JP2022551972A

JP2022551972A - Ｐｄ－ｌ１疾患の治療のためのヘテロアリール－ビフェニルアミン

Info

Publication number: JP2022551972A
Application number: JP2022522679A
Authority: JP
Inventors: ファンピンチェン; ダブリュ．ランゲクリストファー; エム．ルイレベッカ; ジェイ．マクマートリーダレン; ジェイ．スキャンプライアン; ヤンチュイ; イーピンツォン; ジャーンペングリー
Original assignee: ケモセントリックス，インコーポレイティド
Priority date: 2019-10-16
Filing date: 2020-10-15
Publication date: 2022-12-14
Also published as: US20210130347A1; EP4045037A4; TW202128695A; US11866429B2; AR120246A1; MX2022004450A; EP4045037A1; WO2021076688A1; CL2022000955A1; CR20220216A; CO2022004698A2; ECSP22038509A; KR20220083775A; CN114555080A; PE20221764A1; BR112022006279A2; CA3152714A1; AU2020368392A1; IL291735A

Abstract

免疫調節物質として有用な化合物が提供される。これらの化合物は、その立体異性体及び医薬として許容し得る塩を含む、式（Ｉ）を有し、ここでＲ2a、Ｒ2b、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ａ、Ｚ、Ｘ1及びｎは、本明細書において定義されたものである。そのような化合物、並びにそのような化合物を含有する医薬組成物の調製及び使用に関する方法も、明らかにされている。TIFF2022551972000129.tif40155

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１０月１６日に出願された米国特許仮出願第６２／９１５，７７１号に対する、米国特許法１１９条（ｅ）項の下での優先権の利益を主張するものであり、その出願はその全体が引用により本明細書中に組み込まれている。

連邦政府支援の研究開発下で行われた発明に対する権利に関する陳述
該当なし。

コンパクトディスクで提出された「配列表」、表、又はコンピュータプログラムを列挙する付属物に関する言及
該当なし。

開示の背景
プログラムされた細胞死タンパク質－１（ＰＤ－１）は、その２つのリガンドＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２との相互作用時に負のシグナルを送達するＣＤ２８スーパーファミリーの一員である。ＰＤ－１及びそのリガンドは、広範に発現され、Ｔ細胞活性化及び寛容において広い範囲の免疫調節の役割を果たす。ＰＤ－１及びそのリガンドは、感染性免疫及び腫瘍免疫の減弱、並びに慢性感染症及び腫瘍の進行の促進に関与している。

ＰＤ－１経路の調節は、様々なヒト疾患において治療的可能性を有する(Hyun-Tak Jin et al., Curr Top Microbiol Immunol. (2011); 350:17-37)。ＰＤ－１経路の遮断は、癌治療における魅力的標的となってきている。このプログラムされた細胞死タンパク質－１（ＰＤ－１）免疫チェックポイント経路を遮断する治療的抗体は、Ｔ細胞ダウンレギュレーションを妨げ、且つ癌に対する免疫応答を促進する。いくつかのＰＤ－１経路インヒビターが、臨床試験の様々な相において強固な活性を示している(RD Harvey, Clinical Pharmacology and Therapeutics (2014); 96(2), 214-223)。

ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１又はＣＤ８０のいずれかとの相互作用を遮断する物質が、望ましい。いくつかの抗体が、開発され且つ市販されている。非ペプチド型小型分子を開示している数種の特許出願が、公開されている（BMS社からＷＯ２０１５／１６０６４１、ＷＯ２０１５／０３４８２０、及びＷＯ２０１７／０６６２２７及びＷＯ２０１８／００９５０５；Aurigene社からＷＯ２０１５／０３３２９９及びＷＯ２０１５／０３３３０１；Incyte社からＷＯ２０１７／０７００８９、ＵＳ２０１７／０１４５０２５、ＷＯ２０１７／１０６６３４、ＵＳ２０１７／０１７４６７９、ＷＯ２０１７／１９２９６１、ＷＯ２０１７／２２２９７６、ＷＯ２０１７／２０５４６４、ＷＯ２０１７／１１２７３０、ＷＯ２０１７／０４１８９９及びＷＯ２０１８／０１３７８９；Maxinovel社からＷＯ２０１８／００６７９５、並びに本発明者であるChemoCentryx社からＷＯ２０１８／００５３７４）。しかし、ＰＤ－Ｌ１のインヒビターとしての小型分子などの代替化合物であって、経口投与、安定性、生物学的利用能、治療係数、及び毒性の観点で有利な特徴を持ち得るものが依然必要とされている。

開示の簡単な概要
一態様において、式（Ｉ）を有する化合物：

又はその医薬として許容し得る塩、プロドラッグ又は生物学的等価体が、本明細書に提供され；ここで、Ａ、Ｚ、Ｘ¹、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ³、Ｒ^3a、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、及び下付文字ｎは、本明細書において定義されている。

本明細書に提供される化合物に加え、本開示は、１又は複数のこれらの化合物を含有する医薬組成物、並びにそのような化合物の調製及び使用に関連した方法を更に提供する。一部の実施態様において、本化合物は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路に関連した疾患を治療するための治療的方法において使用される。

図面の簡単な説明
該当なし。

開示の詳細な説明
略語及び定義
本明細書において使用される用語「ある／その(a、an又はthe)」は、一つのメンバーによる局面を含むのみではなく、１よりも多いメンバーによる局面も含む。例えば、単数形「ある／その(a、an又はthe)」は、文脈が別に明確に指示しない限りは、複数の言及を含む。従って例えば、「ある(a)細胞」の言及は、複数のそのような細胞を含み、「その(the)物質」の言及は、当業者に公知の物質の1又は複数の言及を含むなどである。

用語「約」及び「およそ」は、一般に測定結果の性質又は正確さを前提として、測定された量に関する許容できる程度の誤差を意味するものとする。典型的には、例証的誤差の程度は、所定の値又は値の範囲の２０パーセント（％）以内、好ましくは１０％以内、及びより好ましくは５％以内である。或いは、及び特に生物系において、用語「約」及び「およそ」は、所定の値の１桁違い以内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内である値を意味してよい。本明細書において与えられた数値量は、別に言及されない限りは概数であり、このことは用語「約」又は「およそ」は、明確に言及されない場合推量であり得ることを意味する。

用語「アルキル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、別に言及しない限りは、指定された数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ_1-8は、１～８個の炭素を意味する）、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどを含む。用語「アルケニル」は、１又は複数の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、用語「アルキニル」は、１又は複数の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。アルケニル基の例は、ビニル、２－プロペニル、クロチル、２－イソペンテニル、２－（ブタジエニル）、２，４－ペンタジエニル及び３－（１，４－ペンタジエニル）を含む。アルキニル基は、エチニル、１－及び３－プロピニル、３－ブチニル、並びにより高次の同族体及び異性体を含む。用語「シクロアルキル」は、指定された数の環原子を有し（例えば、Ｃ_3-6シクロアルキル）、及び完全に飽和されたか又は環頂点の間にわずか１個の二重結合を有する、炭化水素環を指す。「シクロアルキル」はまた、二環式及び多環式の炭化水素環、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどを指すことも意味する。これらの二環式又は多環式の環は、縮合され、架橋され、スピロ型、又はそれらの組合せであってよい。用語「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された１～５個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指し、ここで窒素原子及び硫黄原子は、任意に酸化され、並びに窒素原子（複数可）は任意に四級化される。ヘテロシクロアルキルは、単環式、二環式、又は多環式の環系であってよい。二環式又は多環式の環は、縮合され、架橋され、スピロ型、又はそれらの組合せであってよい。Ｃ_4-12ヘテロシクリルの記述は、少なくとも１個の環員はヘテロ原子である、４～１２個の環員を有する基を指すことが理解される。ヘテロシクロアルキル基の非限定的例は、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、テトラゾロン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４－ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－Ｓ－オキシド、チオモルホリン－Ｓ，Ｓ－オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３－ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどを含む。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素又はヘテロ原子を介して、その分子の残余に結合されることができる。

用語「アルキレン」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－により例示されるような、アルカン由来の二価の基を意味する。アルキレン基は、線状又は分岐状であることができる。後者の例は、－ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂－、－ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂－、又は－ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₂－である。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は、１～１２個の炭素原子を有し、８個以下の炭素原子を有するそれらの基が、本開示においては好ましい。同様に、「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、各々、二重結合又は三重結合を有する「アルキレン」の不飽和型を指す。

用語「ヘテロアルキル」は、それ自体で又は別の用語と組合せて、別に言及しない限りは、言及された数の炭素原子並びにＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子からなる、安定した直鎖もしくは分岐鎖の、又は環状の炭化水素基、又はそれらの組合せを意味し、ここで窒素及び硫黄原子は任意に酸化されてよく、且つ窒素ヘテロ原子は任意に四級化されてよい。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置されてよい。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基がその分子の残余に結合されている位置を含むヘテロアルキル基の任意の位置に配置されてよい。例は、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－Ｏ－ＣＨ₃、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＮＨ－ＣＨ₃、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－Ｎ（ＣＨ₃）－ＣＨ₃、－ＣＨ₂－Ｓ－ＣＨ₂－ＣＨ₃、－ＣＨ₂－ＣＨ₂、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ₃、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－Ｓ（Ｏ）₂－ＣＨ₃、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ₃、－Ｓｉ（ＣＨ₃）₃、－ＣＨ₂－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ₃、及び－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ₃）－ＣＨ₃を含む。例えば、－ＣＨ₂－ＮＨ－ＯＣＨ₃及び－ＣＨ₂－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ₃）₃など、最大２個のヘテロ原子が連続されてよい。同様に、用語「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」は、それ自体で又は別の用語と組合せて、別に言及しない限りは、各々、言及された数の炭素を含み、並びにＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する、アルケニル基又はアルキニル基を意味し、ここで窒素及び硫黄原子は任意に酸化されてよく、且つ窒素ヘテロ原子は任意に四級化されてよい。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置されてよい。

用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－Ｓ－ＣＨ₂ＣＨ₂－及び－ＣＨ₂－Ｓ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＮＨ－ＣＨ₂－、－Ｏ－ＣＨ₂－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ₂－ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ₂－Ｏ－ＣＨ₂－及び－Ｓ－ＣＨ₂－Ｃ≡Ｃ－により例示されるような、ヘテロアルキル由来の、飽和又は不飽和又は多価不飽和の二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基に関して、ヘテロ原子はまた、いずれかもしくは両方の鎖末端を占拠することができる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。

用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）は、それらの従来の意味で使用され、且つ各々、酸素原子、アミノ基、又は硫黄原子を介して、その分子の残余に結合されたそれらのアルキル基を指す。加えて、ジアルキルアミノ基に関して、アルキル部分は、同じ又は異なることができ、且つまた各々が結合された窒素原子と一緒に、３～７員環を形成することもできる。従って－ＮＲ^aＲ^bとして表された基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどを含むことを意味する。

用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、それら自体で又は別の置換基の一部として、別に言及しない限りは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。加えて「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「Ｃ_1-4ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピルなどを含むことを意味する。

用語「ヒドロキシアルキル」又は「アルキル－ＯＨ」は、少なくとも１個（及び最大３個）の水素原子がヒドロキシ基により置き換えられる、先に定義されたようなアルキル基を指す。アルキル基に関して、ヒドロキシアルキル基は、Ｃ_1-6など、いずれか好適な数の炭素原子を有することができる。例証的ヒドロキシアルキル基は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル（ここでヒドロキシは、１－又は２－位にある）、ヒドロキシプロピル（ここでヒドロキシは、１－、２－又は３－位にある）、及び２，３－ジヒドロキシプロピルを含むが、これらに限定されるものではない。

用語「Ｃ_1-3アルキル－グアニジニル」は、少なくとも１個の水素原子が、グアニジニル基（－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂）により置き換えられている、先に定義されたような、Ｃ_1-3アルキル基を指す。

用語「アリール」は、別に言及しない限りは、一緒に縮合されるか又は共有的に連結されている、単環又は多環（最大三環）であることができる、多価不飽和の、典型的には芳香族の、炭化水素基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された１～５個のヘテロ原子を含む、アリール基（又は環）を指し、ここで窒素及び硫黄原子は、任意に酸化され、且つ窒素原子（複数可）は任意に四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介してその分子の残余に結合されることができる。Ｃ_5-10ヘテロアリールの記述は、少なくとも１個の環員はヘテロ原子である、５～１０環員を有するヘテロアリール部分を指すことは理解される。アリール基の非限定的例は、フェニル、ナフチル及びビフェニルを含む一方で、ヘテロアリール基の非限定的例は、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどを含む。先に注記したアリール及びヘテロアリールの各環系の置換基は、以下に説明した許容し得る置換基の群から選択される。

用語「炭素環」、「炭素環式」又は「カルボシクリル」は、環頂点として炭素原子のみを持つ環状部分を指す。炭素環部分は、飽和又は不飽和であり、且つ芳香族であることができる。一般に炭素環式部分は、３～１０環員を有する。複数の環構造を持つ炭素環式部分（例えば二環式）は、芳香環に縮合されたシクロアルキル環を含むことができる（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン）。従って炭素環は、シクロペンチル、シクロヘキセニル、ナフチル、及び１，２，３，４－テトラヒドロナフチルを含む。用語「複素環」は、「ヘテロシクロアルキル」部分及び「ヘテロアリール」部分の両方を指す。従って複素環は、飽和又は不飽和であり、且つ芳香族であることができる。一般に、複素環は、４～１０環員であり、並びにピペリジニル、テトラジニル、ピラゾリル及びインドリルを含む。

前記用語のいずれか（例えば、「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）が、置換基に関する更なる注釈を伴わずに「置換された」と称される場合、指定された基の置換型は、以下に提供されるようなものであろう。

アルキル基（アルキレン、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルと称されることが多いそれらの基を含む）の置換基は、以下から選択された様々な基であることができる：０から（２ｍ’＋１）までの範囲の数（ここでｍ’はそのような基内の炭素原子の総数である）で、－ハロゲン、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－ＳＲ’、－ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、-ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ₂Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ”、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、－ＮＲ”Ｃ（Ｏ）₂Ｒ’、－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＨ、－ＮＲ’Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＨ、－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）₂Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ’Ｒ”、-ＮＲ’Ｓ（Ｏ）₂Ｒ”、－ＣＮ及び－ＮＯ₂。Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は各々独立して、水素、非置換のＣ_1-8アルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のアリール、１～３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換のＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8 アルコキシ又はＣ_1-8チオアルコキシ基、或いは非置換のアリール－Ｃ_1-4アルキル基である。Ｒ’及びＲ”が同じ窒素原子に結合している場合、これらはその窒素原子と一緒に、３－、４－、５－、６－、又は７－員の環を形成することができる。例えば、－ＮＲ’Ｒ”は、１－ピロリジニル及び４－モルホリニルを含むことを意味する。それ自体で又は別の基の一部として使用される用語「アシル」は、その基の結合点に最も近い炭素上の２個の置換基が、置換基＝Ｏにより置き換えられているアルキル基（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ’など）を指す。

同様に、アリール基及びヘテロアリール基に関する置換基は、変動され、且つ一般に以下から選択される：０から芳香環系上のオープン価(open valences)の総数までの範囲の数である、－ハロゲン、－ＯＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’Ｒ”、－ＳＲ’、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ₂、－ＣＯ₂Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ”、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ”Ｃ（Ｏ）₂Ｒ’、－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＨ、－ＮＲ’Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＨ、－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）₂Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲ’Ｓ（Ｏ）₂Ｒ”、－Ｎ₃、ペルフルオロ（Ｃ₁－Ｃ₄）アルコキシ、及びペルフルオロ（Ｃ₁－Ｃ₄）アルキル；並びにここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、非置換のアリール及びヘテロアリール、（非置換のアリール）－Ｃ_1-4アルキル、及び非置換のアリールオキシ－Ｃ_1-4アルキルから独立して選択される。他の好適な置換基は、１～４個の炭素原子由来のアルキレンテザーにより環原子に結合された先のアリール置換基の各々を含む。

アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の２個の置換基は、式－Ｔ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ₂）_q－Ｕ－の置換基（式中、Ｔ及びＵは独立して－ＮＨ－、－Ｏ－、－ＣＨ₂－又は単結合であり、並びにｑは、０～２の整数である）により、任意に置き換えられてよい。或いは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の２個の置換基は、式－Ａ－（ＣＨ₂）_r－Ｂ－の置換基（式中、Ａ及びＢは独立して－ＣＨ₂－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）₂－、－Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ’－又は単結合であり、並びにｒは、１～３の整数である）により任意に置き換えられてよい。そのように形成された新規環の単結合の一つは、任意に二重結合により置き換えられてよい。或いは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の２個の置換基は、式－（ＣＨ₂）_s－Ｘ－（ＣＨ₂）_t－の置換基（式中、ｓ及びｔは、独立して、０～３の整数であり、及びＸは、－Ｏ－、－ＮＲ’－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）₂－、又は－Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ’－である）により任意に置き換えられてよい。－ＮＲ’－及び－Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ’－中の置換基Ｒ’は、水素又は非置換のＣ_1-6アルキルから選択される。

本明細書において使用される用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。

本明細書の開示は更に、それらのプロドラッグ及び生物学的等価体に関する。好適な生物学的等価体は、例えば、カルボン酸塩置換体（ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸、及びテトラゾールなどの酸性ヘテロシクリル基）を含むであろう。好適なプロドラッグは、生理的条件下で式Ｉの化合物を提供するように加水分解及び／又は酸化されることがわかっているそれらの従来型の基を含むであろう。

用語「患者」及び「対象」は、霊長類（特にヒト）、家庭内伴侶動物（例えばイヌ、ネコ、ウマなど）並びに家畜（例えば、畜牛、ブタ、ヒツジなど）を含む。

本明細書において使用される用語「治療する」又は「治療」は、疾患－変更する治療及び対症治療の両方を包含し、そのいずれかは、予防的（すなわち、症状の防止、遅延又は重症度の軽減のために、症状の開始前に）又は治療的（すなわち、症状の重症度及び／又は持続期間を軽減するために、症状の開始後に）であってよい。

用語「医薬として許容し得る塩」は、本明細書記載の化合物上に認められる特定の置換基に応じて、比較的無毒の酸又は塩基により調製される、活性化合物の塩を含むことを意味する。本開示の化合物が、比較的酸性の官能基を含む場合、無希釈又は好適な不活性溶媒中のいずれかで、そのような化合物の中性型を、十分量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。医薬として許容し得る無機塩基由来の塩の例は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。医薬として許容し得る有機塩基由来の塩は、置換アミン、環状アミン、天然のアミンなどを含む第一級、第二級及び第三級アミンの塩を含み、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン(piperazine)、ピペラディン(piperadine)、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。本開示の化合物が、比較的塩基性の官能基を含む場合、無希釈又は好適な不活性溶媒中のいずれかで、そのような化合物の中性型を、十分量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。医薬として許容し得る酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素(monohydrogen carbonic)、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などの無機酸に由来するもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒の有機酸に由来する塩を含む。同じく、アルギン酸塩などの、アミノ酸の塩、並びにグルクロン酸又はガラクツロン酸などの、有機酸の塩も含まれる(例えば、Berge, S.M., et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19参照)。本開示のある特定の化合物は、その化合物を、塩基付加塩もしくは酸付加塩のいずれかに変換させることができる、塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含む。

本化合物の天然型は、これらの塩を、塩基又は酸と接触させ、及び従来の様式により親化合物を単離することにより、再生されてよい。本化合物の親型は、極性溶媒中の溶解度など、特定の物理的特性において様々な塩型とは異なるが、他方でこれらの塩は、本開示の目的に関して本化合物の親型と同等である。

