JP5952898B2 - [1,3]オキサジン - Google Patents
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Description
本発明は、BACE1および/またはBACE2阻害活性を有する[1,3]オキサジン、それらの製造、それらを含有する医薬組成物および治療活性物質としてのそれらの使用に関する。本発明は、BACE1機能性の標識と画像診断のために有用である、BACE1トレーサーとしての一般式Iの放射性−標識化合物をさらに提供する。
アルツハイマー病(AD)は、中枢神経系の神経変性障害であり、そして高齢者人口における進行性認知症の主な原因である。その臨床症状は、記憶、認知、時間および場所の見当識、判断力ならびに論理的思考の機能障害であるが、また重度の情緒障害でもある。現在のところ、この疾患またはその進行を防ぐか、あるいはその臨床症状を安定に回復させることができる処置法は存在しない。ADは、高い平均余命を持つ全ての社会における主要な健康問題になっており、そしてまた、それらの社会の医療制度にとって重大な経済的負担にもなっている。
それ故、非侵襲的イメージング手法(例えば、PET)の使用は将来における薬物の開発のための非常に貴重な手段である。非侵襲的核イメージング手法は様々な生体の生理機能および生化学についての基礎および診断情報を得るために使われることができる。これらの技術はそのような生体に投与された放射性トレーサーから放出された放射線を検出することができる洗練されたイメージング機器の使用に依存している。得られた情報は、放射性トレーサーの分布を時間の関数として明らかにする平面および断層の画像を提供するように再構成できる。放射性トレーサーの使用は、構造、機能、および最も重要には、被検体の生理機能および生化学における情報を含む画像を結果として得ることができる。この情報の多くは他の手段では得ることは出来ない。これらの試験において使用される放射性トレーサーは被検体の生理機能または生化学に関する特異情報の測定を可能にするインビボで定義された挙動をもつようにデザインされている。近年、放射性トレーサーは心臓機能、心筋血流、肺血流、肝機能、脳血流、局所脳の糖および酸素代謝に関する有益な情報を得るために利用されている(WO2007/041025)。さらに、PET画像は効率のよい効果的治療法の発見を促進するために薬物の開発の早い段階で、ヒトにおける正常および異常の神経化学についての非侵襲的および定量的測定を提供する。トレーサー量の標識化合物は新規の薬の早い段階での評価:生体分布の試験、薬物投与計画を効率良くするための受容体占有の試験および薬の作用の下流での応答を明らかにすることを可能にする。非侵襲的技術を用いてヒトにおける疾患の機序を理解することは、疾患の診断と処置におけるさらなる開発および新規の治療のさらなる発展と密接に関連している。
本発明の目的は、式Iの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩、前述の化合物の調製、それらを含有する医薬ならびにそれらの製造であり、加えて、BACE1および/またはBACE2活性の阻害に関連する疾患および障害、例えばアルツハイマー病および2型糖尿病などの治療および/または予防的処置における前述の化合物の使用である。さらに、神経組織(例えば、脳)内、上または周辺のβ−アミロイド斑の形成、または形成および沈着は、APPまたはAPP断片からのAβ産生を阻害することによって本化合物により阻害される。
[式中、
R1は、ハロゲン−C2−6−アルケニル、ハロゲン−C2−6−アルキニル、C1−6−アルコキシ−C2−6−アルケニル、C1−6−アルコキシ−C2−6−アルキニル、C2−6−アルケニル−C1−6−アルコキシおよびC2−6−アルキニル−C1−6−アルコキシから個々に選択される1〜4個の置換基によってそれぞれ置換されたアリール、またはヘテロアリールであり、
R2は、ハロゲンであり、
R3は、C1−6−アルキルであり、
R4は、
i)水素
ii)C1−6−アルキル、および
iii)ハロゲン
からなる群より選択され、
R5は、
i)水素
ii)C1−6−アルキル、および
iii)ハロゲン
からなる群より選択され、
R6は、
i)水素、および
ii)C1−6−アルキル
からなる群より選択され、
R7は、
i)水素、および
ii)C1−6−アルキル
からなる群より選択され、
そしてR1がC2−6−アルキニル−C1−6−アルコキシによって置換されたヘテロアリールである場合は、R4およびR5は両方とも水素であるか、両方ともハロゲンである]で示される化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7がここで記載したような意味をもつ]のトリチウム標識化合物である、本明細書で記載したとおりの式Iの化合物を提供する。
