BR112013005523B1 - composto como inibidor de quinase c-met - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO COMO INIBIDORES DE QUINASE C-MET E SEUS USOS. Trata-se a presente invenção de compostos, processos para a sua preparação, composições farmacêuticas contendo-os como ingrediente ativo, método para o tratamento de estado patológicos associados com a inibição da atividade de proteína tirosina quinase dos receptores dos fatores de crescimento como, por exemplo, c-Met, tornando-os, assim, úteis como agentes anticânceres, para a sua utilização como medicamentos para uso na produção de inibição de tirosina quinases, reduzindo os efeitos em animais de sangue quente, como, por exemplo, os seres humanos.

Description

[001] O presente pedido de patente reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório Norte-Americano Número 61/381995 depositado em 12 de setembro de 2010.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] Trata-se a presente invenção de compostos, processos para a sua preparação, composições farmacêuticas contendo-os como ingrediente ativo, métodos para o tratamento de estados patológicos associados com a inibição da atividade da proteína tirosina quinase dos receptores dos fatores de crescimento, como, por exemplo, c-Met, tornando-os, assim, úteis como agentes anticânceres, para sua utilização como medicamentos para uso na produção de inibição de tirosina quinases, reduzindo os efeitos em animais de sangue quente, como, por exemplo, os seres humanos.FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO:
[003] Os receptores tirosina quinase são enzimas grandes que atravessam a membrana celular e possuem um domínio de ligação extracelular para fatores de crescimento, um domínio transmembranar e uma porção intracelular que funciona como uma quinase para fosforilar um resíduo específico de tirosina nas proteínas e, portanto, influenciar a proliferação celular. Tirosinas quinases podem ser classificadas como receptores do fator de crescimento (por exemplo, EGFR, PDGFR, FGFR e erbB2) ou quinases não receptores (por exemplo, c-src e bcr-abl). Tais quinases podem ser expressas de maneira aberrante em cânceres humanos comuns, como, por exemplo, câncer de mama, câncer gastrointestinal, como, por exemplo, câncer de cólon, câncer de reto ou câncer de estômago, leucemia, câncer de ovário, câncer de brônquios ou câncer de pâncreas. A atividade aberrante de erbB2 tem sido implicada em câncer de mama, câncer de ovário, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pâncreas, câncer gástrico e câncer de cólon.
[004] A quinase, c-Met, é o elemento protótipo de uma subfamília de receptores tirosina quinase (RTKs) heterodiméricos, que incluem Met, Ron e Sea. A atividade antiproliferativa e antiangiogênica de c-Met torna- se um alvo atrativo. O ligante endógeno para c-Met é o fator de crescimento de hepatócitos (HGF), também conhecido como fator de cicatrização (SF), devido à sua capacidade de interromper a formação de colônias in vitro. HGF é uma citocina derivada conhecida por induzir a ativação do receptor por meio de auto-fosforilação, resultando em um aumento da sinalização dependente do receptor, em células normais e neoplásicas (Sonnenberg e outros, J. Cell Biol 123:223-235, 1993; Matsumato e outros, Crit. Rev. Oncog 3:27-54,1992; e Stoker e outros, Nature 327:239-242, 1987). Os anticorpos anti-HGF ouantagonistas de HGF também demonstraram inibição da metástase do tumor.
[005] A angiogênese normal desempenha um papel importante em uma variedade de processos, incluindo desenvolvimento embrionário, cicatrização de feridas e vários componentes da função reprodutora feminina. A angiogênese indesejável ou patológica tem sido associada a estados patológicos, incluindo retinopatia diabética, psoríase, câncer, artrite reumatoide, ateroma. A angiogênese tumoral, a formação de novos vasos sanguíneos e à sua permeabilidade é principalmente regulada pelo fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) (derivado do tumor), que atua através de pelo menos dois receptores diferentes: VEGF-R1 (Flt-1) e VEGF- R2 (KDR, Flk-1). O receptor VEGF KDR é altamente específico para células endoteliais vasculares (Endocr. Rev. 1992, 13, 18; FASEB J. 1999, 13, 9).
[006] A presente invenção é baseada na descoberta de compostos que inibem surpreendentemente os efeitos de c-Met e VEGF, bem como outra transdução de sinal de quinases, uma propriedade de valor no tratamento de estados patológicos associados com proliferação celular, angiogênese e/ou outras vias de transdução de sinal, como, por exemplo, câncer, diabetes, psoríase, artrite reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crônicas, ateroma, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação aguda, formação de cicatrização excessiva e adesões, linfoedema, endometriose, sangramento uterino disfuncional e doenças oculares com proliferação de vasos na retina.
[007] Descobriu-se agora que os compostos da Fórmula I descritos abaixo são uma nova classe de compostos que têm propriedades farmacológicas vantajosas e inibem a atividade de proteínas tirosina quinases, como, por exemplo, c-Met, VEGFr, EGFr, c-kit, PDGF, FGF, SRC, Ron, Tie2, etc. Eles também podem ser inibidores irreversíveis de proteínas tirosina quinases.
[008] Exemplos de compostos que são semelhantes em estrutura aos compostos da presente invenção são descritos nas seguintes literaturas: WO2005117867, WO2006108059, WO2007035428,WO2007054831, WO2008041053, WO2008112408 e WO2010045095.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[009] A presente invenção refere-se aos compostos daFórmula I:
Figure img0001
[010] Sendo que:- X e Y são independentemente selecionados entre O, S;- W e Z são independentemente selecionados entre O, S, N-R ou CH-R;- G é selecionado entre C-R, C-(CN) ou N;- R é selecionado entre H, halogênio, alquila inferior halogenada, alquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior, alcoxialcóxi inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, amino, alquilamino, alcoxiamino, cicloalquila, cicloalquenila, arila, alquilarila inferior, heterociclila ou alquil-heterociclila inferior;- R1, R2, R3 e R8 são independentemente selecionados entre H, halogênio, alquila inferior halogenada, alquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior, alcoxialcóxi inferior, alquenila inferior ou alquinila inferior;- R4 e R5 são independentemente selecionados entre H, halogênio, alquila inferior halogenada, alquila inferior, cicloalquila, cicloalquil alquila inferior, cicloalquenila, hidróxi, alcóxi inferior, alcoxialcóxi inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, arila, alquilarila inferior, heterociclila, alquil- heterociclila inferior, alquila inferior-OC(=O)-, aril-OC(=O)-, alquilarila inferior- OC(=O)-, heterociclila-OC(=O)-, alquil-heterociclila inferior-OC(=O)-,alquilenilarila inferior-OC(=O)-, alquila inferior-C(=O)-, arila-C(=O)-,alquilenilarila inferior-C(=O)-, alquila inferior-SO2-, aril-SO2-, alquilenilarila inferior-SO2-, alquila inferior-N(R)C(=O)-, aril-N(R)C(=O)-, ou alquilenilarila inferior-N(R)C(=O)-; R4 e R5 conectam-se entre si para formarem um anel de 38 elementos saturados ou insaturados, com o seu nitrogênio anexado;- R6, R7 e R9 são selecionados entre H, alquila inferior halogenada e alquila inferior;- R10 é selecionado entre H, halogênio, alquila inferior halogenada, alquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior, alcoxialcóxi inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, amino, alquilamino, alcoxiamino, cicloalquila, cicloalquenila, arila, alquilarila inferior, heterociclila ou alquil-heterociclila inferior; - a e c são independentemente selecionados entre 0, 1, 2, 3 ou 4;- b e d são independentemente selecionados entre 1, 2, 3, 4 ou 5;- o anel Q é uma porção monocíclica, bicíclica ou tricíclica de 5-13 elementos, sendo que a dita porção pode ser saturada ou insaturada, aromática ou não aromática e pode conter, opcionalmente, 1-3 heteroátomos selecionados independentemente entre O, N e S;- ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[011] Trata-se a presente invenção de novos compostos que podem inibir a proteína tirosina quinase, como, por exemplo, c-Met e VEGF, e da utilização destes compostos para a inibição de c-Met ou angiogênese no tratamento de doenças angiogênicas ou inflamatórias crônicas ou neoplásicas ou proliferativas que são causadas por angiogênese excessiva ou inapropriada em um mamífero em necessidade dos mesmos.
