TWI828649B - 聯芳基衍生物、其製備方法和在藥學上的應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種式(Ⅰ)結構具有對PD-1/PD-L1相互作用有抑制活性的聯芳基衍生物、其製備方法和在藥學上的應用。本發明系列化合物可廣泛應用於製備預防和/或治療由PD-1/PD-L1信號通路介導的癌症或腫瘤、免疫相關疾病及紊亂、傳染性疾病、感染性疾病或代謝性疾病的藥物，有望開發成新一代PD-1/PD-L1抑制劑。

Description

聯芳基衍生物、其製備方法和在藥學上的應用
本發明屬於藥物合成領域，具體涉及一種聯芳基衍生物、其製備方法和在藥學上的應用。
免疫系統在控制和清除如癌症之類的疾病中扮演著非常重要的角色。然而腫瘤細胞常常能夠發展出逃逸或抑制免疫系統的監控的策略來促進自己的惡性生長。其中一個很重要的機制就是改變免疫細胞上共刺激和共抑制的免疫檢查點分子的表達。阻斷免疫檢查點分子比如PD1的信號通路，已經被證明是非常有希望而有效的治療手段。
程序性細胞死亡分子1（PD-1），又被稱為CD279，是表達在活化T細胞，自然殺傷T細胞，B細胞以及巨噬細胞表面的一種受體分子，它的結構包含了一個胞外的免疫球蛋白可變區類似的結構域，一個跨膜區域和一個胞內區域，其中胞內區域包含著兩個磷酸化位點，位於基於免疫受體酪氨酸激酶的抑制域和基於免疫受體酪氨酸激酶的轉換域，提示PD1能負向調節T細胞受體介導的信號通路。
PD1有兩個配體，PD-L1和PDL2，它們在表達譜上有所不同。PDL1蛋白在巨噬細胞和樹突狀細胞中在脂多糖(LPS)和粒細胞－巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)處理之後會上調，在T細胞和B細胞經過T細胞受體和B細胞受體信號通路的刺激之後也會有上調。它還在幾乎所有的腫瘤細胞中有高表達，並且在干擾素（IFN）gamma刺激之後會有表達的上調，實際上，腫瘤PDL1的表達狀態被認為在多種腫瘤種類中具有預後的相關性PD-L2的表達，相反地，是較為集中的，主要表達在樹突狀細胞上。
當PD-1表達的T細胞和其配體表達的細胞接觸之後，那些抗原刺激之後的功能性活動，比如細胞增殖，細胞因子釋放以及細胞裂解活性都被抑制了。因此，PD1和其配體的相互作用在功能上作為內在的負反饋調節機制能使人們在感染，免疫耐受或者腫瘤發生時來防止T細胞的過度活化，從而降低自身免疫疾病，促進自身免疫耐受。長期的抗原刺激，比如在腫瘤或者長期感染中發生的，會造成T細胞表達高水平的PD-1，並且在對這些長期抗原的反應中缺乏活性，沒有功能，也就是人們說的T細胞功能耗竭。B細胞也有PD1及其配體帶來的抑制作用以及相應的功能衰竭。
一些來自臨床前動物研究的證據表明PD-1和其配體能負向調節免疫反應。PD-1缺陷的小鼠會產生紅斑狼瘡樣的急性增生性腎小球腎炎以及擴張性心肌病。利用PDL1的抗體來阻斷PD-1/PDL1的相互作用已經在很多系統中顯示出恢復和增強T細胞活化的功能。PDL1的單株抗體也能為晚期癌症病人帶來福利。一些臨床前的動物腫瘤模型也顯示通過單株抗體阻斷PD-1/PD-L1的信號通路能增強免疫反應，並導致對一系列組織學上有顯著不同的腫瘤的免疫反應，利用長期感染的LCMV模型，PD-1/PD-L1的相互作用已被發現能抑制病毒特異性的CD8 T細胞的活化，擴增和效應細胞功能的獲取。除了能增強對於長期抗原的免疫反應之外，阻斷PD-1/PDL1通路還被發現能增強對於疫苗的反應，包括在長期感染環境下，對於治療性疫苗的反應。
綜上所述，除了已有的單株抗體之外，如果能開發阻斷PD1-PDL1蛋白與蛋白相互作用的化合物， 將可以作為一種可以阻斷PD-1/PDL1介導的抑制信號通路的有效治療手段來增強或者復原T細胞的功能。因此，靶向阻斷PD-1/PD-L1相互作用的化合物將會在多種癌症的免疫治療以及其他和免疫相關的疾病中具有很好的療效。
因此，本發明的目的在於提供阻斷PD-1/PD-L1相互作用的化合物，從而有望開發出新一代PD-1/PD-L1抑制劑。
於是，本發明第一方面提供一種式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽： 其中，環A選自5-7員芳環或5-7員雜芳環； Z1 、Z2 、Z3 各自獨立地選自C(R11 )或N； R1 、R2 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基C1-8 烷基、3-10員雜環基、3-10員雜環基C1-8 烷基、C5-10 芳基、C5-10 芳基C1-8 烷基或5-10員雜芳基，或者，R1 與R2 和其直接相連的氮原子一起形成3-10員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)(=N-R7 )R9 、-C0-8 -N=S(O)R9 R10 、-C0-8 -N=SR9 R10 、-C0-8 -P(O)(OH)R12 、-C0-8 -SF5 、-C0-8 -O-S(O)2 R12 、-C0-8 -S(O)r R12 、-C0-8 -O-R13 、-C0-8 -C(O)OR13 、-C0-8 -C(O)R14 、-C0-8 -O-C(O)R14 、-C0-8 -NR15 R16 、-C0-8 -C(=NR15 )R14 、-C0-8 -N(R15 )-C(=NR16 )R14 、-C0-8 -C(O)NR15 R16 或-C0-8 -N(R15 )-C(O)R14 的取代基所取代； R3 、R4 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R12 、-C0-8 -O-R13 、-C0-8 -C(O)OR13 、-C0-8 -C(O)R14 、-C0-8 -O-C(O)R14 、-C0-8 -NR15 R16 、-C0-8 -C(=NR15 )R14 、-C0-8 -N(R15 )-C(=NR16 )R14 、-C0-8 -C(O)NR15 R16 或-C0-8 -N(R15 )-C(O)R14 ，或者，R3 與R4 和其直接相連的碳原子一起形成3-10員環烷基或3-10員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R12 、-C0-8 -O-R13 、-C0-8 -C(O)OR13 、-C0-8 -C(O)R14 、-C0-8 -O-C(O)R14 、-C0-8 -NR15 R16 、-C0-8 -C(=NR15 )R14 、-C0-8 -N(R15 )-C(=NR16 )R14 、-C0-8 -C(O)NR15 R16 或-C0-8 -N(R15 )-C(O)R14 的取代基所取代； R5 選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)(=N-R7 )R9 、-C0-8 -N=S(O)R9 R10 、-C0-8 -N=SR9 R10 、-C0-8 -P(O)(OH)R12 、-C0-8 -SF5 、-C0-8 -O-S(O)2 R12 、-C0-8 -S(O)r R12 、-C0-8 -O-R13 、-C0-8 -C(O)OR13 、-C0-8 -C(O)R14 、-C0-8 -O-C(O)R14 、-C0-8 -NR15 R16 、-C0-8 -C(=NR15 )R14 、-C0-8 -N(R15 )-C(=NR16 )R14 、-C0-8 -C(O)NR15 R16 或-C0-8 -N(R15 )-C(O)R14 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R12 、-C0-8 -O-R13 、-C0-8 -C(O)OR13 、-C0-8-C(O)R14、-C0-8 -O-C(O)R14 、-C0-8 -NR15 R16 、-C0-8 -C(=NR15 )R14 、-C0-8 -N(R15 )-C(=NR16 )R14 、-C0-8 -C(O)NR15 R16 或-C0-8 -N(R15 )-C(O)R14 的取代基所取代，上述基團再任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R12 、-C0-8 -O-R13 、-C0-8 -C(O)OR13 、-C0-8 -C(O)R14 、-C0-8 -O-C(O)R14 、-C0-8 -NR15 R16 、-C0-8 -C(=NR15 )R14 、-C0-8 -N(R15 )-C(=NR16 )R14 、-C0-8 -C(O)NR15 R16 或-C0-8 -N(R15 )-C(O)R14 的取代基所取代； R6 選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R12 、-C0-8 -O-R13 、-C0-8 -C(O)OR13 、-C0-8 -C(O)R14 、-C0-8 -O-C(O)R14 、-C0-8 -NR15 R16 、-C0-8 -C(=NR15 )R14 、-C0-8 -N(R15 )-C(=NR16 )R14 、-C0-8 -C(O)NR15 R16 或-C0-8 -N(R15 )-C(O)R14 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R12 、-C0-8 -O-R13 、-C0-8 -C(O)OR13 、-C0-8 -C(O)R14 、-C0-8 -O-C(O)R14 、-C0-8 -NR15 R16 、-C0-8 -C(=NR15 )R14 、-C0-8 -N(R15 )-C(=NR16 )R14 、-C0-8 -C(O)NR15 R16 或-C0-8 -N(R15 )-C(O)R14 的取代基所取代； R7 選自氫、氘、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R12 、-C0-8 -C(O)OR13 、-C0-8 -C(O)R14 或-C0-8 -C(O)NR15 R16 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R12 、-C0-8 -O-R13 、-C0-8 -C(O)OR13 、-C0-8 -C(O)R14 、-C0-8 -O-C(O)R14 、-C0-8 -NR15 R16 、-C0-8 -C(=NR15 )R14 、-C0-8 -N(R15 )-C(=NR16 )R14 、-C0-8 -C(O)NR15 R16 或-C0-8 -N(R15 )-C(O)R14 的取代基所取代； 每個R8 各自獨立地選自氫、氘、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R12 、-C0-8 -C(O)OR13 、-C0-8 -C(O)R14 或-C0-8 -C(O)NR15 R16 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R12 、-C0-8 -O-R13 、-C0-8 -C(O)OR13 、-C0-8 -C(O)R14 、-C0-8 -O-C(O)R14 、-C0-8 -NR15 R16 、-C0-8 -C(=NR15 )R14 、-C0-8 -N(R15 )-C(=NR16 )R14 、-C0-8 -C(O)NR15 R16 或-C0-8 -N(R15 )-C(O)R14 的取代基所取代； R9 、R10 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基或5-10員雜芳基，或者，R9 與R10 和其直接相連的硫原子一起形成3-10員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R12 、-C0-8 -O-R13 、-C0-8 -C(O)OR13 、-C0-8 -C(O)R14 、-C0-8 -O-C(O)R14 、-C0-8 -NR15 R16 、-C0-8 -C(=NR15 )R14 、-C0-8 -N(R15 )-C(=NR16 )R14 、-C0-8 -C(O)NR15 R16 或-C0-8 -N(R15 )-C(O)R14 的取代基所取代； 每個R11 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R12 、-C0-8 -O-R13 、-C0-8 -C(O)OR13 、-C0-8 -C(O)R14 、-C0-8 -O-C(O)R14 、-C0-8 -NR15 R16 、-C0-8 -C(=NR15 )R14 、-C0-8 -N(R15 )-C(=NR16 )R14 、-C0-8 -C(O)NR15 R16 或-C0-8 -N(R15 )-C(O)R14 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R12 、-C0-8 -O-R13 、-C0-8 -C(O)OR13 、-C0-8 -C(O)R14 、-C0-8 -O-C(O)R14 、-C0-8 -NR15 R16 、-C0-8 -C(=NR15 )R14 、-C0-8 -N(R15 )-C(=NR16 )R14 、-C0-8 -C(O)NR15 R16 或-C0-8 -N(R15 )-C(O)R14 的取代基所取代； 每個R12 各自獨立地選自氫、氘、羥基、鹵素、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C2-10 鏈烯基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR15 R16 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR15 R16 的取代基所取代； 每個R13 各自獨立地選自氫、氘、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基或5-10員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、氰基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR15 R16 的取代基所取代； 每個R14 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR15 R16 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR15 R16 的取代基所取代； 每個R15 、R16 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10 烷氧基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、亞磺醯基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、對甲苯磺醯基、氨基磺醯基、二甲氨基磺醯基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或C1-10 烷醯基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或C1-10 烷醯基的取代基所取代； 或者，R15 、R16 和其直接相連的氮原子一起形成4-10員雜環基或4-10員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或C1-10 烷醯基的取代基所取代； 各m獨立地為0、1、2或3； 各r獨立地為0、1或2。