[式中、残基は、実施態様のいずれかにおいて記載されているとおりの意味を有する]である。特に式Icの化合物である。
式Iの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的特性を持つ。本発明の化合物は、BACE1および/またはBACE2活性の阻害に関連するということが見出された。本化合物は下記に示す試験にしたがって調査された。
a)ヒトAPPwt遺伝子(APP695)のcDNAを発現するベクターを安定的にトランスフェクトされたヒトHEK293細胞を使用して、細胞アッセイにおける本化合物の力価を評価した。その細胞を細胞培養培地(Iscove、それに加えて10%(v/v)ウシ胎仔血清、グルタミン、ペニシリン/ストレプトマイシン)の96−ウェルマイクロタイタープレート中に播種して、約80%コンフルエンスにし、そして本化合物を、FCSを含まず8%DMSOを含有する培地の1/10容量中10×濃度で加えた(DMSOの最終濃度を0.8% v/vで保持した)。加湿インキュベーター内、37℃、5% CO2での18〜20時間インキュベーション後、培養上澄を、Aβ40濃度の測定のために回収した。96ウェルELISAプレート(例えば、Nunc MaxiSorb)を、Aβ40のC末端を特異的に認識するモノクローナル抗体でコーティングした(Brockhaus et al., NeuroReport 9, 1481-1486; 1998)。非特異的結合部位の例えば1% BSAによるブロッキング、そして洗浄の後、培養上澄を適切な希釈で、西洋わさびペルオキシダーゼ結合Aβ検出抗体(例えば、抗体4G8、Senetek, Maryland Heights, MO)と共に加え、そして5〜7時間インキュベートした。続いて、マイクロタイタープレートのウェルを、0.05% Tween20を含有するトリス緩衝食塩水で十分に洗浄し、そしてこのアッセイを、クエン酸緩衝液中のテトラメチルベンジジン/H2O2で展開させた。反応を1容量の1N H2SO4を用いて停止させた後、反応を、ELISA読取機において450nm波長で測定した。培養上澄中のAβの濃度を、既知量の純粋なAβペプチドを用いて得た標準曲線から計算した。
本アッセイは、Ins1eラット細胞株における内因性細胞BACE2によるヒトTMEM27切断および細胞表面から培養培地への脱落の阻害の原理を使用し、続いてELISAアッセイにおいて検出する。BACE2の阻害は、用量依存的様式で切断および脱落を防ぐ。
[3H]−5−ブタ−2−イニルオキシ−ピラジン−2−カルボン酸[3−((R)-2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオローフェニル]−アミド結合部位の分布ならびにBACE1の結合特異性は雄のSprague-Dawleyラットを用いてインビトロオートラジオグラフィ−によって調査された。動物は殺処分して、それらの脳を迅速に取り除きドライアイスパウダー中で凍結した。10μm−厚さの矢状切片をクライオスタットマイクロトーム(Cryostat microtome)で切出し、そして、付着ガラススライドの上に解凍−マウントした。脳切片はリンゲル緩衝液(NaCl 120mM、KCl 5mM、CaCl2 2mM、MgCl2 1mM、トリス−HCl 50mM、pH7.4)に室温で最初は10分間インキュベーションし、次に、1nMまたは10nMの[3H]−5−ブタ−2−イニルオキシ−ピラジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオローフェニル]−アミドを含むリンゲル緩衝液中で60分間インキュベーションした。非特異的結合(NSB)の評価のために、追加系列の切片を放射性トレーサーと参考BACE1阻害剤((S)−3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5’H−スピロ[クロメノ[2,3−c]ピリジン−5,5’−オキサゾール]−2’−アミン(CAS Nr 1215869-02-5; 実施例 294 、 WO2010030954)を10μMで含むリンゲル緩衝液でインキュベーションした。インキュベーションの終わりに、切片は氷冷したリンゲル緩衝液中で5分間3回リンスし、次に4℃で蒸留水に迅速に一回浸した。スライドにマウントした脳切片を冷空気下で3時間乾燥し、そして[3H]−ミクロスケール(microscale)と共にFujiイメージングプレートに5日間感光した。次にイメージングプレートを高解像度のFujiBASリーダーでスキャンした。関心の脳領域に結合した放射性トレーサーの全量(TB)はMCID画像分析プログラムを使って測定し、そしてタンパク質mg当りの結合放射性トレーサーのfmol(結合放射性トレーサーのfmol/タンパク質mg)として表わした。