JP2016510758A - β−セクレターゼ阻害剤としての過フッ素化シクロプロピル縮合1,3−オキサジン−2−アミン化合物、及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年3月08日に出願された米国仮特許出願第61/775,380号及び2014年2月13日に出願された同第61/939,580号の利益を主張し、これらの明細書は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
A4は、CR4またはNであり、
A5は、CR5またはNであり、
A6は、CR6またはNであり、
A8は、CR8またはNであるが、ただし、A4、A5、A6、及びA8のうち2つを超えてNとなることはないことを条件とし、
Ra及びRbのそれぞれは、独立して、H、F、Cl、C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、CN、−CH2OC1−6−アルキル、−OC1−6−アルキル、−S(O)oC1−6−アルキル、−NHC1−6−アルキル、または−C(O)C1−6−アルキルであり、C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルのそれぞれ、ならびに−CH2OC1−6−アルキル、−OC1−6−アルキル、−S(O)oC1−6−アルキル、−NHC1−6−アルキル、及び−C(O)C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分は、F、オキソ、またはOHの1〜4個の置換基で任意に置換され、
R1及びR2のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、CN、−CH2OC1−6−アルキル、−OC1−6−アルキル、−S(O)oC1−6−アルキル、−NHC1−6−アルキル、または−C(O)C1−6−アルキルであり、C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルのそれぞれ、ならびに−CH2OC1−6−アルキル、−OC1−6−アルキル、−S(O)oC1−6−アルキル、−NHC1−6−アルキル、及び−C(O)C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分は、F、オキソ、またはOHの1〜4個の置換基で任意に置換され、
R3は、C1−4アルキル、CH2OC1−4アルキル、CH2OH、C1−4ハロアルキル、またはシクロプロピルであり、C1−4アルキル、CH2OC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、及びシクロプロピルのそれぞれは、1〜4個のF原子で任意に置換され、
R4、R5、R6、及びR8のそれぞれは、独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−4−アルキル、CN、OH、OC1−4−アルキル、S(O)oC1−4−アルキル、NHC1−4−アルキル、またはC(O)C1−4−アルキルであり、
R7は、−NH−R9、−NH−C(=O)−R9、−C(=O)NH−R9、−O−R9、または−S−R9であり、
R9は、アセチル、C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、あるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和の3、4、5、6、もしくは7員単環式または8、9、もしくは10員二環式環であり、該環は、単環式の場合は1〜4個のヘテロ原子または二環式の場合は1〜5個のヘテロ原子を任意に含み、該ヘテロ原子は、O、N、またはSから選択され、C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、及び環は、独立して、R10の1〜5個の置換基で任意に置換され、
各R10は、独立して、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、SF5、アセチル、−C(O)NHCH3、オキソ、シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−3−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−3−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、CH2CF3、CH2CHF2、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、tert−ブトキシ、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、C1−3アルキルアミノ−、C1−3ジアルキルアミノ、C1−3チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−3イルの1〜5個の置換基で任意に置換されるが、
ただし、化合物が、
N−(3−((1R,5R,6R)−3−アミノ−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−メトキシ−1,7−ナフチリジン−8−アミン、または
N−(3−((1R,5R,6R)−3−アミノ−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシ−2−ピラジンカルボキサミドでないことを条件とする、化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
またはR7は、
各Wは、独立して、CH、CF、CCl、CCH3、またはNである、実施形態1〜8のいずれか1つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
A4が、CR4またはNであり、
A5は、CR5またはNであり、
A6は、CR6またはNであり、
A8は、CR8またはNであるが、ただし、A4、A5、A6、及びA8のうち1つを超えてNとなることはないことを条件とし、
Ra及びRbのそれぞれは、独立して、H、F、Cl、CF3、OCF3、メチル、エチル、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3、またはCH2OCHF2であり、
R1及びR2のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、CF3、OCF3、メチル、エチル、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3、またはCH2OCHF2であり、
R3は、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、CH2OH、CH2OCHF2、またはシクロプロピルであり、
R4、R5、R6、及びR8のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、CF2H、CH2F、CF3、OCF3、メチル、エチル、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、またはC(O)CH3である、実施例1及び9のいずれか1つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
R1及びR2のそれぞれが、独立して、H、F、またはCF3であり、
Ra及びRbのそれぞれは、独立して、HまたはFであり、
R3は、CH3、CF3、CH2F、またはCHF2であり、
R7は、−NH−R9、−NH−C(=O)−R9、または
各Wは、独立して、CH、CF、CCl、CCH3、またはNである、実施形態1〜9のいずれか1つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
各Wは、独立して、CH、CF、CCl、CCH3、またはNである、実施形態1〜11のいずれか1つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
A4が、CR4であり、
A5は、CR5またはNであり、
A6は、CR6であり、
A8は、CR8またはNであるが、ただし、A5及びA8のうちの1つのみがNであることを条件とし、R4、R5、R6、及びR8のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、CF3、CF2H、CH2F、またはCH3である、実施形態1〜13のいずれか1つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
A4は、CR4またはNであり、
A5は、CR5またはNであり、
A6は、CR6またはNであり、
A8は、CR8またはNであるが、ただし、A4、A5、A6、及びA8のうち1つを超えてNとなることはないことを条件とし、
R1及びR2のそれぞれは、独立して、H、F、CH3、CH2F、CHF2、またはCF3であり、
Ra及びRbのそれぞれは、独立して、H、F、CH3、CH2F、CHF2、またはCF3であり、
R3は、C1−4アルキル、CH2OC1−4アルキル、CH2OH、C1−4ハロアルキル、またはシクロプロピルであり、C1−4アルキル、CH2OC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、及びシクロプロピルのそれぞれは、1〜4個のF原子で任意に置換され、
R4、R5、R6、及びR8のそれぞれは、独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−4−アルキル、CN、OH、OC1−4−アルキル、S(O)oC1−4−アルキル、NHC1−4−アルキル、またはC(O)C1−4−アルキルであり、
R7は、−NH−R9もしくは−NH−C(=O)−R9であるか、
またはR7は、
各Wは、独立して、CH、CF、CCl、CCH3、またはNであり、
R9は、アセチル、C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、あるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和の3、4、5、6、もしくは7員単環式環または8、9、もしくは10員二環式環であり、該環は、単環式の場合は1〜4個のヘテロ原子または二環式の場合は1〜5個のヘテロ原子を任意に含み、該ヘテロ原子は、O、N、またはSから選択され、C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、及び環は、独立して、R10の1〜5個の置換基で任意に置換され、
各R10は、独立して、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、SF5、アセチル、−C(O)NHCH3、オキソ、シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−3−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−3−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、CH2CF3、CH2CHF2、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、tert−ブトキシ、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、C1−3アルキルアミノ−、C1−3ジアルキルアミノ、C1−3チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−3イルの1〜5個の置換基で任意に置換されるが、
ただし、化合物が、
N−(3−((1R,5R,6R)−3−アミノ−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−メトキシ−1,7−ナフチリジン−8−アミン、または
N−(3−((1R,5R,6R)−3−アミノ−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシ−2−ピラジンカルボキサミドでないことを条件とする、化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
A4は、CR4またはNであり、
A5は、CR5またはNであり、
A6は、CR6またはNであり、
A8は、CR8またはNであるが、ただし、A4、A5、A6、及びA8のうち2つを超えてNとなることはないことを条件とし、
Ra及びRbのそれぞれは、独立して、H、F、Cl、C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、CN、−CH2OC1−6−アルキル、−OC1−6−アルキル、−S(O)oC1−6−アルキル、−NHC1−6−アルキル、または−C(O)C1−6−アルキルであり、C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルのそれぞれ、ならびに−CH2OC1−6−アルキル、−OC1−6−アルキル、−S(O)oC1−6−アルキル、−NHC1−6−アルキル、及び−C(O)C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分は、F、オキソ、またはOHの1〜4個の置換基で任意に置換され、
R1及びR2のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、CN、−CH2OC1−6−アルキル、−OC1−6−アルキル、−S(O)oC1−6−アルキル、−NHC1−6−アルキル、または−C(O)C1−6−アルキルであり、C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルのそれぞれ、ならびに−CH2OC1−6−アルキル、−OC1−6−アルキル、−S(O)oC1−6−アルキル、−NHC1−6−アルキル、及び−C(O)C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分は、F、オキソ、またはOHの1〜4個の置換基で任意に置換され、
R3は、C1−4アルキル、CH2OC1−4アルキル、CH2OH、C1−4ハロアルキル、またはシクロプロピルであり、C1−4アルキル、CH2OC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、及びシクロプロピルのそれぞれは、1〜4個のF原子で任意に置換され、
R4、R5、R6、及びR8のそれぞれは、独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−4−アルキル、CN、OH、OC1−4−アルキル、S(O)oC1−4−アルキル、NHC1−4−アルキル、またはC(O)C1−4−アルキルであり、
R7は、−NH−R9、−NH−C(=O)−R9、−C(=O)NH−R9であるか、
またはR7は、
各Wは、独立して、CH、CF、CCl、CCH3、またはNであり、
R9は、アセチル、C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、あるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和の3、4、5、6、もしくは7員単環式環または8、9、もしくは10員二環式環であり、該環は、単環式の場合は1〜4個のヘテロ原子または二環式の場合は1〜5個のヘテロ原子を任意に含み、該ヘテロ原子は、O、N、またはSから選択され、C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、及び環は、独立して、R10の1〜5個の置換基で任意に置換され、
各R10は、独立して、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、SF5、アセチル、−C(O)NHCH3、オキソ、シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−3−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−3−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、CH2CF3、CH2CHF2、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、tert−ブトキシ、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、C1−3アルキルアミノ−、C1−3ジアルキルアミノ、C1−3チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−3イルの1〜5個の置換基で任意に置換される、化合物(その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、及び薬学的に許容される塩を含む)を提供する。
A4が、CR4またはNであり、
A5は、CR5またはNであり、
A6は、CR6またはNであり、
A8は、CR8またはNであるが、ただし、A4、A5、A6、及びA8のうち1つを超えてNとなることはないことを条件とし、
Ra及びRbのそれぞれは、独立して、H、F、CH3、CH2F、CHF2、またはCF3であり、
R1及びR2のそれぞれは、独立して、H、F、CH3、CH2F、CHF2、またはCF3であり、
R3は、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、CH2OH、CH2OCHF2、またはシクロプロピルであり、
R4、R5、R6、及びR8のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、CF2H、CH2F、CF3、OCF3、メチル、エチル、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、またはC(O)CH3である、実施形態1及び16のいずれか1つに記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
A4が、CR4であり、
A5は、CR5であり、
A6は、CR6であり、
A8は、CR8であり、R4、R5、R6、及びR8のそれぞれは、独立して、H、F、CF3、CF2H、CH2F、またはCH3であり、
R3は、CH3、CF3、CH2F、またはCHF2であり、
R7は、−NH−C(=O)−R9、または
各Wは、独立して、CH、CF、CCl、またはNである、実施形態1〜6、7、及び16〜17のいずれか1つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
各Wは、独立して、CH、CF、CCl、CCH3、またはNである、実施形態16〜18のいずれか1つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
A4は、CR4またはNであり、
A5は、CR5またはNであり、
A6は、CR6またはNであり、
A8は、CR8またはNであるが、ただし、A4、A5、A6、及びA8のうち1つを超えてNとなることはないことを条件とし、
Ra及びRbのそれぞれは、独立して、H、F、Cl、C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、CN、−CH2OC1−6−アルキル、−OC1−6−アルキル、−S(O)oC1−6−アルキル、−NHC1−6−アルキル、または−C(O)C1−6−アルキルであり、C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルのそれぞれ、ならびに−CH2OC1−6−アルキル、−OC1−6−アルキル、−S(O)oC1−6−アルキル、−NHC1−6−アルキル、及び−C(O)C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分は、F、オキソ、またはOHの1〜4個の置換基で任意に置換され、
R1及びR2のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、CN、−CH2OC1−6−アルキル、−OC1−6−アルキル、−S(O)oC1−6−アルキル、−NHC1−6−アルキル、または−C(O)C1−6−アルキルであり、C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルのそれぞれ、ならびに−CH2OC1−6−アルキル、−OC1−6−アルキル、−S(O)oC1−6−アルキル、−NHC1−6−アルキル、及び−C(O)C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分は、F、オキソ、またはOHの1〜4個の置換基で任意に置換され、
R3は、C1−4アルキル、CH2OC1−4アルキル、CH2OH、C1−4ハロアルキル、またはシクロプロピルであり、C1−4アルキル、CH2OC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、及びシクロプロピルのそれぞれは、1〜4個のF原子で任意に置換され、
R4、R5、R6、及びR8のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、またはCH3であり、
R9は、アセチル、C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、あるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和の3、4、5、6、もしくは7員単環式または8、9、もしくは10員二環式環であり、該環は、単環式の場合は1〜4個のヘテロ原子または二環式の場合は1〜5個のヘテロ原子を任意に含み、該ヘテロ原子は、O、N、またはSから選択され、C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、及び環は、独立して、R10の1〜5個の置換基で任意に置換され、
各R10は、独立して、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、SF5、アセチル、−C(O)NHCH3、オキソ、シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−3−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−3−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、CH2CF3、CH2CHF2、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、tert−ブトキシ、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、C1−3アルキルアミノ−、C1−3ジアルキルアミノ、C1−3チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、オキセタン−3イルの1〜5個の置換基で任意に置換される、実施形態1〜12のいずれか1つ記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
A4が、CR4であり、
A5は、CR5であり、
A6は、CR6であり、
A8は、CR8であり、R4、R5、R6、及びR8のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、CF2H、CH2F、CF3、OCF3、メチル、エチル、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、またはC(O)CH3であり、
Ra及びRbのそれぞれは、独立して、H、F、CH3、CH2F、CHF2、またはCF3であり、
R1及びR2のそれぞれは、独立して、H、F、CH3、CH2F、CHF2、またはCF3であり、
R3は、CH3、C2H5、CF2H、またはCH2Fであり、
R9は、アセチル、C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、あるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和の3、4、5、6、もしくは7員単環式または8、9、もしくは10員二環式環であり、該環は、単環式の場合は1〜4個のヘテロ原子または二環式の場合は1〜5個のヘテロ原子を任意に含み、該ヘテロ原子は、O、N、またはSから選択され、C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、及び環は、独立して、R10の1〜5個の置換基で任意に置換され、
各R10は、独立して、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、SF5、アセチル、−C(O)NHCH3、オキソ、シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−3−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−3−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、CH2CF3、CH2CHF2、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、tert−ブトキシ、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、C1−3アルキルアミノ−、C1−3ジアルキルアミノ、C1−3チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−3イルの1〜5個の置換基で任意に置換される、実施形態1〜3、8〜20、及び22のいずれか1つに記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
A4が、CR4またはNであり、
A5は、CR5またはNであり、
A6は、CR6またはNであり、
A8は、CR8またはNであり、R4、R5、R6、及びR8のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、またはCH3であるが、ただし、A4、A5、A6、及びA8のうち1つを超えてNとなることはないことを条件とし、
R1、R2、Ra、及びRbのそれぞれは、独立して、Hであり、
R3は、CF3、CH3、CF2H、またはCH2Fである、実施形態1〜19及び22〜23のいずれか1つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
A4は、CR4であり、R4は、H、F、またはClであり、
A5は、CR5またはNであり、R5は、H、F、Cl、またはCH3であり、
A6は、CHであり、
A8は、CR8またはNであり、式中、R8は、HまたはFであるが、ただし、A5及びA8のうち1つを超えてNとなることはないことを条件とし、
Ra及びRbのそれぞれは、独立して、HまたはFであり、
R1及びR2のそれぞれは、独立して、HまたはFであり、
R3は、CH3、CF3、CH2F、またはCHF2であり、
R9は、炭素原子から形成される完全不飽和の5もしくは6員単環式環または8、9、もしくは10員二環式環であり、該環は、単環式の場合は1〜4個のヘテロ原子または二環式の場合は1〜5個のヘテロ原子を任意に含み、該ヘテロ原子は、O、N、またはSから選択され、環は、独立して、R10の1〜5個の置換基で任意に置換され、
各R10は、独立して、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、SF5、アセチル、−C(O)NHCH3、オキソ、シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−3−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−3−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、CH2CF3、CH2CHF2、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、tert−ブトキシ、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、C1−3アルキルアミノ−、C1−3ジアルキルアミノ、C1−3チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−3イルの1〜5個の置換基で任意に置換される、実施形態1〜12、16〜19、及び22〜24のいずれか1つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
A5は、CH、CF、CH3、またはNであり、
A6は、CHであり、
A8は、CHである、実施形態25〜30のいずれか1つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
A5は、CH、CF、またはNであり、
A6は、CHであり、
A8は、CHである、実施形態25〜31のいずれか1つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
A5は、CHまたはCFであり、
A6は、CHであり、
A8は、CHである、実施形態25〜31のいずれか1つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
R9が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾロ[3,4−c]ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはチエニルから選択される環であり、環は、R10の1〜5個の置換基で任意に置換され、
各R10は、独立して、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、SF5、アセチル、−C(O)NHCH3、オキソ、シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−3−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−3−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、CH2CF3、CH2CHF2、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、tert−ブトキシ、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、C1−3アルキルアミノ−、C1−3ジアルキルアミノ、C1−3チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−3イルの1〜5個の置換基で任意に置換される、実施形態25〜33のいずれか1つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
各R10は、独立して、H、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、−C(O)NHCH3、シクロプロピルメトキシ、2−プロピニルオキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシル、またはC1−6チオアルコキシルであり、シクロプロピルメトキシ、2−プロピニルオキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシル、及びC1−6チオアルコキシルのそれぞれは、独立して、F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、CH2CF3、CH2CHF2、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、tert−ブトキシ、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、C1−3アルキルアミノ−、C1−3ジアルキルアミノ、C1−3チオアルコキシル、オキサゾリル、またはチアゾリルの1〜5個の置換基で任意に置換される、実施形態25〜35のいずれか1つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
各R10は、独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2−プロピニルオキシ、2−ブチニルオキシ、またはC1−2アルコキシルであり、C1−2アルコキシルは、独立して、F、Cl、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの1〜5個の置換基で任意に置換される、実施形態25〜36のいずれか1つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
各R10は、独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2−プロピニルオキシ、2−ブチニルオキシ、またはC1−2アルコキシルであり、C1−2アルコキシルは、独立して、F、Cl、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの1〜5個の置換基で任意に置換される、実施形態25〜36にいずれか1つに記載される化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
各R10は、独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2−プロピニルオキシ、2−ブチニルオキシ、またはC1−2アルコキシルであり、C1−2アルコキシルは、独立して、F、Cl、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの1〜5個の置換基で任意に置換される、実施形態25〜36のいずれか1つに記載される化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
各R10は、独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2−プロピニルオキシ、2−ブチニルオキシ、またはC1−2アルコキシルであり、C1−2アルコキシルは、独立して、F、Cl、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの1〜5個の置換基で任意に置換される、実施形態25〜36のいずれか1つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
A4は、CR4であり、R4は、H、F、またはClであり、
A5は、CR5またはNであり、R5は、H、F、Cl、またはCH3であり、
A6は、CHであり、
A8は、CR8またはNであり、R8は、HまたはFであるが、
ただし、A5及びA8のうち1つを超えてNとなることはないことを条件とし、
Ra及びRbのそれぞれは、独立して、HまたはFであり、
R1及びR2のそれぞれは、独立して、HまたはFであり、
R3は、CH3、CF3、CH2F、またはCHF2であり、
R9は、炭素原子から形成される完全不飽和の5もしくは6員単環式環または8、9、もしくは10員二環式環であり、該環は、単環式の場合は1〜4個のヘテロ原子または二環式の場合は1〜5個のヘテロ原子を任意に含み、該ヘテロ原子は、O、N、またはSから選択され、環は、独立して、R10の1〜5個の置換基で任意に置換され、
各R10は、独立して、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、SF5、アセチル、−C(O)NHCH3、オキソ、シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−3−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−3−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、CH2CF3、CH2CHF2、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、tert−ブトキシ、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、C1−3アルキルアミノ−、C1−3ジアルキルアミノ、C1−3チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−3イルの1〜5個の置換基で任意に置換され、
各Wは、独立して、CH、CF、CCl、CCH3、またはNである、実施形態1〜11、13〜18、及び20〜21のいずれか1つに記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
A5は、CH、CF、CH3、またはNであり、
A6は、CHであり、
A8は、CHである、実施形態41〜46のいずれか1つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
A5は、CH、CF、またはNであり、
A6は、CHであり、
A8は、CHである、実施形態41〜47のいずれか1つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
A5は、CHまたはCFであり、
A6は、CHであり、
A8は、CHである、実施形態41〜47のいずれか1つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
各R10は、独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2−プロピニルオキシ、2−ブチニルオキシ、またはC1−2アルコキシルであり、C1−2アルコキシルは、独立して、F、Cl、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの1〜5個の置換基で任意に置換される、実施形態41〜49のいずれか1つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
A4は、CR4またはNであり、
A5は、CR5またはNであり、
A6は、CR6またはNであり、
A8は、CR8またはNであるが、ただし、A4、A5、A6、及びA8のうち2つを超えてNとなることはないことを条件とし、
Ra及びRbのそれぞれは、独立して、H、F、CH3、CH2F、CHF2、またはCF3であり、
R1及びR2のそれぞれは、独立して、H、F、CH3、CH2F、CHF2、またはCF3であり、
R3は、CH3、CF3、CH2F、またはCHF2であり、
R4、R5、R6、及びR8のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、またはCH3であり、
R7は、−NH−C(=O)−R9であるか、または
R7は、
各Wは、独立して、CH、CF、CCl、CCH3、またはNであり、
R9は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾロ[3,4−c]ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはチエニルから選択される環であり、環は、R10の1〜5個の置換基で任意に置換され、
各R10は、独立して、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、SF5、アセチル、−C(O)NHCH3、オキソ、シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−3−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−3−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、CH2CF3、CH2CHF2、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、tert−ブトキシ、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、C1−3アルキルアミノ−、C1−3ジアルキルアミノ、C1−3チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−3イルの1〜5個の置換基で任意に置換される、化合物(その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、及び薬学的に許容される塩を含む)を提供する。
A4は、CR4であり、R4は、H、F、またはClであり、
A5は、CR5またはNであり、R5は、H、F、Cl、またはCH3であり、
A6は、CHであり、
A8は、CR8またはNであり、式中、R8は、HまたはFであるが、ただし、A5及びA8のうち1つを超えてNとなることはないことを条件とし、
Ra及びRbのそれぞれは、独立して、HまたはFであり、
R1及びR2のそれぞれは、独立して、HまたはFであり、
R3は、CH3、CH2F、またはCHF2であり、
R9は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾロ[3,4−c]ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはチエニルから選択される環であり、環は、R10の1〜5個の置換基で任意に置換され、
各R10は、独立して、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、SF5、アセチル、−C(O)NHCH3、オキソ、シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−3−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−3−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、CH2CF3、CH2CHF2、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、tert−ブトキシ、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、C1−3アルキルアミノ−、C1−3ジアルキルアミノ、C1−3チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−3イルの1〜5個の置換基で任意に置換される、実施形態51に記載の化合物(その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、及び薬学的に許容される塩を含む)を提供する。
各R10は、独立して、H、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、−C(O)NHCH3、シクロプロピルメトキシ、2−プロピニルオキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシル、またはC1−6チオアルコキシルであり、ここで、シクロプロピルメトキシ、2−プロピニルオキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシル、及びC1−6チオアルコキシルのそれぞれは、独立して、F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、CH2CF3、CH2CHF2、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、tert−ブトキシ、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、C1−3アルキルアミノ−、C1−3ジアルキルアミノ、C1−3チオアルコキシル、オキサゾリル、またはチアゾリルの1〜5個の置換基で置換される、実施形態51〜52のいずれか1つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
各R10は、独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2−プロピニルオキシ、2−ブチニルオキシ、またはC1−2アルコキシルであり、C1−2アルコキシルは、独立して、F、Cl、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの1〜5個の置換基で任意に置換される、実施形態51〜53のいずれか1つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
各R10は、独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2−プロピニルオキシ、2−ブチニルオキシ、またはC1−2アルコキシルであり、C1−2アルコキシルは、独立して、F、Cl、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの1〜5個の置換基で任意に置換される、実施形態51〜53のいずれか1つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
各R10は、独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2−プロピニルオキシ、2−ブチニルオキシ、またはC1−2アルコキシルであり、C1−2アルコキシルは、独立して、F、Cl、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの1〜5個の置換基で任意に置換される、実施形態51〜53のいずれか1つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
各R10は、独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2−プロピニルオキシ、2−ブチニルオキシ、またはC1−2アルコキシルであり、C1−2アルコキシルは、独立して、F、Cl、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの1〜5個の置換基で任意に置換される、実施形態51〜53のいずれか1つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
A4は、CR4であり、R4は、H、F、またはClであり、
A5は、CR5またはNであり、R5は、H、F、Cl、またはCH3であり、
A6は、CHであり、
A8は、CR8またはNであり、式中、R8は、HまたはFであるが、ただし、A5及びA8のうち1つを超えてNとなることはないことを条件とし、
Ra及びRbのそれぞれは、独立して、HまたはFであり、
R1及びR2のそれぞれは、独立して、HまたはFであり、
R3は、CH3、CH2F、またはCHF2であり、
各R10は、独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2−プロピニルオキシ、2−ブチニルオキシ、またはC1−2アルコキシルであり、C1−2アルコキシルは、独立して、F、Cl、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの1〜5個の置換基で任意に置換される、化合物(その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、及び薬学的に許容される塩を含む)を提供する。
A5は、CH、CF、CCl、CCH3、またはNであり、
A6は、CHであり、
A8は、CHまたはNであるが、ただし、A5及びA8のうち1つを超えてNとなることはないことを条件とし、
Ra及びRbのそれぞれは、独立して、Hであり、
R1及びR2のそれぞれは、独立して、HまたはFであり、
R3は、CH3、CH2F、またはCHF2であり、
Wは、CR10またはNであり、
各R10は、独立して、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、SF5、アセチル、−C(O)NHCH3、オキソ、シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−3−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−3−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F,メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、CH2CF3、CH2CHF2、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、tert−ブトキシ、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、C1−3アルキルアミノ−、C1−3ジアルキルアミノ、C1−3チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−3イルの1〜5個の置換基で任意に置換される、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
A4は、CFまたはCClであり、
A5は、CH、CF、CCl、CCH3、またはNであり、
A8は、CHまたはNであるが、ただし、A5及びA8のうち1つを超えてNとなることはないことを条件とし、
R3は、CH3、CH2F、またはCHF2であり、
Wは、CHまたはNであり、
各R10は、独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2−プロピニルオキシ、2−ブチニルオキシ、またはC1−2アルコキシルであり、C1−2アルコキシルは、独立して、F、Cl、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの1〜5個の置換基で任意に置換される、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
A5は、CH、CF、CCl、CCH3、またはNであり、
R3は、CH3、CH2F、またはCHF2であり、
Wは、CHまたはNであり、
各R10は、独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2−プロピニルオキシ、2−ブチニルオキシ、またはC1−2アルコキシルであり、C1−2アルコキシルは、独立して、F、Cl、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの1〜5個の置換基で任意に置換される、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
A4は、CR4またはNであり、
A5は、CR5またはNであり、
A6は、CR6またはNであり、
A8は、CR8またはNであるが、ただし、A4、A5、A6、及びA8のうち1つを超えてNとなることはないことを条件とし、
Ra及びRbのそれぞれは、独立して、H、F、Cl、CF3、OCF3、メチル、エチル、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3、またはCH2OCHF2であり、
R1及びR2のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、CF3、OCF3、メチル、エチル、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3、またはCH2OCHF2であり、
R3は、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、CH2OH、CH2OCHF2、またはシクロプロピルであり、
R4、R5、R6、及びR8のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、CF2H、CH2F、CF3、OCF3、メチル、エチル、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、またはC(O)CH3である、化合物を含む。
A4は、CR4であり、
A5は、CR5であり、
A6は、CR6であり、
A8は、CR8であり、R4、R5、R6、及びR8のそれぞれは、独立して、H、F、CF3、CF2H、CH2F、またはCH3である、化合物を含む。
A4が、CR4またはNであり、
A5は、CR5またはNであり、
A6は、CR6またはNであり、
A8は、CR8またはNであるが、ただし、A4、A5、A6、及びA8のうち1つを超えてNとなることはないことを条件とし、
Ra及びRbのそれぞれは、独立して、H、F、CH3、CH2F、CHF2、またはCF3であり、
R1及びR2のそれぞれは、独立して、H、F、CH3、CH2F、CHF2、またはCF3であり、
R3は、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、CH2OH、CH2OCHF2、またはシクロプロピルであり、
R4、R5、R6、及びR8のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、CF2H、CH2F、CF3、OCF3、メチル、エチル、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、またはC(O)CH3である、化合物、ならびにその溶媒和物、互変異性体、水和物、立体異性体、及び薬学的に許容される塩を提供する。
R7が、−NH−R9、−NH−C(=O)−R9、または
各Wは、独立して、CH、CF、CCl、CCH3、またはNである、化合物、ならびにその溶媒和物、互変異性体、水和物、立体異性体、及び薬学的に許容される塩を提供する。
A5は、CR5またはNであり、
A6は、CR6であり、
A8は、CR8であり、式中、R4、R5、R6、及びR8のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、CF3、OCF3、メチル、エチル、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、またはC(O)CH3であり、
Ra及びRbのそれぞれは、独立して、H、F、CH3、CH2F、CHF2、またはCF3であり、
R1及びR2のそれぞれは、独立して、H、F、CH3、CH2F、CHF2、またはCF3であり、
R3は、CH3、C2H5、CF2H、またはCH2Fであり、
R9は、アセチル、C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、あるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和の3、4、5、6、もしくは7員単環式または8、9、もしくは10員二環式環であり、該環は、単環式の場合は1〜4個のヘテロ原子または二環式の場合は1〜5個のヘテロ原子を任意に含み、該ヘテロ原子は、O、N、またはSから選択され、C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、及び環は、独立して、R10の1〜5個の置換基で任意に置換され、
各R10は、独立して、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、SF5、アセチル、−C(O)NHCH3、オキソ、シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−3−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−3−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、CH2CF3、CH2CHF2、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、tert−ブトキシ、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、C1−3アルキルアミノ−、C1−3ジアルキルアミノ、C1−3チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−3イルの1〜5個の置換基で任意に置換される、式I−Aの化合物を含む。
A5は、CR5であり、
A6は、CR6であり、
A8は、CR8であり、式中、R4、R5、R6、及びR8のそれぞれは、独立して、H、F、CF3、OCF3、メチル、エチル、CN、またはOCH3であり、
Ra及びRbのそれぞれは、独立して、HまたはFであり、
R1及びR2のそれぞれは、独立して、H、F、またはCF3であり、
R3は、CF3、CH3、CF2H、またはCH2Fであり、
R9は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、及びピロリルから選択される環であり、この環は、独立して、R10の1〜3個の置換基で任意に置換され、
各R10は、独立して、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、SF5、アセチル、−C(O)NHCH3、オキソ、シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−3−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−3−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、CH2CF3、CH2CHF2、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、tert−ブトキシ、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、C1−3アルキルアミノ−、C1−3ジアルキルアミノ、C1−3チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−3イルの1〜5個の置換基で任意に置換される、式I−Aの化合物を含む。
A4が、CR4であり、
A5は、CR5であり、
A6は、CR6であり、
A8は、CR8であり、式中、R4、R5、R6、及びR8のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、CF3、OCF3、メチル、エチル、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、またはC(O)CH3であり、
Ra及びRbのそれぞれは、独立して、H、F、CH3、CH2F、CHF2、またはCF3であり、
R1及びR2のそれぞれは、独立して、H、F、CH3、CH2F、CHF2、またはCF3であり、
R3は、CH3、C2H5、CF2H、またはCH2Fである、式I−Bの化合物を含む。
A5は、CR5またはNであり、
A6は、CR6またはNであり、
A8は、CR8またはNであり、式中、R4、R5、R6、及びR8のそれぞれは、独立して、HまたはFであるが、ただし、A4、A5、A6、及びA8のうち1つを超えてNとなることはないことを条件とし、
R1及びR2のそれぞれは、独立して、H、F、またはCF3であり、
Ra及びRbのそれぞれは、独立して、HまたはFであり、
R3は、CF3、CH3、CF2H、またはCH2Fである、式I−Bの化合物を含む。
A5は、CR5であり、
A6は、CR6であり、
A8は、CR8であり、式中、R4、R5、R6、及びR8のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、CF3、OCF3、メチル、エチル、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、またはC(O)CH3であり、
