JP6576433B2 - β−セクレターゼ阻害剤としてのシクロプロピル縮合チアジン−２−アミン化合物及び使用方法 - Google Patents

β−セクレターゼ阻害剤としてのシクロプロピル縮合チアジン−２−アミン化合物及び使用方法 Download PDF

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Description

関連出願
本出願は、２０１４年８月８日出願の米国仮特許出願第６２／０３５，２６９号の利益及びそれに対する優先権を主張するものであり、前記明細書はすべての目的についてあたかも本明細書に記載しているかのように本出願においてその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は概して、薬学的に活性な化合物、医薬組成物、ならびにアルツハイマー病、プラーク形成及び関連する中枢神経系（ＣＮＳ）障害を含むが、これらに限定されない、β−セクレターゼ介在性疾患ならびに状態を治療するためのその使用法に関する。
アルツハイマー病（ＡＤ）は世界中で１２００万人を超える高齢者が患っており、重要なことに罹患者数は増え続けている。ＡＤは６０歳を過ぎて臨床的に診断された認知症の大部分を占める。ＡＤは概して、記憶力、論理的思考、判断力及び見当識の進行性低下によって特徴づけられる。この疾患が進行するにつれて、運動能力、感覚能力及び発声能力に支障をきたし、複数の認知機能に広範な障害が生じる。認知機能の喪失は徐々に起こり、通常は自己、家族及び友人の認知の減退に至る。重度の認知障害の患者及び／または末期ＡＤと診断された患者は、概して寝たきりで、失禁状態になり、介護型ケアに依存する。ＡＤ患者は最終的に、最初の診断後、平均で約９〜１０年で死亡する。身体機能を奪い、概して屈辱的であり、最終的に致死的なＡＤの作用のために、診断されると直ちにＡＤを効果的に治療する必要がある。
ＡＤは、脳における２つの主要な生理学的変化によって特徴づけられる。第１の変化であるβアミロイドプラーク形成は、ＡＤが特徴的なβアミロイドペプチド（Ａ−β）、またはそのＡ−βフラグメントの形成、脳における沈着物（通常、βアミロイド「プラーク」もしくは「プラーク沈着物」と称する）及び脳血管における沈着物（βアミロイド血管症）によって引き起こされるという考えの「アミロイドカスケード仮説」を裏付ける。β−アミロイドと付随するアミロイドプラーク形成がＡＤの病態生理学の中心となり、この難治性神経変性障害の初期に関与する可能性があることは、豊富な証拠によって示唆される。Ｖａｓｓａｒ＆Ｙａｎ，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１３：３１９−３２９（２０１４）。ＡＤにおける第２の変化は、タンパク質タウの凝集形態からなる神経細胞内神経原線維変化の形成である。ＡＤ患者で見いだされる以外に、神経細胞内神経原線維変化は他の認知症誘発性障害でも見いだされる。Ｊｏａｃｈｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｚ．Ｄｉｓ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓ．，６：７−３４（１９９２）。
Ａ−βの進行性脳沈着がＡＤの発症機序で重大な役割を果たし、認知症状に数年または更に数十年先行し得ることが、いくつかの証拠により示される。Ｓｅｌｋｏｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，６：４８７（１９９１）。培養物中で成長させた神経細胞からのＡ−βの放出ならびに健常者及びＡＤ患者の両方の脳脊髄液（ＣＳＦ）におけるＡ−βの存在が証明されている。Ｓｅｕｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５９：３２５−３２７（１９９２）。ＡＤ患者の剖検によって、記憶力及び認知に重要であると考えられるヒト脳の領域中にこれら２つの因子を含む、多数の病変が明らかになっている。
更に限定された解剖学的分布でのより少数のこれらの病変が、臨床的ＡＤを有しないほとんどの高齢者の脳で見いだされる。アミロイドを含有するプラーク及び血管性アミロイド血管症は、ダウン症、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、及び他の神経変性障害の個人の脳でも見いだされた。
Ａ−β形成はＡＤ発症の原因となる前兆または因子であると推定されている。更に詳細には、認知因子に関与する脳の領域でのＡ−βの沈着は、ＡＤ発症の主な要因と考えられる。βアミロイドプラークは主にアミロイドβペプチド（Ａ−βペプチド）からなる。Ａ−βペプチドは大きな膜貫通アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク分解による切断から誘導され、約３９〜４２のアミノ酸残基からなるペプチドである。Ａ−β４２（４２アミノ酸長）は、アルツハイマー病患者の脳におけるこれらプラーク沈着の主成分であると考えられている。Ｃｉｔｒｏｎ， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２５（２）：９２−９７（２００４）。
同様のプラークは、レビー小体認知症のいくつかの変種及び筋肉疾患である封入体筋炎で表れる。Ａβはまた、脳アミロイド血管症において脳血管を被覆する凝集体も形成する。これらのプラークは、タンパク質ミスフォールディング疾患に関連するプリオンなどの他のペプチドと共通するタンパク質フォールドである、アミロイド繊維と呼ばれる規則的な繊維状凝集体の神経原線維変化からなる。実験用ラットの研究は、ペプチドの二量体可溶性形態がアルツハイマー病発症における原因物質であり、可溶性アミロイドβオリゴマーの最小のシナプス毒性種であることを示唆する。Ｓｈａｎｋａｒ，Ｇ．Ｍ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｊｕｎｅ２２，２００８）ｏｎｌｉｎｅ ｄｏｉ １０：１０３８ ｎｍ １７８２。
β−セクレターゼ及びγ−セクレターゼを含むいくつかのアスパルチルプロテアーゼはＡＰＰのプロセシングまたは切断に関与しており、その結果Ａ−βペプチドが形成されると考えられている。βセクレターゼ（ＢＡＣＥ、通常はメマプシンとも称される）は、まずＡＰＰを切断して２つのフラグメント：（１）第１のＮ末端フラグメント（βＡＰＰ）及び（２）第２のＣ−９９フラグメントを生成して、その後γセクレターゼによって切断されてＡ−βペプチドを生じる。ＡＰＰはα−セクレターゼによって切断されて、β−アミロイドプラーク形成をもたらさないＡＰＰの分泌形態であるα−ｓＡＰＰを生成することも判明している。この別の経路は、Ａ−βペプチドの形成を妨げる。ＡＰＰのタンパク質分解プロセシングフラグメントの説明は、例えば米国特許第５，４４１，８７０号、同第５，７１２，１３０号及び同第５，９４２，４００号で見いだされる。
ＢＡＣＥは５０１のアミノ酸を含むアスパルチルプロテアーゼ酵素であり、β−セクレターゼ特異的切断部位でのＡＰＰのプロセシングに関与する。ＢＡＣＥはＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２の２つの形態で存在し、ＡＰＰの特異的切断部位に応じてそのように表示される。βセクレターゼは、Ｓｉｎｈａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４０２：５３７−５５４（１９９９）（ｐ５１０）及びＰＣＴ出願第ＷＯ２０００／１７３６９号に記載されている。Ａ−βペプチドは、ＢＡＣＥによるＡＰＰプロセシングの結果として蓄積するという説が提示されている。更にβセクレターゼ切断部位でのＡＰＰのｉｎ ｖｉｖｏプロセシングは、Ａ−β産生における律速工程であると考えられている。Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ． ｅｔ ａｌ．，Ａｌｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．３：１−１９（１９９７）。したがってＢＡＣＥ酵素活性の阻害はＡＤの治療において望ましい。
研究によって、ＢＡＣＥの阻害はＡＤの治療と関連がある可能性があることが示されている。ＢＡＣＥ酵素はβ−アミロイドすなわちＡ−βの生成に必須である。ＢＡＣＥノックアウトマウスはβ−アミロイドを産生せず、ニューロン欠損及び一定の記憶力欠如を含むアルツハイマーに関連する症状がない。Ｃｏｌｅ，Ｓ．Ｌ．，Ｖａｓｓｅｒ，Ｒ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ２：２２，２００７．ＡＰＰを過剰発現するトランスジェニックマウスと交配した場合、ＢＡＣＥ欠損マウスの子孫は対照動物と比較して脳抽出液中のＡ−βの量の減少を示す（Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，４：２３１−２３２（２００１））。ＢＡＣＥがβ−アミロイドの形成を開始するという事実、及びＢＡＣＥレベルがこの疾患で上昇するという観察結果は、ＢＡＣＥ阻害に対しておこなわれ、したがってβ−アミロイド及びその関連する毒性を減少させる療法を開発するための直接的かつ有力な理由を与える。この目的のためにβセクレターゼ活性の阻害及び脳におけるＡ−βの対応する減少は、ＡＤ及び他のβアミロイドまたはプラーク関連障害を治療するための治療法を提供することとなる。
したがってＡＤの可能性のある治療としてＡ−βペプチド形成及び沈着を調節または減少させるアプローチは、研究者及び投資家などのどちらからも同様に多大な注目、支持ならびに協力を得ている。Ａ−β降下剤である、小分子γ−セクレターゼ阻害剤ＬＹ４５０１３９（「セマガセスタット」）は、アルツハイマー病の治療の第ＩＩＩ相臨床試験まで進んだ。血漿中のセマガセスタットの薬物動態学、ならびにセマガセスタット投与に対する薬力学反応としての血漿及び脳脊髄液（ＣＳＦ）Ａ−βペプチドレベルを単回及び複数回投与における健常なヒト対象で評価し、そして薬物動態及び薬力学的変化を２回の臨床試験において軽度〜中度のＡＤ患者でも評価した（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．（２００９），１０（１０）；Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００７；３０（ｐｇｓ３１７−３２５）；及びＮｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００６，６６（ｐｇｓ６０２−６２４））。
ＡＤ及びプラーク関連障害を治療しようとして、更なるアプローチがとられている。脳におけるプラーク沈着の形成を減少させるための１つのそのようなアプローチは、ＢＡＣＥ活性の阻害及びしたがってその低減を含む。Ｖａｓｓａｒ＆Ｙａｎ，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１３：３１９−３２９（２０１４）。例えば以下の特許公報のそれぞれは、ＡＤ及び他のβ−セクレターゼ介在性障害を治療するために有用なＢＡＣＥの阻害剤を記載する。ＷＯ１４／０９８８３１、ＷＯ１４／０９３１９０、ＷＯ１４／０６６１３２、ＷＯ１４／６５４３４、ＷＯ１４／０６２５５３、ＷＯ１４／０６２５４９、ＷＯ１４／０９８８３１、ＷＯ１４／０９９７９４、ＷＯ１４／０９９７８８、ＷＯ１４／０９７０３８、ＷＯ１４／０１３０７６、ＷＯ１３／１８２６３８、ＷＯ１３／１６４７３０、ＷＯ１３／０３０７１３、ＷＯ１３／０２８６７０、ＷＯ１３／００４６７６、ＷＯ２０１２１６２３３４、ＷＯ１２／１６２３３０、ＷＯ１２／１４７７６２、ＷＯ２０１３１３９４２５、ＷＯ２０１２１３８７３４、ＵＳ２０１２０２４５１５７、２０１２０２４５１５４、２０１２０２３８５５７、２００９０８２５６０、２０１０１６０２９０、２０１００７５９５７、ＷＯ２００９１５１０９８、ＷＯ２０１１０２９８０３、ＷＯ２０１４０４５１６２、ＷＯ２０１１０５７３８、ＷＯ２００９１３４６１７、ＷＯ２０１０１３７９４、ＷＯ２０１０１３３０２、ＵＳ２０１１０１５２２５３、２００９２０９７５５、ＥＰ２７０３４０１（ＷＯ２０１２１４６７６２と同じ）及びＥＰ０１９４２１０５。例えばＵＳ２０１２０２４５１５４は、一般式
Figure 0006576433
 の神経疾患を治療するためのＢＡＣＥ阻害剤としての「置換アミノチアジン誘導体」を記載し、
一方、欧州特許第２７０３４０１号は「ピリジン誘導体及びそれを含有するＢＡＣＥ１阻害剤」を記載して、一般式：
Figure 0006576433
 の化合物を開示する。
リソソームアスパラギン酸プロテアーゼカテプシンＤ（ＣａｔＤ）は真核生物で遍在的に発現される。ＣａｔＤ活性は、エンドサイトーシス、ファゴサイトーシスもしくはオートファゴサイトーシスにより送達される、真核生物内のエンドソーム及びリソソーム区画内のタンパク質基質の酸依存性の広範または部分的タンパク質分解を達成するために必須である。ＣａｔＤはまた、サイトゾル及び細胞外環境中の小さなサイズの基質に対して生理的ｐＨで作用することもできる。マウス及びショウジョウバエＣａｔＤノックアウトモデルは、組織ホメオスタシス及び臓器発達におけるＣａｔＤの多病態生理学的役割を明らかにした。
タンパク質カテプシンＤの阻害は、望ましくない副作用に関係するとされている。例えばカテプシンＤの阻害は、異常な網膜発生及び網膜萎縮に関連すると考えられている。特にマウスにおいて、カテプシンＤは網膜の光受容体細胞の代謝維持に必須であり、欠乏すると細胞のアポトーシスが起こり、一方でＩＮＬニューロンの喪失は小膠細胞からの一酸化窒素放出が関与することが見いだされた。しかしまったく同じマウスで、カテプシンＢまたはＬが不足しているマウスの網膜では萎縮変化は検出されないことも判明した。Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００３，Ｆｅｂ２２（２）：１４６−１６１．更にカテプシンＤ（ＣａｔＤ）欠乏の動物モデルは、バッテン病と総称される小児神経変性疾患群である、ニューロンセロイド脂褐素症（ＮＣＬ）で観察されるものと類似した進行性かつ執拗な神経変性表現型によって特徴づけられる。アポトーシス促進性分子であるＢａｘの標的欠失はアポトーシスマーカーを防止するが、ＣａｔＤ欠乏によって誘導される神経細胞死及び神経変性は防止しないことが示されており、このことは、マクロオートファジー−リソソーム分解経路における変化が、アポトーシスの非存在下でＮＣＬ／バッテン病における神経細胞死に関与する可能性があることを示唆する。Ａｕｔｏｐｈａｇｙ，２００７，Ｓｅｐｔ−Ｏｃｔ；３（５）：４７４−４７６。最終的にＣａｔＤの阻害の有害作用は、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１１；６（７）：ｅ２１９０８，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ７−１−２０１１で提示されているデータから明らかである。ＰＬｏＳ Ｏｎｅ誌の著者らは、ゼブラフィッシュにおいて、カテプシンＤのノックダウンが網膜色素上皮に影響を及ぼし、浮袋発生を損ない、そして早死の原因となることを見いだした。ゼブラフィッシュにおいてＣａｔＤノックダウンによって生じる主な表現型の変化は次のものであった。１．眼及び網膜色素上皮の発達異常；２．浮袋がないこと；３．皮膚の色素過剰；４．成長抑制及び早死。レスキュー実験でこれら表現型の変化に至る発生過程におけるＣａｔＤの関与を確認した。
更に文献を考慮すると、このような毒性所見がヒトＢａｃｅ介在性アルツハイマー病臨床試験の終了に影響を及ぼした可能性がある。Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙは、ラット毒性試験で、より高用量の化合物を３ヶ月投与するとラットの眼の色素上皮を損傷することを証明した後に、ＬＹ２８１１３７６の第Ｉ相臨床試験を終了した。網膜層には封入体があり、広範の損傷があった。第Ｉ相投薬試験を終了し、眼の診断のために招かれたヒトは異常を示さなかった。（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｒｕｍ Ｎｅｗｓ，３−３１−２０１１ ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ ｏｎ Ｍａｒｔｉｎ Ｃｉｔｒｏｎ’ｓ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ａｔ ｔｈｅ ＡＤ／ＰＤ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ３−２０１１ｉｎ Ｂａｒｃｅｌｏｎａ，Ｓｐａｉｎ）
したがって他のタンパク質もしくは生物学的経路の発現及び／もしくは機能との介入もしくはその低減、または直接的もしくは間接的阻害におそらくは起因する望ましくない副作用の問題はなく、ＢＡＣＥの活性を調節し、ＢＡＣＥについて適度に選択的である化合物を提供することが望ましい。
米国特許第５，４４１，８７０号明細書 米国特許第５，７１２，１３０号明細書 米国特許第５，９４２，４００号明細書 国際公開第２０００／１７３６９号 国際公開第２０１４／０９８８３１号 国際公開第２０１４／０９３１９０号 国際公開第２０１４／０６６１３２号 国際公開第２０１４／６５４３４号 国際公開第２０１４／０６２５５３号 国際公開第２０１４／０６２５４９号 国際公開第２０１４／０９８８３１号 国際公開第２０１４／０９９７９４号 国際公開第２０１４／０９９７８８号 国際公開第２０１４／０９７０３８号 国際公開第２０１４／０１３０７６号 国際公開第２０１３／１８２６３８号 国際公開第２０１３／１６４７３０号 国際公開第２０１３／０３０７１３号 国際公開第２０１３／０２８６７０号 国際公開第２０１３／００４６７６号 国際公開第２０１２／１６２３３４号 国際公開第２０１２／１６２３３０号 国際公開第２０１２／１４７７６２号 国際公開第２０１３／１３９４２５号 国際公開第２０１２／１３８７３４号 米国特許出願公開第２０１２／０２４５１５７号明細書 米国特許出願公開第２０１２／０２４５１５４号明細書 米国特許出願公開第２０１２／０２３８５５７号明細書 米国特許出願公開第２００９／０８２５６０号明細書 米国特許出願公開第２０１０／１６０２９０号明細書 米国特許出願公開第２０１０／０７５９５７号明細書 国際公開第２００９／１５１０９８号 国際公開第２０１１／０２９８０３号 国際公開第２０１４／０４５１６２号 国際公開第２０１１／０５７３８号 国際公開第２００９／１３４６１７号 国際公開第２０１０／１３７９４号 国際公開第２０１０／１３３０２号 米国特許出願公開第２０１１／０１５２２５３号明細書 米国特許出願公開第２００９／２０９７５５号明細書 欧州特許出願公開第２７０３４０１号明細書 欧州特許第０１９４２１０５号明細書
Ｖａｓｓａｒ＆Ｙａｎ，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１３：３１９−３２９（２０１４） Ｊｏａｃｈｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｚ．Ｄｉｓ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓ．，６：７−３４（１９９２） Ｓｅｌｋｏｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，６：４８７（１９９１） Ｓｅｕｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５９：３２５−３２７（１９９２） Ｃｉｔｒｏｎ， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２５（２）：９２−９７（２００４）。 Ｓｈａｎｋａｒ，Ｇ．Ｍ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｊｕｎｅ２２，２００８）ｏｎｌｉｎｅ ｄｏｉ １０：１０３８ ｎｍ １７８２。 Ｓｉｎｈａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４０２：５３７−５５４（１９９９）（ｐ５１０） Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ． ｅｔ ａｌ．，Ａｌｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．３：１−１９（１９９７） Ｃｏｌｅ，Ｓ．Ｌ．，Ｖａｓｓｅｒ，Ｒ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ２：２２，２００７ Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，４：２３１−２３２（２００１） Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．（２００９），１０（１０） Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００７；３０（ｐｇｓ３１７−３２５） Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００６，６６（ｐｇｓ６０２−６２４） Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００３，Ｆｅｂ２２（２）：１４６−１６１ Ａｕｔｏｐｈａｇｙ，２００７，Ｓｅｐｔ−Ｏｃｔ；３（５）：４７４−４７６ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１１；６（７）：ｅ２１９０８，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ７−１−２０１１ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｒｕｍ Ｎｅｗｓ，３−３１−２０１１ ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ ｏｎ Ｍａｒｔｉｎ Ｃｉｔｒｏｎ’ｓ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ａｔ ｔｈｅ ＡＤ／ＰＤ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ３−２０１１ｉｎ Ｂａｒｃｅｌｏｎａ，Ｓｐａｉｎ
本発明は、βセクレターゼ活性の調整のため、及びＡＤの治療法として有用な新種の化合物を提供する。特に本発明の化合物は、Ａ−βペプチドの形成の調節または軽減のため、したがって脳ならびにＣＮＳの両方でのβアミロイドプラークの形成の調節及び／または軽減のために有用である。この目的のために化合物は、ＡＤ及び他のβセクレターゼ及び／またはプラーク関連及び／または介在性障害の治療に有用である。例えば化合物は、ＡＤならびに脳でのβアミロイドペプチドの沈着または蓄積及びプラーク形成を伴う他の疾患または状態の急性及び／または慢性の予防及び／または治療のために有用である。
本発明により提供される化合物であって、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物及び薬学的に許容される塩を含む化合物は概して式Ｉによって定義され、
Figure 0006576433
 式ＩのＡ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ７のそれぞれは下記に定義される。本発明は更に式Ｉ及びその副次式の化合物を作成する手順、ならびに前記手順で有用な中間体も提供する。
本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物、及びβセクレターゼ介在性疾患の治療でのこれらの組成物の使用を更に提供する。例えば一実施形態で本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた有効な投与量の式Ｉの化合物を含む、医薬組成物を提供する。
前述の記載は本発明のある特定の態様を単にまとめたものであり、いかなる場合であっても本発明を制限することを意図するものではなく、またそのように解釈されるべきではない。本明細書中で引用されたすべての特許及び他の刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の実施形態１において、概して式Ｉによって定義される化合物であって、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物及び薬学的に許容される塩を含む化合物、
Figure 0006576433
 またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩が提供されており、
ここでＡ４がＣＲ４またはＮであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
Ａ６がＣＲ６またはＮであり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであって、ただしＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの２つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分のそれぞれが、Ｆ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルケニルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルケニル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分のそれぞれが、Ｆ、ＣＮ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ３がＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４ハロアルキルまたはシクロプロピルであって、ここで前記Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びシクロプロピルのそれぞれが１〜４つのＦ原子で任意で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−４−アルキル、ＮＨＣ１−４−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキルであり；
Ｒ７が−ＮＨ−Ｒ９または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９であり；
Ｒ９が炭素原子から形成される完全もしくは部分的に不飽和の３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であって、前記環が任意に、単環であれば１〜４つのヘテロ原子を含み、または二環であれば１〜５つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで前記環が独立してＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、
ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されており；
添字ｏが０、１または２から選択される。
本発明の代替的実施形態１では、概して式Ｉによって定義される化合物であって、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物及び薬学的に許容される塩を含む化合物が提供されており、
Figure 0006576433
 ここでＡ４がＣＲ４またはＮであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
Ａ６がＣＲ６またはＮであり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであって、ただしＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの２つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分のそれぞれが、Ｆ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ１及びＲａまたはＲｂのいずれかは任意に結合して、１つのＳヘテロ原子を含む５員飽和環を形成することができ；
Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６−アルキルＮＨ２、−Ｃ１−６−アルキルＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−アルキルＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル−ＯＣ１−６−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＣＨ２−ヘテロアリール、またはヘテロアリールであって、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル基のヘテロシクリル基が完全もしくは部分的に不飽和３、４、５、６または７員単環であって、前記環が３員環である場合Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含んでおり、前記環が４または５員環である場合Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含んでおり、前記環が６または７員環である場合Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を含んでおり、ここで前記−ＣＨ２−ヘテロアリール及びヘテロアリール基のうちのヘテロアリール基が、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１つ、２つ、３つまたは４つのヘテロ原子を含む、５または６員環であり、ここでＣ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３−６シクロアルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル基のＣ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルならびにＣ３−６シクロアルキル部分のそれぞれが、Ｆ、ＣＮ、メチル、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されており、更にここで前記−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル及び−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル基のヘテロシクリル基のそれぞれが、Ｆ、メチル、ＯＨまたはＯＣＨ３から独立して選択される１〜４つの置換基で任意に置換されており、更にここで−ＣＨ２−ヘテロアリール及びヘテロアリール基のヘテロアリール基のそれぞれがハロ、メチルまたはＯＨから独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）２Ｎ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルケニルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルケニル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分のそれぞれが、Ｆ、ＣＮ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ３がＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４ハロアルキルまたはシクロプロピルであって、ここで前記Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びシクロプロピルのそれぞれが１〜４つのＦ原子で任意で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−４−アルキル、ＮＨＣ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４−アルキルまたはＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ７が−ＮＨ−Ｒ９または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９であり；
Ｒ９が炭素原子から形成される完全もしくは部分的に不飽和の３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であって、前記環が任意に、単環であれば１〜４つのヘテロ原子を含み、二環であれば１〜５つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで前記環が独立してＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２−ピロリジノニル、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチニルオキシ、３−ペンチニルオキシ、２−ペンチルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、−ＯＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６チオアルコキシル、−ＯＣＨ２Ｃ３−６シクロアクリル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、ジオキソリル、−Ｏ−ヘテロシクリルまたは−ＯＣＨ２−ヘテロアリールであって、ここで−Ｏ−ヘテロシクリル基のヘテロシクリルが３、４、５、６または７員単環式の飽和環であって、前記ヘテロシクリル環が３員環である場合Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含んでおり、前記ヘテロシクリル環が４または５員環である場合Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含んでおり、前記ヘテロシクリル環が６または７員環である場合Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を含んでおり、ここで−ＯＣＨ２−ヘテロアリール基のヘテロアリール基がＮ、ＯもしくはＳから選択される１つ、２つ、３つまたは４つのヘテロ原子を含む、５または６員環であり、更にここでシクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、２−ペンチルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、−ＯＣＨ２Ｃ３−６シクロアクリル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、ジオキソリルまたは−ＯＣＨ２−ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、オキセタン−２−イルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されており；
添字ｏが０、１または２から選択される。
代替的実施形態１のいくつかの実施形態で本発明は、代替的実施形態１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ１が−ＣＨ２−ヘテロアリールまたはヘテロアリールであって、−ＣＨ２−ヘテロアリール及びヘテロアリールのヘテロアリール基が１つまたは２つのメチル基で任意に置換されたトリアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルから選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ１０が−ＯＣＨ２−ヘテロアリールであって、−ＯＣＨ２−ヘテロアリールのヘテロアリール基が独立して１つまたは２つのＦ、Ｃｌ、Ｂｒもしくはメチル基で任意に置換されたオキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルから選択される。
代替的実施形態１のいくつかの実施形態で本発明は、代替的実施形態１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ１０が−ＯＣＨ２−ヘテロアリールであって、−ＯＣＨ２−ヘテロアリールのヘテロアリール基が独立して１つまたは２つのＦ、Ｃｌ、Ｂｒもしくはメチル基で任意に置換されたオキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルから選択される。
実施形態２において、本発明は実施形態１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨまたはＣ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキルである。
実施形態３において、本発明は実施形態１または２のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３である。
実施形態４において、本発明は実施形態１、２または３のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＦ３である。
実施形態５において、本発明は実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨまたはＦである。
実施形態６において、本発明は実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＦ３のそれぞれ、及びＲａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨまたはＦである。
実施形態６ａにおいて、本発明は実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＨまたはＣＨ２ＯＣＨ３のそれぞれ、及びＲａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨである。
実施形態７において、本発明は実施形態１〜６のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨである。
実施形態８において、本発明は実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ３がＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２である。
実施形態９において、本発明は実施形態１〜８のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ７が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９であり；
またはＲ７が、
Figure 0006576433
 であり、
式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮである。
実施形態１０において、本発明は実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＡ４がＣＲ４またはＮであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
Ａ６がＣＲ６またはＮであり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであって、ただしＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＣＨ２ＯＣＨＦ２であり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨ２ＯＣＨＦ２であり；
Ｒ３がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨＦ２またはシクロプロピルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
実施形態１１において、本発明は実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここで
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＦ３であり；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨまたはＦであり；
Ｒ３がＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり；
Ｒ７が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９または
Figure 0006576433
 であり、
式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮである。
実施形態１２において、本発明は実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ７が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９である。
実施形態１３において、本発明は実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ７が
Figure 0006576433
 であり、
式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮである。
実施形態１４において、本発明は実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここで
Ａ４がＣＲ４であり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
Ａ６がＣＲ６であり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであって、ただしＡ５及びＡ８のうちの１つのみがＮであることを条件としており；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＦまたはＣＨ３である。
実施形態１５において本発明は、概して式Ｉによって定義される化合物であって、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物及び薬学的に許容される塩を含む化合物、
Figure 0006576433
 またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供しており、ここで
Ａ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ５がＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮであり；
Ａ６がＣＨまたはＣＦであり；
Ａ８がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、ただしＡ５及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ３がＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４ハロアルキルまたはシクロプロピルであって、ここでＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びシクロプロピルのそれぞれが１〜４つのＦ原子で任意で置換されており；
Ｒ７が−ＮＨ−Ｒ９または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９であり；
またはＲ７が、
Figure 0006576433
 であり、
式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮであり；
Ｒ９がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチエニルから選択される環であって、ここで前記環がＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
実施形態１６において本発明は、概して式ＩＩによって定義される化合物であって、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物及び薬学的に許容される塩を含む化合物を提供しており、
Figure 0006576433
 ここでＡ４がＣＲ４またはＮであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
Ａ６がＣＲ６またはＮであり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであって、ただしＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの２つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分のそれぞれが、Ｆ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルケニルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルケニル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分のそれぞれが、Ｆ、ＣＮ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ３がＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４ハロアルキルまたはシクロプロピルであって、ここで前記Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びシクロプロピルのそれぞれが１〜４つのＦ原子で任意で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−４−アルキル、ＮＨＣ１−４−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキルであり；
Ｒ７が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９であり；
またはＲ７が、
Figure 0006576433
 であり、
式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮであり；
Ｒ９が炭素原子から形成される完全もしくは部分的に不飽和の３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であって、前記環が任意に、単環であれば１〜４つのヘテロ原子を含み、または二環であれば１〜５つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで前記環が独立してＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されており；
添字ｏが０、１または２から選択される。
実施形態１７において、本発明は実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここで
Ａ４がＣＲ４またはＮであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
Ａ６がＣＲ６またはＮであり；
Ａ８はＣＲ８またはＮであり、ただしＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ３がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨＦ２またはシクロプロピルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
実施形態１８において、本発明は実施形態１〜６、７及び１６〜１７のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここで
Ａ４がＣＲ４であり；
Ａ５がＣＲ５であり；
Ａ６がＣＲ６であり；
Ａ８がＣＲ８であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＦまたはＣＨ３であり；
Ｒ３がＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり；
Ｒ７が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９または
Figure 0006576433
 であり
式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌまたはＮである。
実施形態１９において、本発明は実施形態１６〜１７のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ７が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９である。
実施形態２０において、本発明は実施形態１６〜１８のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＲ７が
Figure 0006576433
 であり、
式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮである。
実施形態２１において、本発明は実施形態１６〜２０のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＦ３のそれぞれ、及びＲａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨまたはＦである。
実施形態２２において、本発明は、式Ｉ−Ａを有する実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 0006576433
 ここでＡ４がＣＲ４またはＮであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
Ａ６がＣＲ６またはＮであり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであって、ただしＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分のそれぞれが、Ｆ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルケニルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルケニル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分のそれぞれが、Ｆ、ＣＮ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ３がＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４ハロアルキルまたはシクロプロピルであって、ここで前記Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びシクロプロピルのそれぞれが１〜４つのＦ原子で任意で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であり；
Ｒ９が炭素原子から形成される完全もしくは部分的に不飽和の３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であって、前記環が任意に、単環であれば１〜４つのヘテロ原子を含み、または二環であれば１〜５つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで前記環が独立してＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されており；
添字ｏが０、１または２から選択される。
実施形態２３において、本発明は実施形態１〜３、８〜２０及び２２のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
Ａ４がＣＲ４であり；
Ａ５がＣＲ５であり；
Ａ６がＣＲ６であり；
Ａ８がＣＲ８であり；ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ３がＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ２ＨまたはＣＨ２Ｆであり；
Ｒ９が炭素原子から形成される完全もしくは部分的に不飽和の３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であって、前記環が任意に、単環であれば１〜４つのヘテロ原子を含み、または二環であれば１〜５つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで前記環が独立してＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
実施形態２４において、本発明は実施形態１〜１９及び２２〜２３のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＡ４がＣＲ４またはＮであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
Ａ６がＣＲ６またはＮであり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであって、ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であって、ただしＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８の１つ以下がＮであることを条件としており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨであり；
Ｒ３がＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２ＨまたはＣＨ２Ｆである。
実施形態２５において、本発明は、式ＩＩ−Ａを有する実施形態１〜１２、１６〜１９及び２２〜２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 0006576433
 ここでＡ４がＣＲ４であって、Ｒ４がＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであって、Ｒ５がＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであって、Ｒ８がＨまたはＦであり、ただしＡ５及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＦ３であり；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨまたはＦであり；
Ｒ３がＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり；
Ｒ９が炭素原子から形成される完全に不飽和の５もしくは６員単環または８、９もしくは１０員二環であって、前記環が任意に、単環であれば１〜４つのヘテロ原子を含み、または二環であれば１〜５つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで前記環が独立してＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
実施形態２６において、本発明は実施形態２５に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨである。
実施形態２７において、本発明は実施形態２５及び２６のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ３がＣＨ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２である。
実施形態２８において、本発明は実施形態２５〜２７のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ３がＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２である。
実施形態２９において、本発明は実施形態２５〜２８のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ３がＣＨ２Ｆである。
実施形態３０において、本発明は実施形態２５〜２８のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ３がＣＨＦ２である。
実施形態３１において、本発明は実施形態２５〜３０のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＡ４がＣＦまたはＣＣｌであり；
Ａ５がＣＨ、ＣＦ、ＣＨ３またはＮであり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ８がＣＨである。
実施形態３２において、本発明は実施形態２５〜３１のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＡ４がＣＦであり；
Ａ５がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ８がＣＨである。
実施形態３３において、本発明は実施形態２５〜３１のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
Ａ４がＣＣｌであり；
Ａ５がＣＨまたはＣＦであり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ８がＣＨである。
実施形態３４において、本発明は実施形態２５〜３３のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＲ９がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチエニルから選択される環であって、前記環がＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
実施形態３５において、本発明は実施形態２５〜３３のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ９がピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチエニルから選択される環であって、前記環がＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されている。
実施形態３６において、本発明は実施形態２５〜３５のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＲ９が、
Figure 0006576433
 であり；
各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシルまたはＣ１−６チオアルコキシルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシル及びＣ１−６チオアルコキシルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
実施形態３７において、本発明は実施形態２５〜３６のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＲ３がＣＨＦ２であり；Ｒ９が
Figure 0006576433
 であり；
各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２アルコキシルであって、ここで前記Ｃ１−２アルコキシルがＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
実施形態３８において、本発明は実施形態２５〜３６のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＲ３がＣＨ２Ｆであり；Ｒ９が
Figure 0006576433
 であり；
各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２アルコキシルであって、ここで前記Ｃ１−２アルコキシルがＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
実施形態３９において、本発明は実施形態２５〜３６のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＲ３がＣＨＦ２であり；Ｒ９が
Figure 0006576433
 であり；
各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２アルコキシルであって、ここで前記Ｃ１−２アルコキシルがＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
実施形態４０において、本発明は実施形態２５〜３６のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＲ３がＣＨ２Ｆであり；Ｒ９が
Figure 0006576433
 であり；
各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２アルコキシルであって、ここで前記Ｃ１−２アルコキシルがＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
実施形態４１において、本発明は、式ＩＩ−Ｂを有する実施形態１〜１１、１３〜１８及び２０〜２１のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 0006576433
 ここでＡ４がＣＲ４であって、Ｒ４がＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであって、Ｒ５がＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであって、Ｒ８がＨまたはＦであり、ただしＡ５及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＦ３であり；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨまたはＦであり；
Ｒ３がＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり；
Ｒ９が炭素原子から形成される完全に不飽和の５もしくは６員単環または８、９もしくは１０員二環であって、前記環が任意に、単環であれば１〜４つのヘテロ原子を含み、または二環であれば１〜５つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで前記環が独立してＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されており；
各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮである。
実施形態４２において、本発明は実施形態４０に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨである。
実施形態４３において、本発明は実施形態４１または４２のいずれかの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ３がＣＨ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２である。
実施形態４４において、本発明は実施形態４１〜４３のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＲ３がＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２である。
実施形態４５において、本発明は実施形態４１〜４４のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ３がＣＨ２Ｆである。
実施形態４６において、本発明は実施形態４１〜４４のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ３がＣＨＦ２である。
実施形態４７において、本発明は実施形態４１〜４６のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＡ４がＣＦまたはＣＣｌであり；
Ａ５がＣＨ、ＣＦ、ＣＨ３またはＮであり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ８がＣＨである。
実施形態４８において、本発明は実施形態４１〜４７のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＡ４がＣＦであり；
Ａ５がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ８がＣＨである。
実施形態４９において、本発明は実施形態４１〜４７のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＡ４がＣＣｌであり；
Ａ５がＣＨまたはＣＦであり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ８がＣＨである。
実施形態５０において、本発明は実施形態４１〜４９のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここで
Figure 0006576433
 であり；
各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２アルコキシルであって、ここで前記Ｃ１−２アルコキシルがＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
実施形態５１において本発明は、概して式ＩＩＩによって定義される化合物であって、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物及び薬学的に許容される塩を含む化合物を提供しており、
Figure 0006576433
 ここでＡ４がＣＲ４であり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
Ａ６がＣＲ６であり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであり、ただしＡ５及びＡ８のうちの２つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ３がＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり；
Ｒ４がＦまたはＣｌであり；
Ｒ５がＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であり；
Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨまたはＦであり；
Ｒ７が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９であり、または
Ｒ７が、
Figure 0006576433
 であり、
式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮであり；
Ｒ９がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチエニルから選択される環であって、ここで前記環がＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
実施形態５２において本発明は、概して式ＩＩＩ−Ａによって定義される、実施形態５１に記載の化合物であって、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物及び薬学的に許容される塩を含む化合物を提供しており、
Figure 0006576433
 ここでＡ４がＣＲ４であって、Ｒ４がＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであって、Ｒ５がＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであって、Ｒ８がＨまたはＦであり、ただしＡ５及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨまたはＦであり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＦであり；
Ｒ３がＣＨ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり；
Ｒ９がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチエニルから選択される環であって、ここで前記環がＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、
ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
実施形態５３において、本発明は実施形態５１〜５２のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＲ９が、
Figure 0006576433
 であり；
各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシルまたはＣ１−６チオアルコキシルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシル及びＣ１−６チオアルコキシルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
実施形態５４において、本発明は実施形態５１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＲ３がＣＨＦ２であり；Ｒ９が
Figure 0006576433
 であり；
各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２アルコキシルであって、ここで前記Ｃ１−２アルコキシルがＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
実施形態５５において、本発明は実施形態５１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＲ３がＣＨ２Ｆであり；Ｒ９が
Figure 0006576433
 であり；
各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２アルコキシルであって、ここで前記Ｃ１−２アルコキシルがＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
実施形態５６において、本発明は実施形態５１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＲ３がＣＨＦ２であり；
Ｒ９が
Figure 0006576433
 であり；
各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２アルコキシルであって、ここで前記Ｃ１−２アルコキシルがＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
実施形態５７において、本発明は実施形態５１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＲ３がＣＨ２Ｆであり；Ｒ９が
Figure 0006576433
 であり；
各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２アルコキシルであって、ここで前記Ｃ１−２アルコキシルがＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
実施形態５８において本発明は、概して式ＩＩＩ−Ｂによって定義される化合物であって、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物及び薬学的に許容される塩を含む化合物を提供しており、
Figure 0006576433
 ここでＡ４がＣＲ４であって、Ｒ４がＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであって、Ｒ５がＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであって、Ｒ８がＨまたはＦであり、ただしＡ５及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨまたはＦであり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＦであり；
Ｒ３がＣＨ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり；
Figure 0006576433
 であり；
各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２アルコキシルであって、ここで前記Ｃ１−２アルコキシルがＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
実施形態５９において、本発明は式ＩＩＩ−Ａ−１の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供し、
Figure 0006576433
 ここでＡ４がＣＦであり；
Ａ５がＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮであり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ８がＣＨまたはＮであり、ただしＡ５及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨであり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＦであり；
Ｒ３がＣＨ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり；
ＷがＣＲ１０またはＮであり；
各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
実施形態６０において、本発明は式ＩＩＩ−Ａ−２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供し、
Figure 0006576433
 ここでＡ４がＣＦまたはＣＣｌであり；
Ａ５がＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮであり；
Ａ８がＣＨまたはＮであって、ただしＡ５及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒ１がＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＦであり；
Ｒ３がＣＨ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり；
ＷがＣＨまたはＮであり；
各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２アルコキシルであって、ここで前記Ｃ１−２アルコキシルがＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
実施形態６１において、本発明は実施形態５９〜６０のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ３がＣＨＦ２である。
実施形態６２において、本発明は実施形態５９〜６０のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ３がＣＨ２Ｆである。
実施形態６３において、本発明は実施形態５９〜６２のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＷがＣＨである。
実施形態６４において、本発明は実施形態５９〜６２のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＷがＮである。
実施形態６５において、本発明は実施形態５９〜６４のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここで各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２アルコキシルであって、前記Ｃ１−２アルコキシルがＦ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
実施形態６６において、本発明は実施形態５９〜６５のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここで各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＨ３である。
実施形態６７において、本発明は実施形態５９〜６６のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＡ８がＣＨである。
実施形態６８において、本発明は実施形態５９〜６７のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＡ５がＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌまたはＣＣＨ３である。
実施形態６８において、本発明は実施形態５９〜６７のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＡ５がＣＨ、ＣＦまたはＣＣＨ３である。
実施形態６８において、本発明は実施形態５９〜６７のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＡ５がＣＨまたはＮである。
実施形態６９において、本発明は式ＩＩＩ−Ａ−３の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供し、
Figure 0006576433
 ここでＡ５がＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮであり；
Ｒ３がＣＨ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり；
ＷがＣＨまたはＮであり；
各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２アルコキシルであって、ここで前記Ｃ１−２アルコキシルがＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
実施形態７０において、本発明は実施形態６９のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ３がＣＨＦ２である。
実施形態７１において、本発明は実施形態６９のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ３がＣＨ２Ｆである。
実施形態７２において、本発明は実施形態６９〜７１のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＷがＣＨである。
実施形態７３において、本発明は実施形態６９〜７１のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＷがＮである。
実施形態７４において、本発明は実施形態６９〜７４のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここで各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２アルコキシルであって、前記Ｃ１−２アルコキシルがＦ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
実施形態７５において、本発明は実施形態６９〜７５のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここで各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＨ３である。
実施形態７７において、本発明は実施形態６９〜７６のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＡ５がＣＨ、ＣＦ、ＣＣＨ３またはＮである。
実施形態７８において、本発明は実施形態６９〜７７のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＡ５がＣＨ、ＣＦまたはＮである。
実施形態７９において、本発明は実施形態６９〜７８のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＡ５がＣＨまたはＮである。
実施形態８０において、本発明は実施形態６９〜７９のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＡ５がＣＨである。
実施形態８１において、本発明は実施形態６９〜７９のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＡ５がＮである。
実施形態８２において、本発明は式ＩＩＩ−Ｂ−１の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供し、
Figure 0006576433
 ここでＡ４がＣＦであり；
Ａ５がＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮであり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ８がＣＨまたはＮであり、ただしＡ５及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒ１がＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＦであり；
Ｒ３がＣＨ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり；
各ＷがＣＲ１０またはＮであり、ただし２つ以下のＷがＮであることを条件としており；
各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
実施形態８３において、本発明は式ＩＩＩ−Ｂ−２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供し、
Figure 0006576433
 ここでＡ５がＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮであり；
Ａ８がＣＨまたはＮであって、ただしＡ５及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒ３がＣＨ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり；
各ＷがＣＲ１０またはＮであり、ただし１つ以下のＷがＮであることを条件としており；
各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２アルコキシルであって、ここで前記Ｃ１−２アルコキシルがＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
同様に本発明は、上述の実施形態または本明細書のＡ、Ａ−１〜Ａ−４、Ｂ、Ｂ−１〜Ｂ−１０、Ｃ、Ｃ−１〜Ｃ−１０、Ｄ、Ｄ−１〜Ｄ−６、Ｅ、Ｅ−１〜Ｅ−５、Ｆ、Ｆ−１〜Ｆ−４、Ｇ、Ｇ−１〜Ｇ−４、Ｈ、Ｈ−１〜Ｈ−４、Ｉ、Ｉ−１〜Ｉ−９、Ｊ、Ｊ−１〜Ｊ−８、Ｋ、Ｋ−１〜Ｋ−２、Ｌ、Ｍ、Ｎ−１〜Ｎ−２、Ｏ−１〜Ｏ−２、Ｐ−１〜Ｐ−２、Ｑ及びＱ−１〜Ｑ−２を含む後述の実施形態のいずれかに関連して、後述のように副次式ＩＩＩ−Ｃ、ＩＩＩ−Ｄ、ＩＩＩ−Ｅ及びＩＩＩ−Ｆの化合物をそれぞれ提供する
Figure 0006576433
本発明は、本明細書に記載の式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩならびにその副次式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ及びＩＩＩ−Ａ〜ＩＩＩ−Ｆの種々の異なる実施形態が、後述のように必要に応じてＡ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｖ及びＷの個々の変数に関して以下の実施形態を含むことができることを企図する。したがって個々の変数Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｖ及びＷに関するこれら実施形態は必要に応じて、「他の｛上述及び後述の｝実施形態のいずれかに関連して」適用して、一般式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ、ならびに本明細書で実際にまたは個別に記載されていないその各副次式の様々な実施形態を作成することができる。更に具体的には「上述または後述の実施形態のいずれかに関連して」という語は、これも本明細書に記載される一般式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ、ならびにその副次式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ及びＩ−ＣならびにＩＩＩ−Ａ〜ＩＩＩ−Ｆに当てはまるので、本明細書に記載される実施形態Ａ、Ａ−１〜Ａ−４、Ｂ、Ｂ−１〜Ｂ１０、Ｃ、Ｃ−１〜Ｃ−１０、Ｄ、Ｄ−１〜Ｄ−６、Ｅ、Ｅ−１〜Ｅ−５、Ｆ、Ｆ−１〜Ｆ−４、Ｇ、Ｇ−１〜Ｇ−４、Ｈ、Ｈ−１〜Ｈ−４、Ｉ、Ｉ−１〜Ｉ−９、Ｊ、Ｊ−１〜Ｊ−８、Ｋ、Ｋ−１〜Ｋ−２、Ｌ、Ｍ、Ｎ−１〜Ｎ−２、Ｏ−１〜Ｏ−２、Ｐ−１〜Ｐ−２、Ｑ及びＱ−１〜Ｑ−２を包含する。
別の実施形態Ａにおいて本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分のそれぞれがＦ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されている、化合物を含む。
別の実施形態Ａ−１において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＣＨ２ＯＣＨＦ２である、化合物を含む。
別の実施形態Ａ−２において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２ＨまたはＣＨ２Ｆである、化合物を含む。
別の実施形態Ａ−３において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ１がＨまたはＦである、化合物を含む。
別の実施形態Ａ−４において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ１がＨである化合物を含む。
別の実施形態Ｂにおいて本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ１はＲ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルケニルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルケニル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分のそれぞれが、Ｆ、ＣＮ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されている、化合物を含む。
別の実施形態Ｂ−１において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−３−アルキル、−ＯＣ１−３−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−３−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル及び−ＯＣ１−３−アルキルのＣ１−３−アルキル部分のそれぞれがＦ及びＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されている、化合物を含む。
別の実施形態Ｂ−２において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ１がＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨまたはＣ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキルである、化合物を含む。
別の実施形態Ｂ−３において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ１がＨ、Ｆ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＦまたはＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＣＦ２ＨまたはＣＨ２ＯＣＦ３である、化合物を含む。
別の実施形態Ｂ−４において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２ＨまたはＣＨ２Ｆである、化合物を含む。
別の実施形態Ｂ−５において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ１がＨ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２ＨまたはＣＨ２Ｆである、化合物を含む。
別の実施形態Ｂ−６において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ１がＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨ２ＯＨである、化合物を含む。
別の実施形態Ｂ−７において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ１がＨまたはＦである、化合物を含む。
別の実施形態Ｂ−８において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ１がＨである化合物を含む。
別の実施形態Ｂ−９において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ１がＦである、化合物を含む。
別の実施形態Ｂ−１０において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ１がＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨ２ＯＨである、化合物を含む。
別の実施形態Ｃにおいて本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分のそれぞれがＦ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されている、化合物を含む。
別の実施形態Ｃ−１において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−３−アルキル、−ＯＣ１−３−アルキルであって、ここで前記Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−３−アルキル及び−ＯＣ１−３−アルキルのＣ１−３−アルキル部分のそれぞれがＦの１〜４つの置換基で任意に置換されている、化合物を含む。
別の実施形態Ｃ−２において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＣＨ２ＯＣＨＦ２である、化合物を含む。
別の実施形態Ｃ−３において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ２がＨ、Ｆ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＣＦ２ＨまたはＣＨ２ＯＣＦ３である、化合物を含む。
別の実施形態Ｃ−４において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２ＨまたはＣＨ２Ｆである、化合物を含む。
別の実施形態Ｃ−５において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ２がＨ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２ＨまたはＣＨ２Ｆである、化合物を含む。
別の実施形態Ｃ−６において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ２がＨ、ＦまたはＣＦ３である、化合物を含む。
別の実施形態Ｃ−７において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ２がＨまたはＦである、化合物を含む。
別の実施形態Ｃ−８において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ２がＨである化合物を含む。
別の実施形態Ｃ−９において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ２がＦである、化合物を含む。
別の実施形態Ｃ−１０において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ２がＣＦ３である化合物を含む。
別の実施形態Ｄにおいて本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ３がＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４ハロアルキルまたはシクロプロピルであって、ここで前記Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びシクロプロピルのそれぞれが１〜４つのＦ原子で任意で置換されている、化合物を含む。
別の実施形態Ｄ−１において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ３がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨＦ２またはシクロプロピルであって、ここで前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びシクロプロピルのそれぞれが１〜４つのＦ原子で任意で置換されている、化合物を含む。
別の実施形態Ｄ−２において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ３がＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨＦ２Ｈまたはシクロプロピルであって、ここで前記Ｃ１−４アルキル及びシクロプロピルのそれぞれが１〜２つのＦ原子で任意で置換されている、化合物を含む。
別の実施形態Ｄ−３において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ３がＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＨまたはＣＨ２Ｆである、化合物を含む。
別の実施形態Ｄ−４において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ３がＣＨ３、ＣＦ２ＨまたはＣＨ２Ｆである、化合物を含む。
別の実施形態Ｄ−５において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ３がＣＨ３またはＣＨ２Ｆである、化合物を含む。
別の実施形態Ｄ−６において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ３がＣＨ２Ｆである、化合物を含む。
別の実施形態Ｅにおいて本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ４がＣＲ４であって、ここでＲ４がＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−４−アルキル、ＮＨＣ１−４−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキルである、化合物を含む。
別の実施形態Ｅ−１において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ４がＣＲ４であって、ここでＲ４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３である、化合物を含む。
別の実施形態Ｅ−２において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ４がＣＲ４であって、ここでＲ４がＨ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＦまたはＣＨ３である、化合物を含む。
別の実施形態Ｅ−３において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ４がＣＲ４であって、ここでＲ４がＨまたはＦである、化合物を含む。
別の実施形態Ｅ−４において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ４がＣＲ４であって、ここでＲ４がＦである、化合物を含む。
別の実施形態Ｅ−５において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ４がＮである化合物を含む。
別の実施形態Ｆにおいて本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ５がＣＲ５であり、及びＲ５がＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−４−アルキル、ＮＨＣ１−４−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキルである、化合物を含む。
別の実施形態Ｆ−１において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ５がＣＲ５であって、ここでＲ５がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３である、化合物を含む。
別の実施形態Ｆ−２において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ５がＣＲ５であり、及びＲ５がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ３またはＮである、化合物を含む。
別の実施形態Ｆ−３において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ５がＣＲ５であり、及びＲ５がＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３である、化合物を含む。
別の実施形態Ｆ−４において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ５がＮである化合物を含む。
別の実施形態Ｇにおいて本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ６がＣＲ６であって、ここでＲ６がＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−４−アルキル、ＮＨＣ１−４−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキルである、化合物を含む。
別の実施形態Ｇ−１において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ６がＣＲ６であって、ここでＲ６がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３である、化合物を含む。
別の実施形態Ｇ−２において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ６がＣＲ６であって、ここでＲ６がＨ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＦまたはＣＨ３である、化合物を含む。
別の実施形態Ｇ−３において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ６がＣＲ６であって、ここでＲ６がＨまたはＦである、化合物を含む。
別の実施形態Ｇ−４において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ６がＮである化合物を含む。
別の実施形態Ｈにおいて本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ８がＣＲ８であって、ここでＲ８がＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−４−アルキル、ＮＨＣ１−４−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキルである、化合物を含む。
別の実施形態Ｈ−１において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ８がＣＲ８であって、ここでＲ８がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３である、化合物を含む。
別の実施形態Ｈ−２において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ８がＣＲ８であって、ここでＲ８がＨ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＦまたはＣＨ３である、化合物を含む。
別の実施形態Ｈ−３において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ８がＣＲ８であって、ここでＲ８がＨまたはＦである、化合物を含む。
別の実施形態Ｈ−４において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ８がＮである化合物を含む。
別の実施形態Ｉにおいて本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの２つより多くがＮであることはない化合物を含む。
別の実施形態Ｉ−１において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはない化合物を含む。
別の実施形態Ｉ−２において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ４がＣＲ４であり、Ａ５がＣＲ５またはＮであり、Ａ６がＣＲ６であり、及びＡ８がＣＲ８である、化合物を含む。
別の実施形態において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ４がＣＲ４またはＮであり、Ａ５がＣＲ５であり、Ａ６がＣＲ６であり、及びＡ８がＣＲ８である、化合物を含む。
別の実施形態Ｉ−３において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ４がＮであり、Ａ５がＣＲ５であり、Ａ６がＣＲ６であり、及びＡ８がＣＲ８である、化合物を含む。
別の実施形態Ｉ−４において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ４がＣＲ４であり、Ａ５がＮであり、Ａ６がＣＲ６であり、及びＡ８がＣＲ８である、化合物を含む。
別の実施形態Ｉ−５において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ４がＣＲ４であり、Ａ５がＣＲ５であり、Ａ６がＮであり、及びＡ８がＣＲ８である、化合物を含む。
別の実施形態Ｉ−６において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ４がＣＲ５であり、Ａ５がＣＲ５であり、Ａ６がＣＲ６であり、及びＡ８がＮである、化合物を含む。
別の実施形態Ｉ−７において本発明は式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含んでおり、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、ここで
Ａ４がＣＲ４またはＮであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
Ａ６がＣＲ６またはＮであり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであって、ただしＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＣＨ２ＯＣＨＦ２であり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨ２ＯＣＨＦ２であり；
Ｒ３がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨＦ２またはシクロプロピルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
別の実施形態Ｉ−８において本発明は式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含んでおり、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、ここで
Ａ４がＣＲ４であり；
Ａ５がＣＲ５であり；
Ａ６がＣＲ６であり；
Ａ８がＣＲ８であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＦまたはＣＨ３である、化合物を含む。
別の実施形態Ｉ−９において本発明は式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含んでおり、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、ここでＡ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、Ａ５がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、Ａ６がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、Ａ８がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、Ａ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの１つがＮである。
別の実施形態Ｊにおいて本発明は式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含んでおり、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ７が−ＮＨ−Ｒ９もしくは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９であり；またはＲ７が、
Figure 0006576433
 であり、
式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮであり；
Ｒ１０が本明細書で定義されているとおりである、化合物を含む。
別の実施形態Ｊ−１において本発明は式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含んでおり、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ７が−ＮＨ−Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９または
Figure 0006576433
 であり、
式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮであり；
Ｒ１０が本明細書で定義されているとおりである、化合物を含む。
別の実施形態Ｊ−２において本発明は式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含んでおり、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ７が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９または
Figure 0006576433
 であり、
式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌまたはＮであり；
Ｒ１０が本明細書で定義されているとおりである、化合物を含む。
別の実施形態Ｊ−３において本発明は式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含んでおり、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ７が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９である、化合物を含む。
別の実施形態Ｊ−４において本発明は式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含んでおり、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、ここでＲ７が−ＮＨ−Ｒ９である、化合物を含む。
別の実施形態Ｊ−５において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ７が
Figure 0006576433
 であり、
式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮである、化合物を含む。
別の実施形態Ｊ−６において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ７が
Figure 0006576433
 であり、
式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮである、化合物を含む。
別の実施形態Ｊ−７において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ７が−ＮＨ−Ｒ９である化合物を含む。
別の実施形態Ｊ−８において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ７が−ＮＨ−Ｒ９または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９であって、Ｒ９が炭素原子から形成される完全もしくは部分的に不飽和の３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であって、前記環が任意に、単環であれば１〜４つのヘテロ原子を含み、または二環であれば１〜５つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで前記環が独立してＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されている、化合物を含む。
別の実施形態Ｋにおいて本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、各Ｒ９が独立してフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される環であって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル及び環がＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されている、化合物を含む。
別の実施形態Ｋ−１において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、ここで各Ｒ９がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチエニルから選択される環であって、ここで前記環がＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されている、化合物を含む。
別の実施形態Ｋ−２において本発明は式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含んでおり、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、ここでＲ９がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル及びピロリルからなる群から選択される環であって、ここで前記環が独立してＲ１０の１〜３つの置換基で任意に置換されており；各Ｒ１０が独立してＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、−ＯＣ２Ｈ５、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、またはオキセタン−３イルである。
別の実施形態Ｌにおいて本発明は、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣまたはＩＩで定義される化合物ならびにその溶媒和物、互変異性体、水和物、立体異性体及び薬学的に許容可能なその塩を提供しており、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、
ここでＡ４がＣＲ４またはＮであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
Ａ６がＣＲ６またはＮであり；
Ａ８はＣＲ８またはＮであり、ただしＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ３がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨＦ２またはシクロプロピルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
別の実施形態Ｍにおいて本発明は、式Ｉ及びＩＩで定義される化合物ならびにその溶媒和物、互変異性体、水和物、立体異性体及び薬学的に許容可能なその塩を提供しており、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、
ここでＲ７が−ＮＨ−Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９または
Figure 0006576433
 であり、
式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮである。
別の実施形態Ｎ−１において本発明は式Ｉ−Ａの化合物を含んでおり、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、
ここでＡ４がＣＲ４であり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
Ａ６がＣＲ６であり；
Ａ８がＣＲ８であり；ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ１がＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ２がＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ３がＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ２ＨまたはＣＨ２Ｆであり；
Ｒ９がアセチル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたは炭素原子から形成される完全もしくは部分的に不飽和の３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であって、前記環が任意に、単環であれば１〜４つのヘテロ原子を含み、または二環であれば１〜５つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル及び環がＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
別の実施形態Ｎ−２において本発明は式Ｉ−Ａの化合物を含んでおり、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、
ここでＡ４がＣＲ４であり；
Ａ５がＣＲ５であり；
Ａ６がＣＲ６であり；
Ａ８がＣＲ８であり；ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮまたはＯＣＨ３であり；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨまたはＦであり；
Ｒ１がＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＦ３であり；
Ｒ２がＨ、ＦまたはＣＦ３であり；
Ｒ３がＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２ＨまたはＣＨ２Ｆであり；
Ｒ９がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニルまたはピロリルから選択される環であって、ここで前記環が独立してＲ１０の１〜３つの置換基で任意に置換されており；
各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
別の実施形態Ｏ−１において本発明は式Ｉ−Ｂの化合物を含んでおり、式Ｉ−Ｂに関して上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、
ここでＡ４がＣＲ４であり；
Ａ５がＣＲ５であり；
Ａ６がＣＲ６であり；
Ａ８がＣＲ８であり；ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
ここでＲ３がＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ２ＨまたはＣＨ２Ｆである、化合物を含む。
別の実施形態Ｏ−２において本発明は式Ｉ−Ｂの化合物を含んでおり、式Ｉ−Ｂに関して上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、
ここでＡ４がＣＲ４またはＮであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
Ａ６がＣＲ６またはＮであり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであって、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨまたはＦであって、ただしＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、ＦまたはＣＦ３であり；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨまたはＦであり；
Ｒ３がＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２ＨまたはＣＨ２Ｆである。
別の実施形態Ｐ−１において本発明は式Ｉ−Ｃの化合物を含んでおり、式Ｉ−Ｃに関して上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、
ここでＡ４がＣＲ４であり；
Ａ５がＣＲ５であり；
Ａ６がＣＲ６であり；
Ａ８がＣＲ８であり；ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ３がＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ２ＨまたはＣＨ２Ｆである。
別の実施形態Ｐ−２において本発明は式Ｉ−Ｃの化合物を含んでおり、式Ｉ−Ｃに関して上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、
ここでＡ４がＣＲ４またはＮであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
Ａ６がＣＲ６またはＮであり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであって、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨまたはＦであって、ただしＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、ＦまたはＣＦ３であり；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨまたはＦであり；
Ｒ３がＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２ＨまたはＣＨ２Ｆである。
別の実施形態において本発明は本明細書に教示かつ記載されているように式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩならびにその副次式の化合物のうちの１つ以上、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の実施形態において本発明は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物、もしくはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供しており、
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド；及び
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−シアノ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
８−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−２−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
８−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
８−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
８−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（３−（２−プロピン−１−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）フェニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
８−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；または
４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリルから選択される。
別の実施形態において本発明は、式Ｉの化合物、またはその互変異性体、立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供しており、
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
８−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アセトニトリル；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−メトキシ−３−ピリジニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（（〜２〜Ｈ＿５＿）−２−ブチン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−メトキシ−３−ピリジニル−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−メトキシ−３−ピリジニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−４−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
５−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）ピリド）［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
８−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
８−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−Ｎ−（１−メチルエチル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
８−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
４−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
（１Ｒ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール；
（１Ｓ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
（１Ｒ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール；
（１Ｓ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール；
（１Ｒ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール；
（１Ｓ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（３−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
（１Ｒ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール；
（１Ｓ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（（１Ｓ）−１−（１，３−オキサゾール−２−イル）エトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（（１Ｒ）−１−（１，３−オキサゾール−２−イル）エトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−クロロ−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（１，３−オキサゾール−４−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
２−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２−プロパノール；
（１Ｒ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）エタノール；
（１Ｓ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）エタノール；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（エトキシメチル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（メトキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
８−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（メトキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（シアノメチル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
８−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（シアノメチル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アセトニトリル；
（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アセトニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（２−シアノエチル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（１，３−オキサゾール−５−イルメトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（１，３−オキサゾール−４−イルメトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
（（８−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）オキシ）アセトニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（１，２，４−オキサゾール−３−イルメトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（２−プロピン−１−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロプロポキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（３−フルオロプロポキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（（４，４，４−トリフルオロ−２−ブチン−１−イル）オキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−４，４ａ，４ｂ，５−テトラヒドロチエノ［３’，４’：２，３］シクロプロパン［１，２−ｅ］［１，３］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，４ａＳ，７ａＲ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−４，４ａ，４ｂ，５−テトラヒドロチエノ［３’，４’：２，３］シクロプロパン［１，２−ｅ］［１，３］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，４ａＳ，７ａＲ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−４，４ａ，４ｂ，５−テトラヒドロチエノ［３’，４’：２，３］シクロプロパン［１，２−ｅ］［１，３］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−アミン；
エチル（２Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−プロペノエート；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−プロペン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
（２Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２−プロペン酸；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（１Ｅ）−３−（メチルアミノ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（１Ｅ）−３−（４−モルホリニル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（１Ｅ）−３−（３−メトキシ−１−アゼチジニル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（１Ｅ）−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
（２Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロペンアミド；
（２Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロペンアミド；
（２Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（３−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）フェニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロペンアミド；
（２Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（３−（２−ブチン−１−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｅ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｅ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（２Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロペンアミド；
（２Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（１Ｚ）−２−メチル−３−（４−モルホリニル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（１Ｅ）−２−メチル−３−（４−モルホリニル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（３−イソオキサゾリル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−５−（（７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（３−イソオキサゾリル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−５−（（２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（１，１−ジ重水素−プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（１，１−ジ重水素−プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（１，１−ジ重水素−プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−４−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
４−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
８−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（（〜２〜Ｈ＿３＿）メチルオキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（（〜２〜Ｈ＿３＿）メチルオキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（（〜２〜Ｈ＿３＿）メチルオキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（（〜２〜Ｈ＿３＿）メチルオキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（（〜２〜Ｈ＿３＿）メチルオキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（（１，１〜２〜Ｈ＿２＿）−２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
メチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート；
メチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート；
メチル３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）ベンゾエート；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（（１Ｓ）−１−（１，３−オキサゾール−２−イル）エトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−ブチン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−４−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−ブチン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−ブチン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロプロポキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２，２−ジフルオロプロポキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（３−フルオロ−２−ピリジニル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（４−メチル−２−ピリミジニル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルエトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
２−（（５−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−ピリミジニルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−ピリミジニルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（１Ｒ）−１−（１，３−オキサゾール−２−イル）エトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル−２−（（１Ｓ）−１−（１，３−オキサゾール−２−イル）エトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
１−（２−（（５−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）エチル）−２−ピロリジノン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
５−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
メチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（２−ブチン−１−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−アセチル−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−アセチル−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
４−（（３−（（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−２−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（２−（２−ブチン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ５−（（２−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ５−（（２−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（１Ｓ）−１−（１，３−オキサゾール−２−イル）エトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（２−（（１Ｓ）−１−（１，３−オキサゾール−２−イル）エトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（メトキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（２−メトキシエトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（メトキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−７−（２−メトキシエトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−３−（２−プロピン−１−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
（２Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−ペンチン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（１−メチルエトキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１−プロピン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド；
４−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；または、
Ｎ−（３−（（４Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−４ａ，４ｂ，５，７−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３’，４’：２，３］シクロプロパ［１，２−ｅ］［１，３］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミドから選択される。
更に別の実施形態において本発明は、式Ｉの化合物、またはその互変異性体、立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供しており、
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチルＮ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−メトキシ−３−ピリジニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（トリ重水素メチルオキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ）−１，２−ジメチルプロピル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
メチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−エチル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メチル）カルバメート；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（アミノメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−２、２−ジフルオロシクロプロピル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−（（（５−シアノ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（（１Ｒ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−メトキシ−３−ピリジニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−メトキシ−３−ピリジニル−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル）カルボニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル）カルボニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（４−モルホリニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（４−モルホリニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（４−モルホリニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−エチル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−シアノ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（シクロブチルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（３−オキセタニルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（（２Ｒ）−２−メトキシプロピル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（（２Ｓ）−２−メトキシプロピル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−メチルプロポキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（２Ｒ）−２−オキセタニルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（２Ｓ）−２−オキセタニルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（２−メチル−２−プロペン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（ベンジルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロペン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−エトキシ−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（２−フルオロエチル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−メチルクロロプロピル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（（アセチルアミノ）メチル）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（エトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（３−ペンチン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（３−ブチン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（１−メチルクロロプロピル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（３−メチル−３−オキセタニル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（（１Ｒ）−１−メチル−２−プロペン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロペン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−フルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロブチルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（３−オキセタニルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルプロポキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（２Ｒ）−２−オキセタニルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（２Ｓ）−２−オキセタニルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（３−ペンチン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（３−ブチン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（１−メチルクロロプロピル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（３−メチル−３−オキセタニル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（（１Ｒ）−１−メチル−２−プロペン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロペン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−フルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（ネオペンチルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−アセチル−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；または、
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボキサミドから選択される。
本発明を代表する追加の一般的かつ特定の化合物は、以下を含む：
Figure 0006576433
Figure 0006576433
追加の実施形態において本発明は、以下から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する：
Figure 0006576433
Figure 0006576433
したがって一実施形態において本発明は、化合物
Figure 0006576433
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
したがって一実施形態において本発明は、化合物
Figure 0006576433
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
したがって一実施形態において本発明は、化合物
Figure 0006576433
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
したがって一実施形態において本発明は、化合物
Figure 0006576433
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
したがって一実施形態において本発明は、化合物
Figure 0006576433
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
したがって一実施形態において本発明は、化合物
Figure 0006576433
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
したがって一実施形態において本発明は、化合物
Figure 0006576433
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
したがって一実施形態において本発明は、化合物
Figure 0006576433
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
したがって一実施形態において本発明は、化合物
Figure 0006576433
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
したがって一実施形態において本発明は、化合物
Figure 0006576433
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
したがって一実施形態において本発明は、化合物
Figure 0006576433
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
したがって一実施形態において本発明は、化合物
Figure 0006576433
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
したがって一実施形態において本発明は、化合物
Figure 0006576433
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
したがって一実施形態において本発明は、化合物
Figure 0006576433
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
追加の実施形態において本発明は、以下から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する：
Figure 0006576433
Figure 0006576433
したがって一実施形態において本発明は、化合物
Figure 0006576433
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
したがって一実施形態において本発明は、化合物
Figure 0006576433
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
したがって一実施形態において本発明は、化合物
Figure 0006576433
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
したがって一実施形態において本発明は、化合物
Figure 0006576433
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
したがって一実施形態において本発明は、化合物
Figure 0006576433
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
したがって一実施形態において本発明は、化合物
Figure 0006576433
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
したがって一実施形態において本発明は、化合物
Figure 0006576433
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
したがって一実施形態において本発明は、化合物
Figure 0006576433
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
したがって一実施形態において本発明は、化合物
Figure 0006576433
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
実施形態８４において本発明は、以下から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する：
Figure 0006576433
 または
実施形態８５において本発明は、実施形態８２〜８４に記載の各個別化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
例えば実施形態８６において本発明は、化合物
Figure 0006576433
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
実施形態８７において本発明は、化合物
Figure 0006576433
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
実施形態８８において本発明は、化合物
Figure 0006576433
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
実施形態８９において本発明は、化合物
Figure 0006576433
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
実施形態９０において本発明は、化合物
Figure 0006576433
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
実施形態９１において本発明は、化合物
Figure 0006576433
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
実施形態９２において本発明は、化合物
Figure 0006576433
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
実施形態９３において本発明は、化合物
Figure 0006576433
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
実施形態９４において本発明は、化合物
Figure 0006576433
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
実施形態９５において本発明は、化合物
Figure 0006576433
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
実施形態９６において本発明は、化合物
Figure 0006576433
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
実施形態９７において本発明は、化合物
Figure 0006576433
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
実施形態９８において本発明は、化合物
Figure 0006576433
 またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
上述の構造において、１，３−オキサジン先端基中の「−Ｎ」は−ＮＨ２（アミン基）であることを意図しており、アミドリンカー中の「−Ｎ」は−ＮＨであることを意図しており、原子なしで終了するラインが−ＣＨ３基であることを当業者は理解する。
式Ｉの化合物の種々のＲ基に関する本願明細書に記載のすべての可能な実施形態は、式ＩＩ及びＩＩＩならびにその任意の副次式に適合するように適用されてよい。
別の実施形態において本発明は、本明細書に記載の各実施例の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、誘導体またはそのプロドラッグ及び関連する中間体を提供する。
別の実施形態では本発明は、本明細書に記載の例示の化合物、及びそのそれぞれの薬学的に許容される塩を提供する。
定義
以下の定義は、本発明の境界の理解に役立つはずである。
「含む」という用語は非限定的、すなわちすべてを包含して限定的ではないことを意味する。それは、本明細書中で「有する」と同義に使用してもよい。含むとは、他の成分または要素を排除せず、それぞれすべての表示または記載した成分または要素（複数可）を包含することを意図する。
本発明の化合物は、前記化合物を構成する原子のうちの１つ以上で、非天然の比率の原子同位体を含むことができる。例えば前記化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で識別することができる。放射標識された化合物は、治療薬または予防薬、研究用試薬、例えばアッセイ用試薬、ならびに診断薬、例えばｉｎ ｖｉｖｏ造影剤として有用である。本発明の化合物のすべての同位体バリエーションは放射性か否かに関わらず、本発明の範囲内に包含されることを目的とする。例えば変数がＨである場合、これは変数が重水素（Ｄ）または三重水素（Ｔ）でもよいことを意味する。しかしある特定の重水素化合物で、構造にＤ基が示されている場合、この部位はＤを多く含有する。
「Ｃα−βアルキル」という用語は、単独でまたは「ハロアルキル」及び「アルキルアミノ」など他の用語内で用いられるいずれの場合においても、α〜βつの炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１０、Ｃ１〜Ｃ６またはＣ１〜Ｃ４など）を有する直鎖または分枝鎖ラジカルを包含する。特に指示のない限り、１つ以上の炭素原子の「アルキル」ラジカルはシクロアルキル部分などで置換される。「アルキル」ラジカルの例としては、メチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピルブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが挙げられる。
「Ｃα−βアルケニル」という用語は単独でまたは組み合わせて用いられる場合、α〜βの範囲の複数の炭素原子数を有する部分に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖ラジカルを意味する。アルケニルラジカルの例としては、２〜約６つの炭素原子を有する「低級アルケニル」ラジカル、及び例えば２〜約４つの炭素原子を有する低級アルケニルラジカルを包含する。アルケニルラジカルの例としては、エチニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル及び４−メチルブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。「アルケニル」及び「低級アルケニル」という用語は、当業者に理解されるように「シス」及び「トランス」配置、または「Ｅ」及び「Ｚ」配置を包含する。
「Ｃα−βアルキニル」という用語は単独でまたは組み合わせて用いられる場合、α〜βの範囲の複数の炭素原子数を有する部分に少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖ラジカルを意味する。アルキニルラジカルの例としては、２〜約６つの炭素原子を有する「低級アルキニル」ラジカル、及び例えば２〜約４つの炭素原子を有する低級アルキニルラジカルを包含する。このようなラジカルの例としてはエチニル、プロピニル（プロパルギル）、ブチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「Ｃα−β−アルキル」、「Ｃα−β−アルケニル」及び「Ｃα−β−アルキニル」という用語は、「ここで前記Ｃα−β−アルキル、Ｃα−β−アルケニルまたはＣ２α−β−アルキニルの１つ、２つもしくは３つの炭素原子はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＮから選択されるヘテロ原子で任意に置換される」など他の用語とともに使用される場合、１つ以上の炭素原子がヘテロ原子で置換される直鎖または分枝鎖ラジカルを包含する。このような「アルキル」ラジカルの例としては、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｓ−（ＣＨ２）３ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３などが挙げられる。したがってこのようなラジカルとしては、Ｒ７がＣα−β−アルキルとして定義され得る−ＯＲ７に包含されるラジカルも挙げられる。このような「アルケニル」ラジカルの例としては、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３などが挙げられる。当業者に理解されるように、同様の例がこのような「アルキニル」ラジカルについて存在する。
「Ｃα−βアルコキシル」または「−ＯＣα−βアルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて用いられる場合、それぞれがα〜βつの炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１０など）を有する直鎖または分枝鎖状酸素含有アルキルラジカルを包含する。「アルコキシ」及び「アルコキシル」という用語は、単独でまたは組み合わせて用いられる場合、それぞれが１つ以上の炭素原子のアルキル及び置換アルキル部分を有する直鎖または分枝鎖状酸素含有ラジカルを包含する。このようなラジカルの例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ及びネオペントキシが挙げられる。アルコキシラジカルは、「ハロアルコキシ」ラジカルを提供するためにフルオロ、クロロもしくはブロモなど１つ以上のハロ原子で、または他の置換で更に置換してもよい。このようなラジカルの例としては、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ及びフルオロプロポキシが挙げられる。
「アリール」という用語は、単独でまたは組み合わせて用いられる場合、１、２またはさらには３つの環を含む炭素環式芳香族部分を意味し、このような環は縮合により互いに結合することができる。「アリール」多環系のすべての環が芳香族である必要はなく、芳香環に縮合した環（複数可）は部分的にまたは完全に不飽和であり得て、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことができる。したがって「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロベンザフラニル、アントラセニル、インダニル、ベンゾジオキサジニルなどの芳香族ラジカルを包含する。「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ及び低級アルキルアミノなどを含む１〜５つの置換基などで置換してもよい。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成する。
「Ｃα−β−シクロアルキル」という用語はまた本明細書中で「炭素環式」とも称され、単独でまたは組み合わせて用いられる場合、α〜βの範囲の複数の炭素原子数を有する部分的または完全飽和環ラジカルを意味する。「シクロアルキル」は１つ（「単環式」）、２つ（「二環式」）またはさらには３つ（「三環式」）の環を含んでもよく、このような環は縮合により互いに結合することができ、及びそれぞれ炭素原子から形成される。飽和炭素環式ラジカルの例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン及びシクロヘキサンなどの飽和３〜６員単環式基が挙げられる。シクロアルキルは本明細書に記載されるように置換され得る。
「環」及び「環系」という用語は記載された数の原子を含む環を指し、原子は炭素である、または表示されている場合、窒素、酸素または硫黄などのヘテロ原子である。「単環式系」または「二環式系」など原子の数が記載されていない場合、原子の数は単環式については３〜８個であり、二環式環については６〜１２個である。環自体ならびにその上の任意の置換基は、安定な化合物の形成を可能にする任意の原子に結合してよい。「非芳香族」環また環系という用語は、二環式または三環式系中の必ずしもすべてでなくてもよいが少なくとも１つの環が非芳香族であるという事実を指す。
各個別の環に関する「部分もしくは完全に飽和または不飽和」及び「飽和または部分もしくは完全に不飽和」という用語は、完全芳香族（完全不飽和）、部分芳香族（もしくは部分飽和）または完全飽和（内部に二重結合もしくは三重結合を含まない）のいずれかとしての環を指す。そのように指定されない場合、環系（二環式または三環式である場合）中の各環（単環式）は、完全芳香族、部分的芳香族または完全飽和のいずれかであり得て、任意で５つまでの置換基で置換されることが企図される。これは炭素環式、ヘテロ環式、アリール及びヘテロアリール環を包含する。
「ハロ」という用語は、単独でまたは組み合わせて用いられる場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
「ハロアルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて用いられる場合、任意の１つ以上のアルキル炭素原子が上で定義したハロで置換されているラジカルを包含する。例えばこの用語はモノハロアルキル、ジハロアルキル、及びパーハロアルキルなどポリハロアルキルラジカルを包含する。例えばモノハロアルキルラジカルは、ラジカル内にヨード、ブロモ、クロロまたはフッ素原子のいずれかを有し得る。ジハロ及びポリハロアルキルラジカルは、２以上の同じハロ原子または異なるハロラジカルの組み合わせを有し得る。ハロアルキルラジカルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。「パーフルオロアルキル」は本明細書で使用する場合、すべての水素原子がフッ素原子で置換されたアルキルラジカルを指す。例としては、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルが挙げられる。