BACE1に特異的に結合した[3H]−5−ブタ−2−イニルオキシ−ピラジン−2−カルボン酸[3−((R)-2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオローフェニル]−アミドの量(SB)は式SB=TB−NSBによって計算された。得られた結果は、ラット脳内における実施例2の結合部位の広範な分布を示し、これはBACE1mRNAの周知の分布と一致した(Brian D. Bennett, Safura Babu-Khan, Richard Loeloff, Jean-Claude Louis, Eileen Curran, Martin Citron, and Robert Vassar, The Journal of Biological Chemistry. 275, 20647-51, 2000)。最も高濃度の実施例2の結合部位は、歯状回ならびに海馬のCA3、小脳、淡蒼球、および黒質領域で観察された。10μMの特異的BACE1阻害剤Aと1nMの実施例2のコインキュベーションはトレーサー結合を80%より以上減少させ、実施例2がインビトロでBACE1に特異的に結合することを実証した。さらに、トリチウム標識したトレーサー候補物が、インビトロのオートラジオグラフィーによってサルおよびヒトの脳組織切片におけるBACE1との結合を調べて比較するために使用された。実施例2はBACE1に非常によく似た程度で結合することを実証することができ、その事は様々な種におけるBACE1−特異トレーサーとしての実施例2の翻訳性を示唆した。
BACE1イメージングのための[3H]−5−ブタ−2−イニルオキシ−ピラジン−2−カルボン酸[3−((R)-2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)-4−フルオロ−フェニル]−アミドのインビボでの特性は若い雄のSprague-Dawleyラットを用いて体外オートラジオグラフィーの方法によって分析された。動物に、1mCi/kg[3H]−5−ブタ−2−イニルオキシ−ピラジン−2−カルボン酸[3−((R)-2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)-4−フルオロ−フェニル]−アミド(37.7nmol/kgに相当)を静脈内投与して、注射後様々な時点で殺処理した。インビボでのトレーサー結合の特異性を試験するために、ラットに10mg/kgの参照BACE1阻害剤((S)−3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5’H−スピロ[クロメノ[2,3−c]ピリジン−5,5’−オキサゾール]−2’−アミン (CAS Nr 1215869-02-5; 実施例 294 、 WO2010030954)をトレーサー注入の3時間前に前投与した(経口投与)。動物は注射後様々な時点(注射後、5、15、30、60,120分)で殺処分し、それらの脳を迅速に取り除きドライアイスパウダー中で凍結した。10μm−厚さの矢状切片をクライオスタットマイクロトーム(Cryostat microtome)で切出し、そして、付着ガラススライドの上で解凍−マウントした。スライド−マウントした脳切片は冷空気流下で3時間乾燥し、そして[3H]−ミクロスケール(microscale)と共にFujiイメージングプレートに5日間感光した。次にイメージングプレートを高解像度のFujiBASリーダーでスキャンした。関心の脳領域に結合した放射性トレーサーの全量(TB)はMCID画像分析プログラムを使って測定され、そしてタンパク質mg当りの結合放射性トレーサーのfmol(結合放射性トレーサーのfmol/タンパク質mg)として表わされた。BACE1に特異的に結合した[3H]−5−ブタ−2−イニルオキシ−ピラジン−2−カルボン酸[3−((R)-2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)-4−フルオローフェニル]−アミドの量(SB)は式SB=TB−NSBに従って計算した。[3H]−5−ブタ−2−イニルオキシ−ピラジン−2−カルボン酸[3−((R)-2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオローフェニル]−アミドは、好ましい脳/血漿比率を示してラット脳に入ることが分かった。インビボ結合の観察された分布パターンは、歯状回ならびに海馬のCA3領域、小脳、淡蒼球、および黒質における最も高い集積をもつインビトロ分布に完全に対応した。さらに、結合はBACE1リガンドAでの前処理によって明らかに減少したので、実施例2のインビボ集積は主にBACE1−特異的であることが分かった。注入後の様々な時点でのトレーサー結合の分析は、典型的PETの収集時間の120分の間に実施例2の結合の好ましい洗い出し動態を証明した。
