JP2021520342A - 免疫調節物質、組成物及びそれらの方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式Ｉの化合物、免疫調節物質としての化合物の使用方法、及びこのような化合物を含む医薬組成物に関する。化合物は、癌又は感染症などの疾患又は障害の治療、予防又は改善に有用である。

Description

本出願は、薬学的に活性な化合物に関する。本開示は、化合物、それらの組成物及び使用方法を提供する。これらの化合物は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質／タンパク質の相互作用を調節し、感染症及び癌を含む様々な疾患の治療に有用である。
免疫システムは、癌などの疾患の制御及び根絶に重要な役割を果たす。しかしながら、癌細胞は、その成長を助長するために、免疫システムを回避又は抑制するための戦略を開発することが多い。そのようなメカニズムの一つは、免疫細胞で発現される共刺激性及び共阻害性分子の発現を変化させることである（Ｐｏｓｔｏｗ ｅｔ ａｌ，Ｊ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１５，１−９）。ＰＤ−１のような阻害性免疫チェックポイントの信号伝達を遮断することは、有望で効果的な治療様式であることが証明されている。
ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の間の相互作用は、腫瘍浸潤リンパ球の減少、Ｔ細胞受容体介在増殖の減少、及び癌細胞による免疫回避をもたらす（Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｊ． Ｍｏｌ Ｍｅｄ．，８１：２８１−２８７（２００３）；Ｂｌａｎｋ ｅｔ ａｌ， Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，５４：３０７−３１４（２００５）；Ｋｏｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．．１０：５０９４−５１００（２００４））。局所的なＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の相互作用を阻害することで免疫抑制を逆転させることができ、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ２の相互作用がブロックされた場合も効果は相加的である（Ｉｗａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９９：１２２９３−１２２９７（２００２）；Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１７０：１２５７−１２６６（２００３））。
ＣＤ２７９としても知られているプログラム細胞死−１（ＰＤ−１）は、活性化Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、Ｂ細胞、及びマクロファージで発現する細胞表面受容体である（Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００５，２３：５１５−５４８；Ｏｋａｚａｋｉ ａｎｄ Ｈｏｎｊｏ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００６，（４）：１９５−２０１）。これは、Ｔ細胞の活性化を防ぐための固有の負のフィードバックシステムとして機能し、自己免疫を低下させ、自己免疫寛容を促進する。また、 ＰＤ−１は、癌やウイルス感染などの疾患における抗原特異的Ｔ細胞応答の抑制において重要な役割を果たすことも知られている（Ｓｈａｒｐｅ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００７ ８，２３９−２４５；Ｐｏｓｔｏｗ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌ ２０１５，１−９）。
ＰＤ−１の構造は、細胞外免疫グロブリン可変ドメインに続いて膜貫通領域と細胞内ドメインで構成されている（Ｐａｒｒｙ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２００５，９５４３−９５５３）。細胞内ドメインは、免疫受容体チロシンベースの阻害性モチーフと免疫受容体チロシンベースのスイッチモチーフに位置する２つのリン酸化部位を含み、これは、ＰＤ−１がＴ細胞受容体介在信号を負に調節することを示唆する。ＰＤ−１は、２つのリガンド、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−Ｌ２を有し（Ｐａｒｒｙ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２００５，９５４３−９５５３；Ｌａｔｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００１，２，２６１−２６８）、それらの発現パターンが異なる。ＰＤ−Ｌ１タンパク質は、リポ多糖及びＧＭ−ＣＳＦ治療に応答してマクロファージ及び樹状細胞、ならびにＴ細胞受容体及びＢ細胞受容体の信号伝達によりＴ細胞及びＢ細胞でアップレギュレートされる。ＰＤ−Ｌ１は、ほぼすべての腫瘍細胞においても高発現し、ＩＦＮ−γ治療後にさらに発現が増加する（Ｉｗａｉ ｅｔ ａｌ，ＰＮＡＳ２００２，９９（１９）：１２２９３−７；Ｂｌａｎｋ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００４，６４（３）：１１４０−５）。実際に、腫瘍ＰＤ−Ｌｌ発現状態は、複数の腫瘍タイプにおいて予後を示すことが示されている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ Ｊ Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ ２０１５；Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ ２０１５；Ｓａｂａｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ２０１５，６（７）：５４４９−５４６４）。一方、ＰＤ−Ｌ２発現はより制限され、主に樹状細胞によって発現される（Ｎａｋａｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００６，１７７：５６６−７３）。Ｔ細胞上でのＰＤ−１とそのリガンドＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２のライゲーションは、ＩＬ−２及びＩＦＮ−γの産生、ならびにＴ細胞受容体の活性化により誘導される細胞増殖を阻害する信号を送出する（Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００２，３２（３）：６３４−４３；Ｆｒｅｅｍａｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０００，１９２（７）：１０２７−３４）。このメカニズムは、ＳＨＰ−２又はＳＨＰ−１ホスファターゼの動員を含み、Ｓｙｋ及びＬｃｋリン酸化のようなＴ細胞受容体信号伝達を阻害する（Ｓｈａｒｐｅ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００７，８，２３９−２４５）。ＰＤ−１信号伝達軸の活性化は、ＮＦ−κΒとＡＰＩ経路の活性化、ならびにＩＬ−２、ＩＦＮ−γ及びＴＮＦなどのサイトカイン産生に必要なＰＫＣ−θ活性化ループリン酸化も減衰させる（Ｓｈａｒｐｅ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００７，８，２３９−２４５；Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００２，３２（３）：６３４−４３；Ｆｒｅｅｍａｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０００，１９２（７）：１０２７−３４）。
前臨床動物研究からのいくつかの証拠は、ＰＤ−１とそのリガンドが免疫応答を負に調節することを示す。ＰＤ−１欠損マウスは、ループス様糸球体腎炎及び拡張型心筋症を発症することが示される（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １９９９，１１：４１−１５１；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００１，２９１：３１９−３２２）。慢性感染のＬＣＭＶモデルを使用して、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用がウイルス特異的ＣＤ８Ｔ細胞のエフェクター機能の活性化、拡大、及び獲得を阻害することが示されている（Ｂａｒｂｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ２００６，４３９，６８２−７）。
これらのデータは、Ｔ細胞応答を増強又は「救済」するために、ＰＤ−１介在阻害性信号伝達カスケードをブロックするための治療的アプローチの開発をサポートする。現在免疫療法で承認されている薬剤のほとんどは、モノクローナル抗体である。しかしながら、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１を直接標的とする低分子阻害剤は、まだ承認されていない。ＣＡ１７０のみが臨床的に評価されている。
従って、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質／タンパク質の相互作用に対して、より強力で、より容易に投与される治療薬に対する需要が依然として存在する。本発明において、出願人は、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１の相互作用の阻害剤として活性を有することができるため、癌及び／又は感染症に対する免疫を増強するための治療的投与に有用であり得る強力な低分子を発見した。これらの低分子は、人間の健康を促進する効率的な医薬品になるために重要な、望ましい安定性、溶解性、バイオアベイラビリティ、治療指数、及び毒性値を持つ医薬品として有用であると期待されている。
本発明は、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１の間の機能的相互作用の阻害剤として使用される化合物に関する。ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１の間の相互作用の阻害剤は、癌や感染症の治療に有用である。
本発明の化合物は、式Ｉのような一般的な構造を有する。式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合錯体、又は溶媒和化合物であって、
Figure 2021520342
ここで、
ＱとＱ’はそれぞれ独立して、非存在、Ｃ（Ｏ）又はＣ（Ｒ２）２から選択され、
Ｒ１とＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、又はＣ１−８アルキルから選択され、
Ｒ２とＲ２０はそれぞれ独立して、Ｈ、又はＣ１−８アルキルから選択され、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している原子とともに、５員から６員の複素環を形成し、あるいは
Ｒ１０とＲ２０は、それらが結合している原子とともに、５員から６員の複素環を形成し、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｎ、Ｓ、又はＯから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を任意に含む複素環又はヘテロアリール環から選択され、前記複素環又はヘテロアリール環は、単環式又は二環式であり、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＲ３０Ｒ４０、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクリル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ３−７ヘテロシクリル、又は−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ３０Ｒ４０で任意に置換され、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＲ３０Ｒ４０、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクリル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ３−７ヘテロシクリル、又は−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ３０Ｒ４０は、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、又はＮＲ３０Ｒ４０で任意に置換され、
Ｒ３０とＲ４０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、又は−Ｃ３−７ヘテロシクリルから選択され、あるいは
Ｒ３０とＲ４０は、それらが結合している原子とともに、５員から６員の複素環を形成し、
Ｒ２１とＲ２１’はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、又はＣ１−８アルキルから選択され、
ｓとｐはそれぞれ独立して、０、１、２又は３から選択される。
式Ｉの幾つかの実施形態では、ＱとＱ’はそれぞれ独立して、非存在、Ｃ（Ｏ）又はＣＨ２から選択される。
式Ｉの幾つかの実施形態では、ｓとｐはそれぞれ独立して、０又は１から選択される。
式Ｉの幾つかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、Ｆ又はＣｌから独立して選択される。
式Ｉの幾つかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ又はメチルから独立して選択される。
他の実施形態では、Ｒ１とＲ１０は、それらが結合している原子とともに、５員の複素環を形成する。
他の実施形態では、Ｒ２とＲ２０は、それらが結合している原子とともに、５員の複素環を形成する。
式Ｉの幾つかの実施形態では、Ｒ２１とＲ２１ ’はそれぞれ独立して、−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ又はＣＮから選択される。
式Ｉの幾つかの実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それぞれ非置換であるか又はＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＲ３０Ｒ４０、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクリル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ３−７ヘテロシクリル、又は−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ３０Ｒ４０から選択された少なくとも１つの置換基で置換された
Figure 2021520342
からそれぞれ独立して選択され、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＲ３０Ｒ４０、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクリル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ３−７ヘテロシクリル、又は−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ３０Ｒ４０は、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、又はＮＲ３０Ｒ４０で任意に置換され、
Ｒ３０とＲ４０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、又は−Ｃ３−７ヘテロシクリルから選択され、あるいは
Ｒ３０とＲ４０は、それらが結合している原子とともに、５員から６員の複素環を形成する。
式Ｉの幾つかの実施形態では、Ｒ３０とＲ４０はそれぞれ独立して、Ｈ、又はＣ１−３アルキルから選択される。
式Ｉの幾つかの実施形態では、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、
Figure 2021520342
から選択される。
式Ｉの幾つかの実施形態では、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、
Figure 2021520342
Figure 2021520342
Figure 2021520342
式Ｉの幾つかの実施形態では、化合物は式ＩＩのものである。
Figure 2021520342
ここで、
Ｒ１とＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、又はＣ１−８アルキルから選択され、
Ｒ２とＲ２０はそれぞれ独立して、Ｈ、又はＣ１−８アルキルから選択され、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している原子とともに、５員から６員の複素環を形成し、あるいは
Ｒ１０とＲ２０は、それらが結合している原子とともに、５員から６員の複素環を形成し、
ＱとＱ’はそれぞれ独立して、非存在、Ｃ（Ｏ）又はＣ（Ｒ２）２から選択され、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｘ’、Ｙ’又はＺ’は、Ｎ、Ｓ、Ｏ又はＣから独立して選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５ ’及びＲ６ ’はそれぞれ独立して、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ３０Ｒ４０、（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクリル、Ｃ１−８アルキルから選択され、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ３０Ｒ４０、（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクリル、Ｃ１−８アルキルは、それぞれ非置換であるか、又はＣ１−８アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ−ヒドロキシ、又はＣＮから選択された少なくとも１つの置換基で置換され、あるいは
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選択された１、２又は３個のヘテロ原子を含む６員から７員の複素環を形成し、複素環は、非置換であるか、又はＣ１−８アルキル、（ＣＨ２）ｍ−カルボキシ、（ＣＨ２）ｍ−ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｍ−アリール、（ＣＨ２）ｍ−アミド、（ＣＨ２）ｍ−ＣＮ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＦ３、（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＦ２、（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２Ｆ、又は（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２から選択された少なくとも１つの置換基で置換され、あるいは
Ｒ５ ’とＲ６ ’は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選択された１、２又は３個のヘテロ原子を含む６員から７員の複素環を形成し、複素環は、非置換であるか、又はＣ１−８アルキル、（ＣＨ２）ｍ−カルボキシ、（ＣＨ２）ｍ−ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｍ−アリール、（ＣＨ２）ｍ−アミド、（ＣＨ２）ｍ−ＣＮ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＦ３、（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＦ２、（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２Ｆ、又は（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２から選択された少なくとも１つの置換基で置換され、
Ｒ３０とＲ４０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、又は−Ｃ３−７ヘテロシクリルから選択され、あるいは
Ｒ３０とＲ４０は、それらが結合している原子とともに、５員から６員の複素環を形成し、
Ｒ２１とＲ２１’はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、又はＣ１−８アルキルから選択され、
ｐ、ｓ、及びｍはそれぞれ独立して、０、１、２又は３から選択され、
は、一重結合又は二重結合である。
式ＩＩの幾つかの実施形態では、Ｒ１とＲ１０は、Ｈ、メチル、Ｆ又はＣｌから独立して選択される。
式ＩＩの幾つかの実施形態では、Ｒ２とＲ２０は、Ｈ又はメチルから独立して選択される。
式ＩＩの幾つかの実施形態では、Ｒ１とＲ１０は、それらが結合している原子とともに、５員の複素環を形成する。
式ＩＩの幾つかの実施形態では、Ｒ２とＲ２０は、それらが結合している原子とともに、５員の複素環を形成する。
式ＩＩの幾つかの実施形態では、Ｒ２１とＲ２１ ’はそれぞれ独立して、−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ又はＣＮから選択される。
式ＩＩの幾つかの実施形態では、ＸとＸ’は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される。
式ＩＩの幾つかの実施形態では、ＹとＹ’はそれぞれ独立して、Ｃ、Ｓ又はＮから選択される。
式ＩＩの幾つかの実施形態では、ＺとＺ’はそれぞれ独立して、Ｃ、又はＮから選択される。
式ＩＩの幾つかの実施形態では、Ｒ５とＲ５’はそれぞれ独立して、−ＣＨ３、
Figure 2021520342
式ＩＩの幾つかの実施形態では、Ｒ６とＲ６’はそれぞれ独立して、非存在、Ｈ又はメチルから選択される。
式Ｉの幾つかの実施形態では、化合物は式ＩＩＩのものである。
Figure 2021520342
ここで、
Ｒ１とＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、又はＣ１−８アルキルから選択され、
Ｒ２とＲ２０はそれぞれ独立して、Ｈ、又はＣ１−８アルキルから選択され、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している原子とともに、５員から６員の複素環を形成し、あるいは
Ｒ１０とＲ２０は、それらが結合している原子とともに、５員から６員の複素環を形成し、
ＱとＱ’はそれぞれ独立して、非存在、Ｃ（Ｏ）又はＣ（Ｒ２）２から選択され、
環Ａと環Ａ’は独立して、５〜６員の芳香族複素環であり、それぞれ非置換であるか又はＣ１−８アルキル、ハロゲン、ＯＨ、又はＣＮから選択された少なくとも１つの置換基で置換され、
環Ｂと環Ｂ’は独立して、５〜７員の複素環であり、それぞれ非置換であるか又はＣ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＲ３０Ｒ４０、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクリル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ３−７ヘテロシクリル、又は−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ３０Ｒ４０から選択された少なくとも１つの置換基で置換され、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＲ３０Ｒ４０、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクリル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ３−７ヘテロシクリル、又は −（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ３０Ｒ４０は、Ｃ１−８アルキル ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、又はＮＲ３０Ｒ４０で任意に置換され、
Ｒ３０とＲ４０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、又は−Ｃ３−７ヘテロシクリルから選択され、あるいは
Ｒ３０とＲ４０は、それらが結合している原子とともに、５員から６員の複素環を形成し、
Ｒ２１とＲ２１’はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、又はＣ１−８アルキルから選択され、
ｐとｓはそれぞれ独立して、０、１、２又は３から選択される。
式ＩＩＩの幾つかの実施形態では、Ｒ１とＲ１０は、Ｈ、メチル、Ｆ又はＣｌから独立して選択される。
式ＩＩＩの幾つかの実施形態では、Ｒ２とＲ２０は、Ｈ又はメチルから独立して選択される。
式ＩＩＩの幾つかの実施形態では、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している原子とともに、５員の複素環を形成する。
式ＩＩＩの幾つかの実施形態では、Ｒ１０とＲ２０は、それらが結合している原子とともに、５員の複素環を形成する。
式ＩＩＩの幾つかの実施形態では、Ｒ２１とＲ２１’はそれぞれ独立して、−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ又はＣＮから選択される。
式ＩＩＩの幾つかの実施形態では、ｓとｐはそれぞれ独立して、０又は１から選択される。
Figure 2021520342
Figure 2021520342
幾つかの実施形態ではＱとＱ’は同じであり、Ｒ１とＲ１０は同じであり、Ｒ２とＲ２０は同じであり、Ｒ３とＲ４は同じであり、Ｒ２１とＲ２１’は同じである。
