CN110183392B - 一种3-取代苯基-4，5-二氢异噁唑衍生物的制备方法及其用途和中间体 - Google Patents

一种3-取代苯基-4，5-二氢异噁唑衍生物的制备方法及其用途和中间体 Download PDF

Info

Publication number
CN110183392B
CN110183392B CN201910517375.8A CN201910517375A CN110183392B CN 110183392 B CN110183392 B CN 110183392B CN 201910517375 A CN201910517375 A CN 201910517375A CN 110183392 B CN110183392 B CN 110183392B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
formula
methyl
substituted phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910517375.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110183392A (zh
Inventor
李林
邢瑞娟
刘兰
张云
李媛媛
孟静
何瑞红
律涛
王亚博
王磊
张恺
石晓伟
谷建敏
郭冉
刘异凡
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hebei Medical University
Original Assignee
Hebei Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hebei Medical University filed Critical Hebei Medical University
Priority to CN201910517375.8A priority Critical patent/CN110183392B/zh
Publication of CN110183392A publication Critical patent/CN110183392A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110183392B publication Critical patent/CN110183392B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明涉及一种3‑取代苯基‑4,5‑二氢异噁唑衍生物的制备方法及其用途和中间体，其通过将氰基化合物(V)转化成N‑羟基苯甲脒化合物(Ⅶ)，再通过重氮化氯代反应和偶极环加成反应来合成3‑取代苯基‑4,5‑二氢异噁唑中间体(Ⅸ)，反应条件温和可控，各步反应选择性好，收率较高，避免了一些副产的生成，产品质量得以保证，整条工艺路线较易实现工业化。

Description

一种3-取代苯基-4，5-二氢异噁唑衍生物的制备方法及其用 途和中间体
技术领域
本发明涉及一种3-取代苯基-4,5-二氢异噁唑衍生物的制备方法及其用途和中间体。
背景技术
目前，对羟基苯基丙酮酸醋双氧化酶(4-HPPD)抑制剂是20世纪90年代确定的新的除草剂靶标，它通过抑制质体醌生物合成中的4-羟基苯基丙酮酸双氧化酶(4-HPPD)，从而间接影响类胡萝卜素的合成，干扰叶绿体在光照下合成与功能，最终导致杂草死亡。4-HPPD抑制剂在动植物体内的作用机制不同，它对哺乳动物是安全的。迄今为止，已开发的HPPD抑制剂类除草剂仍是目前对哺乳动物毒性最小的除草剂品种之一。因此，这是一类发展前景良好的除草剂。
苯唑草酮(topramezone)是德国巴斯夫公司开发的一种对羟基苯基丙酮酸醋双氧化酶(4-HPPD)抑制剂，可用于玉米田苗后茎叶处理，是一种杀草谱广、适用范围广、作用速度快、安全性高、与其他除草剂兼容性好的除草剂，有着良好的应用前景。
德国巴斯夫公司和日本曹达株式会社等对苯唑草酮的合成做过专利报道。其中曹达公司报道的专利路线中的初始原料2，3-二甲基-4-甲磺酰基苯甲酸甲酯无商品化产品出售，且在其合成中有多步反应不完全，收率低，需进行柱层析分离纯化，无法实现工业化生产。巴斯夫公司报道了两条完整合成路线和几条可能的合成路线，其中报道的两条完整路线总产率能达到20％以上，但多步需要用到高压及加热设备，对设备要求高；另外需要用到金属钯、金属铂等贵重金属化合物催化剂，这些催化剂价格昂贵、回收困难，使总成本比较高。
在苯唑草酮(topramezone)的合成中。通常采用下列两种方法：
Figure BDA0002095468600000011
以3-(2-甲基-3-溴-6-甲磺酰基)苯基-4,5-二氢异噁唑(A)为中间体，与一氧化碳和1-甲基-5-羟基吡唑经钯催化羰基化反应制得苯唑草酮。
另一种以2-甲基-3-(4，5-二氢异噁唑-3-基)-4-甲磺酰基苯甲酸(B)为中间体，与1-甲基-5-羟基吡唑缩合制备苯唑草酮。
中间体I和II的合成方法主要有以下三种：
路线一：2，3-二甲基-4-甲磺酰基苯甲酸酯法
Figure BDA0002095468600000021
路线二：3-硝基邻二甲苯法
Figure BDA0002095468600000022
路线三：2，3-二甲基苯胺法
Figure BDA0002095468600000023
上述三种方法存在如下缺陷：
1.构建异噁唑环的过程中，醛肟的氯代用到了毒性很强的氯气或者价格昂贵的NCS。
2.在重氮化法将氨基转化为甲硫基过程中，采用了一级易燃物二甲基二硫。
3.方法二中，硝基还原反应，异噁唑环的N-O键存在断键的可能。
4.方法一中，溴代反应选择性差，副反应不可避免。
有鉴于此，需要发明一种能够克服现有技术中存在的安全隐患及减少副产物的新的工艺路线。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺陷，提供一种3-取代苯基-4,5-二氢异噁唑衍生物的制备方法，并同时提供其制备过程中得到的中间体以及用上述方法获得的衍生物制备苯唑草酮的用途。
为解决上述问题，本发明所采取的技术方案是：
技术主题一