作為優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽中Z1 、Z2 、Z3 各自獨立地選自C(R11 )或N； 每個R11 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R12 、-C0-4 -O-R13 、-C0-4 -C(O)OR13 、-C0-4 -C(O)R14 、-C0-4 -O-C(O)R14 、-C0-4 -NR15 R16 、-C0-4 -C(=NR15 )R14 、-C0-4 -N(R15 )-C(=NR16 )R14 、-C0-4 -C(O)NR15 R16 或-C0-4 -N(R15 )-C(O)R14 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R12 、-C0-4 -O-R13 、-C0-4 -C(O)OR13 、-C0-4 -C(O)R14 、-C0-4 -O-C(O)R14 、-C0-4 -NR15 R16 、-C0-4 -C(=NR15 )R14 、-C0-4 -N(R15 )-C(=NR16 )R14 、-C0-4 -C(O)NR15 R16 或-C0-4 -N(R15 )-C(O)R14 的取代基所取代，R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、r如式(I)化合物所述。
作為進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽中Z1 、Z2 、Z3 各自獨立地選自C(R11 )或N；每個R11 各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、異丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、環丙基、3-氧雜環丁基、3-氮雜環丁基、苯基、吡啶基、二氮唑、三氮唑、甲磺醯基、氨基磺醯基、甲氧基、甲氧醯基、乙醯基、乙醯氧基、氨基、二甲基氨基、氨基醯基或乙醯氨基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、環丙基、苯基、吡啶基、甲磺醯基、甲氧基或氨基的取代基所取代。
作為更進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽中Z1 、Z2 、Z3 各自獨立地選自C(R11 )或N；每個R11 各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、環丙基、苯基、吡啶基、二氮唑、三氮唑或甲氧基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、環丙基、苯基、吡啶基、甲磺醯基、甲氧基或氨基的取代基所取代。
作為優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽中R6 選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R12 、-C0-4 -O-R13 、-C0-4 -C(O)OR13 、-C0-4 -C(O)R14 、-C0-4 -O-C(O)R14 、-C0-4 -NR15 R16 、-C0-4 -C(=NR15 )R14 、-C0-4 -N(R15 ) -C(=NR16 )R14 、-C0-4 -C(O)NR15 R16 或-C0-4 -N(R15 )-C(O)R14 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R12 、-C0-4 -O-R13 、-C0-4 -C(O)OR13 、-C0-4 -C(O)R14 、-C0-4 -O-C(O)R14 、-C0-4 -NR15 R16 、-C0-4 -C(=NR15 )R14 、-C0-4 -N(R15 )-C(=NR16 )R14 、-C0-4 -C(O)NR15 R16 或-C0-4 -N(R15 )-C(O)R14 的取代基所取代，R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、r如式(I)化合物所述。
作為進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽中R6 選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、異丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、環丙基、環丁基、3-氧雜環丁基、3-氮雜環丁基、苯基、吡啶基、二氮唑、三氮唑、甲磺醯基、氨基磺醯基、甲氧基、甲氧醯基、乙醯基、乙醯氧基、氨基、二甲基氨基、氨基醯基或乙醯氨基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、環丙基、苯基、吡啶基、甲磺醯基、甲氧基或氨基的取代基所取代。
作為更進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽中R6 選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、異丙基、三氘甲基、三氟甲基、二氟甲基、氰甲基、氨甲基、環丙甲基、甲氧甲基、乙烯基、乙炔基、環丙基、環丁基、3-氧雜環丁基、3-氮雜環丁基、甲氧基、三氘甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
作為優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽中R3 、R4 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R12 、-C0-4 -O-R13 、-C0-4 -C(O)OR13 、-C0-4 -C(O)R14 、-C0-4 -O-C(O)R14 、-C0-4 -NR15 R16 、-C0-4 -C(=NR15 )R14 、-C0-4 -N(R15 )-C(=NR16 )R14 、-C0-4 -C(O)NR15 R16 或-C0-4 -N(R15 )-C(O)R14 ，或者，R3 與R4 和其直接相連的碳原子一起形成3-8員環烷基或3-8員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R12 、-C0-4 -O-R13 、-C0-4 -C(O)OR13 、-C0-4 -C(O)R14 、-C0-4 -O-C(O)R14 、-C0-4 -NR15 R16 、-C0-4 -C(=NR15 )R14 、-C0-4 -N(R15 )-C(=NR16 )R14 、-C0-4 -C(O)NR15 R16 或-C0-4 -N(R15 )-C(O)R14 的取代基所取代，R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、r如式(I)化合物所述。
作為進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽中R3 、R4 各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、異丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、環丙基、3-氧雜環丁基、3-氮雜環丁基、苯基、吡啶基、二氮唑、三氮唑、甲磺醯基、氨基磺醯基、甲氧基、甲氧醯基、乙醯基、乙醯氧基、氨基、二甲基氨基、氨基醯基或乙醯氨基，或者，R3 與R4 和其直接相連的碳原子一起形成3-6員環烷基或3-6員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、環丙基、苯基、吡啶基、甲磺醯基、甲氧基或氨基的取代基所取代。
作為更進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽中R3 、R4 各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、環丙基、苯基、吡啶基、二氮唑、三氮唑或甲氧基，或者，R3 與R4 和其直接相連的碳原子一起形成環丙基、環丁基、3-氧雜環丁基或3-氮雜環丁基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、環丙基、苯基、吡啶基、甲磺醯基、甲氧基或氨基的取代基所取代。
作為優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽中R5 選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)(=N-R7 )R9 、-C0-4 -N=S(O)R9 R10 、-C0-4 -N=SR9 R10 、-C0-4 -P(O)(OH)R12 、-C0-4 -SF5 、-C0-4 -O-S(O)2 R12 、-C0-4 -S(O)r R12 、-C0-4 -O-R13 、-C0-4 -C(O)OR13 、-C0-4 -C(O)R14 、-C0-4 -O-C(O)R14、-C0-4 -NR15 R16 、-C0-4 -C(=NR15 )R14 、-C0-4 -N(R15 )-C(=NR16 )R14 、-C0-4 -C(O)NR15 R16 或-C0-4 -N(R15 )-C(O)R14 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R12 、-C0-4 -O-R13 、-C0-4 -C(O)OR13 、-C0-4 -C(O)R14 、-C0-4 -O-C(O)R14 、-C0-4 -NR15 R16 、-C0-4 -C(=NR15 )R14 、-C0-4 -N(R15 )-C(=NR16 )R14 、-C0-4 -C(O)NR15 R16 或-C0-4 -N(R15 )-C(O)R14 的取代基所取代，上述基團再任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R12 、-C0-4 -O-R13 、-C0-4 -C(O)OR13 、-C0-4 -C(O)R14 、-C0-4 -O-C(O)R14 、-C0-4 -NR15 R16 、-C0-4 -C(=NR15 )R14 、-C0-4 -N(R15 )-C(=NR16 )R14 、-C0-4- C(O)NR15 R16 或-C0-4 -N(R15 )-C(O)R14 的取代基所取代，R7 、R9 、R10 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、r如式(I)化合物所述。
作為進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽中R5 選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、環丙基、環丁基、3-氧雜環丁基、3-氮雜環丁基、苯基、吡啶基、二氮唑、三氮唑、-SF5 、-S(O)(=NH)CH3 、-N=S(O)(CH3 )2 、-N=S(CH3 )2 、-C0-4 -P(O)(OH)F、-O-S(O)2 F、氟磺醯基、甲磺醯基、氨基磺醯基、甲氧基、甲氧醯基、乙醯基、乙醯氧基、氨基、二甲基氨基、氨基醯基、乙醯氨基或如下結構：或，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、環丙基、苯基、吡啶基、二氮唑、三氮唑、甲磺醯基、氨基磺醯基、甲氧基或氨基的取代基所取代，上述基團再任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、環丙基、苯基、吡啶基、甲磺醯基、氨基磺醯基、甲氧基或氨基的取代基所取代。
作為進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽中環A選自5-6員芳環或5-6員雜芳環。
作為更進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽中環A選自如下基團：
