WO2024008122A1 - 一种pi3k抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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于华
王飞
艾朝武
胥珂馨
刘兴太
杜静
彭莹
罗潼川
谭斌
王文仲
严德俊
王旭昭
李亮
肖代彪
刘城成
骆瑶
李兴海
陈元伟
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Definitions

  • the invention belongs to the field of chemical drugs, and specifically relates to a PI3K inhibitor and its preparation method and use.
  • Phosphatidylinositol 3-kinase is an intracellular phosphatidylinositol kinase and an important intracellular signaling molecule. PI3K is mainly involved in regulating physiological processes such as cell proliferation, apoptosis, and differentiation, and can specifically phosphorylate the 3-hydroxyl group on the phosphatidylinositol ring. As a major downstream effector of receptor tyrosine kinases (RTKs) and G protein-coupled receptors (GPCRs), PI3K generates phospholipids that activate serine-threonine protein kinase (Akt) and other downstream effectors.
  • RTKs receptor tyrosine kinases
  • GPCRs G protein-coupled receptors
  • PI3K Signals from various growth factors and cytokines are transduced to intracellular messengers.
  • the signaling pathway composed of PI3K and its downstream molecule Akt can activate downstream signaling molecules and is closely related to the occurrence and development of breast cancer, gastric cancer, colon cancer, rectal cancer, ovarian cancer, prostate cancer and other tumors. Studies have shown that excessive activation of PI3K is associated with a variety of hyperproliferative, inflammatory or cardiovascular diseases, including cancer, inflammation, and cardiovascular diseases.
  • PI3K has been proven to be a potential drug treatment target. Using selective PI3K inhibitors as anti-tumor drugs can increase the selectivity of treatment and reduce the occurrence of adverse reactions and toxic side effects. The number and compound structure types of selective PI3K inhibitors reported so far are still quite limited, and their effects need to be further improved. Researching a PI3K inhibitor with excellent effects and few adverse reactions and toxic side effects is of great significance for the clinical treatment of cancer.
  • the object of the present invention is to provide a PI3K inhibitor and its preparation method and use.
  • the present invention provides a compound represented by formula I, or a salt thereof, or a stereoisomer thereof, or a solvate thereof, a hydrate thereof, a prodrug thereof, or a deuterated compound thereof:
  • R 1 is a substituent on ring A, and the number of substituents is m; each R 1 is independently selected from substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, C 1 to C 8 alkoxy, and halogen. , cyano group, nitro group, hydroxyl group, carboxyl group, -NHR 15 , -NHR 8 , -C(O)NHR 8 , -C(O)NHR 15 , substituted or unsubstituted 3 to 8-membered cycloalkyl group, substituted or Unsubstituted 6-10-membered aryl group, substituted or unsubstituted 4-10-membered heterocycloalkyl group, substituted or unsubstituted 5-10-membered heteroaryl group; m is 0, 1, 2 or 3;
  • R 15 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl group, C 1 to C 8 alkoxy group, halogen, cyano group, nitro group, hydroxyl group, carboxyl group, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered ring Alkyl group, substituted or unsubstituted 6-10-membered aryl group, substituted or unsubstituted 4-10-membered heterocycloalkyl group, substituted or unsubstituted 5-10-membered heteroaryl group;
  • Y 1 and Y 2 are independently selected from none, CR 4 R 5 and NR 4 respectively;
  • R 4 and R 5 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 8 alkyl groups; or R 4 and R 5 form a ketone group with carbon;
  • R 3 is selected from hydrogen, a 6-10-membered aryl group substituted by n R 6s , a 5-10-membered heteroaryl group substituted by n R 6s , and a 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by n R 6s or
  • R 81 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, and amino;
  • R 8 is selected from substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, hydroxyl,
  • R 7 and R 9 are independently selected from C 1 to C 8 alkyl groups and 6 to 10-membered aryl groups;
  • X 1 is selected from C or N; when X 1 is selected from C, ring A is a benzene ring; when X 1 is selected from N, ring A is dihydropyridine;
  • X 2 is selected from C or N; when X 2 is selected from C, the bond connecting X 2 to O is a double bond, and the bond connecting X 2 to X 3 is a single bond; when X 2 is selected from N, the bond connecting X 2 to O is The bond is a single bond, and the bond between X 2 and X 3 is a double bond, and N has a positive charge and O has a negative charge;
  • X 3 is selected from N, CR 10 or NR 10 ;
  • X 4 is selected from C
  • X 5 is selected from O, N, NR 10 or CR 10 ;
  • R 10 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl
  • the bond connecting X 3 to X 4 is a double bond, and the bond connecting X 4 to X 5
  • the bond is a single bond, and the bond connecting the carbon atoms of X 5 is a single bond;
  • the bond connecting X 3 to X 4 is a single bond
  • the bond connecting X 4 to X 5 is a double bond
  • the bond connecting X 5 to the carbon atom is a single bond
  • the bond between X 3 and X 4 is a double bond
  • the bond between X 4 and X 5 is a single bond
  • the bond between X 5 and the carbon atom is a double bond
  • R 2 is selected from substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl groups, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered cycloalkyl groups, substituted or unsubstituted 6 to 10 membered aryl groups, and substituted or unsubstituted 4 to 10 membered aryl groups.
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, and amino;
  • the substituent of the alkyl group is selected from deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, carboxyl, 4-10 membered heterocycloalkyl or -NR 13 R 14 ;
  • R 13 and R 14 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 8 alkyl
  • the substituents of the cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl groups are selected from halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, cyano, -C(O)NR 16 R 17 , -C(O )OR 16 , substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl group or C 1 to C 8 alkoxy group;
  • R 16 and R 17 are independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, and hydroxyl;
  • the heteroatom in the heteroaryl group or heterocycloalkyl group is N, O or S, and the number of the heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • the aryl group of R 1 is selected from phenyl or naphthyl, the heterocycloalkyl group is selected from piperidinyl or morpholinyl, and the heteroaryl group is selected from isoindolinyl, pyridyl, pyrimidinyl, Pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrazolyl, imidazolyl or pyrrolyl;
  • the aryl group of R 15 is selected from phenyl or naphthyl, the heterocycloalkyl group is selected from piperidinyl or morpholinyl, and the heteroaryl group is selected from isoindolinyl, pyridyl, pyrimidinyl, Pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrazolyl, imidazolyl or pyrrolyl;
  • the aryl group of R3 is selected from phenyl, and the heteroaryl group is selected from isoindolinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrazolyl, imidazolyl or pyrrolyl , the heterocycloalkyl group is selected from piperidinyl group;
  • the aryl groups of R 7 and R 9 are selected from phenyl or naphthyl;
  • the aryl group of R 2 is selected from phenyl or naphthyl
  • the heterocycloalkyl group is selected from piperidinyl or morpholinyl
  • the heteroaryl group is selected from isoindolinyl, pyridyl, pyrimidinyl, Pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, isoxazolyl or
  • the substituent of the alkyl group is selected from deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, carboxyl, piperidyl, morpholinyl or -NR 13 R 14 ;
  • R 13 and R 14 are each independently selected from hydrogen and C 1 to C 8 alkyl groups.
  • R 1 is a substituent on the benzene ring, and the number of substituents is m; each R 1 is independently selected from substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, C 1 to C 8 alkoxy, and halogen.
  • cyano group nitro group, hydroxyl group, carboxyl group, -NHR 15 , -NHR 8 , -C(O)NHR 8 , -C(O)NHR 15 , substituted or unsubstituted 3 to 8-membered cycloalkyl group, substituted or Unsubstituted 6-10-membered aryl group, substituted or unsubstituted 4-10-membered heterocycloalkyl group, substituted or unsubstituted 5-10-membered heteroaryl group; m is 0, 1, 2 or 3;
  • R 15 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl group, C 1 to C 8 alkoxy group, halogen, cyano group, nitro group, hydroxyl group, carboxyl group, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered ring Alkyl group, substituted or unsubstituted 6-10-membered aryl group, substituted or unsubstituted 4-10-membered heterocycloalkyl group, substituted or unsubstituted 5-10-membered heteroaryl group;
  • Y 1 and Y 2 are independently selected from none, CR 4 R 5 and NR 4 respectively;
  • R 4 and R 5 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 8 alkyl groups; or R 4 and R 5 form a ketone group with carbon;
  • R 3 is selected from a 6- to 10 - membered aryl group substituted by n R 6 , a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by n R 6 , a 4- to 10-membered heterocycloalkyl group substituted by n R 6 or
  • R 81 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, and amino;
  • R 8 is selected from substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, hydroxyl,
  • R 7 and R 9 are independently selected from C 1 to C 8 alkyl groups and 6 to 10-membered aryl groups;
  • R 2 is selected from substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl groups, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered cycloalkyl groups, substituted or unsubstituted 6 to 10 membered aryl groups, and substituted or unsubstituted 4 to 10 membered aryl groups.
  • R 6 is selected from carboxyl
  • R 2 is not selected from substituted or unsubstituted 3-8-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 6-10-membered aryl, or substituted or unsubstituted 5-10-membered heteroaryl. ;
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, and amino;
  • the substituent of the alkyl group is selected from deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, carboxyl, 4-10 membered heterocycloalkyl or -NR 13 R 14 ;
  • R 13 and R 14 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 8 alkyl
  • the substituents of the cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl groups are selected from halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, cyano, -C(O)NR 16 R 17 , -C(O )OR 16 , substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl group or C 1 to C 8 alkoxy group;
  • R 16 and R 17 are independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, and hydroxyl;
  • heteroatom in the heteroaryl group or heterocycloalkyl group is N, O or S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the aryl group of R 1 is selected from phenyl or naphthyl, the heterocycloalkyl group is selected from piperidinyl or morpholinyl, and the heteroaryl group is selected from isoindolinyl, pyridyl, pyrimidinyl, Pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrazolyl, imidazolyl or pyrrolyl;
  • the aryl group of R 15 is selected from phenyl or naphthyl, the heterocycloalkyl group is selected from piperidinyl or morpholinyl, and the heteroaryl group is selected from isoindolinyl, pyridyl, pyrimidinyl, Pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrazolyl, imidazolyl or pyrrolyl;
  • the aryl group of R3 is selected from phenyl, and the heteroaryl group is selected from isoindolinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrazolyl, imidazolyl or pyrrolyl , the heterocycloalkyl group is selected from piperidinyl group;
  • the aryl groups of R 7 and R 9 are selected from phenyl or naphthyl;
  • the aryl group of R 2 is selected from phenyl or naphthyl
  • the heterocycloalkyl group is selected from piperidinyl or morpholinyl
  • the heteroaryl group is selected from isoindolinyl, pyridyl, pyrimidinyl, Pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, isoxazolyl or
  • the substituent of the alkyl group is selected from deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, carboxyl, piperidyl, morpholinyl or -NR 13 R 14 ;
  • R 13 and R 14 are each independently selected from hydrogen and C 1 to C 8 alkyl groups.
  • R 1 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, C 1 to C 8 alkoxy, halogen, cyano, nitro, hydroxyl, carboxyl, -NHR 15 , -NHR 8 , -C (O)NHR 8 , -C(O)NHR 15 , substituted or unsubstituted 3 to 8-membered cycloalkyl group, substituted or unsubstituted 6 to 10-membered aryl group, substituted or unsubstituted 4 to 10-membered heterocycle Alkyl, substituted or unsubstituted 5-10 membered heteroaryl;
  • R 15 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl group, C 1 to C 8 alkoxy group, halogen, cyano group, nitro group, hydroxyl group, carboxyl group, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered ring Alkyl group, substituted or unsubstituted 6-10-membered aryl group, substituted or unsubstituted 4-10-membered heterocycloalkyl group, substituted or unsubstituted 5-10-membered heteroaryl group;
  • R 3 is selected from a 6- to 10 - membered aryl group substituted by n R 6 , a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by n R 6 , a 4- to 10-membered heterocycloalkyl group substituted by n R 6 or
  • R 81 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, and amino;
  • R 8 is selected from substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, hydroxyl,
  • R 7 and R 9 are independently selected from C 1 to C 8 alkyl groups and 6 to 10-membered aryl groups;
  • R 2 is selected from substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl groups, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered cycloalkyl groups, substituted or unsubstituted 6 to 10 membered aryl groups, and substituted or unsubstituted 4 to 10 membered aryl groups.
  • R 6 is selected from carboxyl
  • R 2 is not selected from substituted or unsubstituted 3-8-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 6-10-membered aryl, or substituted or unsubstituted 5-10-membered heteroaryl. ;
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, and amino;
  • the substituent of the alkyl group is selected from deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, carboxyl, 4-10 membered heterocycloalkyl or -NR 13 R 14 ;
  • R 13 and R 14 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 8 alkyl
  • the substituents of the cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl groups are selected from halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, cyano, -C(O)NR 16 R 17 , -C(O )OR 16 , substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl group or C 1 to C 8 alkoxy group;
  • R 16 and R 17 are independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, and hydroxyl;
  • heteroatom in the heteroaryl group or heterocycloalkyl group is N, O or S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the aryl group of R 1 is selected from phenyl or naphthyl, the heterocycloalkyl group is selected from piperidinyl or morpholinyl, and the heteroaryl group is selected from isoindolinyl, pyridyl, pyrimidinyl, Pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrazolyl, imidazolyl or pyrrolyl;
  • the aryl group of R 15 is selected from phenyl or naphthyl, the heterocycloalkyl group is selected from piperidinyl or morpholinyl, and the heteroaryl group is selected from isoindolinyl, pyridyl, pyrimidinyl, Pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrazolyl, imidazolyl or pyrrolyl;
  • the aryl group of R3 is selected from phenyl, and the heteroaryl group is selected from isoindolinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrazolyl, imidazolyl or pyrrolyl , the heterocycloalkyl group is selected from piperidinyl group;
  • the aryl groups of R 7 and R 9 are selected from phenyl or naphthyl;
  • the aryl group of R 2 is selected from phenyl or naphthyl
  • the heterocycloalkyl group is selected from piperidinyl or morpholinyl
  • the heteroaryl group is selected from isoindolinyl, pyridyl, pyrimidinyl, Pyridazinyl, thienyl, furyl, Pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, isoxazolyl or
  • the substituent of the alkyl group is selected from deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, carboxyl, piperidyl, morpholinyl or -NR 13 R 14 ;
  • R 13 and R 14 are each independently selected from hydrogen and C 1 to C 8 alkyl groups.
  • Z 1 is selected from CH or N;
  • R 1 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, C 1 to C 8 alkoxy, halogen, cyano, nitro, hydroxyl, carboxyl, -NHR 15 , -NHR 8 , -C (O)NHR 8 , -C(O)NHR 15 , substituted or unsubstituted 3 to 8-membered cycloalkyl group, substituted or unsubstituted 6 to 10-membered aryl group, substituted or unsubstituted 4 to 10-membered heterocycle Alkyl, substituted or unsubstituted 5-10 membered heteroaryl;
  • R 15 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl group, C 1 to C 8 alkoxy group, halogen, cyano group, nitro group, hydroxyl group, carboxyl group, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered ring Alkyl group, substituted or unsubstituted 6-10-membered aryl group, substituted or unsubstituted 4-10-membered heterocycloalkyl group, substituted or unsubstituted 5-10-membered heteroaryl group;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • R 81 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, and amino;
  • R 8 is selected from substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, hydroxyl,
  • R 9 is selected from C 1 to C 8 alkyl and 6 to 10-membered aryl
  • R 2 is selected from substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, substituted or unsubstituted 3 to 8-membered cycloalkyl, Substituted or unsubstituted 6- to 10-membered aryl group, substituted or unsubstituted 4- to 10-membered heterocycloalkyl group, substituted or unsubstituted 5 to 10-membered heteroaryl group, -NR 11 R 12 , -SR 11 ;
  • R 6 is selected from carboxyl
  • R 2 is not selected from substituted or unsubstituted 3-8-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 6-10-membered aryl, or substituted or unsubstituted 5-10-membered heteroaryl. ;
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, and amino;
  • the substituent of the alkyl group is selected from deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, carboxyl, 4-10 membered heterocycloalkyl or -NR 13 R 14 ;
  • R 13 and R 14 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 8 alkyl
  • the substituents of the cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl groups are selected from halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, cyano, -C(O)NR 16 R 17 , -C(O )OR 16 , substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl group or C 1 to C 8 alkoxy group;
  • R 16 and R 17 are independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, and hydroxyl;
  • heteroatom in the heteroaryl group or heterocycloalkyl group is N, O or S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the aryl group of R 1 is selected from phenyl or naphthyl, the heterocycloalkyl group is selected from piperidinyl or morpholinyl, and the heteroaryl group is selected from isoindolinyl, pyridyl, pyrimidinyl, Pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrazolyl, imidazolyl or pyrrolyl;
  • the aryl group of R 15 is selected from phenyl or naphthyl, the heterocycloalkyl group is selected from piperidinyl or morpholinyl, and the heteroaryl group is selected from isoindolinyl, pyridyl, pyrimidinyl, Pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrazolyl, imidazolyl or pyrrolyl;
  • the aryl group of R 9 is selected from phenyl or naphthyl
  • the aryl group of R 2 is selected from phenyl or naphthyl
  • the heterocycloalkyl group is selected from piperidinyl or morpholinyl
  • the heteroaryl group is selected from isoindolinyl, pyridyl, pyrimidinyl, Pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, isoxazolyl or
  • the substituent of the alkyl group is selected from deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, carboxyl, piperidyl, morpholinyl or -NR 13 R 14 ;
  • R 13 and R 14 are each independently selected from hydrogen and C 1 to C 8 alkyl groups.
  • Z 1 is selected from CH or N;
  • R 1 is selected from substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl and halogen
  • R 61 and R 62 are independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, C 1 to C 8 alkoxy, halogen, cyano, nitro, amino, hydroxyl, -C(O) OR 81 , -C(O)R 81 , Acetonitrile group, phosphonic acid group, sulfonic acid group, sulfonamide group, boronic acid group, -NHR 8 or -C(O)NHR 8 ;
  • R 81 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, and amino;
  • R 8 is selected from substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, hydroxyl,
  • R 9 is selected from C 1 to C 8 alkyl and 6 to 10-membered aryl
  • R 2 is selected from substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl groups, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered cycloalkyl groups, substituted or unsubstituted 6 to 10 membered aryl groups, and substituted or unsubstituted 4 to 10 membered aryl groups.
  • R 6 is selected from carboxyl
  • R 2 is not selected from substituted or unsubstituted 3-8-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 6-10-membered aryl, or substituted or unsubstituted 5-10-membered heteroaryl. ;
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, and amino;
  • the substituent of the alkyl group is selected from deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, carboxyl, 4-10 membered heterocycloalkyl or -NR 13 R 14 ;
  • R 13 and R 14 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 8 alkyl
  • the substituents of the cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl groups are selected from halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, cyano, -C(O)NR 16 R 17 , -C(O )OR 16 , substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl group or C 1 to C 8 alkoxy group;
  • R 16 and R 17 are independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, and hydroxyl;
  • heteroatom in the heteroaryl group or heterocycloalkyl group is N, O or S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the aryl group of R 9 is selected from phenyl or naphthyl
  • the aryl group of R 2 is selected from phenyl or naphthyl
  • the heterocycloalkyl group is selected from piperidinyl or morpholinyl
  • the heteroaryl group is selected from isoindolinyl, pyridyl, pyrimidinyl, Pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, isoxazolyl or
  • the substituent of the alkyl group is selected from halogen, hydroxyl, cyano, nitro, carboxyl, piperidyl, morpholinyl or -NR 13 R 14 ;
  • R 13 and R 14 are each independently selected from hydrogen and C 1 to C 8 alkyl groups.
  • Z 1 is selected from CH or N;
  • R 1 is selected from C 1 to C 8 alkyl, halogen, and trifluoromethyl
  • R 61 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, C 1 to C 8 alkoxy, halogen, cyano, nitro, amino, hydroxyl, -C(O)OR 81 , -C (O)R 81 , Acetonitrile group, phosphonic acid group, sulfonic acid group, sulfonamide group, boronic acid group, -NHR 8 or -C(O)NHR 8 ;
  • R 81 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, and amino;
  • R 8 is selected from substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, hydroxyl,
  • R 9 is selected from C 1 to C 8 alkyl and 6 to 10-membered aryl
  • R 2 is selected from substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, substituted or unsubstituted 4 to 10 membered heterocycloalkanes Base, -NR 11 R 12 , -SR 11 ;
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, and amino;
  • the substituent of the alkyl group is selected from deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, carboxyl, 4-10 membered heterocycloalkyl or -NR 13 R 14 ;
  • R 13 and R 14 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 8 alkyl
  • the substituents of the cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl groups are selected from halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, cyano, -C(O)NR 16 R 17 , -C(O )OR 16 , substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl group or C 1 to C 8 alkoxy group;
  • R 16 and R 17 are independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, and hydroxyl;
  • heteroatom in the heteroaryl group or heterocycloalkyl group is N, O or S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the aryl group of R 9 is selected from phenyl or naphthyl
  • the aryl group of R 2 is selected from phenyl or naphthyl
  • the heterocycloalkyl group is selected from piperidinyl or morpholinyl
  • the heteroaryl group is selected from isoindolinyl, pyridyl, pyrimidinyl, Pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, isoxazolyl or
  • the substituent of the ring group is selected from halogen, hydroxyl, cyano, nitro, carboxyl, piperidyl, morpholinyl or -NR 13 R 14 ;
  • R 13 and R 14 are each independently selected from hydrogen and C 1 to C 8 alkyl groups.
  • Z 1 is selected from CH or N;
  • R 1 is selected from C 1 to C 8 alkyl, halogen, and trifluoromethyl
  • R 61 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, C 1 to C 8 alkoxy, halogen, cyanide Base, nitro, amino, hydroxyl, -C(O)OR 81 , -C(O)R 81 , Acetonitrile group, phosphonic acid group, sulfonic acid group, sulfonamide group, boronic acid group, -NHR 8 or -C(O)NHR 8 ;
  • R 81 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, and amino;
  • R 8 is selected from substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, hydroxyl,
  • R 9 is selected from C 1 to C 8 alkyl and phenyl
  • R 2 ' is a substituent on the benzene ring, and the number of substituents is a; each R 2 ' is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, cyano, -C(O)NR 16 R 17 , -C(O)OR 16 , substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl group or C 1 to C 8 alkoxy group; a is 0, 1, 2 or 3;
  • R 16 and R 17 are independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, and hydroxyl;
  • the substituent of the alkyl group is selected from deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, carboxyl, piperidyl, morpholinyl or -NR 13 R 14 ;
  • R 13 and R 14 are each independently selected from hydrogen and C 1 to C 8 alkyl groups.
  • R 1 is selected from substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, C 1 to C 8 alkoxy, halogen, cyano, nitro, amino, hydroxyl or carboxyl;
  • R 3 is selected from a 6- to 10 - membered aryl group substituted by n R 6 , a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by n R 6 , a 4- to 10-membered heterocycloalkyl group substituted by n R 6 or
  • R 81 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, and amino;
  • R 8 is selected from substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, hydroxyl,
  • R 7 and R 9 are independently selected from C 1 to C 8 alkyl groups and 6 to 10-membered aryl groups;
  • R 10 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl
  • R 2 is selected from substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl groups, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered cycloalkyl groups, substituted or unsubstituted 6 to 10 membered aryl groups, and substituted or unsubstituted 4 to 10 membered aryl groups.