[012] Nos compostos da Fórmula (I):- X e Y são independentemente selecionados entre O, S; de preferência, X e Y são O;- W e Z são independentemente selecionados entre O, S, N-R ou CH-R; de preferência, W e Z são selecionados entre O ou N-R;- G é selecionado entre CR,-C(CN) ou N; de preferência, são escolhidos entre C-R ou N;- R é selecionado entre H, halogênio, alquila inferior halogenada, alquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior, alcoxialcóxi inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, amino, alquilamino, alcoxiamino, cicloalquila, cicloalquenila, arila, alquilarila inferior, heterociclila ou alquil-heterociclila inferior; preferencialmente são selecionados entre H, halogênio, alquila inferior halogenada ou alquila inferior;- R1, R2, R3 e R8 são independentemente selecionados entre H, halogênio, alquila inferior halogenada, alquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior, alcoxialcóxi inferior, alquenila inferior ou alquinila inferior; de preferência, são selecionados entre H, halogênio, alquila inferior halogenada, alquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior, alcoxialcóxi inferior;- R4 e R5 são independentemente selecionados entre H, halogênio, alquila inferior halogenada, alquila inferior, cicloalquila, cicloalquil alquila inferior, cicloalquenila, hidróxi, alcóxi inferior, alcoxialcóxi inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, arila, alquilarila inferior, heterociclila, alquil- heterociclila inferior, alquila inferior-OC(=O)-, aril-OC(=O)-, alquilarila inferior- OC(=O)-, heterociclila-OC(=O)-, alquil-heterociclila inferior-OC(=O)-,alquilenilarila inferior-OC(=O)-, alquila inferior-C(=O)-, arila-C(=O)-, alquilenilarila inferior-C(=O)-, alquila inferior-SO2-, ari-SO2-, alquilenilarila inferior-SO2-, alquil inferior-N(R)C(=O)-, aril-N(R)C(=O)-, ou alquilenilarila inferior-N(R)C(=O)-; de preferência, selecionados entre H, alquila inferior halogenada, alquila inferior, cicloalquila, cicloalquil alquila inferior, alcóxi inferior, alquila inferior-OC(=O)-, aril-OC(=O)-, alquilarila inferior-OC(=O)-, heterociclila-OC(=O)-, alquil-heterociclila inferior-OC(=O)-, alquilenilarila inferior-OC(=O)-; R4 e R5 conectam-se entre si para formarem um anel de 3-8 elementos saturados ou insaturados, com o seu nitrogênio anexado; de preferência, R4 e R5 conectam-se entre si para formarem um grupo cicloalquila ou heterociclila;- R6, R7 e R9 são selecionados entre H, alquila inferior halogenada e alquila inferior; de preferência, H;- R10 é selecionado entre H, halogênio, alquila inferior halogenada, alquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior, alcoxialcóxi inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, amino, alquilamino, alcoxiamino, cicloalquila, cicloalquenila, arila, alquilarila inferior, heterociclila ou alquil-heterociclila inferior; de preferência, é uma arila e, preferivelmente, é selecionado entre fenila, fenila substituída ou heterociclila;- a e c são independentemente selecionados entre 0, 1, 2, 3 ou 4; de preferência, são selecionados entre 0, 1 ou 2;- b e d são independentemente selecionados entre 1, 2, 3, 4 ou 5; de preferência, são escolhidos entre 1, 2 ou 3;
[013] O anel Q é uma porção monocíclica, bicíclica ou tricíclica de 5-13 elementos, sendo que a dita porção pode ser saturada ou insaturada, aromática ou não aromática e pode conter, opcionalmente, 1-3 heteroátomos selecionados independentemente entre O, N e S; de preferência, o anel Q é arila e, preferivelmente, é selecionado entre uma fenila ou uma fenila substituída; ou o anel Q é uma porção heteroaromática de 5-6 elementos contendo 1-3 heteroátomos selecionados independentemente entre O, N e S; de preferência, é uma piridina; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[014] O termo "halogênio", conforme aqui empregado, exceto se indicado de outra forma, inclui flúor, cloro, bromo ou iodo, como, por exemplo, flúor e cloro.
[015] A expressão "alquila inferior halogenada", conforme aqui empregada, exceto se indicada de outra forma, inclui alquila 1-6- substituída por halogênio, como, por exemplo, trifluorometila.
[016] A expressão "alquila inferior", conforme aqui empregada, exceto se indicada de outra forma, inclui 1-6 radicais de hidrocarboneto monovalentes saturados tendo porções lineares ou ramificadas, incluindo, mas não se limita a metila, etila, n-propila, iso-propila, n- butila, sec- butila, tert-butila e semelhantes.
[017] A expressão "alquenila inferior", conforme aqui empregada, exceto se indicada de outra forma, inclui grupos alquila inferior, conforme definição acima, tendo pelo menos uma ligação dupla carbono- carbono, como, por exemplo, -CH2-CH=CH2.
[018] A expressão "alquinila inferior", conforme aqui empregada, exceto se indicada de outra forma, inclui grupos alquila inferior, conforme definição acima, tendo pelo menos uma ligação tripla carbono- carbono, como, por exemplo, -CH2- ^ = CH.
[019] A expressão "alcóxi inferior", conforme aqui empregada, exceto se indicada de outra forma, inclui grupos -O-alquila inferior, sendo que a alquila inferior é conforme definição acima, como, por exemplo, metóxi e etóxi.
[020] A expressão "alcoxialcoxi inferior", conforme aqui empregada, exceto se indicada de outra forma, inclui grupos -O-alquila inferior- O-alquila inferior, sendo que a alquila inferior é conforme definição acima, como, por exemplo, -OCH2CH2OCH3.
[021] A expressão "alquilenila inferior", conforme aqui empregada, exceto se indicada de outra forma, inclui 1-6 radicais saturados - CH2-.