作為更進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽中所述式(I)化合物具有如下式(Ⅱ)化合物結構： 其中，Z1 、Z2 、Z3 各自獨立地選自C(R11 )； R5 選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、環丙基、環丁基、3-氧雜環丁基、3-氮雜環丁基、苯基、吡啶基、二氮唑、三氮唑、-SF5 、-S(O)(=NH)CH3 、-N=S(O)(CH3 )2 、-N=S(CH3 )2 、-C0-4 -P(O)(OH)F、-O-S(O)2 F、氟磺醯基、甲磺醯基、氨基磺醯基、甲氧基、甲氧醯基、乙醯基、乙醯氧基、氨基、二甲基氨基、氨基醯基、乙醯氨基或如下結構：或，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、環丙基、苯基、吡啶基、二氮唑、三氮唑、甲磺醯基、氨基磺醯基、甲氧基或氨基的取代基所取代，上述基團再任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、環丙基、苯基、吡啶基、甲磺醯基、氨基磺醯基、甲氧基或氨基的取代基所取代； R6 選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、環丙基、環丁基、3-氧雜環丁基、3-氮雜環丁基、苯基、吡啶基、二氮唑、三氮唑、甲磺醯基、氨基磺醯基、甲氧基、甲氧醯基、乙醯基、乙醯氧基、氨基、二甲基氨基、氨基醯基或乙醯氨基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、環丙基、苯基、吡啶基、甲磺醯基、甲氧基或氨基的取代基所取代； 每個R11 各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、異丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、環丙基、3-氧雜環丁基、3-氮雜環丁基、苯基、吡啶基、二氮唑、三氮唑、甲磺醯基、氨基磺醯基、甲氧基、甲氧醯基、乙醯基、乙醯氧基、氨基、二甲基氨基、氨基醯基或乙醯氨基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、環丙基、苯基、吡啶基、甲磺醯基、甲氧基或氨基的取代基所取代； 各R1 、各R2 如前所述。
作為更進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽中R6 選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、異丙基、三氘甲基、三氟甲基、二氟甲基、氰甲基、氨甲基、環丙甲基、甲氧甲基、乙烯基、乙炔基、環丙基、環丁基、3-氧雜環丁基、3-氮雜環丁基、甲氧基、三氘甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基； 每個R11 各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、環丙基、苯基、吡啶基、二氮唑、三氮唑或甲氧基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、環丙基、苯基、吡啶基、甲磺醯基、甲氧基或氨基的取代基所取代。
作為更進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽中所述式(I)化合物具有如下式(Ⅲ)化合物結構： 其中，R6 選自氘、氯、氟、甲基、氰基、三氘甲基、氰甲基、氨甲基、環丙甲基、甲氧甲基或環丙基；R5 選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、環丙基、環丁基、3-氧雜環丁基、3-氮雜環丁基、苯基、吡啶基、二氮唑、三氮唑、-SF5 、-S(O)(=NH)CH3 、-N=S(O)(CH3 )2 、-P(O)(OH)F、-O-S(O)2 F、-N=S(CH3 )2 、氟磺醯基、甲磺醯基、氨基磺醯基、甲氧基、甲氧醯基、乙醯基、乙醯氧基、氨基、二甲基氨基、氨基醯基、乙醯氨基或如下結構：或，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、環丙基、苯基、吡啶基、二氮唑、三氮唑、甲磺醯基、氨基磺醯基、甲氧基或氨基的取代基所取代，上述基團再任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、環丙基、苯基、吡啶基、甲磺醯基、氨基磺醯基、甲氧基或氨基的取代基所取代； R1 、R2 如式(I)化合物所述。
作為更進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽中所述式(I)化合物具有如下式(Ⅳa)化合物、式(Ⅳb)化合物、式(Ⅳc)化合物或式(Ⅳd)化合物結構： 其中，每個R1 、R2 各自獨立地如式(I)化合物所述。
作為更進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽中R1 、R2 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷基C1-4 烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基或5-8員雜芳基，或者，R1 與R2 和其直接相連的氮原子一起形成3-8員雜環基，所述雜環基中雜原子選自N、O、S和/或Si，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-S(O)(=N-R7 )R9 、-N=S(O)R9 R10 、-N=SR9 R10 、-P(O)(OH)R12 、-SF5 、-O-S(O)2 R12 、-S(O)r R12 、-O-R13 、-C(O)OR13 、-C(O)R14 、-O-C(O)R14 、-NR15 R16 、-C(=NR15 )R14 、-N(R15 )-C(=NR16 )R14 、-C(O)NR15 R16 或-N(R15 )-C(O)R14 的取代基所取代； R7 、R9 、R10 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、r如式(I)化合物所述。
作為更進一步優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽中R1 選自氫、氘或甲基；R2 選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷基C1-4 烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基或5-8員雜芳基，或者，R1 與R2 和其直接相連的氮原子一起形成3-8員雜環基，所述雜環基中雜原子選自N、O、S和/或Si，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、=O、-S(O)(=N-R7 )R9 、-N=S(O)R9 R10 、-N=SR9 R10 、-P(O)(OH)R12 、-SF5 、-O-S(O)2 R12 、-S(O)r R12 、-O-R13 、-C(O)OR13 、-C(O)R14 、-O-C(O)R14 、-NR15 R16 、-C(=NR15 )R14 、-N(R15 )-C(=NR16 )R14 、-C(O)NR15 R16 或-N(R15 )-C(O)R14 的取代基所取代； R7 選自氫、氘、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、苯基、5-8員雜芳基、甲磺醯基或乙醯基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、氰基、羥基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基、苯基、二氮唑、三氮唑、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙醯基、乙醯氧基、氨基或二甲氨基的取代基所取代； R9 、R10 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、苯基或5-8員雜芳基，或者，R9 與R10 和其直接相連的硫原子一起形成3-6員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、氰基、羥基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基、苯基、二氮唑、三氮唑、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙醯基、乙醯氧基、氨基或二甲氨基的取代基所取代； 每個R12 各自獨立地選自氫、氘、羥基、鹵素、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、苯基、5-8員雜芳基或-NR15 R16 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、羥基、羰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、3-6員雜環基、苯基、5-8員雜芳基、氨基或二甲氨基的取代基所取代； 每個R13 各自獨立地選自氫、氘、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、苯基或5-8員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、苯基、苯氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基或-NR15 R16 的取代基所取代； 每個R14 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、苯基、苯氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基或-NR15 R16 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、苯基、苯氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基或-NR15 R16 的取代基所取代； 每個R15 、R16 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、苯基、5-8員雜芳基、亞磺醯基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、對甲苯磺醯基、氨基磺醯基、二甲氨基磺醯基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或C1-4 烷醯基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、苯基、苯氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或C1-4 烷醯基的取代基所取代； 或者，R15 、R16 和其直接相連的氮原子一起形成4-6員雜環基或4-6員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、苯基、苯氧基、5-8員雜芳基、5-8員雜芳氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或C1-4 烷醯基的取代基所取代； r獨立地為0、1或2。
作為最優選的方案，所述式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽包括但不限於如下化合物： 或。
本發明第二方面提供一種所述的式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽的製備方法，包括如下步驟：； 其中，環A、Z1 、Z2 、Z3 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R8 、m如式(I)化合物所述。
本發明第三方面提供一種藥物組合物，其包括前述式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽及可藥用的載體。
本發明第四方面提供一種前述式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽，或前述藥物組合物在製備預防和/或治療由PD-1/PD-L1信號通路介導的有關疾病藥物中的應用。
作為優選的方案，前述由PD-1/PD-L1信號通路介導的有關疾病選自癌症或腫瘤、免疫相關疾病及紊亂、傳染性疾病、感染性疾病或代謝性疾病。
作為進一步優選的方案，前述感染性疾病選自細菌性傳染病、病毒性傳染病或真菌性傳染病。
作為進一步優選的方案，前述癌症或腫瘤選自淋巴瘤（包括但不限於淋巴細胞性淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡中心淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或原發性縱隔大B細胞淋巴瘤）、肉瘤（包括但不限於卡波西肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、軟組織肉瘤、血管肉瘤或淋巴管肉瘤）、黑色素瘤、膠質母細胞瘤、滑膜瘤、腦膜瘤、膽道腫瘤、胸腺腫瘤、神經腫瘤、精原細胞瘤、腎母細胞瘤、多形性腺瘤、肝細胞乳頭狀瘤、腎小管腺瘤、囊腺瘤、乳頭瘤、腺瘤、平滑肌瘤、橫紋肌瘤、血管瘤、淋巴管瘤、骨瘤、軟骨瘤、脂肪瘤、纖維瘤、中樞神經系統腫瘤、脊柱軸瘤、腦幹膠質瘤、垂體腺瘤、多發性骨髓瘤、卵巢腫瘤、骨髓增生異常綜合症或間皮瘤，前列腺癌、復發或已對現有藥物產生抗性的前列腺癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、肛門癌、睾丸癌、尿道癌、陰莖癌、膀胱癌、輸尿管癌、子宮癌、卵巢癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、腎上腺癌、默克爾細胞癌、胚胎癌、慢性或急性白血病（包括但不限於急性髓系白血病、慢性髓系白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性粒細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病）、支氣管癌、食管癌、鼻咽癌、肝細胞癌、腎細胞癌、小細胞肺癌、基底細胞癌、肺癌、乳腺癌、腺癌、乳頭狀癌、囊腺癌、鱗狀非小細胞肺癌、非鱗狀非小細胞肺癌、直腸癌、結腸癌、結直腸癌、胃癌、胰腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、頭頸部癌、胃腸道、骨癌、皮膚癌、小腸癌、內分泌系統癌、腎盂癌、表皮樣癌、腹壁癌、腎細胞癌、移行細胞癌或絨毛膜癌，以及轉移性的腫瘤，尤其是表達PD-L1的轉移性腫瘤。