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, and amino;
  • the substituent of the alkyl group is selected from deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, carboxyl, 4-10 membered heterocycloalkyl or -NR 13 R 14 ;
  • R 13 and R 14 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 8 alkyl
  • the substituents of the cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl groups are selected from halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, cyano, -C(O)NR 16 R 17 , -C(O )OR 16 , substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl group or C 1 to C 8 alkoxy group;
  • R 16 and R 17 are independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, and hydroxyl;
  • heteroatom in the heteroaryl group or heterocycloalkyl group is N, O or S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the aryl group of R3 is selected from phenyl, and the heteroaryl group is selected from isoindolinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrazolyl, imidazolyl or pyrrolyl , the heterocycloalkyl group is selected from piperidinyl group;
  • the aryl groups of R 7 and R 9 are selected from phenyl or naphthyl;
  • the aryl group of R 2 is selected from phenyl, anthracenyl or naphthyl, the heterocycloalkyl group is selected from piperidinyl or morpholinyl, the heteroaryl group is selected from isoindolinyl, pyridyl, Pyrimidinyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, isoxazolyl or
  • the substituent of the alkyl group is selected from deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, carboxyl, piperidyl, morpholinyl or -NR 13 R 14 ;
  • R 13 and R 14 are each independently selected from hydrogen and C 1 to C 8 alkyl groups.
  • X 11 is selected from CH or N;
  • R 1 is selected from substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, C 1 to C 8 alkoxy, halogen, cyano, nitro, amino, hydroxyl or carboxyl;
  • R 61 and R 62 are independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, C 1 to C 8 alkoxy, halogen, cyano, nitro, amino, hydroxyl, -C(O) OR 81 , -C(O)R 81 , Acetonitrile group, phosphonic acid group, sulfonic acid group, sulfonamide group, boronic acid group, -NHR 8 or -C(O)NHR 8 ;
  • R 81 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, and amino;
  • R 8 is selected from substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, hydroxyl,
  • R 9 is selected from C 1 to C 8 alkyl and 6 to 10-membered aryl
  • R 10 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl
  • R 2 is selected from substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl groups, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered cycloalkyl groups, substituted or unsubstituted 6 to 10 membered aryl groups, and substituted or unsubstituted 4 to 10 membered aryl groups.
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, and amino;
  • the substituent of the alkyl group is selected from deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, carboxyl, 4-10 membered heterocycloalkyl or -NR 13 R 14 ;
  • R 13 and R 14 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 8 alkyl
  • the substituents of the cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl groups are selected from halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, cyano, C(O)NR 16 R 17 , -C(O) OR 16 , substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl group or C 1 to C 8 alkoxy group;
  • R 16 and R 17 are independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, and hydroxyl;
  • heteroatom in the heteroaryl group or heterocycloalkyl group is N, O or S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the aryl group of R 9 is selected from phenyl or naphthyl
  • the aryl group of R 2 is selected from phenyl or naphthyl
  • the heterocycloalkyl group is selected from piperidinyl or morpholinyl
  • the heteroaryl group is selected from isoindolinyl, pyridyl, pyrimidinyl, Pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, isoxazolyl or
  • the substituent of the alkyl group is selected from deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, carboxyl, piperidyl, morpholinyl or -NR 13 R 14 ;
  • R 13 and R 14 are each independently selected from hydrogen and C 1 to C 8 alkyl groups.
  • X 11 is selected from CR 71 or N;
  • R 71 is selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 8 alkyl
  • R 1 is selected from substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, C 1 to C 8 alkoxy, halogen, cyano, nitro, amino, hydroxyl or carboxyl;
  • R 61 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, C 1 to C 8 alkoxy, halogen, cyano, nitro, amino, hydroxyl, -C(O)OR 81 , -C (O)R 81 , Acetonitrile group, phosphonic acid group, sulfonic acid group, sulfonamide group, boronic acid group, -NHR 8 or -C(O)NHR 8 ;
  • R 81 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, and amino;
  • R 8 is selected from substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, hydroxyl,
  • R 9 is selected from C 1 to C 8 alkyl and 6 to 10-membered aryl
  • R 10 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl
  • R 2 is selected from substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl groups, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered cycloalkyl groups, substituted or unsubstituted 6 to 10 membered aryl groups, and substituted or unsubstituted 4 to 10 membered aryl groups.
  • R 11 and R 12 are independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, and amino;
  • the substituent of the alkyl group is selected from deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, carboxyl, 4-10 membered heterocycloalkyl or -NR 13 R 14 ;
  • R 13 and R 14 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 8 alkyl
  • the substituents of the cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl groups are selected from halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, cyano, C(O)NR 16 R 17 , -C(O) OR 16 , substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl group or C 1 to C 8 alkoxy group;
  • R 16 and R 17 are independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, and hydroxyl;
  • heteroatom in the heteroaryl group or heterocycloalkyl group is N, O or S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the aryl group of R 9 is selected from phenyl or naphthyl
  • the aryl group of R 2 is selected from phenyl or naphthyl
  • the heterocycloalkyl group is selected from piperidinyl or morpholinyl
  • the heteroaryl group is selected from isoindolinyl, pyridyl, pyrimidinyl, Pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, isoxazolyl or
  • the substituent of the ring group is selected from halogen, hydroxyl, cyano, nitro, carboxyl, piperidyl, morpholinyl or -NR 13 R 14 ;
  • R 13 and R 14 are each independently selected from hydrogen and C 1 to C 8 alkyl groups.
  • R 61 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, C 1 to C 8 alkoxy, halogen, cyano, nitro, amino, hydroxyl, carboxyl, acetonitrile, phosphonate, sulfonate Acid group, sulfonamide group, boronic acid group, -NHR 8 or -C(O)NHR 8 ;
  • R 71 is selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 8 alkyl
  • R 81 is selected from hydroxyl group, C 1 to C 8 alkoxy group, and amino group;
  • R 8 is selected from hydroxyl
  • R 9 is selected from C 1 to C 8 alkyl and phenyl
  • R 1 is selected from substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, C 1 to C 8 alkoxy, halogen, cyano, nitro, amino, hydroxyl or carboxyl;
  • R 10 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl
  • R 2 ' is a substituent on the ring, and the number of substituents is a; each R 2 ' is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, cyano, -C(O)NR 16 R 17. Substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl group or C 1 to C 8 alkoxy group; a is 0, 1, 2 or 3;
  • R 16 and R 17 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 8 alkyl
  • the substituent of the alkyl group is selected from deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, carboxyl, piperidyl, morpholinyl or -NR 13 R 14 ;
  • R 13 and R 14 are each independently selected from hydrogen and C 1 to C 8 alkyl groups.
  • X 14 is selected from CH or N;
  • R 61 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, C 1 to C 8 alkoxy, halogen, cyano, nitro, amino, hydroxyl, carboxyl, acetonitrile, phosphonate, sulfonate Acid group, sulfonamide group, boronic acid group, -NHR 8 or -C(O)NHR 8 ;
  • R 8 is selected from hydroxyl
  • R 9 is selected from C 1 to C 8 alkyl and phenyl
  • R 1 is selected from substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, C 1 to C 8 alkoxy, halogen, cyano, nitro, amino, hydroxyl or carboxyl;
  • R 10 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl
  • R 2 ' is selected from halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, cyano, C 1 to C 8 alkyl or C 1 to C 8 alkoxy; a is 0, 1, 2 or 3;
  • the substituent of the alkyl group is selected from halogen, hydroxyl, cyano, nitro, carboxyl, piperidyl, morpholinyl or -NR 13 R 14 ;
  • R 13 and R 14 are each independently selected from hydrogen and C 1 to C 8 alkyl groups.
  • R 61 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, C 1 to C 8 alkoxy, halogen, cyano, nitro, amino, hydroxyl, carboxyl, acetonitrile, phosphonate, sulfonate Acid group, sulfonamide group, boronic acid group, -NHR 8 or -C(O)NHR 8 ;
  • R 8 is selected from hydroxyl
  • R 9 is selected from C 1 to C 8 alkyl and phenyl
  • R 10 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl
  • R 2 ' is a substituent on the benzene ring, and the number of substituents is a; each R 2 ' is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, cyano, C 1 to C 8 alkyl Or C 1 ⁇ C 8 alkoxy group; a is 0, 1, 2 or 3;
  • the substituent of the alkyl group is selected from halogen, hydroxyl, cyano, nitro, carboxyl, piperidyl, morpholinyl or -NR 13 R 14 ;
  • R 13 and R 14 are each independently selected from hydrogen and C 1 to C 8 alkyl groups.
  • X 11 , X 12 , and X 13 are independently selected from CR 71 or N;
  • R 61 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, C 1 to C 8 alkoxy, halogen, cyano, nitro, amino, hydroxyl, carboxyl, acetonitrile, phosphonate, sulfonate Acid group, sulfonamide group, boronic acid group, -NHR 8 or -C(O)NHR 8 ;
  • R 71 is selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 8 alkyl
  • R 81 is selected from hydroxyl group, C 1 to C 8 alkoxy group, and amino group;
  • R 8 is selected from hydroxyl
  • R 9 is selected from C 1 to C 8 alkyl and phenyl
  • R 1 is selected from substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, C 1 to C 8 alkoxy, halogen, cyano, nitro, amino, hydroxyl or carboxyl;
  • R 10 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl
  • R 2 is selected from
  • R 11 are independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl
  • Each R 2 ' is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, cyano, - C(O)NR 15 R 16 , substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl group or C 1 to C 8 alkoxy group; a is 0, 1, 2 or 3;
  • O is selected from an integer from 1 to 3;
  • R 15 and R 16 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 8 alkyl
  • the substituent of the alkyl group is selected from deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, carboxyl, piperidyl, morpholinyl or -NR 13 R 14 ;
  • R 13 and R 14 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 8 alkyl; or R 13 and R 14 are connected to form
  • X 14 , X 15 , X 16 , X 17 , and X 18 are independently selected from CR 71 or N;
  • R 71 is selected from hydrogen, halogen, C 1 to C 8 alkyl
  • R 1 is selected from substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, C 1 to C 8 alkoxy, halogen, cyano, nitro, amino, hydroxyl or carboxyl;
  • R 10 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl
  • R 2 ' is a substituent on the ring, and the number of substituents is a; each R 2 ' is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, cyano, -C(O)NR 15 R 16. Substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl group or C 1 to C 8 alkoxy group; a is 0, 1, 2 or 3;
  • R 15 and R 16 are independently selected from hydrogen and C 1 to C 8 alkyl
  • R 3 is selected from Phenyl substituted by n R 6 , pyridyl substituted by n R 6 , pyrimidinyl substituted by n R 6 , pyridazinyl substituted by n R 6 , thienyl substituted by n R 6 , a furyl group substituted by n R 6 , a pyrazolyl group substituted by n R 6 , an imidazolyl group substituted by n R 6 or a pyrrolyl group substituted by n R 6 ;
  • R 81 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, and amino;
  • R 8 is selected from substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, hydroxyl,
  • R 9 is selected from C 1 to C 8 alkyl and 6 to 10-membered aryl
  • the substituent of the alkyl group is selected from deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, carboxyl, piperidyl, morpholinyl or -NR 13 R 14 ;
  • R 13 and R 14 are each independently selected from hydrogen and C 1 to C 8 alkyl groups.
  • Z 2 is selected from CH or N;
  • R 62 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, C 1 to C 8 alkoxy, halogen, cyano, nitro, amino, hydroxyl, carboxyl, acetonitrile, phosphonate, sulfonate Acid group, sulfonamide group, boronic acid group, -NHR 8 or -C(O)NHR 8 ;
  • R 8 is selected from hydroxyl
  • R 9 is selected from C 1 to C 8 alkyl and phenyl
  • R 2 ' is a substituent on the benzene ring, and the number of substituents is a; each R 2 ' is independently selected from halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, cyano, C 1 to C 8 alkyl Or C 1 ⁇ C 8 alkoxy group; a is 0, 1, 2 or 3;
  • the substituent of the alkyl group is selected from halogen, hydroxyl, cyano, nitro, carboxyl, piperidyl, morpholine base or -NR 13 R 14 ;
  • R 13 and R 14 are each independently selected from hydrogen and C 1 to C 8 alkyl groups.
  • the compound is one of the following compounds:
  • the present invention also provides the use of the aforementioned compound, or its salt, or its stereoisomer, or its solvate, or its hydrate, or its prodrug, or its deuterated compound in the preparation of PI3K inhibitors;
  • the PI3K inhibitor is a selective PI3K inhibitor.
  • the present invention also provides the aforementioned compounds, or their salts, or their stereoisomers, or their solvates, or their hydrates, or their prodrugs, or their deuterated compounds for the preparation of prevention and/or treatment of PI3K Use in related diseases.
  • the diseases are cancer, inflammation, and cardiovascular diseases related to PI3K;
  • the cancer is breast cancer, colorectal cancer, gastric cancer, colon cancer, rectal cancer, ovarian cancer, or prostate cancer.
  • the present invention also provides a medicine, which is made of the aforementioned compound, or its salt, or its stereoisomer, or its solvate, or its hydrate, or its prodrug, or its deuterated compound. It is prepared by adding pharmaceutically acceptable excipients or auxiliary ingredients.
  • substitution means that a hydrogen atom in a molecule is replaced by a different atom or molecule.
  • C a to C b alkyl indicates any alkyl group containing "a" to "b” carbon atoms.
  • C 1 -C 8 alkyl refers to an alkyl group containing 1 to 8 carbon atoms
  • C 1 -C 8 alkoxy refers to an alkoxy group containing 1 to 8 carbon atoms.
  • Alkyl refers to a saturated hydrocarbon chain having the specified number of carbon atoms.
  • C 1 -C 8 alkyl refers to an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, that is, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms.
  • Alkyl groups can be straight or branched. Representative branched alkyl groups have one, two or three branches. Alkyl groups include methyl, ethyl, propyl (n-propyl and isopropyl), butyl (n-butyl, isobutyl and tert-butyl), pentyl (n-pentyl, isopentyl and neopentyl). base) and hexyl group, etc.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially saturated non-aromatic cyclic group composed of carbon atoms and no ring heteroatoms and having a single ring or multiple rings (including fused, bridged and spiro ring systems) .
  • Heterocycloalkyl refers to a saturated or partially saturated non-aromatic cyclic group containing at least one heteroatom; including a single ring or multiple rings (including fused, bridged and spiro ring systems); where the heteroatom refers to nitrogen atoms, oxygen atoms, sulfur atoms.
  • heterocyclyl groups include, for example, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl.
  • aryl refers to an aromatic unsaturated group that has no ring heteroatoms and has a single ring or multiple rings (including fused, bridged and spiro ring systems), such as phenyl, anthracenyl, naphthalene base.
  • Heteroaryl refers to an aromatic unsaturated ring containing at least one heteroatom; including a single ring or multiple rings (including fused, bridged and spiro ring systems); where the heteroatoms refer to nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms.
  • R 4 and R 5 form a ketone group with carbon in -CR 4 R 5 - is:
  • the structure of the phosphonic acid group is The structure of the sulfonic acid group is The structure of sulfonamide is The structure of boronic acid group is
  • the compounds prepared by the present invention can be used to prepare selective inhibitors of PI3K, as well as drugs for preventing and/or treating diseases related to PI3K, such as drugs for preventing and/or treating cancer.
  • the invention provides a new choice for clinical treatment of cancer and has good application prospects.
  • the raw materials and equipment used in the specific embodiments of the present invention are all known products and can be obtained by purchasing commercially available products.
  • the first step intermediate synthesis of 8-bromo-2-mercapto-6-methyl-4H-indolin-4-one (4-1)
  • Second step intermediate synthesis of 8-bromo-2-(ethylthio)-6-methyl-4H-indolin-4-one (4-2)
  • the third step intermediate synthesis of 8-acetyl-2-(ethylthio)-6-methyl-4H-indolin-4-one (4-3)
  • the fourth step intermediate synthesis of 8-acetyl-2-(2,4-difluorophenyl)-6-methyl-4H-indolin-4-one (4-4)
  • Example 1 Compound N-(2-(4,4-dimethylpiperidin-1-yl)-6-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)indoline-1 -Synthesis of formamide (compound 1)
  • Step 4 Synthesis of intermediate 8-bromo-2-(4,4-dimethylpiperidin-1-yl)-6-methyl-4H-chromen-4-one (1-4)
  • Step 6 Synthesis of intermediate 8-amino-2-(4,4-dimethylpiperidin-1-yl)-6-methyl-4H-chromen-4-one (1-6)
  • Step 7 Compound N-(2-(4,4-dimethylpiperidin-1-yl)-6-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)indoline-1 -Synthesis of formamide (compound 1)
  • Step 1 Synthesis of the intermediate 8-acetyl-2-(ethylthio)-6-methyl-4H-chromen-4-one (2-1)
  • Step 3 Intermediate (R)-N-((R)-1-(2-(ethylthio)-6-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)ethyl) -Synthesis of 2-methylpropane-2-sulfonamide (2-3)
  • Step 4 Synthesis of intermediate (R)-8-(1-aminoethyl)-2-(ethylthio)-6-methyl-4H-chromen-4-one (2-4)
  • Step 6 Intermediate 2-(((1R)-1-(2-(ethylsulfinyl)-6-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)ethyl)amino )Synthesis of benzoic acid (2-6)
  • Step 7 Compound (R)-2-((1-(2-((2-hydroxy-2-methylpropyl)amino)-6-methyl-4-oxo-4H-chromene-8 Synthesis of -ethyl)amino)benzoic acid (compound 7)
  • the target compound 42 (6 mg) was obtained by separation using a preparation plate, with a yield of 25%.
  • Step 1 Synthesis of intermediate 2-(2,4-difluorophenyl)-8-(1-hydroxyethyl)-6-methyl-4H-indolin-4-one (8-5)
  • Step 2 Synthesis of intermediate 8-(1-chloroethyl)-2-(2,4-difluorophenyl)-6-methyl-4H-indolin-4-one (8-6) ;
  • Step 3 Target compound 2-(2,4-difluorophenyl)-8-(1-(indolin-1-yl)ethyl)-6-methyl-4H-benzopyran-4 -Synthesis of ketone (compound 116);
  • Step 2 Intermediate (R)-3-((1-(2-(2,4-difluorophenyl)-6-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)ethane Synthesis of methyl)amino)picolinic acid (9-2)
  • Step 3 Compound (R)-3-((1-(2-(2,4-difluorophenyl)-6-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)ethyl Synthesis of )amino)-N-(methyl-d 3 )pyridinamide (compound 48)
  • Step 1 Target compound 3-((1-(2-(2,4-difluorophenyl)-6-methyl-4-oxo-4H-indolin-8-yl)ethyl)amino )Synthesis of piperidine-2,6-dione (compound 1l7)
  • Example 10 Compound 2-(2,4-difluorophenyl)-6-methyl-8-((1R)-1-((2-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) Synthesis of (base)phenyl)amino)ethyl)-4H-methen-4-one (compound 57)
  • Step 1 (R)-2-(2,4-difluorophenyl)-6-methyl-8-(1-((2-(2,2,2-trifluoroacetyl)phenyl) Synthesis of amino)ethyl)-4H-methen-4-one (16-1)
  • Step 2 Compound 2-(2,4-difluorophenyl)-6-methyl-8-((1R)-1-((2-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) Synthesis of (base)phenyl)amino)ethyl)-4H-methen-4-one (compound 57)
  • Step 1 Intermediate 1-(3-bromo-2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)propanol Synthesis of Alkane-1,3-dione (17-1)
  • Step 3 Synthesis of intermediate 8-acetyl-2-(4,4-difluorocyclohexyl)-6-methyl-4H-chromen-4-one (17-3)
  • Step 4 Intermediate (R, Z)-N-(1-(2-(4,4-difluorocyclohexyl)-6-methyl-4-oxo-4H-chromene-8-yl) Synthesis of ethylene)-2-methylpropane-2-sulfonamide (17-4)
  • Step 7 Compound (R)-2-((1-(2-(4,4-difluorocyclohexyl)-6-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)ethyl Synthesis of )amino)benzoic acid (compound 58)
  • Step 3 Compound (R)-3-((1-(2-(2,4-difluorophenyl)-6-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)ethyl Synthesis of )amino)furan-2-carboxylic acid methyl ester (compound 63)
  • Example 13 Compound (R, E)-2-(2,4-difluorophenyl)-6-methyl-8-(1-((2-(2,2,2-trifluoro-1- Synthesis of (hydroxyimino)ethyl)phenyl)amino)ethyl)-4H-methen-4-one (compound 64)
  • Step 1 (R)-2-(2,4-difluorophenyl)-6-methyl-8-(1-((2-(2,2,2-trifluoroacetyl)phenyl) Synthesis of amino)ethyl)-4H-methen-4-one (19-1)
  • Step 2 Compound compound (R, E)-2-(2,4-difluorophenyl)-6-methyl-8-(1-((2-(2,2,2-trifluorophenyl) Synthesis of -(hydroxyimino)ethyl)phenyl)amino)ethyl)-4H-methen-4-one (compound 64);
  • Step 1 Synthesis of the intermediate 2-amino-3-bromo-5-fluoro-N-deuterated methylbenzamide (20-1)
  • Step 2 Synthesis of intermediate 8-bromo-6-fluoro-2-(5-fluoropyridin-2-yl)-3-deuterated methylquinazolin-4(3H)-one (20-2)
  • Step 3 Intermediate 8-acetyl-6-fluoro-2-(5-fluoropyridin-2-yl)-3-deuterated methylquinazolin-4(3H)-one (20-3) synthesis
  • Step 4 Intermediate (R, Z)-N-(1-(6-fluoro-2-(5-fluoropyridin-2-yl)-3-deuteromethyl-4-oxo-3,4 -Synthesis of dihydroquinazolin-8-yl)ethylene)-2-methylpropane-2-sulfonamide (20-4)
  • Step 5 Intermediate N-((R)-1-(6-fluoro-2-(5-fluoropyridin-2-yl)-3-deuteromethyl-4-oxo-3,4-di Synthesis of Hydroquinazolin-8-yl)ethyl)-2-methylpropane-2-sulfonamide (20-5)
  • Step 7 Intermediate (R)-5-chloro-2-((1-(6-fluoro-2-(5-fluoropyridin-2-yl)-3-deuteromethyl-4-oxo- Synthesis of tert-butyl 3,4-dihydroquinazolin-8-yl)ethyl)amino)benzoate (20-7)
  • Step 8 Compound (R)-5-chloro-2-((1-(6-fluoro-2-(5-fluoropyridin-2-yl)-3-deuteratedmethyl-4-oxygen) Synthesis of 3,4-dihydroquinazolin-8-yl)ethyl)amino)benzoic acid (compound 88)
  • Example 15 Compound (R)-6-chloro-3-(1-(3,6-dimethyl-4-oxo-2-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-8-yl )Synthesis of ethyl)amino)picolinic acid (compound 115):
  • Example 16 Compound (R)-6-chloro-3-((1-(2-(5-fluoropyridin-2-yl)-3,6-dimethyl-4-oxo-3,4- Synthesis of dihydroquinazolin-8-yl)ethyl)amino)picolinic acid (compound 66)
  • Step 2 Synthesis of intermediate 8-bromo-2-(5-fluoropyridin-2-yl)-3,6-dimethylquinazolin-4(3H)-one (25-2)
  • Step 3 Synthesis of intermediate 8-acetyl-2-(5-fluoropyridin-2-yl)-3,6-dimethylquinazolin-4(3H)-one (25-3)
  • Step 4 Intermediate (R, Z)-N-(1-(2-(5-fluoropyridin-2-yl)-3,6-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro Synthesis of quinazolin-8-yl)ethylene)-2-methylpropane-2-sulfinamide (25-4)
  • Step 5 Intermediate (R)-N-((R)-1-(2-(5-fluoropyridin-2-yl)-3,6-dimethyl-4-oxo-3,4- Synthesis of dihydroquinazolin-8-yl)ethyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide (25-5)
  • Step 7 Intermediate (R)-6-chloro-3-((1-(2-(5-fluoropyridin-2-yl)-3,6-dimethyl-4-oxo-3,4 -Synthesis of dihydroquinazolin-8-yl)ethyl)amino)pyridinecarboxylic acid methyl ester (25-7)
  • Step 8 Compound (R)-6-chloro-3-((1-(2-(5-fluoropyridin-2-yl)-3,6-dimethyl-4-oxo-3,4- Synthesis of dihydroquinazolin-8-yl)ethyl)amino)picolinic acid (compound 66)
  • Example 17 Compound (R)-2-((1-(2-(4,4-dimethylpiperidin-1-yl)-6-dimethyl-4-oxo-3,4-di Synthesis of hydroquinazolin-8-yl)ethyl)amino)benzoic acid (compound 4):
  • Dissolve 4-2 (23.2g, 91mmoL) in toluene (116mL), add phosphorus oxychloride (70g, 455mmoL) dropwise, react at 100°C for 12h, monitor by TLC, concentrate the reaction solution to dryness, and strip it with DCM twice to obtain the crude product (4-3) was directly used in the next step of synthesis.