[022] O termo "amino", conforme aqui empregado, exceto se indicado de outra forma, inclui grupo -NH2, grupo alquila inferior -NH- ou grupo -N(alquila inferior)2, sendo que a alquila inferior é conforme definição acima, como, por exemplo, metilamino e dimetilamino.
[023] O termo "alquiamino", conforme aqui empregado, exceto se indicado de outra forma, inclui grupo alquila inferior-NH2, grupo alquila inferior-NH-alquila inferior ou grupo alquila inferior-N(alquila inferior)2, sendo que alquila inferior é conforme definição acima, como, por exemplo, - CH2CH2NHCH3.
[024] A expressão "alcoxiamino", conforme aqui empregado, exceto se indicado de outra forma, inclui grupo -O-alquila inferior- NH2, grupo -O-alquila inferior-NH-alquila inferior ou grupo -O-alquila inferior- N(alquila inferior)2, sendo que alquila inferior é conforme definição acima, como, por exemplo, -OCH2CH2NHCH3.
[025] O termo "arila", conforme aqui empregado, exceto se indicado de outra forma, inclui um radical orgânico derivado de um hidrocarboneto aromático por remoção de um hidrogênio, como, por exemplo, fenila ou naftila, de preferência, fenila, e é não substituído ou substituído por um ou dois substituintes selecionados entre halogênio, alquila inferior halogenada, alquenila inferior, alquila inferior, alquinila inferior, ciano, alquilciano inferior, hidróxi, alcóxi inferior, carbóxi, carboxialquila, amino, carbamoíla, carbamato, ureído, mercapto, sulfo, alquissulfinila inferior, alcanossulfonila inferior, sulfonamida; arila inclui um anel aromático fundido com um anel alifático, como, por exemplo, um anel saturado ou parcialmente saturado, como, por exemplo, tetra-hidronaftila.
[026] O termo "heterocíclico", conforme aqui empregado, exceto se indicado de outra forma, inclui anéis simples e fundidos não- aromáticos saturados ou parcialmente saturados, contendo apropriadamente até quatro heteroátomos em cada anel, sendo cada um deles selecionado independentemente entre O, N e S, e os ditos anéis podem ser substituídos ou não substituídos independentemente por, por exemplo, até três substituintes. Cada anel heterocíclico tem apropriadamente 4-7, de preferência 5 ou 6 átomos no anel. Um sistema de anel heterocíclico fundido pode incluir anéis carbocíclicos e necessitam incluir apenas um anel heterocíclico que pode ser saturado ou parcialmente saturado. O heterociclila inclui sistemas de anéis heteroaromáticos monocíclicos, bicíclicos e tricíclicos que compreendem até quatro, de preferência 1 ou 2 heteroátomos, sendo cada um selecionado entre O, N e S. Cada anel pode ter de 4 a 7, de preferência 5 ou 6 átomos no anel. Um sistema de anel bicíclico ou tricíclico pode incluir um anel carbocíclico. O anel carbocíclico inclui um anel cicloalquila, cicloalquenila ou arila. Exemplos de grupos heterocíclicos incluem, mas não se limitam a: azetidina, pirrolidina, pirrolidiona, piperidina, piperidinona, piperazina, morfolina, oxetano, tetrahidrofurano, tetra-hidropirano, imidazolidina, pirazolidina e hidantoína, pirrol, indol, pirazol, indazol, trizol, benzotriazol, imidazol, benzoimdazol, tiofeno, benzotiofeno, tiozol, benzotiozol, furano, benzofurano, oxazol, bezoxazol, isoxazol, tetrazol, piridina, pirimidina, trizine, quinolina, isoquinolina, quinazolina, indolina, indolinona, benzotetrahidrofurano, tetra-hidroquinolina, tetra-hidroisoquinolina, metileno-dioxifenila. Os anéis heterocíclicos e heterociclila podem ser facultativamente substituídos e os substituintes selecionados do grupo definido acima como substituintes para arila.
[027] O termo "cicloalquila", conforme aqui empregado, exceto se indicado de outra forma, inclui radicais cíclicos tendo de três a oito átomos de carbono no anel, incluindo, mas não se limita a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e semelhantes. Os grupos cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos uma ou mais vezes, sendo que os substituintes são selecionados do grupo definido acima como substituintes para arila, de preferência, halogênio, alquila inferior.
[028] A expressão "cicloalquil alquila inferior", conforme aqui empregada, exceto se indicada de outra forma, inclui um grupo cicloalquila-alquila inferior, sendo que cicloalquila inferior e cicloalquila são conforme definições acima.
[029] O termo "cicloalquenila", conforme aqui empregado, exceto se indicado de outra forma, inclui grupos cicloalquila, conforme definição acima, tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono.
[030] A expressão "alquilarila inferior", conforme aqui empregado, exceto se indicada de outra forma, inclui um grupo aril-alquila inferior, sendo que alquila inferior e arila são conforme definições acima.
[031] A expressão "alquil-heterociclila inferior", conforme aqui empregada, exceto se indicada de outra forma, inclui um grupo heterociclila-alquila inferior, sendo que heterociclila e alquila inferior são conforme definições acima.
[032] A expressão "alquilenilarila inferior", conforme aqui empregada, exceto se indicada de outra forma, inclui um grupo arila-alquinenila inferior, sendo que arila e alquilenila inferior são conforme definições acima.
[033] A maiorias das atividades de inibição da tirosina quinase in vitro pode ser testada com Millipore Ltd, no seu painel de triagem de quinases.
[034] Os compostos listados nos exemplos tiveram as seguintes atividades de inibição para c-Met e algumas linhas de células tumorais.
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Figure img0003
[035] Testes de atividade antitumoral em animais podem ser realizados por vários modelos de xenoenxerto de câncer.