本明細書で使用する場合「ヘテロアリール」という用語は単独でまたは組み合わせて、炭素原子から形成され、ならびに窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を有する完全不飽和（芳香族）環部分を意味する。環部分または環系は、１つ（「単環式」）、２つ（「二環式」）またはさらには３つ（「三環式」）の環を含んでもよく、このような環は縮合により互いに結合する。「ヘテロアリール」環系のすべての環が芳香族である必要はなく、（ヘテロ芳香族環に）縮合している環（複数可）は、部分的または完全飽和であり得て、任意で窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでもよい。「ヘテロアリール」という用語は、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−の環員を有する環を含まない。
不飽和ヘテロアリールラジカルの例としては、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］及びテトラゾールを含む、１〜４つの窒素原子を含有する不飽和５〜６員ヘテロ単環式基；例えばキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、アザ−キナゾリニルなどを含む、１〜４つの窒素原子を含有する不飽和７〜１０員ヘテロ二環式基；例えばピラニル、２−フリル、３−フリル、ベンゾフリルなど酸素原子を含有する不飽和５〜６員ヘテロ単環式基；例えば２−チエニル、３−チエニル、ベンゾチエニルなど硫黄原子を含有する不飽和５〜６員ヘテロ単環式基；例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］などの１〜２つの酸素原子と１〜３つの窒素原子とを含有する不飽和５〜６員ヘテロ単環式基；例えばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル［例えば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］の１〜２つの硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和５〜６員ヘテロ単環式基、が挙げられる。
「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」という用語は、単独でまたは組み合わせて用いられる場合、１つ、２つまたは３つの環を含む部分的もしくは完全飽和環部分を意味し、ここでこのような環は縮合により互いに結合してもよく、炭素原子から形成され、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む。飽和ヘテロ環式ラジカルの例としては、１〜４つの窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；１〜２つの酸素原子と１〜３つの窒素原子とを含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基［例えば、モルホリニル］；１〜２つの硫黄原子と１〜３つの窒素原子とを含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基［例えば、チアゾリジニル］が挙げられる。部分的飽和ヘテロ環ラジカルの例としては、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルが挙げられる。
「ヘテロ環」という用語は、ヘテロ環式ラジカルがアリールラジカルと融合／縮合しているラジカル：１〜５つの窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］；１〜２つの酸素原子及び１〜３つの窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環基［例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；１〜２つの硫黄原子及び１〜３つの窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環基［例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；ならびに１〜２つの酸素または硫黄原子を含む飽和、部分的不飽和及び不飽和縮合ヘテロ環基［例えばベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル及びジヒドロベンゾフリル］も包含する。ヘテロ環式ラジカルの例としては、５〜１０員縮合または非縮合ラジカルが挙げられる。
部分的飽和及び完全飽和ヘテロ環の例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ’−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「３〜８員単環式または６〜１２員二環式系であって、炭素原子から形成される前記環系は任意で単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、または二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子はＯ、ＮもしくはＳから選択され、前記環系は任意で置換される」という用語は、表示された数の原子を含む、３、４、５、６、７もしくは８員の単環、または６、７、８、９、１０、１１もしくは１２員二環式系を指し、原子は炭素、または表示されている場合は窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）もしくは硫黄（Ｓ）などのヘテロ原子である環系を指す。「単環式系」または「二環式系」など原子の数が記載されていない場合、原子の数は単環式については３〜８個であり、二環式環については６〜１２個である。環または環系はそこに任意の原子で結合した置換基を含んでもよく、それによって安定な化合物の形成が可能になる。二環は、縮合環系ならびにスピロ縮合環を含むことが意図される。この語句は炭素環、ヘテロ環、アリール環及びヘテロアリール環を包含する。
「アルキルアミノ」という用語は、アミノラジカルが１つのアルキルラジカルで独立して置換されている「Ｎ−アルキルアミノ」を包含する。好ましいアルキルアミノラジカルは１〜６つの炭素原子を有する「低級アルキルアミノ」ラジカルである。更に好ましいのは、１〜３つの炭素原子を有する低級アルキルアミノラジカルである。このような低級アルキルアミノラジカルの例としては、Ｎ−メチルアミノ、及びＮ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノなどが挙げられる。
「ジアルキルアミノ」という用語は、アミノラジカルが２つのアルキルラジカルで独立して置換されている「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を包含する。好ましいアルキルアミノラジカルは１〜６つの炭素原子を有する「低級アルキルアミノ」ラジカルである。更に好ましいのは、１〜３つの炭素原子を有する低級アルキルアミノラジカルである。このような低級アルキルアミノラジカルの例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどが挙げられる。
「カルボニル」という用語は単独で使用される、または「アミノカルボニル」などの他の用語とともに使用されるかに関わらず、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。「カルボニル」は本明細書中では「オキソ」という用語と同義にも用いられる。
「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」という用語は、２価硫黄原子に結合した１〜１０つの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを含有するラジカルを包含する。「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」の一例はメチルチオ（ＣＨ３Ｓ−）である。
「式Ｉ」という用語は、式ＩＩ及びＩＩＩなどの任意の副次式を包含する。式ＩＩ及びＩＩＩと同様に、記載されている場合は副次式を包含する。
本明細書で使用する場合、特に指示がない限り「立体異性体」または「立体異性体的に純粋な」という用語は、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない化合物の１つの立体異性体を意味する。例えば１つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まない。２つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の他の鏡像異性体を実質的に含まない。通常の立体異性体的に純粋な化合物は、化合物の１つの立体異性体の約８０重量％超及び化合物の他の立体異性体の約２０重量％未満、より好ましくは化合物の１つの立体異性体の約９０重量％超及び化合物の他の立体異性体の約１０重量％未満、更により好ましくは化合物の１つの立体異性体の約９５重量％超及び化合物の他の立体異性体の約５重量％未満、ならびに最も好ましくは化合物の１つの立体異性体の約９７重量％超及び化合物の他の立体異性体の約３重量％未満を含む。例えば構造または構造の一部の立体化学が太字または点線で示されない場合、構造または構造の一部はそのすべての立体異性体を包含すると解釈される。波線で示される結合は、両方の立体異性体が含まれることを示す。
本発明の種々の化合物は１つ以上のキラル中心を含んでおり、鏡像異性体のラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物または鏡像異性的にもしくは光学的に純粋な化合物として存在できる。本発明はこのような化合物の立体異性体的に純粋な形態の使用、ならびにこれらの形態の混合物の使用を包含する。例えば本発明の特定の化合物の鏡像異性体の等しいまたは等しくない量を含む混合物を、本発明の方法及び組成物で使用してもよい。これらの異性体は、キラルカラムまたはキラル分解剤など標準的な技術を用いて非対称的に合成または分解できる。例えばＪａｃｑｕｅｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ，１９７２）を参照。
本発明の化合物には、本発明の化合物の互変異性形態も含まれる。例えば本発明は、式Ｉの化合物ならびに下記のその互変異性体を含む：
Figure 0006576433
 同様に式ＩＩ及びＩＩＩの化合物ならびに式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の副次式の化合物の互変異性体も、本発明に含まれる。
「薬学的に許容される」という用語は式Ｉ〜ＩＩＩの化合物に関して使用される場合、投与するのに安全な化合物の形態を指すことが意図される。例えば米国の食品医薬品局（ＦＤＡ）などの管理機関または規制機関によって、経口摂取または他の投与経路による哺乳動物の使用について認可されている式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の塩形態、溶媒和物、水和物、プロドラッグまたは誘導体形態は薬学的に許容される。
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物には、遊離塩基性化合物の薬学的に許容される塩形態が含まれる。「薬学的に許容される塩」という語は、アルカリ金属塩を形成するため及び遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために通常使用される塩を包含する。当業者には理解されるように塩はイオン会合、電荷間相互作用、共有結合、錯体生成、配位などから形成することができる。塩の性質は薬学的に許容されるならば重要ではない。
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。このような無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適切な有機酸は脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、ヘテロ環式、カルボン酸及びスルホン酸の部類の有機酸から選択することができ、その例としてはギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、カンフル酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモン酸、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、コハク酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸が挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩としてはアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作製される塩などの金属塩、または１級、２級及び３級アミン、カフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ＴＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン及びトリメチルアミンなどの環状アミンを含む置換アミンを含有する有機塩基から作製される塩が挙げられるが、これらに限定されない。これらの塩はすべて、例えば適切な酸または塩基と式Ｉ〜ＩＩＩの化合物とを反応させることによって、本発明の対応する化合物から通常の手段によって調製することができる。
また塩基性窒素含有基はメチル、エチル、プロピル及びブチルクロリド、ブロミドならびにヨージドなどの低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルスルフェートなどのジアルキルサルフェート、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロリド、ブロミドならびにヨージドなどの長鎖ハロゲン化物、ベンジル及びフェネチルブロミドなどのアラルキルハロゲン化物などの薬剤で４級化することができる。水もしくは油溶性または分散性生成物がそれによって得られる。
このような塩の更なる例はＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１（１９７７）で見いだすことができる。従来の方法を用いて塩を形成することができる。例えば本発明の化合物のリン酸塩は、所望の溶媒または溶媒の組み合わせ中の所望の化合物の遊離塩基と所望の化学量論量のリン酸とを、所望の温度、通常は加熱下（溶媒の沸点に応じて）で組み合わせることによって作製することができる。当業者によって理解されるように冷却（徐冷または急冷）によって塩を析出させることができ、及び結晶化させることができる（すなわち結晶性である場合）。更に本発明の化合物のヘミ−、モノ−、ジ、トリ−及びポリ−塩形態も本明細書では企図される。同様に化合物の半水和形、一水和形、二水和形、三水和形及び多水和形、その塩ならびに誘導体も本明細書で企図される。
「薬学的に許容される誘導体」という用語は本明細書で使用する場合、薬学的に許容される誘導体を意味する。
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物（複数可）は、化合物（複数可）を医薬組成物として投与することによって対象を治療するために使用することができる。この目的のために化合物（複数可）を、限定されるものではないが担体、希釈剤またはアジュバントを含む１つ以上の賦形剤と組み合わせて、本明細書で更に詳細に記載する好適な組成物を形成することができる。
「賦形剤」という用語は本明細書で使用する場合、処方及び／もしくは投与目的のために通常含有される任意の薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバントまたは医薬品有効成分（ＡＰＩ）以外の他の好適な成分を意味する。「希釈剤」及び「アジュバント」は本明細書で後に定義する。
「治療する」「治療すること」「治療」及び「療法」という語は、本明細書で使用する場合、治療的療法、予防的療法及び防止的療法を含む療法を指すが、これらに限定されない。予防的治療は一般に、障害全体の開始の防止または個体の障害の臨床前に明らかな段階の開始の遅延を構成する。
「有効投与量」という語句は各薬剤の量を定量化することを意図し、これは代替的療法に通常関連する有害な副作用を回避しつつ、各薬剤単独の治療に比べて障害重篤度及び発生頻度における改善の目標を達成する。したがってこの語句は単回投与に限定されず、対象において治療的または予防的応答をもたらすために必要な複数回投与を含むことができる。例えば「有効投与量」は単一のカプセルまたは錠剤に限定されず、１つ以上のカプセルまたは錠剤を含むことができ、これは資格のある医師または医療介護者によって対象に処方される用量である。
「脱離基」（「ＬＧ」とも表示される）という用語は一般に、求核試薬で置換可能な基を指す。このような脱離基は当該技術分野で公知である。脱離基の例としては、ハロゲン化物（例えばＩ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホネート（例えばメシレート、トシレート）、スルフィド（例えばＳＣＨ３）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどが挙げられるが、これらに限定されない。求核試薬は脱離基の結合点で分子を攻撃し、脱離基の置換を引き起こすことができる種である。求核試薬は当該技術分野で公知である。求核基の例としては、アミン、チオール、アルコール、グリニャール試薬、アニオン性種（例えばアルコキシド、アミド、カルバニオン）などが挙げられるが、これらに限定されない。
一般的合成工程
本発明は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の調製のための手順を更に含む。式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、以下のスキーム１、２、３ａ、３ｂ、４及び５で記載される手順に従って合成することができ、ここで置換基は更に記載する場合を除いて、上記式Ｉ〜ＩＩＩについて定義したとおりである。後述の合成法は単に例示であって、本発明の化合物は、当業者には理解されるように、他の合成法を利用した別の経路によって合成することもできる。
本明細書全体にわたって使用する略語の以下のリストは、以下のものを表し、本発明の理解に助けになるはずである。
ＣＡＮ − アセトニトリル
Ａｑ．、ａｑ． − 水溶液
Ａｒ − アルゴン（気体）
ＢＯＣ − ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ − ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシヘキサフルオロホスフェート
ＢｕＬｉ − ブチルリチウム
Ｃｓ２ＣＯ３ − 炭酸セシウム
ＣＨＣｌ３ − クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＭ − ジクロロメタン、塩化メチレン
Ｃｕ（１）Ｉ − ヨウ化銅（１）
ＣＯＭＵ − （１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＣ − ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＥＡ − ジエチルアミン
ＤＩＣ − １，３−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡ −ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ − ジメトキシエタン
ＤＭＦ − ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ − ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ − ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ、ＥＤＣＩ − １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｅｔ２Ｏ − ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ − 酢酸エチル
ＥｔＯＨ− − エタノール
ｇ、ｇｍ − グラム
ｈ、ｈｒ − 時間
Ｈ２ − 水素（気体）
Ｈ２Ｏ − 水
ＨＡＴＵ − Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢｒ − 臭化水素酸
ＨＣｌ − 塩酸
ＨＭＤＳ − ヘキサメチルジシラザンまたはビス（トリメチルシリル）アミン
ＨＯＢｔ − １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＡｃ − 酢酸
ＨＰＬＣ − 高圧液体クロマトグラフィ
ＩＰＡ、ｉＰｒＯＨ − イソプロピルアルコール
Ｋ２ＣＯ３ − 炭酸カリウム
ＫＩ − ヨウ化カリウム
ＬＤＡ − リチウムジイソプロピルアミド
ＬＧ − 脱離基
ＬｉＨＭＤＳ − リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬｉＯＨ − 水酸化リチウム
ＭｇＳＯ４ − 硫酸マグネシウム
ＭＳ − 質量スペクトル
ＭｅＯＨ − メタノール
Ｎ２ − 窒素（気体）
ＮａＣＮＢＨ３ − シアノ水素化ホウ素ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３ − 炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ − 重炭酸ナトリウム
ＮａＨ − 水素化ナトリウム
ＮａＩ − ヨウ化ナトリウム
ＮａＢＨ４ − 水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＯＨ − 水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ − 硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ − 塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ − 水酸化アンモニウム
Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３ − トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン
Ｐｈ３ＰまたはＰＰｈ３ − トリフェニルホスフィン
Ｐｄ／Ｃ − パラジウム炭素
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ − パラジウム（０）トリフェニルホスフィンテトラキス
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ − パラジウム（１，１−ビスジフェニルホスフィノフェロセン）ＩＩクロリド
Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２ − パラジウムジシアノフェニルジクロリド
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ − 酢酸パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ − トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＰｙＢｏｐ − ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＴ、ｒｔ − 室温
ＲＢＦ、ｒｂｆ − 丸底フラスコ
ＳＥＭ − ［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアセタール
ＳＦＣ − 超臨界流体クロマトグラフィ
Ｔ３Ｐ − プロピルホスホン酸無水物
ＴＢＡＦ − テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＴＵ − Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ − トリエチルアミン
ＴＦＡ − トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ − テトラヒドロフラン
ＴＬＣ、ｔｌｃ − 薄層クロマトグラフィ
ＴＭＳＣｌ − トリメチルシリルクロリドまたはクロロトリメチルシラン
ＵＶ − 紫外線
一般的合成スキーム及び実施例
本発明を代表する一般的合成スキーム、出発物質、合成中間体、及び化合物（例）、すなわち式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、本発明の範囲及び式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を合成するために使用され得る種々の方法のより良好な理解及び認識を助けるはずである。上述の一般的な方法及び以下の具体例は、本発明の補助及びその理解のための例示にすぎず、いかなる方法によっても本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではない。
クロマトグラフィ：
別段の指示がない限り、粗生成物を含む残留物は、粗製物質または濃縮物をＢｉｏｔａｇｅまたはＩｓｃｏブランドのシリカゲルカラム（ＳｉＯ２であらかじめ充填または個々に充填）のいずれかを通過させて、生成物をカラムから表示する溶媒勾配で溶出させることによって精製した。例えば（３３０ｇ ＳｉＯ２、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）という記載は、３３０グラムのシリカを充填したカラムから、ヘキサン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃの溶媒勾配で溶出させることによって生成物を得たことを意味する
分取ＨＰＬＣ方法：
そのように表示される場合、本明細書で記載される化合物は、以下の２つのＨＰＬＣカラム：（ａ）Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａまたは（ｂ）Ｇｅｍｉｎｉカラム（５マイクロメートルまたは１０マイクロメートル、Ｃ１８、１５０×５０ｍｍ）のいずれかを利用する以下の機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ、Ｖａｒｉａｎ、Ｇｉｌｓｏｎのうちの１つを使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。
前記機器の典型的な通過は、水（０．１％ＴＦＡ）中１０％（ｖ／ｖ）から１００％ＡＣＮ（０．１％ｖ／ｖ ＴＦＡ）への線状勾配で１０分にわたって４５ｍｌ／分にて溶出させることを含み、条件は、最適な分離を達成するために変えることができる。
プロトンＮＭＲスペクトル：
別段の指示がない限り、すべての１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒシリーズ３００ＭＨｚ機器またはＢｒｕｋｅｒシリーズ４００ＭＨｚ機器で実施した。前記のように特性決定される場合、すべての観察されたプロトンは、表示した適切な溶媒中、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）または他の内部標準から低磁場側の１００万分の１部（ｐｐｍ）で記録する。
質量スペクトル（ＭＳ）
別段の指示がない限り、出発物質、中間体及び／または例示の化合物のすべての質量スペクトルデータは、（Ｍ＋Ｈ＋）分子イオンを有する質量／電荷（ｍ／ｚ）で報告する。報告される分子イオンは、ＰＥ ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ １５０ＥＸ ＭＳ機器またはＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤシステムを利用するエレクトロスプレー検出法（通常、ＥＳＩ ＭＳと称する）によって得た。臭素などの同位体原子を有する化合物は一般的に、当業者に理解されるように検出された同位体パターンに従って報告する。
本明細書で開示しかつ記載する化合物は、（１）Ｃｈｅｍ Ｏｆｆｉｃｅで使用できるＣｈｅｍ−Ｄｒａｗ Ｕｌｔｒａ １１．０ソフトウェアで提供される命名規則を使用して、または（２）ＩＳＩＳデータベースソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｓｉｇｎ ＬａｂｓすなわちＡＣＤソフトウェア）によって命名した。
一般的合成スキーム１
Figure 0006576433
Figure 0006576433
一般的合成スキーム１は、重要な中間体アニリン１ｍを調製するための例示的方法を記載する。好適な条件下で（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリドを使用して、化合物１ａからはじめて、ケチミンを対応するスルフィンアミドに転換した。２段階の工程（ＬｉＢＨ４の後、ＳＯ３−ピリジンによる処理）またはＤＩＢＡＬ−Ｈを使用する還元によって、化合物１ｂのエステルをアルデヒドに変えて、中間体１ｃを生成した。１ｃ中のキラル補助基はＰＴＳＡ／ＭｅＯＨによって除去されて、アルデヒドはＨＣｌ／ＭｅＯＨを使用してジメチルアセタールに転換し、１ｄを得た。１ｄをＰｈＣＯＮＣＳで処理し、続いて濃硫酸中で加熱して、チアジン１ｅを得た。１ｅ中のアミノ基はＢｏｃ及びＳＥＭにより保護されて、１ｆを得て、それは３段階の工程（リチウム化、カルボン酸形成及びエステル化）を経てエステル１ｇに転換した。１ｇのシクロプロパン化により、混合物に２つのジアステレオマー、１ｈ（主要生成物）及び１ｉ（軽微な生成物）をもたらし、それはほとんどの場合シリカゲルクロマトグラフィを介して分離され得る。エステル１ｈはアルデヒド１ｊへ転換して（ＬｉＢＨ４、その後ＳＯ３−ピリジンによる処理を経て）、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（ウィルキンソン）で処理されて中間体１ｋを得た。
アニリン１ｍは、ニトロ化、その後のニトロ基還元を介して１ｋ（Ｒ４＝Ｈ）から生成された。他の場合では、アニリン１ｍは、３段階の工程、臭化物からアジ化物への転換、トリメチルホスフィンによるアジ化物還元、その後のＴＦＡによる保護基の除去によって、１ｋ（Ｒ４＝Ｂｒ）から生成された。
一般的合成スキーム２
一般的合成スキーム２は、Ｃ−１位置に置換基を含むｃＰｒ−チアジンを調製する例示の方法を記載する。１ｈの鹸化は、シアノ（２ａ）またはアミド（２ｂ）へ誘導体化され得る酸をもたした。１ｈの還元は、ＣＨ２Ｆ（２ｄ）またはＣＨＦ２（２ｅ）またはＣＨ２Ｏ−アルキル（２ｆ）へ誘導体化され得るアルコール２ｃをもたらした。
Figure 0006576433
一般的合成スキーム３
Figure 0006576433
 一般的合成スキーム３は、生物学的試験化合物１ｎ及び１ｏを調製する例示の方法を記載する。アニリン１ｍはプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）の存在下でカルボン酸とカップリングして、アミド１ｎを生成した。１ｑの脱離基はＰＴＳＡの存在下でアニリン１ｍで置換されて、化合物１ｏをもたらした。アニリン１ｒがアニリン１ｍの代わりに用いられた場合、酸（Ｈ２ＳＯ４またはＰＴＳＡなど）が弾頭Ｎ原子上の保護基（Ｂｏｃ及びＳＥＭ）を除去するために使用され得る。
中間体の合成
（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−フルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０１Ａ）。
Figure 0006576433
 １−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−フルオロエタノンの調製。［注意：３×１０ｇの反応は別途実施した。飽和ＮＨ４Ｃｌでのクエンチ後、反応混合物を混合して、次いで精製した。]−７８℃のＴＨＦ（１７５ｍＬ)中の１，２−ジフルオロベンゼン（８．８１ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６０Ｍ、６１．５０ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。２時間後、フルオロ酢酸エチル（８．６４ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。前記反応物を−７８℃で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、次いでＲＴへ加熱した。３つのバッチを混合して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥してろ過した。ろ液をシリカゲルカラム（０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で濃縮かつ精製し、１８．９０ｇの所望の生成物を得た。
化合物２０１Ａの調製。ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−フルオロエタノン（１８．９ｇ、１０９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２６．３ｇ、２１７．０ｍｍｏｌ）、その後テトライソプロポキシチタン（９３．０ｇ、３２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応物を２時間加熱還流させた。ＬＣＭＳは出発ケトンが完全に消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却して、それから塩水（４００ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を１５分間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ろ過助剤によりろ過した。ろ塊をＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥してろ過した。ろ液を濃縮して、シリカゲルカラム（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、黄色油状物の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−フルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２．３ｇ、４４．４ｍｍｏｌ、収率４０．９％）を得た。
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０１）の調製。
Figure 0006576433
 化合物２０１Ｂの調製。２−Ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２４．２ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−フルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０１Ａ、１．２ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で５分かけて滴下して加えた。溶液を５分間０℃で、次いでＲＴで２時間撹拌した。それから溶液を冷却して０℃に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液（７．５ｍＬ）で滴下処理して、懸濁液が得られた。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ろ過助剤でろ過して、ろ塊をＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮して、粗生成物はシリカゲルプラグ上で吸着されて、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配によって溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製され、油状の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４−フルオロブタノエート（２０１Ｂ、１．５５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２４−７．３１（ｍ、１Ｈ）７．０８−７．２１（ｍ、２Ｈ）５．３７（ｓ、１Ｈ）５．１７（ｄｄ、Ｊ＝４７．１４、１０．３７Ｈｚ、１Ｈ）４．８６（ｄｄ、Ｊ＝４６．５６、１０．１７Ｈｚ、１Ｈ）３．２０（ｄｄ、Ｊ＝１６．２４、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）３．０１（ｄ、Ｊ＝１５．８５Ｈｚ、１Ｈ）１．３７−１．４１（ｍ、９Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）．
化合物２０１Ｃの調製。水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液、９０．０ｍＬ、１８０．０ｍｍｏｌ）を、温度計を備えた５００ｍＬのＲＢＦのＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４−フルオロブタノエート（２０１Ｂ、３５．４ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、約６分かけてゆっくり加えた。それから無水ＭｅＯＨ（２９．２ｍＬ、７２０ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して約４分かけて加えた。反応物の内部温度は４１℃まで上昇して、発泡が生じた。反応混合物を更に０．５ｈ撹拌し、次いで０℃に冷却して、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出して、混合有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過し、真空下で濃縮して、白色固体の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−フルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０１Ｃ、２７．８ｇ、８６ｍｍｏｌ、９６％の粗収率）を得て、更に精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．１ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（５０．０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−フルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０．００ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、上述の反応からの粗生成物）の撹拌溶液に−１０℃で加えた。三酸化硫黄ピリジン錯体（７．３８ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を４回に分けて８分かけて加えた。反応混合物を更に−１０℃で８分間撹拌し、その後０℃に温めて、３時間撹拌した。追加の三酸化硫黄ピリジン錯体（０．７４ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を更に１時間、０℃で撹拌した。追加の三酸化硫黄ピリジン錯体（１．４８ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を更に１時間、０℃で撹拌した。追加の三酸化硫黄ピリジン錯体（２．９６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を更に１時間、０℃で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層は分離されて、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過されて、真空下で濃縮した。生じた物質をトルエンで共沸し、残留ピリジンを除去して、油状の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−フルオロ−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０１Ｃ、１１．９ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２０１Ｄの調製。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の粗（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−フルオロ−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０１Ｃ、１１．９ｇ、３７．０）の撹拌溶液に加えた。前記反応混合物を３時間加熱還流させて、それからＲＴに冷却した。ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ溶液、９．２５ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで５０分間撹拌し、ある程度真空下で濃縮して、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、混合した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた油状物は、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィを介して精製されて、茶色油状物の（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−フルオロ−４，４−ジメトキシブタン−２−アミン（２０１Ｄ、６．２５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、２工程で収率６４．１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝２６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．３６−７．４４（ｍ、１Ｈ）７．０７−７．１９（ｍ、２Ｈ）４．６８（ｄｄ、Ｊ＝１３．１１、８．８０Ｈｚ、１Ｈ）４．５６（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．１１、８．８０、４．１１Ｈｚ、１Ｈ）４．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．０４、４．３０Ｈｚ、１Ｈ）３．２１（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、６Ｈ）２．２５−２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．９３−２．２２（ｍ、３Ｈ）．
化合物２０１Ｅの調製。内蔵温度プローブを備えた１０００ｍＬの３つ口ＲＢＦに、（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−フルオロ−４，４−ジメトキシブタン−２−アミン（２０１Ｄ、２４．７ｇ、９４．０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３００ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却して、イソチオシアン酸ベンゾイル（１３．９ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分間撹拌した後、混合物をＲＴに温めて、２時間撹拌した。それから反応物を真空下で濃縮して、茶色の油状物を得た。硫酸（１５０ｍＬ）を２回に分けて加えて、それから混合物を６時間、６０℃で撹拌した。溶液を氷浴で冷却し、それから氷（２×２Ｌの三角フラスコ、それぞれその中に７００ｍＬの氷を有する）に注ぎ入れて、混合物をＲＴ近くで維持しつつ、これらの混合物を水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｎ）で慎重に中和した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（それぞれ２Ｌの三角フラスコで３×２５０ｍＬ）、混合抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、それからシリカゲル上で吸着した。５〜５５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、黄褐色の固体として（Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン（２０１Ｅ、１９．８ｇ、７６．０ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝２５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２９−７．３９（ｍ、１Ｈ）７．１４−７．２５（ｍ、２Ｈ）６．６０−６．７３（ｍ、３Ｈ）６．２７（ｄｄ、Ｊ＝９．５９、５．４８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５−４．７８（ｍ、２Ｈ）．
化合物２０１Ｆの調製。内蔵温度プローブを備える２０００ｍＬの３つ口ＲＢＦに、（Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン（２０１Ｅ、１９．７ｇ、７６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３００ｍＬ）を加えた。次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２１．６ｇ、９９ｍｍｏｌ）を分けて添加し、それから混合物を１５時間５０℃で加熱した。追加のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３．２ｇ）を加えて、物質を５０℃で２時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却して、それから真空下で濃縮した。０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）カルバメート（２０１Ｆ、２６．５ｇ、７３．８ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４６（ｂｒ．ｓ．１Ｈ）７．１８−７．４２（ｍ、３Ｈ）６．６９（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）６．１８（ｄｄ、Ｊ＝９．００、４．１１Ｈｚ、１Ｈ）４．４７−４．８３（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）．
化合物２０１Ｇの調製。内蔵温度プローブを備えた１０００ｍＬのＲＢＦに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）カルバメート（２０１Ｆ、２６．４ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２２０ｍＬ）を加えた。混合物を−１０℃に冷却して、内部温度を−９℃未満に維持したまま、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、８１．０ｍＬ、８１．０ｍｍｏｌ）を５分かけて添加した。添加が終了した後、溶液を２０分間−１０℃で撹拌して、それから内部温度を−９℃未満に維持したまま、ＴＨＦ２０ｍＬ中の２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１４．３ｍＬ、８１．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。溶液を−１０℃で５分間撹拌し、それから冷却浴を取り外して、溶液をＲＴに温めた。２時間後、溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチして、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、シリカ上に吸着した。０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、無色油状の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０１Ｇ、３２．４ｇ、６６．３ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５１０．９（Ｍ＋Ｎａ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４１（ｄｄ、Ｊ＝９．８８、２．２５Ｈｚ、１Ｈ）７．１６−７．２５（ｍ、２Ｈ）６．８３（ｄ、Ｊ＝９．３９Ｈｚ、１Ｈ）６．１８（ｄｄ、Ｊ＝９．３９、４．１１Ｈｚ、１Ｈ）５．１９（ｓ、２Ｈ）４．５９−４．９０（ｍ、２Ｈ）３．５７（ｔ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）１．４６（ｓ、９Ｈ）０．７８−０．９０（ｍ、２Ｈ）−０．０４（ｓ、９Ｈ）．
化合物２０１Ｈの調製。リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２．０Ｍ溶液）（２．５８ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を、−７８℃のＴＨＦ（１８ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０１Ｇ、１．９４ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）溶液に滴下して加えた。混合物を４５分間撹拌して、ＣＯ２ガスを−７８℃で反応物に通気した。３分後に冷却浴は取り除かれ、ＣＯ２の添加が止まり、混合物をＲＴに温めた。それから反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチして、生成物をＥｔＯＡｃ内に抽出した（３回）。混合抽出物は、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２回）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１回）で洗浄されて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過されて、真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。
油状物を（９：１）ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解して、混合物を０℃まで冷却した。（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中の２．０Ｍ、３．９７ｍＬ、７．９４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を３０分間撹拌し、その時点でＨＯＡｃ（０．９２ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液が無色になるまで、混合物をその温度で撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を加えて、前記層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（１回）で抽出した。混合抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮して、黄色の油状物を得た。油状物を０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、無色油状の（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキシレート（２０１Ｈ、１．６３ｇ、３．０ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．１７−７．１７（ｍ、１Ｈ）６．９８−７．２５（ｍ、３Ｈ）５．２９−５．３６（ｍ、２Ｈ）４．９０（ｄｄ、Ｊ＝４６．９５、８．６１Ｈｚ、１Ｈ）４．６８（ｄｄ、Ｊ＝４７．１４、９．００Ｈｚ、１Ｈ）３．８４（ｓ、３Ｈ）３．６５（ｔ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）１．５４（ｓ、９Ｈ）０．８９−０．９６（ｍ、２Ｈ）−０．０１（ｓ、９Ｈ）．
化合物２０１Ｉ及び化合物２０２Ｉの調製
コーリー−チャイコフスキー試薬の調製：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．４２ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を、ＲＴでアルゴン雰囲気下にてＤＭＳＯ（２７ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（７．３２ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。混合物を１時間撹拌して、その後、後述のとおり使用した。
イリド溶液（１３．５ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下にてジメチルスルホキシド（２７ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキシレート（２０１Ｈ、７．５８ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物をＲＴで１．５時間撹拌した。イリド溶液を更に２．０ｍＬ加えて、反応混合物を更に２．５時間撹拌した。それから反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチして、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過して、真空下で濃縮して、油状物を得た。油状物を０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０１Ｉ、５．６０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、収率７２％）、及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０２Ｉ、０．９５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、収率１２％）を得た。
２０１Ｉ：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．４６（ｔ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．０８−７．２０（ｍ、２Ｈ）５．３１（ｄ、Ｊ＝１０．３７Ｈｚ、１Ｈ）５．０８（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）４．７２−５．０２（ｍ、２Ｈ）３．８１（ｓ、３Ｈ）３．６５（ｔ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）２．６８（ｔ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）１．６２（ｄｄ、Ｊ＝９．９８、５．２８Ｈｚ、１Ｈ）１．５１−１．５６（ｍ、９Ｈ）１．１４（ｄｄ、Ｊ＝７．２４、５．４８Ｈｚ、１Ｈ）０．８７−０．９９（ｍ、２Ｈ）、０．０１（ｓ、９Ｈ）．
２０２Ｉ：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．０２−７．１８（ｍ、３Ｈ）５．２４（ｄ、Ｊ＝１０．３７Ｈｚ、１Ｈ）５．０７（ｄ、Ｊ＝１０．３７Ｈｚ、１Ｈ）４．９２（ｄｄ、Ｊ＝４６．９５、８．６１Ｈｚ、１Ｈ）４．７１（ｄｄ、Ｊ＝４６．９５、８．８０Ｈｚ、１Ｈ）３．８０（ｓ、３Ｈ）３．５８（ｄｄ、Ｊ＝９．００、７．４３Ｈｚ、２Ｈ）２．８５（ｄｄ、Ｊ＝９．８８、７．３４Ｈｚ、１Ｈ）１．７３（ｄｄ、Ｊ＝９．７８、５．４８Ｈｚ、１Ｈ）１．５９−１．６４（ｍ、１Ｈ）１．５１（ｓ、９Ｈ）０．８９（ｄｄ、Ｊ＝９．１０、７．３４Ｈｚ、２Ｈ）−０．０１−０．０２（ｍ、９Ｈ）．
化合物２０１Ｊの調製。水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液、９．９ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を、ＲＴで窒素雰囲気下にて、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０１Ｉ、５．５４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に約３分かけてゆっくり加えた。それから無水ＭｅＯＨ（３．２０ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を約１分かけて加えた。反応混合物を３０分間撹拌して、０℃に冷却し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、それから混合抽出物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で洗浄して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過し、真空下で濃縮して、無色油状のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（５．９３ｇ）を得た。
ＴＥＡ（５．５０ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（５．９３ｇ、上述の反応から得た）の撹拌溶液に注射器によりゆっくりと添加した。三酸化硫黄ピリジン錯体（３．１５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を１時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物を混合し、それから飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮して、油状物を得た。得られた粗生成物を０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−ホルミル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０１Ｊ、４．８８ｇ、９．２ｍｍｏｌ、２工程で収率９３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ９．１６（ｓ、１Ｈ）７．４０−７．４５（ｍ、１Ｈ）７．０８−７．２１（ｍ、２Ｈ）５．３４（ｄ、Ｊ＝１０．３７Ｈｚ、１Ｈ）５．１４（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）４．９２（ｄｄ、Ｊ＝４６．７５、８．６１Ｈｚ、１Ｈ）４．７２（ｄｄ、Ｊ＝４６．７５、８．６１Ｈｚ、１Ｈ）３．６６（ｔ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）２．５７（ｔ、Ｊ＝８．７１Ｈｚ、１Ｈ）１．８１（ｄｄ、Ｊ＝９．９８、５．６７Ｈｚ、１Ｈ）１．５２−１．５７（ｍ、９Ｈ）１．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．４３、５．６７Ｈｚ、１Ｈ）０．８３−１．０５（ｍ、２Ｈ）−０．０１−０．０３（ｍ、９Ｈ）．
化合物２０１Ｋの調製。クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（４．２６ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−ホルミル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０１Ｊ、１．６３ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を８０℃に加熱して６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、得られた赤褐色のスラッジをヘプタン中で粉末化して、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ろ過助剤に通してろ過した。ろ塊を９：１ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで複数回、次いでＤＣＭで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮して、ＤＣＭ中にスラリー化して、ろ過した。収集した黄色の固体を破棄して、ろ液を再度真空下で濃縮して、茶色の油状物を得た。ヘプタンを加えて、得られた懸濁物をろ過し、収集した固体を破棄した。ろ液を濃縮して粗生成物を得て、それを０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、無色油状のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０１Ｋ、１．５４ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．４３（ｔ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、１Ｈ）７．０６−７．１７（ｍ、２Ｈ）５．３０（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）５．０７（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）４．７３−５．０２（ｍ、２Ｈ）３．６２−３．６９（ｍ、２Ｈ）２．２４−２．３１（ｍ、１Ｈ）２．００−２．０７（ｍ、１Ｈ）１．５３（ｓ、９Ｈ）１．０５（ｄｄｄ、Ｊ＝９．１５、７．４８、５．８７Ｈｚ、１Ｈ）０．９４（ｄｄ、Ｊ＝９．１０、７．５３Ｈｚ、２Ｈ）０．６５（ｑ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）−０．０２−０．０３（ｍ、９Ｈ）．
化合物２０１Ｌの調製。ＲＴにて濃硫酸（５ｍＬ、９４ｍｍｏｌ)を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０１Ｋ、１．００ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌し、それから０℃まで冷却した。硝酸ナトリウム（０．２４ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴに温め、１時間撹拌した。反応混合物を氷へと注いで、ＤＣＭで希釈した。Ｋ３ＰＯ４（２０ｇ）を複数に分けて１５分かけて添加して、それから混合物をＮａＯＨ水溶液（１０Ｎ）でｐＨ７〜８にした。得られた二相混合物を分離して、水層をＤＣＭで抽出した（２回）。混合した有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過して、真空下で濃縮して、油状物を得た。この油状物を０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０１Ｌ、０．５４ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、収率８５％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．５１−８．５６（ｍ、１Ｈ）８．０５（ｄｄｄ、Ｊ＝９．０５、６．４１、２．９３Ｈｚ、１Ｈ）４．７３（ｄ、Ｊ＝４．１１Ｈｚ、４Ｈ）２．２５−２．３６（ｍ、１Ｈ）１．９２−２．０６（ｍ、１Ｈ）１．０７−１．１８（ｍ、１Ｈ）、０．６６（ｑ、Ｊ＝５．７４Ｈｚ、１Ｈ）．
化合物２０１の調製。亜鉛（ナノ粉末、１．７３ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を、ＨＯＡｃ（１２ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０１Ｌ、１．６８ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）の撹拌混合物に加えた。反応混合物をＲＴで４５分間撹拌し、それからＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ろ過助剤に通してろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、次に混合物をＮａＯＨ水溶液（１０Ｎ）によりｐＨ約７にした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでもう１度抽出した。混合有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製した。収集した生成物をそれからＥｔＯＡｃに溶解し、次いで飽和炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。得られた有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過し、真空下で濃縮して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０１、１．２９ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、収率８５％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝２８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ６．６６（ｄｔ、Ｊ＝４．８４、２．５７Ｈｚ、１Ｈ）６．３８−６．４５（ｍ、１Ｈ）４．７８（ｓ、４Ｈ）３．６１（ｂｒ．ｓ．２Ｈ）２．２６−２．３４（ｍ、１Ｈ）１．７８−１．８９（ｍ、１Ｈ）１．０５−１．１４（ｍ、１Ｈ）０．５３（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）．
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０２）。
Figure 0006576433
 この化合物は、中間体２０１で記載したものに類似する化学手順を使用して２０２Ｉから調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝２８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ６．３８−６．４９（ｍ、２Ｈ）４．６８−４．７６（ｍ、１Ｈ）４．５０−４．６６（ｍ、１Ｈ）３．６５（ｂｒ．ｓ．２Ｈ）２．０５−２．１８（ｍ、１Ｈ）１．９４−２．０５（ｍ、１Ｈ）１．０２−１．１１（ｍ、２Ｈ）．
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０３Ａ）。
Figure 0006576433
 ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２，３−ジフルオロアセトフェノン（２５．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（３８．８ｇ、３２０ｍｍｏｌ）、その後テトライソプロポキシチタン（１４２ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３日間加熱還流させた。混合物をＲＴに冷却して、それから塩水（５５０ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を１５分間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ろ過助剤のパッドを通してろ過した。ろ塊をＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥してろ過した。ろ液を濃縮して、シリカゲルカラム（１０〜３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、黄色の油状物の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０３Ａ、３５．６ｇ、１３７ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０３）。
Figure 0006576433
 化合物２０３Ｂの調製。添加漏斗及び内蔵温度プローブを備えた３０００ｍＬの３つ口ＲＢＦに、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０３Ａ、３０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４５０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却して、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（Ｅｔ２Ｏ中の０．５Ｍ、４６３ｍＬ、２３１ｍｍｏｌ）を内部温度を２℃未満に維持しながら２時間かけて滴下して加えた。反応混合物は均一のままであった。添加が完了した後、氷浴を融解させて（約２〜３時間）、一晩ＲＴに温めた。反応混合物を氷浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）をゆっくり加えて慎重にクエンチした。それをＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５０ｍＬ）。混合抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィによる精製（５〜３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、無色油状の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）ブタノエート（２０３Ｂ、３０．２ｇ、８０ｍｍｏｌ、収率６９．５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２０３Ｃの調製。内蔵温度プローブを備えた５００ｍＬの３つ口ＲＢＦのＴＨＦ１５０ｍＬ中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）ブタノエート（２０３Ｂ、１１．６ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）の溶液にＲＴで、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液、３１．０ｍＬ、６２．０ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。それから無水ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ、２４８ｍｍｏｌ）を５分かけてゆっくり混合物に加えた。反応物の内部温度は３７℃まで上昇して、穏やかな発泡が生じた。混合物を６０分間撹拌した。反応物を０℃まで冷却して、８０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ水溶液でゆっくりとクエンチした。次に混合物を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥して、ろ過して、真空下で濃縮して、オフホワイトの非結晶質固体の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９．７ｇ）を得て、それを更に精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１．６ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を、１０００ｍＬのＲＢＦのＤＣＭ（６０ｍＬ）及びＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９．７ｇ、上述の反応から得た粗生成物）の溶液に−１０℃で注射器により滴下して加えた。三酸化硫黄ピリジン（７．９ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）を３回に分けて１分かけて加えた。混合物を５分間撹拌して、それから冷却浴を氷浴に置き換えた。混合物を５時間、約０℃で撹拌した。それを水（５０ｍＬ）で処理して、ＤＣＭ２００ｍＬで３回抽出した。混合有機抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で、続いて塩水（２５ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液をろ過し、真空下で濃縮して、粗製物質を得た。それをシリカゲルプラグ上へ吸着させて、ＤＣＭ中の１〜５％ＭｅＯＨ勾配により溶出する、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（２２０ｇ）でクロマトグラフ処理して、非結晶固体の（Ｒ）−Ｎ−(（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０３Ｃ、９．６ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、収率１０２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２０３Ｄの調製。還流冷却器を備えた１０００ｍＬのＲＢＦに、（Ｒ）−Ｎ−(（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０３Ｃ、９．４０ｇ、３１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２９５ｇ、１．５５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で１８時間撹拌した。それをＲＴに冷却して、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ溶液、８．１４ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物をＲＴで３時間撹拌した後、真空下で濃縮して、それからクロロホルム３００ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５０ｍＬで処理した。層を分離し、水層をクロロホルム（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を塩水１０ｍＬで洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過し、真空下で濃縮して、淡黄色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１〜８％ＭｅＯＨ勾配を使用するＴｈｏｍｓｏｎカラム２×１１０ｇ）で精製して、黄色油状物の（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４，４−ジメトキシブタン−２−アミン（２０３Ｄ、６．０５ｇ、２４．６７ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝２４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、２．２５−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｂｒ．２Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ−１３７．６３（ｄ、Ｊ＝２０．１６Ｈｚ、１Ｆ）−１３９．０３（ｄ、Ｊ＝１９．５１Ｈｚ、１Ｆ）．
化合物２０３Ｅの調製。０℃で窒素下のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４，４−ジメトキシブタン−２−アミン（２０３Ｄ、６．０８ｇ、２４．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中のイソチオシアン酸ベンゾイル（４．４５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加えた。それを２０分間０℃で撹拌して、次いでＭｅＯＨ（１ｍＬ）で処理した。溶媒を減圧下で除去し、黄褐色のシロップを得た。０℃の黄褐色のシロップに、未希釈硫酸（２９．１ｍＬ、５４５ｍｍｏｌ）を加えた。温めた溶液を２０分間撹拌して、次いで２２時間５０℃へ加熱した。反応物をＲＴに冷却して、それから氷２００ｇ上に注ぎ込んだ。スラリーにＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を加え、二相溶液を０℃まで外部の通常の氷浴で冷却し、それから１０ＭのＮａＯＨをかなりゆっくり添加してｐＨ＝１４まで塩基性化した。有機層を分離して、水層を９：１ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中２０〜７５％ＥｔＯＡｃ勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィ（１６０ｇ）で精製して、茶色の非晶質固体の（Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン（２０３Ｅ、３．２４ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝２４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．１９（ｔ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．２６−６．３２（ｍ、２Ｈ）、５．００−４．００（ｂｒ．２Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ−１３８．００（ｄ、Ｊ＝２０．２７Ｈｚ、１Ｆ）−１３８．７５（ｄ、Ｊ＝２０．２７Ｈｚ、１Ｆ）．
化合物２０３Ｆの調製。ＲＴのＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン（２０３Ｅ、３．０６ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０３９ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．１１ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）で注射器を介してゆっくり処理した。前記溶液を５０℃まで油浴中で１時間加熱した。ＬＣＭＳは、ジ−Ｂｏｃへの完全な転換を示した。反応混合物を１２℃まで冷却して、水（１０ｍＬ）、水酸化リチウム一水和物（１．６０３ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で処理した。反応物を５０℃まで３０分間加熱した。ＬＣＭＳは、モノ−Ｂｏｃへの１００％転換を示した。反応物を次にＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配した。いくらかの白色固体が混合物から沈殿した。それをフリット漏斗に通してろ過した。固体は破棄した（ＬＣＭＳは所望の生成物を示さなかった）。このろ液を分液漏斗に移した。水層を破棄した。有機層を５ｍＬの塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン中１５〜４５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、粘稠の茶色油状の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）カルバメート（２０３Ｆ、４．２８ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１０．５（ｂｒ．１Ｈ）、７．０１−７．１６（ｍ、３Ｈ）、６．１４−６．２９（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｂｒ．３Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）．
化合物２０３Ｇの調製。窒素下で−１２℃（通常の氷／アセトン）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）カルバメート（２０３Ｆ、４．２０ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、内部温度が−５℃を超えない速度でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、１６．０４ｍＬ、１６．０４ｍｍｏｌ）を加えた。−７℃で１５分後、内部温度が−２℃を超えない速度で、反応混合物にＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド溶液（２．８４ｍＬ、１６．０４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後冷却浴を取り除くと、反応混合物は透明溶液になった。前記反応を１８時間、ＲＴで行った。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機溶液を塩水（１０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、粘稠な黄色油状の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０３Ｇ、５．３ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝４７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８（ｄｄ、Ｊ＝３．４２、９．２９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝１０．３７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）、０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ−１３８．１４（ｄ、Ｊ＝２０．２７Ｈｚ、１Ｆ）−１３８．７３（ｄ、Ｊ＝２０．２７Ｈｚ、１Ｆ）．
化合物２０３Ｈの調製。−７０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０３Ｇ、１０．６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−６８℃を超えない速度でリチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中の２．０Ｍ、１３．５１ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を加えた。この濃色溶液を２０分間−７２℃で撹拌した。それから反応物を、撹拌溶液のヘッドスペース内（水中ではない）のレクチャーボトルからの二酸化炭素の穏やかな気流にさらした。内部温度がゆっくり−６０℃まで上がった。７分後二酸化炭素の気流を除去し、内部温度は−６５℃だった。それから反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でゆっくりクエンチした。懸濁液が５℃になったら、１ＭのＫＨ２ＰＯ４（１００ｍＬ）を添加した。発泡が弱まった後、反応物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と１ＭのＫＨ２ＰＯ４（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄して（２×１００ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥してろ過し、減圧下で濃縮して、無色油状物の酸を得た。油状物をＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させて、窒素下で１６℃まで冷却し、２２℃を超えない速度で（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中の２Ｍ、２８．２ｍＬ、５６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、次に氷ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）にて６℃の反応でクエンチした。クエンチは、１９℃に上昇した温度及び明白な気体発生を伴って発熱する。それから反応物を１：１ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５００ｍＬ）と１ＭのＫＨ２ＰＯ４（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を更に５％のＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）の両方で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥してろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィ（３３０ｇ）で精製して、無色油状物として（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキシレート（２０３Ｈ、１０．９ｇ、２０．６２ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．２７−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．０１−７．１３（ｍ、３Ｈ）、５．３０（ｄｄ、Ｊ＝１０．３７、６．０６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８−５．２３（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６２−３．６８（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、１．５２−１．５５（ｍ、９Ｈ）、０．８６−０．９５（ｍ、２Ｈ）−０．０１（ｍ、９Ｈ）．
化合物２０３Ｉの調製。コーリー−チャイコフスキー試薬［ＤＭＳＯ中の０．２Ｍ］を以下のとおり調製した。２０℃のジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（８．３９ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．２８ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。内部温度が２２℃に上がった。溶液を１時間撹拌した。
窒素下で２０℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキシレート（２０３Ｈ、１５．５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、新たに調製したコーリー−チャイコフスキー試薬［ＤＭＳＯ中０．２Ｍ］を添加漏斗を介して１０分かけて滴下して加えた。前記反応は２１〜２３℃の温度範囲のままであった。ＲＴにて３０分間撹拌後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を滴下してクエンチし、水（４００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を３：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で抽出した。水相を更に１：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２００ｍＬ）で、次に塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。ヘプタンとともに物質を充填して、０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィ（３３０ｇ）で、残留物を精製して、無色油状物として（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０３Ｉ、１２．７ｇ、２３．４０ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．３７（ｔ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、１Ｈ）７．０１−７．１２（ｍ、２Ｈ）５．２６（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）５．０１（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）３．７８（ｓ、３Ｈ）３．５９−３．６９（ｍ、２Ｈ）２．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．７１、７．９２Ｈｚ、１Ｈ）１．７６（ｓ、３Ｈ）１．５０−１．５５（ｍ、９Ｈ）１．４６−１．５０（ｍ、１Ｈ）１．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．４３、５．２８Ｈｚ、１Ｈ）０．９０−０．９６（ｍ、２Ｈ）−０．０３−０．００（ｍ、９Ｈ）．
化合物２０３Ｊの調製。ＲＴにて、ＴＨＦ６０ｍＬ中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０３Ｉ、４．１ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）（７．５５ｍＬ、１５．１１ｍｍｏｌ）で、次にＭｅＯＨ（２．４５ｍＬ、６０．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１時間、ＲＴで撹拌して、それから氷浴で冷却し、１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ水溶液を滴下して加えてクエンチした。得られた二相混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機抽出物を、１０ｍＬの氷冷１Ｎ ＨＣｌ、５ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ及び５ｍＬの塩水で順次洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。それをろ過して、減圧下で濃縮し、透明で粘稠な油状物としてｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（３．６８ｇ、７．１５ｍｍｏｌ、収率９５％）を得て、更に精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＲＴで、上述で得た粗ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（３．３６ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＤＣＭ及び８．３ｍＬのＤＭＳＯに取り込んだ。前記溶液を、ヒューニッヒ塩基（４．５４ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）で、続いて三酸化硫黄ピリジン錯体（２．０７８ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）で処理した。１５時間後、混合物を１００ｍＬのＤＣＭで希釈して、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×１５ｍＬ）で、続いて１０ｍＬの塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。ろ過及び減圧下で濃縮して、黄色油状物が得られ、それをシリカゲルカラム（ヘキサン中の１０〜３５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色油状のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−ホルミル−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０３Ｊ、２．７９ｇ、５．４４ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９１（ｂｒ．１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝１０．７６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８−３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｄｄ、Ｊ＝５．８７、９．７８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．２５−１．４０（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｍ、１Ｈ）、０．０２（ｓ、９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３９．１５（ｄ、Ｊ＝２１．４０Ｈｚ、１Ｆ）−１３９．４６（ｄ、Ｊ＝２１．４６Ｈｚ、１Ｆ）．
化合物２０３Ｋの調製。２０℃で窒素下の１，２−ジクロロエタン（２３．０５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−ホルミル−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０３Ｊ、２．０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム（ｉ）（ウィルキンソン試薬、５．４１ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）、それから窒素下で激しく加熱還流した。３時間後、ＬＣＭＳは８０％転換を示した。反応混合物に更にウィルキンソン試薬（２．５ｇ）を加えて、１時間の還流に戻した。それをＲＴに冷却して、溶媒を減圧下で除去した。残留物を２０時間撹拌して、６：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中で粉末化した。超音波処理の助けを借りて、固体を更に６：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）中で粉末化し、各回ともＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ろ過助剤の層によって固体を捕捉した。得られたろ液を減圧下で濃縮した。超音波処理の助けを借りて、得られた油状物／固体を更に６：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）中で粉末化し、各回ともＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ろ過助剤の層によって固体を捕捉した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、シリカにヘプタンとともに充填し、それから０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィ（８０ｇ）により精製して、無色油状物としてｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−ホルミル−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０３Ｋ、２．０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝４８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．３２−７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．９９−７．１０（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｄ、Ｊ＝１０．３７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０−３．７０（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｔｄ、Ｊ＝８．３６、４．９９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、０．９０−０．９８（ｍ、２Ｈ）、０．８３−０．９０（ｍ、１Ｈ）、０．７０（ｑ、Ｊ＝５．７４Ｈｚ、１Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）．
化合物２０３Ｌの調製。０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０３Ｋ、１．２９ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）に、Ｈ２ＳＯ４（６．３８ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、氷浴を取り除いて、シロップを２０℃で３０分間撹拌した。反応物を０℃に冷却して、硝酸ナトリウム（０．３１７ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した。氷浴を取り除いて、反応物を２０℃で１５分間撹拌した。混合物をピペットを介して氷（１００ｇ）に添加した。酸性溶液を氷浴で冷却して、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。素早く撹拌した混合物に、２０分かけてリン酸三カリウム（１６．９５ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加えて、それから混合物を１ＭのＮａＯＨでｐＨ約８にした。有機層を分離して、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０３Ｌ、０．４５ｇ、１．５０４ｍｍｏｌ、収率５６．５％）を黄褐色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３００．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．４４−８．５０（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄｄ、Ｊ＝２．９３、６．３１、９．１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４−４．９５（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｄｔ、Ｊ＝５．２８、８．３１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、０．８５−０．９７（ｍ、１Ｈ）、０．６４（ｑ、Ｊ＝５．７４Ｈｚ、１Ｈ）．
化合物２０３の調製。２０℃で氷ＨＯＡｃ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０３Ｌ、０．４６ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、少しずつ亜鉛（ナノ粉末、０．６ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を加えた。９０分後に反応物を減圧下で濃縮して、濃い油状物／懸濁液を得た。残留物を９：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（５０ｍＬ）と１０％ＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）の間で分配した。分離した水層を更に、９：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留する固体を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３の１〜６％勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇ）で精製して、黄褐色の泡状物質の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０３）（０．３３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝２７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ６．６９（ｄｔ、Ｊ＝４．９９、２．５９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２−６．４０（ｍ、１Ｈ）、３．８１−４．５８（ｂｒ．２Ｈ）、３．５８（ｂｒ．ｓ．２Ｈ）、２．１８（ｔｄ、Ｊ＝８．２２、５．０９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．７５（ｍ、３Ｈ）、０．８８−０．９７（ｍ、１Ｈ）、０．５９（ｑ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）．
（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−フルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０４Ａ）。
Figure 0006576433
 １−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−フルオロエタノンの調製。窒素雰囲気下のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（５．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を、−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、７．３１ｍＬ、１８．２８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を滴下して加えて、反応物を１時間、−７８℃で撹拌した。モノフルオロ酢酸エチル（２．１ｇ、１９．９４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下して加えて、反応物を１時間、−７８℃で撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチして、ＲＴに温めた。反応物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離して、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。物質をヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィを介して精製して、オフホワイトの固体として標題化合物（２．４５ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２３４．９Ｍ＋．
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−フルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０４Ａ）の調製。ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中の１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−フルオロエタノン（１４ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１４．４４ｇ、１１９ｍｍｏｌ、ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の溶液に、テトラエトキシチタン（２７．２ｇ、１１９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物をＲＴにて１６時間撹拌した。反応混合物を激しく撹拌している水（７００ｍＬ）にゆっくり注ぎ入れて、得られた懸濁物を２０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を加えて、懸濁液を更に２０分間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ろ過助剤でろ過して、ろ塊を追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離して、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。物質をヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィを介して精製して、黄色油状の標題化合物（２０４Ａ、１５．３５ｇ、４５．４ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３３８．０Ｍ＋．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０４）。
Figure 0006576433
 化合物２０４Ｂの調製。添加漏斗及び内蔵温度プローブを備える２０００ｍＬの３つ口ＲＢＦに、（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−フルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０４Ａ、２１．３５ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却して、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（Ｅｔ２Ｏ中の０．５Ｍ、２５３ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を内部温度を５℃未満に維持しながら７５分かけて滴下して加えた。添加が終了した後、氷浴を取り除いて、反応混合物をＲＴで８０分間撹拌した。反応混合物に、半飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を、次に水（２００ｍＬ）をゆっくり加えて慎重にクエンチした。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（５〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４−フルオロブタノエート（２０４Ｂ、２２．３３ｇ、４９．１ｍｍｏｌ、収率７８％）を淡黄色の油状物として得て、それは放置しておくと凝固した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝４７５．８（Ｍ＋Ｎａ）＋．
化合物２０４Ｃの調製。内蔵温度プローブを備えた１０００ｍＬの三つ口丸底フラスコのＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４−フルオロブタノエート（２０４Ｂ、２２．３ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）の溶液にＲＴで、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液、５０．０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を４５分かけて加えた。それから無水ＭｅＯＨ（１６．０ｍＬ、３９５ｍｍｏｌ）を、内部温度を３５℃未満に保ちながら５５分かけてゆっくり混合物に加えた。混合物を３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１００ｍＬでゆっくりクエンチした。混合物をＲＴで１５分間撹拌し、それから水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を塩水（３００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（３０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−フルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５．３４ｇ、３９．９ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色の泡状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３８３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。この物質を、内蔵温度プローブを備えた１０００ｍＬの３つ口ＲＢＦのＤＣＭ（１４０ｍＬ）及びＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中に溶解した。混合物を氷／アセトン浴中で−１０℃まで冷却した。内部温度を−５℃未満に保ちながら、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を注射器を介して滴下して加えて、続いて三酸化硫黄ピリジン（９．５１ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を５分間撹拌して、それから冷却浴を氷浴に置き換えた。混合物を１時間、約０℃で撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）及び塩水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮して、粗製物質を得た。シリカゲルクロマトグラフィによる精製（２０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、透明ペーストの（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−フルオロ−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０４Ｃ、１１．３６ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、収率７４．６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３８１．８（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ９．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．５３（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．９２、１１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０−５．１８（ｍ、３Ｈ）、３．３１−３．５５（ｍ、２Ｈ）、１．２３−１．２９（ｍ、９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ−１１１．７２（ｓ、１Ｆ）−２１７．４８（ｓ、１Ｆ）．
化合物２０４Ｄの調製。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−フルオロ−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．４４ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）と４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．０８５ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間加熱した。２時間後、反応物をＲＴに冷却した。この混合物を氷浴で撹拌しながら、ＨＣｌ（ジオキサン溶液中４Ｍの１．６ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、一晩、混合物をＲＴで撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−フルオロ−４，４−ジメトキシブタン−２−アミン（２０４Ｄ、２．０６ｇ、１００％）を得て、それを次の工程で更に精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２０４Ｅの調製。０℃でＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−フルオロ−４，４−ジメトキシブタン−２−アミン（２０４Ｄ、２５．４ｇ、７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のイソチオシアン酸ベンゾイル（１４．０７ｇ、８６ｍｍｏｌ）溶液を添加した。添加後、氷浴を除去して、ＲＴで２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、茶色油状物を得て、これをトリフリン酸（５．６５ｍＬ、６３．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３時間５０℃に加熱して、次いで２時間７０℃に加熱した。反応混合物を冷却して、ビーカー中の氷に注ぎ、ｐＨ＝９まで１０ＮのＮａＯＨで塩基性化した。それをＤＣＭで抽出した（３回）。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン（２０４Ｅ、１．５９ｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５８（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）７．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、４．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄｄ、Ｊ＝９．６、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｂｒ．ｓ．２Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、０．５Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、０．５Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２０４Ｆの調製。（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン（２０４Ｅ、４．８１ｇ、１５．０７ｍｍｏｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．５８ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）との混合物をそのままで５０℃で２４時間適切に加熱した。反応混合物をＲＴに冷却して、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）カルバメート（２０４Ｆ、６．３２ｇ、１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３６２．９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２０４Ｇの調製。−１０℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）カルバメート（２０４Ｆ、４ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液１１．４５ｍＬ、１１．４５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物をこの温度で１時間撹拌して、それからＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．８８ｍＬ、９．５４ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物をＲＴに徐々に温めて、１６時間撹拌した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理して、ヘキサンで抽出した。混合抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮し、それからシリカゲルクロマトグラフィ（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０４Ｇ、４．７７ｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５４−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄｄ、Ｊ＝９．６、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６−５．３１（ｍ、２Ｈ）、４．５６−４．９６（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）０．６９−１．０３（ｍ、２Ｈ）、０．０３（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５７３．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
化合物２０４Ｈの調製。−７８℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（３．２７ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ溶液中の１Ｍ３．７１ｍＬ、７．４３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、混合物を−７８℃で４５分間撹拌して、それからエチルクロロホルメート（６．５８ｍＬ、６８．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。それを−７８℃で１０分間撹拌して、それから飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｓ）−エチル４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキシレート（２０４Ｈ、１．７５ｇ、４９．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５７−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５−５．４４（ｍ、１Ｈ）、５．２４−５．３３（ｍ、１Ｈ）、４．７８−４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．５５−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３−３．７３（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．６０（ｍ、９Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７−１．０４（ｍ、２Ｈ）、０．０３（ｓ、９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝６４３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
化合物２０４Ｉの調製。ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（１３．６０ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．３５ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。添加後、混合物を１時間撹拌した。得られた混合物を、ＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキシレート（２０４Ｈ、１６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物をＲＴで１時間撹拌して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−エチル５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（ｆ（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−エチル５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレートルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０４Ｉ、３．９４ｇ、２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．８４（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、４．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９−４．９９（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｔｄ、Ｊ＝８．４、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｄｄｄ、Ｊ＝９．９、７．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７（ｄｄ、Ｊ＝７．５、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、０．９７（ｄｄ、Ｊ＝９．２、７．４Ｈｚ、２Ｈ）−０．０１−０．０２（ｓ、９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝６５７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
化合物２０４Ｊの調製。ＲＴでＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−エチル５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０４Ｉ、３．９４ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ溶液中の１Ｍ６．２０ｍＬ、１２．４０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えて、混合物を２時間撹拌した。それを氷浴で冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し濃縮して、無色油状のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（３．６４ｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−５．００（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，６．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），０．９３−１．０６（ｍ，３Ｈ），０．７３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），−０．０２−０．０４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝６１７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
ＴＥＡ（３．４１ｍＬ、２４．４６ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのＲＢＦのＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（３．６２ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）溶液に注射器を介して滴下して加えた。三酸化硫黄ピリジン（４．３３ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を２時間撹拌した。水を加えて、混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。混合有機抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液をろ過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−ホルミル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０４Ｊ、３．６２ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．１５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．９７（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．５９（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５０−１．５８（ｓ，９Ｈ），１．１６−１．３４（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．４Ｈｚ，２Ｈ），−０．０３−０．０４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝６１５．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
化合物２０４Ｋの調製。ＤＣＥ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−ホルミル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（３．２２ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）とクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ｉ）（３．５３ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で４時間加熱した。混合物を冷却して、濃縮乾固させ、４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で粉末化した。橙色固体をろ別して、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄した。ろ液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０４Ｋ、１．７５ｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．９８（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，７．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｔｄｄ，Ｊ＝９．２，６．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），０．９４−１．０５（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．６０（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５８５．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
化合物２０４Ｌの調製。ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：１、６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（３．３１ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）、ナトリウム（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−オラート（０．２９１ｇ、１．４６８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２８０ｇ、１．４６８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１．１４５ｇ、１７．６２ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．２３２ｍＬ、１．４６８ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、１０：１の飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、油状物を得た。
９：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中の前記油状物の溶液に、トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中１Ｍの６．４６ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後に、それをＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮し、淡茶色の油状物としてｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０４Ｌ、２．８５ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：６．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｔ，Ｊ＝８．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．８４（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６９（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｔｄｄ，Ｊ＝９．２，６．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），０．９７−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．５８（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），−０．０２−０．０２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５００．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２０４の調製。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０４Ｌ、２．８５ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（４．３９ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで５時間撹拌して、濃縮乾固した。残留物をＨ２Ｏで処理して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。固体を収集して、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥して、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜４０％のアセトン／ＤＣＭ）で精製して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０４、１．２ｇ、７８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝２７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ６．７８−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｔｄ，Ｊ＝３．４５，８．４４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−５．３１（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．９７（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０４，７．５３，８．９２Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄｄｔ，Ｊ＝１．７５，６．８７，９．０６Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝５．８５，７．３８，９．２８Ｈｚ，１Ｈ），０．５０（ｑ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０５）。
Figure 0006576433
 標題の化合物を、中間体２０６で記載したものに類似する化学手順を使用して２０１Ｉから調製した（下記を参照）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．５９−６．６５（ｍ，１Ｈ）６．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５７，６．４１，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）６．１６（ｓ，２Ｈ）５．１５（ｓ，２Ｈ）５．０３（ｔ，Ｊ＝５．９７Ｈｚ，１Ｈ）４．５２−４．７１（ｍ，２Ｈ）３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６４，６．１６Ｈｚ，１Ｈ）３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，５．６７Ｈｚ，１Ｈ）１．５１−１．６０（ｍ，１Ｈ）０．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．３９，５．０９Ｈｚ，１Ｈ）０．４４（ｔ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ）．
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール（２０６）。
Figure 0006576433
 化合物２０６Ａの調製。ＲＴにて、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル)−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０３Ｉ、２．００ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を、４ｍＬの硫酸で処理して、１０分間撹拌して、それから０℃まで冷却した。硝酸ナトリウム（０．４１ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を１時間撹拌した。追加の硝酸ナトリウム（０．４１ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を添加して、混合物をＲＴに温めた。１時間後、更に３ｍＬの硫酸を加えた（出発物質を可溶化しようとした）。反応物を０℃まで冷却して、発熱を抑制した。３０分後、反応混合物を、約１００ｍＬの通常の氷に注ぎ入れた。５０ｍＬのＤＣＭを添加した。リン酸三カリウム（２９．７０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を、混合物に約２０分かけて添加した。次に１０ＮのＮａＯＨ水溶液を、ｐＨが約８に達するまで添加した。混合物を９：１のクロロホルム：ＩＰＡ１００ｍＬにて３回抽出した。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥した。ろ過して、減圧下で濃縮して、粘着性の茶色の固体の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル)−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレートを得た（ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。前記固体を４ｍＬのＨＯＡｃ及び２ｍＬのＴＦＡ中に取り込んだ。亜鉛（ナノ粉末、１．２０ｇ、１８．４３ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を３０分間撹拌して、次いで減圧下で濃縮した。残留物を９：１のクロロホルム：ＩＰＡ５０ｍＬに取り込んで、１．０ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ約８．０まで塩基性化した。次にＮＨ４ＯＨを約１０ｍＬ添加した。混合物を分配して、水相部分を９：１のクロロホルム：ＩＰＡ１００ｍＬで３回抽出した。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥した。ろ過し、減圧下で濃縮して、続いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（４０ｇのＧｒａｃｅカラム、ＤＣＭ中４０〜９０％ＥｔＯＡｃ）により、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０６Ａ、０．６３ｇ、収率５２％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３２８．１（Ｍ＋１）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ６．７４（ｄ，Ｊ＝５．３５Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｂｒ．，２Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．１８，７．５３Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物２０６の調製。ＲＴにて（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０６Ａ、０．６３ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍＬ中に取り込み、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液、４．８１ｍｌ、９．６２ｍｍｏｌ）で、次にＭｅＯＨ（１．５６ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１５時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液３０ｍＬを滴下して加えてクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ２０ｍＬで２回抽出し、混合有機抽出物を塩水２０ｍＬで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。ろ過して、減圧下で濃縮し、オフホワイトの非晶質固体として（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール（２０６、０．５４ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３００．０（Ｍ＋１）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．６８（ｂｒ．，１Ｈ），６．３３（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ．，２Ｈ），５．０９（ｂｒ．，２Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．３６，１１．６４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．５８，１１．６４Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｍ，１Ｈ），０．４６（ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１４０．５２（ｄ，Ｊ＝２３．３５Ｈｚ，１Ｆ），−１５５．９８（ｄ，Ｊ＝２３．３５Ｈｚ，１Ｆ）．
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール（２０７）。
Figure 0006576433
 化合物２０７Ａの調製。ＲＴにてジアステレオマー２１０Ｂの混合物（３．９２ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を、濃硫酸（２５ｍＬ、０．４７モル）で処理して、１０分間ＲＴで撹拌した。粘着性混合物を氷（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に加えた。１０ＭのＮａＯＨでｐＨを９に調整した。水相をＥｔＯＡｃで抽出して（３回）、混合有機抽出物を塩水で洗浄し（１回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、濃縮して、オフホワイトの泡状物質の（５Ｓ）−メチル３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０７Ａ）を得て、更に精製することなく次工程にて使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２０７Ｂ及び化合物２０７Ｃの調製。室温にてヨウ化銅（Ｉ）（０．２４１ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１．２４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）及び（５Ｓ）−メチル３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０７Ａ、物質は上述のとおり調製された）の混合物に、ＥｔＯＨ（９ｍＬ）及び水（４．５ｍＬ）を加えた。５分間窒素を溶液に通気することにより反応混合物を脱気して、Ｎ，Ｎ”−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．２００ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃まで１．５時間加熱し、室温まで冷却した。混合物を１０：１の飽和ＮＨ４Ｃｌ／水酸化アンモニウムに注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出して（３回）、混合有機抽出物を塩水で洗浄して（１回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、濃縮し、暗黄色の油状物を得た。油状物をＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（７ｍＬ）に溶解して、トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、６．３ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間ＲＴで撹拌し、分液漏斗へ移して、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出して（３回）、混合有機抽出物を塩水で洗浄して（１回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、濃縮し、黄色の泡状物質を得た。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製（８０ｇ、ヘプタン中５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配による溶出）により、白色泡状物質の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−アミノ−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０７Ｂ、１．６２ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ６．９２（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６４，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｔ，Ｊ＝８．５１，３．４７Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，１．１７Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，１．３７Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ ｂｒ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ ｂｒ，２Ｈ），２．５０−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．９８，５．０９Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．２４，５．０９Ｈｚ，１Ｈ）．更に（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−メチル３−アミノ−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０７Ｃ、０．２８０ｇ）を黄色の泡状物質として単離した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ６．８１−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．５９（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｓ ｂｒ，２Ｈ），４．５３−４．８３（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ ｂｒ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．７８，７．４３Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．４９，５．３８Ｈｚ，１Ｈ），１．４２−１．６０（ｍ，１Ｈ）．
化合物２０７の調製。ＲＴにて、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−アミノ−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０７Ｂ、１．２４ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液、５．７０ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１．２０ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌して、飽和ＮＨ４Ｃｌでゆっくりクエンチした。発泡が停止した後、反応混合物を分液漏斗へ移して、水、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出して（４回）、混合有機抽出物を塩水で洗浄して（１回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製（４０ｇ、ヘプタン中４０％〜１００％ＥｔＯＡｃ［１０％ＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ３）］勾配による溶出）により、白色固体の（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール（２０７、１．０６ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３００．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．８５，２．９３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３２，８．６１Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｔ，Ｊ＝８．２２，３．５２Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝５．９７Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．６６−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，６．２６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，５．４８Ｈｚ，１Ｈ），１．５４−１．６０（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．４９，４．９９Ｈｚ，１Ｈ），０．４１（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０８）。
Figure 0006576433
 標題の化合物を、中間体２０９で記載した化学手順を使用して２０１Ｉから調製し（下記を参照）、ただしＬＨＭＤＳをＮａＨＭＤＳの代わりに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ（ｄｄｄ，Ｊ＝５．１８，２．９３，１．８６Ｈｚ，１Ｈ）６．３８−６．４５（ｍ，１Ｈ）４．５６−４．９１（ｍ，３Ｈ）３．６０−３．６５（ｍ，１Ｈ）３．３９（ｓ，３Ｈ）３．３１−３．３７（ｍ，１Ｈ）１．６９−１．７５（ｍ，１Ｈ）１．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．５９，５．６７Ｈｚ，１Ｈ）０．７４（ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，１Ｈ）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０９）。
Figure 0006576433
 化合物２０９Ａの調製。２０℃にて窒素下のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０３Ｉ、２．７０ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中の２．０Ｍ、４．９８ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ）、続いてＭｅＯＨ（２．０１ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ）を加えた。ＭｅＯＨの添加後、気体発生を認めた。１５分後、次いで反応物を０℃まで冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で慎重にクエンチした。反応物を次に０．５ＭのＫＨＰＯ４（４０ｍＬ）と１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタン（７５ｍＬ）の間で分配した。水層を更に、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２５ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄して（２×２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、それから減圧下で濃縮して、粘着性油状のアルコール中間体（２．７０ｇ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５１５．２（Ｍ＋１）＋．
０℃にて窒素下で、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の粗アルコール中間体（２．７０ｇ）の溶液に、５℃を超えない速度でナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、６．４７ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で５分間撹拌して、それからヨードメタン（０．４３３ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）を７℃を超えない速度で添加した。冷却浴を取り除いて、反応物を２時間２０℃で撹拌した。ＬＣＭＳは９５％転換を示した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチして、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた０．５ＭのＫＨＰＯ４（２０ｍＬ）と１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタン（７５ｍＬ）の間で分配した。水相部分を更に、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２５ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を、０〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィ（１２０ｇ）で精製して、無色油状物としてｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０９Ａ、２．００ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５２９．３（Ｍ＋１）＋．
化合物２０９の調製。ＲＴで、磁気撹拌棒及び０℃の窒素ライン（溶媒なし）を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコのｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０９Ａ、２．０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）に、冷却した（０℃）未希釈硫酸（１５ｍＬ）を添加した。内部温度は５℃に達して、気体発生が明白になり、赤色が発色した。１５分後、反応物を氷浴で冷却して、硝酸ナトリウム（０．３５ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）で一度に処理した。１０分後、５００ｍＬの三角フラスコに含まれる通常の氷（１００ｍＬ）上に、反応物を注ぎ入れた。それからフラスコを、通常の氷冷却浴で覆った。ｐＨ１４になるまで内部温度が５℃を超えない速度で、混合物にＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を添加し、続いてＮａＯＨ（４Ｍ、１５０ｍＬ）を滴下して加えた。フラスコに、９：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を分液漏斗に移して、層を分離した。水相部分を更に、ＣＨＣｌ３／ＩＰＡで抽出した（２×５０ｍＬ）。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３の０〜１．５％で溶出するシリカゲルクロマトグラフィ（１２０ｇ）で精製して、琥珀色の油状の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（０．６３ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３４４．０（Ｍ＋１）＋．
２０℃にて氷ＨＯＡｃ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（０．６３ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナノ粉末亜鉛（０．６７ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。９０分後に反応物を減圧下で濃縮して、濃い油状物／懸濁液を得た。残留物を９：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（５０ｍＬ）と１０％ＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）の間で分配した。分離した水層を更に、９：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２０ｍＬ）で洗浄した。混合有機溶液を飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３の１〜６％勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、黄褐色の泡状物質の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０９、０．５３ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３１４．１（Ｍ＋１）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．６７（ｂｒ．，１Ｈ），６．３６（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｂｒ．，２Ｈ），５．１２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１０．９５Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１０．９５Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｂｒ．，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｂｒ．，１Ｈ），０．５７（ｂｒ．，１Ｈ）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（メトキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１０）。
Figure 0006576433
 化合物２１０Ａの調製。窒素下の−７８℃にてＴＨＦ（２７０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０４Ｇ、４０．２ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｍ溶液、３６．６ｍＬ、７３．２ｍｍｏｌ）を内部温度が−５０℃を超えない速度で滴下して加えた。添加後、次に混合物を同じ温度で４５分撹拌した。内部温度が−５０℃を超えない速度で３０分間、ＣＯ２（気体）を混合物に通気した。混合物をＲＴに温め、飽和塩化アンモニウムでクエンチした。それをＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、ＨＣｌ（１Ｎ）で続いて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮した。残留物をＴＨＦ（２２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２４．４４ｍＬ）中に溶解させて、氷浴で冷却した。（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中の２．０Ｍ溶液、４３．９ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加えた。それを２０分間０℃で撹拌して、ＨＯＡｃ（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯの器具を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（０％〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、白色固体の（Ｓ）−メチル４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキシレート（２１０Ａ、３１．２ｇ、５１．４ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝６０７．１，６０９．０，６２９．０，６３１．１．１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２７−５．４３（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．９６（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．７２（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），０．９５−１．０２（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
化合物２１０Ｂの調製。０℃の窒素下にてジメチルスルホキシド（３９ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（８．７４ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．１９ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を２度に分けて加えた。反応混合物（Ａ）をＲＴで１時間撹拌した。２０ｍＬの反応混合物（Ａ）を、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキシレート（２１０Ａ、１２．０６ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。添加後、混合物をＲＴで１時間撹拌した。ＬＣＭＳはいくらかの出発物質を示した。それを混合物Ａの追加の２ｍＬで処理して、ＲＴで一晩撹拌した。ＬＣＭＳはいくらかの出発物質を示した。それを４ｍＬの混合物Ａで処理して、ＲＴで４．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質がないことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機溶液を塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮して、１３．１６ｇの濃い油状物２１０Ｂとして、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−メチル５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ[４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（軽微な生成物）及び（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（主要生成物）の混合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝６２１．０，６２３．２。
化合物２１０Ｃの調製。０℃の窒素下にてＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２１０Ｂ（６．１ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、９．８１ｍＬ、１９．６３ｍｍｏｌ）を滴下して加えて、続いてＭｅＯＨ（３．１８ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間４５分撹拌した。それを飽和塩化アンモニウムでクエンチして、ＨＣｌ（１Ｎ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯの器具を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（０％〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、淡黄色油状のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１０Ｃ、４．６ｇ、７．７５ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５９３．２，５９５．１．１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，４．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２８−５．３１（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．７９（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．８７（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），０．９４−１．０７（ｍ，３Ｈ），０．７３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）
化合物２１０Ｄの調製。０℃の窒素下にて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１０Ｃ、３．２ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、８．０９ｍＬ、８．０９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、混合物を３０分間０℃で撹拌して、ヨードメタン（０．５０２ｍＬ、８．０９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。それを２０分間０℃で、続いてＲＴで一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、Ｈ２Ｏで希釈した。それをＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯの器具を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（１０％〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、淡黄色油状のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（メトキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１０Ｄ、３．１７ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝６０７．１，６０９．０．１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−５．３２（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．９６（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），０．９４−１．０６（ｍ，３Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）
化合物２１０Ｅの調製。０℃でｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（メトキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１０Ｄ、３．１７ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を含有するＲＢＦに、濃硫酸（１３．９０ｍＬ、２６１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、混合物を３０分間０℃で撹拌した。それを５ＮのＮａＯＨでｐＨ＝１０〜１４に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯの器具を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（０％〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、黄色固体の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（メトキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１０Ｅ、１．７３ｇ、４．５９ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３７７．０，３７９．０．１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．５２−４．９２（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）