一种3-取代苯基-4,5-二氢异噁唑衍生物的制备方法，其包括如下步骤：
Figure BDA0002095468600000031
(1)式V化合物发生羟胺化反应生成式Ⅶ化合物；
(2)式Ⅶ化合物经重氮化卤代生成式Ⅷ化合物；
(3)式Ⅷ化合物经过偶极环加成生成式Ⅸ化合物；
其中：A选自H、Cl、Br、I、CO2R；R选自H、C1-C4烷基；X选自Cl、Br或I；n选自0、1或2。
在本发明中的一些实施方案中：步骤(1)的反应条件如下：将反应试剂加入到反应溶剂中，搅拌，加入式V化合物反应得到式Ⅶ化合物，所述反应试剂为羟胺或其盐及其水溶液或醇溶液，优选为盐酸羟胺或羟胺水的溶液。
在本发明中的一些实施方案中：步骤(1)的反应溶剂为质子性溶剂，优选为水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇，最优选甲醇或乙醇。
在本发明中的一些实施方案中：步骤(1)的反应温度为室温至回流温度，优选50～80℃。
在本发明中的一些实施方案中：步骤(1)的反应试剂和底物式V化合物的摩尔比为1～100：1，优选5～20当量。
在本发明中的一些实施方案中：步骤(1)中还加有乙醇钠或甲醇钠，所述乙醇钠或甲醇钠的加入量式V化合物的1～5倍量，优选0.8～2倍量。
在本发明的一些实施方案中：步骤(2)的反应条件如下：在底物式Ⅶ化合物中加入氢卤酸，降至低温，加入亚硝酸钠反应得到式Ⅷ化合物。
在本发明的一些实施方案中：步骤(2)低温为-10～10℃，优选的0～5℃。
在本发明的一些实施方案中：步骤(2)亚硝酸钠的加入量相当于底物式Ⅶ化合物的1～5当量。
在本发明的一些实施方案中：步骤(2)可选的，加入醇类质子性溶剂，优选的为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇和异丁醇任一种或两种以上。
在本发明的一些实施方案中：步骤(3)的反应条件如下：将底物式Ⅷ化合物加入到溶剂中，加入碱，通入乙烯气体反应得到式Ⅸ化合物。
在本发明的一些实施方案中：步骤(3)所用溶剂选自非极性或弱极性非质子性溶剂，优选的选自石油醚、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯苯、四氢呋喃和乙腈中的一种或两种以上的组合，最优选的氯甲烷或二氯乙烷。
在本发明的一些实施方案中：步骤(3)反应温度为0℃～回流温度，优选20～50℃。
在本发明的一些实施方案中：步骤(3)的碱选自：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或三乙胺的一种或两种以上的组合，最优选碳酸钠、碳酸钾或三乙胺。
在本发明的一些实施方案中：步骤(3)碱的添加量为1～5当量，优选1～2当量。
在本发明的一些实施方案中：路线如下：
Figure BDA0002095468600000041
在本发明的一些实施方案中，路线如下：
Figure BDA0002095468600000042
在本发明的一些实施方案中，路线如下：
Figure BDA0002095468600000043
在本发明的一些实施方案中，路线如下：
Figure BDA0002095468600000051
在本发明的一些实施方案中，路线如下：
Figure BDA0002095468600000052
在本发明的一些实施方案中，还包括原料2-甲基-6-甲硫基苯腈的制备方法如下：将2-甲基-6-硝基苯腈和甲硫醇钠加入到溶剂中反应制得。
在本发明的一些实施方案中，原料2-甲基-6-甲硫基苯腈的制备条件如下：所用的溶剂是非极性或弱极性非质子性溶剂，优选为石油醚、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃和乙腈中的一种或两种以上。优选甲苯或氯苯。反应可采用相转移催化剂四丁基溴化铵(TBAB)或三乙基苄基氯化铵，优选四丁基溴化铵(TBAB)，相转移催化剂的添加量为1～l0mol％。甲硫醇钠的加入量为1-20当量，优选1-5当量。反应于0～110℃进行，优选在20～50℃反应。
技术主题二
上述制备过程中制备的中间体，其结构如下：
Figure BDA0002095468600000053
技术主题三
技术主题一所述的制备方法在制备苯唑草酮中的用途。
本发明的一些实施方案中，用途具体方法如下：
Figure BDA0002095468600000061
上述反应路线任一的选自现有技术中的条件参数，包括但不局限于背景技术中的提到方法。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：
本发明提供的合成路线，通过将氰基化合物(V)转化成N-羟基苯甲脒化合物(Ⅶ)，再通过重氮化氯代反应和偶极环加成反应来合成3-取代苯基-4，5-二氢异噁唑中间体(Ⅸ)。
本发明所提供的合成路线避免了以往文献报道的醛肟氯代过程中使用的毒性较大的氯气和昂贵的NCS。
本发明所提供的反应中不涉及还原反应，避免了异噁唑中N-O键的还原断键的副反应。
本发明所提供的合成路线避免了重氮化甲硫基化反应中使用一级易燃的二甲基二硫，生产安全可控。
本发明所提供的反应条件温和可控，各步反应选择性好，收率较高，避免了一些副产的生成，产品质量得以保证。整条工艺路线较易实现工业化。
具体实施方式
在本发明所提供的3-取代苯基-4,5-二氢异噁唑衍生物的制备方法，路线和步骤如下：
Figure BDA0002095468600000062
(1)式V化合物发生羟胺化反应生成式Ⅶ化合物；
(2)式Ⅶ化合物经重氮化卤代生成式Ⅷ化合物；
(3)式Ⅷ化合物经过偶极环加成生成式Ⅸ化合物；
其中：A选自H、Cl、Br、I、CO2R；R选自H、C1-C4烷基；X选自Cl、Br或I；n选自0、1或2。
具体反应条件如下：
步骤(1)：
Figure BDA0002095468600000071
n＝0,1,2A＝-Cl,-Br,-I,-CO2H,-CO2Me,-CO2Et等。
反应在如下的条件进行：所用的溶剂是质子性溶剂如：水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等。优选水、甲醇、乙醇或异丙醇。反应温度为室温～回流温度；优选50～80℃。羟胺可以是游离的羟胺及其水溶液或醇溶液，也可以是其盐的形式：盐酸羟胺、硫酸羟胺等。优选盐酸羟胺或羟胺水的溶液。可添加1～100当量，优选5～20当量。