[036] Um composto da Fórmula I pode ser administrado sozinho ou em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos, incluindo, mas não se limita a 17a-etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, acetato de megestrol, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, triancinolona, clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona,Aminoglutetimida, Estramustina, acetato de medroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, Zoladex, inibidores de metaloproteinases de matriz, inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) apropriados incluem Gefitinib, Erlotinib e Cetuximab. Inibidores de pan-HER incluem canertinib, EKB-569 e GW-572016. Inibidores de VEGF, como, por exemplo, Avastin, ZD6474 e SU6668, vatalanib, BAY-43-9006, SU11248, CP-547632 e CEP-7055. Também estão incluídos os inibidores de Src, bem como Casodex@ (bicalutamida, Astra Zeneca), Tamoxifeno, inibidores da quinase MEK-1, inibidores da quinase MAPK, inibidores de PI3 e inibidores de PDGF, como, por exemplo, imatinib. Também estão incluídos os inibidores de IGF1R, inibidores de tirosina-quinases receptoras e não-receptoras e inibidores de sinalização de integrinas. Também estão incluídos os agentes antiangiogênicos e antivasculares que, ao interromper o fluxo de sangue aos tumores sólidos, tornam as células cancerosas quiescentes pela privação da nutrição. Outros agentes citotóxicos incluem melfalano, hexametilmelamina, tiotepa, citarabina, idatrexato, trimetrexato, dacarbazina, L-asparaginase, camptotecina, topotecano, bicalutamida, flutamida, leuprolida, derivados de piridobenzoindol, interferons e interleucinas. Outros agentes anticânceres incluem agentes estabilizantes de microtúbulos, como, por exemplo, paclitaxel, docetaxel, 09/712.352, depositado em 14 de novembro, 2000), C-4 paclitaxelmetilcarbonato, epotilona A, epotilona B, epotilona C, epotilona D, desoxiepotilona A, desoxiepotilona e agentes perturbadores de microtúbulos. Também são apropriados os inibidores de CDK, um inibidor do ciclo celular antiproliferativo, epidofilotoxina; uma enzima antineoplásica, um inibidor de topoisomerase; procarbazina; mitoxantrona; complexos de coordenação de platina, como, por exemplo, cisplatina e carboplatina; modificadores de resposta biológica, inibidores de crescimento; agentes terapêuticos anti- hormonais; leucovorina; tegafur e fatores de crescimento hematopoiéticos. A castração, que também torna carcinomas andrógeno-dependentes não proliferativos, também pode ser utilizada. A terapia de combinação possível assume a forma de combinações fixas, ou a administração de um composto da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos sendo escalonados ou dados independentemente um do outro, ou a administração combinada de combinações fixas e um ou mais outros agentes terapêuticos.
[037] Um composto da Fórmula I pode, além disso, ser administrado especialmente para terapia tumoral em combinação com quimioterapia, radioterapia, intervenção cirúrgica, ou uma combinação destas. A terapia prolongada é igualmente possível, pois é uma terapia adjuvante no contexto de outras estratégias de tratamento, conforme descrição acima. Outros tratamentos possíveis são a terapia para manter o estado do paciente após a regressão do tumor, ou até mesmo terapia quimiopreventiva, como, por exemplo, em pacientes de risco. Um composto da Fórmula I é útil no tratamento de uma variedade de cânceres, incluindo, mas não se limitando a: (a) carcinoma, incluindo da mama bexiga, cólon, rim, fígado, pulmão, incluindo câncer de pulmão de células pequenas, esôfago, vesícula biliar, ovário, pâncreas, estômago, colo do útero, tiroide, próstata e pele, incluindo carcinoma de células escamosas; (b) tumores hematopoiéticos de linhagem linfoide, incluindo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma não- Hodgkin, linfoma de células pilosas e linfoma de Burkett; (c) tumores hematopoiéticos de linhagem mieloide, incluindo leucemias mielógenas agudas e crônicas, síndrome mielodisplásica e leucemia promielocítica; (d) tumores de origem mesenquimal, incluindo fibrossarcoma e rabdomiossarcoma; (e) tumores do sistema nervoso central e periférico, incluindo astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwannomas, e; (f) outros tumores, incluindo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteossarcoma, xeroderma pigmentosa, ceratoacantoma, carcinoma folicular e sarcoma de Kaposi.
[038] Um composto, de acordo com a presente invenção, não é apenas para o cuidado de humanos, mas também para o tratamento de outros animais de sangue quente, como, por exemplo, de animais comercialmente úteis. Tal composto também pode ser utilizado como um padrão de referência nos sistemas de teste descritos acima, para permitir uma comparação com outros compostos.
[039] Os sais são, especialmente, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula I. Os sais farmaceuticamente aceitáveis serão evidentes aos especialistas na técnica e incluem aqueles descritos em J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, como, por exemplo, os sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos, como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico ou ácido fosfórico, e ácidos orgânicos, por exemplo, ácido succínico, ácido maleico, ácido acético, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido benzóico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico ou ácido naftalenossulfônico. Outros sais podem ser utilizados, como, por exemplo, no isolamento ou na purificação dos compostos da Fórmula (I) e estão incluídos dentro do âmbito da presente invenção.
[040] Os compostos da presente invenção podem estar na forma cristalina ou não cristalina, e, se forem na forma cristalina, podem opcionalmente ser hidratados ou solvatados. A presente invenção inclui dentro do seu âmbito hidratos estequiométricos, bem como compostos contendo quantidades variáveis de água.
[041] A presente invenção se estende a todas as formas isoméricas, incluindo estereoisômeros e isômeros geométricos dos compostos da Fórmula (I), incluindo enantiômeros e suas misturas, como, por exemplo, racematos. As diferentes formas isoméricas podem ser separadas ou desagregadas uma da outra por métodos convencionais, ou qualquer determinado isômero pode ser obtido por métodos sintéticos convencionais ou através de sínteses estereoespecíficas ou assimétricas.
[042] Os especialistas na técnica reconhecerão várias metodologias sintéticas que podem ser utilizadas para preparar pró-drogas não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos abrangidos pela Fórmula geral I. Os especialistas na técnica reconhecerão uma grande variedade de solventes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que pode ser utilizada para preparar os solvatos dos compostos da presente invenção, como, por exemplo, água, etanol, óleo mineral, óleo vegetal e dimetilsulfóxido.
[043] Os compostos da Fórmula geral I podem ser administrados oralmente, topicamente, parenteralmente, por inalação ou spray ou retalmente em formulações de unidade de dosagem contendo adjuvantes e veículos convencionais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. A administração via oral na forma de comprimido, cápsula, elixir, xarope, tablete, pastilha ou algo do gênero é particularmente preferida. O termo "parenteral" como aqui utilizado inclui injeções via subcutânea, intradérmica, intravascular (por exemplo, intravenosa), intramuscular, espinhal, intratecal ou injeção ou técnicas de infusão semelhantes. Além disso, é apresentada uma formulação farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula geral I e um veículo farmaceuticamente aceitável. Um ou mais compostos da Fórmula geral I podem estar presentes em associação com um ou mais veículos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis e/ou diluentes e/ou adjuvantes e, se desejado, outros ingredientes ativos. As composições farmacêuticas contendo compostos da Fórmula geral I podem estar em uma forma apropriada para utilização oral, como, por exemplo, na forma de comprimidos, pastilhas, tabletes, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos ou pós dispersáveis, emulsões, cápsulas macias ou duras, ou xaropes ou elixires.
[044] As composições destinadas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas, e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados entre o grupo constituído por agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes, de modo a oferecer preparações farmaceuticamente agradáveis e saborosas. Os comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que são apropriados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, como, por exemplo, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, como, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico, agentes aglutinantes, como, por exemplo, amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, como, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, portanto, proporcionar uma ação prolongada durante um período mais longo. Por exemplo, um material retardador como, por exemplo, monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, pode ser utilizado.
[045] As formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas duras de gelatina, sendo que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, como, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas macias de gelatina, sendo que o ingrediente ativo é misturado com água ou com um meio oleoso, como, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite de oliva.
