CN109400522B - 一种具有pd-l1抑制活性的化合物、其制备方法及用途 - Google Patents

一种具有pd-l1抑制活性的化合物、其制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种具有预防和治疗与PD‑L1相关的疾病的化合物、其制备方法和用途。具体地，本发明提供了式I化合物、其立体异构体、外消旋体、或其药学上可接受的盐，并提供了其在制备用于预防和治疗与PD‑L1相关的疾病的药物中的应用

Description

一种具有PD-L1抑制活性的化合物、其制备方法及用途
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体地，本发明涉及一种具有PD-L1抑制活性的化合物、制备方法和用途。
背景技术
程序性细胞死亡蛋白配体1(Programmed death-ligand 1,PD-L1)，又可称为分化簇274(cluster of differentiation 274，CD274)或者B7同源蛋白1(B7homolog1，B7-H1)，属于肿瘤坏死因子超家族，是由290个氨基酸残基组成的I型跨膜糖蛋白，包含一个IgV样区、一个IgC样区、一个跨膜疏水区和一个30个氨基酸的胞内尾部,完整分子量为40kDa。PD-L1mRNA在几乎所有组织中都有表达，但PD-L1蛋白只在少部分组织中持续表达，包括肝脏、肺脏、扁桃体以及免疫特赦组织如眼、胎盘等。PD-L1也表达于活化的T细胞，B细胞，单核细胞，树突状细胞，巨噬细胞等。
PD-L1的受体为PD-1，主要表达于活化的CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞、B细胞和活化的单核细胞等免疫细胞表面。PD-L1与PD-1结合可以启动PD-1胞浆区ITIM(免疫受体酪氨酸抑制作用模块)酪氨酸残基的磷酸化，促使酪氨酸磷脂酶与SHP2结合，活化SHP2,使下游Syk和PI3K发生去磷酸化从而传递终止信号，限制抗原呈递细胞或者树突状细胞与T细胞的相互作用。这种结合还可以进一步抑制T细胞的代谢，抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的分泌，减少效应细胞因子IL-2,IFN-γ的分泌，诱导T细胞耗竭和凋亡，从而降低免疫T细胞参与的免疫应答，行使负性调节功能。
T细胞识别抗原并活化后会分泌IFN-γ。T细胞来源的IFN-γ会扩增和维持T细胞功能，比如上调MHC分子，增强目标细胞的抗原处理和呈递，促进T细胞分化。IFN-γ同时也会诱导免疫炎症部位组织的PD-L1表达，防止过度免疫对组织造成伤害。IFN-γ可以诱导常规上皮细胞，血管内皮细胞，髓样细胞，幼稚T细胞等细胞表面PD-L1的表达。IFN-γ诱导产生的干扰素调节因子1(IRF-1)也可以与PD-L1转录起始位点前200bp和320bp处的干扰素调节因子结合位点结合，从转录水平调节PD-L1。PD-L1可以与T细胞表面的PD-1结合行使负调节功能，从而保护炎性部位。
PD-L1的负性调控功能在肿瘤免疫中发挥着重要作用。2004年，Konishi等率先在非小细胞肺癌病人的组织样本中发现PD-L1的表达，随后PD-L1被发现表达于各种肿瘤病人的组织中，包括胃癌，肺癌，肝癌，肝内胆管癌，结肠癌，胰腺癌，卵巢癌，乳腺癌，子宫颈癌，头颈鳞状细胞癌，鼻咽癌，食管癌，膀胱癌，肾细胞癌，皮肤癌，口腔鳞状细胞癌等。细胞恶变过程中，由于基因突变、外源基因(病毒)表达或静止基因激活等原因会产生新的蛋白分子，这些蛋白质在细胞内降解后，某些降解的肽段可以表达于细胞表面，成为肿瘤抗原。免疫系统可以通过免疫监察识别肿瘤抗原并清除肿瘤细胞，而肿瘤细胞则利用PD-L1逃避免疫攻击。
肿瘤部位PD-L1的表达可以通过多种途径保护肿瘤细胞免受伤害。肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)分泌IFN-γ可诱导肿瘤细胞及周围基质细胞表达PD-L1。而肿瘤细胞的PD-L1可以与TIL上PD-1结合，抑制TIL细胞的活化，并进一步导致其凋亡。体外实验证明，肿瘤细胞相关PD-L1可以增加肿瘤特异T细胞的调亡，而PD-L1单克隆抗体可以减弱这种作用。肿瘤相关PD-L1可以促进T细胞表达IL-10，进一步抑制免疫反应。PD-L1不仅仅是PD-1的配体，他也可以作为受体传递反向的信号保护肿瘤细胞免受FAS-FASL等其他抗肿瘤途径诱导的凋亡。
目前多个已上市的靶向PD-1或者PD-L1的单克隆抗体药物证实PD-1/PD-L1的阻断剂可用于多种肿瘤的临床治疗。然而抗体药物有其自身的特点，如生产成本高，稳定性较差，需经注射给药及易产生免疫原性等。而小分子药物具有组织渗透性好，储存运输方便，生产成本较低，无免疫原性及通常可口服给药等优势，因此研究开发PD-1/PD-L1的小分子阻断剂具有显著的应用价值和社会价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐，含有该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及该化合物或组合物在预防和治疗与PD-L1相关的疾病中的应用。
本发明的第一个方面，提供了一种式I所示的化合物，其立体异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001769623380000021
其中，
A环和A’环各自独立地选自下组：无、取代或未取代的5-6元碳芳环、取代或未取代的5-7元饱和或不饱和杂环、取代或未取代的7-10元杂螺环、取代或未取代的6-10元杂并环、取代或未取代的5-10元杂芳环；且所述的杂环具有1-3个选自S、O、N的杂原子；且A环和A’环不能同时为无；
R1选自下组：H、-CN、-OH、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基；并且所述“取代”是指具有如下所示的一个或多个(如1,2或3个)取代基：卤素、取代或未取代的苯氧基；
Y1选自羰基、O、S、氨基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的5-10元杂芳基；且所述的杂芳基具有1-4个选自N或O的杂原子；
Y2选自O、S、N、取代或未取代的酰胺基、磺酰胺基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的5-10元芳香基、取代或未取代的5-10元杂芳基且所述的杂芳基具有1-3个选自S、O、N的杂原子；且Y1与Y2不能同时为非C原子；
B和B’各自独立地选自无、H、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基、取代或未取代的5-10元碳芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基，且所述的杂芳基具有1-3个选自S、O、N的杂原子、取代或未取代的氨基羰基、取代或未取代的C1-C4烷基；且B环和B’环不能同时为无；并且所述的“取代”指具有选自Z组的一个或多个(如1、2、3或4个)取代基：
Z组取代基选自下组：H、取代或未取代的C1-C4烷基氨基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基；并且所述的“取代”指具有选自Z’组的一个或多个(如1、2、3或4个)取代基：其中Z’取代基选自：取代或未取代的5-7元芳基、C1-C4烷基氨基、取代或未取代的C1-C4烷基、甲基羰基、取代或未取代的5-6元饱和碳环、取代或未取代的5-7元饱和杂环基、取代或未取代的5-7元杂芳基，且所述的杂芳基或杂环基具有1-3个选自S、O、N的杂原子；
并且，在所述A环、A’环、Y1-Y2及Z’组取代基中，所述“取代”选自下组：-OH、-CN、-COOH、氧代、氨基羰基、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、
Figure BDA0001769623380000031
C1-C4烷基羰基；
且所述的式I化合物不为选自下组的化合物：
Figure BDA0001769623380000032
在另一选例中，所述的A环和A’环选自：
Figure BDA0001769623380000033
其中，n为0，1，2，或3；
X1-X4各自独立地选自N、O、S或C；
且当各个X1-X4为N或C时，X1-X4还可任选地包括1-2个用于形成稳定结构的H原子。
在另一选例中，所述的Y1和Y2各自独立的选自：
C1-C4烷基、-NH2-、
Figure BDA0001769623380000034
其中，X1-X3各自独立的选自C、N、S或O。
在另一选例中，所述的B和B’各自独立的选自：
Figure BDA0001769623380000041
NH2-；其中，R1选自H、-CN、-OH、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基；X1-X3各自独立的选自C、N、S或O；
且当各个X1-X3为N或C时，X1-X3还可任选地包括1-2个用于形成稳定结构的H原子。
在另一选例中，所述的A或A’各自独立的选自：
Figure BDA0001769623380000042
在另一优选例中，所述的Y1选自N、羰基、C1-C4烷基、
Figure BDA0001769623380000043
Figure BDA0001769623380000044
在另一优选例中，所述的Y2选自O、N、C1-C4烷基、酰胺基、吡啶基、哌啶基、吡咯基、
Figure BDA0001769623380000045
在另一选例中，所述式I化合物为如下式Ia化合物，
Figure BDA0001769623380000046
其中，所述的R1、Y1、Y2、B、B’的定义如上所述。
在另一选例中，所述的式I化合物为如下式Ib化合物，
Figure BDA0001769623380000047
其中，所述的R1、Y1、Y2、B、B’的定义如上所述；X1、X2和X3各自独立的选自O、S、N或C；且m为1、2、3。
在另一优选例中，所述的式I化合物为如下式Ic化合物，
Figure BDA0001769623380000051
其中，所述的Y1、Y2、B、B’的定义如上所述；X1、X2各自独立的选自O、S、N或C；且n为0、1、2、3。
在另一优选例中，所述的式I化合物为如下式Id化合物，
Figure BDA0001769623380000052
其中，所述的Y1、Y2、B、B’的定义如上所述；X1选自O、S、N或C；且n为0、1、2、3。
在另一选例中，所述的化合物选自下组：
Figure BDA0001769623380000053
Figure BDA0001769623380000061
Figure BDA0001769623380000071
Figure BDA0001769623380000081
本发明第二方面，提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的如本发明第一方面所述的化合物、其立体异构体、外消旋体、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
在另一优选例中，所述的药物组合物为注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
本发明第三方面，提供一种制备如本发明第一方面所述化合物的方法，包括步骤：在适当的溶剂中，化合物1(Q选自O或N)和化合物2(n＝1,2)在钯催化剂作用下，在碱和膦化合物存在下，反应得到化合物3；化合物3再经过还原胺化反应得到式4所示化合物。
Figure BDA0001769623380000082
在另一优选例中，所述的溶剂选自甲苯,1,4-二氧六环,N,N-二甲基甲酰胺；
在另一优选例中，所述的钯催化剂选自醋酸钯；
在另一优选例中，所述的碱选自碳酸铯,磷酸钾；
在另一优选例中，所述的膦化合物选自2-二-叔丁膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯。
在另一优选例中，在适当的溶剂中，化合物5和化合物6在适当的碱存在下反应，得到的化合物7，化合物7再进行还原胺化反应得到化合物8，化合物8和联硼酸频那醇酯在钯催化剂存在下得到硼酯化合物9，化合物9和8在标准的Suzuki反应条件下得到化合物10。
Figure BDA0001769623380000091
在另一优选例中，所述的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺,四氢呋喃,1,4-二氧六环,甲苯；
在另一优选例中，所述的碱选自氢化钠,碳酸钾,醋酸钾,碳酸钠,磷酸钾；
在另一优选例中，所述的钯催化剂选自醋酸钯,(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯,四(三苯基膦)钯。
在另一优选例中，在适当的溶剂中，化合物11和化合物12在钯催化剂作用下，在碱和膦化合物存在下，反应得到化合物13；化合物13再经过还原胺化反应得到化合物14。
Figure BDA0001769623380000092
在另一优选例中，所述的溶剂选自甲苯,1,4-二氧六环,N,N-二甲基甲酰胺；
在另一优选例中，所述的钯催化剂选自醋酸钯；
在另一优选例中，所述的碱选自碳酸铯,磷酸钾；
在另一优选例中，所述的膦化合物选自2-二-叔丁膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯。
各基团的定义如上所述。
本发明第四方面，提供一种本发明第一方面所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或本发明第二方面所述的组合物在制备用于预防和治疗与PD-L1相关的疾病的药物中的用途，所述用途包括：
(1)用于治疗各种肿瘤，包括但不限制于黑素瘤(例如转移性恶性黑素瘤)、肾癌(例如透明细胞癌)、前列腺癌(例如激素不应性前列腺腺癌)、乳癌、结肠癌和肺癌(例如非小细胞肺癌)。骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃肠、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、阴户癌、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统的癌症、甲状腺癌、曱状旁腺癌、肾上腺癌、软組织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病(包括急性髓细胞样白血病、慢性髓细胞样白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、儿童期实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)的赘生物/肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管发生、脊髓轴(spinalaxis)肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏(Kaposi)肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症(包括由石棉诱发的那些癌症)、及所述癌症的组合。转移性癌症，尤其是表达PD-Ll的转移性癌症
(2)用于联合用药方案，例如联合肿瘤化疗方案，其他肿瘤免疫治疗剂(小分子化合物及抗体等)，放疗方案，肿瘤靶向药，肿瘤疫苗等，如人类乳头瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV和HCV)和卡波西疱疹肉瘤病毒(KHSV)。可以在所述药剂之前、之后或同时施用，或者可以与其它已知疗法共施用。
(3)用于单独或联合使用用于治疗暴露于特定毒素或病原体的患者的治疗。其中包括但不限于各种病毒，病原体细菌，病原体真菌，病原体寄生虫等的治疗。如HIV、肝炎病毒(甲、乙、丙)、流感病毒、疱疹病毒、贾第虫、疟疾、利什曼原虫、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌等病原体已建立的感染。
(4)用于诱导治疗性自身免疫应答，以治疗具有不恰当的其他自身抗原积累的患者，如淀粉状蛋白沉积物，包括阿尔茨海默病中的Αβ、细胞因子如TNFa和IgE。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现。在此基础上完成了本发明。
术语说明
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
基团定义
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-C6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
在本申请中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“羟基”是指-OH基团。
“羟基烷基”是指被羟基(-OH)取代的如下文所定义的烷基。
“羰基”是指-C(＝O)-基团。
“硝基”是指-NO2。
“氰基”是指-CN。
“氨基”是指-NH2。
“取代的氨基”是指被一个或两个如下文所定义的烷基、烷基羰基、芳烷基、杂芳烷基取代的氨基，例如，单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基。
“羧基”是指-COOH。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷基等基团中)，术语“烷基”是指完全饱和的直链或支链的烃链基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至12个(优选为1至8个，更优选为1至6个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，例如包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。就本发明而言，术语“烷基”指含有1至6个碳原子的烷基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环基”意指由2至14个碳原子以及1至6个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至20元非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系；其杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环可以是下文所定义的芳基或杂芳基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。就本发明的目的而言，杂环基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至11元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团，更优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至8元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团。杂环基的实例包括但不限于：吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基、氮杂环丁烷基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”意指具有6至18个碳原子(优选具有6至10个碳原子)的共轭烃环体系基团。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2,3-二氢-1H-异吲哚基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等。
在本申请中，术语“芳基烷基”是指被上文所定义的芳基所取代的上文所定义的烷基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有1至15个碳原子(优选具有1至10个碳原子)和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至16元共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是杂芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至12元芳香性基团，更优选为包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至10元芳香性基团或者包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元芳香性基团。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-a]吡嗪等。
在本申请中，术语“杂芳基烷基”是指被上文所定义的杂芳基所取代的上文所定义的烷基。
在本申请中，“任选地”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。本发明权利要求书和说明书部分所述的“任选地”的取代基选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环烃基。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同三维结构的化合物。本发明将涵盖各种立体异构体及其混合物。
当本发明的化合物中含有烯双键时，除非另有说明，否则本发明的化合物旨在包含E-和Z-几何异构体。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本发明的化合物的所有互变异构形式也将包含在本发明的范围内。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可能含有一个或多个手性碳原子，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，以及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术进行拆分，例如采用结晶以及手性色谱等方法。
制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)，例如可参见GeraldGübitz and Martin G.Schmid(Eds.),Chiral Separations,Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology,Vol.243,2004；A.M.Stalcup,Chiral Separations,Annu.Rev.Anal.Chem.3:341-63,2010；Fumiss et al.(eds.),VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OFPRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED.,Longman Scientific and TechnicalLtd.,Essex,1991,809-816；Heller,Acc.Chem.Res.1990,23,128。
在本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
在本申请中，“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本发明所述“肿瘤”包括但不限于神经胶质瘤、肉瘤、黑色素瘤、关节软骨瘤、胆管瘤、白血病、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、肠癌、鼻咽癌、脑癌、骨癌、食道癌、黑色素瘤、肾癌、口腔癌等疾病。
本文所用术语“预防的”、“预防”和“防止”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：
(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；
(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者
(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman,ThePharmacological Basis of Therapeutics,current ed.；Pergamon；and Remington’s,Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本文所使用术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。
本领域技术人员还应当理解，在下文所述的方法中，中间体化合物官能团可能需要由适当的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基及羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。
保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。保护基的使用详述于Greene,T.W.与P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganiSynthesis,(1999),4th Ed.,Wiley中。保护基还可为聚合物树脂。
式I化合物
本发明的第一个方面，提供了一种式I所示的化合物，其立体异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001769623380000151
其中，
A环和A’环各自独立地选自下组：无、取代或未取代的5-6元碳芳环、取代或未取代的5-7元饱和或不饱和杂环、取代或未取代的7-10元杂螺环、取代或未取代的6-10元杂并环、取代或未取代的5-10元杂芳环；且所述的杂环具有1-3个选自S、O、N的杂原子；且A环和A’环不能同时为无；
R1选自下组：H、-CN、-OH、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基；并且所述“取代”是指具有如下所示的一个或多个(如1,2或3个)取代基：卤素、取代或未取代的苯氧基；
Y1选自羰基、O、S、氨基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的5-10元杂芳基；且所述的杂芳基具有1-4个选自N或O的杂原子；
Y2选自O、S、N、取代或未取代的酰胺基、磺酰胺基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的5-10元芳香基、取代或未取代的5-10元杂芳基且所述的杂芳基具有1-3个选自S、O、N的杂原子；且Y1与Y2不能同时为非C原子；
B和B’各自独立地选自无、H、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基、取代或未取代的5-10元碳芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基，且所述的杂芳基具有1-3个选自S、O、N的杂原子、取代或未取代的氨基羰基、取代或未取代的C1-C4烷基；且B环和B’环不能同时为无；并且所述的“取代”指具有选自Z组的一个或多个(如1、2、3或4个)取代基：
Z组取代基选自下组：H、取代或未取代的C1-C4烷基氨基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基；并且所述的“取代”指具有选自Z’组的一个或多个(如1、2、3或4个)取代基：其中Z’取代基选自：取代或未取代的5-7元芳基、C1-C4烷基氨基、取代或未取代的C1-C4烷基、甲基羰基、取代或未取代的5-6元饱和碳环、取代或未取代的5-7元饱和杂环基、取代或未取代的5-7元杂芳基，且所述的杂芳基或杂环基具有1-3个选自S、O、N的杂原子；
并且，在所述A环、A’环、Y1-Y2及Z’组取代基中，所述“取代”选自下组：-OH、-CN、-COOH、氧代、氨基羰基、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、
Figure BDA0001769623380000161
C1-C4烷基羰基；
且所述的式I化合物不为选自下组的化合物：
Figure BDA0001769623380000162
在另一优选例中，所述式I化合物是实施例中所述的化合物1-化合物82。
式I化合物的制备
下列反应方案示例性的说明了制备式I化合物、其立体异构体或其混合物、或其药学上可接受的盐的方法，其中各基团均如在上文式I化合物的实施方案部分中所述。应理解在下列反应方案中，所述通式中取代基和/或变量的组合只有在这类组合导致稳定的化合物时才是可允许的。还应理解其他的通式，如通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)，以及本文中具体公开的其他式I化合物可由有机化学领域的技术人员通过本文公开的方法(通过应用适当取代的起始材料并利用本领域技术人员公知的方法根据需要修改合成参数)或已知方法进行制备。
本发明提供一种制备本发明所述化合物的方法，包括步骤：
在适当的溶剂中，化合物1(Q选自O或N)和化合物2(n＝1,2)在钯催化剂作用下，在碱和膦化合物存在下，反应得到化合物3；化合物3再经过还原胺化反应得到式4所示化合物。
Figure BDA0001769623380000163
在另一优选例中，所述的溶剂选自甲苯,1,4-二氧六环,N,N-二甲基甲酰胺；
在另一优选例中，所述的钯催化剂选自醋酸钯；
在另一优选例中，所述的碱选自碳酸铯、磷酸钾；
在另一优选例中，所述的膦化合物选自2-二-叔丁膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯。
在另一优选例中，在适当的溶剂中，化合物5和化合物6在适当的碱存在下反应，得到的化合物7，化合物7再进行还原胺化反应得到化合物8，化合物8和联硼酸频那醇酯在钯催化剂存在下得到硼酯化合物9，化合物9和8在标准的Suzuki反应条件下得到化合物10。
Figure BDA0001769623380000171
在另一优选例中，所述的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺,四氢呋喃,1,4-二氧六环,甲苯；
在另一优选例中，所述的碱选自氢化钠,碳酸钾,醋酸钾,碳酸钠,磷酸钾；
在另一优选例中，所述的钯催化剂选自醋酸钯,(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯,四(三苯基膦)钯。
在另一优选例中，在适当的溶剂中，化合物11和化合物12在钯催化剂作用下，在碱和膦化合物存在下，反应得到化合物13；化合物13再经过还原胺化反应得到化合物14。
Figure BDA0001769623380000172
在另一优选例中，所述的溶剂选自甲苯,1,4-二氧六环,N,N-二甲基甲酰胺；
在另一优选例中，所述的钯催化剂选自醋酸钯；
在另一优选例中，所述的碱选自碳酸铯,磷酸钾；
在另一优选例中，所述的膦化合物选自2-二-叔丁膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯。
各基团的定义如上所述。
本发明的主要优点在于：
1.提供了一种如式I所示的化合物。
2.提供了一种结构新颖的用于预防和治疗与PD-L1相关的疾病的药物组合物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
各实施例中：
分析方法I
LCMS仪器：Agilent 6110，UV检测器：G1315D
层析柱：Xbridge C18 3.0×50mm,2.5uM,柱温30℃
流动相：A：H2O(0.05％TFA)，B：乙腈，梯度洗脱：0-1min 10％B，1-8min 10-95％B，9min 95％B
中间体A的合成：
(2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3,3’-二基)二甲醇
Figure BDA0001769623380000181
甲基2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯酸酯
Figure BDA0001769623380000182
向甲基3-溴-2-甲基苯酸酯(10g,43.7mmol)，联硼酸频那醇酯(33.3g,131mmol)，醋酸钾(9.0g,91.7mmol)的1,4-二氧六环(100mL)溶液中加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(3.2g,4.37mmol)，混合物在氩气保护下85℃加热密封反应3小时。反应液冷却后用水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩，粗产品用硅胶柱纯化(乙酸乙酯洗脱)得到黄色油状目标化合物A1(10g,82％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87-7.82(m,2H),7.26-7.19(m,1H),3.88(s,3H),2.74(s,3H),1.35(s,12H)。
二甲基2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3,3’-二羧酸酯
Figure BDA0001769623380000183
向甲基3-溴-2-甲基苯酸酯(9.1g,39.8mmol)，中间体A1(10g,36.2mmol)，碳酸钾(10.1g,72.4mmol)的1,4-二氧六环(100mL)溶液中加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(2.6g,3.62mmol)，混合物在氩气保护下85℃加热密封反应5小时。反应液冷却后用水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩，粗产品用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100/1洗脱)得到黄色固体目标化合物A2(8.4g,77％)
(2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3,3’-二基)二甲醇
Figure BDA0001769623380000191
在冰浴下向中间体A2(8.4g,28.2mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中缓慢加入四氢锂铝(3.2g,84.5mmol)，混合物在0℃下搅拌反应1小时，淬灭后用水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩，粗产品用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1洗脱)得到白色固体目标化合物A(6.0g,87％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39(d,J＝7.2Hz,2H),7.21(dd,J＝7.2,7.2Hz,2H),6.93(d,J＝7.2Hz,2H),5.14-5.10(m,2H),4.54(s,4H),1.90(s,6H)。
实施例1：
2,2,2-三氟-N-((6-((3’-(羟甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)乙酰胺
Figure BDA0001769623380000192
叔-丁基((6-((3’-(羟甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸酯
Figure BDA0001769623380000193
向中间体A(50mg,0.20mmol)，叔-丁基((6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸酯(56mg,0.20mmol)，碳酸铯(134mg,0.41mmol)的甲苯(1mL)溶液中加入醋酸钯(4.6mg,0.02mmol)和2-二-叔丁膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(17.5mg,0.041mmol)，氮气置换3分钟110℃加热密封反应过夜。反应液硅藻土过滤，滤液浓缩，残余物用制备板分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到目标化合物(20mg,20％)，为黄色油状物。
MS(ESI):m/z＝479.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47-7.33(m,3H),7.22-7.14(m,3H),6.99(d,J＝7.5Hz,1H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),6.40(d,J＝8.0Hz,1H),5.41-5.31(m,2H),5.09(t,J＝5.4Hz,1H),4.50(t,J＝7.1Hz,2H),3.95(d,J＝5.8Hz,2H),3.84(s,3H),1.96(s,3H),1.86(s,3H),1.35(s,7H).