化合物２１０の調製。ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）、ＩＰＡ（３．０ｍＬ）、）及び水（１．５０ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（メトキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１０Ｅ、１．７３ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．８９４ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（ｉ）（０．２１８ｇ、１．１４６ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（０．２２７ｇ、１．１４６ｍｍｏｌ）及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１８１ｍＬ、１．１４６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで窒素を混合物中に５分間通気した。混合物を窒素下の７０℃にて３時間撹拌した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ（１０：１）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、２０ｍＬ）に溶解して、トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）（４．５９ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで３０分間撹拌した後、それを飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯの器具を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（０％〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、黄色固体の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（メトキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１０、１．０７ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、収率７４．５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３１４．１．１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：６．８９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．９３（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０４−１．１１（ｍ，１Ｈ），０．７２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１１）。
Figure 0006576433
 化合物２１１Ｂの調製。−１０℃（氷／塩）にて、ＤＣＭ５ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−ホルミル−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０３Ｊ、３８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デオキソフルオル（ｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒ）（０．４８ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。それを１時間０℃で、次いでＲＴで２時間撹拌した。それを３０ｍＬのＤＣＭで希釈して、２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で、続いて５ｍＬの塩水で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥して、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン中５〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、以下を得た。
１）第１の溶出物、茶色の濃い油状物としてｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，８−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ[４．２．０］オクタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１１Ａ、９５ｍｇ、収率２４％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５３５．１（Ｍ＋１）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４３（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−５．１６（ｍ，０．５Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｍ，０．５Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ．，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），０．０２（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ−１１２．７１（ｓ，１Ｆ），−１３８．５０（ｄ，Ｊ＝１９．９４Ｈｚ，１Ｆ），−１３９．７６（ｄ，Ｊ＝１９．９４Ｈｚ，１Ｆ），−１７３．６８（ｓ，１Ｆ）．
２）第２の溶出物、茶色の粘着性油状物としてｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（ジフルオロメチル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ[４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１１Ｂ、２４９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率６２％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５３５．１（Ｍ＋１）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），５．５５−５．８８（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．７３，９．２９Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｍ，３Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ−１１８．００（ｄ，１Ｊ＝２８０Ｈｚ，１Ｆ），−１２０．０１（ｄ，１Ｊ＝２８０Ｈｚ，１Ｆ），−１３８．７３（ｄ，２Ｊ＝１９．９４Ｈｚ，１Ｆ），−１３９．１８（ｄ，２Ｊ＝１９．９４Ｈｚ，１Ｆ）．
化合物２１１の調製。ＲＴにて硫酸（１ｍＬ、１８．７６ｍｍｏｌ)を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（ジフルオロメチル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１１Ｂ、１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に加えた。それをＲＴにて１０分間撹拌した。それを氷浴で冷却して、硝酸ナトリウム（２４．８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を取り外した。混合物をＲＴで２時間撹拌した。それを氷浴で冷却して、角氷で、続いて１５ｍＬのＤＣＭで、次いでリン酸三カリウム一水和物（４．６０ｇ、２０ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。２ｍＬの２ＮのＮａＯＨを添加し、ｐＨは約１０であった。それを２０ｍＬの（９：１＝ＣＨＣｌ３：ｉＰｒＯＨ）で２回抽出した。有機抽出物を５ｍＬの塩水で洗浄して、濃縮した。（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンを含有する、得られた茶色の残留物を、０．８ｍＬの氷ＨＯＡｃ及び０．４ｍＬのＴＦＡに溶解させて、ＲＴで亜鉛（ナノ粉末、８８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）で処理した。それをＲＴで３時間撹拌して、減圧下で濃縮して、ＴＦＡを除去した。ｐＨが約１０になるまで、残留物を２ＮのＮａＯＨで塩基性化した。混合物を２０ｍＬの（９：１＝ＣＨＣｌ３：ｉＰｒＯＨ）で２回抽出した。有機抽出物を５ｍＬの塩水で洗浄して、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ、続いてＤＣＭ中のＭｅＯＨ中２Ｍの５％ＮＨ３）で精製して、茶色の非結晶固体として（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１１、４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３２０．０（Ｍ＋１）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．５２（ｂｒ．，１Ｈ），６．３８（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｂｒ．，１Ｈ），５．７７−６．０４（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｂｒ．，２Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），０．６７（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ−１１８．０６（ｄ，１Ｊ＝２７３Ｈｚ，１Ｆ），−１１５．４７（ｄ，１Ｊ＝２７３Ｈｚ，１Ｆ），−１４０．２８（ｄ，２Ｊ＝２２．５４Ｈｚ，１Ｆ），−１５５．３５（ｄ，２Ｊ＝２２．６４Ｈｚ，１Ｆ）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−エチル３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２１２）。
Figure 0006576433
 化合物２１２Ａの調製。５００ｍＬのＲＢＦ中、−７８℃にてＴＨＦ３０ｍＬ中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（３．０５ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中の２Ｍ溶液）（４．２１ｍＬ、８．４２ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた混合物を−７８℃で４５分間撹拌して、エチルクロロホルメート（１．８５２ｍＬ、１９．４４ｍｍｏｌ）で注射器を介して一度に処理した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌して、それからＮＨ４Ｃｌ水溶液５０ｍＬでクエンチして、ＲＴに温めた。それをＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合して、１５ｍＬの塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（８０ｇのＧｒａｃｅカラム、ヘキサン中５〜１５％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、無色の粘稠油状の（Ｓ）−エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキシレート（２１２Ａ、２．５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５４３．０（Ｍ＋１）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１６（ｍ，３Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ−１３７．７０（ｄ，Ｊ＝２０．２７Ｈｚ，１Ｆ），−１３８．２５（ｄ，Ｊ＝２０．２７Ｈｚ，１Ｆ）．
化合物２１２Ｂの調製。コーリー−チャイコフスキー試薬（ＤＭＳＯ中０．２５Ｍ）の調製：水素化ナトリウム（６０重量％）（４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下にてＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（２．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を３０分間撹拌して、アリコートをシクロプロパン化に使用した。
ＲＴにて、ＴＨＦ１５ｍＬ中の（Ｓ）−エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキシレート（２１２Ａ、２．５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、新たに調製したコーリー−チャイコフスキー試薬（ＤＭＳＯ中０．２５Ｍ溶液）（２７．６ｍＬ、６．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴにて４５分間撹拌した。それを氷浴で冷却し、５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×７５ｍＬ）。有機抽出物を塩水１５ｍＬで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（４０ｇのＧｒａｃｅカラム、ヘキサン中１〜１５％ＥｔＯＡｃで溶出）を介して精製して、濃い油状の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２１２Ｂ、２．１１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５５７．３（Ｍ＋１）＋．
化合物２１２Ｃの調製。ＲＴにて硫酸（５ｍＬ、９４ｍｍｏｌ)を、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２．０３ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）に加えた。それをＲＴにて１０分間撹拌して、次いで氷浴で冷却して、硝酸ナトリウム（０．４０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を取り外した。混合物をＲＴにて４５分間撹拌した。それを氷浴で冷却して、角氷で、続いて１５ｍＬのＤＣＭで、次いでリン酸三カリウム一水和物（２３．０３ｇ、１００ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。混合物のｐＨは約８であり、１ＮのＮａＯＨ５ｍＬを添加して、ｐＨは約１０であった。それを（９：１＝ＣＨＣｌ３：ｉＰｒＯＨ）（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を濃縮して、残留物を４０ｇのシリカゲルカラム（ヘキサン中２５〜５５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、茶色の非晶質固体の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−エチル３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２１２Ｃ、１．２１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３７２．０（Ｍ＋１）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１−８．５６（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｄｔ，Ｊ＝３．１３，６．３６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．２８，９．５９Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｍ，１Ｈ）．
化合物２１２の調製。亜鉛（０．８１９ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）を、０℃にてＨＯＡｃ（４ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−エチル３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（０．９３ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（２ｍＬ）の撹拌混合物に加えた。反応混合物をＲＴで４５分間撹拌し、それから減圧下で濃縮した（ＴＦＡを除去するため）。残留物を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃと２０ｍＬの５ＮのＮａＯＨの間で分配した。有機溶液を５ｍＬの塩水で洗浄して、濃縮した。得られた粗生成物を、ＤＣＭ中２〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィを介して精製して、黄褐色の固体として（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−エチル３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２１２）（４８０ｍｇ、１．４０６ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３４２．０（Ｍ＋１）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．７１（ｄ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．８９，９．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．０９，７．２４Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１４０．１４（ｄ，Ｊ＝２０．２０Ｈｚ，１Ｆ），−１５６．２８（ｄ，Ｊ＝２０．２０Ｈｚ，１Ｆ）．
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１３）。
Figure 0006576433
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）ブタノエート（２１３Ｂ）の調製。３Ｌの３つ口ＲＢＦに、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１３Ａ、５１ｇ、１５９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４００ｍＬ）を加えた。フラスコには温度プローブ及びオーバーヘッド撹拌器が取り付けられた。溶液を、ドライアイス／アセトン浴にて内部温度を−５０．９℃まで冷却した。（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）塩化亜鉛（ＩＩ）（エーテル中０．５Ｍ、７９６ｍＬ、３９８ｍｍｏｌ、Ｒｉｅｋｅ Ｍｅｔａｌｓ）を、撹拌溶液にカニューレを介して４５分かけてゆっくり添加した。２０分後ドライアイス／アセトン浴を取り外し、反応物を周囲温度まで温めて、１６時間撹拌した。フラスコを氷／水浴に置いて５℃まで冷却して、飽和塩化アンモニウム（水）溶液（３００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）をゆっくり加えた。反応物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×３００ｍＬ）。混合有機層を９：１の飽和塩化アンモニウム：飽和水酸化アンモニウム溶液（２回）及び塩水で順次洗浄し、その後硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で濃縮し、放置すると凝固する黄色油状の粗（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）ブタノエート（７４．４４ｇ、１７１ｍｍｏｌ、２１３ｂ、収率１０７％）を得た。前記物質を、理論上の収率を仮定して更に精製することなく次工程にて使用した。ＭＳ ｍ／ｚ＝４３６．０Ｍ＋．
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１３Ｃ）の調製。３Ｌの三つ口ＲＢＦに、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）ブタノエート（６４．９ｇ、１４９ｍｍｏｌ、２１３ｂ）溶液を入れた。フラスコにはオーバーヘッド撹拌器、２５０ｍＬ添加漏斗及び温度プローブが取り付けられた。添加漏斗に、カニューレを介してＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１８６ｍＬ、３７２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を入れた。ＬｉＢＨ４を室温にて撹拌溶液に加えた。滴下漏斗を取り外して、その後にＭｅＯＨ（３０．１ｍＬ、７４４ｍｍｏｌ）を加えた１２５ｍＬの滴下漏斗と交換した。ＭｅＯＨを、滴下漏斗を介してＲＴで撹拌溶液に滴下して加えた。気体の発生が観察されて、反応物の内部温度は反応過程にわたって４７．５℃まで上昇して、それから鎮まり始めた。内部温度が２６℃に達すると、２５０ｍＬの滴下漏斗を反応フラスコに取り付けて、カニューレを介してＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２．０Ｍの１８６ｍＬ、３７２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）の追加量を加えた。ＬｉＢＨ４を反応物に加えた。滴下漏斗を取り外して、それからＭｅＯＨ（３０．１ｍＬ、７４４ｍｍｏｌ）を加えた１２５ｍＬの滴下漏斗と交換した。ＭｅＯＨを撹拌溶液に滴下して加えた。気体の発生が観察されて、内部温度は３５℃まで上昇して、それから鎮まった。２０分後、フラスコを氷／水浴に置いて、飽和塩化アンモニウム（水）溶液で慎重にクエンチした。反応物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、１６時間撹拌した。固形物をろ別して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液及び洗浄液を混合して、分液漏斗に移した。有機層を分離して、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で濃縮して、白色固体の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５０．９３ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３６６．０Ｍ＋．この物質を粗生成物として使用した。
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．５ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４００ｍＬ）に取り込んだ。デス−マーチンペルヨージナン（ＤＭＰ）（６．３７ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。３０分後、反応物を、５０ｍＬのＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び５０ｍＬのＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物を１０分間撹拌して、その後分配した。水相部分をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出して、混合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥した。ろ過し、減圧下で濃縮して、続いてヘキサン中１０〜６０％ＥｔＯＡｃ勾配を使用するシリカゲル上のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１３Ｃ、３．３ｇ、９．０６ｍｍｏｌ、収率６０％）を透明な油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３６４．０Ｍ＋．
（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，４−ジメトキシブタン−２−アミン（２１３Ｄ）の調製。（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．３ｇ、９．０６ｍｍｏｌ、２１３ｃ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に取り込んだ。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０８６ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加して、混合物を７５℃まで加熱した。３０分後、混合物をＲＴに冷却して、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ、３．４０ｍＬ、１３．５９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。１時間後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、９：１のクロロホルム：ＩＰＡ（５０ｍＬ）の溶液と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）の間で分配した。水相部分を９：１のクロロホルム：ＩＰＡ（５０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥した。ろ過して、減圧下で濃縮し、黄色油状の（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，４−ジメトキシブタン−２−アミン（２１３ｄ、２．７ｇ、８．８２ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。生成物を更に精製せずに使用した。ＭＳ ｍ／ｚ＝３０６．１Ｍ＋．
（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−チオピラン−２−アミン（２１３Ｅ）の調製。ＤＣＭ（１６４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，４−ジメトキシブタン−２−アミン（２５．０３ｇ、８２ｍｍｏｌ、２１３ｄ）の溶液に、ＲＴにてイソチオシアン酸ベンゾイル（１１．００ｍＬ、８２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を３０分間撹拌して、次いで減圧下で濃縮した。残留物を硫酸（９６ｍＬ、１７９９ｍｍｏｌ）に取り込み、反応物を５０℃まで１６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、次に通常の氷を含有する三角フラスコに慎重に注ぎ込んだ。フラスコを水浴に置き、反応物を１０Ｎ ＮａＯＨをゆっくり加えてｐＨ＝１４まで慎重に塩基性化した。溶液をＤＣＭで抽出した（３回）。混合有機層を塩水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニアの０〜５％勾配を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィを介して精製して、茶色油状の（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−チオピラン−２−アミン（２１３Ｅ、１２．５ｇ、４１．６ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３０１．０Ｍ＋．
Ｎ，Ｎ−ビスＢｏｃ保護（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン（２１３Ｆ）の調製。室温にて、ＴＨＦ（４．６ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．９１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に、ＴＨＦ（４．６ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン（２１３Ｅ、０．５７ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（５．７８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を注射器を介して滴下して加えた。反応物を１時間、撹拌した。反応物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離して、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗残留物をヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィを介して精製して、Ｎ，Ｎ−ビスＢｏｃ保護（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン（２１３Ｆ、０．８０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝５０１．０Ｍ＋．
Ｎ，Ｎ−ビスＢｏｃ保護（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１３Ｇ）の調製。封止可能なバイアル瓶に、Ｎ，Ｎ−ビスＢｏｃ保護（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン（１．０４ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、２１３Ｆ）を充填した。ＴＨＦを添加して、出発物質を完全に溶解した。それから反応物を濃縮して、乾固状態に近づけた。臭化テトラブチルアンモニウム（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を、続いて（ブロモジフルオロメチル）トリメチルシラン（２．１１ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｑｕｅｓｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を加えた。バイアル瓶を密閉し、６５℃に一晩油浴中にて加熱した。反応物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離して、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗残留物をヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィを介して精製して、淡黄色固体のＮ，Ｎ−ビスＢｏｃ保護（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１３Ｇ、０．１０３ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、収率９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝５５１．０Ｍ＋．
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）７，７−ジフルオロ−５−メチル２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１３Ｈ）の調製。ＤＣＭ（１．８７ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビスＢｏｃ保護（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（０．１０３ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、２１３ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４７５ｍＬ、６．１６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃに取り込み、飽和重炭酸ナトリウム（水）溶液及び塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で濃縮して、黄色油状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１３Ｈ、６９ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、収率１０５％）を得た。更に精製することなく、理論上の収率を仮定して使用した。ＭＳ ｍ／ｚ＝３５０．９Ｍ＋．
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アジド−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１３）の調製。封止可能なガラスバイアル瓶に（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（０．４８ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、２１３Ｈ）、（＋）−Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（０．０５４ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７９ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）及びアジ化ナトリウム（０．２６８ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を充填した。バイアル瓶を封止して、排気／窒素を充填した（３回）。ＥｔＯＨ（４．８ｍＬ）を、続いて水（２．０ｍＬ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ”−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０４３ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。バイアル瓶を、予熱した７５℃の油浴で５．５時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。追加のアジ化ナトリウム（０．２６８ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７９ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ”−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０４３ｍＬ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に窒素を流して、それから予熱した８５℃の油浴で更に１．５時間、撹拌した。反応物をＲＴに冷却して、９：１の飽和塩化アンモニウム水溶液：飽和水酸化アンモニウム水溶液の溶液を含有する分液漏斗中に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃを加えて、有機相を分離し、９：１の飽和塩化アンモニウム水溶液：飽和水酸化アンモニウム水溶液及び塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗残留物をＴＨＦ（５．２ｍｌ）及び水（１．７ｍＬ）に取り込んだ。トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、１．３７６ｍＬ、１．３７６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）をＲＴにて加えた。反応物を５分間撹拌した。反応物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離して、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニアの０〜１０％勾配を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィを介して精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１３）（０．２５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．９，６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，３．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）ＭＳ ｍ／ｚ＝２８８．０Ｍ＋．
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１４）。
Figure 0006576433
 （Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１４Ａ）の調製。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）エタノン（ＷＯ２００９０１６４６０に記載の手順に従って調製；１１．０ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１２．２ｇ、１０１．０ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（Ａｌｄｒｉｃｈ、２６．１ｍＬ、１２６．０ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、塩水（２００ｍＬ）を添加した。懸濁液を１０分間、激しく撹拌した。懸濁液をシリカゲルパッドに通してろ過して、有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製して、（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１４Ａ）を山吹色の油状物（１６ｇ、４９．８ｍｍｏｌ、収率９９％）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３２０．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）ブタノエート（２１４Ｂ）の調製。０℃にて２ＬフラスコのＴＨＦ（４００ｍＬ）中の（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１４Ａ、４１ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）塩化亜鉛（ＩＩ）（Ｅｔ２Ｏ中の０．５Ｍ、６１１ｍＬ、３０５ｍｍｏｌ）を１時間以内ゆっくりカニューレ処置した。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌し、次に２００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。層を分離した。水層を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで再度抽出した。それから混合有機層を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、橙色油状物が得られ、それをフラッシュカラム（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／酢酸エチル＝１０：１〜５：１〜３：１）で精製して橙色油状の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）ブタノエート（２１４Ｂ、４３ｇ、９８ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４５８．９（Ｍ＋Ｎａ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．６１，２．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．４８，８．７７Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），３．１８−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．１１（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１４Ｃ）の調製。−７８℃にて２Ｌの丸底フラスコの２００ｍＬの無水ＤＣＭの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）ブタノエート（２１４Ｂ、４２ｇ、９６ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１．０Ｍ）（２１１ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ）でフラスコの内壁に沿ってシリンジを介して１．５時間以内に滴下処理した。撹拌を１時間継続した。フラスコの内壁に沿って２５ｍＬのＭｅＯＨのゆっくり加えて、反応物を−７８℃にてクエンチした。それから反応混合物をドライアイス−アセトン浴中から取り出して、３００ｍＬの１Ｍの酒石酸溶液で処理した。混合物をＲＴで１時間撹拌した。明白なニ相分離が達成され、有機相を単離した。水相をＤＣＭで抽出した（３回）。混合有機相を蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）を介して精製されて、ｇｉ（登録商標）（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１４Ｃ、３１ｇ、８５ｍｍｏｌ、収率８８％）を黄色ゴム状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３６５．０（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，２．４１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．４１，８．８４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），３．５９−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４８（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．
（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４，４−ジメトキシブタン−２−アミン（２１４Ｄ）の調製。還流冷却器を備えた１０００ｍＬのＲＢＦに、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２８．５ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６５℃にて一晩撹拌した。それをＲＴに冷却して、塩化水素（１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ溶液、２１．５ｍＬ、８６．０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。ＲＴにて３時間撹拌後、混合物を真空下で濃縮した。残留物をクロロホルム３００ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５０ｍＬで処理した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。クロロホルム抽出物を塩水１０ｍＬで洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を塩水１０ｍＬで洗浄した。混合した有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮して、淡黄色の油状物を得た。それをシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、ゴム状の（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４，４−ジメトキシブタン−２−アミン（２１４Ｄ、２０．６ｇ、６７．２ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３０７．０（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．４８，８．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．１９（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，６Ｈ），２．２４−２．４５（ｍ，１Ｈ），１．７９−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）．
（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン（２１４Ｆ）の調製。０℃の窒素下にてＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４，４−ジメトキシブタン−２−アミン（２１４Ｄ、２０．５ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のイソチオシアン酸ベンゾイル（９．４ｍＬ、７０．１ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加えた。反応物は添加中５℃未満に保たれた。２０分間０℃で撹拌した後、反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で処理した。溶媒を減圧下で除去し、黄褐色のシロップを得た。０℃の黄褐色のシロップに、未希釈硫酸（５３．４ｍＬ、１００１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴにて２０分間撹拌し、それから６０℃で５時間、次いで８０℃で２時間、そして６５℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳは、約１：１である２１４Ｅと２１４Ｆの比率を示した。混合物を８５℃で３時間加熱した。反応物を２０℃まで冷却して、それから氷２００ｇ上に注いだ。ＤＣＭ（２００ｍＬ）をスラリー混合物に加えた。得られた二相溶液を外部の通常の氷浴で０℃まで冷却して、それから１０Ｎ ＮａＯＨ溶液を非常にゆっくり加えてｐＨ＝８に塩基性化した。有機層を分離して、水層部分をＤＣＭ（３回）及びＥｔＯＡｃ（１回）で抽出した。混合有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、それから減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラム（ＤＣＭ中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２つの化合物を得た。第１の溶出物は、黄色固体の（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン（２１４Ｆ、１２．０ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、収率５９％）であった。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３０２．０（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３０−６．３９（ｍ，１Ｈ），６．１７−６．２７（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）．第２の溶出物は、（４Ｓ）−4−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メトキシ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン（２１４Ｅ、６．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）であった。
１８ｍＬのＨ２ＳＯ４中の（４Ｓ）−4−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−６−メトキシ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン（２１４Ｅ、６．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩８０℃で加熱した。反応混合物を２０℃まで冷却して、それから２００ｇの氷上に注いだ。スラリーにＤＣＭ（２００ｍＬ）を加え、得られた二相溶液を０℃まで外部の通常の氷浴で冷却し、それから１０Ｎ ＮａＯＨ溶液を非常にゆっくり添加してｐＨ＝８まで塩基性化した。有機層を分離して、水層部分をＤＣＭ（３回）及びＥｔＯＡｃ（１回）で抽出した。混合有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラム（ＤＣＭ中１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色の固体として（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン（２１４Ｆ、４ｇ）を得た。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）カルバメート（２１４Ｇ）の調製。中間体２０３Ｆに関して記載されているものと類似の手順を使用することにより、（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン（２１４Ｆ、１．７４ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ無水物（３．３０ｍＬ、１４．４０ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（１．２１、２８．８０ｍｍｏｌ）を混合して、標題化合物（２．１７ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４０３．０（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１４−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝９．７９Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）．
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１４Ｈ）の調製。２０３Ｇに関して記載されているものと類似の手順を使用することにより、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）カルバメート（２１４Ｇ、１．１８ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液の３．８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）及び２−（クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン（０．７ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を混合して、標題化合物（２１４Ｈ、１．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５３２．０／５３４．０（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１４−８．２２（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝９．５０Ｈｚ，１Ｈ），６．０５−６．１１（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１０．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１０．３８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．６７，８．８４Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），０．９１−１．０６（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
（Ｓ）−メチル４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキシレート（２１４Ｉ）の調製。ＬＤＡ（２．０Ｍのヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中）（０．９２ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を、−７８℃にてＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１４Ｈ、０．７５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）溶液に滴下して加えた。混合物を２５分間撹拌して、ＣＯ２ガスを−７８℃で反応混合物に通気した。３分後に冷却浴は取り除かれ、ＣＯ２の添加が止まり、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。得られた溶液をＲＴに温めて、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。水層を１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ４に酸性化して、ＥｔＯＡｃで再度抽出した。混合抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮して、黄色の油状物を得た。
油状物をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に取り込んで、炭酸カリウム（０．１９ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．０９ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで２時間撹拌し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮した。残留物をヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃを使用するＩＳＣＯカラムで精製して、（Ｓ）−メチル４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキシレート（２１４Ｉ、０．４０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、収率４８．１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５９０．０／５９２．０（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１６−８．２３（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝３．０７Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝１０．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１０．３８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．７３（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．５８（ｍ，９Ｈ），０．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．４５，８．９２Ｈｚ，２Ｈ），−０．０２（ｓ，９Ｈ）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２１４Ｊ）の調製。２１０Ｂに関して記載されているものと類似の手順を使用して、トリメチルスルホキソニウムヨージド（０．３０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−メチル４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキシレート（２１４Ｉ、０．４０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を混合して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２１４Ｊ、０．２７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率６５．９％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６０４．０／６０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１７−８．２７（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１０．５２Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１０．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．７４（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５３，７．７１，９．６１Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，３Ｈ），１．５１−１．５７（ｍ，９Ｈ），１．２４−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．２６，７．６０Ｈｚ，１Ｈ），０．８５−１．０７（ｍ，２Ｈ），−０．０６（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ−６７．２７（ｓ，１Ｆ）．
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ[４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１４Ｋ）の調製。２１０Ｃに関して記載されているものと類似の手順を使用することにより、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２１４Ｊ、０．４６ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、０．７６ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（０．１２ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を混合して、標題化合物（２１４Ｋ、０．４２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５７６．０／５７８．０（Ｍ＋Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル（（５Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ[４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１４Ｍ）の調製。−７８℃にてヘキサン（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（５Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（０．４６ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）溶液に、デオキソフルオル（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ）（０．２２ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を３０分間ＲＴに温めて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。それをＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を減圧下で濃縮して、０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィで残留物を精製し、以下を得た。
第１の溶出物は、ｔｅｒｔ−ブチル（（５Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１−フルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１４Ｌ、０．１３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率２８．２％）であった。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５７８．０／５８０．０（Ｍ＋Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ−６７．７１（ｓ，１Ｆ）−１０２．４４（ｓ，１Ｆ）．
第２の溶出物は、ｔｅｒｔ−ブチル（（５Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１４Ｍ、０．１７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率３７．０％）であった。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５７８．０／５８０．０（Ｍ＋Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ−６７．７１（ｓ，１Ｆ）−２１３．４２（ｓ，１Ｆ）．
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１４）の調製。２１０に関して記載されているものと類似の手順を使用することにより、ｔｅｒｔ−ブチル（（５Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１４Ｍ、０．１６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．０５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１０．９μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）及びトリメチルホスフィン（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．４１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を混合して、ｔｅｒｔ−ブチル（（５Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１４、７２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１５）。
Figure 0006576433
 化合物２１５Ａの調製。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１４Ｍ、２．５３ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（２．３６ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。懸濁液をＲＴで６時間撹拌し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を減圧下で濃縮して、残留物をシリカゲルカラム（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２．００ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５９０．２／５９２．１（Ｍ＋Ｈ）．
化合物２１５Ｂの調製。０℃にてｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１５Ａ、２．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、濃硫酸（４ｍＬ、７２．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、混合物をＲＴで３０分間撹拌し、反応混合物のｐＨを５ＮのＮａＯＨ溶液を添加することによってｐＨ＝１０〜１４に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１．２ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３６０．２／３６２．０（Ｍ＋Ｈ）．
化合物２１５の調製。ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１５Ｂ，１．２ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１．０８ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（ｉ）（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（＋）−Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（０．１３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１０ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で２時間キャップを閉めたバイアル瓶中で加熱した。反応混合物を冷却して、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。
残留物をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）の（８：２）混合物に溶解させて、トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）（６．６６ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで１時間撹拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を濃縮して、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（０％〜１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（０．２５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２９７．２（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：７．５４（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．００（ｂｒ．，２Ｈ），２．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９８，６．９４，９．６８Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．８７，９．５９Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｄｔ，Ｊ＝４．３０，６．１６Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ−２１２．２０．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１６）。
Figure 0006576433
 ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１６Ａ）の調製。ＲＴにて、ＴＨＦ３００ｍＬ中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０３Ｉ、３４．６ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液、６３．８ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を滴下漏斗を介して滴下して加えた。ＭｅＯＨ（２０．６６ｍＬ、５１０ｍｍｏｌ）を混合物に２０分かけてゆっくり加えた。混合物をＲＴにて２時間撹拌し、その間、少し温かくなった（約４０℃と推定される）。次に混合物を０℃まで冷却して、ＮＨ４Ｃｌ水溶液２５０ｍＬを滴下して加えてクエンチした。それから反応混合物をＥｔＯＡｃ５００ｍＬで抽出し、有機抽出物を塩水２５０ｍＬで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。ろ過して、減圧下で濃縮し、粘稠な黄色油状のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（３０．７ｇ、５９．６ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５１３．３（Ｍ＋１）．粗製物質は、それ以上精製せずに次の工程に使用した。
０℃にて、ＤＣＭ５０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（４．９ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（１．７２ｍＬ、１２．３８ｍｍｏｌ）で、次に塩化メタンスルホニル（０．８５ｍＬ、１０．９５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３０分間撹拌して、それからＮａＨＣＯ３水溶液３０ｍＬ及び水３０ｍＬでクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ２５ｍＬで抽出した。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥した。ろ過し、減圧下で濃縮して得た油状物を、ｔＢｕＯＨ２０ｍＬに取り込んだ。フッ化セシウム（４．３４ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃にて１０時間加熱した。混合物をＲＴに冷却して、１００ｍＬのＥｔＯＡｃと１００ｍＬの水の間で分配した。有機層部分を塩水５０ｍＬで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。ろ過し、減圧下で濃縮して、続いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン中５〜２５％ＥｔＯＡｃ）により、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１６Ａ）（４．３４ｇ、８．４０ｍｍｏｌ、収率８８％）を透明な油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５１７．３（Ｍ＋１）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３９．３５（ｄ，Ｊ＝２０．８０Ｈｚ，１Ｆ），−１３９．８２（ｄ，Ｊ＝２０．８１Ｈｚ，１Ｆ），−２１２．１８（ｓ，１Ｆ）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１６）の調製。０℃にてｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（４．３ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）に、濃硫酸（１５．９７ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物を５分間撹拌して、それからＲＴに温め、１５分間撹拌した。混合物を０℃まで冷却した。硝酸ナトリウム（０．７０ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴに温め、４０分間撹拌した。次いで混合物を０℃まで冷却して、硝酸ナトリウム（０．７０ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴに温めた。４０分後、混合物を０℃まで冷却した。通常の氷２００ｍＬをフラスコに加えた。それからリン酸三カリウム一水和物（７２．８ｇ、３１６ｍｍｏｌ）を、１５分かけてゆっくりと添加した。次に１０ＮのＮａＯＨ水溶液を、混合物のｐＨが約９．０に達するまで添加した。混合物を水１００ｍＬ及びクロロホルム：ＩＰＡ（９：１）２００ｍＬで希釈して、５分間撹拌し、それからろ過してすべての固形物質を除去した。ろ液を分液漏斗に移して、層を分離した。水相部分をＤＣＭ１００ｍＬで抽出した。混合有機抽出物を次にＭｇＳＯ４上で乾燥した。ろ過し、減圧下で濃縮して、続いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（５〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１．４４ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、収率５２％）を粘着状の黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３３２．１（Ｍ＋１）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１．４４ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を、ＨＯＡｃ（６ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（３ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）に取り込んだ。混合物を０℃まで冷却して、亜鉛（ナノ粉末、０．８５ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）を４回に分けて２０分かけて添加した。混合物をＲＴに温め、１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を９：１のＮＨ４Ｃｌ：ＮＨ４ＯＨ水溶液７５ｍＬとＤＣＭ７５ｍＬの間で分配した。水相部分をＤＣＭ５０ｍＬで抽出して、混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥した。ろ過し、減圧下で濃縮して、続いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（１〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（０．８５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、収率６５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．６７（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｂｒ．，２Ｈ），５．１３（ｂｒ．，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）１．０１（ｍ，１Ｈ），０．６３（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１４０．３８（ｄ，Ｊ＝２３．４１Ｈｚ，１Ｆ），−１５５．８６（ｄ，Ｊ＝２３．４１Ｈｚ，１Ｆ），−２１１．４５（ｓ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３０２．０（Ｍ＋１）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１７）。
Figure 0006576433
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１７Ｇ）の調製。この中間体は、中間体２０４Ｇに関して記載されているものと類似する方法で、化合物２１７Ａから９つの工程で調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．７４，７．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７４，４．２５，８．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，１１．５４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．５２，９．３９Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ），−０．０６（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１３．４４（ｓ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５３１／５３５（Ｍ＋１）．
（Ｓ）−メチル４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキシレート（２１７Ｈ）。−７８℃にてＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１７Ｇ）（１５．０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２Ｍの１４．１ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を反応温度が−６５℃を超えない速度で添加した。この淡橙色溶液を２０分間−７８℃で撹拌した。それから反応物を二酸化炭素（ｇ）にさらし、最初は２分間溶媒面の上方に流し、続いて気体を２分間溶媒中に通気した。それから反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）でゆっくりクエンチした。懸濁液がＲＴに達したら、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の両方を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１回）で抽出した。次に混合抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、濃い油状の粗（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５７５／５７７（Ｍ＋１）．
得られた濃い油状物をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に溶解させて、ＲＴにて炭酸カリウム（７．８ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）で、続いて及びヨードメタン（３．５ｍＬ、５６．４ｍｍｏｌ）で処理した。それから混合物をＲＴで３日間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈して、次いで水（５０ｍＬ）を加えた。得られた二相混合物を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。混合有機抽出物を水で洗浄して（２回）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過して、真空下で濃縮して、油状物を得た。粗製物質をシリカゲルカラムに充填し、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの０〜１０％勾配で溶出して、粘稠な黄色油状の（Ｓ）−メチル４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキシレート（１４．９ｇ、収率４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．７３（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），０．８７−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５８９／５９１（Ｍ＋１）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２１７Ｉ）の調製。コーリー−チャイコフスキー試薬［ＤＭＳＯ中約０．２５Ｍ］：ＲＴにてＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（１２．４６ｇ、５６．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．３５ｇ、５６．６０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を１時間撹拌して、それから下で概説する反応で使用した。
ＲＴにてＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキシレート（２１７Ｈ、２６．７ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、新たに調製したコーリー−チャイコフスキー試薬（５６．６０ｍｍｏｌ）を注射器を介して滴下して加えた。反応混合物をＲＴで１時間撹拌して、それから飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）で滴下してクエンチした（発熱）。それをＥｔＯＡｃで抽出した（２×３００ｍＬ）。混合有機抽出物を水（２×３０ｍＬ）で、続いて塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、淡黄色の油状の化合物２１７Ｉ（２４．０５ｇ、収率８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．６３，７．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６３，４．２４，８．６２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，１１．５５Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１０．５２Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１０．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．７２（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３９，７．８６，９．６１Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．１９，９．８７Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．３３，７．５３Ｈｚ，１Ｈ），０．８８−１．０３（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：６０３／６０５（Ｍ＋１）．
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１７Ｋ）の調製。ＲＴにて、ＴＨＦ７０ｍＬ中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２１７Ｉ、８．７ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、１４．４１ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。それからＭｅＯＨ（４．６６ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物は泡立ち始めて、１５分かけて温度は約４０℃まで上昇した。混合物を１時間撹拌した後、それを０℃まで冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液７０ｍＬでクエンチした。混合物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物を塩水５０ｍＬで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ろ過して、減圧下で濃縮し、淡黄色の油状のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１７Ｊ）を得た。それをトルエン５ｍＬで２回共沸した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５７５／５７７（Ｍ＋１）．
０℃にて、ＴＨＦ５０ｍＬ中の粗アルコール（２１７Ｊ）に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド（ＴＨＦ溶液中１Ｍの１６．５８ｍＬ、１６．５８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌して、それからヨードメタン（１．１２ｍＬ、１８．０２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃にて１時間、次いでＲＴにて１５時間撹拌した。それをＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈して、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で、続いて塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、ろ過し濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中５〜１５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１７Ｋ）（６．６１ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１４．４８（ｓ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５８９／５９１（Ｍ＋１）＋．
化合物２１７Ｌの調製。ＲＴにてｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（６．６０ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）を、硫酸（５．９７ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）で処理した。茶色の反応混合物をＲＴにて１０分間撹拌して、次いで氷浴で冷却して、氷１００ｇで処理した。リン酸三カリウム一水和物（２７．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を、少しずつ添加した。それから５ＭのＮａＯＨでｐＨを９に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出して（３×２００ｍＬ）、混合有機抽出物を塩水で洗浄し（２×２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、濃縮した。シリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中２５〜６５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（３．３１ｇ、９．２１ｍｍｏｌ、収率８２％）を淡黄色の非晶質固体として得た。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１３．９９（ｓ，１Ｆ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．７４，７．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｂｒ．，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１０．９５Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１１．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｍ，１Ｈ），０．５３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３５９／３６１（Ｍ＋１）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１７）の調製。ＲＴにてヨウ化銅（Ｉ）（０．４１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１．９７ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）、（＋）−Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（０．０９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１７Ｌ、３．１１ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加えた。５分間溶液に窒素を通気することにより反応混合物を脱気して、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ”−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．３１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間７０℃まで加熱した。混合物をＲＴに冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌ／水酸化アンモニウムの１０／１混合溶液３０ｍＬに注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５０ｍＬ）。混合有機抽出物を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し濃縮して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アジド−２−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンを含有する緑色の粘着性油状物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３２２．０（Ｍ＋１）．緑色の粘着性油状物をＴＨＦ（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解させて、トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、８．６６ｍＬ、８．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌し、それから水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加してクエンチした。層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。混合有機抽出物を塩水（１５ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、ろ過し濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中５〜８５％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）で精製して、淡黄色固体の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１７）（１．９６ｇ、６．６４ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３２２．０（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．９３，７．２４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１２．４２Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｔｄ，Ｊ＝３．４５，８．３６Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｂｒ．，２Ｈ），４．７９（ｂｒ．，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１０．７９Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｍ，１Ｈ），０．５４（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．２３（ｓ，１Ｆ）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１８）。
Figure 0006576433
 ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ホルミル−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１８Ａ）の調製。ＲＴにて、ＤＣＭ４５ｍＬ及びＤＭＳＯ１５ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１７Ｊ）（１３．２５ｇ、２３．０３ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（１６．０２ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）、続いて三酸化硫黄ピリジン（７．３３ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１８時間撹拌した。それをＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈して、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で、続いて塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、ろ過し濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中５〜１５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ホルミル−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１８Ａ、１０．６８ｇ、１８．６２ｍｍｏｌ、収率８１％）を無色の粘稠油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５７３／５７５（Ｍ＋１）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１４．００（ｓ、１Ｆ）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１８Ｃ）の調製。−１０℃（氷／塩浴）にて、１６０ｍＬのヘキサン中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ホルミル−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１８Ａ、１０．６７ｇ、１８．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デオキソフルオル（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ）（１１．９８ｍＬ、６５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃にて１時間、次いでＲＴにて一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、氷浴で冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で３０分かけてゆっくりクエンチした。有機層を分離し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過して濃縮した。粗製物質をヘキサン中５〜１０％ＥｔＯＡｃのカラムクロマトグラフィで精製して、粘着性油状物として２つの化合物の混合物（１０．４９ｇ）、約１：６の比率の２１８ＢＢ：２１８Ｂを得た。両方の生成物は、ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５９５／５９７（Ｍ＋１）の質量を有した。主要生成物ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１８Ｂ）は、１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１４．３４（ｓ，１Ｆ）−１１５．６２（ｄ，１Ｊ＝２７５．７０Ｈｚ，１Ｆ）−１１８．５５（ｄ，１Ｊ＝２７５．７０Ｈｚ，１Ｆ）を有した。
ＲＴにて、上述の混合物２１８ＢＢ：２１８Ｂ（約１：６の比率、１０．４９ｇ）に、硫酸（９．９１ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１０分間撹拌した。それを氷１００ｇ上に注ぎ入れた。
茶色の混合物を氷浴で冷却して、リン酸三カリウム一水和物（４３．８ｇ、１９０ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した（ｐＨは約７）。５ＭのＮａＯＨでｐＨを９に調整した。水相をＥｔＯＡｃで抽出して（３×２００ｍＬ）、混合有機抽出物を塩水で洗浄し（２×２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、濃縮した。シリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中２５〜６５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１８Ｃ、３．６９ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ、収率５４％）を淡黄色の泡状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３６５／３６７（Ｍ＋１）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１８）の調製。ＲＴにてヨウ化銅（Ｉ）（０．４８ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２．２９ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）、（＋）−Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（０．０９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１８Ｃ、３．６８ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）及び水（１２．５ｍＬ）を加えた。５分間溶液に窒素を通気することにより反応混合物を脱気して、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ”−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．３６ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間７０℃まで加熱した。ＬＣＭＳは２１８Ｃの存在を示した。追加のヨウ化銅（Ｉ）（０．２４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ”−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。加熱を７０℃で０．５時間再び続けた。混合物をＲＴに冷却して、１０：１の飽和ＮＨ４Ｃｌ／水酸化アンモニウム４０ｍＬに注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５０ｍＬ）。混合有機抽出物を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し濃縮して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アジド−２−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンを含有する茶色の粘着性油状物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３２８．０（Ｍ＋１）．茶色の粘着性油状物をＴＨＦ（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解させて、トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）（１０．０８ｍＬ、１０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌し、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。混合有機抽出物を塩水（１５ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、ろ過し濃縮した。シリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中５〜８５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、以下を得た。１）第１の溶出物は、回収された（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１８Ｃ、２４０ｍｇ）であった。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３６５／３６７（Ｍ＋１）．２）第２の溶出物は、淡黄色固体の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１８）（１．７７ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、収率５８％）であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．７５（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｂｒ．，２Ｈ），５．７６−６．０４（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ．，２Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），０．６３（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１４．６５（ｄ，１Ｊ＝２７４．１０Ｈｚ，１Ｆ），−１１８．１３（ｄ，１Ｊ＝２７４．１０Ｈｚ，１Ｆ），−１２７．６５（ｓ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３０２．１（Ｍ＋１）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１９）。
Figure 0006576433
 ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１９Ａ）の調製。淡黄色の粘着性油状物のこの化合物（３．４０ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、収率７０％）は、中間体２１６Ａに関して記載されているものと類似の手順に従って、２１７Ｉ（５．０７ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５７７／５７９（Ｍ＋１）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１４．３６（ｓ，１Ｆ）−２１２．２０（ｓ，１Ｆ）
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１９Ｂ）の調製。淡黄色の泡状物質のこの化合物（１．６９ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、収率８５％）は、中間体２１７Ｌに関して記載されているものと類似の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１９Ａ、３．３０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）から調製された。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１３．８０（ｓ，１Ｆ），−２１１．５９（ｓ，１Ｆ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．７４，７．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，１１．９３Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｂｒ．，２Ｈ），４．３４−４．６５（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｍ，１Ｈ），０．６０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３４７／３４９（Ｍ＋１）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１９）の調製。茶色の非晶質固体のこの化合物（１．０８ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、収率７９％）は、中間体２１７に関して記載されているものと類似の手順に従って、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１９Ｂ、１．６８ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）から調製された。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２８．０９（ｓ，１Ｆ）−２１１．３２（ｓ，１Ｆ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．７４，７．０４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１２．４２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｔｄ，Ｊ＝３．４２，８．４１Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｂｒ．，２Ｈ），４．７９（ｂｒ．，２Ｈ），４．３２−４．５７（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｍ，１Ｈ），０．５９（ｑ，Ｊ＝５．１５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２８４．０（Ｍ＋１）．
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２２０）。
Figure 0006576433
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−ヨード−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２２０Ａ）の調製。リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２．０Ｍ）（４．２ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃の窒素雰囲気下にて、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０３Ｇ、３．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下して加えた。溶液を１５分間−７８℃で撹拌して、次にＴＨＦ（１５ｍＬ）中のヨード（２．１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加えた。暗赤色の混合物を更に１０分間−７８℃で撹拌して、反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（４０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＲＴに温めて、それから水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を塩水（４０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を２．５〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、黄色油状の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−ヨード−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２２０Ａ、４．２ｇ、１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５９７．０（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ），５．３０−５．３７（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．２７（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），０．９１−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２２０Ｂ）の調製。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−ヨード−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２２０Ａ、４．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、メタ重亜硫酸カリウム（３．１３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（２．５０ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（１．０５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ｉｉ）（０．０７９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２７７ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（０．１９０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（２０ｍＬ）を、窒素雰囲気下で混合した。１０分間混合物を通して窒素を通気することによって、混合物を脱気した。それから混合物を７０℃で１時間加熱した。混合物をＲＴに冷却して、次いでヨウ化メチル（０．６６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで１時間撹拌した。次に反応物を水（４０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。混合有機抽出物を塩水（４０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を０〜３５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、黄色油状の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２２０Ｂ、１．８ｇ、４７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５４９．０（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１８（ｍ，３Ｈ），５．３２−５．３７（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．２８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），０．９１−０．９５（ｍ，２Ｈ），−０．０１（ｓ，９Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２２０Ｃ）の調製。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、ＲＴにてＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（０．８１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液をＲＴで１時間撹拌して、それからＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２２０Ｂ、１．８０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、滴下漏斗で５分かけて滴下して加えた。溶液をＲＴで１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチして、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を３：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃで抽出して（２×５０ｍＬ）、混合有機抽出物を水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮した。残留物を３〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、黄色油状のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２２０Ｃ、１．５５ｇ、８４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５６３．２（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．１９（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｔ，Ｊ＝２．５４，８．２２Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，１０．０７Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．１６，１０．４７Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ），０．９１−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．０２（ｓ，９Ｈ）．
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２２０Ｄ）の調製。黄色固体のこの化合物（９００ｍｇ、収率８９％）は、中間体２０３Ｌに関して記載されているものと類似の手順に従って、中間体２２０Ｃ（１．５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）から調製された。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３７８．０（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．９６，２．８４，５．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７４，６．３６，９．１０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９８，７．７３，１０．２７Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．２６，１０．３７Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，３Ｈ），１．０３−１．０９（ｍ，１Ｈ）．
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２２０）の調製。黄色の結晶性固体のこの化合物（４２０ｍｇ、収率５１％）は、中間体２０３に関して記載されているもの類似の手順を使用して、中間体２２０Ｄ（９００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）から調製された。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３４８．１（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ６．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７４，６．１６，１１．２５Ｈｚ，１Ｈ），６．２７−６．３４（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，１０．３７Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．１６，１０．２７Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，３Ｈ），１．０１−１．０９（ｍ，１Ｈ）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（２２１）及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ２−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルカルバモイル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２２１Ｄ）。
Figure 0006576433
 酸２２１Ａの調製。（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２１７Ｉ、４．０ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の水酸化リチウム（１Ｍ水溶液１９．８８ｍＬ、１９．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴにて１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈して、氷浴で冷却して、５ＮのＨＣｌで酸性化した。固体（３．９ｇ、１００％）を収集して、Ｈ２Ｏで洗浄して、乾燥し、次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５８９／５９１（Ｍ＋１）．
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルカルバモイル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２２１Ｂ）の調製。乾燥ＴＨＦ４０ｍＬ中の（１Ｓ，５Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸（２２１Ａ、５．３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加して、得られた濁った混合物を１時間撹拌した。追加の１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．７ｇ）を添加した。それを３０分間撹拌して、それからシクロプロピルアミン（５ｍＬ、７１．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１．５時間撹拌した後、１００ｍＬのＥｔＯＡｃ及び１００ｍＬの塩水で処理した。層を分離した。有機層を１ＮのＨＣＬ（１０ｍＬ）で、続いて塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し濃縮して標題化合物（２２１Ｂ、５．４ｇ、９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：６２８／６３０（Ｍ＋１）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（２２１Ｃ）の調製。ＲＴにて濃硫酸（２０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルカルバモイル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２２１Ｂ、５．４３ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。茶色の粘着性混合物を１０分間撹拌した後、それを氷浴で冷却するＤＣＭ４００ｍＬと氷２００ｇの混合物にゆっくり加えた。ｐＨが約７になるまで、固体のＫ３ＰＯ４を少しずつ加えた。水５００ｍＬを加えて、混合物を分配した。層を分離した。水溶液を混合溶媒（ＤＣＭ４００ｍＬ＋ＭｅＯＨ５０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて、標題化合物（１．２３ｇ、３６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３９８／４００（Ｍ＋１）．
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルカルバモイル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２２１Ｄ）の調製。ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１、５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルカルバモイル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２２１Ｂ、３．５ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１．０８ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（ｉ）（３１８ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、（＋）−Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（０．３３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ”−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．２６ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間９０℃で加熱した。反応混合物をＲＴに冷却して、ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ（９：１、２０ｍＬ）で処理して、１０分間撹拌した。混合物をＣＨＣｌ３で抽出した（３回）。有機抽出液を濃縮乾固させ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、４０ｍＬ）に溶解させ、トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、８．３５ｍＬ、８．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩ＲＴで撹拌した。それをＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で処理して、ＣＨＣｌ３で抽出した（３回）。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、標題化合物（３．１ｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５６４／５６６（Ｍ＋１）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（２２１）の調製。ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：１、１８ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（２２１Ｃ、１．２ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．５９ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ナトリウム（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−オラート（０．１５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１４７ｍＬ、０．７５３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ（９：１、１０ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を濃縮して、残留物をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、２０ｍＬ）中に溶解させた。この撹拌溶液に、トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中１Ｍ溶液の３．０１ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ１０〜２０％）で精製して、標記生成物（０．４１ｇ、４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３３５（Ｍ＋１）．
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（２２２）。
Figure 0006576433
 ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２２２Ａ、３．１ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、収率１００％）を無色油状物として、中間体２２６Ｂに関して記載する手順に従って、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸（２２６Ａ、２．８ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（１．２９ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）及びピロリジン（１．３３ｍＬ、１５．８９ｍｍｏｌ）から出発して調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
オフホワイトの固体の（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（２２２Ｂ、１．２９ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、収率６３％）を、中間体２２６Ｃに関して記載する手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２２２Ａ、３．０ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）から出発して調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１−８．３８（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｂｒ．，２Ｈ），３．２８（ｂｒ．，２Ｈ），２．１４−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．５８，９．４９Ｈｚ，１Ｈ），０．７１−０．７６（ｍ，１Ｈ）．
白色固体の（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（２２２）（０．７８ｇ、２．１ｍｍｏｌ、収率９８％）は、中間体２２６に関して記載する手順に従って、（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（２２２Ｂ、８５０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）から調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３６７．１（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．４７−６．５２（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８４，６．３１，１２．５７Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１８．７８Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．２８，９．３９Ｈｚ，１Ｈ），０．６０−０．６７（ｍ，１Ｈ）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（２２３）。
Figure 0006576433
 化合物２２３Ａの調製。２０℃にてＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）及びＡＣＮ（５０ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸（２２６Ａ、１３．０ｇ、２４．５９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．３５ｍｌ、３０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１０．７５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を４５分間２０℃で撹拌した。反応物にメチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ、３６．９ｍＬ、７３．８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）の間で分配した。有機層を１ＭのＮａＯＨ（１５０ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ（１５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機抽出物を次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、それから減圧下で濃縮して、淡色油状物を得た。前記物質を、０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィ（３３０ｇ）で精製して、無色のタールとしてｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１−（メチルカルバモイル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２２３Ａ、１１．１ｇ、２０．４９ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５４２．２（Ｍ＋Ｈ）．
化合物２２３Ｂの調製。０℃の窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１−（メチルカルバモイル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２２３Ａ、５．５ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）を含有する５００ｍＬフラスコに、硫酸（１６．２４ｍＬ、３０５ｍｍｏｌ）を添加した。気体の発生は明らかであった。１５分後、反応フラスコを冷却浴から取り出して、手で振り動かして、それから２０℃で３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却して、硝酸ナトリウム（０．８６ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１５分間撹拌し、それから更に硝酸ナトリウム（０．８６ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０℃で４５分間撹拌した。それから反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）と共に、通常の氷（７００ｍＬ）及び混合物上にゆっくり注ぎ入れた。素早く撹拌した混合物に、４０分かけてリン酸三カリウム一水和物（１０５ｇ、４５７ｍｍｏｌ）を加えた（ｐＨ約８）。懸濁液をろ過して、ろ液を分液漏斗に移した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮して、それからＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の０〜５０％勾配で生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィ（１２０ｇ）で精製して、オフホワイトの固体として（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（２２３Ｂ、２．２ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、収率６０．８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３５７．０（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９３，６．３６，９．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝５．６３Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．２８，９．５９Ｈｚ，１Ｈ），０．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．４８，７．０４Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２６．７７（ｄ，Ｊ＝２１．１６Ｈｚ，１Ｆ），−１３４．１３（ｄ，Ｊ＝２１．１６Ｈｚ，１Ｆ）．
化合物２２３の調製。２０℃にてＨＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（２２３Ｂ、２．２ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、亜鉛末（１．６１ｇ、２４．６９ｍｍｏｌ）を４回に分けて１５分間かけて添加した。１時間後、懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ろ過助剤のパッドに通してろ過して、金属残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で十分に洗浄した。それからろ液を０℃まで冷却して、３０％のＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）を１０分間かけて滴下漏斗を介して滴下して加えた。混合物を分配して、水相部分をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で更に抽出した。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色泡状物質の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（２２３、１．９１ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３２７．１（Ｍ＋Ｈ）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリル（２２４）。
Figure 0006576433
 化合物２２４Ａの調製。２０℃にてＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸（２２６Ａ、４ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．８４ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を１時間２０℃で撹拌した。溶液を０℃まで冷却して、アンモニアをレクチャーボトルから導入した。３０分後、反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と１ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）の間で分配した。有機抽出物を塩水（２５ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮して、無色油状物としてｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−カルバモイル−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２２４Ａ、４ｇ、７．５８ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５２８．２（Ｍ＋Ｈ）．
黄褐色の泡状物質の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（２２４Ｂ、１．４ｇ、４．１ｍｍｏｌ、収率５４％）は、中間体２２３Ｂに関して記載されている手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−カルバモイル−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２２４Ａ、４．０ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）から調製された。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３４３．０（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９３，６．３６，９．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．２８，９．５９Ｈｚ，１Ｈ），０．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．５８，６．９４Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物２２４Ｃの調製。２０℃にて氷ＨＯＡｃ（３ｍＬ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（２２４Ｂ、２８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、亜鉛末（２７０ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を５回に分けて加えた。懸濁液を３０分間２０℃で撹拌して、それからろ過した。金属残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で十分に洗浄した。それからろ液を０℃まで冷却して、３０％のＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）を添加漏斗を介して１０分間かけて滴下して加えた。有機層の分離後、水層を９：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（３×２０ｍＬ）で更に抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、黄色泡状物質の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（２２４Ｃ、２９５ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ、収率１１５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３１３．１（Ｍ＋Ｈ）．
化合物２２４Ｄの調製。−７０℃の窒素下にて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（２２４Ｃ、２５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０８ｍＬ、１２．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ無水酢酸（１．３３ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と５％のＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥してろ過し、それから減圧下で濃縮して、黄褐色の油状のＮ−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−シアノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２２４Ｄ、４５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、収率１１６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝４８７．０（Ｍ＋Ｈ）．
化合物２２４の調製。ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３（１０ｍＬ）中のＮ−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−シアノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２２４Ｄ、３７５ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）の溶液を、１８時間４２℃にて閉じたねじ蓋付きバイアル瓶で撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の２ＭのＮＨ３の１〜５％勾配で生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇ）で、残留物を精製して、黄色膜状の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリル（２２４、１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝２９５．１（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．３４−６．４４（ｍ，２Ｈ），５．１１−５．２１（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．０２，９．５９Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．８７，９．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２２５）。
Figure 0006576433
 ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２２５Ａ）の調製。ＤＭＦ（３０ＭＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸（２２１Ａ、５．１９ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．２０ｍＬ、１１．４７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２．０３ｍＬ、１１．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（４．０２ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を２時間撹拌した。それをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＤＣＭ（１５０）の間で分配した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、標題化合物（５．６ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：６４４／６４６（Ｍ＋１）．
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２２５）の調製。標題化合物（３．６３ｇ、７１％）を、中間体２２１Ｄに関して記載する手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ２−フルオロフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２２５Ａ、５．６９ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）から出発して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５８１（Ｍ＋１）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（２２６）。
Figure 0006576433
 化合物２２６Ａの調製。ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０３Ｉ、１３．４ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（５０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（３．１ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を３５℃で１時間、素早く撹拌した。反応混合物を次にＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と１ＭのＨＣｌ（２００ｍＬ）の間で分配した。有機層を塩水で洗浄して（２×５０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮して、無色油状物として（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸（２２６Ａ、１３ｇ、２４．５９ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２２６Ｂの調製。ＲＴの窒素下にて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸（２２６Ａ、２．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。濁った溶液をＲＴで９０分間撹拌して、続いてジメチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ、９．４６ｍＬ、１８．９１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と１ＭのＨＣｌ（６０ｍＬ）の間で分配した。有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥してろ過し、減圧下で濃縮して、無色油状のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（ジメチルカルバモイル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２２６Ｂ、２．１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２２６Ｃの調製。０℃にて、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（ジメチルカルバモイル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２２６Ｂ、２．０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を含有する５００ｍＬフラスコに、硫酸（１４．３９ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を定期的に冷却浴から取り出して、手で振り動かして、それからＲＴで１時間撹拌した。前記物質を０℃に冷却して、硝酸ナトリウム（０．３１ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１５分間撹拌し、それから更に硝酸ナトリウム（０．３１ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで４５分間撹拌して、それからＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）と共に、通常の氷（７００ｍＬ）及び混合物上にゆっくり注ぎ入れた。素早く撹拌した混合物に、２０分かけてリン酸三カリウム一水和物（８６ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液をろ過して、ろ液を分液漏斗に移した。有機層を分離して、水層を９：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮して、それからＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の０〜５０％勾配で生成物を溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（４０ｇ）で精製して、オフホワイトの固体として（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（２２６Ｃ、０．８９ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、収率６６．８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７４，６．２６，９．００Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物２２６の調製。氷ＨＯＡｃ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（２２６Ｃ、２００ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、亜鉛ナノ粉末（１７７ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を５回に分けて加えた。反応物を２時間２０℃で撹拌した。反応物を次に９：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（３０ｍＬ）と３０％のＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）の間で分配した。水層を９：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２×１５ｍＬ）で更に抽出した。有機層を次いで塩水（１０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮して、無色膜状の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（２２６、１７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（２２７）。
Figure 0006576433
 標題化合物を、中間体２２１に関して記載する合成順序に従って、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸（２２１Ａ）から出発して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３４９．０（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）：６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｔ，Ｊ＝８．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，４Ｈ），３．４６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１１−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，４Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２２８）。
Figure 0006576433
 ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１−ホルミル−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２２８Ａ）の調製。ＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１４Ｋ、３．０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３．８ｍＬ、２１．８５ｍｍｏｌ）及び三酸化硫黄ピリジン（１．８ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈して、水（４×５０ｍＬ）、塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物を、溶出剤としてヘプタン中ＥｔＯＡｃ（５〜３５％）を使用するシリカ上のクロマトグラフィで精製して、無色油状物（２．３１ｇ、７７％）として所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，陽）５７４．０／５７６．０（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．５４，８．６１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．２０（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．３３（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１７，７．８２，９．５９Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．９７，９．８８Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．３０−１．４１（ｍ，１Ｈ），０．９１−１．０１（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ−６７．５１（ｓ）．
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２２８Ｂ）の調製。アルゴン流を、１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１−ホルミル−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（０．９９ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に５分間通気して、その後ウィルキンソン触媒（１．５９ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃の窒素下にて加熱した。１８時間後、混合物をＲＴに冷却して、ろ過した。ろ液を直接２２０ｇのシリカゲルカラムに充填した。残留する固体をＤＣＭ（５×３ｍＬ）で洗浄して、母液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムに充填した。カラムをヘプタン中ＥｔＯＡｃ（５〜２５％）で溶出して、無色油状物として標題化合物（０．６０ｇ、６４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，陽）５４６．０／５４８．０（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．４５，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．７３（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｄｔ，Ｊ＝５．１８，８．２６Ｈｚ，１Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．４３，９．１９Ｈｚ，２Ｈ），０．８１−０．９２（ｍ，１Ｈ），０．６３（ｑ，Ｊ＝５．７４Ｈｚ，１Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ−６７．８２（ｓ）．
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２２８）の調製。（＋）−Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（（５Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（６００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の混合物を３回の真空−導入により窒素でパージした。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）を加えた。青色混合物を９５℃の窒素下にて加熱した。１時間後、更に（＋）−Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（３０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間アルゴン流で脱気した。混合物を９５℃の窒素下にて加熱した。３０分後、混合物をＲＴに冷却した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えて、混合物を水酸化アンモニウム（５ｍＬ）で、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した（２×１０ｍＬ）。混合有機相を濃縮した。粗残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁させて、トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。ＲＴにて２時間後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭで洗浄した（２ｘ１０ｍＬ）。混合有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を、溶出剤としてヘプタン中ＥｔＯＡｃ（１０〜７０％）を使用するシリカ上のクロマトグラフィで精製して、標題化合物（０．４９ｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．９３，８．４１Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．７２（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｄｔ，Ｊ＝４．８９，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１−１．００（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，１５．１６Ｈｚ，１Ｈ），０．６５（ｑ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），０．０２（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ−７７．６６（ｂｒ．ｓ．）．
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール（２２９）。
Figure 0006576433
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）カルバメート（２２９Ａ）の調製。（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン（２１３Ｅ、１．６６ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を充填した２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（３６ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３６ｍＬ）を加えた。反応物を窒素下で４８時間、ＲＴにて撹拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離して、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗残留物をヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィを介して精製して、淡黄色油状の化合物２２９Ａ（２．０８ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４０１．０／４０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメート（２２９Ｂ）の調製。ＤＭＦ（１２．４６ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）カルバメート（２２９Ａ、２．００ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．９６ｇ、６．９８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、続いて４−メトキシベンジルクロリド（０．８１ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応物を周囲温度にて６時間撹拌した。反応物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、７２時間ＲＴにて放置した。有機層を分離して、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗残留物をヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィを介して精製して、透明油状の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメート（２．４ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝５２１．０／５２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−メチル４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキシレート（２２９Ｃ）の調製。火炎乾燥した丸底フラスコに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメート（０．５３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（６ｍｌ）を加えた。溶液を−７８℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２．０Ｍ、０．６６ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下して加えて、混合物を１５分間撹拌した。ＣＯ２（ドライアイスの蒸発により生成）を１５分間反応ヘッドスペース上を通過させた。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で慎重にクエンチして、混合物をＲＴに温めた。混合物を１．０ＮのＨＣＬで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離して、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。物質をＤＭＦ（１０ｍＬ）に取り込んだ。炭酸カリウム（０．１４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）及びヨウ化メチル（０．０６ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応物を周囲温度で１．５時間撹拌した。反応物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離して、１ＭのＬｉＣｌ水溶液及び塩水で順次洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗残留物をヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィを介して精製して、（Ｓ）−メチル４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキシレート（０．４４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝５７８．９／５８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジアステレオマー２２９Ｄの調製。火炎乾燥した封止管に、トルエン（２０．９ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキシレート（２２９Ｃ、３．０３ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。バイアル瓶を封止して、溶液に窒素を５分間通気した。臭化テトラブチルアンモニウム（０．０８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を、続いてトリメチル（ブロモジフルオロメチル）シラン（２．１２ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ、ＳｙｎＱｕｅｓｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を加えた。反応物に窒素を流して、それからしっかり封止した。反応物を１１０℃まで１６時間加熱して、それからＲＴに冷却した。それを水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離して、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮して、ＬＣ／ＭＳによって約２：１：１の比率の、ゲムジフルオロシクロプロピルカルボン酸：ゲムジフルオロシクロプロピルメチルエステル：未反応の出発物質を得た。粗製物質をＤＭＦ（３５ｍＬ）に取り込んだ。炭酸カリウム（０．７２ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、続いてヨウ化メチル（０．３３ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応物をＲＴにて２時間撹拌した。反応物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離して、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。粗製物質をヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィを介して精製して、ジアステレオマーの混合物として（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−メチル５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２２９Ｄ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５７２．８／５７４．８［Ｍ＋Ｈ］＋）、及び（Ｓ）−メチル４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキシレート（２２９Ｃ：ＭＳ ｍ／ｚ＝５７８．９／５８０．９Ｍ＋）の混合物３．３ｇを得た。注：５７２．８／５７４．８の観察した質量電荷比は、所望の生成物（６２９．５）の質量マイナス標準ＬＣ／ＭＳ法下で一般に観察されるＢｏｃのｔｅｒｔ−ブチル基に対応する。混合物を更に精製することなく、その後使用した。