本開示の特定の化合物は、非溶媒和型、並びに水和型を含む溶媒和型で存在することができる。概して、溶媒和型は、非溶媒和型と同等であり、且つ本開示の範囲内に包含されることが意図される。本開示の特定の化合物は、複数の結晶型又は非晶質型で存在してもよい。概して、全ての物理的形状は、本開示により企図された使用に関して同等であり、且つ本開示の範囲内であることが意図される。

本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し；ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個別の異性体（例えば、個別のエナンチオマー）は全て、本発明の範囲内に包含されることが意図される。立体化学表示が示される場合は、その一方の異性体が存在し、且つ他方の異性体は実質的に含まない化合物を指すことを意味する。別の異性体を「実質的に含まない」とは、これら２種の異性体が、少なくとも８０／２０の比、より好ましくは９０／１０、又は９５／５もしくはそれよりも大きいことを示している。一部の実施態様において、これらの異性体の一方は、少なくとも９９％の量で存在するであろう。

本開示の化合物はまた、そのような化合物を構成する１又は複数の原子で、非天然の割合の原子同位体を含んでもよい。例えば本化合物は、例としてトリチウム（³Ｈ）、ヨウ素－１２５（¹²⁵Ｉ）又は炭素－１４（¹⁴Ｃ）などの放射性同位元素により、放射標識されてよい。本開示の化合物の同位体変動の全ては、放射性であるかどうかにかかわらず、本開示の範囲内に包含されることが意図される。例えば本化合物は、任意の数の水素原子が、重水素（²Ｈ）同位体により置き換えられるように調製されてよい。本開示の化合物はまた、そのような化合物を構成する１又は複数の原子で、非天然の割合の原子同位体を含んでよい。非天然の割合の同位体とは、問題の原子の天然に認められる量から、その原子の１００％からなる量までの範囲として定義されてよい。例えばこれらの化合物は、例としてトリチウム（³Ｈ）、ヨウ素－１２５（¹²⁵Ｉ）もしくは炭素－１４（¹⁴Ｃ）などの放射性同位元素、又は重水素（²Ｈ）もしくは炭素－１３（¹³Ｃ）などの非－放射性同位元素を取り込んでよい。そのような同位体変動は、本出願内の別所に記載したものの追加の有用性を提供することができる。例えば、本開示の化合物の同位体変種は、非限定的に、診断試薬及び／もしくは造影剤として、又は細胞毒性／放射毒性の治療薬としてを含む、追加の有用性を認めることができる。加えて本開示の化合物の同位体変種は、治療期間中の増強された安全性、忍容性又は有効性に寄与することができる、変更された薬物動態的及び薬力学的特徴を有することができる。本開示の化合物の全ての同位体変動は、放射性であるかどうかにかかわらず、本開示の範囲内に包含されることが意図される。

化合物
一態様において、本開示は、式（Ｉ）を有する化合物：

又はそれらの医薬として許容し得る塩、プロドラッグもしくは生物学的等価体を提供し、ここで：
Ａは、非置換であるか又は、ハロゲン、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3ハロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3ハロアルコキシ、ＯＨ、及びＣＮからなる群から独立して選択される１～５の成員により置換された、５－～１０－員のヘテロアリール基であり；
Ｘ¹は、非置換であるか又は、Ｃ_1-2アルキル及びＣＯ₂Ｈからなる群から独立して選択される１もしくは２の成員により置換された、Ｃ_1-3アルキレンであり；
Ｒ^2a及びＲ^2bは、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8ハロアルキル、－Ｙ、－Ｘ²－ＣＯ₂Ｒ^a、－Ｘ²－ＯＲ^a、－Ｘ²－ＮＲ^aＲ^b、－Ｘ²－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^b、－Ｘ²－ＳＯ₂Ｒ^a、－Ｘ²－ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、－Ｘ²－ＳＯ₃Ｒ^a及び－Ｘ²－Ｙからなる群から各々独立して選択され、ここで各Ｘ²は、Ｃ_1-6アルキレンであり、及び任意のＣ_1-8アルキル又はＣ_1-6アルキレンは、非置換であるか又は、ＯＨ、ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ₃Ｈ₂、ＣＯ₂Ｃ_1-8アルキル及びＣＯ₂Ｈからなる群から独立して選択される１もしくは２の成員により置換されており、並びに各Ｙは、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_4-8ヘテロシクリル及び５－～６－員のヘテロアリールからなる群から選択され、その各々は、非置換であるか又は、オキソ、ＯＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ハロアルコキシ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルコキシ、ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、-Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ₃Ｈ₂、ＣＯ₂Ｃ_1-8アルキル、ＳＯ₃Ｈ及びＣＯ₂Ｈからなる群から独立して選択される１～４の置換基により置換されているか；
或いは、Ｒ^2a及びＲ^2bは、組合せられ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択された０～２の追加のヘテロ原子環頂点を有する、４－～９－員の環もしくはスピロ環式環を形成し；
ここで、Ｒ^2a及びＲ^2bの組合せにより形成された環は、非置換であるか又は、オキソ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8ハロアルキル、Ｃ_1-8ヒドロキシアルキル、－Ｘ³－ＣＯ₂Ｒ^a、－Ｘ³－ＯＲ^a、－Ｘ³－ＮＲ^aＲ^b、－Ｘ³－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^b、－Ｘ³－ＳＯ₂Ｒ^a、－Ｘ³－ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、及び－Ｘ³－ＳＯ₃Ｒ^aからなる群から独立して選択される１～４の置換基により置換されており、ここでＸ³は、結合又はＣ_1-6アルキレンであり；
Ｒ³及びＲ⁴は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃及びＣＦ₃からなる群から各々独立して選択され；
下付文字ｎは、０、１、２又は３であり；
各Ｒ^3aは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3ハロアルキル、Ｃ_1-3ハロアルコキシ、Ｃ_2-3アルケニル及びＣＮからなる群から独立して選択され；
Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃及びＣＦ₃からなる群から各々独立して選択され；
Ｚは、非置換であるか又は、１～３のＲ^cにより置換された、縮合された二環式ヘテロアリール環であり；
各Ｒ^aは、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-6アルキレン－ＣＯ₂Ｈ、及びＣ_1-6アルキレン－ＳＯ₃Ｈからなる群から独立して選択され；
各Ｒ^bは、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-6アルキレン－ＣＯ₂Ｈ、及びＣ_1-6アルキレン－ＳＯ₃Ｈからなる群から独立して選択され、その各々は、非置換であるか又は、ＯＨ、ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ₃Ｈ₂、ＣＯ₂Ｃ_1-8アルキル及びＣＯ₂Ｈから独立して選択された１もしくは２の成員により置換されており；
並びに、Ｒ^a及びＲ^bは、同じ窒素原子に結合される場合、任意に組合せられ、４－～８－員の環又はスピロ環式環を形成し、これは、非置換であるか又は、ハロゲン、ＯＨ、ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ₃Ｈ₂、ＣＯ₂Ｃ_1-8アルキルもしくは-ＣＯ₂Ｈにより置換されており；
各Ｒ^cは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、－Ｙ¹、－Ｘ⁴－ＣＯ₂Ｒ^a、－Ｏ－Ｘ⁴－ＣＯ₂Ｒ^a、－Ｘ⁴－ＯＲ^a、－Ｘ⁴－ＮＲ^aＲ^b、－Ｘ⁴－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^b、－Ｏ－Ｘ⁴－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^b、－Ｘ⁴－ＳＯ₂Ｒ^a、－Ｘ⁴－ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、－Ｘ⁴－ＳＯ₃Ｒ^a、及び－Ｎ（Ｒ^a）－Ｘ⁴－ＣＯ₂Ｒ^aからなる群から独立して選択され、ここで各Ｘ⁴は、結合又はＣ_1-6アルキレンであり、並びに各Ｙ¹は、Ｃ_3-6シクロアルキル及びＣ_4-8ヘテロシクリルからなる群から選択され；並びに、任意に隣接環頂点上の２個のＲ^cは組合せられ、縮合された５－又は６－員の複素環を形成する。

一部の実施態様において、本開示は、式（Ｉａ）により表される式（Ｉ）の化合物を提供し：

ここで、基Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ³、Ｒ⁴、Ａ、Ｘ¹及びＺは、式（Ｉ）について提供された意味を有する。

一部の実施態様において、本開示は、式（Ｉｂ）により表される式（Ｉ）の化合物を提供し：

ここで、基Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ³、Ｒ⁴、Ａ及びＺは、式（Ｉ）について提供された意味を有する。

一部の選択された実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物は、Ｚが、以下からなる群から選択される式を有する縮合された二環式のヘテロアリール環である、それらの化合物である：

一部の選択された実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物は、Ｚが、１～３個のＲ^cにより任意に置換された、単環の５－又は６－員のヘテロアリール環であり；並びに該複素環が、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、及びピラゾリルからなる群から選択される、それらの化合物である。

一部の実施態様において、Ａ基は、非置換であるか又は、ＣＦ₃、ＯＨ、Ｅｔ、ＣＮ、ＯＣＨ₃及びＦからなる群から独立して選択される１もしくは２の成員により置換されている。一部の実施態様において、Ａ基は、非置換であるか又は、ＯＣＨ₃及びＦからなる群から選択される１もしくは２の成員により置換されている。

式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物に関して先に注記したもののいずれかを含む、選択された実施態様において、更なる実施態様は、基Ａが、５－又は６－員のヘテロアリール基であり、且つ非置換であるか又は、ハロゲン、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3ハロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、ＯＨ、及びＣＮから独立して選択された１もしくは２の成員により置換されているものである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物に関して先に注記したもののいずれかを含む、選択された実施態様において、更なる実施態様は、基Ａが、５－又は６－員のヘテロアリール基であり、且つ非置換であるか又は、ハロゲン、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3ハロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、及びＣＮから独立して選択された１もしくは２の成員により置換されているものである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物に関して先に注記したもののいずれかを含む、選択された実施態様において、更なる実施態様は、基Ａが、５－又は６－員のヘテロアリール基であり、且つ非置換であるか又は、ＯＣＨ₃及びＦから独立して選択された１もしくは２の成員により置換されているものである。

式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物に関して先に注記したもののいずれかを含む、選択された実施態様において、更なる実施態様は、基Ａが、非置換であるか又は、ハロゲン、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3ハロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、ＯＨ、及びＣＮからなる群から独立して選択される１～３の成員により置換されている、６－員のヘテロアリール基であるものである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物に関して先に注記したもののいずれかを含む、選択された実施態様において、更なる実施態様は、基Ａが、非置換であるか又は、ハロゲン、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3ハロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、及びＣＮからなる群から独立して選択される１～３の成員により置換されている、６－員のヘテロアリール基であるものである。

式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物に関して先に注記したもののいずれかを含む、選択された実施態様において、更なる実施態様は、基Ａが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、及びピラゾリルからなる群から選択され、その各々が非置換であるか又は、ハロゲン、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3ハロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3ハロアルコキシ、ＯＨ、及びＣＮからなる群から独立して選択される１もしくは２の成員により置換されているものである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物に関して先に注記したもののいずれかを含む、選択された実施態様において、更なる実施態様は、基Ａが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、及びピラゾリルからなる群から選択され、その各々が非置換であるか又は、ハロゲン、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3ハロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3ハロアルコキシ、及びＣＮからなる群から独立して選択される１もしくは２の成員により置換されているものである。

式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物に関して先に注記したもののいずれかを含む、選択された実施態様において、更なる実施態様は、基Ａが、ピリジン、ピリミジン、ピラジン及び１，２，４－トリアジンからなる群から選択される６－員のヘテロアリール基であり、その各々が、非置換であるか又は、ＣＦ₃、ＯＨ、Ｅｔ、ＣＮ、ＯＣＨ₃及びＦからなる群から独立して選択される１もしくは２の成員により置換されているものである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物に関して先に注記したもののいずれかを含む、選択された実施態様において、更なる実施態様は、基Ａが、ピリジン、ピリミジン、ピラジン及び１，２，４－トリアジンからなる群から選択される６－員のヘテロアリール基であり、その各々は非置換であるか又は、ＯＣＨ₃及びＦからなる群から独立して選択される１もしくは２の成員により置換されているものである。

式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物に関して先に注記したもののいずれかを含む、選択された実施態様において、更なる実施態様は、Ｒ^2a及びＲ^2bが、各々Ｈであるものである。

式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物に関して先に注記したもののいずれかを含む、選択された実施態様において、更なる実施態様は、Ｒ^2a及びＲ^2bが、組合せられ、Ｏ、ＮもしくはＳから選択された任意に１又は２の追加の環頂点を有する、４－～９－員の環又はスピロ環式環を形成するものであり；ここで該環又はスピロ環式環は、オキソ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8ハロアルキル、Ｃ_1-8ヒドロキシアルキル、－Ｘ²－Ｃ（Ｏ）₂Ｒ^a、－Ｘ²－ＯＲ^a、－Ｘ²－ＮＲ^aＲ^b、－Ｘ²－ＣＯＮＲ^aＲ^b、－Ｘ²－ＳＯ₂Ｒ^a、－Ｘ²－ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、及び－Ｘ²－ＳＯ₃Ｒ^aからなる群から選択され；ここでＸ²は、結合又はＣ_1-6アルキレンである。

式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物に関して先に注記したもののいずれかを含む、選択された実施態様において、更なる実施態様は、－Ｎ（Ｒ^2a）（Ｒ^2b）が以下からなる群から選択されるものである：

式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物に関して先に注記したもののいずれかを含む、選択された実施態様において、更なる実施態様は、－Ｎ（Ｒ^2a）（Ｒ^2b）が、以下からなる群から選択されるものである：

式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物に関して先に注記したもののいずれかを含む、選択された実施態様において、更なる実施態様は、Ｒ^2aが、Ｈ又はＣ_1-8アルキルであり；並びに、Ｒ^2bが、－Ｙ又は－Ｘ²－Ｙであるものである。

式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物に関して先に注記したもののいずれかを含む、選択された実施態様において、更なる実施態様は、Ｒ^2aが、Ｈ又はＣ_1-8アルキルであり；Ｒ^2bが、－Ｙ又は－Ｘ²－Ｙであり；並びに、Ｙが、Ｃ_3-6シクロアルキル及びＣ_4-8ヘテロシクリルからなる群から選択され、その各々が、オキソ、ＯＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ハロアルコキシ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルコキシ、ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ₃Ｈ₂、－Ｃ（Ｏ）₂Ｃ_1-8アルキル、及び－ＣＯ₂Ｈからなる群から独立して選択される１～４個の置換基により任意に更に置換されているものである。

式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物に関して先に注記したもののいずれかを含む、選択された実施態様において、更なる実施態様は、Ｒ³及びＲ⁴が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃及びＣＦ₃からなる群から各々独立して選択されるものである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物に関して先に注記したもののいずれかを含む、選択された実施態様において、更なる実施態様は、Ｒ³及びＲ⁴が、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ₃、及びＣＦ₃からなる群から各々独立して選択されるものである。

式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物に関して先に注記したもののいずれかを含む、選択された実施態様において、更なる実施態様は、Ｚが、１もしくは２のオキソ基により任意に置換され、並びにＲ^a及び／又はＲ^bにより任意に置換される、５－又は６－員の非－芳香族複素環であるものである。

式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物に関して先に注記したもののいずれかを含む、選択された実施態様において、更なる実施態様は、Ｚが、１～３のＲ^cにより任意に置換された、単環の５－又は６－員のヘテロアリール環であるものである。

式（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物に関して先に注記したもののいずれかを含む、選択された実施態様において、更なる実施態様は、Ｚが、１～３のＲ^cにより任意に置換された、単環式５－又は６－員のヘテロアリール環であるものである。

式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物に関して先に注記したもののいずれかを含む、選択された実施態様において、更なる実施態様は、Ｚが、１もしくは２のオキソ基により任意に置換され、並びにＲ^a及び／又はＲ^bにより任意に置換される、５－又は６－員の非－芳香族複素環であり；並びに該非－芳香族複素環が、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、及びテトラヒドロフラニルからなる群から選択されるものである。

式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物に関して先に注記したもののいずれかを含む、選択された実施態様において、更なる実施態様は、Ｚが、１～３のＲ^cにより任意に置換される、単環式５－又は６－員のヘテロアリール環であり；並びに該複素環が、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、及びピラゾリルからなる群から選択されるものである。

式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物に関して先に注記したもののいずれかを含む、選択された実施態様において、更なる実施態様は、化合物が、表１から選択されるものである。

式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物に関して先に注記したもののいずれかを含む、選択された実施態様において、更なる実施態様は、化合物が、＋＋又は＋＋＋の活性を有する、表１から選択されるものである。

式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物に関して先に注記したもののいずれかを含む、選択された実施態様において、更なる実施態様は、化合物が、＋＋＋活性を有する、表１から選択されるものである。

先に提供された化合物に加え、それらの化合物の医薬として許容し得る塩も提供される。一部の実施態様において、医薬として許容し得る塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペラディン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、塩酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、アルギニン酸、グルクロン酸及びガラクツロン酸から選択される。一部の実施態様において、医薬として許容し得る塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、塩酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、アルギニン酸、グルクロン酸及びガラクツロン酸から選択される。一部の実施態様において、医薬として許容し得る塩は、ナトリウム又は塩酸である。

塩型に加え、本開示は、プロドラッグ型である化合物を提供する。本明細書記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受け、本開示の化合物を提供するそれらの化合物である。加えて、プロドラッグは、エクスビボ環境において、化学的又は生化学的方法により、本開示の化合物に変換されることができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬と共に、経皮貼付貯蔵庫中に配置された場合に、本開示の化合物へゆっくり変換されることができる。

エステルは、対応するカルボン酸のプロドラッグとして使用されてよい。Ｃ_1-10アルキルエステル又はＣ_1-10ハロアルキルエステルは、対応するカルボン酸のプロドラッグとして使用されてよい。以下のエステルが、使用されてよい：ｔｅｒｔ－ブチルエステル、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル。

調製方法
下記実施例に説明された方法に加え、式（Ｉ）の化合物の調製に関する一般的方法が、スキーム１及び２において提供される。

スキーム１は、式（Ｉ）を有する化合物の調製に関する一般的方法を図示している。先の反応スキームにおいて、Ａは、６－員の窒素含有ヘテロアリール環（例えば、ピリジル、ピリミジニル）であり、Ｘ¹はＣＨ₂であり、及びＲ^sは、ヘテロアリール環上の１又は複数の置換基を表す。

次に触媒の存在下での（ａ）の（ｂ）による鈴木式カップリングは、ビフェニル化合物（ｃ）を提供する。試薬（ｄ）由来のＺ基は、置換反応において化合物（ｃ）の環外アミンに付加され、化合物（ｅ）を形成する。次に化合物（ｅ）は、ボレート化合物（ｆ）へ変換され、引き続き第二の鈴木式カップリング（ハロ－ヘテロアリール化合物（ｇ）と）は、トリアリールアルデヒド化合物（ｈ）を供する。このアルデヒドのＨＮＲ^2aＲ^2bによる還元的アミノ化は、式（Ｉａ）の化合物を提供する。

或いは、化合物（ｇ’）及び触媒の存在下での、化合物（ｃ）の第二の鈴木式カップリングは、トリアリールアルデヒド化合物（ｈ）を提供し、これは先に説明したように、還元的アミノ化において使用することができ、式（Ｉａ）の化合物を提供する。