2,2,2-三氟-N-((6-((3’-(羟甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)乙酰胺(化合物1)
Figure BDA0001769623380000194
0℃条件下，向实施例1A(20mg,0.041mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，室温下搅拌2小时，反应液浓缩，向反应液中加入水(5mL)和二氯甲烷(10mL)，加饱和碳酸氢钠溶液调节至pH＝9，分出有机层，用盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤并浓缩。残余物用反相柱分离纯化(甲醇/水)，得到目标化合物实施例1(4mg,20％)，为橙色固体。
MS(ESI):m/z＝475.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H),7.38(dd,J＝10.9,7.5Hz,2H),7.20(dd,J＝14.0,7.3Hz,2H),7.00(d,J＝6.5Hz,1H),6.93(d,J＝7.0Hz,1H),6.43(d,J＝8.0Hz,1H),5.38(s,2H),5.09(t,J＝5.4Hz,1H),4.51(d,J＝5.0Hz,2H),4.21(s,2H),3.86(s,3H),1.96(s,3H),1.87(s,3H).
实施例2：
N-(2-(((6-((3’-(羟甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0001769623380000201
N-(2-(((6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0001769623380000202
将6-氯-2-甲氧基尼古丁醛(400mg,2.34mmol)和N-(2-氨基乙基)乙酰胺(240mg,2.34mmol)混合在乙醇(10mL)中，回流搅拌2小时后减压浓缩，粗产物再溶于甲醇(10mL)，分批加入硼氢化钠(89mg,2.34mmol)，在室温下搅拌反应2小时。减压浓缩除去溶剂后粗产物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇50/1～10/1洗脱)得到化合物2A(350mg,58％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(brS,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝7.56Hz,1H),3.88(s,3H),3.61(s,2H),3.15-3.10(m,2H),2.54-2.50(m,2H),1.79(s,3H)。
叔-丁基(2-乙酰氨基乙基)((6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸酯
Figure BDA0001769623380000203
冰浴中向化合物A2(350mg,1.36mmol)和三乙胺(10mL)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(360mg,1.63mmol)，在室温搅拌反应2小时，浓缩得到粗产物，用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇50/1洗脱)得到无色油状化合物2B(285mg,58％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(brS,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),4.27(s,2H),3.88(s,3H),3.23-3.14(m,4H),1.79(s,3H),1.41(s,9H)。
N-(2-(((6-((3’-(羟甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物2)
Figure BDA0001769623380000211
向中间体A(200mg,0.83mmol)，YLA027(295mg,0.83mmol)，碳酸铯(538mg,1.65mmol)的甲苯(3mL)溶液中加入醋酸钯(18mg,0.083mmol)和2-二-叔丁膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(70mg,0.165mmol)，氮气置换3分钟110℃加热密封反应过夜。反应液硅藻土过滤，滤液浓缩，残余物用反相柱分离纯化(甲醇/水)，得到目标化合物实施例2(120mg,31％)，为黄色油状物。
MS(ESI):m/z＝362.1[M-101]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(s,1H),7.40-7.36(m,3H),7.22-7.17(m,2H),6.99(d,J＝6.6Hz,1H),6.93(d,J＝6.6Hz,1H),6.42(d,J＝8.0Hz,1H),5.37(s,2H),5.09(t,J＝5.4Hz,1H),4.49(dd,J＝14.2,5.3Hz,2H),4.20(s,2H),3.85(s,3H),3.20-3.03(m,4H),1.96(s,3H),1.86(s,3H),1.73(s,3H)。
实施例3：
(3’-(((5-(氨基甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)氧代)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲醇
Figure BDA0001769623380000212
叔丁基((6-((3’-(羟甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸酯
Figure BDA0001769623380000213
向中间体A(500mg,2.0mmol)，叔丁基((6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸酯(560mg,2.0mmol)，碳酸铯(1340mg,4.1mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入醋酸钯(46mg,0.2mmol)和2-二-叔丁膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(175mg,0.41mmol)，氮气置换3分钟110℃加热密封反应过夜。反应液硅藻土过滤，滤液浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1洗脱)，得到目标化合物3A(450mg,45％)，为黄色油状物。
MS(ESI):m/z＝479.3[M+H]+。
(3’-(((5-(氨基甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)氧代)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲醇(化合物3)
Figure BDA0001769623380000214
0℃条件下，向化合物3A(65mg,0.13mmol)加入盐酸1,4-二氧六环溶液(4M，3mL)，室温下搅拌2小时，反应液浓缩，残余物用反相柱分离纯化(甲醇/水)，得到目标化合物实施例3(15mg,29％)，为透明胶状物。
MS(ESI):m/z＝362.1[M-16]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,2H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(dd,J＝10.4,7.8Hz,2H),7.20(dd,J＝7.8,7.3Hz,2H),7.00(d,J＝6.8Hz,1H),6.92(d,J＝6.9Hz,1H),6.48(d,J＝8.0Hz,1H),5.41(s,2H),5.13(t,J＝5.2Hz,1H),4.51(d,J＝4.5Hz,2H),3.89(s,3H),3.85(s,2H),1.96(s,3H),1.86(s,3H)。
实施例4：
N,N’-(((((((2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3,3’-二基)二(亚甲基))二(氧代))二(2-甲氧基吡啶-6,3-二基))二(亚甲基))二(氮烷二基))二(乙烷-2,1-二基))二乙酰胺
Figure BDA0001769623380000221
6,6’-(((2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3,3’-二基)二(亚甲基))二(氧代))二(2-甲氧基尼古丁醛)
Figure BDA0001769623380000222
向中间体A(133mg,0.55mmol)，6-氯-2-甲氧基尼古丁醛(188mg,1.1mmol)，碳酸铯(716mg,2.2mmol)的甲苯(3mL)溶液中加入醋酸钯(25mg,0.11mmol)和2-二-叔丁膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(93mg,0.22mmol)，氮气置换3分钟110℃加热密封反应过夜。反应液硅藻土过滤，滤液浓缩，残余物用快速分离法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1洗脱)，得到目标化合物4A(40mg,14％)，为白色固体。
MS(ESI):m/z＝513.0[M+H]+。
N,N’-(((((((2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3,3’-二基)二(亚甲基))二(氧代))二(2-甲氧基吡啶-6,3-二基))二(亚甲基))二(氮烷二基))二(乙烷-2,1-二基))二乙酰胺(化合物4)
Figure BDA0001769623380000223
向4A(40mg,0.078mmol)和N-(2-氨基乙基)乙酰胺(24mg,0.23mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入醋酸(2滴)，室温下搅拌一小时，然后加入氰基硼氢化钠(19mg,0.31mmol)，室温下搅拌过夜。反应液用反相柱分离纯化(乙腈/碳酸氢铵水溶液(10mmol/L))，得到目标化合物实施例4(3mg,5.6％)，为透明胶状物。
MS(ESI):m/z＝343.2[M/2+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(s,2H),7.58(d,J＝7.9Hz,2H),7.41(d,J＝7.3Hz,2H),7.22(t,J＝7.5Hz,2H),7.02(d,J＝7.6Hz,2H),6.39(d,J＝7.9Hz,2H),5.36(s,4H),3.83(s,6H),3.51(s,4H),3.34(s,4H),3.07(dd,J＝12.5,6.4Hz,4H),1.97(s,6H),1.74(s,6H)。
实施例5：
6,6’-(((2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3,3’-二基)二(亚甲基))二(氧代))二(2-甲氧基尼古丁腈)(化合物5)
Figure BDA0001769623380000224
向中间体A(300mg,1.24mmol)，6-氯-2-甲氧基尼古丁腈(416mg,2.48mmol)，碳酸铯(1616mg,4.96mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入醋酸钯(55mg,0.248mmol)和2-二-叔丁膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(210mg,0.496mmol)，氮气置换3分钟110℃加热密封反应过夜。反应液硅藻土过滤，滤液浓缩，残余物用快速分离法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1洗脱)，得到目标化合物实施例5(300mg,47.8％)，为白色固体。
MS(ESI):m/z＝507.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝7.5Hz,2H),7.24(t,J＝7.6Hz,2H),7.06(d,J＝7.3Hz,2H),6.60(d,J＝8.3Hz,2H),5.49(s,4H),3.98(s,6H),1.97(s,6H).
实施例6：
((((2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3,3’-二基)二(亚甲基))二(氧代))二(2-甲氧基吡啶-6,3-二基))二甲胺(化合物6)
Figure BDA0001769623380000231
向化合物实施例5(90mg,0.17mmol)和氨水(0.5mL)的四氢呋喃(1mL)和甲醇(3mL)溶液中加入雷尼镍(45mg,50％)，氢气下室温搅拌过夜，反应液硅藻土过滤，滤液浓缩，残余物用反相柱分离纯化(乙腈/碳酸氢铵水溶液(10mmol/L))，得到目标化合物实施例6(32mg,35％)，为透明胶状物。
MS(ESI):m/z＝241.1[(M-32)/2]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(d,J＝7.9Hz,2H),7.40(d,J＝7.5Hz,2H),7.21(t,J＝7.5Hz,2H),7.02(d,J＝7.5Hz,2H),6.38(d,J＝7.9Hz,2H),5.36(s,4H),3.83(s,6H),3.53(s,4H),1.97(s,6H)。
实施例7：
(3’-(((6-(氨基甲基)吡啶-2-基)氧代)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲醇
Figure BDA0001769623380000232
6-((3’-(羟甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲氧基)氰基吡啶
Figure BDA0001769623380000233
将中间体A(400mg,1.65mmol)，6-氯氰基吡啶(150mg,1.08mmol)，醋酸钯(22.4mg,0.1mmol)，2-二-叔丁膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(120mg,0.28mmol)和碳酸铯(700mg,2.13mmol)置于无水甲苯中，置换氮气三次，回流搅拌过夜，冷却，过滤，浓缩，残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/5)，得到目标化合物7A(58mg,15％)。
MS(ESI):m/z＝367.1[M+23]+。
(3’-(((6-(氨基甲基)吡啶-2-基)氧代)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲醇(化合物7)
Figure BDA0001769623380000234
将化合物7A(58mg,0.17mmol),溶于甲醇(5mL)，加兰尼镍和一滴氨水，置换氢气三次并在氢气氛围下搅拌过夜。过滤，浓缩，残余物用反相柱分离纯化(甲醇/水)，得到目标化合物实施例7(16mg,27％)。
MS(ESI):m/z＝349.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.66(dd,J＝8.1,7.4Hz,1H),7.46(d,J＝7.4Hz,1H),7.40(d,J＝7.4Hz,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,2H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.03(d,J＝7.8Hz,1H),6.94(d,J＝7.2Hz,1H),6.74(d,J＝8.2Hz,1H),5.47(s,2H),4.71(s,2H),3.83(s,2H),2.08(s,3H),2.03(s,3H)。
实施例8：
(3’-(((6-(氨基甲基)吡啶-2-基)氧代)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲醇
Figure BDA0001769623380000241
(3’-(((6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)氧代)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲醇
Figure BDA0001769623380000242
将中间体A(290mg,1.2mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，冰浴下加氢化钠(60mg,1.5mmol)，搅拌半小时后加6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(188mg,1.00mmol)，室温搅拌过夜。加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/5洗脱)，得到目标化合物8A(50mg,12％)。MS(ESI):m/z＝377.1[M-OH]+，分析方法I。
(3’-(((6-(氨基甲基)吡啶-2-基)氧代)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲醇(化合物8)
Figure BDA0001769623380000243
将化合物8A(50mg,0.12mmol),溶于甲醇(8mL)，加铁粉(30mg,0.6mmol)和氯化铵溶液(1mL)，氮气保护下回流搅拌过夜。过滤，浓缩，残余物用pre-HPLC纯化，得到目标化合物实施例8(25mg,54％)。
MS(ESI):m/z＝365.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.41(d,J＝8.6Hz,2H),7.23(d,J＝7.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.03(dd,J＝6.7,4.9Hz,2H),6.27(d,J＝8.1Hz,1H),5.35(s,2H),4.70(s,2H),3.97(s,3H),2.06(s,3H),2.03(s,3H)。
实施例9：
1,1’-(((((2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3,3’-二基)二(亚甲基))二(氧代))二(2-甲氧基吡啶-6,3-二基))二(亚甲基))二(哌啶-2-羧酸)(化合物9)
Figure BDA0001769623380000244
将中间体4A(60mg,0.12mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加哌啶-2-羧酸(75mg,0.5mmol)，氮气保护下80℃搅拌2小时。冷却，向体系中加入氰基硼氢化钠(32mg,0.5mmol)，室温搅拌过夜，浓缩，残余物用高压液相制备纯化，得到目标化合物实施例9(5mg,6％)。
MS(ESI):m/z＝739.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.18(s,2H),7.79(d,J＝8.1Hz,2H),7.46(d,J＝7.4Hz,2H),7.25(t,J＝7.6Hz,2H),7.12-7.01(m,2H),6.52(d,J＝8.1Hz,2H),5.52(s,4H),4.34(m,4H),4.03(s,6H),3.46(m,4H),2.97(t,J＝11.8Hz,2H),2.25(m,2H),2.07(s,6H),1.92-1.46(m,10H)。
实施例10：
N-(2-((4-((3’-(羟甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲氧基)-2,6-二甲氧苄基)氨基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0001769623380000251
4-((3’-(羟甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲氧基)-2,6-二甲氧基苯甲醛
Figure BDA0001769623380000252
将中间体A(200mg,0.83mmol)，4-羟基-2,6-二甲氧基苯甲醛(331mg,1.8mmol)，三苯基膦(551mg,2.1mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液冷却到0℃。向反应液中加入偶氮二羧酸二异丙酯(420mg,2.1mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液。反应液室温搅拌过夜后浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝9/1～3/7)，得混合物，再用反相快速分离法分离纯化(0.01％的三氟乙酸水溶液/乙腈＝90/10～50/50)得白色固体目标化合物10A(138mg,39％)。
MS(ESI):m/z＝407[M+H]+。
N-(2-((4-((3’-(羟甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲氧基)-2,6-二甲氧苄基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物10)
Figure BDA0001769623380000253
将化合物10A(50mg,0.12mmol)，N-(2-氨基乙基)乙酰胺(18mg,0.18mmol)和醋酸(4mg,0.06mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)和甲醇(0.2mL)混合溶液室温搅拌1小时，向反应液中加入氰基硼氢化钠(30mg,0.48mmol)并室温搅拌2小时。反应液直接用反相快速分离法分离纯化(0.1％的HCOOH水溶液/乙腈＝95/5～70/30)得到目标化合物实施例10(24mg,40％)，为白色固体。
MS(ESI):m/z＝493[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(s,1H),7.47-7.34(m,2H),7.25-7.18(m,2H),7.07-6.95(m,2H),6.37(s,2H),5.17(s,2H),4.67(s,2H),4.09(s,2H),3.85(s,6H),3.41(t,J＝5.9Hz,2H),2.97(t,J＝6.0Hz,2H),2.03(s,3H),1.99(s,3H),1.94(s,3H)。
实施例11：
(3’-((4-(氨基甲基)-3,5-二甲氧基苯氧基)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲醇(化合物11)
Figure BDA0001769623380000261
将化合物10A(50mg,0.12mmol)和乙酸铵(46mg,0.60mmol)的N,N’-二甲基甲酰胺(0.2mL)和甲醇(0.2mL)混合溶液室温搅拌1小时，向反应液中加入氰基硼氢化钠(30mg,0.48mmol)并室温搅拌过夜，反应液直接用反相快速分离法分离纯化(0.1％的HCOOH水溶液/乙腈＝95/5～70/30)得到目标化合物实施例11(12mg,22％)，为白色固体。
MS(ESI):m/z＝391[M+H-NH3]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.40(s,1H),7.43(d,J＝6.9Hz,1H),7.37(d,J＝7.4Hz,1H),7.27-7.14(m,2H),7.02(d,J＝6.7Hz,1H),6.93(d,J＝6.8Hz,1H),6.36(s,2H),5.20-5.08(m,2H),4.59-4.41(m,2H),3.76(s,6H),1.96(s,3H),1.87(s,3H)。
实施例12：
(3’-(((4-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)氧代)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲醇(化合物12)
Figure BDA0001769623380000262
叔-丁基(2-((3’-(羟甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲氧基)-6-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酸酯
Figure BDA0001769623380000263
向中间体A(150mg,0.60mmol)，叔-丁基(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酸酯(156mg,0.60mmol)，碳酸铯(390mg,1.2mmol)的甲苯(3mL)溶液中加入醋酸钯(13mg,0.06mmol)和2-二-叔丁膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(51mg,0.12mmol)，氮气置换3分钟100℃加热密封反应过夜，将反应液浓缩，残余物用反相快速分离法分离纯化(0.05％的三氟乙酸水溶液/乙腈＝99/1～30/70)，得到目标化合物12A(100mg,36％)，为白色固体。
MS(ESI):m/z＝465[M+H]+。
(3’-(((4-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)氧代)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲醇
Figure BDA0001769623380000264
将化合物12A(50mg,0.11mmol)溶于盐酸二氧六环溶液(4M，2mL)中，并将反应液搅拌2小时。将反应液浓缩，残余物用反相快速分离法分离纯化(0.1％的甲酸水溶液/乙腈＝99/1～30/70)，得到目标化合物实施例12(16mg,40％)，为白色固体。
MS(ESI):m/z＝365[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36(dd,J＝7.0,3.5Hz,2H),7.19(t,J＝7.5Hz,2H),6.97(d,J＝6.9Hz,1H),6.93(d,J＝6.9Hz,1H),5.84(s,2H),5.56(d,J＝1.4Hz,1H),5.50(d,J＝1.4Hz,1H),5.09(s,1H),4.51(s,2H),3.67(s,3H),1.94(s,3H),1.87(s,3H)。
实施例13：
(3’-(((6-氨基吡啶-2-基)氧代)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲醇
Figure BDA0001769623380000271
(2,2’-二甲基-3’-(((6-硝基吡啶-2-基)氧代)甲基)-[1,1’-联苯基]-3-基)甲醇
Figure BDA0001769623380000272
向中间体A(400mg,1.65mmol)，2-溴-6-硝基吡啶(335mg,1.65mmol)，碳酸铯(1.08g,3.30mmol)的甲苯(8mL)溶液中加入醋酸钯(37mg,0.165mmol)和2-二-叔丁膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(140mg,0.33mmol)，氮气置换3分钟100℃加热密封反应过夜，将反应液浓缩，残余物用反相快速分离法分离纯化(0.05％的三氟乙酸水溶液/乙腈＝99/1～30/70)，得到目标化合物13A(50mg,8％)，为淡黄色固体。
MS(ESI):m/z＝365[M+H]+。
(3’-(((6-氨基吡啶-2-基)氧代)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲醇(化合物13)
Figure BDA0001769623380000273
将化合物13A(50mg,0.14mmol)，铁粉(50mg,0.90mmol)和氯化铵(50mg,0.94mmol)的乙醇(4mL)和水(1mL)的混合溶液加热到80℃并搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯和甲醇稀释后过滤。将滤液浓缩，残余物用反相快速分离法分离纯化(0.1％的甲酸水溶液/乙腈＝99/1～30/70)，得到目标化合物实施例13(12mg,26％)，为白色固体。
MS(ESI):m/z＝335[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41-7.34(m,2H),7.26(t,J＝7.8Hz,1H),7.19(m,2H),6.98(d,J＝7.5Hz,1H),6.93(d,J＝7.4Hz,1H),5.98(d,J＝7.8Hz,1H),5.91(d,J＝7.8Hz,1H),5.83(s,2H),5.23(s,2H),4.51(s,2H),1.93(s,3H),1.88(s,3H)。
实施例14：
N,N’-(((((((2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3,3’-二基)二(亚甲基))二(氧代))二(2,6-二甲氧基-4,1-亚苯基))二(亚甲基))二(氮烷二基))二(乙烷-2,1-二基))二乙酰胺
Figure BDA0001769623380000274
4,4’-(((2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3,3’-二基)二(亚甲基))二(氧代))二(2,6-二甲氧基苯(甲)醛)
Figure BDA0001769623380000281
将中间体A(500mg,2.1mmol)，4-羟基-2,6-二甲氧基苯甲醛(950mg,5.2mmol)，三苯基膦(1.4g,5.2mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液冷却到0℃。向反应液中加入偶氮二羧酸二异丙酯(1.1g,5.2mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液.反应液室温搅拌24小时，反应液浓缩，粗产物用快速分离法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1～1/4)，得到目标化合物14A(710mg,60％)，为白色固体。
MS(ESI):m/z＝571[M+H]+。
N,N’-(((((((2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3,3’-二基)二(亚甲基))二(氧代))二(2,6-二甲氧基-4,1-亚苯基))二(亚甲基))二(氮烷二基))二(乙烷-2,1-二基))二乙酰胺(化合物14)
Figure BDA0001769623380000282
将化合物14A(50mg,0.087mmol)，N-(2-氨基乙基)乙酰胺(27mg,0.26mmol)和醋酸(1滴)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液室温搅拌1小时。向反应液中加入氰基氢硼化物(22mg,0.35mmol))并室温搅拌2小时。反应液直接用反相快速分离法分离纯化(10mMNH4HCO3水溶液/乙腈＝99/1～40/60)得到目标化合物实施例14(24mg,40％)，为白色固体。
MS(ESI):m/z＝372[M/2+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73(s,2H),7.46(d,J＝7.7Hz,2H),7.26(m,2H),7.06(d,J＝7.5Hz,2H),6.32(s,4H),5.13(s,4H),3.72(s,12H),3.57(s,4H),3.04(dd,J＝12.2,6.1Hz,4H),2.42(t,J＝6.4Hz,4H),1.99(s,6H),1.74(s,6H)。
实施例15：
(3’-(((5-(2-氨基乙基)-6-甲氧基吡啶-2-基)氧代)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲醇
Figure BDA0001769623380000283
叔-丁基(2-(6-((3’-(羟甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)氨基甲酸酯
Figure BDA0001769623380000284
向中间体A(181mg，0.75mmol)，叔-丁基(2-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)氨基甲酸酯(214mg，0.75mmol)，碳酸铯(489mg，1.50mmol)的甲苯(2mL)溶液中加入醋酸钯(16mg，0.07mmol)和2-二-叔丁膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(30mg，0.07mmol)，氮气置换3分钟100℃加热密封反应过夜，将反应液浓缩，残余物依次通过快速分离法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)和高压液相色谱(乙腈/水梯度冲洗)制备得到目标化合物15A的水溶液(5mL)。
MS(ESI):m/z＝493.2[M+H]+。
(3’-(((5-(2-氨基乙基)-6-甲氧基吡啶-2-基)氧代)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲醇(化合物15)
Figure BDA0001769623380000291
向化合物15A的水溶液(5mL)中加入盐酸/1，4-二氧六环溶液(4M，4mL)室温搅拌反应24小时，浓缩至剩余4mL，用高压液相色谱分离纯化(乙腈/水梯度冲洗)得到目标化合物实施例15(30mg，10.2％)为白色固体。
MS(ESI):m/z＝393.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(s，3H)，7.42-7.33(m，3H)，7.20(m，2H)，7.05(m，2H)，6.29(d，J＝7.9Hz，1H)，5.37(s，2H)，4.73(s，2H)，3.92(s，3H)，3.18(s，2H)，2.93(m，2H)，2.02(s，3H)，1.94(s，3H)。
实施例16：
(6-((3’-(氨基甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲胺
Figure BDA0001769623380000292
3’-(羟甲基)-2-甲基-[1,1’-联苯基]-3-甲腈
Figure BDA0001769623380000293
向3-溴-2-甲基苯甲腈(195mg，1.00mmol)，3-羟甲基苯硼酸酯(304mg，1.30mmol)，碳酸钠(318mg，3.00mmol)的1，4-二氧六环(3mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(58mg，0.05mmol)，，氮气置换1分钟后100℃密封反应两天，反应冷却，浓缩，粗产物用硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/2洗脱)得到目标化合物16A(230mg，100％，无色油状)。
MS(ESI):m/z＝224.1[M+H]+。
6-((3’-氰基-2’-甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基尼古丁腈
Figure BDA0001769623380000294
向中间体16A(223mg，1.00mmol)，6-氯-2-甲氧基-3-吡啶甲腈(168mg，1.00mmol)，碳酸铯(652mg，2.00mmol)的甲苯(2mL)溶液中加入醋酸钯(44mg，0.2mmol)和2-二-叔丁膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(45mg，0.1mmol)，氮气置换3分钟100℃加热密封反应过夜，将反应液浓缩，粗产物用硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1洗脱)得到目标化合物16B(240mg，67.6％)，为白色固体。
MS(ESI):m/z＝356.1[M+H]+。
(6-((3’-(氨基甲基)-2’-甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲胺(化合物16)
Figure BDA0001769623380000301
向化合物16B(90mg，0.25mmol)的甲醇(10mL)和四氢呋喃(5mL)溶液中加入氨水(2mL)，雷尼镍(20mg)，氢气氛围下室温反应过夜，反应液过滤，滤液浓缩，粗产物用高压液相色谱(乙腈/水梯度洗脱)制备得到目标化合物实施例16(20mg，22.2％)，为无色油状物。
MS(ESI):m/z＝347.1[M-16]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.37(m，3H)，7.36-7.34(m，1H)，7.33-7.30(m，1H)，7.23-7.19(m，2H)，7.14-7.10(m，1H)，6.31(d，J＝7.8Hz，1H)，5.39(s，2H)，3.91(s，5H)，3.69(s，2H)，2.18(s，3H)。
实施例17：
N-(2-(((6-((3’-(((5-氰基-6-甲氧基吡啶-2-基)氧代)甲基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3-基)甲氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(化合物17)
Figure BDA0001769623380000302
向实施例化合物2(223mg，1.00mmol)，6-氯-2-甲氧基-3-吡啶甲腈(8mg，0.05mmol)，碳酸铯(33mg，0.10mmol)的甲苯(2mL)溶液中加入醋酸钯(8mg，0.04mmol)和2-二-叔丁膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(8mg，0.02mmol)，氮气置换3分钟100℃加热密封反应过夜，将反应液浓缩，粗产物用硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/10洗脱)得到目标化合物实施例17(15mg，50％)，为白色固体。
MS(ESI):m/z＝596.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝8.3Hz，1H)，7.45-7.33(m，3H)，7.24-7.19(m，2H)，7.12(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，6.48(s，1H)，6.42(d，J＝8.3Hz，1H)，6.34(d，J＝8.0Hz，1H)，5.46(s，2H)，5。39(s，2H)，4.34-4.26(m，2H)，4.04(s，3H)，3.93(s，3H)，3.44-3.31(m，4H)，2.05(s，6H)，1.91(s，3H)。
实施例18：
N,N’-((((((吡啶-2,6-二基二(亚甲基))二(氧代))二(2-甲氧基吡啶-6,3-二基))二(亚甲基))二(氮烷二基))二(乙烷-2,1-二基))二乙酰胺
Figure BDA0001769623380000303
6,6’-((吡啶-2,6-二基二(亚甲基))二(氧代))二(2-甲氧基尼古丁醛)
Figure BDA0001769623380000311
向吡啶-2,6-二基二甲醇(70mg,0.50mmol),6-氯-2-甲氧基尼古丁醛(214mg,1.25mmol)，碳酸铯(977mg,3.00mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入醋酸钯(22mg,0.10mmol)和2-二-叔丁膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(85mg,0.20mmol)，氮气通过鼓泡的方式，置换1分钟，然后迅速加盖密封，加热到110℃，并且维持该温度反应过夜。反应液硅藻土过滤，滤液浓缩，残余物用快速分离法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1洗脱)，得到目标化合物18A(170mg,83％)，为白色固体。
MS(ESI):m/z＝410.1[M+H]+。
N,N’-((((((吡啶-2,6-二基二(亚甲基))二(氧代))二(2-甲氧基吡啶-6,3-二基))二(亚甲基))二(氮烷二基))二(乙烷-2,1-二基))二乙酰胺(化合物18)
Figure BDA0001769623380000312
向化合物18A(170mg,0.42mmol)和N-(2-氨基乙基)乙酰胺(129mg,1.26mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入醋酸(3滴)，室温下搅拌一小时，然后加入氰基硼氢化钠(79mg,1.26mmol)，室温下搅拌过夜。反应液用反相快速分离纯化(乙腈/碳酸氢铵水溶液(10mmol/L)＝30％洗脱)，得到实施例化合物18(30mg,12％)，为透明胶状物。
MS(ESI):m/z＝291.7[M/2+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ7.77(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,2H),7.39(d,J＝7.8Hz,2H),6.42(d,J＝7.9Hz,2H),5.44(s,4H),3.80(s,6H),3.63(s,4H),3.29-3.24(m,4H),2.64(t,J＝6.4Hz,4H),1.90(s,6H)。
实施例19：
N,N’-(((((((2-甲基-1,3-亚苯基)二(亚甲基))二(氧代))二(2-甲氧基吡啶-6,3-二基))二(亚甲基))二(氮烷二基))二(乙烷-2,1-二基))二乙酰胺
Figure BDA0001769623380000313
(2-甲基-1,3-亚苯基)二甲醇
Figure BDA0001769623380000314
0℃条件下向2-甲基异邻苯二甲酸二甲酯(780mg,3.75mmol)中加入硼氢化锂的四氢呋喃溶液(2M)(19mL,37.5mmol)，氮气保护下室温反应过夜。加甲醇(20mL)和水(5mL)淬灭反应，用稀盐酸(1M)中和至中性，浓缩，残余物用反相柱分离纯化(甲醇/水)，产品硅胶过滤(乙酸乙酯)，滤液浓缩，得到目标化合物19A(310mg,54％)，为白色固体。
MS(ESI):m/z＝135.1[M-17]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.22(d,J＝7.6Hz,2H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),4.97(t,J＝5.4Hz,2H),4.46(d,J＝5.4Hz,4H),2.12(s,3H).
6,6’-(((2-甲基-1,3-亚苯基)二(亚甲基))二(氧代))二(2-甲氧基尼古丁醛)
Figure BDA0001769623380000321
向化合物19A(120mg,0.78mmol)，6-氯-2-甲氧基尼古丁醛(270mg,1.57mmol)，碳酸铯(1029mg,3.15mmol)的甲苯(7mL)溶液中加入醋酸钯(53mg,0.23mmol)和2-二-叔丁膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(200mg,0.47mmol)，氮气置换5分钟120℃加热密封反应过夜。反应液硅藻土过滤，滤液浓缩，残余物用快速分离法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1洗脱)，产品再用反相柱纯化(甲醇/水)得到目标化合物19B(18mg,5％)，为白色固体。
MS(ESI):m/z＝423.1[M+H]+。
N,N’-(((((((2-甲基-1,3-亚苯基)二(亚甲基))二(氧代))二(2-甲氧基吡啶-6,3-二基))二(亚甲基))二(氮烷二基))二(乙烷-2,1-二基))二乙酰胺(化合物19)
Figure BDA0001769623380000322
向化合物19B(18mg,0.042mmol)和N-(2-氨基乙基)乙酰胺(17mg,0.17mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入醋酸(1滴)，室温下搅拌一小时，然后加入氰基硼氢化钠(11mg,0.17mmol)，室温下搅拌过夜。反应液用反相柱分离纯化(乙腈/碳酸氢铵水溶液(10mmol/L))，得到实施例化合物19(2mg,7.8％)，为白色固体。
MS(ESI):m/z＝298.2[M/2+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(s,2H),7.57(d,J＝7.8Hz,2H),7.38(d,J＝7.5Hz,2H),7.16(t,J＝7.7Hz,1H),6.35(d,J＝7.8Hz,2H),5.34(s,4H),3.84(s,6H),3.52(s,3H),3.23(s,4H),3.10-3.04(m,4H),2.31(s,4H),1.74(s,6H)。
实施例20：
1,1’-((((((2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3,3’-二基)二(亚甲基))二(氧代))二(2-甲氧基吡啶-6,3-二基))二(亚甲基))二(氮烷二基))二(2-甲基丙烷-2-醇)(化合物20)
Figure BDA0001769623380000323
目标化合物在类似于实施例4的条件下制备自化合物4A和1-氨基-2-甲基-2-丙醇。
MS(ESI):m/z＝330.2[1/2M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.51(d,J＝7.9Hz,2H),7.40(d,J＝7.3Hz,2H),7.20(t,J＝7.6Hz,2H),7.02(d,J＝7.6Hz,2H),6.35(d,J＝7.9Hz,2H),5.41(s,4H),3.93(s,6H),3.65(s,4H),2.48(s,4H),2.03(s,6H),1.17(s,12H)。
实施例21：
2,2’-((((((2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3,3’-二基)二(亚甲基))二(氧代))二(2-甲氧基吡啶-6,3-二基))二(亚甲基))二(氮烷二基))二(乙烷-1-醇)(化合物21)
Figure BDA0001769623380000324
目标化合物在类似于实施例4的条件下制备自化合物4A和乙醇胺。
MS(ESI):m/z＝302.2[1/2M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝7.5Hz,2H),7.21(t,J＝7.6Hz,2H),7.03(d,J＝7.3Hz,2H),6.45(d,J＝8.0Hz,2H),5.47(s,4H),4.12(s,4H),4.01(s,6H),3.78(t,J＝4.0Hz,4H),3.07(t,J＝4.0Hz,4H),2.04(s,6H)。
实施例22：
3,3’-((((((2,2’-二甲基-[1,1’-联苯基]-3,3’-二基)二(亚甲基))二(氧代))二(2-甲氧基吡啶-6,3-二基))二(亚甲基))二(氮烷二基))二丙酰胺(化合物22)
Figure BDA0001769623380000331
目标化合物在类似于实施例4的条件下制备自化合物4A和3-氨基丙酰胺。
MS(ESI):m/z＝657.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝7.4Hz,2H),7.21(t,J＝7.6Hz,2H),7.03(d,J＝7.5Hz,2H),6.45(d,J＝8.0Hz,2H),5.47(s,4H),4.10(s,4H),4.02(s,6H),3.21(t,J＝6.1Hz,4H),2.65(t,J＝6.2Hz,4H),2.04(s,6H)。