  • Pd(PPh3)Cl2 (, 630mg, 0.9mmoL) was added to Dioxane (10mL) in sequence, protected by nitrogen, reacted at 95°C for 8h, monitored by TLC, cooled down, added HCl (6N, 10mL), stirred for 30min, monitored by TLC , add water (30mL, 5.3gKF), stir for 3 hours, add EA (30mL), filter with suction, rinse the filter cake with EA (30mL ⁇ 3), combine EA, wash once with saturated sodium chloride solution (20mL), and anhydrous sulfuric acid Dry over sodium, concentrate, and obtain 1.5 g of solid (4-6) by column chromatography, yield 79.9%, MS: 314 (M+H+).
  • Dissolve 4-7 (1.5g, 3.6mmoL) in DCM/MeOH (7.5mL/7.5mL), add glacial acetic acid (1.3g, 21.6mmoL) dropwise, cool to -10°C, and add (680mg, 10.8 mmoL), react with natural heating for 12 hours, monitor by TLC, adjust pH to 9-10 with saturated sodium carbonate solution, extract with EA (20mL ⁇ 3), combine EA, wash once with saturated sodium chloride solution (10mL), dry, concentrate, and obtain by column chromatography 1.2g white solid (4-8), yield 79.6%, M/S: 419 (M+H + ), de value: 98%.
  • Dissolve 4-8 (1.2g 2.9mmoL) in DCM (6mL), add HCl-Dioxane (6mL) dropwise, react at room temperature, monitor by TLC, concentrate the reaction solution to dryness, add water (10mL) and EA (10mL), and dissolve , separate the liquids, extract once with EA (10mL), adjust the aqueous phase to pH 8-9 with NaHCO 3 , extract with DCM (15mL ⁇ 3), dry and concentrate to obtain 0.8g of light yellow solid (4-9), yield 88.8%, MS :315/(M+H + ).
  • Example 18 Compound (R)-2-((1-(2-(4,4-dimethylpiperidin-1-yl)-3,6-dimethyl-4-oxo-3,4 -Synthesis of dihydroquinazolin-8-yl)ethyl)amino)benzoic acid (compound 6):
  • K 2 CO 3 (0.6g, 8.6mmoL) were added to DMA (15mL) in sequence, and Mel (1.9g, 12.9mmoL), react at room temperature, monitor by TLC, add water (30mL), extract with EA (30mL ⁇ 3), combine EA, wash with water (20mL ⁇ 3), dry over anhydrous sodium sulfate, concentrate, and column chromatography to obtain 1.1g of solid (6-1), yield 70.5%, MS: 364, 366/(M+H + )
  • Dissolve 6-3 (0.7g, 1.6mmoL) in DCM/MeOH (3.5mL/3.5mL), add glacial acetic acid (0.6g, 10mmoL) dropwise, cool to -10°C, and add (0.3g, 4.9 mmoL), react with natural heating for 12 hours, monitor by TLC, adjust pH to 9-10 with saturated sodium carbonate solution, extract with EA (20mL ⁇ 3), combine EA, wash once with saturated sodium chloride solution (10mL), dry, concentrate, and obtain by column chromatography 0.6g white solid (6-4), yield 85.3%, M/S: 433 (M+H + ). value: 98%.
  • Dissolve 6-4 (0.6g, 1.4mmoL) in DCM (3mL), add HCl-Dioxane (3mL) dropwise, react at room temperature, monitor with TLC, concentrate the reaction solution to dryness, add water (10mL) and EA (10mL), and dissolve Clear, separate the liquids, extract once with EA (10mL), adjust the aqueous phase to pH 8-9 with NaHCO3, extract with DCM (15mL ⁇ 3), dry and concentrate to obtain 0.4g of light yellow solid (6-5), yield 87.8%, MS :329/(M+H + ).
  • Step 1 Synthesis of intermediate 8-bromo-3,6-dimethyl-2-(pyridin-4-yl)quinazolin-4(3H)-one (19-1)
  • 2-Amino-3-bromo-N,5-dimethylbenzamide (2.4g, 10.0mmol), 4-pyridinecarboxaldehyde (1.3g, 12.0mmol), and iodine (3.0g, 12.0mmol) were placed at room temperature in sequence.
  • Add dimethyl sulfoxide (25 mL), raise the temperature to 95°C and react overnight. Cool the reaction solution to room temperature, slowly pour it into water (50 mL), add saturated sodium thiosulfate aqueous solution (10 mL), stir for 2 hours, and filter.
  • Step 2 Synthesis of intermediate 8-acetyl-3,6-dimethyl-2-(pyridin-4-yl)quinazolin-4(3H)-one (19-2)
  • Step 3 Intermediate (R, Z)-N-(1-(3,6-dimethyl-4-oxo-2-(pyridin-4-yl)-3,4-dihydroquinazoline Synthesis of -8-yl)ethylene)-2-methylpropane-2-sulfonamide (19-3)
  • Step 4 Intermediate (R)-N-((R)-1-(3,6-dimethyl-4-oxo-2-(pyridin-4-yl)-3,4-dihydroquin Synthesis of oxazolin-8-yl)ethylene)-2-methylpropane-2-sulfonamide (19-4)
  • Step 5 Intermediate (R)-8-(1-aminoethyl)-3,6-dimethyl-2-(pyridin-4-yl)quinazolin-4(3H)-one (19- 5) synthesis
  • Step 6 Intermediate (R)-6-chloro-3-((1-(3,6-dimethyl-4-oxo-2-(pyridin-4-yl)-3,4-di Synthesis of Hydroquinazolin-8-yl)ethyl)amino)pyridinecarboxylic acid methyl ester (19-6)
  • Step 7 Compound (R)-6-chloro-3-((1-(3,6-dimethyl-4-oxo-2-(pyridin-4-yl)-3,4-dihydroquino Synthesis of oxazolin-8-yl)ethyl)amino)picolinic acid (compound 109)
  • PI3K ⁇ [WT], PI3K ⁇ [E542K], PI3K ⁇ [E545K], PI3K ⁇ [H1047R], PI3K ⁇ , PI3K ⁇ and PI3K ⁇ kinase reactions were performed in 384-well plates (PerkinElmer, #6008280), and the reaction system was 4 ⁇ L.
  • PI3K ⁇ [WT] enzyme solution (Promega, #V1721), or PI3K ⁇ [E542K] enzyme solution (CarnaBio, #11-413-20N), or PI3K ⁇ [E545K] enzyme solution (CarnaBio, #11- 414-20N), or PI3K ⁇ [H1047R] enzyme solution (Promega, #V1741), or PI3K ⁇ enzyme solution (Promega, #V1751), or PI3K ⁇ enzyme solution (ThermoFisher, #PV4786), or PI3K ⁇ enzyme solution (ThermoFisher, #PV6451), Serial dilutions of compound (final concentration starting at 10 ⁇ M, 3x dilution, 10 doses) were then added, followed by PIP2:3PS (Promega, #V1701) and ATP solution (Promega, #V915B) added to the plate.
  • MCF-10A cells (Cobioer Bio.#CBP60419MCF) were diluted with complete culture medium (Cobioer Bio.#CBP60419) and seeded at 500 cells/well in a 96-well cell culture plate (Corning#3599) and cultured for 24 hours. Then add serially diluted compounds (final concentration is 10 ⁇ M starting, 3-fold gradient, 9 concentration doses) to a final volume of 100 ⁇ l/well, and incubate at 37°C, 5% CO2 for 6 days.
  • CCK8 reagent (Signalway Antibody Bio.#CP002) at 10 ⁇ l/well, incubate at 37°C, 5% CO 2 for 2 to 3 hours, and read the OD 450nm value with a microplate reader.
  • T47D cells (ATCC.#HTB-133) were diluted with RPMI 1640 (Gibco#22400-089) containing 10% FBS (Hyclone#SH30084.03) and seeded at 1000 cells/well in a 96-well cell culture plate (Biosharp#BS -MP-96W) for 24h. Then add serially diluted compounds (final concentration is 10 ⁇ M starting, 3-fold gradient, 9 concentration doses) to a final volume of 150 ⁇ l/well, and incubate at 37°C, 5% CO2 for 7 days. After the culture is completed, add CellTiter-Glo reagent (Promega#G7573) at 75 ⁇ l/well, incubate at 25°C for 10 minutes, and then use an instrument to read the chemiluminescence value.
  • RPMI 1640 Gibco#22400-089
  • FBS Hyclone#SH30084.03
  • XXX represents IC 50 >5 ⁇ M
  • XX represents 1 ⁇ M ⁇ IC 50 ⁇ 5 ⁇ M
  • X represents IC 50 ⁇ 1 ⁇ M
  • AUC all value of the area under the drug-time curve calculated using the trapezoidal method;
  • AUC inf AUC all +C t /ke, C t is the blood drug concentration at the last measurable time point, and ke is the elimination rate constant;
  • Absolute bioavailability F (AUCi.g.x Di.v.)/(AUCi.v.x Di.g.) ⁇ 100%
  • iv(1mpk) in the table means tail vein injection, the dosage is 1 mg per kilogram; ig (3mpk) means intragastric administration, the dosage is 3 mg per kilogram; ig (50mpk) means intragastric administration For administration, dose 50 mg per kilogram.
  • AUC all value calculated using the trapezoidal method;
  • AUCinf AUC all +C t /ke, Ct is the blood drug concentration at the last measurable time point, ke is the elimination rate constant;
  • Absolute bioavailability F (AUCi.g.x Di.v.)/(AUCi.v.x Di.g.) ⁇ 100%
  • iv(1mpk) in the table means intravenous administration, the dosage is 1 mg per kilogram; ig (3mpk) means intragastric administration, the dosage is 3 mg per kilogram; ig (10mpk) means intragastric administration. medicine, dosage is 10 mg per kilogram.
  • the MDA-MB-453 cell line was cultured in Leibovitz's L-15 medium + 10% fetal bovine serum + 1% double antibody at 37°C and 5% CO2 , and was passaged once a week. When the cell saturation is 80% to 90% and the number reaches the requirement, cells are collected, counted, and inoculated.
  • mice After the inoculation was completed, the tumor growth status was observed daily. When the average tumor volume reached approximately 157.14 mm, mice were randomly divided into groups according to tumor size and mouse weight for administration. Give the same dose of vehicle as Control group. The day of tumor cell inoculation was defined as day 0.
  • T/C Relative tumor proliferation rate
  • TRTV the average relative tumor volume (RTV) of the treatment group
  • CRTV the average relative tumor volume of the control group
  • RTV V t /V 0
  • V 0 the tumor volume of the animal during grouping
  • V t the treatment The tumor volume of the animal.
  • T/C% TTW/CTW ⁇ 100%; where, TTW: the average tumor weight at the end of the experiment in the treatment group; CTW: the average tumor weight at the end of the experiment in the control group.
  • the compounds prepared in the present invention can be used to prepare selective inhibitors of PI3K, as well as drugs for preventing and/or treating diseases related to PI3K, such as drugs for preventing and/or treating cancer.
  • Book The invention provides a new option for clinical treatment of cancer and has good application prospects.

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Abstract

本发明提供了一种PI3K抑制剂及其制备方法和用途，属于化学药物领域。本发明PI3K抑制剂是如式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药。本发明制备的化合物可用于制备PI3K选择性抑制剂，以及制备预防和/或治疗与PI3K相关的疾病的药物，如预防和/或治疗癌症的药物。本发明为临床治疗癌症提供了一种新的选择，具有良好的应用前景。

Description

一种PI3K抑制剂及其制备方法和用途 技术领域
本发明属于化学药物领域，具体涉及一种PI3K抑制剂及其制备方法和用途。
背景技术
磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，是细胞内重要的信号传导分子。PI3K主要参与调节细胞的增殖、凋亡与分化等生理过程，可特异地使磷脂酰肌醇环上的3-羟基磷酸化。作为受体酪氨酸激酶(RTK)和G蛋白偶联受体(GPCR)的主要下游效应器，PI3K通过生成可活化丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(Akt)及其他下游效应器的磷脂，将来自各种生长因子和细胞因子的信号转导至细胞内信使。PI3K和其下游分子Akt所组成的信号通路可以激活下游信号分子，与乳腺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、前列腺癌等肿瘤的发生发展密切相关。研究表明PI3K过度活化与多种过度增生性、炎症性或心血管疾病相关，包括癌症、炎症、心血管疾病。
PI3K已经被证实是一个潜力巨大的药物治疗靶标，使用选择性PI3K抑制剂作为抗肿瘤药物能增加治疗的选择性，减少不良反应和毒副作用的发生。目前报道的选择性PI3K抑制剂的数量和化合物结构类型还相当有限，效果也需要进一步提高。研究一种效果优异、不良反应和毒副作用少的PI3K抑制剂，对于临床上治疗癌症具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种PI3K抑制剂及其制备方法和用途。
本发明提供了式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物：
其中，
R1为A环上的取代基，取代基的个数为m个；每个R1分别独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、-NHR15、-NHR8、-C(O)NHR8、-C(O)NHR15、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元杂芳基；m为0、1、2或3；
R15选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
Y1、Y2分别独立选自无、CR4R5、NR4；
R4、R5分别独立选自氢、C1～C8烷基；或者R4和R5与碳形成酮基；
R3选自氢、被n个R6取代的6～10元芳基、被n个R6取代的5～10元杂芳基、被n个R6取代的4～10元杂环烷基或
每个R6分别独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、-C(O)OR81、-C(O)R81、乙腈基、膦酸基、磺酸基、磺酰胺基、硼酸基、-NHR8或-C(O)NHR8；或同一个原子上了两个R6形成＝O；n为0、1、2、3或4；
R81选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
R8选自取代或未取代的C1～C8烷基、羟基、
R7、R9分别独立选自C1～C8烷基、6～10元芳基；
X1选自C或N；当X1选自C时，A环为苯环；当X1选自N时，A环为二氢吡啶；
X2选自C或N；当X2选自C时，X2连接O的键为双键，X2连接X3的键为单键；当X2选自N时，X2连接O的键为单键，X2连接X3的键为双键，且N带正电荷，O带负电荷；
X3选自N、CR10或NR10；
X4选自C；
X5选自O、N、NR10或CR10；
R10选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；
当X3选自CR10、X5选自O时，X3连接X4的键为双键，X4连接X5的 键为单键，X5连接碳原子的键为单键；
当X3选自NR10、X5选自N时，X3连接X4的键为单键，X4连接X5的键为双键，X5连接碳原子的键为单键；
当X3选自CR10、X5选自CR10时，X3连接X4的键为单键，X4连接X5的键为双键，X5连接碳原子的键为单键，或者X3连接X4的键为双键，X4连接X5的键为单键，X5连接碳原子的键为双键；
当X3选自CR10、X5选自N时，X3连接X4的键为双键，X4连接X5的键为单键，X5连接碳原子的键为双键；
当X3选自N、X5选自NR10时，X3连接X4的键为双键，X4连接X5的键为单键，X5连接碳原子的键为单键；
R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元杂芳基、-NR11R12、-SR11；
R11、R12分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、4～10元杂环烷基或-NR13R14；
R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基；
所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、-C(O)NR16R17、-C(O)OR16、取代或未取代的C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；
R16、R17分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、羟基；
所述杂芳基、杂环烷基中杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3个。
进一步地，
R1的所述芳基选自苯基或萘基，所述杂环烷基选自哌啶基或吗啉基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基或吡咯基；
R15的所述芳基选自苯基或萘基，所述杂环烷基选自哌啶基或吗啉基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基或吡咯基；
R3的所述芳基选自苯基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基或吡咯基，所述杂环烷基选自哌啶基；
R7、R9的所述芳基选自苯基或萘基；
R2的所述芳基选自苯基或萘基，所述杂环烷基选自哌啶基或吗啉基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、异恶唑基或
所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、哌啶基、吗啉基或-NR13R14；
R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基。
进一步地，所述化合物如式II所示：
其中，
R1为苯环上的取代基，取代基的个数为m个；每个R1分别独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、-NHR15、-NHR8、-C(O)NHR8、-C(O)NHR15、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元杂芳基；m为0、1、2或3；
R15选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
Y1、Y2分别独立选自无、CR4R5、NR4；
R4、R5分别独立选自氢、C1～C8烷基；或者R4和R5与碳形成酮基；
R3选自被n个R6取代的6～10元芳基、被n个R6取代的5～10元杂芳基、被n个R6取代的4～10元杂环烷基或
每个R6分别独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、-C(O)OR81、-C(O)R81、乙腈 基、膦酸基、磺酸基、磺酰胺基、硼酸基、-NHR8或-C(O)NHR8；或同一个原子上了两个R6形成＝O；n为0、1、2、3或4；
R81选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
R8选自取代或未取代的C1～C8烷基、羟基、
R7、R9分别独立选自C1～C8烷基、6～10元芳基；
R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元杂芳基、-NR11R12、-SR11；
当R6选自羧基时，R2不选自取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
R11、R12分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、4～10元杂环烷基或-NR13R14；
R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基；
所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、-C(O)NR16R17、-C(O)OR16、取代或未取代的C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；
R16、R17分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、羟基；
所述杂芳基、杂环烷基中杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3个；
优选地，
R1的所述芳基选自苯基或萘基，所述杂环烷基选自哌啶基或吗啉基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基或吡咯基；
R15的所述芳基选自苯基或萘基，所述杂环烷基选自哌啶基或吗啉基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基或吡咯基；
R3的所述芳基选自苯基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基或吡咯基，所述杂环烷基选自哌啶基；
R7、R9的所述芳基选自苯基或萘基；
R2的所述芳基选自苯基或萘基，所述杂环烷基选自哌啶基或吗啉基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、异恶唑基或
所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、哌啶基、吗啉基或-NR13R14；
R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基。
进一步地，所述化合物如式II-1所示：
其中，
R1选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、-NHR15、-NHR8、-C(O)NHR8、-C(O)NHR15、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
R15选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
R3选自被n个R6取代的6～10元芳基、被n个R6取代的5～10元杂芳基、被n个R6取代的4～10元杂环烷基或
每个R6分别独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、-C(O)OR81、-C(O)R81、乙腈基、膦酸基、磺酸基、磺酰胺基、硼酸基、-NHR8或-C(O)NHR8；或同一个原子上了两个R6形成＝O；n为0、1、2、3或4；
R81选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
R8选自取代或未取代的C1～C8烷基、羟基、
R7、R9分别独立选自C1～C8烷基、6～10元芳基；
R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元杂芳基、-NR11R12、-SR11；
当R6选自羧基时，R2不选自取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
R11、R12分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、4～10元杂环烷基或-NR13R14；
R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基；
所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、-C(O)NR16R17、-C(O)OR16、取代或未取代C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；
R16、R17分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、羟基；
所述杂芳基、杂环烷基中杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3个；
优选地，
R1的所述芳基选自苯基或萘基，所述杂环烷基选自哌啶基或吗啉基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基或吡咯基；
R15的所述芳基选自苯基或萘基，所述杂环烷基选自哌啶基或吗啉基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基或吡咯基；
R3的所述芳基选自苯基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基或吡咯基，所述杂环烷基选自哌啶基；
R7、R9的所述芳基选自苯基或萘基；
R2的所述芳基选自苯基或萘基，所述杂环烷基选自哌啶基或吗啉基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、 吡唑基、咪唑基、吡咯基、异恶唑基或
所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、哌啶基、吗啉基或-NR13R14；
R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基。
进一步地，所述化合物如式II-2所示：
其中，
Z1选自CH或N；
R1选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、-NHR15、-NHR8、-C(O)NHR8、-C(O)NHR15、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
R15选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
n为0、1、2、3或4；
每个R6分别独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、-C(O)OR81、-C(O)R81、乙腈基、膦酸基、磺酸基、磺酰胺基、硼酸基、-NHR8或-C(O)NHR8；或同一个原子上了两个R6形成＝O；
R81选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
R8选自取代或未取代的C1～C8烷基、羟基、
R9选自C1～C8烷基、6～10元芳基；
R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的3～8元环烷基、 取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元杂芳基、-NR11R12、-SR11；
当R6选自羧基时，R2不选自取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
R11、R12分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、4～10元杂环烷基或-NR13R14；
R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基；
所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、-C(O)NR16R17、-C(O)OR16、取代或未取代C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；