Ra及びRbのそれぞれは、独立して、H、F、CH3、CH2F、CHF2、またはCF3であり、
R1及びR2のそれぞれは、独立して、H、F、CH3、CH2F、CHF2、またはCF3であり、
R3は、CH3、C2H5、CF2H、またはCH2Fである、式I−Cの化合物を含む。
A5は、CR5またはNであり、
A6は、CR6またはNであり、
A8は、CR8またはNであり、式中、R4、R5、R6、及びR8のそれぞれは、独立して、HまたはFであるが、
ただし、A4、A5、A6、及びA8のうち1つを超えてNとなることはないことを条件とし、
R1及びR2のそれぞれは、独立して、H、F、またはCF3であり、
Ra及びRbのそれぞれは、独立して、HまたはFであり、
R3は、CF3、CH3、CF2H、またはCH2Fである、式I−Cの化合物を含む。
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシ−2−ピラジンカルボキサミド、
N−(3−((1R,5R,6R)−3−アミノ−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシ−2−ピラジンカルボキサミド及びN−(3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシ−2−ピラジンカルボキサミドのラセミ混合物、
N−(3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシ−2−ピラジンカルボキサミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−メトキシ−1,7−ナフチリジン−8−アミン、ならびに
N−(3−((1S,5S,6S)−3−アミノ−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−メトキシ−1,7−ナフチリジン−8−アミンから選択される、式I、II、もしくはIII、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
N−(3−([(1R,S),(5S,R),(6R,S)]−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−クロロピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4,5−ジフルオロフェニル)−5−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)ピラジン−2−カルボキサミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4,5−ジフルオロフェニル)−5−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)ピラジン−2−カルボキサミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4,5−ジフルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロ−3−(メトキシメチル)ピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロ−3−メチルピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノ−3−メチルピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノ−3−メトキシピコリンアミド、
N−(3−([1(R,S),5(S,R),6(R,S)]−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、
N−(3−([1(R,S),5(S,R),6(R,S)]−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド化合物、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−シアノピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−メトキシピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジクロロピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−ブロモピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド、
N−(3−((1S,5R,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−5−メトキシピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−5−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−シアノ−3−メトキシピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−クロロフェニル)−5−シアノピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)ピラジン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)ピラジン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−クロロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−クロロフェニル)−5−(オキサゾル−4−イルメトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4,5−ジフルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド;
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4,5−ジフルオロフェニル)−4−クロロ−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−クロロフェニル)−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−クロロフェニル)−3−クロロ−5−シアノピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロ−3−フルオロピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−シアノ−3−メチルピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−クロロ−5−シアノピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロ−5−メチルフェニル)−3,5−ジクロロピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−クロロ−5−フルオロフェニル)−5−シアノ−3−メチルピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(オキサゾル−2−イルメトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(オキサゾル−4−イルメトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−3−メチルピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジクロロピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)ピラジン−2−カルボキサミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)ピラジン−2−カルボキサミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)ピコリンアミド、
N−(3−([1(R,S),5(S,R),6(R,S)]−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−クロロフェニル)−5−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)ピラジン−2−カルボキサミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−クロロフェニル)−5−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)ピラジン−2−カルボキサミド、
N−(3−((1(R,S),5(S,R),6(R,S))−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−シアノピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−シアノピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−メトキシピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−ブロモピリミジン−2−カルボキサミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−クロロフェニル)−3,5−ジクロロピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−クロロフェニル)−5−シアノ−3−メチルピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−クロロフェニル)−5−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)ピラジン−2−カルボキサミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−ベンズアミド−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド、
N−(5−((1(R,S),5(S,R),6(R,S)−3−アミノ−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−6−フルオロピリジン−3−イル)−5−クロロピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−クロロフェニル)−5−シアノ−3−(メトキシメチル)ピコリンアミド、及び
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノ−3−フルオロピコリンアミド、及び
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−シアノ−3−メトキシピコリンアミドから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロ−3−メチルピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノ−3−メチルピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−シアノピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−メトキシピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジクロロピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−ブロモピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド、
N−(3−((1S,5R,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−5−メトキシピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−クロロフェニル)−5−シアノピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)ピラジン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−クロロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−クロロフェニル)−5−(オキサゾル−4−イルメトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−シアノ−3−メチルピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−クロロ−5−シアノピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジクロロピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)ピラジン−2−カルボキサミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−シアノピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−メトキシピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−クロロフェニル)−5−シアノ−3−メチルピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−ベンズアミド−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−クロロフェニル)−5−シアノ−3−(メトキシメチル)ピコリンアミド、及び
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−シアノ−3−メトキシピコリンアミドから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
N−(3−((1R,5R,6R)−3−アミノ−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−メトキシ−1,7−ナフチリジン−8−アミン、または
N−(3−((1R,5R,6R)−3−アミノ−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシ−2−ピラジンカルボキサミドでないことを条件とする。
N−(3−((1R,5R,6R)−3−アミノ−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−メトキシ−1,7−ナフチリジン−8−アミン、及び
N−(3−((1R,5R,6R)−3−アミノ−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシ−2−ピラジンカルボキサミド。
以下の定義は、本発明の境界及び限界を理解することを助けるものである。
本発明は、式I〜IIIの化合物の調製のための手順をさらに含む。式I〜IIIの化合物は、以下のスキーム1、2、3a、3b、4、及び5に記載される手順に従って合成することができ、ここで、置換基は、さらに記載される場合を除き、上述の式I〜IIIに関して定義された通りである。以下に記載される合成方法は、単なる例示であり、本発明の化合物はまた、当業者には理解されるように、代替的な合成戦略を用いて代替的な経路で合成することもできる。
別途示されない限り、残渣を含有する粗生成物は、粗物質または濃縮物をBiotageまたはIscoブランドのシリカゲルカラム(SiO2が事前充填されているか、または個別に充填したもの)を通し、示される溶媒勾配で生成物をカラムから溶出することによって、精製した。例えば、(330g SiO2、0〜40%のEtOAc/ヘキサン)という表記は、330グラムのシリカを充填したカラムから、ヘキサン中0%から40%のEtOAcの溶媒勾配での溶出によって生成物を得たことを意味する。
そのように示される場合、本明細書に記載される化合物を、次の機器:Shimadzu、Varian、Gilsonのうちの1つを使用して、次の2つのHPLCカラム:(a)Phenomenex Lunaまたは(b)Geminiカラム(5ミクロンもしくは10ミクロン、C18、150×50mm)のうちの1つを用いて、逆相HPLCによって精製した。
別途示されない限り、すべての1H NMRスペクトルは、Brukerシリーズの300MHzの機器またはBrukerシリーズの400MHzの機器で行ったものであった。そのように特徴付けられる場合、すべての観察されたプロトンは、示される適切な溶媒中のテトラメチルシラン(TMS)または他の内部参照物からのダウンフィールドの百万分率(ppm)で報告する。
別途示されない限り、出発物質、中間体、及び/または例示的化合物のすべての質量スペクトルデータは、(M+H+)分子イオンを有する質量/電荷(m/z)として報告する。報告される分子イオンは、PE SCIEX API 150EX MS機器またはAgilent 1100シリーズLC/MSDシステムを用いて、エレクトロスプレー検出方法(一般にESI MSと称される)によって得た。当業者には理解されるように、同位体原子、例えば臭素等を有する化合物は、一般に、検出された同位体パターンに従って報告する。
ステップ1:(E,Z)−5−ブロモ−2−フルオロ−N’−ヒドロキシベンズイミドアミド(1b)
5−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル(65g、325mmol、Matrix)を、水(325mL)中に懸濁させ、塩化ヒドロキシルアンモニウム(49.7g、715mmol)を添加した。pHを、1M NaOH溶液(500mL)に続いて10M NaOH(5mL)を添加することによって、pH=10に調整した。懸濁液を室温で1時間攪拌した後、3時間で100℃に加熱した。反応混合物を0℃まで冷却して、その際白色の固体が沈殿し、これを濾過した。固体をEtOAc中に溶解し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物をベージュ色の固体として得(70g、300mmol、収率92%)、これをさらなる精製なしに次のステップに進めた。MS m/z=232.9M+。C7H6BrFN2Oの計算値:233.04
(E,Z)−5−ブロモ−2−フルオロ−N’−ヒドロキシベンズイミドアミド(1b、19.9g、85mmol)を、水(100mL)中に懸濁させた。懸濁液を5℃に冷却し、塩酸(37%、42.1ml、512mmol)を添加した後、30mLの水中の硝酸ナトリウム(5.89g、85mmol、Aldrich)の溶液を滴下添加した。内部反応温度を、5℃未満で4時間維持した後、1時間で30℃まで上げた。反応混合物を室温に冷却した。固体を濾過し、CH2Cl2中に溶解した。溶液を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をEt2O及びヘキサン中に溶解させた。減圧下で溶媒を除去することにより、微細な黄色固体が形成され、これを濾過し、乾燥させた。固体を表題化合物(6g)として特定し、さらなる精製なしに次のステップに用いた。MS m/z=253.9[M+H]+。C7H4BrClFNOの計算値:252.47。
TEA(0.551ml、3.96mmol、Aldrich)を、0℃で(Z)−5−ブロモ−2−フルオロ−N−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド(1c、1g、3.96mmol)の攪拌溶液に滴下添加した後、Et2O(20mL)中の塩化アリルの溶液(0.968ml、11.88mmol、Aldrich)を滴下添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌させた。2M HCl(10mL)を添加した後、水及びEtOAcを添加した。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗物質をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中3%から35%の勾配のEtOAcで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の油として得た(0.604g、2.065mmol、収率52.1%)。MS m/z=293.9[M+H]+。C10H8BrClFNOの計算値292.53。
カリウムt−ブトキシド(176mg、1.572mmol、Aldrich)を、水浴で冷却したDMSO(4mL)中3−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(クロロメチル)−4,5−ジヒドロシロキサゾール(200mg、0.684mmol、1dラセミ)の溶液に、少量ずつ20分間にわたって添加した。完了した後、反応物に、氷の添加によって反応停止処理を行った。EtOAcを添加し、有機相を分離した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中3%から5%のEtOAcで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の油として得た(154mg、0.601mmol、収率88%)。MS m/z=257.9[M+H]+。C10H7BrFNOの計算値:256.07。
DCM(400mL)中の4−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−エン(1eラセミ、10g、39.1mmol)の溶液を、−78℃に冷却した。フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(8.19ml、66.4mmol、Aldrich)を添加し、反応混合物を5分間撹拌した。メチルリチウム臭化リチウム(methyllithium lithium bromide)の溶液(Et2O中の1.5M溶液、31.2ml、46.9mmol)を滴下添加した。温度を−78℃に維持した。2時間後、追加のメチルリチウム臭化リチウム溶液(31.2ml、46.9mmol)を滴下添加した。4時間の反応時間後、追加のフッ化ホウ素ジエチルエーテラート(8.19ml、66.4mmol)及び追加のMeLi臭化リチウム溶液(Et2O中の1.5M溶液、31.2ml、46.9mmol)部分を添加した。反応混合物を−78℃でさらに1時間攪拌した。反応物に、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって反応停止処理を行った。EtOAcを混合物に添加し、有機相を分離し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗物質をシリカゲルのプラグに充填し、ヘキサン中5%から25%の勾配のEtOAcで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の油として得た(2.48g、9.11mmol、収率23.34%)。MS m/z=272.0/274.0 M+/[M+2]+。C11H11BrFNOの計算値:272.11
[1(S,R),4(S,R),5(S,R)]−4−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−メチル−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(1fラセミ、5.197g、19.10mmol)を、氷酢酸(49.6ml、859mmol、EMD)中に溶解した。亜鉛末(12.49g、191mmol、Aldrich)を室温で少量ずつ添加した。結果として得られた濃厚な懸濁液を1時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキを酢酸及び水で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。水を残渣に添加し、pHを飽和炭酸カリウム水溶液pH10に調整した。懸濁液が形成された。固体を濾過し、濾液をCHCl3で抽出した後、10%MeOH/DCM溶液で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残渣をDCM中に溶解し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色の油として得(5.044g、18.40mmol、収率96%)、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。MS m/z=275.9[M+H]+。C11H13BrFNOの計算値:274.13。
[1(S,R),2(S,R)]−2−[(S,R)−1−アミノ−1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)エチル]シクロプロパノール(1gラセミ、5.044g、18.40mmol)を、THF(100mL)中に溶解し、ベンゾイルイソチオシアネート(2.72mL、20.24mmol、Aldrich)を添加した。反応混合物を室温で攪拌させた。10分間の反応時間の後、溶媒を減圧下で除去して、黄色の発泡体を得、これをアセトニトリル(100mL)中に取った。1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCM中1M、18.40mL、18.40mmol、Aldrich)の溶液を添加した後、トリエチルアミン(0.512mL、3.68mmol、Aldrich)を添加した。反応混合物を80℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却したときに、固体が沈殿した。反応混合物を濾過し、濾液をシリカゲルのプラグに充填し、ヘキサン中5%から35%の勾配のEtOAcで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の油として得た(6.438g、15.97mmol、収率87%、純度90%)。MS m/z=403.0 M+。C19H16BrFN2O2の計算値:403.25
密封可能フラスコに、アジ化ナトリウム(2.322g、35.7mmol、Aldrich)、ヨウ化銅(I)(0.453g、2.381mmol、Aldrich)、及び(+)−L−アスコルビン酸ナトリウム(0.236g、1.190mmol、Acros)を充填した。フラスコの排気を行い、窒素ガスを再充填した。エタノール(40.5ml)中のN−[[1(S,R),5(S,R),6(S,R)]−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル]ベンズアミド(1hラセミ、4.8g、11.90mmol)の溶液を添加した後、水(16.20ml)を添加した。反応混合物を窒素ガスで2分間パージした。トランス−N、N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン(0.563ml、3.57mmol、Aldrich)を添加し、反応混合物を2.5時間で80℃に加熱した。反応物を、NH4Cl/NH4OH水溶液の混合物(200mL、9:1)に注いだ後、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(150mL)中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(0.901g、23.81mmol、Aldrich)を室温で少量ずつ添加した。追加量の水素化ホウ素ナトリウム(0.901g、23.81mmol、Aldrich)を1時間及び2時間の反応時間後に添加した。ヨウ化銅(I)(2.2g、11.9mmol、Aldrich)を添加した後、追加量の水素化ホウ素ナトリウム(0.901g、23.81mmol、Aldrich)を添加した。20分後、水を添加し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残った水溶液をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾液を濃縮し、シリカゲルカラム(10〜100%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(2.55g、7.51mmol、収率63.1%)をベージュ色の固体として得た。MS m/z=340.1[M+H]+。C19H18FN3O2の計算値:339.36。
アンモニア(メタノール中の2M溶液、30.9ml、61.9mmol、Aldrich)中のN−[[1(S,R),5(S,R),6(S,R)]−5−(5−アジド−2−フルオロフェニル)−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル]ベンズアミド(1i−ラセミ、0.7g、2.063mmol)を、80℃に加熱した。12時間後、追加のアンモニア(メタノール中の2M溶液、30.9ml、61.9mmol、Aldrich)を添加し、反応混合物を24時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、水(50mL)及び1N HCl(50mL)を残渣に添加した。溶液をEtOAcで抽出した。飽和重炭酸水溶液の添加によって酸性水相を中和した(pH=7)。水相をEtOAcで4回抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物(350mg)を得、これをさらなる精製なしに次のステップに進めた。MS m/z=236.1[M+H]+。C12H14FN3Oの計算値:235.26
DMF(8.0mL)中のN−[[1(S,R),5(S,R),6(S,R)]−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル]ベンズアミド(1i−ラセミ、0.620g、1.827mmol)の溶液に、5−メトキシピラジン−2−カルボン酸(0.282g、1.827mmol、Ark Pharm)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸塩(1.042g、2.74mmol、Aldrich)及びジ−イソプロピルエチルアミン(0.636mL、3.65mmol、Aldrich)を添加した。反応を周囲温度で25分間攪拌した。水(50mL)を添加し、結果として得られた懸濁液を15分間撹拌した後、濾過した。固体を乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として得た(0.75g、1.577mmol、収率86%)。MS m/z=476.0[M+H]+。C25H22FN5O4の計算値:475.47
密封可能バイアルに、N−[3−[[1(S,R),5(S,R),6(S,R)]−3−ベンズアミド−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル]−4−フルオロフェニル]−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド(2aラセミ、1.28g、2.69mmol)及びアンモニア(メタノール中の2.0M溶液、30ml、60.0mmol、Aldrich)を充填した。反応混合物を80℃まで34時間加熱した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをMeOHですすぎ、乾燥させて、表題化合物を黄褐色の固体として得た(230mg、0.62mmol、収率46%)。
MS m/z=372.0[M+H]+。C18H18FN5O3の計算値:371.37
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.36(td,J=6.36,2.74Hz,1H)0.59(dt,J=9.44,6.24Hz,1H)1.57(s,3H)1.69(dd,J=6.75,3.23Hz,1H)3.96−4.07(m,4H)5.36(s,2H)7.11(dd,J=11.74,8.80Hz,1H)7.70(dt,J=8.22,3.72Hz,1H)8.02(dd,J=7.24,2.74Hz,1H)8.40(d,J=1.37Hz,1H)8.88(d,J=1.17Hz,1H)10.33(s,1H)
N−[3−[(1(S,R),5(S,R),6(S,R))−3−アミノ−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル]−4−フルオロフェニル]−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド(2bラセミ、230mg)を、流量70ml/分(圧力100バール、カラム温度40℃)で溶出するOD−Hカラム(21×250mm、5μm)において超臨界CO2(添加剤は40%エタノール(20mM NH3を有する))を使用したクロマトグラフィーに供した。第1のピーク(保持時間=1.19分)により、(1S,5S,6S)−5−(2−フルオロ−5−((3−メトキシ−1,7−ナフチリジン−8−イル)アミノ)フェニル)−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(実施例2b−A、108mg、0.28mmol、収率47%、de99%、ee99%)を黄褐色の粉末として得た。第2のピーク(保持時間=2.28分)により、(1R,5R,6R)−5−(2−フルオロ−5−((3−メトキシ−1,7−ナフチリジン−8−イル)アミノ)フェニル)−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(実施例2b−B、106mg、0.28mmol、収率46%。de99%、ee99%)を黄褐色の粉末として得た。
MS m/z=372.1[M+H]+。C18H18FN5O3の計算値:371.37(両方のエナンチオマーについて)
1H NMR(実施例2−A;400MHz,クロロホルム−d)δppm0.51(td,J=6.94,2.93Hz,1H)0.69(dt,J=9.68,6.60Hz,1H)0.79−0.95(m,1H)1.72(s,4H)1.79−1.91(m,1H)3.95−4.14(m,4H)7.06(dd,J=11.44,8.71Hz,1H)7.65(dd,J=6.85,2.74Hz,1H)7.97−8.05(m,1H)8.14(d,J=1.17Hz,1H)9.02(d,J=1.17Hz,1H)9.51(br.s.,1H)
1H NMR(実施例2−B;400MHz,クロロホルム−d)δppm0.51(td,J=6.94,2.93Hz,1H)0.69(dt,J=9.83,6.63Hz,1H)1.72(s,4H)1.84(dtd,J=10.32,6.97,6.97,3.91Hz,1H)3.95−4.13(m,4H)7.06(dd,J=11.35,8.80Hz,1H)7.65(dd,J=6.94,2.84Hz,1H)7.95−8.05(m,1H)8.14(d,J=1.17Hz,1H)9.02(d,J=1.17Hz,1H)9.51(br.s.,1H)
THF(30mL)/クロロホルム(15mL)中のアセトアルデヒドオキシム(2.070mL、33.9mmol、Alrich)の溶液に、N−クロロスクシンイミド(4.75g、35.6mmol、Aldrich)を一度に加えた後、室温でピリジン(1.369mL、16.93mmol、Aldrich)を滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で4時間攪拌させた。固体を濾過し、濾液を0℃に冷却した。さらなる固体が沈殿した。溶液を傾瀉し、減圧下で濃縮して、淡黄色の油を得、これを、理論上100%の収率であると想定し、次のステップで用いた(国際公開第WO2008062739号による)。この油をEt2O(100mL)及びTHF(5mL)中に溶解した。塩化アリル(8.28mL、102mmol、Aldrich)を添加した後、トリエチルアミン(4.71mL、33.9mmol、Aldrich)を添加した。反応混合物を0℃に冷却した。反応混合物を室温まで温め、3日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後、水で洗浄した。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗物質をシリカゲルのプラグに充填し、ヘキサン中5%から35%の勾配のEtOAcで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油を得、これをEtOAc中に溶解し、CuSO4水溶液で洗浄した。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色の油として得た(1.9g、14.22mmol、収率42.0%)。MS m/z=134.0[M+H]+。C5H8ClNOの計算値:133.58
カリウム2−メチルプロパン−2−オレート(63.8g、568mmol、Aldrich)を、水浴で冷却したDMSO(618mL)中の5−(クロロメチル)−3−メチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール(3bラセミ、33g、247mmol)に少量ずつ添加した。反応物に、30分後に氷の添加によって反応停止処理を行った。Et2Oを添加し、有機相を分離した。有機相を飽和LiCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。減圧下での蒸留によりEt2Oを除去した。残った液体を減圧下で蒸留し、表題化合物を無色の油として得た(13g、134mmol、収率54.2%、35トールでの沸点85℃)。GCMS m/z=97 M+。C5H7NOの計算値:97.12
エーテル(20ml)中の4−ブロモ−1−フルオロ−2−ヨードベンゼン(8.52g ml、28.3mmol、Matrix Scientific)の溶液を−78℃に冷却した後、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、11.33ml、28.3mmol、Aldrich)を滴下添加した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。別個のフラスコにおいて、トルエン(110ml)中の[1(S,R),5(S,R)]−4−メチル−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−エン(1.1g、11.33mmol、3cラセミ)の溶液を−78℃に冷却した後、フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(1.677ml、13.59mmol、Aldrich)を滴下添加した。溶液を−78℃で15分間攪拌した。アリール−リチウム溶液をイソオキサゾール溶液にカニューレにより滴下添加した。添加が完了した後、反応物を室温に温め、16時間撹拌した。反応物に、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止処理を行い、水及びEtOAcで希釈した。水層を追加のEtOAcで洗浄し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中5〜30%の勾配のEtOAcを使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た(1.969g、7.24mmol、収率63.9%)。MS m/z=272.0[M+H]+。C11H11BrFNOの計算値:272.11
[1(S,R),4(R,S),5(S,R))−4−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−メチル−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(2.5g、9.11mmol、3dラセミ)を氷酢酸中に溶解した。(44.7ml、775mmol、Aldrich)。亜鉛末(5.96g、91mmol、Aldrich)を少量ずつ添加した。反応物を3.5時間で40℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキを追加のHOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣を水中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び数滴の2M NaOH溶液を添加することによって、この溶液をpH=10まで塩基性にした。塩基性溶液をクロロホルムで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した、表題化合物を黄色の固体として得た。(2.4209g、8.83mmol、収率97%)。MS m/z=274[M+H]+。C11H13BrFNOの計算値:274.129
表題化合物を、1h−ラセミの合成に関するステップ7に記載のものに類似の手順を用いたが、[1(S,R),2(S,R)]−2−[(R,S)−1−アミノ−1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)エチル]−シクロプロパノール(3e−ラセミ)を使用して調製した。MS m/z=403.0[M+H]+。C19H16BrFN2O2の計算値:403.245
表題化合物を、1i−ラセミの合成に関するステップ8に記載のものに類似の手順を用いたが、N−[[1(S,R),5(R,S),6(S,R)]−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル]ベンズアミド(3f−ラセミ)を使用して調製した。MS m/z=340.1[M+H]+。C19H18FN3O2の計算値:339.364
表題化合物を、1k−ラセミの合成に関するステップ9に記載のものに類似の手順を用いたが、N−[[1(S,R),5(R,S),6(S,R)]−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル]ベンズアミド(3g−ラセミ)を使用して調製した。MS m/z=236.0[M+H]+。C12H14FN3Oの計算値:235.25
N−[[1(S,R),5(R,S),6(S,R)]−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(3h−ラセミ)を、流量70ml/分(圧力100バール、カラム温度40℃)で溶出するCHIRALPAK AD−H SFCカラム(21×250mm、5μm)において超臨界CO2(添加剤22%EtOH(20mM NH3を有する))を使用したクロマトグラフィーに供した。第1のピーク(保持時間=1.57分)により、白色粉末として(実施例3h−A、454mg、1.930mmol、収率41%、de99%、ee99%)を得た。第2のピーク(保持時間=2.31分)により、白色粉末として(実施例3h−B、464mg、1.972mmol、収率42%、de99%、ee99%)を得た。MS m/z=236.2[M+H]+。C12H14FN3Oの計算値=235.112(両方のエナンチオマーについて)
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm0.76−0.84(m,1H)0.94(td,J=6.80,2.64Hz,1H)1.58(d,J=1.37Hz,3H)1.71−1.80(m,1H)3.54(br.s,4H)3.88(ddd,J=7.48,6.02,2.74Hz,1H)6.51(dt,J=8.22,3.42Hz,1H)6.73(dd,J=6.85,2.93Hz,1H)6.83(dd,J=11.84,8.51Hz,1H)
n−ブチルリチウム溶液(ヘキサン中1.6M、3.22ml、5.15mmol)の溶液を、−78℃でEt2O(20mL、無水)中の2−ブロモ−5−フルオロピリジン(0.906g、5.15mmol)の溶液に添加した。反応混合物を−78℃で25分間攪拌させた。追加のフラスコに、4−メチル−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−エン(0.25g、2.57mmol、3c−ラセミ)及びトルエン(20mL)を充填した。溶液を−78℃に冷却し、フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(0.477ml、3.86mmol)を添加した。溶液を15分間攪拌し、次いで、カニューレによりヘテロアリールリチウム溶液に移した。添加が完了した後、反応混合物を−78℃で20分間撹拌し、次いで、徐々に10℃まで温めた。1時間後、反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって反応停止処理を行った。EtOAcを添加し、有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中5%から45%の勾配のEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を単一のジアステレオ異性体として得た(0.226g、0.828mmol、収率32.1%、de95%超)。MS m/z=274.9[M+H]+。
フラスコに、[1(R,S),4(S,R),5(R,S)]−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(14.14g、51.8mmol、4aラセミ)、及びTFA(105ml、1363mmol)を充填した。5分後に、溶液を0℃に冷却し、亜鉛末(33.9g、518mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を、10分後にセライトを通して濾過し、濾過ケーキをTFAで洗浄した。濾液を氷冷水に注ぎ入れ、pHを5N NaOH溶液を用いてpH=12に調整した。混合水溶液をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(13.76g、50.0mmol、収率97%)を黄色の固体として得た。MS m/z=275.0[M+H]+。
表題化合物を、1h−ラセミの合成に関するステップ7に記載のものに類似の手順を用いたが、[(1R,S),(2R,S)]−2−((S,R)−1−アミノ−1−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)エチル)シクロプロパノール(4bラセミ)を使用して調製した。MS m/z=403.9[M+H]+。
MeOH(49.5ml)中のN−[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]−5−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)ベンズアミド(3g、7.42mmol、4c−ラセミ)の溶液に、DBU(3.36mL、22.3mmol)を添加した。反応混合物を一晩で70℃に加熱した。冷却すると、白色固体が沈殿し、これを濾過した。固体をEtOAc(70mL)中に取り、飽和塩化アンモニウム溶液(70mL)及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物(1.67g、5.56mmol、収率75.0%)を微細な白色の固体として得た。MS m/z=301.9[M+H]+。
アルゴン雰囲気下で3,5−ジブロモ−2−フルオロピリジン(4.88g、19.14mmol)及びトルエン(55mL)の溶液を0℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウムの溶液(THF中1.3M溶液、14.8ml、19.24mmol)を滴下添加した。結果として得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、−78℃に冷却した。別個のフラスコにおいて、アルゴン雰囲気下で4−メチル−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−エン(3cラセミ、0.93g、9.57mmol)及びトルエン(53mL)の溶液を−78℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(3.54ml、28.7mmol)を滴下添加した。反応混合物を15分間−78℃で撹拌し、3,5−ジブロモ−2−フルオロピリジン−グリニャール混合物にシリンジで添加した。結果として得られた混合物を室温に温め、さらに2時間撹拌した。反応物に、飽和NH4Cl溶液で反応停止処理を行い、EtOAcと水とに分割した。有機層をMgSO4)上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0%から25%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物を黄褐色の固体として得た。MS m/z=272.9、275.0[M+H]+。
表題化合物を、1h−ラセミの合成に関するステップ6及び7に記載のものに類似の手順を用いたが、[1(S,R),4(R,S),5(S,R)]−4−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)−4−メチル−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(5aラセミ)を使用して調製した。MS m/z=404.0、406.0[M+H]+。
アルゴン雰囲気下でDCM(8.9ml、1.77mmol)中のN−((1(S,R),5(R,S),6(S,R))−5−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)ベンズアミド(5cラセミ、0.718g、1.77mmol)の溶液に、二炭酸ジ−tertブチル(0.46g、2.13mmol)を添加した後、4−(ジメチルアミノ)−ピリジン(0.11g、0.88mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。CH2Cl2を添加した。相を分離し、水層をCH2Cl2で逆抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0%から15%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物を無色の発泡体として得た。MS m/z=503.9、506.0[M+H]+。
MeOH(6mL)中のベンゾイル[(1(S,R),5(R,S),6(S,R))−5−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(5dラセミ、486mg、0.964mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.029mL、0.482mmol)を添加し、結果として得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を−78℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止処理を行った後、EtOAc(20mL、2回)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%〜100%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、368mgの表題化合物を白色の固体として得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:400.1、401.9(M+H)。
DCM(2.5mL)中の((1(S,R),5(R,S),6(S,R)−5−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(5eラセミ、368mg、0.919mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.956mL、12.87mmol)を添加した。結果として得られた混合物を室温で45分間撹拌した。追加のトリフルオロ酢酸(0.5mL)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCM(10mL)中に溶解した。溶液を−50℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液(4mL)を滴下添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌した後、DCM(15mL、2回)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上に吸着させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0%〜20%のMeOH中のアンモニア 2M/DCM)によって精製して、267mgの表題化合物を淡黄色の固体として得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:300.0、302.0(M+H)。
−78℃でDCM(30mL)中の(5−(クロロメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)メタノール(1.58g、10.56mmol、6aラセミ、Tetrahedron 1986,42,5267)の溶液に、三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(1.60ml、12.11mmol)を添加した。反応混合物を−78℃で10分間撹拌し、15分間にわたって−78℃から室温に温め、室温で1時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液で反応停止処理を行った。反応混合物をジエチルエーテル及び水で希釈した。水相をジエチルエーテル(4回)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(1回)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、暗赤色の油を得た。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ペンタン中20%ジエチルエーテル)によって精製して、表題化合物(0.79g、収率49%)を得た。
0℃でTHF(25mL)中の5−(クロロメチル)−3−(フルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール(0.78g、5.13mmol、6bラセミ)の溶液に、カリウムtert−ブトキシド(THF中の1.0M溶液、5.50ml、5.50mmol)を添加した。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、追加のカリウムtert−ブトキシド溶液(0.50mL)を添加した。攪拌を0℃でさらに20分間継続した。反応混合物を室温に温め、20分間撹拌し、飽和NH4Cl溶液で反応停止処理を行った。反応混合物をジエチルエーテル及び水で希釈した。水相をジエチルエーテル(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して、暗赤色の油を得た。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ペンタン中20%ジエチルエーテル)によって精製して、表題化合物(0.57g、収率96%)を得た。
−78℃でEt2O(150mL)中の4−ブロモ−1−フルオロ−2−ヨードベンゼン(22.1g、73.6mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、46.0mL、73.6mmol)を添加した。この溶液を−78℃で15分間撹拌した。追加のフラスコに、−78℃でPhMe(170mL)中の[1(S,R),5(S,R)]−4−(フルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−エン(6cラセミ、4.21g、36.6mmol)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(4.65mL、36.7mmol)の溶液を充填した。第2の溶液を、10分間にわたってカニューレによりアリールリチウム溶液に滴下添加した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、飽和NH4Cl溶液で反応停止処理を行った。反応混合物を室温に温め、EtOAc及び水で希釈した。水相をEtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5%から20%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(9.58g、33.0mmol、収率90%)を黄色の油として得た。LC/MS(ESI+)m/z=289.9.0(M+H)。C11H10BrF2NOの計算値289.0。
表題化合物を、4cラセミの合成に関するステップ2及び3に記載のものに類似の手順に従ったが、[1(R,S),4(S,R),5(R,S)]−4−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−(フルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(6dラセミ)を使用して調製した。MS m/z=422.9[M+H]+。
表題化合物を、4dラセミの合成に関するステップ4に記載のものに類似の手順に従ったが、N−(((1R,S),(5S,R),(6R,S))−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)ベンズアミド(6f−ラセミ)を使用して調製した。MS m/z=316.9[M+H]+。C12H11BrF2N2Oの計算値316.0。
[1(S,R),5(R,S),6(S,R)]−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(6g−ラセミ、493mg、1.39mmol)を、流量75mL/分(圧力100バール、周囲カラム温度)で溶出するChiralpak ICH(20×250mm、5μm)で超臨界CO2(添加剤35%MeOH(20mM NH3を有する))を使用したクロマトグラフィーに供した。
第1のピーク(保持時間=1.97分)により、淡黄色の固体として(実施例6g−A、220mg、0.69mmol、収率45%、de99%超、ee99%超)を得た。LC/MS(ESI+)m/z=317.0(M+H)。C12H11BrF2N2Oの計算値316.0。
1H NMR(CD3OD)δ:7.59(dd,J=7.0,2.5Hz,1H),7.51(ddd,J=8.6,4.2,2.6Hz,1H),7.11(dd,J=11.7,8.6Hz,1H),4.67−4.80(m,1H),4.51−4.65(m,1H),3.96−4.12(m,1H),1.63−1.80(m,1H),1.17(td,J=6.8,2.6Hz,1H),0.92(dt,J=9.4,6.7Hz,1H)。
第2のピーク(保持時間=3.00分)により、淡黄色の固体として(実施例6g−B、210mg、0.66mmol、収率43%、de99%超、ee99%超)を得た。MS m/z=316.9[M+H]+。C12H11BrF2N2Oの計算値316.0。1H NMR(CD3OD)δ:7.59(dd,J=7.0,2.3Hz,1H),7.45−7.55(m,1H),7.10(dd,J=11.7,8.8Hz,1H),4.67−4.79(m,1H),4.51−4.65(m,1H),3.95−4.16(m,1H),1.60−1.86(m,1H),1.17(td,J=6.7,2.4Hz,1H),0.84−1.00(m,1H)。