以下各个化合物采用与实施例1-22类似的方法，选用相应的原料化合物制备：
表1
Figure BDA0001769623380000332
Figure BDA0001769623380000341
Figure BDA0001769623380000351
Figure BDA0001769623380000361
Figure BDA0001769623380000371
Figure BDA0001769623380000381
Figure BDA0001769623380000391
Figure BDA0001769623380000401
Figure BDA0001769623380000411
Figure BDA0001769623380000421
测试例1本发明化合物在分子水平对PD-L1活性的影响
采用PD-1/PD-L1均相时间分辨荧光(Homogenous Time-Resolved Fluorescence,HTRF)检测技术来检测化合物跟PD-L1的结合能力。
选用PD1/PD-L1binding assay试剂盒(Cisbio,Cat#63ADK000CPDEC)，该试剂盒包含Tag 1-PD-L1和Tag 2-PD-1两个蛋白，及Anti-Tag1-Eu3+和Anti-Tag2-XL 665两个抗体。检测原理：Anti-tag1-Eu3+作为HTRF的供体，Anti-Tag2-XL 665作为HTRF的受体，当Tag 1-PD-L1和Tag 2-PD-1相互作用时，加入的HTRF供体和受体相互靠近，供体接受到激发能量后，将部分能量转移到受体，会产生665nm发射光。当加入化合物阻断了PD1/PD-L1相互作用时，只产生620nm发射光。通过比较665nm/620nm的比值，来确定化合物的抑制效果。Tag 1-PD-L1用Diluent buffer(cat#62DLBDDF)稀释成工作浓度10nM，Tag 2-PD-1用Diluentbuffer稀释成工作浓度500nM，Anti-Tag1-Eu3+用detection buffer(cat#62DB1FDG)按1:100稀释，Anti-Tag2-XL 665用detection buffer按1:20稀释，待检测化合物用diluentbuffer梯度稀释成2X的终浓度。在384孔板中每孔先加入2μL化合物，再分别先后加入4μLTag 1-PD-L1，4μL Tag 2-PD-1，室温孵育15分钟。加入5μL Anti-Tag1-Eu3+和5μL Anti-Tag2-XL 665，室温孵育过夜，用BioTek SynergyTM Neo2多功能酶标仪检测，获得665nm/620nm比值。用PrismGraphd 5.02拟合IC50曲线。
表1本发明部分化合物的IC50值
Figure BDA0001769623380000422
Figure BDA0001769623380000431
Figure BDA0001769623380000441
字母A代表IC50小于10nm；
字母B代表IC50为10nm至100nm；
字母C代表IC50为大于100nm至1uM；
字母D代表IC50为大于1uM。
结果显示，本发明中化合物可在不同浓度下有效抑制PD-1/PD-L1的结合。因此可用于与PD-1/PD-L1互相结合相关的疾病治疗中。
测试例2：本发明化合物在细胞水平对PD-L1活性的影响
PD1/PD-L1的细胞学实验使用两种细胞，PD-1效应细胞和PD-L1aAPC细胞，其中PD-1效应细胞表达人PD-1蛋白，TCR和由NFAT-RE驱动的荧光素酶报告基因，PD-L1aAPC细胞表达PD-L1蛋白和工程化的细胞表面蛋白，该蛋白可以不依赖特定抗原的方式激活TCR。当这两种细胞共培养时，PD-1/PD-L1的相互作用会抑制TCR至NFAT-RE的信号传递，中断NFAT-RE介导的荧光信号。当加入PD-1或PD-L1的抑制剂时，阻断了PD-1/PD-L1的相互作用，解除了对TCR至NFAT-RE通路的信号抑制，使荧光信号增强，通过荧光信号的强弱来判断抑制剂的阻断效果。
实验第一天，将复苏的PD-L1aAPC细胞消化处理，离心后用培养基(90％Ham’sF-12/10％FBS)将浓度稀释为2.5*105/mL，按每孔40ul，1*104细胞的量铺在384孔板中，置于培养箱中过夜培养。第二天，先将待测化合物用检测buffer(99％RPMI1640/1％FBS)按梯度稀释到所需检测浓度的2倍，PD-1细胞离心后用检测buffer稀释至浓度为6.25*105/mL。将过夜培养的384孔板中的培养基吸干，每孔加入20ul稀释好的化合物，再加入20ul PD-1细胞，在细胞培养箱中孵育6小时后，每孔再加入20ul Bio-Glo试剂(Promega,cat#G7940)，10分钟后，用多功能酶标仪读取荧光信号。每块板需设置阴性对照(只加细胞，不加化合物)，和空白对照(只加检测buffer)。根据荧光值，用prism5来分析化合物的抑制活性。
结果显示，本发明化合物在细胞水平表现出对PD-1细胞的抑制活性，其抑制活性与本领域现有PD-1抑制剂相当或更佳。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (13)

1.一种式Ia所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和治疗与PD-L1相关的疾病的药物中的用途，且所述的疾病选自下组：黑素瘤、肾癌、前列腺癌、乳癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、卵巢癌、直肠癌、子宫内膜癌、宫颈癌、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、食道癌、内分泌系统的癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软組织肉瘤、尿道癌、慢性或急性白血病、儿童期实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)的赘生物/肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、卡波西氏(Kaposi)肉瘤、T细胞淋巴瘤：
Figure FDA0004122805750000011
其中，
R1选自下组：-CN、卤素、甲基；
各个X4各自独立的选自CH；
Y1为-CH2-；
Y2为O；
B和B’各自独立地选自取代或未取代的包含1-3个选自S、O、N的杂原子的5元或6元芳香性基团，且所述的芳香性基团为
Figure FDA0004122805750000012
其中，X1为N；
所述的“取代”指具有选自Z组的一个或多个取代基：
Z组取代基选自下组：H、-OH、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基氨基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基；
并且所述的“取代”指具有选自Z’组的一个或多个取代基：其中Z’取代基选自：取代或未取代的5-7元芳基、C1-C4烷基氨基、取代或未取代的C1-C4烷基、甲基羰基、取代或未取代的5-6元饱和碳环、取代或未取代的5-7元饱和杂环基、取代或未取代的5-7元杂芳基，且所述的杂芳基或杂环基具有1-3个选自S、O、N的杂原子；
并且，在所述Z’组取代基中，所述“取代”选自下组：-OH、-CN、-COOH、氧代、氨基羰基、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、
Figure FDA0004122805750000013
C1-C4烷基羰基；
且所述的式Ia化合物不为选自下组的化合物：
Figure FDA0004122805750000014
Figure FDA0004122805750000021
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中B和B’各自独立的选自：
Figure FDA0004122805750000022
其中，R1'选自H、-OH、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基；X1为N；其中，所述的“取代”指具有选自Z’组的一个或多个取代基，且Z’组的定义如权利要求1中所述。
3.选自下组的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和治疗与PD-L1相关的疾病的药物中的用途，其中所述的疾病选自下组：黑素瘤、肾癌、前列腺癌、乳癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、卵巢癌、直肠癌、子宫内膜癌、宫颈癌、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、食道癌、内分泌系统的癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软組织肉瘤、尿道癌、慢性或急性白血病、儿童期实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)的赘生物/肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、卡波西氏(Kaposi)肉瘤、T细胞淋巴瘤：
Figure FDA0004122805750000023
Figure FDA0004122805750000031
Figure FDA0004122805750000041
Figure FDA0004122805750000051
Figure FDA0004122805750000061
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的化合物选自下组：
Figure FDA0004122805750000062
Figure FDA0004122805750000071
Figure FDA0004122805750000081
Figure FDA0004122805750000091
5.如权利要求1-4任一所述的用途，其特征在于，所述的药物被用于联合用药方案。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的联合用药方案选自下组：联合肿瘤化疗方案，与其他肿瘤免疫治疗剂的联合用药方案，放疗方案，肿瘤靶向药用药方案，肿瘤疫苗。
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤疫苗选自下组：人类乳头瘤病毒疫苗、肝炎病毒疫苗、卡波西疱疹肉瘤病毒疫苗。
8.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的药物单独或联合使用用于治疗暴露于特定毒素或病原体的患者的治疗。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的病原体选自下组：病毒，病原体细菌，病原体真菌，病原体寄生虫。
10.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的病原体选自下组：HIV、肝炎病毒、流感病毒、疱疹病毒、贾第虫、疟疾、利什曼原虫、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌。
11.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的药物用于治疗具有不恰当的自身抗原积累的患者。
12.如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述自身抗原为淀粉状蛋白沉积物。
13.如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述自身抗原选自下组：阿尔茨海默病中的Αβ、细胞因子TNFα、IgE。
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