別の鈴木－カップリングベースのアプローチにおいて、化合物（ａ）の環外アミンは、試薬（ｄ）により最初に置換され、化合物（ｊ）を供する。触媒の存在下での（ｊ）の（ｋ）による鈴木式カップリングは、化合物（ｈ）を提供する。トリアリールアルデヒド化合物（ｈ）は、スキームＩにおいて説明したような還元的アミノ化において使用することができ、式（Ｉａ）の化合物を提供する。

医薬組成物
本明細書に提供される化合物に加え、それらの化合物の組成物は、典型的には医薬担体又は希釈剤を含有するであろう。

本明細書において使用される用語「組成物」は、特定された成分を特定された量で含有する製品、並びに直接的又は間接的に特定された成分の特定された量での組合せから生じる任意の製品を包含することを意図している。「医薬として許容し得る」により、担体、希釈剤又は賦形剤は、その製剤中の他の成分と相溶性がなければならず、且つそれらのレシピエントに対し有害であってはならないことを意味する。

別の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を含む本開示の化合物、及び医薬として許容し得る賦形剤を含有する医薬組成物が、提供される。

一部の実施態様において、本医薬組成物は、更に、１又は複数の追加の治療薬を含有する。一部の実施態様において、この１又は複数の追加の治療薬は、抗微生物薬、抗ウイルス薬、細胞毒性薬、遺伝子発現調節薬、化学療法薬、抗癌剤、血管新生阻害剤、免疫療法薬、抗－ホルモン剤、抗－線維化薬、放射線治療、放射線治療薬、抗－新生物薬、及び抗－増殖薬からなる群から選択される。一部の実施態様において、この１又は複数の追加の治療薬は、非限定的に、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＣＲ１１、ＣＣＲ１２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸＣＲ６、ＣＸＣＲ７、Ｃ３ａＲ、及び／又はＣ５ａＲを含む、ケモカイン及び／又は化学誘引物質受容体のアンタゴニストである。ケモカイン及び／又は化学誘引物質受容体のアンタゴニストは、当該技術分野において公知であり、且つ例えば、ＷＯ２００７／００２６６７、ＷＯ２００７／００２２９３、ＷＯ／２００３／１０５８５３、ＷＯ／２００７／０２２２５７、ＷＯ／２００７／０５９１０８、ＷＯ／２００７／０４４８０４、ＷＯ２００７／１１５２３２、ＷＯ２００７／１１５２３１、ＷＯ２００８／１４７８１５、ＷＯ２０１０／０３０８１５、ＷＯ２０１０／０７５２５７、ＷＯ２０１１／１６３６４０、ＷＯ２０１０／０５４００６、ＷＯ２０１０／０５１５６１、ＷＯ２０１１／０３５３３２、ＷＯ２０１３／０８２４９０、ＷＯ２０１３／０８２４２９、ＷＯ２０１４／０８５４９０、ＷＯ２０１４／１００７３５、ＷＯ２０１４／０８９４９５、ＷＯ２０１５／０８４８４２、ＷＯ２０１６／１８７３９３、ＷＯ２０１７／１２７４０９、ＷＯ２０１７／０８７６０７、ＷＯ２０１７／０８７６１０、ＷＯ２０１７／１７６６２０、ＷＯ２０１８／２２２５９８、ＷＯ２０１８／２２２６０１、ＷＯ２０１３／１３０８１１、ＷＯ２００６／０７６６４４、ＷＯ２００８／００８４３１、ＷＯ２００９／０３８８４７、ＷＯ２００８／００８３７５、ＷＯ２００８／００８３７４、ＷＯ２００８／０１０９３４、ＷＯ２００９／００９７４０、ＷＯ２００５／１１２９２５、ＷＯ２００５／１１２９１６、ＷＯ２００５／１１３５１３、ＷＯ２００４／０８５３８４、ＷＯ２００４／０４６０９２において説明されている。ケモカイン及び／又は化学誘引物質受容体のアンタゴニストはまた、ＣＣＸ３５４、ＣＣＸ９５８８、ＣＣＸ１４０、ＣＣＸ８７２、ＣＣＸ５９８、ＣＣＸ６２３９、ＣＣＸ９６６４、ＣＣＸ２５５３、ＣＣＸ３５８７、ＣＣＸ３６２４、ＣＣＸ２９９１、ＣＣＸ２８２、ＣＣＸ０２５、ＣＣＸ５０７、ＣＣＸ４３０、ＣＣＸ７６５、ＣＣＸ２２４、ＣＣＸ６６２、ＣＣＸ６５０、ＣＣＸ８３２、ＣＣＸ１６８、ＣＣＸ１６８－Ｍ１、ＣＣＸ３０２２及び／又はＣＣＸ３３８４も含む。

本開示の化合物の投与に関する医薬組成物は、好都合なことに単位剤形で提供されてよく、且つ調剤学及び薬物送達の技術分野において周知の方法のいずれかにより調製されてよい。全ての方法は、その活性成分が、１又は複数の付属成分を構成する担体と会合するようにする工程を含む。一般に、この医薬組成物は、活性成分を、液体担体又は微粉化された固体担体又は両方と、均一且つ密接に会合させ、その後必要ならば、この生成物を所望の製剤に成形することにより、調製される。医薬組成物中に、活性のある目的の化合物は、疾患の過程又は状態に所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。

活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性又は油性の懸濁剤、分散可能な散剤又は顆粒剤、乳剤、及び米国特許出願第２００２－００１２６８０号に記載されたような自己乳化剤、硬又は軟カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤、液剤、口腔内貼付剤、経口ゲル剤、チューインガム、咀嚼錠剤、発泡散剤及び発泡錠剤のような、経口使用に適した形であってよい。経口使用が意図された組成物は、医薬組成物の製造に関する当該技術分野において公知の任意の方法に従い調製されてよく、並びにそのような組成物は、医薬として洗練され且つ口当たりのよい調製品を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、抗酸化剤及び保存剤からなる群から選択される、１又は複数の物質を含んでよい。錠剤は、錠剤の製造に適している無毒の医薬として許容し得る賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えばセルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなど；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、又はアルギン酸など；結合剤、例えば、ＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、デンプン、ゼラチン又はアカシアゴムなど；並びに、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどであってよい。錠剤は、コーティングされないか、又はこれらは、消化管における崩壊及び吸収を遅延し、これによりより長い期間にわたる持続作用を提供するための公知の技術により、腸溶性もしくはその他のためにコーティングされてよい。例えば、グリセリルモノステアラート又はグリセリルジステアラートなどの、時間遅延物質が使用されてよい。これらはまた、制御放出のための浸透圧治療用錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号；及び、第４，２６５，８７４号に記載された技術により、コーティングされてよい。

経口使用のための製剤はまた、活性成分が、不活性固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン、様々な平均サイズのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ４０００）、並びに特定の界面活性剤、例えばクレモフォール又はソルトールなどと混合される、硬ゼラチンカプセル剤として、或いは活性成分が、水又は油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油などと混合される、軟ゼラチンカプセル剤としても提供されてよい。加えて、乳剤は、油類などの非水混和性成分により調製され、且つモノ－又はジ－グリセリド、ＰＥＧエステルなどの界面活性剤により安定化されることができる。

水性懸濁液は、活性物質を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ－プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル－ピロリドン、トラガカントガム及びアカシアゴムなどであり；分散剤又は湿潤剤は、天然のホスファチド、例えばレシチンなど、又はアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシ－エチレンなど、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなど、又はエチレンオキシドの脂肪酸由来の部分エステル及びヘキシトールとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど、又はエチレンオキシドの脂肪酸由来の部分エステル及び無水ヘキシトールとの縮合生成物無水物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどであってよい。水性懸濁液はまた、１又は複数の保存剤、例えば、安息香酸エチルもしくは安息香酸ｎ－プロピル、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エステルなど、１又は複数の着色剤、１又は複数の香味剤、及び１又は複数の甘味剤、例えばショ糖もしくはサッカリンを含有してもよい。

油性懸濁剤は、活性成分を、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツ油などの植物油、又は流動パラフィンなどの鉱油中に、懸濁することにより製剤化されてよい。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールなどを含んでよい。先に列挙したもののような甘味剤、及び香味剤を添加し、口当たりのよい経口調製品を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化物質の添加により保存されてよい。

水の添加による水性懸濁液の調製に適している分散性の散剤及び顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１又は複数の保存剤と混合された活性成分を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に先に言及したものにより例示される。追加の賦形剤、例えば甘味料、香味剤及び着色剤もまた、存在してよい。

本開示の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形であってよい。この油相は、例えばオリーブ油もしくは落花生油などの植物油、又は例えば流動パラフィンなどの鉱油、又はこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、天然ゴム、例えばアカシアゴム又はトラガカントガムなど、天然のホスファチド、例えば大豆、レシチンなど、及び脂肪酸及び無水ヘキシトール由来のエステルもしくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエートなど、及び該部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどであってよい。乳剤はまた、甘味料及び香味剤も含んでよい。

シロップ剤及びエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖などの甘味剤と製剤化されてよい。そのような製剤はまた、粘滑剤(demulcent)、保存剤及び香味剤及び着色剤も含んでよい。経口液剤は、例えば、シクロデキストリン、PEG及び界面活性剤と組合せて調製することができる。

本医薬組成物は、無菌の注射用の水性又は油性の懸濁液の形状であることができる。この懸濁液は、先に言及したような分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤に適したものを使用し、公知の技術に従い製剤化されてよい。無菌の注射用調製品はまた、無毒の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の無菌の注射用溶液又は懸濁液、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液であってよい。許容し得るビヒクル及び溶媒中でも、利用されるものは、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁化媒体として常用される。この目的のために、合成モノ－又はジグリセリドを含む、任意の無味の不揮発性油が利用される。加えて、オレイン酸などの脂肪酸の注射用調製品中の使用が認められる。

本開示の化合物はまた、本薬物の直腸投与のための坐剤の形状で投与されてよい。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸内で融解し薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤と、薬物を混合することにより、調製されることができる。そのような物質は、カカオバター及びポリエチレングリコールを含む。加えてこれらの化合物は、溶液又は軟膏を用い、眼内送達により投与されることができる。より更に対象化合物の経皮送達を、イオントフォレシス貼付剤などを用い達成することができる。局所使用に関して、本開示の化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤又は懸濁剤などが、利用される。本明細書において使用される局所適用はまた、洗口液及び含嗽剤の使用も含むことを意味している。

本開示の化合物はまた、標的化可能な薬物担体のために適したポリマーである担体と組合せられてよい。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ－プロピル－メタクリルアミド－フェノール、ポリヒドロキシエチル－アスパルタミド－フェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド－ポリリジンを含むことができる。更に、本開示の化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの種類である担体、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋したもしくは両親媒性のブロックコポリマーなどと組合せられてよい。ポリマー及び半透性のポリマーマトリクスは、バルブ、ステント、チューブ、プロテーゼなどの成形された製品へと形成されてよい。本開示の一実施態様において、本開示の化合物は、ステント又はステント－グラフト器具として形成される、ポリマー又は半透性ポリマーマトリクスと組合せられる。

疾患及び障害を治療する方法
本開示の化合物は、免疫調節物質として使用され得る。本開示の化合物は、インビトロ及びインビボの両方において、様々な状況においてＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１のアゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニスト、インヒビターとして使用され得る。一部の実施態様において、本開示の化合物は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１タンパク質タンパク質相互作用のインヒビターとして使用され得る。一部の実施態様において、本開示の化合物は、ＰＤ－Ｌ１のインヒビターとして使用され得る。一部の実施態様において、本開示の化合物は、ＣＤ８０／ＰＤ－Ｌ１タンパク質タンパク質相互作用のインヒビターとして使用され得る。一部の実施態様において、本開示の化合物は、インビトロ及びインビボにおいて、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－１とＣＤ８０及び／又はＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２の間の相互作用を阻害するために使用され得る。一部の実施態様において、本開示の化合物は、ＶＩＳＴＡ及び／又はＴＩＭ－３を阻害するために使用され得る。一部の実施態様において、本開示の化合物は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１タンパク質タンパク質相互作用のインヒビター並びにＶＩＳＴＡ及び／又はＴＩＭ－３のインヒビターであり得る。一部の実施態様において、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１タンパク質タンパク質相互作用のインヒビターであることに加え、本開示の化合物は、ＣＴＬＡ－４及び／又はＢＴＬＡ及び／又はＬＡＧ－３及び／又はＫＬＲＧ－１及び／又は２Ｂ４及び／又はＣＤ１６０及び／又はＨＶＥＭ及び／又はＣＤ４８及び／又はＥ－カドヘリン及び／又はＭＨＣ－ＩＩ及び／又はガレクチン－９及び／又はＣＤ８６及び／又はＰＤ－Ｌ２及び／又はＶＩＳＴＡ及び／又はＴＩＭ－３及び／又はＣＤ８０のインヒビターであり得る。

本開示の化合物は、水溶液中及びそうでなければリガンドの受容体への結合に適している条件下で、それらが相互作用する受容体と接触されてよい。この受容体は、懸濁液（例えば、単離された膜もしくは細胞の調製品）中、培養もしくは単離された細胞中、又は組織もしくは臓器内に、存在し得る。

好ましくは、この受容体と接触される本開示の化合物の量は、例えばＥＬＩＳＡを用いて測定されたような、インビトロにおけるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１結合を阻害するのに十分であるものとする。この受容体は、溶液又は懸濁液中、培養もしくは単離された細胞調製品中、又は患者内部に存在してよい。

一部の実施態様において、本開示の化合物は、Ｔ細胞活性化の回復及び増強に有用である。一部の実施態様において、本開示の化合物は、患者における免疫応答を増強するのに有用である。一部の実施態様において、本開示の化合物は、癌及び感染症などの様々な治療分野において、疾患又は障害を治療、予防、又は進行の遅延するために有用である。

一部の実施態様において、本開示の化合物は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１タンパク質タンパク質相互作用の調節に対し反応する状態に罹患した患者を治療するために使用することができる。

一部の実施態様において、対象においてＰＤ－１シグナル伝達経路により媒介された免疫応答を調節する方法であって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を含む本開示の化合物、或いは式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を含有する組成物の治療的有効量を、対象へ投与することを含む方法が、提供される。

一部の実施態様において、それを必要とする対象において免疫応答を増強、刺激、調節及び／又は増大する方法であって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を含む本開示の化合物、或いは式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を含む本開示の化合物の組成物の治療的有効量を、対象へ投与することを含む方法が、提供される。

一部の実施態様において、それを必要とする対象において癌細胞の成長、増殖、又は転移を阻害する方法であって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を含む本開示の化合物、或いは式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を含む本開示の化合物の組成物の治療的有効量を、対象へ投与することを含む方法が、提供される。

一部の実施態様において、それを必要とする対象を治療する方法であって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を含む本開示の化合物、或いは式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を含む本開示の化合物の組成物の治療的有効量を、対象へ投与することを含む方法が、提供される。

一部の実施態様において、対象は、感染症、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、固形腫瘍、悪性血液疾患、免疫障害、炎症疾患、及び癌からなる群から選択される疾患又は障害に罹患している。一部の実施態様において、この疾患又は障害は、メラノーマ、膠芽細胞腫、食道腫瘍、鼻咽頭癌腫、ブドウ膜メラノーマ、リンパ腫、リンパ球性リンパ腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、前立腺癌、去勢療法抵抗性前立腺癌、慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑液腫、髄膜腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、軟組織組織肉腫、肉腫、敗血症、胆管腫瘍、基底細胞癌、胸腺新生物、甲状腺癌、副甲状腺癌、子宮癌、副腎癌、肝臓感染症、メルケル細胞癌、神経腫瘍、濾胞中心リンパ腫、結腸癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性又は急性白血病、多発性骨髄腫、卵巣腫瘍、骨髄異形成症候群、皮膚又は眼球内悪性黒色腫、腎細胞癌、小細胞肺癌、肺癌、中皮腫、乳癌、扁平非－小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非－扁平ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、膵臓癌腫、膵臓癌、膵管腺癌、頭頸部の扁平上皮癌、頭頸部癌、消化管、胃の癌、ＨＩＶ、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、ヘルペスウイルス、パピローマウイルス、インフルエンザ、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肛門領域の癌、精巣癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、腟癌、外陰癌、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、尿道癌、陰茎癌、膀胱癌、腎臓癌、尿管癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、血管新生腫瘍、脊髄軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、類表皮癌、石綿症(abestosis)、癌腫、腺癌、乳頭状癌、嚢胞腺癌、気管支癌、腎細胞癌、移行上皮癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、多形腺腫、肝細胞乳頭腫、尿細管腺腫、嚢胞腺腫、乳頭腫、腺腫、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫及び線維腫からなる群から選択される。

一部の実施態様において、治療的有効量の１又は複数の追加の治療薬が、対象へ更に投与される。一部の実施態様において、この１又は複数の追加の治療薬は、抗微生物薬、抗ウイルス薬、細胞毒性薬、遺伝子発現調節薬、化学療法薬、抗癌剤、血管新生阻害剤、免疫療法薬、抗－ホルモン剤、抗－線維化薬、放射線治療、放射線治療薬、抗－新生物薬、及び抗－増殖薬からなる群から選択される。一部の実施態様において、この１又は複数の追加の治療薬は、ケモカイン及び／又は化学誘引物質受容体のアンタゴニストであり、これは、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＣＲ１１、ＣＣＲ１２、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸＣＲ６、ＣＸＣＲ７、Ｃ３ａＲ、及び／又はＣ５ａＲを含むが、これらに限定されるものではない。ケモカイン及び／又は化学誘引物質受容体のアンタゴニストは、当該技術分野において公知であり、且つ例えば、ＷＯ２００７／００２６６７、ＷＯ２００７／００２２９３、ＷＯ／２００３／１０５８５３、ＷＯ／２００７／０２２２５７、ＷＯ／２００７／０５９１０８、ＷＯ／２００７／０４４８０４、ＷＯ２００７／１１５２３２、ＷＯ２００７／１１５２３１、ＷＯ２００８／１４７８１５、ＷＯ２０１０／０３０８１５、ＷＯ２０１０／０７５２５７、ＷＯ２０１１／１６３６４０、ＷＯ２０１０／０５４００６、ＷＯ２０１０／０５１５６１、ＷＯ２０１１／０３５３３２、ＷＯ２０１３／０８２４９０、ＷＯ２０１３／０８２４２９、ＷＯ２０１４／０８５４９０、ＷＯ２０１４／１００７３５、ＷＯ２０１４／０８９４９５、ＷＯ２０１５／０８４８４２、ＷＯ２０１６／１８７３９３、ＷＯ２０１７／１２７４０９、ＷＯ２０１７／０８７６０７、ＷＯ２０１７／０８７６１０、ＷＯ２０１７／１７６６２０、ＷＯ２０１８／２２２５９８、ＷＯ２０１８／２２２６０１、ＷＯ２０１３／１３０８１１、ＷＯ２００６／０７６６４４、ＷＯ２００８／００８４３１、ＷＯ２００９／０３８８４７、ＷＯ２００８／００８３７５、ＷＯ２００８／００８３７４、ＷＯ２００８／０１０９３４、ＷＯ２００９／００９７４０、ＷＯ２００５／１１２９２５、ＷＯ２００５／１１２９１６、ＷＯ２００５／１１３５１３、ＷＯ２００４／０８５３８４、ＷＯ２００４／０４６０９２に説明されている。ケモカイン及び／又は化学誘引物質受容体のアンタゴニストはまた、ＣＣＸ３５４、ＣＣＸ９５８８、ＣＣＸ１４０、ＣＣＸ８７２、ＣＣＸ５９８、ＣＣＸ６２３９、ＣＣＸ９６６４、ＣＣＸ２５５３、ＣＣＸ３５８７、ＣＣＸ３６２４、ＣＣＸ２９９１、ＣＣＸ２８２、ＣＣＸ０２５、ＣＣＸ５０７、ＣＣＸ４３０、ＣＣＸ７６５、ＣＣＸ２２４、ＣＣＸ６６２、ＣＣＸ６５０、ＣＣＸ８３２、ＣＣＸ１６８、ＣＣＸ１６８－Ｍ１、ＣＣＸ３０２２及び／又はＣＣＸ３３８４も含む。