本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物に関する幾つかの好ましい技術的解決策をさらに提供する。前記化合物は、
１） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
２） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
３） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（ピロリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド）、
４） ２，２’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））二酢酸、
５） Ｎ−（２，２’−ジメチル−３’−（Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
６） ２−（（８−（（３’−（（３−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）キノリン−３−イル）アミノ）エタン−１−オール、
７） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−カルボキサミド）、
８） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）、
９） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）、
１０） Ｎ−（２，２’−ジメチル−３’−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
１１） Ｎ−（３’−（６−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
１２） Ｎ−（３’−（５−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
１３） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
１４） Ｎ−（２，２’−ジメチル−３’−（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
１５） Ｎ−（２，２’−ジメチル−３’−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
１６） （２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（１Ｓ，１’Ｓ）−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１，３，４−オキサジアゾール−５，２−ジイル））ビス（エタン−１，１−ジイル））ビス（ピペリジン−２−カルボン酸）、
１７） （２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（１Ｓ，１’Ｓ）−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（エタン−１，１−ジイル））ビス（ピペリジン−２−カルボン酸）、
１８） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（アミノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）、
１９） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（１−アミノエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）、
２０） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（アミノメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド）、
２１） Ｎ−（３’−（６−アミノ−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
２２） Ｎ３−（（６−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−Ｎ３，Ｎ３’，２，２’−テトラメチル−Ｎ３’−（（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジアミン、
２３） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
２４） Ｎ３，Ｎ３’，２，２’−テトラメチル−Ｎ３，Ｎ３’−ビス（（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジアミン、
２５） ２，２’−ジメチル−Ｎ３，Ｎ３’−ビス（（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジアミン、
２６） Ｎ３，Ｎ３’−ビス（（５−（１−アミノシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジアミン、
２７） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（１−アミノシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド）、
２８） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（４−メチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）チアゾール−２−カルボキサミド）、
２９） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（ピロリジン−１−イルメチル）チアゾール−２−カルボキサミド）、
３０） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−２−カルボキサミド）、
３１） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド）、
３２） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
３３） ［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジイルビス（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−５ｌ２−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン）、
３４） Ｎ−（２，２’−ジメチル−３’−（Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３５） Ｎ−（２，２’−ジメチル−３’−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３６） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（７−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）、
３７） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（グアニジノメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド）、
３８） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（１−グアニジノシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド）、
３９） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド）、
４０） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジシアノ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）、
４１） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（ピロリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）、
４２） Ｎ−（２，２’−ジメチル−３’−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４３） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
４４） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
４５） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
４６） １，１’−ビス（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−５ｌ２−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−４，４’−ビインドリン、
４７） １，１’−ビス（１−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル）−４，４’−ビインドリン、
４８） Ｎ，Ｎ’−（２−クロロ−２’−メチルビフェニル−３，３’−ジイル）ビス（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
４９） Ｎ，Ｎ’−（２−クロロ−２’−メチルビフェニル−３，３’−ジイル）ビス（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
５０） Ｎ−（２−クロロ−２’−メチル−３’−（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
５１） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチルビフェニル−３，３’−ジイル）ビス（５−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド）、
５２） （２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（２，２’−（２，２’−ジメチルビフェニル−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（４−メチルチアゾール−５，２−ジイル））ビス（メチレン）ジピペリジン−２−カルボン酸、
５３） （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（２，２’−（２，２’−ジメチルビフェニル−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（４−メチルチアゾール−５，２−ジイル））ビス（メチレン）ビス（アザンジイル）ビス（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸）、
５４） （２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（２，２’−（２−クロロ−２’−メチルビフェニル−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（４−メチルチアゾール−５，２−ジイル））ビス（メチレン）ジピペリジン−２−カルボン酸、
５５） （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（２，２’−（２−クロロ−２’−メチルビフェニル−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（４−メチルチアゾール−５，２−ジイル））ビス（メチレン）ビス（アザンジイル）ビス（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸）、
５６） （２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（２，２’−（４，４’−ビインドリン−１，１’−ジイルビス（オキソメチレン））ビス（４−メチルチアゾール−５，２−ジイル））ビス（メチレン）ジピペリジン−２−カルボン酸、
５７） （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（２，２’−（４，４’−ビインドリン−１，１’−ジイルビス（オキソメチレン））ビス（４−メチルチアゾール−５，２−ジイル））ビス（メチレン）ビス（アザンジイル）ビス（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸）、
５８） （Ｓ）−１−（（２−（３−（１−（５−（（（Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−２−カルボニル）インドリン−４−イル）−２−メチルフェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸、
５９） （Ｓ）−２−（（２−（３−（１−（５−（（（Ｓ）−カルボキシ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）メチル）−４−メチルチアゾール−２−カルボニル）インドリン−４−イル）−２−メチルフェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−５−イル）メチルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸、
６０） （Ｓ）−１−（（２−（３−（１−（５−（（（Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−２−カルボニル）インドリン−４−イル）−２−クロロフェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸、
６１） （Ｓ）−２−（（２−（３−（１−（５−（（（Ｓ）−カルボキシ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）メチル）−４−メチルチアゾール−２−カルボニル）インドリン−４−イル）−２−クロロフェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−５−イル）メチルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸、
６２） （Ｓ）−１−（（２−（３−（１−（５−（（（Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−２−カルボニル）インドリン−４−イル）フェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸、
６３） （Ｓ）−２−（（２−（３−（１−（５−（（（Ｓ）−カルボキシ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）メチル）−４−メチルチアゾール−２−カルボニル）インドリン−４−イル）フェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−５−イル）メチルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸、
６４） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチルビフェニル−３，３’−ジイル）ビス（３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
６５） ２，２’−（（（（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））二酢酸、
６６） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−カルボキサミド）、
６７） （２Ｓ，２’Ｓ，４Ｒ，４’Ｒ）−１，１’−（（（（（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（チアゾール−２，５−ジイル））ビス（メチレン））ビス（４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸）、
６８） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−カルボキサミド）、
６９） （（２−（（３’−（５−（（（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）アミノ）メチル）チアゾール−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）チアゾール−５−イル）メチル）−Ｌ−バリン、
７０） ［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジイルビス（（５−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）メタノン）、
７１） （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（チアゾール−２，５−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸）、
７２） （Ｓ）−１−（（２−（（３−（１−（５−（（（Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−カルボニル）インドリン−４−イル）−２−メチルフェニル）カルバモイル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸、
７３） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド）、
７４） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジシアノ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
７５） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（３，４−ジクロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
７６） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
７７） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
７８） ４，４’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））二酪酸、
７９） ２，２’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ジプロピオン酸、
８０） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（シアノメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
８１） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（３−モルホリノプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
８２） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
８３） ［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジイルビス（（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン）、
８４） ［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジイルビス（（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン）、
８５） ［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジイルビス（（５−（２，２−ジフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン）、
８６） ２，２’−（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ジアセトアミド、
８７） ［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジイルビス（（５−（２−フルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン）、
８８） ［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジイルビス（（５−（オキセタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン）、
８９） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
９０） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
９１） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
９２） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（オキセタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
９３） Ｎ，Ｎ’−（５，５’−ジクロロ−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
９４） Ｎ，Ｎ’−（２，２’，４，４’−テトラメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
９５） Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（１−（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）インドリン−４−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
９６） Ｎ，Ｎ’−（５，５’−ジフルオロ−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
９７） Ｎ−（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
９８） Ｎ−（２，２’−ジクロロ−３’−（（３−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−カルボキサミド、
９９） （５−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）（１’−（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−［４，４’−ビインドリン］−１−イル）メタノン、
１００） （１’−（３−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）−［４，４’−ビインドリン］−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン、
１０１） Ｎ−（２−クロロ−３−（１−（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）インドリン−４−イル）フェニル）−５−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−カルボキサミド、
１０２） ジメチル２，２’−（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ジアセテート、
１０３） ２，２’−（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））二酢酸、
１０４） ２，２’−（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ジアセトアミド、
１０５） ２，２’−（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ビス（Ｎ−メチルアセトアミド）、
１０６） ２，２’−（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、
１０７） ２−（２−（１’−（５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−［４，４’−ビインドリン］−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸、
１０８） ２−（２−（１’−（５−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−［４，４’−ビインドリン］−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸、
１０９） ２−（２−（１’−（５−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−［４，４’−ビインドリン］−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸、
１１０） ２，２’−（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−５，８−エピミノシクロヘプタ［ｄ］チアゾール−２，９−ジイル））二酢酸、
１１１） ２−（２−（１’−（９−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−５，８−エピミノシクロヘプタ［ｄ］チアゾール−２−カルボニル）−［４，４’−ビインドリン］−１−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−５，８−エピミノシクロヘプタ［ｄ］チアゾール−９−イル）酢酸、
１１２） ［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジイルビス（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）チアゾール−２−イル）メタノン）、
１１３） ［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジイルビス（（５−（（メチルアミノ）メチル）チアゾール−２−イル）メタノン）、
１１４） Ｎ−（３−（１−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチルチアゾール−２−カルボニル）インドリン−４−イル）フェニル）−５−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−カルボキサミド、
１１５） （５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチルチアゾール−２−イル）（１’−（５−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−カルボニル）−［４，４’−ビインドリン］−１−イル）メタノン、
１１６） ［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジイルビス（（５−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）メタノン）、
１１７） Ｎ，Ｎ’−（（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル））ジメタンスルホンアミド、
１１８） Ｎ，Ｎ’−（（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）、
１１９） ２，２’−（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））二酢酸、
１２０） ［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジイルビス（（５−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン）、
１２１） （（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジボロン酸、
１２２） テトラメチル（（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジボロナート、
１２３） ジメチル（（２−（１’−（５−（（ジメトキシホスホリル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−［４，４’−ビインドリン］−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メチル）ホスホナート、
１２４） ジメチル（２−（２−（１’−（５−（２−（ジメトキシホスホリル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−［４，４’−ビインドリン］−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）ホスホナート、
１２５） ［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジイルビス（（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン）、
１２６） Ｎ，Ｎ’−（（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−５，８−エピミノシクロヘプタ［ｄ］チアゾール−２，９−ジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル））ジメタンスルホンアミド、
１２７） ２，２’−（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ビス（Ｎ−（メチルスルホニル）プロパンアミド）、
１２８） ２，２’−（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ビス（２−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）プロパンアミド）、
１２９） １，１’−（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ビス（Ｎ−（メチルスルホニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）、
１３０） ジメチル（（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル））ジカルバメート、
１３１） ジメチル（（（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ビス（シクロプロパン−１，１−ジイル））ビス（メチレン））ジカルバメート、
１３２） ジメチル（（（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ビス（メチレン））ビス（シクロプロパン−１，１−ジイル））ジカルバメート、
１３３） １，１’−（（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン２，５（４Ｈ）−ジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（チオ尿素）、
１３４） １，１’−（（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル））二尿素、
１３５） ジメチル２，２’−（（（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ビス（メチレン））ビス（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，１−ジイル））ジアセテート、
１３６） ［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジイルビス（（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）メタノン）、
１３７） （５−（（ｌ２−アザニリ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（１’−（５−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）−［４，４’−ビインドリン］−１−イル）メタノン、
１３８） ２，２’−（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（１，７−ナフチリジン−８，３−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））二酢酸、
１３９） （（８−（（３’−（（３−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）グリシン、
１４０） ２，２’−（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（１，７−ナフチリジン−８，３−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ジプロピオン酸、
１４１） （Ｓ）−４−（（（８−（（３’−（（３−（（（カルボキシメチル）アミノ）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸、
１４２） ２，２’−（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（１，７−ナフチリジン−８，３−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３−メチルブタン酸）、
１４３） （３Ｓ，３’Ｓ）−４，４’−（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（１，７−ナフチリジン−８，３−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３−ヒドロキシブタン酸）、
１４４） ２，２’−（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（１，７−ナフチリジン−８，３−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ジアセトアミド、
１４５） ２，２’−（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（１，７−ナフチリジン−８，３−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、
１４６） ２−（（（８−（（２，２’−ジメチル−３’−（（３−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
１４７） ２−（（（８−（（２，２’−ジメチル−３’−（（３−（（（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）アミノ）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
１４８） （（８−（（３’−（（３−（（（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）アミノ）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）グリシン、
１４９） （（８−（（３’−（（３−（アゼチジン−１−イルメチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）グリシン、
１５０） １，１’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（１，７−ナフチリジン−８，３−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アゼチジン−３−オール）、
１５１） ２，２’−ジメチル−Ｎ３，Ｎ３’−ビス（３−（モルホリノメチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジアミン、
１５２） Ｎ，Ｎ’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（１，７−ナフチリジン−８，３−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル））ジアセトアミド、
１５３） Ｎ３，Ｎ３’−ビス（３−（（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジアミン、
１５４） （Ｓ）−（（８−（（３’−（（３−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）グリシン、
１５５） １，１’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（１，７−ナフチリジン−８，３−ジイル））ビス（メチレン））ビス（ピペリジン−２−カルボン酸）、
１５６） ２−（（（８−（（２，２’−ジメチル−３’−（（３−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）アミノ）エタン−１−オール、
１５７） （１Ｓ，１’Ｓ）−１，１’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（１，７−ナフチリジン−８，３−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（シクロプロパン−１，１−ジイル））ビス（エタン−１−オール）、
１５８） ジメチル（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（１，７−ナフチリジン−８，３−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル））ジカルバメート、
１５９） ２−（２−（４−（３−（（３−（（（２−（（メトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）インドリン−１−カルボニル）−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸、
１６０） （（８−（（３−（１−（５−（カルボキシメチル）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）インドリン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）グリシン、
１６１） ３−（２−（４−（３−（（３−（（（カルボキシメチル）アミノ）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）インドリン−１−カルボニル）−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロパン酸、
１６２） ３−（２−（４−（３−（（３−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）インドリン−１−カルボニル）−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロパン酸、
１６３） （（８−（（３−（１−（５−（カルボキシメチル）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）インドリン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）アラニン、
１６４） ２−（２−（４−（３−（（３−（（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）インドリン−１−カルボニル）−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸、
１６５） ２−（２−（４−（３−（（３−（（（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）アミノ）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）インドリン−１−カルボニル）−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸、
１６６） ２−（２−（４−（３−（（３−（（（２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）インドリン−１−カルボニル）−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸、
１６７） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド）、
１６８） ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２，６（５Ｈ）−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル））ジカルバメート、
１６９） ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２，６（５Ｈ）−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル））ジカルバメート、
１７０） エチル２−（２−（（２，２’−ジメチル−３’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）アセテート、
１７１） ２−（（３’−（６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−６ｌ４−１，６−ナフチリジン−７−イリウム−２−カルボキサミド）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イウムクロリド、
１７２） ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２，６（５Ｈ）−ジイル））ジアセテート、
１７３） ２，２’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２，６（５Ｈ）−ジイル））二酢酸、
１７４） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（６−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド）、
１７５） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド）、
１７６） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（６−（２−モルホリノエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド）、
１７７） ジエチル（２−（２−（（３’−（（（６−（２−（ジエトキシホスホリル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）メチル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エチル）ホスホナート、
１７８） ２−（２−（（２，２’−ジメチル−３’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）酢酸、
１７９） ジエチル２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（ピラジン−５，２−ジイル））ビス（エタン−１，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ジアセテート、
１８０） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（１−（メチルアミノ）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド）、
１８１） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド）、
１８２） ６−アセチル−Ｎ−（２，２’−ジメチル−３’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
１８３） Ｎ−（３’−（５−アセチル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
１８４） ビス（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソｌ−４−イル）メチル） ２，２’−（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート）、
１８５） Ｎ−（２，２’−ジメチル−３’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
１８６） Ｎ−（２，２’−ジメチル−３’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
１８７） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（６−（２，２−ジフルオロエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド）、
１８８） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド）、
１８９） ［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジイルビス（（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メタノン）、又は
１９０） ２，２’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，６（５Ｈ）−ジイル））二酢酸、
である。
本発明はまた、本発明のいずれかの化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げられる。組成物において、前記賦形剤に対する前記化合物の重量比は、約０．０００１〜約１０の範囲内にある。
本発明は、対象における疾患を治療するための薬剤の調製のための式（Ｉ）又は式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の医薬組成物の使用をさらに提供する。
本発明は、上記の使用に関して幾つかの好ましい技術的解決策をさらに提供する。
幾つかの実施形態では、このように調製された薬剤は、癌、癌転移、免疫学的障害の治療又は予防、あるいは発症又は進行の遅延又は予防のために使用することができる。癌は、結腸癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、膵臓癌、メラノーマ、多発性メラノーマ、脳癌、腎癌、前立腺癌、卵巣癌又は乳癌である。
本発明は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を阻害する方法を提供する。前記方法は、患者に請求項１〜１２のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を投与することを含む。
本発明は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害に関連する疾患を治療する方法を提供する。前記方法は、治療的に有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を必要とする患者に投与することを含む。疾患は、結腸癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、膵臓癌、メラノーマ、多発性メラノーマ、脳癌、腎癌、前立腺癌、卵巣癌又は乳癌である。
本発明は、患者の免疫応答を増強、刺激及び／又は増加させる方法を提供する。前記方法は、治療的に有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を必要とする患者に投与することを含む。
本発明は、薬剤の調製のための本化合物又はその医薬組成物の使用をさらに提供する。
幾つかの実施形態では、薬剤癌の治療又は予防のために使用される。
幾つかの実施形態では、癌は、結腸癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、膵臓癌、メラノーマ、多発性メラノーマ、脳癌、腎癌、前立腺癌、卵巣癌又は乳癌である。
幾つかの実施形態では、薬剤は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害剤として使用される。
上記の式で使用される一般的な化学用語は、通常の意味を有する。例えば、本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、別段の指示がない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。好ましいハロゲン基は、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒを含む。
本明細書で使用されるように、別段の指示がない限り、アルキルは、直鎖、分岐鎖又は環状部分を有する飽和一価炭化水素ラジカルを含む。例えば、アルキルラジカルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、３−（２−メチル）ブチル、２−ペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチルペンチル及びシクロヘキシルを含む。同様に、Ｃ１−８は、Ｃ１−８アルキルの場合、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を直線状又は分岐状に配置している基を識別するために定義される。
アルケニル基及びアルキニル基は、直鎖、分岐鎖又は環状アルケン及びアルキンを含む。同様に、「Ｃ２−８アルケニル」及び「Ｃ２−８アルキニル」は、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を直線又は分岐配置で有するアルケニル又はアルキニルラジカルを意味する。
アルコキシラジカルは、前述の直鎖、分岐鎖、又は環状アルキル基から形成される酸素エーテルである。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、別段の指示がない限り、炭素環原子を含む非置換又は置換の単環式又は多環式環系を指す。好ましいアリールは、単環式又は二環式の６員から１０員の芳香族環系である。フェニル及びナフチルは、好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、別段の指示がない限り、炭素原子と、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜３個のヘテロ原子からなる非置換又は置換の安定した３員から８員の単環式飽和環系を表し、窒素又は硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されてもよい。ヘテロシクリル基は、安定した構造の生成をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合することができる。このようなヘテロシクリル基の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン及びオキサジアゾリルを含むが、それらに限定されない。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、別段の指示がない限り、炭素原子とＮ、Ｏ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子からなる非置換又は置換の安定した５員又は６員の単環式芳香族環系あるいは非置換又は置換の９員又は１０員のベンゾ縮合ヘテロ芳香族環系又は二環式 ヘテロ芳香族環系を表し、窒素又は硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されてもよい。ヘテロアリール基は、安定した構造の生成をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合することができる。ヘテロアリール基の例は、チエニル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル アデニニル、キノリニル又はイソキノリニルを含むが、それらに限定されない。
「アルケニルオキシ」という用語は、−Ｏ−アルケニル基を意味し、アルケニルは上記のように定義される。
「アルキニルオキシ」という用語は、アルキニルが上記のように定義される−Ｏ−アルキニル基を意味する。
「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素原子を有する環状飽和アルキル鎖、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブチル、シクロブチルを意味する。
「置換された」という用語は、１つ又は複数の水素原子がそれぞれ独立して同じ又は異なる置換基で置き換えられている基を意味する。典型的な置換基は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、−ＯＲ１、ＳＲ１、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１、＝ＮＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、シアノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−ＯＳ（Ｏ２）ＯＲ１、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＲ２）を含むが、それらに限定されない。Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、−Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキルから選択される。幾つかの実施形態では、置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、−ＳＣＨ３、−ＳＣ２Ｈ５、ホルムアルデヒド基、−Ｃ（ＯＣＨ３）、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、スルホニル及びアセチルからなる群から独立して選択される。
本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分を含む製品、及び指定された量の指定された成分の組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の製品を包含するものとする。したがって、活性成分として本発明の化合物を含む医薬組成物ならびに本発明の化合物を調製する方法もまた、本発明の一部である。さらに、化合物の結晶形の一部は、多形として存在する場合があり、それ自体、本発明に含まれることが意図されている。さらに、化合物の一部は、水（即ち、水和物）又は一般的な有機溶媒と溶媒和化合物を形成することがあり、そのような溶媒和化合物もまた、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
置換アルキル基の例は、２−アミノエチル、２−ヒドロキシエチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、ペンタフルオロエチル及びピペラジニルメチルを含むが、それらに限定されない。
置換アルコキシ基の例は、アミノメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−エトキシカルボニルエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシを含むが、それらに限定されない。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在することもできる。医薬で使用するために、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容される塩」を意味する。薬学的に許容される塩の形態は、薬学的に許容される酸性／陰イオン性又は塩基性／陽イオン性の塩を含む。薬学的に許容される酸性／陰イオン性の塩は、一般に、塩基性窒素が無機酸又は有機酸でプロトン化されている形態をとる。代表的な有機酸又は無機酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸を含む。薬学的に許容される塩基性／陽イオン性の塩は、アルミニウム、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛を含むが、それらに限定されない。
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換される化合物の機能的誘導体となる。したがって、本発明の治療方法において、「投与すること」という用語は、具体的に開示された化合物又は具体的に開示されない場合があるが、対象への投与後にインビボで特定の化合物に変換する化合物で記載される様々な障害の治療を包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ． Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
分子中の特定の位置での置換基又は変数の定義は、その分子の他の場所での定義とは無関係であることが意図されている。本発明の化合物の置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり且つ当技術分野で公知の技術ならびに本明細書に記載の方法により容易に合成できる化合物を提供するように、当業者により選択することができることが理解される。
本発明は、本明細書に記載される化合物を含み、１つ以上の不斉中心を含むことができ、それにより、ジアステレオマー及び光学異性体を生じ得る。本発明は、そのような可能なすべてのジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割された鏡像異性体、すべての可能な幾何異性体、及びそれらの薬学的に許容される塩を含む。
上記の式Ｉ及びＩＩは、特定の位置での明確な立体化学なしで示されている。本発明は、式Ｉ及びＩＩのすべての立体異性体及びそれらの薬学的に許容される塩を含む。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離された特定の立体異性体も含まれる。そのような化合物を調製するために使用される合成手順の過程の間、又は当業者に知られているラセミ化もしくはエピマー化手順の使用において、そのような手順の生成物は立体異性体の混合物であり得る。
式Ｉ及びＩＩの化合物の互変異性体が存在する場合、本発明は、他に具体的に述べられている場合を除き、あらゆる可能な互変異性体及びそれらの薬学的に許容される塩、ならびにそれらの混合物を含む。
式Ｉ及びＩＩの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩が溶媒和化合物又は多形形態の形で存在する場合、本発明はあらゆる可能な溶媒和化合物及び多形形態を含む。溶媒和化合物を形成する溶媒の種類は、溶媒が薬学的に許容される限り、特に限定されない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトンなどを用いることができる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基及び有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性の塩基から便利に調製することができる。そのような無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（２価及び１価）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ及びｍａｎｇａｎｅｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性の塩基に由来する塩は、一級、二級、及び三級アミンの塩、ならびに環状アミン、及び天然と合成置換アミンなどの置換アミンの塩を含む。塩を形成することができる他の薬学的に許容される有機非毒性の塩基は、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのイオン交換樹脂を含む。
本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から便利に調製することができる。そのような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。クエン酸、臭化水素酸、ギ酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が好ましく、ギ酸及び塩酸が特に好ましい。式Ｉの化合物は医薬用途を意図しているので、それらは好ましくは実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも純度６０％、より適切には少なくとも純度７５％、特に少なくとも純度９８％で提供される（％は重量ベースに対する重量である）。
本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉで表される化合物（又はその薬学的に許容される塩）、薬学的に許容される担体、及び場合により他の治療成分又はアジュバントを含む。所与の場合における最も適切な経路は、特定のホスト、ならびに有効成分が投与されている状態の性質及び重症度に依存するが、組成物は、経口、直腸、局所、及び非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）投与に適した組成物を含む。医薬組成物は、単位剤形で便利に提示され、製薬業界で周知の方法のいずれかによって調製され得る。
実際には、本発明の式Ｉで表される化合物、あるいはそのプロドラッグ、又は代謝産物、又は薬学的に許容される塩は、従来の医薬配合技術に従って医薬担体と緊密に混合した有効成分として組み合わせることができる。担体は、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）などの投与に望ましい製剤の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。従って、本発明の医薬組成物は、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル、カシェ剤又は錠剤などの経口投与に適した個別の単位として表すことができる。さらに、組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体中の懸濁液として、非水性液体として、水中油型エマルションとして、又は油中水型液体エマルションとして表すことができる。上記の一般的な剤形に加えて、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、制御放出手段及び／又は送達デバイスによって投与することもできる。組成物は、任意の調剤方法により調製することができる。一般に、そのような方法は、活性成分を、１つ又は複数の必要な成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、組成物は、活性成分を液体担体又は微細に分割された固体担体又はその両方と均一かつ緊密に混合することにより調製される。その後、製品を所望のプレゼンテーションに便利に成形することができる。
したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの薬学的に許容される担体及び化合物又は薬学的に許容される塩を含むことができる。式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩はまた、１つ以上の他の治療的に活性な化合物と組み合わせて医薬組成物に含まれ得る。
使用される医薬担体は、例えば、固体、液体、又は気体であり得る。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸などを含む。液体担体の例は、砂糖シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、及び水などを含む。ガス状担体の例は、二酸化炭素及び窒素などを含む。経口剤形用の組成物を調製する際に、任意の便利な医薬媒体を使用することができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などを使用して、懸濁液、エリキシル剤及び溶液などの経口液体製剤を形成することができる。一方、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑油、結合剤、崩壊剤などの担体を使用して、粉末、カプセル及び錠剤などの経口固形製剤を形成することができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは好ましい経口剤形単位であり、それにより固体の医薬担体が使用される。オプションで、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコーティングされてもよい。
本発明の組成物を含有する錠剤は、オプションで１つ又は複数の副成分又はアジュバントと共に圧縮又は成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒などの自由流動形態の活性成分を、オプションで、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合して、適切な機械で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製することができる。各錠剤は、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含み、各カシェ剤又はカプセルは、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含む。例えば、ヒトへの経口投与を意図した製剤は、約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性剤を含み、組成物全体の約５％〜約９５％まで変化し得る適切かつ好都合な量の担体材料と配合され得る。単位剤形は、一般に、約ｌｍｇ〜約２ｇの活性成分、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、ｌ００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、又はｌ０００ｍｇを含む。
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の溶液又は懸濁液として調製することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの適切な界面活性剤を含めることができる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びそれらの油中混合物中で調製することができる。さらに、微生物の有害な増殖を防ぐために防腐剤を含めることができる。
注射用途に適した本発明の医薬組成物は、無菌水溶液又は分散液を含む。さらに、組成物は、そのような無菌の注射可能な溶液又は分散液の即時調製のための無菌粉末の形態であり得る。すべての場合において、最終的な注射可能形態は無菌でなければならず、注射針通過を容易にするために効果的に流動性でなければならない。医薬組成物は、製造及び保管の条件下で安定でなければならないので、好ましくは、細菌や真菌などの微生物の汚染作用から保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、植物油、及びそれらの適切な混合物を含む溶媒又は分散媒であることができる。
本発明の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布粉剤などの局所使用に適した形態であり得る。さらに、組成物は、経皮デバイスでの使用に適した形態であり得る。これらの製剤は、本発明の式Ｉによって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を利用して、従来の処理方法によって調製することができる。一例として、クリーム又は軟膏は、親水性材料及び水を、約５重量％〜約１０重量％の化合物と共に混合して、所望の稠度を有するクリーム又は軟膏を生成することによって調製される。
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適した形態であり得る。混合物が単位用量の坐剤を形成することが好ましい。適切な担体は、カカオバター及び当技術分野で一般に使用される他の材料を含む。坐剤は、まず組成物を軟化又は融解した担体と混合し、続いて型で冷却及び成形することにより便利に形成することができる。
前述の担体成分に加えて、上記の医薬製剤は、必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、防腐剤（抗酸化剤を含む）などの１つ又は複数の追加の担体成分を含み得る。さらに、意図されるレシピエントの血液と製剤を等張にするために、他のアジュバントを含めることができる。式Ｉによって記載される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する組成物は、粉末又は液体濃縮形態で調製することもできる。
一般に、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の程度の投与量レベル、又は代替的には、一日当たり患者当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇが上記の状態の治療に有用である。例えば、結腸癌、直腸癌、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、乳癌、前立腺癌、神経膠芽細胞腫、扁平上皮食道癌、脂肪肉腫、Ｔ細胞リンパ腫メラノーマ、膵癌、神経膠芽細胞腫又は肺癌などは、１日当たり体重１キログラム当たり約０．０１〜５０ｍｇの化合物、又は１日当たり患者当たり約０．５ｍｇ〜約３．５ｇの化合物の投与によって効果的に治療することができる。
しかしながら、上記で列挙されたものよりも低い又は高い用量が必要とされ得ることが理解される。特定の対象の特定の用量レベルと治療計画は、使用した特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬物の組み合わせ、治療を受けている特定の疾患の重症度と経過、疾患に対する対象の素因、及び治療する医師の判断を含む様々な要因に依存する。
これら及び他の態様は、以下の本発明の説明から明らかになる。
以下の実施例は、本発明をよりよく説明するために提供される。特に明記しない限り、すべての部とパーセントは重量によるものであり、すべての温度は摂氏である。
本発明は、特定の実施例によってより詳細に説明される。以下の実施例は、例示の目的で提供されており、いかなる方法でも本発明を限定することを意図していない。当業者は、本質的に同じ結果をもたらすように変更又は修正され得る様々な重要でないパラメータを容易に認識する。実施例の化合物は、本明細書に記載される少なくとも１つのアッセイに従って、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質／タンパク質の相互作用の活性を阻害することが見出された。
実施例
本発明の化合物の実験手順を以下に提供する。調製された化合物の一部のオープンアクセス分取ＬＣＭＳ精製（Ｏｐｅｎ Ａｃｃｅｓｓ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）は、ウォーターズマスディレクテッド分別システム（ｍａｓｓ ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍｓ）で行った。これらのシステムの操作のための基本的な機器のセットアップ、プロトコル、及び制御ソフトウェアは、文献に詳細に記載されている。これらのシステムの操作のための基本的な機器のセットアップ、プロトコル、及び制御ソフトウェアは、文献に詳細に記載されている。例えば、Ｂｌｏｍ、「Ｔｗｏ−Ｐｕｍｐ Ａｔ Ｃｏｌｕｍｎ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ−ＭＳ」，Ｋ． Ｂｌｏｍ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４，２９５−３０１、Ｂｌｏｍら、「Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ−ＭＳ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ」，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．， ２００３，５，６７０−８３、及びＢｌｏｍら、「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ−ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ： Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ」，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．， ２００４，６，８７４−８８３を参照されたい。
これらの例では、次の略語が使用されている。
Ｂｏｃ： ｔ−ブチルオキシカルボニル、
ＢＳＡ： ウシ血清アルブミン、
ＤＣＭ： ジクロロメタン、
ＤＩＥＡ： ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＦ： Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド、
Ｅｔ２Ｏ： エチルエーテル、
ＥｔＯＡｃ： エチルアセテート、
ｈ又はｈｒｓ： １時間又は数時間、
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、
ＨＴＲＦ： ホモジニアス時間分解蛍光
ＭｅＣＮ： メチルシアニド、
ｍｉｎ： 分、
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ．ＣＨ２Ｃｌ２：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン錯体
ｒｔ又はｒ．ｔ．： 室温、
ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン。
＜実施例１＞化合物１の合成
Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）
Figure 2021520342
ステップ１： ２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（Ｍ１）の調製
Figure 2021520342
１，４−ジオキサン（４４．８ｍＬ）及びＤＭＳＯ（９．０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−メチルアニリン（４．０００ｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６．５５０ｇ）及び酢酸カリウム（４．２２０ｇ）の混合物を、窒素で１０分間パージした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウムＤＣＭ付加物（０．５２７ｇ）を加え、混合物をさらに５分間パージした後、２時間加熱還流した。混合物を冷却し、セライトで濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液を水と塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（２０：１〜８５：１５の勾配を使用してヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）。２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（化合物Ｍ１）を淡黄色ワックス状固体（４．４００ｇ、８８％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．３７（３Ｈ，ｓ），１．３４（１２Ｈ，ｓ）。マススペクトル ｍ／ｚ ２３３．３，２３４．３，２３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２： ２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジアミン（Ｍ２）の調製
Figure 2021520342
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−メチルアニリン（１．０００ｇ）、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．２７０ｇ）及び酢酸カリウム（８５０ｍｇ）の混合物を窒素で１０分間パージした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウムＤＣＭ付加物（２０ｍｇ）を加え、混合物をさらに５分間パージした後、２．７時間加熱還流した。混合物を冷却し、セライトで濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液を水と塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（１０：１〜８５：１５の勾配を使用してヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）。２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジアミン（化合物Ｍ２）を淡黄色ワックス状固体（９００ｍｇ、７９％）として得た。
ステップ３：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート）（Ｍ３）の調製
Figure 2021520342
乾燥ジクロルメタン中の２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジアミン（１００ｍｇ）の溶液にＨＡＴＵ（３００ｍｇ）及びＤＩＥＡ（２３２ｍｇ）を添加した。ジクロロメタン中の５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２８２ｍｇ）の溶液をゆっくりと添加し、４０℃で４時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。その後、反応マスを濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート）（化合物Ｍ３）を淡黄色の固体（２５０ｍｇ）として得た。
ステップ４： Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）（化合物１）の調製
Figure 2021520342
ジクロルメタン中の２，２’−（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））−ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート）（２００ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、４０℃で５時間撹拌した。次に、反応マスを濃縮し、ｎ−ヘキサンで洗浄して、Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）（化合物１）を淡黄色の固体（１２５ｍｇ）として得た。
＜実施例２＞化合物２の合成
Figure 2021520342
次に、乾燥ジクロロメタン中の２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジアミン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（３００ｍｇ）及びＤＩＥＡ（２３２ｍｇ）を添加した。ジクロロメタン中の５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２３２ｍｇ）の溶液をゆっくりと添加し、４０℃で４時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。その後、反応マスを濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）（化合物２）を淡黄色の固体（１８０ｍｇ）として得た。
＜実施例３＞化合物３の合成
ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（２−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｍ３）の調製
Figure 2021520342
乾燥ＤＭＦ中のＢｏｃ−Ｌ−プロリン（２．１５０ｇ）及びエチル２−ヒドラジンイル−２−オキソアセテート（１．９８０ｇ）の溶液にＤＩＰＥＡ（２．６００ｇ）を添加した。ＨＡＴＵ（５．７００ｇ）を室温で少しずつ加えた。混合物を同じ温度で２時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させた。残留物をＲＰ−ｃｏｌｕｍｎ（移動相：ＭｅＣＮ：水＝３０：７０）で直接精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（２−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレートを白色の固体（２．４２０ｇ）として得た。
ステップ２： エチル（Ｓ）−５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート（Ｍ３３）の調製
Figure 2021520342
ＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（２−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．３１０ｇ）の溶液にローソン試薬（３．４００ｇ）を添加した。得られた混合物を２時間加熱還流した。反応を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を水と塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。得られた溶液を濃縮し、シリカゲル（１０：１〜７：１の勾配を使用してヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、エチル（Ｓ）−５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレートを淡黄色の固体（１．６１０ｇ）として得た。
ステップ３：（Ｓ）−５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸（Ｍ３３３）の調製
Figure 2021520342
ＴＨＦ／水＝１：１（２０ｍＬ）中のエチル（Ｓ）−５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート（１．６１０ｇ）の溶液にＬｉＯＨ（０．８６０ｇ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応を２Ｍ ＨＣｌでクエンチし、ＰＨ値を４〜５に調節した。水とＴＨＦを蒸発させた。得られた固体をＲＰ−カラム（移動相：ＭｅＣＮ：水は１０：９０〜３０：７０の勾配を使用）で精製して、（Ｓ）−５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸を白色の固体（０．９００ｇ）として得た。
ステップ４：化合物３の調製
Figure 2021520342
実施例１について記載したように化合物Ｍ２を調製する。
次に、乾燥ジクロロメタン中の２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジアミン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（３００ｍｇ）及びＤＩＥＡ（２３２ｍｇ）を添加した。ジクロロメタン中の（Ｓ）−５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸（３１２ｍｇ）をゆっくりと添加し、４０℃で４時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。その後、反応マスを濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、Ｂｏｃ保護中間体（１８０ｍｇ）を得た。
上記のＢｏｃ保護中間体をＤＣＭ ５ｍＬに溶解した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温でゆっくりと添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。Ｎａ２ＳＯ４を濾別した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド）（化合物３）を白色の固体（８９ｍｇ）として得た。
対応する出発原料を使用して、基本的に実施例１、２、又は３について説明したように、次の例（表１に示す）を調製する。
Figure 2021520342
Figure 2021520342
Figure 2021520342
Figure 2021520342
Figure 2021520342
＜実施例３３＞化合物３３の合成
Figure 2021520342
ステップ１： ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン（３３−１）の調製
１，４−ジオキサン（１４．８ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の４−ブロモインドリン（１．０００ｇ，）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．５５０ｇ）及び酢酸カリウム（２．２２０ｇ）の混合物を窒素で１０分間パージした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウムＤＣＭ付加物（０．１２７ｇ）を添加し、混合物をさらに５分間パージし、次に２時間加熱還流した。混合物を冷却し、セライトで濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液を水及び塩で洗浄し、乾燥して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（２０：１〜８５：１５の勾配を使用してヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）。４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン（化合物２−１）を淡黄色ワックス状固体（１．４００ｇ）として得た。
ステップ２： ４，４’−ビインドリン（３３−２）の調製
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン（１．０００ｇ）、４−ブロモインドリン（０．７００ｇ）及び酢酸カリウム（３５０ｍｇ）の混合物を窒素で１０分間パージした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウムＤＣＭ（２０ｍｇ）を添加し、混合物をさらに５分間パージし、次に２．７時間加熱還流した。混合物を冷却し、セライトで濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液を水及び塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（１０：１〜８５：１５の勾配を使用してヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）。 ４，４’−ビインドリン（７００ｍｇ）。
ステップ３： ２−４ ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート）（３３−３）の調製
乾燥ジクロルメタン中の４，４’−ビインドリン（１００ｍｇ）の溶液にＨＡＴＵ（３００ｍｇ）及びＤＩＥＡ（２４０ｍｇ）を添加した。ジクロロメタン中の５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２９３ｍｇ）の溶液をゆっくりと添加し、４０℃で４時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。その後、反応マスを濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート）（化合物３３−３）を淡黄色の固体（１３０ｍｇ）として得た。
ステップ４： ［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジイルビス（（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン）（３３） の調製
ジクロルメタン中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート）（化合物３３−３）（２００ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、４０℃で５時間撹拌した。次に、反応マスを濃縮し、ｎ−ヘキサンで洗浄して、［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジイルビス（（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン）（化合物３３）を淡黄色の固体（１２５ｍｇ）として得た。
＜実施例３４＞合物３４の合成
Figure 2021520342
ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（３４−２）の調製
１００ｍｌの丸底フラスコに、化合物１（１９７ｍｇ）及び５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ）、ＨＡＴＵ（３２２ｍｇ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２７４ｍｇ）を入れた。反応物を室温で２時間撹拌した。
上記の混合物に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（１５ｍＬ）抽出を３行い、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＥＡ、ＥＡ＝０−１５％）で精製して、２８７ｍｇの生成物を少し黄色の固体で得た。
ステップ２： ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−ブロモ−２−メチルフェニル）カルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（３４−４）の調製
１００ｍＬの丸底フラスコに、化合物３４−３（１５３ｍｇ）及び７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ）、ＨＡＴＵ（３４１ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（２９０ｍｇ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）を入れ、４０℃で一晩撹拌した。濃縮し、得られた混合物をフラッシュクロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＥＡ、ＥＡ＝０−１５％）で精製して、４６２ｍｇの生成物を黄色の固体で得た。
ステップ３： ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３’−（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（３４−５）の調製
１００ｍＬの丸底フラスコに、２（２００ｍｇ）及び４（１３４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ．ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（８５ｍｇ）、ジオキサン（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を入れ、Ｎ２雰囲気で、８０℃で２時間撹拌した。冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ＝０−５％）で精製して、５７ｍｇの生成物を少し黄色の固体で得た。
ステップ４： ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３’−（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（メチル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（３４−６）の調製
１００ｍＬの丸底フラスコに５（５０ｍｇ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）を入れ、０℃でＮａＨ（８ｍｇ）を添加し、３０分間撹拌し、次にＣＨ３Ｉ（２４ｍｇ）を添加し、室温でさらに３０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ＝０−１０％）で精製して、８０ｍｇの生成物を黄色の固体で得た。
ステップ５： Ｎ−（２，２’−ジメチル−３’−（Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（３４）
５０ｍＬの丸底フラスコに、６（８０ｍｇ）、ＴＦＡ（３ｍＬ）及びＤＣＭ（９ｍＬ）を入れ、室温で１時間撹拌した。濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）でｐＨ＝７−８に調節し、ＤＣＭ（１５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ飽和ＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、得られた生成物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、１８ｍｇの純粋な生成物を赤色の固体で得た。
幾つかの実施例では、幾つかの実施例は、２−ブロモ酢酸メチルなどの他の物質との対応する反応を受ける出発物質として使用される。例えば、実施例３３を出発材料として使用して以下の実施例１０２及び１０３を調製することは、実施例１０２及び１０３について説明している。
＜実施例１０２及び１０３＞ 化合物１０２及び１０３ の合成
Figure 2021520342
ステップ１： ジメチル２，２’−（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ジアセテート（１０２）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の ［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジイルビス（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−５ｌ２−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン）（５０ｍｇ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６０ｍｇ）、２‐クロロ酢酸メチル（５０ｍｇ）、ヨウ化カリウム（５ｍｇ）を入れ、８０℃で１０時間撹拌した。反応物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を水及び塩水（３０ｍＬ＊５）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥した。得られた溶液を濃縮し、得られた固体をカラムクロマトグラフィーで精製して、ジメチル２，２’−（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ジアセテート（化合物１０２）を淡黄色の固体（３５ｍｇ）として得た。
ステップ２： ２，２’−（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））二酢酸（１０３）
ＴＨＦ：ＣＨ３ＯＨ＝１：１（１５ｍＬ）中のジメチル２，２’−（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ジアセテート（化合物２−６）（３０ｍｇ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１０ｍｇ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を添加し、２５℃で２時間撹拌した。反応を１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、ＰＨ値を４〜５に調節した。水とＴＨＦを蒸発させた。得られた固体をＲＰ−カラム（移動相：ＭｅＣＮ：水、１０：９０〜３０：７０の勾配を使用）で精製して、２，２’−（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））二酢酸（化合物１１０）（２０ｍｇ）を得た。
対応する出発材料を使用して、本質的に実施例１、３３、３４、１０２又は１０３について説明したように、以下の実施例（表２に示す）を調製する。例えば、
Figure 2021520342
を使用して、本質的に実施例１について説明したように、以下の実施例４４（表２に示す）を調製する。他の出発材料は、市販されているか、報告されている文献において、又は例示されているように、既知の手順で作成される。
Figure 2021520342
Figure 2021520342
Figure 2021520342
Figure 2021520342
Figure 2021520342
Figure 2021520342
Figure 2021520342
Figure 2021520342
Figure 2021520342
Figure 2021520342
Figure 2021520342
本発明はまた、他の化合物、例えば、化合物６を調製する方法を例示的に提供する。
＜実施例６＞化合物６の合成
ステップ１： ８−クロロ−３−ビニル１，７−ナフチリジンの調製
Figure 2021520342
トルエン（３０ｍＬ）中の３−ブロモ−８−クロロ−１，７−ナフチリジン（２．４３ｇ）の溶液に、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、及び１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液、（１０ｍＬ） Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ．ＤＣＭ（４２０ｍｇ）を添加した。４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル１，３，２−ジオキサボロラン（３．１ｇ）をＮ２の保護下で滴下した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄した。得られた溶液を濃縮し、シリカゲル（８：１〜５：１の勾配を使用してヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、８−クロロ−３−ビニル１，７−ナフチリジン（１．１ｇ）を褐色の固体として得た。
ステップ２： （８−クロロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）メタノールの調製
Figure 2021520342
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の８−クロロ−３−ビニル１，７−ナフチリジン（３８０ｍｇ）の溶液にＯｓＯ４（０．９ｍＬ、水中４％）を添加し、室温で３０分間撹拌した。ＮａＩＯ４（４．０ｇ）を同じ温度で少しずつ添加した。３時間撹拌した後、反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチした。混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。得られた溶液を濃縮して、８−クロロ−１，７−ナフチリジン−３−カルバルデヒドを次のステップで直接使用できる粗生成物として得た。
上記のアルデヒドを２０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。ＮａＢＨ４（４００ｍｇ）を一度に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次に水（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。得られた溶液を濃縮し、シリカゲル（４：１〜２：１の勾配を使用してヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、（８−クロロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）メタノール（５０ｍｇ）を褐色の固体として得た。
ステップ３：（８−（（３−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メタノールの調製
Figure 2021520342
マイクロ波反応バイアルに３−ブロモ−２−メチルアニリン（３７０ｍｇ）、（８−クロロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）メタノール（９８ｍｇ）、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ 中１．０Ｍ、４．０ｍＬ）及びＴＨＦ（３．５ｍＬ）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を６０℃で４時間加熱した。それを２０ｍＬの水で希釈し、次にＤＣＭ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をＲＰ−カラム（移動相：ＭｅＣＮ：水＝３０：７０）で直接精製して、（８−（（３−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メタノール（７３ｍｇ）を黒色の固体として得た。
ステップ４：（８−（（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メタノールの調製
Figure 2021520342
マイクロ波反応バイアルに、（８−（（３−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メタノール（６８ｍｇ）、ビス（ピナコラト） ジボロン（１２０ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ．ＤＣＭ（１０ｍｇ）、ＫＯＡｃ（１０２ｍｇ）、及び１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を１００℃で２時間加熱した。それを２０ｍＬの水で希釈し、次にＤＣＭ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（４：１〜２：１の勾配を使用してヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、（８−（（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メタノール（５０ｍｇ）を褐色の固体として得た。
ステップ５：（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル） ビス（アザンジイル）） ビス（１，７−ナフチリジン−８，３−ジイル））ジメタノールの調製
Figure 2021520342
トルエン（３ｍＬ）中の（８−（（３−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メタノール（５０ｍｇ）、（８−（（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メタノール（５０ｍｇ）の溶液に、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）、及び１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ．ＤＣＭ（１０ｍｇ）をＮ２保護の下で加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗浄した。得られた溶液を濃縮し、シリカゲル（１５：１〜８：１の勾配を使用してＤＣＭ−ＭｅＯＨで溶出）で精製して、（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（１，７−ナフチリジン−８，３−ジイル））ジメタノール（４０ｍｇ）を褐色の半固体として得た。
ステップ６： ２−（（（８−（（３’−（（３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）アミノ）エタン−１−オールの調製
Figure 2021520342
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（１，７−ナフチリジン−８，３−ジイル））ジメタノール、ＴＥＡ（１００ｍｇ）の溶液にＭｓＣｌ（８０ｍｇ）を０℃で滴下した。反応を室温で９０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＴＨＦ（３ｍＬ）で再溶解した。エタノールアミンを添加し、次に反応を室温でさらに２時間撹拌し、上記のメタンスルホネートを消費した。残留物を濃縮し、ＲＰ−カラム（移動相：ＭｅＣＮ：水＝１０：９０、０．１％ＨＣｌ）で直接精製して、２−（（（８−（（３’−（（３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）アミノ）エタン−１−オール（１７ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
＜実施例１６７＞ 化合物１６７の合成
Figure 2021520342
ＳＭ１（１．００ｇ）、ＳＭ５（１．７９ｇ）、ＨＡＴＵ（４．１ｇ）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（２．０８ｇ）を１００ｍＬの丸底フラスコに入れ、室温で２時間撹拌した。ＳＭ１が消費されるまでＴＬＣで監視した。氷水（２５ｍＬ）を添加し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ（ａｑ）（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカカラム（ヘキサン／ＥＡ＝５／１）で精製して、オフホワイトの固体を含む所望の生成物を得た。
上記の方法に従って Ｍ１６７を用いて化合物１６７を合成した。
対応する出発材料を使用して、本質的に実施例６について説明されているように、以下の実施例（表３に示す）を調製した。
Figure 2021520342
Figure 2021520342
Figure 2021520342
Figure 2021520342
Figure 2021520342
Figure 2021520342
Figure 2021520342
実施例１９１ 比較例１の合成
Ｎ−（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2021520342
ステップ１： ２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（Ｍ１１）の調製
Figure 2021520342
１，４−ジオキサン（１４．８ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−メチルアニリン（１．０００ｇ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３２０ｇ）及び炭酸カリウム（１．４８０ｇ）の混合物を窒素で１０分間パージした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウムＤＣＭ付加物（２７ｍｇ）を添加し、混合物をさらに５分間パージし、次に１．５時間加熱還流した。混合物を冷却し、セライトで濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液を水及び塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー （２０：１〜２５：１の勾配を使用してヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）で精製した。２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（化合物Ｍ１１）を淡黄色ワックス状固体（９５０ｍｇ）として得た。
ステップ２： ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（Ｍ２２）の調製
Figure 2021520342
乾燥ジクロルメタン中の２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−アミン（８５０ｍｇ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２．１８０ｇ）及びＤＩＥＡ（１．７５０ｇ）を添加した。ジクロロメタン中の６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（１．４５０ｇ）の溶液をゆっくりと添加し、４０℃で４時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。その後、反応マスを濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（化合物Ｍ２２）を淡黄色の固体（１．４５０ｇ）として得た。
ステップ３： Ｎ−（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド （比較例１）の調製
Figure 2021520342
ジクロルメタン中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（８００ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、４０℃で５時間撹拌した。次に、反応マスを濃縮し、ｎ−ヘキサンで洗浄して、Ｎ−（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（比較例１）を淡黄色の固体（５４０ｍｇ）として得た。
＜実施例１９２＞比較例２の合成
Ｎ−（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2021520342
対応する中間体を使用して、本質的に実施例３４について記載しているように上記の比較例を調製する。
解決された蛍光（ＨＴＲＦ）結合アッセイ
アッセイは、最終容量２０μＬの標準的な黒色３８４ウェルポリスチレンプレートで行った。阻害剤をまずＤＭＳＯで段階的に希釈し、次にプレートのウェルに加えてから、他の反応成分を加えた。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。アッセイは、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０及び０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳバッファー（ｐＨ ７．４）において２５℃で行った。Ｃ末端にＨｉｓタグが付いた組換えヒトＰＤ−Ｌ１タンパク質（１９−２３８）は、ＡＣＲＯＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（ＰＤ１−Ｈ５２２９）から購入された。Ｃ末端にＦｃタグが付いた組換えヒトＰＤ−１タンパク質（２５−１６７）もＡｃｒｏＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（ＰＤ１−Ｈ５２５７）から購入した。ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−１タンパク質をアッセイバッファーで希釈し、プレートウェルに１０μＬを加えた。プレートを遠心分離し、タンパク質を阻害剤と４０分間プレインキュベートした。インキュベーションの後に、Ｆｃに特異的なユウロピウムクリプテート標識抗ヒトＩｇＧ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ−ＡＤ０２１２）とＳｕｒｅＬｉｇｈｔR−アロフィコシアニン（ＡＰＣ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ−ＡＤ００５９Ｈ）に結合した抗Ｈｉｓ抗体を追加した１０μＬのＨＴＲＦ検出バッファーを添加した。遠心後、プレートを２５℃で６０分間インキュベートした。ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳプレートリーダー（６６５ｎｍ ／ ６２０ｎｍ比）で読み取る前。アッセイにおける最終濃度は−３ｎＭ ＰＤ１、１０ｎＭ ＰＤ−Ｌ１、１ｎＭユーロピウム抗ヒトＩｇＧ及び２０ ｎＭ抗Ｈｉｓ−アロフィコシアニンであった。ＩＣ５０の測定は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度の対数に対する制御活性のパーセントの曲線をフィッティングすることによって行った。
本開示の化合物は、実施例で例示されるように、以下の範囲のＩＣ５０値を示した。「＊」は「ＩＣ５０≦２５ｎＭ」を表し、「＊＊」は「２５ｎＭ＜ＩＣ５０≦１００ｎＭ」を表し、「＊＊＊」は「１００ｎＭ＜ＩＣ５０≦２００ｎＭ」を表し、「＊＊＊＊」は「ＩＣ５０＞２００ｎＭ」を表す。
実施例Ａに記載された、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１ホモジニアス時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ） 結合アッセイを使用して実施例化合物について得られたデータを表４に提供する。
Figure 2021520342
Figure 2021520342
Figure 2021520342
Figure 2021520342

Claims (42)

  1. 式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、キレート、非共有結合錯体、又は溶媒和化合物であって、
    Figure 2021520342
    ここで、
    ＱとＱ’はそれぞれ独立して、非存在、Ｃ（Ｏ）又はＣ（Ｒ２）２から選択され、
    Ｒ１とＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、又はＣ１−８アルキルから選択され、
    Ｒ２とＲ２０はそれぞれ独立して、Ｈ、又はＣ１−８アルキルから選択され、あるいは
    Ｒ１とＲ２は、それらが結合している原子とともに、５員から６員の複素環を形成し、あるいは
    Ｒ１０とＲ２０は、それらが結合している原子とともに、５員から６員の複素環を形成し、
    Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｎ、Ｓ、又はＯから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を任意に含む複素環又はヘテロアリール環から選択され、前記複素環又はヘテロアリール環は、単環式又は二環式であり、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＲ３０Ｒ４０、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクリル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ３−７ヘテロシクリル、又は−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ３０Ｒ４０で任意に置換され、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＲ３０Ｒ４０、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクリル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ３−７ヘテロシクリル、又は−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ３０Ｒ４０は、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、又はＮＲ３０Ｒ４０で任意に置換され、
    Ｒ３０とＲ４０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、又は−Ｃ３−７ヘテロシクリルから選択され、あるいは
    Ｒ３０とＲ４０は、それらが結合している原子とともに、５員から６員の複素環を形成し、
    Ｒ２１とＲ２１’はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、又はＣ１−８アルキルから選択され、
    ｓとｐはそれぞれ独立して、０、１、２又は３から選択される、ことを特徴とする化合物。
  2. ＱとＱ’はそれぞれ独立して、非存在、Ｃ（Ｏ）又はＣＨ２から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. ｓとｐはそれぞれ独立して、０又は１から選択される、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ１とＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、メチル、Ｆ又はＣｌから選択される、ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ２とＲ２０はそれぞれ独立して、Ｈ又はメチルから選択される、ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ１とＲ１０は、それらが結合している原子とともに、５員の複素環を形成する、ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ２とＲ２０は、それらが結合している原子とともに、５員の複素環を形成する、ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ２１とＲ２１ ’はそれぞれ独立して、−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ又はＣＮから選択される、ことを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ３とＲ４は、それぞれ非置換であるか又はＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＲ３０Ｒ４０、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクリル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ３−７ヘテロシクリル、又は−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ３０Ｒ４０から選択された少なくとも１つの置換基で置換された
    Figure 2021520342

    からそれぞれ独立して選択され、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＲ３０Ｒ４０、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクリル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ３−７ヘテロシクリル、又は−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ３０Ｒ４０は、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、又はＮＲ３０Ｒ４０で任意に置換され、
    Ｒ３０とＲ４０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、又は−Ｃ３−７ヘテロシクリルから選択され、あるいは
    Ｒ３０とＲ４０は、それらが結合している原子とともに、５員から６員の複素環を形成する、ことを特徴とする請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ３０とＲ４０はそれぞれ独立して、Ｈ、又はＣ１−３アルキルから選択る、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、
    Figure 2021520342
    から選択される、ことを特徴とする請求項９又は１０に記載の化合物。
  12. Figure 2021520342
    Figure 2021520342
    Figure 2021520342
    から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  13. 前記化合物は、式ＩＩのものであり、
    Figure 2021520342
    ここで、
    Ｒ１とＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、又はＣ１−８アルキルから選択され、
    Ｒ２とＲ２０はそれぞれ独立して、Ｈ、又はＣ１−８アルキルから選択され、あるいは
    Ｒ１とＲ２は、それらが結合している原子とともに、５員から６員の複素環を形成し、あるいは
    Ｒ１０とＲ２０は、それらが結合している原子とともに、５員から６員の複素環を形成し、
    ＱとＱ’はそれぞれ独立して、非存在、Ｃ（Ｏ）又はＣ（Ｒ２）２から選択され、
    Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｘ’、Ｙ’又はＺ’は、Ｎ、Ｓ、Ｏ又はＣから独立して選択され、
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５ ’及びＲ６ ’はそれぞれ独立して、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ３０Ｒ４０、（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクリル、Ｃ１−８アルキルから選択され、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ３０Ｒ４０、（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクリル、Ｃ１−８アルキルは、それぞれ非置換であるか、又はＣ１−８アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍ−ヒドロキシ、又はＣＮから選択された少なくとも１つの置換基で置換され、あるいは
    Ｒ５とＲ６は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選択された１、２又は３個のヘテロ原子を含む６員から７員の複素環を形成し、前記複素環は、非置換であるか、又はＣ１−８アルキル、（ＣＨ２）ｍ−カルボキシ、（ＣＨ２）ｍ−ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｍ−アリール、（ＣＨ２）ｍ−アミド、（ＣＨ２）ｍ−ＣＮ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＦ３、（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＦ２、（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２Ｆ、又は（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２から選択された少なくとも１つの置換基で置換され、あるいは
    Ｒ５ ’とＲ６ ’は、それらが結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選択された１、２又は３ヘテロ原子を含む６員から７員の複素環を形成し、前記複素環は、非置換であるか、又はＣ１−８アルキル、（ＣＨ２）ｍ−カルボキシ、（ＣＨ２）ｍ−ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｍ−アリール、（ＣＨ２）ｍ−アミド、（ＣＨ２）ｍ−ＣＮ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＦ３、（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＦ２、（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２Ｆ、又は（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２から選択された少なくとも１つの置換基で置換され、
    Ｒ３０とＲ４０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、又は−Ｃ３−７ヘテロシクリルから選択され、あるいは
    Ｒ３０とＲ４０は、それらが結合している原子とともに、５員から６員の複素環を形成し、
    Ｒ２１とＲ２１’はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、又はＣ１−８アルキルから選択され、
    ｐ、ｓ、及びｍはそれぞれ独立して、０、１、２又は３、
    は、一重結合又は二重結合である、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  14. Ｒ１とＲ１０は、Ｈ、メチル、Ｆ又はＣｌから独立して選択される、ことを特徴とする請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ２とＲ２０は、Ｈ又はメチルから独立して選択される、ことを特徴とする請求項１３又は１４に記載の化合物。
  16. Ｒ１とＲ１０は、それらが結合している原子とともに、５員の複素環を形成する、ことを特徴とする請求項１３に記載の化合物。
  17. Ｒ２とＲ２０は、それらが結合している原子とともに、５員の複素環を形成する、ことを特徴とする請求項１３に記載の化合物。
  18. Ｒ２１とＲ２１ ’はそれぞれ独立して、−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ又はＣＮから選択される、ことを特徴とする請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. ＸとＸ’はそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される、ことを特徴とする請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. ＹとＹ’はそれぞれ独立して、Ｃ、Ｓ又はＮから選択される、ことを特徴とする請求項１３〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. ＺとＺ’はそれぞれ独立して、Ｃ、又はＮから選択される、ことを特徴とする請求項１３〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ５とＲ５’はそれぞれ独立して、
    Figure 2021520342
    から選択される、ことを特徴とする請求項１３〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ６とＲ６’はそれぞれ独立して、非存在、Ｈ又はメチルから選択される、ことを特徴とする請求項１３〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 前記化合物は、式ＩＩＩのものであり、
    Figure 2021520342
    ここで、
    Ｒ１とＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、又はＣ１−８アルキルから選択され、
    Ｒ２とＲ２０はそれぞれ独立して、Ｈ、又はＣ１−８アルキルから選択され、あるいは
    Ｒ１とＲ２は、それらが結合している原子とともに、５員から６員の複素環を形成し、あるいは
    Ｒ１０とＲ２０は、それらが結合している原子とともに、５員から６員の複素環を形成し、
    ＱとＱ’はそれぞれ独立して、非存在、Ｃ（Ｏ）又はＣ（Ｒ２）２から選択され、
    環Ａと環Ａ’は独立して５員から６員の芳香族複素環であり、それぞれ非置換であるか、又はＣ１−８アルキル、ハロゲン、ＯＨ、又はＣＮから選択された少なくとも１つの置換基で置換され、
    環Ｂと環Ｂ’は独立して５員から７員の複素環であり、それぞれ非置換であるか、又はＣ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＲ３０Ｒ４０、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクリル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ３−７ヘテロシクリル、又は−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ３０Ｒ４０から選択された少なくとも１つの置換基で置換され、Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＲ３０Ｒ４０、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクリル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ３−７ヘテロシクリル、又は −（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ３０Ｒ４０は、Ｃ１−８アルキル ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、又はＮＲ３０Ｒ４０で任意に置換され、
    Ｒ３０とＲ４０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、又は−Ｃ３−７ヘテロシクリルから選択され、あるいは
    Ｒ３０とＲ４０は、それらが結合している原子とともに、５員から６員の複素環を形成し、
    Ｒ２１とＲ２１’はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、又はＣ１−８アルキルから選択され、
    ｐとｓはそれぞれ独立して、０、１、２又は３から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  25. Ｒ１とＲ１０は、Ｈ、メチル、Ｆ又はＣｌから独立して選択される、ことを特徴とする請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｒ２とＲ２０は、Ｈ又はメチルから独立して選択される、ことを特徴とする請求項２４又は２５に記載の化合物。
  27. Ｒ１とＲ２は、それらが結合している原子とともに、５員の複素環を形成する、ことを特徴とする請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｒ１０とＲ２０は、それらが結合している原子とともに、５員の複素環を形成する、ことを特徴とする請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｒ２１とＲ２１’はそれぞれ独立して、−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ又はＣＮから選択される、ことを特徴とする請求項２４〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. ｓとｐはそれぞれ独立して０又は１から選択される、ことを特徴とする請求項２４〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Figure 2021520342
    Figure 2021520342
    Figure 2021520342
  32. ＱとＱ’は同じであり、Ｒ１とＲ１０は同じであり、Ｒ２とＲ２０は同じであり、Ｒ３とＲ４は同じであり、Ｒ２１とＲ２１’は同じである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  33. 式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物であって、
    １） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
    ２） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
    ３） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（ピロリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド）、
    ４） ２，２’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））二酢酸、
    ５） Ｎ−（２，２’−ジメチル−３’−（Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
    ６） ２−（（８−（（３’−（（３−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）キノリン−３−イル）アミノ）エタン−１−オール、
    ７） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−カルボキサミド）、
    ８） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）、
    ９） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）、
    １０） Ｎ−（２，２’−ジメチル−３’−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
    １１） Ｎ−（３’−（６−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
    １２） Ｎ−（３’−（５−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
    １３） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
    １４） Ｎ−（２，２’−ジメチル−３’−（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
    １５） Ｎ−（２，２’−ジメチル−３’−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
    １６） （２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（１Ｓ，１’Ｓ）−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１，３，４−オキサジアゾール−５，２−ジイル））ビス（エタン−１，１−ジイル））ビス（ピペリジン−２−カルボン酸）、
    １７） （２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（１Ｓ，１’Ｓ）−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（エタン−１，１−ジイル））ビス（ピペリジン−２−カルボン酸）、
    １８） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（アミノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）、
    １９） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（１−アミノエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）、
    ２０） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（アミノメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド）、
    ２１） Ｎ−（３’−（６−アミノ−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
    ２２） Ｎ３−（（６−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メチル）−Ｎ３，Ｎ３’，２，２’−テトラメチル−Ｎ３’−（（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジアミン、
    ２３） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
    ２４） Ｎ３，Ｎ３’，２，２’−テトラメチル−Ｎ３，Ｎ３’−ビス（（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジアミン、
    ２５） ２，２’−ジメチル−Ｎ３，Ｎ３’−ビス（（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジアミン、
    ２６） Ｎ３，Ｎ３’−ビス（（５−（１−アミノシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジアミン、
    ２７） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（１−アミノシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド）、
    ２８） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（４−メチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）チアゾール−２−カルボキサミド）、
    ２９） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（ピロリジン−１−イルメチル）チアゾール−２−カルボキサミド）、
    ３０） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−２−カルボキサミド）、
    ３１） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド）、
    ３２） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
    ３３） ［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジイルビス（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−５ｌ２−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン）、
    ３４） Ｎ−（２，２’−ジメチル−３’−（Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
    ３５） Ｎ−（２，２’−ジメチル−３’−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
    ３６） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（７−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）、
    ３７） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（グアニジノメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド）、
    ３８） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（１−グアニジノシクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド）、
    ３９） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド）、
    ４０） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジシアノ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）、
    ４１） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（ピロリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）、
    ４２） Ｎ−（２，２’−ジメチル−３’−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
    ４３） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
    ４４） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
    ４５） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
    ４６） １，１’−ビス（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−５ｌ２−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−４，４’−ビインドリン、
    ４７） １，１’−ビス（１−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル）−４，４’−ビインドリン、
    ４８） Ｎ，Ｎ’−（２−クロロ−２’−メチルビフェニル−３，３’−ジイル）ビス（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
    ４９） Ｎ，Ｎ’−（２−クロロ−２’−メチルビフェニル−３，３’−ジイル）ビス（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
    ５０） Ｎ−（２−クロロ−２’−メチル−３’−（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）ビフェニル−３−イル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
    ５１） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチルビフェニル−３，３’−ジイル）ビス（５−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド）、
    ５２） （２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（２，２’−（２，２’−ジメチルビフェニル−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（４−メチルチアゾール−５，２−ジイル））ビス（メチレン）ジピペリジン−２−カルボン酸、
    ５３） （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（２，２’−（２，２’−ジメチルビフェニル−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（４−メチルチアゾール−５，２−ジイル））ビス（メチレン）ビス（アザンジイル）ビス（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸）、
    ５４） （２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（２，２’−（２−クロロ−２’−メチルビフェニル−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（４−メチルチアゾール−５，２−ジイル））ビス（メチレン）ジピペリジン−２−カルボン酸、
    ５５） （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（２，２’−（２−クロロ−２’−メチルビフェニル−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（４−メチルチアゾール−５，２−ジイル））ビス（メチレン）ビス（アザンジイル）ビス（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸）、
    ５６） （２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（２，２’−（４，４’−ビインドリン−１，１’−ジイルビス（オキソメチレン））ビス（４−メチルチアゾール−５，２−ジイル））ビス（メチレン）ジピペリジン−２−カルボン酸、
    ５７） （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（２，２’−（４，４’−ビインドリン−１，１’−ジイルビス（オキソメチレン））ビス（４−メチルチアゾール−５，２−ジイル））ビス（メチレン）ビス（アザンジイル）ビス（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸）、
    ５８） （Ｓ）−１−（（２−（３−（１−（５−（（（Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−２−カルボニル）インドリン−４−イル）−２−メチルフェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸、
    ５９） （Ｓ）−２−（（２−（３−（１−（５−（（（Ｓ）−カルボキシ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）メチル）−４−メチルチアゾール−２−カルボニル）インドリン−４−イル）−２−メチルフェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−５−イル）メチルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸、
    ６０） （Ｓ）−１−（（２−（３−（１−（５−（（（Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−２−カルボニル）インドリン−４−イル）−２−クロロフェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸、
    ６１） （Ｓ）−２−（（２−（３−（１−（５−（（（Ｓ）−カルボキシ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）メチル）−４−メチルチアゾール−２−カルボニル）インドリン−４−イル）−２−クロロフェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−５−イル）メチルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸、
    ６２） （Ｓ）−１−（（２−（３−（１−（５−（（（Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−２−カルボニル）インドリン−４−イル）フェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸、
    ６３） （Ｓ）−２−（（２−（３−（１−（５−（（（Ｓ）−カルボキシ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）メチル）−４−メチルチアゾール−２−カルボニル）インドリン−４−イル）フェニルカルバモイル）−４−メチルチアゾール−５−イル）メチルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸、
    ６４） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチルビフェニル−３，３’−ジイル）ビス（３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
    ６５） ２，２’−（（（（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））二酢酸、
    ６６） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−カルボキサミド）、
    ６７） （２Ｓ，２’Ｓ，４Ｒ，４’Ｒ）−１，１’−（（（（（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（チアゾール−２，５−ジイル））ビス（メチレン））ビス（４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸）、
    ６８） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−カルボキサミド）、
    ６９） （（２−（（３’−（５−（（（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）アミノ）メチル）チアゾール−２−カルボキサミド）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）チアゾール−５−イル）メチル）−Ｌ−バリン、
    ７０） ［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジイルビス（（５−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）メタノン）、
    ７１） （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（チアゾール−２，５−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸）、
    ７２） （Ｓ）−１−（（２−（（３−（１−（５−（（（Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−イル）メチル）チアゾール−２−カルボニル）インドリン−４−イル）−２−メチルフェニル）カルバモイル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸、
    ７３） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド）、
    ７４） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジシアノ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
    ７５） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（３，４−ジクロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
    ７６） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
    ７７） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
    ７８） ４，４’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））二酪酸、
    ７９） ２，２’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ジプロピオン酸、
    ８０） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（シアノメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
    ８１） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（３−モルホリノプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
    ８２） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
    ８３） ［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジイルビス（（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン）、
    ８４） ［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジイルビス（（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン）、
    ８５） ［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジイルビス（（５−（２，２−ジフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン）、
    ８６） ２，２’−（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ジアセトアミド、
    ８７） ［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジイルビス（（５−（２−フルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン）、
    ８８） ［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジイルビス（（５−（オキセタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン）、
    ８９） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
    ９０） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
    ９１） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
    ９２） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（オキセタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
    ９３） Ｎ，Ｎ’−（５，５’−ジクロロ−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
    ９４） Ｎ，Ｎ’−（２，２’，４，４’−テトラメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
    ９５） Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（１−（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）インドリン−４−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
    ９６） Ｎ，Ｎ’−（５，５’−ジフルオロ−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）、
    ９７） Ｎ−（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
    ９８） Ｎ−（２，２’−ジクロロ−３’−（（３−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−カルボキサミド、
    ９９） （５−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）（１’−（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−［４，４’−ビインドリン］−１−イル）メタノン、
    １００） （１’−（３−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）−［４，４’−ビインドリン］−１−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン、
    １０１） Ｎ−（２−クロロ−３−（１−（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）インドリン−４−イル）フェニル）−５−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−カルボキサミド、
    １０２） ジメチル２，２’−（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ジアセテート、
    １０３） ２，２’−（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））二酢酸、
    １０４） ２，２’−（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ジアセトアミド、
    １０５） ２，２’−（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ビス（Ｎ−メチルアセトアミド）、
    １０６） ２，２’−（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、
    １０７） ２−（２−（１’−（５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−［４，４’−ビインドリン］−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸、
    １０８） ２−（２−（１’−（５−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−［４，４’−ビインドリン］−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸、
    １０９） ２−（２−（１’−（５−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−［４，４’−ビインドリン］−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸、
    １１０） ２，２’−（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−５，８−エピミノシクロヘプタ［ｄ］チアゾール−２，９−ジイル））二酢酸、
    １１１） ２−（２−（１’−（９−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−５，８−エピミノシクロヘプタ［ｄ］チアゾール−２−カルボニル）−［４，４’−ビインドリン］−１−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−５，８−エピミノシクロヘプタ［ｄ］チアゾール−９−イル）酢酸、
    １１２） ［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジイルビス（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）チアゾール−２−イル）メタノン）、
    １１３） ［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジイルビス（（５−（（メチルアミノ）メチル）チアゾール−２−イル）メタノン）、
    １１４） Ｎ−（３−（１−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチルチアゾール−２−カルボニル）インドリン−４−イル）フェニル）−５−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−カルボキサミド、
    １１５） （５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチルチアゾール−２−イル）（１’−（５−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−カルボニル）−［４，４’−ビインドリン］−１−イル）メタノン、
    １１６） ［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジイルビス（（５−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）メタノン）、
    １１７） Ｎ，Ｎ’−（（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル））ジメタンスルホンアミド、
    １１８） Ｎ，Ｎ’−（（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）、
    １１９） ２，２’−（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））二酢酸、
    １２０） ［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジイルビス（（５−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン）、
    １２１） （（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジボロン酸、
    １２２） テトラメチル（（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ジボロナート、
    １２３） ジメチル（（２−（１’−（５−（（ジメトキシホスホリル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−［４，４’−ビインドリン］−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メチル）ホスホナート、
    １２４） ジメチル（２−（２−（１’−（５−（２−（ジメトキシホスホリル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−［４，４’−ビインドリン］−１−カルボニル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）ホスホナート、
    １２５） ［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジイルビス（（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン）、
    １２６） Ｎ，Ｎ’−（（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−５，８−エピミノシクロヘプタ［ｄ］チアゾール−２，９−ジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル））ジメタンスルホンアミド、
    １２７） ２，２’−（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ビス（Ｎ−（メチルスルホニル）プロパンアミド）、
    １２８） ２，２’−（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ビス（２−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）プロパンアミド）、
    １２９） １，１’−（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ビス（Ｎ−（メチルスルホニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド）、
    １３０） ジメチル（（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル））ジカルバメート、
    １３１） ジメチル（（（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ビス（シクロプロパン−１，１−ジイル））ビス（メチレン））ジカルバメート、
    １３２） ジメチル（（（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ビス（メチレン））ビス（シクロプロパン−１，１−ジイル））ジカルバメート、
    １３３） １，１’−（（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン２，５（４Ｈ）−ジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（チオ尿素）、
    １３４） １，１’−（（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル））二尿素、
    １３５） ジメチル２，２’−（（（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル））ビス（メチレン））ビス（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，１−ジイル））ジアセテート、
    １３６） ［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジイルビス（（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）メタノン）、
    １３７） （５−（（ｌ２−アザニリ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（１’−（５−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）−［４，４’−ビインドリン］−１−イル）メタノン、
    １３８） ２，２’−（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（１，７−ナフチリジン−８，３−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））二酢酸、
    １３９） （（８−（（３’−（（３−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）グリシン、
    １４０） ２，２’−（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（１，７−ナフチリジン−８，３−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ジプロピオン酸、
    １４１） （Ｓ）−４−（（（８−（（３’−（（３−（（（カルボキシメチル）アミノ）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸、
    １４２） ２，２’−（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（１，７−ナフチリジン−８，３−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３−メチルブタン酸）、
    １４３） （３Ｓ，３’Ｓ）−４，４’−（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（１，７−ナフチリジン−８，３−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（３−ヒドロキシブタン酸）、
    １４４） ２，２’−（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（１，７−ナフチリジン−８，３−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ジアセトアミド、
    １４５） ２，２’−（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（１，７−ナフチリジン−８，３−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、
    １４６） ２−（（（８−（（２，２’−ジメチル−３’−（（３−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
    １４７） ２−（（（８−（（２，２’−ジメチル−３’−（（３−（（（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）アミノ）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
    １４８） （（８−（（３’−（（３−（（（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）アミノ）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）グリシン、
    １４９） （（８−（（３’−（（３−（アゼチジン−１−イルメチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）グリシン、
    １５０） １，１’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（１，７−ナフチリジン−８，３−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アゼチジン−３−オール）、
    １５１） ２，２’−ジメチル−Ｎ３，Ｎ３’−ビス（３−（モルホリノメチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジアミン、
    １５２） Ｎ，Ｎ’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（１，７−ナフチリジン−８，３−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル））ジアセトアミド、
    １５３） Ｎ３，Ｎ３’−ビス（３−（（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジアミン、
    １５４） （Ｓ）−（（８−（（３’−（（３−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）グリシン、
    １５５） １，１’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（１，７−ナフチリジン−８，３−ジイル））ビス（メチレン））ビス（ピペリジン−２−カルボン酸）、
    １５６） ２−（（（８−（（２，２’−ジメチル−３’−（（３−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）アミノ）エタン−１−オール、
    １５７） （１Ｓ，１’Ｓ）−１，１’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（１，７−ナフチリジン−８，３−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（シクロプロパン−１，１−ジイル））ビス（エタン−１−オール）、
    １５８） ジメチル（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（１，７−ナフチリジン−８，３−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル））ジカルバメート、
    １５９） ２−（２−（４−（３−（（３−（（（２−（（メトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）インドリン−１−カルボニル）−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸、
    １６０） （（８−（（３−（１−（５−（カルボキシメチル）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）インドリン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）グリシン、
    １６１） ３−（２−（４−（３−（（３−（（（カルボキシメチル）アミノ）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）インドリン−１−カルボニル）−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロパン酸、
    １６２） ３−（２−（４−（３−（（３−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）インドリン−１−カルボニル）−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロパン酸、
    １６３） （（８−（（３−（１−（５−（カルボキシメチル）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）インドリン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）アラニン、
    １６４） ２−（２−（４−（３−（（３−（（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）インドリン−１−カルボニル）−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸、
    １６５） ２−（２−（４−（３−（（３−（（（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）アミノ）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）インドリン−１−カルボニル）−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸、
    １６６） ２−（２−（４−（３−（（３−（（（２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）メチル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）インドリン−１−カルボニル）−３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸、
    １６７） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド）、
    １６８） ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジカルボニル）ビス（７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２，６（５Ｈ）−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル））ジカルバメート、
    １６９） ジメチル（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２，６（５Ｈ）−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル））ジカルバメート、
    １７０） エチル２−（２−（（２，２’−ジメチル−３’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）アセテート、
    １７１） ２−（（３’−（６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−６ｌ４−１，６−ナフチリジン−７−イリウム−２−カルボキサミド）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−６，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イウムクロリド、
    １７２） ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２，６（５Ｈ）−ジイル））ジアセテート、
    １７３） ２，２’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２，６（５Ｈ）−ジイル））二酢酸、
    １７４） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（６−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド）、
    １７５） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド）、
    １７６） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（６−（２−モルホリノエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド）、
    １７７） ジエチル（２−（２−（（３’−（（（６−（２−（ジエトキシホスホリル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）メチル）アミノ）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）エチル）ホスホナート、
    １７８） ２−（２−（（２，２’−ジメチル−３’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバモイル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）酢酸、
    １７９） ジエチル２，２’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（ピラジン−５，２−ジイル））ビス（エタン−１，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ジアセテート、
    １８０） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（１−（メチルアミノ）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド）、
    １８１） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５−（１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド）、
    １８２） ６−アセチル−Ｎ−（２，２’−ジメチル−３’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
    １８３） Ｎ−（３’−（５−アセチル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
    １８４） ビス（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソｌ−４−イル）メチル） ２，２’−（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート）、
    １８５） Ｎ−（２，２’−ジメチル−３’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
    １８６） Ｎ−（２，２’−ジメチル−３’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
    １８７） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（６−（２，２−ジフルオロエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド）、
    １８８） Ｎ，Ｎ’−（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド）、
    １８９） ［４，４’−ビインドリン］−１，１’−ジイルビス（（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メタノン）、又は
    １９０） ２，２’−（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，６（５Ｈ）−ジイル））二酢酸である、ことを特徴とする化合物。
  34. 請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
  35. ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を阻害する方法であって、患者に請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を投与することを含む方法。
  36. ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害に関連する疾患を治療する方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を必要とする患者に投与することを含む方法。
  37. 前記疾患は、結腸癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、膵臓癌、メラノーマ、多発性メラノーマ、脳癌、腎癌、前立腺癌、卵巣癌又は乳癌である、ことを特徴とする請求項３６に記載の化合物。
  38. 患者の免疫応答を増強、刺激及び／又は増加させる方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を必要とする患者に投与することを含む方法。
  39. 薬剤の調製のための、請求項３１の医薬組成物、又は請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  40. 前記薬剤は、癌の治療又は予防のために使用される、ことを特徴とする請求項３９に記載の使用。
  41. 前記癌は、結腸癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、膵臓癌、メラノーマ、多発性メラノーマ、脳癌、腎癌、前立腺癌、卵巣癌又は乳癌である、ことを特徴とする請求項４０に記載の使用。
  42. 前記薬剤は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害剤として使用される、ことを特徴とする請求項４０に記載の使用。
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