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−メチル５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−３−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２２９Ｅ）及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−メチル５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−３−（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２２９Ｆ）の調製。前工程から（５Ｓ）−メチル５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２２９Ｄ）及び２２９Ｃを含む混合物３．３ｇを充填したフラスコに、ＤＣＭ（３５ｍＬ）、続いてＴＦＡ（１３．３ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴにて１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。粗製物質をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り込み、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物をＤＣＭで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィを介して精製して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−メチル５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−３−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、２２９Ｅ、収率５０％、及びそのジアステレオマー（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−３−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ、２２９Ｆ、収率１１％）を得た。両方のジアステレオマーにおいて：ＭＳ ｍ／ｚ＝５２８．９／５３０．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−メチル３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２２９Ｇ）の調製。ＴＦＡ（１７．６ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−メチル５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−３−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２２９Ｅ、１．４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、アニソール（０．８７ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ）を加え、続いて硫酸（１．４ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物をＲＴにて２時間撹拌した。粘着性混合物を、通常の氷を含有する三角フラスコ内に注ぎ入れた。１０ＮのＮａＯＨを添加して、反応物をｐＨ＝１４まで塩基性化した。塩基性水層をＥｔＯＡｃで２回抽出して、混合有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗残留物をヘキサン中１０〜５５％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィを介して精製して、白色固体の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−メチル３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２２９Ｇ、０．９４ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４０８．９／４１０．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール（２２９Ｈ）の調製。ＴＨＦ（１７ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−メチル３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２２９Ｇ、０．９８ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液、２．４０ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）、続いてＭｅＯＨ（０．７８ｍＬ、１９．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を周囲温度にて２時間撹拌した。反応物を水及びＥｔＯＡｃでクエンチした。有機層を分離して、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、白色固体の（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール（０．８３ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３８０．８／３８２．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール（２２９）の調製。ＲＴにてヨウ化銅（Ｉ）（０．０５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、アジ化ナトリウム（０．２７ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）及び（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール（２２９Ｈ、０．５２ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＯＨ（４．８ｍＬ）及び水（２．１ｍＬ）を加えた。５分間窒素を溶液に通気することにより反応混合物を脱気して、次に（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ”−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を１．５時間８０℃まで加熱して、それからＲＴに冷却した。反応物を、９：１の飽和塩化アンモニウム：水酸化アンモニウム水溶液の溶液を含有する分液漏斗中に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃを添加して、相を混合した。有機層を分離して、９：１の飽和塩化アンモニウム：水酸化アンモニウム溶液及び塩水で順次洗浄して、次にＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗残留物をＴＨＦ（６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中に取り込んだ。トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液の１．３７ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を１時間、ＲＴで撹拌した。それを水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離して、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、ガラス状茶色固体の（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール（０．３７ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ−１２６．３５（ｓ，１Ｆ），−１３０．０７（ｄ，Ｊ＝１５７．７５Ｈｚ，１Ｆ），−１４１．９４（ｄ，Ｊ＝１５８．３２Ｈｚ，１Ｆ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．９，６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔｄ，Ｊ＝３．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．８５（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）．
（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール（２３０）。
Figure 0006576433
 標題化合物（２３０）を中間体２２９に関して記載する手順に従って、中間体２２９Ｆから出発して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝３１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，３．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．７６（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２３１）。
Figure 0006576433
 ｔｅｒｔ−ブチル（（５Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメート（２３１Ａ）の調製。ＲＴにて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の０．９４ｇの中間体２２９Ｄ（純粋ではない：２２９Ｃで汚染）を含有するフラスコに、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、１．４９ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を添加した。ＭｅＯＨ（０．４８ｍＬ、１１．９５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。気体の発生を観察した。反応物をＲＴにて１５分撹拌した。それを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィを介して、粗残留物を精製して、ジアステレオマーの混合物としてｔｅｒｔ−ブチル（（５Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメート（２３１Ａ）の混合物０．９ｇを得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝５４４．８／５４６．８［Ｍ＋Ｈ］＋．注意１：５４４．８／５４６．８の観察した質量電荷比は、所望の生成物の質量（６０１．５）マイナス標準ＬＣ／ＭＳ法下で一般に観察されるＢｏｃのｔｅｒｔ−ブチル基に対応する。注意２：生成混合物は、不純な出発物質から生成した化合物２２９Ｃの還元から生じるアリル型アルコールの一部を含む。
ｔｅｒｔ−ブチル（（５Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメート（２３１Ｂ）の調製。ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の上述で得た中間体２３１Ａ０．９ｇの溶液を０℃に冷却した。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液の２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、窒素下にて撹拌溶液に滴下して加えた。反応物を０℃で２０分間撹拌して、ヨウ化メチル（０．１２ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物をＲＴにて１６時間撹拌した。それを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチして、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離して、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィを介して、粗残留物を精製して、ジアステレオマーの混合物としてｔｅｒｔ−ブチル（（５Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメート（２３１Ｂ）を含有する０．７７ｇの生成混合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝６１５．０／６１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２３１Ｃ）の調製。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の上述で得た中間体２２１Ｃの０．７７ｇの溶液に、ＴＦＡ（３．８ｍＬ、４９．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴにて３０分間撹拌して、減圧下で濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃに取り込み、飽和重炭酸ナトリウムで３回、続いて塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。前記物質をＤＣＭで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィを介して精製して、単一のジアステレオマーとして（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２３１Ｃ、０．４１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝５１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２３１Ｄを、中間体２２９Ｇで記載する手順に従って、中間体２３１Ｃから出発して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝３９５／３９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２３１）の調製。この化合物を、中間体２２９で記載する手順に従って、中間体２３１Ｄから出発して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．９，６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．５０（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）．
２−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）プロパン−２−オール（２３２）。
Figure 0006576433
 中間体２３２Ａの調製。火炎乾燥した丸底フラスコに、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−メチル３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２２９Ｇ、０．２８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を充填した。ＴＨＦ（１１．２０ｍＬ）を加えて、溶液を０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、２．２４ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を撹拌溶液に滴下して加えて、反応物を５分間０℃で撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムで慎重にクエンチし、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離して、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中のＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニア溶液の０〜１０％勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィを介して精製して、２−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）プロパン−２−オール（０．２２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、収率８２％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４０９．０／４１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）プロパン−２−オール（２３２）を、中間体２２９に関して記載する手順に従って、中間体２３２Ａから出発して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝３４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９６（ｄｄ，Ｊ＝３．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔｄ，Ｊ＝３．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．０１（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２３３）。
Figure 0006576433
 化合物２３３Ａの調製。窒素下にてＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（シリカゲルクロマトグラフィを介して中間体２０７Ａから精製した２０７Ａ１）（２．５ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、６．３９ｍＬ、１２．７８ｍｍｏｌ）を注射器を介して加えて、続いてＭｅＯＨ（２．０７ｍＬ、５１．１０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物をＲＴにて３０分間撹拌した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水で希釈して、それからＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。混合有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、次にろ過した。ろ液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１〜８％ＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ３））で精製して、白色固体の（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール（２３３Ａ、１．８５ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３６３．０／３６５．０（Ｍ＋Ｈ）．
化合物２３３Ｂの調製。１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール（１．５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．７４ｍＬ、２０．６５ｍｍｏｌ）、続いて飽和重炭酸ナトリウム（１２ｍＬ）を加えた。反応物を周囲温度にて１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥してろ過した。ろ液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、白色泡状物質のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバメート（１．７７ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４６３．０／４６５．０（Ｍ＋Ｈ）．
化合物２３３Ｃの調製。周囲温度にて、トルエン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバメート（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（０．１１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチルホスフィン（０．１１ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、２，２，２−トリフルオロエタノール（０．１６ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えて、出発物質を完全に消費するまで、混合物を６５℃にて２時間加熱した。混合物を濃縮して、残留物をＳｈｉｍａｄｚｕ ＨＰＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバメート（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５４５．０／５４７．０（Ｍ＋Ｈ）．
化合物２３３の調製。圧バイアル瓶に、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバメート（０．０４０ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．０１４ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．７９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、（＋）−Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（３．３４ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ），水（０．４００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ）を充填した。窒素によるパージ後、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２μＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１．５時間８０℃に加熱した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を濃縮した。ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）中の残留物を、トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、０．０７３ｍＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）で処理した。ＲＴにて５分間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥してろ過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させて、周囲温度にてＴＦＡ（０．３ｍＬ）で処理した。２５分間撹拌した後、混合物を濃縮してＳｈｉｍａｄｚｕ ＨＰＬＣで精製して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（６．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率２１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ６．７７−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｔｄ，Ｊ＝３．４２，８．４１Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．９７（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．８７，９．５９Ｈｚ，１Ｈ），０．７３（ｔ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨ２の２組はブロードなピークを有する。
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（イソプロポキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２３４）。
Figure 0006576433
 化合物２３４Ａの調製。２０ｍＬの圧バイアル瓶に、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバメート（０．５８ｇ、１．２５２ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（１．００ｍＬ、１０．０１ｍｍｏｌ）及び酸化銀（ｉ）（０．５８ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を充填した。窒素で５分間パージした後、バイアル瓶を封止し、周囲温度にて１４０時間光から保護して撹拌した。この時点でＬＣＭＳは、出発物質を検出しなかった。混合物をエーテル及びＤＣＭで希釈し、次いでろ過した。ろ液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（イソプロポキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバメート（０．２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率３１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５０５．１／５０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体２３３に関して記載するものに類似した手順を使用するが、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（イソプロポキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバメート（２３４Ａ）を使用して、中間体２３４を合成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２３５）。
Figure 0006576433
 化合物２３５Ａの調製。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−ホルミル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０４Ｊ、３．８５ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて炭酸カリウム（１．８０ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）、その後ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（１．５ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）で処理した。１．５時間撹拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥してろ過した。ろ液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、無色油状物のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−エチニル−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（３．４４ｇ、５．８６ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６０９．０／６１１．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
化合物２３５Ｂの調製。圧フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−エチニル−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２．１９ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．７３ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、（＋）−Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（０．１７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、水（４．００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を充填した。窒素によるパージ後、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１２ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７５℃まで２時間加熱し、次にＲＴに冷却した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥してろ過した。ろ液を濃縮して、ＩＳＣＯ上のシリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（１．２７ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６３０．２／６３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２３５Ｃの調製。圧フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（１．２６ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．８０ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）及びイソプロパノール（２０ｍＬ）を充填した。それからバイアル瓶を封止して、１６時間８０℃の油浴で加熱し、その後反応の更なる進行がおさまるまで、更に５時間９０℃で加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。分離した水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を混合して、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、それからろ過した。ろ液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、淡黄色油状の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（０．４９ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４００．０／４０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２３５の調製。圧フラスコに、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（０．４９ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．２４ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（＋）−Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（５６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、水（１．５０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（７．５０ｍＬ）を充填した。窒素によるパージ後、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃まで２３時間加熱した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄して、濃縮した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の残留物に、トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、１．２２ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。５０分間撹拌した後、反応物を水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を濃縮した。残留物をＤＣＭで粉末化し、それからろ過した（３回繰り返した）。ろ塊をＤＣＭですすぎ、空気中で乾燥して、茶色固体の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（０．３１ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（プロパ−１−イン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２３６）。
Figure 0006576433
 化合物２３６Ａの調製。ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−エチニル−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２３５Ａ、０．２４ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）の冷却（氷浴）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍの０．６１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間の撹拌後、ヨードメタン（０．０４ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。反応物を水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥してろ過した。ろ液を濃縮して、ＩＳＣＯ上のシリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、淡黄色油状のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（プロパ−１−イン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（０．２５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。（ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６０１．１／６０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２３６の調製。圧フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（プロパ−１−イン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（０．２５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．０８ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（＋）−アスコルビン酸ナトリウム（１９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、水（０．４ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）を充填した。窒素によるパージ後、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０１３ｍＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で２時間加熱した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄して、濃縮した。残留物を濃縮して、ＩＳＣＯ上のシリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメートを無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）中の無色油状物に、トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中１Ｍの０．４１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。５０分後、反応物を水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を真空下で濃縮し乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（プロパ−１−イン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（１１４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。この物質を、更に精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２３７）。
Figure 0006576433
 化合物２３７Ａの調製。０℃の窒素下にて、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０３Ｉ、２．００ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を含有する２５０ｍＬフラスコに、硫酸（８．８４ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、氷浴を取り除いて、シロップを２０℃で３０分間撹拌した。反応物を０℃に冷却して、硝酸ナトリウム（０．４４ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。それを１時間０℃で、次いでＲＴで２４時間撹拌した。粘着性混合物を、氷（１００ｇ）上に注いだ。混合物を氷浴で冷却して、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈して、素早く撹拌した。固体のリン酸三カリウム（２３．４７ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加して（２０分かけて）、それから混合物を１ＭのＮａＯＨでｐＨ約８にした。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮して、それからシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２３７Ａ、１．１７ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、収率８９％）を黄褐色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝４８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８４，６．３１，９．０５Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．９１（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８３（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．０３−１．２６（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
化合物２３７の調製。２０℃で氷ＨＯＡｃ（６ｍＬ）及びＴＦＡ（６ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２３７Ａ、１．１７ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、亜鉛ナノ粉末（０．８４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。９０分後に反応物を減圧下で濃縮して、濃い油状物／懸濁液を得た。反応物を次に９：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（５０ｍＬ）と１０％のＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）の間で分配した。分離した水層を更に、９：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２０ｍＬ）で抽出した。それから混合有機物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３の１〜５％）で精製して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（０．７７ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色泡状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ６．７４（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９３，６．０６，１１．３５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−４．８４（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．５０−２．５６（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．０９，９．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．４８，７．４３Ｈｚ，１Ｈ）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（２３８）。
Figure 0006576433
 化合物２３８Ａの調製。−２０℃の窒素下にて、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０３Ｉ、９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２ｍの０．５０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を内部温度が−１５℃を超えない速度で添加した。−１０℃にて１５分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。反応物を次いで、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２０ｍＬ）と５％のＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の間で分割した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２３８Ａ、５７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率６０％）を無色膜状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（２３８）の調製。無色膜状物質のこの化合物（２２ｍｇ、収率７０％）は、中間体２３７に関して記載されている手順に従うが、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２３８Ａ、５０ｍｇ）から出発して調製された。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）エタノン（２３９）。
Figure 0006576433
 化合物２３９Ａの調製。０℃の窒素下にて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２３８Ａ、１．０４ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍの２．４２ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１５分間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を滴下して加えてゆっくりクエンチした。反応物を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）と５％のＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の間で、水（５０ｍＬ）と共に分配した。分離した水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。混合有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、それから減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−アセチル−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２３９Ａ、０．９３ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、収率９７％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３８（ｔ，Ｊ＝６．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．１３（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０２，９．１９Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．６７−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．３８，９．８８Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），１．４９−１．５２（ｍ，９Ｈ），０．８９−０．９７（ｍ，２Ｈ），−０．０２−０．０１（ｍ，９Ｈ）．
１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）エタノン（２３９）の調製。黄褐色の泡状物質のこの化合物（２９０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、収率５１％）は、中間体２３７に関して記載されている手順に従って調製されたが、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−アセチル−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２３９Ａ、０．９５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）から出発した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｓ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）エタノール（２４０Ａ）及び（Ｒ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）エタノール（２４０Ｂ）。
Figure 0006576433
 ＲＴの窒素下にて、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）エタノン（中間体２３９、１０４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、内部温度２５℃を超えない速度で水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２．０Ｍの０．３３ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ＭｅＯＨ（０．１３ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を０℃まで冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を次に９：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（３０ｍＬ）と０．５ＭのＫ２ＨＰＯ４（１０ｍＬ）の間で分配した。水層を９：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２×５ｍＬ）で更に抽出した。有機溶液を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をトルエンで共沸した（２×２５ｍＬ）。残留物をそれからシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中の［ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３］の１〜４％）で精製して、任意の割り当ての分離したジアステレオマーを得た。観察した油状物：（Ｒ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）エタノール（中間体２４０Ｂ、４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率４３％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ６．５９（ｔｄ，Ｊ＝２．５２，４．９４Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９３，６．０６，１１．３５Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．３４（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．２４−１．３３（ｍ，３Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．７７，９．４９Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｔ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ）．観察した固体:（Ｓ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）エタノール（中間体２４０Ａ、１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率１４％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ６．６５−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．３４−６．４３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．４４−３．５２（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．７７，９．４９Ｈｚ，１Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）．
２−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）プロパン−２−オール（２４１）。
Figure 0006576433
 ０℃の窒素下にてＴＨＦ（３ｍＬ）中の１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）エタノン（中間体２３９、８２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、内部温度が７℃を超えない速度で臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、８８ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでゆっくりクエンチして、次に０．１ＭのＫ２ＰＯ４（２０ｍＬ）と９：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（１５ｍＬ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、それからシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中［ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３］０〜５％）で精製して、無色膜状の化合物２４１（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率１０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ６．６２−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．３３−６．４０（ｍ，１Ｈ），３．８５−４．７７（ｂｒ．，２Ｈ），３．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．３４，９．６８Ｈｚ，１Ｈ），１．５９−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．３６（ｍ，６Ｈ），１．２３−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．６７，９．７８Ｈｚ，１Ｈ），０．６１（ｔ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２４２）。
Figure 0006576433
 化合物２４２Ａの調製。０℃の窒素下にて、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１４Ｋ、３１０ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、０．８６ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、混合物を３０分間０℃で撹拌して、ヨードメタン（０．０５３ｍＬ、０．８６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２０分間、ＲＴにて一晩撹拌して、それから飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、Ｈ２Ｏで希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。混合有機抽出物を次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、淡黄色油状のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２４２Ａ、２２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５９０．５（Ｍ＋Ｈ）。
化合物２４２の調製。マイクロ波バイアル瓶に、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２４２Ａ、２２０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１２１ｍｇ、１．８６２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１４．１９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ナトリウム（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−オラート（１４．７６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を充填した。それを窒素でパージして、封止した。それから（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２３μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃まで加熱した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで処理し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機溶液を塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解して、トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、０．４５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２４２、１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリル（２４３）。
Figure 0006576433
 化合物２４３Ａの調製。２０℃の窒素下にて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸（２２１Ａ、１．９０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．７８４ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を添加した。濁った溶液を２０℃で１時間撹拌して、続いてアンモニア（１，４−ジオキサン中の０．５Ｍ、１９．３４ｍＬ、９．６７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と１ＭのＨＣｌ（６０ｍＬ）の間で分配した。有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥してろ過し、減圧下で濃縮して、無色油状のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−カルバモイル−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２４３Ａ、１．８０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５８８．０／５９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２４３Ｂの調製。５：１のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−カルバモイル−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２４３Ａ、１．９０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．６３ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（ｉ）（０．１８ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ”−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１９ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、（＋）−Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（０．１９ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間アルゴンでパージした。それから青色懸濁液を７０℃で加熱した。１時間後、反応混合物を１０℃まで冷却して、９：１（２０ｍＬ）飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ（３０％）でクエンチした。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で、次に塩水（１０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を５：１のＴＨＦ／水（２０ｍＬ）中に溶解させて、０℃まで冷却し、それからトリメチルホスフィン（ＴＨＦ中１Ｍの４．８４ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り除いて、反応物を２０℃で２０分間撹拌した。それを、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と５％のＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮し、それからシリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、無色油状のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−１−カルバモイル−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２４３Ｂ、０．８１ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２４３Ｃの調製。０℃の窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−１−カルバモイル−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２４３Ｂ、０．７８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を含有する１００ｍＬフラスコに、硫酸（５．９５ｍＬ）を添加した。フラスコを定期的に冷却浴から取り出して、手で振り動かして、それから２０℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と共に、通常の氷（３００ｍＬ）及び混合物上にゆっくり注ぎ入れた。素早く撹拌した混合物に、リン酸三カリウム一水和物（４２．８ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液をろ過して、ろ液を分液漏斗に移した。有機層を分離して、水層を９：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮して、それからＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の０〜５０％勾配で生成物を溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（４０ｇ）で精製して、オフホワイトの固体として（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（２４３Ｃ、０．３７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝２９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２４３Ｄの調製。−７０℃の窒素下にて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（０．３８ｇ、１．２９１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４３Ｃ、１．８０ｍＬ、１０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，２，２−トリフルオロ無水酢酸（１．０８ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）でクエンチした。反応物を次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と５％のＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥してろ過し、それから減圧下で濃縮して、黄褐色固体のＮ−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−シアノ−５−（２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２４３Ｄ、０．６０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝４２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２４３の調製。ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３（１０ｍＬ）中のＮ−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−シアノ−５−（２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２４３Ｄ、６００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、１８時間３７℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、次にＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の２ＭのＮＨ３の１〜５％勾配で生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇ）で、残留物を精製して、白色泡状物質の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリル（２３５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝２７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，１２．１３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．９３，７．０４Ｈｚ，１Ｈ），６．３８−６．５０（ｍ，３Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，９．６８Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．８７，９．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ）．
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２４４）。
Figure 0006576433
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメート（２４４Ａ）の合成。ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）カルバメート（２０３Ｆ、１．００ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５６８ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、続いて４−メトキシベンジルクロリド（０．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌した。それを水とＥｔＯＡｃの間で分配した。水相を分離して、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色油状の標題化合物（２４４Ａ、１．００ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．４９（ｓ，９Ｈ）１．６９（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，３Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）５．０６（ｓ，２Ｈ）６．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．５０，３．６５Ｈｚ，１Ｈ）６．２６（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｍ，２Ｈ）６．８９−７．１３（ｍ，３Ｈ）７．２７（ｍ，２Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメート（２４４Ｂ）の合成。封止可能なバイアル瓶に、窒素雰囲気下にて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメート（２４４Ａ、４４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びトルエンを充填した。臭化テトラブチルアンモニウム（９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、続いてトリメチル（ブロモジフルオロメチル）シラン（ＳｙｎＱｕｅｓｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、２９１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアル瓶を封止して、６時間１１０℃まで加熱した。残留物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。水相を分離して、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、油状の標題化合物（２４４Ｂ、１１６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５３３．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
化合物２４４Ｃの合成。ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメート（２４４Ｂ、３８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴにてＴＦＡ（１．７ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、アニソール（０．１２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えて、続いて濃硫酸（０．４ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。２０分後、反応混合物を水に注いで、飽和重炭酸水溶液で中和した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。水相を分離して、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン中５〜５５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（８７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率４０％）をワックス状の黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．７５（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，３Ｈ）２．５５−２．７３（ｍ，１Ｈ）２．８４−３．０１（ｍ，１Ｈ）７．０３−７．２１（ｍ，２Ｈ）７．３９−７．５０（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ−１４９．４９（ｄ，Ｊ＝１５８．９０Ｈｚ，１Ｆ）−１４０．４４−−１３８．７２（ｍ，１Ｆ）−１３９．９６−−１３９．６８（ｍ，１Ｆ）−１３９．２６−−１３９．０４（ｍ，１Ｆ）−１２１．９９（ｄ，Ｊ＝１５８．９０Ｈｚ，１Ｆ）；相対立体化学は、ＣＯＳＹ、ＨＭＢＣ及びＮＯＥＳＹ相関により確認された。
０℃にて濃硫酸（１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（８７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸カリウム（４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で５分間、更にＲＴで５分間撹拌した。反応混合物を氷水へと注ぎ、反応混合物がｐＨ＞１０に達するまで、固体炭酸カリウムを少しずつ加えた。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶液をろ過し、真空下で濃縮して、粗（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（５０ｍｇ）を黄色ガラス状物として得た。生成物は、更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＯＡｃ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を含有するフラスコを、水浴にて冷却した。ＴＦＡ（０．０８ｍＬ）を加えて、続いて亜鉛末（５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１０分後、反応混合物を１ＮのＮａＯＨで塩基性化して、それからＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、ろ過した。ろ液を濃縮して、黄色残留物の中間体２４４を得て、それは更に精製することなく次の工程で取り込まれた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（２４６）。
Figure 0006576433
 標題化合物を、中間体７６７Ｃに関して記載する手順に従って調製した（実施例７６７の合成を参照）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋１）＋．
（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２４７）。
Figure 0006576433
 標題化合物を、中間体７６７Ｃに関して記載する手順に従って調製した（実施例７６７の合成を参照）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４１５（Ｍ＋１）＋．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２４８）。
Figure 0006576433
 化合物２４８Ａの調製。ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（０．７９ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−ホルミル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２．００ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．３４ｇ、１６．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴにて１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２４８Ａ、１．３７ｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．７２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，７．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：６３０／６３２（Ｍ＋１）＋．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２４８）の調製。標題化合物（０．５８ｇ、７９％）を、２４３Ｃに関して記載するものと同じ方法で調製したが、２４８Ａ（１．３７ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）から出発した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋１）＋．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（４−メチルオキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２４９）。
Figure 0006576433
 ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（４−メチルオキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ[４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２４９Ａ）の調製。標題化合物（２．４１ｇ、８８％）を実施例２４８Ａに関して記載するものと同じ方法で調製したが、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−ホルミル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０４Ｊ、２．５０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）及び１−メチル−１−トシルメチルイソシアニド（１．０６ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）から出発した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：６４４／６４６（Ｍ＋１）＋．
化合物２４９（２．４１ｇ、８８％）を、中間体２４３Ｃに関して記載するものと同じ方法で調製したが、化合物２４９Ａ（２．４０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）から出発した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５８１（Ｍ＋１）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（４５０）。
Figure 0006576433
 化合物４５０Ａの調製。０℃にて、ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１０Ｃ、１．４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（７ｍＬ）中の４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（０．４５ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴにて４時間撹拌した。ＬＣＭＳはいくらかの出発物質を示した。４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（０．１４ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えて、混合物をＲＴで一晩撹拌した。それを飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（４５０Ａ、１．１２ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、収率６４％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：７４７／７４９（Ｍ＋１）＋．
化合物４５０Ｂの調製。ＲＴにて、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（４５０Ａ、２．００ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）（２．００ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート（８．７４ｇ、１６．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１日７５℃まで加熱して、ＲＴに冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、分液漏斗へ移した。水層を破棄して、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中５〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（１．１７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５９４／５９６（Ｍ＋１）＋．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（４５０）。標題化合物を、中間体４５２で記載したものと同じ方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３０２．０（Ｍ＋１）＋．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−１−（エトキシメチル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（４５１）。
Figure 0006576433
 標題化合物を、中間体２１０に関して記載するものと類似する方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３２８（Ｍ＋１）＋．
２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アセトニトリル（４５２）．
Figure 0006576433
 化合物４５２Ａの調製。ＤＭＳＯ（無水、９ｍＬ）中の（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（４５０Ａ、１．０２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化カリウム（０．１３ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、５５℃の窒素下にて一晩撹拌した。それをＲＴに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×４０ｍＬ）。有機層をそれから収集して、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯの器具を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、７８３ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（シアノメチル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメートを無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：６０２．２／６０４．１（Ｍ＋１）＋．１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝７．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．７７（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），０．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
化合物４５２の調製。０℃にてｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（シアノメチル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（４５２Ａ、７５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、硫酸（２ｍＬ）を滴下して加えた。添加後、混合物を０℃で２４分間、ＲＴにて２７分間撹拌した。それを氷５０ｇ内へと注いで、飽和ＮａＯＨで混合物をｐＨ＞１０に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯの器具を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アセトニトリル（８３ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、収率１８％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３７２．０／３７４．０（Ｍ＋１）＋．
ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）中の２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アセトニトリル（８３ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（４４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、（＋）−Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（１１．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（ｉ）（１０．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（８．８μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。次に窒素を、混合溶液に５分間通気した。それから混合物を７０℃の窒素下にて１時間撹拌した。ＬＣＭＳは８０％転換を示した。次にヨウ化銅（ｉ）（１０ｍｇ）、（＋）−Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（１１ｍｇ）及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（８．８μＬ）を加えて、混合物を７０℃で４５分間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質がないことを示した。混合物をＲＴに冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ（９：１、５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、１ｍＬ）中に溶解させて、トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液の０．２２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を次にＲＴにて一晩撹拌した。それをＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯの器具を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アセトニトリル（５６ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、収率８１％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３０９（Ｍ＋１）＋．
３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）プロパンニトリル（４５３）。
Figure 0006576433
 化合物４５３Ａの調製。０℃にて硫酸（５ｍＬ）を、（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（２５０Ａ、１．７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。混合物をＲＴで５分間撹拌して、その後氷５０ｇに注いだ。混合物のｐＨを、５ＮのＮａＯＨを添加することでｐＨ＞１２に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯの器具を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（８５１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、収率７２％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５１７．０，５１８．９（Ｍ＋１）＋．１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９１−７．００（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．８７（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．１７（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物４５３Ｂの調製。ＤＭＦ（３．７ｍＬ）中の（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（４５３Ａ、３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（４１６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びメチル２−シアノアセテート（８６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴにて一晩撹拌した。それを飽和ＮａＨＣＯ３（７ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯの器具を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で、次に分取ＨＰＬＣ（１０％ＡＣＮ ０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望の画分を濃縮して、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理して、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。混合した有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して乾燥し、生成物を（２Ｒ）−３−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）］−２−シアノプロパン酸、及び（２Ｓ）−３−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）］−２−シアノプロパン酸の混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４３０，４３２（Ｍ＋１）＋．
化合物４５３Ｃの調製。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の（２Ｒ）−３−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）］−２−シアノプロパン酸と（２Ｓ）−３−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）］−２−シアノプロパン酸の混合物（４５３Ｂ、２４９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を７０℃で一晩撹拌した。それをＲＴに冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮し乾燥して、３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）プロパンニトリルを淡黄色の油状物として得て、それを精製することを必要とせずに次工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３８６，３８８（Ｍ＋１）＋．
３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）プロパンニトリル（４５３）の調製。黄色固体の標題化合物（１３ｍｇ）は、中間体４５２に関して記載する手順に従って、中間体４５３Ｃ（２２４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋１）＋．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（４５４）。
Figure 0006576433
 化合物４５４Ａの調製。０℃の窒素下にてＴＨＦ（８ｍＬ）中のカリウムｔ−ブトキシド（０．８２ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトン（０．５３ｍＬ、７．２７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（アジドメチル）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（４５５Ａ、１．５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。添加後、混合物を０℃で１時間、ＲＴにて１８時間撹拌した。混合物を氷浴（５０ｍＬ）に注ぎ入れて、飽和ＮａＨＣＯ３（７ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、真空下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィによる精製（シリカゲル、０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（４５４Ａ、２２６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率１４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：６５８．１／６６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（４５４）の調製。黄色固体の標題化合物（５１ｍｇ、収率４１％）は、中間体４５２に関して記載する手順に従って、中間体４５４Ａ（２２６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３６５．０（Ｍ＋１）＋．
２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アセトニトリル（４５５）。
Figure 0006576433
 化合物４５４Ａの調製。ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）中の（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（４５０Ａ、６０６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（５８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を次にＲＴにて一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ（１０：１、１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ）。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯの器具を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（アジドメチル）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（５０１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、収率１００％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：６１８．０／６２０．２（Ｍ＋１）＋．
化合物４５５Ｂの調製。０℃の窒素下にて、ＭＴＢＥ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（アジドメチル）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（５０１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−プロピニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、２．４３ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物をＲＴにて一晩撹拌した。ＬＣＭＳは１５％転換を示した。追加の１−プロピニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２．４３ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えて、それから混合物をＲＴにて４時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質がないことを示した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×７０ｍＬ）。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯの器具を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（４４９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、収率８４％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：６５８．１／６６０．０（Ｍ＋１）＋．１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．８２（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．５０（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
化合物４５５の調製。黄色固体の標題化合物（１８５ｍｇ、収率８７％）は、中間体４５２に関して記載する手順に従って、中間体４５５Ｂ（４４９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）から調製された。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３６５．０（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４６（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１−６．５８（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．５１（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．０４−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨ２の２組は非常にブロードなピークを有する。
８−クロロ−３−メトキシ−１，７−ナフチリジン（２５１）。
Figure 0006576433
 ５−メトキシ−３−（（トリエチルシリル）エチニル）ピコリノニトリル（２５１Ａ）の調製。０℃にてＤＭＦ（５００ｍＬ）中の３，５−ジクロロピコリノニトリル（２２．５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（６．６７ｇ、１２４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を０℃で５分間、それからＲＴにて３０分間撹拌した。溶液を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を水で洗浄して、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中０〜７５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィを介して精製して、１：１の比の所望の異性体３−クロロ−５−メトキシピコリノニトリル及び５−クロロ−３−メトキシピコリノニトリル（７．０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を得た。前記物質を、更に精製することなく使用した。ＭＳ ｍ／ｚ＝１６９（Ｍ＋Ｈ）．封止した容器に、ビス(アセトニトリル)パラジウム(ＩＩ)クロリド（０．１５４ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’、４’、６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．８４８ｇ、１．７８０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５．１ｇ、７７ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−メトキシピコリノニトリルと５−クロロ−３−メトキシピコリノニトリルの混合物（１：１の比率）（５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（６０ｍＬ）を充填した。容器にアルゴンを流して、ＲＴにて２５分間撹拌した。反応物にトリエチル（エチニル）シラン（５．４１ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を加えて、容器を再封止して、９０℃にて３時間撹拌した。溶液を濃縮して、残留物を、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、標題化合物（３．８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
３−（２，２−ジメトキシエチル）−５−メトキシピコリノニトリル（２５１Ｂ）の調製。圧力容器に、５−メトキシ−３−（（トリエチルシリル）エチニル）ピコリノニトリル（２５１Ａ、３．８ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、６９．７ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）を充填した。容器を封止して、５５℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮して、標題中間体（３．１ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）を得た。
３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（２５１Ｃ）の調製。水（４８０ｍＬ）及びアセトン（１２０ｍＬ）中の３−（２，２−ジメトキシエチル）−５−メトキシピコリノニトリル（２５１Ｂ、８．５５ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム水溶液（３Ｍ；１５４ｍＬ、４６２ｍｍｏｌ）、続いて過酸化水素（水中３５重量％溶液、１３８ｍＬ、１３４７ｍｍｏｌ）を加えた。黄褐色の混合物をＲＴで２時間激しく撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水性残留物をＤＣＭで抽出した（３回）。混合した有機分画を、硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ液を減圧下で濃縮し、３−（２，２−ジメトキシエチル）−５−メトキシピコリンアミド（８．２ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、収率８９％）をオフホワイトの固体として得て、更に精製することなく次に進んだ。ＭＳ ｍ／ｚ＝２６３．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
トルエン（１１２ｍＬ）中の３−（２，２−ジメトキシエチル）−５−メトキシピコリンアミド（６．７４ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）の混合物に、４−メチルベンゼンスルホン酸（一水和物、０．５３４ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０時間加熱還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、真空下で濃縮して体積が約１５ｍＬになった。残留物をヘプタンで粉末化し、ろ過して、３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（２５１Ｃ、４．５３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、収率９２％）を粗製の黄褐色固体として得て、更に精製することなく次に進んだ。ＭＳ ｍ／ｚ＝１７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
８−クロロ−３−メトキシ−１，７−ナフチリジン（２５１）の調製。ＡＣＮ（１０２ｍＬ）中の３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（４．５０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の混合物に、オキシ塩化リン（１１．６９ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５時間８５℃まで加熱した。溶液をＲＴ℃まで冷却して、真空下で濃縮した。得られた茶色残留物を、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配して、水層をＤＣＭで逆抽出した（３回）。混合有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ液を真空下で濃縮して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中（９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）の５〜３０％）で精製して、８−クロロ−３−メトキシ−１，７−ナフチリジン（３．００ｇ、１５．４１ｍｍｏｌ、収率６０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
３，８−ジクロロ−１，７−ナフチリジン（２５２）。
Figure 0006576433
 ３−ブロモ−５−クロロピコリノニトリルの調製
マイクロ波バイアル瓶に、シアン化銅（Ｉ）（１．０８９ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）、２，３−ジブロモ−５−クロロピリジン（３ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）及びプロピオニトリル（１５ｍＬ）を充填した。バイアル瓶に蓋をして、マイクロ波反応器で１５０℃で２．５時間照射した。溶液を濃縮して、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈して、ろ過した。ろ液を濃縮して、残留物をヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、標題化合物（２ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
５−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピコリノニトリルの調製
圧力容器に、ＴＥＡ（７．６５ｍＬ、５５．２ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（２．３２ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２６３ｇ、１．３８０ｍｍｏｌ）、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．５５８ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−クロロピコリノニトリル（３．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５０ｍＬ）を充填した。容器にアルゴンを流して、封止し、周囲温度で１５分間撹拌して、それから５０℃にて４時間加熱した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を濃縮して、残留物をヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、標題化合物（１．３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２３５（Ｍ＋Ｈ）＋．
５−クロロ−３−（２，２−ジメトキシエチル）ピコリノニトリルの調製
圧力容器に、５−クロロ−３−（（トリエチルシリル）エチニル）ピコリノニトリル（２ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、４２．６ｍＬ、２１．３０ｍｍｏｌ）を充填し、封止して、５５℃にて１時間撹拌した。溶液を濃縮して、残留物を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲロマトグラフィで精製して、標題化合物（１．７ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
３−クロロ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オンの調製
アセトン（５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）中の５−クロロ−３−（２，２−ジメトキシエチル）ピコリノニトリル（１．７ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和炭酸ナトリウム水溶液（３７．５ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）及び３０％過酸化水素水溶液（３８．３ｍＬ、３７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴにて１時間撹拌し、濃縮して、大部分のアセトンを除去し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層を濃縮した。
ベンゼン（２０ｍＬ）中のこの中間体（１．８ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．３５０ｇ、１．８３９ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を１０分間超音波処理した。溶液を一晩８０℃で撹拌して、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ中（８０／２０／１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム）の０〜１００％で溶出するシリカゲルを介して精製して、標題中間体（１．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１８１（Ｍ＋Ｈ）＋．
３，８−ジクロロ−１，７−ナフチリジンの調製。
オキシ塩化リン（１．９４ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）中の−クロロ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、１．３８４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９５℃にて１時間撹拌した。溶液を濃縮して、標題化合物（２７６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
５−クロロ−２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２５３）。
Figure 0006576433
 ５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの調製
懸濁液であるＥｔＯＨ（３４．８ｍＬ）中の２−クロロピリジン−３，４−ジアミン（２．５ｇ、１７．４１ｍｍｏｌ）及びトルエン（３．４５ｍＬ、１７．４１ｍｍｏｌ）中グリオキサル酸エチルの５０％溶液を、２４時間還流状態で撹拌した。溶液を１６時間−２０℃まで冷却して、得られた沈殿物を真空ろ過で収集し、ＥｔＯＨですすいだ。粗生成物を、水／０．１％ＴＦＡ中５〜５０％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡで溶出する逆相ＨＰＬＣを介して精製して、標題化合物（５７０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジンの調製
オキシ塩化リン（１０．２４ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）中の５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（０．５７ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１１０℃にて２時間撹拌して、次に濃縮した。残留物をＤＣＭ中に溶解させて、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、ろ過し濃縮して、標題化合物（５８０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２００（Ｍ＋Ｈ）＋．
５−クロロ−２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジンの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（５８０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（６．０９ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）中のナトリウムメトキシドの０．５Ｍ溶液を加えて、反応物をＲＴにて５分間撹拌した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥して、ろ過し濃縮して、標題化合物（５５０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
８−クロロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（２５４）。
Figure 0006576433
 ねじ蓋バイアル瓶に、３−クロロ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（５２．７μＬ、０．８３１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシビフェニル（４５．５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０．６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．７４ｍＬ）及び水（２８μＬ）を充填した。バイアル瓶をアルゴンでパージして、封止し、１１０℃にて１時間撹拌した。混合物は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ろ過助剤パッドに通してろ過し、それをＭｅＯＨ及びＤＭＳＯですすいだ。混合したろ液を濃縮して、水を数滴加えた。得られた固体を真空ろ過で収集し、水ですすいで、乾燥させた。固体をトルエン（３．５ｍＬ）中に懸濁させて、オキシ塩化リン（９８μＬ、１．０５２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２２μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃にて１．５時間撹拌し、ＲＴに冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過し、濃縮した。粗製物質を、ヘプタン中５〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、白色固体として標題化合物（５０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
４，７−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（２５５）。
Figure 0006576433
 ３−アミノ−５−クロロピコリンアミドの調製。
水（２２ｍＬ）中の５−クロロ−２−シアノ−３−ニトロピリジン（１．２７４ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２８％のＮＨ４ＯＨ水溶液（３．９４ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を加えて、反応物をＲＴにて２０分間撹拌した。ヒドロ亜硫酸ナトリウム（２．６８ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物をＲＴにて７０分間撹拌した。黄色沈殿物を真空ろ過で収集して、黄色固体として標題化合物（１．０９７ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），δ７．７３（ｓ，１Ｈ），δ７．３９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），δ７．２３（ｓ，１Ｈ），δ７．０６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オンの調製。
オルトギ酸トリエチル（１５．９９ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）中の３−アミノ−５−クロロピコリンアミド（１．１ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１５５℃にて２２時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、黄色沈殿物を真空ろ過で収集して、ヘキサンで洗浄し、黄色固体として標題中間体（１．０３ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２０（ｓ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．８０（ｄ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，１Ｈ）１２．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
４，７−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの調製。
トルエン（１２ｍＬ）中の７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、１．３７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．７３ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（０．３９１ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間還流状態で撹拌した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２００（Ｍ＋Ｈ）＋．
４−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（２５６）。
Figure 0006576433
 トルエン（２４９ｍＬ）中の４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（ＵＳ２００９００３６４３０に記載される手順に従って調製）（７．７ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３．７３ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（１２．６９ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１３０℃で２０分間還流させた。それを減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に溶解させて、ｐＨ＝６〜７になるまで飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。それを水で希釈し、フリット漏斗のシリカパッドに通してろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５０ｍＬ）。混合有機抽出物を水、塩水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶液をろ過し、真空下で濃縮して、暗褐色固体を得た。それを１６０ｍＬのヘプタン及び２０ｍＬのＥｔＯＡｃで粉末化して、橙色固体として４−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（５．７ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。ろ液を約５０ｍＬに濃縮して、沈殿した固体を収集し、０．３ｇの４−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリルを得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
８−クロロ−５−フルオロ−メトキシ−１，７−ナフチリジン（２５７）。
Figure 0006576433
 ＡＣＮ（３６０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中の３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（１５．００ｇ、８５ｍｍｏｌ）及びセレクトフルオル（ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）フッ素化試薬（４７．２１ｇ、１３３ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃にて３時間加熱した。それをＲＴに冷却して、溶媒を真空下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）及びＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。白色固体が混合有機層から沈殿し、それをろ過して、５−フルオロ−３，６−ジメトキシ−６，７−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−８（５Ｈ）−オン（１０．２０ｇ、ＭＳ ｍ／ｚ＝２２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。混合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させると、白色固体沈殿物がＭｇＳＯ４上に形成された。有機溶液をろ過して、固体を水、次にＥｔ２Ｏで連続して洗浄した。残留する固体（１．２４ｇ）は、生成物５−フルオロ−３，６−ジメトキシ−６，７−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−８（５Ｈ）−オンを含んだ。（ＭＳ ｍ／ｚ＝２２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋）．混合した乾燥有機層を真空下で濃縮して、淡黄褐色固体の５−フルオロ−３，６−ジメトキシ−６，７−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−８（５Ｈ）−オン（７．４１ｇ）を得た。
固体（１８．８５ｇ）の５−フルオロ−３，６−ジメトキシ−６，７−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−８（５Ｈ）−オンの３つのバッチを、トルエン（１５０ｍＬ）にスラリー化して、オキシ塩化リン（８０ｍＬ、８７４ｍｍｏｌ）で処理して、７５℃にて一晩加熱した。混合物をＲＴに冷却して、溶媒を真空下で除去した。残留物をトルエンで共沸し、ＤＣＭ中に溶解して、シリカゲル上に蒸着させて、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０：１→３：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製して、粘着性黄色固体の８−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシ−１，７−ナフチリジン（２５７）（１１．２１ｇ、収率６２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２１２．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．８５（ｄ，Ｊ＝２．９２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．９２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ−１４０．４６．
５−クロロ−２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２５８）。
Figure 0006576433
 ５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（２５８Ａ）の調製。懸濁液であるＥｔＯＨ（３４．８ｍＬ）中の２−クロロピリジン−３，４−ジアミン（２．５ｇ、１７．４１ｍｍｏｌ）及びトルエン（３．４５ｍＬ、１７．４１ｍｍｏｌ）中グリオキサル酸エチルの５０％溶液を、２４時間還流状態で撹拌した。溶液を−２０℃まで１６時間冷却して、得られた沈殿物を真空ろ過で収集し、ＥｔＯＨですすいだ。粗生成物を、水／０．１％ＴＦＡ中５〜５０％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡで溶出する逆相ＨＰＬＣを介して精製して、標題化合物（５７０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２５８Ｂ）の調製。オキシ塩化リン（１０．２４ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）中の５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（０．５７ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１１０℃にて２時間撹拌して、次に濃縮した。残留物をＤＣＭ中に溶解させて、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、ろ過し濃縮して、標題化合物（５８０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２００（Ｍ＋Ｈ）＋．
５−クロロ−２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２５８）の調製。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（５８０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（６．０９ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）中のナトリウムメトキシドの０．５Ｍ溶液を加えて、反応物をＲＴにて５分間撹拌した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し濃縮して、標題化合物（５５０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
２−（（（５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）メチル）オキサゾール（２５９）。
Figure 0006576433
 化合物２５９Ａの調製。５−クロロ−２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２５８、２．７６ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（１７．１０ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．０９ｍＬ、１４．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩加熱した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却した。それを氷水で処理し、続いて固体のＮａＨＣＯ３で少しずつ処理した。層を分離した。塩基性水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機溶液を塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２５９Ａ、２．５７ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ、収率９１％）を茶色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝２２０，２０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２５９の調製。０℃の窒素下にて、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２５９Ａ、１．６４ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）、オキサゾール−２−イルメタノール（１．１９ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％分散）（０．３５ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。４０分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮した。固体をヘプタン−ＥｔＯＡｃ中に懸濁させて、ろ過し、２−（（（５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）メチル）オキサゾール（２５９、１．８９ｇ、７．２０ｍｍｏｌ、収率８８％）を茶色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝２６３，２６５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ）．
３−ブロモ−８−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン（２６０）。
Figure 0006576433
 化合物２６０Ａの調製。バイアル瓶に、メチル５−ブロモ−３−メチルピコリネート（２．０３ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（２２ｍＬ）、過酸化ベンゾイル（０．１０７ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（３．１４ｇ、１７．６５ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を８０℃で２時間加熱した。別のＮＢＳ当量及び過酸化ベンゾイル５０ｍｇを加えて、加熱を１６時間継続した。ＲＴに冷却されたら、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ろ過助剤に通してろ過して、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を濃縮して、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィ（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、メチル５−ブロモ−３−（ジブロモメチル）ピコリネート（２６０Ａ、３．２８ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、収率９６％）を黄色油状物として得た。
３−ブロモピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８（７Ｈ）−オン（２６０Ｂ）の調製。圧力瓶に、メチル５−ブロモ−３−（ジブロモメチル）ピコリネート（３．２８ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１６．９１ｍＬ）及びヒドラジン一水和物（４．１９ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を充填した。瓶を封止して、混合物を８０℃で１．５時間加熱した。混合物は冷却で不均質になり、そこで固体をろ過して、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥した。ろ液を濃縮して、ＭｅＯＨ中で粉末化した。固体をろ過して、ＭｅＯＨですすいで乾燥し、生成物の第２の収穫物を得た。標題化合物（１．７２ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、収率９０％）を黄色固体として単離した。
３−ブロモ−８−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン（２６０）の調製。
バイアル瓶に、３−ブロモピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８（７Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．２１２ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（４．１ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）を充填した。バイアル瓶に蓋をして、混合物を９０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、更に精製せずに使用した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２４１（Ｍ＋ＭｅＯＨ付加物）＋．
８−クロロ−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン、及び８−クロロ−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン（２６１）。
Figure 0006576433
 ２０℃の窒素下にて１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）中の８−クロロ−３−メトキシ−１，７−ナフチリジン（２５１）（０．７５ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、三臭化ホウ素（３．７１ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を次いで７０℃まで２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に懸濁させて、ろ過により収集した。固体を更にＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で洗浄した。固体を３０分間空気乾燥し、粗８−クロロ−１，７−ナフチリジン−３−オール（１．８ｇ、９．９７ｍｍｏｌ、収率２５９％）を黄褐色固体として得て、更に精製することなく使用した。
２０℃の窒素下にて、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の上述の粗８−クロロ−１，７−ナフチリジン−３−オール（７００ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６．３１ｇ、１９．３８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、臭化プロパルギル（６９１μＬ、７．７５ｍｍｏｌ）を一度に加えて、１８時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と５％のＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、５％のＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、それからＥｔＯＡｃ／ヘプタンの０〜３０％勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、約３：２の比率の８−クロロ−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン（ＭＳ ｍ／ｚ＝２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋）及び８−ブロモ−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン（ＭＳ ｍ／ｚ＝２６３／２６５［Ｍ＋Ｈ］＋）の混合物として、５４０ｍｇのオフホワイト固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．８５（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９−８．３５（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）．
５−クロロ−２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２６２）。
Figure 0006576433
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−プロピノール（０．６２ｍＬ、１０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下にて、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中の６０重量％分散）（０．４３ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）スラリーに０℃で加えた。スラリーを１５分間撹拌し、それから０℃にて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２５９Ａ、１．９５ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。２０分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈して、有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮した。固体（２．２６ｇ）をヘプタン−ＤＣＭ中に懸濁させ、ろ過して、第１のバッチの５−クロロ−２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジンを茶色粉末（１．８１ｇ）として得た。ろ液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（４０ｇ、ＤＣＭ中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、第２のバッチの５−クロロ−２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジンを白色固体（０．３２ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝２２０，２２２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
８−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）−１，７−ナフチリジン（４００）。
Figure 0006576433
 ＲＴの窒素下にて、ＤＣＭ（８６ｍＬ）中の８−クロロ−３−メトキシ−１，７−ナフチリジン（２５１）（５．００ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（１２．３ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ、１２８ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）溶液を加えた。暗赤色溶液をＲＴで５時間撹拌し、次に氷浴で０℃まで冷却した。水を更に添加しても発泡が停止するまで、水を滴下して加えることによって、反応物を慎重にクエンチした。氷浴を取り除いて、それから混合物を３０分間撹拌した。ＤＣＭ（２５０ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）を添加して、固体重炭酸ナトリウムを少しずつ添加して、混合物を慎重に中和した。それから層を分離して、水層をＤＣＭで抽出した（３×１５０ｍＬ）。混合有機抽出物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮した。残留物を５０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、８−クロロ−１，７−ナフチリジン−３−オールを黄色固体（４００Ａ、３．５ｇ、７５％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３０（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）．
窒素下にてＴＨＦ（５ｍＬ）中の８−クロロ−１，７−ナフチリジン−３−オール（４００Ａ）（２００ｍｇ、１．１０７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、シクロプロパンメタノール（０．２７ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。それから混合物を氷浴で０℃まで冷却して、トリフェニルホスフィン（８７１ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃にて３分間撹拌し、それからジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．６５ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を注射器で２分間かけて滴下して加えた。次に黄色溶液をＲＴにて１０〜１２０分間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、フリット漏斗に通してろ過して、真空下で濃縮した。残留物を０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、ＤＩＡＤ副生成物で汚染された８−クロロ−３−（シクロプロピルメトキシ）−１，７−ナフチリジン（４００）を白色固体（２８０ｍｇ、１０８％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．８５（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．６７，６．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．３５，５．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），０．７１−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．４５（ｑ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，２Ｈ）．
８−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）−１，７−ナフチリジン（４０１）。
Figure 0006576433
 中間体４００に関して記載するものと類似の手順に従って、化合物４００Ａと反応させるため２−メトキシエタノールを使用して、標題化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．８８（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．６７，６．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．９３，６．８５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ）．
５−（（（８−クロロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）オキシ）メチル）オキサゾール（４０２）。
Figure 0006576433
 中間体４００に関して記載するものと類似の手順に従って、化合物４００Ａと反応させるため５−オキサゾールメタノールを使用して、標題化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
２−（（（８−クロロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）オキシ）メチル）オキサゾール（４０３）。
Figure 0006576433
 中間体４００に関して記載するものと類似の手順に従って、化合物４００Ａと反応させるため２−オキサゾールメタノールを使用して、標題化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
４−（（（８−クロロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）オキシ）メチル）オキサゾール（４０４）。
Figure 0006576433
 標題化合物を、中間体４００に従って、化合物４００Ａと反応させるためオキサゾール−４−イル−メタノールを使用して合成した。生成物が反応混合物から沈殿し、ろ過によって収集して、ＴＨＦで洗浄し、更に精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．３８（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ）．
５−クロロ−２−（（（８−クロロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）オキシ）メチル）チアゾール（４０５）。
Figure 0006576433
 水素化ホウ素ナトリウム（０．１２８ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を、ＲＴにてＭｅＯＨ（６．７８ｍＬ）中の５−クロロチアゾール−２−カルボキサルデヒド（０．５ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物をＲＴで３０分間撹拌して、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に取り込んで、水（３０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をそれからＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、真空下で濃縮して、（５−クロロチアゾール−２−イル）メタノールを白色固体（４０５Ａ、５１１ｍｇ、１０１％）として得て、更に精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．５４（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）．
標題化合物を、中間体４００に従って、化合物４００Ａと反応させるため（５−クロロチアゾール−２−イル）メタノール（４０５Ａ）を使用して合成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ）．
４−ブロモ−２−（（（８−クロロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）オキシ）メチル）チアゾール（４０６）。
Figure 0006576433
 水素化ホウ素ナトリウム（９９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を、ＲＴにてＭｅＯＨ（５．２ｍＬ）中の５−クロロチアゾール−２−カルボキサルデヒド（５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物をＲＴにて３０分間撹拌して、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に取り込んで、水（３０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をそれからＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、真空下で濃縮して、（４−ブロモチアゾール−２−イル）メタノールを茶色油状物（４０６Ａ、４９９ｍｇ、９９％）として得て、更に精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２３（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ）．
標題化合物を、中間体４００に従って、化合物４００Ａと反応させるため（４−ブロモチアゾール−２−イル）メタノール（４０６Ａ）を使用して合成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９６（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ）．
２−（（（８−クロロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）オキシ）メチル）チアゾール（４０７）。
Figure 0006576433
 標題化合物を、中間体４００に従って、化合物４００Ａと反応させるため１，３−チアゾール−２−イルメタノールを使用して合成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９５（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．８７（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ）．
８−クロロ−３−（（４，４，４−トリジュウテロブタ−２−イン−１−イル）オキシ）−１，７−ナフチリジン（４０８）。
Figure 0006576433
 標題化合物を、中間体４００に従って、化合物４００Ａと反応させるため４，４，４−トリジュウテロブタ−２−イン−１−オール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１４，７９，３５７２で報告された手順に従って調製）を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ）．
２−（（８−クロロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）オキシ）アセトニトリル（４０９）及び３−（（（８−クロロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）オキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール（４１０）。
Figure 0006576433
 ＤＭＦ（１３．８ｍＬ）中の３−（クロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール（３６１ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、８−クロロ−１，７−ナフチリジン−３−オール（４００Ａ）（５００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１０２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７６５ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を７０℃で４５分間加熱して、それからＲＴに冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を２０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、以下の２つの生成物を得た：第１の溶出物、２−（（８−クロロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）オキシ）アセトニトリル（４０９）を白色固体（３２５ｍｇ、５３％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．８９（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ）．第２の溶出物、３−（（（８−クロロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）オキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール（４１０）を白色固体（１４９ｍｇ、２０％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．９２（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５９（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ）．
５−（（（８−クロロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）オキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール（４１１）。
Figure 0006576433
 ＤＭＦ（１３．８ｍＬ）中の５−（クロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール（３６１ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、８−クロロ−１，７−ナフチリジン−３−オール（４００Ａ）（５００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２０５ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７６５ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を７０℃で４時間加熱して、それからＲＴに冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、５−（（（８−クロロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）オキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール（４１１）を油状物（１００ｍｇ、１４％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
８−クロロ−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−１，７−ナフチリジン（４１２）。
Figure 0006576433
 アセトン（４．５ｍＬ）中の２，２，３，３−テトラフルオロプロイルトリフルオロメタンスルホネート（３７７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び８−クロロ−１，７−ナフチリジン−３−オール（４００Ａ）（２５８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、炭酸カリウム（５９２ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液をＲＴにて６時間撹拌し、次にＭＴＢＥ（２５ｍＬ）で希釈して、ろ過して、固体を除去した。ろ液を真空下で濃縮して、残留物を１０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、８−クロロ−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−１，７−ナフチリジン（４１２）をオフホワイトの固体（３４３ｍｇ、８１％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９３（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．９４（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝１３．５０Ｈｚ，２Ｈ）．
８−クロロ−３−（（４，４，４−トリフルオロブト−２−イン−１−イル）オキシ）−１，７−ナフチリジン（４１３）。
Figure 0006576433
 リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２．０Ｍ）（０．７３ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃の窒素下にてＴＨＦ（１３．４ｍＬ）中の８−クロロ−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン（２６１）（２９２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下して加えた。溶液は−７８℃にて５分間撹拌し、次に固体Ｓ−（トリフルオロメチル）ジベンゾチオフェニウムトリフレート（９１３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。冷水浴を除去して、混合物をＲＴに温めた。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチして、それから水（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離して、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を１０〜３５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、８−クロロ−３−（（４，４，４−トリフルオロブタ−２−イン−１−イル）オキシ）−１，７−ナフチリジン（４１３）を白色固体（８８ｍｇ、２３％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．８８（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｑ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ−５１．２．
３−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）−８−クロロ−１，７−ナフチリジン（４１４）。
Figure 0006576433
 ８−クロロ−１，７−ナフチリジン−３−オール（０．５０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（４．５１ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−ブチン（０．７３ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＲＴにて１５分間撹拌し、それから４０℃の砂浴内に１８時間置いた。反応混合物は、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と０．５ＭのＫ２ＨＰＯ４の（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を更に０．５ＭのＫ２ＨＰＯ４（５０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮し、それからＥｔＯＡｃ／ヘプタンの１０〜２５％勾配で生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィ（４０ｇ）で精製して、３−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）−８−クロロ−１，７−ナフチリジン（４１４）（３７０ｍｇ）を白色固体として得た：ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ、陽イオン）２３３．０。この物質は、少量の８−ブロモ−３−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）−１，７−ナフチリジンを含んだ：ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ、陽イオン）２３３．０。
４−（（（５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）メチル）オキサゾール（４１５）。
Figure 0006576433
 ＤＭＦ（１８ｍＬ）中の２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（１．０７ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、オキサゾール−４−イル−メタノール（０．４２ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．４８ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃にて５時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥してろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物（１．２ｇ）をシリカゲルプラグ上へ吸着させて、ヘキサン中の均一濃度１８％のＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２５：７５）で溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａシリカゲルカラム（５０ｇ）でクロマトグラフ処理して、標題化合物（０．７４ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ５．５１（ｓ，２Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．８０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（（（５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）メチル）２−メチルオキサゾール（４１６）。
Figure 0006576433
 黄褐色固体の標題化合物（０．９４ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、収率７３％）を、中間体２５９に関して記載される手順に従って、２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２５９Ａ、０．９９ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）及び（２−メチルオキサゾール−４−イル）メタノール（０．５６ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を使用して、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．５０（ｓ，３Ｈ）５．４８（ｓ，２Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
４−（（（５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）メチル）−５−メチルオキサゾール（４１７）。
Figure 0006576433
 オフホワイトの固体の標題化合物（０．１６ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ、収率２２％）を、中間体２５９に関して記載される手順に従って、２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２５９Ａ、０．５１ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）及び（５−メチルオキサゾール−４−イル）メタノール（０．２９ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を使用して、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４７（ｓ，３Ｈ）５．４５（ｓ，２Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）８．５３（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．７９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
２−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）−５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（４１８）。
Figure 0006576433
 淡茶色固体の標題化合物（０．５９ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、収率５０％）を、中間体２５９に関して記載される手順に従って、２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２５９Ａ、１．０２ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）及び３−ペンチン−２−オール（０．４８ｍＬ、５．１１ｍｍｏｌ）を使用して、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．８８（ｔ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，３Ｈ）５．１９（ｑ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｄ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，１Ｈ）８．８２（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
５−クロロ−２−（ペンタ−３−イン−２−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン（４１９）。
Figure 0006576433
 固体の標題化合物（０．６４ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、収率５１％）を、中間体２５９に関して記載される手順に従って、２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２５９Ａ、１．０３ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及び２−ブチン−１−オール（０．３８ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）を使用して、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．７０（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）１．８６（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，３Ｈ）５．９８（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２４７．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