作為進一步優選的方案，前述免疫相關疾病及紊亂選自風濕性關節炎、腎衰竭、紅斑狼瘡、哮喘、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、胰腺炎、過敏、纖維化、貧血纖維肌痛症、阿茲海默病、充血性心力衰竭、中風、主動脈瓣狹窄、動脈硬化、骨質疏鬆症、帕金森病、感染、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、過敏性接觸性皮炎和濕疹、系統性硬化症和多發性硬化症。
作為進一步優選的方案，前述傳染性疾病或感染性疾病選自膿毒症、肝臟感染、HIV、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、皰疹病毒、乳頭瘤病毒或流感。
作為進一步優選的方案，前述代謝性疾病選自糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、高血糖高滲綜合症、低血糖症、痛風、營養不良症、維生素A缺乏病、壞血病、維生素D缺乏病或骨質疏鬆症。
本發明第五方面提供一種前述式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽，或前述藥物組合物，其用作預防和/或治療由PD-1/PD-L1信號通路介導的癌症或腫瘤、免疫相關疾病及紊亂、傳染性疾病、感染性疾病或代謝性疾病的藥物。
本發明第六方面提供一種預防和/或治療由PD-1/PD-L1信號通路介導的癌症或腫瘤、免疫相關疾病及紊亂、傳染性疾病、感染性疾病或代謝性疾病的方法，包括對患者施用前述式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽，或前述藥物組合物。
本發明第七方面提供一種增強、刺激、調節和/或增加在需要的受試者中的由PD-1/PD-L1信號通路介導的免疫應答的方法，包括對患者施用前述式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽，或前述藥物組合物。
本發明第八方面提供一種抑制腫瘤細胞生長、增殖或轉移的方法，包括對患者施用前述式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽，或前述藥物組合物。
本發明第九方面提供一種治療由PD-1/PD-L1信號通路介導的傳染性疾病、感染性疾病、代謝性疾病或紊亂疾病的方法，包括對患者施用前述式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽，或前述藥物組合物。
本申請的發明人經過廣泛而深入地研究，首次研發出一種整體對稱下局部結構差異化的如通式(Ⅰ)結構系列化合物，尤其是全對稱化合物。該系列化合物是具有抑制PD-1/PD-L1的相互作用的聯芳基衍生物、其製備方法和在藥學上的應用。
本發明系列化合物對PD-1/PD-L1的相互作用具有很強的抑制作用，可廣泛應用於製備預防和/或治療由PD-1/PD-L1信號通路介導的癌症或腫瘤、免疫相關疾病及紊亂、傳染性疾病、感染性疾病或代謝性疾病的藥物，有望開發成新一代PD-1/PD-L1抑制劑。在此基礎上，完成了本發明。
詳細說明：除非有相反陳述，下列用在說明書和申請專利範圍中的術語具有下述含義。
“烷基”指直鏈或含支鏈的飽和脂族烴基團，例如，“C1-10 烷基”指包括1至10個碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各種支鏈異構體等。
烷基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R12 、-C0-8 -O-R13 、-C0-8 -C(O)OR13 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R14 、-C0-8 -NR15 R16 、-C0-8 -C(=NR15 )R14 、-C0-8 -N(R15 )-C(=NR16 )R14 、-C0-8 -C(O)NR15 R16 或-C0-8 -N(R15 )-C(O)R14 的取代基所取代。
“環烷基”或“碳環”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，例如，“C3-10 環烷基”指包括3至10個碳原子的環烷基，分為單環環烷基、多環環烷基，其中：
單環環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等。
多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。“螺環烷基”指單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，螺環烷基包括但不限於：。
“稠環烷基”指系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，稠環烷基包括但不限於：。
“橋環烷基”指任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，橋環烷基包括但不限於：。
所述環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，包括但不限於茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。
環烷基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R12 、-C0-8 -O-R13 、-C0-8 -C(O)OR13 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R14 、-C0-8 -NR15 R16 、-C0-8 -C(=NR15 )R14 、-C0-8 -N(R15 )-C(=NR16 )R14 、-C0-8 -C(O)NR15 R16 或-C0-8 -N(R15 )-C(O)R14 的取代基所取代。
“雜環基”或“雜環”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其中一個或多個環原子選自氮、氧、矽或S(O)r ( 其中r是整數0、1、2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。例如，“4-10員雜環基”指包含4至10個環原子的環基，“3-6員雜環基”指包含3至6個環原子的環基。
單環雜環基包括但不限於吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、升哌嗪基等。
多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。“螺雜環基”指單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子選自氮、氧、矽或S(O)r (其中r是整數0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基。螺雜環基包括但不限於：。
“稠雜環基”指系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧、矽或S(O)r ( 其中r是整數0、1、2) 的雜原子，其餘環原子為碳。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環烷基，稠雜環基包括但不限於：。
“橋雜環基”指任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧、矽或S(O)r (其中r是整數0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，橋雜環基包括但不限於：。
所述雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，包括但不限於：。
雜環基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R12 、-C0-8 -O-R13 、-C0-8 -C(O)OR13 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R14 、-C0-8 -NR15 R16 、-C0-8 -C(=NR15 )R14 、-C0-8 -N(R15 )-C(=NR16 )R14 、-C0-8 -C(O)NR15 R16 或-C0-8 -N(R15 )-C(O)R14 的取代基所取代。
“芳基”或“芳環”指全碳單環或稠合多環 (也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，具有共軛的π 電子體系的多環 (即其帶有相鄰對碳原子的環) 基團，例如，“C5-10 芳基”指含有5-10個碳的全碳芳基，“5-10員芳基”指含有5-10個碳的全碳芳基，包括但不限於苯基和萘基。所述芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，包括但不限於：。
芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R12 、-C0-8 -O-R13 、-C0-8 -C(O)OR13 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R14 、-C0-8 -NR15 R16 、-C0-8 -C(=NR15 )R14 、-C0-8 -N(R15 )-C(=NR16 )R14 、-C0-8 -C(O)NR15 R16 或-C0-8 -N(R15 )-C(O)R14 的取代基所取代。
“雜芳基”或“雜芳環”指包含1至4個雜原子的雜芳族體系，所述雜原子包括氮、氧和S(O)r (其中r是整數0、1、2) 的雜原子，例如，5-10員雜芳基指含有5-10個環原子的雜芳族體系，5-8員雜芳基指含有5-8個環原子的雜芳族體系，包括但不限於呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，包括但不限於：。
雜芳基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R12 、-C0-8 -O-R13 、-C0-8 -C(O)OR13 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R14 、-C0-8 -NR15 R16 、-C0-8 -C(=NR15 )R14 、-C0-8 -N(R15 )-C(=NR16 )R14 、-C0-8 -C(O)NR15 R16 或-C0-8 -N(R15 )-C(O)R14 的取代基所取代。
“烯基”指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上述定義的烷基，例如，C2-10 鏈烯基指含有2-10個碳的直鏈或含支鏈烯基。包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
烯基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R12 、-C0-8 -O-R13 、-C0-8 -C(O)OR13 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R14 、-C0-8 -NR15 R16 、-C0-8 -C(=NR15 )R14 、-C0-8 -N(R15 )-C(=NR16 )R14 、-C0-8 -C(O)NR15 R16 或-C0-8 -N(R15 )-C(O)R14 的取代基所取代。
“炔基”指至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上所定義的烷基，例如，C2-10 鏈炔基指含有2-10個碳的直鏈或含支鏈炔基。包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
炔基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R12 、-C0-8 -O-R13 、-C0-8 -C(O)OR13 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R14 、-C0-8 -NR15 R16 、-C0-8 -C(=NR15 )R14 、-C0-8 -N(R15 )-C(=NR16 )R14 、-C0-8 -C(O)NR15 R16 或-C0-8 -N(R15 )-C(O)R14 的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述，例如，“C1-10 烷氧基”指含1-10個碳的烷基氧基，包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
烷氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基，優選為一個或多個以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R12 、-C0-8 -O-R13 、-C0-8 -C(O)OR13 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R14 、-C0-8 -NR15 R16 、-C0-8 -C(=NR15 )R14 、-C0-8 -N(R15 )-C(=NR16 )R14 、-C0-8 -C(O)NR15 R16 或-C0-8 -N(R15 )-C(O)R14 的取代基所取代。
“環烷氧基”指-O-環烷基，其中環烷基的定義如上所述，例如，“C3-10 環烷氧基”指含3-10個碳的環烷基氧基，包括但不限於環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。
環烷氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R12 、-C0-8 -O-R13 、-C0-8 -C(O)OR13 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R14 、-C0-8 -NR15 R16 、-C0-8 -C(=NR15 )R14 、-C0-8 -N(R15 )-C(=NR16 )R14 、-C0-8 -C(O)NR15 R16 或-C0-8 -N(R15 )-C(O)R14 的取代基所取代。