アルゴン雰囲気下で(1R,5S,6R)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(6g−B、0.61g、1.9mmol)、アジ化ナトリウム(0.388g、5.96mmol)、(+)−l−アスコルビン酸ナトリウム(0.080g、0.41mmol)、ヨウ化銅(I)(0.086g、0.45mmol)、及び(1R,2R)−(−)−N,N’’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.075mL、0.47mmol)の混合物に、EtOH(2.40mL)及び水(1.2mL)を添加した。反応混合物を70℃で1.5時間加熱した。冷却した反応混合物を、NH4Cl/水酸化アンモニウムの10:1混合物に注ぎ入れ、CH2Cl2で希釈した。水層をCH2Cl2(3回)で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和NH4Cl水溶液で洗浄した。この溶液をMgSO4上で乾燥させて、濾液を真空で濃縮して、黄色の固体を得、これをTHF(8.4mL)及び水(2.8mL)中に溶解した。トリメチルホスフィン(THF中の1.0M、1.924mL、1.924mmol)を添加し、反応混合物を室温で20分間撹拌した。反応物をCH2Cl2及び水で希釈した。相を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾液をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2中0%から5%の2M NH3)によって精製して、表題化合物をトウモロコシ色の固体として得た(0.4473g、1.766mmol、収率92%)。MS m/z=254.0[M+H]+。C12H13F2N3Oの計算値253.1。
表題化合物を、(1R,5S,6R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(6h−B)の合成に関するステップ8に記載のものに類似の手順に従ったが、[1(S,R),5(R,S),6(S,R)]−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(6g−ラセミ)を使用して調製した。MS m/z=254.0[M+H]+。
窒素雰囲気下でジエチルエーテル(50mL)中の2−クロロ−5−フルオロピリジン(1.8ml、17.75mmol)の溶液を、−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、6.8ml、17.00mmol)の溶液を滴下添加し、溶液を20分間撹拌した。別個のフラスコにおいて、4−(フルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−エン(1.0g、8.69mmol、6cラセミ)を脱水トルエン(10mL)中に溶解し、窒素雰囲気下で−78Cに冷却した。フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(1.2ml、9.72mmol)を滴下添加し、反応混合物を5分間撹拌した。ピリジルアニオンの溶液を、カニューレによりイソオキサゾール/三フッ化ホウ素の混合物に移した。反応混合物をさらに25分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)の添加によって反応停止処理を行った。反応混合物を室温に温め、ジエチルエーテル(200mL)を添加した。有機層を分離し、ブライン(70mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、粗残渣をシリカクロマトグラフィー(0〜100%の酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製して、表題化合物(1.30g、5.27mmol、収率60.7%、de95%超)を得た。MS m/z=246.9[M+H]+。
表題化合物を、4b−ラセミの合成に関するステップ2に記載のものに類似の手順を用いたが、[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]−4−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−(フルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(7aラセミ)を使用して調製した。MS m/z=249.1[M+H]+。
表題化合物を、1h−ラセミの合成に関するステップ7に記載のものに類似の手順を用いたが、[(1R,S),(2R,S)]−2−((S,R)−1−アミノ−1−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−2−フルオロエチル)シクロプロパノール(7bラセミ)を使用して調製した。MS m/z=377.9[M+H]+。
表題化合物を、1i−ラセミの合成に関するステップ8に記載のものに類似の手順を用いたが、−[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]−5−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)ベンズアミド(7cラセミ)を使用して調製した。MS m/z=359.0[M+H]+。
窒素雰囲気下で0℃冷却したTHF(25mL)中のジイソプロピルアミン(3.65mL、26.1mmol)の溶液に、ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、16.29mL、26.1mmol)の溶液を滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を0℃で10分間撹拌した、次いで、混合物を−78℃に冷却し、5−ブロモ−2−フルオロピリジン(3.00mL、26.1mmol)を滴下添加した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌した後、N,N,N’,N’−テトラメチル−エチレンジアミン(3.90mL、26.1mmol)を添加した。結果として得られた混合物を−78℃で5分間撹拌した。追加のフラスコに、トルエン(37.5mL)中の[1(R,S),5(R,S)]−4−(フルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−エン(6cラセミ、1.5g、13.03mmol)の溶液を、−78℃で窒素雰囲気下において三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(1.608mL、13.03mmol)で処理した。10分後に、この溶液をカニューレによりアリールリチウム溶液に滴下添加した。結果として得られた反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。反応物に、飽和NH4Cl水溶液で反応停止処理を行い、EtOAcで希釈した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0%〜35%のEtOAc/ヘプタン)によって精製して、1259mgの表題化合物を淡黄色の固体として得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:290.9、292.9(M+H)。
表題化合物を、6fラセミの合成に関するステップ2から6に記載のものに類似する手順に従ったが、[1(S,R),4(R,S),5(S,R)]−4−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)−4−(フルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(8aラセミ)を使用して調製した。MS(ESI、陽イオン)m/z:317.9、320.9(M+H)。
[1(S,R),5(R,S),6(S,R)]−5−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(8fラセミ、345mg)を、流量80mL/分(209バール、カラム温度40℃)で溶出するIC−Hカラム(21.2×250nm、5μm)で超臨界CO2(25%MeOH)を使用したクロマトグラフィーに供した。第1のピーク(保持時間=3.7分)により、(1S,5R,6S)−5−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(8f−A、108mg、0.40mmol、収率63%、de99%、ee99%)を白色の固体として得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:317.9、320.9(M+H)。
1H NMR(MeOH)δ:8.22−8.24(m,1H),8.06(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),4.52−4.76(m,2H),4.04−4.09(m,1H),1.64−1.71(m,1H),1.13(td,J=6.8,2.6Hz,1H),0.93(dt,J=9.6,6.7Hz,1H)。第2のピーク(保持時間=4.5分)により、淡黄色の固体として(1R,5S,6R)−5−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(8f−B、112mg、0.352mmol、収率65%、de99%、ee99%)を得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:317.9、320.9(M+H)。
1H NMR(MeOH)δ:8.24−8.27(m,1H),8.08(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),4.54−4.80(m,2H),4.12(br.s.,1H),1.67−1.74(m,1H),1.13−1.20(m,1H),0.97(dt,J=9.5,6.7Hz,1H)
密封可能バイアルに、(1R,5S,6R)−5−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(8f−B、0.1016g、0.319mmol)、トリフルオロアセトアミド(0.072g、0.639mmol)、ヨウ化銅(I)(0.018g、0.096mmol)、及び炭酸カリウム(0.177g、1.278mmol)を充填した後、ジオキサン(1.8mL)及びトランス−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.015mL、0.096mmol)を充填した。反応混合物を窒素で5分間パージした後、120℃で20時間加熱した。冷却した反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。層を分離し、水層を5%MeOH/CH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1%から10%のMeOH/CH2Cl2)によって精製して、表題化合物(0.061g、0.240mmol、収率75%)を黄褐色の非晶質固体として得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:255.1(M+H)。
火力乾燥させた丸底フラスコに、4−ブロモ−1−クロロ−2−ヨードベンゼン(33.1g、104mmol)及びEt2O(206mL)を添加した。溶液を−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム溶液(ヘキサン中2.5M、41.7mL、104mmol)を滴下添加した。反応混合物を−78℃で15分間撹拌した。第2の、火力乾燥させた丸底フラスコに、トルエン(229mL)中の4−(フルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−エン(6cラセミ、6g、52.1mmol)の溶液を充填し、−78℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(6.61mL、52.1mmol)を添加し、反応混合物を−78℃で5分間撹拌し、カニューレによりアリールリチウム種を添加した。反応混合物を−78℃で10分間撹拌した。反応物に、飽和塩化アンモニウムで反応停止処理を行い、室温に温めた。反応混合物を水及びEtOAcで希釈した。有機層を分離し、水層を追加のEtOAcで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、粗物質を、5〜45%のEtOAc:ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(10.19g、33.2mmol、収率63.8%)を得た。MS m/z=305.9[M+H]+。C11H10BrClFNO計算値:306.6
酢酸(180mL、3119mmol)中の[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]−4−(5−ブロモ−2−クロロフェニル)−4−(フルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(6aラセミ、14.06g、45.9mmol)の溶液に、亜鉛末(17.99g、275mmol)を室温で少量ずつ添加した。TFA(81mL、1055mmol)を添加し、反応物を室温で1時間攪拌した。セライトを通して反応物を濾過し、濾過ケーキを追加の酢酸で洗浄した。濾液を氷上に注ぎ、5M NaOH溶液の添加によって、溶液をpH=14まで塩基性にした。塩基性水溶液をEtOAc(2回)で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物(13.88g、45.0mmol、収率98%)を得た。MS m/z=307.9[M+H]+。C11H12BrClFNOの計算値:308.6
表題化合物を、1iラセミの合成に関するステップ7及び8に記載のものに類似の手順に従ったが、[(1R,S),(2R,S)]−2−((S,R)−1−アミノ−1−(5−ブロモ−2−クロロフェニル)−2−フルオロエチル)シクロプロパノール(6bラセミ)を使用して調製した。MS m/z=374.0[M+H]+。C19H17ClFN3O2の計算値:373.8
N−(((1R,S),(5S,R),(6R,S))−5−(5−アミノ−2−クロロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)ベンズアミド(9dラセミ、2.1g)を、流量70ml/分(圧力130バール、カラム温度40℃)で溶出するChiralpak ODカラム(21×250mm、10μm)で超臨界CO2(添加剤35%(20mM NH3を有するMeOH)を使用したクロマトグラフィーに供した。第1のピーク(保持時間=1.45分)により、淡黄色の粉末としてN−((1S,5R,6S)−5−(5−アミノ−2−クロロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)ベンズアミドを得た(9d−A、876mg、2.34mmol、収率41.7%、de99%、ee99%)。第2のピーク(保持時間=2.14分)により、淡黄色の粉末としてN−((1R,5S,6R)−5−(5−アミノ−2−クロロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)ベンズアミドを得た(9d−B、932mg、2.49mmol、収率44.4、de99%、ee99%)。MS m/z=374.0[M+H]+。C19H17ClFN3O2の計算値:両方のエナンチオマーについて373.8。
表題化合物を、4dラセミの合成に関するステップ4に記載のものに類似の手順に従ったが、 N−(((1R,S),(5S,R),(6R,S))−5−(5−アミノ−2−クロロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)ベンズアミド(9dラセミ)を使用して調製した。MS m/z=269.9[M+H]+。C12H13ClFN3Oの計算値:269.7
[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]−5−(5−アミノ−2−クロロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(9eラセミ、130mg)を、流量70ml/分(圧力172バール、カラム温度40℃)で溶出するChiralpak ODHカラム(20×250mm、10μm)で超臨界CO2(添加剤35%(20mM NH3を有するMeOH)を使用したクロマトグラフィーに供した。第1のピーク(保持時間=1.71分)により、淡黄色の粉末として(1S,5R,6S)−5−(5−アミノ−2−クロロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミンを得た(9e−A、33mg、0.12mmol、収率25%、de99%、ee99%)。第2のピーク(保持時間=2.42分)により、淡黄色の粉末として(1R,5S,6R)−5−(5−アミノ−2−クロロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミンを得た(9e−B、33mg、0.12mmol、収率25%、de99%、ee99%)。
MS m/z=270.0[M+H]+(両方のエナンチオマーについて)
ピーク1:1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm0.68−0.85(m,1H)0.92(td,J=6.58,2.63Hz,1H)1.70(dt,J=9.90,6.96Hz,1H)3.80−3.94(m,2H)4.48−4.65(m,1H)4.68−4.83(m,1H)5.16(s,2H)5.55(s,13H)6.45(dd,J=8.40,2.85Hz,7H)6.87(d,J=2.78Hz,1H)7.01(d,J=8.48Hz,1H)
ピーク2:1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm0.79(dt,J=9.68,6.27Hz,1H)0.92(td,J=6.58,2.78Hz,1H)1.70(dt,J=9.79,7.09Hz,1H)3.73−3.96(m,1H)4.39−4.65(m,1H)4.68−4.84(m,1H)5.16(s,2H)5.54(s,2H)6.45(dd,J=8.48,2.78Hz,1H)6.87(d,J=2.92Hz,1H)7.01(d,J=8.33Hz,7H)
Et2O(25mL)中の1−ブロモ−2,6−ジフルオロベンゼン(2.51ml、16.94mmol)の溶液を−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、6.78ml、16.94mmol)を滴下添加した。結果として得られた混合物を−78℃で20分間撹拌した。第2のフラスコに、トルエン(5mL)中の4−(フルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−エン(6cラセミ、1.3g、11.29mmol)を充填した。反応混合物を、−78℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(1.464ml、11.86mmol)を添加した。反応混合物を−78℃で5分間撹拌し、カニューレによりアリールリチウム溶液に移した。結果として得られた混合物を−78℃で30分間撹拌した。反応物に、飽和NH4Cl溶液で反応停止処理を行った。反応混合物を室温に温め、EtOAc及び水で希釈した。有機層を分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、0〜15%のEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(2.02g、8.81mmol、収率78%)を得た。MS m/z=230[M+H]+。C11H10F3NOの計算値:229.07
表題化合物を、4dラセミの合成に関するステップ2から4に記載のものに類似の手順に従ったが、[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]−4−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−(フルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(10aラセミ)を使用して調製した。MS m/z=256.9[M+H]+。C12H11F3N2Oの計算値:256.08
[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(10dラセミ、0.107g、0.418mmol)を濃H2SO4(5mL)中に溶解し、このよう液を含有するフラスコを氷浴に載置した。硝酸カリウム(0.063g、0.626mmol)を一度に添加し、反応混合物を5分間撹拌した。氷浴を除去し、反応物に、10分後に氷の添加によって反応停止処理を行った。DCM、水、及びリン酸三カリウム(7g、33.0mmol)を添加し、反応混合物を5分間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液を添加した。反応混合物を5N NaOH溶液で中和し、DCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(0.116g、0.385mmol、収率92%)を得た。MS m/z=301.9[M+H]+。C12H10F3N3O3の計算値:301.07
EtOH(5mL)中の[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]−5−(2,6−ジフルオロ−3−ニトロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(10eラセミ、0.111g、0.368mmol)の溶液を、窒素でパージした後、パラジウム(活性炭素に対して10重量%、0.196g、0.184mmol)及び酢酸(0.128ml、2.211mmol)を添加した。反応混合物を水素で35分間パージした。セライトを通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をDCM中に溶解し、10%Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾液を濃縮して、表題化合物(0.082g、0.302mmol、収率82%)を得た。
[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(10dラセミ)を、流量50ml/分(圧力100バール、カラム温度40℃)で溶出するICカラム(21×250mm、5μm)で超臨界CO2(添加剤35%(20mM NH3を有するMeOH))を使用したクロマトグラフィーに供した。第1のピーク(保持時間=1.13分)により、淡黄色の粉末として(1R,5S,6R)−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(実施例10d−A、571mg、mmol、収率48%、de99%、ee99%)MS m/z=256.9[M+H]+及び淡黄色の粉末として(1S,5R,6S)−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(実施例10d−B、560mg、mmol、収率47%、de99%、ee99%)を得た。MS m/z=256.9[M+H]+。
表題化合物を、10fラセミの合成に関するステップ5及び6に記載のものに類似の手順に従ったが、(1R,5S,6R)−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(実施例10d−A)を使用して調製した。MS m/z=272.0[M+H]+。
表題化合物を、10fラセミの合成に関するステップ5及び6に記載のものに類似の手順に従ったが、(1S,5R,6S)−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(実施例10d−B)を使用して調製した。MS m/z=271.9[M+H]+。
n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、35.4mL、89mmol)の溶液を、−78℃で窒素雰囲気下においてジエチルエーテル(60mL)中の1−ブロモ−2,3−ジフルオロベンゼン(16.10g、83mmol)に添加した。結果として得られた反応混合物を15分間撹拌した。追加のフラスコに、4−(フルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−エン(6cラセミ、6g、52.1mmol)及びトルエン(30mL)を充填した。反応混合物を窒素雰囲気下に置き、−78℃に冷却した。フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(7.08mL、57.3mmol)を添加し、溶液を5分間撹拌した。この溶液を、カニューレによりアリールリチウム溶液に移した。結果として得られた反応混合物を25分間攪拌した。反応物に、飽和NH4Cl溶液の添加によって反応停止処理を行った後、水と酢酸エチルに分割した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン対DCM=4:1から3:1から1:1)によって精製して、表題化合物(6.5g、28.4mmol、収率54.4%)を得た。MS m/z=230[M+H]+。
表題化合物を、4bラセミの合成に関するステップ2に記載のものに類似の手順に従ったが、[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]−4−(2,3−ジフルオロフェニル)−4−(フルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(11aラセミ)を使用して調製した。MS m/z=232[M+H]+。
窒素下で脱水テトラヒドロフラン(30mL)中の[(1R,S),(2R,S)]−2−((S,R)−1−アミノ−1−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−フルオロエチル)シクロプロパノール(11bラセミ、6.46g、27.9mmol)の溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート(3.76mL、27.9mmol)を滴下添加した。10分後に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1mL)を添加し、反応混合物をさらに10分間撹拌した。追加のN,N−ジイソプロピルエチルアミン(9.72mL、55.9mmol)を添加した後、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドHCl(5.89g、30.7mmolを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をDCM(100mL)及び水(100mL)で希釈し、相を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(8.2g、22.76mmol、収率81%)を粘着性で淡黄色のタールとして得た。MS m/z=361[M+H]+。
表題化合物を、4dラセミの合成に関するステップ4に記載のものに類似の手順に従ったが、N−(((1R,S),(5S,R),(6R,S))−5−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)ベンズアミド(11cラセミ)を使用して調製した。MS m/z=257[M+H]+。
[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]−5−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(11dラセミ、5.4g、21.08mmol)を濃硫酸(25mL)中に溶解し、溶液を0℃に冷却した。硝酸ナトリウム(2.69g、31.6mmol)を一度に添加し、反応混合物を0℃で5分間攪拌した。冷水浴を除去し、反応混合物を室温に温めた。10分後に、氷(約100mL)を添加し、反応混合物をジクロロメタン(200mL)、水(200mL)、氷(約100mL)、及びリン酸三カリウム(65g)の混合物に注いだ。結果として得られた混合物を5分間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)を添加した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(150mL、2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮し、さらなる精製なしに次のステップで用いた。
ステップ5で得た残渣を酢酸(40mL)中に溶解し、亜鉛末(13.78g、211mmol)で処理した。反応混合物を30分間撹拌し、スラリーを濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル(200mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(100%DCMからDCM/EtOAc=4:1、DCM/EtOAc2:1、DCM/EtOAc1:1、100%EA)によって精製して、表題化合物(5.2g、19.17mmol、収率91%)を得た。MS m/z=272.1[M+H]+。
MeOH(10mL)中の[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]−5−(2,3−ジフルオロ−5−ニトロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(11eラセミ、500mg、1.660mmol)の溶液に、炭酸カリウム(459mg、3.32mmol)を添加した。反応混合物を1時間で60℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(100%DCMからDCM/EtOAc=4:1、DCM/EtOAc 1:1)によって精製して、表題化合物(420mg、1.341mmol、収率81%)を得た。MS m/z=313.9[M+1]+。C13H13F2N3O4の計算値:313.3。
EtOH(20mL)中の[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]−5−(3−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(12aラセミ、160mg、0.511mmol)及びパラジウム(活性炭上10%、109mg、0.102mmol)の懸濁液を、窒素でパージした後、水素でパージした。水素を充填したバルーンをフラスコに装着し、反応混合物を一晩撹拌した。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、濾過ケーキをEtOAcですすいだ。濾液をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(100%EtOAcからEtOAc/MeOH=10:1)によって精製して、表題化合物(140mg、0.494mmol、収率97%)を得た。MS m/z=284.0[M+1]+。C13H15F2N3O2の計算値:283.2。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ=6.54−6.46(m,1H),6.41(dd,J=2.7,12.9Hz,1H),4.74(s,1H),4.63(s,1H),3.88(d,J=1.8Hz,3H),3.77−3.62(m,1H),1.76(td,J=7.2,9.7Hz,1H),1.13(dt,J=2.8,6.8Hz,1H),0.90−0.79(m,1H)。
[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]−5−(2,3−ジフルオロ−5−ニトロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(11eラセミ、0.100g、0.332mmol)を、MeOH(0.75mL)中に溶解し、S−メチルベンゾチオエート(0.056g、0.365mmol)をこの溶液に添加した後、ナトリウムメトキシド(メタノール中0.5M溶液、0.730ml、0.365mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、EtOAcと水とに分離した。水層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、10〜100%の勾配のEtOAc/ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(81mg、収率74%)を得た。
フラスコに、[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]−5−(3−フルオロ−2−(メチルチオ)−5−ニトロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(13aラセミ、0.073g、0.222mmol)、パラジウム(活性炭上10重量%、、1.963μl、0.022mmol)、EtOAc(600μL)、及びMeOH(600μL)を充填した。反応混合物を窒素でパージした後、水素でパージした。水素を充填したバルーンをフラスコに装着し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。MS m/z=299.9[M+H]+。C13H15F2N3OSの計算値:299.3
Et2O(90mL)中の1−ブロモ−2−クロロ−3−フルオロベンゼン(18.02g、86mmol)の冷却溶液(−78℃、内部)に、n−ブチルリチウム(トルエン中2.5M、34.0ml、85mmol)を20分の期間にわたって添加した。添加が完了した後、反応混合物をその温度でさらに30分間撹拌した。別個のフラスコにおいて、トルエン(24ml)中の6c(4.0g、34.8mmol)の冷却溶液(−78℃)を、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(4.3ml、34.8mmol)で処理した。反応混合物をその温度で20分間攪拌した。この溶液をカニューレにより有機リチウム(organilithium)混合物に添加した。30分後、反応物に、5%KHSO4水溶液(75mL)で反応停止処理を行い、反応混合物を室温に温めた。層を分離し、水層をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾液をシリカゲルに吸着させ、0:1→1:4の勾配のEtOAc:ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の結晶質固体として得た(4.87g、57%)。MS m/z=245.9、248.0[M+H]+。C11H10ClF2NOの計算値:245.6
表題化合物を、11fラセミの合成に関するステップ2〜6に記載のものに類似の手順に従ったが、[1(S,R,4(R,S),5(S,R)]−4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−4−(フルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(14aラセミ)を使用して調製した。MS m/z=287.9,290.0[M+H]+。C12H12ClF2N3Oの計算値:287.7
n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、5.21ml、13.03mmol)の溶液を、Et2O(40mL)中の1−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロベンゼン(2.73g、13.03mmol)の冷却溶液(−78℃)に滴下添加した。結果として得られた反応混合物を−78℃で20分間撹拌した。別個のフラスコにおいて、トルエン(10mL)中の4−(フルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−エン(6cラセミ、1.0g、8.69mmol)の溶液を−78℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(1.126ml、9.12mmol)を添加し、反応混合物を5分間撹拌した。この溶液を、次いで、カニューレによりアリールリチウム溶液に移した。結果として得られた混合物を−78℃で30分間撹拌した。反応物に、飽和NH4Cl溶液で反応停止処理を行い、室温に温めた。EtOAc及び水を添加した。水相を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0から10%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(1.81g、7.37mmol、収率85%)を得た。MS m/z=230[M+H]+。C11H10ClF2NOの計算値:245.04。
表題化合物を、11dラセミの合成に関するステップ2〜4に記載のものに類似の手順に従ったが、[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]−4−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−(フルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(15aラセミ)を使用して調製した。MS m/z=272.9[M+H]+。C12H11ClF2N2Oの計算値:272.05。
表題化合物を、11fラセミの合成に関するステップ5〜6に記載のものに類似の手順に従ったが、[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]−5−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(15dラセミ)を使用して調製した。MS m/z=287.9[M+H]+。C12H12ClF2N3Oの計算値:287.06。
[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]−5−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(15dラセミ)を、流量120ml/分(圧力158バール、カラム温度40℃)で溶出するICカラム(30×250mm、5μm)で超臨界CO2(添加剤30%(20mM NH3を有するMeOH))を使用したクロマトグラフィーに供した。第1のピーク(保持時間=1.28分)により、淡黄色の粉末として(1S,5R,6S)−5−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミンを得た(実施例15d−A、863mg、3.17mmol、収率39%、de99%、ee99%)。MS m/z=272.9[M+H]+。第2のピーク(保持時間=1.93分)により、淡黄色の粉末として(1R,5S,6R)−5−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミンを得た(実施例15d−B、878mg、3.22mmol、収率40%、de99%、ee99%)。MS m/z=272.9[M+H]+。
表題化合物を、15fラセミの合成に関するステップ5〜6に記載のものに類似の手順に従ったが、(1R,5S,6R)−5−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(実施例15d−B)を使用して調製した。MS m/z=287.9[M+H]+。C12H12ClF2N3Oの計算値:287.06。
DCM(50mL)中のジメチルスルホキシド(35.6ml、501mmol)の溶液を、−78℃でDCM(400mL)中の塩化オキサリル(20.47ml、231mmol)の溶液に、滴下添加した。この溶液を10分間撹拌した後、DCM(50mL)中の(5−(クロロメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)メタノール(15.0g、100mmol、Tetrahedron 1986,42,5267に従って合成)を滴下添加した。この混合物を−78℃で15分間撹拌した後、トリエチルアミン(13.98ml、100mmol)を滴下添加した。ドライアイス浴を除去し、氷浴と置き換えた。30分後に、水及びEt2Oを添加し、層を分離した。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾液を真空で濃縮した。残渣をDCM(300mL)中に溶解し、溶液を冷却して−78℃の溶液にし、三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(39.7ml、301mmol)を添加した。ドライアイス浴を氷浴と置き換え、反応混合物を30分間撹拌した。反応物に、飽和NaHCO3水溶液の添加によって反応停止処理を行い、結果として得られた二相混合物を分離した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾液を真空で濃縮して油を得た。油をシリカゲルクロマトグラフィー(0から60%の勾配のEt2O/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(11.0g、2つのステップでの収率65%)を得た。
カリウムtert−ブトキシド(THF中1.0M、66.3mL、66.3mmol)の溶液を、0℃でTHF(70mL)中の5−(クロロメチル)−3−(ジフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール(16aラセミ、9.0g、53.1mmol)の溶液に滴下添加した。反応混合物を30分間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液をゆっくりと添加した。混合物をEt2O(2回)で抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0から60%の勾配のEt2O/ペンタン)によって精製して、表題化合物を油として得た(5.29g、収率75%)
1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)dppm6.43−6.45(s,1H)5.08(td,J=5.41,2.34Hz,1H)2.75−2.83(m,1H)1.04−1.14(m,1H)0.38(dd,J=1.90,1.61Hz,1H)
n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、49.6mL、124mmol)の溶液を、窒素雰囲気下において−78℃でジエチルエーテル(240mL)中の4−ブロモ−1−フルオロ−2−ヨードベンゼン(37.7g、125mmol)の溶液に20分間にわたってゆっくりと添加した。反応混合物を−78℃で15分間撹拌した。別個のフラスコに、トルエン(280mL)中の4−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−エン(8.25g、62.0mmol)の溶液を充填し、−78℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(7.80mL、63.2mmol)を添加し、反応混合物を−78℃で5分間攪拌した後、これを、カニューレによりリールリチウム溶液に移した。反応混合物を−78℃で1時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液で反応停止処理を行った。混合物を室温に温め、EtOAc及び水で希釈した。有機層を分離した。水層をEtOAcでもう一度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、結果として得られた粗生成物を、ヘプタン中0から20%のEtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡橙色の固体として得た(15.14g、収率79%)。
表題化合物を、4dラセミの合成に関するステップ2〜4に記載のものに類似の手順に従ったが、[(1(R,S),4(S,R),5(R,S)]−4−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(16cラセミ)を使用して調製した。LC/MS(ESI+)m/z=334.9(M+H)。
[1(S,R),5(R,S),6(S,R)]−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(16f−ラセミ)(9.39g、28mmol)を、流量100ml/分(圧力120バール、カラムは周囲温度)で溶出するChiralpak ADH(30×250mm、5μm)で超臨界CO2(添加剤10%MeOH(20 mM NH3を有する))を使用したクロマトグラフィーに供した。第1のピーク(保持時間=4.94分)により、白色の固体を得た(実施例16f−A、3.54g、10.6mmol、収率38%、de99%超、ee99%超)。LC/MS(ESI+)m/z=334.9(M+H).C12H10BrF3N2Oの計算値334.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.95(dt,J=9.34,6.97Hz,1H),1.28−1.42(m,1H),1.78(dt,J=9.49,7.09Hz,1H),3.89−3.94(m,1H),4.42(br s,2H),6.13(t,J=56.70Hz,1H),6.97(dd,J=11.54,8.61Hz,1H),7.42(ddd,J=8.61,4.30,2.54Hz,1H),7.65(dd,J=6.85,2.54Hz,1H)。第2のピーク(保持時間=6.26分)により、白色の固体を得た(実施例16f−B、3.52g、10.5mmol、収率38%、de99%超、ee98.4%超)。LC/MS m/z=334.9[M+H]+。C12H10BrF3N2Oの計算値334.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.95(dt,J=9.44,6.92Hz,1H),1.37(t,J=7.04Hz,1H),1.78(dt,J=9.54,7.16Hz,1H),3.89−3.94(m,1H),4.45(br s,2H),6.15(t,J=56.10Hz,1H),6.97(dd,J=11.54,8.80Hz,1H),7.42(ddd,J=8.61,4.21,2.64Hz,1H),7.65(dd,J=7.04,2.54Hz,1H)。
表題化合物を、6h−Bに関するステップ8に記載のものに類似の手順に従ったが、(1R,5S,6R)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(16f−B)を使用して調製した。MS m/z=272.0[M+H]+。
表題化合物を、6hラセミの合成に関するステップ9に記載のものに類似の手順に従ったが、[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(16fラセミ)を使用して調製した。MS m/z=272.0[M+H]+。
室温でジオキサン(10mL)中の(1R,5S,6R)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(16f−B、1.22g、3.64mmol)の溶液に、飽和NaHCO3水溶液(15mL)及び二炭酸ジ−tert−ブチル(0.975g、4.47mmol)を添加した。反応混合物を40℃で21時間加熱した。追加の二炭酸ジ−tert−ブチル(1.02g、4.68mmol)を添加した。40℃での撹拌を1日継続した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(40g、ヘキサン中5%から50%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(1.47g、3.38mmol、収率93%)を白色の固体として得た。MS m/z=434.9[M+H]+。C17H18BrF3N2O3の計算値434.0。
((1R,5S,6R)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(16h−B、1.47g、3.38mmol)、ヨウ化銅(I)(0.139g、0.730mmol)、(+)−l−アスコルビン酸ナトリウム(0.131g、0.661mmol)、及びアジ化ナトリウム(0.688g、10.6mmol)の混合物に、EtOH(4.6mL)及び水(2.3mL)を添加した。反応混合物を窒素で10分間パージした後、(1R,2R)−(−)−N,N’’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.110mL、0.698mmol)を添加した。反応混合物を1.5時間で70℃に加熱し、室温に冷却した。反応混合物を10:1の飽和NH4Cl/水酸化アンモニウムに注ぎ入れ、EtOAcで希釈した。水相をEtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して固体を得、これをTHF(12mL)及び水(4mL)中に溶解した。トリメチルホスフィン(THF中1.0M、3.40mL、3.40mmol)の溶液を添加し、反応混合物を室温で15分間攪拌した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、水相を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%から70%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(1.03g、2.77mmol、収率82%)を白色の固体として得た。MS m/z=372.0[M+H]+。C17H20F3N3O3の計算値371.1。
火力乾燥させた丸底フラスコに、2−ブロモ−5−フルオロピリジン(10.23g、58.2mmol)及びジエチルエーテル(240mL)を充填した。溶液を−78℃に冷却した後、n−ブチルリチウムの溶液(ヘキサン中2.5M、23.26ml、58.2mmol)を滴下添加した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。第2のフラスコに、DCM(100mL)中の4−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−エン(16bラセミ、3.87g、29.1mmol)の溶液を充填し、冷却して−78℃の溶液にした。フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(3.59ml、29.1mmol)を添加し、15分後に、この反応混合物をカニューレによりアリールリチウム溶液に移した。添加が完了した後、−78℃で30分間撹拌した後、2時間で徐々に室温まで温めた。反応物を水及びDCMで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、粗物質を、ヘキサン中5〜40%の勾配のEtOAcを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(3.74g、12.10mmol、収率41.6%)を褐色の固体として得た。MS m/z=308.9 M+。C10H8BrF3N2Oの計算値:309.1
表題化合物を、4dラセミの合成に関するステップ2〜4に記載のものに類似の手順に従ったが、[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]−4−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−4−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(17aラセミ)を使用して調製した。MS m/z=335.9 M+。C11H9BrF3N3Oの計算値:336.1
[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]−5−(6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(17dラセミ)を、流量75ml/分(圧力100バール、カラム温度40℃)で溶出するODHカラム(20×250mm、5μm)で超臨界CO2(添加剤12%MeOH(20mM NH3を有する))を使用したクロマトグラフィーに供した。第1のピーク(保持時間=1.02分)により、白色粉末として(実施例17d−A、510mg、1.518mmol、収率43%、de99%、ee99%)を得た。第2のピーク(保持時間=1.29分)により、白色粉末として(実施例17d−B、490mg、1.458mmol、収率41%、de99%、ee99%)を得た。MS m/z=335.9 M+。C11H9BrF3N3Oの計算値:両方のエナンチオマーに関して336.1
n−ブチルリチウム(9.39mL、15.03mmol、ヘキサン中1.60M)の溶液を、窒素雰囲気下においてTHF(30mL)でジイソプロピルアミン(2.106mL、15.03mmol)の溶液に添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌した後、−78℃に冷却した。5−ブロモ−2−フルオロピリジン(1.729mL、15.03mmol)を滴下添加し、反応混合物を−78℃で30分間撹拌した後、N,N,N’,N’−テトラメチルエタンジアミン(2.249mL、15.03mmol)を添加した。別個のフラスコに、トルエン(20mL)中の4−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−エン(16bラセミ、1.00g、7.51mmol)の溶液を充填し、冷却して−78℃の溶液にした。フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(0.927mL、7.51mmol)を添加し、3分後に、この混合物をカニューレによりアリールリチウム溶液に移した。添加が完了した後、反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで、0℃に温め、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止処理を行った。二相混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、結果として得られた粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出:ヘキサン中0%から30%のEtOAc)によって精製して、位置異性体[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]−4−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)−4−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(18aラセミ)及び[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]−4−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−4−イル)−4−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの2:1混合物を黄色の固体として得た(1.164g)。混合物を次のステップに用いた。MS m/z=308.9[M+H]+。(両方の位置異性体について)C10H8BrF3N2Oの計算値:307.977。
トリフルオロ酢酸(10.6mL、142mmol)中の[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]−4−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)−4−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(18aラセミ)及び[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]−4−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−4−イル)−4−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの2:1混合物(0.879g、2.84mmol)の溶液に、亜鉛末(1.86g、28.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した後、DCMで希釈し、濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、1MのNaOH水溶液でpH9にした。有機層を分離し、水層をDCMでもう一度抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中0から50%のEtOAc)によって精製して、[(1R,S),(2R,S)]−2−((S,R)−1−アミノ−1−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)−2,2−ジフルオロエチル)シクロプロパノールを淡黄色の油として得(0.322g、1.04mmol、収率36.4%)、これが、静置したときに部分的に固化した。MS m/z=312.8[M+H]+。
表題化合物を、5eラセミの合成に関するステップ3〜5及び8g−Bの合成に関するステップ8に記載のものに類似の手順に従ったが、[(1R,S),(2R,S)]−2−((S,R)−1−アミノ−1−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)−2,2−ジフルオロエチル)シクロプロパノール(18bラセミ)を使用して調製した。MS m/z=273.0[M+H]+。C11H11F3N4Oの計算値:272.088
n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、9.80mL、24.50mmol)の溶液を、トルエン(24mL)及びTHF(8mL)中の1−クロロ−2−ヨードベンゼン(3.00mL、24.62mmol)の攪拌溶液に滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を−70℃で5分間撹拌した。続いて、トルエン(6mL)中の4−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−エン(16bラセミ、1.4582g、9.97mmol)の溶液を、9分間の期間にわたり添加した。その温度で5分間撹拌した後、フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(1.30mL、10.26mmol)を添加し、結果として得られた反応混合物を−70℃でさらに30分間撹拌した。飽和NH4Cl(20mL)水溶液を添加し、冷水浴を除去し、反応混合物を室温に温めた。混合物を水(20mL)とEtOAc(10mL)とに分割した。水相をEtOAcで抽出した(30mL、2回)。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾液を真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜20%のEtOAc)によって精製して、1.3566gの表題化合物を黄色の油として得た。MS m/z=245.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ=8.10−8.02(m,1H),7.45−7.27(m,3H),7.12−6.80(m,1H),6.27(d,J=5.5Hz,1H),4.08−4.00(m,1H),2.73−2.64(m,1H),1.37(dd,J=2.6,5.0Hz,1H),0.71(dt,J=5.5,8.5Hz,1H)。