R16、R17分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、羟基；
所述杂芳基、杂环烷基中杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3个；
优选地，
R1的所述芳基选自苯基或萘基，所述杂环烷基选自哌啶基或吗啉基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基或吡咯基；
R15的所述芳基选自苯基或萘基，所述杂环烷基选自哌啶基或吗啉基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基或吡咯基；
R9的所述芳基选自苯基或萘基；
R2的所述芳基选自苯基或萘基，所述杂环烷基选自哌啶基或吗啉基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、异恶唑基或
所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、哌啶基、吗啉基或-NR13R14；
R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基。
进一步地，所述化合物如式II-3所示：
其中，
Z1选自CH或N；
R1选自取代或未取代的C1～C8烷基、卤素；
R61、R62分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、-C(O)OR81、-C(O)R81、乙腈基、膦酸基、磺酸基、磺酰胺基、硼酸基、-NHR8或-C(O)NHR8；
R81选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
R8选自取代或未取代的C1～C8烷基、羟基、
R9选自C1～C8烷基、6～10元芳基；
R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元杂芳基、-NR11R12、-SR11；
当R6选自羧基时，R2不选自取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
R11、R12分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、4～10元杂环烷基或-NR13R14；
R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基；
所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、-C(O)NR16R17、-C(O)OR16、取代或未取代的C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；
R16、R17分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、羟基；
所述杂芳基、杂环烷基中杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3个；
优选地，
R9的所述芳基选自苯基或萘基；
R2的所述芳基选自苯基或萘基，所述杂环烷基选自哌啶基或吗啉基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、异恶唑基或
所述烷基的取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、哌啶基、吗啉基或-NR13R14；
R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基。
进一步地，所述化合物如式II-4所示：
其中，
Z1选自CH或N；
R1选自C1～C8烷基、卤素、三氟甲基；
R61选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、-C(O)OR81、-C(O)R81、乙腈基、膦酸基、磺酸基、磺酰胺基、硼酸基、-NHR8或-C(O)NHR8；
R81选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
R8选自取代或未取代的C1～C8烷基、羟基、
R9选自C1～C8烷基、6～10元芳基；
R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的4～10元杂环烷 基、-NR11R12、-SR11；
R11、R12分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、4～10元杂环烷基或-NR13R14；
R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基；
所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、-C(O)NR16R17、-C(O)OR16、取代或未取代的C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；
R16、R17分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、羟基；
所述杂芳基、杂环烷基中杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3个；
优选地，
R9的所述芳基选自苯基或萘基；
R2的所述芳基选自苯基或萘基，所述杂环烷基选自哌啶基或吗啉基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、异恶唑基或
所述环基的取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、哌啶基、吗啉基或-NR13R14；
R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基。
进一步地，所述化合物如式II-5所示：
其中，
Z1选自CH或N；
R1选自C1～C8烷基、卤素、三氟甲基；
R61选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰 基、硝基、氨基、羟基、-C(O)OR81、-C(O)R81、乙腈基、膦酸基、磺酸基、磺酰胺基、硼酸基、-NHR8或-C(O)NHR8；
R81选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
R8选自取代或未取代的C1～C8烷基、羟基、
R9选自C1～C8烷基、苯基；
R2’为苯环上的取代基，取代基的个数为a个；每个R2’分别独立选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、-C(O)NR16R17、-C(O)OR16、取代或未取代的C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；a为0、1、2或3；
R16、R17分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、羟基；
所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、哌啶基、吗啉基或-NR13R14；
R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基。
进一步地，所述化合物如式III-1所示：
其中，
R1选自取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基；
R3选自被n个R6取代的6～10元芳基、被n个R6取代的5～10元杂芳基、被n个R6取代的4～10元杂环烷基或
每个R6分别独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、-C(O)OR81、-C(O)R81、乙腈基、膦酸基、磺酸基、磺酰胺基、硼酸基、-NHR8或-C(O)NHR8；或同一个原子上了两个R6形成＝O；n为0、1、2、3或4；
R81选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
R8选自取代或未取代的C1～C8烷基、羟基、
R7、R9分别独立选自C1～C8烷基、6～10元芳基；
R10选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；
R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元杂芳基、-NR11R12、-SR11；
R11、R12分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、4～10元杂环烷基或-NR13R14；
R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基；
所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、-C(O)NR16R17、-C(O)OR16、取代或未取代的C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；
R16、R17分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、羟基；
所述杂芳基、杂环烷基中杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3个；
优选地，
R3的所述芳基选自苯基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基或吡咯基，所述杂环烷基选自哌啶基；
R7、R9的所述芳基选自苯基或萘基；
R2的所述芳基选自苯基、蒽基或萘基，所述杂环烷基选自哌啶基或吗啉基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、异恶唑基或
所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、哌啶基、吗啉基或-NR13R14；
R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基。
进一步地，所述化合物如式III-2所示：
其中，
X11选自CH或N；
R1选自取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基；
R61、R62分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、-C(O)OR81、-C(O)R81、乙腈基、膦酸基、磺酸基、磺酰胺基、硼酸基、-NHR8或-C(O)NHR8；
R81选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
R8选自取代或未取代的C1～C8烷基、羟基、
R9选自C1～C8烷基、6～10元芳基；
R10选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；
R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元杂芳基、-NR11R12、-SR11；
R11、R12分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、4～10元杂环烷基或-NR13R14；
R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基；
所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C(O)NR16R17、-C(O)OR16、取代或未取代的C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；
R16、R17分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、羟基；
所述杂芳基、杂环烷基中杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3个；
优选地，
R9的所述芳基选自苯基或萘基；
R2的所述芳基选自苯基或萘基，所述杂环烷基选自哌啶基或吗啉基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、异恶唑基或
所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、哌啶基、吗啉基或-NR13R14；
R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基。
进一步地，所述化合物如式III-3所示：
其中，
X11选自CR71或N；
R71选自氢、卤素、C1～C8烷基；
R1选自取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基；
R61选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、-C(O)OR81、-C(O)R81、乙腈基、膦酸基、磺酸基、磺酰胺基、硼酸基、-NHR8或-C(O)NHR8；
R81选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
R8选自取代或未取代的C1～C8烷基、羟基、
R9选自C1～C8烷基、6～10元芳基；
R10选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；
R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元杂芳基、-NR11R12、-SR11；
R11、R12分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、4～10元杂环烷基或-NR13R14；
R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基；
所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C(O)NR16R17、-C(O)OR16、取代或未取代的C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；
R16、R17分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、羟基；
所述杂芳基、杂环烷基中杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3个；
优选地，
R9的所述芳基选自苯基或萘基；
R2的所述芳基选自苯基或萘基，所述杂环烷基选自哌啶基或吗啉基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、异恶唑基或
所述环基的取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、哌啶基、吗啉基或-NR13R14；
R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基。
进一步地，所述化合物如式III-4所示：
其中，
X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18分别独立选自CR71或N；
R61选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、乙腈基、膦酸基、磺酸基、磺酰胺基、硼酸基、-NHR8或-C(O)NHR8；
R71选自氢、卤素、C1～C8烷基；
R81选自羟基、C1～C8烷氧基、氨基；
R8选自羟基、
R9选自C1～C8烷基、苯基；
R1选自取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基；
R10选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；
R2’为环上的取代基，取代基的个数为a个；每个R2’分别独立选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、-C(O)NR16R17、取代或未取代的C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；a为0、1、2或3；
R16、R17分别独立选自氢、C1～C8烷基；
所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、哌啶基、吗啉基或-NR13R14；
R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基。
进一步地，所述化合物如式III-5所示：
其中，
X14选自CH或N；
R61选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、乙腈基、膦酸基、磺酸基、磺酰胺基、硼酸基、-NHR8或-C(O)NHR8；
R8选自羟基、
R9选自C1～C8烷基、苯基；
R1选自取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基；
R10选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；
R2’选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；a为0、1、2或3；
所述烷基的取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、哌啶基、吗啉基或-NR13R14；
R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基。
进一步地，所述化合物如式III-6所示：
其中，
R61选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、乙腈基、膦酸基、磺酸基、磺酰胺基、硼酸基、-NHR8或-C(O)NHR8；
R8选自羟基、
R9选自C1～C8烷基、苯基；
R10选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；
R2’为苯环上的取代基，取代基的个数为a个；每个R2’分别独立选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；a为0、1、2或3；
所述烷基的取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、哌啶基、吗啉基或-NR13R14；
R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基。
进一步地，所述化合物如式III-7所示：
其中，
X11、X12、X13分别独立选自CR71或N；
R61选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、乙腈基、膦酸基、磺酸基、磺酰胺基、硼酸基、-NHR8或-C(O)NHR8；
R71选自氢、卤素、C1～C8烷基；
R81选自羟基、C1～C8烷氧基、氨基；
R8选自羟基、
R9选自C1～C8烷基、苯基；
R1选自取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基；
R10选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；
R2选自
R11分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；
每个R2’分别独立选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、- C(O)NR15R16、取代或未取代的C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；a为0、1、2或3；
O选自1～3的整数；
R15、R16分别独立选自氢、C1～C8烷基；
所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、哌啶基、吗啉基或-NR13R14；
R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基；或者R13、R14连接形成
进一步地，所述化合物如式III-8所示：
其中，
X14、X15、X16、X17、X18分别独立选自CR71或N；
R71选自氢、卤素、C1～C8烷基；
R1选自取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基；
R10选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；
R2’为环上的取代基，取代基的个数为a个；每个R2’分别独立选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、-C(O)NR15R16、取代或未取代的C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；a为0、1、2或3；
R15、R16分别独立选自氢、C1～C8烷基；
R3选自被n个R6取代的苯基、被n个R6取代的吡啶基、被n个R6取代的嘧啶基、被n个R6取代的哒嗪基、被n个R6取代的噻吩基、被n个R6取代的呋喃基、被n个R6取代的吡唑基、被n个R6取代的咪唑基或被n个R6取代的吡咯基；
每个R6分别独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、-C(O)OR81、-C(O)R81、乙腈基、膦酸基、磺酸基、磺酰胺基、硼酸基、-NHR8或-C(O)NHR8；或同一个原子上了两个R6形成＝O；n为0、1、2、3或4；
R81选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
R8选自取代或未取代的C1～C8烷基、羟基、
R9选自C1～C8烷基、6～10元芳基；
所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、哌啶基、吗啉基或-NR13R14；
R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基。
进一步地，所述化合物如式IV所示：
其中，
Z2选自CH或N；
R62选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、乙腈基、膦酸基、磺酸基、磺酰胺基、硼酸基、-NHR8或-C(O)NHR8；
R8选自羟基、
R9选自C1～C8烷基、苯基；
R2’为苯环上的取代基，取代基的个数为a个；每个R2’分别独立选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；a为0、1、2或3；
所述烷基的取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、哌啶基、吗啉 基基或-NR13R14；
R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基。
进一步地，所述化合物为如下化合物之一：



本发明还提供了前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物在制备PI3K抑制剂中的用途；
优选地，所述PI3K抑制剂为选择性PI3K抑制剂。
本发明还提供了前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物在制备预防和/或治疗与PI3K相关的疾病中的用途。
进一步地，所述疾病为与PI3K相关的癌症、炎症、心血管疾病；
优选地，所述癌症为乳腺癌、结直肠癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、前列腺癌。
本发明还提供了一种药物，它是由前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～Cb烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“C1～C8烷基”是指包含1～8个碳原子的烷基；“C1～C8烷氧基”是指包含1～8个碳原子的烷氧基。
“烷基”是指具有指定数目的碳原子的饱和烃链。例如，C1～C8烷基是指具有1至8个碳原子，即有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基等。
“卤素”为氟、氯、溴或碘。
本发明中，环烷基是指由碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的饱和或部分饱和的非芳香性环状基团。杂环烷基是指包含至少一个杂原子的饱和或部分饱和的非芳香性环状基团；包括单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子。杂环基基团的实例包括例如，哌啶基、哌嗪基、吗啉基。
本发明中，芳基是指没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的含有芳香性不饱和的基团，如苯基、蒽基、萘基。杂芳基是指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；包括单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子。如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、恶唑基、异吲哚啉基等。
本发明中，-CR4R5-中R4和R5与碳形成酮基的结构为
本发明中，膦酸基的结构为磺酸基的结构为磺酰胺的结构为硼酸基的的结构为
本发明制备的化合物可用于制备PI3K选择性抑制剂，以及制备预防和/或治疗与PI3K相关的疾病的药物，如预防和/或治疗癌症的药物。本发明为临床治疗癌症提供了一种新的选择，具有良好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
通用中间体：(R)-8-(1-氨基乙基)-2-(2，4-二氟苯基)-6-甲基-4H-吲哚啉-4-酮(4-7)的合成
第一步中间体：8-溴-2-巯基-6-甲基-4H-吲哚啉-4-酮(4-1)的合成
操作：将1-(3-溴-2-羟基-5-甲基苯基)乙酮(1.3g；5.6mmol)加入THF(4mL)中，氮气置换三次，冰水浴搅拌下，滴入t-BuOK(1M in THF；17ml)，滴加完毕后升至室温搅拌30分钟。再冰水浴冷却搅拌下缓慢滴入二硫化碳(1.06g；14mmol)的THF(10mL)，滴加完毕后，自然回至室温，搅拌过夜。冰水浴下，用HCl(1N)调节pH至2，EA(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后，EA热打浆，过滤，干燥，得化合物4-1(1.3g；4.8mmol)；收率86％。Ms：271(M+H+)
第二步中间体：8-溴-2-(乙硫基)-6-甲基-4H-吲哚啉-4-酮(4-2)的合成
操作：将4-1(1.3g；4.8mmol)加入丙酮(6.5mL)中，加入碳酸钾(0.86g；6.2mmol)和碘乙烷(1.1g；7.2mmol)后，室温下搅拌，TLC监测。反应结束后，加入水(10mL)和二氯甲烷(10mL)，过滤，二氯甲烷(10mL×2)冲洗滤饼并萃取，干燥，浓缩，柱层析，得到中间体4-2(950mg；3.2mmol)，收率66％。Ms：299(M+H+)
第三步中间体：8-乙酰基-2-(乙硫基)-6-甲基-4H-吲哚啉-4-酮(4-3)的合成
操作：将4-2(299mg；1mmol)、锡试剂(541mg；1.5mmol)、DIPEA(258mg；2mmol)、四三苯基膦钯(173mg；0.15mmol)加入二氧六环(6mL)中，氮气保护，95℃下搅拌过夜；待反应液冷却至室温后，加入浓盐酸(0.5mL)，搅拌三十分钟，在加入饱和氟化钾溶液(3mL)，搅拌一小时。过滤，乙酸乙酯萃取，柱层析，得中间体4-3(200mg；0.76mmol)，收率76％。Ms：263(M+H+)
第四步中间体：8-乙酰基-2-(2，4-二氟苯基)-6-甲基-4H-吲哚啉-4-酮(4-4)的合成
操作：将4-3(200mg；0.63mmol)溶于二氧六环(2mL)中，通氮气鼓泡三分钟，加入2，4-二氟苯硼酸(1.26g；5.06mmol)、CuTc(202mg；3.17mmol)、四三苯基膦钯(146mg；0.13mmol)、碳酸铯(412mg；1.27mmol)、分子筛(200mg)后，封闭封管，80℃下搅拌八个小时。加水、乙酸乙酯，过滤，乙酸乙酯萃取，柱层析，得中间体4-4(198mg；0.63mmol)，收率63％。Ms：315(M+H+)
第五步中间体：(R，Z)-N-(1-(2-(2，4-二氟苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-吲哚啉-8-基)亚乙基)-2-异丁基-2-亚磺酰胺(4-5)的合成
操作：将4-4(198mg；0.63mmol)、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(191mg；1.58mmol)加入四氢呋喃(1.1ml)中，再加入钛酸四乙酯(718mg；3.15mmol)90℃下搅拌过夜。加水、乙酸乙酯，过滤，乙酸乙酯萃取，柱层析，得中间体4-5(217mg；0.52mmol)，收率82％。Ms：418(M+H+)
第六步中间体：(R)-N-(1-(2-(2，4-二氟苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-吲哚啉-8-基)乙基)-2-异丁烷-2-亚磺酰胺(4-6)的合成
操作：将4-5(217mg；0.52mmol)和七水合氯化铈(97mg；0.26mmol)加入甲醇(6.6ml)中，氮气保护，溶清后，冷却至-78℃；低温搅拌下，加入硼氢化钠(49mg；1.3mmol)后搅拌过夜。反应完毕，加入乙酸乙酯，过滤，柱层析，得中间体4-6(170mg；0.4mmol)，收率78％。Ms：420(M+H+)
第七步中间体：(R)-8-(1-氨基乙基)-2-(2，4-二氟苯基)-6-甲基-4H-吲哚啉-4-酮(4-7)的合成
操作：将4-6(170mg；0.4mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中，加入氯化氢的二氧六环溶液(1mL)后室温下搅拌。TLC监测，反应完毕，旋干，加水，乙酸乙酯萃取，水相调pH至碱性，EA萃取，干燥旋干，得中间体4-7(114mg；0.36mmol)，收率90％。Ms：316(M+H+)
实施例1：化合物N-(2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4H-铬烯-8-基)吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1)的合成
第一步：中间体8-溴-2-巯基-6-甲基-4H-色烯-4-酮(1-1)的合成
向500mL的反应瓶中加入化合物1-(3-溴-2-羟基-5-甲基苯基)乙烷-1-酮(8.1g，35.4mmol)和四氢呋喃(100mL)，干冰浴冷却到-70℃，滴加NaHMDS(2.0M in THF，53mL，106mmol)，滴加完毕后自然升温到0℃，搅拌1小时，然后冷却到-20℃，滴加二硫化碳(8.1g，106mmol)，反应自然升 温，反应过夜，反应完成后冷却到0℃，用1N稀盐酸调节pH＝4-5，搅拌1个小时，用乙酸乙酯(50mL X 3次)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩后加入乙酸乙酯打浆，过滤得中间体1-1(6.6g)，收率69％。Ms：271.1，273.1(M+H+)
第二步：中间体8-溴-2-(乙硫基)-6-甲基-4H-色烯-4-酮(1-2)的合成
向250mL的反应瓶中加入化合物1-1(6.6g，24.4mmol)，碳酸钾(5.1g，36.6mmol)和丙酮(70mL)，搅拌下加入碘乙烷(4.5g，29mmol)，加热回流，反应完毕后加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL X 3次)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩后过硅胶柱得化合物1-2(4.5g)，收率62％。Ms：299.1，301.1(M+H+)
第三步：中间体8-溴-2-(乙基磺酰基)-6-甲基-4H-色烯-4-酮(1-3)的合成
向100mL的反应瓶中加入化合物1-2(1g，3.3mmol)和二氯甲烷(20mL)，搅拌下加入间氯过氧苯甲酸(2.3g，13.3mmol)，室温搅拌过夜，反应完毕后过滤，滤液用硫代硫酸钠水溶液洗涤，然后有机层再用饱和碳酸钠水溶液洗涤，有机层干燥，浓缩后得粗品化合物1-3(1.3g)，收率118％。Ms：331.1，333.1(M+H+)
第四步：中间体8-溴-2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4H-色烯-4-酮(1-4)的合成
向100mL的反应瓶中加入化合物1-3(1.3g，3.9mmol)，二异丙基乙基 胺(1.5g，11.7mmol)，4，4-二甲基哌啶盐酸盐(0.6g，3.9mmol)和二氯甲烷(20mL)，反应过夜，反应完毕后加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL X 3次)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩后过硅胶柱得化合物1-4(1g)，收率74％。Ms：350.1，352.1(M+H+)
第五步：中间体2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)-8-(二苯基亚甲基)氨基)-6-甲基-4H-色烯-4-酮(1-5)的合成
向100mL的反应瓶中加入化合物1-4(1g，2.9mmol)，二苯甲基亚胺(0.68g，3.7mmol)，碳酸铯(1.4g，4.3mmol)和甲苯(20mL)，置换氮气保护，加入1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦(0.36g，0.6mmol)和醋酸钯(0.13g，0.6mmol)，混合物加热到100℃，反应过夜，反应完毕后加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL X 3次)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩后得混合物直接用于下一步。
第六步：中间体8-氨基-2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4H-色烯-4-酮(1-6)的合成
向100mL的反应瓶中加入上一步的混合物，加入四氢呋喃(20mL)溶解后，加入2N稀盐酸(15mL)，室温搅拌，反应完毕后，加入碳酸钠水溶液调节pH＝8-9，用乙酸乙酯(20mL X 3次)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩后过硅胶柱得化合物1-6(0.7g)，收率84％。Ms：287.2(M+H+)
第七步：化合物N-(2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4H-铬烯-8-基)吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1)的合成
向25mL的反应瓶中加入化合物1-6(50mg，0.18mmol)和二氯甲烷(3mL)，冰浴下加入三光气(27mg，0.09mmol)，室温搅拌一个小时，然后依次加入三乙胺(71mg，0.7mmol)和吲哚啉(25mg，0.21mmol)，反应完毕后加入水(3mL)，用乙酸乙酯(3mL X 3次)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩后制备板纯化得化合物(化合物1，40mg)，收率52％。Ms：432.2(M+H+)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.52(s，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝3.0Hz，2H)，7.21(d，J＝7.4Hz，1H)，7.11(t，J＝7.8Hz，1H)，6.91(t，J＝7.4Hz，1H)，5.48(s，1H)，4.14(t，J＝8.6Hz，2H)，3.45(dd，J＝6.9，4.7Hz，4H)，3.20(t，J＝8.6Hz，2H)，2.38(s，3H)，1.30(t，J＝5.8Hz，4H)，0.91(s，6H).