一部の実施態様において、本開示の化合物は、感染症を阻害するために使用されてよい。この感染症は、ＨＩＶ、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア属、マラリア、リーシュマニア属；ウイルス肝炎（Ａ、Ｂ、及びＣ型）、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ－Ｉ、ＨＡＶ－６、ＨＳＶ－ＩＩ、及びＣＭＶ、エプスタイン・バー・ウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス(cornovirus)、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デング熱ウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス及びアルボウイルス脳炎ウイルスによる病原性感染症；細菌クラミジア、リケッチア細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌及び淋菌(conococci)、クレブシエラ菌、プロテウス属、セラチア、シュードモナス、大腸菌、レジオネラ菌、ジフテリア、サルモネラ、バシルス、コレラ、破傷風、ボツリヌス中毒、炭疽菌、悪疫、レプトスピラ症、及びライム病の細菌による病原性感染症；真菌カンジダ属（アルビカンス、クルセイ、グラブラタ、トロピカリスなど）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、アスペルギルス属（フミガーツス、ニジェールなど）、ケカビ属（ムコール、アブシディア、リゾファス）、スポロトリックス・シェンキイ、ブラストミセス・デルマチチジス、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、コクシジオイデス・イミチス及びヒストプラスマ・カプスラーツムによる病原性感染症；並びに、寄生生物エントアメーバ・ヒストリティカ、大腸バランチジウム、ネグレリアフォーレリ、アカントアメーバ種、ジアルジア・ランビア、クリプトスポリジウム種、ニューモシスティス・カリニ、プラスモジウム・ビバックス、バベシア・ミクロチ、トリパノソーマ・ブルセイ、トリパノソーマ・クルージ、リーシュマニア・ドノバニ、トキソプラズマ・ゴンディ、ニッポストロンギルス・ブラジリエンシスによる病原性感染症を含むが、これらに限定されるものではない。

一部の実施態様において、本開示の化合物は、ＨＩＶ感染症の阻害、ＡＩＤＳ進行の遅延、ＨＩＶウイルス貯蔵庫の枯渇、又は症状もしくはＨＩＶ感染症及びＡＩＤＳの重症度の軽減のために使用されてよい。

本開示の化合物は、対象における癌及び前癌状態を治療するために使用されてよい。

本明細書に提供される治療方法は、概して、本明細書に提供される１又は複数の化合物の有効量の患者への投与を含む。好適な患者は、本明細書において確定された障害又は疾患に罹患しているか又は易罹患性である（すなわち、予防的治療）患者を含む。本明細書記載のような治療に関する代表的患者は、哺乳動物、特に霊長類、特定するとヒトを含む。他の好適な患者は、家庭内の伴侶動物、例えばイヌ、ネコ、ウマなど、又は家畜動物、例えば畜牛、ブタ、ヒツジなどを含む。

概して本明細書に提供される治療方法は、本明細書に提供される１つの化合物又は１よりも多い化合物の有効量を患者へ投与することを含む。好ましい実施態様において、本開示の化合物（複数可）は、好ましくは患者（例えば、ヒト）へ、静脈内、経口又は局所的に投与される。その有効量は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用を調節するのに十分な量及び／又は患者により提示された症状を減少もしくは緩和するのに十分な量であってよい。好ましくは、投与される量は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用を十分に調節するのに必要な程に高い化合物（又はこの化合物がプロドラッグである場合は、その活性代謝産物）の血漿濃度を生じるのに十分である。治療投薬計画は、使用される化合物及び治療されるべき特定の状態に応じて、変動してよく；ほとんどの障害の治療に関して、１日４回以下の投与頻度が好ましい。概して、１日２回の投薬計画が、より好ましく、１日１回の投薬が特に好ましい。しかし、いずれか特定の患者に関する特定の投与量レベル及び治療投薬計画は、利用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、併用薬（すなわち、その患者へ投与される別の薬物）、及び治療を受ける特定の疾患の重症度などの様々な要因、並びに処方する医学的実践者の判断によって左右されることは理解されるであろう。概して、効果的治療を提供するのに十分な最低投与量の使用が、好ましい。患者は一般に、治療又は予防される状態に適している医学的又は獣医学的判定基準を用いて治療効果についてモニタリングされる。

組合せ
本開示の化合物及び他の薬物を含む併用薬は、両方の成分が、単独の製剤中に含まれる組合せ調製品として投与されるか、又は個別の製剤として投与されてよい。個別の製剤による投与は、同時投与及び若干の時間間隔を伴う投与を含む。若干の時間間隔を伴う投与の場合、本開示の化合物は、最初に、引き続き別の薬物が投与されるか、又は別の薬物が最初に、引き続き本開示の化合物が投与されてよい。各薬物の投与方法は、同じでも異なってもよい。

他の薬物の用量は、臨床使用されている用量を基に、適切に選択され得る。本開示の化合物と他の薬物の配合比は、投与される対象の年齢及び体重、投与方法、投与時間、治療される障害、症状及びそれらの組合せに従い適切に選択され得る。例えば、他の薬物は、本開示の化合物の１質量部を基に、０．０１～１００質量部の量で使用されてよい。他の薬物は、適切な比率の２種以上の任意の薬物の組合せであってよい。

本明細書記載の化合物は、抗微生物薬、抗ウイルス薬、細胞毒性薬、遺伝子発現調節薬、化学療法薬、抗癌剤、血管新生阻害剤、免疫療法薬、抗－ホルモン剤、抗－線維化薬、放射線治療、放射線治療薬、抗－新生物薬、及び抗－増殖薬などの１又は複数の治療薬と、共に使用されるか又は組合せられてよい。これらの治療薬は、化合物、抗体、ポリペプチド、又はポリヌクレオチドの形状であってよい。

本明細書記載の化合物は、1又は複数の治療用抗体、二重特異性抗体及び「抗体-様」治療用タンパク質(例えば、DARTs（登録商標）、Duobodies（登録商標）、Bites（登録商標）、XmAbs（登録商標）、TandAbs（登録商標）、Ｆａｂ誘導体など）、抗体－薬物複合体（ＡＤＣ）、ウイルス、腫瘍溶解性ウイルス、遺伝子改変剤又は編集剤、例えばＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲＣａｓ９を含む）、ジンクフィンガーヌクレアーゼ又は合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、ＣＡＲ（キメラ抗原受容体）、Ｔ細胞免疫療法薬、又はそれらの任意の組合せと、共に使用されるか又は組合せられてよい。

化学療法薬の例は、アルキル化剤、ニトロソウレア系薬剤、代謝拮抗薬、抗癌抗生物質、植物起源のアルカロイド、トポイソメラーゼインヒビター、ホルモン薬、ホルモンアンタゴニスト、アロマターゼインヒビター、Ｐ－糖タンパク質インヒビター、白金錯体誘導体、他の免疫治療薬及び他の制癌薬を含む。

本明細書記載の化合物は、併用して又は混合物の形状で、白血球減少症（好中球減少症）治療薬、血小板減少症治療薬、制吐薬及び癌性疼痛治療介入薬などの、癌治療補助薬(adjunct)と、共に使用されるか又は組合せられてよい。

本明細書記載の化合物は、キナーゼインヒビターと、共に使用されるか又は組合せられてよい。

一実施態様において、本開示の化合物は、併用して又は混合物の形状で、他の免疫調節物質及び／又は増強物質と共に使用され得る。免疫調節物質の例は、様々なサイトカイン、ワクチン及びアジュバントを含む。免疫応答を刺激するこれらのサイトカイン、ワクチン及びアジュバントの例は、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｍ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ、インターフェロン－α、β、又はγ、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－１２、Ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）及びＣＰＧを含むが、これらに限定されるものではない。増強物質は、シクロホスファミド及びシクロホスファミドアナログ、抗－ＴＧＦ及びイマチニブ(Gleevac)、有糸分裂インヒビター、例えばパクリタキセル、スニチニブ(Sutent)など、又は他の血管新生阻害剤、アロマターゼインヒビター、例えばレトロゾールなど、Ａ２ａアデノシン受容体（Ａ２ＡＲ）アンタゴニスト、血管新生インヒビター、アントラサイクリン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、ＴＬＲ４アンタゴニスト、及びＩＬ－１８アンタゴニストを含む。

一部の実施態様において、本明細書記載の化合物は、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＣＲ１１、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸＣＲ６、ＣＸＣＲ７、ＣｈｅｍＲ２３、Ｃ５ａＲ、Ｃ５ａ、及びＣ５の１又は複数のモジュレーターと、共に使用されるか又は組合せられてよい。一部の実施態様において、このモジュレーターは、アンタゴニストである。

一部の実施態様において、本明細書記載の化合物は、例えば、ＷＯ２００７／００２６６７、ＷＯ２００７／００２２９３、ＷＯ／２００３／１０５８５３、ＷＯ／２００７／０２２２５７、ＷＯ／２００７／０５９１０８、ＷＯ／２００７／０４４８０４、ＷＯ２００７／１１５２３２、ＷＯ２００７／１１５２３１、ＷＯ２００８／１４７８１５、ＷＯ２０１０／０３０８１５、ＷＯ２０１０／０７５２５７、ＷＯ２０１１／１６３６４０、ＷＯ２０１０／０５４００６、ＷＯ２０１０／０５１５６１、ＷＯ２０１１／０３５３３２、ＷＯ２０１３／０８２４９０、ＷＯ２０１３／０８２４２９、ＷＯ２０１４／０８５４９０、ＷＯ２０１４／１００７３５、ＷＯ２０１４／０８９４９５、ＷＯ２０１５／０８４８４２、ＷＯ２０１６／１８７３９３、ＷＯ２０１７／１２７４０９、ＷＯ２０１７／０８７６０７、ＷＯ２０１７／０８７６１０、ＷＯ２０１７／１７６６２０、ＷＯ２０１８／２２２５９８、ＷＯ２０１８／２２２６０１、ＷＯ２０１３／１３０８１１、ＷＯ２００６／０７６６４４、ＷＯ２００８／００８４３１、ＷＯ２００９／０３８８４７、ＷＯ２００８／００８３７５、ＷＯ２００８／００８３７４、ＷＯ２００８／０１０９３４、ＷＯ２００９／００９７４０、ＷＯ２００５／１１２９２５、ＷＯ２００５／１１２９１６、ＷＯ２００５／１１３５１３、ＷＯ２００４／０８５３８４、ＷＯ２００４／０４６０９２に記載されている、１又は複数のケモカイン及び／又は化学誘引物質受容体のアンタゴニストと、共に使用されるか又は組合せられてよい。本開示において有用なケモカイン及び／又は化学誘引物質受容体のアンタゴニストは、ＣＣＸ３５４、ＣＣＸ９５８８、ＣＣＸ１４０、ＣＣＸ８７２、ＣＣＸ５９８、ＣＣＸ６２３９、ＣＣＸ９６６４、ＣＣＸ２５５３、ＣＣＸ３５８７、ＣＣＸ３６２４、ＣＣＸ２９９１、ＣＣＸ２８２、ＣＣＸ０２５、ＣＣＸ５０７、ＣＣＸ４３０、ＣＣＸ７６５、ＣＣＸ２２４、ＣＣＸ６６２、ＣＣＸ６５０、ＣＣＸ８３２、ＣＣＸ１６８、ＣＣＸ１６８－Ｍ１、ＣＣＸ３０２２及び／又はＣＣＸ３３８４を含む。

用量
約０．１ｍｇ～約１４０ｍｇ／ｋｇ体重／日の桁の用量レベルが、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用に関与する状態の治療又は予防において有用である（約０．５ｍｇ～約７ｇ／ヒト患者／日）。単独の剤形を製造するために担体物質と組合せられる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて、変動されるであろう。単位剤形は、一般に約１ｍｇ～約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。経口、経皮、静脈内、又は皮下に投与される化合物に関して、化合物の十分な量は、血清濃度５ｎｇ（ナノグラム）／ｍＬ～１０μｇ（マイクログラム）／ｍＬ血清を達成することが好ましく、より好ましくは血清濃度２０ｎｇ～１μｇ／ｍｌ血清を達成するのに十分な化合物が投与されるべきであり、最も好ましくは血清濃度５０ｎｇ／ｍｌ～２００ｎｇ／ｍｌ血清を達成するのに十分な化合物が投与されるべきである。滑膜への直接注射に関して（関節炎の治療のため）、十分な化合物は、およそ１マイクロモルの局所濃度を達成するように投与されるべきである。

投薬頻度もまた、使用される化合物及び治療される特定の疾患によって変動し得る。しかし、ほとんどの障害の治療に関して、１日４回、１日３回又はそれ以下の投薬計画が好ましく、１日１回又は１日２回の投薬計画が特に好ましい。しかし、いずれか特定の患者に関する特定の投与量レベルは、利用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、併用薬（すなわち、その患者へ投与される別の薬物）、及び治療を受ける特定の疾患の重症度などの様々な要因、並びに処方する医学的実践者の判断を含む他の要因によって左右されることは理解されるであろう。

本開示の別の態様において、本開示の化合物は、様々な医薬以外のインビトロ及びインビボ適用において使用されることができる。本開示の化合物はまた、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用活性のアッセイにおける陽性対照として、すなわち、ＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１へ結合する候補物質の能力を決定するための標準として、又はポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のための放射性トレーサーとしても使用されてよい。

同じく本開示の化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び使用説明書を含むキットも、本発明の範囲内である。このキットは更に、少なくとも１種の追加試薬を含むことができる。キットは典型的には、キットの内容物の意図された用途を示すラベルを含む。用語ラベルは、任意の書面、又はキット上にもしくはキットと共に供給される記録媒体、又はそうでなければキットに付随するものを含む。

実施例
下記実施例は、式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を含む、本開示の化合物を作製する様々な方法を例示している。以下の実施例は、非限定的に、請求された開示を例示するために供される。

以下に使用される試薬及び溶媒は、Aldrich Chemical社(ミルウォーキー、ウイスコンシン州、USA)などの、商業的供給業者から入手することができる。¹Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、ＶａｒｉａｎＭｅｒｃｕｒｙ４００ＭＨｚＮＭＲスペクトルメーター上で記録した。顕著なピークは、ＴＭＳに対し供され、且つ以下の順に一覧とされている：多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線）及びプロトン数。質量分析の結果は、質量対電荷比として報告している。例として、シングルｍ／ｚ値は、最も一般的な原子同位体を含むＭ＋Ｈイオン（又は、注記されたように、Ｍ－Ｈイオン）について報告される。同位体パターンは、全ての場合において、予想された式に対応している。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析は、試料の送達のためにＨＰ１１００ＨＰＬＣを使用する、Ｈｅｗｌｅｔｔ－ＰａｃｋａｒｄＭＳＤエレクトロスプレー質量分析計において実行した。通常被検体は、メタノール又はＣＨ₃ＣＮ中に、０．１ｍｇ／ｍＬで溶解され、並びに１マイクロリットルが、送達溶媒と共に質量分析計へ注入され、これは１００～１０００ダルトンで走査される。全ての化合物は、送達溶媒として１％ギ酸を含むアセトニトリル／水を用い、ポジティブ又はネガティブＥＳＩモードで分析される。

以下の略語が、実施例において及び本開示の説明を通じて使用される：ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを意味する。

本開示の範囲内の化合物は、当業者に公知の様々な反応を使用し、以下に説明したように合成することができる。当業者はまた、本開示の目標化合物を合成するために、代替方法を使用してよいこと、及び本文献の本文内に説明されたアプローチは、網羅的ではないが、関心対象の化合物への広範に適用可能で且つ実践的な経路を提供することを認めるであろう。

本特許において特許請求された特定の分子は、異なるエナンチオマー型及びジアステレオマー型で存在することができ、並びにこれらの化合物の全てのそのような変種は、特定のエナンチオマーが特定されない限りは、特許請求される。

本テキスト内の重要な化合物を合成するために使用される実験的手順の詳細な説明は、それらを同定する物理的データにより、並びにそれらに関連した構造的描写により説明される分子に繋がる。

当業者はまた、有機化学における標準的後処理手順時に、酸及び塩基が頻繁に使用されることも認めるであろう。本特許内で説明された実験的手順時に、それらが必要とされる固有の酸度又は塩基度を有する場合、場合によっては親化合物の塩が生成される。

実施例１：（Ｓ）－５－（（（（５－（２，２’－ジクロロ－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－メトキシピラジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オン

工程ａ：ジオキサン（２００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中の２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１０ｇ、３９．４４ｍｍｏｌ）、１，３－ジブロモ－２－クロロベンゼン（３２ｇ、１１８．３ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（１８．５３ｇ、１３４ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂錯体（３．２２ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ₂下、９０℃で３ｈ撹拌した。この内容物を室温に冷却し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３’－ブロモ－２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－アミンを供した。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₁₂Ｈ₉ＢｒＣｌ₂Ｎ［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値３１５．９、実測値３１５．９。

工程ｂ：ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中の５－クロロピリド［３，４－ｂ］ピラジン（７．２０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、３’－ブロモ－２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－アミン（３．７６ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ₂ＣＯ₃（１１．０９ｇ、３４ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃で一晩撹拌した。この内容物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）プラグ上で濾過した。濾液を収集し、水で洗浄し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ－（３’－ブロモ－２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－アミンを供した。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₁₉Ｈ₁₂ＢｒＣｌ₂Ｎ₄［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値４４５．０、実測値４４５．０。

工程ｃ：ジオキサン（１００ｍＬ）中のＮ－（３’－ブロモ－２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－アミン（４．８８ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３．０５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．６８ｇ、２７．３５ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂錯体（８９３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ₂下、１００℃で１０ｈ撹拌した。この内容物を室温に冷却し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ－（２，２’－ジクロロ－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－アミンを供した。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₂₅Ｈ₂₄ＢＣｌ₂Ｎ₄Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値４９３．１、実測値４９２．９。

工程ｄ：ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）中のＮ－（２，２’－ジクロロ－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－アミン（３４０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－３－メトキシピラジン－２－カルバルデヒド（１８０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（２３８ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂錯体（８１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ₂下、９０℃で３ｈ撹拌した。この内容物を室温に冷却し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５－（２，２’－ジクロロ－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－メトキシピラジン－２－カルバルデヒドを供した。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₂₅Ｈ₁₇Ｃｌ₂Ｎ₆Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５０３．１、実測値５０３．０。

工程ｅ：ＥｔＯＨ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）中の５－（２，２’－ジクロロ－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－メトキシピラジン－２－カルバルデヒド（４０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－５－（アミノメチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で０．５ｈ加熱した。この内容物を室温に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（４５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間攪拌した後、反応を飽和ＮａＨＣＯ₃によりクエンチさせ、ＤＣＭにより抽出した。有機層を収集し、真空において濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、引き続き分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）－５－（（（（５－（２，２’－ジクロロ－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－メトキシピラジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オンを生じた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.25 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.41 - 3.21 (m, 1H), 2.50 - 2.32 (m, 3H), 2.04 - 1.92 (m, 1H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₀Ｈ₂₇Ｃｌ₂Ｎ₈Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値６０１．２、実測値６００．９。