表題化合物を、10fラセミの合成に関するステップ2〜6に記載のものに類似の手順に従ったが、[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]−4−(2−クロロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(19aラセミ)を使用して調製した。MS m/z=287.9[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.15(d,J=8.4Hz,1H),7.02(d,J=2.7Hz,1H),6.81(t,J=57.7Hz,1H),6.55(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),4.66(br s,2H),3.82(t,J=5.7Hz,2H),3.69(br s.,2H),2.00−2.11(m,1H),1.32(t,J=6.8Hz,1H),0.93(dt,J=9.7,6.8Hz,1H)
[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]−5−(5−アミノ−2−クロロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(16fラセミ、0.96g)を、流量50ml/分(圧力165バール、カラム温度40℃)で溶出するChiralpak OJ−Hカラム(20×250mm、5μm)で超臨界CO2(添加剤25%(20mM NH3を有するMeOH)を使用したクロマトグラフィーに供した。第1のピーク(保持時間=0.87分)により、淡黄色の粉末として(1S,5R,6S)−5−(5−アミノ−2−クロロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミンを得た(19f−A、380mg、1.32mmol、収率40、de99%、ee99%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=7.04(d,J=8.3Hz,1H),6.91−6.43(m,3H),5.80(s,2H),5.23(s,2H),3.88(br.s.,1H),1.86(q,J=8.1Hz,1H),1.02(br.s.,1H),0.93−0.81(m,1H)。残留MeOH。MS m/z=287.9[M]+
第2のピーク(保持時間=1.22分)により、淡黄色の粉末として(1R,5S,6R)−5−(5−アミノ−2−クロロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミンを得た(19f−B、380mg、1.32mmol、収率40%、de99%、ee99%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=7.05(d,J=8.5Hz,1H),6.92−6.44(m,3H),5.80(s,2H),5.23(s,2H),3.94−3.83(m,1H),1.93−1.80(m,1H),1.02(t,J=6.7Hz,1H),0.87(td,J=6.3,9.4Hz,1H)。残留MeOH。
MS m/z=287.9[M+H]+
[(1R,S),(2R,S)]−2−((S,R)−1−アミノ−1−(2−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロエチル)シクロプロパノール(19−bラセミ、17.4 g)を、流量120ml/分(圧力165バール、カラム温度40℃)で溶出するChiralpak AD−Hカラム(30×250mm、5μm)で超臨界CO2(添加剤25%(20mM NH3を有するMeOH)を使用したクロマトグラフィーに供した。第1のピーク(保持時間=1.03分)により、(1S,2S)−2−((R)−1−アミノ−1−(2−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロエチル)シクロプロパノールを得た(19b−A、6.39g、25.7mmol、収率40%、de99%、ee99%)。MS m/z=248.0[M]+。第2のピーク(保持時間=1.51分)により、(1R,2R)−2−((S)−1−アミノ−1−(2−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロエチル)シクロプロパノールを得た(19b−B、6.39g、25.7mmol、収率40%、de99%、ee99%)。MS m/z=248.0[M+H]+
表題化合物を、19eラセミの合成に関するステップ3〜5に記載のものに類似の手順に従ったが、(1R,2R)−2−((S)−1−アミノ−1−(2−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロエチル)シクロプロパノール(19b−B)を使用して調製した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm8.68−8.70(m,1H)8.11−8.16(m,1H)7.60(dd,J=8.90,1.66Hz,1H)6.85(s,1H)6.71(s,1H)6.56−6.58(m,1H)3.91−3.97(m,1H)1.94−2.02(m,1H)1.37−1.43(m,1H)1.02−1.10(m,1H)MS m/z=317.9[M]+
窒素雰囲気下でジエチルエーテル(60mL)中の1−ブロモ−2,3−ジフルオロベンゼン(1.1ml、9.83mmol)の溶液を、−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、4ml、10.00mmol)の溶液を滴下添加し、反応物を−78℃で20分間撹拌した。第2のフラスコに、窒素雰囲気下でトルエン(20mL)中の4−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−エン(1.0g、7.51mmol、16bラセミ)の溶液を充填し、−78℃に冷却した。フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(1.0ml、8.10mmol)を添加し、反応混合物を5分間撹拌した。この溶液を、カニューレによりアリールリチウム溶液に添加した。添加が完了した後、反応物を10分間撹拌し、次いで、クエン酸水溶液(10%、5mL)の添加によって反応停止処理を行った。水(50mL)及び酢酸エチル(100mL)を添加し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残渣をシリカクロマトグラフィー(0〜100%の酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製して、表題化合物(1.33g、5.38mmol、収率71.6%)を得た。
MS m/z=248.0[M+H]
表題化合物を、10fラセミの合成に関するステップ2〜6に記載のものに類似の手順に従ったが、[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]−4−(ジフルオロメチル)−4−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(20aラセミ)を使用して調製した。
MS m/z=290.0[M+H]
[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]−5−(5−アミノ−2,3−ジフルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(20fラセミ、2.0g)を、流量50ml/分(圧力100バール、カラム温度40℃)で溶出するChiralpak OJ−Hカラム(21×250mm、5μm)で超臨界CO2(添加剤15%(20mM NH3を有するEtOH)を使用したクロマトグラフィーに供した。第1のピーク(保持時間=2.7分)により、淡黄色の粉末として((1S,5R,6S)−5−(5−アミノ−2,3−ジフルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミンを得た(20f−A,830mg、2.87mmol、収率41.5、de99%、ee99%)。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:6.54(ddd,J=5.2,3.0,1.8Hz,1H),6.44(ddd,J=11.2,6.2,2.9Hz,1H),6.14(td,J=56.1,1.0Hz,1H),4.91(br.s.,2H),3.81−3.94(m,1H),3.66(br.s,2H),1.72−1.84(m,1H),1.33−1.43(m,1H),0.85−0.97(m,1H)
19F NMR(クロロホルム−d)δ:−127.37(dd,J=275.9,10.9Hz,1F),−129.71(dd,J=275.9,7.5Hz,1F),−137.53(d,J=21.8Hz,1F),−150.81(ddd,J=21.9,10.6,7.5Hz,1F)
MS m/z=290.0[M+H]
第2のピーク(保持時間=3.4分)により、淡黄色の粉末として(1R,5S,6R)−5−(5−アミノ−2,3−ジフルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミンを得た(20f−B、840mg、2.90mmol、収率42%、de99%、ee99%)。
1H NMR(クロロホルム−d)δ:6.54(ddd,J=5.2,3.0,1.8Hz,1H),6.44(ddd,J=11.3,6.3,2.9Hz,1H),6.14(td,J=55.9,1.0Hz,1H),4.84(br.s.,2H),3.84−3.93(m,1H),3.64(br.s.,2H),1.73−1.84(m,1H),1.33−1.42(m,1H),0.86−0.97(m,1H)
19F NMR(クロロホルム−d)δ:−127.40(dd,J=275.9,10.9Hz,1F),−129.72(dd,J=275.9,7.5Hz,1F),−137.53(d,J=21.8Hz,1F),−150.80(ddd,J=21.8,10.9,7.5Hz,1F)
MS m/z=290.0[M+H]+。
フラスコに、ジエチルエーテル(143ml)中の5−ブロモ−2−フルオロ−1−ヨード−3−メチルベンゼン(24.16g、77mmol)の溶液を充填し、この溶液を−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、30.7ml、77mmol)の溶液を滴下添加し、反応混合物を−78℃で15分間撹拌した。別個のフラスコに、トルエン(158ml)中の[(1R,S),(5R,S)]−4−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−エン(16bラセミ、6.6g、45.1mmol)の溶液を充填し、この溶液を−78℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(5.72ml、45.1mmol)を滴下添加し、反応混合物を−78℃で5分間撹拌した。この反応混合物を、14分以内にカニューレによってアリールリチウム溶液に移した。反応混合物を−78℃で2時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止処理を行った。反応混合物を室温に温め、水及びEtOAcで希釈した。有機層を分離し、水層を追加のEtOAcで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をジエチルエーテルで粉砕し、固体を真空濾過によって収集し、低温ジエチルエーテルで洗浄して、薄黄色の固体を得た。濾液を減圧下で濃縮し、粉砕を繰り返して第2の生成物を得た。2つの生成物を合わせて、表題化合物(11.15g、34.6mmol、収率77%)を得た。
MS m/z=321.8[M+H]+。C12H11BrF3NOの計算値:322.1
表題化合物を、4bラセミの合成に関するステップ2に記載のものに類似の手順に従ったが、[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]−4−(5−ブロモ−2−フルオロ−3−メチルフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(21aラセミ)を使用して調製した。MS m/z=323.9[M+H]+。C12H13BrF3NOの計算値:324.1
[(1R,S),(2R,S)]−2−[(S,R)−1−アミノ−1−(5−ブロモ−2−フルオロ−3−メチルフェニル)−2,2−ジフルオロエチル]シクロプロパノール(21bラセミ、13 g)を、流量120ml/分(圧力100バール、カラム温度40℃)で溶出するChiralpak ADHカラム(30×250mm、5μm)で超臨界CO2(添加剤25%(20mM NH3を有するEtOH)を使用したクロマトグラフィーに供した。第1のピーク(保持時間=0.8分)により、淡黄色の粉末として(1S,2S)−2−((R)−1−アミノ−1−(5−ブロモ−2−フルオロ−3−メチルフェニル)−2,2−ジフルオロエチル)シクロプロパノールを得た(21b−A、5.3g、20.3mmol、収率40.5%、de99%、ee99%)。第2のピーク(保持時間=1.52分)により、淡黄色の粉末として(1R,2R)−2−((S)−1−アミノ−1−(5−ブロモ−2−フルオロ−3−メチルフェニル)−2,2−ジフルオロエチル)シクロプロパノールを得た(21b−B、5.2g、20.0mmol、収率40.0%、de99%、ee99%)。MS m/z=323.9[M+H]+。C12H13BrF3NOの計算値:両方のエナンチオマーについて324.1。
表題化合物を、1iラセミの合成に関するステップ3及び4に記載のものに類似の手順に従ったが、(1R,2R)−2−((S)−1−アミノ−1−(5−ブロモ−2−フルオロ−3−メチルフェニル)−2,2−ジフルオロエチル)シクロプロパノール(21b−B)を使用して調製した。MS m/z=390.0[M+H]+。C20H18F3N3O2の計算値:389.4
表題化合物を、4dラセミの合成に関するステップ4に記載のものに類似の手順に従ったが、N−((1R,5S,6R)−5−(5−アミノ−2−フルオロ−3−メチルフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)ベンズアミド(21d−B)を使用して調製した。MS m/z=286.0[M+H]+
フラスコに、ジエチルエーテル(40ml)中の1,3−ジブロモベンゼン(2.72ml、22.54mmol)の溶液を充填し、−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、2.034ml、22.54mmol)の溶液を滴下添加し、反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。別個のフラスコに、トルエン(37.6ml)中の4−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−エン(16bラセミ、1.000g、7.51mmol)の溶液を充填し、−78℃に冷却した。三フッ化ホウ素エーテラート(1.020ml、8.26mmol)を添加し、反応混合物をさらに5分間撹拌した。アリールリチウム溶液を、カニューレによってこの反応混合物に移し、結果として得られた反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。反応混合物に、飽和NH4Cl水溶液で反応停止処理を行った後、室温に温めた。酢酸エチル(200ml)を添加し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾液を真空で濃縮した。粗物質をシリカゲルに吸着させ、0〜20%の勾配の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(1.392g、4.80mmol、収率63.9%)を黄褐色の油として得た。MS m/z=290.9[M+H]+。C11H10BrF2NOの計算値:288.9。
1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)dppm7.84(t,J=1.97Hz,1H)7.46−7.64(m,2H)7.24−7.32(m,1H)5.92(s,1H)4.08−4.17(m,1H)2.21(dd,J=4.75,4.17Hz,1H)1.36−1.43(m,1H)0.73−0.82(m,1H)
表題化合物を、1iラセミの合成に関するステップ2から4に記載のものに類似の手順に従ったが、[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]−4−(3−ブロモフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(23aラセミ)を使用して調製した。
MS m/z=358[M+H]+。C19H17F2N3O2の計算値:357。
N−[(1R,S),(5S,R),(6R,S)−5−(3−アミノフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル]ベンズアミド(23dラセミ、0.787g、2.202mmol)を、流量70ml/分(圧力165バール、カラム温度40℃)で溶出するchiralcel OD−Hカラム(21×250mm、5μm)で超臨界CO2(20%メタノール(20mMアンモニアを有する))を使用したクロマトグラフィーに供した。第1のピーク(保持時間=1.49分)により、オフホワイトの固体としてN−((1S,5R,6S)−5−(3−アミノフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)ベンズアミドを得た(23d−A、0.350g、0.979mmol、収率44.5%、de98%超)。MS m/z=358[M+H]+。C19H17F2N3O2の計算値:357。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)dppm8.22−8.27(m,2H)7.49−7.55(m,1H)7.41−7.47(m,2H)7.18−7.27(m,1H)6.83(d,J=8.61Hz,1H)6.74(br.s.,1H)6.68(d,J=8.41Hz,1H)6.00−6.02(m,1H)4.26(m,1H)1.99(m,1H)1.69(m,1H)1.21−1.27(m,1H)。
第2のピーク(保持時間=1.76)により、オフホワイトの固体としてN−((1R,5S,6R)−5−(3−アミノフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)ベンズアミドを得た(23d−B、0.325g、0.909mmol、収率41.3%、de97%超)。MS m/z=358[M+H]+。C19H17F2N3O2の計算値:357。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)dppm8.24(d,J=7.04Hz,2H)7.53(br.s.,1H)7.48−7.52(m,1H)7.39−7.46(m,2H)7.17−7.23(m,1H)6.81(s,1H)6.66−6.74(m,2H)6.00(s,1H)4.20−4.27(m,1H)1.91−1.99(m,1H)1.61−1.68(m,1H)1.17−1.25(m,1H)。
ジエチルエーテル(50mL)中の2,2,2−トリフルオロ−N−ヒドロキシアセトイミドイルブロミド(13.0g、40.6mmol、国際公開第WO2008135826号)及び3−シクロプロパ−1−エン(10.0mL、123mmol)の溶液を、5℃に冷却した。ジエチルエーテル(200mL)中のトリエチルアミン(11.4mL、82mmol)の溶液を3時間の期間にわたって添加し、内部温度を10℃未満に保った。冷水浴を除去し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を水(300mL)及びブライン(300mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾液を真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中のエーテル0から40%)によって精製して、表題化合物(3.16g、16.8mmol)を無色の油として得た。1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)d=5.11(dtd,J=4.2,6.7,10.9Hz,1H),3.75−3.57(m,2H),3.41−3.09(m,2H)。
カリウム2−メチルプロパン−2−オレート(THF中1M、20.2mL、20.2mmol)の溶液を30分の期間にわたって、0℃でテトラヒドロフラン(50mL)中の(S,R)−5−(クロロメチル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール(24aラセミ、3.16g、16.8mmol)の攪拌溶液に添加した。45分後、反応物に、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって反応停止処理を行った。冷水浴を除去し、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液及びジエチルエーテルでさらに希釈した。相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ペンタン中のエーテル0から50%)によって精製して、残留テトラヒドロフラン及びペンタンを含有する表題化合物(1.50g、9.93mmol)を得た。1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ=5.18(dt,J=2.2,5.4Hz,1H),2.85−2.69(m,1H),1.19−1.08(m,1H),0.46(dt,J=1.9,4.1Hz,1H)。
フラスコに、ジエチルエーテル(25mL)中の4−ブロモ−1−フルオロ−2−ヨードベンゼン(5.00ml、16.6mmol)の溶液を充填し、溶液を−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、6.50ml、16.25mmol)の溶液を滴下添加し、反応混合物をこの温度で15分間撹拌した。別個のフラスコに、トルエン(73mL)中の[1(R,S),5(R,S)]−4−(トリフルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−エン(24bラセミ、1.25g、8.27mmol)の溶液を充填し、−78℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(1.05ml、8.51mmol)を添加し、反応混合物を−78℃で5分間撹拌した。この溶液をカニューレによってアリールリチウム溶液に添加した。結果として得られた反応混合物を室温で40分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによって反応停止処理を行った。冷水浴を除去し、反応混合物を室温に温めた。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の酢酸エチル0〜30%)によって精製して、表題化合物(1.36g、4.16mmol)を薄い橙色の固体として得た。LC/MS(ESI+)m/z=326(M+H)。
表題化合物を、4dラセミの合成に関するステップ2から4に記載のものに類似の手順に従ったが、[1(R,S),4(S,R),5(R,S)]−4−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(24cラセミ)を使用して調製した。LC/MS(ESI+)m/z=290(M+H)。
フラスコに、Et2O(30mL)中の1,3−ジブロモベンゼン(1.90mL、15.72mmol)の溶液を充填し、この溶液を−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、6.20mL、15.50mmol)の溶液を滴下添加し、反応混合物をこの温度で40分間撹拌した。別個のフラスコに、トルエン(70mL)中の[1(R,S),5(R,S)]−4−(トリフルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−エン(24bラセミ 1.90g、7.92mmol)の溶液を充填し、−78℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(1.0mL、8.10mmol)を添加し、反応混合物を−78℃で40分間撹拌した。この溶液をカニューレによってアリールリチウム溶液に添加した。結果として得られた反応混合物を室温で40分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによって反応停止処理を行った。冷水浴を除去し、反応混合物を室温に温めた。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、粗物質を、ヘキサン中10〜30%のEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.502g、1.63mmol)を褐色の油として得た。LC/MS(ESI+)m/z=308.3(M+H)。
表題化合物を、4dラセミの合成に関するステップ2から4に記載のものに類似の手順に従ったが、[1(R,S),4(S,R),5(R,S)]−4−(3−ブロモフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(25aラセミ)を使用して調製した。LC/MS(ESI+)m/z=272.0(M+H)。
THF(40mL)中の(5−(クロロメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)メタノール(6cラセミ、2.2g、14.71mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液、0.372ml、17.65mmol)を添加した。結果として得られた混合物を15分間撹拌した後、ヨウ化メチル(1.005ml、16.18mmol)を滴下添加した。15分後、反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液で慎重に反応停止処理を行い、水で希釈した。相を分離し、水相をEt2Oで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を薄黄色の油として得た。この油をTHF(20mL)中に溶解し、この溶液を0℃に冷却した。カリウムtert−ブトキシド(THF中1M、17.65ml、17.65mmol)の溶液を滴下添加し、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止処理を行い、相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を橙色の油として得た。MS m/z=128.1[M+H]+。C6H9NO2の計算値:127.06。
フラスコに、Et2O(40mL)中の4−ブロモ−1−フルオロ−2−ヨードベンゼン(3.55ml、11.80mmol)の溶液を充填し、この溶液を−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、4.72ml、11.80mmol)の溶液を滴下添加し、反応混合物をこの温度で20分間撹拌した。別個のフラスコに、トルエン(10mL)中の4−(メトキシメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−エン(26bラセミ、1.0g、7.87mmol)の溶液を充填し、−78℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(1.019ml、8.26mmol)を滴下添加し、結果として得られた反応混合物を−78℃で5分間撹拌した。この溶液をカニューレによってアリールリチウム溶液に添加した。結果として得られた反応混合物をその温度で30分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止処理を行った。反応混合物を室温に温め、EtOAc及び水で希釈した。水相をEtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物を黄色の油として得た(0.500g、1.655mmol、収率21.04%)。MS m/z=301.9[M+H]+。C12H13BrFNO2の計算値:301.01。
表題化合物を、4dラセミの合成に関するステップ2から4及び6hラセミの合成に関するステップ9に記載のものに類似の手順に従ったが、[(1R,S),(4S,R),(5R,S)]−4−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−(メトキシメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(26cラセミ)を使用して調製した。MS m/z=266[M+H]+。C13H16FN3O2の計算値:265.12
フラスコに、(1R,5S,6R)−5−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(19e−B 0.248g、0.781mmol)、炭酸セシウム(0.763g、2.342mmol)、及びTHF(14.87ml)/水(0.74ml)の溶媒混合物を充填した。反応混合物を窒素ガスで5分間パージした。次いで、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(0.064g、0.078mmol)及びメチルボロン酸(0.935g、15.61mmol)を添加した。還流冷却装置をフラスコに装着し、反応混合物を一晩加熱還流した。追加のメチルボロン酸(0.935g、15.61mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(0.064g、0.078mmol)を添加し、88℃で一晩攪拌を継続した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル(50ml)で希釈した。セライトのパッドを通して混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン(2回)ですすいだ。合わせた有機抽出物を真空で濃縮し、粗物質を、0〜55%の勾配の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、(1R,5S,6R)−5−(ジフルオロメチル)−5−(2−メチル−5−ニトロフェニル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(27a−B)及び(1R,5S,6R)−5−(ジフルオロメチル)−5−(3−ニトロフェニル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミンの混合物(0.229g、比率77:23)を得た。MS m/z=298[M+H]+。27a−B C13H13F2N3O3の計算値:297、MS m/z=284[M+H]+ C12H11F2N3O3の計算値:283
フラスコに、(1R,5S,6R)−5−(ジフルオロメチル)−5−(2−メチル−5−ニトロフェニル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(27a−B、0.225g、0.757mmol)及び(1R,5S,6R)−5−(ジフルオロメチル)−5−(3−ニトロフェニル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミンの77:23混合物を充填した。氷酢酸(0.262ml、4.54mmol)及びTFA(0.394ml、5.30mmol)を添加した後、亜鉛(0.247g、3.78mmol)を添加した。反応混合物を30分間撹拌させた後、メタノール(5ml)で希釈した。懸濁液を濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗物質を0〜10%の勾配のMeOH/DCMで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として(1R,5S,6R)−5−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(27b−B)及び(1R,5S,6R)−5−(3−アミノフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミンの85:15混合物(0.113g)を得た。混合物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
MS m/z=268[M+H]+。27b−B C13H15F2N3Oの計算値:267。
MS m/z=254[M+H]+。C12H13F2N3Oの計算値:253。
火力乾燥させた丸底フラスコに、ジエチルエーテル(15ml)中のn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、3.01ml、7.51mmol)の溶液を添加した。溶液を−78℃に冷却し、2−フルオロ−6−ヨードトルエン(0.981ml、7.51mmol)を滴下添加し、反応物を−78℃で10分間撹拌した。トルエン(10ml)中の事前混合した−78℃の4−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−エン(1.00g、7.51mmol)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(0.927ml、7.51mmol)の溶液を、シリンジによって反応物に添加した。反応物を−78℃で10分間撹拌し、飽和塩化アンモニウムで反応停止処理を行い、室温に温めた。反応物を水及びEtOAcで希釈した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中0〜20%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4−(ジフルオロメチル)−4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(0.81g、3.33mmol、収率44.3%)を得た。
LC/MS(ESI+)m/z=244.1(M+H)。
氷酢酸(7.69ml、133mmol)中の4−(ジフルオロメチル)−4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(0.81g、3.33mmol)の溶液に、室温で亜鉛(1.306g、19.98mmol)を少量ずつ添加した後、トリフルオロ酢酸(2.474ml、33.3mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。セライトのパッドを通して反応物を濾過し、真空で濃縮した。残渣を氷冷水中に溶解し、5N NaOHの添加によってこの溶液をpH12まで塩基性にした。塩基性水層をEtOAcで逆抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮して、表題化合物2−(1−アミノ−2,2−ジフルオロ−1−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)エチル)シクロプロパノール(0.61g、2.487mmol、収率74.7%)を得た。LC/MS(ESI+)m/z=246.1(M+H)。
窒素下で乾燥THF(10mL)中の2−(1−アミノ−2,2−ジフルオロ−1−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)エチル)シクロプロパノール(0.61g、2.487mmol)の溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート(0.7ml、5.20mmol)を滴下添加し、反応物を30分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン(1.731ml、9.95mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.954g、4.97mmol)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した後、さらに12時間で60℃まで温めた。反応混合物をジクロロメタン及び水で希釈した。相を混合し、分離し、有機物を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中0〜30%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物N−(5−(ジフルオロメチル)−5−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)ベンズアミド(0.8g、2.137mmol、収率86%)を得た。LC/MS(ESI+)m/z=375.0(M+H)。
N−(5−(ジフルオロメチル)−5−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)ベンズアミド(1.0g、2.67mmol)を窒素下でメタノール(50mL)中に溶解し、1,8−ジアザビシクロ−[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.798ml、5.34mmol)を添加した。反応物を40℃に加熱した。18時間後に、反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、残渣を水と酢酸エチルとに分割した。有機層を単離し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中0〜60%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物5−(ジフルオロメチル)−5−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(0.470g、1.739mmol、収率65.1%)を得た。LC/MS(ESI+)m/z=270.9(M+H)。
5−(ジフルオロメチル)−5−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(0.470g、1.739mmol)を、95%硫酸(5mL)中に溶解し、氷浴中で冷却した。硝酸ナトリウム(0.177g、2.087mmol)を一度に添加し、反応物を5分間撹拌した。反応物を室温に温め、1時間攪拌して、ジクロロメタン(50mL)、氷冷水(90mL)、及びリン酸三カリウム(20.02g、87mmol)の混合物中に注いだ。混合物を5分間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウムをpH8になるまでゆっくりと添加した。相を分離し、水相を酢酸エチル(50mL、2回)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサンに対して0〜30%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物5−(ジフルオロメチル)−5−(3−フルオロ−2−メチル−5−ニトロフェニル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(0.22g、0.698mmol、収率40.1%)を得た。LC/MS(ESI+)m/z=316.1(M+H)。
5−(ジフルオロメチル)−5−(3−フルオロ−2−メチル−5−ニトロフェニル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(200mg、0.634mmol)をTHF(20ml)中に溶解した。10%パラジウム炭素(135mg、0.127mmol)を添加し、反応混合物をH2のバルーン下に置き、18℃で4時間撹拌した。セライトのパッドを通して混合物を濾過し、酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、灰色の発泡体として粗製5−(5−アミノ−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(140mg、0.491mmol、収率77%)を得た。LC/MS(ESI+)m/z=286.2(M+H)
ステップ1:3−クロロ−5−メトキシピコリノニトリル
0℃でDMF(500mL)中の3,5−ジクロロピコリノニトリル(22.5g、130mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(6.67g、124mmol)をゆっくりと添加した。反応物を0℃で5分間撹拌した後、室温に温め、30分間撹拌した。溶液を水とEtOAcとに分割した。有機層を水で洗浄し、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中0〜75%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望される1:1の比率の異性体、3−クロロ−5−メトキシピコリノニトリル及び5−クロロ−3−メトキシピコリノニトリル(7.0g、41.5mmol)を得た。物質を、さらなる精製なしに使用した。MS m/z=169(M+H)。
密封容器に、ビス(アセトニトリル)パラジウム(II)クロリド(0.154g、0.593mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(0.848g、1.780mmol)、炭酸セシウム(25.1g、77mmol)、中間体1のステップ1の生成物(5g、29.7mmol)、及びACN(60mL)を充填した。容器にアルゴンを流し、密封し、室温で25分間撹拌した。反応物にトリエチル(エチニル)シラン(5.41g、38.6mmol)を添加し、容器を再度密封し、90℃で3時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を、ヘプタン中0〜50%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(3.8g、13.9mmol)を得た。MS m/z=273(M+H)+。
耐圧容器に、5−メトキシ−3−((トリエチルシリル)エチニル)ピコリノニトリル(3.8g、13.95mmol)及びナトリウムメトキシド(メタノール中0.5M、69.7mL、34.9mmol)を充填した。容器を密封し、55℃で2時間撹拌した。反応物を濃縮して、表題中間体(3.1g、13.95mmol)を得た。
1Lの丸底フラスコに、3−(2,2−ジメトキシエチル)−5−メトキシピコリノニトリル(8.550g、38.5mmol)、水(480ml)、及びアセトン(120ml)を添加した。炭酸ナトリウム水溶液(3M、154ml、462mmol)を添加した後、過酸化水素(35重量%の水溶液、138ml、1347mmol)を添加した。黄褐色の混合物を室温で2時間激しく撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水性残渣をDCM(3回)で抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体として3−(2,2−ジメトキシエチル)−5−メトキシピコリンアミド(8.200g、34.1mmol、収率89%)を得、これをさらなる精製なしに次に進めた。MS m/z=263.2(M+Na)+
トルエン(112ml)中の3−(2,2−ジメトキシエチル)−5−メトキシピコリンアミド(6.74g、28.1mmol)の混合物に、4−メチルベンゼンスルホン酸(一水和物、0.534g、2.81mmol)を添加した。反応混合物を20時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、真空で約15mLの体積まで濃縮した。残渣をヘプタンで粉砕し、濾過して、粗製黄褐色の固体として3−メトキシ−1,7−ナフチリジン−8(7H)−オン(4.53g、25.7mmol、収率92%)を得、これをさらなる精製なしに次に進めた。MS m/z=177.1[M+H]+
アセトニトリル(102ml)中の3−メトキシ−1,7−ナフチリジン−8(7H)−オン(4.50g、25.5mmol)の混合物に、オキシ塩化リン(11.69ml、128mmol)を添加した。反応混合物を85℃で5時間加熱した。溶液を室温に冷却し、真空で濃縮した。結果として得られた褐色の残渣をCH2Cl2と飽和NaHCO3水溶液とに分割し、水層をDCM(3回)で逆抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾液を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5%〜30%の9:1 DCM:DCM中のMeOH)によって精製して、オフホワイトの固体として8−クロロ−3−メトキシ−1,7−ナフチリジン(3.00g、15.41mmol、収率60.3%)を得た。MS m/z=195(M+H)+。
ステップ1:3−ブロモ−5−クロロピコリノニトリル
マイクロ波バイアルに、シアン化銅(I)(1.089g、12.16mmol)、2,3−ジブロモ−5−クロロピリジン(3g、11.06mmol)、及びプロピオニトリル(15mL)を充填した。バイアルに蓋をし、150℃で2時間、マイクロ波反応器において照射を行った。溶液を濃縮し、DCM(25mL)で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をヘプタン中0〜30%のEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(2g、9.20mmol)を得た。MS m/z=219(M+H)+。
耐圧容器に、TEA(7.65mL、55.2mmol)、エチニルトリメチルシラン(2.32mL、16.6mmol)、ヨウ化銅(I)(0.263g、1.380mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.558g、0.483mmol)、3−ブロモ−5−クロロピコリノニトリル(3.0g、13.8mmol)、及びDMF(50ml)を充填した。容器にアルゴンを流し、密封し、周囲温度で15分間撹拌した後、50℃で4時間加熱した。溶液を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をヘキサン中0〜50%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(1.3g、5.5mmol)を得た。MS m/z=235(M+H)+。
耐圧容器に、5−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ピコリノニトリル(2g、8.52mmol)及びナトリウムメトキシド(メタノール中0.5M、42.6mL、21.30mmol)を充填し、密封し、55℃で1時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をDCM中10%のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(1.7g、7.50mmol)を得た。MS m/z=227(M+H)+。
アセトン(50mL)及び水(150mL)中の5−クロロ−3−(2,2−ジメトキシエチル)ピコリノニトリル(1.7g、7.50mmol)の溶液に、飽和炭酸ナトリウム水溶液(37.5mL、113mmol)及び30%過酸化水素水溶液(38.3mL、375mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、濃縮してほとんどのアセトンを除去し、DCMで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。
オキシ塩化リン(1.94mL、20.8mmol)中の−クロロ−1,7−ナフチリジン−8(7H)−オン(250mg、1.384mmol)の懸濁液を95℃で1時間撹拌した。溶液を濃縮して、表題化合物(276mg、1.39mmol)を得た。MS m/z=199(M+H)+。
ステップ1:5−クロロピリド[3,4−b]ピラジン−2(1H)−オン
エタノール(34.8mL)中、2−クロロピリジン−3,4−ジアミン(2.5g、17.41mmol)及びトルエン(3.45mL、17.41mmol)中のグリオキシル酸エチル(ethyl glyoxalate)の50%溶液の懸濁液を、24時間還流しながら撹拌した。溶液を16時間で−20℃まで冷却し、結果として得られた沈殿物を真空濾過によって収集し、エタノールですすいだ。粗生成物を、5〜50%のアセトニトリル/0.1%の水中トリフルオロ酢酸/0.1%のTFAで溶出する逆相HPLCによって精製して、表題化合物(570mg、3.14mmol)を得た。MS m/z=182(M+H)+。
オキシ塩化リン(10.24mL、110mmol)中の5−クロロピリド[3,4−b]ピラジン−2(1H)−オン(0.57g、3.14mmol)の懸濁液を110℃で2時間撹拌した後、濃縮した。残渣をDCM中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物(580mg、2.90mmol)を得た。MS m/z=200(M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の2,5−ジクロロピリド[3,4−b]ピラジン(580mg、2.90mmol)の溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシドの0.5M溶液(6.09mL、3.04mmol)を添加し、反応物を室温で5分間撹拌した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(550mg、2.81mmol)を得た。MS m/z=196(M+H)+。
ネジ蓋のバイアルに、3−クロロ−1,7−ナフチリジン−8(7H)−オン(100mg、0.554mmol)、シアン化亜鉛(52.7μl、0.831mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(45.5mg、0.111mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(40.6mg、0.044mmol)、DMF(2.74mL)、及び水(28μL)を充填した。バイアルをアルゴンでパージし、密封し、110℃で1時間撹拌した。セライトのパッドを通して混合物を濾過し、これをメタノール及びジメチルスルホキシドで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、数滴の水を添加した。結果として得られた固体を、真空濾過によって収集し、水ですすぎ、乾燥させた。固体を、トルエン(3.5mL)中に懸濁し、オキシ塩化リン(98μL、1.052mmol)及びDIPEA(122μL、0.701mmol)を添加した。反応物を120℃で1.5時間撹拌し、室温に冷却し、EtOAcで希釈し、2M炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、ヘプタン中5〜50%ののEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(50mg、0.264mmol)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI+)m/z=190(M+H)+。
DMF(5mL)中の5−ヒドロキシピコリン酸メチル(0.50g、3.27mmol、Frontier Scientific)の溶液に、炭酸セシウム(1.383g、4.24mmol、Aldrich)及び2,2,2−トリフルオロエチルエステル(0.909ml、3.92mmol)を添加し、結果として得られた懸濁液を室温で1時間撹拌した。反応物を水及びEtOAcで希釈した。有機層を1M LiCl(水)溶液及びブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の油として粗表題化合物を得、これをさらなる精製なしに次のステップで直接使用した。M/S m/z=236.0[M+H]+。C9H8F3NO3の計算値:235.160
前の反応からの粗物質をTHF(5mL)中に取り、水酸化リチウム2.0M(水溶液)(4.90ml、9.80mmol)を添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。反応物を水で希釈し、1.0N HCl(水)溶液を添加してpH=1(pH紙による)まで酸性にした。溶液をDCMで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。(0.194g、0.877mmol、収率26.9%)。M/S m/z=221.9[M+H]+。C8H6F3NO3の計算値:221.133
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm5.00(q,J=8.77Hz,2H)7.66(dd,J=8.77,2.92Hz,1H)8.07(d,J=8.77Hz,1H)8.50(d,J=2.92Hz,1H)13.00(br.s.,1H)
ジメチルアセトアミド(40mL)中の2−ブロモ−5−クロロ−3−メチルピリジン(45g、218mmol)、シアン化亜鉛(8.30mL、131mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(4.99g、5.45mmol)、及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(6.04g、10.90mmol)の混合物を、110℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を減圧下で濃縮し、残渣を、0〜60%のEtOAc/hexで溶出するISCOを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物5−クロロ−3−メチルピコリノニトリル(25.4g、166mmol、収率76%)を得た。LC/MS(ESI+)m/z=153.1(M+H)。
EtOH(100mL)中の5−クロロ−3−メチルピコリノニトリル(24.0g、157mmol)の溶液に、NaOH 5.0N(110ml、550mmol)を添加した。結果として得られた混合物を90℃で18時間還流させた。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、5N HClの添加によって溶液のpHを4に調整した。沈殿した固体を濾過し、横に置いた。濾液をEtOAc(2回)で抽出した。水層を5N HClで再度pH4まで酸性にし、EtOAc(2回)で抽出した。EtOAc抽出物を合わせ、乾燥させ、濃縮した。すべての後処理ステップから得られた固体を合わせ、40℃で、12時間高真空炉中で乾燥させて、表題化合物5−クロロ−3−メチルピコリン酸(24.1g、140mmol、収率89%)を得た。LC/MS(ESI+)m/z=172.0(M+H)+、1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm11.29(br.s.,1H),8.41(d,J=1.76Hz,1H),7.73(d,J=1.76Hz,1H),2.75(s,3H)。
ステップ1:3−クロロ−5−フルオロ−6−メトキシ−6,7−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−8(5H)−オン
耐圧瓶に、3−クロロ−1,7−ナフチリジン−8(7H)−オン(15g、83mmol、Anichem)、メタノール(34.6mL)、ACN(173mL)、及び1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロホウ酸塩)(30.9g、87mmol)を充填し、混合物を45℃で15時間加熱した。水及び酢酸エチルを添加し、層を分離した。水溶性部分を酢酸エチルで2回、DCMで1回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製固体を最少量の酢酸エチルで粉砕し、濾過した。表題中間体を、ジアステレオマーの3:1混合物として、オフホワイトの固体(15.34g、80%)として単離した。
バイアルに、3−クロロ−5−フルオロ−6−メトキシ−6,7−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−8(5H)−オン(7.5g、32.5mmol)、アセトニトリル(130mL)、及びオキシ塩化リン(9.09mL、98mmol)を充填し、混合物を75℃で15時間攪拌した。混合物を濃縮し、粗物質をヘプタン中0〜50%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(5.57g、25.7mmol、収率79%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI+)m/z=217(M+H)+。
中間体7に関して記載のものと同様の反応順序を使用して、3−メトキシ−1,7−ナフチリジン−8(7H)−オンを表題化合物に変換した。LC/MS(ESI+)m/z=213(M+H)+。
ステップ1:3−アミノ−5−クロロピコリンアミド
水(22mL)中の5−クロロ−2−シアノ−3−ニトロピリジン(1.274mL、10.9mmol)の懸濁液に、28%水酸化アンモニウム水溶液(3.94mL、28.3mmol)を添加し、反応物を室温で20分間攪拌した。亜ジチオン酸ナトリウム(2.68mL、32.7mmol)を添加し、反応混合物を室温で70分間攪拌した。黄色の沈殿物を真空濾過によって収集して、表題化合物(1.097g、6.39mmol)を黄色の固体として得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.88(br.s,1H),δ7.73(s,1H),δ7.39(br.s,1H),δ7.23(s,1H),δ7.06(br.s,2H)。LC/MS(ESI+)m/z=172(M+H)+。
オルトギ酸トリエチル(15.99mL、96mmol)中の3−アミノ−5−クロロピコリンアミド(1.1g、6.41mmol)の懸濁液を、155℃で22時間撹拌した。室温に冷却した後、黄色の沈殿物を真空濾過によって収集し、ヘキサンで洗浄して、黄色の固体として表題中間体(1.03g、5.67mmol)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm8.20(s,1H)8.27(d,J=2.35Hz,1H)8.80(d,J=2.25Hz,1H)12.68(br.s.,1H)。LC/MS(ESI+)m/z=182(M+H)+。