实施例2：化合物(R)-2-((1-(2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸(化合物7)的合成
第一步：中间体8-乙酰基-2-(乙硫基)-6-甲基-4H-色烯-4-酮(2-1)的合成
向100mL的反应瓶中加入化合物8-溴-2-(乙硫基)-6-甲基-4H-色烯-4-酮(700mg，2.3mmol)，三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(1g，2.8mmol)和二氧六环(15mL)，氮气置换后加入1，1′-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(168mg，0.23mmol)，反应加热到95℃反应大约3-4个小时，反应完毕后冷却至室温，加入6N稀盐酸(5mL)，搅拌1个小时，再加入饱和的氟化钾水溶液(15mL)，搅拌1个小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗涤3次，分液，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后过硅胶柱得中间体2-1(400mg)，收率66％。Ms：263(M+H+)
第二步：中间体(R，Z)-N-(1-(2-(乙硫基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(2-2)的合成
向100mL的反应瓶中加入化合物2-1(400mg，1.5mmol)，(R)-叔丁基亚磺酰胺(370mg，3mmol)，钛酸四异丙酯(870mg，3.1mmol)，和四氢呋喃(10mL)，氮气置换，加热回流过夜，反应完成后冷却至室温，加入饱和食盐水(10mL)搅拌0.5小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL)洗涤3次，分液，有机层合并，无水硫酸钠干燥，浓缩后过硅胶柱得粗品中间体2-2(700mg)，收率128％。Ms：366(M+H+)
第三步：中间体(R)-N-((R)-1-(2-(乙硫基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(2-3)的合成
向50mL的反应瓶中加入化合物2-2(375mg，1mmol)，七水三氯化铈(187mg，0.5mmol)和甲醇(10mL)，搅拌下冷却到-70℃，滴加硼氢化钠(114mg，3mmol)的甲醇(2mL)溶液，滴加完毕后自然升温，过夜，加入乙酸乙酯，过滤，滤液旋蒸后加入乙酸乙酯，再过滤，滤液浓缩后过硅胶柱得中间体2-3(80mg)，收率22％。Ms：368(M+H+)
第四步：中间体(R)-8-(1-氨基乙基)-2-(乙硫基)-6-甲基-4H-色烯-4-酮(2-4)的合成
向25mL的反应瓶中加入化合物2-3(80mg，0.22mmol)和乙酸乙酯(3mL)，搅拌下加入氯化氢二氧六环溶液(3mL)，反应室温搅拌直到完成，浓缩溶剂，加入碳酸氢钠水溶液(5mL)，用二氯甲烷(5mL X 3次)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后得中间体2-4(50mg)，收率86％。Ms：264(M+H+)
第五步：中间体(R)-2-((1-(2-(乙硫基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸(2-5)的合成
向25mL的反应瓶中加入化合物2-4(50mg，0.19mmol)，邻碘苯甲酸(39mg，0.29mmol)，三乙胺(38mg，0.38mml)和N，N-二甲基乙酰胺(1mL)，氮气置换，加入铜粉(12mg，0.19mmol)，加热到110℃反应大约 1-2个小时，反应完毕后冷却到室温，用1N盐酸水溶液调节pH＝4-5，加入乙酸乙酯(5mL)，分液，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后制备板纯化后得到中间体2-5(45mg)，收率62％。Ms：384(M+H+)
第六步：中间体2-(((1R)-1-(2-(乙基亚磺酰基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸(2-6)的合成
向25mL的反应瓶中加入化合物2-5(45mg，0.12mmol)和二氯甲烷(3mL)，搅拌下加入间氯过氧苯甲酸(31mg，0.18mmol)，室温搅拌过夜，反应完毕后过滤，滤液用硫代硫酸钠水溶液洗涤，有机层干燥，浓缩后得粗品化合物2-6(60mg)，收率125％。Ms：400(M+H+)
第七步：化合物(R)-2-((1-(2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸(化合物7)的合成
向25mL的反应瓶中加入化合物2-6(30mg，0.08mmol)，1-氨基-2-甲基-2-丙醇(10mg，0.11mmol)，二乙丙基乙基胺(39mg，0.3mmol)和二氯甲烷，反应加热40℃过夜，反应完毕后直接制备板纯化得到化合物(化合物7，7mg)，收率21％。Ms：411(M+H+)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.8(s，1H)，8.67(s，1H)，7.97(d，J＝7.0Hz，1H)，7.79(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.56(d，J＝2.2Hz，1H)，7.32(d，J＝2.2Hz，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，6.50(t，J＝7.5Hz，1H)，6.44(d，J＝8.4Hz，1H)，5.33(s，1H)，5.15(d，J＝7.0Hz，1H)，3.39(s，1H)，3.17(d，J＝6.2Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.55(d，J＝6.6Hz，3H)，1.16(d，J＝7.6Hz，6H)。
实施例3：化合物(R)-2-(2，4-二氟苯基)-6-甲基-8-(1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)乙基)-4H-甲烯-4-酮(化合物42)的合成
向25mL的反应瓶中加入中间体4-7(合成见通用中间体的合成，20mg，0.06mmol)，5-溴-1-甲基-1H-吡唑(21mg，0.13mmol)，叔丁醇钠(18mg，0.19mmol)和甲苯(2mL)，氮气置换，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(12mg，0.01mmol)和2-二-叔丁膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(6mg，0.01mmol)，反应加热到100℃，反应过夜，反应完毕后加入水(2mL)，乙酸乙酯(3mL x 3次)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后制备板分离得到目标化合物化合物42(6mg)，收率25％。Ms：396.1(M+H+)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78(d，J＝2.2Hz，1H)，7.70(d，J＝2.2Hz，1H)，7.61-5.52(m，1H)，7.37-7.30(m，2H)，6.81(s，1H)，6.75-6.61(m，3H)，5.41(t，J＝6.7Hz，1H)，3.25(s，3H)，2.37(s，3H)，1.71(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例4：化合物(R)-6-氯-3-((1-(6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-基)乙基)氨基)吡啶甲酸(化合物37)的合成
中间体：2-氨基-3-溴-N，5-二甲基苯甲酰胺(5-1)的合成
将2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸(200g，0.87mol)溶于THF(2L)中，分批加入CDI(156g，0.96mol)，体系逐渐冒泡，反应2h后，TLC检测原料反应完毕，将体系降至0-10℃，滴加甲胺水溶液(800mL)，加完撤去冰浴后反应1h。TLC检测中间体反应完全。后处理浓缩有固体析出时，倒入10倍四氢呋喃体积的水中打浆，过滤，用水、无水乙醇淋洗滤饼，滤饼旋干得白色固体5-1(204g，0.84mol)，收率96％。M/S：243/245(M+H+)。
中间体：8-溴-2-(2，6-二氟苯基)-3，6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(5-2)的合成
将5-1(2.0g，8.26mmol)，2，6-二氟苯甲醛(1.4g，9.91mmol)和碘单质(2.51g，9.91mmol)依次加入到DMSO(20mL)中，100℃搅拌4h，LCMS监测原料反应完毕。后处理冷却后将体系加入到硫代硫酸钠的冰水中，过滤后用乙醇淋洗滤饼，滤饼旋干得类白色固体5-2(2.2g，6.04mmol)，收率73％。M/S：365/367(M+H+)。
中间体：8-乙酰基-2-(2，6-二氟苯基)-3，6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(5-3)的合成
将5-2(2.2g，6.04mmol)，三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(2.6g，7.25mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(0.48g，0.60mmol)依次加入到无水二氧六环(11mL)中，氮气置换三次，90℃下反应6h，TLC监测原料反应完全，后处理冷却后加入DCM(20mL)，再用2N HCl调pH2～3，搅拌1～2h后，TLC检测中间体反应完毕，加入KF饱和溶解搅拌1h，过滤，滤液用DCM(50mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩干，得粗品用EA打浆过滤，滤饼旋干得到浅黄色固体5-3(1.7g，5.18mmol)，收率87％。M/S： 329(M+H+)。
中间体：(R，Z)-N-(1-(2-(2，6-二氟苯基)-3，6-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-硫酰胺(5-4)的合成
依次将5-3(1.7g，5.18mmol)，(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(1.3g，10.36mmol)和钛酸四乙酯(4.7g，20.72mmol)加入到四氢呋喃(8.5mL)中，90℃下搅拌12h，TLC监测原料反应完毕。后处理冷却后将反应液倒入冰水(85mL)中，过滤，滤饼用DCM(50ml×4)打浆，收集有机相，滤液用DCM(50ml×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩干。得到黄色油状物5-4粗品(1.5g，3.48mmol)，可直接用于下一步。M/S：432(M+H+)。
中间体：N-((R)-1-(2-(2，6-二氟苯基)-3，6-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(5-5)的合成
依次将5-4粗品(1.5g，3.48mmol)和七水合三氯化铈(0.6g，1.74mmol)依次加入到甲醇(22mL)中，氮气置换三次，降至-60～-70℃，分批加入硼氢化钠(0.4g，10.44mmol)，加毕保温30min后回至室温。TLC监测原料反应完毕，后处理加入水淬灭，加入DCM(100ml×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩干后柱层析，得黄色固体5-5(0.8g，1.85mmol)。两步收率36％。M/S：434(M+H+)。
中间体：(R)-8-(1-氨基乙基)-2-(2，6-二氟苯基)-3，6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(5-6)的合成
将5-5(0.8g，1.85mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入HCl的二氧六环溶液(4N，2mL)，室温下搅拌，TLC监测原料反应完毕，后处理加入水(50mL)，用碳酸氢钠调节pH至7～8，加入DCM(50ml×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩干得固体5-6(0.58g，1.75mmol)。收率95％。M/S：317(M+H+)。
化合物：(R)-2-((1-(2-(2，6-二氟苯基)-3，6-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-基)乙基)氨基)苯甲酸(化合物37)的合成
将5-6(70mg，0.21mmol)，邻碘苯甲酸(79mg，0.32mmol)，铜粉(21mg，0.32mmol)和三乙胺(43mg，0.42mmol)加入到DMA(1mL)中，110℃下搅拌4小时，TLC监测原料反应完毕，后处理加水(10mL)，EA(10ml×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩干后柱层析，得白色固体化合物37(35mg，0.078mmol)，收率37％。M/S：450(M+H+)。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.04(d，J＝2.0Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.61(d，J＝2.1Hz，1H)，7.57-7.45(m，1H)，7.18(t，J＝7.3Hz，1H)，7.11(td，J＝8.2，2.5Hz，2H)，6.54(s，1H)，6.49(d，J＝8.6Hz，1H)，5.59(q，J＝6.6Hz，1H)，3.50(s，3H)，2.44(s，3H)，1.60(d，J＝6.6Hz，3H).
实施例5：化合物(R)-2-((1-(2-(2，4-二氟苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯磺酰胺(化合物27)的合成
将(R)-8-(1-氨基乙基)-2-(2，4-二氟苯基)-6-甲基-4H-色烯-4-酮(合成见通用中间体的合成，30mg，95.14μmol)，2-氟苯磺酰胺(25mg，142.71μmol)，碳酸钾(26mg，190.28μmol)加入到NMP(1mL)中，130℃下搅拌4小时，TLC监测，原料反应完毕，后处理加水(20mL)，EA(10ml×3)萃取，有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩干后柱层析，得白色固体化合物27(20mg， 45.51μmol)，收率45％。M/S：471(M+H+)。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.01(s，1H)，8.02-7.92(m，1H)，7.74(dd，J＝8.5，5.2Hz，2H)，7.61-7.57(m，1H)，7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，7.19(s，1H)，6.45(d，J＝8.6Hz，1H)，5.63(q，J＝6.6Hz，1H)，3.66(s，4H)，2.43(s，3H)，1.60(d，J＝6.7Hz，3H).
实施例6：2-(2，4-二氟苯基)-8-(1-(吲哚啉-1-基)乙基)-6-甲基-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物116)的合成
第一步：中间体2-(2，4-二氟苯基)-8-(1-羟基乙基)-6-甲基-4H-吲哚啉-4-酮(8-5)的合成
操作：将化合物4-4(合成见通用中间体的合成，314mg；1mmol)溶于甲醇(5ml)中，冰水浴下加入硼氢化钠(114mg；3mmol)，自然回升至室温，搅拌过夜。TLC监测，反应结束后倒入氯化铵饱和溶液，二氯甲烷(10mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干。得纯品化合物8-5(273mg；0.86mmol)，收率86％。Ms：317(M+H+)
第二步：中间体8-(1-氯乙基)-2-(2，4-二氟苯基)-6-甲基-4H-吲哚啉-4-酮(8-6)的合成；
操作：将化合物8-5(273mg；0.86mmol)溶于DCM(3ml)中，室温搅拌下 加入氯化亚砜(113mg；0.95mmol)，搅拌过夜。TLC监测，反应结束后拌样，柱层析。得纯品化合物8-6(280mg；0.86mmol)，收率84％。Ms：335(M+H+)
第三步：目标化合物2-(2，4-二氟苯基)-8-(1-(吲哚啉-1-基)乙基)-6-甲基-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物116)的合成；
操作：将化合物8-6(50mg；0.15mmol)溶于DCM(1ml)中，室温搅拌下依次加入吲哚啉(20mg；0.17mmol)，三乙胺(18mg；0.18mmol)搅拌过夜。TLC监测，反应结束后，柱层析。得纯品化合物116(30mg；0.07mmol)，收率48％。Ms：418(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(td，J＝8.9，6.5Hz，1H)，7.83-7.77(m，1H)，7.74(d，J＝2.2Hz，1H)，7.54(ddd，J＝11.9，9.2，2.6Hz，1H)，7.15(td，J＝8.5，2.6Hz，1H)，7.04-6.96(m，1H)，6.93-6.84(m，1H)，6.77(d，J＝0.9Hz，1H)，6.59-6.47(m，1H)，6.39(d，J＝7.8Hz，1H)，5.37(q，J＝6.9Hz，1H)，3.44(t，J＝9.5Hz，2H)，2.91-2.77(m，2H)，2.44(s，3H)，1.54(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例7：化合物(R)-3-((1-(2-(2，4-二氟苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)-N-(甲基-d3)吡啶酰胺(化合物48)的合成
第一步：中间体(R)-3-((1-(2-(2，4-二氟苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)吡啶甲酸甲酯(9-1)的合成
操作：将(R)-8-(1-氨基乙基)-2-(2，4-二氟苯基)-6-甲基-4H-色烯-4-酮(200mg，0.63mmol)、3-氟吡啶甲酸甲酯(197mg，1.27mmol)、N，N-二异丙基乙胺(246mg，1.90mmol)加入N-甲基吡咯烷酮(2mL)中，升温至120℃搅拌反应过夜，将反应体系降至室温，加乙酸乙酯(10mL)稀释，用水(20mL×2)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得到110mg产品(中间体9-1)，收率：38.5％。Ms：451.1(M+H+)。
第二步：中间体(R)-3-((1-(2-(2，4-二氟苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)吡啶甲酸(9-2)的合成
操作：将中间体9-1(90mg，0.2mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，加入一水合氢氧化锂(84mg，2.0mmol)，水(1mL)，甲醇(1mL)，室温下搅拌反应4小时，用0.5N盐酸调节pH至3左右，二氯甲烷(15mL×2)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得到60mg产品(中间体9-2)，收率68.8％。Ms：437.2(M+H+)。
第三步：化合物(R)-3-((1-(2-(2，4-二氟苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)-N-(甲基-d3)吡啶酰胺(化合物48)的合成
操作：将中间体9-2(24mg，0.06mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(0.5mL)中，加入N，N′-羰基二咪唑(10mg，0.06mmol)，升温至60℃反应1小时，降至 室温，向反应体系中加入N，N-二异丙基乙胺(14mg，0.11mmol)，氘代甲胺盐酸盐(12mg，0.17mmol)，室温下搅拌反2小时，加乙酸乙酯(10mL)稀释，用水(20mL×2)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得到13mg产品(化合物48)，收率：52.2％。Ms：453.2(M+H+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(d，J＝6.6Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.14(td，J＝8.8，6.4Hz，1H)，7.79-7.73(m，2H)，7.61-7.53(m，2H)，7.36-7.30(m，1H)，7.18(dd，J＝8.6，4.3Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.8，1.3Hz，1H)，6.80(d，J＝0.8Hz，1H)，5.20(p，J＝6.6Hz，1H)，2.35(s，3H)，1.62(d，J＝6.6Hz，3H).
实施例8：化合物(R)-2-((1-(2-(2，4-二氟苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)乙基)氨基)苯甲酸(化合物41)的合成
中间体：9-溴-2-羟基-7-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(12-1)的合成
将2-氨基-3-溴-5-甲基吡啶(1.87g，10.0mmol)、2，4，6-三氯苯基马来酸二酯(5.56g，12.0mmol)依次加入甲苯(19mL)中，90℃反应4小时，TLC检测反应完全。冷却至室温，过滤，固体用石油醚(20mL)淋洗，固体旋干得12-1(2.00g，0.79mol)，收率79％。M/S：255.0(M+H+)。
中间体：9-溴-7-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基三氟甲磺酸酯(12-2)的合成
将12-1(2.00g，7.9mmol)、N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(5.64g，15.8mmol)、三乙胺(1.60g，15.8mmol)依次加入DMA(20mL)中，室温反应4小时，TLC检测反应完全，向反应体系中加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mL)萃取，有机层浓缩干，柱层析纯化得12-2(2.2g，5.7mmol)，收率72％。M/S：386.9(M+H+)。
中间体：9-溴-2-(2，4-二氟苯基)-7-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(12-3)的合成
将12-2(2.2g，5.7mmol)、2，4-二氟苯硼酸(1.8g，11.4mmol)、碳酸钾(1.6g，11.4mmol)、四三苯基膦钯(0.7g，0.6mmol)依次加入1，4-二氧六环(22mL)中，90℃反应过夜，TLC检测反应完全，冷却至室温，向反应体系中加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mL)萃取，有机层浓缩干，柱层析纯化得12-3(1.5g，4.3mmol)，收率75％。M/S：351.0(M+H+)。
中间体：9-乙酰基-2-(2，4-二氟苯基)-7-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(12-4)的合成
将12-3(1.5g，4.3mmol)，三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(2.3g，6.5mmol)，Pd(PPh3)Cl2(0.28g，0.4mmol)，DIPEA(1.1g，8.6mmol)依次加入到无水DMA(15mL)中，氮气保护，100℃下反应2h，TLC检测反应完全。冷却至室温，加入4N HCl/dioxane调pH2～3，加入水(1mL)，搅拌2h后，TLC检测反应完全。加入KF饱和溶解搅拌2h，过滤，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，固体用乙酸乙酯(20mL)打浆，过滤，合并有机层用无水硫酸钠干燥，过 滤，有机层浓缩干，柱层析纯化得12-4(1.3g，4.1mmol)，收率95％。M/S：315.1(M+H+)。
中间体：(R，Z)-N-(1-(2-(2，4-二氟苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(12-5)的合成
依次将12-4(1.3g，4.1mmol)，(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(1.0g，8.2mmol)和钛酸四乙酯(4.7g，20.5mmol)加入到THF(13mL)，90℃反应过夜，TLC检测反应完全。冷却至室温，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，加入水(10mL)过滤，分液，水层用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。合并有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，有机层浓缩干，柱层析纯化得12-5(1.6g，3.8mmol)，收率93％。M/S：418.1(M+H+)。
中间体：(R)-N-((R)-1-(2-(2，4-二氟苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(12-6)的合成
依次将12-5(1.6g，3.8mmol)，CeCl3·7H2O(0.6g，1.9mmol)依次加入到MeOH(32mL)中，氮气保护，降至-60～-70℃，分批次加入NaBH4(0.4g，11.4mmol)，加完后，自然升温至室温，TLC检测反应完全。加入水(20mL)和乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，有机层浓缩干，柱层析纯化得12-6(1.0g，2.4mmol)，收率63％。M/S：420.1(M+H+)。
中间体：(R)-9-(1-氨基乙基)-2-(2，4-二氟苯基)-7-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(12-7)的合成
将12-6(1.0g，2.4mmol)溶于DCM中(2mL)，加入HCl的二氧六环溶液(4N，2mL)，室温下搅拌，TLC检测反应完全，加入水(10mL)，分液，除去有机层，水相用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7～8，DCM(2mL×2)萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，有机层浓缩干得12-7(0.63g，2.0mmol)。收率83％。M/S：316.1(M+H+)。
化合物：(R)-2-((1-(2-(2，4-二氟苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)乙基)氨基)苯甲酸(化合物41)的合成
将12-7(63mg，0.2mmol)、邻碘苯甲酸(99mg，0.4mmol)、铜粉(25mg，0.4mmol)、三乙胺(60mg，0.6mmol)加入DMA(1mL)中，氮气保护，110℃下搅拌4小时，TLC检测反应完全，加水(2mL)，乙酸乙酯(1ml×2)萃取，合并有机层浓缩干，柱层析纯化得化合物41(60mg，0.14mmol)，收率70％。M/S：436.1(M+H+)。
HNMR：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，1H)，8.76(s，1H)，8.54(s，1H)，8.34-8.26(m，1H)，7.84-7.78(m，2H)，7.51-7.43(m，1H)，7.34-7.27(m，1H)，7.18(t，J＝7.8Hz，1H)，6.83(d，J＝1.5Hz，1H)，6.54(t，J＝7.5Hz，1H)，6.38(d，J＝8.5Hz，1H)，5.55-5.44(m，1H)，2.35(s，3H)，1.64(d，J＝6.6Hz，3H).
实施例9：化合物3-((1-(2-(2，4-二氟苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-吲哚啉-8-基)乙基)氨基)哌啶-2，6-二酮(化合物117)的合成
第一步：目标化合物3-((1-(2-(2，4-二氟苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-吲哚啉-8-基)乙基)氨基)哌啶-2，6-二酮(化合物1l7)的合成
操作：将化合物8-6(合成见实施例6中间体8-6的合成，50mg；0.15mmol)溶于乙腈(1ml)中，室温搅拌下依次加入3-氨基-2，6-哌啶二酮(22mg；0.17mmol)，三乙胺(18mg；0.18mmol)，然后升温至90℃，搅拌过夜。TLC监测，反应结束后，柱层析。得纯品化合物117(35mg；0.08mmol)，收率55％。Ms：427(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，8.08(tdd，J＝9.0，6.3，3.1Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.74(s，1H)，7.57(ddd，J＝11.6，8.8，2.5Hz，1H)，7.38(tt，J＝8.4，3.1Hz，1H)，6.75(s，1H)，4.87-4.38(m，1H)，3.21(m，1H)，2.47-2.38(m，1H)，2.06(m，1H)，1.87(m，1H)，1.71(m，1H)，1.42(m，1H)，2.44(s，3H)，1.54(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例10：化合物2-(2，4-二氟苯基)-6-甲基-8-((1R)-1-((2-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)苯基)氨基)乙基)-4H-甲烯-4-酮(化合物57)的合成
第一步：(R)-2-(2，4-二氟苯基)-6-甲基-8-(1-((2-(2，2，2-三氟乙酰基)苯基)氨基)乙基)-4H-甲烯-4-酮(16-1)的合成
操作：将4-7(合成见通用中间体的合成，0.1g，317.14umol)、2，2，2-三 氟-1-(2-氟苯基)乙烷-1-酮(121.85mg，634.28umol)与N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(81.98mg，634.28umol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(5.0mL)中，反应在氮气保护下95℃搅拌48小时，TLC监测，反应进行完毕，加入食盐水(10.0mL)，用EA(10mL×3)萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥，旋干，粗品进行柱纯化得到16-1(76.0mg，155.92umol)，收率49％。Ms：488.1(M+H+)
第二步：化合物2-(2，4-二氟苯基)-6-甲基-8-((1R)-1-((2-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)苯基)氨基)乙基)-4H-甲烯-4-酮(化合物57)的合成
操作：将16-1(70.0mg，143.61umol)溶于甲醇(5.0mL)中，加入硼氢化钠(10.87mg，287.22umol)。反应室温搅拌2小时，TLC监测，反应进行完毕，将反应液直接进行柱纯化得到化合物57(30.0mg，61.29umol)，收率42％。Ms：490.1(M+H+)
HNMR：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(td，J＝8.9，6.5Hz，1H)，7.73(dd，J＝2.3，1.0Hz，1H)，7.62-7.54(m，2H)，7.38-7.23(m，2H)，6.97(q，J＝6.5，5.4Hz，2H)，6.81(s，1H)，6.56(t，J＝7.4Hz，1H)，6.32(d，J＝8.3Hz，1H)，6.13(d，J＝7.1Hz，1H)，5.55(d，J＝8.9Hz，1H)，5.16(t，J＝6.8Hz，1H)，2.33(s，3H)，1.57(d，J＝6.6Hz，3H).