式Iの化合物および薬学的に許容しうる塩は、治療活性物質として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかしながら、投与は、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、または例えば、注射液剤の剤形で非経口的に行うこともできる。
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する。
1.成分1、2、3および4を混合し、そして精製水で顆粒化する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4.成分5を加え、そして3分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
以下の組成のカプセル剤を製造する。
1.成分1、2および3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.成分4および5を加え、そして3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する。
式Iの化合物を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
以下の組成の坐剤を製造する。
坐薬用錬剤をガラスまたはスチール容器中で溶解し、十分に混合し、そして45℃に冷却する。その後、微粉砕した式Iの化合物をそれに加え、そしてそれが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し;次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙または金属箔で個別に包む。
以下の組成の注射液剤を製造する。
式Iの化合物を、ポリエチレングリコール400と注射用水(一部)の混合物に溶解する。酢酸によりpHを5.0に調整する。残量の水を加えて、容量を1.0mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、そして滅菌する。
以下の組成のサシェ剤を製造する。
式Iの化合物を、乳糖、微晶質セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、そしてポリビニルピロリドンの水中混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび香味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
一般手順:
テトラヒドロフラン(400mL)中の(R)−(+)−tert−ブチルスルフィンアミド(89.8mmol)の溶液をケトン(98.7mmol)およびチタニウム(IV)エトキシド(178.4mmol)と順に処理した。溶液は還流温度で3〜18時間撹拌した。後処理のために、混合溶液を22℃に冷却し、ブライン(400mL)で処理した。懸濁液を10分間撹拌し、そしてダイカライトで濾過した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて、水で洗浄し、乾燥しそして蒸発させた。残渣をヘプタンおよび酢酸エチルの混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋なスルフィニルイミンA2得た。
一般手順(レフォルマトスキー反応を経て):
乾燥装置中で、無水ジエチルエーテル(45mL)中に新しく活性化した亜鉛粉末の懸濁液を不活性雰囲気下で熱して還流した。無水ジエチルエーテル(25mL)中のスルフィニルイミンA2(9.81mmol)およびエチル2−ブロモ−2,2−ジフルオロアセテート(3.98g、2.52mL、19.6mmol)の溶液を15分間以上で滴下して加えて、その間、内部の温度は上昇し還流は増加した。懸濁液をさらに5時間還流した。後処理のために、23℃に冷まし、セライトで濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液は塩化アンモニウムの飽和溶液(300mL)に注ぎ、酢酸エチル(2x300mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、4.59gの粗物質を褐色油状物として得て、これをヘプタンおよび酢酸エチルの8:1−混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、70g)により精製して、スルフィンアミドジフルオロエステルA3を得た。