トルエン(12mL)中の7−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン−4(1H)−オン(250mg、1.377mmol)の混合物に、DIPEA(0.73mL、4.20mmol)及びオキシ塩化リン(0.391mL、4.27mmol)を添加し、反応物を1時間還流しながら撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮して、表題化合物を得た。LC/MS(ESI+)m/z=200(M+H)+。
ステップ1:7−メトキシピリド[3,2−d]ピリミジン−4(1H)−オン
マイクロ波バイアルに、7−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン−4(1H)−オン(110mg、0.606mmol)、メタノール中のナトリウムメトキシドの0.5M溶液(3.65mL、1.817mmol)、及びナトリウムメトキシド(327mg、6.06mmol)を充填した。バイアルに蓋をし、145℃で30分間、マイクロ波反応器において照射を行った。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液(3mL)で中和し、濃縮し、冷水で希釈した。結果として得られた沈殿物を、真空濾過によって収集し、真空で乾燥させて、表題化合物(107mg、0.604mmol)をピンク色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm3.95(s,3H)7.49(d,J=2.74Hz,1H)8.11(s,1H)8.47(d,J=2.74Hz,1H)。LC/MS(ESI+)m/z=178(M+H)+。
中間体9のステップ3に関して記載のものと同様の反応を使用して、7−メトキシピリド[3,2−d]ピリミジン−4(1H)−オンを、表題化合物に変換した。LC/MS(ESI+)m/z=196(M+H)+。
ステップ1:2−アミノ−6−フルオロ−4−メトキシベンゾニトリル
アンモニアガスをジメチルスルホキシド(11.83mL)中の2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンゾニトリル(1.0g、5.91mmol)の溶液に通して10分間バブリングした。次いで、反応物を密封し、90℃で24時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮して、黄褐色の残渣を得た。残渣を水で粉砕し、真空濾過によって収集し、真空で乾燥させて、表題中間体(0.9g、5.42mmol)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI+)m/z=167(M+H)+。
ギ酸(11.43mL、298mmol)及び硫酸(0.866mL、16.25mmol)の混合物に、2−アミノ−6−フルオロ−4−メトキシベンゾニトリル(0.9g、5.42mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を100℃で1時間撹拌し、周囲温度に冷却し、80mLの氷−水の混合物中に注いだ。結果として得られた沈殿物を真空濾過によって収集し、真空で乾燥させて、オフホワイトの固体として表題中間体(0.8g、4.12mmol)を得た。LC/MS(ESI+)m/z=195(M+H)+。
塩化チオニル(1.410mL、19.31mmol)中の5−フルオロ−7−メトキシキナゾリン−4−オール(0.125g、0.644mmol)の懸濁液に、N,N−ジメチルホルムアミド(0.028mL、0.361mmol)を添加した。反応物を80℃で6時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に懸濁させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を真空で濃縮して、表題化合物(0.13g、0.611mmol)を黄色の固体として得た。LC/MS(ESI+)m/z=213(M+H)+。
ステップ1:5−ホルミルピコリノニトリル
DMF(8.4mL)中の2−ブロモ−5−ホルミルピリジン(940mg、5.05mmol)及びシアン化銅(I)(233μL、7.58mmol)の懸濁液を、120℃で1.5時間撹拌し、室温に冷却し、水とEtOAcとに分割した。濾過によって固体を水層から除去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中40〜60%(ヘプタン中40%の酢酸エチル)の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(236mg、1.786mmol)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI+)m/z=133(M+H)+。
トルエン(0.25mL)中の5−ホルミルピコリノニトリル(74mg、0.560mmol)の溶液に、ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(0.258mL、1.400mmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で慎重に反応停止処理を行い、水で希釈し、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、ヘプタン中40から60%(40%酢酸エチル/ヘプタン)の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(48mg、0.311mmol)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI+)m/z=155(M+H)。
12Nの塩酸水溶液(4.3mL、140mmol)中の5−(ジフルオロメチル)ピコリノニトリル(48mg、0.311mmol)の懸濁液を、110℃で1.5時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を濃縮し、DIPEA(2mL)で処理した。混合物を濃縮し、真空で乾燥させて、定量的収率で表題化合物を得た。LC/MS(ESI+)m/z=174(M+H)+。
ステップ1:3−メチルピラジン−2−カルボン酸メチル
2Lのフラスコにおいて、3−メチルピラジン−2−カルボン酸(Matrix、19.95g、144mmol)をMeOH(500mL)中に懸濁させた。懸濁液を氷水浴で冷却し、濃硫酸(Fluka、27.3mL、506mmol)を5分の期間にわたって添加し、反応混合物を80℃で5時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCM(750mL)中に取った。過剰な酸をNaOH水溶液(5Nまたは5M、200mL)で慎重に中和した。水層を分離し、DCM(250mL)で抽出した。合わせた有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して、16.15gの表題化合物(106mmol、73%)を得た。MS m/z=153[M+H]+。C7H8N2O2の計算値:152。
1Lのフラスコにおいて、3−メチルピラジン−2−カルボン酸メチル(ステップ1、16.08g、106mmol)をCHCl3(300mL)中に懸濁させた。3−クロロ過安息香酸(3−chlorobenzoperoxoic acid)(Aldrich、24.62g、143mmol)を添加した。反応混合物を70℃で16時間加熱した。反応混合物に、飽和NaHCO3(200mL)で反応停止処理を行った。層を分離し、水層をDCM(100mL、2回)でさらに抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。MS m/z=169[M+H]+。C7H8N2O3の計算値:168。
1Lのフラスコにおいて、粗3−(メトキシカルボニル)−2−メチルピラジン 1−オキシド(ステップ2、17.77g、106mmol)をDMF(300mL)中に溶解した。未希釈の三塩化ホスホリル(29.6mL、317mmol)を添加した。反応混合物を100℃に加熱した。1時間後に、反応混合物を濃縮して、DMFの大半を除去した。フラスコを、氷水浴において冷却し、1M Na2CO3水溶液(300mL)をゆっくりと添加した後、80%EtOAc−ヘキサン(400mL)を添加した。セライトを通して混合物を濾過した。結果として得られた濾液を分割し、水相を80%EtOAc−ヘキサン(250mL、2回)でさらに抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮した。物質を、11%EtOAc−ヘキサンを用いてシリカゲルによって精製して、表題化合物(4.29g、23mmol、22%)を得た。MS m/z=187[M+H]+。C7H7ClN2O2の計算値:186。CDCl3における1H NMR δ:8.51(s,1H),4.01(s,3H),2.86(s,3H)。
フラスコに、ナトリウム(0.813g、35.4mmol)を充填し、アルゴンでパージし、室温の水浴に置いた。メタノール(47.7mL、1179mmol)をゆっくりと添加した。40分後に、5−クロロ−3−メチルピラジン−2−カルボン酸メチル(ステップ3、2.2g、11.79mmol)を添加した。容器を密封し、1.5時間で45℃に加熱した。水酸化ナトリウム(1M、12.97mL、12.97mmol)を添加し、1.5時間加熱を継続した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を最少量の水(50mL)中に溶解した。水相をジエチルエーテル(15mL)で抽出し、これを廃棄した。水相をHCl(5M、11mL、55mmol)で酸性にした。混合物をDCM(60mL、3回)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾液を濃縮して、表題化合物(2.0g、100%)を得た。MS m/z=169[M+H]+。C7H8N2O3の計算値:168。CDCl3における1H NMR δ:10.70(br,1H),7.98(s,1H),4.00(s,3H),2.91(s,3H)。
表題化合物を、中間体13に従って、ステップ4で2,2,2,−トリフルオロエタノール(Aldrich)を使用して合成した。MS m/z=237(M+H)+。
1Lのフラスコにおいて、5−クロロ−3−ニトロピコリノニトリル(Oakwood、6.67g、36.3mmol)をMeOH(185mL)中に溶解した。溶液を0℃に冷却し、水酸化ナトリウム(3M、36.3mL、109mmol)を添加した。反応混合物を室温で温め、一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を無水エタノール(100mL)中に取った。NaOH(5M、3当量、109mmol、22mL)を添加し、反応混合物を1時間で100℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水(100mL)中に取った。水層をジエチルエーテル(30mL)で抽出し、これを廃棄した。水相をHCl(5M、55mL)で酸性にし、NaClで飽和させ、EtOAc(75mL、5回)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。結果として得られた固体をジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物(5.63g、30mmol、83%)を得た。MS m/z=188[M+H]+。C7H6ClNO3の計算値:187。CDCl3における1H NMR δ:8.18(d,1H,J=1.8),7.49(d,1H,J=1.8),4.03(s,3H)。
ステップ1:5−クロロ−3−メトキシピコリン酸メチル
350mLの再封可能容器において、5−クロロ−3−メトキシピコリン酸(中間体14、7.51g、40.0mmol)をMeOH(120mL)中に溶解した。溶液を0℃で冷却し、濃硫酸(7.57mL、140mmol)を添加した。容器を密封し、1.5時間で95℃に加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、Na2CO3(1M、140mL)で反応停止処理を行った。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(100mL、3回)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配20%〜33%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(5.59g、27.7mmol、67%)。MS m/z=202[M+H]+。C8H8ClNO3の計算値:201。CDCl3における1H NMR δ:8.24(d,1H,J=1.9),7.37(d,1H,J=1.9),3.97(s,3H),3.94(s,3H)。
350mLの再封可能容器において、Pd2dba3(1.487g、1.623mmol)、ジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(1.444g、3.52mmol)、ジシアノ亜鉛(3.18g、27.1mmol)、及び5−クロロ−3−メトキシピコリン酸メチル(ステップ1、5.455g、27.1mmol)を、DMF(80mL)中に取った。反応混合物をアルゴンでパージした後、2時間で120℃に加熱した。冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。セライトを通して残渣を濾過し、濾過ケーキを1%MeOH/DCMですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(33%〜40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た(4.51g、23.5mmol、87%)。MS m/z=193[M+H]+。C9H8N2O3の計算値:192。CDCl3における1H NMR δ:8.51(d,1H,J=1.6),7.55(d,1H,J=1.6),4.00(s,3H),3.97(s,3H)。
1Lのフラスコにおいて、5−シアノ−3−メトキシピコリン酸メチル(ステップ2、4.51g、23.5mmol)を、THF(74mL)に取った。懸濁液を0℃に冷却し、水酸化ナトリウム(1M、24.64mL、24.64mmol)を添加した。1時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を100mLの水中に取り、水相をジエチルエーテル(50mL)で抽出し、これを廃棄した。水相をHCl(5M、5.16mL、25.8mmol)で酸性にした。水相をDCM(150mL、11回)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。MS m/z=179[M+H]+。C8H6N2O3の計算値:178。CDCl3における1H NMR δ:8.48(d,1H,J=1.6),7.71(d,1H,J=1.6),4.08(s,3H)。
ジクロロメタン(96ml)中の5−シアノ−3−メチルピコリン酸tert−ブチル(国際公開第WO2012095521号に記載の手順に従って合成、4.18g、19.15mmol)の溶液に、TFA(Aldrich、148ml、1915mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcで粉砕した。黄色のスラリーを減圧下で濃縮した。残渣を30mLのメチルtert−ブチルエーテル(30mL)及びヘキサン(50mL)で粉砕して、黄色の固体として5−シアノ−3−メチルピコリン酸(2.91g、17.95mmol、収率94%)を得た。MS m/z=163.2[M+H]+。C8H6N2O2の計算値:162.0
耐圧瓶に、3−クロロ−1,7−ナフチリジン−8(7H)−オン(Anichem、15g、83mmol)、MeOH(34ml)、アセトニトリル(173ml)、及び1−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン−1,4−ジイウムテトラフルオロホウ酸塩(Aldrich、30.9g、87mmol)を充填した。混合物を45〜50℃に加熱した。6時間後に、追加の1−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン−1,4−ジイウムテトラフルオロホウ酸塩(2.5g)を添加し、一晩加熱を継続した。冷却した反応混合物に水及びEtOAcを添加し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcで粉砕した。固体を濾過し、表題化合物(15.34g、66.5mmol、収率80%)を白色の固体として単離した。MS m/z=231[M+H]+。C9H8ClFN2O2の計算値:230.0
耐圧瓶に、Pd(dba)3(Strem、1.032g、1.127mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’、6’−ジメトキシビフェニル(Strem 1.157g、2.82mmol)、シアン化亜鉛(Alfa Aesar、2.482g、21.14mmol)、3−クロロ−5−フルオロ−6−メトキシ−6,7−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−8(5H)−オン(ステップ1、3.25g、14.09mmol)、及びDMF(70ml)を充填した。瓶をアルゴンでパージし、反応混合物を1時間で110℃に加熱した。セライトのパッドを通して粗製反応混合物を濾過し、濾過ケーキをMeOHで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をDCMで粉砕した。固体を濾過し、DCMで洗浄した。表題化合物(2.27g、10.26mmol、収率72.8%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/z=222[M+H]+。C10H8FN3O2の計算値:221.1
耐圧瓶に、5−フルオロ−6−メトキシ−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン−3−カルボニトリル(ステップ3、2.27g、10.26mmol)、アセトニトリル(41ml)、及びオキシ塩化リン(Aldrich、3.35ml、35.9mmol)を充填した。瓶を密封し、反応混合物を一晩で75℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配0〜20%(10 DCM中のMeOH)/DCMによって精製して、表題化合物(1.2g、5.78mmol、収率56.3%)を白色の固体として得た。MS m/z=208[M+H]+。C9H3ClFN3の計算値:207.0
500mLの丸底フラスコに、5−クロロ−2−ピリジンカルボン酸(Ark Pharm、10.00g、63.5mmol)及び塩化チオニル(Aldrich、100ml、1371mmol)を充填した。触媒量のDMF(0.2ml)を添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下において4時間で80℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM(100ml)で希釈し、0℃水酸化アンモニウムの溶液(131ml、3364mmol)にゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応混合物をさらに10分間攪拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、沈殿物を濾過した。固体を水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物(8.686g、55.5mmol、収率87%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/z=157[M+H]+。C6H5ClN2Oの計算値:156
表題化合物を、方法Rに従って、5−シアノピコリン酸(Aldrich)から開始して合成した。MS m/z=147.9[M+H]+。C7H5N3Oの計算値:147
表題化合物を、方法Rに従って、5−クロロ−3−メチルピコリン酸(中間体17)から開始して合成した。MS m/z=171.1[M+H]+。C7H7ClN2Oの計算値:170
表題化合物を、方法Rに従って、3−クロロ−5−シアノピコリン酸(Bionet Research)から開始して合成した。MS m/z=181.9[M+H]+。C7H4ClN3Oの計算値:181
表題化合物を、方法Rに従って、3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリン酸(Ark Pharm)から開始して合成した。MS m/z=224.9[M+H]+。C7H4ClF3N2Oの計算値:224
表題化合物を、方法Rに従って、4−クロロ−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(国際公開第WO201169934号)から開始して調製した。MS m/z=196(M+H)。
ステップ1:3−クロロ−5−メトキシピコリン酸メチル
1Lのフラスコにおいて、3−クロロ−5−ヒドロキシピコリン酸メチル(Afferchem、25.00g、133mmol)及び炭酸セシウム(87g、267mmol)をDMF(200mL)中に懸濁させ、ヨードメタン(41.7mL、666mmol)を滴下添加した。水冷コンデンサを取り付け、反応容器を55℃の油浴で加熱した。3時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を1.2Lの80%EtOAc−ヘキサン及び500mLのブライン中に取った。セライトを通して混合物を濾過した。濾液を分離漏斗に移した。有機層を分離し、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を30%から40%のEtOAc−ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(19.1g)を黄褐色の固体として得た。MS m/z=202(M+H)。
中間体5のステップ2に関して記載されたものと同様の反応を使用して、3−クロロ−5−メトキシピコリン酸メチルを表題化合物に変換した。MS m/z=188(M+H)。
表題化合物を、手順Rに従って、3−クロロ−5−メトキシピコリン酸(中間体25)から開始して合成した。MS m/z=187(M+H)。
表題化合物を、方法Rに従って、3,5−ジクロロピリジン−2−カルボン酸(Matrix Scientific)から開始して合成した。MS m/z=190.9[M+H]+。C6H4Cl2N2Oの計算値:189。
ステップ1:5−メトキシピコリン酸ナトリウム
マイクロ波バイアルに、5−メトキシピコリン酸メチル(9.700g、58.0mmol、Tetrahedron Letters 2011,.52,122−124に従って合成)及び水酸化ナトリウム溶液(10N、58.0ml、580mmol)を充填した。反応混合物を撹拌し、CEM Voyagerマイクロ波装置(Large−Scale Unit)において120℃で11分間加熱した(150ワット、Powermax機能作動)。続いて、反応混合物を周囲温度で10分間攪拌させた。沈殿物を濾過によって収集し、固体をヘキサンですすいだ。固体を乾燥させて、5−メトキシピコリン酸ナトリウム(9.83g、56.1mmol、収率97%)を淡黄色の固体として得た。MS m/z=175.9[M+H]+。C7H6NNaO3の計算値:175。1H NMR(400MHz,MeOH)dppm8.23(d,J=2.93Hz,1H)8.06(d,J=8.61Hz,1H)7.39(dd,J=8.80,2.93Hz,1H)3.91(s,3H)
表題化合物を、方法Rに従って、5−メトキシピコリン酸ナトリウムから開始して合成した。MS m/z=153[M+H]+。C7H8N2O2の計算値:152。
鉄(Fe)粉(9.75g、0.174mol、Sigma−Aldrich)を、酢酸/水(29 mL:88mL)中の2−クロロ−3−メチル−5−ニトロピリジン(10g、0.058mol、Combi−blocks)の攪拌溶液に、2時間の期間にわたって少量ずつ添加した。3時間後に、セライトを通して反応混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液、ブライン、で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、6−クロロ−5−メチルピリジン−3−アミンを褐色の固体として得た(8.0g、97%)。MS m/z=142.03[M+H]+。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.54(d,J=30Hz,1H),6.91−6.90(dd,J=0.6Hz&2.7Hz,1H),5.39(s,2H),2.17(s,3H)
100mLの丸底フラスコにおいて、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(1.8mL、0.0143mol、Sigma Aldrich)を、DME(7.5mL)中の6−クロロ−5−メチルピリジン−3−アミン(1.0g、0.0070mol)及びジクロロメタン(2.5mL)の冷却混合物(−15℃)に滴下添加した。次いで、亜硝酸tert−ブチル(0.85g、0.0082mol、Sigma−Aldrich)を滴下添加し、反応混合物を−10℃で25分間撹拌した。反応混合物を0℃に温め、さらに20分間攪拌した。反応混合物をペンタン(50mL)で希釈し、ジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩を濾過によって収集した。塩を無水酢酸(10mL)中に溶解し、95℃で2時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、酢酸エチル(50mL)と重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)とに分割した。水溶液を分離し、酢酸エチル(100mL、2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の油を得た。この油を、石油エーテル中5%の酢酸エチルで溶出する、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、6−クロロ−5−メチルピリジン−3−イル酢酸塩を薄黄色の油として得た(780mg、62%)。MS m/z=185.02[M+H]+。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ8.13(d,J=2.4Hz,1H),7.72(d,J=2.7Hz 1H),2.34(s,3H),2.30(s,3H)。
炭酸カリウム(1.10g、0.0081mol)を、室温でMeOH(15mL)中の6−クロロ−5−メチルピリジン−3−イル酢酸塩(750mg、0.004mol)の攪拌溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を最少量の水で希釈し、1N HCl(15mL)で中和した。中和した後、溶液を酢酸エチル(100mL、2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、6−クロロ−5−メチルピリジン−3−オールをオフホワイトの固体として得た(500mg、89%)。MS m/z=143.01[M+H]+。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ10.09(s,1H),7.76(d,J=3Hz,1H),7.18(d,J=3.6Hz,1H),2.24(s,3H)。
DMF(5mL)中の6−クロロ−5−メチルピリジン−3−オール(250mg、0.0017mol)、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(0.328g、0.0020mol、Sigma Aldrich)、及び炭酸カリウム(0.482g、0.0034mol)の混合物を、60℃で3時間攪拌させた。反応が完了した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、氷冷水(25mL)に注ぎ入れた。得られた固体を濾過し、水(10mL、2回)で洗浄し、乾燥させて、2−クロロ−5−((4−メトキシベンジル)オキシ)−3−メチルピリジンをオフホワイトの固体として得た(400mg、87%)。
MS m/z=263.9[M+H]+。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ7.96(d,J=2.7Hz,1H),7.34(d,J=8.7Hz,2H),7.15(d,J=3Hz,1H),6.94−6.89(m,2H),4.99(s,2H),3.81(s,3H),2.33(s,3H)。
25mLの密封可能管に、2−クロロ−5−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルピリジン(330mg、0.0012mmol)、トルエン(10mL)、及びトリブチル(ビニル)スタンナン(447mg、0.0015mmol)の混合物を充填した。反応混合物をアルゴンガスで10分間パージした。次いで、Pd(PPh3)4(144mg、0.00018mol、Alfa− Aesar)を添加し、反応混合物を100℃で16時間攪拌させた。反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトを通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、粗残渣を得た。残渣を、石油エーテル中5〜10%の酢酸エチルで濃縮するシリカを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製して、5−((4−メトキシベンジル)オキシ)−3−メチル−2−ビニルピリジンをオフホワイトの固体として得た(250mg、65%)。MS m/z=256.1[M+H]+。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ8.20(d,J=2.7Hz,1H),7.37−7.33(m,2H),7.02(d,J=2.7Hz,1H),6.94−6.87(m,3H),6.21(dd,J=1.8Hz&16.8Hz,1H),5.39(dd,J=2.1Hz&10.5Hz,1H),5.01(s,2H),3.81(s,3H),2.33(s,3H)。
トリフルオロ酢酸(1.25mL、5回)を、アニソール(0.5mL)中の5−((4−メトキシベンジル)オキシ)−3−メチル−2−ビニルピリジン(250mg、0.00098mmol)の攪拌溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、飽和NaHCO3溶液(2ml)で反応停止処理を行った。反応混合物を酢酸エチル(10mL、2回)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をペンタンで粉砕して、5−メチル−6−ビニルピリジン−3−オールをオフホワイトの固体として得た(100mg、76%)。MS m/z=136.15[M+H]+。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ9.86(s,1H),7.96(d,J=2.8Hz,1H),6.94−6.86(m,2H),6.07(dd,J=2.4Hz&16.8Hz,1H),5.26(dd,J=2.8Hz&10.4Hz,1H),2.25(s,3H)。
DMF(2mL)中の5−メチル−6−ビニルピリジン−3−オール(100mg、0.00074mmol)、ナトリウム1−ブロモブタ−2−イン(118mg、0.00088mol、Alfa−Aesar)、及び炭酸セシウム(361mg、0.0011mol)の反応混合物を、80℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、氷冷水(10mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(10mL、3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルを使用し、石油エーテル中0〜10%の酢酸エチルで溶出する、カラムクロマトグラフィーによって精製して、5−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)−3−メチル−2−ビニルピリジンをオフホワイトの固体として得た(85mg、61.5 %)。MS m/z=188.3[M+H]+。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ8.21(d,J=2.8Hz,1H),7.03(d,J=2.4Hz,1H),6.96−6.89(m,1H),6.22(dd,J=2.4Hz&17.2Hz,1H),5.40(dd,J=2Hz&10.8Hz,1H),4.68−4.67(m,2H),2.35(s,3H),1.85(t,J=2.4Hz,3H)。
OsO4(tert−ブタノール中2.5重量%の溶液)(0.86mL、0.0027 mol)を、0℃でアセトン/水(100:100mL)中の5−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)−3−メチル−2−ビニルピリジン(5.1g、0.027mol)の攪拌溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で30分間攪拌した。次いで、NaIO4(23.2g、0.108mol)を添加し、反応混合物を周囲温度でさらに4時間攪拌させた。反応混合物を氷冷水(200mL)で希釈し、EtOAc(200mL、3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4 上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、石油エーテル中5〜10%のEtOAcで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、5−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)−3−メチルピコリンアルデヒドをオフホワイトの固体として得た(3.6g、69.9%)。MS m/z=189.9[M+H]+。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ10.10(s,1H),8.37(d,J=2.8Hz,1H),7.13(d,J=2.8Hz,1H),4.77(d,J=2.4Hz,2H),2.67(s,3H),1.86(t,J=2Hz,3H)。
水(216mL)/アセトン(36mL)中の5−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)−3−メチルピコリンアルデヒド(3.6g、0.019mol)の攪拌溶液を、スルファミン酸(2.5g、0.025mol)及び85%亜塩素酸ナトリウム(2.65g、0.029mol)で処理した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌させた。反応混合物を酢酸エチル(100ml、2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をn−ペンタンで粉砕して、5−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)−3−メチルピコリンアルデヒドをオフホワイトの固体として得た(3.2g、82%)。
MS m/z=206.3[M+H]+。
1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ8.16(d,J=2.8Hz,1H),7.38(d,J=2.4Hz,1H),4.84−4.82(m,2H),2.63(s,3H),1.83(t,J=2Hz,3H)。
亜硝酸Tert−ブチル(1.60g、0.0156mol、Sigma−Aldrich)を、周囲温度でトリフルオロエタノール(10.05g、0.100mol)及びTFA(2.42g、0.0212mol)中の6−クロロ−5−メチルピリジン−3−アミン(2.0g、0.0140mol)の攪拌溶液に滴下添加した後、炭酸カリウム(4.40g)をゆっくりと添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、酢酸エチル(300mL、2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、石油エーテル中5%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−クロロ−3−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン(1.30g、収率41.13%)を赤みがかった油として得た。MS m/z=225.02[M+H]+。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(d,J=3.2Hz,1H),7.19(d,J=2.8Hz,1H),7.87−4.41−4.35(m,2H),2.37(s,3H),
中間体29のステップ5に関して記載のものと同様の反応を使用して、2−クロロ−3−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジンを、3−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ビニルピリジンに変換した。MS m/z=217.07[M+H]+
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ8.18(d,J=2.8Hz,1H),7.03(d,3.2Hz,1H),6.96−6.89(m,2H),6.26−6.21(dd,J=2Hz,16.8Hz,1H),5.45−5.42(dd,J=2Hz,10.8Hz,1H),4.42−4.36(m,2H),2.36(s,3H)。
中間体29のステップ8に関して記載のものと同様の反応を使用して、3−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ビニルピリジンを、3−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリンアルデヒドに変換した。MS m/z=219.05[M+H]+
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ10.11(s,1H),8.36(dd,J=2.4Hz,1H),7.11(dd,J=2.8Hz,1H),4.51−4.46(m,2H),2.67(s,3H)。
中間体34のステップ9に関して記載のものと同様の反応を使用して、3−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリンアルデヒドを、3−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリン酸に変換した。MS m/z=235.05[M+H]+
1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ8.23(d,J=2.4Hz,1H),7.46(d,J=2.4Hz,1H),4.77−4.71(m,2H),2.64(s,3H)。
ステップ1:3,5−ジクロロピラジン−2−カルボン酸
−78℃でTHF(75mL)中のリチウムジイソプロピルアミド(2.0M ヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン、11.10mL、22.20mmol)の溶液に、室温で20分間にわたりTHF(20mL)中の2,6−ジクロロピラジン(1.44g、9.67mmol)の溶液を添加した。反応混合物を−78℃で1.5時間撹拌し、カニューレによって−78でドライアイスを含有する3つ口フラスコに添加した。反応混合物を、21時間にわたって−78℃から室温に温め、5M HClで反応停止処理を行った。混合物をブラインとEtOAcとに分割した。水相を5M HClでpH3.5まで酸性にした。水相をEtOAc(6回)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(1回)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中5%から10%のMeOH)によって精製して、3,5−ジクロロピラジン−2−カルボン酸(0.408g、2.11mmol、収率22%)を淡褐色の固体として得た。LC/MS(ESI+)m/z=193.0(M+H)+。
室温でMeOH(5mL)及びジエチルエーテル(5mL)中の3,5−ジクロロピラジン−2−カルボン酸(0.304g、1.58mmol)の溶液に、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中2.0M溶液、4.00mL、8.00mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5%から20%のEtOAc)によって精製して、3,5−ジクロロピラジン−2−カルボン酸メチル(0.312g、1.51mmol、収率96%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI+)m/z=207.0(M+H)+。
室温でTHF(4.5mL)中の3,5−ジクロロピラジン−2−カルボン酸メチル(0.312g、1.51mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(60重量%の分散液、、0.199g、4.98mmol)及びメタノール(0.200mL、4.94mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌し、EtOAcで希釈し、飽和NH4Clで反応停止処理を行った。反応混合物をブラインとEtOAcとに分割した。水相をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(1回)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10%から50%のEtOAc)によって精製して、3,5−ジメトキシピラジン−2−カルボン酸エチル(0.314g、1.48mmol、収率98%)をオフホワイトの固体として得た。LC/MS(ESI+)m/z=199.1(M+H)+。
室温でMeOH(5mL)中の3,5−ジメトキシピラジン−2−カルボン酸エチル(0.314g、1.48mmol)の溶液に、水酸化カリウム(0.135g、2.41mmol)を添加した。反応混合物を室温で17時間攪拌し、5M HCl(0.48mL)で反応停止処理を行い、EtOAcで希釈した。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中10%のMeOH)によって精製して、3,5−ジメトキシピラジン−2−カルボン酸(0.261g、1.42mmol、収率96%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI+)m/z=185.1(M+H)+。
ジオキサン(5mL)中の5−クロロ−3−メチルピラジン−2−カルボン酸メチル(0.117g、0.627mmol)(中間体24ステップ3)及び水酸化ナトリウム5N(0.150ml、0.752mmol)の溶液を、室温で30分間撹拌した。反応混合物を、2N HClでpH4まで酸性にし、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾液を濃縮して、表題化合物(91.0mg、84%)を得た。MS m/z=172.9(M+H)+。
ステップ1:5−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)ピコリン酸メチル
アルゴン下でTHF(39ml)中の5−ヒドロキシピリジン−2−カルボン酸メチル(1.5g、9.8mmol、Molbridge)の溶液を0℃に冷却し、2−ブチン−1−オール(1.5ml、20mmol、Aldrich)、トリフェニルホスフィン(2.95g、11.2mmol、Aldrich)、及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル(2.2ml、11.2mmol、Aldrich)を逐次添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。追加のアゾジカルボン酸ジイソプロピル(1ml)を添加し、反応混合物を室温でさらに1時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、水層をCH2Cl2で逆抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0%から50%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物を淡褐色の固体として得た。MS m/z=206.0[M+H]+。
中間体5のステップ2に関して記載のものと同様の反応を使用して、5−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)ピコリン酸メチルを5−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)ピコリン酸に変換した。MS m/z=192.1[M+H]+。
表題化合物を、方法Sに従って、プロパギルアルコール(Aldrich)から開始して同様に合成した。MS m/z=178.1[M+H]+。
ステップ1:3−シクロプロピルプロパ−2−イン−1−オール
−78℃でN2下においてTHF(20ml)中のシクロプロピルアセチレン(0.833mL、9.83mmol、Aldrich)の溶液に、ブチルリチウム(6.15mL、9.83mmol、Aldrich)を滴下添加した。添加が完了した後、混合物を−78℃で30分間撹拌し、続いてTHF(7mL)中のパラホルムアルデヒド粉末(600mg、9.83mmol、Aldrich)の溶液をゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を−78℃で2時間攪拌し、一晩で室温に温めた。反応混合物に、0℃において飽和塩化アンモニウム(20mL)で反応停止処理を行った。次いで、混合物をジエチルエーテル(20mL、2回)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、おおよそ3mLの体積まで濃縮した。次いで、混合物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0%〜50%のジエチルエーテル/ペンタン)によって精製して、760mgの表題化合物を、ジエチルエーテルを含有する無色の液体として得、これを次のステップで使用した。1H NMR(MeOH)δ:4.13(d,J=2.0Hz,2H),1.26−1.30(m,1H),0.74−0.83(m,2H),0.59−0.67(m,2H)。
表題化合物を、方法KSに従って、5−ヒドロキシピコリン酸メチル(Molbridge)及び3−シクロプロピルプロパ−2−イン−1−オールから開始して同様に合成した。MS m/z:218(M+H)。
表題化合物を、方法Sに従って、5−ヒドロキシピコリン酸メチル(Molbridge)及びオキサゾール−2−イルメタノール(AstaTech)から開始して同様に合成した。MS m/z=237.9[M+H]+。C9H7N3O3Sの計算値。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm5.59(s,2H)7.86(d,J=1.96Hz,1H)8.45(d,J=1.17Hz,1H)8.83(d,J=1.37Hz,1H)9.14(d,J=1.96Hz,1H)
表題化合物を、上述の方法Sにしたがって、1,3−チアゾール−2−イルメタノール(Maybridge Chemical Co.,Ltd.)から開始して合成した。MS m/z=236.9[M+H]+。C10H8N2O3Sの計算値:293.084。
ステップ1:5−ヒドロキシ−3−メチルピコリノニトリル
再封可能容器に、Pd2dba3(0.893g、0.975mmol、Strem)、ジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(0.858g、2.090mmol、Strem)、ジシアノ亜鉛(1.636g、13.93mmol)、及び6−クロロ−5−メチルピリジン−3−オール(2.00g、13.93mmol、ステップ3の中間体34)を充填した。固体をDMF(45mL)中に取り、反応混合物をアルゴンでパージした。容器を密封し、110℃の油浴で加熱した。21時間後に、セライトを通して反応物を濾過し、濾過ケーキを5%MeOH−DCMですすいだ。濾液を濃縮し、残渣を40%から50%のEtOAc−ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(676mg、32%)を得た。MS m/z=135(M+H)+。
5−ヒドロキシ−3−メチルピコリノニトリル(0.570g、4.25mmol)を、濃HCl水溶液(28.3mL、340mmol)中に取った。反応混合物を、110℃の油浴で加熱した。24時間後に、反応物を濃縮して、表題化合物(650mg)を得た。残渣をそのまま使用した。MS m/z=154(M+H)+。
密封可能容器に、5−ヒドロキシ−3−メチルピコリン酸(0.651g、4.25mmol)及びMeOH(35mL)を充填した。反応容器を水浴に設置し、濃硫酸(0.854mL、15.94mmol)を添加した。容器を密封し、95℃の油浴で加熱した。24時間後に、反応混合物を濃縮し、残渣を30mLの0.5M Na2CO3水溶液中に取った。水相を10%MeOH−EtOAc(100mL)で抽出した。水層を分離し、NaClで飽和させた。水相を10%MeOH−EtOAc(100mL、7回)で抽出した。合わせた有機画分をMgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を3%から4%のMeOH−DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(593mg)を得た。MS m/z=168(M+H)+。
1Lのフラスコにおいて、水酸化カリウム(23.52g、419mmol)をジエチルエーテル(338mL)中に懸濁させた。懸濁液を0℃に冷却し、プロパギルアルコール(10.0mL、168mmol、Aldrich)を添加した。1時間後に、アセトン(36.9mL、503mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷水浴で冷却し、HCl水溶液(5M、90mL)で酸性にした。反応混合物を100mLまたは水で希釈した。層を分離した。水層をNaClで飽和させ、EtOAc(100mL、2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を70%から80%EtOAc−ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(564mg)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm4.29(d,J=6.1Hz,2H),2.05(d,J=6.1Hz,1H),1.73(m,1H),1.53(s,6H)。
表題化合物を、方法Sに従って、5−ヒドロキシ−3−メチルピコリン酸メチル及び4−メチルペンタ−2−イン−1,4−ジオールから開始して同様に合成した。MS m/z=264(M+H)+。
中間体5のステップ2に関して記載のものと同様の反応を使用して、5−((4−ヒドロキシ−4−メチルペンタ−2−イン−1−イル)オキシ)−3−メチルピコリン酸メチルを表題化合物に変換した。MS m/z=250(M+H)+。
ステップ1:メチル5−(シアノメトキシ)−3−メチルピコリン酸メチル
DMF(48.2ml)中の5−ヒドロキシ−3−メチルピコリン酸メチル(0.8063g、4.82mmol、中間体38のステップ3)及び炭酸セシウム(0.772ml、9.65mmol、Alfa Aesar)の懸濁液に、ブロモアセトニトリル(0.336ml、4.82mmol、Sigma−Aldrich Chemical Company,Inc.)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮した。MS m/z=207.1[M+H]+。C10H10N2O3の計算値:206.069。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm2.67(s,3H)3.98(s,3H)4.88(s,2H)7.20(d,J=2.35Hz,1H)8.32(br.s.,1H)
アセトニトリル(4.34ml)中の5−(シアノメトキシ)−3−メチルピコリン酸メチル(0.895g、4.34mmol)及びヨウ化ナトリウム(0.354ml、8.68mmol、Sigma−Aldrich Chemical Company,Inc.)の溶液に、クロロトリメチルシラン(1.102ml、8.68mmol、Strem Chemicals,Inc.)を添加した。反応混合物を70℃に加熱し、一晩攪拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水、10%チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮して、5−(シアノメトキシ)−3−メチルピコリン酸を得、これをさらなる精製なしに使用した。MS m/z=192.9[M+H]+。C9H8N2O3の計算値:192.03
ステップ1:チアゾール−4−イルメタノール
0℃でMeOH(48.3ml)中のチアゾール−4カルボキシアルデヒド(0.810ml、9.67mmol、Combi−Blocks Inc.)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.341ml、9.67mmol、Sigma−Aldrich Chemical Company,Inc.)を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を慎重に添加し、反応混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮した。固体を10%MeOH/DCM中に取り、シリカゲルのプラグを通して濾過して、チアゾール−4−イルメタノール(0.826g、7.18mmol、収率74.3%)を黄色の固体として得た。MS m/z=116.0[M+H]+。C4H5NOSの計算値:115.009。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm2.58(br.s.,1H)4.86(s,2H)7.27−7.30(m,1H)8.83(d,J=1.76Hz,1H)
丸底フラスコに、5−クロロピラジン−2−カルボン酸メチル(1.239g、7.18mmol、Ark Pharm)、チアゾール−4−イルメタノール(0.8266g、7.18mmol)、炭酸セシウム(0.689ml、8.61mmol、Alfa Aesar)、及びDMF(20.51ml)を充填した。反応混合物を、40℃で3日間撹拌した。反応混合物を室温で冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中10%から100%のEtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、5−(チアゾール−4−イルメトキシ)ピラジン−2−カルボン酸メチル(0.7606g、3.03mmol、収率42.2%)を得た。MS m/z=252.1[M+H]+。C10H9N3O3Sの計算値:251.036。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm3.89(s,2H)5.60(s,1H)7.86(d,J=1.96Hz,1H)8.46(d,J=1.37Hz,1H)8.86(d,J=1.37Hz,1H)9.14(d,J=1.96Hz,1H)
1,4−ジオキサン(15.14ml)中の5−(チアゾール−4−イルメトキシ)ピラジン−2−カルボン酸メチル(0.7606g、3.03mmol)の溶液に、室温で水酸化ナトリウムの1N溶液(4.54ml、4.54mmol)を添加した。反応混合物を16時間撹拌した。塩化水素(1,4−ジオキサン中の4.0M溶液、1.135ml、4.54mmol、Sigma Aldrich)を添加し、10分後に、反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物を得た。MS m/z=237.9[M+H]+。C9H7N3O3Sの計算値:237.021。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm5.59(s,2H)7.86(d,J=1.96Hz,1H)8.45(d,J=1.17Hz,1H)8.83(d,J=1.37Hz,1H)9.14(d,J=1.96Hz,1H)
表題化合物を、上述の方法Tに従って、オキサゾール−2−イルメタノール(Asatech,Inc.)から開始して合成した。MS m/z=221.9[M+H]+。C9H7N3O4の計算値:221.044。
表題化合物を、上述の方法Tに従って、5−(ヒドロキシメチル)チアゾール(Oakwood Products,Inc.)から開始して合成した。MS m/z=237.9[M+H]+。C9H7N3O3Sの計算値:237.02。
表題化合物を、上述の方法Tに従って、1,3−オキサゾール−5−メタノール(Combi−Blocks Inc.)から開始して合成した。MS m/z=222.1[M+H]+。C9H7N3O4の計算値:221.04。
表題化合物を、上述の方法Tに従って、オキサゾール−4−イルメタノール(J&W Pharmlab)から開始して合成した。MS m/z=221.9[M+H]+。C9H7N3O4の計算値:221.04。
表題化合物を、上述の方法Tに従って、1,3−チアゾール−2−イルメタノール(Maybridge Chemical Co.,Ltd.)から開始して合成した。MS m/z=237.9[M+H]+。C9H7N3O3Sの計算値:237.02。
表題化合物を、上述の方法Tに従って、(S)−(−)−3−ブチン−2−オール(Alfa Aesar,A Johnson Matthey Company)から開始して合成した。MS m/z=192.9[M+H]+。C9H8N2O3の計算値:192.05
表題化合物を、上述の方法Tに従って、(R)−(+)−3−ブチン−2−オール(Aldrich)から開始して合成した。MS m/z=193[M+H]+。C9H8N2O3の計算値:192.05
THF(20mL)中のナトリウムt−ブトキシド(1.41g、14.67mmol)の室温溶液に、2−プロパノール(1.250mL、16.33mmol)を滴下添加した。10分後に、THF(10mL)中の5−クロロ−2−ピラジンカルボン酸メチル(1.70g、9.85mmol、Ark Pharm)の溶液を滴下添加した。1.5時間後に、反応物に、飽和NH4Cl水溶液で反応停止処理を行い、EtOAc(3回)で抽出した。水層を減圧下で濃縮し、結果として得られた固体をHCl水溶液で処理した。溶液をDCM(3回)で抽出し、合わせた有機層を、iPrOH中0.5%TFA:CH2Cl2(0:1から1:9)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の結晶質固体を得た。(497mg、2.7mmol、28%)。MS m/z=183[M+H]+。C8H10N2O3の計算値:182。