实施例11：化合物(R)-2-((1-(2-(4，4-二氟环己基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸(化合物58)的合成
第一步：中间体1-(3-溴-2-羟基-5-甲基苯基)-3-(4，4-二氟环己基)丙 烷-1，3-二酮(17-1)的合成
向100mL的反应瓶中加入化合物1-(3-溴-2-羟基-5-甲基苯基)乙烷-1-酮(1.3g，5.7mmol)和四氢呋喃(15mL)，-70℃下滴加入双三甲基硅基胺基锂(1M，34.2mL，34.2mmol)，在该温度下反应一个小时。在50mL的反应瓶中加入化合物4，4-二氟环己烷-1-甲酸(1.1g，6.8mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和二氯甲烷(20mL)，冰浴下滴加入草酰氯(0.73g，8.6mmol)，反应常温1个小时，浓缩后加入四氢呋喃(10mL)，将其滴入-70℃的反应液中，反应过夜，反应完毕后用1N盐酸调节pH＝5-6，用乙酸乙酯(30mL X3次)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后过硅胶柱得到中间体17-1(0.97g)，收率45％。Ms：375.1，377.1(M+H+)
第二步：中间体8-溴-2-(4，4-二氟环己基)-6-甲基-4H-色烯-4-酮(17-2)的合成
向50mL的反应瓶中加入化合物17-1(970mg，2.6mmol)，浓硫酸(2mL)和醋酸(10mL)，反应液加热到100℃反应，反应完毕后冷却到室温，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3次)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后过硅胶柱得到中间体17-2(870mg)，收率94％。Ms：357.1，359.1(M+H+)
第三步：中间体8-乙酰基-2-(4，4-二氟环己基)-6-甲基-4H-色烯-4-酮(17-3)的合成
向100mL的反应瓶中加入化合物17-2(870mg，2.5mmol)，三丁基(1- 乙氧基乙烯)锡(1.3g，3.7mmol)，二乙丙基乙基胺(945mg，7.3mmol)和二氧六环(10mL)，氮气置换后加入四(三苯基膦)钯(282mg，0.24mmol)，反应加热到95℃反应过夜，反应完毕后冷却至室温，加入6N稀盐酸(5mL)，搅拌1个小时，再加入饱和的氟化钾水溶液(15mL)，搅拌1个小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗涤3次，分液，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后过硅胶柱得中间体17-3(670mg)，收率84％。Ms：321.1(M+H+)
第四步：中间体(R，Z)-N-(1-(2-(4，4-二氟环己基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(17-4)的合成
向50mL的反应瓶中加入化合物17-3(670mg，2.1mmol)，(R)-叔丁基亚磺酰胺(507mg，4.2mmol)，钛酸四异丙酯(2.4g，8.4mmol)和四氢呋喃(15mL)，氮气置换，加热回流过夜，反应完成后冷却至室温，加入饱和食盐水(10mL)搅拌0.5小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL)洗涤3次，分液，有机层合并，无水硫酸钠干燥，浓缩后过硅胶柱得中间体17-4(780mg)，收率88％。Ms：424.1(M+H+)
第五步：中间体(R)-N-((R)-1-(2-(4，4-二氟环己基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(17-5)的合成
向50mL的反应瓶中加入化合物17-4(780mg，1.8mmol)，七水三氯化铈(343mg，0.9mmol)和甲醇(10mL)，搅拌下冷却到-70℃，滴加硼氢化钠(210mg，5.5mmol)的甲醇(2mL)溶液，滴加完毕后自然升温，过夜，加入乙酸乙酯，过滤，滤液旋蒸后加入乙酸乙酯，再过滤，滤液浓缩后过硅胶柱得中间体17-5(500mg)，收率65％。Ms：426.1(M+H+)
第六步：中间体((R)-8-(1-氨基乙基)-2-(4，4-二氟环己基)-6-甲 基-4H-色烯-4-酮(17-6)的合成
向25mL的反应瓶中加入化合物17-5(500mg，1.2mmol)和乙酸乙酯(5mL)，搅拌下加入氯化氢二氧六环溶液(5mL)，反应室温搅拌直到完成，浓缩溶剂，加入碳酸氢钠水溶液(5mL)，用二氯甲烷(5mL x3次)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后得中间体17-6(250mg)，收率65％。Ms：322.1(M+H+)
第七步：化合物(R)-2-((1-(2-(4，4-二氟环己基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸(化合物58)的合成
向25mL的反应瓶中加入化合物17-6(60mg，0.19mmol)，邻碘苯甲酸(72mg，0.29mmol)，三乙胺(38mg，0.38mml)和N，N-二甲基乙酰胺(1mL)，氮气置换，加入铜粉(12mg，0.19mmol)，加热到110℃反应大约1-2个小时，反应完毕后冷却到室温，用1N盐酸水溶液调节pH＝4-5，加入乙酸乙酯(5mL)，分液，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩后制备板纯化后得到化合物(化合物58，18mg)，收率21％。Ms：442.1(M+H+)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，1H)，8.43(s，1H)，7.81(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.69(d，J＝2.1Hz，1H)，7.54(d，J＝2.2Hz，1H)，7.28-7.16(m，1H)，6.54(t，J＝7.5Hz，1H)，6.46(d，J＝8.4Hz，1H)，6.25(s，1H)，5.13(d，J＝6.7Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.22-1.64(m，9H)，1.60(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例12：化合物(R)-3-((1-(2-(2，4-二氟苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)呋喃-2-甲酸甲酯(化合物63)的合成
第一步：中间体(R)-N-((R)-1-(2-(2，4-二氟苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(18-1)的合成
将(R)-N-((R)-1-(2-(乙硫基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(2.0g，5.45mmol)，(2，4-二氟苯基)硼酸(6.9g，43.59mmol)，碳酸铯(3.6g，10.91mmol)，噻吩-2-甲酸亚铜(I)(5.2g，27.25mmol)，四三苯基膦钯(1.2g，1.09mmol)，4A分子筛(200mg)和1，4-二氧六环(40mL)依次加入密封罐中，氮气保护后，100℃下密封反应至反应完成。冷却到室温，直接加入硅胶浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到(R)-N-((R)-1-(2-(2，4-二氟苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(1.0g，2.4mmol)，收率44％。M/S：420(M+H+)。
第二步：中间体((R)-8-(1-氨基乙基)-2-(2，4-二氟苯基)-6-甲基-4H-色烯-4-酮(18-2)的合成
将18-1(1.0g，2.38mmol)溶于乙酸乙酯中(20mL)，冰水浴冷却，加入HCl的二氧六环溶液(4N，5mL)，室温下搅拌反应2小时，点板监测反应完全后，加入水(30mL)分液，水相用碳酸钠调节pH至7～8，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得到(R)-8-(1-氨基乙基)-2-(2，4-二氟苯基)-6-甲基-4H-色烯-4-酮(700mg，2.2mmol)。收率93％。M/S：316(M+H+)。
第三步：化合物(R)-3-((1-(2-(2，4-二氟苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)呋喃-2-甲酸甲酯(化合物63)的合成
将18-2(100mg，0.32mmol)，3-溴呋喃-2-羧酸甲酯(162mg，0.79mmol)，碳酸铯(310mg，0.95mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(55mg，0.09mmol)，三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(58mg，0.09mmol)加入到1，4-二氧六环(2mL)中，氮气保护后，120℃下反应。点板监测反应完全后，冷却到室温，直接加入硅胶拌样。浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到(R)-3-((1-(2-(2，4-二氟苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)乙基)氨基)呋喃-2-甲酸甲酯(20mg，0.05mmol)，收率17％。M/S：440(M+H+)。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.93(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)，7.84(d，J＝6.2Hz，1H)，7.52(d，J＝2.4Hz，1H)，7.16(d，J＝2.2Hz，1H)，7.11-7.07(m，1H)，7.02(s，1H)，6.84(s，1H)，5.89(d，J＝2.0Hz，1H)，5.11(q，J＝6.6Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.43(s，3H)，1.67(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例13：化合物(R，E)-2-(2，4-二氟苯基)-6-甲基-8-(1-((2-(2，2，2-三氟-1-(羟基亚胺基)乙基)苯基)氨基)乙基)-4H-甲烯-4-酮(化合物64)的合成
第一步：(R)-2-(2，4-二氟苯基)-6-甲基-8-(1-((2-(2，2，2-三氟乙酰基)苯基)氨基)乙基)-4H-甲烯-4-酮(19-1)的合成
操作：将4-7(合成见通用中间体的合成，0.1g，317.14mmol)、2，2，2-三氟-1-(2-氟苯基)乙烷-1-酮(121.85mg，634.28mmol)与N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(81.98mg，634.28mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(2.0mL)中，反应在氮气保护下80℃搅拌，TLC监测，反应进行完毕，加入食盐水(5.0mL)，用EA(5mL×3)萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥，旋干，粗品进行柱纯化得到19-1(80mg，164.13mmol)，收率51％。Ms：488.1(M+H+)
第二步：化合物化合物(R，E)-2-(2，4-二氟苯基)-6-甲基-8-(1-((2-(2，2，2-三氟-1-(羟基亚胺基)乙基)苯基)氨基)乙基)-4H-甲烯-4-酮(化合物64)的合成；
操作：将19-1(20.0mg，47.19umol)溶于乙醇(4.0mL)中，加入盐酸羟胺(29.84mg，441.56mmol)。反应80℃搅拌12小时，TLC监测，反应进行完毕，将反应液直接进行柱纯化得到化合物64(9.0mg，17.91mmol)，收率43％。Ms：503.1(M+H+)
HNMR：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，9.03(d，J＝6.5Hz，1H)，7.96(td，J＝8.9，6.5Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(dd，J＝2.1，0.9 Hz，1H)，7.53-7.41(m，2H)，7.29(d，J＝2.2Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.76-6.68(m，2H)，5.26(h，J＝6.6，6.2Hz，1H)，2.28(s，3H)，1.63(d，J＝6.7Hz，3H).
实施例14：化合物(R)-6-氯-3-((1-(6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-氘代甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-基)乙基)氨基)苯甲酸(化合物88)的合成
第一步：中间体2-氨基-3-溴-5-氟-N-氘代甲基苯甲酰胺(20-1)的合成
将2-氨基-3-溴-5-氟-苯甲酸(4.50g，19.2mmol)溶于无水THF(50mL)中，分批次加入CDI(4.67g，28.8mmol)，体系逐渐冒泡，反应2.0h后，将体系降至0～10℃，加入DIEA(7.95g，79.2mmol)和氘代甲胺盐酸盐(5.58，79.2mmol)，反应1.0h。TLC检测反应完全。加水100mL和EA(40mL×2)萃取，浓缩有机相，乙醇打浆，过滤得20-1(3.20g，9.14mmol)，收率66％。M/S：250/252(M+H+)。
第二步：中间体8-溴-6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-氘代甲基喹唑啉-4(3H)-酮(20-2)的合成
将20-1(3.00g，12.0mmol)，5-氟吡啶-2-醛(1.80g，14.4mmol)和碘单质(3.65g，14.4mol)依次溶于DMSO(45mL)，100℃搅拌，TLC监测，反应完后。将体系加入冰水100mL，在加入5.0mL饱和硫代硫酸钠溶液，过滤得粗品，用乙醇打浆过滤得20-2(4.20g，11.8mmol)，收率98％。M/S： 355/357(M+H+)。
第三步：中间体8-乙酰基-6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-氘代甲基喹唑啉-4(3H)-酮(20-3)的合成
将20-2(4.20g，11.8mmol)，锡试剂(6.37g，17.7mmol)，DIEA(4.52g，35.2mol)和Pd(PPh3)Cl2(0.82g，0.12mmol)依次加入到Dioxane(45mL)中，氮气保护，反应在95℃下反应12h，TLC监测反应完全，冷却后加入加入DCM(40mL)，再用6M HCl调pH2～3，搅拌1～2h后，TLC检测，加入KF饱和溶液搅拌1.0h(pH＝7)，过滤，DCM淋洗滤饼，用DCM(30mL×2)萃取水相，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，粗品用MTBE打浆得到20-3(3.20g，10.1mmol)，收率85％。M/S：319(M+H+)。
第四步：中间体(R，Z)-N-(1-(6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-氘代甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(20-4)的合成
依次将20-3(3.20g，10.1mmol)，(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(3.06g，25.2mmol)和钛酸四乙酯(11.0g，50.5mmol)加入到无水THF(32mL)，85℃下搅拌12h，TLC监测反应完全。将反应液倒入100mL水中，过滤，DCM淋洗滤饼，分液，DCM(30ml×2)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得到粗品20-4(3.50g，7.55mmol)，直接用于下一步。M/S：422(M+H+)。
第五步：中间体N-((R)-1-(6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-氘代甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(20-5)的合成
依次将粗品20-4(3.50g，7.55mmol)，CeCl3·7H2O(1.32g，3.77mmol)依次加入到MeOH(70mL)中，反应体系降至-60～-70℃，分批次加入NaBH4 (0.63g，15.1mmol)，加完后，缓慢升温至室温后TLC检测反应完全。加入饱和氯化铵水溶液(200mL)，DCM(80mL×2)萃取，浓缩有机相得粗品，柱层析纯化得到20-5(1.90g，4.48mmol)，两步总收率44％。M/S：424(M+H+)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.75(t，J＝l.8Hz，lH)，8.04(dd，J＝6.7，1.8Hz，2H)，7.87(dd，J＝9.8，3.1Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.4，3.0Hz，1H)，6.00(d，J＝8.9Hz，1H)，5.31-5.19(m，1H)，1.43(d，J＝6.8Hz，3H)，1.09(s，9H).
第六步：中间体(R)-8-(1-胺乙基)-6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-氘代甲基喹唑啉-4(3H)-酮(20-6)的合成
将20-5(1.90g，4.48mmol)溶于DCM/THF(10mL/20mL)，滴加HCl的二氧六环溶液(4N，3.0mL)，室温下搅拌，固体析出，TLC监测反应完全。过滤得固体用水溶清，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7～9，固体析出，过滤固体干燥得20-6(1.00g，3.13mmol)，收率70％。M/S：320(M+H+)。
第七步：中间体(R)-5-氯-2-((1-(6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-氘代甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-基)乙基)氨基)苯甲酸叔丁酯(20-7)的合成
将20-6(150mg，0.47μmol)，2-溴-5-氯苯甲酸叔丁酯(120mg，1.41μmol)，Pd2(dba)3(43.0mg，0.04μmol)，Xantphos(54.0mg，0.09μmol)，Cs2CO3(450mg，1.41μmol)加入到dioxane(2.0mL)中，氮气保护，110℃下搅拌12小时，TLC监测，反应完毕冷却后加水20mL，EA(10ml×3)萃取，有机相浓缩得粗品，柱层析纯化得20-7(170mg，0.32μmol)，收率68％。M/S：531(M+H+)。
第八步：化合物(R)-5-氯-2-((1-(6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-氘代甲基-4-氧 代-3，4-二氢喹唑啉-8-基)乙基)氨基)苯甲酸(化合物88)的合成
将20-7(170mg，0.32μmol)溶于FA(2.0ml)中，反应在60℃下搅拌1.0h，TLC监测，反应完毕后，用HCl(1N)调节pH至3左右，EA萃取，浓缩有机相得粗品，Pre-TLC纯化得化合物88(101mg，0.213μmol)，收率66％。M/S：474(M+H+)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.16(s，1H)，8.76(d，J＝2.8Hz，1H)，8.42(d，J＝6.7Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.8，4.5Hz，1H)，8.03(td，J＝8.7，2.9Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.3，3.0Hz，1H)，7.73(d，J＝2.6Hz，1H)，7.60(dd，J＝9.4，3.0Hz，1H)，7.21(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.42(d，J＝9.1Hz，1H)，5.46(t，J＝6.5Hz，1H)，1.59(d，J＝6.7Hz，3H)
实施例15：化合物(R)-6-氯-3-(1-(3，6-二甲基-4-氧代-2-苯基-3，4-二氢喹唑啉-8-基)乙基)氨基)吡啶甲酸(化合物115)的合成：
中间体：2-氨基-3-溴-N，5-二甲基苯甲酰胺(Int.C-115-1)的合成：
将2-氨基-3-溴-5-氯-N-甲基苯甲酸(SM，10g，43.5mmol)溶于无水THF(40mL)中，分批次加入CDI(9.2g，.56.5mol)，体系逐渐冒泡，反应2h后，将体系降至0℃，滴加甲胺水溶液(30mL)，反应1h。TLC检测反应完 全。加水(500mL)，室温搅拌2h，抽滤，固体用甲叔醚(30mL×2)冲洗，烘干得到7.8g白色固体Int.115-1。收率73.9％，M/S：243，245(M+H+)。
中间体：8-溴-3，6-二甲基-2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(Int.C-115-1)的合成：
将Int.115-1(5g，20.6mmol)，苯甲醛(2.8g，26.7mmol)和碘单质(6.8g，26.7mmol)依次溶于DMSO(50mL)，100℃反应6H，TLC监测，反应完后。将体系加入冰水，缓慢加入饱和大苏打溶液至体系呈无色，搅拌2h，抽滤，固体用甲叔醚(20mL×2)冲洗，烘干得5.9g白色固体Int.115-2，收率87.2％，M/S：329，331(M+H+)。
中间体：8-乙酰基-3，6-二甲基-2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(Int.115-3)的合成：
称取Int.115-2(5.9g，17.9mmoL)，锡试剂(9.8g，26.9mmol)，DIPEA(4.7g，35.8mmol)和Pd(PPh3)Cl2(，1.9g，2.7mmol)依次加入Dioxane(60mL)中，氮气保护，95℃下反应8h，TLC监测，冷却后加20mL 6N HCl，室温搅拌0.5h，TLC监测，加入100mL水(15.6g KF)，搅拌2小时后，加入EA(100mL)，抽滤，固体用EA(50mL×2)冲洗，分液，水相EA(30mL)萃取，合并EA，饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到4.3g固体Int.C115-3，收率81.8％，M/S：293(M+H+)。
中间体：(R，Z)-N-(1-(3，6-二甲基-4-氧代-2-苯基-3，4-二氢喹唑啉-8-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(Int.115-4)的合成：
依次将Int.115-3(4.3g，14.7mmol)，(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(3.6g，29.4mmol)和钛酸四乙酯(10.1g，44.1mmol)加入到无水THF(21mL)，80℃下搅拌6h，TLC监测。降温后加入EA(100mL)稀释，倒入水(200mL)中搅拌30min，过滤，分液，EA(50ml×2)萃取，饱和氯化钠溶液(50mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到4.9g淡黄色固体Int.115-4，收率84.5％，M/S：396.1(M+H+)。
中间体：(R)-N-((R)-1-(3，6-二甲基-4-氧代-2-苯基-3，4-二氢喹唑啉-8-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(Int.115-5)的合成
依次将Int.C115-4(4.9g，12.4mmol)，CeCl3·7H2O(2.3g，6.2mmol)依次加入到MeOH(25mL)、THF(25mL)中，氮气保护，溶清后降至-78～-20℃，NaBH4(706mg，18.6mmol)溶于5mL DMA中，缓慢滴入反应液中，自然升温至室温(4H)，TLC监测，冷却至0℃，1N HCl调PH3-4，加入DCM(100mL)和水(150mL)，分液，水相用DCM(50mL×2)萃取，合并DCM，饱和氯化钠溶液(50mL)洗一次，干燥，浓缩，柱层析得到3.6g固体Int.115-5。收率73.1％，M/S：397.1(M+H+)，de值：98.2％。
中间体：(R)-8-(1-氨基乙基)-3，6-二甲基-2-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(Int.115-6)的合成：
将Int.115-5(3.6g，9.1mmol)溶于DCM(20mL)，加入HCl-Dioxane(4N，20mL)，室温反应3h，TLC监测，反应液浓缩干，DCM带一次，加入EA(30mL)和水(30mL)，溶清，分液，EA(20mL)萃取一次，水相用碳酸氢钠调PH 8-9，DCM(50mL×4)萃取，干燥，浓缩得到2.1g白色固体Int.115-6，收率78.9％，M/S：294(M+H+)。
中间体：甲基(R)-6-氯-3-((1-(3，6-二甲基-4-氧代-2-苯基-3，4-二氢喹唑啉-8-基)乙基)氨基)吡啶甲酸(Int.115-7)的合成：
将Int.115-6(400mg，1.36mmol)、6-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸甲酯(337mg，1.77mmol)、DIPEA(351mg，2.72mmol)加入DMA(5mL)中，90℃下搅拌6小时，TLC监测，反应完毕后，加水(10mL)，EA(10ml×3)萃取，合并EA，水(20ml×3)洗涤，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得450mg固体(Int.115-7)，收率71.4％。M/S：463(M+H+)。
化合物(R)-6-氯-3-(1-(3，6-二甲基-4-氧代-2-苯基-3，4-二氢喹唑啉-8-基)乙基)氨基)吡啶甲酸(化合物115)的合成
将Int.115-7(450mg，0.97mmol)溶于THF(5mL)中，加入三甲基硅醇钾(250mg，1.84mmoL)，室温反应15min，TLC监测，加水(20mL)，1N HCl调PH 2-3，DCM(20ml×3)萃取，合并DCM，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到360mg固体(化合物115)，收率82.5％，M/S：449(M+H+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.55(d，J＝2.9Hz，1H)，8.23(d，J＝2.4Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.7，4.4Hz，1H)，7.68-7.61(m，2H)，5.13(p，J＝6.7Hz，1H)，4.70(d，J＝6.6Hz，1H)，3.66(s，3H)，1.60(d，J＝6.8Hz，3H)，1.16(s，9H).
实施例16：化合物(R)-6-氯-3-((1-(2-(5-氟吡啶-2-基)-3，6-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-基)乙基)氨基)吡啶甲酸(化合物66)的合成
第一步：中间体2-氨基-3-溴-N，5-二甲基苯甲酰胺(25-1)的合成
将2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸(230g，1.0mol)溶于THF(2L)中，分批次加入CDI(178g，1.1mol)，体系逐渐冒泡，反应2小时后，将体系降至10℃，滴加甲胺水溶液(920mL)，滴加过程控制温度低于15℃，滴加完毕反应1小时。TLC检测反应完全。将反应液浓缩除去部分溶剂至析出固体，倒入水(2L)中，搅拌1小时。过滤，减压干燥至恒重得230g产品(中间体25-1)，收率94.6％。Ms：243.0/245.0(M+H+)。
第二步：中间体8-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-3，6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(25-2)的合成
将中间体25-1(60.0g，0.25mol)、5-氟吡啶-2-甲醛(37.0g，0.30mol)、碘 (75.2g，0.30mol)室温下依次加入二甲基亚砜(900mL)中，升温至95℃反应过夜，将反应液降温至室温，缓慢倒入水(3000mL)中，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(300mL)搅拌2小时，过滤，滤饼用水(100mL)淋洗一次，无水乙醇(100mL)淋洗一次，甲基叔丁基醚(100mL)淋洗一次，真空干燥得到74.7g产品(中间体25-2)，收率86.9％。Ms：243.0/245.0(M+H+)。
第三步：中间体8-乙酰基-2-(5-氟吡啶-2-基)-3，6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(25-3)的合成
将中间体25-2(74.7g，0.21mol)、三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(116.2g，0.32mol)、N，N-二异丙基乙胺(83.2g，0.64mol)、Pd(PPh3)2Cl2(15.0g，0.02mol)室温下依次加入N，N-二甲基乙酰胺(800mL)中，氮气置换三次，升温至100℃反应过夜，将反应液降温至室温，缓慢加入氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L)，调节PH至1～2，加入少量水(20mL)，搅拌反应1小时，加入乙酸乙酯(2000mL)稀释，加入水(4000mL)，加入氟化钾水溶液调节PH大于7，搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯(500mL×3)打浆，合并滤液分层，水层用乙酸乙酯(500mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得到的残余物用甲醇(500mL)打浆得到60.8g产品(中间体25-3)，收率91.0％。Ms：312.0(M+H+)
第四步：中间体(R，Z)-N-(1-(2-(5-氟吡啶-2-基)-3，6-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(25-4)的合成
将中间体25-3(60.8g，0.20mol)、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(47.3g，0.39mol)、钛酸四乙酯(222.7g，0.98mol)室温下依次加入干燥的四氢呋喃(300mL)中，升温至90℃反应过夜，将反应液降温至室温，加入二氯甲烷(2000mL)稀释，加入水(4000mL)，搅拌0.5小时，过滤，滤饼用二氯甲烷(500mL×3)打浆，合并滤液分层，水层用二氯甲烷(500mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物90.0g粗品(中间体25-4)，直接 用于下一步反应。Ms：415.1(M+H+)。
第五步：中间体(R)-N-((R)-1-(2-(5-氟吡啶-2-基)-3，6-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(25-5)的合成
将中间体25-4(90.0g，0.20mol)、七水氯化铈(36.4g，0.10mol)室温下依次加入甲醇(2000mL)中，干冰浴降温至-65℃，将硼氢化钠(22.2g，0.58mol)分批溶于甲醇滴入反应体系，控制温度不超过-60℃，用时约30分钟，移去干冰浴，自然升温至室温，加入二氯甲烷(2000mL)稀释，加入水(4000mL)，用1N盐酸调节PH至6，分层，水层用二氯甲烷(500mL)萃取，合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化，甲醇/水(1∶1)重结晶得50.8g产品(中间体25-5)，两步收率：62.4％。Ms：417.1(M+H+)。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.55(d，J＝2.8Hz，1H)，8.06(dt，J＝5.5，4.4Hz，2H)，7.63(td，J＝8.4，2.9Hz，1H)，7.53(d，J＝2.0Hz，1H)，5.08(p，J＝6.8Hz，1H)，4.91(d，J＝6.8Hz，1H)，3.65(s，3H)，2.50(s，3H)，1.60(d，J＝6.8Hz，3H)，1.15(s，9H).