步骤(2)：
Figure BDA0002095468600000072
n＝0,1,2X＝Cl,Br A＝-Cl,-Br,-I,-CO2H,-CO2Me,-CO2Et等。
反应在如下的条件进行：所用的溶剂是质子性溶剂如：盐酸、氢溴酸、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等。优选盐酸、氢溴酸、甲醇或乙醇，或它们的混合溶液。反应温度为-10～10℃；优选-5～5℃。亚硝酸钠可添加1～5当量，优选1～2当量。
步骤(3)
Figure BDA0002095468600000073
n＝0,1,2X＝Cl,Br A＝-Cl,-Br,-I,-CO2H,-CO2Me,-CO2Et等。
反应在如下的条件进行：所用的溶剂是非极性或弱极性非质子性溶剂如：石油醚、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯苯、四氢呋喃、乙腈等。优选二氯甲烷或二氯乙烷。温度为0℃～回流温度；优选20～50℃。碱可以选用：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺等。优选碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等。可添加1～5当量，优选1～2当量。
本发明所提供的路线可以用来制备苯唑草酮，路线如下：
Figure BDA0002095468600000081
其中部分反应步骤条件如下：
Figure BDA0002095468600000082
反应在如下的条件进行：所用的溶剂是非极性或弱极性非质子性溶剂如：石油醚、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、乙腈等。优选甲苯或氯苯。温度为0℃～回流温度；优选0～30℃。也可采用混合溶剂，比如甲苯与四氢呋喃混合。反应可以采用相转移催化剂四丁基溴化铵(TBAB)、三乙基苄基氯化铵等，也可不用，优选四丁基溴化铵(TBAB)。可添加1～l0mol％。甲硫醇钠固体或甲硫醇钠水溶液或醇溶液：1～20当量，优选1～5当量。反应于0～110℃进行，优选在20～50℃反应。
Figure BDA0002095468600000083
n＝0 1,2Y＝-CN,
Figure BDA0002095468600000091
反应在如下的条件进行：所用的溶剂是非极性或弱极性非质子性溶剂如：石油醚、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯苯、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯等。或质子性溶剂，如：甲酸、乙酸、丙酸等，或上述溶剂的混合液等。优选二氯甲烷或二氯乙烷，或与乙酸的混合溶液。温度为0℃～回流温度；优选0～30℃。试剂可采用溴素或NBS，优选溴素。用量为1-20当量，优选1-5当量。反应于-10-100℃进行，优选在0～20℃反应。催化剂可以是三氯化铝、溴化铁、氯化铁以及铁粉。也可不加，优选溴化铁或铁粉。可添加1-20当量，优选1-5当量。
Figure BDA0002095468600000092
n＝0,1,2Y＝-CN,
Figure BDA0002095468600000093
反应在如下的条件下进行：所用的溶剂是非极性或弱极性非质子性溶剂如：正己烷、乙醚、异丙醚、二氧六环、氯苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃等。优选正己烷、乙醚或四氢呋喃。试剂选用金属镁时，可添加1-20当量，优选1-5当量。反应温度为室温～回流温度，优选回流温度。试剂选用丁基锂时，可添加1-20当量，优选1-5当量。温度为-78℃～室温。优选-78℃～-40℃。
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合具体实施例对发明进行清楚、完整的描述。
实施例1
2-甲基-6-甲硫基苯腈的合成
Figure BDA0002095468600000094
向装有磁力搅拌棒的单口瓶中依次加入2-甲基-6-硝基苯腈(2.49g，15.36mmol)，甲苯40mL，20％的甲硫醇钠溶液(5.38g，15.37mmol)，TBAB 0.30g。常温搅拌4小时后，经薄层色谱检测，反应完全。加入蒸馏水50mL，振荡，静置，分出甲苯相。用饱和氯化钠水溶液(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压脱溶，粗品经柱层析纯化得白色晶体(2.09g，83.4％)。ESI-MS(m/z):164[M+H]+，186[M+Na]+，202[M+K]+。
实施例2
3-溴-2-甲基-6-甲硫基苯腈的合成
Figure BDA0002095468600000101
向装温度计的25mL两口瓶中加入2-甲基-6-甲硫基苯腈(0.41g，2.51mmol)，三溴化铁(0.95g，3.21mmol)，二氯甲烷10mL溶解。降温至-5-0℃后开启磁力搅拌，滴加液溴(0.95g，5.93mmol)，1小时后经薄层色谱检测，反应完全。加蒸馏水10mL淬灭，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相用3％的氢氧化钠水溶液(10mL×3)洗涤，再用蒸馏水洗涤至中性。有机相用无水硫酸钠干燥，减压脱溶后经柱层析纯化得白色晶体(0.55g，90.4％)。ESI-MS(m/z):242[M+H]+，264[M+Na]+，280[M+K]+。
实施例3
3-(3-溴-2-甲基-6-甲硫基)苯基-4，5-二氢异噁唑的合成
Figure BDA0002095468600000102