実施例２：（Ｒ）－１－（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピロリジン－３－オール

この化合物は、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び（Ｒ）－ピロリジン－３－オール塩酸塩から、実施例１に類似した手順を使用し、調製した。この粗物質は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）－１－（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピロリジン－３－オールを生じた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.81 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 2H), 7.84 - 7.74 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.89 - 3.75 (m, 2H), 2.94 (ddd, J = 16.8, 9.4, 6.7 Hz, 2H), 2.71 (ddd, J = 23.4, 10.2, 4.7 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.15 (s, 4H), 1.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₂Ｈ₃₂ＣｌＮ₆Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５６７．２、実測値５６７．５。

実施例３：（Ｓ）－５－（（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オン

工程ａ：１，４－ジオキサン／Ｈ₂Ｏの１：１溶液（８ｍＬ）中のＮ－（２’－クロロ－２－メチル－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３７０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、６－クロロ－２－メトキシニコチンアルデヒド（１６０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、及びＫ₃ＰＯ₄（５７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、Ｎ₂下で、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（１１０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。９０℃で１６ｈ撹拌した後、この混合物を、Ｈ₂Ｏにより希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。一緒にした有機層を、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒドを生じた。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₂₈Ｈ₂₃ＣｌＮ₅Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値４９６．２、実測値４９６．２。

工程ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨの４：１溶液（２ｍＬ）中の６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド（５３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－５－（アミノメチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（６４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（６０μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（２３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間攪拌した後、この混合物を、セライトを通して濾過し、揮発性物質を真空において除去した。粗残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（Ｓ）－５－（（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オンを生じた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.23 (s, 1H), 8.72 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 12.0, 4.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.57 (dd, J = 12.0, 8.5 Hz, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 1H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₃Ｈ₃₃ＣｌＮ₇Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５９４．２、実測値５９４．２。

実施例４：Ｎ－（３’－（５－（（（（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）－２’－クロロ－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン

この化合物は実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタンアミン塩酸塩から調製した。この生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物Ｎ－（３’－（５－（（（（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）アミノ）メチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）－２’－クロロ－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンを生じた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.84 (s, 1H), 8.93 (dd, J = 4.3, 1.4 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₂Ｈ₃₀ＣｌＮ₈Ｏ［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５７７．２、実測値５７７．２。

実施例５：Ｎ－（３’－（５－（（（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）－２’－クロロ－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン

この化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エタン－１－アミン二塩酸塩から調製した。この生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物Ｎ－（３’－（５－（（（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）－２’－クロロ－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンを生じた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.90 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.97 - 8.88 (m, 1H), 8.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.90 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.5, 2.3 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₃Ｈ₃₂ＣｌＮ₈Ｏ［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５９１．２、実測値５９１．２。

実施例６：（Ｓ）－５－（（（（６－（２，２’－ジクロロ－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オン

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２，２’－ジクロロ－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び（Ｓ）－５－（アミノメチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩から調製した。この生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（Ｓ）－５－（（（（６－（２，２’－ジクロロ－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オンを生じた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.99 (s, 1H), 8.92 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.88 - 8.80 (m, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.7, 5.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.66 (s, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.59 (s, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.19 - 2.04 (m, 3H), 1.70 (dt, J = 14.2, 7.7 Hz, 1H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₂Ｈ₃₀Ｃｌ₂Ｎ₇Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値６１４．２、実測値６１４．２。

実施例７：１－（（６－（２，２’－ジクロロ－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３－メチルアゼチジン－３－カルボン酸

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２，２’－ジクロロ－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び３－メチルアゼチジン－３－カルボン酸から調製した。この生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物１－（（６－（２，２’－ジクロロ－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３－メチルアゼチジン－３－カルボン酸を生じた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.99 (s, 1H), 9.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 17.8, 7.8 Hz, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.08 - 4.00 (m, 5H), 3.39 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 2H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₂Ｈ₂₉Ｃｌ₂Ｎ₆Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値６１５．２、実測値６１５．２。

実施例８：（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）シクロブタン－１－オール

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノシクロブタン－１－オールから調製した。この生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）シクロブタン－１－オールを生じた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.01 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 2H), 4.01 - 3.92 (m, 3H), 3.80 - 3.67 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.99 - 1.82 (m, 2H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₂Ｈ₃₂ＣｌＮ₆Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５６７．２、実測値５６７．５。

実施例９：（Ｓ）－５－（（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－エトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オン

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－エトキシニコチンアルデヒド及び（Ｓ）－５－（アミノメチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩から調製した。この生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（Ｓ）－５－（（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－エトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オンを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.86 (s, 1H), 8.96 - 8.89 (m, 1H), 8.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 4.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 4.22 - 4.07 (m, 1H), 3.24 - 3.03 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.42 - 2.26 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25 (s, 2H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₄Ｈ₃₅ＣｌＮ₇Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値６０８．３、実測値６０８．３。

実施例１０：（Ｓ）－５－（（（（６－（２，２’－ジクロロ－３’－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オン

工程ａ：ＭｅＣＮの７ｍＬ中の４－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（６００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（９２０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＡｃＯＨ（０．６８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を３０分間攪拌し、その後揮発性物質を真空において除去した。粗残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ－（２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンを生じた。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＢＣｌＮ₄Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値３８３．１、実測値３８３．２。

工程ｂ：ジオキサン／Ｈ₂Ｏの１：１溶液（１４ｍＬ）中のＮ－（２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、６－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－２－メトキシニコチンアルデヒド（４７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及びＫ₂ＣＯ₃（７１０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、Ｎ₂下で、ＤＣＭとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂錯体（１４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、９０℃、Ｎ₂下で４ｈ撹拌し、次にＨ₂Ｏで希釈した。水性混合物を、ＣＨＣｌ₃により抽出し、一緒にした有機層を、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、且つ真空において濃縮した。粗残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒドを生じた。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₂₆Ｈ₁₈Ｃｌ₂Ｎ₅Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５０２．１、実測値５０２．１。

工程ｃ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨの４：１溶液（２．５ｍＬ）中の６－（２，２’－ジクロロ－３’－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド（５８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－５－（アミノメチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（７２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びトリメチルアミン（６４μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（２４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。この生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（Ｓ）－５－（（（（６－（２，２’－ジクロロ－３’－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オンを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.01 (s, 1H), 9.07 - 8.98 (m, 1H), 8.86 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.27 (m, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.05 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.02 - 2.65 (m, 3H), 2.40 - 2.20 (m, 3H), 1.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₁Ｈ₂₈Ｃｌ₂Ｎ₇Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値６００．２、実測値６００．２．

実施例１１：（Ｓ）－５－（（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（７－メチルピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－ヒドロキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オン

工程ａ：ＴＨＦの２４ｍＬ中の２，４－ジクロロ－６－メチル－３－ニトロピリジン（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液へ、ＭｅＯＨ中の７ＮＮＨ₃の溶液（１４ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を添加した。３ｈ撹拌した後、揮発性物質を、真空において除去した。粗残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－クロロ－６－メチル－３－ニトロピリジン－４－アミンを生じた。Ｃ₆Ｈ₇ＣｌＮ₃Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺ １８８．０、実測値１８８．０。
工程ｂ：ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏの５：１溶液（２４ｍＬ）中の２－クロロ－６－メチル－３－ニトロピリジン－４－アミン（７６０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）及びＦｅ（１．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物へ、濃ＨＣｌの４．４ｍＬを添加した。この内容物を、３０分間還流し、その後室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃（水性）１００ｍＬによりクエンチさせた。混合物を、ＥｔＯＡｃにより抽出し、一緒にした有機層を、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮し、２－クロロ－６－メチルピリジン－３，４－ジアミンを得た。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₆Ｈ₉ＣｌＮ₃［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値１５８．０、実測値１５８．０。

工程ｃ：ＥｔＯＨの３ｍＬ中の２－クロロ－６－メチルピリジン－３，４－ジアミン（０．４９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、グリオキサールの４０％ｗ／ｗ水溶液（２．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。１６ｈ還流した後、この混合物を、Ｈ₂Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－クロロ－７－メチルピリド［３，４－ｂ］ピラジンを生じた。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₈Ｈ₇ＣｌＮ₃［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値１８０．０、実測値１８０．１。

工程ｄ：ＭｅＣＮの２ｍＬ中の５－クロロ－７－メチルピリド［３，４－ｂ］ピラジン（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び２’－クロロ－２－メチル－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－アミン（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＡｃＯＨ（０．１８ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、揮発性物質を、真空において濃縮した。粗残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ－（２’－クロロ－２－メチル－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－７－メチルピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－アミンを生じた。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₂₇Ｈ₂₉ＢＣｌＮ₄Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値４８７．２、実測値４８７．２。

工程ｅ：１，４－ジオキサン／Ｈ₂Ｏの１：１溶液（３．３ｍＬ）中のＮ－（２’－クロロ－２－メチル－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－７－メチルピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－アミン（３９０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、６－クロロ－２－メトキシニコチンアルデヒド（２４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及びＫ₃ＰＯ₄（４９０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、Ｎ₂（気体）下で、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（７６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｎ₂（気体）下、９０℃で３ｈ撹拌した。この混合物を、Ｈ₂Ｏで希釈し、次にＥｔＯＡｃにより抽出した。一緒にした有機層を、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（７－メチルピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒドを生じた。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₂₈Ｈ₂₃ＣｌＮ₅Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値４９６．２、実測値４９６．２。

工程ｆ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨの４：１溶液（５ｍＬ）中の６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（７－メチルピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－５－（アミノメチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、及びトリメチルアミン（０．１４ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物へ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（５３０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間攪拌した後、この混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空において濃縮した。この生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物（Ｓ）－５－（（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（７－メチルピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－ヒドロキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オンを生じた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.59 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 2H), 6.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 2.48 (s, 4H), 2.26 - 2.15 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.86 - 1.70 (m, 1H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₂Ｈ₃₁ＣｌＮ₇Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５８０．２、実測値５８０．１。

実施例１２：（Ｓ）－５－（（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オン

工程ａ：ＤＣＭの７０ｍＬ中の３－アミノピコールアミド（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）及びピリジン（４．４ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、－７８℃で、Ｎ₂下、無水トリフルオロ酢酸（７．７ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応液を、室温で１８ｈ撹拌した。揮発性物質を除去し、３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ピコリンアミドを得た。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₈Ｈ₇Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値２３４．０、実測値２３４．１。

１，２－ジクロロエタン３５ｍＬ中の３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ピコリンアミド及びピリジン（７．７ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）の溶液を、１１５℃で７２ｈ撹拌した。この混合物を室温に冷却し、ＮａＣｌ（水性）溶液によりクエンチさせた。これらの層を分離し、水層を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの溶液で抽出した。一緒にした有機層を、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オンを得た。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₈Ｈ₅Ｆ₃Ｎ₃Ｏ［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値２１６．０、実測値２１６．０。

工程ｂ：ＤＣＭの５０ｍＬ中の２－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、Ｎ₂下で、ＤＭＦの０．２ｍＬを添加し、引き続き塩化オキサリル（１．４ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を滴加した。１８ｈ撹拌した後、揮発性物質を真空において除去した。粗残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを生じた。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₈Ｈ₄ＣｌＦ₃Ｎ₃［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値２３４．０、実測値２３４．０。

工程ｃ：ＭｅＣＮの１６ｍＬ中の４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（１．９ｇ、８．０ｍｍｏｌ）及び２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１．９ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＡｃＯＨ（１．４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、揮発性物質を真空において濃縮した。粗残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ－（２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンを生じた。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₂₁Ｈ₂₃ＢＦ₃Ｎ₄Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値４３１．２、実測値４３１．２。

工程ｄ：１，４－ジオキサン／Ｈ₂Ｏの１：１溶液中のＮ－（２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（７３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、６－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－２－メトキシニコチンアルデヒド（５９０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、及びＫ₂ＣＯ₃（６９０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、Ｎ₂下で、ＤＣＭとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂錯体（１６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、９０℃、Ｎ₂下で４ｈ撹拌し、その後Ｈ₂Ｏの１００ｍＬで希釈した。この内容物を、ＥｔＯＡｃにより抽出し、一緒にした有機層を、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒドを生じた。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₂₈Ｈ₂₀ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５５０．１、実測値５５０．１。

工程ｅ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨの４：１溶液（７ｍＬ）中の６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－５－（アミノメチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（２２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びトリメチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（７６０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間攪拌した後、この混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空において濃縮した。この生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（Ｓ）－５－（（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オンを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.50 (s, 1H), 8.91 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.59 - 8.53 (m, 1H), 8.33 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.76 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 12.0, 4.2 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 12.0, 8.7 Hz, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 1H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₃Ｈ₃₀ＣｌＦ₃Ｎ₇Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値６４８．２、実測値６４８．２。

実施例１３：１－（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３－メチルアゼチジン－３－カルボン酸

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び３－メチルアゼチジン－３－カルボン酸から調製した。この生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物１－（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３－メチルアゼチジン－３－カルボン酸を生じた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.48 (s, 1H), 8.89 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.28 - 2.23 (m, 8H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₃Ｈ₂₉ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏ₃［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値６４９．２、実測値６４９．５。

実施例１４：（Ｓ）－５－（（（（６－（２－クロロ－３’－（（２－イソプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オン

工程ａ：ＤＣＭ／ＴＨＦの３：１溶液（８０ｍＬ）中の３－アミノピコールアミド（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．８ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、Ｎ₂下で、イソブチリルクロリド（２．９ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物を、室温で３．５ｈ撹拌し、その後１ＮＨＣｌ（水性）によりｐＨ＝７に調節した。この内容物を、ＤＣＭにより抽出し、且つ濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＨで希釈し、ＮａＯＨ（３．８ｇ、５４ｍｍｏｌ）と共に撹拌した。６ｈ後、この混合物を、Ｈ₂Ｏ中のＡｃＯＨ溶液により中和し、その後ＥｔＯＡｃにより抽出した。一緒にした有機層を、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－イソプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オンを得た。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₁₀Ｈ₁₂Ｎ₃Ｏ［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値１９０．１、実測値１９０．２。

工程ｂ：ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の２－イソプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ₂下で、塩化オキサリル（１．１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を、引き続きＤＭＦ（４滴）を添加した。室温で４ｈ撹拌した後、揮発性物質を真空において除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－クロロ－２－イソプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを生じた。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₁₀Ｈ₁₁ＣｌＮ₃［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値２０８．１、実測値２０８．１。

工程ｃ：ＭｅＣＮの１．７ｍＬ中の４－クロロ－２－イソプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（１８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び２’－クロロ－２－メチル－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－アミン（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物へ、ＡｃＯＨ（０．１５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１．５ｈ撹拌し、その後揮発性物質を真空において濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ－（２’－クロロ－２－メチル－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－イソプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンを得た。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₂₉Ｈ₃₃ＢＣｌＮ₄Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５１５．２、実測値５１５．２。

工程ｄ：ジオキサン／Ｈ₂Ｏの１：１溶液（２ｍＬ）中のＮ－（２’－クロロ－２－メチル－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－イソプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、６－クロロ－２－メトキシニコチンアルデヒド（１３０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、及びＫ₃ＰＯ₄（２８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物へ、Ｎ₂（気体）下で、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（４５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を、Ｎ₂下、９０℃で２ｈ撹拌し、室温に冷却し、Ｈ₂Ｏの５ｍＬで希釈した。この内容物を、ＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６－（２－クロロ－３’－（（２－イソプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒドを生じた。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₀Ｈ₂₇ＣｌＮ₅Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５２４．２、実測値５２４．２。

工程ｅ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨの４：１溶液（４ｍＬ）中の６－（２－クロロ－３’－（（２－イソプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－５－（アミノメチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（１２０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、及びトリメチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（４１０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間攪拌した後、混合物をセライト通して濾過し、その後真空において濃縮した。この生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（Ｓ）－５－（（（（６－（２－クロロ－３’－（（２－イソプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オンを生じた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.06 - 8.90 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 3H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (ddd, J = 6.7, 6.7, 6.7 Hz, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.27 - 2.12 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.87 - 1.68 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₅Ｈ₃₇ＣｌＮ₇Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値６２２．３、実測値６２２．３。

実施例１５：Ｎ－（２’－クロロ－３’－（６－メトキシ－５－（（メチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン

ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、メタンアミン塩酸塩（３５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．１０ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１．５ｈ撹拌した。この混合物へ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。更に１．５ｈ撹拌した後、反応を、飽和ＮａＨＣＯ₃によりクエンチさせ、ＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空において濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ－（２’－クロロ－３’－（６－メトキシ－５－（（メチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンを得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.23 (s, 1H), 8.73 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 3H), 7.06 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₂₉Ｈ₂₈ＣｌＮ₆Ｏ［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５１１．２、実測値５１１．５。

実施例１６：２－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）アセトアミド

ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２－アミノアセトアミド塩酸（３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（０．０７０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．０８０ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１．５ｈ撹拌した。この混合物へ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。更に１．５ｈ撹拌した後、反応を飽和ＮａＨＣＯ₃によりクエンチさせ、ＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空において濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）アセトアミドを供した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.23 (s, 1H), 8.72 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.36 (s, br、2H), 2.26 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₀Ｈ₂₉ＣｌＮ₇Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５５４．２、実測値５５４．１。

実施例１７：Ｎ－（２’－クロロ－３’－（６－メトキシ－５－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン

ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、モルホリン（３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（８０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１ｈ撹拌した。この混合物へ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。更に４０分間攪拌した後、反応を飽和ＮａＨＣＯ₃によりクエンチさせ、ＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空において濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ－（２’－クロロ－３’－（６－メトキシ－５－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンを供した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.23 (s, 1H), 8.73 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.06 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 4.8, 4.8 Hz, 4H), 3.56 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.55 (dd, J = 4.4, 4.4 Hz, 4H), 2.27 (s, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₂Ｈ₃₂ＣｌＮ₆Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５６７．２、実測値５６７．５。

実施例１８：Ｎ－（２’－クロロ－３’－（６－メトキシ－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン

ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（２８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１ｈ撹拌した。この混合物へ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（８８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。更に４０分間攪拌した後、反応を飽和ＮａＨＣＯ₃によりクエンチさせ、ＤＣＭにより抽出した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空において濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ－（２’－クロロ－３’－（６－メトキシ－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンを供した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.23 (s, 1H), 8.73 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 3H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.41 (ddd, J = 11.6, 11.6, 2.0 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.80 - 1.94 (m, 4H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₃Ｈ₃₄ＣｌＮ₆Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５８１．２、実測値５８１．５。

実施例１９：（Ｓ）－５－（（（（５－（２，２’－ジクロロ－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－エチルピラジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オン

工程ａ：ジオキサン（３００ｍＬ）及び水（４５ｍＬ）中の２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１５ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）、１，３－ジブロモ－２－クロロベンゼン（４８ｇ、１７７．５ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（２７．８ｇ、２０１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂錯体（４．８３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ₂下、９０℃で３ｈ撹拌した。この内容物を室温に冷却し、セライト／Ｎａ₂ＳＯ₄のパッド上で濾過し、真空において濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３’－ブロモ－２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－アミンを供した。