第六步：中间体(R)-8-(1-氨基乙基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3，6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(25-6)的合成
将中间体25-5(50.8g，0.12mol)室温下加入二氯甲烷(1000mL)中，滴入氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L，500ml)，搅拌反应2小时，浓缩，残余物用水(1000mL)溶解，用乙酸乙酯(500ml)萃取，乙酸乙酯层用1N盐酸(100ml)洗涤一次弃去，合并酸水层调PH大于7，用二氯甲烷(1000mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物用甲基叔丁基醚(300ml)打浆得33.4g产品(中间体25-6)，收率：87.7％。Ms：313.1(M+H+)。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.55(d，J＝2.8Hz，1H)，8.03(dd，J＝2.1，1.0Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.7，4.4Hz，1H)，7.66-7.57(m，2H)，4.85(q，J＝6.7Hz，1H)，3.67(s，3H)，2.50(s，3H)，2.12(s，2H)，1.52(d，J＝6.7Hz，3H).
第七步：中间体(R)-6-氯-3-((1-(2-(5-氟吡啶-2-基)-3，6-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-基)乙基)氨基)吡啶甲酸甲酯(25-7)的合成
将中间体25-6(200mg，0.64mmol)、6-氯-3-氟吡啶甲酸甲酯(243mg，1.28mmol)、DIPEA(248mg，1.92mmol)加入N，N-二甲基乙酰胺(4mL)中，升温至100℃下搅拌反应过夜，将反应体系降至室温，加乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(20ml×2)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得到210mg产品(中间体25-7)，收率：68.0％。Ms：482.1(M+H+)。
第八步：化合物(R)-6-氯-3-((1-(2-(5-氟吡啶-2-基)-3，6-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-基)乙基)氨基)吡啶甲酸(化合物66)的合成
将中间体25-7(210mg，0.44mmol)溶于干燥的四氢呋喃(4ml)中，加入三甲基硅醇钾(168mg，1.31mmol)，室温下搅拌反应20分钟，用0.5N盐酸调节pH至3左右，二氯甲烷(15ml×2)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得到180mg产品(化合物66)，收率88.3％。Ms：468.1(M+H+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.99(s，1H)，8.75(d，J＝2.9Hz，1H)，8.43(d，J＝7.0Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.7，4.5Hz，1H)，8.01(td，J＝8.7，2.9Hz，1H)，7.91(dd，J＝2.1，1.0Hz，1H)，7.64(d，J＝2.1Hz，1H)，7.29(d，J＝8.9Hz，1H)，7.02(d，J＝9.1Hz，1H)，5.46(p，J＝6.7Hz，1H)，3.49(s，3H)，2.41(s，3H)，1.59(d，J＝6.6Hz，3H).
实施例17：化合物(R)-2-((1-(2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)-6-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-基)乙基)氨基)苯甲酸(化合物4)的合成：
中间体2-氨基-3-溴-N，5-二甲基苯甲酰胺(4-1)的合成
将2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸(SM，100g，435mmoL)，溶于无水THF(300mL)，分批次加入CDI(91.6g，565mmoL)，体系逐渐冒泡，反应1h，冷却至0℃，滴入氨水(500mL)，反应2h，TLC监控，将反应液倒入水(4L)中，搅拌1h，抽滤，固体用甲叔醚(30mL×2)冲洗，烘干，得到87.5g白色固体(4-1)，收率87.9％，MS：228，231/(M+H+)。
中间体8-溴-3，6-二甲基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(4-2)的合成：
将4-1(31g，135mmoL)、三乙胺(27.4g，271.mmoL)，溶于无水THF(300mL)，冷却至0℃，分批缓慢加入三光气(20g，68mmoL)，移除冰浴，搅拌30min，升温至80℃反应12h，TLC监控，浓缩大部分THF，加入水(1L)，搅拌1h，抽滤，固体用甲叔醚(30mL×2)冲洗，烘干得到23.2g白色固体(4-2)，MS：255，257/(M+H+)
中间体8-溴-2，4-二氯-6-甲基喹唑啉(4-3)的合成：
将4-2(23.2g，91mmoL)溶于甲苯(116mL)中，滴入三氯氧磷(70g，455mmoL)，100℃反应12h，TLC监控，反应液浓缩干，DCM带两次，得到粗品(4-3)直接用于下一步合成。
中间体8-溴-2-氯-6-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(4-4)的合成：
将4-3(粗品)溶于THF(116mL)，滴入NaOH(2N，116mL)水溶液，体系逐渐溶清，TLC监控，稀HCl(1N)调PH6-7，抽滤，烘干得到16.5g固体(4-4)，两步收率66.3％，MS：273，275/(M+H+)。
中间体8-溴-2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(4-5)的合成：
将4-4(16.5g，60mmoL)溶于NMP(90mL)，加入4，4-二甲基哌啶盐酸盐(10.8g，72mmoL)，滴入DIPEA(38.7g，300mmoL)，120℃反应3h，TLC监控，降温，稀HCl(1N)调PH6-7，DCM(200mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到15g黄色固体(4-5)，收率71.4％，MS：350/352(M+H+)
中间体8-乙酰基-2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)-6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(4-6)的合成
将4-5(2.1g，6mmol)，锡试剂(3.3g，9mmol)，DPIEA(1.5g，12mmoL)，
Pd(PPh3)Cl2(，630mg，0.9mmoL)，依次加入到Dioxane(10mL)中，氮气保护，95℃下反应8h，TLC监控，降温，加入HCl(6N，10mL)，搅拌反应30min，TLC监控，加入水(30mL，5.3gKF)，搅拌3h，加入EA(30mL)，抽滤，滤饼用EA(30mL×3)冲洗，合并EA，饱和氯化钠溶液(20mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到1.5g固体(4-6)，收率79.9％，MS：314(M+H+)。
中间体(R，E)-N-(1-2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)-6-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-硫酰胺(4-7)的合成：
依次将4-6(1.5g，4.8mmol)，(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(1.2g，9.6mmol)和钛酸四乙酯(3.3g，14.4mmol)加入到无THF(5mL)，85℃下搅拌6h，TLC监测。降温后加入EA(30mL)稀释，倒入水(30mL)中搅拌30min，过滤，分液EA(20ml×2)萃取，饱和食盐水(30mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到1.8g淡黄色固体(4-7)，收率75.4％，M/S：417(M+H+)。
化合物(R)-N-((-R-)1-(2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)-3，6-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(4-8)的合成：
将4-7(1.5g，3.6mmoL)溶于DCM/MeOH(7.5mL/7.5mL)，滴入冰醋酸(1.3g，21.6mmoL)，冷却至-10℃，分批次加入(680mg，10.8mmoL)，自然升温反应12h，TLC监控，饱和碳酸钠溶液调PH9-10，EA(20mL×3)萃取，合并EA，饱和氯化钠溶液(10mL)洗一次，干燥，浓缩，柱层析得到1.2g白色固体(4-8)收率79.6％，M/S：419(M+H+)，de值：98％。
中间体(R)-8-(1-氨基乙基)-2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)-3，6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(4-9)的合成：
将4-8(1.2g 2.9mmoL)，溶于DCM(6mL)，滴入HCl-Dioxane(6mL)，室温反应，TLC监控，反应液浓缩干，加水(10mL)、EA(10mL)，溶清，分液，EA(10mL)萃取一次，水相用NaHCO3调PH8-9，DCM(15mL×3)萃取，干燥，浓缩得到0.8g淡黄色固体(4-9)，收率88.8％，MS：315/(M+H+)。
化合物(R)2-((1-(2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)-6-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-基)乙基)基)苯甲酸(化合物4)的合成
依次将4-9(70mg，0.22mmoL)，2-碘苯甲酸(83mg，0.33mmoL)，TEA(45mg，0.44mmoL)，纳米铜粉(14mg，0.22mmoL)加入到DMAc(1mL)中，115℃反应3h，TLC监控，加水(15mL)，稀HCl(1N)调PH3-4，EA(10mL×3)萃取，合并EA，饱和氯化钠溶液(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到35mg固体(化合物4)，收率37.9％，MS：435/(M+H+)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(d，J＝7.9Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.57(s，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.60(dd，J＝10.6，8.2Hz，1H)，5.56(d，J＝6.8Hz，1H)，3.22(s，4H)，2.39(s，3H)，1.72(d，J＝6.5Hz，3H)，1.26(s，4H)，1.03(s，6H).
实施例18：化合物(R)-2-((1-(2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)-3，6-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-基)乙基)氨基)苯甲酸(化合物6)的合成：
中间体8-溴-2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)-3，6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(6-1)的合成：
依次将4-5(1.5g.0.43mmoL合成见实施例17中间体4-5的合成)，K2CO3(0.6g，8.6mmoL)加入DMA(15mL)中，滴入MeI(1.9g，12.9mmoL)，室温反应，TLC监控，加水(30mL)，EA(30mL×3)萃取，合并EA，水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得1.1g固体(6-1)，收率70.5％，MS：364，366/(M+H+)
中间体8-乙酰基-2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)-3，6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(6-2)的合成
将6-1(1.1g，3mmol)，锡试剂(1.7g，4.5mmoL)，DIPEA(0.8g，6mmoL)，Pd(PPh3)Cl2(，0.3g，0.45mmol)依次加入到Dioxane(10mL)中，氮气保护，95℃下反应8h，TLC监控，降温，加入HCl(4N，5mL)，搅拌反应30min，TLC监控，加入水(30mL，2.7gKF)，搅拌3h，抽滤，滤饼用EA(20mL×3)冲洗，合并EA，饱和食盐水(20mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到0.7g固体(6- 2)，收率70.7％，MS：328/(M+H+)。
中间体(R，E)-N-(1-2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)-3，6-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-硫酰胺(6-3)的合成
依次将6-2(0.7g，2.1mmol)，(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(0.5g，4.3mmol)和钛酸四乙酯(1.5g，0.64mmol)加入到无水THF(5mL)，85℃下搅拌6h，TLC监测。降温后加入EA(30mL)稀释，倒入水(30mL)中搅拌30min，过滤，分液EA(20ml×2)萃取，饱和氯化钠溶液(30mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到0.7g淡黄色固体(6-3)，收率76％，M/S：431(M+H+)。
化合物(R)-N-((-R-)1-(2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)-3，6-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(6-4)的合成：
将6-3(0.7g，1.6mmoL)溶于DCM/MeOH(3.5mL/3.5mL)，滴入冰醋酸(0.6g，10mmoL)，冷却至-10℃，分批次加入(0.3g，4.9mmoL)，自然升温反应12h，TLC监控，饱和碳酸钠溶液调PH9-10，EA(20mL×3)萃取，合并EA，饱和氯化钠溶液(10mL)洗一次，干燥，浓缩，柱层析得到0.6g白色固体(6-4)，收率85.3％，M/S：433(M+H+)。de值：98％。
中间体(R)-8-(1-氨基乙基)-2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)-3，6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(6-5)的合成：
将6-4(0.6g，1.4mmoL)，溶于DCM(3mL)，滴入HCl-Dioxane(3mL)，室温反应，TLC监控，反应液浓缩干，加水(10mL)、EA(10mL)，溶清，分液，EA(10mL)萃取一次，水相用NaHCO3调PH8-9，DCM(15mL×3)萃取，干燥，浓缩得到0.4g淡黄色固体(6-5)，收率87.8％，MS：329/(M+H+)。
化合物(R)2-((1-(2-(4，4-二甲基哌啶-1-基)-3，6-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-基)乙基)基)苯甲酸(化合物6)的合成
依次将6-5(70mg，0.22mmoL)，2-碘苯甲酸(83mg，0.33mmoL)，TEA(43mg，0.43mmoL)，纳米铜粉(14mg，0.21mmoL)加入到DMAc(1mL)中，115℃反应3h，TLC监控，加水(15mL)，稀HCl(1N)调PH3-4，EA(10mL×3)萃取，合并EA，饱和氯化钠溶液(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到35mg固体(化合物6)，收率36.6％，MS：489/(M+H+)。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.99(d，J＝7.9Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.57(s，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.60(dd，J＝10.6，8.2Hz，1H)，5.56(d，J＝6.8Hz，1H)，3.57(s，3H)，3.22(s，4H)，2.39(s，3H)，1.72(d，J＝6.5Hz，3H)，1.26(s，4H)，1.03(s，6H).
实施例19化合物(R)-6-氯-3-((1-(3，6-二甲基-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-8-基)乙基)氨基)吡啶甲酸(化合物109)的合成
第一步：中间体8-溴-3，6-二甲基-2-(吡啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(19-1)的合成
将2-氨基-3-溴-N，5-二甲基苯甲酰胺(2.4g，10.0mmol)、4-吡啶甲醛(1.3g，12.0mmol)、碘(3.0g，12.0mmol)室温下依次加入二甲基亚砜(25mL)中，升温至95℃反应过夜，将反应液降温至室温，缓慢倒入水(50mL)中，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL)搅拌2小时，过滤，滤饼用水(20mL)淋洗一次，无水乙醇(20mL)淋洗一次，甲基叔丁基醚(20mL)淋洗一次，真空干燥得到2.9g产品(中间体19-1)，收率87.9％。Ms：330.0(M+H+)。
第二步：中间体8-乙酰基-3，6-二甲基-2-(吡啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(19-2)的合成
将中间体19-1(2.9g，8.8mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(4.8g，13.2mmol)、N，N-二异丙基乙胺(3.4g，26.4mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.6g，0.9mmol)室温下依次加入N，N-二甲基乙酰胺(40mL)中，氮气置换三次，升温至100℃反应过夜，将反应液降温至室温，缓慢加入氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L)，调节PH至1～2，加入少量水(1mL)，搅拌反应1小时，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，加入水(20mL)，加入氟化钾水溶液调节PH大于7，搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL×3)打浆，合并滤液分层，水层用乙酸乙酯(20mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得到的残余物用甲醇(20mL)打浆得到2.5g产品(中间体19-2)，收率96.6％。Ms：294.1(M+H+)
第三步：中间体(R，Z)-N-(1-(3，6-二甲基-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-8-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(19-3)的合成
将中间体19-2(2.5g，8.5mmol)、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(2.1g，17.0mmol)、钛酸四乙酯(9.7g，42.5mmol)室温下依次加入干燥的四氢呋喃(25mL)中，升温至90℃反应过夜，将反应液降温至室温，加入二氯甲烷(25mL)稀释，加入水(50mL)，搅拌0.5小时，过滤，滤饼用二氯甲烷(20mL×3)打浆，合并滤液分层，水层用二氯甲烷(20mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得到3.0g产品(中间体19-3)，收率88.6％。Ms：397.2(M+H+)。
第四步：中间体(R)-N-((R)-1-(3，6-二甲基-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-8-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(19-4)的合成
将中间体19-3(3.0g，7.5mmol)、七水氯化铈(1.4g，3.8mmol)室温下依次加入甲醇(30mL)中，干冰浴降温至-65℃，将硼氢化钠(0.6g，15.0mmol)分批溶于甲醇滴入反应体系，控制温度不超过-60℃，用时约30分钟，移去干冰浴，自然升温至室温，加入二氯甲烷(30mL)稀释，加入水(60mL)，分层，水层用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化，甲醇/水(1∶1)重结晶得2.0g产品(中间体19-4)，收率：66.7％。Ms：399.2(M+H+)。
第五步：中间体(R)-8-(1-氨基乙基)-3，6-二甲基-2-(吡啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(19-5)的合成
将中间体19-4(2.0g，5.0mmol)室温下加入二氯甲烷(20mL)中，滴入氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L，10ml)，搅拌反应2小时，浓缩，残余物用水(10mL)溶解，用乙酸乙酯(5ml)萃取，乙酸乙酯层用1N盐酸(10ml)洗涤一次弃去，合并酸水层调PH大于7，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到1.2g产品(中间体19-5)，收率：81.3％。Ms：295.1(M+H+)。
第六步：中间体(R)-6-氯-3-((1-(3，6-二甲基-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-3，4-二 氢喹唑啉-8-基)乙基)氨基)吡啶甲酸甲酯(19-6)的合成
将中间体19-5(59mg，0.2mmol)、6-氯-3-氟吡啶甲酸甲酯(76mg，0.4mmol)、DIPEA(77mg，0.6mmol)加入N，N-二甲基乙酰胺(1mL)中，升温至100℃下搅拌反应过夜，将反应体系降至室温，加乙酸乙酯(2mL)稀释，用水(2ml×2)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得到60mg产品(中间体19-6)，收率：64.7％。Ms：464.1(M+H+)。
第七步：化合物(R)-6-氯-3-((1-(3，6-二甲基-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-8-基)乙基)氨基)吡啶甲酸(化合物109)的合成
将中间体19-6(46mg，0.1mmol)溶于干燥的四氢呋喃(1ml)中，加入三甲基硅醇钾(26mg，0.2mmol)，室温下搅拌反应20分钟，用0.5N盐酸调节pH至2左右，二氯甲烷(1ml×2)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得到30mg产品(化合物109)，收率66.7％。Ms：450.1(M+H+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.99(s，1H)，8.88-8.73(m，2H)，8.31(d，J＝7.4Hz，1H)，7.92(d，J＝1.9Hz，1H)，7.84-7.74(m，2H)，7.68(d，J＝2.1Hz，1H)，7.32(d，J＝9.0Hz，1H)，7.11(d，J＝9.1Hz，1H)，5.41(p，J＝6.7Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.42(s，3H)，1.59(d，J＝6.6Hz，3H).