“雜環氧基”指-O-雜環基，其中雜環基的定義如上所述，例如，“C3-10 雜環氧基”指含3-10個碳的雜環基氧基，包括但不限於氮雜環丁基氧基、氧雜環丁氧基、氮雜環戊基氧基、氮、氧雜環己基氧基等。
雜環氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R12 、-C0-8 -O-R13 、-C0-8 -C(O)OR13 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R14 、-C0-8 -NR15 R16 、-C0-8 -C(=NR15 )R14 、-C0-8 -N(R15 )-C(=NR16 )R14 、-C0-8 -C(O)NR15 R16 或-C0-8 -N(R15 )-C(O)R14 的取代基所取代。
“C1-10 烷醯基”指C1-10 烷基酸去掉羥基後剩下的一價原子團，通常也表示為“C0-9 -C(O)-”，例如，“C1 -C(O)-”是指乙醯基；“C2 -C(O)-”是指丙醯基；“C3 -C(O)-” 是指丁醯基或異丁醯基。
“-C0-8 -S(O)r R12 ”指-S(O)r R12 中的硫原子連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -O-R13 ”指-O-R13 中的氧原子連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -C(O)OR13 ”指-C(O)OR13 中的羰基連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -C(O)R14 ”指-C(O)R14 中的羰基連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -O-C(O)R14 ”指-O-C(O)R14 中的氧原子連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -NR15 R16 ”指-NR15 R16 中的氮原子連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -C(=NR15 )R14 ”指-C(=NR15 )R14 中的氮原子連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -N(R15 )-C(=NR16 )R14 ”指-N(R15 )-C(=NR16 )R14 中的氮原子連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -C(O)NR15 R16 ”指-C(O)NR15 R16 中的羰基連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -N(R15 )-C(O)R14 ”指-N(R15 )-C(O)R14 中的氮原子連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“鹵取代C1-10 烷基”指烷基上的氫任選的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10個碳烷基基團，包括但不限於二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“鹵取代C1-10 烷氧基”指烷基上的氫任選的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10個碳烷氧基基團。包括但不限於二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“氘取代C1-10 烷基”指烷基上的氫任選的被氘原子取代的1-10個碳烷基基團。包括但不限於一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基等。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“DCM”是指二氯甲烷，“PE”是指石油醚，“EtOAc”/“EA”是指乙酸乙酯，“MeOH”是指甲醇，“DMF”是指N,N-二甲基甲醯胺，“THF”是指四氫呋喃，“DIPEA”是指N,N-二異丙基乙胺，“DMP”是指戴斯-馬丁氧化劑，化學名稱(1,1,1-三乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮，“HATU”是指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，“LiAlH4 ”是指氫化鋁鋰，“NaBH4 ”是指硼氫化鈉，“K2 CO3 ”是指碳酸鉀，“Na2 CO3 ”是指碳酸鈉，“NaHCO3 ” 是指碳酸氫鈉，“NaOH”是指氫氧化鈉，“KOAc”是指醋酸鉀，“K3 PO4 ”是指磷酸鉀，“HOAc”是指醋酸，“CaCl2 ”是指氯化鈣，“NBS”是指N-溴代琥珀醯亞胺，“PhI(OAc)2 ”是指二乙酸碘苯，“Raney-Ni”是指雷尼鎳，“NaIO4 ”是指過碘酸鈉，“KMnO4 ”是指過錳酸鉀，“NaBH3 CN”是指氰基硼氫化鈉，“Pd(dppf)Cl2 ”是指[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物，“SPhos-Pd-G2”是指氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯基)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定（通過實驗或理論）可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和鍵的碳原子（如烯烴）結合時可能是不穩定的。
“藥物組合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
本發明將就以下實施例來作進一步說明，但應瞭解的是，該等實施例僅為例示說明之用，而不應被解釋為本發明實施之限制。
本發明的化合物結構是通過核磁共振(NMR) 或/和液質聯用色譜(LC-MS)來確定的。NMR化學位移(d)以百萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400或AVANCE-500核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6 )，氘代甲醇(CD3 OD)，氘水（D2 O）和氘代氯仿(CDCl3 )，內標為四甲基矽烷(TMS)。
液質聯用色譜LC-MS的測定用Agilent 6120質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150 × 4.6 mm色譜柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150 × 4.6 mm色譜柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15 mm～0.20 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm～0.5 mm。柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200～300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度（℃）。
一、中間體化合物的製備
1 、N,N’-(2,2’- 二甲基-[1,1’- 聯苯基]-3,3’- 二基) 二(5- 甲醯基 -2- 吡啶醯胺) 的製備 第一步：2- 甲基-3-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2- 二噁硼戊環-2- 基) 苯胺的合成 化合物3-溴-2-甲基苯胺（2.0 g，10.75 mmol）和連頻哪醇硼酸酯（4.097 g，16.13 mmol）溶入1,4-二氧六環（30 mL），然後加入KOAc（3.161 g，32.26 mmol）和Pd(dppf)Cl2 （0.786 g，1.08 mmol），抽換氣，氮氣保護。加熱80℃反應16小時，反應完全。反應液不需進一步純化直接用於下一步反應。MS m/z (ESI): 234 [M+H]+ 。第二步：2,2’- 二甲基-[1,1’- 聯苯基]-3,3’- 二胺的合成 化合物3-溴-2-甲基苯胺（1.667 g，8.96 mmol）加入上述反應液，補加1,4-二氧六環（10 mL）和水（8 mL），再加入K2 CO3 （3.71g，26.89 mmol）和Pd(dppf)Cl2 （0.655 g，0.90 mmol）。抽換氣，氮氣保護。加熱至95℃反應2小時。反應完全，反應液在減壓下濃縮。所得粗產品經快速矽膠柱層析分離（PE/EA 2:1）得2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3,3'-二胺（1.8 g，產率：95%）。MS m/z (ESI): 213 [M+H]+ 。第三步：二甲基 6,6’-(((2,2’- 二甲基-[1,1’- 聯苯基]-3,3’- 二基) 二( 氮雜烷二基)) 二( 羰基)) 二尼古丁酸酯的合成 化合物2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3,3'-二胺（2.0 g，9.42 mmol）和5-(甲氧羰基)-2-吡啶甲酸（4.268 g，23.55 mmol）溶於DMF（20 mL），然後加入DIPEA（6.076 g，47.10 mmol）和HATU（10.74 g，28.26 mmol）。室溫攪拌反應半小時。反應結束後過濾，濾餅乾燥後得二甲基 6,6'-(((2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3,3'-二基)二(氮雜烷二基))二(羰基))二尼古丁酸酯（1.0 g，產率：20%）。MS m/z (ESI): 539 [M+H]+ 。第四步：N,N’-(2,2'- 二甲基-[1,1'- 聯苯基]-3,3'- 二基) 二(5-( 羥甲基) -2- 吡啶醯胺) 的合成 化合物6,6’-(((2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯基]-3,3’-二基)二(氮雜烷二基))二(羰基))二尼古丁酸酯（1.0 g，1.86 mmol）溶於四氫呋喃（20 mL），分批加入LiAlH4 （0.353 g，9.28 mmol）。加完後室溫攪拌反應2小時。反應結束後加十水硫酸鈉淬滅。過濾，濾液濃縮。粗產品經快速矽膠柱層析分離（PE/EA 1:1）得N,N’-(2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯基]-3,3’-二基)二(5-(羥甲基)-2-吡啶醯胺)（0.35 g，產率：42%）。MS m/z (ESI): 483 [M+H]+ 。第五步：N,N’-(2,2’- 二甲基-[1,1’- 聯苯基]-3,3’- 二基) 二(5- 甲醯基 -2- 吡啶醯胺) 的合成 化合物N,N’-(2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯基]-3,3’-二基)二(5-(羥甲基)-2-吡啶醯胺)（350 mg，0.73 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL），然後加入NaHCO3 （366 mg，4.35 mmol）和DMP（769 mg，1.81 mmol）。室溫攪拌反應1小時。反應結束後過濾，濾液濃縮。粗產品經快速矽膠柱層析分離（PE/EA 1:1）得N,N’-(2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯基]-3,3’-二基)二(5-甲醯基-2-吡啶醯胺) （280 mg，產率：81%）。MS m/z (ESI): 479 [M+H]+ 。
2 、N,N’-(2,2’- 二甲基-[1,1’- 聯苯基]-3,3’- 二基) 二(5- 甲醯基-4- 甲基 -2- 吡啶醯胺) 的製備 第一步：N,N’-(2,2’- 二甲基-[1,1’- 聯苯基]-3,3’- 二基) 二(5- 溴-4- 甲基 -2- 吡啶醯胺) 的合成 化合物2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯基]-3,3’-二胺（491 mg，2.32 mmol）溶入DMF（15 mL），然後加入5-溴-4-甲基-2-吡啶甲酸（1000 mg，4.63 mmol）、DIPEA（1492 mg，11.56 mmol）和HATU（2637 mg，6.94 mmol），室溫下攪拌反應1小時。反應液過濾，濾出固體用乙酸乙酯洗滌，乾燥後得N,N’-(2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯基]-3,3’-二基)二(5-溴-4-甲基-2-吡啶醯胺)（366 mg，產率：26%）。MS m/z (ESI): 609 [M+H]+ 。第二步：N,N’-(2,2’- 二甲基-[1,1’- 聯苯基]-3,3’- 二基) 二(4- 甲基-5- 乙烯基 -2- 吡啶醯胺) 的合成 化合物N,N’-(2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯基]-3,3’-二基)二(5-溴-4-甲基-2-吡啶醯胺)（336 mg，0.60 mmol）溶於1,4-二氧六環（10 mL）和水（2 mL），然後加入乙烯基頻哪醇硼酸酯（927 mg，6.02 mmol）、Na2 CO3 （191 mg，1.81 mmol）和Pd(dppf)Cl2 （44 mg，0.06 mmol），氮氣保護。加熱95℃反應2小時。反應結束後，反應液在減壓下濃縮。粗產品經矽膠柱層析分離（PE/EA 2:1）得N,N’-(2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯基]-3,3’-二基)二(4-甲基-5-乙烯基-2-吡啶醯胺) （260 mg，產率：86%）。MS m/z (ESI): 503 [M+H]+ 。第三步：N,N’-(2,2’- 二甲基-[1,1’- 聯苯基]-3,3’- 二基) 二(5- 甲醯基-4- 甲基 -2- 吡啶醯胺) 的合成 化合物N,N’-(2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯基]-3,3’-二基)二(4-甲基-5-乙烯基-2-吡啶醯胺)（310 mg，0.62 mmol）溶於1,4-二氧六環（10 mL）和水（3 mL），然後加入過碘酸鈉（396 mg，1.85 mmol）和二水合鋨酸鉀（23 mg，0.062 mmol），室溫下攪拌反應2小時。反應結束後加水稀釋，二氯甲烷萃取三次。合併有機相，依次用水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，粗品用快速矽膠柱層析分離得N,N’-(2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯基]-3,3’-二基)二(5-甲醯基-4-甲基-2-吡啶醯胺) （46 mg，產率：15%）。MS m/z (ESI): 507 [M+H]+ 。