向装温度计的25mL两口瓶中加入3-(2-甲基-6-甲硫基)苯基-4，5-二氢异噁唑(0.50g，2.41mmol)，三溴化铁(0.95g，3.21mmol)，二氯甲烷10mL溶解。降温至-5-0℃后开启磁力搅拌，滴加液溴(0.95g，5.93mmol)，1小时后经薄层色谱检测，反应完全。加蒸馏水10mL淬灭，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相用3％的氢氧化钠水溶液(10mL×3)洗涤，再用蒸馏水洗涤至中性。有机相用无水硫酸钠干燥，减压脱溶后经柱层析纯化得白色晶体(0.61g，88.4％)。ESI-MS(m/z):286[M+H]+，308[M+Na]+。
实施例4
3-溴-2-甲基-6-甲磺酰基苯腈的合成
Figure BDA0002095468600000103
在装有磁力搅拌的50mL单口瓶中依次加入3-溴-2-甲基-6-甲硫基苯腈(0.50g，2.06mmol)，二氯甲烷10mL，间氯过氧苯甲酸(0.71g，4.12mmol)，常温搅拌2h小时，经薄层析检测反应完全。加蒸馏水20mL淬灭，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相分别用10％的NaOH(10mL×3)水溶液和饱和氯化钠水溶液(15mL×3)洗涤，后经无水硫酸钠干燥，减压脱溶经柱层析纯化得白色晶体(0.48g，84.8％)。ESI-MS(m/z):275[M+H]+，297[M+Na]+，311[M+K]+。
实施例5
3-(3-溴-2-甲基-6-甲磺酰基)苯基-4，5-二氢异噁唑的合成
Figure BDA0002095468600000111
在装有磁力搅拌的50mL单口瓶中依次加入3-(3-溴-2-甲基-6-甲硫基)苯基-4，5-二氢异噁唑(0.59g，2.06mmol)，二氯甲烷10mL，间氯过氧苯甲酸(0.71g，4.12mmol)，常温搅拌2小时，经薄层析检测反应完全。加蒸馏水20mL淬灭，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相分别用10％的NaOH(10mL×3)水溶液和饱和氯化钠水溶液(15mL×3)洗涤，后经无水硫酸钠干燥，减压脱溶经柱层析纯化得白色晶体(0.55g，83.6％)。ESI-MS(m/z):319[M+H]+，341[M+Na]+，357[M+K]+。
实施例6
2-甲基-3-氰基-4-甲磺酰基苯甲酸的合成
Figure BDA0002095468600000112
在装有磁力搅拌的50mL单口瓶中依次加入2-甲基-3-氰基-4-甲硫基苯甲酸(0.43g，2.07mmol)，二氯甲烷10mL，间氯过氧苯甲酸(0.71g，4.12mmol)，常温搅拌2小时，经薄层析检测反应完全。加蒸馏水20mL淬灭，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相分别用10％的NaOH(10mL×3)水溶液和饱和氯化钠水溶液(15mL×3)洗涤，后经无水硫酸钠干燥，减压脱溶经柱层析纯化得白色晶体(0.42g，84.6％)。ESI-MS(m/z):238[M-H]-。
实施例7
2-甲基-3-(4,5-二氢异噁唑-3-基)-4-甲磺酰基苯甲酸的合成
Figure BDA0002095468600000113
在装有磁力搅拌的50mL单口瓶中依次加入2-甲基-3-(4,5-二氢异噁唑-3-基)-4-甲硫基苯甲酸(0.52g，2.07mmol)，二氯甲烷10mL，间氯过氧苯甲酸(0.71g，4.12mmol)，常温搅拌2小时，经薄层析检测反应完全。加蒸馏水20mL淬灭，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相分别用10％的NaOH(10mL×3)水溶液和饱和氯化钠水溶液(15mL×3)洗涤，后经无水硫酸钠干燥，减压脱溶经柱层析纯化得白色晶体(0.47g，80.2％)。ESI-MS(m/z):282[M-H]-。
实施例8
N’-羟基-2-甲基-6-甲硫基苯甲脒的合成
Figure BDA0002095468600000121
在装有磁力搅拌和球形冷凝管、温度计的100mL三口瓶中依次加入盐酸羟胺(2.53g，36.41mmol)，无水乙醇30mL，20％乙醇钠(12.4g，36.44mmol)，加入2-甲基-6-甲硫基苯腈(1.00g，6.13mmol)。回流8小时后经薄层色谱检测，反应完全。减压蒸除乙醇，加蒸馏水100mL，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用用饱和氯化钠(20mL×3)水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压脱溶，经柱层析得白色晶体(0.87g，72.4％)。ESI-MS(m/z):197[M+H]+，219[M+Na]+，235[M+K]+。
实施例9
3-溴-N’-羟基-2-甲基-6-甲硫基苯甲脒的合成
Figure BDA0002095468600000122
在装有磁力搅拌和球形冷凝管、温度计的100mL三口瓶中依次加入盐酸羟胺(2.53g，36.4mmol)，无水乙醇30mL，20％乙醇钠(12.4g，36.49mmol)，加入3-溴-2-甲基-6-甲硫基苯腈(1.00g，4.13mmol)。回流8小时后经薄层色谱检测，反应完全。减压蒸除乙醇，加蒸馏水100mL，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用用饱和氯化钠(20mL×3)水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压脱溶，经柱层析得白色晶体(0.88g，74.4％)。ESI-MS(m/z):276[M+H]+，298[M+Na]+，314[M+K]+。
实施例10
3-溴-N’-羟基-2-甲基-6-甲磺酰基苯甲脒的合成
Figure BDA0002095468600000123
在装有磁力搅拌和球形冷凝管、温度计的100mL三口瓶中依次加入盐酸羟胺(2.53g，36.4mmol)，无水乙醇30mL，20％乙醇钠(12.4g，36.49mmol)，加入3-溴-2-甲基-6-甲磺酰基苯腈(1.00g，3.65mmol)。回流8小时后经薄层色谱检测，反应完全。减压蒸除乙醇，加蒸馏水100mL，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用用饱和氯化钠(20mL×3)水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压脱溶，经柱层析得白色晶体(0.98g，87.5％)。ESI-MS(m/z):307[M+H]+，329[M+Na]+，345[M+K]+。