工程ｂ：ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の３’－ブロモ－２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－アミン（６．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、５－クロロピリド［３，４－ｂ］ピラジン（２．４２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）及びＣｓ₂ＣＯ₃（７．１４ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃で一晩撹拌した。この内容物を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡＣにより希釈し、その後セライト上で濾過した。濾液の有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空において濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ－（３’－ブロモ－２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－アミンを供した。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₁₉Ｈ₁₂ＢｒＣｌ₂Ｎ₄［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値４４５．０、実測値４４４．７。

工程ｃ：ジオキサン（１００ｍＬ）中のＮ－（３’－ブロモ－２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－アミン（２．８０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．７６ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．５５ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂錯体（１．３０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ₂下、９８℃で一晩撹拌した。この内容物を、室温に冷却し、セライト上で濾液した。濾液を収集し、真空において濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ－（２，２’－ジクロロ－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－アミンを供した。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₂₅Ｈ₂₄ＢＣｌ₂Ｎ₄Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値４９３．１、実測値４９３．１。

工程ｄ：ＴＨＦ（２．５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中のＮ－（２，２’－ジクロロ－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－アミン（１２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－３－エチルピラジン－２－カルバルデヒド（５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ₃ＰＯ₄（１６１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＸ－ＰｈｏｓＰｄＧｅｎ２（４０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３ｈ撹拌した。この内容物をセライトのパッド上及びＮａ₂ＳＯ₄で濾過した。濾液を収集し、真空において濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５－（２，２’－ジクロロ－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－エチルピラジン－２－カルバルデヒドを供した。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₂₆Ｈ₁₉Ｃｌ₂Ｎ₆Ｏ［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５０１．１、実測値５０１．１。

工程ｅ：ＥｔＯＨ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）中の５－（２，２’－ジクロロ－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－エチルピラジン－２－カルバルデヒド（４０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－５－（アミノメチル）ピロリジン－２－オン塩酸（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で２０分間加熱した。この内容物を室温に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、その後更に１５分間攪拌した。揮発性物質を、真空において除去し、得られた残渣を、ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）－５－（（（（５－（２，２’－ジクロロ－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－エチルピラジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オンを得た。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.14 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 3H), 7.40 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.72 - 4.60 (m, 2H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 3.41 - 3.40 (m, 2H), 2.94 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.50 - 2.32 (m, 3H), 2.04 - 1.90 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₁Ｈ₂₉Ｃｌ₂Ｎ₈Ｏ［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５９９．２、実測値５９９．５。

実施例２０：１－（（６－（２，２’－ジクロロ－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３－メチルアゼチジン－３－カルボン酸

工程ａ：ＴＨＦ（４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のＮ－（２，２’－ジクロロ－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－アミン（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、６－クロロ－２－メトキシニコチンアルデヒド（９４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ₃ＰＯ₄（２６５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＸ－ＰｈｏｓＰｄＧｅｎ２（７０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５ｈ撹拌した。この内容物を、セライトのパッド上及びＮａ₂ＳＯ₄で濾過した。濾液を収集し、真空において濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６－（２，２’－ジクロロ－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒドを供した。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₂₆Ｈ₁₈Ｃｌ₂Ｎ₅Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５０２．１、実測値５０２．１。

工程ｂ：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６－（２，２’－ジクロロ－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド（４０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、３－メチルアゼチジン－３－カルボン酸（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で撹拌した。１ｈ後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、この内容物を更に１時間撹拌した。揮発性物質を、真空において除去し、得られた残渣を、ＨＰＬＣにより精製し、１－（（６－（２，２’－ジクロロ－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３－メチルアゼチジン－３－カルボン酸を生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 3H), 7.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.51 (s, 3H), 4.14 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₁Ｈ₂₇Ｃｌ₂Ｎ₆Ｏ₃［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値６０１．１、実測値６００．９。

実施例２１：（Ｓ）－５－（（（（６－（２，２’－ジクロロ－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オン

ＥｔＯＨ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）中の６－（２，２’－ジクロロ－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－５－（アミノメチル）ピロリジン－２－オン塩酸（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で３０分間加熱した。この内容物を室温に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。更に３０分間撹拌した後、揮発性物質を真空において除去した。得られた残渣を、ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）－５－（（（（６－（２，２’－ジクロロ－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オンを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 7.17 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 2.48 - 2.30 (m, 3H), 1.96 - 1.84 (m, 1H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₁Ｈ₂₈Ｃｌ₂Ｎ₇Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値６００．２、実測値５９９．８。

実施例２２：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（（５－（２，２’－ジクロロ－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－メトキシピラジン－２－イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール

ＥｔＯＨ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中の５－（２，２’－ジクロロ－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－メトキシピラジン－２－カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール塩酸（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で４０分間加熱した。この内容物を室温に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（６５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。更に１０分間撹拌した後、揮発性物質を真空において除去した。得られた残渣を、ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（（５－（２，２’－ジクロロ－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－メトキシピラジン－２－イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オールを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.58 - 8.56 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.15 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.08 - 3.94 (m, 3H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 3.46 (dd, J = 11.2, 11.2 Hz, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 1.93 (dd, J = 12.0、3.6 Hz, 1H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₀Ｈ₂₈Ｃｌ₂Ｎ₇Ｏ₃［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値６０４．２、実測値６０３．９。

実施例２３：１－（（５－（２，２’－ジクロロ－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－メトキシピラジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸

ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５－（２，２’－ジクロロ－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－メトキシピラジン－２－カルバルデヒド（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、アゼチジン－３－カルボン酸（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で撹拌した。４０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（６５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、この内容物を更に１時間撹拌した。揮発性物質を真空において除去し、得られた残渣を、ＨＰＬＣにより精製し、１－（（５－（２，２’－ジクロロ－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－メトキシピラジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸を生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.74 - 4.30 (m, 4H), 4.11 (s, 3H), 3.84 - 3.72 (m, 1H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₂₉Ｈ₂₄Ｃｌ₂Ｎ₇Ｏ₃［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５８８．１、実測値５８８．０。

実施例２４：１－（（５－（２，２’－ジクロロ－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－メトキシピラジン－２－イル）メチル）－３－メチルアゼチジン－３－カルボン酸

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５－（２，２’－ジクロロ－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－メトキシピラジン－２－カルバルデヒド（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、３－メチルアゼチジン－３－カルボン酸（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で撹拌した。１ｈ後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、この内容物を更に１５分間攪拌した。揮発性物質を真空において除去し、得られた残渣を、ＨＰＬＣにより精製し、１－（（５－（２，２’－ジクロロ－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－メトキシピラジン－２－イル）メチル）－３－メチルアゼチジン－３－カルボン酸を生じた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.70 - 4.10 (m, 4H), 4.11 (s, 3H), 1.65 (s, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₀Ｈ₂₆Ｃｌ₂Ｎ₇Ｏ₃［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値６０２．１、実測値６０２．０。

実施例２５：１－（（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）メチル）シクロプロパン－１－オール

本化合物は、実施例１の工程に類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び１－（アミノメチル）－シクロプロパン－１－オールから調製した。粗物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物１－（（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）メチル）シクロプロパン－１－オールを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.03 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.17 - 8.13 (m, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H) 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 0.94 - 0.90 (m, 2H), 0.76 - 0.72 (m, 2H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₂Ｈ₃₂ＣｌＮ₆Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５６７．２、実測値５６７．５。

実施例２６：３－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）プロパン－１－オール

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び３－アミノプロパン－１－オールから調製した。粗物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物３－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）プロパン－１－オールを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.05 (dd, J = 4.3, 1.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.48 (m, 3H), 7.48 - 7.24 (m, 4H), 4.28 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.75 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 2H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₁Ｈ₃₂ＣｌＮ₆Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５５５．２、実測値５５５．５。

実施例２７：１－（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３－メチルアゼチジン－３－オール

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び３－メチルアゼチジン－３－オール塩酸塩から調製した。粗物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物１－（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３－メチルアゼチジン－３－オールを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.05 (dd, J = 4.3, 1.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.48 (m, 3H), 7.40 (ddd, J = 18.2, 16.1, 7.6 Hz, 3H), 7.28 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.22 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 4.07 (s, 5H), 2.66 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.53 (s, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₂Ｈ₃₂ＣｌＮ₆Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５６７．２、実測値５６７．６。

実施例２８：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（（６－（２’－クロロ－２－フルオロ－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２’－クロロ－２－フルオロ－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール塩酸塩から調製した。粗物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（（６－（２’－クロロ－２－フルオロ－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オールを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.03 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.24 - 8.15 (m, 2H), 8.04 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 3H), 4.34 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.06 - 3.93 (m, 3H), 3.61 - 3.40 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.86 (d, J = 12.8 Hz, 1H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₂Ｈ₃₁ＣｌＦＮ₆Ｏ₃［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値６０１．２、実測値６０１．５。

実施例２９：（Ｓ）－５－（（（（６－（２’－クロロ－２－フルオロ－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オン

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２’－クロロ－２－フルオロ－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び（Ｓ）－５－アミノメチルピロリジン－２－オン塩酸塩から調製した。この粗物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（Ｓ）－５－（（（（６－（２’－クロロ－２－フルオロ－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オンを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.04 (dd, J = 4.3, 1.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.24 - 8.15 (m, 2H), 8.05 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.51 - 7.40 (m, 3H), 4.34 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.46 - 2.32 (m, 3H), 1.91 (d, J = 6.4 Hz, 1H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₂Ｈ₃₀ＣｌＦＮ₇Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５９８．２、実測値５９８．５。

実施例３０：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（（６－（２－フルオロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－フルオロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール塩酸塩から調製した。この粗物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（（６－（２－フルオロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オールを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.08 - 9.02 (m, 1H), 8.21 - 8.11 (m, 2H), 8.05 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.34 (m, 4H), 4.34 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.06 - 3.93 (m, 3H), 3.61 - 3.40 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 1H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₃Ｈ₃₄ＦＮ₆Ｏ₃［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５８１．３、実測値５８１．５。

実施例３１：（Ｓ）－５－（（（（６－（２－フルオロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オン

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－フルオロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び（Ｓ）－５－（アミノメチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩から調製した。この粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（Ｓ）－５－（（（（６－（２－フルオロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オンを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.83 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.15 - 7.99 (m, 3H), 7.82 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 4H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.88 - 3.79 (m, 3H), 2.73 - 2.63 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.38 - 2.23 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.81 (s, 1H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₃Ｈ₃₃ＦＮ₇Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５７８．３、実測値５７８．５。

実施例３２：Ｎ－（３’－（５－（（アゼチジン－３－イルアミノ）メチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）－２’－クロロ－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び３－アミノアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルから調製した。この粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを生じた。このＢｏｃ－保護された中間体に、ＤＣＭ中の１０％ＴＦＡを添加した。この内容物を凍結乾燥し、生成物Ｎ－（３’－（５－（（アゼチジン－３－イルアミノ）メチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）－２’－クロロ－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.05 (dd, J = 4.3, 1.4 Hz, 1H), 8.21 - 8.09 (m, 1H), 8.05 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.48 (m, 3H), 7.48 - 7.25 (m, 4H), 4.45 - 4.34 (m, 5H), 4.24 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₁Ｈ₃₁ＣｌＮ₇Ｏ［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５５２．２、実測値５５２．５。

実施例３３：Ｎ－（２’－クロロ－３’－（６－メトキシ－５－（（ピペリジン－４－イルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び４－アミノピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルから調製した。この粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、４－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを生じた。このＢｏｃ－保護された中間体を、ＤＣＭ中の１０％ＴＦＡにより処理し、次にこの溶液を凍結乾燥し、純粋な生成物Ｎ－（２’－クロロ－３’－（６－メトキシ－５－（（ピペリジン－４－イルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.05 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.48 (m, 3H), 7.48 - 7.32 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.59 (dd, J = 9.9, 6.4 Hz, 3H), 3.19 - 3.08 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.47 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.97 (q, J = 14.2、12.4 Hz, 2H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₃Ｈ₃₅ＣｌＮ₇Ｏ［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５８０．３、実測値５８０．５。

実施例３４：２－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）（メチル）アミノ）エタン－１－オール

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び２－（メチルアミノ）エタン－１－オールから調製した。この粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物２－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）（メチル）アミノ）エタン－１－オールを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.83 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (ddd, J = 10.4, 8.5, 1.4 Hz, 2H), 7.86 - 7.75 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.65 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₁Ｈ₃₂ＣｌＮ₆Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５５５．２、実測値５５５．５。

実施例３５：（Ｓ）－３－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）プロパン－１，２－ジオール

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び（Ｓ）－３－アミノプロパン－１，２－ジオールから調製した。この粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物（Ｓ）－３－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）プロパン－１，２－ジオールを生じた。 ¹H NMR (400 MHz,CD₃OD) δ 8.83 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.92 - 3.75 (m, 3H), 3.56 - 3.46 (m, 2H), 2.77 (dd, J = 12.1, 3.8 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 12.1, 8.3 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₁Ｈ₃₂ＣｌＮ₆Ｏ₃［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５７１．２、実測値５７１．５。

実施例３６：（Ｒ）－３－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）プロパン－１，２－ジオール

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び（Ｒ）－３－アミノプロパン－１，２－ジオールから調製した。この粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物（Ｒ）－３－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）プロパン－１，２－ジオールを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.82 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (ddd, J = 8.5, 7.4, 1.4 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.93 - 3.74 (m, 3H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 2.79 (dd, J = 12.1, 3.7 Hz, 1H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₁Ｈ₃₂ＣｌＮ₆Ｏ₃［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５７１．２、実測値５７１．５。

実施例３７：（Ｒ）－１－（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３－メチルピロリジン－３－カルボン酸

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び（Ｒ）－３－メチルピロリジン－３－カルボン酸から調製した。この粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物（Ｒ）－１－（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３－メチルピロリジン－３－カルボン酸を生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.82 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (ddd, J = 9.7, 8.3, 1.4 Hz, 2H), 7.92 - 7.78 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.98 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.39 (s, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.96 (s, 1H), 1.34 (s, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₄Ｈ₃₄ＣｌＮ₆Ｏ₃［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値６０９．２、実測値６０９．５。

実施例３８：（Ｒ）－１－（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３－メチルピロリジン－３－オール

本化合物を、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び（Ｒ）－３－メチルピロリジン－３－オール塩酸塩から調製した。この粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物（Ｒ）－１－（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３－メチルピロリジン－３－オールを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.82 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (ddd, J = 9.4, 8.4, 1.4 Hz, 2H), 7.86 - 7.75 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 2.96 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 2.79 - 2.61 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.90 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.36 (s, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₃Ｈ₃₄ＣｌＮ₆Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５８１．２、実測値５８１．５。

実施例３９：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）（メチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール

ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＤＣＥ（１ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（４３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及びホルマリン（水中３７％、０．１５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間攪拌した。この反応液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。更に３０分後、混合物を、水によりクエンチさせ、２：１ｖ／ｖのＣＨＣｌ₃：ＩＰＡにより抽出した。有機相を分離し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）（メチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オールを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.82 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (ddd, J = 8.1, 6.0, 1.4 Hz, 2H), 7.85 - 7.73 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 4.06 - 3.87 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.62 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.54 - 3.37 (m, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 1H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₄Ｈ₃₆ＣｌＮ₆Ｏ₃［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値６１１．３、実測値６１１．５。

実施例４０：（Ｒ）－１－（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピロリジン－３－カルボン酸

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸から調製した。この粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物（Ｒ）－１－（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピロリジン－３－カルボン酸を生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.82 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (ddd, J = 8.2, 5.4, 1.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 11.3, 5.6 Hz, 1H), 3.40 (m, 3H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.31 (m, 2H), 2.15 (s, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₃Ｈ₃₂ＣｌＮ₆Ｏ₃［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５９５．２、実測値５９５．５。

実施例４１：２－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）プロパン－１，３－ジオール

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び２－アミノプロパン－１，３－ジオールから調製した。この粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物２－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メチル)アミノ)プロパン-1,3-ジオールを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.07 - 9.01 (m, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 3H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.90 (dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 11.9, 6.3 Hz, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₁Ｈ₃₂ＣｌＮ₆Ｏ₃［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５７１．２、実測値５７１．５。

実施例４２：２－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）エタン－１－オール

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び２－アミノエタン－１－オールから調製した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物２－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）エタン－１－オールを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.06 (dd, J = 4.3, 1.4 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 1H), 7.68 - 7.49 (m, 3H), 7.48 - 7.25 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.89 - 3.81 (m, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₀Ｈ₃₀ＣｌＮ₆Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５４１．２、実測値５４１．５。

実施例４３：２－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオールから調製した。この粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物２－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオールを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.06 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.67 - 7.48 (m, 3H), 7.48 - 7.25 (m, 4H), 4.43 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₂Ｈ₃₄ＣｌＮ₆Ｏ₄［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値６０１．２、実測値６０１．５。

実施例４４：１－（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－４－メチルピペリジン－４－オール

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び４－メチルピペリジン－４－オールにより調製した。この粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物１－（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－４－メチルピペリジン－４－オールを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.06 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.36 (m, 3H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.44 - 3.66 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.90 - 1.77 (m, 4H), 1.29 (s, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₄Ｈ₃₆ＣｌＮ₆Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５９５．３、実測値５９５．５。

実施例４５：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール塩酸塩から調製した。この粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オールを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.82 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 2H), 7.86 - 7.72 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.96 - 3.82 (m, 5H), 3.54 - 3.38 (m, 2H), 2.88 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.92 - 1.78 (m, 1H), 1.71 (d, J = 13.2 Hz, 1H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₃Ｈ₃₄ＣｌＮ₆Ｏ₃［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５９７．２、実測値５９７．６。

実施例４６：２－（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－２，５，７－トリアザスピロ［３．４］オクタン－６－オン

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び２，５，７－トリアザスピロ［３．４］オクタン－６－オン塩酸塩から調製した。この生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物２－（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－２，５，７－トリアザスピロ［３．４］オクタン－６－オンを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.62 - 3.50 (m, 8H), 2.50 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₃Ｈ₃₂ＣｌＮ₈Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値６０７．２、実測値６０７．２。

実施例４７：１－（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３－メチルアゼチジン－３－カルボン酸

本化合物は、実施例１に類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び３－メチルアゼチジン－３－カルボン酸から調製した。この粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、１－（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３－メチルアゼチジン－３－カルボン酸を生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.06 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 4.63 - 4.43 (m, 4H), 4.18 (dd, J = 16.9, 11.5 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.63 (s, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₃Ｈ₃₂ＣｌＮ₆Ｏ₃［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５９５．２、実測値５９５．５。

実施例４８：３－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパンアミド

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び３－アミノ－２，２－ジメチルプロパンアミドから調製した。この生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物３－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパンアミドを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.06 (dd, J = 4.3, 1.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.51 (m, 3H), 7.48 - 7.29 (m, 4H), 4.29 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.35 (s, 6H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₃Ｈ₃₄ＣｌＮ₇Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５９６．３、実測値５９６．５。

実施例４９：（Ｓ）－５－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）ピペリジン－２－オン

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び（Ｓ）－５－アミノピペリジン－２－オン塩酸塩から調製した。この生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（Ｓ）－５－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）ピペリジン－２－オンを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.82 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (ddd, J = 8.1, 5.3, 1.4 Hz, 2H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 3H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.90 - 3.81 (m, 2H), 3.49 (ddd, J = 12.1, 4.6, 1.5 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 12.2, 7.6 Hz, 1H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.50 - 2.29 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₃Ｈ₃₃ＣｌＮ₇Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５９４．２、実測値５９４．６。