采用与前述实施例类似的方法，用合适的试剂在合适的反应条件下，下列化合物可以被合成。
表1.本发明化合物
















以下通过具体实验例证明本发明的有益效果。
实验例1：PI3Kα[WT]/[E542K]/[E545K]/[H1047R]/PI3Kβ/γ/δ酶学活性测试方法
PI3Kα[WT]，PI3Kα[E542K]，PI3Kα[E545K]，PI3Kα[H1047R]，PI3Kβ，PI3Kγ和PI3Kδ激酶反应是在384孔板(PerkinElmer，#6008280)中进行，反应体系为4μL。在384孔板中加入PI3Kα[WT]酶溶液(Promega，#V1721)，或PI3Kα[E542K]酶溶液(CarnaBio，#11-413-20N)，或PI3Kα[E545K]酶溶液(CarnaBio，#11-414-20N)，或PI3Kα[H1047R]酶溶液(Promega，#V1741)，或PI3Kβ酶溶液(Promega，#V1751)或PI3Kγ酶溶液(ThermoFisher，#PV4786)或PI3Kδ酶溶液(ThermoFisher，#PV6451)，然后加入梯度稀释的化合物(终浓度为10μM起始，3倍稀释，10个剂量)，随后板中加入PIP2：3PS(Promega，#V1701)和ATP溶液(Promega，#V915B)。25℃孵育1小时后每孔加入ADP-Glo reagent buffer(Promega，#V9102)。将板子密封并在25℃孵育40分钟，然后每孔加入10μLADP-Glo detection buffer(Promega，#V9102)。25℃孵育40分钟后用仪器读取化学发光值。
实验结果见表2中ADP-Glo IC50列
实验例2：MCF-10A细胞抗增殖实验
MCF-10A细胞(Cobioer Bio.#CBP60419MCF)用完全培养基(Cobioer Bio.#CBP60419)稀释并按照500个/孔细胞数接种于96孔细胞培养板(Corning#3599)中培养24h。然后加入梯度稀释的化合物(终浓度为10μM起始，3倍梯度，9个浓度剂量)并使其终体积为100μl/孔，于37℃，5％CO2培养6天。待培养结束后按照10μl/孔加入CCK8试剂(Signalway Antibody Bio.#CP002)于37℃，5％CO2条件孵育2～3小时酶标仪读取OD450nm值。
结果见表2中MCF-10A IC50列。
实验例3：T47D细胞抗增殖实验
T47D细胞(ATCC.#HTB-133)用含10％FBS(Hyclone#SH30084.03)的RPMI 1640(Gibco#22400-089)稀释并按照1000个/孔接种于96孔细胞培养板(Biosharp#BS-MP-96W)中培养24h。然后加入梯度稀释的化合物(终浓度为10μM起始，3倍梯度，9个浓度剂量)并使其终体积为150μl/孔，于37℃，5％CO2培养7天。待培养结束后按照75μl/孔加入CellTiter-Glo试剂(Promega#G7573)于25℃孵育10分钟后用仪器读取化学发光值。
结果见表2中T47D IC50列。
表2.本发明化合物的效果


其中，XXX表示IC50＞5μM，XX表示1μM＜IC50＜5μM，X表示IC50＜1μM。
实验例4：本发明化合物的大鼠药代动力学
1、实验方法
健康成年SD雄性大鼠9只(化合物每种给药方式各3只动物)，灌胃禁食过夜(＞12h)，不禁水；给药后4h进食，分别尾静脉注射和灌胃给药。于不同时间点，经静脉采血抗凝后，抗凝剂为EDTA-K2(血样采集后放置冰浴)于4℃6000g离心5min分离血浆，血浆于-70℃保存待测，采用LC-MS/MS法测定血浆内化合物浓度。
所有时间点血浆内化合物浓度数据使用Winnolin 8.3非房室模型计算主要药动学参数
药时曲线下面积AUCall值：采用梯形法计算；AUCinf＝AUCall+Ct/ke，Ct为最后一个可测得时间点的血药浓度，ke为消除速率常数；
消除半衰期t1/2＝0.693/ke；
清除率CL＝D/AUCinf(D为给药剂量)；
稳态分布容积Vss＝CL x MRT，平均滞留时间MRT＝AUMC/AUC；
绝对生物利用度F＝(AUCi.g.x Di.v.)/(AUCi.v.x Di.g.)×100％
2、实验结果
表3.本发明化合物的大鼠药代动力学结果
备注：表中的“iv(1mpk)”表示尾静脉注射给药，给药剂量1毫克每公斤；ig(3mpk)表示灌胃给药，给药剂3毫克每公斤；ig(50mpk)表示灌胃给药，给药剂50毫克每公斤。
上述实验结果说明：本发明化合物的药代动力学好。
实验例5：本发明化合物的比格犬药代动力学
1、实验方法
健康成年雄性比格犬9只(化合物每种给药方式各3只动物)，灌胃禁食过夜(＞12h)，不禁水；给药后4h进食，分别静脉注射和灌胃给药。于不同时间点，经前肢静脉采血抗凝后，抗凝剂为EDTA-K2(血样采集后放置冰浴)于3200g，离心10min分离血浆，血浆样本在分析前存放于-70℃冰箱内，采用LC-MS/MS法测定血浆内化合物浓度。
所有时间点血浆内化合物浓度数据使用Winnolin 8.3非房室模型计算主要药动学参数
药时曲线下面积AUCall值：采用梯形法计算；AUCinf＝AUCall+Ct/ke， Ct为最后一个可测得时间点的血药浓度，ke为消除速率常数；
消除半衰期t1/2＝0.693/ke；
清除率CL＝D/AUCinf(D为给药剂量)；
稳态分布容积Vss＝CL x MRT。平均滞留时间MRT＝AUMC/AUC；
绝对生物利用度F＝(AUCi.g.x Di.v.)/(AUCi.v.x Di.g.)×100％
2、实验结果
表4.本发明化合物的比格犬药代动力学结果
备注：表中的“iv(1mpk)”表示静脉注射给药，给药剂量1毫克每公斤；ig(3mpk)表示灌胃给药，给药剂3毫克每公斤；ig(10mpk)表示灌胃给药，给药剂10毫克每公斤。
上述实验结果说明：本发明化合物的药代动力学好。
实验例6：本发明化合物在MDA-MB-453细胞皮下异种移植肿瘤NOD SCID鼠模型中的药效学评价：
1、实验方法
(1)细胞培养及接种：
MDA-MB-453细胞株采用Leibovitz’s L-15培养基+10％胎牛血清+1％双抗，37℃5％CO2培养，一周1次传代处理。当细胞饱和度为80％～90％，数量达到要求时，收取细胞，计数，接种。
当处于对数生长期的细胞达到实验所需数量时，收集细胞，1000rpm离心5min去上清，用培养基重悬细胞，使用细胞计数仪计数，根据计数结果将原溶液稀释成活细胞浓度1*108个/mL的细胞悬液，细胞活率为94.55％，P14代。将稀释后的细胞悬液和基质胶按照1∶1比例稀释。混匀后放置于冰上，用1mL无菌注射器吸取混悬液，每只小鼠右腋皮下接种细胞悬液0.2mL。即每只小鼠接种MDA-MB-453细胞1*107个。
(2)分组方法：
接种完成后，逐日观察肿瘤生长状态，肿瘤平均体积达到约157.14mm3时将小鼠按肿瘤大小和小鼠体重随机分组给药。以给予相同剂量的溶媒作为 对照组。肿瘤细胞接种当天定义为第0天。
(3)实验观察及数据测量：
每天检测动物的健康状况及死亡情况，例常检查包括动物的肿瘤生长情况，活动能力，饮食，体重，眼睛，毛发和其他异常行为，每天测量体重，每周两次测量肿瘤体积。肿瘤体积通过游标卡尺测量，公式为TV＝0.5a×b2，其中a是肿瘤的长径，b是肿瘤的短径。到达实验终点后，各组按照时间点采集血浆样本，用于血药浓度检测，小鼠安乐死后，采集肿瘤，拍照，称重，速冻。
(4)抗肿瘤药效评价指标：
相对肿瘤增殖率，T/C(％)，即在某一时间点，治疗组和对照组相对肿瘤体积或瘤重的百分比值。计算公式为：T/C％＝TRTV/CRTV×100％
其中，TRTV：治疗组平均相对肿瘤体积(RTV)；CRTV：对照组平均相对肿瘤体积；(RTV)∶RTV＝Vt/V0，V0为分组时该动物的瘤体积，Vt为治疗后该动物的瘤体积。
或T/C％＝TTW/CTW×100％；其中，TTW：治疗组实验终结时平均瘤重；CTW：对照组实验终结时平均瘤重。
相对肿瘤抑制率，TGI(％)，计算公式为：[TGI％＝(1-T/C)×100％；其中，T和C分别为治疗组和对照组在某一特定时间点的相对肿瘤体积(RTV)或瘤重(TW)。
2、实验结果
表5.本发明化合物在MDA-MB-453细胞皮下异种移植肿瘤NOD SCID鼠模型中的药效学评价结果
上述实验结果说明：本发明化合物对乳腺癌肿瘤具有良好的抑制作用。
综上，本发明制备的化合物可用于制备PI3K选择性抑制剂，以及制备预防和/或治疗与PI3K相关的疾病的药物，如预防和/或治疗癌症的药物。本 发明为临床治疗癌症提供了一种新的选择，具有良好的应用前景。

Claims (22)

  1. 式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物：
    其中，
    R1为A环上的取代基，取代基的个数为m个；每个R1分别独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、-NHR15、-NHR8、-C(O)NHR8、-C(O)NHR15、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元杂芳基；m为0、1、2或3；
    R15选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
    Y1、Y2分别独立选自无、CR4R5、NR4；
    R4、R5分别独立选自氢、C1～C8烷基；或者R4和R5与碳形成酮基；
    R3选自氢、被n个R6取代的6～10元芳基、被n个R6取代的5～10元杂芳基、被n个R6取代的4～10元杂环烷基或
    每个R6分别独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、-C(O)OR81、-C(O)R81、乙腈基、膦酸基、磺酸基、磺酰胺基、硼酸基、-NHR8或-C(O)NHR8；或同一个原子上了两个R6形成＝O；n为0、1、2、3或4；
    R81选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
    R8选自取代或未取代的C1～C8烷基、羟基、
    R7、R9分别独立选自C1～C8烷基、6～10元芳基；
    X1选自C或N；当X1选自C时，A环为苯环；当X1选自N时，A环为二氢吡啶；
    X2选自C或N；当X2选自C时，X2连接O的键为双键，X2连接X3的键为单键；当X2选自N时，X2连接O的键为单键，X2连接X3的键为双键，且N带正电荷，O带负电荷；
    X3选自N、CR10或NR10；
    X4选自C；
    X5选自O、N、NR10或CR10；
    R10选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；
    当X3选自CR10、X5选自O时，X3连接X4的键为双键，X4连接X5的键为单键，X5连接碳原子的键为单键；
    当X3选自NR10、X5选自N时，X3连接X4的键为单键，X4连接X5的键为双键，X5连接碳原子的键为单键；
    当X3选自CR10、X5选自CR10时，X3连接X4的键为单键，X4连接X5的键为双键，X5连接碳原子的键为单键，或者X3连接X4的键为双键，X4连接X5的键为单键，X5连接碳原子的键为双键；
    当X3选自CR10、X5选自N时，X3连接X4的键为双键，X4连接X5的键为单键，X5连接碳原子的键为双键；
    当X3选自N、X5选自NR10时，X3连接X4的键为双键，X4连接X5的键为单键，X5连接碳原子的键为单键；
    R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元杂芳基、-NR11R12、-SR11；
    R11、R12分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
    所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、4～10元杂环烷基或-NR13R14；
    R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基；
    所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、-C(O)NR16R17、-C(O)OR16、取代或未取代的 C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；
    R16、R17分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、羟基；
    所述杂芳基、杂环烷基中杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3个。
  2. 根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：
    R1的所述芳基选自苯基或萘基，所述杂环烷基选自哌啶基或吗啉基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基或吡咯基；
    R15的所述芳基选自苯基或萘基，所述杂环烷基选自哌啶基或吗啉基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基或吡咯基；
    R3的所述芳基选自苯基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基或吡咯基，所述杂环烷基选自哌啶基；
    R7、R9的所述芳基选自苯基或萘基；
    R2的所述芳基选自苯基或萘基，所述杂环烷基选自哌啶基或吗啉基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、异恶唑基或
    所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、哌啶基、吗啉基或-NR13R14；
    R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基。
  3. 根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或者氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式II所示：
    其中，
    R1为苯环上的取代基，取代基的个数为m个；每个R1分别独立选自取 代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、-NHR15、-NHR8、-C(O)NHR8、-C(O)NHR15、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元杂芳基；m为0、1、2或3；
    R15选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
    Y1、Y2分别独立选自无、CR4R5、NR4；
    R4、R5分别独立选自氢、C1～C8烷基；或者R4和R5与碳形成酮基；
    R3选自被n个R6取代的6～10元芳基、被n个R6取代的5～10元杂芳基、被n个R6取代的4～10元杂环烷基或
    每个R6分别独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、-C(O)OR81、-C(O)R81、乙腈基、膦酸基、磺酸基、磺酰胺基、硼酸基、-NHR8或-C(O)NHR8；或同一个原子上了两个R6形成＝O；n为0、1、2、3或4；
    R81选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
    R8选自取代或未取代的C1～C8烷基、羟基、
    R7、R9分别独立选自C1～C8烷基、6～10元芳基；
    R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元杂芳基、-NR11R12、-SR11；
    当R6选自羧基时，R2不选自取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
    R11、R12分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
    所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、4～10元杂环烷基或-NR13R14；
    R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基；
    所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、-C(O)NR16R17、-C(O)OR16、取代或未取代的C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；
    R16、R17分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、羟基；
    所述杂芳基、杂环烷基中杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3个；
    优选地，
    R1的所述芳基选自苯基或萘基，所述杂环烷基选自哌啶基或吗啉基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基或吡咯基；
    R15的所述芳基选自苯基或萘基，所述杂环烷基选自哌啶基或吗啉基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基或吡咯基；
    R3的所述芳基选自苯基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基或吡咯基，所述杂环烷基选自哌啶基；
    R7、R9的所述芳基选自苯基或萘基；
    R2的所述芳基选自苯基或萘基，所述杂环烷基选自哌啶基或吗啉基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、异恶唑基或
    所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、哌啶基、吗啉基或-NR13R14；
    R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基。
  4. 根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式II-1所示：
    其中，
    R1选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、-NHR15、-NHR8、-C(O)NHR8、-C(O)NHR15、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
    R15选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
    R3选自被n个R6取代的6～10元芳基、被n个R6取代的5～10元杂芳基、被n个R6取代的4～10元杂环烷基或
    每个R6分别独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、-C(O)OR81、-C(O)R81、乙腈基、膦酸基、磺酸基、磺酰胺基、硼酸基、-NHR8或-C(O)NHR8；或同一个原子上了两个R6形成＝O；n为0、1、2、3或4；
    R81选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
    R8选自取代或未取代的C1～C8烷基、羟基、
    R7、R9分别独立选自C1～C8烷基、6～10元芳基；
    R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元杂芳基、-NR11R12、-SR11；
    当R6选自羧基时，R2不选自取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
    R11、R12分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
    所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、4～10元杂环烷基或-NR13R14；
    R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基；
    所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、-C(O)NR16R17、-C(O)OR16、取代或未取代C1～C8 烷基或C1～C8烷氧基；
    R16、R17分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、羟基；
    所述杂芳基、杂环烷基中杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3个；
    优选地，
    R1的所述芳基选自苯基或萘基，所述杂环烷基选自哌啶基或吗啉基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基或吡咯基；
    R15的所述芳基选自苯基或萘基，所述杂环烷基选自哌啶基或吗啉基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基或吡咯基；
    R3的所述芳基选自苯基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基或吡咯基，所述杂环烷基选自哌啶基；
    R7、R9的所述芳基选自苯基或萘基；
    R2的所述芳基选自苯基或萘基，所述杂环烷基选自哌啶基或吗啉基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、异恶唑基或
    所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、哌啶基、吗啉基或-NR13R14；
    R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基。
  5. 根据权利要求4所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式II-2所示：
    其中，
    Z1选自CH或N；
    R1选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、 硝基、羟基、羧基、-NHR15、-NHR8、-C(O)NHR8、-C(O)NHR15、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
    R15选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
    n为0、1、2、3或4；
    每个R6分别独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、-C(O)OR81、-C(O)R81、乙腈基、膦酸基、磺酸基、磺酰胺基、硼酸基、-NHR8或-C(O)NHR8；或同一个原子上了两个R6形成＝O；
    R81选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
    R8选自取代或未取代的C1～C8烷基、羟基、
    R9选自C1～C8烷基、6～10元芳基；
    R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元杂芳基、-NR11R12、-SR11；
    当R6选自羧基时，R2不选自取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
    R11、R12分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
    所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、4～10元杂环烷基或-NR13R14；
    R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基；
    所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、-C(O)NR16R17、-C(O)OR16、取代或未取代C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；
    R16、R17分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、羟基；
    所述杂芳基、杂环烷基中杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3个；
    优选地，
    R1的所述芳基选自苯基或萘基，所述杂环烷基选自哌啶基或吗啉基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基或吡咯基；
    R15的所述芳基选自苯基或萘基，所述杂环烷基选自哌啶基或吗啉基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基或吡咯基；
    R9的所述芳基选自苯基或萘基；
    R2的所述芳基选自苯基或萘基，所述杂环烷基选自哌啶基或吗啉基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、异恶唑基或
    所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、哌啶基、吗啉基或-NR13R14；
    R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基。
  6. 根据权利要求5所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式II-3所示：
    其中，
    Z1选自CH或N；
    R1选自取代或未取代的C1～C8烷基、卤素；
    R61、R62分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、-C(O)OR81、-C(O)R81、乙腈基、膦酸基、磺酸基、磺酰胺基、硼酸基、-NHR8或-C(O)NHR8；
    R81选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
    R8选自取代或未取代的C1～C8烷基、羟基、
    R9选自C1～C8烷基、6～10元芳基；
    R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元杂芳基、-NR11R12、-SR11；
    当R6选自羧基时，R2不选自取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
    R11、R12分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
    所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、4～10元杂环烷基或-NR13R14；
    R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基；
    所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、-C(O)NR16R17、-C(O)OR16、取代或未取代的C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；
    R16、R17分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、羟基；
    所述杂芳基、杂环烷基中杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3个；
    优选地，
    R9的所述芳基选自苯基或萘基；
    R2的所述芳基选自苯基或萘基，所述杂环烷基选自哌啶基或吗啉基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、异恶唑基或
    所述烷基的取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、哌啶基、吗啉基或-NR13R14；
    R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基。
  7. 根据权利要求6所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式II-4所示：
    其中，
    Z1选自CH或N；
    R1选自C1～C8烷基、卤素、三氟甲基；
    R61选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、-C(O)OR81、-C(O)R81、乙腈基、膦酸基、磺酸基、磺酰胺基、硼酸基、-NHR8或-C(O)NHR8；
    R81选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
    R8选自取代或未取代的C1～C8烷基、羟基、
    R9选自C1～C8烷基、6～10元芳基；
    R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、-NR11R12、-SR11；
    R11、R12分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
    所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、4～10元杂环烷基或-NR13R14；
    R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基；
    所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、-C(O)NR16R17、-C(O)OR16、取代或未取代的C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；
    R16、R17分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、羟基；
    所述杂芳基、杂环烷基中杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3个；
    优选地，
    R9的所述芳基选自苯基或萘基；
    R2的所述芳基选自苯基或萘基，所述杂环烷基选自哌啶基或吗啉基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、异恶唑基或
    所述环基的取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、哌啶基、吗啉基或-NR13R14；
    R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基。
  8. 根据权利要求7所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式II-5所示：
    其中，
    Z1选自CH或N；
    R1选自C1～C8烷基、卤素、三氟甲基；
    R61选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、-C(O)OR81、-C(O)R81、乙腈基、膦酸基、磺酸基、磺酰胺基、硼酸基、-NHR8或-C(O)NHR8；
    R81选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
    R8选自取代或未取代的C1～C8烷基、羟基、
    R9选自C1～C8烷基、苯基；
    R2’为苯环上的取代基，取代基的个数为a个；每个R2’分别独立选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、-C(O)NR16R17、-C(O)OR16、取代或未取代的C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；a为0、1、2或3；
    R16、R17分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、羟基；
    所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、哌啶基、吗啉基或-NR13R14；
    R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基。
  9. 根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式III-1所示：
    其中，
    R1选自取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基；
    R3选自被n个R6取代的6～10元芳基、被n个R6取代的5～10元杂芳基、被n个R6取代的4～10元杂环烷基或
    每个R6分别独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、-C(O)OR81、-C(O)R81、乙腈基、膦酸基、磺酸基、磺酰胺基、硼酸基、-NHR8或-C(O)NHR8；或同一个原子上了两个R6形成＝O；n为0、1、2、3或4；
    R81选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
    R8选自取代或未取代的C1～C8烷基、羟基、
    R7、R9分别独立选自C1～C8烷基、6～10元芳基；
    R10选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；
    R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未 取代的5～10元杂芳基、-NR11R12、-SR11；
    R11、R12分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
    所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、4～10元杂环烷基或-NR13R14；
    R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基；
    所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、-C(O)NR16R17、-C(O)OR16、取代或未取代的C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；
    R16、R17分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、羟基；
    所述杂芳基、杂环烷基中杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3个；
    优选地，
    R3的所述芳基选自苯基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基或吡咯基，所述杂环烷基选自哌啶基；
    R7、R9的所述芳基选自苯基或萘基；
    R2的所述芳基选自苯基、蒽基或萘基，所述杂环烷基选自哌啶基或吗啉基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、异恶唑基或
    所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、哌啶基、吗啉基或-NR13R14；
    R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基。
  10. 根据权利要求9所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式III-2所示：

    其中，
    X11选自CH或N；
    R1选自取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基；
    R61、R62分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、-C(O)OR81、-C(O)R81、乙腈基、膦酸基、磺酸基、磺酰胺基、硼酸基、-NHR8或-C(O)NHR8；
    R81选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
    R8选自取代或未取代的C1～C8烷基、羟基、
    R9选自C1～C8烷基、6～10元芳基；
    R10选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；
    R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未取代的5～10元杂芳基、-NR11R12、-SR11；
    R11、R12分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
    所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、4～10元杂环烷基或-NR13R14；
    R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基；
    所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C(O)NR16R17、-C(O)OR16、取代或未取代的C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；
    R16、R17分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、羟基；
    所述杂芳基、杂环烷基中杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3个；
    优选地，
    R9的所述芳基选自苯基或萘基；
    R2的所述芳基选自苯基或萘基，所述杂环烷基选自哌啶基或吗啉基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、 吡唑基、咪唑基、吡咯基、异恶唑基或
    所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、哌啶基、吗啉基或-NR13R14；
    R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基。
  11. 根据权利要求9所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式III-3所示：
    其中，
    X11选自CR71或N；
    R71选自氢、卤素、C1～C8烷基；
    R1选自取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基；
    R61选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、-C(O)OR81、-C(O)R81、乙腈基、膦酸基、磺酸基、磺酰胺基、硼酸基、-NHR8或-C(O)NHR8；
    R81选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
    R8选自取代或未取代的C1～C8烷基、羟基、
    R9选自C1～C8烷基、6～10元芳基；
    R10选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；
    R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的4～10元杂环烷基、取代或未 取代的5～10元杂芳基、-NR11R12、-SR11；
    R11、R12分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
    所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、4～10元杂环烷基或-NR13R14；
    R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基；
    所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基的取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C(O)NR16R17、-C(O)OR16、取代或未取代的C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；
    R16、R17分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、羟基；
    所述杂芳基、杂环烷基中杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3个；
    优选地，
    R9的所述芳基选自苯基或萘基；
    R2的所述芳基选自苯基或萘基，所述杂环烷基选自哌啶基或吗啉基，所述杂芳基选自异吲哚啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、异恶唑基或
    所述环基的取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、哌啶基、吗啉基或-NR13R14；
    R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基。
  12. 根据权利要求9所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式III-4所示：
    其中，
    X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18分别独立选自CR71或N；
    R61选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、乙腈基、膦酸基、磺酸基、磺酰胺基、硼酸基、-NHR8或-C(O)NHR8；
    R71选自氢、卤素、C1～C8烷基；
    R81选自羟基、C1～C8烷氧基、氨基；
    R8选自羟基、
    R9选自C1～C8烷基、苯基；
    R1选自取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基；
    R10选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；
    R2’为环上的取代基，取代基的个数为a个；每个R2’分别独立选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、-C(O)NR16R17、取代或未取代的C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；a为0、1、2或3；
    R16、R17分别独立选自氢、C1～C8烷基；
    所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、哌啶基、吗啉基或-NR13R14；
    R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基。
  13. 根据权利要求12所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式III-5所示：
    其中，
    X14选自CH或N；
    R61选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、乙腈基、膦酸基、磺酸基、磺酰胺基、硼酸基、-NHR8或-C(O)NHR8；
    R8选自羟基、
    R9选自C1～C8烷基、苯基；
    R1选自取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基；
    R10选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；
    R2’选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；a为0、1、2或3；
    所述烷基的取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、哌啶基、吗啉基或-NR13R14；
    R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基。
  14. 根据权利要求9所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式III-6所示：
    其中，
    R61选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、乙腈基、膦酸基、磺酸基、磺酰胺基、硼酸基、-NHR8或-C(O)NHR8；
    R8选自羟基、
    R9选自C1～C8烷基、苯基；
    R10选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；
    R2’为苯环上的取代基，取代基的个数为a个；每个R2’分别独立选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；a为0、1、2或3；
    所述烷基的取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、哌啶基、吗啉基或-NR13R14；
    R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基。
  15. 根据权利要求9所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式III-7所示：
    其中，
    X11、X12、X13分别独立选自CR71或N；
    R61选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、乙腈基、膦酸基、磺酸基、磺酰胺基、硼酸基、-NHR8或-C(O)NHR8；
    R71选自氢、卤素、C1～C8烷基；
    R81选自羟基、C1～C8烷氧基、氨基；
    R8选自羟基、
    R9选自C1～C8烷基、苯基；
    R1选自取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基；
    R10选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；
    R2选自
    R11分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；
    每个R2’分别独立选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、-C(O)NR15R16、取代或未取代的C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；a为0、1、2或3；
    O选自1～3的整数；
    R15、R16分别独立选自氢、C1～C8烷基；
    所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、哌啶基、吗啉基或-NR13R14；
    R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基；或者R13、R14连接形成
  16. 根据权利要求9所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式III-8所示：
    其中，
    X14、X15、X16、X17、X18分别独立选自CR71或N；
    R71选自氢、卤素、C1～C8烷基；
    R1选自取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或羧基；
    R10选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；
    R2’为环上的取代基，取代基的个数为a个；每个R2’分别独立选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、-C(O)NR15R16、取代或未取代的C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；a为0、1、2或3；
    R15、R16分别独立选自氢、C1～C8烷基；
    R3选自被n个R6取代的苯基、被n个R6取代的吡啶基、被n个R6取代的嘧啶基、被n个R6取代的哒嗪基、被n个R6取代的噻吩基、被n个R6取代的呋喃基、被n个R6取代的吡唑基、被n个R6取代的咪唑基或被n个R6取代的吡咯基；
    每个R6分别独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、-C(O)OR81、-C(O)R81、乙腈基、膦酸基、磺酸基、磺酰胺基、硼酸基、-NHR8或-C(O)NHR8；或同一个原子上了两个R6形成＝O；n为0、1、2、3或4；
    R81选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、氨基；
    R8选自取代或未取代的C1～C8烷基、羟基、
    R9选自C1～C8烷基、6～10元芳基；
    所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、哌啶基、吗啉基或-NR13R14；
    R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基。
  17. 根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物如式IV所示：
    其中，
    Z2选自CH或N；
    R62选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、乙腈基、膦酸基、磺酸基、磺酰胺基、硼酸 基、-NHR8或-C(O)NHR8；
    R8选自羟基、
    R9选自C1～C8烷基、苯基；
    R2’为苯环上的取代基，取代基的个数为a个；每个R2’分别独立选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；a为0、1、2或3；
    所述烷基的取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、哌啶基、吗啉基基或-NR13R14；
    R13、R14分别独立选自氢、C1～C8烷基。
  18. 根据权利要求1～17任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：




  19. 权利要求1～18任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物在制备PI3K抑制剂中的用途；
    优选地，所述PI3K抑制剂为选择性PI3K抑制剂。
  20. 权利要求1～18任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物在制备预防和/或治疗与PI3K相关的疾病中的用途。
  21. 根据权利要求19所述的用途，其特征在于：所述疾病为与PI3K 相关的癌症、炎症、心血管疾病；
    优选地，所述癌症为乳腺癌、结直肠癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、前列腺癌。
  22. 一种药物，其特征在于：它是由权利要求1～18任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药、或其氘代化合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成。
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