3 、N,N’-(2,2’- 二甲基-[1,1’- 聯苯基]-3,3’- 二基) 二(5- 甲醯基-4- 甲氧基 -2- 吡啶醯胺) 的製備 第一步：甲基 4- 甲氧基 -2- 吡啶酸酯的合成 將4-氯-2-吡啶甲酸(100 g，0.64 mol)置於甲醇（500 mL），再加入濃硫酸 (4 mL)，加熱80度攪拌反應60小時。反應完全後濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，乙酸乙酯萃取。有機相依次水洗，飽和食鹽水洗，硫酸鈉乾燥。有機相過濾後濃縮。粗產品經矽膠柱層析分離[溶析液: 石油醚：乙酸乙酯]得到甲基4-甲氧基-2-吡啶酸酯（55.6 g，產率：52%）。MS m/z (ESI): 168 [M+H]+ 。第二步：甲基 5- 溴-4- 甲氧基 -2- 吡啶酸酯的合成 將甲基4-甲氧基-2-吡啶酸酯（20 g，0.12mol）置於濃硫酸（150 mL），加NBS（38.3 g，0.22 mol），在室溫下攪拌反應16小時。反應完全後依次加入水、碳酸氫鈉水溶液，乙酸乙酯萃取。混合的有機相依次水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥。有機相過濾後濃縮。粗產品經矽膠柱層析分離得到甲基 5-溴-4-甲氧基-2-吡啶酸酯（22.5 g，產率：77%）。MS m/z (ESI): 246/248 [M+H]+ 。第三步：5- 溴-4- 甲氧基-2- 吡啶甲酸的合成 將甲基 5-溴-4-甲氧基-2-吡啶酸酯 （22.5 g，91.4 mmol）溶於四氫呋喃（80 mL）、甲醇（80 mL）和水（32 mL）的混合溶劑中，然後加入NaOH（9.1 g，0.23 mol），室溫下攪拌反應半小時。反應完全後濃縮，加入1N HCl溶液中和，再加入二氯甲烷：甲醇（12:1）溶液萃取。混合的有機相依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。有機相過濾後濃縮，得到5-溴-4-甲氧基-2-吡啶甲酸（19.1 g，產率：90%）。MS m/z (ESI): 232.2/234.2 [M+H]+ 。第四步：N,N’-(2,2’- 二甲基-[1,1’- 聯苯基]-3,3’- 二基) 二(5- 溴-4- 甲氧基 -2- 吡啶醯胺) 的合成 將2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯基]-3,3’-二胺（1.73 g，8.2 mmol）和5-溴-4-甲氧基-2-吡啶甲酸（3.98 g，17.2 mmol）溶於DMF（30 mL），再加入N,N-二異丙基乙胺（5.27 g，40.7 mmol）和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸(9.30 g，24.5 mmol)，室溫下攪拌反應12小時。反應完全後出現的固體通過過濾收集，濾餅用乙酸乙酯洗，乾燥得到N,N’-(2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯基]-3,3’-二基)二(5-溴-4-甲氧基-2-吡啶醯胺)（4.35 g，產率：83%）。MS m/z (ESI): 641.2 [M+H]+ 。第五步：N,N’-(2,2’- 二甲基-[1,1’- 聯苯基]-3,3’- 二基) 二(4- 甲氧基-5- 乙烯基 -2- 吡啶醯胺) 的合成 將N,N’-(2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯基]-3,3’-二基)二(5-溴-4-甲氧基-2-吡啶醯胺）（4.35 g，6.8 mmol）置於1.4-二氧六環（50 mL）和水（10 mL），依次加入碳酸鉀（2.82 g，20.4 mmol）、乙烯基三氟硼酸鉀（9.1 g，68.0 mmol）和[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀（500 mg，0.68 mmol）。在氮氣保護下加熱100度攪拌反應5小時。反應完全後加入水，乙酸乙酯萃取。混合的有機相依次水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥。有機相過濾後濃縮，粗產品經矽膠柱層析分離[溶析液: 二氯甲烷：甲醇]得到化合物N,N’-(2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯基]-3,3’-二基)二(4-甲氧基-5-乙烯基-2-吡啶醯胺)（3.63 g，產率：100%）。MS m/z (ESI): 535.4 [M+H]+ 。第六步：N,N’-(2,2’- 二甲基-[1,1’- 聯苯基]-3,3’- 二基) 二(5- 甲醯基-4- 甲氧基 -2- 吡啶醯胺) 的合成 將N,N’-(2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯基]-3,3’-二基)二(4-甲氧基-5-乙烯基-2-吡啶醯胺)（3.63 g，6.8 mmol）置於1,4-二氧六環（60 mL）和水（18 mL），依次加入過碘酸鈉（8.71 g，40.7 mmol）和鋨酸鉀二水物（500 mg，1.36 mmol），室溫下攪拌反應半小時。反應完後加入水和二氯甲烷，萃取，混合的有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相過濾後濃縮，粗產品經矽膠殘留物柱層析分離[溶析液: 石油醚：乙酸乙酯]得到化合物N,N’-(2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯基]-3,3’-二基)二(5-甲醯基-4-甲氧基-2-吡啶醯胺)（1.51 g，產率：41%）。MS m/z (ESI): 539.2 [M+H]+ 。
4 、N,N’-(2,2’- 二甲基-[1,1’- 聯苯基]-3,3’- 二基) 二(4- 環丙基-5- 甲醯基 -2- 吡啶醯胺) 的製備 第一步：乙基 4- 氯-6- 乙烯基尼古丁酸酯的合成 4,6-二氯尼古丁酸乙酯（10 g，45.45 mmol）、乙烯基片呐醇硼酸酯（7.7 g， 50 mmol）、醋酸鈀（0.51 g，2.27 mmol），三苯基膦（1.19 g，4.55mmol）和碳酸鉀（12.54 g，90.9 mmol）溶於乙腈和乙醇的混合溶劑（300 mL，2:1）。抽換氣，氮氣保護。加熱40度，攪拌反應過夜。反應完全後過濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，濾液濃縮。粗產品經矽膠柱層析(PE/EA=10/1)分離得到乙基 4-氯-6-乙烯基尼古丁酸酯（8.64 g， 產率：90%）。MS m/z (ESI): 212 [M+H]+ .第二步：乙基 4- 環丙基-6- 乙烯基尼古丁酸酯的合成 乙基 4-氯-6-乙烯基尼古丁酸酯（5.0 g， 23.7 mmol）、環丙基硼酸（6.1 g，71.1 mmol）、SPhos-Pd-G2（0.85 g，1.185 mmol）和K3 PO4 （10 g，47.4 mmol）溶於甲苯（100 mL），抽換氣，氮氣保護。加熱至110度，攪拌反應過夜。反應完全濃縮。粗產品經矽膠柱層析（PE/EA=10/1）分離得到乙基 4-環丙基-6-乙烯基尼古丁酸酯（2.5 g，產率：48 %）。MS m/z (ESI): 218 [M+H]+ .第三步： 4- 環丙基-5- 乙氧羰基2- 吡啶甲酸的合成 乙基 4-環丙基-6-乙烯基尼古丁酸酯（2.5 g，11.52 mmol）溶於丙酮和水的混合溶劑（60 mL/30 mL），加入KMnO4 （5.46 g，34.56 mmol），室溫攪拌反應48小時， LCMS監測反應完全。過濾，用適量丙酮洗滌。濾液濃縮，矽膠柱層析分離得到4-環丙基-5-乙氧羰基2-吡啶甲酸（1.86 g，產率：69%）。MS m/z (ESI): 256 [M+H]+ .第四步：二乙基 6,6’-(((2,2’- 二甲基-[1,1’- 聯苯基]-3,3’- 二基) 二( 氮雜烷二基)) 二( 羰基)) 二(4- 環丙基尼古丁酸酯) 的合成 4-環丙基-5-乙氧羰基2-吡啶甲酸（1.86 g，7.91 mmol）和2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯基]-3,3’-二胺（0.84 g，3.96 mmol）溶於THF（150 mL），基本溶解後加入HATU（4.51 g，11.87 mmol）和DIPEA（1.53 g，11.87 mmol），室溫攪拌反應過夜。反應完全直接加入矽膠拌樣，矽膠柱層析（PE/EA=5/1）分離得到產品二乙基 6,6’-(((2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯基]-3,3’-二基)二(氮雜烷二基))二(羰基))二(4-環丙基尼古丁酸酯)（2.1 g，產率：75%）。MS m/z (ESI): 324 [1/2M+H]+ ; 647 [M+H]+ .第五步：N,N’-(2,2’- 二甲基-[1,1’- 聯苯基]-3,3’- 二基) 二(4- 環丙基-5-( 羥甲基) -2- 吡啶醯胺) 的合成 二乙基 6,6’-(((2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯基]-3,3’-二基)二(氮雜烷二基))二(羰基))二(4-環丙基尼古丁酸酯)（1.0 g，1.55 mmol）溶於乙醇和四氫呋喃混合溶劑（25 mL/50 mL），加入無水CaCl2 （1.0 g，9.30 mmol）攪拌5分鐘，然後加入NaBH4 （0.35 g，9.30 mmol）。室溫攪拌4至6小時，直到反應完全。加入HOAc淬滅，攪拌半小時，過濾，四氫呋喃洗滌。濾液濃縮，得到粗產品N,N’-(2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯基]-3,3’-二基)二(4-環丙基-5-(羥甲基)-2-吡啶醯胺)（1.2 g），直接用於下一步。MS m/z (ESI): 282 [1/2M+H]+ ; 563 [M+H]+ .第六步：N,N’-(2,2’- 二甲基-[1,1’- 聯苯基]-3,3’- 二基) 二(4- 環丙基-5- 甲醯基 -2- 吡啶醯胺) 的合成 N,N’-(2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯基]-3,3’-二基)二(4-環丙基-5-(羥甲基)-2-吡啶醯胺)（1.2 g，1.55 mmol）溶於二氯甲烷和四氫呋喃，然後加入戴斯-馬丁氧化劑（1.97 g， 4.65 mmol），室溫攪拌2小時，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（100 mL），二氯甲烷萃取，有機相用硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，矽膠柱層析（5% MeOH/DCM）分離得到N,N’-(2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯基]-3,3’-二基)二(4-環丙基-5-甲醯基-2-吡啶醯胺)（1.1 g，兩步產率：定量）。MS m/z (ESI): 280 [1/2M+H]+ ; 559 [M+H]+ .
5 、((2- 氨基乙基) 亞氨基) 二甲基-6- 硫烷酮的製備 第一步：亞氨基二甲基-6- 硫烷酮的合成 將二甲基亞碸（1.0 g，12.8 mmol）加入甲醇（50 mL），再加入PhI(OAc)2 （12.4 g，38.4 mmol）和氨基甲酸銨（4.0 g，51.2 mmol）。室溫攪拌反應1小時。反應完全後濃縮，殘留物柱層析分離（溶析液: 二氯甲烷/甲醇）得到化合物亞氨基二甲基-6-硫烷酮（1.01 g，產率：85%）。第二步：2-(( 二甲基羰基-6- 硫烷亞基) 氨基) 乙醯腈的合成 亞氨基二甲基-6-硫烷酮（374 mg，4.02 mmol）溶於乙腈（15 mL），然後加入溴乙腈（576 mg，4.82 mmol）和NaHCO3 （506 mg，6.0 mmol），加熱至88度反應16小時。反應完後過濾，濾液濃縮。殘留物柱層析分離（溶析液: 二氯甲烷/甲醇）得到化合物2-((二甲基羰基-6-硫烷亞基)氨基)乙醯腈（212 mg，產率：40%）。MS m/z (ESI): 133 [M+H]+ ; 265 [2M+H]+ .第三步：((2- 氨基乙基) 亞氨基) 二甲基-6- 硫烷酮的合成 2-((二甲基羰基-6-硫烷亞基)氨基)乙醯腈（257 mg，1.94 mmol）溶於2 M氨氣/甲醇溶液（15 mL），加入Raney-Ni（20 mg），接上氫氣球，室溫攪拌反應16小時。反應完後過濾，濾液濃縮得到化合物((2-氨基乙基)亞氨基)二甲基-6-硫烷酮（267 mg，產率：100%）。MS m/z (ESI): 137.2 [M+H]+ .