実施例５０：（Ｒ）－４－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）ピロリジン－２－オン

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び（Ｒ）－４－アミノピロリジン－２－オン塩酸塩から調製した。この生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（Ｒ）－４－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）ピロリジン－２－オンを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.82 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.06 (ddd, J = 8.2, 6.0, 1.4 Hz, 2H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.11 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.82 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.27 - 3.24 (m, 1H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.30 - 2.24 (m, 1H), 2.16 (s, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₂Ｈ₃₁ＣｌＮ₇Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５８０．２、実測値５８０．５。

実施例５１：（Ｒ）－５－（（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オン

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び（Ｒ）－５－（アミノメチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩から調製した。この生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（Ｒ）－５－（（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オンを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.85 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.06 (ddd, J = 11.5, 8.3, 1.4 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.78 - 2.68 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.37 - 2.13 (m, 6H), 1.85 - 1.75 (m, 1H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₃Ｈ₃₃ＣｌＮ₇Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５９４．２、実測値５９４．５。

実施例５２：Ｎ－（２’－クロロ－３’－（５－（（イソプロピルアミノ）メチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及びプロパン－２－アミンから調製した。この生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物Ｎ－（２’－クロロ－３’－（５－（（イソプロピルアミノ）メチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンを調製した。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.82 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.06 (ddd, J = 8.2, 3.1, 1.4 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 2.91 (sep、J = 6.3 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₁Ｈ₃₂ＣｌＮ₆Ｏ［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５３９．２、実測値５３９．２。

実施例５３：２－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－２－メチルプロパン酸

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び２－アミノ－２－メチルプロパン酸から調製した。この生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物２－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－２－メチルプロパン酸を生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.05 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.48 (m, 3H), 7.46 - 7.28 (m, 4H), 4.29 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.70 (s, 6H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₂Ｈ₃₂ＣｌＮ₆Ｏ₃［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５８３．２、実測値５８３．２。

実施例５４：（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）グリシン

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及びグリシンから調製した。この生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）グリシンを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.06 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.48 (m, 3H), 7.46 - 7.28 (m, 4H), 4.35 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₀Ｈ₂₈ＣｌＮ₆Ｏ₃［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５５５．２、実測値５５５．２。

実施例５５：Ｎ－（２’－クロロ－３’－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及びジメチルアミンから調製した。この生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物Ｎ－（２’－クロロ－３’－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.83 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.06 (ddd, J = 8.3, 8.3, 1.4 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.5、1.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.34 (s, 6H), 2.16 (s, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₀Ｈ₃₀ＣｌＮ₆Ｏ［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５２５．２、実測値５２５．２。

実施例５６：１－（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－オール

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及びピペリジン－４－オールから調製した。この生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物１－（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－オールを生じた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.83 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.06 (ddd, J = 9.5, 8.2, 1.4 Hz, 2H), 7.86 - 7.72 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.95 - 2.91 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.42 - 2.34 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.92 - 1.87 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 2H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₃Ｈ₃₄ＣｌＮ₆Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５８１．２、実測値５８１．２。

実施例５７：（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オールから調製した。この生成物は、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（３Ｓ，４Ｓ）－４－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オールを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.83 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.06 (ddd, J = 12.0, 8.3, 1.4 Hz, 2H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 4.09 - 3.87 (m, 8H), 3.56 - 3.39 (m, 1H), 3.08 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.77 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 1H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₃Ｈ₃₄ＣｌＮ₆Ｏ₃［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５９７．２、実測値５９７．６。

実施例５８：（Ｓ）－５－（（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オン

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルニコチンアルデヒド及び（Ｓ）－５－（アミノメチル）ピロリジン－２－オンから調製した。この生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（Ｓ）－５－（（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オンを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.84 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J = 16.4, 8.3, 1.4 Hz, 2H), 7.92 - 7.78 (m, 2H), 7.56 - 7.33 (m, 5H), 7.12 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.82 (m, 2H), 3.24 - 3.19 (m, 1H), 2.89 - 2.78 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.40 - 2.22 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 1H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₃Ｈ₃₃ＣｌＮ₇Ｏ［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５７８．２、実測値５７８．５。

実施例５９：１－（（６－（２，２’－ジクロロ－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アゼチジン－３－オール

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２，２’－ジクロロ－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及びアゼチジン－３－オールから調製した。この生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物１－（（６－（２，２’－ジクロロ－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アゼチジン－３－オールを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.69 - 8.62 (m, 1H), 8.21 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.48 - 7.34 (m, 3H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 4.78 - 4.60 (m, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 4H), 4.11 - 3.98 (m, 5H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₂₉Ｈ₂₅Ｃｌ₂Ｎ₆Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５５９．１、実測値５５９．１。

実施例６０：（Ｓ）－４－（（（６－（２，２’－ジクロロ－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）ピロリジン－２－オン

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２，２’－ジクロロ－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び（Ｓ）－４－アミノピロリジン－２－オンから調製した。この生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（Ｓ）－４－（（（６－（２，２’－ジクロロ－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）ピロリジン－２－オンを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.58 - 7.35 (m, 5H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.61 - 3.57 (m, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₀Ｈ₂₆Ｃｌ₂Ｎ₇Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５８６．２、実測値５８６．１。

実施例６１：１－（（６－（２，２’－ジクロロ－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２，２’－ジクロロ－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及びアゼチジン－３－カルボン酸から調製した。この生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物１－（（６－（２，２’－ジクロロ－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸を生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.13 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.70 - 8.63 (m, 1H), 8.21 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.47 - 7.34 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.43 - 4.41 (m, 4H), 4.09 (s, 3H), 3.78 - 3.69 (m, 1H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₀Ｈ₂₅Ｃｌ₂Ｎ₆Ｏ₃［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５８７．１、実測値５８７．１。

実施例６２：３－（５－（（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）メチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、３－（５－ホルミル－６－メトキシピリジン－２－イル）－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル及び（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロピラン－３－オール塩酸塩から調製した。この生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物３－（５－（（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）メチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボニトリルを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.24 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 3H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.05 (dd, J = 12.8, 2.8 Hz, 1H )、3.98 - 3.77 (m, 3H), 3.43 (ddd, J = 23.8, 12.0, 2.0 Hz, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.70 - 1.50 (m, 2H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₄Ｈ₃₄Ｎ₇Ｏ₃［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５８８．３、実測値５８８．２。

実施例６３：（Ｓ）－５－（（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オン

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び（Ｓ）－５－（アミノメチル）ピロリジン－２－オンから調製した。この粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）－５－（（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オンを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.14 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.87 - 3.77 (m, 3H), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 2.36 - 2.20 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.85 - 1.75 (s, 1H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₂Ｈ₃₁ＣｌＮ₇Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５８０．２、実測値５８０．５。

実施例６４：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－エチルピリジン－３－イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－エチルニコチンアルデヒド及び（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール塩酸塩から調製した。この生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－エチルピリジン－３－イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オールを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.35 (s, 1H), 8.77 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.17 - 3.89 (m, 4H), 3.55 - 3.39 (m, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 2H), 2.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₄Ｈ₃₆ＣｌＮ₆Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５９５．３、実測値５９５．２。

実施例６５：（Ｓ）－５－（（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－エチルピリジン－３－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オン

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－エチルニコチンアルデヒド及び（Ｓ）－５－（アミノメチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩から調製した。この生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（Ｓ）－５－（（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－エチルピリジン－３－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オンを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.26 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.83 (bs, 1H), 3.09 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.04 (d, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₄Ｈ₃₅ＣｌＮ₇Ｏ［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５９２．３、実測値５９２．２。

実施例６６：３－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－３－メチルブタン－１－オール

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び３－アミノ－３－メチルブタン－１－オールから調製した。この生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物３－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－３－メチルブタン－１－オールを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.06 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 - 7.48 (m, 3H), 7.48 - 7.25 (m, 4H), 4.26 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.92 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.96 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.38 (d, J = 4.2 Hz, 1H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₃Ｈ₃₆ＣｌＮ₆Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５８３．３、実測値５８３．５。

実施例６７：３－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び３－アミノ－２，２－ジメチルプロパン－１－オールから調製した。この生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物３－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.06 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.49 (m, 3H), 7.48 - 7.25 (m, 4H), 4.26 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.02 (s, 6H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₃Ｈ₃₆ＣｌＮ₆Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５８３．３、実測値５８３．５。

実施例６８：１－（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アゼチジン－３－オール

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及びアゼチジン－３－オールから調製した。この生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物１－（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アゼチジン－３－オールを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.04 (dd, J = 4.3, 1.4 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.63 (b, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.41 (bs, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.03 (b, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₁Ｈ₃₀ＣｌＮ₆Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５５３．２、実測値５５３．５。

実施例６９：（Ｓ）－Ｎ－（２’－クロロ－３’－（６－メトキシ－５－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－アミンから調製した。この生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（Ｓ）－Ｎ－（２’－クロロ－３’－（６－メトキシ－５－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.24 (s, 1H), 8.73 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.59 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 7.8 Hz, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 4H), 3.71 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz 1H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22 - 2.09 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₂Ｈ₃₂ＣｌＮ₆Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５６７．２、実測値５６７．５。

実施例７０：３－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパン酸

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び３－アミノ－２，２－ジメチルプロパン酸から調製した。この生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物３－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパン酸を生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.23 (s, 1H), 8.73 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.60 (m, 3H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.06 (s, 1H), 1.23 (s, 6H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₃Ｈ₃₄ＣｌＮ₆Ｏ₃［Ｍ＋Ｈ］⁺ のｍ／ｚ計算値５９７．２、実測値５９７．５。

実施例７１：１－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オール

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールから調製した。この生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物１－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オールを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.05 (dd, J = 4.3, 1.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.31 (s, 6H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₂Ｈ₃₄ＣｌＮ₆Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５６９．２、実測値５６９．５。

実施例７２：（Ｒ）－４－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－３－ヒドロキシ酪酸

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び（Ｒ）－４－アミノ－３－ヒドロキシ酪酸から調製した。この粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）－４－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－３－ヒドロキシ酪酸を生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.03 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 7.7, 1.9, 1.9 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.07 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.57 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₂Ｈ₃₂ＣｌＮ₆Ｏ₄［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５９９．２、実測値５９９．４。

実施例７３：（Ｓ）－５－（（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オン

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド及び（Ｓ）－５－（アミノメチル）ピロリジン－２－オンから調製した。この粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）－５－（（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オンを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.83 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.06 (ddd, J = 9.5, 8.3, 1.4 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 2.83 - 2.62 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.42 - 2.21 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.91 - 1.80 (m, 1H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₃Ｈ₃₀ＣｌＦ₃Ｎ₇Ｏ［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値６３２．２、実測値６３２．５。

実施例７４：（Ｒ）－１－（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－３－カルボン酸

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び（Ｒ）－ピペリジン－３－カルボン酸から調製した。この粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）－１－（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－３－カルボン酸を生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.83 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz)、7.51 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.12 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 3H), 2.70 (bs, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.08 - 1.74 (m, 3H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₄Ｈ₃₄ＣｌＮ₆Ｏ₃［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値６０９．２、実測値６０９．６。

実施例７５：（Ｓ）－４－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－３－ヒドロキシ酪酸

本化合物を、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシ酪酸から調製した。この粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）－４－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－３－ヒドロキシ酪酸を生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.74 (dd, J = 16.8, 4.4 Hz, 1H), 8.11 - 7.94 (m, 2H), 7.82 - 7.66 (m, 2H), 7.54 (dt, J = 7.7, 2.3 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.6, 3.0 Hz, 1H), 4.62 (bs, 2H), 4.30 (bs, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.08 - 3.72 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.52 - 2.28 (m, 1H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₂Ｈ₃₂ＣｌＮ₆Ｏ₄［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５９９．２、実測値５９９．５。

実施例７６：（Ｓ）－１－（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸から調製した。この粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）－１－（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸を生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.82 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.51 - 4.15 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.48 - 3.33 (m, 2H), 2.88 (bs, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.93 - 1.63 (m, 4H), 1.58 - 1.45 (m, 1H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₄Ｈ₃₄ＣｌＮ₆Ｏ₃［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値６０９．２、実測値６０９．６。

実施例７７：２－（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－オン

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－オンから調製した。この粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、２－（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－オンを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.82 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (ddd, J = 7.9, 6.5, 1.4 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.49 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₄Ｈ₃₃ＣｌＮ₇Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値６０６．２、実測値６０６．５。

実施例７８：２－（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－２，５－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－オン

本化合物を、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び２，５－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－オンから調製した。この粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、２－（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－２，５－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－オンを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.06 (dd, J = 4.3, 1.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 6.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.66 - 4.44 (m, 3H), 4.39 - 4.23 (m, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.37 - 3.32 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.54 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₄Ｈ₃₃ＣｌＮ₇Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値６０６．２、実測値６０６．５。

実施例７９：（Ｒ）－５－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）ピペリジン－２－オン

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び（Ｒ）－５－アミノピペリジン－２－オンから調製した。この粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）－５－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）ピペリジン－２－オンを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.05 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.52 (d, J = 6.4, Hz, 1H), 2.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.43 - 2.35 (bs, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H) 2.12 (s, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₃Ｈ₃₃ＣｌＮ₇Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５９４．２、実測値５９４．５。

実施例８０：（Ｓ）－４－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）ピロリジン－２－オン

本化合物を、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び（Ｓ）－４－アミノピロリジン－２－オンから調製した。この粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）－４－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）ピロリジン－２－オンを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.06 (dd, J = 4.3, 1.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.24 (dq, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.88 (dd, J = 11.6, 7.6 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 17.7, 8.8 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.59 (dd, J = 17.7, 4.7 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₂Ｈ₃₁ＣｌＮ₇Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５８０．２、実測値５８０．５。

実施例８１：１－（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及びアゼチジン－３－カルボン酸から調製した。この粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、１－（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（（２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸を生じた。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.05 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 7.6, 7.6, 3.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 7.6, 2.9, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.60 - 4.30 (m, 4H), 4.08 (s, 3H), 3.74 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₂Ｈ₂₉ＣｌＮ₆Ｏ₃［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５８１．２、実測値５８１．５。

実施例８２：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及び（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オールから調製した。この粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オールを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.36 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.63 (bs, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.79 - 3.58 (m, 4H), 3.36 - 3.25 (m, 4H), 2.67 (s, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.65 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 13.2 Hz, 1H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₂Ｈ₃₂ＣｌＮ₆Ｏ₃［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５８３．２、実測値５８３．５。

実施例８３：１－（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及びアゼチジン－３－カルボン酸から調製した。この粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、１－（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸を生じた。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.36 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.22 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 2H), 7.08 - 6.96 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.49 - 3.15 (m, 6H), 2.08 (s, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₁Ｈ₂₈ＣｌＮ₆Ｏ₃［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５６７．２、実測値５６７．５。

実施例８４：１－（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アゼチジン－３－オール

本化合物は、実施例１の工程ｅに類似した手順を使用し、６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシニコチンアルデヒド及びアゼチジン－３－オールから調製した。この粗生成物は、分取ＨＰＬＣにより精製し、１－（（６－（２－クロロ－２’－メチル－３’－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５－イルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）アゼチジン－３－オールを生じた。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.36 (s, 1H), 9.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.17 - 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.64 - 3.49 (m, 4H), 2.91 - 2.75 (m, 2H), 2.08 (s, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）Ｃ₃₀Ｈ₂₈ＣｌＮ₆Ｏ₂［Ｍ＋Ｈ］⁺のｍ／ｚ計算値５３９．２、実測値５３９．４。

生物学的実施例：酵素結合免疫吸着アッセイ－ＥＬＩＳＡ
９６ウェルプレートを、ＰＢＳ中のヒトＰＤ－Ｌ１（R&Dから入手）の１μｇ／ｍＬにより、４℃で一晩コーティングした。次にこれらのウェルを、０．０５％ＴＷＥＥＮ－２０を含む、ＰＢＳ中の２％ＢＳＡ（Ｗ／Ｖ）により、３７℃で１時間ブロックした。これらのプレートを、ＰＢＳ／０．０５％ＴＷＥＥＮ－２０により３回洗浄し、並びに本化合物を、希釈培地中に連続希釈（１：５）し、ＥＬＩＳＡプレートへ添加した。ヒトＰＤ－１及びビオチン０．３μｇ／ｍＬ(ACRO Biosystems)を添加し、３７℃で１時間インキュベーションし、その後ＰＢＳ／０．０５％ＴＷＥＥＮ－２０により３回洗浄した。第二のブロックを、ＰＢＳ中の２％ＢＳＡ（Ｗ／Ｖ）／０．０５％ＴＷＥＥＮ－２０により、３７℃で１０分間実行し、並びにプレートを、ＰＢＳ／０．０５％ＴＷＥＥＮ－２０により３回洗浄した。ストレプトアビジン-ＨＲＰを、３７℃で１時間添加し、その後これらのプレートを、ＰＢＳ／０．０５％ＴＷＥＥＮ－２０により３回洗浄した。ＴＭＢ基質を添加し、３７℃で２０分間反応させた。停止溶液（２Ｎ水性Ｈ₂ＳＯ₄）を添加した。吸光度を、マイクロプレート分光光度計を用い、４５０ｎｍで測定した。結果を、表１に示している：ＩＣ₅₀値は、以下のように提供している：１０００～１０，０００ｎＭ（＋）；１０～１０００ｎＭまで（＋＋）；１０ｎＭ未満（＋＋＋）。

本発明を実行する上で本発明者らに公知の最良の局面を含む、本発明の特定の実施態様が、本明細書において説明されている。前述の説明を読む際には、開示された実施態様の変動が、当該技術分野における作業者には明らかとなり、並びに当業者は、適切にそのような変動を利用することができると予想される。従って、本明細書において具体的に説明されたもの以外の本発明が実践されること、並びに本発明は、適用可能な法律により許容されるように、この明細書に付属された請求項において言及された対象物の変更及び同等物の全てを含むことが意図される。更に、それらの可能性のある変動全てにおいて前述の要素の任意の組合せは、本明細書において別に指摘されないか又は文脈により別に明確に矛盾しない限りは、本発明により包含される。

本明細書において引用された全ての刊行物、特許出願、寄託番号及び他の参考文献は、各個別の刊行物又は特許出願が、具体的且つ個別に引用により本明細書中に組込まれているように、引用により本明細書中に組込まれている。