实施例11
3-(N’-羟基甲脒基)-2-甲基-4-甲硫基苯甲酸的合成
Figure BDA0002095468600000131
在装有磁力搅拌和球形冷凝管、温度计的100mL三口瓶中依次加入盐酸羟胺(2.53g，36.41mmol)，无水乙醇30mL，20％乙醇钠(12.4g，36.44mmol)，加入3-氰基-2-甲基-4-甲硫基苯甲酸(1.00g，4.83mmol)。回流8小时后经薄层色谱检测，反应完全。减压蒸除乙醇，加蒸馏水100mL，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用用饱和氯化钠(20mL×3)水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压脱溶，经柱层析得白色晶体(0.82g，70.7％)。ESI-MS(m/z):239[M-H]-。
实施例12
3-(N’-羟基甲脒基)-2-甲基-4-甲磺酰基苯甲酸的合成
Figure BDA0002095468600000132
在装有磁力搅拌和球形冷凝管、温度计的100mL三口瓶中依次加入盐酸羟胺(2.53g，36.41mmol)，无水乙醇30mL，20％乙醇钠(12.4g，36.44mmol)，加入3-氰基-2-甲基-4-甲磺酰基苯甲酸(1.00g，4.18mmol)。回流8小时后经薄层色谱检测，反应完全。减压蒸除乙醇，加蒸馏水100mL，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用用饱和氯化钠(20mL×3)水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压脱溶，经柱层析得白色晶体(0.84g，73.8％)。ESI-MS(m/z):271[M-H]-。
实施例13
N-羟基-2-甲基-6-甲硫基苯甲亚胺酰氯的合成
Figure BDA0002095468600000141
在50mL单口瓶中加入N’-羟基-2-甲基-6-甲硫基苯甲脒(1.00g，5.10mmol)，用6N盐酸4mL溶解。降温到-2-5℃，滴加NaNO2(0.67g，9.71mmol)的1mL水溶液，保持温度在-2-2℃之间，反应30分钟后经薄层色谱检测，反应完全。乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠(15mL×3)水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压脱溶经柱层析得白色晶体(0.76g，69.2％)。ESI-MS(m/z):217[M+H]+。
实施例14
3-溴-N-羟基-2-甲基-6-甲硫基苯甲亚胺酰氯的合成
Figure BDA0002095468600000142
在50mL单口瓶中加3-溴-N’-羟基-2-甲基-6-甲硫基苯甲脒(1.00g，3.63mmol)，用6N盐酸4mL溶解。降温到-2-5℃，滴加NaNO2溶液(0.67g，9.78mmol)，保持温度在-2-2℃之间，反应30分钟后经薄层色谱检测，反应完全。乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠(15mL×3)水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压脱溶经柱层析得白色晶体(0.76g，71.0％)。ESI-MS(m/z):296[M+H]+。
实施例15
3-溴-N-羟基-2-甲基-6-甲磺酰基苯甲亚胺酰氯的合成
Figure BDA0002095468600000143
在50mL单口瓶中加入3-溴-N’-羟基-2-甲基-6-甲磺酰基苯甲脒(1.00g，3.26mmol)，用6N盐酸(4mL)溶解。降温到-2-5℃，滴加NaNO2溶液(0.67g，9.78mmol)，保持温度在-2-2℃之间，反应30分钟后经薄层色谱检测，反应完全。乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠(15mL×3)水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压脱溶经柱层析得白色晶体(0.86g，80.9％)。ESI-MS(m/z):327[M+H]+。
实施例16
3-(氯(羟亚胺)甲基)-2-甲基-4-甲硫基苯甲酸的合成
Figure BDA0002095468600000151
/>
在50mL单口瓶中加入3-(N’-羟基甲脒基)-2-甲基-4-甲硫基苯甲酸(1.00g，4.16mmol)，用6N盐酸4mL溶解。降温到-2-5℃，滴加NaNO2(0.67g，9.71mmol)的1mL水溶液，保持温度在-2-2℃之间，反应30分钟后经薄层色谱检测，反应完全。乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠(15mL×3)水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压脱溶经柱层析得白色晶体(0.77g，71.2％)。ESI-MS(m/z):259[M-H]-。
实施例17
3-(氯(羟亚胺)甲基)-2-甲基-4-甲磺酰基苯甲酸的合成
Figure BDA0002095468600000152
在50mL单口瓶中加入3-(N‘-羟基甲脒基)-2-甲基-4-甲磺酰基苯甲酸(1.00g，3.67mmol)，用6N盐酸4mL溶解。降温到-2-5℃，滴加NaNO2(0.67g，9.71mmol)的1mL水溶液，保持温度在-2-2℃之间，反应30分钟后经薄层色谱检测，反应完全。乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠(15mL×3)水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压脱溶经柱层析得白色晶体(0.80g，74.7％)。ESI-MS(m/z):291[M-H]-。