6 、1-((2- 氨基乙基) 亞氨基) 四氫-1H-6- 噻吩-1- 氧化的製備 第一步：1- 亞氨基四氫-1H-6- 噻吩-1- 氧化的合成 四氫噻吩-1-氧化（500 mg，4.8 mmol）加入甲醇（20 mL），然後加入PhI(OAc)2 （4.64 g，14.4 mmol）和氨基甲酸銨（1.5 g，19.2 mmol），室溫攪拌反應1小時。反應完後濃縮，殘留物柱層析分離（溶析液: 二氯甲烷/甲醇）得到化合物1-亞氨基四氫-1H-6-噻吩-1-氧化（385 mg，產率：67%）。MS m/z (ESI): 102.2 [M+H]+ .第二步：2-((1- 羥基四氫-6- 噻吩-1- 亞基) 氨基) 乙醯腈的合成 1-亞氨基四氫-1H-6-噻吩-1-氧化（385 mg，3.23 mmol）溶於乙腈（15 mL），再加入溴乙腈（463 mg，3.87 mmol）和NaHCO3 （407 mg，4.84 mmol），加熱至88度攪拌反應16小時。反應完後過濾，濾液濃縮。殘留物柱層析分離（溶析液: 二氯甲烷/甲醇）得到化合物2-((1-羥基四氫-6-噻吩-1-亞基)氨基)乙醯腈（281mg，產率：55%）。MS m/z (ESI): 159 [M+H]+ .第三步：1-((2- 氨基乙基) 亞氨基) 四氫-1H-6- 噻吩-1- 氧化的合成 2-((1-羥基四氫-6-噻吩-1-亞基)氨基)乙醯腈（281 mg，1.78 mmol）溶於2 M氨氣/甲醇溶液（15 mL），加入Raney-Ni（20 mg），接上氫氣球，室溫攪拌反應16小時。反應完後過濾，濾液濃縮得到化合物1-((2-氨基乙基)亞氨基)四氫-1H-6-噻吩-1-氧化（248 mg，產率：86%）。MS m/z (ESI): 163.2 [M+H]+ .
7 、2-( 氨基乙基)( 亞氨基)( 甲基)-6- 硫烷酮鹽酸鹽的製備 第一步：第三丁基 (2- ( 甲基亞硫醯基) 乙基) 氨基甲酸酯的合成 第三丁基 (2-甲硫基乙基)氨基甲酸酯（1.0 g，5.23 mmol）溶於甲醇（20 mL）和水（20 mL）中，冰水浴冷卻下加入NaIO4 （1.12 g，5.23 mmol）。室溫下攪拌反應16小時。反應完後加入水，乙酸乙酯萃取，混合的有機相依次水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥。有機相過濾後濃縮，殘留物柱層析分離（溶析液: 石油醚/乙酸乙酯）得到化合物第三丁基 (2- (甲基亞硫醯基)乙基)氨基甲酸酯（1.06g，產率：98%）。MS m/z (ESI): 208.2 [M+H]+ .第二步：第三丁基 (2-( S- 甲基磺亞胺醯基) 乙基) 氨基甲酸酯的合成 第三丁基 (2- (甲基亞硫醯基)乙基)氨基甲酸酯 （1.06 g，5.11 mmol）溶於甲醇（25 mL），然後加入PhI(OAc)2 （4.94 g，15.3mmol）和氨基甲酸銨（1.6g，20.45mmol），室溫下攪拌反應1小時。反應完後濃縮，殘留物柱層析分離（溶析液: 二氯甲烷/甲醇）得到化合物第三丁基(2-(S-甲基磺亞胺醯基)乙基)氨基甲酸酯（827mg，產率：73%）。MS m/z (ESI): 223.2 [M+H]+ .第三步：2-( 氨基乙基)( 亞氨基)( 甲基)-6- 硫烷酮鹽酸鹽的合成 第三丁基(2-(S-甲基磺亞胺醯基)乙基)氨基甲酸酯（370 mg，1.66 mmol）溶於4 M鹽酸/1,4-二氧六環溶液（10mL），室溫下攪拌反應1小時。反應完後過濾，濾液濃縮得到化合物2-(氨基乙基)(亞氨基)(甲基)-6-硫烷酮鹽酸鹽（325 mg，產率：100%）。MS m/z (ESI): 105.2 [M-NH2 ]+ .
二、具體實施例化合物的製備
實施例1 N,N’-(2,2’- 二甲基-[1,1’- 聯苯基]-3,3’- 二基) 二(5-(((2- 羥基乙基) 氨基) 甲基) -2- 吡啶醯胺) 的製備 化合物N,N’-(2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯基]-3,3’-二基)二(5-甲醯基-2-吡啶醯胺)（50 mg，0.104 mmol）溶於DMF（3 mL）， 然後加入2-氨基乙烷-1-醇（64 mg，1.045 mmol）和醋酸（0.5 mL），室溫下攪拌反應2小時；再加入NaBH3 CN（66 mg，1.045 mmol），室溫攪拌反應過夜。反應結束後用反向柱層析分離得N,N’-(2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯基]-3,3’-二基)二(5-(((2-羥基乙基)氨基)甲基)-2-吡啶醯胺)（7.7 mg，產率：13%）。MS m/z (ESI): 569 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz， DMSO-d6 ) δ 10.36 (s， 2H)， 8.74 (d， J = 2.0 Hz， 2H)， 8.26 – 8.03 (m， 4H)， 7.85 (dd， J = 8.2， 1.2 Hz， 2H)， 7.33 (t， J = 7.8 Hz， 2H)， 7.00 (dd， J = 7.5， 1.3 Hz， 2H)， 4.05 (s， 4H)， 3.56 (t， J = 5.5 Hz， 4H)， 2.76 (t， J = 5.6 Hz， 4H)， 2.02 (s， 6H)。
實施例2 (2R,2’R)-2,2’-((((((2,2’- 二甲基-[1,1’- 聯苯基]-3,3’- 二基) 二( 氮雜烷二基)) 二( 羰基)) 二(4- 甲氧基吡啶-6,3- 二基)) 二( 亞甲基)) 二( 氮雜烷二基)) 二(3- 羥基丙酸) 的製備 將二甲基 2,2’-((((((2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯基]-3,3’-二基)二(氮雜烷二基))二(羰基))二(4-甲氧基吡啶-6,3-二基))二(亞甲基))二(氮雜烷二基))(2R,2’R)-二(3-羥基丙酸酯) (54 mg，0.073 mmol)溶於四氫呋喃（1.6 mL）和水（0.4 mL），再加入氫氧化鋰（24 mg，0.58 mmol），在室溫下攪拌反應1小時。反應完全後濃縮，然後用1N HCl酸化，調節pH = 2-3。溶液直接反相柱層析分離得到 (2R,2'R)-2,2’-((((((2,2’-二甲基-[1,1’-聯苯基]-3,3’-二基)二(氮雜烷二基))二(羰基))二(4-甲氧基吡啶-6,3-二基))二(亞甲基))二(氮雜烷二基))二(3-羥基丙酸) (28.7 mg，產率：56%)。MS m/z (ESI): 717.6 [M+H]+ ; 359.4 [1/2M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz， DMSO-d 6 ) δ 10.38 (s， 2H)， 8.54 (s， 2H)， 7.88 (d，J = 8.0 Hz， 2H)， 7.74 (s， 2H)， 7.33 (t，J = 7.8 Hz， 2H)， 6.99 (d，J = 7.4 Hz， 2H)， 3.99 (s， 6H)， 3.97 – 3.76 (m， 4H)， 3.58 (m， 4H)， 3.06 (t，J = 5.5 Hz， 2H)， 2.01 (s， 6H).