５−クロロ−２−イソプロポキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン（４２０）。
Figure 0006576433
 黄褐色固体の標題化合物（０．５６ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、収率１００％）を、中間体２５９に関して記載される手順に従って、２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２５９Ａ、０．５０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及びイソプロパノール（０．１９ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を使用して、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．４７（ｄ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，６Ｈ）５．５６（ｄｔ，Ｊ＝１２．３９，６．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
５−クロロ−２−（３−フルオロプロポキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン（４２１）。
Figure 0006576433
 白色固体の標題化合物（０．４０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、収率６６％）を、中間体２５９に関して記載される手順に従って、２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２５９Ａ、０．５１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及び３−フルオロプロパン−１−オール（０．１９ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を使用して、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．１８−２．４１（ｍ，２Ｈ）４．５６−４．８３（ｍ，４Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
５−クロロ−２−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン（４２２）。
Figure 0006576433
 白色固体の標題化合物（０．６３ｇ、２．２ｍｍｏｌ、収率８５％）を、中間体２５９に関して記載される手順に従って、２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２５９Ａ、０．５０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及び１Ｈ，１Ｈ，３Ｈ−テトラフルオロ−１−プロパノール（０．２０ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を使用して、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ５．１１（ｔ，Ｊ＝１４．１０Ｈｚ，２Ｈ）６．５２−６．９９（ｍ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．５７（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２９５．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロプロポキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン（４２３）。
Figure 0006576433
 白色固体の標題化合物（０．３４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、収率５２％）を、中間体２５９に関して記載される手順に従って、２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２５９Ａ、０．５１ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）及び２，２−ジフルオロ−プロパン−１−オール（０．２０ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を使用して、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．８３（ｔ，Ｊ＝１８．６４Ｈｚ，３Ｈ）４．７２（ｔ，Ｊ＝１１．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，１Ｈ）８．７１（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
４−（（（５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）メチル）チアゾール（４２４）。
Figure 0006576433
 黄褐色固体の標題化合物（０．２２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、収率３９％）を、中間体４１５に関して記載される手順に従って、２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２５９Ａ、０．４０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びチアゾール−４−メタノール（０．２３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を使用して、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ５．７８（ｓ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）８．９１（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２７８．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｓ）−２−（１−（（５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）エチル）オキサゾール（４２５Ａ）、及び（Ｒ）−２−（１−（（５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）エチル）オキサゾール（４２５Ｂ）。
Figure 0006576433
 ０℃にて、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の１−（オキサゾール−２−イル）エタノン（１．０ｇ、９．００ｍｍｏｌ、Ｊ＆Ｗ Ｐｈａｒｍｌａｂ）溶液を、２回に分けて水素化ホウ素ナトリウム（０．３９ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間後、反応物をＲＴに２時間温めた。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を塩水／ＤＣＭの間で分配して、水層をＤＣＭで抽出した（２回）。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、９２０ｍｇ（９０％）の淡黄色油状物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６２（ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｑ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
固体の２−（１−（（５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）エチル）オキサゾール（６．００ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、収率８８％）を、中間体２５９に関して記載する手順に従って、２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２５９Ａ、４．９１ｇ、２４．５７ｍｍｏｌ）及び１−（オキサゾール−２−イル）エタノール（２．７７９４．ｇ、２４．５７ｍｍｏｌ）を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．９０（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ）６．５８（ｑ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．流速６０ｍＬ／分で溶出する（２２０バール圧、４０℃カラム温度）Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＺ−Ｈカラム（１５０×２１ｍｍ、５μｍ）での超臨界ＣＯ２を使用して（有機修飾剤、４０％ＭｅＯＨ）、ラセミ混合物をクロマトグラフ処理した。立体化学を任意に割り当てた。（Ｓ）−２−（１−（（５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）エチル）オキサゾール（４２５Ａ、第１の溶出物、２．９７ｇ）、及び（Ｒ）−２−（１−（（５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）エチル）オキサゾール（４２５Ｂ、第２の溶出物、３．０２ｇ）を得た。
５−クロロ−２−（（４−メチルピリミジン−２−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン（４２６）。
Figure 0006576433
 淡黄色固体の標題化合物（０．４５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、収率５６％）を、中間体２５９に関して記載される手順に従って、２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２５９Ａ、０．５６ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）及び２−ヒドロキシメチル−４−メチルピリミジン（０．２８ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を使用して、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４６（ｓ，３Ｈ）５．７３（ｓ，２Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．６２（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．９４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２８７．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
５−クロロ−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン（４２７）。
Figure 0006576433
 淡黄色固体の標題化合物（０．７４ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、収率１０１％）を、中間体２５９に関して記載される手順に従って、２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２５９Ａ、０．５１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及び（３−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（０．２５ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を使用して、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ５．７４（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄｔ，Ｊ＝８．５９，４．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．７４−７．９０（ｍ，２Ｈ）８．４６（ｄｔ，Ｊ＝４．６０，１．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．８６（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２９０．９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
４−（（（５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）メチル）−２−メチルチアゾール（４２８）
Figure 0006576433
 黄褐色固体の標題化合物（０．７２ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、収率１００％）を、中間体２５９に関して記載される手順に従って、２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２５９Ａ、０．５０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及び（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メタノール（０．３２ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を使用して、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ５．５９（ｓ，２Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン（４２９）。
Figure 0006576433
 黄褐色の結晶性固体の標題化合物（１．１１ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、収率７７％）を、中間体２５９に関して記載される手順に従って、２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２５９Ａ、１．０６ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）及びピリミジン−２−イルメタノール（０．５９ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ）を使用して、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｓ）−２−（ブタ−３−イン−２−イルオキシ）−５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（４３０）。
Figure 0006576433
 黄褐色の結晶性固体の標題化合物（０．８７ｇ、３．７２ｍｍｏｌ、収率６２％）を、中間体２５９に関して記載される手順に従って、２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２５９Ａ、１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（−）−３−ブチン−２−オール（０．５０ｍＬ、０．４４３ｇ、６．３１ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｑｄ，Ｊ＝６．６７，２．０５Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
５−（（（５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）メチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（４３１）。
Figure 0006576433
 黄褐色の非晶質固体の標題化合物（０．９５ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、収率６８％）を、中間体２５９に関して記載される手順に従って、２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２５９Ａ、１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタノール（０．６１８ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）を使用して、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７７（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）５．７８（ｓ，２Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２７８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
４−（（（５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）メチル）−２，５−ジメチルオキサゾール（４３２）。
Figure 0006576433
 白色結晶性固体の標題化合物（０．６３１ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、収率８３％）を、中間体２５９に関して記載される手順に従って、２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２５９Ａ、０．５２０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及び（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）メタノール（０．３８０ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
２−（（（５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）メチル）−５−メチルオキサゾール（４３３）。
Figure 0006576433
 黄褐色固体の標題化合物（０．８７ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、収率８０％）を、中間体４１５に関して記載される手順に従って、２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２５９Ａ、０．７９ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）及び（５−メチルオキサゾール−２−イル）メタノール（０．３６ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を使用して、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．３７（ｄ，Ｊ＝１．０２Ｈｚ，４Ｈ）５．６１（ｓ，２Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．６９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２７７８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
３−（（（５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）メチル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（４３４）。
Figure 0006576433
 白色結晶性固体の標題化合物（１．３４９ｇ、４．８６ｍｍｏｌ、収率８８％）を、中間体２５９に関して記載される手順に従って、２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２５９Ａ、１．１０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）及び（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタノール（０．６５６ｇ、５．７５ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）を使用して、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１−（２−（（５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン（４３５）。
Figure 0006576433
 淡黄色の結晶性固体の標題化合物（０．８２２ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、収率７５％）を、中間体２５９に関して記載される手順に従って、２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２５９Ａ、０．７５０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）及び１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジノン（０．４５０ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝５．４１Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝５．４１Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ），２．３４−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
２−（（（５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）メチル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（４３６）。
Figure 0006576433
 白色結晶性固体の標題化合物（０．８６０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、収率６８％）を、中間体２５９に関して記載される手順に従って、２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２５９Ａ、０．９１０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）及び（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール（０．５９７ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ）を使用して、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７１（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）５．７７（ｓ，２Ｈ）２．６０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
２−（（５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４３７）。
Figure 0006576433
 淡橙色の結晶性固体の標題化合物（０．５５５ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、収率５９％）を、中間体２５９に関して記載される手順に従って、２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２５９Ａ、０．７０６ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）及び２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．３７２ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）を使用して、調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
２−（（（５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）メチル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（４３８）。
Figure 0006576433
 黄褐色の結晶性固体の標題化合物（０．１９１ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ、収率３４％）を、中間体２５９に関して記載される手順に従って、２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２５９Ａ、０．３８０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及び（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタノール（０．２６１ｇ、２．００ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）を使用して、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．６８（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）５．９６（ｓ，２Ｈ）２．８１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｓ）−５−クロロ−２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン（４３９）。
Figure 0006576433
 淡黄色の結晶性固体の標題化合物（０．７９４ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、収率８４％）を、中間体２５９に関して記載される手順に従って、２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２５９Ａ、０．７５０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（＋）−１−メトキシ−２−プロパノール（０．３８０ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）を使用して、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，１Ｈ），５．５６−５．７８（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６７，５．９９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６７，３．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
５−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン（４４０）。
Figure 0006576433
 窒素下にて、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−メトキシエタノール（０．０９ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＴＨＦ（３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、４４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のスラリーを加えた。スラリーを１５分間撹拌して、次に０℃にてＴＨＦ（２ｍＬ）中の２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（０．２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。２０分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し濃縮して、５−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン（０．２４ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。この物質を、更に精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝２４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
５−クロロ−２−（（１，１−ジ重水素プロパ−２−イン−１−イル）オキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン（４４１）。
Figure 0006576433
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１，１−ジ重水素プロパ−２−イン−１−オール（０．２２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にてＴＨＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散、０．１１ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のスラリーに加えた。スラリーを１０分間撹拌した。固体の２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２５９Ａ、５００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）をアルコキシドに加えて、その後保存フラスコ（約５ｍＬ）をＴＨＦですすいだ。０℃にて１０分後、冷却浴を取り除いて、混合物をＲＴにて２０分間撹拌した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３回）。混合有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、過剰なＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１と共にシリカゲルパッドに通した。ろ液を濃縮して、得られた固体をヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２：１、６ｍＬ、５回）で粉末化し、真空下で乾燥して、中間体４４１（３５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、収率６３％）をオフホワイトの粉末として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２２１．６（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，１Ｈ）．
５−クロロ−２−（（１，１，４，４，４−ペンタジュウテロブタ−２−イン−１−イル）オキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン（４４２）。
Figure 0006576433
 化合物４４２Ａの調製。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１，１−ジジュウテロ−プロパ−２−イン−１−オール（０．８ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴにてＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（５．３７ｍＬ、２０．６６ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．３６ｍＬ、２０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物をＲＴで１８時間撹拌し、水で希釈して、エーテルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥してろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１，１−ジジュウテロプロパ−２−イン−１−イル）オキシ）ジフェニルシラン（１．７ｇ、４１．６％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，７．６７Ｈｚ，４Ｈ），７．２８−７．５０（ｍ，６Ｈ），２．３９（ｓ，１Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）．
化合物４４２Ｂの調製。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１，１−ジジュウテロプロパ−２−イン−１−イル）オキシ）ジフェニルシラン（１．７ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６Ｍ）（４．６６ｍＬ、７．４５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。１０分後、ヨードメタン−Ｄ３（０．４７ｍＬ、７．４５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて、得られた混合物をＲＴにて一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で、次に塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜１０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１，１，４，４，４−ペンタジュウテロブタ−２−イン−１−イル）オキシ）ジフェニルシラン（１．２３ｇ、６８．４％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６４−７．８８（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．５６（ｍ，６Ｈ），０．９７−１．１５（ｍ，９Ｈ）．
５−クロロ−２−（（１，１，４，４，４−ペンタジュウテロブタ−２−イン−１−イル）オキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン（４４２）の調製。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１，１，４，４，４−ペンタジュウテロブタ−２−イン−１−イル）オキシ）ジフェニルシランの溶液に、ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ）（１．９１ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＲＴにて１時間撹拌して、水でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２回）。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。１，１，４，４，４−ペンタジュウテロ−ブタ−２−イン−１−オールを含有する、得られた残留物を、０℃にてＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解させて、水素化ナトリウム（３８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを１０分間撹拌し、固体の２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２５９Ａ、０．１７ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分間撹拌した後、冷却浴を取り除いて、混合物をＲＴにて２０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、５−クロロ−２−（（１，１，４，４，４−ペンタジュウテロブタ−２−イン−１−イル）オキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン（０．０３５ｇ、２２．９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）．
５−クロロ−２−（ペンタ−２−イン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン（４４３）。
Figure 0006576433
 オフホワイトの固体の標題化合物（０．９４ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、収率７３％）を、中間体２５９に関して記載される手順に従って、２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２５９Ａ、１．０４ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）及び２−ペンチン−１−オール（０．５０ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）を使用して、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２８（ｑｔ，Ｊ＝７．５，２．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２４８．２（Ｍ＋Ｈ）．
４−クロロ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（４４４）。
Figure 0006576433
 ５−フルオロ−３−ニトロピコリノニトリル（４４４Ａ）の調製。シアン化銅（Ｉ）（０．４２ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロ−３−ニトロピリジン（０．９５ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、混合物を４時間１００℃まで加熱した。ＲＴに冷却した後、ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）を添加し、その後９：１ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ（水溶液、２０ｍＬ）を加えた。得られた二相混合物を１０分間撹拌して、次に層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、次に混合抽出物を水で洗浄して（２回）、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮して、油状物を得た。油状物をシリカゲルに縮合して、それからシリカゲルクロマトグラフィで精製して（０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）、標題中間体４４４Ａ（０．４３ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：δｐｐｍ８．９０（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
３−アミノ−５−フルオロピコリンアミドの調製（４４４Ｂ）。水酸化アンモニウム（２８重量％、０．２５ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）を水（１．２５ｍＬ）中の５−フルオロ−３−ニトロピコリノニトリル（０．１０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えて、混合物を２０分間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（０．３３ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を１５分間かけて少しずつ加えた。得られた茶色の懸濁液を２時間撹拌し、それからろ過した。茶色固体を水で３回洗浄して、それから空気乾燥し、標題中間体４４４Ｂ（５６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４４４Ｃ）の調製。３−アミノ−５−フルオロピコリンアミド（０．２３ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を、蒸留物をディーンスタークトラップで収集しながら４時間オルトギ酸トリエチル（３．０ｍＬ）中に加熱還流させた。混合物をＲＴに冷却して、得られた懸濁液をろ過した。収集した固体をヘプタンで数回洗浄し、それから空気乾燥させて、標題中間体４４４Ｃ（０．２１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、収率８５％）を淡茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８１（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．４９，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１６６（Ｍ＋Ｈ）＋．
４−クロロ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（４４４）の調製。トルエン（３ｍＬ）中の７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．２０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（０．４４ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃まで３時間加熱して、次にＲＴに冷却した。それから混合物を、１０℃に維持した水に慎重に加えた。この混合物を３０分間激しく撹拌して、次に生成物をＥｔＯＡｃ内に抽出した（３回）。混合抽出物をそれから無水ＭｇＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、真空下で濃縮して、標題化合物（６８ｍｇ、収率３１％）を茶色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
２−（（（４−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）オキサゾール（４４５）。
Figure 0006576433
 ７−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４４５Ａ）の調製。再封止可能なバイアル瓶に、７−ブロモピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２．０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ、Ｄ−Ｌ Ｃｈｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，ＬＬＣ）、炭酸セシウム（８．６５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスホノ）−３−メトキシ−６−メチル−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（ＲｏｃｋＰｈｏｓ）（０．２１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、及びアリルパラジウム（ＩＩ）クロリドダイマー（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）を加えた。反応容器を慎重に排気して、窒素を充填した。これを２回繰り返した。この混合物に、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び２−オキサゾールメタノール（２．８１ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．）を加えた。もう１度反応容器を慎重に排気して、窒素を充填した。これを２回繰り返した。反応混合物を９０℃にて６時間加熱した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで処理し、２５％のｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出した。良好な抽出を達成するために、溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ろ過助剤に通してろ過することが必要だった。混合抽出物を乾燥して、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（３〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンに懸濁するオフホワイトの固体を得て、それから真空下で乾燥させて、標題化合物（０．９１ｇ、４２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ５．５０（ｓ，２Ｈ）７．３１（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）１２．４３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
２−（（（４−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）オキサゾール（４４５）の調製。２５ｍＬの丸底フラスコに、７−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．４５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９６ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（１．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７０℃で１時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、冷たい（約１０℃）飽和ＮａＨＣＯ３中にピペットで添加した。それをＤＣＭで抽出し（２回）、混合抽出物を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた固体をヘプタンで洗浄して、それから真空下で乾燥し、標題化合物を黄褐色の固体（０．４５ｇ、１．７ｍｍｏｌ、収率９３％）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ５．３９（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）．
４−クロロ−７−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（４４６）。
Figure 0006576433
 ７−（２，２−ジメトキシエトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４４６Ａ）の調製。再封止可能なバイアル瓶に、７−ブロモピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ、Ｄ−Ｌ Ｃｈｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，ＬＬＣ）、炭酸セシウム（２．２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスホノ）−３−メトキシ−６−メチル−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（ＲｏｃｋＰｈｏｓ）（０．０６２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、及びアリルパラジウム（ＩＩ）クロリドダイマー（０．０１６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）を加えた。反応容器を慎重に排気して、窒素を充填した。これを２回繰り返した。混合物に、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、続いてグリコールアルデヒドジメチルアセタール（１．４１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２．５時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌで処理して、２５％のｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出した。抽出中のエマルション形成を防ぐために、溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ろ過助剤に通してろ過する必要があった。混合抽出物を乾燥して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物を白色固体（０．２０ｇ、収率３６％）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．３７（ｓ，６Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），１２．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
２−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）オキシ）アセトアルデヒド（４４６Ｂ）の調製。再封止可能なバイアル瓶に、７−（２，２−ジメトキシエトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）及び最後に２Ｎの塩酸（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、６０℃にて２時間加熱した。それはＲＴに冷却し、それから濃縮して、標題化合物を茶色の半固体として得て、それを次の工程で直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２２４．０（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋．
７−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４４６Ｃ）の調製。１５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）オキシ）アセトアルデヒド（１．７０ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．５８ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（８０ｍＬ）を添加した。この溶液に、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（２．３９ｍＬ、９．９４ｍｍｏｌ、Ａｓｔａｔｅｃｈ）を添加した。反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、次いで５ＮのＨＣｌでｐＨを７に調整した。溶液を２５％のｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出した。若干の固体を含有するエマルションがあった。ＬＣ／ＭＳはこの固体が生成物であることを示し、そこでそれをろ過し、真空下で乾燥して、０．２８ｇの生成物を得た。混合抽出物を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物１．０７ｇ（すでに単離された０．２８ｇの固体に加えて）を白色固体（１．３５ｇ、６．７１ｍｍｏｌ、収率８１％）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２０１．９（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．７１（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），１２．４３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
４−クロロ−７−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（４４６）の調製。トルエン（２０ｍＬ）中の７−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．８６ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３１ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）、続いてオキシ塩化リン（１．１７ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）を添加した。反応混合物を、６５℃にて２．５時間加熱した。溶液をＲＴに冷却して、それから１０℃に冷却した飽和ＮａＨＣＯ３内にゆっくりピペットで添加した。溶液を１５分間激しく撹拌して、それからＤＣＭで抽出した（２回）。混合抽出物を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し濃縮して、標題化合物をオフホワイトの固体（０．８６ｇ、３．９ｍｍｏｌ、収率９２％）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２１９．９（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．６６（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）．
２−（（（８−クロロ−５−フルオロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）オキシ）メチル）オキサゾール（４４７）。
Figure 0006576433
 三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍの溶液の４．９９ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）を、ＲＴで窒素雰囲気下にて、無水ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中の８−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシ−１，７−ナフチリジン（２１２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨウ化物（４７９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の黄色の撹拌溶液に２分間かけて注射器で添加した。混合物をＲＴにて４時間撹拌し、次に氷浴で冷却して、その後慎重に水を添加した。更なる水の滴下添加による発泡が停止した後、混合物をＲＴにて３０分間撹拌した。それから混合物をＤＣＭ及び水で希釈して、次に固体の重炭酸ナトリウムを少しずつ加えて慎重に中和した。層を分離して、水層をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。混合抽出物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮して、赤色油状物を得た。この油状物をＩＳＣＯで精製して（１２ｇのＧｏｌｄシリカゲルカラム、ヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）、化合物４４７Ａ（１２３ｍｇ、収率６２％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝１９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１５ｍＬの丸底フラスコに、８−クロロ−５−フルオロ−１，７−ナフチリジン−３−オール（中間体４４７Ａ）（０．５８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．９９６ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）及び２−オキサゾールメタノール（０．３０ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．）を添加した。溶液を０℃に冷却して、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．７５ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）をゆっくり加えて、溶液をＲＴに温めた。１時間後、反応混合物を水に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物を水及び塩水で洗浄し、次に乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、標題化合物（０．６８ｇ、２．４ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ５．４０（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）．
４−（（（４−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２，５−ジメチルオキサゾール（４４８）。
Figure 0006576433
 白色固体の中間体４４８Ａ（８５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率３５％）を、中間体４４５Ａに関して記載される手順に従って、７−ブロモピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．２０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及び（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）メタノール（０．４５０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．）から出発して、調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３５（ｓ，３Ｈ）２．３５（ｓ，３Ｈ）５．１２（ｓ，２Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）１２．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
黄褐色の固体の中間体４４８（０．０５７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率８６％）を、中間体４４５に関して記載する手順に従って、７−（（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４４８Ａ、６２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から出発して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２９０．９（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ）．
５−メトキシ−３−メチルピラジン−２−カルボン酸（２６５）。
Figure 0006576433
 化合物２６５Ａの調製。２Ｌのフラスコ中で、３−メチルピラジン−２−カルボン酸（Ｍａｔｒｉｘ、１９．９５ｇ、１４４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液を氷水浴で冷却し、濃硫酸（Ｆｌｕｋａ、２７．３ｍＬ、５０６ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。反応混合物を５時間８０℃まで加熱した。反応混合物は減圧下で濃縮して、残留物をＤＣＭ（７５０ｍＬ）に取り込んだ。過剰な酸をＮａＯＨ水溶液（５Ｍ、２００ｍＬ）で慎重に中和した。水層を分離して、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、１６．１５ｇのメチル３−メチルピラジン−２−カルボキシレート（２６５Ａ、１０６ｍｍｏｌ、７３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２６５Ｂの調製。１Ｌのフラスコにおいて、メチル３−メチルピラジン−２−カルボキシレート（２６５Ａ、１６．０８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）中に懸濁させた。３−クロロベンゾペルオキソ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、２４．６２ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間７０℃まで加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）でクエンチした。層を分離して、水層を更にＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ液を濃縮して、粗３−（メトキシカルボニル）−２−メチルピラジン１−オキシド（１７．７７ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｌフラスコにおいて、粗３−（メトキシカルボニル）−２−メチルピラジン１−オキシド（１７．７７ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３００ｍＬ）中に溶解させた。未希釈の三塩化ホスホリル（２９．６ｍＬ、３１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃まで加熱した。１時間後、反応混合物を濃縮して、大部分のＤＭＦを除去した。フラスコは氷水浴で冷却して、１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）をゆっくり添加して、次に８０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン（４００ｍＬ）を加えた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ろ過助剤に通してろ過した。得られたろ液を分配し、水相を８０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２×２５０ｍＬ）で更に抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮した。前記物質を１１％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用するシリカゲルを通して精製して、メチル５−クロロ−３−メチルピラジン−２−カルボキシレート（２６５Ｂ、４．２９ｇ、２３ｍｍｏｌ、２２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２６５の調製。フラスコにナトリウム（０．８１３ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を充填して、アルゴンでパージし、室温水浴に置いた。ＭｅＯＨ（４７．７ｍＬ、１１７９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。４０分後、メチル５−クロロ−３−メチルピラジン−２−カルボキシレート（２６５Ｂ、２．２ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。容器を封止して、４５℃まで１．５時間加熱した。水酸化ナトリウム（１Ｍ、１２．９７ｍＬ、１２．９７ｍｍｏｌ）を加えて、加熱を１．５時間継続した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を最小限の量の水（５０ｍＬ）に溶解させた。水相をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で抽出して、それを破棄した。水相をＨＣｌ（５Ｍ、１１ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）で酸性化した。混合物をＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ液を濃縮して、５−メトキシ−３−メチルピラジン−２−カルボン酸（２６５、２．０ｇ、１００％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１６９［Ｍ＋Ｈ］＋．ＣＤＣｌ３中の１Ｈ ＮＭＲ δ１０．７０（ｂｒ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）．
３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２カルボン酸（２６６）。
Figure 0006576433
 標題化合物を、中間体２６５に従って、化合物２６５Ｂと反応させるために２，２，２，−トリフルオロエタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して、合成した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
５−シアノ−３−メチルピコリン酸（２６７）。
Figure 0006576433
 ＤＣＭ（９６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−３−メチルピコリネート（ＷＯ２０１２０９５５２１に記載されている手順に従って合成；４．１８ｇ、１９．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１４８ｍＬ、１９１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物は減圧下で濃縮して、残留物をＥｔＯＡｃで粉末化した。黄色スラリーを減圧下で濃縮した。残留物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｍＬ）及びヘキサン（５０ｍＬ）の３０ｍＬで粉末化して、５−シアノ−３−メチルピコリン酸（２．９１ｇ、１７．９５ｍｍｏｌ、収率９４％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
５−クロロ−３−メチルピコリン酸（２６８）。
Figure 0006576433
 ジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ−３−メチルピリジン（４５ｇ、２１８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（８．３０ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．９９ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（６．０４ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間１１０℃まで加熱した。反応混合物をＲＴに冷却して、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られた有機相を減圧下で濃縮して、残留物を、０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＩＳＣＯを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィで精製して、５−クロロ−３−メチルピコリノニトリル（２５．４ｇ、１６６ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１５３．１（Ｍ＋Ｈ）．
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の５−クロロ−３−メチルピコリノニトリル（２４．０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１１０ｍＬの５Ｎ溶液、５５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１８時間還流させた。ＲＴに冷却した後、反応混合物を濃縮した。残留物は水で希釈し、５ＮのＨＣｌを添加して、溶液のｐＨを４に調整した。沈殿した固体をろ過して、取っておいた。ろ液をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。水層は再度、５ＮのＨＣｌでｐＨ４に酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。ＥｔＯＡｃ抽出物を混合して、乾燥し、濃縮した。全ワークアップ工程から得られる固体を混合して、４０℃にて１２時間真空オーブン中で乾燥して、５−クロロ−３−メチルピコリン酸（２６８）（２４．１ｇ、１４０ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１１．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）．
５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）−３−メチルピコリン酸（２６９）。
Figure 0006576433
 化合物２６９Ａの調製。鉄粉（９．７５ｇ、０．１７モル）を２時間かけて少しずつ、ＨＯＡｃ／水（２９ｍＬ：８８ｍＬ）中の２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（１０ｇ、５８．００ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ）の撹拌溶液に加えた。３時間後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ろ過助剤に通してろ過し、ろ塊をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、６−クロロ−５−メチルピリジン−３−アミンを茶色固体（２６９Ａ、８．００ｇ、９７％）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１４２．０３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５４（ｄ，Ｊ＝３０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９０（ｄｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ＆２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）
化合物２６９Ｂの調製。１００ｍＬのＲＢＦにおいて、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．８ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ＤＭＥ（７．５ｍＬ）及びＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の６−クロロ−５−メチルピリジン−３−アミン（２６９Ａ、１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の冷却した混合物（−１５℃）に滴下して加えた。それからｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸塩（８５０ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下して加えて、反応混合物を−１０℃にて２５分間撹拌した。反応混合物を０℃まで温めて、更に２０分間撹拌した。反応混合物をペンタン（５０ｍＬ）で希釈して、テトラフルオロボラートジアゾニウム塩をろ過して収集した。前記塩を無水酢酸（１０ｍＬ）中に溶解させて、９５℃にて２時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）の間で分配した。水溶液を分離して、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、ろ過して濃縮し、茶色の油状物を得た。この油状物を、石油エーテル中５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィで精製して、６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イルアセテートを淡黄色油状物（２６９Ｂ、７８０ｍｇ、６２％）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１８５．０２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
化合物２６９Ｃの調製。炭酸カリウム（１．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イルアセテート（２６９Ｂ、７５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を１時間周囲温度にて撹拌した。反応混合物は減圧下で濃縮して、残留物を最小限の量の水で希釈し、１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）で中和した。中和後、溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、濃縮し、６−クロロ−５−メチルピリジン−３−オール（２６９Ｃ）をオフホワイトの固体（５００ｍｇ、８９％）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１４３．０１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
化合物２６９Ｄの調製。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−クロロ−５−メチルピリジン−３−オール（２６９Ｃ、２５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（３２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）及び炭酸カリウム（４８２ｍｇ、３．４ｍｏｌ）の混合物を、６０℃にて３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をＲＴに冷却し、氷冷水（２５ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた固体をろ過して、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、２−クロロ−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−メチルピリジンをオフホワイトの固体（２６９Ｄ、４００ｍｇ、８７％）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２６３．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８９（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．
化合物２６９Ｅの調製。２５ｍＬの封止可能な管に、２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン（２６９Ｄ、３３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）及びトリブチル（ビニル）スタンナン（４４７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を充填した。反応混合物を１０分間アルゴンガスでパージした。それからＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ）を加えて、反応混合物を１００℃にて１６時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ろ過助剤に通してろ過した。ろ塊をＥｔＯＡｃで洗浄して、濃縮して、粗残留物を得た。この残留物を、シリカを使用して、石油エーテル中５〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィで精製して、５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−メチル−２−ビニルピリジンをオフホワイトの固体（２６９Ｅ、２５０ｍｇ、６５％）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ＆１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ＆１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．
５−メチル−６−ビニルピリジン−３−オール（２６９Ｆ）の調製。ＴＦＡ（１．２５ｍＬ、５倍）を、アニソール（０．５ｍＬ）中の５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−メチル−２−ビニルピリジン（２６９Ｅ、２５０ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を濃縮して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、混合有機層を塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗残留物をペンタンで粉末化して、５−メチル−６−ビニルピリジン−３−オール（２６９Ｆ）をオフホワイトの固体（１００ｍｇ、７６％）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１３６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．８６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．
５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）−３−メチル−２−ビニルピリジン（２６９Ｇ）の調製。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−メチル−６−ビニルピリジン−３−オール（２６９Ｆ、１００ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）、ナトリウム１−ブロモブタ−２−イン（１１８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ）及び炭酸セシウム（３６１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃にて２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を周囲温度まで冷却して、氷冷水（１０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、シリカゲルを使用し、石油エーテル中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィで精製して、５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）−３−メチル−２−ビニルピリジン（２６９Ｇ）をオフホワイトの固体（８５ｍｇ、６１％）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ＆１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ＆１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．６７（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）．
５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）−３−メチルピコリンアルデヒド（２６９Ｈ）の調製。ＯｓＯ４（ｔｅｒｔ−ブタノール中の２．５重量％溶液）（０．８６ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を、０℃にて、アセトン／水（１００／１００ｍＬ）中の５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）−３−メチル−２−ビニルピリジン（５．１ｇ、２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。それからＮａＩＯ４（２３．２ｇ、１０８．０ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を周囲温度にて更に４時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、石油エーテル中５〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）−３−メチルピコリンアルデヒド（２６９Ｈ、３．６ｇ、７０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１８９．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物２６９の調製。水（２１６ｍＬ）／アセトン（３６ｍＬ）中の５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）−３−メチルピコリンアルデヒド（２６９Ｈ、３．６ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、スルファミン酸（２．５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）及び８５％の亜塩素酸ナトリウム（２．７ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗残留物をｎ−ペンタンで粉末化して、５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）−３−メチルピコリンアルデヒド（２６９）をオフホワイトの固体（３．２ｇ、８２％）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．８２（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）．
３−メチル−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸。
Figure 0006576433
 化合物２６５Ｂの調製。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のメチル３−メチルピラジン−２−カルボキレート（２６５Ａ、９．１ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却して、尿素過酸化水素付加物（７．８ｇ、８３．０ｍｍｏｌ）に加えて、次にトリフルオロ酢酸無水物（１０．８ｍＬ、７８．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を０℃にて１時間、ＲＴにて１８時間撹拌し、その間、ＬＣＭＳは、ＭＳ ｍ／ｚ＝１６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋に対応する２つのピークの混成を示した。反応物をＤＣＭで希釈して、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液でクエンチし、水層をＤＣＭで逆抽出した（２回）。混合有機抽出物を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。ＩＳＣＯ精製（２０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、３−（メトキシカルボニル）−２−メチルピラジン１−オキシド、及び２−（メトキシカルボニル）−３−メチルピラジン１−オキシドを含有する、２つの位置異性体の混合物を得た（５．２ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、収率５１．７％）。位置異性体の混合物は、更に精製することなく次の工程に進んだ。ＭＳ ｍ／ｚ＝１６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．トルエン（５０ｍＬ）中の３−（メトキシカルボニル）−２−メチルピラジン１−オキシド及び２−（メトキシカルボニル）−３−メチルピラジン１−オキシド（５．１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却して、窒素下でオキシ塩化リン（２．８ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）を、続いてＤＭＦ（０．１２ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴにて４時間撹拌し、６５℃まで１８時間加熱して、ＲＴに冷却されて、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで再抽出した（２回）。混合有機抽出物を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。慎重にＩＳＣＯで精製（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、両方の異性体：ピーク１で示す、メチル５−クロロ−３−メチルピラジン−２−カルボキシレート（２６５Ｂ、０．６８ｇ）（軽微な生成物）及びピーク２で示す、メチル６−クロロ−３−メチルピラジン−２−カルボキシレート（２６５Ｂ１、１．５０ｇ）（主要生成物）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）．ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）．
化合物２７０Ａの調製。３ｍＬのＤＭＦ中のメチル５−クロロ−３−メチルピラジン−２−カルボキシレート（２６５Ｂ、７５０ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）及びプロパルギルアルコール（３５６μＬ、６．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（８３３ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、約７０％の所望される転換を、ＬＣＭＳが検出した。追加のプロパルギルアルコール（３５６μＬ、６．０３ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を一晩撹拌した。反応物をフラッシュカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１〜４：１）に直接充填して、メチル３−メチル−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキシレート（２７０Ａ、８００ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色ゴム状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝２．４１Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物２７０の調製。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−メチル−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキシレート（２７０Ａ、８００ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、水１０ｍＬ中の水酸化リチウム水和物（４８８ｍｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）で処理して、混合物を周囲温度にて３時間撹拌した。混合物を、５ＭのＨＣｌ水溶液（２．４ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、３−メチル−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（２７０）（３８０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、収率５１％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝２．４１Ｈｚ，１Ｈ）．
５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボン酸（２７２）。
Figure 0006576433
 ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（２７２Ａ）の調製。ＴＨＦ（２．５Ｌ）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（２００．０ｇ、１．２６モル）の溶液を、シクロヘキサン（２．５Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，２，２−トリクロロアセトイミダート（４６０ｍＬ、２．５７モル）溶液で処理した。反応物を２５℃にて５分間撹拌して、それから三フッ化ホウ素ジメチルエーテラート（１４４．０ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を２５℃にて１６時間撹拌し、それからＥｔＯＡｃ（５．０Ｌ）で希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４．０Ｌ）で、次に水（５．０Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィ（シリカ６０〜１２０メッシュ、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（２５０ｇ、９２％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２１５．２（Ｍ＋１）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｓ，９Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキシレート（２７２Ｂ）の調製。０℃にて、ＴＨＦ３０ｍＬ中の２，２，２−トリフルオロエタノール（２．７０ｍＬ、３７．００ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．４７ｇ、３９．９０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。濁った混合物をＲＴで１５分間撹拌し、それから０℃にて、ＴＨＦ５０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（６．１１ｇ、２８．５０ｍｍｏｌ）の溶液にカニューレで添加した。混合物を３０分間０℃で撹拌し、それから５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。それを２００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水２５ｍＬで洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過して、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘプタン中５〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキシレート（５．８７ｇ、２１．１０ｍｍｏｌ、収率７４％）をオフホワイトの結晶性固体として得た。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−７２．１６（ｓ，１Ｆ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｑ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２７９．１．
５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボン酸（２７２）の調製。ＲＴにて、ＤＣＭ５０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキシレート（５．８５ｇ、２１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２４．１４ｍＬ）を滴下して処理した。得られた混合物を、ＲＴにて３時間撹拌した。反応混合物は減圧下で濃縮して、粗生成物をトルエン（３×５ｍＬ）で共沸した。粗生成物をヘキサン（２０ｍＬ）中の５％ＥｔＯＡｃと共に１時間撹拌して、ろ過した。ろ液を破棄した。このように得た白色固体をヘキサン（２×１０ｍＬ）で洗浄して、収集して、５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸を白色結晶性固体として得て、これを１０ｍＬのジオキサンに懸濁し、ジオキサン（４０ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌで、次に水５ｍＬで処理した。混合物をＲＴにて５分間撹拌した。それを濃縮乾固し、次にトルエン（３×５ｍＬ）で共沸して、５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボン酸（４．４１ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ、収率９４％）を白色結晶性固体として得た。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−７２．１６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４８（ｂｒ．，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｑ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２２３．１．
５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（２７３）。
Figure 0006576433
 ｔｅｒｔ−ブチル５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキシレートの調製。１，４−ジオキサン（２．５Ｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２７２Ａ、７８．０ｇ、６９９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、プロパルギルアルコール（３９．２ｇ、６９９ｍｍｏｌ）は滴下して加えた。得られた混合物を１０分間撹拌した。１，４−ジオキサン（１．３Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（１２５ｇ、５８２ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に滴下して加えた。混合物を周囲温度までゆっくり温めて、４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２．０Ｌ）でクエンチして、１０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３．０Ｌ）及び水（２．５Ｌ）で希釈した。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（３×２Ｌ）で抽出した。混合有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキシレート（７０ｇ、５１％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．８３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），１．６４（ｓ，９Ｈ）．
５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（２７３）の調製。ＤＣＭ（４８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキシレート（１４０ｇ、５９８モル）の溶液を、０℃に冷却して、ＴＦＡ（１．４Ｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、周囲温度にて４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得て、これをトルエン（３×１．０Ｌ）で共沸した。粗製物質をヘキサン（２．０Ｌ）中の１０％のＥｔＯＡｃと共に１時間撹拌して、ろ過した。固体をヘキサン（３．０Ｌ）で洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキシレート（１０３ｇ、９７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：１７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１３．４１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ）．
５−（（１，１−ジ重水素プロパ−２−イン−１−イル）オキシ）ピラジン−２−カルボン酸（２７４）。
Figure 0006576433
 ｔｅｒｔ−ブチル５−（（１，１−ジ重水素−プロパ−２−イン−１−イル）オキシ）ピラジン−２−カルボキシレート（２７４Ａ）の調製。０℃にて、ＴＨＦ３０ｍＬ中の１，１−ジ重水素−プロパ−２−イン−１−オール（１．８１ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）［カタログ番号ＡＭ１０４３、Ａｄｅｓｉｓ Ｉｎｃ．］の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．７７ｇ、３３．６０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。濁った混合物をＲＴにて１５分間撹拌し、それから０℃にて、ＴＨＦ５０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（５．３４ｇ、２４．８８ｍｍｏｌ）の溶液にカニューレで添加した。混合物を０℃にて３０分間撹拌して、それから飽和ＮＨ４Ｃｌ５０ｍＬで、次にＥｔＯＡｃ２００ｍＬで処理した。混合物を分液漏斗に移して、層を分離した。有機層を塩水２５ｍＬで洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過して、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘプタン中５〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（（１，１−ジ重水素−プロパ−２−イン−１−イル）オキシ）ピラジン−２−カルボキシレート（１．４０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、収率２４％）を無色の粘稠な油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２５９．１（Ｍ＋２３）＋．
５−（（１，１−ジ重水素プロパ−２−イン−１−イル）オキシ）ピラジン−２−カルボン酸（２７４）の調製。ＲＴにて、ＤＣＭ１０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル５−（（１，１−ジ重水素−プロパ−２−イン−１−イル）オキシ）ピラジン−２−カルボキシレート（１．４０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、２，２，２−トリフルオロ酢酸（５．４４ｍＬ、７１．１ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた混合物をＲＴにて４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物をトルエン（２×５ｍＬ）で共沸した。粗生成物をヘキサン（２０ｍＬ）中の５％ＥｔＯＡｃと共に１時間撹拌して、ろ過した。ろ液を破棄した。このように得た白色固体をヘキサン（２×１０ｍＬ）で洗浄して、収集した。白色固体の１９Ｆ ＮＭＲは、微量の２，２，２−トリフルオロ酢酸の存在を示した。オフホワイトの固体をジオキサン３ｍＬ中に懸濁させて、ジオキサン（６ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌで、次に水１ｍＬで処理した。混合物をＲＴにて５分間撹拌した。それを濃縮乾固し、次にトルエン（５ｍＬ）で共沸して、５−（（１，１−ジ重水素プロパ−２−イン−１−イル）オキシ）ピラジン−２−カルボン酸（１．０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、収率９４％）を白色結晶性固体として得た。白色固体の１９Ｆ ＮＭＲは、２，２，２−トリフルオロ酢酸の欠如を示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３６（ｂｒ．，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）１８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピラジン−２−カルボン酸（２７５）。
Figure 0006576433
 ０℃にて、ＴＨＦ５ｍＬ中の２，２，３，３−テトラフルオロ−１−プロパノール（１．１ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（９．０８ｍＬ、９．０８ｍｍｏｌ））の溶液を２分間かけて注射器で加えた。橙色混合物をＲＴにて１５分間撹拌し、それから０℃にて、ＴＨＦ１５ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（２７２Ａ、１．５ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）の溶液にカニューレで添加した。混合物を０℃にて３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過して、真空下で濃縮した。残留物を０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピラジン−２−カルボキシレートを黄色固体（２７５Ａ、１．８８ｇ、８７％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３３３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．８１（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），５．８３−６．１７（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ）．
２，２，２−トリフルオロ酢酸（６．６６ｇ、８７ｍｍｏｌ）を、ＲＴにてＤＣＭ（１１．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピラジン−２−カルボキシレート（２７５Ａ、１．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。ピンク色の溶液をＲＴにて３時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物をトルエン（２×２５ｍＬ）で共沸して、５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピラジン−２−カルボン酸（２７５）を白色固体（１．３８ｇ、９４％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．８７（ｍ，１Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝１４．０８Ｈｚ，２Ｈ）．
５−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピラジン−２−カルボン酸（２７６）。
Figure 0006576433
 標題化合物を、中間体２７５に従って、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロピラジン−２−カルボキシレート２７２Ａと反応させるために３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オールを使用して合成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．９７Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６３．２．
５−（２，２−ジフルオロプロポキシ）ピラジン−２−カルボン酸（２７７）。
Figure 0006576433
 標題化合物を、中間体２７５に従って、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロピラジン−２−カルボキシレート２７２Ａと反応させるために３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オールを使用して合成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｔ，Ｊ＝１９．２７Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−９７．３．
５−（３−フルオロプロポキシ）ピラジン−２−カルボン酸（２７８）。
Figure 0006576433
 標題化合物を、中間体２７５に従って、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロピラジン−２−カルボキシレート２７２Ａと反応させるために３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オールを使用して合成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８０（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ），２．０８−２．２３（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−７４．５．
３−メチル−５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸（２７９）。
Figure 0006576433
 ＤＭＦ３ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−メチルピラジン−２−カルボキシレート（３．８ｇ、１６．６２ｍｍｏｌ）及びオキサゾール−２−イルメタノール（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．、３．２９ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４．５９ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。内容物をフラッシュカラムに充填し、（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）勾配で溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボキシレート（２７９Ａ、４．１６ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ、収率８６％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ）．エステルに、ＴＦＡ（１８．５２ｍＬ、２４９ｍｍｏｌ）を滴下して加えて、混合物をＲＴにて一晩撹拌した。ＴＦＡを真空下で除去した。残留物を１５ｍＬの１ＮのＨＣｌ水溶液で処理して、残留するＴＦＡを除去するために、真空下で共沸した（２回繰り返した）。残留物をハウスバキューム下で一晩乾燥して、３−メチル−５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸（３．６ｇ、１５．３１ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２カルボン酸（２８０）。
Figure 0006576433
 オフホワイトの結晶性固体である化合物２８０Ａ（３．０７ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ、収率６６％）を、中間体２７２Ｂに従って、２７２Ａ（３．５９ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）及びオキサゾール−２−イルメタノール（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．、１．９９ｇ、２０．０７ｍｍｏｌ）から出発して調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
オフホワイトの結晶性固体の化合物２８０（４．１５ｇ、１８．７６ｍｍｏｌ、収率９９％）を、中間体２７２に従って、２８０Ａ（５．２６ｇ、１８．９７ｍｍｏｌ）から出発して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），４．５５−５．５５（ｂｒ．，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
３−メチル−５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピコリン酸（２８１）。
Figure 0006576433
 ２−（（（６−ブロモ−５−メチルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）オキサゾール（２８１Ａ）の調製。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−オキサゾールメタノール（１．１２ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．）及びトリフェニルホスフィン（３．７２ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ−５−ヒドロキシ−３−ピコリン（２．２７ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ、ＡＯＢ Ｃｈｅｍ ＵＳＡ）を加えた。混合物を０℃に冷却して、１，２−エトキシカルボニルジアゼン（２．５ｍＬ、１３．７２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。溶液をＲＴにゆっくり温めた。２１時間後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．５ｍＬ、７．６３ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。約１．５時間後に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．５ｍＬ、７．６３ｍｍｏｌ）の第２のバッチを加えた。混合物を更に４時間、ＲＴにて撹拌して、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。溶液をＮａＯＨ（０．５Ｎ、１０ｍＬ）、水、塩水で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、２−（（（６−ブロモ−５−メチルピリヂン−３−イル）オキシ）メチル）オキサゾール（３．８ｇ、約８０％純粋）を、不純物としてヒドラジン副生成物を含有する白色固体として得た（１Ｈ ＮＭＲに基づく）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽）２６９．０（Ｍ＋１）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
メチル−３−メチル−５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピコリネート（２８１Ｂ）の調製。窒素下にて、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３２７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、２５０ｍＬの圧力管におけるＭｅＯＨ（５０ｍＬ、１２３３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１８．９０ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）中の２−（（（６−ブロモ−５−メチルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）オキサゾール（２８１Ａ、３．８ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ、約８０％純粋）を加えた。混合物を、ＣＯガス（バルーン）で３回排気−パージした。バルブを閉じて、混合物を２４時間７０℃で加熱した。混合物をヒーターから取りはずして、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ろ過助剤のパッドに通してろ過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ろ過助剤を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮して、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）の間で分割した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物質を、ＥｔＯＡｃ中０〜５％ＭｅＯＨ勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィで精製した。生成物を、白色固体（１．９ｇ、２工程で６８％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽）２４９．１（Ｍ＋１）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）．
３−メチル−５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピコリン酸（２８１）の調製。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル−３−メチル−５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピコリネート（２８１Ｂ、１．９ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）溶液に、水（６ｍＬ）、次に水酸化リチウム一水和物（３５０ｍｇ、８．３４ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、混合物を、大部分のＴＨＦを除去するために濃縮した。水層のｐＨを、ＨＣｌ（５Ｎ）で３〜４に調整した。固体ＮａＣｌを添加して、溶液を飽和した。混合物を、ＣＨＣｌ３中の２％ＩＰＡで抽出した（５×３０ｍＬ）。混合有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、濃縮して、白色固体（１．７４ｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽）２３５．１（Ｍ＋１）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）．
３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸（２８２）。
Figure 0006576433
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−３−メチルピコリノニトリル（０．４９ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１．５４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（１．０１ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液をＲＴにて一晩撹拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１ＭのＬｉＣｌ溶液及び塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリノニトリルを、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に取り込んで、そして、１ＭのＮａＯＨ（１０．８９ｍＬ、１０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。転換が完了するまで、反応物を加熱還流した。混合物をＲＴに冷却し、エーテル及び水で希釈した。有機層を追加の水で洗浄して、混合水層を１ＭのＨＣｌを転換してｐＨ＝１に酸性化した。水層はＤＣＭで２回抽出し、混合有機層を塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、真空下で濃縮し、３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸（０．７５ｇ、収率８８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝２３６（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５０（ｓ，３Ｈ）４．９４（ｑ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，２Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）．
３−メチル−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピコリン酸（２８３）。
Figure 0006576433
 ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のメチル５−ヒドロキシ−３−メチルピコリネート（１．００ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２４ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＲＴにて臭化プロパルギル（トルエン中８０％溶液、０．８０ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を４５℃まで１時間加熱して、次にＥｔＯＡｃで希釈して、水及び塩水で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（４０ｇ、ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、メチル３−メチル−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピコリネートを黄色固体（１．２１ｇ、収率９９％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝２０６（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．５８（ｔ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）２．６４（ｓ，３Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．７９（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，２Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）．
メチル３−メチル−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピコリネート（１．２１ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム水和物（０．２６ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を加えた。混合物をＲＴにて１．５時間撹拌し、それから１ＮのＨＣｌ８．５ｍＬで中和して、塩水及びｉ−ＰｒＯＨ：ＣＨＣｌ３（ｖ／ｖ１：３）の混合溶媒で希釈した。水層を混合溶媒で更に抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、３−メチル−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピコリン酸（１．１０ｇ、収率９８％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝１９２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．７７（ｓ，３Ｈ）４．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
（Ｓ）−５−（ブタ−３−イン−２−イルオキシ）−３−メチルピラジン−２−カルボン酸（２８４）。
Figure 0006576433
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ブタ−３−イン−２−イルオキシ）−３−メチルピラジン−２−カルボキシレート（２８４Ａ）の調製。０℃にて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−メチルピラジン−２−カルボキシレート（２．５０ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−ブチン−２−オール（０．９５ｍＬ、１２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０重量％、０．４８ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を０℃にて２時間撹拌して、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で処理して、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を減圧下で濃縮して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ブタ−３−イン−２−イルオキシ）−３−メチルピラジン−２−カルボキシレート（１．２５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ、収率４３％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２８５．０（Ｍ＋２３）＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｄｑ，Ｊ＝２．０５，６．６７Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ）．
化合物２８４の調製。ＴＦＡ（２０ｍＬ、２６９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ブタ−３−イン−２−イルオキシ）−３−メチルピラジン−２−カルボキシレート（１．８５ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＲＴにて加えた。反応混合物をＲＴにて４時間撹拌して、真空下で濃縮した。残留物を、ジオキサン（５ｍＬ）及び１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌに溶解させて、ＲＴにて３０分間撹拌し、真空下で濃縮して、（Ｓ）−５−（ブタ−３−イン−２−イルオキシ）−３−メチルピラジン−２−カルボン酸（１．３ｇ、６．３０ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｄｑ，Ｊ＝２．０５，６．６２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ
（Ｓ）−メチル５−（ブタ−３−イン−２−イルオキシ）−３−メチルピコリネート（２８５）の調製。
Figure 0006576433
 メチル５−ヒドロキシ−３−メチルピコリネート（２８５Ａ）の調製。２５０ｍＬの圧力管において、２−ブロモ−５−ヒドロキシ−３−ピコリン（２．１８ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１９．３９ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ、７４０ｍｍｏｌ）の混合物に、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３３５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（６５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＣＯガス（バルーン）で３回排気−パージした。バルブを閉じて、混合物を２４時間７０℃で加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ろ過助剤のパッドに通してろ過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ろ過助剤をＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮して、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をＮａＣｌで飽和させて、ＣＨＣｌ３中ＩＰＡの２％で抽出した（３×２０ｍＬ）。混合有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中１〜５％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、生成物をオフホワイトの固体（１．６５ｇ、８５％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽）１６８．０（Ｍ＋１）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．
（Ｓ）−メチル５−（ブタ−３−イン−２−イルオキシ）−３−メチルピコリネート（２８５Ｂ）の調製。０℃にて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−（＋）−３−ブチン−２−オール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、０．２９４ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．２ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）及びメチル５−ヒドロキシ−３−メチルピコリネート（２８５Ａ、０．７ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．０ｍＬ、５．０９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。溶液をＲＴに温めて、一晩撹拌した。アルコール、ＰＰｈ３及びＤＩＡＤの理論量の約１／４くらいを加えて、混合物を更に１．５時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチして、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、（Ｓ）−メチル５−（ブタ−３−イン−２−イルオキシ）−３−メチルピコリネート（１．９ｇ、８．６７ｍｍｏｌ、収率２０７％）を白色泡状物質として得て、それはヒドラジン副生成物で汚染されていた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽）２２０．１（Ｍ＋１）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ，ＤＩＡＤ ＯＣ−Ｈと重なる），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，４Ｈ）．
（Ｓ）−メチル５−（ブタ−３−イン−２−イルオキシ）−３−メチルピコリネート（２８５）の調製。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の上述で調製した（Ｓ）−メチル５−（ブタ−３−イン−２−イルオキシ）−３−メチルピコリネート（２８５Ｂ、汚染１．９ｇ、理論上４．１１ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（２７０ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴにて３時間撹拌した。混合物を濃縮して、大部分のＭｅＯＨを除去した。水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出して、前の工程で生じたヒドラジンを除去した。水層をＨＣｌ（５Ｎ、１．５ｍＬ）で処理して、溶液のｐＨを約３〜４にした。固体ＮａＣｌを添加して、溶液を飽和させた。混合物をＣＨＣｌ３中ＩＰＡ２％で抽出した（３×１０ｍＬ）。混合有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、濃縮して、白色固体を得たが、それはまだ純粋ではなかった。固体をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解させて、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１０ｍＬ）で抽出した。ｐＨが約３に到達するまで、混合水層をＨＣｌ（濃）で酸性化した。溶液をＮａＣｌで飽和して、ＣＨＣｌ３中ＩＰＡ２％で抽出した（３×１０ｍＬ）。混合有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、濃縮した。得られた固体をＡＣＮ（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中に懸濁させて、４８時間凍結乾燥して、白色粉体（０．７８ｇ、２工程で収率９２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽）２０６．０（Ｍ＋１）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄｑ，Ｊ＝１．９６，６．５２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ）．
（Ｓ）−３−メチル−５−（１−（オキサゾール−２−イル）エトキシ）ピラジン−２−カルボン酸（２８６）。
Figure 0006576433
 化合物２８６Ａの調製。ＤＭＦ５ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−メチルピラジン−２−カルボキシレート（７．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）及び１−（オキサゾール−２−イル）エタノール（５．１９ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（８．４６ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。ＬＣＭＳは約１０〜２０％の転換を示した。それを５５℃にて更に２４時間加熱した。ＬＣＭＳは転換＞９０％を示した。反応物をシリカゲルカラム上に直接充填して、（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜４：１〜２：１）勾配で溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−５−（１−（オキサゾール−２−イル）エトキシ）ピラジン−２−カルボキシレートを無色油状物として得た。ＡＹ−Ｈカラム（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）での超臨界ＣＯ２（ＩＰＯＨ中２０ｍＭのＮＨ３の１０％添加物）を使用し、流量１００ｍＬ／分（１００バール圧）で溶出して、この物質（５．５ｇ）をクロマトグラフ処理した。絶対立体化学を任意に割り当てた。第１のピーク（保持時間＝１．０分）は（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−５−（１−（オキサゾール−２−イル）エトキシ）ピラジン−２−カルボキシレート（２８６Ａ、２．２５ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、収率２４％）を示した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｑ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ）．第２のピーク（保持時間＝３．２分）は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−５−（１−（オキサゾール−２−イル）エトキシ）ピラジン−２−カルボキシレート（２．２３ｇ、７．３０ｍｍｏｌ、収率２４％）を示した。
化合物２８６Ｂの調製。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−５−（１−（オキサゾール−２−イル）エトキシ）ピラジン−２−カルボキシレート（２８６Ａ、２．３ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（８．３９ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を滴下して加えて、混合物をＲＴにて一晩撹拌した。ＴＦＡを真空下で除去した。残留物を１５ｍＬの１ＮのＨＣｌ水溶液で処理して、残留するＴＦＡを除去するために、真空下で共沸した（２回繰り返した）。残留物をハウスバキューム下で一晩乾燥して、ゴム状物を得た。ＬＣＭＳはゴム状物が純粋でないことを示した（一部分解）。ゴム状物をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解させて、ヨードメタン（０．５６ｍＬ、９．０４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．５６ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）で処理した。一晩撹拌した後、反応物を、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄して、乾燥し、蒸発乾固させた。フラッシュカラム（ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により、（Ｓ）−メチル３−メチル−５−（１−（オキサゾール−２−イル）エトキシ）ピラジン−２−カルボキシレート（２８６Ｂ、５４０ｍｇ、２．０５１ｍｍｏｌ、収率２７％）をゴム状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｑ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物２８６の調製。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−メチル−５−（１−（オキサゾール−２−イル）エトキシ）ピラジン−２−カルボキシレート（２８６Ｂ、５２０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、水５０ｍＬ中の水酸化リチウム水和物（２４９ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）で処理して、混合物を周囲温度にて３時間撹拌した。混合物を５ＭのＨＣｌ水溶液（１．３ｍＬ）で処理して、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、（Ｓ）−３−メチル−５−（１−（オキサゾール−２−イル）エトキシ）ピラジン−２−カルボン酸（２８６、４９０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１０．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｑ，Ｊ＝６．６７Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ）．
（Ｓ）−３−メチル−５−（１−（オキサゾール−２−イル）エトキシ）ピコリン酸（２８７）、及び（Ｒ）−３−メチル−５−（１−（オキサゾール−２−イル）エトキシ）ピコリン酸（２８８）
Figure 0006576433
 化合物２８７Ａ及び２８８Ａの調製。０℃にて、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のメチル５−ヒドロキシ−３−メチルピコリネート（１．６６ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．９１ｇ、１４．９０ｍｍｏｌ）、１−（オキサゾール−２−イル）エタノール（１．４２ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．９３ｍＬ、１４．９０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物をＲＴに徐々に温めて、一晩撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で処理し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、ＮａＯＨ（０．５Ｎ、１０ｍＬ）、水及び塩水で順次洗浄して、それからＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製した。２つの鏡像異性体の混合物を得て、ＡＹ−Ｈカラム（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）での超臨界ＣＯ２（ＥｔＯＨと２０ｍＭのＮＨ３の１５％添加物）を使用し、流量４ｍＬ／分（１００バール圧）で溶出してクロマトグラフ処理した。立体化学を任意に割り当てた。第１のピーク（保持時間＝１．５分）は、（Ｓ）−メチル−３−メチル−５−（１−（オキサゾール−２−イル）エトキシ）ピコリネート（２８７Ａ、１．２９ｇ、収率４９％）を示した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．８２（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）２．５９（ｓ，３Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）５．５７（ｑ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）．第２のピーク（保持時間＝２．１分）は、（Ｒ）−メチル−３−メチル−５−（１−（オキサゾール−２−イル）エトキシ）ピコリネート（２８８Ａ、１．１１ｇ、収率４３％）を示した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．８２（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）２．５９（ｓ，３Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）５．５７（ｑ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物２８７の調製。（Ｓ）−メチル−３−メチル−５−（１−（オキサゾール−２−イル）エトキシ）ピコリネート（２８７Ａ、１．２９ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム水和物（０．３０ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を添加した。混合物をＲＴにて１．５時間撹拌して、次に１ＮのＨＣｌ８．５ｍＬを加えて、混合物を塩水及びｉ−ＰｒＯＨ：ＣＨＣｌ３（ｖ／ｖ１：３）の混合溶媒で希釈した。水層を混合溶媒で更に抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、（Ｓ）−３−メチル−５−（１−（オキサゾール−２−イル）エトキシ）ピコリン酸をオフホワイトの固体（１．２０ｇ、収率９８％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．８４（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）２．７２（ｓ，３Ｈ）５．５１−５．６７（ｍ，１Ｈ）７．１３（ｓ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）．酸プロトンのピークはブロードである。
化合物２８８の調製。オフホワイトの固体の（Ｒ)−３−メチル−５−（１−（オキサゾール−２−イル）エトキシ）ピコリン酸（２８８）（１．２０ｇ、収率９８％）を、中間体２８７と類似の方法で合成するが、（Ｒ）−メチル−３−メチル−５−（１−（オキサゾール−２−イル）エトキシ）ピコリネート（２８８Ａ、１．１１ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）から出発した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．８４（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ）２．７２（ｓ，３Ｈ）５．６０（ｑ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｓ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）．酸プロトンのピークはブロードである。
３−クロロ−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピコリン酸（２８９）。
Figure 0006576433
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−クロロ−５−ヒドロキシピコリン酸（Ａｆｆｅｒｃｈｅｍ、０．４０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１２ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＲＴにて臭化プロパルギル（０．５６ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を４５℃まで１時間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、水及び塩水で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ：０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンで精製した。生成物を、黄色固体（０．４５ｇ、収率７８％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．５３（ｔ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）２．６３（ｔ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，１Ｈ）４．８１（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，２Ｈ）４．９８（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，２Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）．
プロパ−２−イン−１−イル３−クロロ−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピコリネート（０．４４８ｇ、１．７９５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（０．０７９ｇ、１．８８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を添加した。混合物をＲＴで１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。１ＮのＨＣｌ０．０８ｍＬを加えて、混合物を真空下で濃縮した。生成物をオフホワイトの固体（０．４５６ｇ、収率１００％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝２１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸（３００）。
Figure 0006576433
 エチル５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリネートの調製。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル５−ヒドロキシピコリネート（０．５０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の溶液に、炭酸セシウム（１．３８３ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び２，２，２−トリフルオロエチルエステル（０．９０９ｍｌ、３．９２ｍｍｏｌ）を添加して、得られた懸濁物をＲＴにて１時間撹拌した。反応物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１ＭのＬｉＣｌ（水）溶液及び塩水で洗浄して、その後硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で濃縮して、粗標題化合物を黄色油状物として得て、更に精製することなく次の工程で直接使用した。Ｍ／Ｓ ｍ／ｚ＝２３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物３００の調製。前の反応からの粗製物質をＴＨＦ（５ｍＬ）中に取り込んで、水酸化リチウム（２．０Ｍ水溶液、４．９０ｍＬ、９．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴにて１６時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ｐＨ＝１になるまで１．０ＮのＨＣｌ（水）溶液を加えて酸性化した。溶液をＤＣＭで抽出して、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体として（０．１９４ｇ、０．８７７ｍｍｏｌ、収率２６．９％）得た。Ｍ／Ｓ ｍ／ｚ＝２２１．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ５．００（ｑ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，２Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，２．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝２．９２Ｈｚ，１Ｈ）１３．００（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ）．
３，８−ジクロロ−５−フルオロ−１，７−ナフチリジン（３０１）。
Figure 0006576433
 圧力瓶に、３−クロロ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（１５ｇ、８３ｍｍｏｌ、Ａｎｉｃｈｅｍ）、ＭｅＯＨ（３４．６ｍＬ）、ＡＣＮ（１７３ｍＬ）及び１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（３０．９ｇ、８７ｍｍｏｌ）を充填して、混合物を４５℃にて１５時間加熱した。水及びＥｔＯＡｃを加えて、層を分離した。水相部分をＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで１回抽出して、混合有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、濃縮した。粗固体を最小限の量のＥｔＯＡｃで粉末化して、ろ過した。標題中間体を、ジアステレオマーの３：１混合物としてのオフホワイトの固体（１５．３４ｇ、８０％）として単離した。
バイアル瓶に、３−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−８（５Ｈ）−オン（７．５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（１３０ｍＬ）及びオキシ塩化リン（９．０９ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を充填して、混合物を７５℃にて１５時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗製物質を、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、化合物３０１（５．５７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
４−クロロ−５−フルオロ−７−メトキシキナゾリン（３０２）。
Figure 0006576433
 ２−アミノ−６−フルオロ−４−メトキシベンゾニトリルの調製。アンモニアガスを、ＤＭＳＯ（１１．８３ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンゾニトリル（１．０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）の溶液に１０分間通気した。それから反応物を封止して、９０℃にて２４時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却して、真空下で濃縮し、黄褐色残留物を得た。残留物を水で粉末化して、真空ろ過して収集して、真空下で乾燥し、標題中間体（０．９ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
５−フルオロ−７−メトキシキナゾリン−４−オールの調製。ギ酸（１１．４３ｍＬ、２９８ｍｍｏｌ）及び硫酸（０．８７ｍＬ、１６．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、２−アミノ−６−フルオロ−４−メトキシベンゾニトリル（０．９ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を１００℃にて１時間撹拌し、ＲＴに冷却して、８０ｍＬの氷水混合物内に注いだ。得られた沈殿物を、真空ろ過して収集して、真空下で乾燥し、標題中間体（０．８ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
４−クロロ−５−フルオロ−７−メトキシキナゾリンの調製。チオニルクロリド（１．４１ｍＬ、１９．３１ｍｍｏｌ）中の５−フルオロ−７−メトキシキナゾリン−４−オール（０．１２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（０．０２８ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃にて６時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に懸濁させて、ＤＣＭで抽出した。有機層を真空下で濃縮し、標題化合物（０．１３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を黄色の固体として生成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ジフルオロメチル）ピコリン酸（３０３）。
Figure 0006576433
 工程１：５−ホルミルピコリノニトリル
ＤＭＦ（８．４ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ホルミルピリジン（９４０ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）及びシアン化銅（Ｉ）（２３３μＬ、７．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１２０℃にて１．５時間撹拌して、ＲＴに冷却して、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。固体をろ過によって水層から除去して、ろ液をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して、濃縮した。粗生成物を、４０〜６０％（ヘプタン中４０％ＥｔＯＡｃ）勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、標題化合物（２３６ｍｇ、１．７８６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：５−（ジフルオロメチル）ピコリノニトリル
トルエン（０．２５ｍＬ）中の５−ホルミルピコリノニトリル（７４ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（０．２５８ｍＬ、１．４００ｍｍｏｌ）を加えて、反応物をＲＴにて一晩撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で慎重にクエンチして、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中４０〜６０％（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、標題化合物（４８ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１５５（Ｍ＋Ｈ）．
工程３：５−（ジフルオロメチル）ピコリン酸
１２Ｎの塩酸水溶液（４．３ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）中の５−（ジフルオロメチル）ピコリノニトリル（４８ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１１０℃にて１．５時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を濃縮して、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）で処理した。混合物を濃縮して、真空下で乾燥し、定量収率の標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
５−メトキシ−３−メチルピラジン−２−カルボン酸（３０４）。
Figure 0006576433
 工程１：メチル３−メチルピラジン−２−カルボキシレート
２Ｌのフラスコにおいて、３−メチルピラジン−２−カルボン酸（Ｍａｔｒｉｘ、１９．９５ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液を氷水浴で冷却して、濃硫酸（Ｆｌｕｋａ、２７．３ｍＬ、５０６ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。反応混合物を５時間８０℃まで加熱した。反応混合物は減圧下で濃縮して、残留物をＤＣＭ（７５０ｍＬ）に取り込んだ。過剰な酸をＮａＯＨ水溶液（５Ｎまたは５Ｍ、２００ｍＬ）で慎重に中和した。水層を分離して、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、標題化合物（１０６ｍｍｏｌ、７３％）１６．１５ｇを得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１５３［Ｍ＋Ｈ］＋．工程２：３−（メトキシカルボニル）−２−メチルピラジン１−オキシド
１Ｌのフラスコにおいて、メチル３−メチルピラジン−２−カルボキシレート（工程１、１６．０８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）中に懸濁させた。３−クロロベンゾペルオキソ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、２４．６２ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間７０℃まで加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）でクエンチした。層を分離して、水層を更にＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ液を濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：メチル５−クロロ−３−メチルピラジン−２−カルボキシレート
１Ｌフラスコにおいて、粗３−（メトキシカルボニル）−２−メチルピラジン１−オキシド（工程２、１７．７７ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３００ｍＬ）中に溶解させた。未希釈の三塩化ホスホリル（２９．６ｍＬ、３１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃まで加熱した。１時間後、反応混合物を濃縮して、大部分のＤＭＦを除去した。フラスコは氷水浴で冷却して、１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）をゆっくり添加して、次に８０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン（４００ｍＬ）を加えた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ろ過助剤に通してろ過した。得られたろ液を分配し、水相を８０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２×２５０ｍＬ）で更に抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮した。前記物質を１１％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用するシリカゲルを通して精製して、標題化合物（４．２９ｇ、２３ｍｍｏｌ、２２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１８７［Ｍ＋Ｈ］＋．ＣＤＣｌ３中の１Ｈ ＮＭＲ δ：８．５１（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）．
工程４：５−メトキシ−３−メチルピラジン−２−カルボン酸
フラスコにナトリウム（０．８１３ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を充填して、アルゴンでパージし、室温水浴に置いた。ＭｅＯＨ（４７．７ｍＬ、１１７９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。４０分後、メチル５−クロロ−３−メチルピラジン−２−カルボキシレート（工程３、２．２ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。容器を封止して、４５℃まで１．５時間加熱した。水酸化ナトリウム（１Ｍ、１２．９７ｍＬ、１２．９７ｍｍｏｌ）を加えて、加熱を１．５時間継続した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を最小限の量の水（５０ｍＬ）に溶解させた。水相をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で抽出して、それを破棄した。水相をＨＣｌ（５Ｍ、１１ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）で酸性化した。混合物をＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ液を濃縮して、標題化合物（２．０ｇ、１００％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１６９［Ｍ＋Ｈ］＋．ＣＤＣｌ３中の１Ｈ ＮＭＲ δ：１０．７０（ｂｒ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）．
５−クロロ−３−メトキシピコリン酸（３０５）。
Figure 0006576433
 １Ｌのフラスコにおいて、５−クロロ−３−ニトロピコリノニトリル（Ｏａｋｗｏｏｄ，６．６７ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１８５ｍＬ）中に溶解させた。溶液を０℃に冷却して、水酸化ナトリウム（３Ｍ、３６．３ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴに温めて、一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、残留物を無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に取り込んだ。ＮａＯＨ（５Ｍ、３当量、１０９ｍｍｏｌ、２２ｍＬ）を加えて、反応混合物を１時間１００℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を水（１００ｍＬ）に取り込んだ。水層をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で抽出して、それを破棄した。水相をＨＣｌ（５Ｍ、５５ｍＬ）で酸性化し、ＮａＣｌで飽和して、ＮａＣｌで飽和して、ＥｔＯＡｃ（５×７５ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた固体をＥｔ２Ｏで粉末化して、標題化合物（５．６３ｇ、３０ｍｍｏｌ、８３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１８８［Ｍ＋Ｈ］＋．ＣＤＣｌ３中の１Ｈ ＮＭＲ δ：８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８），４．０３（ｓ，３Ｈ）．
５−シアノ−３−メトキシピコリン酸（３０６）。
Figure 0006576433
 工程１：メチル５−クロロ−３−メトキシピコリネート
３５０ｍＬの再封止可能な容器において、５−クロロ−３−メトキシピコリン酸（中間体１４、７．５１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中に溶解させた。溶液を０℃に冷却して、濃硫酸（７．５７ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。容器を封止して、９５℃まで１．５時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却して、Ｎａ２ＣＯ３（１Ｍ、１４０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物は減圧下で濃縮して、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（２０％〜３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製し、標題化合物を黄色の固体（５．５９ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、６７％）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２０２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＣＤＣｌ３中の１Ｈ ＮＭＲ δ：８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．
工程２：メチル５−シアノ−３−メトキシピコリネート
３５０ｍＬの再封止可能な容器において、Ｐｄ２ｄｂａ３（１．４８７ｇ、１．６２３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（１．４４４ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、ジシアノ亜鉛（３．１８ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）及びメチル５−クロロ−３−メトキシピコリネート（工程１、５．４５５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）中に取り込んだ。反応混合物をアルゴンでパージして、その後１２０℃まで２時間加熱した。冷却時に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ろ過助剤に通してろ過し、ろ塊を１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（３３〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、標題化合物を白色固体（４．５１ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、８７％）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１９３［Ｍ＋Ｈ］＋．ＣＤＣｌ３中の１Ｈ ＮＭＲ δ：８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）．
工程３：５−シアノ−３−メトキシピコリン酸
１Ｌフラスコにおいて、メチル５−シアノ−３−メトキシピコリネート（工程２、４．５１ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７４ｍＬ）中に取り込んだ。懸濁液を０℃に冷却して、水酸化ナトリウム（１Ｍ、２４．６４ｍＬ、２４．６４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物を１００ｍＬの水に取り込み、水相をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出して、それを破棄した。水相をＨＣｌ（５Ｍ、５．１６ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）で酸性化した。水相をＤＣＭ（１１×１５０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ液を減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１７９［Ｍ＋Ｈ］＋．ＣＤＣｌ３中の１Ｈ ＮＭＲ δ：８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６），４．０８（ｓ，３Ｈ）．
５−シアノ−３−メチルピコリン酸（３０７）。
Figure 0006576433
 ＤＣＭ（９６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−３−メチルピコリネート（ＷＯ２０１２０９５５２１に記載されている手順に従って合成；４．１８ｇ、１９．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１４８ｍＬ、１９１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物は減圧下で濃縮して、残留物をＥｔＯＡｃで粉末化した。黄色スラリーを減圧下で濃縮した。残留物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｍＬ）及びヘキサン（５０ｍＬ）の３０ｍＬで粉末化して、５−シアノ−３−メチルピコリン酸（２．９１ｇ、１７．９５ｍｍｏｌ、収率９４％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