实施例18
3-(2-甲基-6-甲硫基)苯基-4，5-二氢异噁唑的合成
Figure BDA0002095468600000153
向50mL单口瓶中依次加入N-羟基-2-甲基-6-甲硫基苯甲亚胺酰氯(0.50g，2.32mmol)，二氯甲烷15mL，三乙胺(0.65g，6.42mmol)，通入乙烯，开启磁力搅拌。常温搅拌12小时后经薄层色谱检测，反应完全。加入蒸馏水15mL，振荡，静置。分出有机相，无水硫酸钠干燥后，减压脱溶经柱层析纯化得白色晶体(0.38g，79.1％)。ESI-MS(m/z):208[M+H]+，230[M+Na]+，246[M+K]+。
实施例19
3-(3-溴-2-甲基-6-甲硫基)苯基-4，5-二氢异噁唑的合成
Figure BDA0002095468600000161
向50mL单口瓶中依次加入3-溴-N-羟基-2-甲基-6-甲硫基苯甲亚胺酰氯(0.70g，2.38mmol)，二氯甲烷15mL，三乙胺(0.65g，6.42mmol)，通入乙烯，开启磁力搅拌。常温搅拌12小时后经薄层色谱检测，反应完全。加入蒸馏水15mL，振荡，静置。分出有机相，无水硫酸钠干燥后，减压脱溶经柱层析纯化得白色晶体(0.55g，80.9％)。ESI-MS(m/z):287[M+H]+，309[M+Na]+，325[M+K]+。
实施例20
3-(3-溴-2-甲基-6-甲磺酰基)苯基-4，5-二氢异噁唑的合成
Figure BDA0002095468600000162
向50mL单口瓶中依次加入3-溴-N-羟基-2-甲基-6-甲磺酰基苯甲亚胺酰氯(0.70g，2.14mmol)，二氯甲烷15mL，三乙胺(0.65g，6.42mmol)，通入乙烯，开启磁力搅拌。常温搅拌12小时后经薄层色谱检测，反应完全。加入蒸馏水15mL，振荡，静置。分出有机相，无水硫酸钠干燥后，减压脱溶经柱层析纯化得白色晶体(0.59g，86.5％)。ESI-MS(m/z):319[M+H]+，341[M+Na]+，357[M+K]+。
实施例21
2-甲基-3-(4,5-二氢异噁唑-3-基)-4-甲硫基苯甲酸的合成
Figure BDA0002095468600000163
向50mL单口瓶中依次加入3-(氯羟亚胺甲基)-2-甲基-4-甲硫基苯甲酸(0.61g，2.35mmol)，二氯甲烷15mL，三乙胺(0.65g，6.42mmol)，通入乙烯，开启磁力搅拌。常温搅拌12小时后经薄层色谱检测，反应完全。加入蒸馏水15mL，振荡，静置。分出有机相，无水硫酸钠干燥后，减压脱溶经柱层析纯化得白色晶体(0.48g，81.3％)。ESI-MS(m/z):250[M-H]-。
实施例22
2-甲基-3-(4,5-二氢异噁唑-3-基)-4-甲磺酰基苯甲酸的合成
Figure BDA0002095468600000171
向50mL单口瓶中依次加入3-(氯羟亚胺甲基)-2-甲基-4-甲磺酰基苯甲酸(0.70g，2.40mmol)，二氯甲烷15mL，三乙胺(0.65g，6.42mmol)，通入乙烯，开启磁力搅拌。常温搅拌12小时后经薄层色谱检测，反应完全。加入蒸馏水15mL，振荡，静置。分出有机相，无水硫酸钠干燥后，减压脱溶经柱层析纯化得白色晶体(0.55g，80.9％)。ESI-MS(m/z):282[M-H]-。
实施例23
2-甲基-3-(4,5-二氢异噁唑-3-基)-4-甲硫基苯甲酸的合成
Figure BDA0002095468600000172
向50mL反应瓶中加入3-(3-溴-2-甲基-6-甲硫基)苯基-4，5-二氢异噁唑(0.75g，2.62mmol)，加入l5mL四氢呋喃。氮气保护下于-78℃缓慢滴加2.5M正丁基锂正己烷溶液2mL，搅拌2h后将反应液倒入干冰中，升至室温，加水10mL，用18％盐酸调节水相pH至酸性,有固体析出，抽滤，干燥，得到白色粉末(0.57g，86.6％)。ESI-MS(m/z):250[M-H]-。
实施例24
2-甲基-3-(4,5-二氢异噁唑-3-基)-4-甲磺酰基苯甲酸的合成
Figure BDA0002095468600000173
向50mL反应瓶中加入3-(3-溴-2-甲基-6-甲磺酰基苯基)-4,5-二氢异噁唑(0.72g，2.26mmol)，加入l5mL四氢呋喃。氮气保护下于-78℃缓慢滴加2.5M正丁基锂正己烷溶液2mL，搅拌2h后将反应液倒入干冰中，升至室温，加水10mL，用18％盐酸调节水相pH至酸性,有固体析出，抽滤，干燥，得到白色粉末(0.51g，79.6％)。ESI-MS(m/z):282[M-H]-。
实施例25
2-甲基-3-氰基-4-甲硫基苯甲酸的合成
Figure BDA0002095468600000174
向50mL反应瓶中加入3-溴-2-甲基-6-甲硫基苯腈(1.00g，4.13mmol)，加入l5mL金属钠干燥过的四氢呋喃。加入镁粉(10.0g，0.41mol)，加热回流2h后将反应液倒入干冰中，升至室温，加水10mL，用18％盐酸调节水相pH至酸性,有固体析出，抽滤，干燥，得到白色粉末(0.72g，84.1％)。ESI-MS(m/z):206[M-H]-。
实施例26
苯唑草酮的合成
Figure BDA0002095468600000181
50mL反应瓶中加入2-甲基-3-(4,5-二氢异噁唑-3-基)-4-甲磺酰基苯甲酸(0.45g，1.6mol)，再加入1mL二氯亚砜，加热回流3h。减压蒸除二氯亚砜，残余物加入3mL四氢呋喃，滴加到1-甲基-5-羟基吡唑(0.18g，1.8mmol)的四氢呋喃溶液中，再滴加0.2g三乙胺，室温搅拌3h。反应液加入0.2g碳酸钾，加热回流2h。减压蒸除溶剂，加水溶解，用18％稀盐酸调节至酸性，乙酸乙醋萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到白色晶体(0.44g，76.2％)。ESI-MS(m/z):364[M-H]+，362[M-H]-。
实施例27
苯唑草酮的合成
Figure BDA0002095468600000182