Claims

式（Ｉ）の化合物：

又はそれらの医薬として許容し得る塩、プロドラッグもしくは生物学的等価体：
（式中：
Ａは、非置換であるか又は、ハロゲン、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3ハロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3ハロアルコキシ、ＯＨ、及びＣＮからなる群から独立して選択される１～５の成員により置換された、５－～１０－員のヘテロアリール基であり；
Ｘ¹は、非置換であるか又は、Ｃ_1-2アルキル及びＣＯ₂Ｈからなる群から独立して選択される１もしくは２の成員により置換された、Ｃ_1-3アルキレンであり；
Ｒ^2a及びＲ^2bは、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8ハロアルキル、－Ｙ、－Ｘ²－ＣＯ₂Ｒ^a、－Ｘ²－ＯＲ^a、－Ｘ²－ＮＲ^aＲ^b、－Ｘ²－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^b、－Ｘ²－ＳＯ₂Ｒ^a、－Ｘ²－ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、－Ｘ²－ＳＯ₃Ｒ^a及び－Ｘ²－Ｙからなる群から各々独立して選択され、ここで各Ｘ²は、Ｃ_1-6アルキレンであり、及び任意のＣ_1-8アルキル又はＣ_1-6アルキレンは、非置換であるか又は、ＯＨ、ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ₃Ｈ₂、ＣＯ₂Ｃ_1-8アルキル及びＣＯ₂Ｈからなる群から独立して選択される１もしくは２員により置換されており、並びに各Ｙは、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_4-8ヘテロシクリル及び５－～６－員のヘテロアリールからなる群から選択され、その各々は、非置換であるか又は、オキソ、ＯＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ハロアルコキシ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルコキシ、ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ₃Ｈ₂、ＣＯ₂Ｃ_1-8アルキル、ＳＯ₃Ｈ及びＣＯ₂Ｈからなる群から独立して選択される１～４の置換基により置換されているか；
或いは、Ｒ^2a及びＲ^2bは、組合せられ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択された０～２の追加のヘテロ原子環頂点を有する、４－～９－員の環もしくはスピロ環式環を形成し；
ここで、Ｒ^2a及びＲ^2bの組合せにより形成された環は、非置換であるか又は、オキソ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8ハロアルキル、Ｃ_1-8ヒドロキシアルキル、－Ｘ³－ＣＯ₂Ｒ^a、－Ｘ³－ＯＲ^a、－Ｘ³－ＮＲ^aＲ^b、－Ｘ³－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^b、－Ｘ³－ＳＯ₂Ｒ^a、－Ｘ³－ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、及び－Ｘ³－ＳＯ₃Ｒ^aからなる群から独立して選択される１～４の置換基により置換されており、ここでＸ³は、結合又はＣ_1-6アルキレンであり；
Ｒ³及びＲ⁴は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃及びＣＦ₃からなる群から各々独立して選択され；
下付文字ｎは、０、１、２又は３であり；
各Ｒ^3aは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3ハロアルキル、Ｃ_1-3ハロアルコキシ、Ｃ_2-3アルケニル及びＣＮからなる群から独立して選択され；
Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃及びＣＦ₃からなる群から各々独立して選択され；
Ｚは、非置換であるか又は、１～３のＲ^cにより置換された、縮合された二環式ヘテロアリール環であり；
各Ｒ^aは、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-6アルキレン－ＣＯ₂Ｈ、及びＣ_1-6アルキレン－ＳＯ₃Ｈからなる群から独立して選択され；
各Ｒ^bは、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-6アルキレン－ＣＯ₂Ｈ、及びＣ_1-6アルキレン－ＳＯ₃Ｈからなる群から独立して選択され、その各々は、非置換であるか又は、ＯＨ、ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ₃Ｈ₂、ＣＯ₂Ｃ_1-8アルキル及びＣＯ₂Ｈから独立して選択された１もしくは２の成員により置換されており；
並びに、Ｒ^a及びＲ^bは、同じ窒素原子に結合される場合、任意に組合せられ、４－～８－員の環又はスピロ環式環を形成し、これは、非置換であるか又は、ハロゲン、ＯＨ、ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ₃Ｈ₂、ＣＯ₂Ｃ_1-8アルキルもしくは-ＣＯ₂Ｈにより置換されており；
各Ｒ^cは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、－Ｙ¹、－Ｘ⁴－ＣＯ₂Ｒ^a、－Ｏ－Ｘ⁴－ＣＯ₂Ｒ^a、－Ｘ⁴－ＯＲ^a、－Ｘ⁴－ＮＲ^aＲ^b、－Ｘ⁴－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^b、－Ｏ－Ｘ⁴－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^b、－Ｘ⁴－ＳＯ₂Ｒ^a、－Ｘ⁴－ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、－Ｘ⁴－ＳＯ₃Ｒ^a、及び－Ｎ（Ｒ^a）－Ｘ⁴－ＣＯ₂Ｒ^aからなる群から独立して選択され、ここで各Ｘ⁴は、結合又はＣ_1-6アルキレンであり、並びに各Ｙ¹は、Ｃ_3-6シクロアルキル及びＣ_4-8ヘテロシクリルからなる群から選択され；並びに、任意に隣接環頂点上の２個のＲ^cは組合せられ、縮合された５－又は６－員の複素環を形成する）。
式（Ｉ）の化合物：

又はその医薬として許容し得る塩、プロドラッグ又は生物学的等価体：
（式中：
Ａは、非置換であるか又は、ハロゲン、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3ハロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3ハロアルコキシ及びＣＮからなる群から独立して選択される１～５の成員により置換された、５－～１０－員のヘテロアリール基であり；
Ｘ¹は、非置換であるか又は、Ｃ_1-2アルキル及びＣＯ₂Ｈからなる群から独立して選択される１もしくは２の成員により置換された、Ｃ_1-3アルキレンであり；
Ｒ^2a及びＲ^2bは、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8ハロアルキル、－Ｙ、－Ｘ²－ＣＯ₂Ｒ^a、－Ｘ²－ＯＲ^a、－Ｘ²－ＮＲ^aＲ^b、－Ｘ²－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^b、－Ｘ²－ＳＯ₂Ｒ^a、－Ｘ²－ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、－Ｘ²－ＳＯ₃Ｒ^a及び－Ｘ²－Ｙからなる群から各々独立して選択され、ここで各Ｘ²は、Ｃ_1-6アルキレンであり、及び任意のＣ_1-8アルキル又はＣ_1-6アルキレンは、非置換であるか又は、ＯＨ、ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ₃Ｈ₂、ＣＯ₂Ｃ_1-8アルキル及びＣＯ₂Ｈからなる群から独立して選択される１もしくは２の成員により置換されており、並びに各Ｙは、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_4-8ヘテロシクリル及び５－～６－員のヘテロアリールからなる群から選択され、その各々は、非置換であるか又は、オキソ、ＯＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ハロアルコキシ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルコキシ、ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ₃Ｈ₂、ＣＯ₂Ｃ_1-8アルキル、ＳＯ₃Ｈ及びＣＯ₂Ｈからなる群から独立して選択される１～４の置換基により置換されているか；
或いは、Ｒ^2a及びＲ^2bは、組合せられ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択された０～２の追加のヘテロ原子環頂点を有する４－～９－員の環もしくはスピロ環式環を形成し；
ここで、Ｒ^2a及びＲ^2bの組合せにより形成された環は、非置換であるか又は、オキソ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8ハロアルキル、Ｃ_1-8ヒドロキシアルキル、－Ｘ³－ＣＯ₂Ｒ^a、－Ｘ³－ＯＲ^a、－Ｘ³－ＮＲ^aＲ^b、－Ｘ³－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^b、－Ｘ³－ＳＯ₂Ｒ^a、－Ｘ³－ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、及び－Ｘ³－ＳＯ₃Ｒ^aからなる群から独立して選択される１～４の置換基により置換されており、ここでＸ³は、結合又はＣ_1-6アルキレンであり；
Ｒ³及びＲ⁴は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃及びＣＦ₃からなる群から各々独立して選択され；
下付文字ｎは、０、１、２又は３であり；
各Ｒ^3aは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3ハロアルキル、Ｃ_1-3ハロアルコキシ、Ｃ_2-3アルケニル及びＣＮからなる群から独立して選択され；
Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃及びＣＦ₃からなる群から各々独立して選択され；
Ｚは、非置換であるか又は、１～３のＲ^cにより置換された、縮合された二環式ヘテロアリール環であり；
各Ｒ^aは、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-6アルキレン－ＣＯ₂Ｈ、及びＣ_1-6アルキレン－ＳＯ₃Ｈからなる群から独立して選択され；
各Ｒ^bは、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-6アルキレン－ＣＯ₂Ｈ、及びＣ_1-6アルキレン－ＳＯ₃Ｈからなる群から独立して選択され、その各々は、非置換であるか又は、ＯＨ、ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ₃Ｈ₂、ＣＯ₂Ｃ_1-8アルキル及びＣＯ₂Ｈから独立して選択された１もしくは２の成員により置換されており；
並びに、Ｒ^a及びＲ^bは、同じ窒素原子に結合される場合、任意に組合せられ、４－～８－員の環又はスピロ環式環を形成し、これは、非置換であるか又は、ハロゲン、ＯＨ、ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ₃Ｈ₂、ＣＯ₂Ｃ_1-8アルキルもしくは-ＣＯ₂Ｈにより置換されており；
各Ｒ^cは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、－Ｙ¹、－Ｘ⁴－ＣＯ₂Ｒ^a、－Ｏ－Ｘ⁴－ＣＯ₂Ｒ^a、－Ｘ⁴－ＯＲ^a、－Ｘ⁴－ＮＲ^aＲ^b、－Ｘ⁴－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^b、－Ｏ－Ｘ⁴－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^b、－Ｘ⁴－ＳＯ₂Ｒ^a、－Ｘ⁴－ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、－Ｘ⁴－ＳＯ₃Ｒ^a、及び－Ｎ（Ｒ^a）－Ｘ⁴－ＣＯ₂Ｒ^aからなる群から独立して選択され、ここで各Ｘ⁴は、結合又はＣ_1-6アルキレンであり、並びに各Ｙ¹は、Ｃ_3-6シクロアルキル及びＣ_4-8ヘテロシクリルからなる群から選択され；並びに、任意に隣接環頂点上の２個のＲ^cは組合せられ、縮合された５－又は６－員の複素環を形成する）。
式（Ｉａ）を有する、請求項１又は２記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
前記Ａが、非置換であるか又は、ハロゲン、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3ハロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、ＯＨ、及びＣＮからなる群から独立して選択される１～３の成員により置換されている、５－又は６－員のヘテロアリール基である、請求項１又は２記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
前記Ａが、非置換であるか又は、ハロゲン、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3ハロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、ＯＨ、及びＣＮからなる群から独立して選択される１～３の成員により置換されている、６－員のヘテロアリール基である、請求項１又は２記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
式（Ｉｂ）を有する、請求項１又は２記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
前記Ａが、非置換であるか又は、ＣＦ₃、ＯＨ、Ｅｔ、ＣＮ、ＯＣＨ₃及びＦからなる群から独立して選択される１又は２の成員により置換されている、請求項１～６のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
前記Ａが、ピリジン、ピリミジン、ピラジン及び１，２，４－トリアジンからなる群から選択される６－員のヘテロアリール基であり、その各々が、非置換であるか又は、ＣＦ₃、ＯＨ、Ｅｔ、ＣＮ、ＯＣＨ₃及びＦからなる群から独立して選択される１又は２の成員により置換されている、請求項１～６のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
前記Ｚが、以下からなる群から選択される式を有する縮合された二環式のヘテロアリール環である、請求項１～６のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
前記－Ｎ（Ｒ^2a）（Ｒ^2b）が、以下からなる群から選択される、請求項１～９のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
前記－Ｎ（Ｒ^2a）（Ｒ^2b）が、以下からなる群から選択される、請求項１～９のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
前記－Ｎ（Ｒ^2a）（Ｒ^2b）が、以下からなる群から選択される、請求項１～９のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
前記Ｙが、Ｃ_3-6シクロアルキル及びＣ_4-8ヘテロシクリルからなる群から選択され、その各々は、非置換であるか又は、オキソ、ＯＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ハロアルコキシ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルコキシ、ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ₃Ｈ₂、ＣＯ₂Ｃ_1-8アルキル、ＳＯ₃Ｈ及びＣＯ₂Ｈからなる群から独立して選択される１～４の置換基により置換されている、請求項１～１３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
前記Ａが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、及びピラゾリルからなる群から選択され、その各々は、非置換であるか又は、ハロゲン、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3ハロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3ハロアルコキシ、ＯＨ、及びＣＮからなる群から独立して選択される１もしくは２の成員により置換されている、請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
前記化合物が、光学的に純粋又はエンリッチされた異性体である、請求項１～１４のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
前記化合物が、表１の化合物から選択される、請求項１記載の化合物。
以下からなる群から選択される、請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
請求項１～１７のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る賦形剤を含有する、医薬組成物。
更に１又は複数の追加の治療薬を含有する、請求項１８記載の医薬組成物。
前記１又は複数の追加の治療薬が、抗微生物薬、抗ウイルス薬、細胞毒性薬、遺伝子発現調節薬、化学療法薬、抗癌剤、血管新生阻害剤、免疫療法薬、抗－ホルモン剤、抗－線維化薬、放射線治療、放射線治療薬、抗－新生物薬、及び抗－増殖薬からなる群から選択される、請求項１９記載の医薬組成物。
請求項１～１４のいずれか一項記載の化合物、もしくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項１８～２０のいずれか一項記載の組成物の治療的有効量を、対象へ投与することを含む、対象においてＰＤ－１シグナル伝達経路により媒介された免疫応答を調節する方法。
請求項１～１４のいずれか一項記載の化合物、もしくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項１８～２０のいずれか一項記載の組成物の治療的有効量を、対象へ投与することを含む、それを必要とする対象において免疫応答を増強、刺激、調節及び／又は増大する方法。
請求項１～１４のいずれか一項記載の化合物、もしくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項１８～２０のいずれか一項記載の組成物の治療的有効量を、対象へ投与することを含む、それを必要とする対象において癌細胞の成長、増殖、又は転移を阻害する方法。
請求項１～１４のいずれか一項記載の化合物、もしくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項１８～２０のいずれか一項記載の組成物の治療的有効量を、対象へ投与することを含む、ＰＤ－１シグナル伝達経路により媒介される疾患又は障害に罹患した又は易罹患性の対象を治療する方法。
前記対象が、感染症、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、固形腫瘍、悪性血液疾患、免疫障害、炎症疾患、及び癌からなる群から選択される疾患又は障害に罹患している、請求項２１～２４のいずれか一項記載の方法。
前記疾患又は障害が、メラノーマ、膠芽細胞腫、食道腫瘍、鼻咽頭癌腫、ブドウ膜メラノーマ、リンパ腫、リンパ球性リンパ腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、前立腺癌、去勢療法抵抗性前立腺癌、慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑液腫、髄膜腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、軟組織組織肉腫、肉腫、敗血症、胆管腫瘍、基底細胞癌、胸腺新生物、甲状腺癌、副甲状腺癌、子宮癌、副腎癌、肝臓感染症、メルケル細胞癌、神経腫瘍、濾胞中心リンパ腫、結腸癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性又は急性白血病、多発性骨髄腫、卵巣腫瘍、骨髄異形成症候群、皮膚又は眼球内悪性黒色腫、腎細胞癌、小細胞肺癌、肺癌、中皮腫、乳癌、扁平非－小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非－扁平ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、膵臓癌腫、膵臓癌、膵管腺癌、頭頸部の扁平上皮癌、頭頸部癌、消化管、胃の癌、ＨＩＶ、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、ヘルペスウイルス、パピローマウイルス、インフルエンザ、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肛門領域の癌、精巣癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、腟癌、外陰癌、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、尿道癌、陰茎癌、膀胱癌、腎臓癌、尿管癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、血管新生腫瘍、脊髄軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、類表皮癌、石綿症、癌腫、腺癌、乳頭状癌、嚢胞腺癌、気管支癌、腎細胞癌、移行上皮癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、多形腺腫、肝細胞乳頭腫、尿細管腺腫、嚢胞腺腫、乳頭腫、腺腫、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫及び線維腫からなる群から選択される、請求項２４記載の方法。
１又は複数の追加の治療薬の治療的有効量を対象へ投与することを更に含む、請求項２１～２６のいずれか一項記載の方法。
前記１又は複数の追加の治療薬が、抗微生物薬、抗ウイルス薬、細胞毒性薬、遺伝子発現調節薬、化学療法薬、抗癌剤、血管新生阻害剤、免疫療法薬、抗－ホルモン剤、抗－線維化薬、放射線治療、放射線治療薬、抗－新生物薬、及び抗－増殖薬からなる群から選択される、請求項２７記載の方法。
式（ＩＩ）の化合物を調製するプロセスであって：

このプロセスが：
（ａ）式（２ｅ１）を有する化合物を、ボレート試薬及び第一の触媒により、式（２ｆ１）を有する化合物へ変換する工程：

（ｂ）式（２ｆ１）を有する化合物を、式（２ｇ１）を有する化合物及び第二の触媒と、鈴木式条件下で接触させ、式（２ｈ１）を有する化合物を生成する工程；

（ｃ）式（２ｈ１）を有する化合物を、ＨＮ（Ｒ^2a）（Ｒ^2b）及びヒドリド試薬により還元的にアミノ化し、式（ＩＩ）を有する化合物を提供する工程：

を含み、ここで、前述の式（２ｅ１）、（２ｆ１）、（２ｇ）、（２ｈ１）、及び（ＩＩ）において、Ｚ、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ³、Ｒ^3a、下付文字ｎ、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸の各々は、請求項１に提供された意味を有し；
各Ｒ’は、Ｈ及びＣ₁－Ｃ₆アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｘは、Ｂｒ及びＣｌからなる群から選択される成員であり；
Ｘ’は、Ｉ、Ｂｒ及びＣｌからなる群から選択される成員であり；
Ｒ^sを持つ環は、ピリジン、ピリミジン及びピラジンからなる群から選択される６－員の窒素ヘテロアリール環であり、並びにＲ^sは、ハロゲン、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3ハロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3ハロアルコキシ、ＯＨ、及びＣＮからなる群から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基である、プロセス。
式（ＩＩ）の化合物を調製するプロセスであって：

このプロセスが：
（ａ）式（２ｅ１）を有する化合物を、式（２ｇ’１）を有する化合物及び触媒と、鈴木式条件下で接触させ、式（２ｈ１）を有する化合物を生成する工程：

（ｂ）式（２ｈ１）を有する化合物を、ＨＮ（Ｒ^2a）（Ｒ^2b）及びヒドリド試薬により還元的にアミノ化し、式（ＩＩ）を有する化合物を提供する工程：

を含み、ここで、前述の式（２ｅ１）、（２ｇ’１）、（２ｈ１）、及び（ＩＩ）において、Ｚ、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ³、Ｒ^3a、下付文字ｎ、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸の各々は、請求項１に提供された意味を有し；
各Ｒ’は、Ｈ及びＣ₁－Ｃ₆アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｘは、Ｉ、Ｂｒ及びＣｌからなる群から選択される成員であり；
Ｒ^sを持つ環は、ピリジン、ピリミジン及びピラジンからなる群から選択される６－員の窒素ヘテロアリール環であり、並びにＲ^sは、ハロゲン、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3ハロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3ハロアルコキシ、ＯＨ、及びＣＮからなる群から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基である、プロセス。
式（ＩＩ）の化合物を調製するプロセスであって：

このプロセスが：
（ａ）式（２ｊ１）を有する化合物を、式（２ｋ１）を有する化合物及び第一の触媒と、鈴木式条件下で接触させ、式（２ｈ１）を有する化合物を生成する工程：

（ｂ）式（２ｈ１）を有する化合物を、ＨＮ（Ｒ^2a）（Ｒ^2b）及びヒドリド試薬により還元的にアミノ化し、式（ＩＩ）を有する化合物を提供する工程：

を含み、ここで、前述の式（２ｊ１）、（２ｋ１）、（２ｈ１）、及び（ＩＩ）において、Ｚ、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ³、Ｒ^3a、下付文字ｎ、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸の各々は、請求項１に提供された意味を有し；
各Ｒ及びＲ’は、Ｈ及びＣ₁－Ｃ₆アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｘは、Ｉ、Ｂｒ及びＣｌからなる群から選択される成員であり；
Ｒ^sを持つ環は、ピリジン、ピリミジン及びピラジンからなる群から選択される６－員の窒素ヘテロアリール環であり、並びにＲ^sは、ハロゲン、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3ハロアルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3ハロアルコキシ、ＯＨ、及びＣＮからなる群から独立して選択される０、１、２又は３個の置換基である、プロセス。