８−クロロ−５−フルオロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（３０８）。
Figure 0006576433
 工程１：３−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−８（５Ｈ）−オン
圧力瓶に、３−クロロ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（Ａｎｉｃｈｅｍ、１５ｇ、８３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３４ｍｌ）、ＡＣＮ（１７３ｍｌ）及び１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジイウムテトラフルオロボラート（Ａｌｄｒｉｃｈ、３０．９ｇ、８７ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を４５〜５０℃まで加熱した。６時間後、追加の１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジイウムテトラフルオロボラート（２．５ｇ）を加えて、加熱を一晩継続した。水及びＥｔＯＡｃを冷却した反応混合物に加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出して、混合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ろ液を減圧下で濃縮して、残留物をＥｔＯＡｃで粉末化した。固体をろ別して、標題化合物（１５．３４ｇ、６６．５ｍｍｏｌ、収率８０％）を白色固体として単離した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：５−フルオロ−６−メトキシ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
圧力瓶に、Ｐｄ（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ、１．０３２ｇ、１．１２７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、６’−ジメトキシビフェニル（Ｓｔｒｅｍ、１．１５７ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、２．４８２ｇ、２１．１４ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−８（５Ｈ）−オン（工程１、３．２５ｇ、１４．０９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（７０ｍｌ）を充填した。瓶をアルゴンでパージし、反応混合物を１１０℃まで１時間加熱した。粗製反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ろ過助剤のパッドに通してろ過し、ろ塊をＭｅＯＨで洗浄した。混合ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭで粉末化した。固体をろ別して、ＤＣＭで洗浄した。標題化合物（２．２７ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ、収率７３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：８−クロロ−５−フルオロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
圧力瓶に、５−フルオロ−６−メトキシ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（工程３、２．２７ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（４１ｍｌ）及びオキシ塩化リン（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．３５ｍｌ、３５．９ｍｍｏｌ）を充填した。瓶を封止して、反応混合物を７５℃まで一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィにより（勾配０〜２０％（ＤＣＭ中の１０ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）で精製して、て標題化合物（１．２ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、収率５６％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
５−（シアノメトキシ）−３−メチルピコリン酸（３０９）。
Figure 0006576433
 工程１：メチル５−（シアノメトキシ）−３−メチルピコリネート
ＤＭＦ（４８．２ｍＬ）中のメチル５−ヒドロキシ−３−メチルピコリネート（０．８０６３ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、工程３の中間体３８）及び炭酸セシウム（０．７７ｍｌ、９．６５ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）の懸濁液に、ブロモアセトニトリル（０．３３６ｍｌ、４．８２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）を添加した。反応混合物をＲＴにて４時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ろ液を真空下で濃縮した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．６７（ｓ，３Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）４．８８（ｓ，２Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
工程２：５−（シアノメトキシ）−３−メチルピコリン酸
ＡＣＮ（４．３４ｍｌ）中のメチル５−（シアノメトキシ）−３−メチルピコリネート（０．８９５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．３５４ｍｌ、８．６８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）の溶液に、クロロトリメチルシラン（１．１０２ｍｌ、８．６８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）を加えた。反応混合物を７０℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、１０％のチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ろ液を真空下で濃縮して、５−（シアノメトキシ）−３−メチルピコリン酸を得て、更に精製することなく使用した。ＭＳ ｍ／ｚ＝１９２．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下のカルボン酸中間体を、以下に記載する既存の文献手順に従って合成した。
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
５−シアノピリミジン−２−カルボン酸（３２２）。
Figure 0006576433
 工程１：メチル５−ブロモピリミジン−２−カルボキシレート
室温にて、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸（３．２２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（４．０ｍＬ、５６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間加熱還流し、室温に冷却して、減圧下で濃縮した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃで希釈して、分液漏斗へ移した。水相をＥｔＯＡｃで抽出して（４回）、混合有機抽出物を塩水で洗浄して（１回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、濃縮し、メチル５−ブロモピリミジン−２−カルボキシレート（２．３０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、収率６７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２１６．９（Ｍ＋Ｈ）．Ｃ６Ｈ５ＢｒＮ２Ｏ２に対する計算値２１６．０．
工程２：メチル５−シアノピリミジン−２−カルボキシレート
１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、メチル５−ブロモピリミジン−２−カルボキシレート（２．３０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及びシアン化銅（Ｉ）（１．９２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡ（２１ｍＬ）を加えた。５分間溶液に窒素を通気することにより、反応混合物を脱気した。反応混合物を１１０℃まで２日間加熱し、室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、ガラスフリット（媒質）に通してろ過した。このろ液を分液漏斗に移した。水相をＥｔＯＡｃで抽出して（４回）、混合有機抽出物を塩水で洗浄して（１回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、濃縮し、黄色油状物を得た。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製（８０ｇ、ヘプタン中５％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により、メチル５−シアノピリミジン−２−カルボキシレート（０．８３ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、収率４８％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１６４．０（Ｍ＋Ｈ）．
工程３：５−シアノピリミジン−２−カルボン酸
０℃にて、ＴＨＦ（２．６ｍＬ）中のメチル５−シアノピリミジン−２−カルボキシレート（０．１１ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）溶液に、水（０．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（３０ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を０℃にて２０分間撹拌して、１ＭのＨＣｌ（０．７０ｍＬ）を加えた。反応混合物を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥して、メチル５−シアノピリミジン−２−カルボキシレート（０．１１ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）を白色固体として得て、更に精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１４８．０（Ｍ−Ｈ）．
５−エチニルピコリン酸（３２３）。
Figure 0006576433
 工程１：メチル５−（（トリエチルシリル）エチニル）ピコリネート
ガラスマイクロ波反応容器に、メチル５−ブロモピリジン−２−カルボキシレート（０．９５ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）、（トリエチルシリル）アセチレン（３．７３ｍＬ、２０．８１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．６１ｇ、０．５２７ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、ＴＥＡ（４．８２ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１９８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を充填した。反応混合物を撹拌して、３０分間７０℃にて、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器で加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ろ過助剤に通してろ過し、濃縮した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水及び塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルプラグ上へ吸着させて、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの０％〜４０％勾配で溶出する、シリカゲルカラムでクロマトグラフ処理して、メチル５−（（トリエチルシリル）エチニル）ピコリネート（１．６８ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．０．
工程２：５−エチニルピコリン酸
ＴＨＦ（１２．１１ｍｌ）中のメチル５−（（トリエチルシリル）エチニル）ピコリネート（１．６８ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＢＡＦ、ＴＨＦ中１．０Ｍ（６．６８ｍｌ、６．６８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応物をＲＴにて６時間撹拌した。反応物を濃縮した。粗生成物をシリカゲルプラグ上へ吸着させて、ヘキサン中１０％〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中１％ＨＯＡｃ勾配で溶出する、シリカゲルカラムでクロマトグラフ処理して、５−エチニルピコリン酸（０．０５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４７．９．
５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピコリン酸（３２４）。
Figure 0006576433
 工程１：メチル５−ブロモピコリネート
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）／トルエン（２０ｍｌ）中の５−ブロモピコリン酸（２．０ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＭＳ−ジアゾメタン（Ｅｔ２Ｏ中２０Ｍ；５．４７ｍｌ、１０．９４ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を滴下して加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。追加のＴＭＳ−ジアゾメタン０．２当量（０．９９ｍＬ）を加えて、反応物を１．５時間撹拌した。反応物を濃縮して、茶色固体を更なるワークアップをせずに次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．９．
工程２：メチル５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピコリネート
トルエン（５０ｍＬ）中のメチル５−ブロモピコリネート（０．６０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）溶液に、トリブチル（プロパ−１−イン−１−イル）スタンナン（１．０１ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）を加えた。反応物を１００℃にて一晩撹拌した。反応物をＲＴに冷却して、濃縮した。残留物を１０重量／重量％のＫＦシリカのプラグ上へ吸着させて、ヘキサン中１０％〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出する、シリカゲルカラムでクロマトグラフ処理して、メチル５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピコリネート（０．１８、１．０５ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７６．０．
工程３：５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピコリン酸
ＴＨＦ（３．４８ｍｌ）中のメチル５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピコリネート（０．１８ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化ナトリウム１．０Ｎ溶液（１．０５ｍＬ、１．０４５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。塩化水素（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ溶液、０．２６ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えて、反応物を更に１０分間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピコリン酸を淡黄色固体として得た。前記物質を更に精製することなく、理論上の収率を仮定して使用した。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６２．１．
（５Ｓ）−メチル−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（４５６Ｍ）。
Figure 0006576433
 ２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（４５６Ａ）の調製。ＤＭＦ（２．０Ｌ）中の２−フルオロ−３−メチル安息香酸（２４０ｇ、１．１６モル）の溶液に、０℃にてＤＩＰＥＡ（５４２ｍＬ、３．１２モル）、次にＨＡＴＵ（７１０ｇ、１．８７モル）を添加した。反応混合物を０℃にて１０分間撹拌して、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１６７ｇ、１．７１モル）を０℃で加えた。次に得られる反応混合物を、ＲＴにて１２時間撹拌した。次に反応混合物を水（３．０Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５．０Ｌ）。混合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして得た生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、化合物４５６Ａ（２７０ｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．
１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）エタノン（４５６Ｂ）の調製。ＴＨＦ（２．７Ｌ）中の化合物４５６Ａ（２７０ｇ、１．３７モル）の溶液に、−７８℃にてメチルマグネシウム臭化物（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、１．８２Ｌ、５．４８モル）を滴下して加えた。得られた混合物を−７８℃にて１時間撹拌した。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム（５．０Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５．０Ｌ）。混合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。このように得た混合物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、化合物４５６Ｂ（２００ｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６８−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４５６Ｃ）の調製。ＴＨＦ（２．０Ｌ）中の化合物４５６Ｂ（２００．０ｇ、１．３２モル）溶液に、ＲＴにて、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２３９ｇ、１．９７モル）、次にチタンテトラエトキシド（８９９ｇ、３．９４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。それをＲＴに冷却して、塩水（１Ｌ）でクエンチした。このように得た沈殿物をろ過し、ＥｔＯＡｃ（３×１．０Ｌ）で完全に洗浄した。層を分離して、有機層を減圧下で濃縮して、初期混合物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、化合物４５６Ｃ（２３０ｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２５６．２．
（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）ブタノエート（４５６Ｄ）の調製。ＴＨＦ（２．５Ｌ）中の亜鉛粉末（５８９ｇ、９．０１ｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＭＳＣｌ（９２ｍＬ、７２１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を次に、６０℃にて４５分間加熱した。次に反応混合物を３５℃に冷却し、ｔ−ブチルブロモアセテート（２８４ｍＬ、２．２５ｍｏｌ）を６時間かけて添加し（内部温度は４５℃を超えなかった）、反応混合物を５５℃まで６０分間加熱した。それから反応混合物をＲＴに冷却して、３０分間放置した。新たに調製したＺｎ試薬を、０℃にて、ＴＨＦ（２．０Ｌ）中の化合物４５６Ｃ（２３０ｇ、９０１ｍｍｏｌ）溶液にカニューレを介して滴下して加えた。得られる反応混合物を、ＲＴにて１２時間撹拌した。それからそれを飽和ＮＨ４Ｃｌ（３．０Ｌ）でクエンチし、２時間（すべての白色沈殿物が溶解するまで）撹拌した。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（３×３．０Ｌ）で抽出した。混合有機層を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、橙色油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物４５６Ｄ（２７０ｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９５（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），３．２７−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３７２．２．
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４５６Ｅ）の調製。乾燥ＴＨＦ（２．５Ｌ）中の化合物４５６Ｄ（２７０ｇ、７２７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲＴにて、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、７２７ｍＬ、１４５４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物をＲＴにて３０分間撹拌し、それから０℃に冷却した。ＭｅＯＨ（２９４ｍＬ）をゆっくりと添加した。次に反応混合物を、ＲＴにて１２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（２．５Ｌ）でクエンチした。次に反応物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２．０Ｌ）。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。このように得た物質をヘキサン（１．０Ｌ）で粉末化して、ろ過した。固体を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、化合物４５６Ｅ（１７０ｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），４．７４−４．７１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３０２．２．
Ｎ−（（Ｓ）−２−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４５６Ｆ）の調製。０℃にて、ＤＭＳＯ（８５０ｍＬ）及びＤＣＭ（１７００ｍＬ）中の化合物４５６Ｅ（１７０ｇ、５６４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２９５ｍＬ、１６９２．６ｍｍｏｌ）、次にピリジン三酸化硫黄（１３５ｇ、８４６．３ｍｍｏｌ）を加えた。それから反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、次に水（２５００ｍＬ）で処理して、ＤＣＭ（３×２０００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。このように得た生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物４５６Ｅ（１４０ｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６２（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｑ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３００．２．
（Ｓ）−２−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシブタン−２−アミン（４５６Ｇ）の調製。ＭｅＯＨ（７００ｍＬ）中の化合物４５６Ｆ（１４０ｇ、４６８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４．０３ｇ、２３．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で１２時間撹拌した。次に溶液をＲＴに冷却して、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ溶液、１２９ｍＬ、５１６ｍｍｏｌ）で滴下処理した。その後、反応混合物をＲＴにて３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、このように得た物質をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２Ｌ）で処理した。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。混合有機抽出物は塩水（１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過して、減圧下で濃縮し、淡黄色油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物４５６Ｇ（９０ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０１（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．８６（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ）２．４０−２．３０（ｍ，５Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，３Ｈ）．ＮＨ２のピークは非常にブロードだった。ＭＳ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２４２．２．
（Ｓ）−４−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン（４５６Ｈ）の調製。０℃の窒素下にて、ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の化合物４５６Ｇ（６０ｇ、２４９．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（３６．９ｍＬ、２７４．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応温度は、添加中、０〜５℃の間で維持した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、残留物を氷浴で冷却した。濃硫酸（１２０ｍＬ）を次に滴下して加えた。得られた溶液を２時間７０℃で撹拌した。次いで混合物を０℃に冷却して、氷に注いだ。スラリーにＥｔＯＡｃ（５．０Ｌ）を加えて、二相溶液を０℃に冷却し、１０ＭのＮａＯＨ水溶液の非常にゆっくり添加してｐＨ約１２に塩基性化した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５Ｌ）で抽出した。混合有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製して、化合物４５６Ｈ（１８．０ｇ、収率３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３５−６．２０（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ２のピークは非常にブロードだった。ＭＳ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２３７．０．
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）カルバメート（４５６Ｉ）の調製。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物４５６Ｈ（２１ｇ、８９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲＴにてジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（４２．７ｇ、１９６．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．５４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を次に、５０℃にて３時間加熱した。得られた混合物をＲＴに冷却して、水（１Ｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（２００ｍＬ：１００ｍＬ：１００ｍＬ）の混合溶媒に取り込んで、水酸化リチウム一水和物（１１．１９ｇ、２６９．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５０℃で４０分間加熱した。次に得られた混合物をＲＴに冷却して、水（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。混合有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、このように得た生成物をヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィで精製して、化合物４５６Ｉ（２２ｇ、７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．２４−６．１７（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）．ＮＨのピークは観察されなかった。ＭＳ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３３７．０．
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（４５６Ｊ）の調製。ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の化合物４５６Ｉ（２２ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃にてＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７２ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を加えた。それから反応混合物を−７８℃にて１５分間撹拌し、次にＳＥＭクロリド（１２．０ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をＲＴにゆっくり温め、ＲＴにて３時間撹拌した。得られた混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥した。このように得た生成物をヘキサン中５％ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィで精製して、化合物４５６Ｊ（２５ｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）６．２９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．６１（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），０．９７−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．０３（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝４６７．２．
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−４−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボン酸（４５６Ｋ）の調製。−７８℃にてＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の化合物４５６Ｊ（２４．０ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、６４．５ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、反応混合物を−７８℃にて２０分間撹拌した。炭酸ガスを５分間反応混合物にパージして、得られた混合物をＲＴに温めた。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍＬ）。混合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。このように得た生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物４５６Ｋ（１７ｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９３（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），０．９９−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．０３（ｓ，９Ｈ）．−ＣＯＯＨプロトンは観察されなかった。ＭＳ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝５１１．２．
（Ｓ）−メチル−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−４−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキシレート（４５６Ｌ）の調製。ＲＴにて、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の化合物４５６Ｋ（１７．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（９．２０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）、次にヨードメタン（２．９１ｍＬ、４６．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで３時間撹拌した後、それを水（１Ｌ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×５００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。このように得た生成物をヘキサン中５％ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィで精製して、化合物４５６Ｌ（１３．０ｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），０．９２−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．０２（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝５２５．２．
（５Ｓ）−メチル−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（４５６Ｍ）の調製。ＲＴにて、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（６．０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．０６ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌して、それはＲＴにてＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の化合物４５６Ｌの溶液にカニューレで加えた。反応混合物をＲＴで１時間撹拌して、次にそれを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層は、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濃縮した。粗生成物をヘキサン中５％ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、化合物４５６Ｍ（７．５ｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．６７（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．２６−１．２２（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．０２（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝５３９．１．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（４５６）。
Figure 0006576433
 標題化合物を、中間体２０６に関して記載した手順を使用して４５６Ｍから調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ６．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．０３，６．１６Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．９３，５．６７Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，３Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．２４，９．００Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．８７，９．５９Ｈｚ，１Ｈ），０．７２−０．８２（ｍ，１Ｈ）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリル（４５７）。
Figure 0006576433
 （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸（４５７Ａ）の調製。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２１４Ｊ、２．８０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ナトリウムメトキシド粉末（２．５０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた懸濁液をＲＴにて１８時間撹拌して、次にそれを水で希釈し、５ＮのＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。形成した固体をろ過して、乾燥し、標題化合物（４５７Ａ、２．０７ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。このように得た生成物を、更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６０４．２（Ｍ＋２Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１−カルバモイル−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（４５７Ｂ）の調製。標題化合物４５７Ｂ（０．８２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、収率８２％）を、中間体２４３Ａに関して記載する手順に従って、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸、４５７Ａ（１．００ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、及び、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．４０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を使用して、調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６０２．１／６０３．１（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：８．１２（ｄ，Ｊ＝２．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．９３（ｍ，１Ｈ），５．４７−５．７０（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１０．５２Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１０．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．６６−３．７４（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．７５，９．６５Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．５８（ｍ，９Ｈ），１．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６１，６．９４，９．７２Ｈｚ，２Ｈ），０．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．１２，７．６０Ｈｚ，１Ｈ），−０．０７（ｓ，９Ｈ）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（４５７Ｃ）の調製。標題化合物４５７Ｃ（０．５０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、収率１００％）を、中間体２１８Ｃに関して記載する手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１−カルバモイル−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート、４５７Ｂ（０．８０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を使用して調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３７０．０／３７２．９（Ｍ＋Ｈ）。
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリル（４５７Ｄ）の調製。標題化合物４５７Ｄ（０．２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、収率４２％）を、中間体２４３Ｄに関して記載する手順に従って、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド、４５７Ｃ（０．５０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．６４ｍＬ、９．４３ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ無水酢酸（０．７５ｍＬ、５．３９ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニアを使用して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３５３．１／３５５．０（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：８．１１（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），５．２０−４．２０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０２，９．９８Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．０６，９．９８Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．１６，７．９２Ｈｚ，１Ｈ）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２−メトキシメトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリルの調製。標題化合物４５７（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率３０％）を、中間体２１８に関して記載する手順に従って、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリル、４５７Ｄ（０．２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．１４ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（ｉ）（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、（＋）−Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ”−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、及び１ＭのトリメチルホスフィンＴＨＦ溶液（１．１３ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を使用して調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２９０．２（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：７．５６（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７８−４．０４（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．１１，９．８７Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．１４，１０．０８Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．１４，７．８９Ｈｚ，１Ｈ）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−１−（メトキシトリジュウテリオメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（４５８）。
Figure 0006576433
 化合物４５８Ａの調製。ＲＴにて、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０３Ｉ、３６ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、６６．３ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を添加した。それから容器にＭｅＯＨ（２１．５０ｍＬ、５３１ｍｍｏｌ）を充填し、ガス発生は、反応温度が３３℃まで上昇することで明白であった。溶液を１時間撹拌し、０℃に冷却して、それを１／２飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１５０ｍＬを添加漏斗を介して添加することでゆっくりクエンチした。それから混合物を、２：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で２回抽出した。混合有機層を、飽和ＮａＣｌ（２×５０ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）、次に再度飽和ＮａＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮し、次にシリカゲルクロマトグラフィ（０〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（４５８Ａ、２７．２ｇ、５２．８ｍｍｏｌ、収率８０％）を結晶化した軽い無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物４５８Ｂの調製。０℃にてＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（４５８Ａ、１．０５ｇ、２．０４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．４４ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を、６℃の内部温度を超えない速度で滴下して加えた。１５分後、トリジュウテリオメチルヨウ化物（０．１７ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０℃まで温めて、１８時間撹拌した。それから反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチして、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を２：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。それから有機層を１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）で、続いて飽和ＮａＣｌ（２×５ｍＬ）で洗浄した。それから有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ろ過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（メトキシトリジュウテリオメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（４５８Ｂ、１．０２ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、収率９４％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物４５８Ｃの調製。０℃の窒素下にて、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（メトキシトリジュウテリオメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（４５８Ｂ、１．０２ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を含有する１００ｍＬの一つ口丸底フラスコに、硫酸（３．５８ｍＬ、６７．１０ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、反応物を冷却浴から取り出して、手で振り動かして、次に３０分間２０℃で撹拌した。前記物質を０℃に冷却して、硝酸ナトリウム（０．１６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１５分間撹拌し、次に更に硝酸ナトリウム（０．１６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０℃で１時間撹拌して、次にそれを通常の氷（３００ｍＬ）／ＤＣＭ（１００ｍＬ）の混合物に滴下して加えた。添加後、水（５００ｍＬ）を加えて、急速に撹拌した混合物に、リン酸三カリウム（１４．２５ｇ、６７．１０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加えた（ｐＨ約７）。有機層を分離して、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、次に０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ勾配で生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィ（４０ｇ）を介して精製して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−１−（メトキシトリジュウテリオメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（４５８Ｃ、０．４８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、収率７２％）を黄色の結晶性固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．４７−８．５２（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９３，６．３１，９．１５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｔ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．０６，９．１９Ｈｚ，１Ｈ），０．７９−０．８４（ｍ，１Ｈ）．
化合物４５８の調製。２０℃にて、ＨＯＡｃ（４ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−１−（メトキシトリジュウテリオメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（４５８Ｃ、４８０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、亜鉛（４５３ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した。１時間後、懸濁剤をろ過して、金属残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で十分に洗浄した。それからろ液を、３０％のＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）の冷却した（０℃）混合物に滴下して加えた。有機層及び水層の分離後、水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で更に抽出した。混合有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−１−（メトキシトリジュウテリオメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンを黄色膜状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（メチルカルバモイル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（４５９）。
Figure 0006576433
 標題化合物を、中間体２２１Ｄに関して記載する手順に従って、（１Ｓ，５Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸２２１Ａと反応させるためにメチルアミンを使用して、合成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ６．９２−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，１１．５４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．９３，６．６５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｔｄ，Ｊ＝３．３７，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，３Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．７３，９．２９Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．０９，９．５９Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），０．９２−１．０２（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．２８，６．４６Ｈｚ，１Ｈ），０．０２（ｓ，９Ｈ）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（４６０）。
Figure 0006576433
 ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１−ホルミル−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（４６０Ａ）の調製。標題化合物（７．５９ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ、収率７６％）を、中間体２１８Ａに関して記載する手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート、２１４Ｋ（１０ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１２．０６ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）及び三酸化硫黄ピリジン錯体（６．９０ｇ、４３．４０ｍｍｏｌ）を使用して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５７４．１／５７６．１（Ｍ＋Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（４６０Ｂ）の調製。標題化合物（７．４３ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ、収率９４％）を、中間体２１８Ｂに関して記載する手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１−ホルミル−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（４６０Ａ、７．５９ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ）及びデオキソフルオル（ｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒ）溶液（８．５１ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ）を使用して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５９６．０／５９８．１（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：８．１６−８．３４（ｍ，２Ｈ），５．５１−６．０３（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１０．０８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１０．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．８３（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．１３−１．４０（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．０９（ｍ，２Ｈ），−０．０６（ｓ，９Ｈ）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（４６０Ｃ）の調製。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート、４６０Ｂ（４．６８ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（４．２４ｇ、７８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。懸濁液をＲＴで３０分間撹拌し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。その混合有機層を乾燥させた後、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメートを得た。ジオキサン５ｍＬ中のこうして得た生成物を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．８７ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を８５℃まで２時間加熱して、次に水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。混合有機層を濃縮して、残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）で精製して、標題化合物（４６０Ｃ、０．５５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３７８．０／３８０．１（Ｍ＋Ｈ）。
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（４６０）の調製。標題化合物（０．１７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、収率４１％）を、２１８に関して記載する手順に従って、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（４６０Ｃ、０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．３４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ”−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０４ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び１ＭのトリメチルホスフィンＴＨＦ溶液（３．９７ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を使用して調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３１５．２（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．３５−５．９３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１２−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ），０．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−１１６．６３（ｄ，１Ｊ＝２７６．２Ｈｚ，１Ｆ），−１１９．２１（ｄ，１Ｊ＝２７６．２Ｈｚ，１Ｆ）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−アミノフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−（モルホリノ）メタノン（４６１）。
Figure 0006576433
 化合物４６１Ａの調製。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．８２ｇ、１７．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２０℃にて、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２３７Ａ、２．５ｇ、７．００ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（０．０２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を、前記混合物に添加し、次に水（１０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．８８ｇ、２０．９９ｍｍｏｌ）水溶液を添加した。懸濁液を３６時間２０℃で撹拌した。それから反応物を１：１ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１５０ｍＬ）と０．５ＭのＫＨ２ＰＯ４（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を更に塩水で洗浄した（２×２５ｍＬ）。それから有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸（４６１Ａ、３．７６ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５６６．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９３，６．５０，９．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．２１（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），１．６３−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．５２（ｍ，１８Ｈ），１．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．９１，９．１９Ｈｚ，１Ｈ），０．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．１１，６．８５Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物４６１Ｂの調製。２０℃にてＤＭＦ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸（４６１Ａ、２７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１１２μＬ、０．６４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２４６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２０分間撹拌し、次にモルホリン（６０μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）でクエンチし、それから２：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタン（３０ｍＬ）と水（７５ｍＬ）の間で分配した。有機層を水（７５ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で更に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（２０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−（モルホリノ）メタノン（４６１Ｂ、３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を白色泡状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝６３６．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
化合物４６１の調製。氷ＨＯＡｃ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−（モルホリノ）メタノン（４６１Ｃ、３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、亜鉛（１６０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、反応混合物をろ過して、固体をＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。それからろ液を０℃に冷却し、３０％のＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）、次に水（５０ｍＬ）をゆっくり加えた。有機層を分離し、塩水（１０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜２．５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、（１Ｓ、５Ｓ、６Ｓ）−メチル３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−アミノフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−（モルホリノ）メタノン（４６１、９２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率３２％）を無色膜状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝６０５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ６．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７０（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，１８Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．５８，９．４９Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，１Ｈ）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−１−（エトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（４６２）。
Figure 0006576433
 標題の化合物を、中間体４５８に関して記載したものに類似する方法で、ヨードエタンに置き換えて調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（４６３）。
Figure 0006576433
 標題化合物を、中間体２１１に関して記載した手順を使用して、４５６Ｍから調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ６．５７−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝３．０３，５．７７Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．８１（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，３Ｈ），１．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．３４，９．８８Ｈｚ，１Ｈ），１．７３−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．１６，９．８８Ｈｚ，１Ｈ），０．７９−０．８６（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）−５（ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（２９０）。
Figure 0006576433
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−（−）−３−ブチン−２−オール（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、０．９１ｍＬ、１１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３６ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＲＴで１５分間撹拌し、それからＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（２７２Ａ、２．００ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。混合物をＲＴに徐々に温めて、５時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、それから混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。このように得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物２９０Ａ及びトランスエステル化生成物２９０Ｂの混合物を無色油状物（１．３５ｇ）として得た。
上述の生成物（１．３５ｇ）、水酸化リチウム水和物（０．４６ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の懸濁液を、転換が完了するまで、５０℃で加熱した。１ＮのＨＣＬ（１２ｍＬ）を加えて、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、（Ｓ）−５−（ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（２９０）を白色固体体（０．９６ｇ、２工程で収率５４％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１９３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．０１（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｑ，Ｊ＝２．０５，６．６８Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）．
（Ｒ）−５−（ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（２９１）。
Figure 0006576433
 標題化合物を、中間体２９０に関して記載する手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロピラジン−２−カルボキシレート２７２Ａと反応させるために（Ｒ）−ブタ−３−イン−２−オールを使用して合成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１９３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．０１（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｑ，Ｊ＝２．０５，６．６８Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）．
（Ｓ）−５−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピラジン−２−カルボン酸（２９２）。
Figure 0006576433
 標題化合物を、中間体２９０に関して記載する手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロピラジン−２−カルボキシレート２７２Ａと反応させるために（Ｓ）−（＋）−１−メトキシ−２−プロパノールを使用して合成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２１３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．９５（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝３．７２，６．３６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ）．
５−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）ピラジン−２−カルボン酸（２９３）。
Figure 0006576433
 標題化合物を、中間体２９０に関して記載する手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロピラジン−２−カルボキシレート２７２Ａと反応させるために１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールを使用して合成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．８５−９．１４（ｍ，１Ｈ），８．２４−８．３８（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ）．
５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン）−２−カルボン酸（２９４）。
Figure 0006576433
 標題化合物を、中間体２７４に関して記載する手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロピラジン−２−カルボキシレート２７２Ａと反応させるために（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタノールを使用して合成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．９７（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２−フルオロ−５−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸（２９５）。
Figure 0006576433
 （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２９５Ａ）。標題化合物（４．２７ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、収率９３％）を、中間体２１８に関して記載する手順に従って、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート、２１７Ｉ（５．１６ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２．７８ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（ｉ）（０．２４ｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ”−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．４０４ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）、（＋）−Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（０．５０８ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）及び１．０ＭのトリメチルホスフィンＴＨＦ溶液（１７．１０ｍｌ、１７．１０ｍｍｏｌ）を使用して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２−フルオロ−５−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２９５Ｂ）。ＤＭＦ（１５ＭＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート、２９５Ａ（４．２７ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）、５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボン酸、２７２（２．２８ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（３．３０ｍＬ、２３．７３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６．０２ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴにて２時間撹拌し、次に水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層を合わせて、濃縮して、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を使用して単離して、標題化合物（５．１６ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝７４４．２（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．４８（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９５−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．６３，６．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．９９，１１．６２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１０．５２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１０．５２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｑ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．７８（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．４７−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９４−１．０２（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ−７３．６１（ｓ，３Ｆ），−１１６．７０（ｓ，１Ｆ）．
化合物２９５（１．３ｇ、１．７８１ｍｍｏｌ、収率９６％）を、２２１Ａに関する手順に従って、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２−フルオロ−５−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート、２９５Ｂ（１．３７ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を使用して、調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝７３０．１（Ｍ＋Ｈ）。
５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸（２９６）。
Figure 0006576433
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル５−ヒドロキシピコリネート（０．５０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ，Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の溶液に、炭酸セシウム（１．３８ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．９１ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液をＲＴで１時間撹拌した。それから反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で濃縮して、黄色油状物のメチル５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリネートを得て、更に精製することなく、次の工程で直接使用した。Ｍ／Ｓ ｍ／ｚ＝２３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
上述の反応からのメチル５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリネートをＴＨＦ（５ｍＬ）に取り込んで、水酸化リチウム（２．０Ｍ、４．９０ｍＬ、９．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴにて１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ｐＨ＝１（ｐＨ紙で）になるまで、１．０ＮのＨＣｌ（水）溶液で酸性化した。溶液をＤＣＭで抽出して、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で濃縮して、５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸（２９６）（０．１９ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、収率２７％）を白色固体として得た。Ｍ／Ｓ ｍ／ｚ＝２２１．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ５．００（ｑ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，２Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，２．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝２．９２Ｈｚ，１Ｈ）１３．００（ｂｒ．，１Ｈ）．
一般的なアミド形成手順:
方法Ａ、方法Ｂ、方法Ｄ、方法Ｆ１／２、方法Ｈ及び方法Ｊを、本発明の最終的な化合物を調製するために、本明細書に示す所望の酸にアニリンコア中間体を連結するために使用した。
一般的ＳＮＡｒアミノ化法：
方法Ｃ、方法Ｅ及び方法Ｇを、本発明の最終的な化合物を調製するために、本明細書に示す所望のアニリンコア中間体で、ＡｒＸ中間体においてＸをＳＮＡｒ置換する（Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ）ために使用した。
方法Ａ：溶媒としてのＤＭＦ中のプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）手順
実施例３：Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミドの合成
Figure 0006576433
 ０℃にてＤＭＦ（５ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（中間体２０４）（７２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び５−シアノ−３−メチルピコリン酸（中間体２６７）（６５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、３４０μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃にて３０分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、出発原料アニリン（２０４）の存在を示した。更に３４μＬのプロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）を加えた。反応物を０℃にて更に３０分間撹拌した。それを飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（２回）。混合有機抽出物を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（１２ｇのＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラム、０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、Ｎ−（３−（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド（実施例３、７２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率６５％）を白色粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝１０．００（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，４．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−４．６７（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄｄｔ，Ｊ＝２．１，６．７，９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１１−１．０２（ｍ，１Ｈ），０．５４（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）．
上述の一般的アミド化法Ａと類似または似ている手順を用いて、適切なアニリン及びカルボン酸中間体を反応させて、表１及び表１’にあげる４４の実施例を提供した。
Figure 0006576433
Figure 0006576433
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Figure 0006576433
Figure 0006576433
方法Ｂ：溶媒としてのＤＭＡｃ中のプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）手順
実施例９４：Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド。
Figure 0006576433
 プロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、２７９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、０℃にてＤＭＡｃ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（中間体２１１、７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び５−シアノ−３−メチルピコリン酸（中間体２６７、４６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を０℃にて０．５時間、次いでＲＴにて２時間撹拌した。反応混合物を、追加の５−シアノ−３−メチルピコリン酸（１５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）で、続いてＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理して、ＲＴにて４８時間撹拌した。それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離して、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、濃縮した。得られた粗黄色油状物を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ中３５〜６５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド（実施例９４、６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率６４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８６（ｂｒ．，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝１．５７Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．７５，１２．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ．，２Ｈ），５．８１−６．０３（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１５．５０（ｄ，１Ｊ＝２７３．９６Ｈｚ，１Ｆ），−１１８．００（ｄ，１Ｊ＝２７３．９０Ｈｚ，１Ｆ），−１３７．９５（ｄ，２Ｊ＝２２．５６Ｈｚ，１Ｆ），−１４２．８０（ｄ，２Ｊ＝２２．６６Ｈｚ，１Ｆ）．
上述の一般的アミド化法Ｂと類似または似ている手順を用いて、適切なアニリン及びカルボン酸中間体を反応させて、表２及び表２’にあげる３０の実施例を提供した。
Figure 0006576433
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Figure 0006576433
Figure 0006576433
方法Ｃ：ｉＰｒＯＨ中のＳＮＡｒ
実施例５４：８−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル。
Figure 0006576433
 イソプロピルアルコール（２．０ｍＬ）中の（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール（中間体２０６、７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、８−クロロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（中間体２５４、５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間油浴で７５℃に加熱した。反応混合物をＲＴに冷却して、ＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ＝９／１（４０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して、減圧下で濃縮して、黄色固体を得た。それを、ＤＣＭ中３５〜７５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇ）で精製して、８−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（実施例５４、９７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率８６％）を黄色の結晶性固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７６（ｂｒ．，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｂｒ．，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｂｒ．，２Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｍ．，１Ｈ），０．６０（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３８．７０（ｄ，Ｊ＝２２．５９Ｈｚ，１Ｆ），−１４６．０８（ｄ，Ｊ＝２２．５９Ｈｚ，１Ｆ）．
上述の一般的ＳＮＡｒ法Ｃと類似または似ている手順を用いて、適切なアニリン及びＡｒＸ（Ｘ＝Ｃｌ／Ｂｒ）中間体を反応させて、表３及び表３’にあげる１９５の実施例を提供した。
Figure 0006576433
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方法Ｄ：溶媒としてのＤＣＭ中のプロピルホスホン酸酸無水物（Ｔ３Ｐ）手順
実施例８１０：Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド。
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 ０℃の窒素下にて、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（中間体２１６、１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（中間体２７３、１１９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−プロパンホスホン酸環状無水物（ＥＯＡｃ中５０重量％溶液、４６５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後冷却浴を取り除いて、濁った反応混合物を１８時間ＲＴにて撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈して、氷浴で冷却した０．２ＮのＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）に注入した。混合物を１５分間撹拌し、次に分液漏斗へ移した。層を分離した。水層を更にＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を混合して、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇ、ヘキサン中２５〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配を使用する）で精製して、Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド（実施例８１０、１０１ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、収率６０％）をオフホワイトの結晶性固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６４（ｂｒ．，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．９７（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｂｒ．，２Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，２Ｈ），４．４４−４．５７（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ），０．７２（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３８．４５（ｄ，Ｊ＝２２．５４Ｈｚ，１Ｆ），−１４３．６２（ｄ，Ｊ＝２２．５４Ｈｚ，１Ｆ），−２１１．５７（ｓ，１Ｆ）．
上述の一般的アミド化法Ｄと類似または似ている手順を用いて、適切なアニリン及びカルボン酸中間体を反応させて、表４及び表４’にあげる１０３の実施例を提供した。
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方法Ｅ：１，４−ジオキサン中のＳＮＡｒ
実施例７４７：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（２−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−１−（メチルスルホニル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン。
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 １，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１−（メチルスルホニル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（中間体２２０、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−（（（５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）メチル）オキサゾール（中間体２５９、４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間アルミヒートブロック中で６０℃に加熱した。反応混合物をＲＴに冷却して、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、それから減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜８％ＭｅＯＨ）で精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（２−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−１−（メチルスルホニル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（実施例７４７、２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率２４％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝５７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．２３（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，９．９８Ｈｚ，１Ｈ），１．９１−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，１Ｈ）．
上述の一般的ＳＮＡｒ法Ｅと類似または似ている手順を用いて、適切なアニリン及びＡｒＸ（Ｘ＝Ｃｌ／Ｂｒ）中間体を反応させて、表５及び表５’にあげる１５の実施例を提供した。
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方法Ｆ１：ＨＡＴＵ媒介アミド形成、続いてＨ２ＳＯ４による保護基の除去
実施例６０６：Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド。
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 ＤＭＦ１．０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（０．０９５ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）及び５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（０．０４９ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（０．０５１ｍＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．１４０ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間の撹拌後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過して、蒸発乾固させた。それを、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメートを茶色固体として得た。茶色固体に濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）を加えて、混合物をＲＴにて２０分間撹拌した。反応物を氷水上に注いで、１０Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨを１０〜１４に調整した。得られた塩基性溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機相を濃縮して、残留物を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するＩＳＣＯでシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド（実施例６０６、１８ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４４５．２（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．５５（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０−８．６５（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．７８，８．６２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ，２Ｈ），４．４４−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．４２（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝２．４１Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，３Ｈ），０．９４−１．１６（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．９３（ｍ，１Ｈ）．ＮＨ２のピークは３．２５〜４．７５でブロードピークである。
上述の一般的アミド化法Ｆ１と類似または似ている手順を用いて、適切なアニリン及びカルボン酸中間体を反応させて、表６及び表６’にあげる９つの実施例を提供した。
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方法Ｆ２：ＨＡＴＵ媒介アミド形成、続いてＰＴＳＡによる保護基の除去
実施例７８４：Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（４−メチルオキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 0006576433
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（４−メチルオキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（１８９ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（２４９、７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＥｔＮｉＰｒ２（０．０６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（１４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加して、固体を収集し乾燥して、ｐ−ジオキサン（４ｍＬ）中に溶解させて、ＰＴＳＡ（１８６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加して、７０℃にて２時間加熱した。混合物を濃縮して、Ｈ２Ｏを添加し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。固体をろ過して、乾燥し、逆相ＨＰＬＣ分取で精製した。純粋な画分を濃縮乾固させ、ＭｅＯＨに溶解させて、Ｐｌ−ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥ（１管当たり２００ｍｇ）を通過させて、標題化合物（６９ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｔ，Ｊ＝８．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６６−４．９９（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０４−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９４−１．０２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５１１（Ｍ＋１）．
上述の一般的アミド化法Ｆ２と類似または似ている手順を用いて、適切なアニリン及びカルボン酸中間体を反応させて、表７及び表７’にあげる７つの実施例を提供した。
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方法Ｇ：ｉＰｒＯＨ中のＳＮＡｒ、続いてＨ２ＳＯ４による保護基の除去
実施例８４４：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−（（７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン。
Figure 0006576433
 マイクロ波バイアル瓶においてイソプロパノール（３ｍＬ）中の４，７−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（３１．３ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で窒素下にて１時間加熱した。ＬＣＭＳは、部分的な脱保護と共に所望の生成物のピークを示した。溶媒を蒸発させて、残留物を硫酸（０．１４ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間ＲＴで撹拌した。それをｐＨ＝８まで飽和ＮａＨＣＯ３をゆっくり加えて、クエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ（３０〜１００％）を溶出剤として使用するシリカ上のクロマトグラフィで精製して、実施例８４４（４４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４５９．２（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．９７，２．７０Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．７８，８．４８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１０．０８Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１０．６７Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３９，６．６９，９．３２Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．８５，９．３５Ｈｚ，１Ｈ），０．７５−０．８４（ｍ，１Ｈ）．
上述の一般的ＳＮＡｒ法Ｇと類似または似ている手順を用いて、適切なアニリン及びＡｒＸ（Ｘ＝Ｃｌ／Ｂｒ）中間体を反応させて、表８及び表８’にあげる８つの実施例を提供した。
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
その他の方法
実施例１２：Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド。
Figure 0006576433
 ３−アミノ５−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（実施例９）の調製。（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−エチル３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（中間体２１２、２２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡｃ３．２ｍＬに取り込み、０℃に冷却した。５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（１２５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、８３９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を０℃にて２０分間、次いでＲＴにて４時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ２５ｍＬで希釈し、氷浴で冷却して、１０ｍＬのＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ１５ｍＬで抽出した。混合有機層を５ｍＬの塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルフラシュクロマトグラフィ（１〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−エチル３−アミノ５−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（実施例９、２８９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、収率９１％）をオフホワイトの結晶性固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８０（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．２４（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｂｒ．，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３８．１１（ｄ，Ｊ＝２０．２０Ｈｚ，１Ｆ），−１４３．６９（ｄ，Ｊ＝２０．２０Ｈｚ，１Ｆ）．
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（実施例１０）の調製。ＲＴにて、ＴＨＦ５ｍＬ中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−エチル３−アミノ５−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（実施例９、２８９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液（０．６０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）で、次にＭｅＯＨ（０．２４ｍＬ、６．０１ｍｍｏｌ）で処理した。ＲＴにて１時間後、反応混合物を氷浴で冷却し、１５ｍＬのＮＨ４Ｃｌ水溶液を滴下して加えてクエンチした。得られた二相混合物を２×４０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水２０ｍＬで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ろ過して、減圧下で濃縮し、茶色の油状物を得た。それをシリカゲルカラム（ヘキサン中１５〜４５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（実施例１０、１７３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、収率６６％）をオフホワイトの結晶性固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７４（ｂｒ．，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．２３（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．９８（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｂｒ．，２Ｈ），５．０５（ｂｒ．，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｂｒ．，１Ｈ），０．５８（ｂｒ．，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３８．５０（ｄ，Ｊ＝２０．１８Ｈｚ，１Ｆ），−１４３．５８（ｄ，Ｊ＝２０．１８Ｈｚ，１Ｆ）．
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（実施例１２）の調製。−３０℃（ドライアイス／アセトン）にてＤＣＭ３ｍＬ中のＮ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（実施例１０、７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＣＭ中１Ｍ）（３４２μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−３０℃にて５分間、次いでＲＴにて０．５時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理して、ＤＣＭで抽出し（３×５０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残留物を、ＤＣＭ中２５〜８０％ＥｔＯＡｃ勾配を使用したシリカゲルカラムで精製して、Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（実施例１２、３１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率４１％）をオフホワイトの結晶性固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７５（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．２３（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．９８（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｂｒ．，２Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．４８，９．１９Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３８．４０（ｄ，Ｊ＝２０．２２Ｈｚ，１Ｆ），−１４３．４８（ｄ，Ｊ＝２０．２２Ｈｚ，１Ｆ），−２１１．５８（ｓ，１Ｆ）．
実施例２８：４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル。
Figure 0006576433
 （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−（（７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（実施例２２、８４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシ−１,１'−ビフェニル（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコに加えて、アルゴン雰囲気下に置いた。ＤＭＦ（２ｍＬ）及び水（０．０２ｍＬ）を加えて、反応混合物を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却して、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた粗残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（実施例２８、６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率８３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．６６（ｓ，１Ｈ）９．２７（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．９２（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）８．８２（ｓ，１Ｈ）８．１３−８．２１（ｍ，２Ｈ）６．２８（ｓ，２Ｈ）４．６７−４．８４（ｍ，２Ｈ）２．４０−２．４７（ｍ，１Ｈ）１．７９（ｑ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）１．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８５，７．４８，５．１８Ｈｚ，１Ｈ）０．４６（ｑ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３０：（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（３−クロロ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール。
Figure 0006576433
 ＲＴにて、ＴＨＦ４ｍＬ中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−エチル３−アミノ−５−（５−（（３−クロロ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（実施例２５、２３６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．４７ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）で、次にＭｅＯＨ（０．１９ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をＲＴにて１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発エステルの存在を示した。追加の水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ溶液中２Ｍの０．４７ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）で、次にＭｅＯＨ（０．１９ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えた。それをＲＴにて１８時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、１５ｍＬのＮＨ４Ｃｌ水溶液を滴下して加えてクエンチした。得られた二相混合物を２×４０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水２０ｍＬで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ろ過して、減圧下で濃縮し、茶色の油状物を得た。残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン中１５〜４５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（３−クロロ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率１３％）を黄色の結晶性固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４６２．０（Ｍ＋１）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６５（ｂｒ．，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７４，６．８５，１３．１１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ．，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｂｒ．，２Ｈ），５．０７（ｂｒ．，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．２６，１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．４８，１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｂｒ．，１Ｈ），０．６２（ｂｒ．，１Ｈ）．
実施例４１：Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド。
Figure 0006576433
 −７８℃にてＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のＮ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（実施例３７、０．２５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）溶液に、デオキソフルオル（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ）（０．３３ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃から室温に３時間かけて温めて、室温にて２０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。発泡が停止した後、混合物を分液漏斗へ移して、水、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出して（３回）、混合有機抽出物を塩水で洗浄して（１回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、濃縮し、淡黄色固体を得た。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（２４ｇ、ヘプタン中５〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（実施例４１、４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率１８％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．８０（ｂｒ．，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝４７．５４，９．００Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝４７．１４，８．６１Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ．，２Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝４７．９３，１０．１７Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝４６．９５，９．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），１．１７−１．２４（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｂｒ．，１Ｈ）．
実施例４２：Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド。
Figure 0006576433
 （（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール（４２Ａ）の調製。室温にて、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−メチル３−アミノ−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０７Ｃ、０．２８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、１．３０ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（０．２８ｍＬ、６．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４．５時間撹拌して、飽和ＮＨ４Ｃｌでゆっくりクエンチした。発泡が停止した後、混合物を分液漏斗へ移して、水、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出して（３回）、混合有機抽出物を塩水で洗浄して（１回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製（２４ｇ、ＤＣＭ中１〜８％ＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ３）で溶出）により、（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール（４２Ａ、０．１７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、収率６６％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３００．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド（実施例４２）の調製。室温にてＤＭＡｃ（１．５ｍＬ）中の５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（９４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール（４２Ａ、１５９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−プロピルホスホン酸環状酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０重量％溶液、０．３５ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、１ＭのＮａＯＨでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ及び水（ｐＨ＝１０）で希釈して、分液漏斗へ移した。水相をＥｔＯＡｃで抽出して（３回）、混合有機抽出物を塩水で洗浄して（１回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製（２４ｇ、ヘプタン中６０％〜１００％ＥｔＯＡｃ［１０％ＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ３）］で溶出）により、Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（実施例４２、１４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率６２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，０．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．１４，２．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９３，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．５５，５．１８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝４７．９３，８．４１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝４７．５４，８．６１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，６．６５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，５．０９Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．１９，６．２６Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．２９，５．１８Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例５９：Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド。
Figure 0006576433
 デオキソフルオル（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ）（０．１３ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を、−７８℃の窒素雰囲気下にて、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（実施例３１、１０８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。反応混合物をゆっくりと室温に１．５時間かけて温めた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた粗残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド（実施例５９、３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率３０％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．８２（ｓ，１Ｈ）８．５５（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）８．０６−８．１２（ｍ，１Ｈ）７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．３４−７．３８（ｍ，１Ｈ）４．６３−４．９２（ｍ，２Ｈ）４．３０−４．５４（ｍ，２Ｈ）１．９０（ｔ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）１．２２−１．２８（ｍ，１Ｈ）０．８０−０．８６（ｍ，１Ｈ）．
実施例６０：８−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル。
Figure 0006576433
 ０℃にて、ＤＣＭ４ｍＬ中の８−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（実施例５４、４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＣＭ中１Ｍ）（０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理した。それを０℃にて３０分間、次いでＲＴにて１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発アルコールの存在を示した。反応混合物を氷浴で冷却して、追加のジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＣＭ中１Ｍ）（５５μＬ、５５μｍｏｌ）で処理し、ＲＴにて１８時間撹拌した。それを１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチして、ＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨで抽出した（２×１５ｍＬ、９／１）。混合有機抽出物を５ｍＬの塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５０〜７５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色固体３３ｍｇを得て、それは所望の生成物［ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４５５．１（Ｍ＋１）＋］を含有し、ＬＣＭＳで純度約９１％とされた。前記物質をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中６５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、８−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（実施例６０、１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率２１％）を茶色の結晶性固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４５５．１（Ｍ＋１）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７８（ｂｒ．，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝４．６６Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５−８．３９（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｂｒ．，２Ｈ），４．５６−４．４１（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３８．６５（ｄ，Ｊ＝２２．７０Ｈｚ，１Ｆ），−１４５．９８（ｄ，Ｊ＝２２．６９Ｈｚ，１Ｆ），−２１１．４３（ｓ，１Ｆ）．
実施例６２及び実施例６３：Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン、及びＮ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルエトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン。
Figure 0006576433
 （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（中間体２０１、６５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン（４９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、封止した管のイソプロパノール（１ｍＬ）中に混合した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。それをＲＴに冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた粗残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、２つの生成物を得た。Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルエトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（実施例６３、１７ｍｇ、３６μｍｏｌ、収率１６％）を第１の生成物として溶出して、黄色固体として単離した。ＭＳ ｍ／ｚ＝４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．５３（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２５，６．８０，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．９２−７．９６（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）６．２６（ｓ，２Ｈ）５．４８（ｓｐｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，１Ｈ）４．６４−４．８３（ｍ，２Ｈ）２．３８−２．４５（ｍ，１Ｈ）１．７７（ｑ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，１Ｈ）１．４２（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，６Ｈ）１．０５−１．１２（ｍ，１Ｈ）０．４４（ｑ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ，１Ｈ）．Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（実施例６２、２５ｍｇ、５６μｍｏｌ、収率２５％）を第２の生成物として溶出して、黄色固体として単離した。ＭＳ ｍ／ｚ＝４４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．５６（ｓ，１Ｈ）８．５７（ｓ，１Ｈ）８．３０−８．３５（ｍ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．９３−７．９７（ｍ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）６．２６（ｓ，２Ｈ）４．６４−４．８３（ｍ，２Ｈ）４．０８（ｓ，３Ｈ）２．３８−２．４５（ｍ，１Ｈ）１．７３−１．８１（ｍ，１Ｈ）１．０５−１．１２（ｍ，１Ｈ）０．４４（ｑ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６４：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン。
Figure 0006576433
 −６０℃にて、ＤＣＭ４ｍＬ中の（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール（実施例５８、７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＣＭ中１Ｍ）（０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴにゆっくり３時間温めた。ＬＣＭＳは、出発アルコールの存在を示した。前記反応混合物を−２０℃に冷却して、デオキソフルオル（ｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒ）（０．０３ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。冷浴を取り除いて、混合物をＲＴで１時間撹拌した。それを１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチして、ＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨで抽出した（９／１、２×１５ｍＬ）。混合有機抽出物を５ｍＬの塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）で精製して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１５ｍｇ、収率１９％）をオフホワイトの結晶性固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４６１．１（Ｍ＋１）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１６（ｂｒ．，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｂｒ．，２Ｈ），４．４１−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｍ，１Ｈ），０．７４（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３８．６７（ｄ，Ｊ＝２２．６１Ｈｚ，１Ｆ），−１４４．４６（ｄ，Ｊ＝２２．７０Ｈｚ，１Ｆ），−２１１．４３（ｓ，１Ｆ）．
実施例９３：（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール。
Figure 0006576433
 （（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール（中間体２０６、４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン（中間体２５８、２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力抜き出しセプタム付きの封止可能なバイアル瓶のＭｅＯＨ２ｍＬに取り込んだ。バイアル瓶を封止して、２時間５５℃まで加熱した。混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ２０ｍＬで希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液１０ｍＬ及び塩水１０ｍＬで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、それから減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中１〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィ（４ｇ）で精製して、（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール（実施例９３、２７ｍｇ、５９μｍｏｌ、収率４４％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．２８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），１．８２−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），０．８６−０．９７（ｍ，１Ｈ），０．７３−０．８３（ｍ，１Ｈ）．
実施例９７：４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリルの合成。（方法ＰＨ−３）
Figure 0006576433
 −７８℃にてヘキサン（１５ｍＬ）中の４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（実施例８０、０．３０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（０．１９ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃からＲＴに２時間かけて温めた。ＤＣＭ（３ｍＬ）を添加して、混合物を室温で１．５時間撹拌し、追加のＤＣＭ（６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈して、分液漏斗へ移した。水相をＥｔＯＡｃで抽出して（３回）、混合有機抽出物を塩水で洗浄して（１回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、濃縮し、黄色固体を得た。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製（４０ｇ、ヘプタン中１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ））での溶出）により、４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（実施例９７、０．１２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率４０％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．７６−８．８２（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｔ，Ｊ＝８．６１，３．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２５，８．９０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄｄ，Ｊ＝４７．３４，８．２２Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｂｒ．，２Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝４７．３４，８．６１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝３６．９７，９．９８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝３６．１９，９．９８Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．６８，５．９７Ｈｚ，１Ｈ），０．７７−０．８４（ｍ，１Ｈ）．
実施例９８：Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−５−クロロピコリンアミド。
Figure 0006576433
 化合物９８Ａの調製。ＲＴにて、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（中間体２１４、７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、５−クロロピリジン−２−カルボン酸（２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０６ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、次に水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するＩＳＣＯで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（９８Ａ、６６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．６８−８．７６（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．７８，８．６２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．４１，８．４０Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．４４（ｄ，Ｊ＝１０．５２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１０．５２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），０．８８−１．０６（ｍ，４Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ−６９．４２（ｓ，１Ｆ），−２１３．２４（ｓ，１Ｆ）．
実施例９８の調製。ＲＴにて濃硫酸（０．４ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（９８Ａ、６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に加えて、混合物を１５分間ＲＴにて撹拌した。それを氷上に注ぎ、５ＮのＮａＯＨ（約３．０ｍＬ）を添加して、ｐＨを１３に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。混合有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物をＩＳＣＯを用いたシリカゲルクロマトグラフィで精製して（ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）、Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−５−クロロピコリンアミド（実施例９８、２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４２４．０（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．５４−８．６６（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．７８，８．６２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．３４，８．３３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．４２（ｍ，１Ｈ），１．８４−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，１Ｈ），０．８６（ｄｔ，Ｊ＝４．０９，６．３６Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨ２のピークはブロードであり、４．７５〜３．７５ｐｐｍにわたる。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ−６８．６２（ｓ，１Ｆ），−２１２．７５（ｓ，１Ｆ）．
実施例１００：Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−５−クロロピコリンアミドの合成。
Figure 0006576433
 化合物９９Ａの調製。マイクロ波バイアル瓶に、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２１４Ｉ、２４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１２９ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ナトリウム（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−オラート（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を充填して、次に窒素でパージして封止した。それから（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２５μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を注射器を介して加えた。混合物を８０℃で１時間加熱し、ＲＴに冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌで処理して、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合有機溶液を塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物質は次の工程で直接使用した。
ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の上述の粗生成物の溶液に、トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、０．４７ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を蒸発乾固し、残留物をクイックシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル５−（５−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（９９Ａ、１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色固体（エチルエステルの約１０％を含有）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５４０．７２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．９３，８．４１Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．７４（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，１０Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．１８，９．８８Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．２８，７．４３Ｈｚ，１Ｈ），０．８７−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
化合物９９Ｂの調製。ＤＭＦ０．５ｍＬ中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル５−（５−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（９９Ａ、５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３２μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過して、蒸発乾固した。残留物をフラッシュカラム（ＤＣＭ中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（９９Ｂ、５１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率８１％）をゴム状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．８６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．７０，８．５５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．３４，８．３３Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝１０．５２Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１０．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．２５（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．８０，９．４３Ｈｚ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
実施例９９の調製。ＲＴにて、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（９９Ａ、５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に、硫酸（１５７μＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液をゆっくり添加して反応物をクエンチした（ｐＨが約８になるまで）。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過して、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１０〜９０％ＥｔＯＡｃ）により、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−アミノ−５−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（実施例９９、３１ｍｇ、収率９４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．８７（ｓ，１Ｈ），８．６１−８．６８（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．７８，８．６２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．３０（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．３４，８．３３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２４，７．６７，９．７９Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．１９，９．７２Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．２６，７．４５Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１００の調製。ＲＴにてＴＨＦ５ｍＬ中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−アミノ−５−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（実施例９９、２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｍ溶液の７２μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタノール２滴を添加した。１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌを慎重に加えて、反応物をクエンチした。それをＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。混合有機抽出物を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１０〜９０％ＥｔＯＡｃ）により、Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−５−クロロピコリンアミド（実施例１００、１２ｍｇ、収率４９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δ８．７４（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．７５，２．６３Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．６３，８．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．３４，８．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．７６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．７０，９．３５Ｈｚ，１Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６３６：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン。
Figure 0006576433
 ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（０．０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．０６８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃まで３時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で数回洗浄した。それから得られた有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過して、真空下で濃縮して、油状物を得た。油状物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）で精製して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７８（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）８．３４−８．４１（ｍ，１Ｈ）７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．３８，２．４５Ｈｚ，１Ｈ）２．２０−２．２７（ｍ，１Ｈ）１．９１−２．０１（ｍ，１Ｈ）１．８０（ｓ，３Ｈ）０．９０−１．０１（ｍ，１Ｈ）０．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３５，５．６７Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６３７：Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−５−クロロピコリンアミド。
Figure 0006576433
 フラスコＡ：ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中のＣＤＩ（３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物は、約１分で気体が発生して撹拌した。混合物を６０℃で１０分間加熱して、それからＲＴに冷却した。フラスコＢ：ＲＴにて、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（中間体２２８）（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、フラスコＡの溶液（０．２ｍＬ、約１．１５当量）で処理した。フラスコＢ中の混合物を６０℃で３０分加熱した。フラスコＡからの溶液の追加部分（０．１ｍＬ）を、フラスコＢに加えた。２日間の加熱した後、フラスコＢの混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）及び塩水（２ｍＬ）で順次洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色油状物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽）６２２（Ｍ＋１）．ＲＴにて黄色油状物を、硫酸（０．２５ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、混合物を氷（５ｇ）でクエンチして、ｐＨ＞１２になるまでＮａＯＨ（５Ｎ）で処理した。混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を、ヘプタン中［ＤＣＭ中（ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３）１０％］（１０〜５０％）溶出を使用するシリカ上のクロマトグラフィで精製して、生成物を得て、凍結乾燥（ＡＣＮ−水）して実施例６３７を白色薄片（１５ｍｇ、６３％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽）３９２（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ９．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ，ＮＨ），８．６７（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２−８．５７（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．７４，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．３５，８．４１Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ．，２Ｈ，ＮＨ２），２．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８９，７．６３，９．１９Ｈｚ，２Ｈ），１．８４−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，３Ｈ），０．８０−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．５１（ｍ，１Ｈ）．
実施例：５−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（６３８）、及び（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−（（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（６３９）。