[046] As suspensões aquosas contêm os materiais ativos em mistura com excipientes apropriados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, como, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidropropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma arábica; agentes dispersantes ou umectantes podem ser um fosfatídeo de ocorrência natural, como, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, como, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com alcoóis alifáticos de cadeia longa, como, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, como, por exemplo, monooleato de polioxietileno- sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, como, por exemplo, monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, como, por exemplo, p- hidroxibenzoato de etila ou n-propila, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes edulcorantes, como, por exemplo, sacarose ou sacarina.
[047] As suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo os ingredientes ativos em um óleo vegetal, por exemplo óleo de amendoim, azeite de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou em um óleo mineral, como, por exemplo, parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, como, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Os agentes adoçantes, como, por exemplo, os estabelecidos acima, e os agentes aromatizantes podem ser adicionados para proporcionar preparações orais palatáveis. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um agente antioxidante, como, por exemplo, ácido ascórbico.
[048] Grânulos e pós dispersáveis apropriados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Outros excipientes, como, por exemplo, adoçantes, aromatizantes e corantes, também podem estar presentes.
[049] As composições farmacêuticas da presente invenção também podem estar sob a forma de emulsões do tipo óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, como, por exemplo, azeite de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, como, por exemplo, parafina líquida ou misturas destes. Agentes emulsificantes apropriados podem ser gomas de ocorrência natural, como, por exemplo, goma de acácia ou goma tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural, como, por exemplo, soja, lecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol, anidridos, como, por exemplo, monooleato de sorbitano, e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter agentes edulcorantes e aromatizantes.
[050] Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, como, por exemplo glicerol, propilenoglicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podem conter um agente demulcente, um agente conservante, um agente aromatizante e um agente corante.
[051] Os compostos também podem ser administrados na forma de supositórios para administração retal ou vaginal da droga. Estas composições podem ser preparadas por meio da mistura da droga com um excipiente não irritante apropriado, que é sólido a temperaturas normais, mas líquido à temperatura retal ou vaginal, e, portanto, derreterá no reto ou na vagina para liberar a droga. Tais materiais incluem manteiga de cacau e polietilenoglicóis.
[052] As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão estéril injetável aquosa ou oleaginosa. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida, por meio do uso de dispersantes ou umectantes apropriados e agentes de suspensão que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril também pode ser uma suspensão ou solução injetável estéril em um solvente ou diluente não tóxico parentalmente aceitável, como, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Os veículos e os solventes aceitáveis que podem ser empregados são água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um meio de suspensão ou solvente. Para esta finalidade, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono- ou di- glicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos como, por exemplo, ácido oleico, encontram utilização na preparação de injetáveis.
[053] Os compostos da presente invenção também podem ser administrados via transdérmica, por meio do uso de métodos conhecidos pelos especialistas na técnica (vide, por exemplo: Chien; “Transdermal Controlled Systemic Medications”; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp e outros no Pedido de Patente Internacional WO 94/04157, depositado em 3 de março de 1994.).
[054] Os compostos da Fórmula geral I podem ser administrados parentalmente em um meio estéril. A droga, dependendo do veículo e da concentração utilizada, pode ser suspenso ou dissolvido no veículo. Vantajosamente, adjuvantes como, por exemplo, anestésicos locais, conservantes e agentes tampão podem ser dissolvidos no veículo.
[055] Para administração a animais não humanos, a composição também pode ser adicionada à ração animal ou à água potável. Será conveniente formular estas composições de alimentos para animais e água potável, de modo que o animal ingira uma quantidade apropriada da composição juntamente com a sua dieta. Será também conveniente apresentar a composição como uma pré-mistura para adição à ração animal ou à água potável.
[056] Para todos os regimes de utilização aqui descritos para compostos da Fórmula I, o regime de dosagem oral diária será de preferência entre 0,01 e 200 mg/kg de peso corporal total. A dosagem diária para administração por injeção, incluindo injeções por via intravenosa, intramuscular, subcutânea e parenteral, e a utilização de técnicas de infusão será preferivelmente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. O regime de dosagem diária via retal será preferivelmente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. O regime de dosagem diária via vaginal será preferivelmente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. O regime de dosagem tópica diária estará preferencialmente compreendida entre 0,01 e 200 mg administrados entre uma a quatro vezes por dia. A concentração transdérmica será preferencialmente aquela necessária para manter uma dose diária de 0,01 a 200 mg/kg. O regime de dosagem diária por inalação será preferivelmente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total.
[057] Deve-se observar, contudo, que o nível de dose específico para qualquer paciente em particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico utilizado, a idade, o peso corporal, a saúde geral, o sexo, a dieta, o tempo de administração, a via de administração, a taxa de excreção, a combinação de drogas e a gravidade da doença em particular submetida à terapia.
[058] Os compostos preferidos da presente invenção terão certas propriedades farmacológicas. Essas propriedades incluem, mas não se limitam a biodisponibilidade oral, baixa toxicidade, baixa ligação proteica sérica e semi-vidas in vitro e in vivo desejáveis. Os ensaios utilizados para prever a biodisponibilidade incluem transporte através de monocamadas de células intestinais humanas, incluindo monocamadas de células Caco-2. A toxicidade a hepatócitos cultivados pode ser utilizada para prever a toxicidade do composto. A ligação proteica sérica pode ser prevista por meio de ensaios de ligação a albumina. A semi-vida do composto é inversamente proporcional à frequência de dosagem de um composto. As meia-vidas in vitro dos compostos podem ser previstas a partir de ensaios de meia-vida microssômica.
[059] Os exemplos representativos da preparação da presente invenção são apresentados no Esquema I - Esquema II. Os especialistas na técnica reconhecerão que os materiais de partida podem ser variados e etapas adicionais podem ser empregadas para produzir compostos abrangidos pela presente invenção.
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[060] Os seguintes exemplos da Fórmula geral II, mas sem se limitar aos mesmos, podem ser preparados de modo semelhante, de acordo com os métodos descritos em Esquema I - Esquema II. Fórmula II
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[061] Sendo que:- W e Z são independentemente selecionados entre O ou N-R;- G é selecionado entre C-R ou N;- R é H;- R1, R2, R3 e R8 são independentemente selecionados entre H, halogênio, alquila inferior halogenada, alquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior;- R4 e R5 são independentemente selecionados entre H, halogênio, alquila inferior halogenada, alquila inferior, cicloalquila, cicloalquil alquila inferior, alcóxi inferior, arila, alquilarila inferior, heterociclila, alquil- heterociclila inferior, t-butil-OC(=O)-, benzil-OC(=O)-, 4-metoxibenzil-OC(=O)-;- R6, R7 e R9 são H;- R10 é selecionado entre fenila, fenila substituída ou heterociclila;- b e d são selecionados entre 1, 2 ou 3;- anel Q é selecionado entre fenila, fenila substituída ou piridina;- ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[062] Os seguintes exemplos da Fórmula geral III, mas sem se limitar aos mesmos, podem ser preparados de modo semelhante, de acordo com os métodos descritos em Esquema I - Esquema II.Fórmula III
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[063] Sendo que:- W é selecionado entre O ou N-R;- G é selecionado entre C-R ou N;- R é H;- R1 e R2 são independentemente selecionados entre H, halogênio, alquila inferior halogenada, alquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior;- R4 e R5 são independentemente selecionados entre H, alquila inferior, cicloalquila, cicloalquil alquila inferior, alcóxi inferior, arila, alquilarila inferior, heterociclila, alquil-heterociclila inferior, t-butil-OC(=O)-, benzil-OC(=O)-, 4-metoxibenzil-OC(=O)-;- R10 é selecionado entre fenila, fenila substituída ou heterociclila;- ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[064] Os seguintes exemplos da Fórmula geral IV, mas sem se limitar aos mesmos, podem ser preparados de modo semelhante, de acordo com os métodos descritos em Esquema I - Esquema II.