ステップ1:2−(2−フルオロプロパンアミド)−3−ヒドロキシプロパン酸メチル
丸底フラスコに、DL−セリンメチルエステル塩酸塩(1.49g、9.57mmol、Sigma−Aldrich Chemical Company,Inc.)、HATU(4.37g、11.49mmol、Sigma−Aldrich Chemical Company,Inc.)、及びDCM(22mL)を充填した。2−フルオロプロピオン酸(0.75ml、9.57mmol、Alfa Aesar,A Johnson Matthey Company)及びトリエチルアミン(3.3ml、23.93mmol、Sigma−Aldrich Chemical Company,Inc.)を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌させた。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機抽出物を水、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。この溶液を真空で濃縮し、粗生成物を、DCM中1%から10%の勾配のMeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、2−(2−フルオロプロパンアミド)−3−ヒドロキシプロパン酸メチル(0.69g、3.60mmol、収率38%)を得た。
1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δppm1.40(t,J=7.31Hz,5H)1.50−1.77(m,3H)3.23(qd,J=7.31,5.12Hz,3H)3.82(s,3H)3.88−4.15(m,2H)4.69(dt,J=7.53,3.69Hz,1H)4.87−5.21(m,1H)
DCM(36.0ml)中の2−(2−フルオロプロパンアミド)−3−ヒドロキシプロパン酸メチル(0.69g、3.60mmol)の溶液を−20℃に冷却し、デオキソ−フルオロ(THF中50%、0.73ml、3.96mmol、Fluka Chemie GmbH)を滴下添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。ブロモトリクロロメタン(1.276ml、12.96mmol、Sigma−Aldrich Chemical Company,Inc.)を添加した後、DBU(1.936ml、12.96mmol、TCI)を添加した。反応混合物を0℃に温め、3時間撹拌した。反応物に、飽和NaHCO3水溶液の添加によって反応停止処理を行い、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、粗生成物を、CH2Cl2中1%から10%の勾配の2M NH3・MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、2−(1−フルオロエチル)オキサゾール−4−カルボン酸メチル(0.2746g、1.586mmol、収率44.1%)を得た。MS m/z=173.9[M]+、C7H8FNO3の計算値:173.049
中間体5のステップ2に関して記載のものと同様の反応を使用して、2−(1−フルオロエチル)オキサゾール−4−カルボン酸メチルを表題化合物に変換した。MS m/z=159.9[M+H]+。C6H6FNO3の計算値:159.03
ステップ1:1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
耐圧ガラス容器においてMeOH(31.6ml)中の1−イソプロピル−1h−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(0.9757g、6.33mmol、Matrix Scientific)の溶液に、硫酸(0.355ml、6.33mmol Sigma Aldrich)を添加した。容器を密封し、反応物を還流して攪拌した。(注記:携帯用ブラストシールドを使用した)。反応物を5時間攪拌させた。反応物を真空で濃縮した。残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(0.8073g、4.80mmol、収率76%)を無色の油として得た。MS m/z=168.9[M+H]+。C8H12N2O2の計算値:168.09。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm1.55(d,J=6.85Hz,6H)3.93(s,3H)4.63(dt,J=13.50,6.75Hz,1H)6.83(d,J=2.35Hz,1H)7.46(d,J=2.35Hz,1H)
DMF(9.60ml)中の1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(0.8073g、4.80mmol)の溶液に、n−クロロスクシンイミド(3.20g、24.00mmol、Sigma Aldrich)を添加した。反応混合物を4.5時間で70℃に加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中10%から30%の勾配のEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、4−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(0.2705g、1.335mmol、収率27.8%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/z=203.0[M+H]+。C8H11ClN2O2の計算値:202.051。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.42(d,J=6.85Hz,6H)3.80(s,3H)4.55(dt,J=13.30,6.65Hz,1H)8.23(s,1H)
中間体5のステップ2に関して記載のものと同様の反応を使用して、4−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルを表題化合物に変換した。MS m/z=188.9[M+H]+。C7H9ClN2O2の計算値:188.035。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.41(d,J=6.65Hz,6H)4.52(quin,J=6.70Hz,1H)8.17(s,1H)12.89(br.s.,1H)
ステップ1.2,2−ジフルオロメタンチオアミド
MeOH(20mL)中のジフルオロアセトニトリル(0.650ml、9.45mmol)の溶液に、室温で硫化アンモニウム(水中40〜48重量%の溶液、2.00ml、11.74mmol)を滴下添加した。2.5日間攪拌した後、反応混合物を乾燥するまで濃縮して、1.023g(97%)の橙色の非晶質固体を得た。材料をさらなる精製なしに次のステップへと進めた。MS m/z=180[M+H]+。C2H3F2NSの計算値:179。
EtOH(20mL)中の2,2−ジフルオロメタンチオアミド(1.023g、9.21mmol)及びブロモピルビン酸エチル(1.150mL、9.21mmol)の混合物を、2時間で50℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc:ヘキサン(0:1から1:1)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、964mg(51%)の褐色の油を得た。MS m/z=208[M+H]+。C7H7F2NO2Sの計算値:207。
中間体5のステップ2に関して記載のものと同様の反応を使用して、2−(ジフルオロメチル)チアゾール−4−カルボン酸エチルを表題化合物に変換した。MS m/z=180[M+H]+。C5H3F2NO2Sの計算値:179。
ステップ1.2−(ジフルオロメチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−カルボン酸メチル
ナトリウムメトキシド(メタノール中25重量%の溶液、0.230mL、1.032mmol)及びMeOH(20mL)の冷却溶液(0℃)に、内部温度を1℃未満に維持しながら、ジフルオロアセトニトリル(0.690mL、10.03mmol)を滴下添加した。20分後に、DL−セリンメチルエステル塩酸塩(1.55g、9.96mmol)を添加し、続いてMeOH(20mL)を添加し、反応物を一晩で室温に温めた。続いて、反応物を5時間で55℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、DCM/水の間で分割した。水層をDCM(3回)で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮して、1.59g(89%)の淡褐色の油を得た。MS m/z=180[M+H]+。C6H7F2NO3の計算値:179。
DCM(50ml)中の臭化銅(II)(5.95g、26.6mmol)の冷却懸濁液(0℃)に、ヘキサメチレンテトラミン(3.73g、26.6mmol、Aldrich)を添加した後、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(4.0ml、26.8mmol、Aldrich)を添加した。20分後に、DCM(5mL)中の2−(ジフルオロメチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−カルボン酸メチル(1.59g、8.88mmol)の溶液を添加し、反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。混合物混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣をEtOAcと1:1飽和NH4Cl−濃NH4OHとに分割した。水層をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機層を1:1飽和NH4Cl−濃NH4OH(1回)、10%クエン酸(1回)、飽和NaHCO3(1回)、及びブライン(1回)で逐次洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させた。濾液を25%EtOH/EtOAc:ヘキサン(0:1から1:0)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、708mg(45%)の白色の結晶質固体を得た。MS m/z=178[M+H]+。C6H5F2NO3の計算値:177。
中間体5のステップ2に関して記載のものと同様の反応を使用して、2−(ジフルオロメチル)オキサゾール−4−カルボン酸メチルを表題化合物に変換した。MS m/z=164[M+H]+。C5H3F2NO3の計算値:163。
ステップ1.2−(シクロプロピルエチニル)オキサゾール−4−カルボン酸エチル
トルエン(15ml)中の2−ブロモ−オキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.967g、4.40mmol、Combi−Blocks)、トランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.201g、0.286mmol、Strem)、及びヨウ化銅(I)(0.165g、0.866mmol、Aldrich)の混合物をアルゴンで10分間パージした。エチニルシクロプロパン(1.00ml、11.80mmol)及びトリエチルアミン(1.70ml、12.22mmol)を添加した。2.5時間後に、反応混合物をCH2Cl2と水とに分割した。水層をCH2Cl2(3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を(EtOAc):ヘキサン(0:1から2:3)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、452mg(50%)の淡い橙色の油を得た。MS m/z=206[M+H]+。C11H11NO3の計算値:205。
中間体5のステップ2に関して記載のものと同様の反応を使用して、2−(シクロプロピルエチニル)オキサゾール−4−カルボン酸エチルを表題化合物に変換した。MS m/z=178[M+H]+。C9H7NO3の計算値:177。
ステップ1.7−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン
AcOH(100mL)中の3−アミノ−2−ブロモ−4−ピコリン(4.5g、24.06mmol、Combi−Blocks)及び酢酸カリウム(3.09g、31.5mmol)の冷却混合物(13℃)に、水(10mL)中の亜硝酸ナトリウム(2.01g、29.1mmol)の溶液を滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を66時間でゆっくりと室温に温めた。水(3mL)中のNaNO2(706mg)の溶液を反応混合物に添加し、反応混合物を5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和NaHCO3で塩基性にした。水層をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄した後ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾液をEtOAc:ヘキサン(0:1から1:1)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の結晶質固体(1.38g、7.0mmol、29%)を得た。MS m/z=198[M+H]+。C6H4BrN3の計算値:198。
DMF(4mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中57%、0.052g、1.235mmol)の懸濁液に、室温で7−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン(0.197g、0.995mmol)を少量ずつ添加した。30分後に、ヨードメタン(0.070mL、1.127mmol)を添加した。1.5時間後に、反応物に、水(20mL)で反応停止処理を行い、溶液をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をMeOH(0:1→1:19)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの結晶質固体(19mg、0.09mmol、9%)を得た。MS m/z=214[M+H]+。C7H6BrN3の計算値:212。
マイクロ波ガラス容器に、3−ブロモ−5−クロロピコリノニトリル(0.5g、2.3mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.13g、0.115mmol)、及び炭酸ナトリウム(0.731g、6.90mmol)を充填した。バイアルの排気を行い、窒素を再充填した。ジオキサン(10mL)及び水(3mL)を添加した。反応混合物に脱気を行い、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(0.474ml、2.53mmol)を添加した。反応混合物を2時間で90℃に加熱した。反応混合物を水とEtOAcとに分割した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をEtOH(7mL)及びNaOH(5M、3mL)中に溶解した。溶液を1.5時間で115℃に加熱した。反応混合物を水とEtOAcとに分割した。有機相を廃棄し、水相を2M HCl水溶液で酸性にし、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体(0.373g、82%)として得た。MS m/z=198.1[M+H]+。C9H8ClNO2の計算値:197.024
密封可能バイアルに、5−クロロ−3−(プロパ−1−エン−2−イル)ピコリン酸(373mg、1.887mmol)及びEtOH(100mL)を充填した。溶液を窒素でパージした。白金活性炭素(479mg、0.245mmol)を添加した後、氷酢酸(0.4mL)を添加した。反応混合物に排気を行い、水素を再充填し、室温で30分間撹拌した。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過して、表題化合物を白色の固体として得た。この生成物は、少量の脱ハロゲン化産物を含有していた。この生成物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
MS m/z=200.1[M+H]+。C9H10ClNO2の計算値199.040
ステップ1:
酢酸(30mL、520mmol)中の3−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン(1.83g、9.24mmol)及び酢酸カリウム(0.980g、9.99mmol)の混合物に、ベンズアルデヒド(1.90ml、18.7mmol)を添加した。反応混合物を、密封した耐圧管において3日間で145℃(油浴温度)に加熱し、室温に冷却し、追加のベンズアルデヒド(4mL)及びKOAc(1.83g)を添加した。反応混合物を、密封した耐圧管において2日間で145℃(油浴温度)に加熱し、室温に冷却した。反応混合物をEtOAcで希釈した。有機相を5M NaOH、水、及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中5%から10%のEtOAc)によって精製して、(E)−7−ベンジリデン−3−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン(1.57g、5.49mmol、収率59%)を黄色の固体として得た。MS m/z=286.0[M+H]+。C15H12BrNの計算値285.0。
MeOH(75mL)及びDCM(75mL)中の(E)−7−ベンジリデン−3−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン(1.61g、5.63mmol)の溶液を、−78℃に冷却し、酸素の状態でオゾン流をこの溶液に通して溶液が水色になるまで10分間バブリングした。溶液が無色になるまで10分間酸素を溶液に通した。トリフェニルホスフィン(3.63g、13.8mmol)を添加し、反応混合物を室温に温めた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル(80g、ヘプタン中30%から70%のEtOAc)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、3−ブロモ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7(6H)−オン(1.14g、5.38mmol、収率96%)を黄色の固体として得た。MS m/z=211.9[M+H]+。C8H6BrNOの計算値211.0。
PFAプラスチック製丸底フラスコに、フッ化水素ピリジン(70重量%のフッ化水素、100ml、1150mmol)の溶液を充填した。この溶液を0℃に冷却し、4−ブロモ−2−ヨード−6−メチルアニリン(9.2g、29.5mmol、Organic Letters 2009,11,249−251)を少量ずつ添加した。15分後に、亜硝酸ナトリウム(1.032ml、32.4mmol)を添加し、反応混合物を0℃でさらに15分間撹拌した。反応混合物を室温に温め、15分間撹拌した後、15分間撹拌し、続いて90℃で3時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水及びジエチルエーテルで反応停止処理を行った。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(8.45g、26.8mmol、収率91%)を褐色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δppm2.29(s,3H)7.27−7.34(m,1H)7.64−7.75(m,1H)
n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、42.9mL、107mmol)の溶液を、−78℃で、新たに蒸留したTHF(200mL)中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(18.11mL、107mmol)の溶液に滴下添加した。溶液を30分間で0℃に温めた後、再び−78℃に冷却した。別個のフラスコにおいて、THF(60mL)中の2−ブロモ−5−フルオロベンジルアルコール(10g、48.8mmol)の溶液を−78℃に冷却し、カニューレによってLiTMP溶液に移した。結果として得られた反応混合物を−78℃で2時間撹拌した。続いて、THF(60mL)中のヨウ素(14.86g、58.5mmol)の溶液を滴下添加し、反応混合物を40分間撹拌した後、反応物に、−78℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止処理を行った。チオ硫酸ナトリウム水溶液及びEtOAcで希釈した後、層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、結果として得られた粗生成物をTHF(48ml)及びDMF(8ml)中に取り、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.341g、8.52mmol)を一度に添加し、15分後に、4−メトキシベンジルクロリド(1.253ml、9.23mmol)を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、1N HClで反応停止処理を行った。水及びEtOAcで希釈した後、層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を臭化リチウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をヘプタン中1:30のEt2Oで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、1−ブロモ−4−フルオロ−5−ヨード−2−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)ベンゼンを1−ブロモ−4−フルオロ−2−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)ベンゼンとの約2:1の混合物として得た。LC/MS(ESI+)m/z=472.9/474.8(M+Na)。
密封可能バイアルに、DMF(6.75mL)中の4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(1g、4.05mmol)及びトリエチルアミン(2.81mL、20.24mmol)の溶液を充填した。溶液を窒素で10分間パージした。ヨウ化銅(I)(0.077g、0.405mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.234g、0.202mmol)を添加し、1−プロピンをこの溶液に通して2分間バブリングした。反応混合物を70℃で一晩加熱した。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液/水酸化アンモニウムの9:1混合物に注ぎ入れ、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液/水酸化アンモニウムの9:1混合物、臭化リチウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、残渣を1:9のEtOAc(ヘプタン中)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、4−(プロパ−1−イン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルを得、これをMeOH中に取り、過剰固体K2CO3で15分間処理した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をDCMと水とに分割した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、4−(プロパ−1−イン−1−イル)−1H−ピラゾールを得た。LC/MS(ESI−)m/z=107.0(M+H)。
表題化合物を、上述の4−(プロパ−1−イン−1−イル)−1H−ピラゾール(中間体61)に関して記載の手順に従ったが、シクロプロピルアセチレンを使用して合成した。LC/MS(ESI−)m/z=133.1(M+H)。
ステップ1:5−アミノピリジン−2−カルボン酸メチル
MeOH(120mL)中の5−アミノピリジン−2−カルボン酸(Goldenbridge Pharma,Inc.、5.70g、41.0mmol)の懸濁液を氷水浴において冷却し、塩化チオニル(8.97mL、123mmol)で滴下処理した。結果として得られた懸濁液を20時間加熱還流した後、濃縮して、黄色の固体を得た。固体を飽和NaHCO3水溶液(60mL)中に溶解し、Gregar Extractorを使用してEtOAc中に抽出した。抽出物を濃縮して、5−アミノピリジン−2−カルボン酸メチル(4.26g、収率68%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(s,2H),4.35(br s,2H),4.02(s,3H)。
DMF(15mL)中の5−アミノピリジン−2−カルボン酸メチル(1.37g、8.96mmol)の溶液を、二炭酸ジ−tert−ブチル(2.15g、9.86mmol)で処理し、周囲温度で5分間撹拌した。DMAP(0.11g、0.90mmol)を添加し、溶液を周囲温度で20時間撹拌した。結果として得られた懸濁液をDCM中0から40%の勾配のEtOAcで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリミジン−2−カルボン酸メチル(1.31g、収率58%)を白色の結晶質固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.01(s,2H),6.78(br.s,1H),4.05(s,3H),1.54(s,9H)。
DMF(13mL)中の5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリミジン−2−カルボン酸メチル(1.31g、5.16mmol)の溶液を、炭酸セシウム(2.19g、6.71mmol)で処理した後、ヨードメタン(0.64mL、10.32mmol)で処理した。結果として得られた懸濁液を周囲温度で5時間撹拌した。懸濁液をDCM(50mL)で希釈し、濾過し、濃縮し、DCM中0から40%の勾配のEtOAcで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、5−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピリミジン−2−カルボン酸メチル(1.16g、収率84%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.91(s,2H),4.07(s,3H),3.38(s,3H),1.52(s,9H)。
THF(15mL)中の5−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピリミジン−2−カルボン酸メチル(1.16g、4.35mmol)の溶液を、LiOH(4.6mL、4.6mmol)の1.0M水溶液で処理し、この溶液を周囲温度で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、1,4−ジオキサンから凍結乾燥させて、5−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピリミジン−2−カルボン酸リチウム(1.16g、収率100%)を白色の粉末として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.63(s,2H),3.24(s,3H),1.43(s,9H)。
ステップ1:3−フルオロ−5−ヒドロキシピコリン酸及び5−フルオロ−3−ヒドロキシピコリン酸の混合物
密封可能管に、3,5−ジフルオロピリジン−2−カルボン酸(2.0g、12.57mmol、Lancaster Synthesis Ltd.)、水酸化リチウム水和物(5.28g、126mmol、Aldrich)、及び水(50mL)を添加した。結果として得られた混合物を100℃で20時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、TFA(5.0mL、67.3mmol、Aldrich)を混合物に添加した。混合物を濃縮し、真空で一晩乾燥させて、3−フルオロ−5−ヒドロキシピコリン酸及び5−フルオロ−3−ヒドロキシピコリン酸の12.6gの粗生成物の混合物を白色の固体として得、次のステップで直接使用した。MS(ESI、陽イオン)m/z:158.1(M+H)が両方の異性体について観察された。
DMF(100mL、Aldrich)中の3−フルオロ−5−ヒドロキシピコリン酸(1.98g、12.57mmol)及び5−フルオロ−3−ヒドロキシピコリン酸の溶液に、炭酸セシウム(2.5mL、31.4mmol、Aldrich)及び安定化ヨードメタン(1.7mL、27.7mmol、Alfa Aesar,A Johnson Matthey Company)を添加した。反応物を室温で48時間撹拌した。炭酸セシウム(20.48g、62.8mmol、Aldrich)及び安定化ヨードメタン(3.4mL、55.4mmol、Alfa Aesar)を添加した。結果として得られた混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をH2O(500mL)で希釈し、EtOAc(500mL、2回)で抽出した。合わせた抽出物をH2O(500mL、1回)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させて、1.18gの生成物を3−フルオロ−5−メトキシピコリン酸メチル及び5−フルオロ−3−メトキシピコリン酸メチルの混合物として、淡黄色の固体として得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:186.1(M+H)が両方の異性体について観察された。
0℃でMeOH(30mL、Aldrich)及び水(10mL)中の3−フルオロ−5−メトキシピコリン酸メチル(1.18g、6.37mmol)及び5−フルオロ−3−メトキシピコリン酸メチルの溶液に、水酸化リチウム水和物(0.53g、12.74mmol、Aldrich)を添加した。添加した後、混合物を、次いで、室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、H2O(25mL)を添加した。結果として得られた混合物をHCl(2N)によってpH=5〜6に調整した。混合物を濃縮し、乾燥させた。残渣をMeOH(100mL)中に溶解し、シリカに吸着させ、DCM中0%〜40%の勾配のMeOHを使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1.67g(白色固体)の生成物を、3−フルオロ−5−メトキシピコリン酸及び5−フルオロ−3−メトキシピコリン酸の混合物として得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:172.1(M+H)が両方の異性体について観察された。
ステップ1:5−ブロモピリミジン−2−カルボン酸メチル
室温でMeOH(50mL)中の5−ブロモピリミジン−2−カルボン酸(3.22g、15.9mmol)の溶液に、塩化アセチル(4.0mL、56.3mmol)を添加した。反応混合物を15分間加熱還流し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。反応混合物を飽和NaHCO3(30mL)及びEtOAcで希釈し、分離漏斗に移した。水相をEtOAc(4回)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(1回)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、5−ブロモピリミジン−2−カルボン酸メチル(2.30g、10.6mmol、収率67%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI+)m/z=216.9(M+H)。C6H5BrN2O2の計算値216.0。
100mLの丸底フラスコ中の5−ブロモピリミジン−2−カルボン酸メチル(2.30g、10.6mmol)及びシアン化銅(I)(1.92g、21.4mmol)の混合物に、DMA(21mL)を添加した。窒素をこの溶液に5分間バブリングすることによって反応混合物を脱気した。反応混合物を2日間で110℃に加熱し、室温に冷却した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、ガラスフリット(中型)を通して濾過した。濾液を分離漏斗に移した。水相をEtOAc(4回)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(1回)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油を得た。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(80g、ヘプタン中5%から50%のEtOAc)によって精製して、5−シアノピリミジン−2−カルボン酸メチル(0.83g、5.08mmol、収率48%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI+)m/z=164.0(M+H)。C7H5N3O2の計算値163.0。
0℃でTHF(2.6mL)中の5−シアノピリミジン−2−カルボン酸メチル(0.11g、0.644mmol)の溶液に、水(0.5mL)中の水酸化リチウム一水和物(30mg、0.715mmol)の溶液を添加した。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、1M HCl(0.70mL)を添加した。反応混合物を減圧下で濃縮し、高真空で乾燥させて、5−シアノピリミジン−2−カルボン酸メチル(0.11g、0.644mmol)を白色の固体として得、これをさらなる精製なしに使用した。LC/MS(ESI+)m/z=148.0(M−H)。C6H3N3O2の計算値149.0。
ステップ1:5−((トリエチルシリル)エチニル)ピコリン酸メチル
ガラス製マイクロ波反応容器に、5−ブロモピリジン−2−カルボン酸メチル(0.95ml、6.94mmol、Alfa Aesar)、(トリエチルシリル)アセチレン(3.73ml、20.81mmol、Sigma−Aldrich)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.61g、0.527mmol、Strem Chemicals)、トリエチルアミン(4.82ml、34.7mmol、Sigma−Aldrich Chemical)、及びヨウ化銅(I)(0.04ml、1.040mmol、Sigma−Aldrich)を充填した。反応混合物を撹拌し、Biotage Initiatorマイクロ波反応器において70℃で30分間加熱した。セライトを通して反応混合物を濾過し、濃縮した。反応混合物を飽和NH4Clで希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中0%から40%の勾配のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムを通してクロマトグラフィーを行って、5−((トリエチルシリル)エチニル)ピコリン酸メチル(1.68g、6.09mmol、収率88%)を得た。MS m/z[M+H]+=276.0。C15H21NO2Siからの計算値:275.418
THF(12.11ml)中の5−((トリエチルシリル)エチニル)ピコリン酸メチル(1.68g、6.05mmol)の溶液に、THF中1.0MのTBAF(6.68ml、6.68mmol、Sigma Aldrich)を添加した。反応物を室温で6時間攪拌させた。反応物を濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中10%から100%の勾配のEtOAc、続いてEtOAc中1%のAcOHで溶出するシリカゲルカラムを通してクロマトグラフィーを行って、5−エチルピコリン酸(0.05g、0.37mmol、収率6.10%)を得た。MS m/z[M+H]+=147.9。C8H5NO2からの計算値:147.131
ステップ1:5−ブロモピコリン酸メチル
MeOH(2ml)/トルエン(20ml)中の5−ブロモピコリン酸(2.0g、9.94mmol)の懸濁液に、TMS−ジアゾメタン(ジエチルエーテル中20M、5.47ml、10.94mmol、Matrix Scientific)を滴下添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。追加の0.2当量(0.99mL)のTMS−ジアゾメタンを添加し、反応物を1.5時間撹拌した。反応物を濃縮し、褐色の固体をさらなる後処理なしに次のステップへと進めた。MS m/z[M+H]+=217.9。C7H6BrNO2からの計算値:216.032
トルエン(50mL)中の5−ブロモピコリン酸メチル(0.60g、2.77mmol)の溶液に、トリブチル(プロパ−1−イン−1−イル)スタンナン(1.01mL、3.32mmol、Sigma Aldrich)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.04g、0.036mmol、Strem Chemicals,Inc.)を添加した。反応物を100℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を10%重量/重量のKFのシリカのプラグに吸着させ、ヘキサン中10%から100%の勾配のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行って、5−(プロパ−1−イン−1−イル)ピコリン酸メチル(0.18、1.05mmol、収率37.8%)を得た。MS m/z[M+H]+=176.0。C10H9NO2からの計算値:175.184
テトラヒドロフラン(3.48ml)中の5−(プロパ−1−イン−1−イル)ピコリン酸メチル(0.18g、1.05mmol)の溶液に、水酸化ナトリウムの1.0N溶液(1.05mL、1.045mmol、Sigma)を添加した。反応物を室温で1.5時間撹拌した。塩化水素(1,4−ジオキサン中の4.0M溶液、0.26ml、1.05mmol、Sigma Aldrich)を添加し、反応物をさらに10分間撹拌した。反応物を真空で濃縮して、5−(プロパ−1−イン−1−イル)ピコリン酸を淡黄色の固体として得た。理論上の収率であることを想定して物質をさらなる精製なしに使用した。MS m/z[M+H]+=162.1。C9H7NO2からの計算値:161.157
ステップ1:5−クロロ−2−ビニルニコチン酸メチル
密封可能バイルに、室温で窒素雰囲気下において2,5−ジクロロニコチン酸メチル(100mg、0.49mmol、Bionet Research)、トリブチル(ビニル)スタンナン(156μl、0.53mmol)、及びN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)を充填した。2,6−ジtert−ブチル−4−メチルフェノール(Aldrich,5mg)を添加した後、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(Strem,68mg、0.10mmol)を添加し、反応混合物を1時間で80℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(50mL)と水(50mL)とに分割した。有機相を分離し、水(25mL、2回)及びブライン(30mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(5〜35%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物を無色の油として得た(96mg)。
1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δppm3.95(s,3H)3.97−4.00(m,1H)5.55−5.69(m,1H)6.43−6.58(m,1H)7.51−7.67(m,1H)8.12−8.23(m,1H)8.59−8.69(m,1H)
DCM(5ml)中の5−クロロ−2−ビニルニコチン酸メチル(0.21g、1.06mmol)の溶液を−45℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(ヘキサン中1M、1.6ml、1.59mmol、Aldrich)の溶液を滴下添加した。15分後に、反応混合物に、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液(3mL)の添加によって反応停止処理を行った。DCMを添加した後、水を添加した。有機相を分離し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中5%から55%の勾配のEtOAcで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(77mg)を白色の固体として得た。LC/MS m/z=170.1[M+H]+。
−78℃でDCM(30mL)中のトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(Aldrich、1.9mL、12mmol)の溶液に、Xtalfluor−E(4.1g、18mmol、Aldrich)を添加した後、DCM(40mL)中の(5−クロロ−2−ビニルピリジン−3−イル)メタノール(2g、12mmol)の溶液を添加した。冷水浴を除去し、反応混合物を15分の期間にわたって−78℃から室温に温めた。反応物に、飽和重炭酸塩水溶液の添加によって反応停止処理を行った。室温で15分間撹拌した後、反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥させた。濾液をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中%から45%の勾配のEtOAcで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の油として得た(1.22 g)。LC/MS m/z=172.1[M+H]+。
THF(2.3mL)及び水(3.5mL)中の5−クロロ−3−(フルオロメチル)−2−ビニルピリジン(65mg、0.38mmol)の溶液に、四酸化オスミウムの溶液(2−メチル−2−プロパノール中2.5重量%、80μl、0.038mmol、Aldrich)を添加した。5分後に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(122mg、0.568mmol、Aldrich)を一度に添加し、反応混合物を1時間撹拌させた。反応混合物をブラインとEtOAcとに分割した。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥させた。濾液をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中5%から45%の勾配のEtOAcで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を灰色の固体として得た(55mg)。
1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δppm5.81(s,1H)5.97(s,1H)8.02−8.21(m,1H)8.63−8.82(m,1H)10.03−10.19(m,1H)
THF(2mL)及び水(4mL)中の5−クロロ−3−(フルオロメチル)ピコリンアルデヒド(55mg、0.32mmol)の溶液に、0℃で固体NaOH(13mg)を添加した。10分後に、KMNO4(100mg)を一度に添加した。さらに10分後に、セライトのパッドを通して反応混合物を濾過した。セライトを1M HCl(10mL)、水、及びEtOAcで洗浄した。相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。表題化合物を黄色の残渣として得、さらなる精製なしに次のステップに用いた。LC/MS m/z=172.1[M+H]+。
ステップ1:2−((5−クロロ−2−シアノピリジン−3−イル)オキシ)酢酸エチル
炭酸セシウム(1.63g、5.01mmol)及び5−クロロ−3−フルオロピコリノニトリル(0.784g、5.01mmol)の混合物に、NMP(5mL)及びグリコール酸エチル(0.52mL、5.49mmol)を添加した。反応混合物を20分間室温で攪拌し、1時間で80℃に加熱し、追加のグリコール酸エチル(0.10mL)を添加した。80℃で2時間攪拌を継続し、反応混合物を室温に冷却した。反応物をEtOAc及び水で希釈した。水相をEtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(1回)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。DCM中0%から15%の勾配のEtOAcで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−((5−クロロ−2−シアノピリジン−3−イル)オキシ)酢酸エチル(0.83g、3.46mmol、収率69%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI+)m/z=240.9(M+H)。C10H9ClN2O3の計算値240.0。
HCl(ジオキサン中4M、6.0mL)、24mmol)をEtOH(15mL)中の2−((5−クロロ−2−シアノピリジン−3−イル)オキシ)酢酸エチルの溶液に添加することによって、2−((5−クロロ−2−シアノピリジン−3−イル)オキシ)酢酸エチルのHCl塩を形成した。溶液を減圧下で濃縮した。室温でPhMe(45mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中60重量%の分散液、0.60g、14.9mmol)の懸濁液に、エタノール(0.88mL、15.00mmol)を添加した。混合物を室温で20分間撹拌し、カニューレによって2−((5−クロロ−2−シアノピリジン−3−イル)オキシ)酢酸エチル塩酸塩(1.27g、4.58mmol)に添加した。反応混合物40分間を室温で攪拌し、飽和NH4Clで反応停止処理を行った。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。水相をEtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(1回)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、3−アミノ−6−クロロフロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸エチル(0.84g、3.47mmol、収率76%)を黄色の固体として得、これをさらなる精製なしに使用した。LC/MS(ESI+)m/z=240.9(M+H)。C10H9ClN2O3の計算値240.0。
塩酸(水中5.0M、50.0mL、3.35mmol)中3−アミノ−6−クロロフロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸エチル(0.81g、3.35mmol)の溶液を、4時間加熱還流し、室温に冷却した。飽和NaHCO3によりpHを7に調整した。水相をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。DCM中0%から100%の勾配のEtOAcで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、6−クロロフロ[3,2−b]ピリジン−3(2H)−オン(0.12g、0.68mmol、収率20%)を黄色の固体として得た。LC/MS(ESI+)m/z=170.0(M+H)。C7H4ClNO2の計算値169.0。
ステップ1:(E)−8−ベンジリデン−3−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン
耐圧管において酢酸(9.50mL、165mmol)中の3−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン(0.58g、2.73mmol)(J.Am.Chem.Soc.2011,133,12285に従って調製)及び酢酸カリウム(2.94g、30.0mmol)の混合物に、ベンズアルデヒド(2.80mL、27.7mmol)を添加した。反応混合物を8日間で150℃(油浴温度)に加熱し、室温に冷却した。反応物をEtOAcで希釈し、5M NaOH(1回)、水(1回)、ブライン(1回)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン中0%から10%の勾配のEtOAcで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.29gの(E)−8−ベンジリデン−3−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン(1.29g、4.30mmol)及びベンズアルデヒドの2.5:1混合物を黄色の油として得、これをさらなる精製なしに使用した。LC/MS(ESI+)m/z=300.0(M+H)。C16H14BrNの計算値299.0。
MeOH(40mL)及びDCM(40mL)中の(E)−8−ベンジリデン−3−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン(0.82g、ベンズアルデヒドとの2.5:1混合物)の溶液を−78℃に冷却し、オゾンを溶液に通して溶液が水色になるまで5分間バブリングした。溶液が無色になるまで10分間酸素を溶液に通し、トリフェニルホスフィン(1.03g、3.93mmol)を添加した。溶液をドライアイス/アセトン浴から取り出し、室温に温めた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。ヘプタン中30%から70%の勾配のEtOAc)で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、3−ブロモ−6,7−ジヒドロキノン−8(5H)−オン(0.460g、2.04mmol、収率75%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI+)m/z=225.9(M+H)。C9H8BrNOの計算値225.0。
ステップ1:N−メトキシ−N−メチル−3−メチレンシクロブタンカルボキサミド
DMF(5mL、aldrich)中の3−メチレンシクロブタンカルボン酸(525mg、4.68mmol、Frontiers Scientific Services)の溶液に、DMF(5mL、Aldrich)中のN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.55g、5.62mmol、Aldrich)及びトリエチルアミン(0.78mL、5.62mmol、Aldrich)の溶液を添加した。反応物を0℃に冷却し、プロピルホスホン酸無水物の溶液(DMF中50重量%、4.47mL、7.02mmol、Alfa Aesar)を添加した。反応物を室温で16時間攪拌した。反応物に、飽和NaHCO3(10mL)で反応停止処理を行い、室温で5分間撹拌した。反応物をEtOAc(30mL、2回)で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム(40mL、2回)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をジエチルエーテル(5mL)中に溶解し、混合溶液をH2O(10mL、2回)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させて、398mgの表題化合物を淡黄色の液体として得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:156.1(M+H)。
0℃でAr(g)下においてジエチルエーテル(2mL、Aldrich)中のN−メトキシ−N−メチル−3−メチレンシクロブタンカルボキサミド(0.11g、0.71mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(THF中の1.0M溶液、0.851mL、0.851mmol、Aldrich)を滴下添加した。添加が完了した後、反応物を0℃で45分間撹拌した。反応物に、0℃でKHSO4の溶液(1M、水溶液)により反応停止処理を行い、徐々に室温に温め、30分間撹拌した。反応物をジエチルエーテル(10mL、2回)で抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させて、68mgの表題化合物を淡黄色の液体として得、これをさらなる精製なしに次のステップで直接使用した。1H NMR(クロロホルム−d)δ:9.79(d,J=2.3Hz,1H),4.68−4.80(m,2H),3.08−3.24(m,1H),2.84−3.02(m,4H)。
ステップ1:N−メトキシ−N−メチル−1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミド
DMF(15mL、Aldrich)中のN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.48g、4.87mmol、Aldrich)の溶液に、トリエチルアミン(0.68mL、4.87mmol、Aldrich)を添加した。添加が完了した後、反応物を室温で5分間攪拌した。1−トリフルオロメチルシクロプロパン−1−カルボン酸(0.5g、3.24mmol、Alfa Aesar,A Johnson Matthey Company)を添加し、反応物を室温で1分間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、プロポルホスホン酸無水物溶液(DMF中50重量%、3.10mL、4.87mmol、Acros Organics)を滴下添加した。結果として得られた混合物を室温で5日間撹拌した。反応物に、飽和NaHCO3で反応停止処理を行い、室温で5分間撹拌した。反応物をジエチルエーテル(40mL、2回)で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して、229mgの表題化合物を淡黄色の液体として得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:198.1(M+H)。
0℃でAr(ガス)下においてジエチルエーテル(3mL、aldrich)中のN−メトキシ−N−メチル−1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミド(0.23g、1.162mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(THF中の1.0M溶液、1.39mL、1.39mmol、aldrich)を滴下添加した。添加が完了した後、反応物を、次いで0℃で45分間撹拌した。反応物に、−78℃でKHSO4の溶液(1M)により反応停止処理を行い、徐々に室温に温め、30分間撹拌した。反応物をジエチルエーテル(10mL、2回)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させて、62mgの表題化合物を淡黄色の液体として得、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。1H NMR(クロロホルム−d)δ:9.69(s,1H),1.43(m,2H),1.21(t,J=7.0Hz,2H)
ステップ1:3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル
マイクロ波反応バイアルに、2−クロロ−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(2g、8.83mmol)、NMP(4.41ml)、及びCuCN(0.830g、9.27mmol)を充填した。バイアルを密封し、混合物を175℃で15分間、MWにおいて照射した。室温に冷却した後、反応混合物を氷に注ぎ入れ、EtOAcを添加した。セライトを通して混合物を濾過し、EtOAc及び少量のMeOHで洗浄した。濾液の層を分離し、水性部分をEtOAcで再度抽出した。合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をヘプタン中0〜30%の勾配のEtOAcを使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(645mg、2.97mmol、収率33.7%)を黄色の油として得、これが静置したときに固化した。LC/MS(ESI+)m/z=218.1(M+H)。
丸底フラスコに、3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(910mg、4.19mmol)及び硫酸(4192μl、4.19mmol)を充填し、混合物を60℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、粗製混合物を氷に注ぎ入れ、結果として得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(850mg、3.62mmol、収率86%)を、淡黄色の固体として単離した。LC/MS(ESI+)m/z=236.1(M+H)。
丸底フラスコに、3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(850mg、3.62mmol)及び湿式の5重量%Pd/C(769mg、0.362mmol)を充填し、窒素でパージした。EtOAc(7230μl)を添加した後、MeOH(7230μl)を添加し、フラスコの排気を行い、水素を充填した。反応物を室温で水素雰囲気下において17時間撹拌した。セライトを通して混合物を濾過し、EtOAc及びMeOHで洗浄した。濾液を濃縮して、3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(720mg、3.51mmol、収率97%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI+)m/z=206.1(M+H)。
バイアルに、3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(615mg、3.00mmol)及びオルトギ酸トリエチル(2496μl、14.99mmol)を充填した。バイアルを密封し、混合物を120℃で17時間加熱した。冷却した後、不均質混合物を濾過し、固体をヘプタンで洗浄した。7−(トリフルオロメチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(540mg、2.51mmol、収率84%)を黄褐色の固体として単離した。LC/MS(ESI+)m/z=216.0(M+H)。