向高压釜中添加200mL的1,4-二氧六环、3-(3-溴-2-甲基-6-甲磺酰基)苯基-4,5-二氢化异噁唑(2.50g，7.7mmol)、1-甲基-5-羟基吡唑(0.77g，7.7mmol)、碳酸钾(2.69g，19.3mmol)、三乙胺(1.97g，19.3mmol)和氯化钯(0.014g，0.077mmol)和三苯基膦(0.042g，0.154mmol)。氮气置换两次，通入一氧化碳，压力保持在5.5～6.5kg/cm2，加热至120℃搅拌40小时。过滤，蒸除溶剂。加入1L水，稀硫酸调至酸性，过滤，沉淀用水洗涤三次，干燥，得灰白色粉末目的产物(2.27g，81.0％)。ESI-MS(m/z):364[M+H]+，362[M-H]-。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明实施例技术方案的精神和范围。

Claims (9)

1.一种 3-取代苯基-4,5-二氢异噁唑衍生物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
Figure 668942DEST_PATH_IMAGE002
（1）式V化合物发生羟胺化反应生成式Ⅶ化合物：将反应试剂加入到反应溶剂中，搅拌，加入式V化合物反应得到式Ⅶ化合物，所述反应试剂为羟胺或其盐及其水溶液或醇溶液；
（2）式Ⅶ化合物经重氮化卤代生成式Ⅷ化合物：在底物式Ⅶ化合物中加入氢卤酸，降至低温，加入亚硝酸钠反应得到式Ⅷ化合物；
（3）式Ⅷ化合物经过偶极环加成生成式Ⅸ化合物：将底物式Ⅷ化合物加入到溶剂中，加入碱，通入乙烯气体反应得到式Ⅸ化合物；
其中：A选自H、Cl、Br、I、CO2H；X选自Cl、Br或I；n选自0或2。
2.根据权利要求1所述的一种 3-取代苯基-4,5-二氢异噁唑衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1）的反应试剂为盐酸羟胺或羟胺的水溶液。
3.根据权利要求1所述的一种 3-取代苯基-4,5-二氢异噁唑衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1）的反应试剂和底物式V化合物的摩尔比为1~100：1。
4.根据权利要求1所述的一种 3-取代苯基-4,5-二氢异噁唑衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1）的反应试剂和底物式V化合物的摩尔比为5~20当量。
5.根据权利要求1-4任一项所述的一种 3-取代苯基-4,5-二氢异噁唑衍生物的制备方法，其特征在于，具体包括如下合成路线：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
；
或
Figure 789344DEST_PATH_IMAGE006
；
或
Figure 303502DEST_PATH_IMAGE008
；
或
Figure DEST_PATH_IMAGE010
；
或
Figure DEST_PATH_IMAGE012
。
6.根据权利要求5所述的一种 3-取代苯基-4,5-二氢异噁唑衍生物的制备方法，其特征在于，还包括原料2-甲基-6-甲硫基苯腈的制备方法如下：将2-甲基-6-硝基苯腈和甲硫醇钠加入到溶剂中反应制得。
7.一种用于制备3-取代苯基-4,5-二氢异噁唑衍生物的中间体，其结构如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE014
。
8.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法在制备苯唑草酮中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，具体方法如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE015
。/>
CN201910517375.8A 2019-06-14 2019-06-14 一种3-取代苯基-4，5-二氢异噁唑衍生物的制备方法及其用途和中间体 Active CN110183392B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910517375.8A CN110183392B (zh) 2019-06-14 2019-06-14 一种3-取代苯基-4，5-二氢异噁唑衍生物的制备方法及其用途和中间体

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910517375.8A CN110183392B (zh) 2019-06-14 2019-06-14 一种3-取代苯基-4，5-二氢异噁唑衍生物的制备方法及其用途和中间体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110183392A CN110183392A (zh) 2019-08-30
CN110183392B true CN110183392B (zh) 2023-03-28

Family

ID=67721886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910517375.8A Active CN110183392B (zh) 2019-06-14 2019-06-14 一种3-取代苯基-4，5-二氢异噁唑衍生物的制备方法及其用途和中间体

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110183392B (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111440160A (zh) * 2020-04-26 2020-07-24 黑龙江省绥化农垦晨环生物制剂有限责任公司 一种苯唑草酮制备方法及其应用
CN111848536B (zh) * 2020-07-17 2022-04-12 山东京博生物科技有限公司 一种3-[3-溴-2-甲基-6-(甲基磺酰基)苯基]-4，5二氢异噁唑制备方法
CN112125897B (zh) * 2020-09-30 2022-03-18 江苏七洲绿色化工股份有限公司 一种苯唑草酮的制备方法