無水テトラヒドロフラン(24mL)中のスルフィンアミドジフルオロエステルA3(4.4mmol)の溶液を0℃に冷却し、そして水素化ホウ素リチウム(9.0mmol)で処理した。撹拌を0℃で15分間続けた。次に反応混合物を室温に温め、そしてさらに2〜18時間撹拌した。後処理のために、反応に水を加えてクエンチして反応体積を減圧下で減少させ、そして酢酸エチルで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させて、残渣を得て、これを溶出剤としてn−ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体アルコールA4を得た。
一般手順
メタノールまたはテトラヒドロフラン(30〜60mL)中のスルフィンアミドアルコールA4(10.3mmol)の溶液を塩酸溶液(1,4−ジオキサン中に4M、10−13mL)で処理した。撹拌を23℃で2〜18時間続けた。その後、混合物は酢酸エチルおよび炭酸ナトリウムの水溶液(2M)で分配した。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、残渣を得て、これを溶出剤としてn−ヘプタンと酢酸エチルの混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋なアミノアルコールA5を得た。
一般手順
エタノール(40mL)中のアミノアルコールA5(8.4mmol)の溶液をアルゴン下23℃で臭化シアン(1.33g、12.6mmol)で処理した。明黄色反応溶液を密閉管中で、85℃で24時間撹拌した。23℃に冷まし、反応混合物に氷を加え、続いてジクロロメタン、水、および炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(pH=8)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いるか、あるいは、溶出剤としてn−ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋なアミノオキオキサジンA6を得た。
一般手順
エタノール(35mL)中のニトロ化合物A6(4.47mmol)の溶液を23℃で不活性雰囲気下で、パラジウム坦持炭素(10%Pd/C、238mg、5mol%)で処理して、そして混合物を水素雰囲気下(バルーン)で23℃で1時間撹拌した。触媒は濾別し、そしてエタノールで2回洗浄した。溶媒は減圧下で取り除いて、さらに精製をせずに用いた粗生成物として中間体ジアミンA8を得た。
一般手順
酢酸(9.6mL)中のジアミンA8(500mg、1.9mmol)およびヨウ化アンモニウム(308mg、2.1mmol)の溶液を過酸化水素の水溶液(35%、0.19mL、2.1mmol)で室温で処理した。一晩撹拌の後に出発物質の50%が残っていた。同当量のヨウ化アンモニウムおよび過酸化水素を加え、室温で一晩撹拌を続けた。後処理のために、反応混合物は濾過し、濾液をチオ硫酸ナトリウムで処理し、次に酢酸エチルで抽出した(3x)。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、減圧下で蒸発させた。残存する酢酸を取り除くために粗生成物はジクロロメタンに溶解し、そして再び炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で抽出した。粗生成物
を、溶出剤としてヘプタン/酢酸エチルの勾配を用いたIsoluteフラシュNH2カラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なヨウ素誘導体D1を得た。
一般手順
2mLのトリチウム化フラスコ内に、ヨウ素ジアミンD1(0.026mmol)、パラジウム(炭素上に10%)(27.6mg、0.026mmol)、およびトリエチルアミン(7.26μL、0.52mmol)の混合物を酢酸エチル(1.0mL)中に懸濁した。フラスコはトリチウムマニフォールド(RC−TRITEC)に固定し、そして凍結−ポンプ−解凍によって脱ガスした。トリチウムガスを導入し、そして反応混合物を710mbarでトリチウムの雰囲気下で4時間激しく撹拌した。混合物を液体窒素で冷却し、そして反応容器中の過剰のトリチウムガスは廃棄−トリチウムのためのウラニウム−トラップに再吸収させた。溶媒は凍結乾燥除去し、そして不安定なトリチウムはエタノールおよび水の9:1の混合物(3x1mL)との凍結乾燥によって除去した。残った黒色固体はエタノール(1mL)に懸濁し、0.25μmシリンジフィルターで濾過し、エタノールで洗浄した。D2を集め、そして20mLエタノール貯蔵液として保存した。