耐圧瓶に、7−(トリフルオロメチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(540mg、2.51mmol)、トルエン(10.000mL)、及びヒューニッヒ塩基(1.315mL、7.53mmol)を充填した。POCl3(0.702mL、7.53mmol)を添加し、瓶を密封した。混合物を115℃で4時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をEtOAc及び水で希釈し、層を分離した。水性部分を追加のEtOAcで抽出し、合わせた有機部分を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。4−クロロ−7−(トリフルオロメチル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(560mg、2.397mmol、収率96%)を褐色の固体として単離した。LC/MS(ESI+)m/z=234.0(M+H)。
一般アミド化手順:
次の4つの方法を使用して、アニリンコア中間体と、本明細書に提示される所望の酸中間体または他の中間体とをカップリングさせて、本発明の最終化合物を調製した。
実施例28:N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロ−3−メトキシピコリンアミドの合成
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm10.51(s,1H),8.26(d,J=1.76Hz,1H),7.71−7.91(m,3H),7.20(dd,J=11.64,9.29Hz,1H),5.99−6.37(m,1H),5.86(s,2H),3.98(t,J=5.38Hz,1H),3.89(s,3H),1.63−1.76(m,1H),1.12(br.s.,1H),0.82−0.96(m,1H)
実施例29:N−(3−([1(R,S),5(S,R),6(R,S)]−3−アミノ−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−((4−ヒドロキシ−4−メチルペンタ−2−イン−1−イル)オキシ)−3−メチルピコリンアミドの合成
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm0.84(dt,J=9.63,6.63Hz,1H)0.97(td,J=6.90,2.64Hz,1H)1.51(s,6H)1.64(s,3H)1.74−1.83(m,1H)2.76(s,3H)3.31(br.s.,3H)3.89−3.96(m,1H)4.78(s,2H)7.04(dd,J=11.54,8.80Hz,1H)7.13(d,J=2.74Hz,1H)7.41(dd,J=7.14,2.64Hz,1H)7.90−7.96(m,1H)8.10(d,J=2.74Hz,1H)9.98(s,1H)
実施例30:N−(3−([(1R,S),(5S,R),(6R,S)]−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−クロロピコリンアミドの合成
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm0.82−0.99(m,1H)1.07−1.22(m,1H)1.63−1.81(m,1H)3.94−4.09(m,1H)5.83(s,2H)5.97−6.49(m,1H)7.80(d,J=4.82Hz,2H)8.08−8.26(m,2H)8.78(d,J=1.61Hz,1H)10.56(s,1H)
実施例31:N−(3−([(1R,S),(5S,R),(6R,S)]−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−5−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−クロロピコリンアミドの合成
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm=9.79(br.s.,1H),8.55(s,1H),8.22(d,J=8.4Hz,1H),8.01(d,J=13.5Hz,1H),7.87(d,J=8.6Hz,1H),7.24(br.s.,1H),4.97−4.58(m,2H),4.00(s,3H),3.95(br.s.,1H),1.79(q,J=7.7Hz,1H),1.20−1.11(m,1H),0.96−0.84(m,1H)
上述の一般アミド化手順A〜Dのうちの1つと同様または類似の手順を使用して、適切なアニリンとカルボン酸中間体とを反応させて、表1に列挙される実施例を得た。
N−[3−[(1(S,R),5(R,S),6(S,R)]−3−ベンズアミド−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル]−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド(912mg、1.92mmol)を、2aラセミの合成に関するステップ1に記載のものに類似の手順によるが、N−[[1(S,R),5(R,S),6(S,R)]−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル]ベンズアミド(3g−ラセミ)を使用して調製した。生成物を、次いで、流量120ml/分(圧力100バール、カラム温度40℃)で溶出するOJ−Hカラム(250×30mm、5μm)で超臨界CO2(添加剤:20%iPrOH(MeOH中20mMアンモニアを有する))を使用したクロマトグラフィーに供した。第1のピーク(保持時間=3.62分)により、N−(3−((1S,5R,6S)−3−ベンズアミド−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド(319a)(0.341g、0.717mmol、収率39.3%、de99%、ee99%)を白色の固体として得た。第2のピーク(保持時間=4.38分)により、N−(3−((1R,5S,6R)−3−ベンズアミド−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド(320a)(0.343g、0.722mmol、収率39.5%、de99%、ee99%)を白色の固体として得た。MS m/z=476[M+H]+(両方のエナンチオマーについて)。C25H22FN5O4の計算値:475.47
密封バイアルに、N−(3−((1S,5R,6S)−3−ベンズアミド−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド(319a,0.341g、0.717mmol)及びアンモニア(メタノール中の2.0M溶液、7.17ml、14.34mmol、Aldrich)を充填した。反応混合物を24時間で80℃に加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、0〜10%の勾配の(MeOH中2Mアンモニア)/DCMを使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。(0.129g、0.347mmol、収率48.4%)。
MS m/z=372[M+H]+。C18H18FN5O3の計算値:371.366
1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δppm0.87(dt,J=9.61,6.60Hz,1H)1.00(td,J=6.91,2.70Hz,1H)1.66(d,J=1.02Hz,3H)1.75−1.85(m,1H)3.95(td,J=6.80,2.63Hz,1H)4.07(s,3H)7.07(dd,J=11.55,8.77Hz,1H)7.53(dd,J=7.02,2.78Hz,1H)7.86−7.93(m,1H)8.15(d,J=1.32Hz,1H)9.01(d,J=1.32Hz,1H)9.46(br.s.,1H)
表題化合物を、319の合成に関するステップ2aに記載のものに類似のステップ及び手順によったが、N−(3−((1R,5S,6R)−3−ベンズアミド−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド(320a)で開始して調製した。MS m/z=372[M+H]+。C18H18FN5O3の計算値:371.366。
1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δppm0.86−0.96(m,1H)0.98−1.07(m,1H)1.69(d,J=1.17Hz,3H)1.77−1.88(m,1H)3.96−4.04(m,1H)4.08(s,3H)7.09(dd,J=11.55,8.77Hz,1H)7.55(dd,J=7.02,2.78Hz,1H)7.86−7.95(m,1H)8.16(d,J=1.32Hz,1H)9.02(d,J=1.32Hz,1H)9.48(br.s.,1H)
以下の3つの方法を使用して、臭化物コア中間体と対応するアミドとをカップリングさせて、本発明の化合物を調製した。
実施例321:ラセミ N−(6−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−5−クロロピコリンアミドの合成
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)d=10.29(br.s.,1H),8.62(d,J=2.0Hz,1H),8.38(dd,J=3.0,8.9Hz,1H),8.25(d,J=8.4Hz,1H),7.90(dd,J=2.2,8.3Hz,1H),7.51(t,J=9.7Hz,1H),6.77−6.35(m,1H),4.24−4.06(m,1H),1.93−1.77(m,1H),1.53(br.s.,1H),1.16−0.99(m,1H)。
実施例322及び323:N−(6−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド(実施例322)
ピーク1:1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm0.73(d,J=5.70Hz,1H)0.82(dt,J=9.72,6.18Hz,1H)1.43−1.51(m,1H)1.54(s,3H)4.01−4.07(m,4H)5.26(br.s.,2H)7.72(dd,J=10.96,8.77Hz,1H)8.14(dd,J=8.84,2.85Hz,1H)8.47(d,J=1.32Hz,1H)8.95(d,J=1.17Hz,1H)9.96(s,1H)
ピーク2:1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm0.67−0.77(m,1H)0.77−0.87(m,1H)1.47(d,J=9.65Hz,1H)1.53(s,3H)4.00−4.13(m,4H)5.24(br.s.,2H)7.72(dd,J=11.04,8.84Hz,1H)8.14(dd,J=8.70,2.85Hz,1H)8.46(d,J=1.17Hz,1H)8.95(d,J=1.32Hz,1H)9.96(br.s.,1H)
実施例326及び327:N−(6−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−5−クロロピコリンアミド(実施例326)
MS m/z=375.9[M+H]+。(両方のエナンチオマーについて)
ピーク1:1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δppm0.97(dt,J=9.83,6.70Hz,1H)1.05−1.13(m,1H)1.67−1.74(m,1H)1.77(s,3H)4.10−4.17(m,1H)7.46(dd,J=10.60,8.84Hz,1H)7.89(dd,J=8.33,2.34Hz,1H)8.25(d,J=8.33Hz,1H)8.31(dd,J=8.77,3.07Hz,1H)8.62(d,J=1.90Hz,1H)10.24(br.s.,1H)
ピーク2:1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δppm0.88−0.98(m,1H)1.03(td,J=6.94,2.92Hz,1H)1.66(dt,J=9.79,7.23Hz,1H)1.73(s,3H)4.06−4.14(m,1H)7.45(dd,J=10.60,8.84Hz,1H)7.89(dd,J=8.33,2.34Hz,1H)8.25(d,J=8.33Hz,1H)8.30(dd,J=8.77,2.92Hz,1H)8.61(d,J=2.19Hz,1H)10.24(br.s.,1H)
MS m/z=409.9[M+H]+。(両方のエナンチオマーについて)
ピーク1:1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δppm0.98−1.09(m,1H)1.11−1.20(m,1H)1.72−1.85(m,4H)4.14−4.22(m,1H)7.49(dd,J=10.45,8.84Hz,1H)7.92(d,J=2.05Hz,1H)8.35(dd,J=8.92,3.07Hz,1H)8.56(d,J=2.05Hz,1H)
ピーク2:1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δppm0.91−1.00(m,1H)1.03−1.11(m,1H)1.65−1.73(m,1H)1.74(s,3H)4.08−4.15(m,1H)7.46(dd,J=10.52,8.77Hz,1H)7.92(d,J=2.05Hz,1H)8.32(dd,J=8.84,3.00Hz,1H)8.54(d,J=2.05Hz,1H)
上述の一般的な金属触媒アミド化手順のうちの1つに類似の手順を使用して、適切な臭化物とアミドとを合わせて、表2に列挙される実施例を調製した。
実施例337及び338:(1S,5S,6S)−5−(2−フルオロ−5−((3−メトキシ−1,7−ナフチリジン−8−イル)アミノ)フェニル)−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(実施例337)
第2のピーク(保持時間=2.33分)により、(1R,5R,6R)−5−(2−フルオロ−5−((3−メトキシ−1,7−ナフチリジン−8−イル)アミノ)フェニル)−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(実施例338、110mg、0.280mmol、収率18.79%、de99%、ee99%)を淡黄色の粉末として得た。
MS m/z=394.1[M+H]+。C21H20FN5O2の計算値:393.41(両方のエナンチオマーについて)
1H NMR(312;300MHz,DMSO−d6)δppm0.38(td,J=6.36,2.92Hz,1H)0.61(dt,J=9.50,6.21Hz,1H)1.59(s,3H)1.64−1.80(m,1H)3.97(s,3H)3.99−4.08(m,1H)5.40(s,2H)7.02−7.15(m,2H)7.70(d,J=2.78Hz,1H)7.92(dd,J=7.09,2.85Hz,1H)8.02(d,J=5.70Hz,1H)8.11−8.27(m,1H)8.61(d,J=2.78Hz,1H)9.19(s,1H)
1H NMR(313;300MHz,DMSO−d6)δppm0.39(td,J=6.43,2.92Hz,1H)0.61(dt,J=9.57,6.25Hz,1H)1.59(s,3H)1.64−1.77(m,1H)3.97(s,3H)4.00−4.10(m,1H)5.41(s,2H)7.00−7.18(m,2H)7.70(d,J=2.78Hz,1H)7.93(dd,J=7.16,2.92Hz,1H)8.03(d,J=5.70Hz,1H)8.12−8.26(m,1H)8.61(d,J=2.78Hz,1H)9.19(s,1H)
表3の実施例を、方法Hと同様の手順に従って合成した
実施例366:8−((3−((1S,5R,6S)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4,5−ジフルオロフェニル)アミノ)−5−フルオロ−1,7−ナフチリジン−3−カルボニトリルの合成
1H NMR(クロロホルム−d)シフト:8.92(d,J=1.9Hz,1H),8.71(br.s,1H),8.66(d,J=1.9Hz,1H),8.20(ddd,J=12.4,6.9,2.8Hz,1H),8.06(d,J=1.0Hz,1H),7.34(dt,J=5.1,2.6Hz,1H),6.23(td,J=56.0,0.9Hz,1H),3.89−3.99(m,1H),1.82−1.93(m,1H),1.60(br.s.,2H),1.40−1.48(m,1H),0.94−1.05(m,1H)
1H NMR(クロロホルム−d)シフト:8.91(d,J=1.9Hz,1H),8.71(br.s,1H),8.65(d,J=1.9Hz,1H),8.20(ddd,J=12.4,6.9,2.8Hz,1H),8.06(d,J=1.0Hz,1H),7.34(dt,J=5.1,2.6Hz,1H),6.23(td,J=55.9,1.0Hz,1H),3.87−3.99(m,1H),1.83−1.95(m,1H),1.61(br.s.,2H),1.41−1.48(m,1H),0.94−1.05(m,1H)
実施例368:(1R,5S,6R)−5−(5−((シクロブチルメチル)アミノ)−2−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミンの合成
1H NMR(MeOH)δ:6.91(t,J=10.3Hz,1H),6.64(d,J=6.3Hz,1H),6.58(d,J=7.8Hz,1H),6.16−6.48(m,1H),4.12(br.s.,1H),3.05(d,J=7.0Hz,2H),2.59(dt,J=15.0,7.4Hz,1H),2.10(br.s.,2H),1.85−1.99(m,3H),1.70−1.81(m,2H),1.36(br.s.,1H),1.01(q,J=7.6Hz,1H)
実施例377:(1R,5S,6R)−5−(5−(((5−クロロピリジン−2−イル)メチル)アミノ)−2−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミンの合成
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.83−0.92(m,1H),1.39(t,J=6.85Hz,1H),1.66−1.89(m,1H),3.79−3.87(m,1H),4.24(d,J=4.50Hz,2H),4.63(br s,1H),4.99(br s,2H),6.23(t,J=56.1Hz,1H),6.41(dt,J=8.51,3.37Hz,1H),6.77−6.87(m,2H),7.14(d,J=8.41Hz,1H),7.56(dd,J=8.41,2.35Hz,1H),8.48(d,J=2.35Hz,1H)
実施例386:N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−クロロフェニル)−5−シアノ−3−(メトキシメチル)ピコリンアミドの合成
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.88(dt,J=9.63,6.33Hz,1H)0.96(td,J=6.50,2.64Hz,1H)1.69(dt,J=9.88,7.09Hz,1H)3.42(s,3H)3.94−4.01(m,1H)4.63−4.72(m,1H)4.75−4.84(m,1H)4.86(s,2H)5.62(s,2H)7.45(d,J=8.61Hz,1H)7.86(dd,J=8.61,2.54Hz,1H)8.05(d,J=2.54Hz,1H 8.45−8.52(m,1H)9.11(d,J=1.96Hz,1H)10.85(s,1H)
実施例401:(R)−7−((3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)アミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−カルボニトリルの合成
MS m/z=414.0[M+H]+。C21H18F3N5Oの計算値413.1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.88−0.94(m,1H),1.38(t,J=6.80Hz,1H),1.76−1.83(m,1H),1.89−2.00(m,1H),2.77−2.99(m,3H),3.84−3.90(m,1H),4.43(d br,J=3.33Hz,1H),4.54(br s,2H),4.74(td,J=8.00,2.93Hz,1H),6.24(t,J=55.90Hz,1H),6.65(dt,J=8.61,3.50Hz,1H),6.89−6.98(m,2H),7.79(s,1H),8.70(s,1H)。
実施例405:N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(シクロプロピルエチニル)ピコリンアミドの合成
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm0.78−1.05(m,5H)1.07−1.26(m,2H)1.58−1.82(m,2H)3.98−4.08(m,2H)5.94−6.46(m,1H)7.21(dd,J=11.84,8.92Hz,1H)7.75−7.94(m,1H)7.97−8.16(m,3H)8.69(d,J=1.32Hz,1H)10.66(s,1H)
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−((3−シクロプロピルプロパ−2−イン−1−イル)オキシ)ピラジン−2−カルボキサミド(実施例411)の合成
1H NMR(MeOH)d:8.90(s,1H),8.29(s,1H),7.86(d,J=5.7Hz,2H),7.17(t,J=10.1Hz,1H),6.04−6.49(m,1H),5.05(s,2H),4.05(br.s.,1H),1.80−2.00(m,1H),1.25−1.40(m,2H),0.90−1.02(m,1H),0.79(d,J=7.6Hz,2H),0.63(br.s.,2H)
実施例419:N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ−[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ピコリンアミドの合成
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm0.79−1.02(m,1H)1.15(br.s.,1H)1.61−1.84(m,1H)4.01(br.s.,1H)4.93(d,J=5.55Hz,2H)5.54(t,J=5.55Hz,1H)5.87(br.s.,2H)5.98−6.46(m,1H)7.21(dd,J=11.84,8.92Hz,1H)7.78−7.97(m,2H)8.20(d,J=2.19Hz,1H)8.64(d,J=2.34Hz,1H)10.63(s,1H)
ステップ1:2−(ベンジルチオ)−5−クロロピリジン
室温でDMF(20mL)中の炭酸セシウム(3.76g、11.5mmol)の懸濁液に、5−クロロ−2−フルオロピリジン(1.00mL、9.96mmol)及びベンジルメルカプタン(1.15mL、9.80mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、6時間で60℃に加熱した。反応混合物をEt2Oで希釈した。有機相を水(2回)、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中5%から10%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(2.33g、9.88mmol、収率101%)を無色の油として得、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。MS)m/z=236.1[M+H]+。C12H10ClNSの計算値235.0。
0℃で20分間、DCM(65mL)及び水(13mL)中の2−(ベンジルチオ)−5−クロロピリジン(2.33g、9.88mmol)の溶液を通して塩素ガスをバブリングした後、窒素で15分間パージした。反応混合物を分液漏斗に移し、水で希釈した。水相を廃棄し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して、無色の油を得、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。LC/MS(ESI+)m/z=211.9(M+H)。C5H3Cl2NO2Sの計算値210.9。
0℃でDCM(1.5mL)中の((1R,5S,6R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(16i−B、0.059g、0.16mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.070mL、0.50mmol)及び5−クロロピリジン−2−スルホニルクロリド(0.034g、0.16mmol)を添加した。反応混合物を2時間の期間にわたって室温に温めた後、EtOAc及び水で希釈した。水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中10%から50%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(0.061g、0.11mmol、収率70%)を無色の油として得た。MS m/z=547.0[M+H]+。C22H22ClF3N4O5Sの計算値546.1。
室温でDCM(2mL)中の((1R,5S,6R)−5−(5−(5−クロロピリジン−2−スルホンアミド)−2−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.061g、0.11mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2.0mL)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3とEtOAcとに分割した。水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中30%から70%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(0.045g、0.10mmol、収率90%)を白色の固体として得た。MS m/z=446.9[M+H]+。C17H14ClF3N4O3Sの計算値446.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.80−0.90(m,1H),1.33(t,J=6.85Hz,1H),1.69−1.78(m,2H),3.65−3.70(m,1H),5.70(s br,2H),6.06(t,J=56.10Hz,1H),6.95(dd,J=6.75,2.64Hz,1H),7.06(dd,J=11.44,8.71Hz,1H),7.45(ddd,J=8.56,4.25,2.84Hz,1H),7.72(s,2H),8.33(s,1H)。
ステップ1:1−(5−クロロピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノール
0℃でTHF(7mL)中の5−シクロピコリンアルデヒド(0.505g、3.57mmol)の溶液に、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(0.685mL、4.63mmol)及びフッ化テトラ−N−ブチルアンモニウム(THF中1M、0.036mL、0.036mmol)を添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、水(10mL)及び追加のフッ化テトラ−N−ブチルアンモニウム(THF中1M、2.0mL、2.0mmol)で希釈した。反応混合物を室温に温め、30分間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中5%から20%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(0.643g、3.04mmol、収率85%)を黄色の固体として得た。MS m/z=211.9[M+H]+。C7H5ClF3NOの計算値211.0。
0℃でDCM(9mL)中の1−(5−クロロピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノール(0.643g、3.04mmol)の溶液に、1,1,1−トリス(アセチルオキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3−(1H)−オン(1.55g、3.65mmol)を添加した。反応混合物を室温に温め、20時間攪拌した後、飽和NaHCO3(10mL)及び飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で反応停止処理を行った。反応混合物を20分間撹拌し、分液漏斗に移した。水相を廃棄し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中5%から30%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(0.545g、2.60mmol、収率86%)を薄黄色の油として得た。LC/MS(ESI+)m/z=209.9(M+H)。C7H3ClF3NOの計算値209.0。
−78℃でDCM(1.5mL)中の((1R,5S,6R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(16i−B、0.121、0.326mmol)及び1−(5−クロロピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(0.070g、0.33mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.135mL、0.969mmol)及び塩化チタン(DCM中1M、0.360mL、0.360mmol)を添加した。冷水浴を除去し、反応混合物を室温で10分間にわたって撹拌した。反応混合物を再度−78℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(THF中1.0M、0.660mL、0.660mmol)を添加した。反応混合物を−78℃で20分間撹拌し、EtOAcで反応停止処理を行った。飽和酒石酸カリウム水溶液(5mL)を添加した。混合物を室温に温め、45分間加熱した。混合物を分液漏斗に移した。水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中10%から50%のEtOAc)によって精製し、((1R,5S,6R)−5−(5−(((R)−1−(5−クロロピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−2−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル及び((1R,5S,6R)−5−(5−(((S)−1−(5−クロロピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−2−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルの1:1混合物(0.070g、0.124mmol、合計収率は収率38%)を白色の固体として得た。MS m/z=565.1(M+H)。C24H23ClF6N4O3の計算値564.1。
室温でDCM(2mL)中の((1R,5S,6R)−5−(5−(((R)−1−(5−クロロピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−2−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル及び((1R,5S,6R)−5−(5−(((S)−1−(5−クロロピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−2−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(ジアステレオマーの1:1混合物、0.070g、0.12mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2.00mL、0.124mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、濃縮した。濃縮物を、飽和NaHCO3とEtOAcとに分割した。水相を廃棄した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(12g、ヘプタン中20%から60%のEtOAc)によって精製して、(1R,5S,6R)−5−(5−(((R)−1−(5−クロロピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−2−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン及び(1R,5S,6R)−5−(5−(((S)−1−(5−クロロピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−2−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(ジアステレオマーの1:1混合物、0.056g、0.120mmol、収率97%)を白色の固体として得た。MS m/z=465.0[M+H]+。C19H15ClF6N4Oの計算値464.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.86−0.95(m,1H),1.32−1.41(m,1H),1.73−1.85(m,1H),3.83−3.90(m,1H),4.50(br s,2H),4.87−4.97(m,1H),5.33(dd,J=11.93,7.63Hz,1H),6.02−6.34(m,1H),6.60−6.66(m,1H),6.87−6.96(m,2H)7.27−7.35(m,1H),7.65−7.70(m,1H),8.57−8.59(m,1H)。
ステップ1:N−(((1RS),(5S,R),(6R,S))−5−(5−アジド−2−クロロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)ベンズアミド
表題化合物を、6c−ラセミから6d−ラセミへの変換に関するステップ4に記載の反応からの副生成物として単離した。MS m/z=400.0[M+H]+。C19H15ClFN5O2の計算値:399.8
密封可能バイアルに、N−(((1RS),(5S,R),(6R,S))−5−(5−アジド−2−クロロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)ベンズアミド(0.25g、0.625mmol)、1,1−ビス[(ジ−t−ブチル−p−メチルアミノフェニル]パラジウム(II)クロリド(0.089g、0.125mmol)、及びギ酸ナトリウム(0.255g、3.75mmol)を充填した。バイアルの排気を行い、N2ガスを再充填した。DMF(3ml)を添加し、反応物を事前加熱した90℃の油浴で48時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、追加のギ酸ナトリウム(0.255g、3.75mmol)及び1,1−ビス[(ジ−t−ブチル−p−メチルアミノフェニル]パラジウム(II)クロリド(0.089g、0.125mmol)を添加した。反応混合物を窒素でパージし、さらに72時間かけて130℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、水及びEtOAcで希釈した。有機層を分離し、水、1M LiCl水溶液、及びブラインで順に洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、粗残渣をヘキサン中10〜70%の勾配のEtOAcを使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の油として得た(0.04g、0.118mmol、収率18.85%)
MS m/z=340.0[M+H]+。C19H18FN3O2の計算値:339.4
表題化合物を、4dラセミの合成に関するステップ4に記載のものに類似の手順を用いたが、N−(((1R,S),(5S,R),(6R,S))−5−(3−アミノフェニル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)ベンズアミドを使用して調製した。
MS m/z=374.9 M+。C18H16ClFN4O2の計算値:374.8
1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δppm0.95−1.05(m,1H)1.27−1.31(m,1H)1.68−1.77(m,1H)4.07−4.15(m,1H)4.40−4.59(m,1H)4.60−4.79(m,1H)7.31−7.37(m,1H)7.38−7.46(m,1H)7.73−7.79(m,1H)7.87−7.94(m,2H)8.24−8.29(m,1H)8.57−8.60(m,1H)9.87(s,1H)
MeCN(0.1mL)、水(0.15mL)、及びEtAc(0.1mL)中のN−(3−(((1S,R),(5S,R),(6R,S))−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−5−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニル)−5−クロロピコリンアミド(0.019g、0.043mmol、実施例141)の溶液に、(メタ)過ヨウ素酸ナトリウム(0.037g、0.173mmol)及び塩化ルテニウム(III)(0.5mg、2.165μmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌した後、DCMで希釈し、コットンプラグを通して濾過した。水を濾液に添加し、相を分離した。水層をDCMで抽出し(3回)、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、粗物質を1〜10%のMeOH中の2Mアンモニア/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.012g、0.025mmol、収率58.9%)を得た。
MS m/z=471.0[M+H]+。C19H17ClF2N4O4Sの計算値:470.9。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.90−1.06(m,1H)1.14−1.33(m,1H)1.75(m,1H)3.40(s,3H)3.78−3.92(m,1H)4.55−4.76(m,1H)4.81(m,1H)5.67(br.s.,2H)8.06(d,J=14.48Hz,1H)8.15−8.26(m,2H)8.30(s,1H)8.82(s,1H)11.12(br.s.,1H)
ステップ1:窒素下でDMF(20mL)中の(1S,5R,6S)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(16f−A、2.20g、6.56mmol)の溶液に、TEA(1.37mL、9.85mmol)及び安息香酸無水物(1.66g、7.35mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和Na2CO3水溶液で希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%のEtOAc−ヘキサン)によって精製して、N−((1S,5R,6S)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)ベンズアミド(16e−A)を白色の固体として得た(2.88g、収率100%)。MS m/z=439,441[M+H]+。C19H14BrF3N2O2の計算値:439.2。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ=8.44(dd,J=2.3,7.4Hz,1H),8.07(ddd,J=2.3,4.6,8.5Hz,1H),7.57(d,J=8.4Hz,1H),7.36(d,J=1.8Hz,1H),7.29(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.20(dd,J=8.4,11.5Hz,1H),6.41−6.07(m,1H),4.90(br.s.,2H),4.03−3.90(m,1H),1.91(td,J=7.1,9.5Hz,1H),1.51−1.43(m,1H),1.07−0.95(m,1H)。
表題化合物を、上述の実施例423に関して記載のものと同様の手順及びステップに従ったが、ステップ1において(1R,5S,6R)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(16f−B)を使用して合成した。MS m/z=408[M+H]+。C19H13ClF3N3O2の計算値:407.8。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ=8.43(dd,J=2.2,7.4Hz,1H),8.04(ddd,J=2.3,4.7,8.4Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),7.32(d,J=1.6Hz,1H),7.28(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.19(dd,J=8.4,11.5Hz,1H),6.42−6.07(m,1H),5.01(br.s.,2H),4.03−3.91(m,1H),1.98−1.86(m,1H),1.48(t,J=5.9Hz,1H),1.08−0.94(m,1H)。
ステップ1:密封可能バイアルに、N−((1S,5R,6S)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)ベンズアミド(16e−A、0.4060g、0.924mmol)、酢酸パラジウム(9.34mg、0.042mmol)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン((0.029g、0.051mmol)、炭酸ナトリウム(0.058ml、1.387mmol)、及びトルエン(1.849ml)を充填した。(S)−(+)−1−メトキシ−2−プロピルアミン(0.195ml、1.849mmol)を添加し、COガスを反応混合物に通して10分間バブリングした。反応混合物を3時間で80℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中5%から80%の勾配のEtOAcで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3−((1S,5R,6S)−3−ベンズアミド−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロ−N−((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)ベンズアミド(0.3780g、0.795mmol、収率86%)を得た。
MS m/z=476.0[M+H]+ C24H24F3N3O4からの計算値:475.172
1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δppm1.18(d,J=6.58Hz,3H)1.73(br.s.,1H)2.18(dt,J=9.46,7.03Hz,1H)3.14(s,3H)3.26(d,J=3.65Hz,2H)3.37(d,J=3.80Hz,1H)4.24(br.s.,2H)6.10−6.57(m,1H)7.16−7.26(m,1H)7.37−7.61(m,4H)7.88−8.05(m,1H)8.22(br.s.,1H)
MS m/z=372.0[M+H]+ C17H20F3N3O3の計算値:371.146
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.85−0.98(m,1H)1.15(d,J=6.85Hz,4H)1.71−1.85(m,1H)3.22−3.35(m,6H)3.42(dd,J=9.59,6.46Hz,1H)4.00(t,J=5.38Hz,1H)4.13−4.25(m,1H)5.94(s,2H)6.00−6.36(m,1H)7.32(dd,J=11.93,8.61Hz,1H)7.86(ddd,J=8.36,4.55,2.35Hz,1H)8.07(dd,J=7.82,2.35Hz,1H)8.21(d,J=8.02Hz,1H)
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm2.24(dt,J=9.39,6.46Hz,1H)2.44−2.55(m,3H)3.11(dt,J=9.24,6.92Hz,1H)3.80−3.89(m,3H)4.58−4.68(m,5H)4.75(dd,J=9.59,6.46Hz,1H)5.28−5.36(m,1H)5.45−5.59(m,1H)7.34−7.69(m,1H)8.64(dd,J=11.93,8.41Hz,1H)9.19(ddd,J=8.41,4.50,2.35Hz,1H)9.40(dd,J=7.82,2.35Hz,1H)9.53(d,J=8.02Hz,1H)
表題化合物を上述の実施例427に関して記載のものと同様の手順及びステップに従ったが、ステップ1でN−((1R,5S,6R)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)ベンズアミド(16e−B)を使用して合成した。MS m/z=372.0[M+H]+。C17H20F3N3O3の計算値:371.146
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm0.92−1.06(m,1H)1.28(d,J=6.65Hz,3H)1.42(br.s.,1H)1.85(q,J=7.76Hz,1H)3.38(s,3H)3.45(br.s.,2H)3.50(s,1H)3.94(br.s.,1H)4.35(br.s.,1H)6.02−6.36(m,1H)6.39(d,J=6.46Hz,1H)7.16(t,J=9.98Hz,1H)7.81(br.s.,1H)7.94(d,J=7.24Hz,1H)
マイクロ波バイアルに、ジオキサン/水(2.0/0.5mL)中のリン酸カリウム(0.19g、0.90mmol)、(1R,5S,6R)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(16f−B、0.10g、0.30mmol)、(5−(プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル)ボロン酸(0.12g、0.75mmol)、及び1,1−ビス[(ジ−t−ブチル−p−メチルアミノフェニル]パラジウム(II)クロリド(10.56mg、0.015mmol)を充填した。反応混合物を、マイクロ波装置において30分間で110℃に加熱した。次いで、反応混合物を水で希釈し、DCMで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc−DCM)によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た(82.3mg、収率74%)。MS m/z=372[M+H]+。C20H16F3N3Oの計算値:371.4。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ=8.65(d,J=2.3Hz,1H),8.55(d,J=1.8Hz,1H),7.80(t,J=2.1Hz,1H),7.73(dd,J=2.3,7.4Hz,1H),7.49(ddd,J=2.4,4.6,8.4Hz,1H),7.19(dd,J=8.4,11.7Hz,1H),6.40−6.04(m,1H),4.44(br.s.,2H),3.99−3.88(m,1H),2.08(s,3H),1.93−1.82(m,1H),1.48−1.38(m,1H),1.03−0.93(m,1H)。
表題化合物を、上述の実施例429に関して記載した手順に従ったが、(1S,5R,6S)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(16f−A)を使用して合成した。MS m/z=372[M+H]+。C20H16F3N3Oの計算値:371.4。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)=8.64(d,J=2.2Hz,1H),8.53(d,J=1.8Hz,1H),7.78(t,J=2.1Hz,1H),7.73(dd,J=2.4,7.3Hz,1H),7.49(ddd,J=2.5,4.5,8.4Hz,1H),7.19(dd,J=8.5,11.6Hz,1H),6.41−6.02(m,1H),4.53(br.s.,2H),4.01−3.86(m,1H),2.06(s,3H),1.87(td,J=7.0,9.5Hz,1H),1.48−1.37(m,1H),0.97(td,J=6.7,9.2Hz,1H)。
ステップ1:N−(((1R,S),(5R,S),(6R,S))−5−(2−フルオロ−5−(5−(プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル)フェニル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−イル)ベンズアミドを、上述の実施例429に関して記載した手順に従ったが、(6f−ラセミ)を使用して合成した。MS m/z=458[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm8.75(d,J=2.15Hz,1H),8.58(d,J=1.57Hz,1H),7.99(s,1H),7.78(dd,J=7.53,2.25Hz,1H),7.69−7.75(m,1H),7.32(dd,J=11.93,8.41Hz,1H),5.77(s,2H),4.46−4.75(m,2H),4.01(t,J=5.67Hz,1H),2.11(s,3H),1.51−1.75(m,1H),1.03(td,J=6.26,2.35Hz,1H),0.82(dt,J=9.39,6.46Hz,1H)。
ステップ1:−78℃でEt2O(3.7mL)中の1−ブロモ−4−フルオロ−5−ヨード−2−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)ベンゼン(中間体60、0.766g、1.291mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、0.516mL、1.291mmol)の溶液を滴下添加した。溶液を−78℃で15分間撹拌した。別個のフラスコにおいて、トルエン(4.5mL)中の4−(フルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−エン(6cラセミ、0.114g、0.993mmol)の溶液を、−78℃で、フッ化ホウ素ジエチルエーテラートで処理した。溶液をカニューレによってアリールリチウム溶液に添加し、結果問して得られた反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。反応物に、−78℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止処理を行い、水及びEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、粗物質を、ヘプタン中1:9のEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、[(1S,R),(4R,S),(5S,R)]−4−(5−ブロモ−2−フルオロ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)フェニル)−4−(フルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを得た。MS m/z=440.2/442.0(M+H)。
表題化合物を、4dラセミの合成に関するステップ2〜4に記載のものに類似の手順を用いたが、[(1S,R),(4R,S),(5S,R)]−4−(5−ブロモ−2−フルオロ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)フェニル)−4−(フルオロメチル)−2−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを使用して合成した。MS m/z=467.0/469.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,METHANOL−d4)δppm0.84−0.96(m,1H)1.12−1.22(m,1H)1.24−1.38(m,1H)1.72−1.84(m,1H)2.08(s,3H)3.97−4.08(m,1H)4.46(s,2H)4.69(d,J=47.30Hz,2H)7.31(d,J=7.63Hz,1H)7.38(d,J=13.11Hz,1H)7.80(s,1H)8.41(s,1H)8.52(s,1H)
ステップ1:ガラス製のマイクロ波反応容器に、1,4−ジオキサン(1.2ml)及び水(0.4ml)中の[(1R,S),(5S,R),(6R,S)]−5−(5−ブロモ−2−フルオロ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)フェニル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(実施例393のステップ4、0.0709g、0.152mmol)、炭酸ナトリウム(0.096g、0.910mmol)、及び5−フルオロピリジン−3−ボロン酸(0.034g、0.243mmol)を充填した。容器に蓋をし、窒素ガスを溶液に10分間バブリングすることによって溶液の脱気を行った。次いで、Aphos−PdCl2(10.74mg、0.015mmol)を添加し、容器を密封した。反応混合物を撹拌し、Initiatorマイクロ波反応器(Personal Chemistry,Biotage AB,Inc.,Upssala,Sweden)において120℃で20分間加熱した。反応物を水に注ぎ入れ、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をMeCN(1.6mL)中に取り、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.037g、0.303mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル(0.073g、0.334mmol)を添加した。2.5時間後に、反応物を濃縮し、1:2のEtOAc/ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、[(1R,S),(5S,R),(6R,S),Z]−tert−ブチル3−((tert−ブトキシカルボニル)イミノ)−5−(2−フルオロ−5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)フェニル)−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−4−カルボン酸塩を得た。MS m/z=684.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,METHANOL−d4)δppm0.86−0.96(m,1H)1.13−1.21(m,1H)1.72−1.84(m,1H)3.97−4.07(m,1H)4.48(s,2H)4.69(d,J=48.12Hz,2H)5.49(s,1H)7.29−7.46(m,2H)7.71(d,J=9.59Hz,1H)8.40(s,1H)8.49(s,1H)
密封可能バイアルに、炭酸カリウム(0.095g、0.686mmol)、(1R,5S,6R)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(16f−B、0.100g、0.298mmol)、及び4−(プロパ−1−イン−1−イル)−1H−ピラゾール(中間体61、0.041g、0.388mmol)を充填した。バイアルの排気を行い、窒素を2回再充填した後、トルエン(3ml)及び事前混合したトルエン(1mL)中のヨウ化銅(I)(55mg)とトランス−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.2mL)とのストック溶液0.1mLを添加した。反応混合物を110℃で一晩加熱した。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液/水酸化アンモニウムの9:1混合物に注ぎ入れ、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和塩化アンモニウム/水酸化アンモニウムの9:1混合物、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮して、粗物質を得、これを、15分間にわたり10%から95%の勾配でPhenomenex Geminiカラム、10ミクロン、C18、100Å、150×30mm、CH3CN/H2O中0.1%TFAを使用して逆相分取HPLCによって精製して、TFA塩として精製された生成物を得た。生成物をDCMと10%Na2CO3水溶液とに分割した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を遊離塩基として得た。
MS m/z=361.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm0.96−1.05(m,1H)1.36−1.48(m,1H)1.80−1.93(m,1H)2.03(s,3H)3.86−4.01(m,1H)6.20(t,J=56.34Hz,1H)7.10−7.23(m,1H)7.26(s,1H)7.66(s,1H)7.76(m,1H)7.88(s,1H)
表題化合物を、上述の実施例432に記載の手順に従ったが、4−(シクロプロピルエチニル)−1H−ピラゾール(中間体62)を使用して合成した。MS m/z=387.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,METHANOL−d4)δppm0.64−0.75(m,2H)0.79−0.91(m,2H)0.91−1.02(m,1H)1.20−1.37(m,1H)1.38−1.48(m,1H)1.87−1.96(m,1H)3.35(s,1H)4.01−4.09(m,1H)6.17(t,J=56.14Hz,1H)7.27(dd,J=11.35,9.00Hz,1H)7.66(s,1H)7.67−7.74(m,1H)7.84(dd,J=6.46,2.74Hz,1H)8.20(s,1H)。
ステップ1:6−((3−((1S,5R,6S)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4,5−ジフルオロフェニル)カルバモイル)ニコチンイミド酸メチルを、方法Bに従って(1S,5R,6S)−5−(5−アミノ−2,3−ジフルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(20f−A)と5−シアノ−2−ピリジンカルボン酸とのカップリングの際の副生成物として単離した。
1H NMR(クロロホルム−d)シフト:9.75(s,1H),9.04(dd,J=2.0,0.7Hz,1H),8.48(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),8.26(dd,J=8.1,0.7Hz,1H),7.99(ddd,J=11.7,7.0,2.8Hz,1H),7.22−7.28(m,1H),6.23(td,J=55.8,0.9Hz,1H),5.17(br.s.,2H),4.01(s,3H),3.92(td,J=6.8,2.6Hz,1H),1.80−1.92(m,1H),1.40−1.49(m,1H),0.90−1.03(m,1H)
DCM(2mL)中のN−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ピコリンアミド(実施例420、60mg、0.136mmol)の溶液を窒素雰囲気下で0℃に冷却した。Deoxo−fluor(THF中50重量%、0.150mL、0.408mmol)の溶液を滴下添加し、反応混合物を室温で25分間撹拌させた。反応混合物を飽和重炭酸塩水溶液に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。粗物質をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中20%から100%の勾配のEtOAcで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。MS m/z=423[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm0.80−0.98(m,1H)1.16(br.s.,1H)1.66−1.88(m,1H)3.99(t,J=5.41Hz,1H)5.52(s,2H)5.84−6.47(m,3H)7.19(dd,J=11.84,8.62Hz,1H)7.33(ddd,J=8.62,4.38,2.78Hz,1H)7.47(dd,J=7.31,2.63Hz,1H)8.27(d,J=2.19Hz,1H)8.82(d,J=2.19Hz,1H)
表題化合物を、上述のメチル誘導体N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−メチルフェニル)−5−クロロピコリンアミド(実施例295)の合成中に副生成物として単離した。
1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δppm9.54(br.s.,1H)9.01(br.s.,1H)8.14(br.s.,1H)7.92(br.s.,1H)7.78(d,J=4.97Hz,1H)7.38(br.s.,2H)5.80(t,J=56.42Hz,1H)3.96−4.15(m,4H)1.80(d,J=7.31Hz,1H)1.43(br.s.,1H)1.01(d,J=6.58Hz,1H)。MS m/z=390[M+H]+。
ステップ1:(2−((3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)カルバモイル)ピリミジン−5−イル)(メチル)カルバミン酸Tert−ブチル
表題化合物を、上述の方法Aに記載される手順を用いたが、5−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピリミジン−2−カルボン酸塩、中間体81を使用して調製した。MS m/z=507.0[M+H]+。
1,4−ジオキサン(2mL)中の(2−((3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)カルバモイル)ピリミジン−5−イル)(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(0.06g、0.11mmol)の溶液を、HCl(1,4−ジオキサン中4.0M、1mL)で処理した。結果として得られた懸濁液を水(0.1mL)で処理し、薄黄色の二相溶液を得た。溶液を2時間撹拌し、濃縮し、1,4−ジオキサンから凍結乾燥させて、N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(メチルアミノ)ピリミジン−2−カルボキサミド二塩酸塩(0.05g、0.105mmol、収率93%)を薄黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.61−10.78(m,2H),9.54(br.s,1H),8.37(br.s.,1H),8.25(s,2H),8.14(dd,J=2.54,7.24Hz,1H),7.98−8.05(m,1H),7.41(dd,J=9.00,11.93Hz,1H),6.76(t,J=53Hz,1H),4.83−5.56(br.s,2H),4.69(dt,J=2.74,6.65Hz,1H),2.86(s,3H),2.12(td,J=7.09,9.49Hz,1H),1.63(t,J=6.26Hz,1H),1.25−1.38(m,1H)。MS m/z=407.0[M+H]+。
ガラス製マイクロ波反応容器に、(1R,5S,6R)−5−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(0.11g、0.32mmol)、酢酸カリウム(0.095g、0.967mmol)、(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(0.024g、0.032mmol)、及びビス(ピナコラト)ジボロン(0.098g、0.387mmol)を充填した。容器の排気を行い、窒素を2回流した。次いで、脱気したDMSO(1.5ml)を添加し、反応混合物を80℃で油浴において加熱した。2時間後に、反応物を水に注ぎ入れ、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空で濃縮して、中間体(1R,5S,6R)−5−(ジフルオロメチル)−5−(2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミンを得、これをさらなる精製なしに使用した。LC/MS(ESI−)m/z=383.1(M+H)。
ガラス製マイクロ波反応容器に、炭酸ナトリウム(0.171g、1.609mmol)、3−ブロモ−5−(4−フルオロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール(0.078g、0.322mmol、米国第US20130184248 A1号)、(1R,5S,6R)−5−(ジフルオロメチル)−5−(2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン,1,4−ジオキサン(2.5ml)、及び水(0.83ml)を充填した。容器に蓋をし、窒素ガスを溶液に10分間バブリングすることによって溶液の脱気を行った。次いで、1,1−ビス[(ジ−t−ブチル−p−メチルアミノフェニル]パラジウム(II)クロリド(0.023g、0.032mmol)を添加し、容器を密封した。反応混合物を撹拌し、Initiatorマイクロ波反応器(Personal Chemistry,Biotage AB,Inc.,Upssala,Sweden)において120℃で20分間加熱した。反応物を水に注ぎ入れ、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液/水酸化アンモニウムの9:1混合物、飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、活性炭素とともに撹拌した。セライトのパッドを通して溶液を濾過し、真空で濃縮して、粗物質を得た。粗物質を、CH2CL2中1:40の2M NH3・MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した後、CH2CL2中1:30 2M NH3・MeOHで溶出する分取TLCによって再精製し、MeOHで濃縮した後に表題化合物を白色の固体として得た。
LC/MS(ESI−)m/z=418.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δppm0.95−1.04(m,1H)1.36(m,1H)1.90−1.99(m,1H)4.05−4.13(m,1H)6.28(t,J=56.34Hz,1H)7.23−7.29(m,2H)7.27−7.34(m,1H)8.03−8.16(m,3H)8.28(dd,J=7.53,1.86Hz,1H)
ジクロロメタン(2mL)中の2,4,6−トリフルオロ安息香酸(120mg、0.681mmol、Aldrich)の溶液に、塩化オキサリル(0.242mL、2.73mmol、Aldrich)を添加した後、触媒量のDMF(20μL)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCM(2mL)中に溶解した。溶液を0℃に冷却したジクロロメタン(2.5mL)中の別個の(1R,5S,6R)−5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−3−アミン(185mg、0.682mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.12mL、0.682mmol)の溶液に滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を0℃で20分間撹拌した。反応混合物に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止処理を行い、DCM(3mL、2回)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(1.5mL)中に溶解し、0℃に冷却した。H2O(4mL)を溶液に添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。白色の固体を濾過し、H2Oで洗浄し、減圧下で乾燥させて、203mgの表題化合物を白色の固体として得た。
LC/MS(ESI−)m/z=430.1[M+H]+。
1H NMR(MeOH)δ:7.80−7.88(m,1H),7.75(dd,J=6.9,2.6Hz,1H),7.20(dd,J=11.7,8.8Hz,1H),7.04(t,J=8.4Hz,2H),6.12−6.48(m,1H),4.07(t,J=5.5Hz,1H),1.83−1.94(m,1H),1.34(br.s.,1H),0.96−1.05(m,1H)
本発明の化合物は、選択的な生物学的特性を強化するために適切な官能基を付加することによって修飾することができる。化合物の薬物動態特性及び薬力学的特性は、直接的及び間接的に、化合物がその意図される使用に有効である能力に関連する。
このスクリーニングに使用するアッセイ緩衝液は、0.05M酢酸、pH4.2、10%DMSO(最終濃度)、100μM genapol(これは、その臨界ミセル濃度未満で非イオン性界面活性剤である)である。βセクレターゼ酵素(0.2nM)を、典型的には連続希釈に従って約1μLのDMSO中で阻害剤とともに1時間事前インキュベートし、そこに添加する。FRET基質(50nM)の添加によってこのアッセイを効果的に開始し、合わせたものを1時間インキュベートする。pHを中性に上げるTris緩衝液の添加によってFRETアッセイを終了し、蛍光を判定する。FRET基質は、BACE切断部位の両側に市販入手可能なフルオロフォア及びクエンチャを有するペプチドである。FRET基質のタンパク質分解性切断は、蛍光のクエンチングを放出する(励起488nm及び放出425nm)。
細胞に基づくアッセイにより、試験化合物で処理したアミロイド前駆タンパク質発現細胞の馴化培地におけるAβ40の阻害または低減を測定する。
組み換えCatDをCHO細胞において発現させた。カテプシンDのアッセイ緩衝液は、0.05Mクエン酸pH3.5、10%DMSO(最終濃度)、5mM CHAPSである。CatD酵素(9nM)を、典型的には連続希釈に従って約1μLのDMSO中で阻害剤とともに1時間事前インキュベートし、そこに添加する。異なるFRET基質(CatDに対して20nM)の添加によってアッセイを効果的に開始し、合わせたものを1時間インキュベートする。pHを中性に上げるTris緩衝液の添加によってFRETアッセイを終了し、蛍光を判定する。FRET基質は、BACE切断部位の両側に市販入手可能なフルオロフォア及びクエンチャを有するペプチドである。CatD基質ペプチド配列は、Gulnik et al.FEBS Letters v413 p379−384 1997からの表1の配列番号1に基づく。FRET基質のタンパク質分解性切断は、蛍光のクエンチングを放出する(CatD励起500nm及び放出580nm)。
マウス、ラット、イヌ、及びサルを含む複数の動物モデルを使用して、試験化合物試料を投与した後のインビボでのβ−セクレターゼ活性の阻害についてスクリーニングすることができる。本発明において使用される動物は、野生型、トランスジェニック、または遺伝子ノックアウト動物であり得る。例えば、Hsiao et al.,1996,Science 274,99−102に記載のように調製し、実行したTg2576マウスモデル、ならびに他の非トランスジェニックまたは遺伝子ノックアウト動物は、阻害性試験化合物の存在下におけるアミロイドβペプチド(Aβ)産生のインビボ阻害を分析するのに有用である。一般に、2から18月齢のTg2576マウス、遺伝子ノックアウトマウス、または非トランスジェニック動物に、シクロデキストラン、リン酸緩衝液、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、または他の好適なビヒクルといった、ビヒクル中に製剤化された試験化合物を投与する。化合物の投与から1から24時間後に、動物を安楽死させ、A−βレベルならびに薬物または試験化合物濃度の分析のために脳ならびに脳脊髄液(CSF)及び血漿を取り出す(Dovey et al.,2001,Journal of Neurochemistry,76,173−181)。0時点で開始し、動物に、経口強制投与、または静脈内注射等の他の送達手段によって2%ヒドロキシプロピルメチルセルロース、1%Tween80といった標準的な従来製剤で最大100mg/kgの阻害性試験化合物を投与する。別個の群の動物に、試験化合物を含有しない2%ヒドロキシプロピルメチルセルロース、1%Tween80を単独で受容させ、これはビヒクル対照群として機能する。試験期間の終わりに、動物を安楽死させ、脳組織、血漿、または脳脊髄液を採取する。50mM NaCl中の10体積量(重量/体積)の0.2%ジメチルアミン(DEA)中(Best et al.,2005,Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,313,902−908)またはTris緩衝食塩水(約pH7.6)中の10体積量の0.5%TritonX−100のいずれか中に脳を均質化する。ホモジネートを4℃で30分間355,000gで遠心分離する。次いで、CSFまたは脳上清を、ECL(電気化学発光)技術に基づいて特異的サンドイッチELISAアッセイによってA−βペプチドの存在について分析する。例えば、ラットAbeta40を、ビオチニル化4G8(Signet)を捕捉抗体として、及びFab40(Abeta40のC末端に特異的な社内抗体)を検出抗体として使用して、測定する。例えば、2%ヒドロキシプロピルメチルセルロース、1%Tween80(pH2.2)中の30mg/kgの経口用量の試験化合物を200gの雄性スプラーグドーリーラットに投与した4時間後に、アミロイドβペプチドレベルを、それぞれ、ビヒクル処理または対照マウスで測定されたレベルと比較して、脳脊髄液内及び脳内のX%及びY%の低減に関して測定する。
実際に使用したビヒクル:経口:2%HPMC、1%Tween80、pH2.2
静脈内:5%デキストロース中5%EtOH、45%プロピレングリコール
アミロイドカスケード仮説によると、アミロイド−βペプチド(Aβ)の脳内沈着は、アルツハイマー病(AD)の発症機序にとって極めて重要である。Aβ生成は、β−セクレターゼ(BACE1)がアミロイド前駆体タンパク質を切断すると開始される。De Meyerらは、対象における脳脊髄液(CSF)内でのβ−アミロイドタンパク質(A−β)の蓄積が、初期には軽度の認知機能障害として現れ、最終的にはADに至る症状の進行に関与すると考えられている役割を再確認した。Arch Neurol.67(8):949−956,2010。例えば、β−セクレターゼ(secreatase)(BACE)及びγ−セクレターゼを含むアスパルチルプロテアーゼ酵素によるタンパク質分解性切断によってアミロイド前駆体タンパク質(APP)から生成されたアミロイド−b(Ab)ペプチドは、AD発症機序に軽く関与する可能性が高い(Tanzi and Bertram,Cell,(120):545−555,2005;Walsh and Selkoe,Neuron,(44):181−193,2004)。Ab毒性の正確な機序は不明であるが、Abのオリゴマー形態は、シナプス構造及び機能を改変することによって認知低下に寄与する可能性がある(Palop and Mucke,Nat.Neuroscience,(13):812−818,2010;Selkoe,Behavioral Brain Res.,(192):106−113,2008、Shankar et al.,Nat.Medicine(14):837−842,2008)。突然変異体APPを過剰発現し、高レベルのAbを産生するトランスジェニックマウスモデルは、アミロイドプラーク沈着、シナプス欠損、学習及び記憶機能障害、ならびに他の挙動異常を示す(Games et al.,Nature,(373):523−527,1995;Go¨ tz et al.,Molecular Psychiatry(9):664−683,2004;Hsia et al.,Proc.Natl.Academy of Science USA(96):3228−3233,1999;Hsiao et al.,Science(274):99−102,1996,citing Harris et al,Neuron(68):428−441,2010)。
本明細書における疾患及び障害の治療は、本発明の化合物、またはその薬学的塩、またはこれらのいずれかの薬学的組成物の、例えば、疼痛、炎症等の予防的治療を必要とし得る対象(すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト)への治療的投与も含むことが意図される。治療はまた、本発明の化合物、またはその薬学的塩、またはこれらのいずれかの薬学的組成物の、対象(すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト)への予防的投与も包含する。一般に、対象は、まず、有資格医師及び/または認定医療従事者によって診断され、本発明の化合物または組成物の投与による予防的及び/または治療的治療のためのレジメンが、提案、推薦、または処方される。
本発明の化合物は、単独の活性な薬学的薬剤として投薬または投与され得るが、それらはまた、本発明の1つ以上の化合物と他の薬剤との組み合わせまたは併用で使用されてもよい。組み合わせとして投与される場合、治療剤は、同時もしくは異なる時間で連続して投与される別個の組成物として製剤化され得るか、または治療剤は、単一の組成物として提供されてもよい。
Claims (58)
- 式Iの化合物、
A4は、CR4またはNであり、
A5は、CR5またはNであり、
A6は、CR6またはNであり、
A8は、CR8またはNであるが、ただし、A4、A5、A6、及びA8のうち2つを超えてNとなることはないことを条件とし、
Ra及びRbのそれぞれは、独立して、H、F、Cl、C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、CN、−CH2OC1−6−アルキル、−OC1−6−アルキル、−S(O)oC1−6−アルキル、−NHC1−6−アルキル、または−C(O)C1−6−アルキルであり、前記C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルのそれぞれ、ならびに−CH2OC1−6−アルキル、−OC1−6−アルキル、−S(O)oC1−6−アルキル、−NHC1−6−アルキル、及び−C(O)C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分は、F、オキソ、またはOHの1〜4個の置換基で任意に置換され、
R1及びR2のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、CN、−CH2OC1−6−アルキル、−OC1−6−アルキル、−S(O)oC1−6−アルキル、−NHC1−6−アルキル、または−C(O)C1−6−アルキルであり、前記C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルのそれぞれ、ならびに−CH2OC1−6−アルキル、−OC1−6−アルキル、−S(O)oC1−6−アルキル、−NHC1−6−アルキル、及び−C(O)C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分は、F、オキソ、またはOHの1〜4個の置換基で任意に置換され、
R3は、C1−4アルキル、CH2OC1−4アルキル、CH2OH、C1−4ハロアルキル、またはシクロプロピルであり、前記C1−4アルキル、CH2OC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、及びシクロプロピルのそれぞれは、1〜4個のF原子で任意に置換され、
R4、R5、R6、及びR8のそれぞれは、独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−4−アルキル、CN、OH、OC1−4−アルキル、S(O)oC1−4−アルキル、NHC1−4−アルキル、またはC(O)C1−4−アルキルであり、
R7は、−NH−R9、−NH−C(=O)−R9、−C(=O)NH−R9、−O−R9、または−S−R9であり、
R9は、アセチル、C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、あるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和の3、4、5、6、もしくは7員単環式または8、9、もしくは10員二環式環であり、前記環は、単環式の場合は1〜4個のヘテロ原子または二環式の場合は1〜5個のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子は、O、N、またはSから選択され、前記C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、及び環は、独立して、R10の1〜5個の置換基で任意に置換され、
各R10は、独立して、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、SF5、アセチル、−C(O)NHCH3、オキソ、シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−3−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、前記シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−3−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、CH2CF3、CH2CHF2、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、tert−ブトキシ、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、C1−3アルキルアミノ−、C1−3ジアルキルアミノ、C1−3チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−3イルの1〜5個の置換基で任意に置換されるが、
ただし、前記化合物が、
N−(3−((1R,5R,6R)−3−アミノ−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−メトキシ−1,7−ナフチリジン−8−アミン、または
N−(3−((1R,5R,6R)−3−アミノ−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシ−2−ピラジンカルボキサミドでないことを条件とする、化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩。 - R1及びR2のそれぞれは、独立して、H、F、CH3、CH2F、CHF2、またはCF3である、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- Ra及びRbのそれぞれは、独立して、H、F、CH3、CH2F、CHF2、またはCF3である、請求項1及び2のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- R1及びR2のそれぞれは、独立して、H、F、またはCF3である、請求項1、2、及び3のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- Ra及びRbのそれぞれは、独立して、HまたはFである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- R1及びR2のそれぞれは、独立して、H、F、またはCF3であり、Ra及びRbのそれぞれは、独立して、HまたはFである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- R1、R2、Ra、及びRbのそれぞれは、独立して、Hである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- R3は、CH3、CF3、CH2F、またはCHF2である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- A4は、CR4またはNであり、
A5は、CR5またはNであり、
A6は、CR6またはNであり、
A8は、CR8またはNであるが、ただし、A4、A5、A6、及びA8のうち1つを超えてNとなることはないことを条件とし、
Ra及びRbのそれぞれは、独立して、H、F、Cl、CF3、OCF3、メチル、エチル、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3、またはCH2OCHF2であり、
R1及びR2のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、CF3、OCF3、メチル、エチル、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3、またはCH2OCHF2であり、
R3は、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、CH2OH、CH2OCHF2、またはシクロプロピルであり、
R4、R5、R6、及びR8のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、CF2H、CH2F、CF3、OCF3、メチル、エチル、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、またはC(O)CH3である、請求項1及び9のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - R7は、−NH−C(=O)−R9である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- A4は、CR4であり、
A5は、CR5またはNであり、
A6は、CR6であり、
A8は、CR8またはNであるが、ただし、A5及びA8のうちの1つのみがNであることを条件とし、R4、R5、R6、及びR8のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、CF3、CF2H、CH2F、またはCH3である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - 式IIを有し、
A4は、CR4またはNであり、
A5は、CR5またはNであり、
A6は、CR6またはNであり、
A8は、CR8またはNであるが、ただし、A4、A5、A6、及びA8のうち2つを超えてNとなることはないことを条件とし、
Ra及びRbのそれぞれは、独立して、H、F、Cl、C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、CN、−CH2OC1−6−アルキル、−OC1−6−アルキル、−S(O)oC1−6−アルキル、−NHC1−6−アルキル、または−C(O)C1−6−アルキルであり、前記C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルのそれぞれ、ならびに−CH2OC1−6−アルキル、−OC1−6−アルキル、−S(O)oC1−6−アルキル、−NHC1−6−アルキル、及び−C(O)C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分は、F、オキソ、またはOHの1〜4個の置換基で任意に置換され、
R1及びR2のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、CN、−CH2OC1−6−アルキル、−OC1−6−アルキル、−S(O)oC1−6−アルキル、−NHC1−6−アルキル、または−C(O)C1−6−アルキルであり、前記C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルのそれぞれ、ならびに−CH2OC1−6−アルキル、−OC1−6−アルキル、−S(O)oC1−6−アルキル、−NHC1−6−アルキル、及び−C(O)C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分は、F、オキソ、またはOHの1〜4個の置換基で任意に置換され、
R3は、C1−4アルキル、CH2OC1−4アルキル、CH2OH、C1−4ハロアルキル、またはシクロプロピルであり、前記C1−4アルキル、CH2OC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、及びシクロプロピルのそれぞれは、1〜4個のF原子で任意に置換され、
R4、R5、R6、及びR8のそれぞれは、独立して、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、C1−4−アルキル、CN、OH、OC1−4−アルキル、S(O)oC1−4−アルキル、NHC1−4−アルキル、またはC(O)C1−4−アルキルであり、
R7は、−NH−R9、−NH−C(=O)−R9、−C(=O)NH−R9であるか、
またはR7は、
各Wは、独立して、CH、CF、CCl、CCH3、またはNであり、
R9は、アセチル、C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、あるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和の3、4、5、6、もしくは7員単環式または8、9、もしくは10員二環式環であり、前記環は、単環式の場合は1〜4個のヘテロ原子または二環式の場合は1〜5個のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子は、O、N、またはSから選択され、前記C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、及び環は、独立して、R10の1〜5個の置換基で任意に置換され、
各R10は、独立して、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、SF5、アセチル、−C(O)NHCH3、オキソ、シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−3−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、前記シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−3−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、CH2CF3、CH2CHF2、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、tert−ブトキシ、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、C1−3アルキルアミノ−、C1−3ジアルキルアミノ、C1−3チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−3イルの1〜5個の置換基で任意に置換される、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩。 - A4は、CR4またはNであり、
A5は、CR5またはNであり、
A6は、CR6またはNであり、
A8は、CR8またはNであるが、ただし、A4、A5、A6、及びA8のうち1つを超えてNとなることはないことを条件とし、
Ra及びRbのそれぞれは、独立して、H、F、CH3、CH2F、CHF2、またはCF3であり、
R1及びR2のそれぞれは、独立して、H、F、CH3、CH2F、CHF2、またはCF3であり、
R3は、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、CH2OH、CH2OCHF2、またはシクロプロピルであり、
R4、R5、R6、及びR8のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、CF2H、CH2F、CF3、OCF3、メチル、エチル、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、またはC(O)CH3である、請求項1及び15のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。 - R7は、−NH−C(=O)−R9である、請求項14〜16のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- R1及びR2のそれぞれは、独立して、H、F、またはCF3であり、Ra及びRbのそれぞれは、独立して、HまたはFである、請求項15〜19のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- 式II−Aを有し、
A4は、CR4またはNであり、
A5は、CR5またはNであり、
A6は、CR6またはNであり、
A8は、CR8またはNであるが、ただし、A4、A5、A6、及びA8のうち1つを超えてNとなることはないことを条件とし、
Ra及びRbのそれぞれは、独立して、H、F、Cl、C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、CN、−CH2OC1−6−アルキル、−OC1−6−アルキル、−S(O)oC1−6−アルキル、−NHC1−6−アルキル、または−C(O)C1−6−アルキルであり、前記C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルのそれぞれ、ならびに−CH2OC1−6−アルキル、−OC1−6−アルキル、−S(O)oC1−6−アルキル、−NHC1−6−アルキル、及び−C(O)C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分は、F、オキソ、またはOHの1〜4個の置換基で任意に置換され、
R1及びR2のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、CN、−CH2OC1−6−アルキル、−OC1−6−アルキル、−S(O)oC1−6−アルキル、−NHC1−6−アルキル、または−C(O)C1−6−アルキルであり、前記C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルのそれぞれ、ならびに−CH2OC1−6−アルキル、−OC1−6−アルキル、−S(O)oC1−6−アルキル、−NHC1−6−アルキル、及び−C(O)C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分は、F、オキソ、またはOHの1〜4個の置換基で任意に置換され、
R3は、C1−4アルキル、CH2OC1−4アルキル、CH2OH、C1−4ハロアルキル、またはシクロプロピルであり、前記C1−4アルキル、CH2OC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、及びシクロプロピルのそれぞれは、1〜4個のF原子で任意に置換され、
R4、R5、R6、及びR8のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、またはCH3であり、
R9は、アセチル、C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、あるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和の3、4、5、6、もしくは7員単環式または8、9、もしくは10員二環式環であり、前記環は、単環式の場合は1〜4個のヘテロ原子または二環式の場合は1〜5個のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子は、O、N、またはSから選択され、前記C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、及び環は、独立して、R10の1〜5個の置換基で任意に置換され、
各R10は、独立して、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、SF5、アセチル、−C(O)NHCH3、オキソ、シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−3−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、前記シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−3−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、CH2CF3、CH2CHF2、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、tert−ブトキシ、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、C1−3アルキルアミノ−、C1−3ジアルキルアミノ、C1−3チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−3イルの1〜5個の置換基で任意に置換される、請求項1〜12及び15〜18のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - A4は、CR4であり、
A5は、CR5であり、
A6は、CR6であり、
A8は、CR8であり、R4、R5、R6、及びR8のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、CF2H、CH2F、CF3、OCF3、メチル、エチル、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、またはC(O)CH3であり、
Ra及びRbのそれぞれは、独立して、H、F、CH3、CH2F、CHF2、またはCF3であり、
R1及びR2のそれぞれは、独立して、H、F、CH3、CH2F、CHF2、またはCF3であり、
R3は、CH3、C2H5、CF2H、またはCH2Fであり、
R9は、アセチル、C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、あるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和の3、4、5、6、もしくは7員単環式または8、9、もしくは10員二環式環であり、前記環は、単環式の場合は1〜4個のヘテロ原子または二環式の場合は1〜5個のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子は、O、N、またはSから選択され、前記C1−6−アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、及び環は、独立して、R10の1〜5個の置換基で任意に置換され、
各R10は、独立して、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、SF5、アセチル、−C(O)NHCH3、オキソ、シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−3−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、前記シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−3−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、CH2CF3、CH2CHF2、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、tert−ブトキシ、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、C1−3アルキルアミノ−、C1−3ジアルキルアミノ、C1−3チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−3イルの1〜5個の置換基で任意に置換される、請求項1〜3、8〜19、及び21のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。 - A4は、CR4またはNであり、
A5は、CR5またはNであり、
A6は、CR6またはNであり、
A8は、CR8またはNであり、R4、R5、R6、及びR8のそれぞれは、独立して、H、F、Cl、またはCH3であるが、ただし、A4、A5、A6、及びA8のうち1つを超えてNとなることはないことを条件とし、
R1、R2、Ra、及びRbのそれぞれは、独立して、Hであり、
R3は、CF3、CH3、CF2H、またはCH2Fである、請求項1〜18及び21〜22のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - 式II−Aを有し、
A4は、CR4であり、R4は、H、F、またはClであり、
A5は、CR5またはNであり、R5は、H、F、Cl、またはCH3であり、
A6は、CHであり、
A8は、CR8またはNであり、R8は、HまたはFであるが、
ただし、A5及びA8のうち1つを超えてNとなることはないことを条件とし、
Ra及びRbのそれぞれは、独立して、HまたはFであり、
R1及びR2のそれぞれは、独立して、HまたはFであり、
R3は、CH3、CF3、CH2F、またはCHF2であり、
R9は、炭素原子から形成される完全不飽和の5もしくは6員単環式環または8、9、もしくは10員二環式環であり、前記環は、単環式の場合は1〜4個のヘテロ原子または二環式の場合は1〜5個のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子は、O、N、またはSから選択され、前記環は、独立して、R10の1〜5個の置換基で任意に置換され、
各R10は、独立して、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、SF5、アセチル、−C(O)NHCH3、オキソ、シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−3−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、前記シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−3−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、CH2CF3、CH2CHF2、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、tert−ブトキシ、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、C1−3アルキルアミノ−、C1−3ジアルキルアミノ、C1−3チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−3イルの1〜5個の置換基で任意に置換される、請求項1〜12、15〜18、及び21〜23のいずれかに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - Ra、Rb、R1、及びR2のそれぞれは、独立して、Hである、請求項24に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- R3は、CH3、CH2F、またはCHF2である、請求項24及び25のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- R3は、CH2FまたはCHF2である、請求項24〜26のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- R3は、CH2Fである、請求項24〜27のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- R3は、CHF2である、請求項24〜27のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- A4は、CFまたはCClであり、
A5は、CH、CF、CH3、またはNであり、
A6は、CHであり、
A8は、CHである、請求項24〜29のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - A4は、CFであり、
A5は、CH、CF、またはNであり、
A6は、CHであり、
A8は、CHである、請求項24〜30のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - A4は、CClであり、
A5は、CHまたはCFであり、
A6は、CHであり、
A8は、CHである、請求項24〜30のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - R9は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾロ[3,4−c]ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはチエニルから選択される環であり、前記環は、R10の1〜5個の置換基で任意に置換され、
各R10は、独立して、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、SF5、アセチル、−C(O)NHCH3、オキソ、シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−3−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、前記シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−3−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、CH2CF3、CH2CHF2、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、tert−ブトキシ、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、C1−3アルキルアミノ−、C1−3ジアルキルアミノ、C1−3チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−3イルの1〜5個の置換基で任意に置換される、請求項24〜32のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - R9は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾロ[3,4−c]ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはチエニルから選択される環であり、前記環は、R10の1〜5個の置換基で任意に置換される、請求項24〜32のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- R9は、
各R10は、独立して、H、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、−C(O)NHCH3、シクロプロピルメトキシ、2−プロピニルオキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシル、またはC1−6チオアルコキシルであり、前記シクロプロピルメトキシ、2−プロピニルオキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシル、及びC1−6チオアルコキシルのそれぞれは、独立して、F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、CH2CF3、CH2CHF2、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、tert−ブトキシ、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、C1−3アルキルアミノ−、C1−3ジアルキルアミノ、C1−3チオアルコキシル、オキサゾリル、またはチアゾリルの1〜5個の置換基で任意に置換される、請求項24〜34のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - 式II−Bを有し、
A4は、CR4であり、R4は、H、F、またはClであり、
A5は、CR5またはNであり、R5は、H、F、Cl、またはCH3であり、
A6は、CHであり、
A8は、CR8またはNであり、R8は、HまたはFであるが、
ただし、A5及びA8のうち1つを超えてNとなることはないことを条件とし、
Ra及びRbのそれぞれは、独立して、HまたはFであり、
R1及びR2のそれぞれは、独立して、HまたはFであり、
R3は、CH3、CF3、CH2F、またはCHF2であり、
R9は、炭素原子から形成される完全不飽和の5もしくは6員単環式環または8、9、もしくは10員二環式環であり、前記環は、単環式の場合は1〜4個のヘテロ原子または二環式の場合は1〜5個のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子は、O、N、またはSから選択され、前記環は、独立して、R10の1〜5個の置換基で任意に置換され、
各R10は、独立して、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、SF5、アセチル、−C(O)NHCH3、オキソ、シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−3−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、前記シクロプロピルメトキシ、2−ブチニルオキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルアミノ−、C1−6ジアルキルアミノ−、C1−6アルコキシル、C1−6チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−3−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、CF3、CHF2、CH2F、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、CH2CF3、CH2CHF2、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、tert−ブトキシ、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、C1−3アルキルアミノ−、C1−3ジアルキルアミノ、C1−3チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−3イルの1〜5個の置換基で任意に置換され、
各Wは、独立して、CH、CF、CCl、CCH3、またはNである、請求項1〜11、13〜17、及び19〜20のうちのいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩。 - Ra、Rb、R1、及びR2のそれぞれは、独立して、Hである、請求項40に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- R3は、CH3、CH2F、またはCHF2である、請求項40及び41のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- R3は、CH2FまたはCHF2である、請求項40〜42のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- R3は、CH2Fである、請求項40〜43のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- R3は、CHF2である、請求項40〜43のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
- A4は、CFまたはCClであり、
A5は、CH、CF、CH3、またはNであり、
A6は、CHであり、
A8は、CHである、請求項40〜45のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - A4は、CFであり、
A5は、CH、CF、またはNであり、
A6は、CHであり、
A8は、CHである、請求項40〜46のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - A4は、CClであり、
A5は、CHまたはCFであり、
A6は、CHであり、
A8は、CHである、請求項40〜46のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロ−3−メチルピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノ−3−メチルピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−シアノピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−メトキシピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジクロロピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−ブロモピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド、
N−(3−((1S,5R,6S)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−2,4−ジフルオロフェニル)−5−メトキシピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−クロロフェニル)−5−シアノピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)ピラジン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−クロロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−クロロフェニル)−5−(オキサゾル−4−イルメトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−シアノ−3−メチルピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−クロロ−5−シアノピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジクロロピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)ピラジン−2−カルボキサミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−シアノピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−メトキシピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(ジフルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−クロロフェニル)−5−シアノ−3−メチルピコリンアミド、
N−(3−((1R,5S,6R)−3−ベンズアミド−5−メチル−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド、及び
N−(3−((1R,5S,6R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)−2−オキサ−4−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−エン−5−イル)−4−クロロフェニル)−5−シアノ−3−(メトキシメチル)ピコリンアミドから選択される、請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- 対象の脳脊髄液中のβアミロイドペプチドレベルを低減させるための請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 対象におけるアルツハイマー病、認知機能障害、またはこれらの組み合わせを治療するための請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 対象における軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性認知症、パーキンソン病と関連する認知症、核上性麻痺と関連する認知症、皮質基底変性と関連する認知症、びまん性レビー小体型のアルツハイマー病、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、神経学的障害の治療のための請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 対象の脳におけるプラークの形成の低減のための請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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