Figure 0006576433
 ＩＰＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（中間体２２８）（８２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン（中間体２６２）（５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（６０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１時間加熱した。溶媒を濃縮して、残留物を硫酸（０．２５ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で１時間加熱した。混合物を氷（５ｇ）でクエンチして、ｐＨ＞１２になるまでＮａＯＨ（５Ｎ）で処理した。混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。混合有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ中［ＥｔＯＡｃ中（ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３）１０％］（１０〜７０％）勾配を使用するシリカ上クロマトグラフィで精製して、２画分を得た。第１の画分は、実施例６３９及び実施例６３８の混合物であった。第２の画分は、黄色固体としての純粋な実施例６３８（９ｍｇ、収率１２％）であった。実施例６３８の分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．６９（ｍ，２Ｈ），７．９９−８．１８（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２６−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，１Ｈ），０．３７−０．５１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽）３９８．０（Ｍ＋１）．
実施例６３９及び実施例６３８の混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉカラム、５マイクロメートル、Ｃ１８、１１０Å、１５０×３０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中ＴＦＡ０．１％、勾配５％〜６０％を使用して、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ２８１）で１６分かけて精製した。実施例６３９を含有する画分を濃縮して、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）とＩＰＡ（３％）−ＣＨ３Ｃｌ（１０ｍＬ）の間で分配した。有機相を再度飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄して、濃縮した。この物質を乾燥して（ＡＣＮ−水から凍結乾燥）、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−（（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（実施例６３９、２６ｍｇ、収率３８％）を黄色薄片として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｔ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．７４，９．００Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９９，７．５８，９．３４Ｈｚ，１Ｈ），１．８６−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝５．３８，７．５８，８．９５Ｈｚ，１Ｈ），０．４８−０．５７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽）４３６．１（Ｍ＋１）．
実施例７２２：Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド。
Figure 0006576433
 化合物７２２Ａの調製。化合物２５０Ａの溶液である、ＤＭＳＯ（９ｍＬ）中の［（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝アミノ］−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート（主要）及び［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝アミノ］−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート（軽微）、（１．１ｇ、１．４７１ｍｍｏｌ）の混合物に、アジ化ナトリウム（０．１１５ｇ、１．７６５ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、それから混合物をＲＴにて一晩撹拌した。（＋）−Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（０．０７３ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ｉｉ）五水和物（０．３６７ｇ、１．４７１ｍｍｏｌ）及び（トリメチルシリル）−アセチレン（０．４１６ｍＬ、２．９４０ｍｍｏｌ）を加えた。それから混合物をＲＴにて２時間撹拌した後、それをＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ（１０：１、５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯの器具を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、化合物７２２Ａを、ジアステレオマーである、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート、及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（７２５ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ、収率６９％）の混合物として、無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：７１６，７１８（Ｍ＋１）．
化合物７２２Ｂの調製。ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）及び水（ｌ．０ｍＬ）中の７２２Ａ（７２０ｍｇ、１．００４ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（１９６ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（i）（４７．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び（＋）−Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（４９．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。それから混合物に５分間窒素を通気して、次にトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０４０ｍＬ、０．２５１ｍｍｏｌ）を加えた。それから得られた混合物を７０℃の窒素下にて２時間撹拌した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ（１０：１、５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。次に残留物をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、５ｍＬ）中に溶解させて、トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１．００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、一晩、混合物をＲＴにて窒素下で７２時間撹拌した。トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、０．５ｍＬ）を混合物に加えて、撹拌を３０分間続けた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５ｍＬ）。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯ器具を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、生成物（５４７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、収率８３％）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート、及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１、２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメートの混合物として、無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：６５３．３（Ｍ＋１）．
化合物７２２Ｃの調製。０℃にて７２２Ｂ（５４０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、硫酸（３．０８ｍＬ）を滴下して加えた。添加後、混合物をＲＴにて２０分間撹拌し、氷２０ｇで処理した。混合物を氷浴で冷却して、ｐＨ＞１２になるまで５ＮのＮａＯＨで処理した。それをＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥して、黄色油状物７２２Ｃを、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン、及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンの混合物として得て、それを精製することを必要とせずに次工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４２３．０（Ｍ＋１）．
化合物７２２Ｄの調製。ＴＨＦ（０．３ｍｌ）中の７２２Ｃ（６７ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．３１７ｍｌ、０．３１７ｍｍｏｌ）を加えた。次に混合物を６０℃にて９時間撹拌した。それをＲＴに冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×４ｍＬ）。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯの器具を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（０〜３０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、黄色固体の７２２Ｄを６８ｍｇ、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン、及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−１−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンの混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３５１．０（Ｍ＋１）．
実施例７２２の調製。ＤＭＡ（１．２ｍＬ）中の７２２Ｄ（１６．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（１６．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却して、プロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、０．０８２ｍＬ、０．１２８ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物をＲＴにて一晩撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５ｍＬ）。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（０％〜１００％ＡＣＮ ０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望の画分を濃縮して、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（７ｍＬ）で処理した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、真空下で乾燥し、Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率２４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４９０（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．７０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．８３（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例：７５２（ジアステレオマーの混合物）、７５３及び９６２ Ｎ−（３−（（４Ｓ，４ａＳ，７ａＲ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−４ａ，４ｂ，５，７−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３’，４’：２，３］シクロプロパ［１，２−ｅ］［１，３］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（７５３）、及びＮ−（３−（（４Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−４ａ，４ｂ，５，７−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３’，４’：２，３］シクロプロパ［１，２−ｅ］［１，３］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（９６２）。
Figure 0006576433
 （Ｓ）−（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−６−イル）メチル３−オキソブタノエート（７５２Ａ）の合成。ＴＨＦ（１．０Ｍ、１３．７ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）中の水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液を、０℃の窒素雰囲気下にて、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキシレート（５．５６ｇ、９．１５ｍｍｏｌ、２１０Ａ）に滴下して加えた。１時間後、更に１３ｍＬのＤＩＢＡＬＨ（ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。反応混合物を更に２０分間撹拌し、それからＭｅＯＨでゆっくり処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機抽出物を分離して、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶液をろ過し、真空下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質をシリカゲルプラグ上に吸収して、１０〜８０％（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）勾配で溶出するカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（５．３ｇ、９．１ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５８９．０／５８１．２（Ｍ＋Ｈ）．
丸底フラスコに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（５．３７ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）、２−キシレン（４ｍＬ）及び２，２，６−トリメチル−１，３−ダイオキシン−４−オン（１．４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を４０分間１３５℃（内部温度１２３℃）まで加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、シリカゲルプラグ上に吸収した。１０〜７０％（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）勾配で溶出するカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）で精製して、標題化合物を赤色油状物（７５２Ａ、４．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ、収率７１％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６６３．２／６６５．２（Ｍ＋Ｈ）．ケトン合成物が、対応するエノールと平衡化した状態で存在した。
（Ｓ）−（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−６−イル）メチル２−ジアゾアセテート（７５２Ｂ）の合成。ＡＣＮ（３ｍＬ）中の４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（０．７３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＡＣＮ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−６−イル）メチル３−オキソブタノエート（７５２Ａ、１．０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．６４ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下して加えた。反応混合物をＲＴで１．５時間撹拌した。ＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ、２．３ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物をＲＴにて一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶液をろ過し、真空下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質をシリカゲルプラグ上に吸収し、５〜６０％（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）勾配で溶出するカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）で精製して、黄色油状の標題化合物（７５２Ｂ、７００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６４７．２（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ−０．０２−０．０５（ｍ，９Ｈ）０．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．９２，７．６０Ｈｚ，２Ｈ）１．５６（ｓ，９Ｈ）３．６９（ｔｄ，Ｊ＝８．２２，０．８０Ｈｚ，２Ｈ）４．５０−４．９４（ｍ，５Ｈ）５．２６−５．３４（ｍ，１Ｈ）５．３６−５．４４（ｍ，１Ｈ）６．１９（ｄ，Ｊ＝３．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２５，８．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６６，４．２８，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．８７，２．４８Ｈｚ，１Ｈ）
７５２Ｃの合成。ジクロロエタン（４ｍＬ）中の（Ｓ）−（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−６−イル）メチル２−ジアゾアセテート（７５２Ｂ、０．３２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（１５ｍＬ）中のビス（２−（（Ｅ）−（ｔｅｒｔ−ブチルイミノ）メチル）フェノキシ）銅（１０．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５７、２２、６７７に従って調製、）の還流溶液に滴下して加えた（添加速度１．３ｍＬ／時間）。添加完了後、反応混合物を同じ温度で更に１時間撹拌した（全体の反応時間５時間）。溶媒を減圧下で除去して、残留物をＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解させた。ＴＨＦ中の水素化ホウ素リチウム溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．３２ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下して加えた。反応混合物をＲＴに温めた。追加の水素化ホウ素リチウム（０．３２ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を一晩撹拌した。それから反応混合物を０℃に冷却して、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を添加してクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶液をろ過し、真空下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質をシリカゲルプラグ上に吸収して、５〜７５％（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）勾配で溶出するカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１、７−ビス（ヒドロキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート、及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１，７−ビス（ヒドロキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメートの６５：３５混合物（７５２Ｃ）（０．１２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率４０％）を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６４５．２／６４７．２（Ｍ＋Ｎａ，両方の異性体で）．ＬＣ上の軽微な異性体の保持時間＝１．５８分；主要な異性体の保持時間＝１．６１分。
７５２Ｄの合成。ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１、７−ビス（ヒドロキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート、及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１，７−ビス（ヒドロキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（７５２Ｃ、１４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の６５：３５混合物を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に溶解させて、０℃に冷却した。ＴＥＡ（９６μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）、次に塩化メタンスルホニル（３６μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴに温めて、１０分後に飽和重炭酸水溶液を加え、続いてＥｔＯＡｃを加えた。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶液をろ過し、真空下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質はＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解させて、硫化ナトリウム（５４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。２０分後懸濁液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルプラグ上に吸収して、ヘキサン中５〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（４Ｓ，４ａＳ，７ａＲ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４ａ，４ｂ，５，７−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３’，４’：２，３］シクロプロパ［１、２−ｅ］［１，３］チアジン−２−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート及びｔｅｒｔ−ブチル（（４Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４ａ，４ｂ，５，７−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３’，４’：２，３］シクロプロパ［１、２−ｅ］［１，３］チアジン−２−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメートの混合物（７５２Ｄ）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６４３．１／６４５．０（Ｍ＋Ｎａ，両方の異性体で、同じ保持時間）．異性体の比率は測定しなかった。
７５２Ｅの合成。再封止可能な管を、ｔｅｒｔ−ブチル（（４Ｓ，４ａＳ，７ａＲ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４ａ，４ｂ，５，７−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３’，４’：２，３］シクロプロパ［１、２−ｅ］［１，３］チアジン−２−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート及びｔｅｒｔ−ブチル（（４Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４ａ，４ｂ，５，７−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３’，４’：２，３］シクロプロパ［１、２−ｅ］［１，３］チアジン−２−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメートの混合物（７５２Ｄ、１１７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、（＋）−Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（７．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で充填した。反応容器を排気して、窒素で充填した。ＥｔＯＨ（１．３ｍＬ）及び水（０．５７ｍＬ）を加え、５分間溶液に窒素を通気することにより、反応混合物を脱気した。（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ”−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（６．０μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を３０分間８０℃に加熱した。反応混合物をＲＴに冷却して、飽和塩化アンモニウム及び飽和水酸化アンモニウム（９：１）の溶液に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせて、減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）に溶解させた。ＴＨＦ中のトリメチルホスフィン（ＴＨＦ中１．０Ｍの０．２１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）溶液をＲＴにて加えた。反応物を１５分間撹拌した。反応物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離して、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗製混合物（７５２Ｅ、１００ｍｇ）を更に精製することなく、次の工程で直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５５８．２（Ｍ＋Ｈ、両方の異性体で、同じ保持時間）．異性体の比率は測定しなかった。
実施例７５２の合成（ジアステレオマーの混合物）。フラスコに、前工程から得た粗生成物（７５２Ｅ、１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（３４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．９ｍＬ）を充填した。溶液を０℃に冷却して、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１、２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、１１９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びジイソプロイル−エチル−アミン（５５μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応時間の１０分後、反応混合物を水に注いだ。白色固体が沈殿し、ろ別した。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させた。前記固体をその後に濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）に溶解させて、２０分間ＲＴにて激しく撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、５ＭのＮａＯＨ水溶液でｐＨを１０に調整した。白色固体が沈殿し、ろ別した。固体をＥｔＯＡｃ中に溶解させて、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶液ろ過し、真空下で濃縮して、Ｎ−（３−（（４Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−４ａ，４ｂ，５，７−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３’，４’：２，３］シクロプロパ［１，２−ｅ］［１，３］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、及びＮ−（３−（（４Ｓ，４ａＳ，７ａＲ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−４ａ，４ｂ，５，７−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３’，４’：２，３］シクロプロパ［１，２−ｅ］［１，３］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミドの混合物を白色固体（４７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、５６％）として得た。流量１ｍＬ／分（１０５バール圧、２５℃カラム温度）で溶出するＣｈｉｒａｃｅｌ ＡＤカラム（１００×２．１ｍｍ、３μｍ）上の超臨界ＣＯ２（ＭｅＯＨ中２０ｍＭのＮＨ３の３５％添加）を用いた分析的超流動クロマトグラフィで、異性体の比率は６３：３７と測定した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４６７．４（Ｍ＋Ｈ、両方の異性体で）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ；重複信号）δｐｐｍ１．４９（ｔ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ）２．１６−２．２２（ｍ，１Ｈ）２．４６（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）２．７０（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ）２．９３（ｄ，Ｊ＝１１．１５Ｈｚ，１Ｈ）３．０３−３．２６（ｍ，４Ｈ）３．３０−３．３９（ｍ，１Ｈ）４．６０−４．９８（ｍ，３Ｈ）７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３５，８．８０Ｈｚ，２Ｈ）７．６４−７．７２（ｍ，１Ｈ）７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．３５Ｈｚ，２Ｈ）７．９４−８．０３（ｍ，１Ｈ）８．２０−８．３０（ｍ，２Ｈ）８．５７（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，２Ｈ）９．８３（ｓ，１Ｈ）．
Ｎ−（３−（（４Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−４ａ，４ｂ，５，７−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３’，４’：２，３］シクロプロパ［１，２−ｅ］［１，３］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、及びＮ−（３−（（４Ｓ，４ａＳ，７ａＲ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−４ａ，４ｂ，５，７−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３’，４’：２，３］シクロプロパ［１，２−ｅ］［１，３］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミドの混合物（実施例７５２）（３９ｍｇ）を、流量７０ｍＬ／分（１５８バール圧、４０℃カラム温度）で溶出するＣｈｉｒａｃｅｌ ＡＤカラム（２５０×２１ｍｍ、１０μｍ）上の超臨界ＣＯ２（ＭｅＯＨ中２０ｍＭのＮＨ３の３０％添加）を使用して、クロマトグラフ処理した。第１のピーク（保持時間＝３．１分）はＮ−（３−（（４Ｓ，４ａＳ，７ａＲ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−４ａ，４ｂ，５，７−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３’，４’：２，３］シクロプロパ［１，２−ｅ］［１，３］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（実施例７５３、１７ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を示した。第２のピーク（保持時間＝３．８分）は、Ｎ−（３−（（４Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−４ａ，４ｂ，５，７−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３’，４’：２，３］シクロプロパ［１，２−ｅ］［１，３］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（実施例９６２、８ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を示した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４６７．４（Ｍ＋Ｈ、両方の異性体で）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，実施例７５３）δｐｐｍ１．４０（ｔ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ）２．１６（ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ，１Ｈ）２．８５（ｄ，Ｊ＝１１．１５Ｈｚ，１Ｈ）３．００−３．０８（ｍ，１Ｈ）３．１０−３．２２（ｍ，３Ｈ）４．５２−４．７９（ｍ，２Ｈ）６．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，９．００Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄｔ，Ｊ＝８．７１，３．５７Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．１４，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）８．１３−８．１６（ｍ，１Ｈ）８．１７−８．２３（ｍ，１Ｈ）８．７８（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）１０．６１（ｓ，１Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，実施例９６２）δｐｐｍ１．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．９４−３．０８（ｍ，２Ｈ）３．４５（ｄ，Ｊ＝１０．９５Ｈｚ，２Ｈ）４．４５−４．６５（ｍ，１Ｈ）４．７２−４．９５（ｍ，１Ｈ）６．３２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１１−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１３−８．２５（ｍ，３Ｈ）８．８１（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）１０．７８（ｓ，１Ｈ）；相対立体化学は、ＣＯＳＹ、ＨＭＢＣ及びＮＯＥＳＹ相関により確認された。
実施例７５４：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−（（３−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン。
Figure 0006576433
 ５−クロロ−Ｎ−フェニルピコリンアミド（７５４Ａ）の調製。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５−クロロピコリン酸（１．５ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）、アニリン（１．１３ｍＬ、１２．３８ｍｍｏｌ）及びＥｔＮｉＰｒ２（２．１６ｍＬ、１２．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４．０５ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加して、白色固体を収集し、Ｈ２Ｏで洗浄して、乾燥し、標題化合物を得た（２．０５ｇ、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．２１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２３３（Ｍ＋１）．
３−クロロ−５−ヒドロキシ−６−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（７５４Ｂ）の調製。−７８℃にてＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−フェニルピコリンアミド（７５４Ａ、１．００ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２Ｍの４．７３ｍＬ、９．４６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。−７８℃にて１時間撹拌した後、ＤＭＦ（１．９９ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を加えて、更に２時間−７８℃で撹拌し、それからＲＴに温めて、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をＥｔＯＨで粉末化して、固体（０．７８ｇ、６９％）をろ過して、乾燥し、次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２６１（Ｍ＋１）．
３−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８（７Ｈ）−オン（７５４Ｃ）の調製。３−クロロ−５−ヒドロキシ−６−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（７５４Ｂ、１．１０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（３．９７ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴにて一晩撹拌した。固体（０．６５ｇ、８５％）を収集して、ＥｔＯＨで洗浄して、次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：１８２（Ｍ＋１）．
３，８−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン（７５４Ｄ）の調製。３−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８（７Ｈ）−オン（７５４Ｃ、１．８０ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（９．２４ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃にて３時間加熱した。反応混合物を冷却して、ビーカーの氷上に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。固体（０．４５ｇ、２２％）を収集して、乾燥し、次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２００（Ｍ＋１）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−（（３−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（７５４）の調製。ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（７５４Ｄ、０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、３，８−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン（２０４）（０．０７４ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．０７１ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃にて４時間加熱した。混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、固体を収集して、乾燥し、シリカゲルカラムで精製して、標題化合物（２５ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４６（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．２８（ｍ，１Ｈ），７．９２−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．７５−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．７５（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），０．４４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４３３／４３５（Ｍ＋１）．
実施例７５５：（Ｅ）−エチル３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アクリレート。
Figure 0006576433
 （Ｅ）−エチル３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アクリレート（７５５Ａ）の調製。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のトリエチルホスホノアセテート（０．２２７ｍＬ、１．０１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１．０１４ｍＬ、１．０１４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、混合物を３０分間撹拌して、それからｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−ホルミル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（４．０１ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）溶液を加え、更に３０分間撹拌した。それをＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で処理して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、化合物７５５Ａ（２．９８ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｓ，８Ｈ），１．２５−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：６６１（Ｍ＋１）．
（Ｅ）−エチル３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アクリレート（７５５Ｂ）の調製。ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：１、３３ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アクリレート（２．９８ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、ナトリウム（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−オラート（０．２２３ｇ、１．１２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２１４ｇ、１．１２６ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．８８ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１７８ｍｌ、１．１２６ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃にて２時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ（１０／１）の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮し、油状物を得た。油状物を９：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解させて、トリメチルホスフィン（ＴＨＦ溶液中１Ｍの６．９９ｍＬ、６．９９ｍｍｏｌ）で処理した。３０分間撹拌した後、それをＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。得られた茶色油状物をシリカゲルカラムで精製して、淡黄色ゴム状物の化合物７５５Ｂを得た（１．４８ｇ、収率５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５９８（Ｍ＋１）．
（Ｅ）−エチル３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アクリレート（７５５）の調製。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アクリレート（２．０２ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（０．５７ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、ＥｔＮｉＰｒ２（０．７６ｍＬ、４．３９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（１．５４ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物をＲＴにて一晩撹拌し、次にＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、（Ｅ）−エチル３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アクリレートを淡茶色油状物（７５５Ｃ、２．４４ｇ、９８％）として得て、それを更に精製することなく次工程にて使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：７３７（Ｍ＋１）．
（Ｅ）−エチル３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アクリレート（７５５）の調製。０℃にて、未希釈の（Ｅ）−エチル３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アクリレート（７７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら、Ｈ２ＳＯ４／ＴＦＡ（１：４、１ｍＬ）を加えた。０℃にて１５分間撹拌を続けて、ｐＨ＝９になるまで、飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化した。それをＤＣＭで抽出した（３回）。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、実施例７５５（４３ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．６１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．８４（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．１７（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９３−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．８９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５０７（Ｍ＋１）．
実施例７５６：Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド。
Figure 0006576433
 ０℃にてＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アクリレート（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＴＨＦ中１Ｍの０．２４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物をＲＴにて２時間撹拌し、次に氷浴で冷却して、飽和ロッシェル塩でゆっくりクエンチした。それをＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで精製して、標題化合物をオフホワイトの固体（１５ｍｇ、１６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｔ，Ｊ＝７．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），５．６５−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．５４−５．６２（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），０．６７−０．８１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋１）．
実施例７５７：（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アクリル酸。
Figure 0006576433
 ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アクリレート（１５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（水中１Ｍ１．５７ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴにて１６時間撹拌した後、それを濃縮した。残留物をＨ２Ｏで希釈し、１ＮのＨＣＬで酸性化した。沈殿した黄褐色の固体を収集して、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥して、実施例７５７（８３ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｔ，Ｊ＝８．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．８３（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９２−１．０１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋１）．
実施例７５８：Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド。
Figure 0006576433
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アクリレート（３４．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液（０．０５ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）、続いてＭｅＯＨ（０．０２３ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を１時間撹拌した。追加のＬｉＢＨ４を０．０５ｍＬ加えて、混合物を一晩撹拌し続けた。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でゆっくりクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３回）。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、ＩＳＣＯ（ヘキサン中４０〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（１９ｍｇ、５９％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．５７（ｓ，１Ｈ），８．７４−８．８０（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４５−１．７３（ｍ，５Ｈ），０．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．５３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４６７／４６９（Ｍ＋１）．
実施例７５９：Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（Ｅ）−３−アミノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド。
Figure 0006576433
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アクリル酸（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２１．６３μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）及びアンモニア（７０．５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（４２．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した後、それをＨ２Ｏで処理して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し濃縮して、残留物を逆相ＨＰＬＣで精製した。純粋な画分を濃縮乾固した。残留物をＭｅＯＨに溶解させて、ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥ（６ｍＬ管当たり２００ｍｇ）に通過させ、標題化合物（２４．３ｍｇ、５４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．１９（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．３９−６．４９（ｍ，３Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．８４（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），０．８９−１．０２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４７８（Ｍ＋１）．
実施例７６０：Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｅ）−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド
Figure 0006576433
 標題化合物（２３ｍｇ、５９％）を、実施例７５９で記載するものと同じ方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄｔ，Ｊ＝８．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０−６．４８（ｍ，３Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．７０（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．９４−１．００（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４９２（Ｍ＋１）．
実施例７６１：Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド。
Figure 0006576433
 標題化合物（１６ｍｇ、３６％）を、実施例７５９で記載するものと同じ方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｔ，Ｊ＝７．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０−６．５８（ｍ，４Ｈ），４．７３−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．７２（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．８６−１．００（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５０６（Ｍ＋１）．
実施例７６４：Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｅ）−３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド.
Figure 0006576433
 標題化合物（３１ｍｇ、５４％）を、実施例７５９で記載するものと同じ方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．６１（ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｔ，Ｊ＝８．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．４５−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，２Ｈ），４．７１−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．７１（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．６４（ｍ，８Ｈ），１．８８−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９０−０．９７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５４８（Ｍ＋１）．
実施例７６５：Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド。
Figure 0006576433
 ＴＨＦ（２ｍＬ）のＮ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（３１．５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、６２．３μＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでゆっくりクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３回）。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、逆相ＨＰＬＣで精製した。純粋な画分を濃縮乾固した。残留物をＭｅＯＨに溶解させて、ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥ（管当たり２００ｍｇ）に通過させ、標題化合物（１９．４ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．１９（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｔ，Ｊ＝８．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，２Ｈ），４．６２−４．８０（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．６７（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．５４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５０８（Ｍ＋１）．
実施例７６６：Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｅ）−３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド。
Figure 0006576433
 標題化合物（１４．５ｍｇ、２５％）を、実施例７５９で記載するものと同じ方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．４６−１．６２（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５４８（Ｍ＋１）．
実施例７６７：Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１（（Ｅ）−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド。
Figure 0006576433
 （Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アクリル酸（７６７Ａ）の調製。ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アクリレート（２．６０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（水中１Ｍの２１．７５ｍＬ、２１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴにて１６時間撹拌し、次に濃縮した。残留物をＨ２Ｏで希釈して、氷浴で冷却して、５ＮのＨＣｌで中和した。固体（２．３２ｇ、９４％）を収集して、Ｈ２Ｏで洗浄して、乾燥し、次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５７０（Ｍ＋１）．
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｅ）−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル)−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（７６７Ｂ）の調製。標題化合物（１５４ｍｇ、５４％）を、実施例７５９で記載するものと同じ方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：６２７（Ｍ＋１）．
（Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アクリルアミド（７６７Ｃ）の調製。ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｅ）−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル)−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（７６７Ｂ、１５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却して、ＴＦＡ／Ｈ２ＳＯ４（４：１、５ｍＬ）で処理し、１５分間撹拌した。混合物を濃縮して、すべての過剰なＴＦＡを取り除き、次に氷浴で冷却して、飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化して、ＤＣＭで抽出した（３回）。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し濃縮して、次工程にて使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋１）．
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１（（Ｅ）−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（７６７）の調製。アミド形成法Ｄ（溶媒ＤＣＭ中Ｔ３Ｐ媒介アミド形成）を使用して、標題化合物（２５．２ｍｇ、５２％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．６１（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．１８（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９３−１．００（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５３６（Ｍ＋１）．
実施例Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｚ）−２−メチル−３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（７７７）、及びＮ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｅ）−２−メチル−３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（７７８）。
Figure 0006576433
 （Ｅ／Ｚ）−エチル３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２−メチルアクリレート（７７７Ａ）の調製。０℃にてＴＨＦ（２０ｍＬ）中のトリエチル２−ホスホノプロピオネート（１．３３ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、５．３２ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。０℃にて３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−ホルミル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（３ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下漏斗を介して滴下して加えた。反応混合物を２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、７７７Ａ（２．４７、７２％）をＥ及びＺ異性体の混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：６９７／６９９（Ｍ＋１）．
Ｅ及びＺ異性体の混合物である化合物７７７Ｂ（１．５５ｇ、５９％）を、実施例７５５Ｂに関して記載するものと同じ方法で調製したが、化合物７７７Ａから出発した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：６１２（Ｍ＋１）．
Ｅ及びＺ異性体の混合物である化合物７７７Ｃ（０．５８ｇ、６５％）を、実施例７６７Ｂに関して記載するものと同じ方法で調製したが、化合物７７７Ｂから出発した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：６５３（Ｍ＋１）．
実施例７７７及び実施例７７８の調製。一般的方法Ｆ１（ＨＡＴＵ媒介アミド形成、続いてＨ２ＳＯ４を有する保護基の除去）に従って中間体７７７ＣをＥ及びＺ異性体の混合物であるアミドに転換して、それをＳＦＣ（ｃｈｉｒａｌＰａｋ ＯＸ−Ｈ）で分離した。Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｚ）−２−メチル−３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（７７７）（１８ｍｇ、８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．６８（ｓ，１Ｈ），８．８５−８．９１（ｍ，１Ｈ），８．２７−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｔ，Ｊ＝７．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．７９（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．４４−３．５９（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．２５−１．３２（ｍ，１Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５６２（Ｍ＋１）．Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル））−１−（（Ｅ）−２−メチル−３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（７７８）（９６．５ｍｇ，４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．６７−８．８４（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．７６（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１５−１．２２（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５６２（Ｍ＋１）．
実施例７８６：Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド。
Figure 0006576433
 ｔｅｒｔ−ブチル(（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｅ）−（ヒドロキシアミノ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（７８６Ａ）の調製。ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−ホルミル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２．００ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．３５２ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（０．７１ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴにて１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。残留物にＨ２Ｏを加えた。白色固体（１．６２ｇ、８０％）を収集して、Ｈ２Ｏで洗浄して、乾燥し、次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．８２（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｔｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０４−１．１２（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：６０６／６０８（Ｍ＋１）．
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（５−（トリメチルシリル）イソオキサゾール−３−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（７８６Ｂ）の調製。０℃にて、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル(（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（（Ｅ）−（ヒドロキシアミノ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（１．６２ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、（トリメチルシリル）−アセチレン（１．１３ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）及びビス（トリブチルスタンニル）オキシド（２．０４ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル次亜塩素酸塩（０．４５ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物をＲＴに徐々に温めて、２４時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで、次に塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製し、標題化合物（１．１５ｇ、６１％）を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル(（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（７８６Ｃ）の調製。標題化合物（２８６ｍｇ、２８％）を、実施例７５５Ｂで記載するものと同じ方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５６７（Ｍ＋１）．
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（イソオキサゾール−３−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（７８６）の調製。標題化合物（２５ｍｇ、６０％）を、実施例７８４で記載するものと同じ方法で調製した（方法−Ｆ１：ＨＡＴＵ媒介アミド形成、続いてＰＴＳＡによる保護基の除去）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｔ，Ｊ＝８．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，２Ｈ），４．６２−４．８９（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０８−１．１６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋１）．
実施例：８５５、８５６、８５７及び８５８。
Figure 0006576433
 化合物８５５Ａの調製。−７８℃の窒素下にて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１７Ｇ、１．２３ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ溶液、３．４７ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、次に混合物を−７８℃にて４５分撹拌した。それから混合物にＣＯ２ガスを３分間通気した。混合物をＲＴに温めて、飽和塩化アンモニウムでクエンチした。それをＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。ＬＣＭＳは、粗製物質が約２：１の比率の２つの生成物の混合物であることを示した。２ｍＬのＤＭＦ中の残留物に、炭酸カリウム（１．９２ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．８６ｍＬ、１３．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出して、乾燥し、濃縮した。フラッシュカラム（ＤＣＭ中５〜２０％ＥｔＯＡｃ）により、（Ｓ）−メチル４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキシレート（９２０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、収率６７％）、及び（Ｓ）−メチル４−（５−ブロモ−２−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキシレート（８５５Ａ、４７０ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ、収率３１％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６４７．５（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８４−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝３．６５Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．４４（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１０．３８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．６７，８．８４Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），０．８４−１．０６（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
化合物８５５Ｂの調製。この中間体は、中間体２１７Ｉに関して記載されているものと類似する方法で、８５５Ａから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６６１．５（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．７４，６．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，５．７７Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．２８，９．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．３８，７．５３Ｈｚ，１Ｈ），０．９１−１．０１（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
８５５Ｃの調製。マイクロ波バイアル瓶に、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル５−（５−ブロモ−２−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（８５５Ｂ、３２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（９４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３．８２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、ナトリウム（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−オラート（１４．３７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を充填して、窒素でパージして、封止した。次に、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０２３ｍＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃まで加熱した。６０分後、ＬＣＭＳは臭化物のほとんどが消費されたことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで処理し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機溶液を塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の残留物に、トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、０．５８ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、混合物を蒸発乾固し、クイックシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル５−（５−アミノ−２−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（８５５Ｃ、１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率４５％）を得て、次の工程で直接使用した。
実施例８５５の調製。ＤＭＦ０．５ｍＬ中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル５−（５−アミノ−２−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（８５５Ｃ、２６．４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（６３．６ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２９．１μＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、ＬＣＭＳは約８０％の転換を示した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過して、蒸発乾固した。フラッシュカラム（ＤＣＭ中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率６４．９％）をゴム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．９２，５．７０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝３．００，６．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．３４，８．３３Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝１０．５２Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１０．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．７５，８．７７Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．２６，９．７９Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．３３，７．５３Ｈｚ，１Ｈ），０．９３−１．０７（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
未希釈の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）に、０．２ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４を加え、混合物をＲＴにて２０分撹拌した。それを飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８までクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出して、乾燥し、蒸発乾固した。フラッシュカラム（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜２：１〜１：１）により、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−アミノ−５−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（８５５、３３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、収率７８％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５０７．０（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．８７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝３．０７，５．７０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．９２，６．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．３４，８．３３Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．７４（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．１２，９．７９Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．４１，７．４５Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例８５８の調製。リチウムテトラヒドロホウ酸塩（ＴＨＦ中２Ｍの０．１２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴのアルゴン下にて、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−アミノ−５−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（実施例８５５、３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加えて、次にＭｅＯＨ（１５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し（わずかに発熱）、その時点でＬＣＭＳは完全な転換を示した。反応物に慎重に飽和ＮＨ４Ｃｌを添加してクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ内で抽出した（２回）。混合抽出物を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し真空下で濃縮して、フラッシュカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１〜５：１）に入れて、固体の生成物Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−クロロピコリンアミド（実施例８５８、１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４５１．０（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δ８．７３（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．４５，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．９４（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），１．８８−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．０６，９．１９Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例８５６の調製。ｉＰｒＯＨの３ｍＬ中の５−クロロ−２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン（３８．６ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）及び（５Ｓ）−メチル５−（５−アミノ−２−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（８５５Ｃ、７０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６６．８ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を８０℃にて２時間撹拌した。溶媒は蒸発させて、残留物を０．２ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４で処理して、ＲＴにて２０分撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出して、乾燥し、蒸発させた。フラッシュカラム（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜２：１）により、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−アミノ−５−（２−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）−５−（（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（実施例８５６、３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率５４％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５５１．０（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４６，３．１１，５．６６Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．０２，５．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．３２，５．９９Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝０．８０，２．４１Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．０７−１．１８（ｍ，１Ｈ）．
実施例８５７の調製。ＬｉＢＨ４（２ＭのＴＨＦ溶液０．１１ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴのアルゴン下にて、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−アミノ−５−（２−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）−５−（（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（実施例８５６、３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えて、次にＭｅＯＨ（１４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、それから飽和ＮＨ４Ｃｌを慎重に加えて、クエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。混合抽出物を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮して、フラッシュカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１〜５：１）に入れて、メチル３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−２−フルオロ−５−（（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）ベンゾエート（実施例８５７、１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率５３％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５２３．０（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．９３，５．６７Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．９３，６．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．７４（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．３４，８．９０Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），０．９０−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例８９９：リチウム（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート。
Figure 0006576433
 ＴＨＦ（０．４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−アミノ５−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（実施例８９８、２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４０℃の砂浴にて４８時間撹拌した。次に溶媒を窒素の正圧の下で除去し、リチウム（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（８９９、２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１００％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝４５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋（酸に関して予想される）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１５−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８０−８．００（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｄｄ，Ｊ＝３．５２，９．００Ｈｚ，１Ｈ），０．４７（ｄｄ，Ｊ＝３．４２，６．３６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例９０２：１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）エタノン。
Figure 0006576433
 −８℃（通常の氷／ＡＣＮ）の窒素下にて、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（９０１、５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍの０．６ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでゆっくりクエンチした。次に反応物を、５％ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、それからシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中ＡＣＮ０〜６０％）で精製して、白色固体の実施例９０２（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率２６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝４７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．１８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．６４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例９０５：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド。
Figure 0006576433
 化合物９０５Ａの調製。２０℃の窒素下にて、ＤＭＦ（２ｍＬ）の中のリチウム（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（８９９）（２２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２ｍｇ）を加えた。懸濁液を５０℃の砂浴で加熱した。１５分後、反応物をＫ２ＣＯ３（１５０ｍｇ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）にさらした。１０分後、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）の間で分配した。水相を更にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、次に減圧下で濃縮して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸（９０５Ａ、２６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物９０５Ｂの調製。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸（９０５Ａ、２５０ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−プロパンホスホン酸環状無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．８６ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２０℃にて２０分間撹拌し、次にアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、０．４５ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を３日間２０℃で撹拌した。それから反応物を９：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２０ｍＬ）と５％のＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮し、次に０〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−カルバモイル−５−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバメート（９０５Ｂ、１９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９０５の調製。ＲＴにてＴＦＡ（１ｍＬ)を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−カルバモイル−５−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバメート（９０５Ｂ、１９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）に加えた。溶液を２０分間２０℃で撹拌した。ＴＦＡを減圧下で除去し、残留物を９：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２０ｍＬ）と１ＭのＫ２ＨＰＯ４（１０ｍＬ）の間で分配した。分離した水層を９：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２×５ｍＬ）で更に抽出した。混合有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を１：１のＨ２Ｏ／ＡＣＮ（２ｍＬ）に懸濁させて、凍らせて、凍結乾燥し、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（９０５、１４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率９０％）を綿毛状の白色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝４５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．２５（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝４．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．１０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．５７−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．４３，１５．０６Ｈｚ，１Ｈ），０．７９−０．９２（ｍ，１Ｈ）．
上述の一般的アミド化法Ｄと類似または似ている手順を用いて、適切なアニリン及びカルボン酸中間体を反応させて、表９及び表９’にあげる２０の実施例を提供した。
Figure 0006576433
Figure 0006576433
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実施例９７８：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキシアミド）−２−フルオロフェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド。
Figure 0006576433
 標題化合物（６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率６３％）をオフホワイト結晶性固体として得て、出発物質として中間体２９０（５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び中間体４５９（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて一般的方法Ｆ２で作成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．５４，６．８５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝９．８８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝４．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｑ，Ｊ＝１．８６，６．６２Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，３Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，９．１９Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．８９，９．５９Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）．
方法Ｈ：Ｇｈｏｓｅｚ試薬、続いてＡＣＮ及び水中のアミド連結による酸塩化物の予備形成。
実施例１０１０：Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 0006576433
 ＡＣＮ（０．２５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピラジン−２−カルボン酸（２９２、３８．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（２３．９μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２０℃にて１０分間撹拌して溶液を形成した。この新たに調製した酸塩化物を次に、０℃にて１：１ＡＣＮ／水（１．０ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリル（２２４、３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（７．５μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を５分間撹拌して、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。それから混合物を９：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（１０ｍＬ）と１ＭのＮａＯＨ（４ｍＬ）の間で分配した。水層を更に９：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜６％ＭｅＯＨ）で精製して、実施例１０１０（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率７１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４８９．１（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５４，６．８０，１２．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝５．７９Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），５．３８−５．４８（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，９．５９Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．８７，９．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．２９−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ）．
上述の一般的アミド化法Ｈと類似または似ている手順を用いて、適切なアニリン及びカルボン酸中間体を反応させて、表１０及び表１０’にあげる１５の実施例を提供した。
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方法Ｊ：ＣＯＭＵ媒介アミド形成、続いてＰＴＳＡによる保護基の除去
実施例９８５：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド。
Figure 0006576433
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（メチルカルバモイル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（中間体４５９）（０．０３２ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、５−クロロピコリン酸（０．０１４ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）及び（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ、０．０３８ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０２１ｍＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物をＲＴにて一晩撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、次に塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、生成物９８５Ａ（０．０４０ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を白色固体状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の９８５Ａ（０．０４０ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０２４ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１時間加撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を水及び塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、実施例９８５をオフホワイトの固体（０．０２０ｇ、２工程で７８％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．３５，８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔｄ，Ｊ＝３．５７，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．７４，６．８５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，１１．１５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝４．３０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．７３，９．２９Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄｄ，Ｊ＝５．０９，９．５９Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），０．７４−０．８７（ｍ，１Ｈ）．
上述の一般的アミド化法Ｊと類似または似ている手順を用いて、適切なアニリン及びカルボン酸中間体を反応させて、表１１及び表１１’にあげる７つの実施例を提供した。
Figure 0006576433
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実施例９７２：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキシアミド）フェニル）−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド。
Figure 0006576433
 ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２−フルオロ−５−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキシアミド）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸、２９５、（０．１７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（０．１１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌して、次にそれを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮乾固した。ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキシアミド）フェニル）−５−メチル−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメートを含有する残留物を、ジオキサン（２ｍＬ）中に溶解させて、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を８５℃で２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機相を濃縮して、残留物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキシアミド）フェニル）−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド（９７２）（７２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５８１．２（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：９．３９（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，１Ｈ），６．９３−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｑ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝５．９９，８．８８，１４．９４Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），２．２４−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），０．８６−０．９４（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：−７２．３７（ｓ，３Ｆ），−７３．６４（ｓ，３Ｆ），−１１３．２３（ｓ，１Ｆ）．
実施例９７３：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキシアミド）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド。標題化合物９７３（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率３３％）を、９７２に関して記載する手順に従って、化合物２９５（０．２０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中の２．０Ｍのメチルアミン溶液（０．２０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を使用して調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５１３．２（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：９．３７（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．１９，６．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．０６，１０．８２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝４．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｑ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−４．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．８１−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．９７，９．６５Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），０．７８−０．９５（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：−７３．６４（ｓ，３Ｆ），−１１３．３５（ｓ，１Ｆ）．
実施例９７４：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキシアミド）フェニル）−５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−３−メチルブタン−２−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド。標題化合物９７４（０．０４５ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、収率２９％）を、９７２に関して記載する手順に従って、化合物２９５（０．１９６ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（＋）−３−メチル−２−ブチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．４０３ｍｍｏｌ）を使用して調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５６９．３（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：９．４１（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９．９０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｑ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．９３（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．９７，９．６５Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．６５，１３．２３Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．２２，６．５８Ｈｚ，６Ｈ），０．７７−０．８８（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：−７３．６３（ｓ，３Ｆ），−１１３．７８（ｓ，１Ｆ）．
実施例９７６：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキシアミド）フェニル）−Ｎ−イソプロピル−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド。
Figure 0006576433
 標題化合物９７６（０．０４５ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、収率４０％）を、９７２に関して記載する手順に従って、化合物２９５（０．１５０ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアミン（０．０２６ｍＬ、０．３０８ｍｍｏｌ）を使用して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５４１．３（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：９．３６（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．３４，６．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．９２，１０．９６Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−５．４４（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｑ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），４．００−４．１８（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．９７，９．６５Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．３８，６．２８Ｈｚ，６Ｈ），０．７６−０．８６（ｍ，１Ｈ）．
実施例９７７：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−エチル−５−（２−フルオロ−５−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキシアミド）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド。
Figure 0006576433
 標題化合物９７７（０．０６１ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、収率４３％）を、９７２に関する手順に従って、化合物２９５（０．１９６ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中２．０Ｍのエチレンアミン溶液（０．６７１ｍＬ、１．３４３ｍｍｏｌ）を使用して、調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５２７．３（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：９．２９（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．３４，６．７２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．１３，１０．７４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝５．３３Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．８７（ｑ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，２Ｈ），３．２３−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例９８１：Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（アミノメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 0006576433
 化合物９８０Ａの調製。０℃の窒素下にて、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（４５８Ａ、４．６０ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．４９ｍＬ、１０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル（０．７６ｍＬ、９．８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を２０分間撹拌して、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチした。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を更に塩水（１０ｍＬ）で洗浄して、次にＭｇＳＯ４上で乾燥してろ過し、減圧下で濃縮して、（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メチルメタンスルホネート（９８０Ａ、４．９５ｇ、８．３５ｍｍｏｌ、収率９３％）を無色油状として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５９３．２．
化合物９８０Ｂの調製。乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メチルメタンスルホネート（９８０Ａ、４．９５ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（０．８１ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０分間８０℃で加熱した。それから反応混合物を、ジメチルエーテル（１５０ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）の間で分配した。分離した有機溶液を１ＭのＬｉＣｌ（１００ｍＬ）で、次に塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。それをＭｇＳＯ４上で乾燥してろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（アジドメチル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（９８０Ｂ、４．４０ｇ、８．１５ｍｍｏｌ、収率９８％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５４０．２．
化合物９８０Ｃの調製。２０℃にてＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（アジドメチル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（９８０Ｂ、４．２ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中１Ｍ、９．７３ｍＬ、９．７３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて１ｍＬずつ添加した。９０分後反応物に１ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）をゆっくり添加して、得られた混合物を１時間高速で撹拌した。反応混合物を次にＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と水（３００ｍＬ）の間で分配した。有機層を更に塩水で洗浄して（２×５０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥してろ過し、次に減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（アミノメチル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（９８０Ｃ、３．５ｇ、６．８１ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色の泡状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５１４．２．
化合物９８０Ｄの調製。０℃にてｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（アミノメチル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（９８０Ｃ、３．５０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）に、硫酸（５０．１ｇ、５１１ｍｍｏｌ）を添加した。酸は出発物質をゆっくり消費して、気体発生が明白だった。１５分後、反応物を冷却浴から取り出して、手で振り動かして、次に３０分間２０℃にて撹拌した。前記物質を０℃に冷却して、硝酸ナトリウム（１．１６ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）は５分かけて２回に分けて加えた。それから反応物を０℃で４５分間撹拌した。それから反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）と共に通常の氷（３００ｍＬ）上にゆっくり注ぎ入れた。水（１２００ｍＬ）を加えて、次に１５〜２０分間かけてリン酸カリウム（１８１ｇ、８５２ｍｍｏｌ）（ｐＨ約９）を少しずつ添加した。有機層を分離して、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮して、次にシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中［ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３］０〜１０％）で精製して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（アミノメチル）−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（９８０Ｄ、１．４８ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、収率６６％）を白色泡状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３２９．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９３，６．３６，９．４９Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），２．６４−２．７７（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），０．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．２８，９．１９Ｈｚ，１Ｈ），０．４８（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物９８０Ｅの調製。２０℃にて氷ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の（（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メチル）カルバメート（９８０Ｄ、１．５０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、反応温度を３５〜４２℃の範囲に維持する亜鉛（０．６８ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）を０．２０ｇずつ添加した。反応物に４５分後、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。４時間後、反応物を０℃まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加えて、３０％のＮＨ４ＯＨ（８０ｍＬ）を反応混合物に滴下して加えた。有機層を分離して、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、次に減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メチル）カルバメート（９８０Ｅ、１．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ、収率９８％）を黄色の泡状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３９９．２．
化合物９８０Ｆの調製。０℃にてＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（アミノメチル）−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（９８０Ｅ、１．４０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．８８ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）を、続いてＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を添加した。この溶液を１５分間撹拌して、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮し、次にシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メチル）カルバメート（９８０Ｆ、１．５０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色タールとして得た。このように得た物質を、一晩放置すると結晶化した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝４２９．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９３，６．３１，９．１５Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２３−４．７８（ｂｓ，２Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），０．７５（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例９８０の調製。０℃の窒素下にて、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メチル）カルバメート（９８０Ｆ、７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の１−プロパンホスホン酸環状無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液２２４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃にて１８時間撹拌した。それから反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）でクエンチして、１０分間撹拌した。次に反応物を９：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（１０ｍＬ）と５％のＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の間で分配した。水層を更に９：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２ｍＬ）で抽出した。混合有機層を１ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）で更に洗浄した。水層を更に９：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２ｍＬ）で抽出した。それから混合有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、乾燥シリカ（５ｇ）上に減圧下で濃縮し、次にＣＨ２Ｃｌ２中１〜４％ＭｅＯＨ勾配で生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキシアミド）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）カルバメート（９８０、１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率１４％）を無色の膜状物として得た。この膜状物を１：１のＡＣＮ／水（１ｍＬ）に懸濁させて、凍らせて、凍結乾燥して、白色綿毛状固体の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５５９．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．５０（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．８０，１１．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．４３−１．５２（ｍ，９Ｈ），０．８１−０．９４（ｍ，１Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例９８１の調製。ＴＦＡ中のｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキシアミド）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）カルバメート（９８０、１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃にて３０分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、それから９：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（１０ｍＬ）と１ＭのＮａＣｌ（５ｍＬ）の間で分割した。水層を９：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２×５ｍＬ）で更に抽出した。混合有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を１：１のＡＣＮ／水（１ｍＬ）に懸濁させて、凍らせて、凍結乾燥し、Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（アミノメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド（８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色綿毛状粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝４５９．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．８６（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−２．７０（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．６０（ｍ，４Ｈ），０．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．１８，９．４９Ｈｚ，１Ｈ），０．４６（ｔ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例９８２：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−５−（２−フルオロ−５−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキシアミド）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド。標題化合物９８２（０．００８ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率５％）を、９７２に関する手順に従って、化合物２９５（０．１９６ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）及び２，２−ジフルオロシクロプロピルアミン塩酸塩（０．０４９ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を使用して、調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５７５．２（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：９．３９（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．８８（ｑ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，２Ｈ），４．００−４．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），１．９７−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．６８（ｍ，１Ｈ），０．８１−０．９９（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：−７３．６３（ｓ，３Ｆ），−１１３．２２（ｓ，１Ｆ），−１３１．０６（ｄ，Ｊ＝１６０．７４Ｈｚ，１Ｆ），−１４３．９１（ｄ，Ｊ＝１６０．７４Ｈｚ，１Ｆ）．
実施例９８３：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（２−フルオロ−５−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキシアミド）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド。
Figure 0006576433
 ＤＭＦ（２ＭＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２−フルオロ−５−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキシアミド）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸、２９５、（０．１５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−１．１−ジメチル−エチルアミン塩酸塩（５２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスファート、ＣＯＭＵ、（０．１７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１８時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮乾固した。ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）カルバモイル）−５−（２−フルオロ−５−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキシアミド）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメートの残留物を、ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させて、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を次に、８５℃にて２時間加熱した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機相を濃縮して、残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）で精製して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（２−フルオロ−５−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキシアミド）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド、９８３、（０．０４ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５７３．２（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：９．４１（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．３４，６．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９．９２Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｑ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），４．４５−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．８８−４．２６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１８−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．４５（ｍ，６Ｈ），０．７６−０．８８（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：−７３．６３（ｓ，３Ｆ），−１１３．５６（ｓ，１Ｆ），−２２５．３８（ｓ，１Ｆ）．
実施例９８４：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキシアミド）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド。
Figure 0006576433
 化合物９８４（０．０６０ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、収率５３％）を、９８３に関する手順に従って、化合物２９５、（０．１５０ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０４０ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を使用して、調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５４３．２（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：９．４５（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．４８，６．７２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．１８（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｑ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−４．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．５５，９．７９Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：−７３．６４（ｓ，３Ｆ），−１１４．３９（ｓ，１Ｆ）．
実施例９９１：Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 0006576433
 標題化合物９９１（０．０６０ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、収率５１％）を、９８３に関する手順に従って、化合物２９５、（０．１５０ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（−）−３−フルオロピロリジンヒドロクロリド（０．０５２ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を使用して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５７１．２（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：９．４７（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６４（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．１９（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．５５（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｑ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−４．４６（ｂｒ．ｍ．，７Ｈ），２．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１５−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．９２，９．５７Ｈｚ，１Ｈ），０．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：−７３．６３（ｓ，３Ｆ），−１１４．６１（ｓ，１Ｆ），−１７７．７０（ｓ，１Ｆ）．
実施例９９２：Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（Ｓ）−３−フルオロピリジン−１−カルボニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 0006576433
 標題化合物９９２（０．０５７ｇ、０．１００ｍｍｏｌ、収率４８％）を、９８３に関する手順に従って、化合物２９５（０．１５０ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（−）−３−フルオロピロリジンヒドロクロリド（０．０５２ｍＬ、０．４１１ｍｍｏｌ）を使用して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５７１．２（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：９．４７（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝４．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），５．１０−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｑ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，２Ｈ），３．９０−４．６２（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．４６（ｓ，２Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．６３，９．７２Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：−７３．６３（ｓ，３Ｆ），−１１４．６７（ｓ，１Ｆ），−１７７．５５（ｓ，１Ｆ）．
実施例９９５及び実施例９９６：
Figure 0006576433
 実施例９６８（４０ｍｇ、２つのジアステレオマーの混合物）を、７０ｍＬ／分の流速で溶出する、ＯＤ−Ｈカラム（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）上の超臨界ＣＯ２（２０ｍＭのＮＨ３を有するＥｔＯＨの添加物１５％）を使用してクロマトグラフ処理した。第１のピーク（保持時間＝３．６分）は、Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）ピラジン−２−カルボキサミド９９５（１８ｍｇ、収率４５％）を提供した。第２のピーク（保持時間＝４．５分）は、Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）ピラジン−２−カルボキサミド９９６（１８ｍｇ、収率４５％）を提供した。絶対立体化学を任意に割り当てた。実施例９９５の分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．４８（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−８．００（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．７４，７．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１７，６．７０，９．３４Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．８７，９．３９Ｈｚ，１Ｈ），０．７７−０．８４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）＋．実施例９９６の分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．４８（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｔｄ，Ｊ＝３．４７，８．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．７４，６．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），５．７４−５．８９（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．０４，８．４１Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．８７，９．３９Ｈｚ，１Ｈ），０．７６−０．８３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９９７：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキシアミド）フェニル）−５−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−３−メチルブタン−２−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド。
Figure 0006576433
 標題化合物９９７（０．０４２ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、収率３６％）を、９８３に関する手順に従って、化合物２９５（０．１５０ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（−）−２−アミノ−３−メチルブチルアミン（０．０２７ｍＬ、０．３０８ｍｍｏｌ）を使用して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５６９．３（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：９．３９（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．４１，６．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．９２，１０．９６Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｑ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８０−３．９３（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．９７，９．６５Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ），０．８９−０．９７（ｍ，６Ｈ），０．７８−０．８８（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：−７３．６３（ｓ，３Ｆ），−１１３．６３（ｓ，１Ｆ）．
実施例９９８：Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（モルホリン−４−カルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 0006576433
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２−フルオロ−５−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキシアミド）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸、２９５、（０．１５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．２０ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴにて２時間撹拌した後、追加の１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．２０ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を更に１２時間撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の残留物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．０２ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで３０分間撹拌し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。混合有機抽出物を濃縮乾固した。残留物をジオキサン（２ｍＬ）に溶解させて、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を８５℃で２時間油浴で加熱した。それから反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を濃縮して、残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）で精製して、Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（モルホリン−４−カルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、９９８、（７７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５６９．２（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：９．４６（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１３（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｑ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７０（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．７０，９．６５Ｈｚ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：−７３．３６（ｓ，３Ｆ），−１１４．９１（ｓ，１Ｆ）．
実施例９９９：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（２−フルオロ−５−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキシアミド）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド。
Figure 0006576433
 標題化合物９９９（０．１００ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、収率６５％）を、９９８に関する手順に従って、化合物２９５（０．２００ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）及び２，２−ジフルオロエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）を使用して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５６３．１（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：９．２８（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−７．０４（ｍ，２Ｈ），５．６０−６．１４（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．８８（ｑ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−３．８２（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．１２，９．３５Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：−７３．６３（ｓ，３Ｆ），−１１３．０９（ｓ，１Ｆ），−１２２．９１（ｓ，１Ｆ），−１２２．９２（ｓ，１Ｆ）．
実施例１０００：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキシアミド）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド。
Figure 0006576433
 標題化合物（０．１０９ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、収率７６％）を、９８３に関する手順に従って、化合物２９５（０．２００ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）及びジメチルアミンヒドロクロリド（０．０４５ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）を使用して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５２７．２（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：９．４２（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．１２，６．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．２１，１０．９６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｑ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，４Ｈ），３．０６（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．７０，９．６５Ｈｚ，１Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：−７３．６３（ｓ，３Ｆ），−１１４．７０（ｓ，１Ｆ）．
実施例１００４：Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（モルホリン−４−カルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 0006576433
 ２０℃にてＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５アミノフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−（モルホリノ）メタノン（４６１、８３ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（９９μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３０分間撹拌し、次に５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（２７３、４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間撹拌して、次に９：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２０ｍＬ）と５％のＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、それから減圧下で濃縮した。残留物をトルエンで共沸して（３×５ｍＬ）、次に３０分間ＴＦＡ（１ｍＬ）中に撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を９：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２０ｍＬ）と１ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、それから減圧下で濃縮した。得られた白色固体をＥｔＯＨ（２×２ｍＬ）で粉末化して、次に減圧下で乾燥し、実施例１００４（４２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率５４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５４，６．８０，１２．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．６８（ｍ，８Ｈ），２．０４−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｓ，４Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．４８，９．５９Ｈｚ，１Ｈ），０．７８−０．８４（ｍ，１Ｈ）．
実施例１００５：Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（モルホリン−４−カルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 0006576433