5−ブタ−2−イニルオキシ−ピラジン−2−カルボン酸[3−((R)-2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)-4−フルオロ−フェニル]−アミド
[3H]−5−ブタ−2−イニルオキシ−ピラジン−2−カルボン酸[3−((R)-2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
5−クロロピラジン−2−カルボン酸
メチル5−クロロピラジン−2−カルボン酸(CAS [33332-25-1]、1g、5.79mmol)をTHF(50mL)と水(50mL)の混合物に溶解した。水酸化リチウム一水和物(243mg、5.79mmol)を加え、反応混合物をRTで一晩撹拌した。pHを1M HClで1に調製し、そして生成物をEtОAcの3部分で抽出した。合わせた有機層をNa2SО4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(SiО2、50g、DCM中0〜20%MeОH)で精製して、標記化合物を白色固体(741mg、81%)として得た。MS (ISP): m/z = 159.0 [M+H]+。
5−クロロピラジン−2−カルボン酸(367mg、2.31mmol)をMeОH(25mL)と混合して無色の溶液を得た。4−(4,6−ジメトキシ[1.3.5]トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド水和物(DMTMM、705mg、2.55mmol)を0℃で加え、そしてその溶液を0℃で30分間撹拌した。MeОH(10mL)中の(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体A8.1、600mg、2.31mmol)の溶液を滴下して加えて、そして反応混合物は0℃で一晩撹拌した。飽和NaHCО3水溶液を加え、生成物をAcОEtの3部分で抽出した。合わせた有機層をNa2SО4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(SiО2、50g、ヘプタン中50〜100%EtОAc)で精製した。白色固体(540mg、58%)。MS (ISP): m/z = 400.1 [M+H]+。
(R)-N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)-4−フルオロフェニル)−5−クロロピラジン−2−カルボキサミド(540mg、1.35mmol)をDCM(15mL)と混合して無色の溶液を得た。Boc2О(310mg、1.42mmol)を0℃で加え、そして反応混合物をこの温度で一時間撹拌した。RTに温めた後、撹拌を5時間続けた。さらなるBoc2О(310mg、1.42mmol)を加え、反応温合物を一晩撹拌した。次に、Boc2Оの3度目の部分(310mg、1.42mmol)を加え、もう1日間撹拌した。反応物を飽和NaHCО3水溶液で希釈した後、生成物をDCM(3部分)で抽出した。有機層をNa2SО4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(SiО2、50g、ヘプタン中0〜100%EtОAc)で精製した。白色固体(405mg、60%)。MS (ISP): m/z = 500.2 [M+H]+。
((R)−4−{5−[(5−クロロ−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−フルオロ−フェニル}−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(400mg、800μmol)をDMF(1.2mL)と混合して、無色の溶液を得た。KОtBu(180mg、1.6mmol)およびプロパルギルアルコール(449mg、477μL、8.00mmol)を加えて、そして反応混合物をRTで2時間撹拌した。水を注意深く加えて、そして生成物をEtОAcで抽出した。有機層をNa2SО4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(SiО2、20g、ヘプタン中0〜50%EtОAc)で精製した。明黄色固体(350mg、84%)。MS (ISP): m/z = 520.2 [M+H]+。