實施例3～141化合物的製備可以參照實施例1或2的合成方法得到：
上述實施例製備得到的化合物核磁數據如下：
生物學測試評價
一、PD1-PDL1 HTRF 結合活性測試 本發明實施例化合物和陽性化合物對於PD-1/PD-L1蛋白相互作用的影響通過Cisbio的PD-1/PD-L1 binding assay kit 來測定（#64ICP01PEG或者64ICP01PEH），具體實驗方法如下： 1）在384孔板中加入稀釋好的化合物以及4 μL的Tag1-PD-L1蛋白和4 μL的Tag2-PD1蛋白； 2）在室溫孵育15分鐘，再加入5 μL的抗Tag1-Eu3+的抗體和5 μL抗Tag2-XL665的抗體； 3）室溫孵育2小時或4度孵育過夜之後，Pelkin Elmer 的Envision上讀數。分別讀取665 nm下的讀數和620nm下的讀數，將二者的比值作為每個孔的讀數； 4）將化合物處理之後得到每個孔的讀數和DMSO處理的孔的讀數進行比較，得到化合物抑制百分比； 5）通過非線性回歸分析不同化合物濃度下的抑制百分比來測定本發明實施例化合物和陽性化合物的IC50 值。具體實驗結果見表1。
二、Jurkat 報告基因細胞活性測試 本發明實施例化合物和陽性化合物對於表達在細胞表面的PD-1/PD-L1蛋白相互作用的影響以及帶來的T細胞功能的影響通過Jurkat報告基因細胞活性測試來測定。 簡言之，就是將NF-κB-luc的報告基因質粒和人體 PD-1的質粒轉染到Jurkat細胞中，建立同時穩定表達PD-1和NF-κB-Luc報告基因的穩轉細胞株，採用流式細胞術鑒定PD-1的表面表達水平，用OKT-3以及Raiji細胞刺激之後報告基因的反應來鑒定報告基因的表達水平。 另外，將人體PD-L1的表達質粒轉染到Raji細胞中得到穩定表達PD-L1的細胞株。然後通過Jurkat/NF-κB-luc/PD1 細胞和Raji-PD-L1細胞共培養，並用OKT-3刺激，在此基礎上加入化合物，通過報告基因反應的讀數來反映化合物對PD-1/PD-L1相互作用的抑制作用對於T細胞活化信號通路的增強。具體實驗方法如下： 1）在白色96孔板中（corning， 3610）加入30 μL的不同稀釋濃度的化合物或者抗體，再加入10 μL的OKT3(Biolegend， 317326)（OKT3終濃度為1μg/mL）； 2）每孔加入20 μL Raji-PD-L1細胞懸液，每孔5×104 cells，培養箱中孵育20分鐘； 3）每孔加入20 μL Jurkat/NF-κb-luc/PD-1細胞懸液，每孔5×104 cells，混勻，6h後檢測Bright-glo(Promega， E2620)； 4）將化合物處理之後得到每個孔的讀數和DMSO處理的孔的讀數進行比較，得到化合物作用的活化倍數； 5）通過非線性回歸分析不同化合物濃度下的活化倍數來測定本發明實施例化合物和陽性化合物的EC50 值。具體實驗結果見表1：
表 1 ：生物學測試結果 從具體實施例化合物生物活性數據來看，本發明系列化合物對PD-1/PD-L1的蛋白相互作用具有很強的抑制作用，而且這種抑制作用在細胞水平上能增強或恢復T細胞的活化。
三、小鼠藥代動力學測定 1. 研究目的 本試驗目的為研究本發明部分化合物的藥代動力學行為，給藥方式分別為：ICR小鼠經單次口服（PO）： 1）10 mg/kg：實施例1、實施例3、實施例5、實施例8、實施例46、實施例104和實施例141化合物。 2）30 mg/kg：實施例4、實施例26和實施例64化合物。2. 試驗方案 2.1 試驗藥品 本試驗用化合物來自本發明具體實施例化合物。2.2 試驗動物 ICR小鼠 雄性 N=3 原始來源：上海西普爾-必凱實驗動物有限公司。2.3 藥物配製與給藥 稱取化合物分別溶於0.5% SDS+0.5%CMCNa的溶媒中，搖勻、超聲，配成無色澄清溶液。9只小鼠，禁食一夜後口服。給藥劑量為10 mg/kg（或30 mg/kg）。2.4 樣品採集： 約90 mL /時間點經頜下靜脈取血，肝素鈉抗凝，採集後放置冰上，並於1小時之內離心分離血漿（離心條件：8000轉/分鐘，6分鐘，2-8度）。採血時間點為0， 0.25， 0.5， 1， 2， 4， 6， 8， 24小時。樣品放於負20度冰箱保存。 血漿樣品40 mL，加入160 mL含有內標的冰冷乙腈，渦旋3分鐘，11000轉/分鐘離心5分鐘。取上清液100 mL加入到100 贡L水中，取5 mL進樣到LC/MS/MS進行分析。對實施例1、實施例3、實施例5、實施例8、實施例46和實施例141僅分析原形化合物（結果見表2）；實施例4、實施例26、實施例64和實施例104同時分析原形化合物酯和可能的酯水解產物，分別為實施例2、實施例27、實施例65和實施例105（結果見表3）。2.5 測試結果： 表2 小鼠單次口服（PO ）10 mg/kg 化合物PK 結果 表3 ：小鼠單次口服（PO ）化合物PK 結果 備註：*實施例104給藥劑量為10 mpk。表2和表3中： 1、 “BQL”是指低於儀器檢測極限。“NA”是指無效的或沒有。 2、 “+++”是指2000＜AUClast (hr*ng/mL)；“++”是指500＜AUClast (hr*ng/mL)≤2000； “+”是指AUClast (hr*ng/mL) ≤500。 3、 “***”是指500＜Cmax (ng/mL)；“**”是指100＜Cmax (ng/mL)≤500； “*”是指Cmax (ng/mL)≤100。
實施例4和實施例104經口服吸收進入小鼠體內，快速發生酯水解生成相應的酸（實施例2和實施例105）。與實施例2相比，實施例105在體內代謝明顯變慢，半衰期由1.6小時增加為20小時。哌啶酸甲酯化合物（實施例26和實施例64）經口服進入體內，幾乎只有原形化合物存在，未檢測到酯水解產物。
惟以上所述者，僅為本發明之實施例而已，當不能以此限定本發明實施之範圍，凡是依本發明申請專利範圍及專利說明書內容所作之簡單的等效變化與修飾，皆仍屬本發明專利涵蓋之範圍內。

Claims (14)

  1. 一種式(Ⅲ)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
    Figure 108103459-A0305-02-0131-1
     其中，各R6相同，且均為甲基；各R5相同，且選自氫、甲基、環丙基或甲氧基；各R1相同，且選自氫、氘或甲基；各R2相同，且選自氫、氘、羥基、C1-4烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-4烷基或3-8員雜環基，或者，R1與R2和其直接相連的氮原子一起形成3-8員雜環基，所述雜環基中雜原子選自N、O、S和/或Si，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、=O、-S(O)(=N-R7)R9、-N=S(O)R9R10、-N=SR9R10、-P(O)(OH)R12、-SF5、-O-S(O)2R12、-S(O)rR12、-O-R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-NR15R16、-C(=NR15)R14、-N(R15)-C(=NR16)R14、-C(O)NR15R16或-N(R15)-C(O)R14的取代基所取代；R7選自氫、氘、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、甲磺醯基或乙醯基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、氰基、羥基、甲基、乙基、 三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙醯基、乙醯氧基、氨基或二甲氨基的取代基所取代；每個R9、R10各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基或3-6員雜環基，或者，R9與R10和其直接相連的硫原子一起形成3-6員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、氰基、羥基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙醯基、乙醯氧基、氨基或二甲氨基的取代基所取代；每個R12各自獨立地選自氫、氘、羥基、鹵素、C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基或-NR15R16，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、氟、氯、羥基、羰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、氨基或二甲氨基的取代基所取代；每個R13各自獨立地選自氫、氘、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環烷基或3-6員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基或-NR15R16的取代基所取代；每個R14各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基或-NR15R16，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰 基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基或-NR15R16的取代基所取代；每個R15、R16各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、亞磺醯基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、氨基磺醯基、二甲氨基磺醯基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或C1-4烷醯基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或C1-4烷醯基的取代基所取代；或者，R15、R16和其直接相連的氮原子一起形成4-6員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、3-6員雜環基、3-6員雜環氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或C1-4烷醯基的取代基所取代；r獨立地為0、1或2；當沒有特別定義時，上述取代基中“雜環基”和“雜環氧基”的雜原子為1-2個氮、氧或硫。
  2. 如請求項1所述的式(Ⅲ)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自式(Ⅳa)化合物、式(Ⅳb)化合物、式(Ⅳc)化合物或式(Ⅳd)化合物：
    Figure 108103459-A0305-02-0134-2
     其中，每個R1、R2各自獨立地如請求項1所述。
  3. 如請求項1所述的式(Ⅲ)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，選自如下化合物：
    Figure 108103459-A0305-02-0134-4
    Figure 108103459-A0305-02-0135-5
    Figure 108103459-A0305-02-0136-6
    Figure 108103459-A0305-02-0137-7
    Figure 108103459-A0305-02-0138-8
    Figure 108103459-A0305-02-0139-9
    Figure 108103459-A0305-02-0140-10
  4. 一種請求項1-3任一項所述的式(Ⅲ)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的製備方法，包括如下步驟：
    Figure 108103459-A0305-02-0140-12
     其中，R1、R2、R5、R6如請求項1所述。
  5. 一種藥物組合物，其包括請求項1-3任一項所述的式(Ⅲ)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽及可藥用的載體。
  6. 一種請求項1-3任一項所述的式(Ⅲ)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽或請求項5所述的藥物組合物在製 備治療由PD-1/PD-L1信號通路介導的有關疾病藥物中的應用。
  7. 如請求項6所述的應用，其中，所述的由PD-1/PD-L1信號通路介導的有關疾病選自癌症或腫瘤、免疫相關疾病及紊亂、傳染性疾病、感染性疾病或代謝性疾病。
  8. 如請求項7所述的應用，其中，所述感染性疾病選自細菌性傳染病、病毒性傳染病或真菌性傳染病。
  9. 根據請求項7所述的應用，其中，所述癌症或腫瘤選自淋巴瘤、肉瘤、黑色素瘤、膠質母細胞瘤、滑膜瘤、腦膜瘤、膽道腫瘤、胸腺腫瘤、神經腫瘤、精原細胞瘤、腎母細胞瘤、多形性腺瘤、肝細胞乳頭狀瘤、腎小管腺瘤、囊腺瘤、乳頭瘤、腺瘤、平滑肌瘤、橫紋肌瘤、血管瘤、淋巴管瘤、骨瘤、軟骨瘤、脂肪瘤、纖維瘤、脊柱軸瘤、腦幹膠質瘤、垂體腺瘤、多發性骨髓瘤、卵巢腫瘤、骨髓增生異常綜合症或間皮瘤，復發或已對現有藥物產生抗性的前列腺癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、肛門癌、睾丸癌、尿道癌、陰莖癌、膀胱癌、輸尿管癌、子宮癌、卵巢癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、腎上腺癌、默克爾細胞癌、胚胎癌、慢性或急性白血病、支氣管癌、食管癌、鼻咽癌、肝細胞癌、小細胞肺癌、基底細胞癌、乳腺癌、腺癌、乳頭狀癌、囊腺癌、鱗狀非小細胞肺癌、非鱗狀非小細胞肺癌、直腸癌、結腸癌、結直腸癌、胃癌、胰腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、頭頸部癌、骨癌、皮膚癌、小 腸癌、腎盂癌、表皮樣癌、腹壁癌、腎細胞癌、移行細胞癌或絨毛膜癌，以及轉移性的腫瘤；所述的免疫相關疾病及紊亂選自風濕性關節炎、腎衰竭、紅斑狼瘡、哮喘、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、胰腺炎、過敏、纖維化、貧血纖維肌痛症、阿茲海默病、充血性心力衰竭、中風、主動脈瓣狹窄、動脈硬化、骨質疏鬆症、帕金森病、感染、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、過敏性接觸性皮炎和濕疹、系統性硬化症和多發性硬化症；所述傳染性疾病或感染性疾病選自膿毒症、肝臟感染、HIV、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、皰疹病毒、乳頭瘤病毒或流感；所述代謝性疾病選自糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、高血糖高滲綜合症、低血糖症、痛風、營養不良症、維生素A缺乏病、壞血病、維生素D缺乏病或骨質疏鬆症。
  10. 根據請求項9所述的應用，其中，所述淋巴瘤選自淋巴細胞性淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡中心淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或原發性縱隔大B細胞淋巴瘤；所述肉瘤選自卡波西肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、軟組織肉瘤、血管肉瘤或淋巴管肉瘤；所述慢性或急性白血病選自急性髓系白血病、慢性髓系白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性粒細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病。
  11. 根據請求項7所述的應用，其中，所述癌症或腫瘤為中樞神經系統腫瘤。
  12. 根據請求項7所述的應用，其中，所述癌症或腫瘤為內分泌系統癌。
  13. 根據請求項7所述的應用，其中，所述癌症或腫瘤為肺癌。
  14. 根據請求項7所述的應用，其中，所述癌症或腫瘤為前列腺癌。
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