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[065] Sendo que:- R1 é selecionado entre 2-F ou 3-F;- R5 é selecionado entre H, alquila inferior halogenada, alquila inferior, cicloalquila, cicloalquil alquila inferior, arila, alquilarila inferior, heterociclila, alquil-heterociclila inferior, t-butil-OC(=O)-, benzil-OC(=O)-, 4- metoxibenzil-OC(=O)-;- R10 é selecionado entre fenila, fenila substituída ou piridina;- ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[066] Os seguintes exemplos, mas sem se limitar aos mesmos, podem ser preparados de modo semelhante, de acordo com os métodos descritos em Esquema I - Esquema II.
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ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[067] Em alguns casos, a proteção de certas funcionalidades reativas pode ser necessária para alcançar algumas das transformações acima. Em geral, a necessidade de ter tais grupos de proteção ficará evidente aos especialistas na técnica de síntese orgânica, bem como as condições necessárias para ligar e remover tais grupos. Os especialistas na técnica reconhecerão que, em certos casos, será necessário utilizar solventes ou reagentes diferentes para alcançar algumas das transformações acima.
[068] As descrições feitas neste pedido de patente de todos os artigos e referências, incluindo patentes, são aqui incorporadas a título de referência em sua totalidade.
[069] A presente invenção também será ilustrada pelos exemplos abaixo, que não devem ser interpretados como limitativos à invenção, tanto em relação ao âmbito, como ao escopo dos procedimentos específicos descritos no presente relatório.
[070] Os materiais de partida e intermediários diferentes podem ser obtidos a partir de fontes comerciais, preparados a partir de compostos orgânicos disponíveis comercialmente ou preparados por meio do uso de métodos sintéticos bem conhecidos.
[071] Métodos representativos para a preparação de intermediários da presente invenção são descritos abaixo nos exemplos.
[072] As seguintes abreviaturas foram utilizadas e outras são representação padrão de fórmula química: EtOH: etanol; MeOH: metanol; RT: temperatura ambiente, DIPEA: di-isopropiletilamina; DCM: diclorometano; DMF: N,N-dimetilformamida; EtOAc: acetato de etila; HOBt: hidrato de 1- hidroxibenzotriazol; EDC: cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; MsCl: cloreto de metanossulfonila; eq: equivalente; g: grama; mg: miligrama; ml: mililitro,Exemplo 14-metoxibenzil-1-((4-(2-fluoro-4-(1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarboxamido)-fenoxi)-6-metoxiquinolin- 7-iloxi)metil)ciclopropilcarbamato
[073] Uma mistura de metil-1-((4-cloro-6-metoxiquinolin-7- iloxi)metil)-ciclopropanocarboxilato (29,2 g, US12.036.244) e 2-fluoro-4- nitrofenol (20,5 mg) em piridina (50 ml) foi aquecida a 110°C durante 4 horas e resfriada. A reação foi evaporada, adicionou-se água (300 ml) e esta foi sonicada durante mais 20 minutos. O sólido foi filtrado e lavado com água e em seguida com acetona para a obtenção d o produto na forma de metil-1-((4-(2- fluoro-4-nitrofenoxi)-6-metoxiquinolin-7-iloxi) metil)ciclopropanocarboxilato (32 g). Este produto (3,9 g) foi misturado com LiOH (0,82 g) em THF/H2O (40 ml/20 ml), e a mistura foi submetida a refluxo durante 4 horas. A solução foi evaporada e acidificada com AcOH, o precipitado foi filtrado e lavado com água e em seguida com acetona para a obtenção d o produto na forma de ácido 1- ((4-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-6-metoxiquinolin-7-iloxi)-metil)propanocarboxíclico. Este ácido (1 g) foi misturado com DIPEA (0,53 ml) em acetona (50 ml) e resfriado a 0°C. À mistura da reação adicionou-se lentamente isobutilcloroformato e agitou-se ainda durante 1 hora a 0°C. À reaçãoadicionou-se NaN3 (1,52 g) em água (2 ml) e agitada durante mais 2 horas a 0°C. EtOAc (100 ml) foi adicionado à mistura da reação e lavou-se comsalmoura, secou-se com Na2SO4. A solução foi evaporada a aproximadamente 10 ml e tolueno (70 ml) foi adicionado, seguido pela adição de álcool 4- metoxibenzílico. A solução foi submetida a refluxo durante 4 horas e resfriada, EtOAc (50 ml) e água (50 ml) foram adicionados e depois extraídos com EtOAc duas vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e secada com Na2SO4. A solução foi evaporada e purificada em coluna de sílica gel para a obtenção d 4-metoxibenzil-1-((4-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-6-metoxiquinolin-7-iloxi)-metil)-ciclopropilcarbamato (850 mg) que foi misturado com Fe em pó (1 g) e NH4Cl (100 mg) em EtOH/H2O (20 ml, 16 ml/4 ml). A solução foi submetida a refluxo durante duas horas e filtrada através de Celite e lavada com MeOH. O filtrado foi evaporado e dividido com água e DCM, a camada aquosa foi posteriormente extraída com DCM duas vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e secada com Na2SO4. A solução foi evaporada para a obtenção de 4-metoxibenzil-1-((4-(2-fluoro-4- aminofenoxi)-6-metoxiquinolin-7-iloxi) metil)ciclopropilcarbamato (650 mg) para a etapa seguinte, sem purificação adicional.
[074] A uma mistura de ácido 1-(metoxicarbonil) ciclopropanocarboxílico (4,2 g) e 4-fluroanilina (3,3 g) em DCM (40 ml) foi adicionado EDC (7,4 g) e HOBt (4 g), a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e lavada com HCl 1N, solução de NaHCO3, água, salmoura e seca com Na2SO4. A solução foi evaporada e o resíduo foi misturado com NaOH (3,2 g) e MeOH/H2O (60 ml/6ml). A mistura foi submetida a refluxo durante 30 minutos e depois foi evaporada. O resíduo foi acidificado com HCl 4N e o precipitado foi filtrado. O bolo do filtro foi lavado com água seguida de EtOH frio para a obtenção do produto na forma de ácido 1-(4-fluorofenilcarbamoil)-ciclopropanocarboxílico (2,8 g). Este produto (1,8 g) foi misturado com DCM (30 ml) e duas gotas de DMF. Cloreto de oxalila (1,2 ml) foi adicionado à solução e a mistura da reação foi aquecida a refluxo durante uma hora. O solvente foi removido, seguido pela adição de DCM (20 ml) e DIPEA (1,3 ml). À solução acima adicionou-se 4-metoxi-benzil-1-((4-(2- fluoro-4-aminofenoxi)-6-metoxiquinolin-7-iloxi)-metil)ciclopropilcarbamato (1,5 g), a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. NaHCO3 saturado (30 ml) e DCM (80 ml) foram adicionados à reação, a solução foi também extraída duas vezes com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca com Na2SO4. A solução foi evaporada e purificada em coluna de gel de sílica para a obtenção de 2,1 g do composto do título. Massa: (M + 1), 739.Exemplo 2N-(4-(7-((1-aminociclopropil)metoxi)-6-metoxiquinolin- 4-iloxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
[075] O produto do Exemplo 1 (2,1 g) foi misturado comTFA/DCM a 10% (50 ml) e agitado a 0°C durante 2 horas. NaHCO3 saturado (80 ml) foi adicionado à solução a 0°C e a solução foi também extraída com EtOAc duas vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca com Na2SO4. A solução foi evaporada para a obtenção do composto do título para a etapa seguinte, sem purificação adicional. Massa: (M + 1), 575Exemplo 3N-(3-fluoro-4-(6-metoxi-7-((1-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)ciclopropil)metoxi)quinolin-4-iloxi)fenil)-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
[076] O produto do Exemplo 2 (200 mg) foi misturado com tetrahidro-4H-piran-4-ona (45 mg), NaHB (OAc)3 (96 mg) e HOAc (42 mg) em DCM (5 ml). A mistura de reação foi agitada a 30°C durante a noite. NaHCO3 saturado (20 ml) foi adicionado à reação e a solução foi também extraída com EtOAc duas vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca com Na2SO4. A solução foi evaporada e purificada por placa preparativa de TLC para a obtenção do composto do título. Massa: (M + 1), 659.Exemplo 4N-(4-(7-((1-(ciclohexilamino)ciclopropil)metoxi)-6- metoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
[077] O composto do título foi preparado pelo modo semelhante ao Exemplo 3, utilizando ciclo-hexanona em vez de tetra-hidro-4H- piran-4-ona. Massa: (M + 1), 657.Exemplo 5N-(4-(7-((1-(ciclopropilmetilamino)ciclopropil)metoxi)- 6-metoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
[078] O composto do título foi preparado pelo modo semelhante ao Exemplo 3, usando ciclopropanocarbaldeído em vez de tetra- hidro-4H-piran-4-ona. Massa: (M + 1), 629.Exemplo 6N-(4-(7-((1-(ciclopentilamino)ciclopropil)metoxi)-6- metoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
[079] O composto do título foi preparado pelo modo semelhante ao Exemplo 3, utilizando ciclopentanona em vez de tetra-hidro-4H- piran-4-ona. Massa: (M + 1), 643.Exemplo 74-metoxibenzil-1-((4-(4-(1-(3,4-difluorofenilcarbamoil) ciclopropanocarboxamido)-3-fluoro-fenoxi)-6-metoxiquinolin-7- iloxi)metil)ciclopropilcarbamato
[080] O composto do título foi preparado pelo modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o ácido 1-(3,4-difluorofenilcarbamoil) ciclopropanocarboxílico em vez do ácido 1-(4-fluorofenilcarbamoil)-ciclopropanocarboxílico. 3-Fluoro-4-nitrofenol foi utilizado em vez de 2-fluoro-4- nitrofenol. Massa: (M + 1), 757.Exemplo 8N-(4-(7-((1-aminociclopropil)metoxi)-6-metoxiquinolin- 4-iloxi)-2-fluorofenil)-N-(3,4-difluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
[081] O composto do título foi preparado pelo modo semelhante ao Exemplo 2, utilizando o produto do Exemplo 7 em vez do produto do Exemplo 1. Massa: (M + 1), 593.Exemplo 9N-(3,4-difluorofenil)-N-(2-fluoro-4-(6-metoxi-7-((1-(tetrahidro -2H-piran-4-ilamino)-ciclopropil)metoxi)quinolin-4-iloxi)fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
[082] O composto do título foi preparado pelo modo semelhante ao Exemplo 3, utilizando o produto do Exemplo 8 em vez do produto do Exemplo 2. Massa: (M + 1), 677.Exemplo 10N-(4-(7-((1-(ciclohexilamino)ciclopropil)metoxi)-6- metoxiquinolin-4-iloxi)-2-fluoro-fenil)-N-(3,4-difluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
[083] O composto do título foi preparado pelo modo semelhante ao Exemplo 4, utilizando o produto do Exemplo 8 em vez do produto do Exemplo 2. Massa: (M + 1), 675.Exemplo 11N-(4-(7-((1-(ciclopropilmetilamino)ciclopropil)metoxi)- 6-metoxiquinolin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-N-(3,4-difluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida
[084] O composto do título foi preparado pelo modo semelhante ao Exemplo 5, utilizando o produto do Exemplo 8 em vez do produto do Exemplo 2. Massa: (M + 1), 647.Exemplo 12N-(4-(7-((1-(ciclopentilamino)ciclopropil)metoxi)-6- metoxiquinolin-4-iloxi)-2-fluoro-fenil)-N-(3,4-difluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
[085] O composto do título foi preparado pelo modo semelhante ao Exemplo 6, usando o produto do Exemplo 8 em vez do produto do Exemplo 2. Massa: (M + 1), 661.Exemplo 134-metoxibenzil-1-((4-(4-(1-(fenilcarbamoil) ciclopropanocarboxamido)-2-fluoro-fenoxi)-6-metoxiquinolin-7-iloxi)metil) ciclopropilcarbamato
[086] O composto do título foi preparado pelo modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o ácido 1-(fenilcarbamoil) ciclopropanocarboxílico em vez do ácido 1-(4-fluorofenilcarbamoil)-ciclopropanocarboxílico. Massa: (M + 1), 721.Exemplo 14N-(4-(7-((1-aminociclopropil)metoxi)-6-metoxiquinolin- 4-iloxi)-2-fluorofenil)-N-(fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
[087] O composto do título foi preparado pelo modo semelhante ao Exemplo 2, utilizando o produto do Exemplo 13 em vez do produto do Exemplo 1. Massa: (M + 1), 557.Exemplo 15N-(fenil)-N-(2-fluoro-4-(6-metoxi-7-((1-(tetrahidro-2H- piran-4-ilamino)ciclopropil)-metoxi)quinolin-4-iloxi)fenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
[088] O composto do título foi preparado pelo modo semelhante ao Exemplo 3, utilizando o produto do Exemplo 14 em vez do produto do Exemplo 2. Massa: (M + 1), 641.Exemplo 16N-(4-(7-((1-(ciclohexilamino)ciclopropil)metoxi)-6- metoxiquinolin-4-iloxi)-2-fluoro-fenil)-N-(fenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
[089] O composto do título foi preparado pelo modo semelhante ao Exemplo 4, utilizando o produto do Exemplo 14 em vez do produto do Exemplo 2. Massa: (M + 1), 639.Exemplo 17N-(4-(7-((1-(ciclopropilmetilamino)ciclopropil)metoxi)- 6-metoxiquinolin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-N-(fenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
[090] O composto do título foi preparado pelo modo semelhante ao Exemplo 5, utilizando o produto do Exemplo 14 em vez do produto do Exemplo 2. Massa: (M + 1), 611.Exemplo 18N-(4-(7-((1-(ciclopentilamino)ciclopropil)metoxi)-6- metoxiquinolin-4-iloxi)-2-fluoro-fenil)-N-(fenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida
[091] O composto do título foi preparado pelo modo semelhante ao Exemplo 6, usando o produto do Exemplo 14 em vez do produto do Exemplo 2. Massa: (M + 1), 625.Exemplos da formação de sal
[092] Um composto do Exemplo 1-18 (100 mg) foidissolvido em EtOAc (1 ml) e à solução adicionou-se solução de éter/HCl 2N (0,5 ml). A solução foi evaporada para a obtenção de um sólido quase branco, como o seu sal de HCl.
[093] Um composto do Exemplo 1-18 (100 mg) foimisturado com EtOH (1 ml) e à mistura adicionou-se ácido tartárico (80 mg). A reação foi submetida a refluxo durante 30 minutos e resfriada até à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado para a obtenção do sal de ácido tartárico.
[094] Os outros sais farmaceuticamente aceitáveis, como, por exemplo, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; ou sal de ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, benzóico, p- toluenossulfônico, metanossulfônico, naftalenossulfônico pode ser preparado de uma maneira semelhante. Pode ser feito a temperaturas mais elevadas com EtOH, MeOH ou isopropanol, assim como com outros solventes farmacêuticos aceitáveis. Exemplos de Formulação
[095] Os seguintes exemplos são exemplos de formulações meramente ilustrativos e de modo algum devem ser interpretados como restritivos.
Figure img0013
Figure img0014

Claims (7)

1. COMPOSTO COMO INIBIDOR DE QUINASE C-MET, representado pela Fórmula geral IV:
Figure img0015
caracterizado pelo fato de:R1 ser selecionado entre 2-F ou 3-F;R5 ser selecionado entre H, alquila C1-6 halogenada,alquila C1-6, cicloalquila, cicloalquil alquila C1-6, arila, alquilarila C1-6,heterociclila, alquil-heterociclila C1-6, t-butil-OC(=O)-, benzil-OC(=O)-, 4-metoxibenzil-OC(=O)-;R10 ser selecionado entre fenila, fenila substituída oupiridina;ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo constituído de:
Figure img0016
Figure img0017
Figure img0018
Figure img0019
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
3. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo constituído de: 4-metoxibenzil-1-((4-(2-fluoro-4-(1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarboxamido)-fenoxi)-6-metoxiquinolin-7- iloxi)metil)ciclopropilcarbamatoN-(4-(7-((1-aminociclopropil)metoxi)-6-metoxiquinolin-4- iloxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamidaN-(3-fluoro-4-(6-metoxi-7-((1-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)ciclopropil)metoxi)quinolin-4-iloxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamidaN-(4-(7-((1-(ciclohexilamino)ciclopropil)metoxi)-6- metoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamidaN-(4-(7-((1-(ciclopropilmetilamino)ciclopropil)metoxi)-6- metoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamidaN-(4-(7-((1-(ciclopentilamino)ciclopropil)metoxi)-6- metoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida4-metoxibenzil-1-((4-(4-(1-(3,4-difluorofenilcarbamoil) ciclopropanocarboxamido)-3-fluoro-fenoxi)-6-metoxiquinolin-7-iloxi)metil) ciclopropilcarbamatoN-(4-(7-((1-aminociclopropil)metoxi)-6-metoxiquinolin-4- iloxi)-2-fluorofenil)-N-(3,4-difluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamidaN-(3,4-difluorofenil)-N-(2-fluoro-4-(6-metoxi-7-((1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-ciclopropil)metoxi)quinolin-4-iloxi)fenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamidaN-(4-(7-((1-(ciclohexilamino)ciclopropil)metoxi)-6- metoxiquinolin-4-iloxi)-2-fluoro-fenil)-N-(3,4-difluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida N-(4-(7-((1-(ciclopropilmetilamino)ciclopropil)metoxi)-6- metoxiquinolin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-N-(3,4-difluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamidaN-(4-(7-((1-(ciclopentilamino)ciclopropil)metoxi)-6- metoxiquinolin-4-iloxi)-2-fluoro-fenil)-N-(3,4-difluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida4-metoxibenzil-1-((4-(4-(1-(fenilcarbamoil) ciclopropanocarboxamido)-2-fluoro-fenoxi)-6-metoxiquinolin-7-iloxi)metil) ciclopropilcarbamatoN-(4-(7-((1-aminociclopropil)metoxi)-6-metoxiquinolin-4- iloxi)-2-fluorofenil)-N-(fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamidaN-(fenil)-N-(2-fluoro-4-(6-metoxi-7-((1-(tetrahidro-2H-piran- 4-ilamino)ciclopropil)-metoxi)quinolin-4-iloxi)fenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamidaN-(4-(7-((1-(ciclohexilamino)ciclopropil)metoxi)-6-metoxiquinolin-4-iloxi)-2-fluoro-fenil)-N-(fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamidaN-(4-(7-((1-(ciclopropilmetilamino)ciclopropil)metoxi)-6- metoxiquinolin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-N-(fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamidaN-(4-(7-((1-(ciclopentilamino)ciclopropil)metoxi)-6- metoxiquinolin-4-iloxi)-2-fluoro-fenil)-N-(fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamidaou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
4. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo constituído de:N-(3-fluoro-4-(6-metoxi-7-((1-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)ciclopropil)metoxi)quinolin-4-iloxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamidaN-(4-(7-((1-(ciclopropilmetilamino)ciclopropil)metoxi)-6- metoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamidaN-(4-(7-((1-(ciclopentilamino)ciclopropil)metoxi)-6- metoxiquinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamidaN-(4-(7-((1-(ciclopropilmetilamino)ciclopropil)metoxi)-6- metoxiquinolin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-N-(3,4-difluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamidaN-(4-(7-((1-(ciclopentilamino)ciclopropil)metoxi)-6- metoxiquinolin-4-iloxi)-2-fluoro-fenil)-N-(3,4-difluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamidaou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
5. COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de o sal farmaceuticamente aceitável ser sal de ácido clorídrico (HCl) ou sal de ácido tartárico.
6. COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de uma doença neoplásica ou proliferativa ou inflamatória, ou uma doença relacionada com transplante.
7. COMPOSTO de acordo com a qualquer uma das reivindicações 1 a 5, para uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a doença relacionada com transplante é causada por tirosina- quinase em excesso ou inapropriadas.
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