((R)−5,5−ジフルオロ−4−{2−フルオロ−5−[(5−プロパ−2−イニルオキシ−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(350mg、674μmol)をDCM(5.2mL)と混合し、明黄色溶液を得た。溶液を0℃に冷却し、そしてTFA(768mg、519μL、6.74mmol)を加えた。0℃で30分撹拌した後、氷浴を取り除いて、そして反応を温めて室温で6時間撹拌した。反応溶液のpHを飽和NaHCО3水溶液を滴下して加えて8に調整し、そして、生成物をDCMで抽出した。有機層をNa2SО4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。無色の泡状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(SiО2、10g、ヘプタン中0〜80%EtОAc)で精製した。無色の泡状物(230mg、81%)。MS (ISP): m/z = 420.1 [M+H]+。
(R)-N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)-4−フルオロフェニル)−5−(プロパ−2−イニルオキシ)ピラジン−2−カルボキサミド(170mg、405μmol)をトリ−n−ブチルチンメトキシド(651mg、586μmol、2.03mmol)と混合して、そして60℃で6時間熱した。反応混合物をRTに冷まし、フラッシュクロマトグラフィー(SiО2、20g、ヘプタン中0〜50%EtОAc)で精製し、標記化合物(195mg、68%)を無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 710.2 [M+H]+。
セプタムシールしたバイヤル中に[Pd(tBu3)2](2.05mg、2.89μmol)をDMF(200μL)に溶解した。[11C]ヨードメタン(Larsen, P., Ulin, J., Dahlstrom, K., J. Label. Compds. Radiopharm. 37, 73-75, 1995にしたがって調製した)をカニューレを経てバイヤルの中へヘリウムの流れ(30mL/分)の中で移行させた。一旦放射活性がプラトーに達したなら、溶液は室温で4分間放置し、その後、DMF(100μL)中の(R)-N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)-4−フルオロフェニル)−5−(3−(トリブチルスタニル)プロパ−2−イニルオキシ)ピラジン−2−カルボキサミドの2.03mgの溶液を加え、そして反応を室温でさらに4分間続けた。反応混合物はトリエチルアミン緩衝液(pH7.2)の10mL中に希釈し、そしてWater C18 SepPak Plusを通過させた。セプパック(SepPak)をアセトニトリル:トリエチルアミン緩衝液(pH7.2)(10:90)の10mLで洗浄した。粗生成物は純アセトニトリルの1mLでセプパックから溶出し、トリエチルアミン緩衝液(pH7.2)の0.5mLと混合し、そして40%アセトニトリル:60%トリエチルアミン緩衝液(pH7.2)とWaters XBridge C18 10μ(150x10mm)カラムを用いた精製のためにセミ分取HPLCに移した。
Claims (32)
- 式I:
[式中、
R1は、ハロゲン−C2−6−アルケニル、ハロゲン−C2−6−アルキニル、C1−6−アルコキシ−C2−6−アルケニル、C1−6−アルコキシ−C2−6−アルキニル、C2−6−アルケニル−C1−6−アルコキシおよびC2−6−アルキニル−C1−6−アルコキシから個々に選択される1〜4個の置換基によってそれぞれ置換された、アリールまたはヘテロアリールであり、
R2は、ハロゲンであり、
R3は、C1−6−アルキルであり、
R4 およびR 5 は両方とも、ハロゲンであり、
R6は、
i)水素、および
ii)C1−6−アルキル
からなる群より選択され、
R7は、
i)水素、および
ii)C1−6−アルキル
からなる群より選択される]で示される化合物
またはその薬学的に許容しうる塩。 - R1が、ハロゲン−C2−6−アルケニル、ハロゲン−C2−6−アルキニル、C1−6−アルコキシ−C2−6−アルケニル、C1−6−アルコキシ−C2−6−アルキニル、C2−6−アルケニル−C1−6−アルコキシまたはC2−6−アルキニル−C1−6−アルコキシによって置換されたヘテロアリールである、請求項1に記載の式Iの化合物。
- R1が、ハロゲン−C2−6−アルケニル、ハロゲン−C2−6−アルキニル、C1−6−アルコキシ−C2−6−アルケニル、C1−6−アルコキシ−C2−6−アルキニル、C2−6−アルケニル−C1−6−アルコキシまたはC2−6−アルキニル−C1−6−アルコキシによって置換されたピラジニルである、請求項1〜2のいずれかに記載の式Iの化合物。
- R1がC2−6−アルキニル−C1−6−アルコキシ−ピラジニルである、請求項1〜3のいずれかに記載の式Iの化合物。
- R2がFである、請求項1〜4のいずれかに記載の式Iの化合物。
- R3がメチルである、請求項1〜5のいずれかに記載の式Iの化合物。
- R4およびR5が両方ともFである、請求項1〜6のいずれかに記載の式Iの化合物。
- R6およびR7が両方とも水素である、請求項1〜7のいずれかに記載の式Iの化合物。
- R1が5−ブタ−2−イニルオキシ−ピラジニルである、請求項1〜8のいずれかに記載の式Iの化合物。
- 5−ブタ−2−イニルオキシ−ピラジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)-4−フルオローフェニル]−アミドである、請求項1〜9のいずれかに記載の式Iの化合物。
- [3H]−5−ブタ−2−イニルオキシ−ピラジン−2−カルボン酸[3−((R)-2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)-4−フルオロ−フェニル]−アミドである、請求項11に記載の式Iaのトリチウム標識化合物。
- [11C]−5−ブタ−2−イニルオキシ−ピラジン−2−カルボン酸[3−((R)-2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミドである、請求項13に記載の式Ia’の11C−標識化合物。
- BACE1トレーサーとしての使用のための、請求項11〜14のいずれか一項に記載の式Iaの化合物。
- BACE1結合試験における使用のための、請求項11〜14のいずれか一項に記載の式Iaの化合物。
- PETトレーサーとしての使用のための、請求項13〜14のいずれか一項に記載の式Iaの化合物。
- ホ乳類の脳におけるBACE1の画像診断における使用のための、請求項11〜14のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- 請求項11〜14のいずれか一項に定義したとおりの化合物を含むBACE1酵素の画像診断のための組成物。
- ホ乳類の脳におけるBACE1の画像診断のための組成物の製造のための、請求項11〜14のいずれか一項に定義したとおりの化合物の使用。
- 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜14のいずれかに記載の式Iの化合物。
- BACE1および/またはBACE2活性の阻害剤としての使用のための、請求項1〜14のいずれかに記載の式Iの化合物。
- 上昇したβ−アミロイドレベルおよび/またはβ−アミロイドオリゴマーおよび/またはβ−アミロイド斑およびさらに沈着によって特徴付けられる疾患および障害、またはアルツハイマー病の治療的および/または予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、請求項1〜14に記載の式Iの化合物。
- 糖尿病、または2型糖尿病の治療的および/または予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、請求項1〜14に記載の式Iの化合物。
- 請求項1〜14のいずれかに記載の式Iの化合物と薬学的に許容しうる担体および/または薬学的に許容しうる補助物質を含む医薬組成物。
- BACE1および/またはBACE2活性の阻害における使用のための医薬の製造のための、請求項1〜14のいずれかに記載の式Iの化合物の使用。
- 上昇したβ−アミロイドレベルおよび/またはβ−アミロイドオリゴマーおよび/またはβ−アミロイド斑およびさらに沈着によって特徴付けられる疾患および障害、またはアルツハイマー病の治療的および/または予防的処置のための医薬の製造のための、請求項1〜14のいずれかに記載の式Iの化合物の使用。
- 糖尿病、または2型糖尿病の治療的および/または予防的処置のための医薬の製造のための、請求項1〜14のいずれかに記載の式Iの化合物の使用。
- BACE1および/またはBACE2活性の阻害における使用のための、請求項1〜14のいずれかに記載の式Iの化合物。
- 上昇したβ−アミロイドレベルおよび/またはβ−アミロイドオリゴマーおよび/またはβ−アミロイド斑およびさらに沈着によって特徴付けられる疾患および障害、またはアルツハイマー病の治療的および/または予防的処置における使用のための、請求項1〜14に記載の式Iの化合物。
- 糖尿病、または2型糖尿病の治療的および/または予防的処置における使用のための請求項1〜14に記載の式Iの化合物。
- BACE1および/またはBACE2活性の阻害における使用のための、または、上昇したβ−アミロイドレベルおよび/またはβ−アミロイドオリゴマーおよび/またはβ−アミロイド斑およびさらに沈着によって特徴付けられる疾患および障害、アルツハイマー病、糖尿病または2型糖尿病の治療的および/または予防的処置のための、請求項1〜14のいずれかに記載の式Iの化合物を含む、医薬組成物。
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