 （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２−フルオロ−５−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキシアミド）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（１００５Ａ）の調製。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート、２９５Ａ、（０．５７０ｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）、５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸、２７３、（０．２２６ｇ、１．２６７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．５５１ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスファート、ＣＯＭＵ、（０．９０５ｇ、２．１１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌して、次にそれを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮乾固し、残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物１００５Ａ（０．５１０ｇ、０．７２９ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝７００．３（Ｍ＋Ｈ）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２−フルオロ−５−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキシアミド）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸（１００５Ｂ）の調製。標題化合物（０．４８６ｇ、０．７０９ｍｍｏｌ、収率９９％）を、２２１Ａに関する手順に従って、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２−フルオロ−５−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキシアミド）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート、１００５Ａ、（０．５００ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）を使用して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６８６．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１００５（０．０４３ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、収率７０％）を、９９８に関する手順に従って、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２−フルオロ−５−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキシアミド）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸、１００５Ｂ、（０．０８０ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．０２０ｍＬ、０．２３３ｍｍｏｌ）を使用して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５２５．２（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：９．４６（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４１，６．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．９９，１１．３３Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７０（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ），２．５６（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．７７，９．７２Ｈｚ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：−１１５．１８（ｓ，１Ｆ）．
実施例１００６：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（２−フルオロ−５−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキシアミド）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド。
Figure 0006576433
 標題化合物（０．０４０ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率５２％）を、９９８に関する手順に従って、化合物１００５Ｂ（０．１００ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−１．１−ジメチル−エチルアミン塩酸塩（０．０２６ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を使用して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５２９．１（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：９．４０（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，６．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．４５−４．６５（ｍ，３Ｈ），４．２６−４．４４（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ），１．８１−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ），０．７５−０．９０（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：−１１３．８０（ｓ，１Ｆ），−２２５．３７（ｓ，１Ｆ）．
実施例１０１７：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−エチル−５−（２−フルオロ−５−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキシアミド）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド。
Figure 0006576433
 標題化合物１０１７（０．０３５ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率４５％）を、９９８に関する手順に従って、化合物１００５Ｂ（０．１１０ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中２．０Ｍのエチルアミン溶液（０．２４１ｍＬ、０．４８１ｍｍｏｌ）を使用して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４８３．２（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：９．４２（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．０６，１０．９６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−４．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．０４，９．５７Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，３Ｈ），０．７９−０．９３（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：−１１３．６３（ｓ，１Ｆ）．
実施例１０１８：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（５−シアノピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド。
Figure 0006576433
 （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（５−（５−シアノピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（１０１８Ａ）の調製。標題化合物（０．２１５ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、収率７９％）を、１００５Ａに関して記載する手順に従って、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート、２９５Ａ、（０．２１８ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、及び、５−シアノ−２−ピリジンカルボン酸（０．０７２ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６７０．２（Ｍ＋Ｈ）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（５−（５−シアノピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−５−メチル２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸（１０１８Ｂ）の調製。標題化合物（０．１８１ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、収率９８％）を、２２１Ａに関する手順に従って、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（５−（５−シアノピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート、１０１８Ａ、（０．１８８ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を使用して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６５６．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１０１８（０．０３９ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率３４％）を、９９８に関する手順に従って、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（５−（５−シアノピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−５−メチル２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸、１０１８Ｂ、（０．１５０ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−１．１−ジメチル−エチルアミンヒドロクロリド（０．０４１ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）を使用して、調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４９９．２（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：９．７６（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．６３，６．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．９２，１１．１１Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．２９−４．６６（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．４７（ｍ，６Ｈ），０．７４−０．９９（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：−１１３．０５（ｓ，１Ｆ），−２２５．３９（ｓ，１Ｆ）．
実施例１０１９：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキシアミド）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド。
Figure 0006576433
 （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル５−（５−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキシアミド）−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（１０１９Ａ）の調製。標題化合物（０．１８８ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、収率７１％）を、１００５Ａに関して記載する手順に従って、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート、２９５Ａ、（０．２００ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、及び、（Ｓ）−５−（ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸、２９０、（０．０８５ｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を使用して、調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝７１４．２（Ｍ＋Ｈ）．
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキシアミド）−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸（１０１９Ｂ）の調製。標題化合物１０１９Ｂ（０．１８１ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、収率９８％）を、２２１Ａに関する手順に従って、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル５−（５−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキシアミド）−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート、１０１９Ａ、（０．１８８ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を使用して、調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝７００．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１０１９（０．０６２ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、収率４４％）を、９９８に関する手順に従って、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキシアミド）−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸、１０１９Ｂ、（０．１８０ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、及び、２−フルオロ−１．１−ジメチル−エチルアミンヒドロクロリド（０．０４９ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を使用して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５４３．２（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：９．４０（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．３４，６．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．９９，１０．８９Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｑ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．４４（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．９７，９．６５Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ），１．０８−１．２４（ｍ，１Ｈ），０．７５−０．８８（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：−１１３．７９（ｓ，１Ｆ），−２２５．３７（ｓ，１Ｆ）．
実施例１０２０：Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（シクロブチルメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 0006576433
 ＴＨＦ（０．５ｍＭＬ）中のＮ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロピラジン−２−カルボキサミド（実施例１００７）（０．０２２ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及びシクロブタンメタノール（０．０６１ｍＬ、０．７１１ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸セシウム（０．０４６ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を次に、５０℃にて２時間加熱した。次に得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、実施例１０２０（２０ｍｇ、収率８６％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．５１（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５４，６．７５，１１．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．８４−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．７７，９．４９Ｈｚ，１Ｈ），０．７７−０．８３（ｍ，１Ｈ）．
上述の実施例１０２０に関する手順と類似または似ている手順を用いて、適切なアルコール及びＮ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロピラジン−２−カルボキサミド（実施例１００７）を反応させて、表１２及び表１２’にあげる３９の実施例を提供した。
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
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Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
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Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
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Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
実施例１０４０：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキシアミド）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド。
Figure 0006576433
 標題化合物１０４０（０．０２４ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率３０％）を、９９８に関する手順に従って、化合物２９５（０．１０６ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）及び２−フルオロエチルアミンヒドロクロリド（０．０１９ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を使用して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５４５．２（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：９．３８（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８５，４．０６，８．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．７０，６．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．７４−５．２２（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝４．７５Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝４．７５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．７７（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９２（ｍ，３Ｈ），０．８１−０．９４（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：−７３．６３（ｓ，３Ｆ），−１１３．２２（ｓ，１Ｆ），−２２４．１５（ｓ，１Ｆ）．
実施例１０４１：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキシアミド）フェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド。
Figure 0006576433
 標題化合物１０４１（０．０３１ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率３８％）を、９９８に関する手順に従って、化合物２９５（０．１０６ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）及び（１−メチルシクロプロピル）アミン（０．０１５ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を使用して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５５３．１（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：９．３４（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．７０，６．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，１１．２５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｑ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，４Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．７５，９．３５Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．９０，９．７２Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），０．７２−０．８７（ｍ，３Ｈ），０．６３−０．７２（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：−７３．６３（ｓ，３Ｆ），−１１３．３７（ｓ，１Ｆ）．
実施例１０４２：Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（アセトアミドメチル）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド。
Figure 0006576433
 −３０℃にてＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のＮ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（アミノメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド（実施例９８１、１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の無水酢酸（０．０２５ｍＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−３０℃にて２時間撹拌して、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を次にＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と１ＭのＮａＯＨ（５ｍＬ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、それからヘプタン中（３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）の２０〜５０％勾配で生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィ（４ｇ）で精製して、Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（アセトアミドメチル）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド（１０４２、５２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、収率４０％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５０１．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．９４（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．５８，１４．３８Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．０４，８．６１Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．２８，９．１９Ｈｚ，１Ｈ），０．５７（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１０４５：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−５−（２−フルオロ−５−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキシアミド）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド。
Figure 0006576433
 標題化合物１０４５（０．０２２ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率２６％）を、９８３に関する手順に従って、化合物２９５（０．１０６ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）及び１，１−ジフルオロプロパン−２−アミンヒドロクロリド（０．０２９ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を使用して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５７７．１（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：９．３４（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７８，３．９８，８．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．７０，６．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，１１．１８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｔ，Ｊ＝２．０５，５５．１０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｑ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ），４．２３−４．６１（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．８９，９．５０Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄｄ，Ｊ＝４．９７，９．６５Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．２３−１．３４（ｍ，３Ｈ），０．８１−０．９５（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：−７３．６３（ｓ，３Ｆ），−１１３．３１（ｓ，１Ｆ），−１２６．６６（ｄ，Ｊ＝２８３Ｈｚ，１Ｆ），−１３２．７０（ｄ，Ｊ＝２８３Ｈｚ，１Ｆ）．
表１３Ａは本発明の代表的な化合物（本明細書に示す実施例１〜１０２）を含み、表１３Ｂは本発明の代表的な化合物（本明細書に示す実施例６０１〜９６２）を含み、及び表１３Ｃは本発明の代表的な化合物（本明細書に示す実施例９６３〜１０７５）を含む。これらの表は、観察された質量及び関連する生物学的データも含む。示されるデータは、ＢＡＣＥ１酵素アッセイ、ＢＡＣＥ１細胞アッセイ、ＢＡＣＥ２酵素アッセイ及びカテプシンＤ（ＣａｔＤ）アッセイ、及びμＭ ＩＣ５０として示される抑制性データを含む。次に、アッセイ手順及びデータ測定値について以下で説明する。
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
Figure 0006576433
本発明は、式Ｉ〜ＩＩＩ及びその副次式の化合物を作成する方法も提供する。例えば本発明及び追加の実施例の化合物は、下記の文献に記載されたものと同様に、以下の方法によって作成することができる。
本発明の一実施形態で、一般構造
Figure 0006576433
 を有する式Ｉ−Ａの化合物を作成する方法であって、
前記方法は化合物２０を反応させる工程を含んでおり、
Figure 0006576433
 式Ｉ−ＡのＡ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、式Ｉ−Ａの化合物を作成するために、構造Ｒ９−ＣＯＯＨを有する化合物と共に本明細書で定義されたとおりであり、Ｒ９は本明細書で定義されたとおりである、前記方法を提供する。
本発明の一実施形態で、一般構造
Figure 0006576433
 を有する式Ｉ−Ｂの化合物を作成する方法であって、
前記方法は化合物２０を反応させる工程を含んでおり、
Figure 0006576433
 式Ｉ−ＢのＡ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、構造、
Figure 0006576433
 を有する化合物と共に本明細書で定義されており、各Ｗ及び各Ｒ１０は、式Ｉ−Ｂの化合物を作成するために、酸の存在下でそれぞれ独立して本明細書で定義されているとおりである、前記方法を提供する。
本発明の別の実施形態で、一般構造
Figure 0006576433
 を有する式ＩＩの化合物を作成する方法であって、
前記方法は化合物３０を反応させる工程を含んでおり、
Figure 0006576433
 式ＩＩのＡ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、酸の存在下で構造Ｒ９−ＣＯＯＨを、または酸もしくはホスホン酸無水物の存在下でＲ９−Ｃｌを有する化合物と共に本明細書で定義されているとおりであり、Ｒ９は、式ＩＩの化合物を作成するために、本明細書で定義されているとおりである、前記方法を提供する。
当業者によって理解されるように、上述の合成スキーム及び代表的実施例は、本出願に記載され、特許請求される化合物が合成されることができるすべての手段の総合的なリストを含むことを意図していない。更なる方法も、当業者に明らかであろう。そのうえ上述の種々の合成工程は、所望の化合物を得るための代替の順序または順番で実行してもよい。
例えばこれらの手順において、必要に応じて追加の保護／脱保護工程を、前記工程に先行できる、または続けることができる。特に本発明の化合物を調製する際、１つ以上の官能基、例えばカルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基またはメルカプト基が保護されるべきであるまたは保護が必要である場合、それらが特定の反応または化学的変換に参加することを目的としないので、種々の既知の従来の保護基を使用してもよい。例えばペプチド、核酸、その誘導体及び糖を含む、通常天然及び合成化合物の合成において利用される保護基を使用してもよく、それは、複数の反応中心、キラル中心及び潜在的に反応試薬及び／または条件に影響されやすい他の部位を有する。
本明細書に記載する阻害剤化合物を合成するのに有用な合成化学変換及び保護基方法論（保護及び脱保護）は、当技術分野において既知であり、例えばＲ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；Ａ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ａ．Ｐｏｚｈａｒｓｋｉ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）；Ｍ． Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ（１９８４）；Ｊ．Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ，Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｂｙ ｔｈｅ Ａｌｕｍｉｎｏ−ａｎｄ Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，（１９９７）；及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄｉｔｏｒ，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）に記載されているものを含む。
塩形成基を有する、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を含む塩は、当業者に既知の従来方式または方法で調製されることができる。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、酸、または適切なアニオン交換試薬で処理することにより得ることができる。２つの酸分子（例えばジハロゲン化物）を有する塩は、化合物（例えばモノハロゲン化物）当たり、１つの酸分子を有する塩に変わることもできる。溶融まで加熱することによって、または例えば高温高真空下での固体としての加熱（例えば５０℃〜１７０℃）によって、実行されることができ、酸の１つの分子が化合物の分子当たり放出されている。
酸性塩は、例えば、適切な塩基性薬剤、例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩またはアルカリ金属水酸化物、通常炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで塩を処理することによって通常遊離塩基化合物に転換できる。例示の及び好適な塩及びそれらの調製は本出願の定義部分に記載されている。
本明細書に記載されるすべての合成工程は、周知の反応条件で、有利には本明細書に記載されるものの下で、または、溶媒または希釈剤の不在もしくは存在（通常）下で実施されることができる。当業者に理解されるように、溶媒は、出発物質及び使用する他の試薬に対して不活性でなければならず、及びそれを溶解することが可能でなければならない。溶媒は、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換剤、通常カチオン交換剤、例えばＨ＋形態のものの不在または存在下で、部分的にまたは完全に反応物を可溶化できなければならない。反応の進展または速度を可能にする及び／または影響する溶媒の能力は、通常、溶媒(複数可)の種類及び特性に依存している。ここで反応条件は、温度、圧力、例えばアルゴンまたは窒素下の不活性雰囲気の大気条件及び、濃度、ならびに反応物自体も含む。
反応を導き、本発明の化合物を合成するための好適な溶媒としては、水；低級アルキル〜低級アルカノエート（例えば、ＥｔＯＡｃ）を含むエステル類；脂肪族エーテル（例えばＥｔ２Ｏ）及びエチレングリコールジメチルエーテルまたは環状エーテル（例えば、ＴＨＦ）を含むエーテル；ベンゼン、トルエン及びキシレンを含む液体芳香族炭化水素；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、１−プロパノール、ＩＰＯＨ、ｎ−ブタノール及びｔ−ブタノールを含むアルコール；ＣＨ３ＣＮを含むニトリル：ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３及びＣＣｌ４を含むハロゲン化炭化水素；ＤＭＦを含む酸アミド;ＤＭＳＯを含むスルホキシド；複素環式の窒素塩基（例えばピリジン）を含む塩基；低級アルカンカルボン酸（例えば、ＡｃＯＨ）を含むカルボン酸；ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、Ｈ２ＳＯ４などを含む無機酸；低級アルカン酸無水物（例えば、無水酢酸）を含むカルボン酸無水物；シクロヘキサン、ヘキサン、ペンタン、イソペンタンなどを含む、環式、直鎖または分枝鎖炭化水素、及び純粋に有機の溶媒の組み合わせ、または水含有溶媒の組み合わせ（例えば、水溶液）など、これらの溶媒の組み合わせを含むが、これらに限定されない。これらの溶媒及び溶媒混合物は、反応を「引き起こす」こと、ならびに反応を処理する、及び／または反応生成物（複数可）を単離する際（例えばクロマトグラフィ）に使用することができる。
精製方法は公知技術であり、例えば、結晶化、クロマトグラフィ（液体及び気相など）、抽出、蒸留、粉砕、逆位相ＨＰＬＣなどを含む。反応条件（例えば温度、持続期間、圧力及び雰囲気（不活性ガス、大気））は従来技術において既知であり、反応に適切なように調整されることができる。
本発明は更に、最終の所望の化合物を得る前にいずれかの記載する合成工程から作製した構造を含む、「中間体」化合物を含み、それは単離されたまたはｉｎ−ｓｉｔｕで生成されて単離されていないかを問わない。一時的な出発物質から工程を実行することにより生じる構造、任意の段階で記載する方法(複数可)から分岐して生じる構造、及び反応条件下で出発物質を形成する構造は、すべて本発明の「中間体」に含まれる。更に、反応誘導体またはその塩の形態で出発物質を用いて生成される、または本発明に従う工程により得られる化合物によって生成される構造、及びｉｎ ｓｉｔｕで本発明の化合物を加工することから生じる構造も、本発明の範囲内である。
本発明は更に、新規な出発物質及び／または中間体ならびにその調製のための方法を提供する。選択された実施形態において、このような出発物質が使用され、所望の化合物(複数可)を得るように反応条件が選択される。本発明の出発物質は既知である、市販品として入手可能である、当該技術分野で既知である方法に従ってまたは類似する方法で合成することができる。多くの出発物質は周知の方法に従って調製されることができ、特に、実施例に記載されている方法を用いて調製されることができる。出発物質を合成することにおいて、官能基は、必要に応じて適切な保護基により保護されることができる。保護基、その導入及び除去については上述したとおりである。
本発明の化合物は、一般に１つ以上の不斉炭素原子を所有することができ、したがって光学異性体の形、ならびにラセミまたは非ラセミ、それらの混合物の形で存在できる。式Ｉ〜ＩＩＩで立体化学を考慮せずに示される一方で、本発明は、このような光学異性体及びジアステレオマー、ならびにラセミ、及び分割した鏡像異性的に純粋なＲ及びＳ立体異性体、ならびにＲ及びＳ立体異性体の他の混合物及びその薬学的に許容される塩を含む。
光学異性体は、従来の方法に従ってラセミ混合物の分割によって、例えば、ジアステレオマー塩の形成によって、光学的に活性な酸または塩基を用いて処理することによって、得ることが可能である。適切な酸の例として、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、及びカンファースルホン酸が挙げられ、次に結晶化によるジアステレオ異性体の混合物の分離、これらの塩から光学的に活性な塩基の放出が続く。光学異性体の分離のための異なる方法は、鏡像異性体の分離を最大化するために好ましくは選択される、キラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。更に別の利用可能な方法は、本発明の化合物と、活性型の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアン酸塩とを反応させることによる、共有結合ジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成されたジアステレオ異性体は、従来の手段（例えばクロマトグラフィ、蒸留、結晶化または昇華）によって分離されて、鏡像異性的に純粋な化合物を得るために加水分解されることができる。本発明の光学活性化合物は、光学活性出発物質を用いて同様に得ることが可能である。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であり得る。このような化合物のすべてのこのような異性体は、本発明に明示的に含まれる。
本発明の化合物は、複数の互変異性形で表すこともできる。互変異性体は多くの場合、互いに平衡化した状態で存在し、及び環境及び生理的条件下で相互転換する。本発明の化合物は、シス−またはトランス−またはＥ−またはＺ−二重結合異性体で発生する場合もある。本発明は、本明細書に記載する化合物のすべての互変異性形態を明示的に含む。
本願明細書に記載する化合物のすべての結晶形態は、本発明に明示的に含まれる。
本発明は更に、同位体で標識された化合物で、本明細書で示されているものと同一であるが、１つ以上の原子が通常自然界で見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子に取って換わるという事実を有するものが含まれる。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌが挙げられる。
上述した同位元素を含む本発明の化合物及び／または他の原子の他の同位元素は、本発明の範囲内である。本発明のある同位体で標識された化合物、例えば３Ｈ及び１４Ｃのような放射性同位体が取り込まれているものは、薬及び／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。重水素化（２Ｈ）、三重水素化（３Ｈ）及び炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位元素は、その調製及び検出の容易性のため特に好ましい。更に、重水素すなわち２Ｈのようなより重い同位体による置換は、より強い代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加、または必要な投与量の減少をもたらす、ある治療上の利点を提供することができ、したがっていくつかの状況では好ましい可能性がある。本発明の同位体標識付き化合物の調製は、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いて調製を行うことで実施可能である。
生物学的評価
適切な機能を追加して選択的な生物学的特性を強化することによって、本発明の化合物を修正できる。化合物の薬物動態学及び薬学的特性は、その意図された使用のために効果的となる化合物の能力に、直接的及び間接的に関係する。
本発明の化合物（式Ｉ〜ＩＩＩ）の薬学的特性は構造変化によって変化するが、一般に式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の有する活性はｉｎ ｖｉｔｒｏならびにｉｎ ｖｉｖｏで示され得る。以下の例示の薬学的アッセイは本発明の化合物で実施して、ＢＡＣＥ活性を調整し、アミロイドβ前駆体タンパク質の開裂を調整し、それによりアミロイドβの産生を減らすまたは抑制する化合物の能力を評価し特徴づけた。
Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ酵素ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２ ＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）アッセイ（実施例の表の酵素アッセイデータ）
Ｃ末端側６Ｈｉｓタグを有するヒト組換えＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２両方のｃＤＮＡは、一過性タンパク質発現ベクトル内にクローン化し、それは哺乳類細胞株にその後トランスフェクションした。これらの組換えタンパク質は、Ｎｉ−ＮＴＡ親和性クロマトグラフィ（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して、更に精製された。これらのスクリーンで使用するアッセイ緩衝液は、０．０５Ｍの酢酸塩、ｐＨ４．５、最終濃度８％のＤＭＳＯ、１００ｕＭのゲナポール（臨界ミセル濃度未満の非イオン界面活性剤）である。βセクレターゼ酵素（ＢＡＣＥ１で０．０２ｎＭ及びＢＡＣＥ２で０．６４ｎＭ）は、通常連続希釈によるＤＭＳＯ約１ｕＬ中の抑制剤を加えて、１時間プレインキュベートされる。このアッセイはＦＲＥＴ基質（５０ｎＭ）の添加により効果的に開始して、混合物を１時間インキュベートする。ＦＲＥＴアッセイを、ｐＨを中性にするトリス緩衝液を添加して終了し、蛍光を測定する。ＦＲＥＴ基質は、ＢＡＣＥ切断部位の反対側に、市販の蛍光物質及びクエンチャを有するペプチドである。ＦＲＥＴ基質のタンパク質分解切断は、蛍光クエンチングを解除する（励起４８８ｎｍ及び放出５９０ｎｍ）。
利用可能な場合、各実施例のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＢＡＣＥ ＦＲＥＴ酵素データを表１３Ａ、表１３Ｂ及び表１３Ｃに提供する。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＢＡＣＥ−１細胞系アッセイ
細胞系アッセイは、アミロイド前駆体タンパク質を発現する試験化合物処理細胞の条件培地のＡβ４０の抑制または減少を測定する。安定してアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）を発現する細胞は、９６穴プレート（Ｃｏｓｔａｒ）に４００００細胞／ウェルの密度で蒔いた。３７℃及び５％ＣＯ２にて１０％ＦＢＳで補充したＤＭＥＭ中で、セルを２４時間培養した。それから試験化合物を、１００μＭまたは１０μＭの出発濃度で１０点用量応答濃度で細胞に加えた。化合物をＤＭＳＯ中に原液から希釈し、細胞の試験化合物の最終的ＤＭＳＯ濃度は０．１％であった。試験化合物を２４時間のインキュベートした後、上澄み条件培地を収集し、Ａβ４０レベルをサンドイッチＥＬＩＳＡを使用して測定した。化合物ＩＣ５０は、試験化合物濃度の関数として、Ａβ４０の制御％または抑制％から計算した。
Ａβ４０を検出するサンドイッチＥＬＩＳＡを、９６穴マイクロプレートで実行して、プレートは、ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｐｉｅｒｃｅ）で前処理した。細胞上清からＡβ４０を検出するために用いた捕捉及び検出する抗体ペアは、それぞれ、親和精製されたｐＡｂ４０（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）及びビオチン化６Ｅ１０（Ｓｉｇｎｅｔ Ｌａｂｓ Ｉｎｃ．）であった。ｐＡｂ４０抗体の最適濃度は、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０（Ｓｉｇｍａ）を補充したＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋ／ＴＢＳ（Ｐｉｅｒｃｅ）中３μｇ／ｍｌであった。ビオチン化６Ｅ１０検出用抗体の最適濃度は、２％正常ヤギ血清及び２％正常マウス血清で補充したＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋ／ＴＢＳ（Ｐｉｅｒｃｅ）中０．５μｇ／ｍｌであった。
細胞上清は４℃にて３時間捕捉抗体でインキュベートし、ＴＢＳ−ｔｗｅｅｎ（０．０５％）による３回の洗浄工程が続いた。検出抗体インキュベーションは４℃２時間で、その後、前述の洗浄工程が続いた。ＥＬＩＳＡの最終読み出しは、Ｄｅｌｆｉａ試薬ストレプトアビジン−ユーロピウム及び増強溶液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）及びＶｉｃｔｏｒ２マルチラベルカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いた時間分解蛍光法（分当たりのカウント）であった。
利用可能な場合、各実施例のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＢＡＣＥ細胞系データを表１３Ａ、表１３Ｂ及び表１３Ｃに提供する。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素カテプシンＤ（ＣａｔＤ）ＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー転送）アッセイ
組換えＣａｔＤはＣＨＯ細胞で発現した。カテプシンＤのアッセイ緩衝液は、０．０５Ｍのクエン酸塩ｐＨ３．５、最終濃度１０％ＤＭＳＯ、５ｍＭのＣＨＡＰＳである。ＣａｔＤ酵素（９ｎＭ）を、通常連続希釈によるＤＭＳＯ約１ｕＬ中の抑制剤を加えて、１時間プレインキュベートする。このアッセイは異なるＦＲＥＴ基質（ＣａｔＤの２０ｎＭ）の添加により効果的に開始して、混合物を１時間インキュベートする。ＦＲＥＴアッセイを、ｐＨを中性にするトリス緩衝液を添加して終了し、蛍光を測定する。ＦＲＥＴ基質は、ＢＡＣＥ切断部位の反対側に、市販の蛍光物質及びクエンチャを有するペプチドである。ＣａｔＤ基質ペプチド配列は、Ｇｕｌｎｉｋ ｅｔ ａｌ． ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ｖ４１３ｐ３７９−３８４ １９９７の表１の配列＃1に基づいている。ＦＲＥＴ基質のタンパク質分解切断は、蛍光クエンチングを解除する（ＣａｔＤ励起５００ｎｍ及び放出５８０ｎｍ）。
あるいはＣａｔＤアッセイは、Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｗ ｆｌｕｏｒｇｅｎｉｃ ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒａｐｉｄ ａｎｄ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ａｓｓａｙ ｏｆ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｅ ａｎｄ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｄ，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１２５：１１３７，１９９９．に記載されている手順に従って実施してもよい。更にカテプシンＤ及びカテプシンＥアッセイは、ＰＣＴ公報ＷＯ２０１１０６９９３４に記載されている。このＷＩＰＯ公報は、２つの芳香族基と極めて劣ったカテプシンＤ及び／またはカテプシンＥ阻害活性を結合するアミドリンカーを有するＢＡＣＥ阻害剤化合物を記載する（表２を参照）。
利用可能な場合、第１の手順で実施された各実施例のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＣａｔＤ ＦＲＥＴアッセイデータを提供する。例えば実施例４３の化合物はＣａｔＤ ＩＣ５０値＞４００ｕＭを有する。高ミクロモルＣａｔＤデータ（極めて劣った活性またはＣａｔＤに対して不活性）が示すように、本発明の化合物は、ＣａｔＤ活性が無いかそれをほとんど抑制しない能力という予想外の特性も備えている。化合物のコアとＲ７及びＲ９基の間へのアミノリンカーまたはアミドリンカーの組み込みはそれぞれ、タンパク質ＣａｔＤに著しく低下したもしくは劣った能力を付与する、または能力を付与しないことが驚くべきことにわかった。したがってこの驚くべき選択性プロファイルにおいて、本発明の化合物は、網膜萎縮、ならびに眼のならびにＣａｔＤの正常機能及び活性に関連する網膜色素性上皮の発達異常の任意の危険性を最小化する、低下させるまたは完全に除去すると考えられている。
β−セクレターゼＩｎ ｖｉｖｏ阻害
マウス、ラット、イヌ及びサルを含むいくつかの動物モデルは、試験化合物試料の投与後、ｉｎ ｖｉｖｏ β−セクレターゼ活性阻害のスクリーニングために使用され得る。本発明で使用する動物は、野生型、トランスジェニックまたは遺伝子ノックアウト動物であり得る。例えば、Ｈｓｉａｏ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７４，９９−１０２に記載のとおり作成実施されたＴｇ２５７６マウスモデル、及び他の非トランスジェニックまたは遺伝子ノックアウト動物は、抑制試験化合物の存在下で、アミロイドβペプチド（Ａｂｅｔａ）生成のｉｎ ｖｉｖｏ阻害を分析するのに有用である。通常２〜１８か月のＴｇ２５７６マウス、遺伝子ノックアウトマウスまたは非トランスジェニック動物は、ビヒクル（例えばシクロデキストラン、リン酸塩緩衝剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他の好適なビヒクル）に配合された試験化合物を投与される。化合物の投与の１〜２４時間後、動物は屠殺されて、脳ならびに脳脊髄液（ＣＳＦ）及び血漿は、Ａβレベル及び薬物または試験化合物濃度の分析のために取り出される（Ｄｏｖｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７６，１７３−１８１）。時間０で開始し、動物は、経口胃管栄養または送達の他の手段（例えば静注）によって、標準の従来の配合（例えば２％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、１％のＴｗｅｅｎ８０）の最高１００ｍｇ／ｋｇの抑制試験化合物を投与される。別の群の動物は、試験化合物を含まず、２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１％Ｔｗｅｅｎ８０のみを受け、ビヒクル対照群として機能する。試験期間の終了時に動物は殺されて、脳組織、血漿または脳脊髄液を収集する。脳は、５０ｍＭのＮａＣｌ中の０．２％のジエチルアミン（ＤＥＡ）の１０体積（ｗ／ｖ）で（Ｂｅｓｔ ｅｔ ａｌ．， ２００５， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３１３， ９０２−９０８）、またはトリス緩衝塩水（ｐＨ約７．６）中の０．５％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００の１０体積で均質化される。ホモジネートを、４℃にて３０分間３５５，０００ｇで遠心分離する。それからＣＳＦまたは脳上清を、ＥＣＬ（電気化学発光（Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ））技術に基づいて、特定のサンドイッチＥＬＩＳＡ法によって、Ａ−βペプチドの存在をアッセイする。例えば、ラットＡβ４０は、捕捉抗体としてのビオチン化４Ｇ８（Ｓｉｎｅｔ）及び検出用抗体としてのＦａｂ４０（Ａβ４０のＣ末端に特異化したインハウス抗体）を使用して測定される。例えば、２００ｇの雄のスプレーグドーリーラットに２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１％Ｔｗｅｅｎ８０（ｐＨ２．２）中の試験化合物３０ｍｇ／ｋｇの経口投与の４時間後、アミロイドβペプチド濃度は、ビヒクル処理したまたは対照マウスで測定したレベルと比べたとき、脳脊髄液及び脳それぞれでＸ％及びＹ％の減少について測定される。
使用する実際のビヒクル：経口：２％ＨＰＭＣ、１％Ｔｗｅｅｎ８０、ｐＨ２．２
ＩＶ：５％Ｄｅｘｔｒｏｓｅ中の５％ＥｔＯＨ、４５％プロピレングリコール
３ｍｐｋ、１０ｍｐｋまたは３０ｍｐｋ（ｍｐｋ＝動物のｋｇ重量当たり化合物ｍｇ）の投与濃度の４時間後のマウスまたはラット脳脊髄液（ＣＳＦ）ならびに脳におけるアミロイドβペプチドの形成及び／または沈着を低減することを、本発明の化合物は示すことができる。表１４Ａ、表１４Ｂ及び表１４Ｃの以下の実施例は、ラットのＣＳＦ及び脳の１０ｍｐｋ（特に明記しない限り）でのＡβ４０減少％を示した。
Figure 0006576433
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適応症
アミロイドカスケード仮説によれば、アミロイド−βペプチド（Ａβ）の脳沈着は、アルツハイマー病（ＡＤ）病因において重要である。Ａβ生成は、βセクレターゼ（ＢＡＣＥ１）がアミロイド前駆体タンパク質を切断するときに始まる。症状（最初に軽度認知障害であると明らかにされる）の進行に、対象の脳髄液（ＣＳＦ）のβアミロイドタンパク質（Ａ−β）の蓄積が果たしていると信じられていた役割、及びそれは最終的にＡＤに至ることを、Ｄｅ Ｍｅｙｅｒらは再確認する。Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ．６７（８）：９４９−９５６，２０１０．例えばβセクレターゼ（ＢＡＣＥ）及びγセクレターゼを含むアスパルチルプロテアーゼ酵素によるタンパク質分解切断によって、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から発生するアミロイド−ｂ（Ａβ）ペプチドは、おそらくＡＤ病因で原因の役割を果たす（Ｔａｎｚｉ ａｎｄ Ｂｅｒｔｒａｍ，Ｃｅｌｌ，（１２０）：５４５−５５５，２００５；Ｗａｌｓｈ ａｎｄ Ｓｅｌｋｏｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，（４４）：１８１−１９３，２００４）。Ａβ毒性の正確なメカニズムは不明だが、Ａβのオリゴマー形は、シナプス構造及び機能を変更することにより認知低下に関与する可能性がある。（Ｐａｌｏｐ ａｎｄ Ｍｕｃｋｅ，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，（１３）：８１２−８１８，２０１０；Ｓｅｌｋｏｅ，Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，（１９２）：１０６−１１３，２００８；Ｓｈａｎｋａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（１４）：８３７−８４２，２００８）。変異体ＡＰＰを過剰発現させて、高レベルのＡｂを生じるトランスジェニックマウスモデルは、アミロイド血小板沈着、シナプス欠損、学習及び記憶障害ならびに他の行動異常を示す（Ｇａｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，（３７３）：５２３−５２７，１９９５；Ｇｏ¨ｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（９）：６６４−６８３，２００４；Ｈｓｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ（９６）：３２２８−３２３３，１９９９；Ｈｓｉａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２７４）：９９−１０２，１９９６，ｃｉｔｉｎｇ Ｈａｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｎ（６８）：４２８−４４１，２０１０）。
１０年以上の間、ＢＡＣＥ１は、ＡＤを予防するまたは治療する薬を設計するための主要な目標であった。しかしこのような薬剤の開発は、細胞浸透、経口バイオアベイラビリティ／代謝クリアランス及び脳アクセスの難しさから極めて困難であることがわかった。
ＭＫ−８９３１、ＢＡＣＥの小分子阻害剤（未知の構造）を、２つの部分にランダム化した二重盲検プラセボ対照第１相臨床試験を８８人の健常な個人（１８〜４５歳）で試験した。ＭＫ−８９３１は一般的に十分に認容性があるように見え（患者６６人）、重篤な有害事象は報告されなかった。試験の大きな目的は、ＭＫ−８９３１が脳に入って、βセクレターゼをブロックすることが可能か判定することであった。これをモニタするために、ＣＳＦのＢＡＣＥ１活性バイオマーカーを測定し、それはＡβ４０及びＡβ４２を含み、ＡＰＰのＢＡＣＥ１開裂の直接生成物である可溶性ペプチドＡＰＰ（ｓＡＰＰβ）も測定した。ＭＫ−８９３１は、持続性及び用量依存的方法で、ＣＳＦ Ａβ濃度を著しく低下させた。投与３６時間後、単回投与１００ｍｇはＣＳＦ Ａβ４０濃度を７５％、及び単回投与５５０ｍｇは９２％低減した。Ａβ４２及びＡＰＰのＢＡＣＥ１切断細胞外ドメインであるｓＡＰＰβのＣＳＦ濃度の類似の低減も観察された。Ｖａｓｓａｒ＆Ｙａｎ，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１３：３１９−３２９（２０１４）。現在、ＭＫ−８９３１は、第ＩＩ／ＩＩＩ相試験の軽中度アルツハイマー病患者を登録しており、第ＩＩＩ相安全性及び有効性試験に前駆アルツハイマー疾患の参加者を登録している。（ＵＳ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ；Ｍｅｒｃｋ Ｎｅｗｓｒｏｏｍ，２０１４）。
バピネウザマブ（Ｂａｐｉｎｅｕｚａｍａｂ）、単クローンアミノ末端特異的抗アミロイド抗体は、ＡＤ治療の第ＩＩＩ相臨床試験中であった。Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ，１：２，２００９。ＡＤの既知の遺伝子的な原因のそれぞれは、Ａ−βに結合している。認知症、ＡＰＰ生成過剰に対するダウン症はすべて、脳のＡ−β沈着との関連があると考えられている。脳アミロイド沈着、陽電子放射スキャン（ＰＥＴ）及びＡｂ４２のＣＳＦ測定値を確認する方法で、治療を必要とする、ＡＤに罹患している個人の識別は、より容易かつより一般的になってきている。Ａ−β形成を減らすことによってＡＤ前治療を開始できると確実に思われている。Ｖａｓｓａｒ ｅｔ ａｌ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２９（４１）：１２７８７−１２７９４，２００９。ＡＤ治療のための１つの発表された経路は、β−セクレターゼの阻害である。Ｔｉｒｒｅｌｌ， Ｂｌｏｏｍｂｅｒｇ Ｎｅｗｓ，Ｔｈｅ Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｌｏｂｅ，１−７−２０１０。
米国バイオ企業ＣｏＭｅｎｔｉｓは、非常に強力、非常に選択的及び有効な脳透過性β−セクレターゼ阻害剤である、経口的に生物学的に利用可能な小分子ＣＴＳ−２１１６６を開発している。ＣｏＭｅｎｔｉｓは、２００８年の健康志願者でのＣＴＳ−２１１６６の第Ｉ相試験を問題なく完了した。ＣＴＳ−２１１６６はすべての用量レベルで安全で、忍容性に優れた薬学的活性があることを、結果は示した。ＣＴＳ−２１１６６を投与した臨床被験者は、４０〜７５％の範囲で血漿Ａβ４０の曲線下面積（ＡＵＣ）の減少を示した。ＡＤ治療の早急な必要性のため、ＡＤ患者のためのＣＴＳ−２１６６の第ＩＩ相試験が予定されている、または進行中である。前臨床試験において、ＣＴＳ−２１１６６は優れた有効性、選択性、脳透過性及び薬理活性を示す。
フラグメントベースの化学ストラテジーを使用して、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ ｃｏｍｐａｎｙは、動物で著しいＡβ低下効果を生じる、経口利用可能な非ペプチド性ＢＡＣＥ１阻害剤であるＬＹ２８１１３７６［（Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアジン−２−イルアミン］を生成した。前臨床動物モデルにおいて得られるバイオマーカー変化は、ヒトではＬＹ２８１１３７６の用量となり、それは健康志願者で安全で忍容性に優れていた（米国第Ｉ相臨床試験ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）。腰部ＣＳＦの顕著かつ持続性Ａβ減少は、３０または９０ｍｇのＬＹ２８１１３７６の経口投与後に測定された。これはＢＡＣＥ１により生じるＣＮＳでのバイオマーカー変化の臨床動物モデルからヒトへの初めての変換を表す。より長期の前臨床試験で確認される毒性所見のため、この化合物は、臨床開発で進歩していない。しかし、ここで報告される副作用がＬＹ２８１１３７６処理されたＢＡＣＥ１ ＫＯマウスで再現されて、したがってＢＡＣＥ１阻害剤とは無関係であるので、ＢＡＣＥ１は実行可能な目標のままである。ＢＡＣＥ１阻害剤によって得られる中枢Ａβ減少の大きさ及び期間が、このプロテアーゼをヒトのアミロイド仮説を検証するのに扱いやすい小分子ターゲットとして位置付ける。Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， ３１ （４６）：１６５０７−１６５１５， ２０１１
本発明の化合物は、β−セクレターゼ酵素活性を調整し、特に阻害して、それによりＡβペプチドフラグメントを低減することを示した。したがって本発明の化合物は、アルツハイマー病を含む、β−セクレターゼ関連疾患の予防または治療に有用であるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、βセクレターゼ酵素の活性を調整し、それによりアミロイドβ（Ａβペプチド）の生成を調整して、脳髄液ならびに脳両方のＡβペプチドの形成及び沈着を低減し、脳のアミロイドプラークの減少をもたらす能力を有する。本発明の一実施形態において、対象のβ−セクレターゼ酵素に関連する障害を治療する方法を提供し、その方法は、対象に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びその副次式の化合物の有効な投与量を投与することを含む。別の実施形態では、アミロイドβの生成を減らし、及び脳のプラーク形成を減らす方法を提供する。別の実施形態では、対象の高いβアミロイド沈着またはβアミロイド濃度で特徴づけられる疾患または障害の治療、予防または改善のための方法であって、式Ｉ〜ＩＩＩのいずれかに従った化合物の治療上有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。更に別の実施形態で、本発明は、アルツハイマー病、軽度、中度及び／または重篤なものを含む認知障害、ダウン症、認識低下、老人性痴呆症、脳アミロイド血管障害または神経変性障害を治療する方法を提供する。したがって本発明の化合物は、対象の神経障害及び関連する状態を治療する際のＣＮＳ剤としての治療に有用である。
一実施形態において、本発明の化合物は、アルツハイマー病（ＡＤ）を含む、高濃度のβ−アミロイド及び／またはβ−アミロイドオリゴマー及び／またはｂ−アミロイドプラークならびに更に沈着物によって特徴づけられる疾患及び障害の治療及び／または予防治療のための薬剤または医薬組成物の製造のために提供される。別の実施形態では、本発明は、ＡＤの治療及び／または予防治療に有効な投与量で化合物を提供する。本発明の化合物は、軽度、中度及び重篤なＡＤを含むがこれらに限定されない、各種段階及び程度のＡＤの治療で有用である。更に本発明の化合物は、前駆患者、すなわち、ＡＤのいかなる症状も示さないが、ＡＤ発症のバイオマーカー及び／または特徴を示す対象の治療で使用することができる。
ヒトの治療で有用である他に、本発明の化合物は、哺乳動物、齧歯動物などを含む、コンパニオンアニマル、外来種の動物及び家畜の獣医学処置でも有用であり得る。例えば、ウマ、イヌ及びネコを含む動物は、ここに提供されている化合物で治療することができる。
製剤及び使用方法
本明細書の疾患及び障害の治療は、本発明の化合物、またはその薬学的な塩、またはそのどちらかの薬学的な組成物を対象（すなわち動物、好ましくは哺乳動物、更に好ましくはヒト）に治療的に投与することも含むことを目的としており、それは予防治療（例えば、痛み、炎症などのための）を必要としてもよい。治療は更に、本発明の化合物、またはその薬学的な塩、またはどちらかの薬学的な組成物を対象（すなわち動物、好ましくは哺乳動物、更に好ましくはヒト）に予防治療的に投与することも含む。通常、対象は、認可された医師及び／または許可された開業医によって、最初に診断され、本発明の化合物(複数可)または組成物の投与による、予防治療及び／または治療のための療法が示唆される、推奨されるまたは処方される。
神経障害及びβ−セクレターゼ介在疾患を、本発明の化合物及び／または組成物で治療するため、投与する化合物(複数可)の量及び投与レジメンは、対象の年齢、体重、性別及び医学的状態、疾患の種類、疾患の重篤度、投与経路及び頻度、及び使用する特定の化合物を含む、種々の要因に依存している。このように投与レジメンは大きく異なるが、標準方法を使用して日常的に決定されることができる。１日の摂取量は体重当たり約０.０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、有利には約０.０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、更に有利には約０.０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ、なおさらに有利には約０.１〜約１０ｍｇ／ｋｇが適切であり得て、本明細書に記載するすべての使用方法のために有用でなければならない。１日の摂取量は、１日当たり１〜４の用量で投与されることができる。
記載する方法で、本発明の化合物を単独で投与することができる一方で、通常投与される化合物は医薬組成物の活性成分として存在する。このように本発明の別の実施形態において、本明細書に記載されているような希釈剤、担体、補助剤など（集合的に本明細書で「賦形」材料と称される）を含む、薬学的に許容される賦形剤、及び必要な場合他の活性成分と組み合わせた本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の「有効量」または本発明の化合物の「有効な投与量」を含むことができる。本発明の化合物の「有効な投与量」とは、化合物の有効量より少ない、それ同じまたはそれより多い量を含む。例えば２つ以上の単位投与量（例えば錠剤、カプセルなどで）が化合物の有効量を投与するために必要とされる医薬組成物、あるいは代わりに、化合物の有効量が、組成物の一部を投与することにより投与される複数回投与医薬組成物（例えば粉末、液体など）。
本発明の化合物（複数可）は、任意の好適な経路によって、好ましくはこのような経路に適している医薬組成物の形で、意図する治療のために有効な量で投与できる。本発明の化合物及び組成物は、例えば、経口的に、粘膜によって、局所的に、直腸に、吸入噴霧などによって肺に、または血管内に、静脈内に、腹膜内に、皮下に、筋肉内に、胸骨内に及び注入技術を含む非経口的に、従来の薬学的に許容される担体、補助剤及びビヒクルを含有する用量単位製剤で、投与されることを含む。
経口投与のために、医薬品組成物は、例えば錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態であり得る。医薬組成物は、特定量の活性成分を含有する用量単位の形で、好ましくは作られる。このような単位剤形の例としては、錠剤またはカプセルがある。例えばこれらは、約１〜２０００ｍｇ、有利には約１〜５００ｍｇ、及び通常は約５〜１５０ｍｇの活性成分の量を含むことができる。ヒトまたは他の哺乳動物の適切な１日の摂取量は、患者の状態及び他の要因に応じて広く変化し得るが、ここでもまた、日常的方法及び慣行を使用して決定されることができる。
治療目的のため、本発明の活性化合物は、通常１つ以上の補助剤または示した投与経路に適切な他の「賦形剤」と組み合わせられる。投与量ごとに経口投与される場合、本化合物を、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び／またはポリビニルアルコールと混合して、最終製剤を形成することができる。例えば、活性化合物（複数可）及び賦形剤（複数可）は、便利な投与のための周知の及び認められた方法によって、錠剤化またはカプセル化されることができる。好適な製剤の例としては、丸剤、錠剤、ソフト及びハードシェルのゲルカプセル、トローチ剤、経口溶解性形状及び遅延または放出制御製剤が挙げられるが、これらに限定されない。特にカプセルまたは錠剤製剤は、活性化合物（複数可）とともに、分散体として１つ以上の徐放剤（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）を含有できる。
非経口投与用の製剤は、水性または非水性の等張滅菌注射用溶液剤または懸濁液剤の形態でよい。これらの溶液剤または懸濁液は、滅菌粉末または顆粒から、経口投与用の製剤での使用に対して上述した１つ以上の担体または希釈剤を用いて、または他の適当な分散もしくは湿潤剤ならびに懸濁剤を用いて調製することができる。本化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム及び／または各種緩衝液に溶解させてもよい。他の補助剤及び投与様式も医薬分野において広くよく知られている。活性成分は、塩水、ブドウ糖または水を含む好適な担体を有する組成物として、またはシクロデキストリン（すなわち、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）、共溶媒可溶化（すなわち、プロピレングリコール）もしくはミセル可溶化（例、Ｔｗｅｅｎ８０）を用いた組成物として注射により投与されることもできる。
滅菌注射可能製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液など非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液であってもよい。使用できる許容され得る賦形剤及び溶媒には、水及びリンゲル溶液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて減菌の固定油は、溶媒または懸濁媒質として常用される。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性固定油が採用され得る。更にオレイン酸などの脂肪酸は、注射可能物の調製に用途を見出す。
活性成分は、塩水、ブドウ糖または水を含む好適な担体を有する組成物として注入により投与されることもできる。毎日の非経口投与レジメンは、総体重の約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇになる。
経肺投与において医薬組成物を、エアゾールの形で、または乾燥粉末エアゾールを含む吸入器で投与できる。
医薬品組成物は、殺菌など従来の製薬工程に供することができ、及び／または従来の補助剤（例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤など）を含むことができる。錠剤及び丸剤は更に腸溶コーティング剤を用いて製造され得る。このような組成物は、補助剤（例えば湿潤剤、甘味剤、香味剤及び香料）も含むことができる。したがって、本発明の更に別の実施形態においては、薬剤を製造する方法を提供し、その方法は、ある量の式Ｉ〜ＩＩＩに従った化合物と薬学的に許容される担体を組み合わせて薬剤を製造することを含む。
更に別の実施形態においては、本発明はアルツハイマー病の治療のための薬剤を製造する方法を提供し、その方法は、ある量の式Ｉ〜ＩＩＩに従った化合物と薬学的に許容される担体を組み合わせて薬剤を製造することを含む。
組み合わせ
本発明の化合物が唯一の活性医薬品として投薬される、または投与されることができる一方で、それらは、本発明の１つ以上の化合物と組み合わせて、または他の薬剤と共に使用されこともできる。組み合わせて投与されるとき、治療薬を同時にまたは異なる時間で連続的に投与される別々の組成物として調製できる、または治療薬を１つの組成物として投与することができる。
本発明の化合物及び別の医薬品の使用を定める際「共同治療」（または「併用療法」）という語句は、薬剤の組み合わせの有益な効果を提供するレジメンで逐次的方法に各薬剤の投与を含むことを目的としており、及び、実質的に同時の方法で、例えばこれらの活性薬剤の固定比率を有する単一のカプセルで、または各薬品について複数の別々のカプセルで、これらの薬品の同時投与を含むことも目的とする。
具体的には、本発明の化合物の投与は、β−セクレターゼ、γ−セクレターゼの予防及び／または治療において当業者に既知の追加の治療薬、ならびに／または他の薬剤であって、それ無しでは脳のプラーク形成の原因であるアミロイドβなどの形成及び／または沈着に影響することが知られている他の薬剤と連動することができる。
一定用量として調製される場合、このような組み合わせた製品は認められた用量内で本発明の化合物を使用する。式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、他の周知の医薬品と共に順次投与されることもできる。本発明は投与の順序を特に制限せず、本発明の化合物は、既知の抗炎症剤の投与より前に、それと同時、またはその後に投与することができる。
以上の記述は単に本発明の例示であり、開示された化合物、組成物及び方法に本発明を限定することを意図するものではない。添付の特許請求の範囲に記載のとおり、変形及び変更（それは当業者にとって明らかである）は、本発明の範囲及び性質の範囲内であることを目的としている。前述の説明から、当業者は、本発明の基本的特徴を容易に確認することができ、ならびにその趣旨及び範囲から逸脱せずに、本発明を各種の使用及び条件に適応させるように様々な変更及び改変を行うことができる。本明細書中で引用されたすべての特許及び他の刊行物は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる。

Claims (70)

  1. 式Ｉの化合物、
    Figure 0006576433
     またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であって、ここで、
    Ａ４がＣＲ４またはＮであり；
    Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
    Ａ６がＣＲ６またはＮであり；
    Ａ８がＣＲ８またはＮであり、ただしＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの２つより多くがＮであることはないことを条件としており；
    Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−４−アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−４−アルキニル、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分のそれぞれが、Ｆ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されており；
    Ｒ１及びＲａまたはＲｂのいずれかは任意に結合して、１つのＳヘテロ原子を含む５員飽和環を形成することができ；
    Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−４−アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６−アルキルＮＨ２、−Ｃ１−６−アルキルＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−アルキルＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル−ＯＣ１−６−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３−６−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＣＨ２−ヘテロアリール、またはヘテロアリールであって、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル基のヘテロシクリル基が完全もしくは部分的に飽和３、４、５、６または７員単環であって、前記環が３員環である場合Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含んでおり、前記環が４または５員環である場合Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含んでおり、前記環が６または７員環である場合Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を含んでおり、ここで前記−ＣＨ２−ヘテロアリール及びヘテロアリール基のうちのヘテロアリール基が、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１つ、２つ、３つまたは４つのヘテロ原子を含む、５または６員環であり、ここでＣ１−６アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−４−アルキニル、及び、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３−６−シクロアルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル基のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、ならびにＣ３−６−シクロアルキル部分のそれぞれが、Ｆ、ＣＮ、メチル、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されており、更にここで−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル及び−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル基のヘテロシクリル基のそれぞれが、Ｆ、メチル、ＯＨまたはＯＣＨ３から独立して選択される１〜４つの置換基で任意に置換されており、更にここで−ＣＨ２−ヘテロアリール及びヘテロアリール基のヘテロアリール基のそれぞれがハロ、メチルまたはＯＨから独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換されており；
    Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−４−アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６−アルケニルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−４−アルキニル、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６−アルケニル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル及びＣ２−６−アルケニル部分のそれぞれが、Ｆ、ＣＮ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されており；
    Ｒ３がＣ１−４−アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４−アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４−ハロアルキルまたはシクロプロピルであって、ここで前記Ｃ１−４−アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル及びシクロプロピルのそれぞれが１〜４つのＦ原子で任意で置換されており；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−４−アルキル、ＮＨＣ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４−アルキルまたはＣＨ２ＯＨであり；
    Ｒ７が−ＮＨ−Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、
    Figure 0006576433
     であり、
    式中、ＶはＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
    各Ｗは独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮであり；
    Ｒ９が炭素原子から形成される完全もしくは部分的に不飽和の３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であって、前記環が任意に、単環であれば１〜４つのヘテロ原子を含み、または二環であれば１〜５つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで前記環が独立してＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
    各Ｒ１０が独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２−ピロリジノニル、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチニルオキシ、２−ペンチニルオキシ、３−ペンチニルオキシ、２−ペンチルオキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−、Ｃ１−６−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６−アルコキシル、−ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−チオアルコキシル、−ＯＣＨ２Ｃ３−６−シクロアルキル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、ジオキソリル、−Ｏ−ヘテロシクリルまたは−ＯＣＨ２−ヘテロアリールであって、ここで−Ｏ−ヘテロシクリル基のヘテロシクリルが３、４、５、６または７員単環式の飽和環であって、前記ヘテロシクリル環が３員環である場合Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含んでおり、前記ヘテロシクリル環が４または５員環である場合Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含んでおり、前記ヘテロシクリル環が６または７員環である場合Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を含んでおり、ここで−ＯＣＨ２−ヘテロアリール基のヘテロアリール基がＮ、ＯもしくはＳから選択される１つ、２つ、３つまたは４つのヘテロ原子を含む、５または６員環であり、更にここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、２−ペンチルオキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−、Ｃ１−６−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ１−６−チオアルコキシル、−ＯＣＨ２Ｃ３−６−シクロアルキル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、ジオキソリルまたは−ＯＣＨ２−ヘテロアリールのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、Ｃ１−３−チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−２−イルまたはオキセタン−３−イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されており；
    添字ｏが０、１または２から選択される、前記化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１が−ＣＨ２−ヘテロアリールまたはヘテロアリールであって、−ＣＨ２−ヘテロアリール及びヘテロアリールのヘテロアリール基が１つもしくは２つのメチル基で任意に置換されたトリアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルから選択される、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１０が−ＯＣＨ２−ヘテロアリールであって、−ＯＣＨ２−ヘテロアリールのヘテロアリール基が独立して１つまたは２つのＦ、Ｃｌ、Ｂｒもしくはメチル基で任意に置換されたオキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルから選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  4. 式Ｉの化合物、
    Figure 0006576433
     またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であって、ここで、
    Ａ４がＣＲ４またはＮであり；
    Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
    Ａ６がＣＲ６またはＮであり；
    Ａ８がＣＲ８またはＮであり、ただしＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの２つより多くがＮであることはないことを条件としており；
    Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−４−アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−４−アルキニルならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分のそれぞれがＦ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されており；
    Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−４−アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６−アルケニルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−４−アルキニル、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６−アルケニル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル及びＣ２−６−アルケニル部分のそれぞれが、Ｆ、ＣＮ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されており；
    Ｒ３がＣ１−４−アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４−アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４−ハロアルキルまたはシクロプロピルであって、ここで前記Ｃ１−４−アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル及びシクロプロピルのそれぞれが１〜４つのＦ原子で任意で置換されており；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−４−アルキル、ＮＨＣ１−４−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキルであり；
    Ｒ７が−ＮＨ−Ｒ９または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９であり；
    Ｒ９が炭素原子から形成される完全もしくは部分的に不飽和の３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であって、前記環が任意に、単環であれば１〜４つのヘテロ原子を含み、または二環であれば１〜５つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで前記環が独立してＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
    各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−、Ｃ１−６−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ１−６−チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−、Ｃ１−６−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ１−６−チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、Ｃ１−３−チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルまたはオキセタン−３−イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されており；
    添字ｏが０、１または２から選択される、前記化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨまたはＣ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキルである、請求項１または請求項４に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  6. Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３である、請求項１または４に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＦ３である、請求項１または４に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  8. Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨまたはＦである、請求項１または４に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＦ３であり、ならびにＲａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨまたはＦである、請求項１または４に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨまたはＣＨ２ＯＣＨ３であり、ならびにＲａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨである、請求項１または４に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ３がＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２である、請求項１または４に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ７が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９であり：
    またはＲ７が、
    Figure 0006576433
     であり、
    式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
    各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮである、請求項１または４に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  13. Ａ４がＣＲ４またはＮであり；
    Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
    Ａ６がＣＲ６またはＮであり；
    Ａ８がＣＲ８またはＮであり、ただしＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
    Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＣＨ２ＯＣＨＦ２であり；
    Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨ２ＯＣＨＦ２であり；
    Ｒ３がＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨＦ２またはシクロプロピルであり；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３である、請求項１または４に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＦ３であり；
    Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨまたはＦであり；
    Ｒ３がＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり；
    Ｒ７が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９または
    Figure 0006576433
     であり、
    式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
    各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮである、請求項１または４に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ７が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９である、請求項１または４に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ７が
    Figure 0006576433
     であり、
    式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
    各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮである、請求項１または４に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  17. Ａ４がＣＲ４であり；
    Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
    Ａ６がＣＲ６であり；
    Ａ８がＣＲ８またはＮであり、ただしＡ５及びＡ８のうちの１つのみがＮであることを条件としており；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＦまたはＣＨ３である、請求項１または４のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  18. 式ＩＩを有する、請求項１または請求項４に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であって、
    Figure 0006576433
     ここでＡ４がＣＲ４またはＮであり；
    Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
    Ａ６がＣＲ６またはＮであり；
    Ａ８がＣＲ８またはＮであり、ただしＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの２つより多くがＮであることはないことを条件としており；
    Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−４−アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−４−アルキニルならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分のそれぞれがＦ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されており；
    Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−４−アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルケニルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−４−アルキニル、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６−アルケニル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル及びＣ２−６−アルケニル部分のそれぞれが、Ｆ、ＣＮ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されており；
    Ｒ３がＣ１−４−アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４−アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４−ハロアルキルまたはシクロプロピルであって、ここで前記Ｃ１−４−アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル及びシクロプロピルのそれぞれが１〜４つのＦ原子で任意で置換されており；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−４−アルキル、ＮＨＣ１−４−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキルであり；
    Ｒ７が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９であり；
    またはＲ７が、
    Figure 0006576433
     であり、
    式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
    各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮであり；
    Ｒ９が炭素原子から形成される完全もしくは部分的に不飽和の３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であって、前記環が任意に、単環であれば１〜４つのヘテロ原子を含み、または二環であれば１〜５つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで前記環が独立してＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
    各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−、Ｃ１−６−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ１−６−チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−、Ｃ１−６−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ１−６−チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、Ｃ１−３−チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルまたはオキセタン−３−イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されており；
    添字ｏが０、１または２から選択される、前記化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
  19. Ａ４がＣＲ４またはＮであり；
    Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
    Ａ６がＣＲ６またはＮであり；
    Ａ８はＣＲ８またはＮであり、ただしＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
    Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
    Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
    Ｒ３がＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨＦ２またはシクロプロピルであり；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３である、請求項１または４に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  20. Ａ４がＣＲ４であり；
    Ａ５がＣＲ５であり；
    Ａ６がＣＲ６であり；
    Ａ８がＣＲ８であり；ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＦまたはＣＨ３であり；
    Ｒ３がＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり；
    Ｒ７が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９または
    Figure 0006576433
     であり、
    式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
    各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌまたはＮである、請求項１または４に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ７が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９である、請求項１８に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ７が、
    Figure 0006576433
     であり、
    式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
    各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮである、請求項１８に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＦ３であり、ならびにＲａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨまたはＦである、請求項１８に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  24. 式Ｉ−Ａを有する、請求項１または４に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩であって、
    Figure 0006576433
     ここでＡ４がＣＲ４またはＮであり；
    Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
    Ａ６がＣＲ６またはＮであり；
    Ａ８がＣＲ８またはＮであり、ただしＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
    Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−４−アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−４−アルキニルならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分のそれぞれがＦ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されており；
    Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−４−アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６−アルケニルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−４−アルキニル、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６−アルケニル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル及びＣ２−６−アルケニル部分のそれぞれが、Ｆ、ＣＮ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されており；
    Ｒ３がＣ１−４−アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４−アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４−ハロアルキルまたはシクロプロピルであって、ここで前記Ｃ１−４−アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル及びシクロプロピルのそれぞれが１〜４つのＦ原子で任意で置換されており；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であり；
    Ｒ９が炭素原子から形成される完全もしくは部分的に不飽和の３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であって、前記環が任意に、単環であれば１〜４つのヘテロ原子を含み、または二環であれば１〜５つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで前記環が独立してＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
    各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−、Ｃ１−６−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ１−６−チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−、Ｃ１−６−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ１−６−チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、Ｃ１−３−チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルまたはオキセタン−３−イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されており；
    添字ｏが０、１または２から選択される、前記化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  25. 請求項１または４に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩であって、ここで、
    Ａ４がＣＲ４であり；
    Ａ５がＣＲ５であり；
    Ａ６がＣＲ６であり；
    Ａ８がＣＲ８であり；ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
    Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
    Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
    Ｒ３がＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ２ＨまたはＣＨ２Ｆであり；
    Ｒ９が炭素原子から形成される完全もしくは部分的に不飽和の３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であって、前記環が任意に、単環であれば１〜４つのヘテロ原子を含み、または二環であれば１〜５つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで前記環が独立してＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
    各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−、Ｃ１−６−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ１−６−チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−、Ｃ１−６−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ１−６−チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、Ｃ１−３−チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルまたはオキセタン−３−イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている、前記化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  26. Ａ４がＣＲ４またはＮであり；
    Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
    Ａ６がＣＲ６またはＮであり；
    Ａ８がＣＲ８またはＮであり；ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であって、ただしＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
    Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＦ３であり；
    Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨまたはＦであり；
    Ｒ３がＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２ＨまたはＣＨ２Ｆである、請求項１または４に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  27. 式ＩＩ−Ａを有する、請求項１または４に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩であって、
    Figure 0006576433
     ここでＡ４がＣＲ４であって、Ｒ４がＨ、ＦまたはＣｌであり；
    Ａ５がＣＲ５またはＮであって、Ｒ５がＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であり；
    Ａ６がＣＨであり；
    Ａ８がＣＲ８またはＮであって、Ｒ８がＨまたはＦであり；
    ただしＡ５及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
    Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＦ３であり；
    Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨまたはＦであり；
    Ｒ３がＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり；
    Ｒ９が炭素原子から形成される完全に不飽和の５もしくは６員単環または８、９もしくは１０員二環であって、前記環が任意に、単環であれば１〜４つのヘテロ原子を含み、または二環であれば１〜５つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで前記環が独立してＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
    各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−、Ｃ１−６−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ１−６−チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−、Ｃ１−６−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ１−６−チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、Ｃ１−３−チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルまたはオキセタン−３−イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている、前記化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  28. Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１及びＲ２のそれぞれがＨである、請求項２７に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ３がＣＨ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２である、請求項２７に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  30. Ｒ３がＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２である、請求項２７に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  31. Ｒ３がＣＨ２Ｆである、請求項２７に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  32. Ｒ３がＣＨＦ２である、請求項２７に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  33. Ａ４がＣＦまたはＣＣｌであり；
    Ａ５がＣＨ、ＣＦ、ＣＣＨ３またはＮであり；
    Ａ６がＣＨであり；
    Ａ８がＣＨである、請求項２７に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  34. Ａ４がＣＦであり；
    Ａ５がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
    Ａ６がＣＨであり；
    Ａ８がＣＨである、請求項２７に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  35. Ａ４がＣＣｌであり；
    Ａ５がＣＨまたはＣＦであり；
    Ａ６がＣＨであり；
    Ａ８がＣＨである、請求項２７に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  36. 請求項２７に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩であって、ここで、
    Ｒ９がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチエニルから選択される環であって、ここで前記環がＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
    各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−、Ｃ１−６−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ１−６−チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−、Ｃ１−６−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ１−６−チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、Ｃ１−３−チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルまたはオキセタン−３−イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている、前記化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  37. Ｒ９がピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチエニルから選択される環であって、ここで前記環がＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されている、請求項２７に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  38. 請求項２７に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩であって、ここでＲ９が、
    Figure 0006576433
     であり；
    各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシルまたはＣ１−６−チオアルコキシルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシル及びＣ１−６−チオアルコキシルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、Ｃ１−３−チオアルコキシル、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている、前記化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  39. Ｒ３がＣＨＦ２であり；Ｒ９が
    Figure 0006576433
     であり；
    各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２−アルコキシルであって、ここで前記Ｃ１−２−アルコキシルがＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている、請求項２７に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  40. Ｒ３がＣＨ２Ｆであり；Ｒ９が
    Figure 0006576433
     であり；
    各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２−アルコキシルであって、ここで前記Ｃ１−２−アルコキシルがＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている、請求項２７に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  41. Ｒ３がＣＨＦ２であり；Ｒ９が
    Figure 0006576433
     であり；
    各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２−アルコキシルであって、ここで前記Ｃ１−２−アルコキシルがＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている、請求項２７に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  42. Ｒ３がＣＨ２Ｆであり；Ｒ９が
    Figure 0006576433
     であり、
    各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２−アルコキシルであって、ここで前記Ｃ１−２−アルコキシルがＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている、請求項２７に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  43. 式ＩＩ−Ｂを有する、請求項１または４に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であって、
    Figure 0006576433
     ここでＡ４がＣＲ４であって、Ｒ４がＨ、ＦまたはＣｌであり；
    Ａ５がＣＲ５またはＮであって、Ｒ５がＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であり；
    Ａ６がＣＨであり；
    Ａ８がＣＲ８またはＮであって、Ｒ８がＨまたはＦであり；
    ただしＡ５及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
    Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＦ３であり；
    Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨまたはＦであり；
    Ｒ３がＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり；
    Ｒ９が炭素原子から形成される完全に不飽和の５もしくは６員単環または８、９もしくは１０員二環であって、前記環が任意に、単環であれば１〜４つのヘテロ原子を含み、または二環であれば１〜５つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで前記環が独立してＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
    各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−、Ｃ１−６−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ１−６−チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−、Ｃ１−６−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ１−６−チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、Ｃ１−３−チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルまたはオキセタン−３−イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されており；
    各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮである、前記化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
  44. Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１及びＲ２のそれぞれがＨである、請求項４３に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  45. Ｒ３がＣＨ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２である、請求項４３に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  46. Ｒ３がＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２である、請求項４３に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  47. Ｒ３がＣＨ２Ｆである、請求項４３に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  48. Ａ４がＣＦまたはＣＣｌであり；
    Ａ５がＣＨ、ＣＦ、ＣＣＨ３またはＮであり；
    Ａ６がＣＨであり；
    Ａ８がＣＨである、請求項４３に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  49. Ａ４がＣＦであり；
    Ａ５がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
    Ａ６がＣＨであり；
    Ａ８がＣＨである、請求項４３に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  50. Ａ４がＣＣｌであり；
    Ａ５がＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌまたはＣＣＨ３であり；
    Ａ６がＣＨであり；
    Ａ８がＣＨである、請求項４３に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  51. Figure 0006576433
     であり；
    各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２−アルコキシルであって、ここで前記Ｃ１−２−アルコキシルがＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている、請求項４３に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  52. Figure 0006576433
    Figure 0006576433
    から選択される、請求項１または請求項４に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  53. Figure 0006576433
     である、請求項５２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  54. Figure 0006576433
     である、請求項５２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  55. Figure 0006576433
     である、請求項５２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  56. Figure 0006576433
     である、請求項５２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  57. Figure 0006576433
     である、請求項５２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  58. Figure 0006576433
     である、請求項５２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  59. Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−シアノ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    ８−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−２−カルボニトリル；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    ８−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
    ４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
    ８−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    ４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
    ８−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    ４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
    （（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
    ４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
    （（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（３−（２−プロピン−１−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）フェニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
    ８−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    （（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；または
    ４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリルから選択される、請求項１または請求項４に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  60. Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    ８−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
    Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    （（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アセトニトリル；
    Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−メトキシ−３−ピリジニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（（〜２〜Ｈ＿５＿）−２−ブチン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−メトキシ−３−ピリジニル−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−メトキシ−３−ピリジニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−４−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    ５−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）ピリド）［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    ８−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    ８−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−Ｎ−（１−メチルエチル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
    ８−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
    ４−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
    （１Ｒ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール；
    （１Ｓ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール；
    （（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
    （（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
    （（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
    （（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
    （１Ｒ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール；
    （１Ｓ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール；
    （１Ｒ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール；
    （１Ｓ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール；
    （（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（３−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
    （（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
    （１Ｒ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール；
    （１Ｓ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（（１Ｓ）−１−（１，３−オキサゾール−２−イル）エトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（（１Ｒ）−１−（１，３−オキサゾール−２−イル）エトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−クロロ−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    ４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    （（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
    （（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（１，３−オキサゾール−４−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
    （（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    ４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    ２−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２−プロパノール；
    （１Ｒ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）エタノール；
    （１Ｓ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）エタノール；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（エトキシメチル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（メトキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
    ８−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（メトキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
    Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（シアノメチル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    ８−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（シアノメチル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
    （（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アセトニトリル；
    （（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アセトニトリル；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（２−シアノエチル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（１，３−オキサゾール−５−イルメトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（１，３−オキサゾール−４−イルメトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
    （（８−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）オキシ）アセトニトリル；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（１，２，４−オキサゾール−３−イルメトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（２−プロピン−１−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロプロポキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（３−フルオロプロポキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（（４，４，４−トリフルオロ−２−ブチン−１−イル）オキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    （（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（４Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−４，４ａ，４ｂ，５−テトラヒドロチエノ［３’，４’：２，３］シクロプロパン［１，２−ｅ］［１，３］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（４Ｓ，４ａＳ，７ａＲ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−４，４ａ，４ｂ，５−テトラヒドロチエノ［３’，４’：２，３］シクロプロパン［１，２−ｅ］［１，３］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（４Ｓ，４ａＳ，７ａＲ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−４，４ａ，４ｂ，５−テトラヒドロチエノ［３’，４’：２，３］シクロプロパン［１，２−ｅ］［１，３］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−アミン；
    エチル（２Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−プロペノエート；
    Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−プロペン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    （２Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２−プロペン酸；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（１Ｅ）−３−（メチルアミノ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（１Ｅ）−３−（４−モルホリニル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（１Ｅ）−３−（３−メトキシ−１−アゼチジニル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（１Ｅ）−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    （２Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロペンアミド；
    （２Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロペンアミド；
    （２Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（３−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）フェニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロペンアミド；
    （２Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（３−（２−ブチン−１−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロペンアミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｅ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｅ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    （２Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロペンアミド；
    （２Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロペンアミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（１Ｚ）−２−メチル−３−（４−モルホリニル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（１Ｅ）−２−メチル−３−（４−モルホリニル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（３−イソオキサゾリル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−５−（（７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（３−イソオキサゾリル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−５−（（２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    ４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（１，１−ジ重水素−プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（１，１−ジ重水素−プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（１，１−ジ重水素−プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−４−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    ４−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
    ８−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
    Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（（〜２〜Ｈ＿３＿）メチルオキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（（〜２〜Ｈ＿３＿）メチルオキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（（〜２〜Ｈ＿３＿）メチルオキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（（〜２〜Ｈ＿３＿）メチルオキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（（〜２〜Ｈ＿３＿）メチルオキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（（１，１−〜２〜Ｈ＿２＿）−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    メチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート；
    メチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート；
    メチル３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）ベンゾエート；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（（１Ｓ）−１−（１，３−オキサゾール−２−イル）エトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−ブチン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−４−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−ブチン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−ブチン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロプロポキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２，２−ジフルオロプロポキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（３−フルオロ−２−ピリジニル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（４−メチル−２−ピリミジニル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルエトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    ２−（（５−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−ピリミジニルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−ピリミジニルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（１Ｒ）−１−（１，３−オキサゾール−２−イル）エトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル−２−（（１Ｓ）−１−（１，３−オキサゾール−２−イル）エトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    １−（２−（（５−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）エチル）−２−ピロリジノン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    ５−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    メチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    １−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）エタノン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（２−ブチン−１−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
    ４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−アセチル−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−アセチル−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    ４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
    ４−（（３−（（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−２−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
    ４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリル；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（２−（２−ブチン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリル；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ５−（（２−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    （（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリル；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ５−（（２−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリル；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（１Ｓ）−１−（１，３−オキサゾール−２−イル）エトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（２−（（１Ｓ）−１−（１，３−オキサゾール−２−イル）エトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリル；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（メトキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（２−メトキシエトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（メトキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−７−（２−メトキシエトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−３−（２−プロピン−１−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
    （２Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−ペンチン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロペンアミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（１−メチルエトキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１−プロピン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
    ４−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；または、
    Ｎ−（３−（（４Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−４ａ，４ｂ，５，７−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３’，４’：２，３］シクロプロパ［１，２−ｅ］［１，３］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミドから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬剤的に許容できる塩。
  61. （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチルＮ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−メトキシ−３−ピリジニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（トリ重水素メチルオキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ）−１，２−ジメチルプロピル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    メチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−エチル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メチル）カルバメート；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（アミノメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−２、２−ジフルオロシクロプロピル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−（（（５−シアノ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（（１Ｒ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−メトキシ−３−ピリジニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−メトキシ−３−ピリジニル−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル）カルボニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル）カルボニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（４−モルホリニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（４−モルホリニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（４−モルホリニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−エチル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−シアノ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（シクロブチルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（３−オキセタニルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（（２Ｒ）−２−メトキシプロピル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（（２Ｓ）−２−メトキシプロピル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−メチルプロポキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（２Ｒ）−２−オキセタニルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（２Ｓ）−２−オキセタニルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（２−メチル−２−プロペン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（ベンジルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロペン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−エトキシ−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（２−フルオロエチル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−メチルクロロプロピル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（（アセチルアミノ）メチル）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（エトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（３−ペンチン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（３−ブチン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（１−メチルクロロプロピル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（（１Ｒ）−１−メチル−２−プロペン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロペン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−フルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロブチルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（３−オキセタニルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルプロポキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（２Ｒ）−２−オキセタニルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（２Ｓ）−２−オキセタニルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（３−ペンチン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（３−ブチン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（１−メチルクロロプロピル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（３−メチル−３−オキセタニル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（（１Ｒ）−１−メチル−２−プロペン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロペン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−フルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（ネオペンチルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−アセチル−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド；
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；または、
    Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボキサミドから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬剤的に許容できる塩。
  62. Figure 0006576433
    Figure 0006576433
    から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容できる塩。
  63. Figure 0006576433
    Figure 0006576433
    から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容できる塩。
  64. 請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  65. 請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  66. 対象の脳脊髄液のβアミロイドペプチドレベルを低下させるための医薬の製造のための、請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物、または請求項６４もしくは請求項６５に記載の医薬組成物の使用。
  67. 対象のアルツハイマー病、認知障害またはこれらの組み合わせを治療するための医薬の製造のための、請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物、または請求項６４もしくは請求項６５の医薬組成物の使用。
  68. 対象の軽度の認知障害、ダウン症、オランダ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型のアルツハイマー病またはこれらの組み合わせから選択される、神経疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物、または請求項６４もしくは請求項６５の医薬組成物の使用。
  69. 対象の脳でのプラークの形成の低減のための医薬の製造のための、請求項１〜６３のいずれか１項に記載の化合物、または請求項６４もしくは請求項６５の医薬組成物の使用。
  70. 請求項４に記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、
    Figure 0006576433
     前記方法が保護化合物２０：
    Figure 0006576433
     （式中、化合物２０の各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３、ならびにＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８は請求項４に記載のとおりである）を、無水物もしくは酸活性化剤の存在下で構造Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを有する化合物と、または酸の存在下で構造Ｒ９−Ｃｌを有する化合物と反応させて請求項４に記載の化合物を調製する工程を含み、ここでＲ９ は請求項４に記載のとおりである、前記調製方法。
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