CN112745270B (zh) * 2020-12-30 2023-02-24 河北医科大学 新化合物及其制备苯唑草酮中间体的方法
CN114163428B (zh) * 2022-02-11 2022-06-10 江苏七洲绿色科技研究院有限公司 一种苯唑草酮的制备方法
CN114436962B (zh) * 2022-03-09 2023-05-26 山东京博农化科技股份有限公司 一种苯唑草酮杂质的新合成方法
CN117964531A (zh) * 2022-10-25 2024-05-03 帕潘纳(北京)科技有限公司 一种苯唑草酮中间体的制备方法
CN116178295A (zh) * 2023-01-28 2023-05-30 山东亿盛实业股份有限公司 一种苯唑草酮代谢物t283的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101113137A (zh) * 1998-05-11 2008-01-30 巴斯福股份公司 制备1，2-氧氮杂环戊-2-烯基酰基苯用的中间体和其制备
CN103788083A (zh) * 2014-03-10 2014-05-14 中国药科大学 一种制备除草剂苯唑草酮的方法
CN105164121A (zh) * 2013-03-08 2015-12-16 美国安进公司 作为β分泌酶抑制剂的全氟化环丙基稠合的1,3-噁嗪-2-胺化合物以及其使用方法
WO2018118781A1 (en) * 2016-12-20 2018-06-28 Fmc Corporation Fungicidal oxadiazoles

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101113137A (zh) * 1998-05-11 2008-01-30 巴斯福股份公司 制备1，2-氧氮杂环戊-2-烯基酰基苯用的中间体和其制备
CN105164121A (zh) * 2013-03-08 2015-12-16 美国安进公司 作为β分泌酶抑制剂的全氟化环丙基稠合的1,3-噁嗪-2-胺化合物以及其使用方法
CN103788083A (zh) * 2014-03-10 2014-05-14 中国药科大学 一种制备除草剂苯唑草酮的方法
WO2018118781A1 (en) * 2016-12-20 2018-06-28 Fmc Corporation Fungicidal oxadiazoles

Also Published As

Publication number Publication date
CN110183392A (zh) 2019-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110183392B (zh) 一种3-取代苯基-4，5-二氢异噁唑衍生物的制备方法及其用途和中间体
CN110922367A (zh) 一种苯唑草酮的中间体及苯唑草酮的制备方法
CN101945861A (zh) 一种苯甲酰胺类化合物的制备方法
KR20170029501A (ko) 4-알콕시-3-히드록시피콜린산의 제조 방법
CN112745270A (zh) 新化合物及其制备苯唑草酮中间体的方法
CN112574111B (zh) 一种吡唑类除草剂中间体1-甲基-5羟基吡唑的制备方法
KR20010085876A (ko) 신규의 항당뇨제의 개선된 제조방법
WO2018065924A1 (en) Intermediates of mitogen-activated protein kinase kinase (map2k or mek) inhibitors and process for their preparation
WO2019047654A1 (zh) 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法
GB2055825A (en) Process for producing 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazone
WO2018228149A1 (zh) 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法
US20130060031A1 (en) Process for the preparation of highly pure ambrisentan
HU228678B1 (en) Process for preparing 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles
EP0061459A1 (en) PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF PHENOXYALCANE DERIVATIVES.
WO2019161705A1 (zh) 一种1，6-(对脒基苯基)己二醚新的合成方法
JPS63264439A (ja) ３，５，６−トリフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸の製造法
JPS6327337B2 (zh)
CN113620867B (zh) 一种氟吡菌酰胺的合成方法
CN115385792A (zh) 吡唑类除草剂中间体的制备方法
JP3903213B2 (ja) ４−ビフェニリル酢酸の製造方法
US8703991B2 (en) Synthesis of (phenylalkyloxy)phenyl-oxobutanoic acids
CN110903245B (zh) 一种合成1-烷基-2-三氟甲基-5-氨基-1h-咪唑的关键中间体及其制备方法
JP5148836B2 (ja) ニコチン酸誘導体又はその塩の製造方法
CN118324705A (zh) 一种异噁唑化合物的制备方法
CN117986198A (zh) 一种除草剂中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant