ES2476027T3 - Derivados de aminodihidrotriazina - Google Patents
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Abstract
Una composición que contiene un compuesto representado por la fórmula general (I): [Fórmula química 1] en la que el anillo A es un grupo carbocíclico sustituido con uno o más seleccionados entre el Grupo o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados entre el Grupo , [Fórmula química 2] Alq.1 es alquileno C1-C10 o alquenileno C2-C10; R0 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C15 o acilo; X es S; R2a y R2b son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, alquenilo C2-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C15, acilo, hidroxi, alcoxi C1-C15, alcoxicarbonilo C1-C15, un grupo carbocíclico y un grupo heterocíclico, amidino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C15, acilo, hidroxi, alcoxi C1-C15, alcoxicarbonilo C1-C15, un grupo carbocíclico y un grupo heterocíclico, acilo, en donde acilo es acilo C1-C10 alifático, carbonilo carbocíclico o carbonilo heterocíclico, y en donde el acilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, y la parte del anillo del "carbonilo carbocíclico" y del "carbonilo heterocíclico" están opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C15, el sustituyente α y alquilo C1-C15 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, carbamoílo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1- C15, acilo, hidroxi, alcoxi C1-C15, alcoxicarbonilo C1-C15, un grupo carbocíclico y un grupo heterocíclico, carbamoilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C15, acilo, hidroxi, alcoxi C1-C15, alcoxicarbonilo C1-C15, un grupo carbocíclico y un grupo heterocíclico, alquilsulfonilo C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, arilsulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1- C15 y el sustituyente α, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C15 y el sustituyente α, o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C15 y el sustituyente α;
Description
Derivados de aminodihidrotriazina
La presente invención se refiere a un compuesto que tiene efecto reductor en la producción de la proteína ! amiloide y es útil como agente para el tratamiento de una enfermedad inducida por la producción, secreción y/o deposición de la proteína ! amiloide.
En el cerebro de un paciente con Alzheimer, se observa ampliamente el p�ptido compuesto de aproximadamente 40 restos aminoac�dicos llamado proteína ! amiloide, que se acumula formando mancha insoluble (mancha senil) fuera
15 de las células nerviosas. Est� relacionado con que esta mancha senil mata las células nerviosas causando enfermedad de Alzheimer. Los agentes terapéuticos para la enfermedad de Alzheimer, tales como agentes de descomposición de la proteína ! amiloide y la vacuna de ! amiloide, est�n en investigación.
La secretasa es una enzima que escinde la proteína precursora ! amiloide (APP) en las células y produce la proteína ! amiloide. La enzima que controla la producción del extremo N terminal de la proteína ! amiloide se llama BACE 1 (enzima 1 de escisión de APP en sitio beta, !-secretasa). Se cree que la inhibición de esta enzima conduce a la reducción de la producción de proteína ! amiloide y que el agente terapéutico para la enfermedad de Alzheimer se crear� por inhibición.
25 La documentación de patente 1 describe los compuestos que son similares a los de la presente invención, y los compuestos tienen actividad inhibidora de la enzima NO sintasa y son útiles para la demencia.
Las documentaciones de patente 2 a 4 y las documentaciones no de patente 1 y 2 describen compuestos que son similares a los de la presente invención, y son útiles como intermedios de agentes hipertensivos, analgésicos tipo morfina, o tranquilizantes, para medicina, analgesia respectivamente.
La documentación de patente 5 a 13 es conocida como inhibidor de BACE 1, sin embargo, todos los compuestos en estas documentaciones tiene estructuras diferentes de las de la presente invención.
35 [Documentación de patente 1] publicación de solicitud de patente internacional WO96/014842 [Documentación de patente 2] patente de Estados Unidos 3235551 [Documentación de patente 3] patente de Estados Unidos 3227713 [Documentación de patente 4] publicación de solicitud JP H09-067355 [Documentación de patente 5] publicación de solicitud de patente internacional WOO1/187293 [Documentación de patente 6] publicación de solicitud de patente internacional WO04/014843 [Documentación de patente 7] publicación de solicitud JP 2004-149429 [Documentación de patente 8] publicación de solicitud de patente internacional WO02/96897 [Documentación de patente 9] publicación de solicitud de patente internacional WO04/043916 [Documentación de patente 10] publicación de solicitud de patente internacional WO2005/058311
45 [Documentación de patente 11] publicación de solicitud de patente internacional WO2005/097767 [Documentación de patente 12] publicación de solicitud de patente internacional WO2006/041404 [Documentación de patente 13] publicación de solicitud de patente internacional WO2006/041405 [Documentación no de patente 1] Journal of Heterociclic Chemistry, 14, 717-723 (1977) [Documentación no de patente 2] Journal of Organic Chemistry, 33, 8, 3126-3132 (1968)
El documento EP 713 704 desvela 2-amino-1,3-tiazinas como inhibidores de la óxido nítrico sintasa.
Divulgaci�n de la invención
La presente invención proporciona compuestos que tienen efectos reductores en la producción de proteína ! amiloide, especialmente actividad inhibidora de BACE 1, y son útiles como atente en el tratamiento de una enfermedad inducida por la producción, secreción y/o deposición de proteína ! amiloide.
Medios para resolver los problemas
La presente invención proporciona:
65 (a) una composición que contiene un compuesto representado por la fórmula general (I): [Fórmula química 1]
en la que el anillo A es un grupo carboc�clico opcionalmente sustituido o un grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido; 5
Alq.1 es alquileno inferior o alquenileno inferior;
R0 es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior o acilo;
10 X es S; Cada R2a y R2b es independientemente un átomo de hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, amidino opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamo�lo opcionalmente sustituido, carbamoilcarbonilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, un grupo carboc�clico
15 opcionalmente sustituido o un grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido; cada uno de R3a, R3b, R4a y R4b es independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamo�lo opcionalmente sustituido, un grupo carboc�clico opcionalmente sustituido o un grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido;
20 n es un número entero de 2; m es un número entero de 0; cada R3a, cada R3b, cada R4a y cada R4b puede ser diferente independientemente; R5 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo carboc�clico opcionalmente sustituido o un grupo heteroc�clico opcionalmente
25 sustituido;
[Fórmula química 3]
cuando
R5 y el anillo A pueden tomarse juntos para formar
en la que cada uno de R5a y R5b es independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior;
s es un número entero de 1 a 4;
cada R5a y cada R5b puede ser diferente;
su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento y/o prevención de
5 demencia de tipo Alzheimer (enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer), síndrome de Down, alteración de la memoria, enfermedad de priones (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob), alteración cognitiva leve (MCI), hemorragia cerebral hereditaria tipo Dutch con amiloidosis, angiopat�a amiloide cerebral, otro tipo de demencia degenerativa, demencia mixta con tipo Alzheimer y vascular, demencia con enfermedad de Parkinson, demencia con parálisis supranuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, enfermedad de Alzheimer con
10 enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, degeneración macula relacionada con la edad, enfermedad de Parkinson, angiopat�a amiloide,
(a1) una composición que contiene un compuesto representado por la fórmula general (I):
15 [Fórmula química 4]
en la que ring A es un grupo carboc�clico opcionalmente sustituido o un grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido;
R0 es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior o acilo;
X es S,
cada uno de R2a y R2b es independientemente un átomo de hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente
25 sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, amidino opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamo�lo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, un grupo carboc�clico opcionalmente sustituido o un grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido; cada uno de R3a, R3b, R4a y R4b es independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior
30 opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamo�lo opcionalmente sustituido, un grupo carboc�clico opcionalmente sustituido o un grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido; n es un número entero de 2; m es un número entero de 0;
35 cada R3a, cada R3b, cada R4a y cada R4b puede ser diferente independientemente; R5 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo carboc�clico opcionalmente sustituido o un grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido;
40 [Fórmula química 6]
cuando R5 y el anillo A pueden tomarse juntos para formar
en la que R5a yR5b son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior; 5 s es un número entero de 1 a 4; cada R5a y cada R5b puede ser diferente;
su sal farmac�uticamente aceptable o un solvato del mismo.
- (d)
- una composición de acuerdo con el apartado (a), en la que E es un enlace,
- (e)
- un compuesto representado por la fórmula general (I):
[Fórmula química 7]
en la que cada uno de los símbolos es igual que los descritos en (a), con la condición de que los compuestos como se muestran más adelante;
ii) en la que R2a es un átomo de hidrógeno, R2b es un átomo de hidrógeno o acetilo, R5 es metilo y el anillo A es 4
20 metoxifenilo; iii) en la que R2a es un átomo de hidrógeno, R2b es un átomo de hidrógeno o acetilo, R5 es etilo y el anillo A es 3,4dimetoxifenilo; v) en la que, R2a y R2b son un átomo de hidrógeno, R5 y el anillo A se toman juntos para formar
25 [Fórmula química 8]
en la que Me es metilo, y cada uno de los símbolos es como se ha descrito anteriormente; y
su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo.
(i) el compuesto de acuerdo con el apartado (e), en el que R2a es un átomo de hidrógeno:
R2b es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo
inferior opcionalmente sustituido o amidino opcionalmente sustituido, su sal farmac�uticamente aceptable o un
solvato del mismo,
35 (j) el compuesto de acuerdo con el apartado (e), en el que NR2aR2b se representa por la fórmula: [Fórmula química 9]
o
5 cada uno de R6, R7 yR8 es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo inferior o acilo,
Y es alquileno inferior opcionalmente sustituido, alquenileno inferior opcionalmente sustituido o alquinileno inferior opcionalmente sustituido; Z es O o S;
10 su sal farmac�uticamente aceptable o un solvato del mismo.
- (k)
- el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (e) a (j), en el que el anillo A es fenilo sustituido, su sal farmac�uticamente aceptable o un solvato del mismo
- (l)
- el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (e) a (j), en el que el anillo A se representa mediante la fórmula:
15 [Fórmula química 10]
o
en la que R9, R10 y R11 son átomos de hidrógeno o o G;
20 G es halógeno, hidroxi, ciano, nitro, mercapto, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, aciloxi opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxicarboniloxi inferior opcionalmente sustituido, ariloxicarboniloxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamo�lo opcionalmente sustituido, carbamoiloxi opcionalmente sustituido, alquiltio inferior
25 opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo inferior opcionalmente sustituido, arilsulfinilo opcionalmente sustituido, alquilsulfoniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, un grupo carboc�clico opcionalmente sustituido, carbociclicoxi opcionalmente sustituido, un grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido o heterociclicoxi opcionalmente sustituido;
30 cada G puede ser diferente independientemente;
su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo,
(m) el compuesto de acuerdo con el apartado (1), en el que G se representa por la fórmula: 35
[Fórmula química 11]
cada uno de Q1, Q2, y Q3 es independientemente un enlace, alquileno inferior opcionalmente sustituido, o
alquenileno inferior opcionalmente sustituido;
5 Q4 es alquileno inferior opcionalmente sustituido o alquenileno inferior opcionalmente sustituido; cada uno de W1 y W2 es independientemente O o S; W3es O, So NR12; R12 es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior alquilo inferior, alquilo inferior carboc�clico o acilo;
10 R14 es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior; el anillo B es un grupo carboc�clico opcionalmente sustituido o un grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido; Alq2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido; p es 1 o 2; si existen varios W1, varios W3 y varios R12, cada uno puede ser diferente de forma independiente;
15 en (xii), la posición de un átomo de oxígeno puede be cis o trans con respecto a un sustituyente R14,
su sal farmac�uticamente aceptable o un solvato del mismo.
(n) el compuesto de acuerdo con (m), en el que el anillo B es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi 20 inferior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, ciano, carbamo�lo opcionalmente sustituido, un grupo carboc�clico opcionalmente sustituido, carbociclicoxi opcionalmente sustituido o un grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, ciano, carbamo�lo
25 opcionalmente sustituido, un grupo carboc�clico opcionalmente sustituido, carbociclicoxi opcionalmente sustituido o un grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido, su sal farmac�uticamente aceptable o un solvato del mismo.
(o) el compuesto de acuerdo con (m), en el que G se representa por la fórmula: [Fórmula química 12]
o
10 en la que cada uno de los símbolos es igual a como se ha descrito anteriormente, su sal farmac�uticamente aceptable o un solvato del mismo.
(p) el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (e) a (o), en el que R5 es alquilo de C1 a C3,
su sal farmac�uticamente aceptable o un solvato del mismo.
(q) el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (e) a (o), en el que R5 es metilo, 15 su sal farmac�uticamente aceptable o un solvato del mismo.
(r) el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (e) a (q), en el que
cada uno de R3a y R3b es independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior
opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido,
su sal farmac�uticamente aceptable o un solvato del mismo.
20 (s) el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (e) a (q), en el que R3a y R3b son ambos átomos de hidrógeno, su sal farmac�uticamente aceptable o un solvato del mismo,
(t) una composición farmacéutica que contiene el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (e) a (s),
su sal farmac�uticamente aceptable o un solvato del mismo como un ingrediente activo,
(u) una composición que contiene el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (e) a (s) para su uso de acuerdo 25 con la reivindicación 1,
- (v)
- una composición que contiene el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (a) a (d) o (u) para su uso de acuerdo con la reivindicación 1,
- (w)
- una composición de acuerdo con uno cualquiera de (a) a (d), (u) o (v) como agente terapéutico para su uso de acuerdo con la reivindicación 1,
30 (x) una composición que tiene actividad inhibidora de BACE 1 de acuerdo con uno cualquiera de (a) a (d), (u) o (v) como agente terapéutico para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
adem�s, la presente invención proporciona:
35 su sal farmac�uticamente aceptable o un solvato del mismo,
(z) el uso de un compuesto como se ha definido en uno cualquiera de la fórmula (I) en apartado (a) anterior, su sal farmac�uticamente aceptable o un solvato del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inducida por la producción, secreción y/o deposición de proteína β amiloide,
40 (ab) el uso de un compuesto como se ha definido en uno cualquiera de fórmula (I) en el apartado (a) anterior, su sal farmac�uticamente aceptable o un solvato del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, en el que todas las variables tienen el significado que se define en las reivindicaciones adjuntas.
Los compuestos de la presente invención son útiles como un agente para el tratamiento de una enfermedad, tal como enfermedad de Alzheimer inducida por la producción, secreción y/o deposición de proteína β amiloide. 50
Como se usa en la presente memoria, el "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Una parte de halógeno del "halógeno alquilo inferior", el "halógeno alcoxi inferior", el "halógeno acilo", el "halógeno alquiltio inferior" y el "halógeno alcoxicarbonilo inferior" es igual.
El "alquilo inferior" incluye un alquilo lineal o ramificado de un número de carbonos de 1 a 15, preferiblemente un número de carbonos de 1 a 10, adicional y preferiblemente un número de carbonos de 1 a 6, y todavía más
5 preferiblemente un número de carbonos de 1 a 3, y los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, n-heptilo, isoheptilo, n-octilo, isooctilo, n-nonilo y n-decilo.
Una parte de alquilo inferior del "alquilo inferior carboc�clico", el "alcoxi inferior", el "halógeno alquilo inferior", el "halógeno alcoxi inferior", el "halógeno alquiltio inferior", el "hidroxi alquilo inferior", el "alcoxicarbonilo inferior", el "halógeno alcoxicarbonilo inferior", el "alcoxicarbonilo inferior alquilo inferior", el "alcoxicarboniloxi inferior", el "alquilamino inferior", el "alquilcarbonilamino inferior", el "alcoxicarbonilamino inferior", el "alcoxi inferior alquilo inferior", el "alquilcarbamo�lo inferior", el "hidroxi alquilcarbamo�lo inferior", el "amino alquilo inferior", el "hidroxi imino alquilo inferior", el "alcoxi imino inferior alquilo inferior", el "alquiltio inferior", el "alquilsulfonilo inferior", el "alquilo
15 inferior sulfamo�lo", el "alquilsulfinilo inferior", el "alquilsulfoniloxi inferior", el "alcoxicarbonilo inferior alquinilo inferior", el "alquiltio inferior alquilo inferior", el "arilo alquilo inferior", el "arilo alquilamino inferior", el "arilo alcoxicarbonilo inferior", el "arilo alquilcarbamo�lo inferior", el "grupo heteroc�clico alquilamino inferior " y el "grupo heteroc�clico alquilcarbamo�lo inferior" es igual que la parte de "alquilo inferior" mencionada anteriormente.
El ejemplo del "alquilo inferior opcionalmente sustituido" como un sustituyente del anillo A es alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el "grupo de sustituyentes α", "hidroxiimino" y "alcoxiimino inferior"; El grupo definido como los apartados (i), (ii), (iv), (vi), (viii), (x) anteriores (en los que cada Q1 es alquileno inferior opcionalmente sustituido); el grupo definido como (iii), (v), (vii), (ix) (en el que Q2 es alquileno inferior opcionalmente sustituido); y el grupo (xii).
25 En otro "alquilo inferior opcionalmente sustituido" est� opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el "grupo de sustituyentes α".
El "grupo de sustituyentes α" se selecciona entre el grupo de halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, hidroxi alcoxi inferior,
alcoxi inferior alcoxi inferior, acilo, aciloxi, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, amino, acilamino, alquilamino inferior,
alquiltio inferior, carbamo�lo, alquilcarbamo�lo inferior, hidroxi alquilcarbamo�lo inferior, sulfamo�lo, alquilsulfamo�lo
inferior, alquilsulfinilo inferior, ciano, nitro, arilo y grupo heteroc�clico.
Especialmente, se prefieren como un sustituyente del "alquilo inferior opcionalmente sustituido" en Alq.2, halógeno,
hidroxi, alcoxi inferior, alcoxi inferior alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, amino, acilamino, alquilamino inferior y/o
35 alquiltio inferior. El ejemplo del "alcoxi inferior opcionalmente sustituido" como un sustituyente del anillo A, es alcoxi inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el "grupo de sustituyentes α" anterior; el apartado (iii) anterior, en el que Q1 es alquileno inferior opcionalmente sustituido, Q2 es un enlace, W2 es O; el apartado (v) en el que Q1 es alquileno inferior opcionalmente sustituido, Q2 es un enlace, W3 es O; el apartado (vi) anterior, en el que Q1 es un enlace, Q2 es alquileno inferior opcionalmente sustituido, W2 es O; o el apartado (xi) anterior, en el que Q4 es alquileno inferior opcionalmente sustituido, W2 es O. En otro caso, los sustituyentes del "alcoxi inferior opcionalmente sustituido", el "alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido", el "alcoxicarboniloxi inferior opcionalmente sustituido", el "alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido", el "alquilsulfinilo inferior opcionalmente sustituido", el "alquilsulfoniloxi inferior
45 opcionalmente sustituido" y el "alquiltio inferior opcionalmente sustituido" son uno o más sustituyentes seleccionados entre el "grupo de sustituyentes α". El "alquenilo inferior" incluye un alquenilo lineal o ramificado de un número de carbonos de 2 a 15, preferiblemente un número de carbonos de 2 a 10, adicional y preferiblemente un número de carbonos de 2 a 6 y todavía más preferiblemente un número de carbonos de 2 a 4, que tiene uno o más dobles enlaces en una posición arbitraria. Específicamente, los ejemplos incluyen vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, prenilo, butadienilo, pentenilo, isopentenilo, hexenilo, isohexenilo, hexadienilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, undecenilo, dodenilo, tridecenilo, tetradecenilo y pentadecenilo. El "alquinilo inferior" incluye un alquinilo lineal o ramificado de un número de carbonos de 2 a 10, preferiblemente un número de carbonos de 2 a 8, adicional y preferiblemente un número de carbonos de 3 a 6, que tiene uno o más
55 triples enlaces en una posición arbitraria. Específicamente, los ejemplos incluyen etinilo, propenilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo y decinilo. Estos pueden tener adicionalmente un doble enlace en una posición arbitraria. Una parte de alquinilo inferior del "alcoxicarbonilo inferior alquinilo inferior" es la misma que la del "alquinilo inferior" anterior. El ejemplo del "alquenilo inferior opcionalmente sustituido" como un sustituyente del anillo A es alquenilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el "grupo de sustituyentes α" anterior; los apartados (i), (ii), (iv), (vi), (viii) o (x) anteriores, en los que Q1 es alquenileno inferior opcionalmente sustituido", los apartados (iii), (v), (vii) o (ix), en los que Q2 es alquenileno inferior opcionalmente sustituido. En otro caso, los sustituyentes del "alquenilo inferior opcionalmente sustituido" y el "alquinilo inferior opcionalmente
65 sustituido" son uno o más sustituyentes seleccionados entre el "grupo de sustituyentes α". El ejemplo del "amino inferior opcionalmente sustituido" como un sustituyente del anillo A es amino opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo inferior, acilo, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, un grupo carboc�clico y un grupo heteroc�clico; el apartado (ii), en el que Q1 es un enlace; el apartado (iv), en el que Q1 es un enlace; el apartado (v), en el que Q2 es un enlace, W3 es NR12; el apartado (ix), en el que Q2 es un enlace; (xiii); o el apartado (xiv).
5 El ejemplo del "carbamo�lo opcionalmente sustituido" como un sustituyente del anillo A es carbamo�lo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo inferior, acilo, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, un grupo carboc�clico y un grupo heteroc�clico; los apartados (i), (viii), en los que cada Q1 es un enlace; o el apartado (xv).
En otro caso, los sustituyentes del "amino opcionalmente sustituido", el "amidino opcionalmente sustituido", el
"carbamo�lo opcionalmente sustituido", el "carbamoilcarbonilo opcionalmente sustituido" y el "carbamoiloxi
opcionalmente sustituido" son uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo inferior, acilo, hidroxi,
alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, un grupo carboc�clico, un grupo heteroc�clico y similares.
El "acilo" incluye acilo alif�tico de un número de carbonos de 1 a 10, carbonilo carboc�clico y carbonilo heteroc�clico.
15 Específicamente, formilo, acetilo, propionilo, butililo, isobutililo, valerilo, pivalo�lo, hexano�lo, acrilo�lo, propiolo�lo, metacrilo�lo, crotono�lo, benzo�lo, ciclohexanocarbonilo, piridincarbonilo, furancarbonilo, tiofenocarbonilo, benzotiazolcarbonilo, piridincarbonilo, piperidincarbonilo, tiomorfolinocarbonilo y similares. La parte del acilo del "halogenoacilo", el "acilamino" y el "aciloxi" y lo mismo es el "acilo" mencionado anteriormente. El sustituyente del "acilo opcionalmente sustituido" y "aciloxi opcionalmente sustituido" es uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo del "grupo de sustituyentes α". La parte de anillo del "carbonilo carboc�clico" y el "carbonilo heteroc�clico" est� opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de "alquilo inferior"; el "grupo de sustituyentes α"; y "alquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo sustituyentes α". El "grupo carboc�clico" incluye cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y grupo carboc�clico condensado no aromático.
25 El "cicloalquilo" incluye un grupo carboc�clico de un número de carbonos de 3 a 10, preferiblemente, un número de carbonos de 3 a 8, adicional y preferiblemente, un número de carbonos de 4 a 8, y los ejemplos incluyen, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo y similares. El "cicloalquenilo" incluye cicloalquenilo que tiene uno o más dobles enlaces en una posición arbitraria en en un anillo del cicloalquilo mencionado anteriormente, y los ejemplos incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptinilo, ciclooctinilo, ciclohexadienilo y similares. El "arilo" incluye fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo y similares, y se prefiere particularmente fenilo. El "grupo carboc�clico condensado no aromático" incluye un grupo condensado con don o más grupos de anillo seleccionados entre el grupo del "cicloalquilo" anterior, el "cicloalquenilo" y el "arilo". Específicamente, los ejemplos incluyen indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo y similares.
35 La parte carboc�clico del "carbociclicoxi" y el "alquilo inferior carboc�clico" es la misma que la del "grupo carboc�clico" mencionado anteriormente. La parte arilo del "arilo alquilo inferior", el "ariloxi", el "ariloxicarbonilo", el "ariloxicarboniloxi", el "arilo alcoxicarbonilo inferior", el "ariltio", el "arilamino", el "arilo alquilamino inferior", el "arilsulfonilo", el "arilsulfoniloxi", el "arilsulfinilo", el "arilsulfamo�lo", el "arilcarbamo�lo" y el "arilo alquilcarbamo�lo inferior" es la misma que la del "arilo" mencionado anteriormente.
El "grupo heteroc�clico" incluye un grupo heteroc�clico que tiene uno o más hetero�tomos seleccionados arbitrariamente entre O, S y N en un anillo, incluye específicamente un heteroarilo de 5 a 6 miembros, tal como pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, isoxazolilo, 45 oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furilo y tienilo; un grupo heteroc�clico condensado bic�clico, tal como indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolidinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftridinilo, quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo, benzopiranilo, benzoimidazolilo, benzioxazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, imidazopiridilo, pirazolopiridilo, triazolopiridilo, imidazotiazolilo, pirazinopiridazinilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, dihidrobenzofurilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, dihidrobenzoxazina, tetrahidrobenzotienilo; un grupo heteroc�clico tric�clico condensado, tal como carbazolilo, acridinilo, xantenilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, dibenzofurilo e imidazoquinolilo; un grupo heteroc�clico no aromático, tal como dioxanilo, tiiranilo, oxiranilo, oxatioranilo, azetidinilo, tianilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo,
55 tiomorfolino, dihidropiridilo, dihidrobenzoimidazolilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroisotiazolilo, dihidroxadinilo, hexahidroazepinilo, tetrahidroazepinilo. Se prefiere un heteroarilo de 5 a 6 miembros o un grupo heteroc�clico no aromático. La parte heteroc�clica del "heterociclicoxi", el "tio heteroc�clico", el "carbonilo heteroc�clico", el "amino heteroc�clico", el "carbonilamino heteroc�clico", el "sulfamo�lo heteroc�clico", el "sulfonilo heteroc�clico", el "carbamo�lo heteroc�clico", el "oxicarbonilo heteroc�clico", el "alquilamino inferior heteroc�clico" y el "alquilo inferior carbamo�lo heteroc�clico" es igual que el "grupo heteroc�clico" mencionado anteriormente.
El ejemplo del sustituyente del "grupo carboc�clico opcionalmente sustituido" y el "grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido" en el anillo A es; el sustituyente α, en el que se prefiere, por ejemplo, halógeno, hidroxi, acilo, aciloxi, 65 carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamo�lo, amino, alquilamino inferior, alquiltio inferior; alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes
α, en el que se prefiere halógeno halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior y similares;
amino alquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, en el
que se prefiere acilo, alquilo inferior y/o alcoxi inferior y similares;
hidroxiimino alquilo inferior; alcoxiimino inferior alquilo inferior;
5 alquenilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, en el que se prefiere alcoxicarbonilo inferior, halógeno y/o halógeno alcoxicarbonilo inferior, y similares; alquinilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, en el que se prefiere, por ejemplo, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, en el que se prefiere, por ejemplo, alquilo inferior carbamo�lo y/o hidroxi alquilo inferior carbamo�lo, alquiltio inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, alquilamino inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de
15 sustituyentes α, arilo alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior, acilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior, alquilsulfinilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, sulfamo�lo arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y
25 alquilo inferior, grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior, ariloxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior, heterociclicoxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior, arilt�o opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior, tio heteroc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes
35 α, azido y alquilo inferior, arilamino opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior, amino heteroc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior, arilo alquilamino inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior, alquilamino inferior heteroc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior, alquilo inferior sulfamo�lo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de
45 sustituyentes α, arilo sulfamo�lo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior, sulfamo�lo heteroc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior, arilsulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior, sulfonilo heteroc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior, arilo carbamo�lo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes
55 α, azido y alquilo inferior, carbamo�lo heteroc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior, arilo alquilcarbamo�lo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior, alquilcarbamo�lo inferior heteroc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior, oxicarbonilo heteroc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de
65 sustituyentes α, azido y alquilo inferior, alquilendioxi inferior opcionalmente sustituido con halógeno; oxo; azido; [Fórmula química 13]
en la que cada uno de Q1, Q2 y Q3 es independientemente un enlace, alquileno inferior opcionalmente sustituido o
alquenileno inferior opcionalmente sustituido;
5 Q4 es alquileno inferior opcionalmente sustituido o alquenileno inferior opcionalmente sustituido; cada uno de W1 yW2 es independientemente O o S; W3es O, S o NR12; R12 es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior alquilo inferior, grupo carboc�clico alquilo inferior o acilo;
10 R14 es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior; el anillo B es un grupo carboc�clico opcionalmente sustituido o un grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido; Alq.2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido; y el anillo A est� opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre estos grupos. Si existen varios W1, varios W3 y varios R12, cada uno puede ser diferente independientemente.
15 Además, un átomo de oxígeno en (xii) puede estar en posición cis o trans con respecto al sustituyente R14. El sustituyente del "fenilo sustituido" es, de la misma forma, fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados preferiblemente entre el grupo de sustituyentes α o (i) a (xv). El sustituyente del "grupo carboc�clico opcionalmente sustituido" o el "grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido" en el anillo B est� opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo de,
20 por ejemplo; el sustituyente α, en el que se prefiere halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, acilo, amino, alquilamino inferior, acilamino, carbamo�lo, alquilcarbamo�lo inferior, ciano y nitro, y similares; alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de los sustituyentes α, en el que se prefiere halógeno, hidroxi y alcoxi inferior, y similares; amino alquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo sustituyentes α,
25 hidroxiimino alquilo inferior; alcoxiimino inferior alquilo inferior; alquenilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α;
alquinilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes
α;
alcoxi inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α,
en el que se prefiere halógeno halógeno, hidroxi y similares;
5 alquiltio inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, en el que se prefiere halógeno; alquilamino inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, en el que se prefiere amino; alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α; arilo alcoxicarbonilo inferior, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α y alquilo inferior; acilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, en el que se prefiere halógeno;
15 alquilsulfonilo inferior, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α sulfamo�lo; alquilo inferior sulfamo�lo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α; cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior; arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior; grupo heteroc�clico, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de
25 sustituyentes α, azido y alquilo inferior, en el que se prefiere halógeno, alquilo inferior y similares; ariloxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior; heterociclicoxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior; arilt�o opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior, en el que se prefiere halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, acilo y similares; tio heteroc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior; arilamino opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α,
35 azido y alquilo inferior, en el que se prefiere halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, acilo; amino heteroc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior; arilo alquilamino inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior, en el que se prefiere halógeno, hidroxi, alcoxi inferior acilo; alquilamino inferior heteroc�clico, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior; arilsulfamo�lo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α azido y alquilo inferior; sulfamo�lo heteroc�clico, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de
45 sustituyentes α, azido y alquilo inferior; arilsulfonilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior; sulfonilo heteroc�clico, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior; arilcarbamo�lo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior; carbamo�lo heteroc�clico, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior; arilo alquilcarbamo�lo inferior, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de
55 sustituyentes α, azido y alquilo inferior; alquilcarbamo�lo inferior heteroc�clico, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior; ariloxi carbonilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior; oxicarbonilo heteroc�clico, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo inferior; alquilendioxi inferior, opcionalmente sustituido con halógeno; oxo y similares.
En otro caso, el sustituyente del "grupo carboc�clico opcionalmente sustituido", el "grupo heteroc�clico opcionalmente 65 sustituido", el "carbociclicoxi opcionalmente sustituido ", el "arilsulfonilo opcionalmente sustituido", el "ariloxicarboniloxi opcionalmente sustituido", el "heterociclicoxi opcionalmente sustituido", el "arilsulfinilo
opcionalmente sustituido", el "arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido", el "ariltio opcionalmente sustituido", es uno o
más sustituyentes seleccionados entre el grupo de "alquilo inferior" y el "sustituyente α".
"heteroarilo" incluye un grupo de anillo aromático en el "grupo heteroc�clico" mencionado anteriormente.
El sustituyente del "heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido" es el mismo que el sustituyente del "
5 grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido" en el "anillo B" mencionado anteriormente. Se prefiere uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior y un sustituyente α.
El "alquileno inferior" incluye una cadena de carbono bivalente lineal o ramificada de un número de carbonos de 1 a 10, preferiblemente, un número de carbonos de 1 a 6, adicional y preferiblemente, un número de carbonos de 1 a 3,
10 Específicamente, los ejemplos incluyen metileno, dimetileno, trimetileno, teterametileno y metiltrimetileno, y similares. La parte de alquileno inferior del "alquilendioxi inferior" es igual que el "alquileno inferior" mencionado anteriormente. El "alquenileno inferior" incluye una cadena de carbono bivalente lineal o ramificada de un número de carbonos de 2 a 10, preferiblemente, un número de carbonos de 2 a 6, adicional y preferiblemente un número de carbonos de 2 a 4,
15 que tiene un doble enlace en una posición arbitraria. Específicamente, los ejemplos incluyen vinileno, propenileno, butenileno, butadienileno, metilpropenileno, pentenileno y hexenileno, y similares. El "alquinileno inferior" incluye una cadena de carbono bivalente lineal o ramificada de un número de carbonos de 2 a 10, preferiblemente, un número de carbonos de 2 a 6, adicional y preferiblemente, un número de carbonos de 2 a 4 que tiene un triple enlace en una posición arbitraria. Específicamente, los ejemplos incluyen etinileno, propinileno,
20 butinileno, pentinileno y hexinileno, y similares. El sustituyente del "alquileno inferior opcionalmente sustituido", el "alquenileno inferior opcionalmente sustituido", el "alquinileno inferior opcionalmente sustituido" es el sustituyente α, se prefiere halógeno, hidroxi y similares.
La expresión "cada R3a, cada R3b, cada R4a y cada R4b pueden ser diferentes independientemente" significa que
25 cuando n es 2 o 3, dos o tres de R3a pueden ser independientemente diferentes, y dos o tres R3b puede ser diferentes independientemente. Del mismo modo, cuando m es 2 o 3, dos o tres R4a pueden ser diferentes independientemente, y dos o tres R4b pueden ser diferentes independientemente.
[Fórmula química 14] 30 El caso en el que
R5 y el anillo A pueden tomarse juntos para formar
significa, por ejemplo, que influye las siguientes estructuras.
40 en las que cada uno de los símbolos es igual a como se ha descrito anteriormente; preferiblemente, R5a y R5b son todos átomos de hidrógeno.
En la presente descripción, "solvato" incluye, por ejemplo, un solvato con un disolvente orgánico y un hidrato, y similares. Cuando se forma un hidrato, un número arbitrario de moléculas de agua puede estar coordinado. El compuesto (I) incluye una sal farmac�uticamente aceptable. Los ejemplos incluyen sales con metales alcalinos (litio, sodio o potasio, y similares), metales alcalinot�rreos (magnesio o calcio, y similares), amonio, bases orgánicas
5 o amino�cidos, y sales con ácidos inorgánicos (ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromh�drico, ácido fosf�rico o ácido yodh�drico, y similares), y ácido orgánico (ácido acético, ácido trifluoroac�tico, ácido cítrico, ácido l�ctico, ácido tartárico, ácido ox�lico, ácido maleico, ácido fum�rico, ácido mand�lico, ácido glut�rico, ácido m�lico, ácido benzoico, ácido ft�lico, ácido bencenosulf�nico, ácido p-toluenosulf�nico, ácido metanosulf�nico o ácido etanosulf�nico, y similares). En particular, se prefiere ácido clorhídrico, ácido fosf�rico, ácido tartárico o ácido
10 metanosulf�nico. Estas sales pueden formarse por un método convencional. Además, el compuesto (I) no se limita a un isómero específico, pero incluye todos los isómeros posibles (isómero ceto-enol, isómero imina-enamina, diastereois�mero, isómero óptico e isómero rotacional, y similares) y racematos. Por ejemplo, el compuesto (I), en el que R2a es un átomo de hidrógeno, incluye el siguiente taut�mero.
15 [Fórmula química 16]
El compuesto (I) en esta invención puede prepararse por los procedimientos descritos, por ejemplo, en el Documento No de Patente 1, o los siguientes procedimientos.
La síntesis del anillo amonodihidrotiazina; Método A
acilo opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamo�lo opcionalmente sustituido, un grupo carboc�clico opcionalmente sustituido o un grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido. Otros símbolos son iguales a como se han descrito anteriormente. (Etapa 1)
30 A una solución del compuesto (a), que est� disponible en el mercado o se prepara por un método conocido, en un disolvente adecuado o mezcla de disolventes, tales como éter, tetrahidrofurano y similares, se le añade reactivo de Grignard que tiene un sustituyente correspondiente al compuesto diana, por ejemplo, cloruro de vinilmagnesio, bromuro de vinilmagnesio o bromuro de propenilmagnesio, y similares; de -100 �C a 50 �C, preferiblemente de -80 �C a 0 �C. La mezcla se hace reaccionar durante 0,2 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 5 horas, para obtener el
35 compuesto (b). (Etapa 2) El compuesto (b) en un disolvente, tal como o en ausencia de disolvente se trata con derivados de tiourea que tiene sustituyentes correspondientes al compuesto diana, tal como tiourea, N-metiltiourea, N,N'-dimetiltiourea, y similares en presencia de un ácido o mezcla de ácidos, tales como ácido acético, ácido trifluoroac�tico, ácido clorhídrico o
40 ácido sulfúrico, y similares. La mezcla se hace reaccionar de -20 �C a 100 �C, preferiblemente de 0 �C a 50 �C durante 0,5 a 120 horas, preferiblemente de 1 a 72 horas, para obtener el compuesto (c). (Etapa 3) El compuesto (c) en un disolvente, tal como tolueno o en ausencia de disolvente se trata con un ácido o mezcla de ácidos, tales como ácido trifluoroac�tico, ácido metanosulf�nico, ácido trifluorometanosulf�nico y similares. La mezcla se hacer reaccionar de -20 �C a 100 �C, preferiblemente de 0 �C a 50 �C de 0,5 a 120 horas, preferiblemente de 1 a 72 horas, para obtener el compuesto (I-2), en el que R2b es un átomo de hidrógeno, el compuesto (I-1), en el que R2c es un átomo de hidrógeno.
La síntesis del anillo aminodihidrotiazina; Método B
En la fórmula, L es un grupo saliente, tal como halógeno o sulfoniloxi, y similares. Otros símbolos son iguales a como
se han descrito anteriormente.
(Etapa 1)
15 El compuesto (d), que est� disponible en el mercado o se prepara por un método conocido, se hace reaccionar con ácido tioci�nico, por ejemplo, ácido tianoci�nico sádico, ácido tianoci�nico am�nico, y similares; en un disolvente, por ejemplo, tolueno, cloroformo, tetrahidrofurano y similares; en presencia de ácido, por ejemplo, agua, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares; de 0 �C a 150 �C, preferiblemente de 20 �C a 100 �C durante 0,5 a 24 horas, preferiblemente de 1 a 12 horas, para obtener el compuesto (e).
20 (Etapa 2) Al compuesto (e), en un disolvente o en una mezcla de disolventes, por ejemplo, tetrahidrofurano, metanol, etanol, agua y similares; en presencia o ausencia de un tampón como dihidrogenofosfato sádico, y similares, se le añade un agente de reducción, por ejemplo, borohidruro sádico y similares, y la mezcla se hace reaccionar de -80 �C a 50 �C, preferiblemente de -20 �C a 20 �C durante 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas, para obtener el
25 compuesto (f). (Etapa 3) El compuesto (f), en presencia o ausencia de un disolvente, por ejemplo, tolueno, diclorometano y similares; se hace reaccionar con un agente de halogenaci�n, por ejemplo cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, tetrabromuro de carbono-trifenilfosfina, y similares; de -80 �C a 50 �C, preferiblemente de -20 �C a 20 �C de 0,1 a 24 horas,
30 preferiblemente de 0,5 a 12 horas, para obtener el compuesto (g). Como alternativa, el compuesto (f), en presencia o ausencia de un disolvente, por ejemplo, tolueno, diclorometano y similares; en una base; por ejemplo trietilamina y similares; se hace reaccionar con un agente de sulfonizaci�n, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de ptoluenosulfonilo y similares; a -80 �C a 50 �C, preferiblemente de -20 �C a 20 �C de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas, para obtener el compuesto (g).
35 (Etapa 4) El compuesto (g) en un disolvente o mezcla de disolventes, por ejemplo metanol, etanol, agua y similares; se hace reaccionar con una amina primaria, por ejemplo, amoniaco o metilamina y similares; de -20 �C a 80 �C, preferiblemente de 0 �C a 40 �C de 0,5 a 48 horas, preferiblemente de 1 a 24 horas, para obtener el compuesto (I-3).
40 La síntesis del anillo aminodihidrotiazina; Método C [Fórmula química 19]
En la fórmula, R es un átomo de hidrógeno o grupos protectores de grupo carboxilo. Otros símbolos son iguales a
5 como se han descrito anteriormente. (Etapa 1) El compuesto (h), que est� disponible en el mercado o se prepara por un método conocido, se hace reaccionar con un agente de reducción, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, hidruro diisobutilaluminio y similares; en un disolvente, por ejemplo, tetrahidrofurano, éter y similares; de -80 �C a 150 �C, preferiblemente de 25 �C a 100 �C de
10 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas, para obtener el compuesto (i). (Etapa 2) El compuesto (i) en un disolvente, por ejemplo, tolueno, cloroformo, tetrahidrofurano y similares; en presencia o ausencia de base, por ejemplo, diisopropiletilamina, trietilamina, piridina, hidróxido sádico y similares; se hace reaccionar con un isocianato correspondiente, por ejemplo, 4-metoxibencilisotiocianato, t-butilisotiocianato y
15 similares; o haluro de tiocarbamo�lo correspondiente, por ejemplo, cloruro de N,N-dimetiltiocarbamo�lo, cloruro de N,N-dietiltiocarbamo�lo y similares; de 0 �C a 150 �C, preferiblemente de 20 �C a 100 �C durante 0,5 a 120 horas, preferiblemente de 1 a 72 horas, para obtener el compuesto (j). (Etapa 3) El compuesto (j) en un disolvente, por ejemplo, acetonitrilo, tolueno, diclorometano y similares; se hace reaccionar
20 con un agente de halogenaci�n, por ejemplo, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, tetrabromuro de carbonotrifenilfosfina, y similares; de -80 �C a 50 �C, preferiblemente de -20 �C a 20 �C de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas, o como alternativa, el compuesto (j) en un disolvente, por ejemplo, tolueno, diclorometano y similares; en presencia de una base; por ejemplo trietilamina y similares; se hace reaccionar con un agente de sulfonilaci�n, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo y similares; de -80 �C a 50 �C,
25 preferiblemente de -20 �C a 20 �C de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas. El compuesto sulfonilado o compuesto halogenado obtenido se hace reaccionar con una base, por ejemplo, diisopropilamina, carbonato pot�sico, hidrogenocarbonato sádico, hidruro sádico, hidróxido sádico y similares; de 0 �C a 150 �C, preferiblemente de 20 �C a 100 �C de 0,5 a 120 horas, preferiblemente de 1 a 72 horas, para obtener el compuesto (I-4). La síntesis del anillo aminodihidrotiazina; Método D
30 La síntesis del anillo aminotiazolina; Método A La síntesis del anillo tetrahidrotiazepina; Método A
En la fórmula, L es un grupo saliente, tal como halógeno o sulfoniloxi, y similares; m es un número entero de 1 a 3; y
los otros símbolos son iguales a como se han descrito anteriormente.
(Etapa 1)
El compuesto (k) que est� disponible en el mercado o se prepara por un método conocido, se hace reaccionar con
5 un reactivo de azida, por ejemplo, azida sádica y similares; en un disolvente; por ejemplo N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano y similares; de 0 �C a 200 �C, preferiblemente de 40 �C a 150 �C de 0,5 a 24 horas, preferiblemente de 1 a 12 horas, para obtener el compuesto (l). (Etapa 2) El compuesto (l) se hace reaccionar con un agente de reducción, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, hidruro de
10 diisobutilaluminio y similares; en un disolvente, por ejemplo, tetrahidrofurano, éter y similares; de -80 �C a 150 �C, preferiblemente de 25 �C a 100 �C de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas, para obtener el compuesto (m). (Etapa 3) El compuesto (m) en un disolvente, por ejemplo, tolueno, cloroformo, tetrahidrofurano y similares; se hace reaccionar
15 con el tioisocianato correspondiente, por ejemplo, metilisotiocianato, etilisotiocianato y similares; o el haluro de tiocarbamo�lo correspondiente, por ejemplo, cloruro de N,N-dimetiltiocarbamo�lo, cloruro de N,N-dietiltiocarbamo�lo y similares; de 0 �C a 150 �C, preferiblemente de 20 �C a 100 �C de 0,5 a 120 horas, preferiblemente de 1 a 72 horas, para obtener el compuesto (n). (Etapa 4)
20 El compuesto (n) en un disolvente, por ejemplo, acetonitrilo, tolueno, diclorometano y similares; se hace reaccionar con un agente de halogenaci�n; por ejemplo cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, tetrabromuro de carbonotrifenilfosfina y similares; de -80 �C a 50 �C, preferiblemente de -20 �C a 20 �C de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas, o como alternativa, el compuesto (n) en un disolvente, por ejemplo, tolueno, diclorometano y similares; en presencia de base, por ejemplo, diisopropiletilamina, trietilamina y similares; se hace reaccionar con un
25 agente de sulfonilaci�n, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo y similares; de -80 �C a 50 �C, preferiblemente de -20 �C a 20 �C de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas. El compuesto sulfonilado o compuesto halogenado obtenido se hace reaccionar con una base, por ejemplo, diisopropilamina, carbonato pot�sico, hidrogenocarbonato sádico, hidruro sádico, hidróxido sádico y similares; de 0 �C a 150 �C, preferiblemente de 20 �C a 100 �C de 0,5 a 120 horas, preferiblemente de 1 a 72 horas, para obtener el compuesto
30 (I-5). La síntesis del anillo aminodihidrotiazina; Método E La síntesis del anillo aminoriazolina; Método B La síntesis del anillo tetrahidrotiazepina; Método B (Etapa 1)
El compuesto (o), que est� disponible en el mercado o se prepara por un método conocido, se hace reaccionar con tiourea sustituida, por ejemplo, tiourea, N-metiltiourea, N,N,-dimetiltiourea, N,N'-dimetiltiourea y similares; en un
5 disolvente, por ejemplo, etanol, metanol, tetrahidrofurano, tolueno y similares; de -20 �C a 200 �C, preferiblemente de 0 �C a 150 �C de 0,5 a 200 horas, preferiblemente de 1 a 120 horas, para obtener el compuesto (p). (Etapa 2) Al compuesto (p) en un disolvente o en una mezcla de disolventes, por ejemplo, éter, tetrahidrofurano y similares, se le añade el reactivo de Grignard que tiene un sustituyente correspondiente al compuesto diana, por ejemplo, cloruro
10 de metilmagnesio, bromuro de etilmagnesio o bromuro de bencilmagnesio y similares, de -100 �C a 50 �C, preferiblemente de -80 �C a 30 �C, y la mezcla se hace reaccionar de 0,2 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 5 horas, para obtener el compuesto (q). (Etapa 3) Al compuesto (q), en presencia o ausencia de disolvente, por ejemplo, tolueno y similares, se le añade un ácido o
15 una mezcla de ácidos, tales como ácido trifluoroac�tico, ácido metanosulf�nico, ácido trifluorometanosulf�nico y similares, y la mezcla se hace reaccionar de -20 �C a 100 �C, preferiblemente de 0 �C a 50 �C de 0,5 a 200 horas, preferiblemente de 1 a 150 horas, para obtener el compuesto (I-6) (en el que R2c es H), o el compuesto (I-7) (en el que R2b es H).
20 La síntesis del anillo aminodihidrotiazina; Método F
[Fórmula química 22]
25 En la fórmula, cada uno de los símbolos es igual a como se ha descrito anteriormente. (Etapa 1) El compuesto (r), que est� disponible en el mercado o se prepara por un método conocido, se hace reaccionar con cloruro de amonio en un disolvente, por ejemplo, ácido acético y similares; de 0 �C a 200 �C, preferiblemente de 10 �C a 100 �C de 0,1 a 100 horas, preferiblemente de 0,5 a 24 horas, para obtener el compuesto (s).
30 (Etapa 2) El compuesto (s)se hace reaccionar un agente de reducción, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio y similares, en un disolvente, por ejemplo, tetrahidrofurano, éter y similares; de -80 �C a 150 �C, preferiblemente de 0 �C a 100 �C de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas, para obtener el compuesto (t).
35 (Etapa 3) El compuesto (t) en un disolvente, por ejemplo, tolueno, cloroformo, tetrahidrofurano y similares, en presencia o ausencia de base, por ejemplo, diisopropiletilamina, trietilamina, piridina, hidróxido sádico y similares, se hace reaccionar con el isotiocianato correspondiente, por ejemplo, 4-metoxibencilisotiocianato, t-butilisotiocianato y similares; o el haluro de carbamo�lo correspondiente, por ejemplo, cloruro de N,N-dimetiltiocarbamo�lo, cloruro de
40 N,N-dietiltiocarbamo�lo y similares; de 0 �C a 150 �C, preferiblemente de 20 �C a 100 �C de 0,5 a 120 horas, preferiblemente de 1 a 72 horas, para obtener el compuesto (u). (Etapa 4) El compuesto (u) en un disolvente, por ejemplo, acetonitrilo, tolueno, diclorometano y similares, se hace reaccionar con un agente de halogenaci�n, por ejemplo, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, tetrabromuro de carbono
45 trifenilfosfina, y similares; de -80 �C a 50 �C, preferiblemente -20 �C a 20 �C de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas, o como alternativa, el compuesto (u) en un disolvente, por ejemplo, tolueno, diclorometano y similares; en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina y similares, se hace reaccionar con un agente de sulfonilaci�n, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo y similares; de -80 �C a 50 �C, preferiblemente de -20 �C a 20 �C de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas. El compuesto sulfonilado o
50 compuesto halogenado obtenido se hace reaccionar con una base, por ejemplo, diisopropilamina, carbonato pot�sico, hidrogenocarbonato sádico, hidruro sádico, hidróxido sádico y similares; de 0 �C a 150 �C, preferiblemente de 20 �C a 100 �C de 0,5 a 120 horas, preferiblemente de 1 a 72 horas, para obtener el compuesto (I-8).
La síntesis del anillo aminodihidroxazina; Método A La síntesis del anillo aminotetrahidroxazepina; Método A
En la fórmula, cada uno de los símbolos es igual a como se ha descrito anteriormente.
(Etapa 1)
El compuesto (n), que se obtiene mediante la Etapa 3, (el compuesto (m) para dar el compuesto (n)) de "La síntesis
del anillo aminodihidrotiazina; Método D", en un disolvente, por ejemplo, metanol, etanol, N,N-dimetilformamida,
10 tetrahidrofurano y similares; en presencia o ausencia de base, por ejemplo, diisopropiletilamina, trietilamina, piridina, hidróxido sádico y similares, se hace reaccionar con un agente de alquilaci�n, por ejemplo, yoduro de metilo, sulfato de dimetilo, bromuro de bencilo y similares; de 0 �C a 200 �C, preferiblemente de 40 �C a 150 �C de 0,1 a 48 horas, preferiblemente de 0,5 a 24 horas, para obtener el compuesto (v). (Etapa 2)
15 El compuesto (v) en un disolvente, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano y similares; en presencia o ausencia de base, por ejemplo, diisopropiletilamina, trietilamina, piridina, hidróxido sádico y similares, se hace reaccionar con un óxido met�lico, por ejemplo, óxido de plata, óxido de mercurio, di�xido de manganeso y similares; de 0 �C a 200 �C, preferiblemente de 10 �C a 150 �C de 1 a 120 horas, preferiblemente de 0,5 a 100 horas, para obtener el compuesto (I-9).
20 La síntesis del anillo aminodihidroxazina; Método B La síntesis del anillo aminoxazolina La síntesis del anillo aminotetrahidroxazepina; Método B En la fórmula, R15 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, por ejemplo, t-butilo, bencilo, y similares; R16 es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior; n es un número entero de 1 a 3, y los otros símbolos son iguales a como se han descrito anteriormente.
5 (Etapa 1)
El compuesto (w) que est� disponible en el mercado o se prepara por un método conocido en un disolvente, por ejemplo, tolueno, t-butilalcohol, tetrahidrofurano y similares, en presencia de base, por ejemplo, diisopropiletilamina, trietilamina, piridina y similares, se hace reaccionar con un reactivo de azida, por ejemplo, difenilfosforilazida y
10 similares; de 0 �C a 200 �C, preferiblemente de 40 �C a 150 �C durante de 1 a 48 horas, preferiblemente de 0,5 a 24 horas, para obtener el compuesto (x).
(Etapa 2)
15 El compuesto (x) en un disolvente, por ejemplo, tolueno, xileno, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano y similares, se hace reaccionar un alcohol, por ejemplo, t-butilalcohol, 3,4-dimetoxibencilalcohol, 4-metoxibencilalcohol y similares, de 0 �C a 300 �C, preferiblemente de 50 �C a 200 �C de 1 a 800 horas, preferiblemente de 5 a 500 horas, para obtener el compuesto (y).
20 (Etapa 3)
El compuesto (y) en presencia o ausencia de un disolvente, por ejemplo, agua, tolueno, diclorometano, metanol, 1,4dioxano, ácido acético, acetato de etilo y similares, en presencia de un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromh�drico, ácido trifluoroac�tico y similares; de 0 �C a 200 �C, preferiblemente de 25 �C a 150 �C
25 de 0,1 a 48 horas, preferiblemente de 0,5 a 24 horas, para obtener el compuesto (z).
(Etapa 4)
El compuesto (z) en un disolvente, por ejemplo, tolueno, cloroformo, tetrahidrofurano y similares; en presencia de
30 una base, por ejemplo, diisopropiletilamina, trietilamina, piridina y similares, se hace reaccionar el isotiocianato correspondiente o el haluro de tiocarbamo�lo correspondiente para dar el compuesto diana, por ejemplo, cloruro de N,N-dimetiltiocarbamo�lo, cloruro de N,N-dietiltiocarbamo�lo y similares; de 0 �C a 150 �C, preferiblemente de 20 �C a 100 �C de 0,5 a 120 horas, preferiblemente de 1 a 72 horas, para obtener el compuesto (aa).
35 (Etapa 5)
El compuesto (aa) en un disolvente, por ejemplo, metanol, etanol, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano y similares, en presencia o ausencia de base, por ejemplo, diisopropiletilamina, trietilamina, piridina, hidróxido sádico y similares, se hace reaccionar con un agente de alquilaci�n, por ejemplo, yoduro de metilo, sulfato de dimetilo, bromuro de
40 bencilo y similares; de 0 �C a 200 �C, preferiblemente de 40 �C a 150 �C de 1 a 48 horas, preferiblemente de 0,5 a 24 horas, para obtener el compuesto (ab).
(Etapa 6)
45 El compuesto (ab) en un disolvente, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano y similares, en presencia de una base, por ejemplo, diisopropiletilamina, trietilamina, piridina, hidróxido sádico y similares, se hace reaccionar con un ácido met�lico, por ejemplo, óxido de plata, óxido de mercurio, di�xido de manganeso y similares; de 0 �C a 200 �C, preferiblemente de 10 �C a 150 �C de 1 a 120 horas, preferiblemente de 0,5 a 100 horas, para obtener el compuesto (I-10).
50 La síntesis del anillo aminotetrahidropirimidina [Fórmula química 25]
En la fórmula, cada uno de los símbolos es como se ha descrito anteriormente.
(Etapa 1)
5 El compuesto (ac) preparado por un método conocido, en un disolvente, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, metanol y similares, se hace reaccionar con un reactivo de azida, por ejemplo, azida sádica, azida de litio y similares; de 20 �C a 150 �C, preferiblemente de 50 �C a 100 �C de 0,5 a 120 horas, preferiblemente de 1 a 72 horas, para obtener el compuesto (ad). (Etapa 2)
10 A la suspensión de hidruro de litio y aluminio en un disolvente, por ejemplo, tetrahidrofurano o éter, y similares, se le añade el compuesto (ad) disuelto en un disolvente, por ejemplo, tetrahidrofurano o éter diet�lico, y similares, en una atmósfera de nitrógeno, de -80 �C a 20 �C, preferiblemente de -30 �C a 0 �C, y la mezcla se hace reaccionar de 1 minuto a 10 horas, preferiblemente de 10 minutos a 1 hora, o como alternativa, al compuesto (ad) en un disolvente, por ejemplo, etanol, isopropanol o n-butanol, y similares; se le añade Níquel Raney de 10 �C a 110 �C,
15 preferiblemente de 50 �C a 80 �C, y se hace reaccionar de 1 minuto a 10 horas, preferiblemente de 10 minutos a 1 hora, para obtener el compuesto (ae). (Etapa 3) El compuesto (ae) en un disolvente, por ejemplo, tetrahidrofurano, diclorometano y similares, en presencia de un ácido, por ejemplo, ácido acético o ácido propi�nico, y similares, se hace reaccionar con un agente de reducción, por
20 ejemplo, cianoborohidruro sádico, triacetoxiborohidruro sádico y similares; de -50 �C a 100 �C, preferiblemente de 0 �C a 50 �C, de 0,1 a 48 horas, preferiblemente de 0,5 a 24 horas, o el compuesto (ae) en un disolvente, por ejemplo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida y similares, en presencia de un agente de deshidrataci�n, por ejemplo, 1-etil3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida-N-hidroxibenzotriazol, carbonildiimidazol y similares; o en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, carbonato pot�sico y similares, se hace reaccionar con un ácido carbox�lico, por
25 ejemplo, ácido f�rmico, ácido acético y similares, de -50 �C a 100 �C, preferiblemente de 0 �C a 50 �C de 0,1 a 48 horas, preferiblemente de 0,5 a 16 horas, para obtener el compuesto (ai). Y después, a la suspensión de hidruro de litio y aluminio en un disolvente, por ejemplo, tetrahidrofurano o éter diet�lico, y similares, se le añade el compuesto de amida mencionado anteriormente, disuelto en un disolvente, por ejemplo, tetrahidrofurano o éter, y similares, de 50 �C a 60 �C, preferiblemente de 0 �C a 50 �C, y la mezcla se hace reaccionar durante 1 minuto a 48 horas,
30 preferiblemente de 10 minutos a 10 horas, para obtener el compuesto (af). (Etapa 4) El compuesto (ae) o el compuesto (af), en un disolvente, por ejemplo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N
dimetilformamida y similares, se hace reaccionar con 3,5-dimetilpirazol-1-carboxiamidina o S-metiltiourea de 0 �C a
150 �C, preferiblemente de 20 �C a 100 �C, y la mezcla se hace reaccionar de 0,5 a 120 horas, preferiblemente de 1
a 24 horas, para obtener el compuesto (ag).
(Etapa 5)
5 Al compuesto (ag) (en el que al menos R2b o R2c es un átomo de hidrógeno) en ausencia o presencia de un disolvente, por ejemplo, tolueno y similares, se le añade un ácido, por ejemplo, ácido trifluoroac�tico, ácido metanosulf�nico, ácido trifluorometanosulf�nico y similares, o la mezcla de los mismos, la mezcla se hace reaccionar de -20 �C a 100 �C, preferiblemente de 0 �C a 50 �C, y la mezcla se hace reaccionar de 0,5 a 120 horas, preferiblemente de 1 a 72 horas, para obtener el compuesto (I-2) (en el que R2b es un átomo de hidrógeno) o el
10 compuesto (I-1) (en el que R2c es un átomo de hidrógeno), respectivamente. Con la condición de que, si R2a, R2b y R2c tienen una estructura frágil en condiciones ácidas, por ejemplo, t-butiloxicarbonilo y similares, R2a, R2b y R2c en el compuesto (I-1) o el compuesto (I-2) puedan transformarse en un átomo de hidrógeno. La síntesis del anillo aminotiazolina; Método C
(Etapa 1) El compuesto (ah), que est� disponible en el mercado o se prepara por un método conocido, en un disolvente, por ejemplo, tolueno, cloroformo, tetrahidrofurano y similares; o en un disolvente mixto, por ejemplo, cloroformo-agua y
20 similares, se hace reaccionar un halógeno, incluyendo, por ejemplo, yodo, bromo, cloro, un catalizador de transferencia de fase, por ejemplo, ácido tioci�nico sádico, ácido tiocin�mico am�nico y similares; de 0 �C a 150 �C, preferiblemente de 20 �C a 100 �C, de 0,5 a 48 horas, preferiblemente de 1 a 24 horas, para obtener el compuesto (ai). (Etapa 2)
25 El compuesto (ai), en un disolvente, por ejemplo, tolueno, cloroformo, tetrahidrofurano y similares, se hace reaccionar con un disolvente de amina que tiene el sustituyente correspondiente para el compuesto diana, por ejemplo, amoniaco, metilamina, dietilamina y similares, de 0 �C a 150 �C, preferiblemente de 20 �C a 100 �C, de 0,5 a 48 horas, preferiblemente de 1 a 24 horas, para obtener el compuesto (I-11).
30 El derivado 1 de aminoacilo
[Fórmula química 27]
En la fórmula, R17 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo carboc�clico opcionalmente sustituido o un
35 grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido, y los otros símbolos son iguales a como se han descrito anteriormente. El compuesto (I-12), en el que R2b es un átomo de hidrógeno, en presencia o ausencia de un disolvente, por ejemplo, tetrahidrofurano, diclorometano y similares, en presencia de una base, por ejemplo, piridina, trietilamina y similares, se hace reaccionar con un agente de acilaci�n que tiene un sustituyente correspondiente al compuesto diana, por ejemplo, cloruro de benzo�lo, cloruro de 2-furo�lo, anh�drido acético y similares, de -80 �C a 100 �C,
40 preferiblemente de -20 �C a 40 �C, de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 1 a 12 horas, o como alternativa, el compuesto (I-12), en un disolvente, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano y similares, en presencia de un agente de deshidrataci�n, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol y similares, se hace reaccionar con un ácido carbox�lico que tiene un sustituyente correspondiente al compuesto diana, por ejemplo, amino�cido, ácido glic�lico y similares, de -80 �C a 100 �C, preferiblemente de -20 �C a 40 �C, de 0,1 a 24 horas,
45 preferiblemente de 1 a 12 horas, para obtener el compuesto (I-13) y/o el compuesto (I-14) (en el que R2a es un átomo de hidrógeno).
Los derivados de guanidino
[Fórmula química 28]
5 En la fórmula, cada uno de los símbolos es como se ha descrito anteriormente. El compuesto (I-12), en el que R2b es un átomo de hidrógeno en un disolvente, por ejemplo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida y similares, en presencia o ausencia de base, por ejemplo, trietilamina, hidrogenocarbonato sádico y similares, se hace reaccionar con 3,5-dimetilpirazol-1-carboxiamidina o S-metilisotiourea, etc., de 0 �C a 150 �C, preferiblemente de 20 �C a 100 �C, de 0,5 a 120 horas, preferiblemente de 1 a 24 horas, para obtener el compuesto (I-15).
10 Los derivados de carbamo�lo
[Fórmula química 29]
15 En la fórmula, CONR18R19 es carbamo�lo opcionalmente sustituido, y los otros símbolos son iguales a como se han
descrito anteriormente. El compuesto (I-16) que tiene un grupo carboxilo como sustituyente del anillo A en un disolvente, por ejemplo, N,Ndimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano y similares, en presencia de un agente de deshidrataci�n, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida-N-hidroxibenzotriazol y similares, se
20 hace reaccionar con una amina primaria o una amina secundaria (anilina, 2-aminopiridina, dimetilamina, etc.) de -80 �C a 100 �C, preferiblemente de -20 �C a 40 �C, de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 1 a 12 horas, para obtener el compuesto (I-17).
El derivado 2 de acilamino 25 [Fórmula química 30]
En la fórmula, NHR20 es amino opcionalmente sustituido, NR20COR21 es acilamino opcionalmente sustituido, ureido
opcionalmente sustituido, carboxiamino que tiene un sustituyente en un átomo de oxígeno, y los otros símbolos son
30 iguales a como se han descrito anteriormente. El compuesto (I-18) que tiene un grupo amino opcionalmente sustituido en el anillo A en presencia o ausencia de un disolvente, por ejemplo, tetrahidrofurano, diclorometano y similares, en presencia o ausencia de una base, por ejemplo, piridina, trietilamina y similares, se hace reaccionar con un reactivo, incluyendo cloruro de ácido, anh�drido de ácido, derivado de éster de cloroformiato, derivados de isocianato (cloruro de benzo�lo, cloruro de 2-furo�lo,
35 anh�drido acético, cloroformiato de bencilo, dicarbonato de di-t-butilo, isocianato de fenilo etc.), de -80 �C a 100 �C, preferiblemente de -20 �C a 40 �C, de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 1 a 12 horas. O como alternativa, el compuesto (I-18) que tiene un grupo amino opcionalmente sustituido en el anillo A en un disolvente, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano y similares, en presencia de un agente de deshidrataci�n, por ejemplo, (hciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida-N-hidroxibenzotriazol y similares, se hace reaccionar ácido carbox�lico que tiene un sustituyente correspondiente al compuesto diana, por ejemplo, ácido
5 benzoico, ácido 2-piridincarbox�lico y similares; de -80 �C a 100 �C, preferiblemente de -20 �C a 40 �C, de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 1 a 12 horas, para obtener el compuesto (I-19).
Los derivados de alquilamino
10 [Fórmula química 31]
En la fórmula, NHR20 es amino opcionalmente sustituido, R22 es alquilo inferior.
El compuesto (I-18) que tiene un grupo amino en el anillo A en un disolvente, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano y similares, en presencia o ausencia de un ácido, por ejemplo, ácido acético y similares, se hace
15 reaccionar con un aldeh�do que tiene un sustituyente correspondiente al compuesto diana, por ejemplo, benzaldeh�do, piridin-2-carboaldeh�do y similares, y un agente de reducción, por ejemplo, borohidruro sádico, triacetoxiborohidruro sádico y similares, de -80 �C a 100 �C, preferiblemente de 0 �C a 40 �C, de 0,5 a 150 horas, preferiblemente de 1 a 24 horas, para obtener el compuesto (I-20).
20 Los derivados de alcoxi sustituido
[Fórmula química 32]
En la fórmula, R23 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo carboc�clico opcionalmente sustituido o un
25 grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido, etc., y los otros símbolos son iguales a como se han descrito anteriormente. El compuesto (I-21) que tiene un grupo hidroxi como sustituyente del anillo A, en un disolvente, por ejemplo, N,Ndimetilformamida, tetrahidrofurano y similares, en presencia de base, por ejemplo, carbonato pot�sico, hidróxido sádico, hidruro sádico y similares, se hace reaccionar con un agente de alquilaci�n que tiene sustituyente
30 correspondiente al compuesto diana, por ejemplo, cloruro de bencilo, yoduro de metilo y similares, de -80 �C a 100 �C, preferiblemente de 0 �C a 40 �C, de 0,5 a 150 horas, preferiblemente de 1 a 24 horas, o como alternativa, el compuesto, (I-18), en un disolvente, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano y similares, en un reactivo de Mitsunobu, por ejemplo éster etílico del ácido trifenilfosfin-azodicarbox�lico y similares, se hace reaccionar un alcohol, por ejemplo, 2-aminoetanol y similares, de -80 �C a 100 �C, preferiblemente de 0 �C a 40 �C, de 0,5 a 72
35 horas, preferiblemente de 1 a 24 horas, para obtener el compuesto (I-22).
La introducción del sustituyente con una reacción de acoplamiento de paladio [Fórmula química 33]
5 En la fórmula, Hal es halógeno, G es alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo carboc�clico opcionalmente sustituido o un grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido, etc., y los otros símbolos son iguales a como se han descrito anteriormente. El compuesto (I-23) que tiene un halógeno como un sustituyente del anillo A, en un disolvente, por ejemplo,
10 tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, 1,2-dimetoxietano, metanol y similares, en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, carbonato sádico y similares, un catalizador de paladio, por ejemplo, acetato de paladio, cloruro de paladio y similares; y un ligando, por ejemplo, trifenilfosfina y similares, se hace reaccionar con un compuesto que tiene un sustituyente correspondiente el compuesto diana (estireno, propargil alcohol, ácido aril bor�nico, monóxido de carbono), con o sin irradiación por microondas, de -80 �C a 150 �C, preferiblemente de 0 �C a 100 �C, de 0,5 a 72
15 horas, preferiblemente de 1 a 24 horas, para obtener el compuesto (I-24).
Los derivados de oxima
[Fórmula química 34]
20 En la fórmula, en R24 es un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior opcionalmente sustituido, etc., R25 es un átomo
de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o un grupo carboc�clico opcionalmente sustituido o un grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido etc., y los otros símbolos son iguales a como se han descrito anteriormente.
25 El compuesto (I-25) que tiene un grupo acilo como un sustituyente del anillo A en el disolvente, por ejemplo, metanol, etanol y similares; en presencia o ausencia de aditivos, por ejemplo, acetato pot�sico y similares, se hace reaccionar con hidroxilamina que tiene un sustituyente correspondiente al compuesto diana (hidroxilamina, metoxilamina, Obencilhidroxilamina, etc.) o la sal del mismo, de 0 �C a 100 �C, preferiblemente de 0 �C a 40 �C, de 0,5 a 150 horas, preferiblemente de 1 a 72 horas, -para obtener el compuesto (I-26).
30 En todas las etapas mencionadas anteriormente, si un compuesto que tiene un sustituyente que interrumpe la reacción, (por ejemplo, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carbonilo, carboxilo, etc.), el sustituyente del compuesto se protege por los métodos que se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) de antemano y se protege en una etapa preferible.
35 Se prefiere el compuesto (1) en la presente invención que se presenta más adelante, en particular, X es S y E es un enlace o metileno. 1) Un compuesto representado por la fórmula general (I'),
40 [Fórmula química 35]
En la fórmula, t es 0 o 1, los otros símbolos son iguales que en el apartado (a) anterior, con la condición de que se excluyan los compuestos que se representan más adelante;
5 ii) en el que, R2a es un átomo de hidrógeno, R2b es un átomo de hidrógeno o acetilo, R5 es metilo y el anillo A es 4-metoxifenilo; iii) en el que, R2a es un átomo de hidrógeno, R2b es un átomo de hidrógeno o acetilo, R5 es etilo y el anillo A es 3,4dimetoxidenilo;
10 v) en el que, R2a y R2b son un átomo de hidrógeno, R5 y el anillo A se toman juntos para formar
[Fórmula química 36]
y 15 Además, en la fórmula (I'), se prefiere que el compuesto que se representa más adelante.
3) el compuesto, en el que n es 2 y m es 0 (este compuesto se representa mediante nm-2), 5) el compuesto, en el que R2a es un átomo de hidrógeno; R2b es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior
20 opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido o amidino opcionalmente sustituido (este compuesto se representa mediante R2-1), 6) el compuesto, en el que R2a es un átomo de hidrógeno; R2b es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido (este compuesto se representa mediante R2-2), 7) el compuesto, en el que NR2aR2b se representa mediante la siguiente fórmula
en la que cada uno de los símbolos es igual a como se ha descrito anteriormente.
R6, R7 y R8 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo inferior o acilo,
30 Y es alquileno inferior opcionalmente sustituido, alquenileno inferior opcionalmente sustituido o alquinileno inferior opcionalmente sustituido, Z es O o S (este compuesto se representa mediante R2-3),
8) el compuesto, en el que NR2aR2b es NH2 (este compuesto se representa mediante R2-4),
9) el compuesto, en el que el anillo A es fenilo sustituido o piridilo sustituido (este compuesto se representa mediante
A-1),
10) el compuesto, en el que el anillo A se representa mediante la siguiente fórmula:
5
[Fórmula química 38]
10 sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, aciloxi opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxicarboniloxi inferior opcionalmente sustituido, ariloxicarboniloxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamo�lo opcionalmente sustituido, carbamoiloxi opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente
15 sustituido, alquilsulfinilo inferior opcionalmente sustituido, arilsulfinilo opcionalmente sustituido, alquilsulfoniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido sulfamo�lo, un grupo carboc�clico opcionalmente sustituido, carbociclicoxi opcionalmente sustituido, un grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido o heterociclicoxi opcionalmente sustituido, cada G puede ser diferente (este compuesto se representa mediante A-2),
20 11) el compuesto, en el que el anillo A se representa mediante la siguiente fórmula:
en la que R9 y R10 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior
25 opcionalmente sustituido, ciano, nitro, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamo�lo opcionalmente sustituido, carbamoiloxi opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, alquilsulfoniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, un grupo carbox�lico opcionalmente sustituido, carbociclicoxi opcionalmente sustituido, un grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido o un heterociclicoxi opcionalmente
30 sustituido, G es igual a como se ha descrito anteriormente 10) (este compuesto se representa mediante A-3), 12) el compuesto, en el que el anillo A se representa mediante la siguiente fórmula: [Fórmula química 40]
35 representa mediante A-4),
13) el compuesto, en el que el anillo A, R9 y R10 se han definido en 11), G es amino opcionalmente sustituido (este
compuesto se representa mediante A-5),
14) el compuesto, en el que el anillo A, R9 y R10 se han definido en 11), G es arilcarbonilamino opcionalmente
sustituido o carbonilamino heteroc�clico opcionalmente sustituido,
15) el compuesto, en el que el anillo A, R9 y R10 se han definido en 11), G es carbonilamino heteroc�clico
opcionalmente sustituido (este compuesto se representa mediante A-6),
16) el compuesto, en el que el anillo A se ha definido en 11), G se represente mediante la siguiente fórmula:
10 [Fórmula química 41]
en la que Q1, Q2 y Q3 son cada uno independientemente un enlace, alquileno inferior opcionalmente sustituido o
alquenileno inferior opcionalmente sustituido;
Q4 es alquileno inferior opcionalmente sustituido o alquenileno inferior opcionalmente sustituido;
15 W1 y W2 son cada uno independientemente O o S; W3es O, So NR12; R12 es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior alquilo inferior, alquilo carbox�lico inferior o acilo; R14 es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior;
20 el anillo B es un grupo carboc�clico opcionalmente sustituido o un grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido; Alq.2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido; R9 y R10 son iguales a como se han descrito en 11) (este compuesto se representa mediante A-7), 17) el compuesto, en el que el anillo A, R9 y R10 son el grupo que se ha definido en 11); G es el grupo que se ha definido en 16); el anillo B es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
25 halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, ciano, carbamo�lo opcionalmente sustituido, un grupo carboc�clico opcionalmente sustituido, carbociclicoxi opcionalmente sustituido o un grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, acilo
30 opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, ciano, carbamo�lo opcionalmente sustituido, un grupo carboc�clico opcionalmente sustituido, carbociclicoxi opcionalmente sustituido o un grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido; y los otros símbolos son iguales a como se han descrito en 16) (este compuesto se representa mediante A-8), 18) el compuesto, en el que el anillo A, R9 y R10 se han definido en 11), G se representa mediante la siguiente fórmula:
En la fórmula, en la que cada uno de los símbolos es igual que los descritos en 16) (este compuesto se representa
mediante A-9),
19) el compuesto, en el que el anillo A se representa mediante la siguiente fórmula:
10 [Fórmula química 43]
G se ha definido en 16), el anillo B es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, uno de R9 o R10 es un átomo de hidrógeno, y el otro es un átomo de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente
15 sustituido, ciano, nitro, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamo�lo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo carboc�clico opcionalmente sustituido o un grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido (este compuesto se representa mediante A-10),
20) el compuesto, en el que el anillo A se representa mediante la siguiente fórmula: 20 [Fórmula química 44]
G se define en 18), los otros símbolos son iguales a como se han descrito en 19) (este compuesto se representa mediante A-11), 25 21) el compuesto, en el que el anillo A se representa mediante la siguiente fórmula:
[Fórmula química 45] G se ha definido en 16), el anillo B es fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, benzotiadiazolilo o benzotienilo, y cada uno de los mismos est�n opcionalmente sustituidos, R9 y R10 son iguales a como se han descrito en 19) (este compuesto se representa mediante A-12),
5 22) el compuesto, en el que el anillo A se representa mediante la siguiente fórmula:
[Fórmula química 46]
G se ha definido en 18), el anillo B se define en 21), R
9 y R10 son iguales a como se han descrito en 19) (este 10 compuesto se representa mediante A-13), 23) el compuesto, en el que el anillo A se representa mediante la siguiente fórmula:
alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo carboc�clico opcionalmente sustituido o un grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido, el anillo B es el mismo que se ha descrito en 21); R12 es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior (este compuesto se representa mediante A-14),
20 24) el compuesto, en el que R5 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1 a C3 (este compuesto se representa mediante R5-1), 25) el compuesto, en el que R5 es alquilo C1 a C3 (este compuesto se representa mediante R5-2), 26) el compuesto, en el que R5 es metilo (este compuesto se representa mediante R5-3), 27) el compuesto, en el que R3a y R3b son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, hidroxi,
25 alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido (este compuesto se representa mediante R3-1), 28) el compuesto, en el que R3a es un átomo de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido, R3b es un átomo de hidrógeno, un R3 es un átomo de hidrógeno cuando n es 2, uno o dos R2a es o son un átomo de hidrógeno cuando n es 3 (este
30 compuesto se representa mediante R3-2), 29) el compuesto, en el que R3a y R3b son todos átomos de hidrógeno (este compuesto se representa mediante R33) y
En un compuesto representado por la fórmula general (I'), un compuesto, en el que la combinación de n, m, R2a, R2b, 35 en el que A, R5, R3a y R3b (nm, R2, A, R5, R3) es el siguiente compuesto, en el que los compuestos representados por nm-1 y nm-3 no son parte de la invención, (nm, R2, A, R5, R8) =
En un compuesto representado por la fórmula general (I'), un compuesto, en el que la combinación de n, m, R2a, R2b, el anillo A, R5, R3a y R3b (nm, R2, A, R5, R3) es uno de los compuestos anteriores y E es un enlace.
5 Los compuestos de la invención pueden emplearse en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad asociada con la generación, secreción o deposición de proteína ! amiloide, tal como demencia de tipo Alzheimer (enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer), síndrome de Down, alteración de la memoria, enfermedad de priones (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob), alteración cognitiva leve (MCI), hemorragia cerebral hereditaria tipo
10 Dutch con amiloidosis, angiopat�a amiloide cerebral, otro tipo de demencia degenerativa, demencia mixta con tipo Alzheimer y vascular, demencia con enfermedad de Parkinson, demencia con parálisis supranuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, enfermedad de Alzheimer con enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, degeneración macula relacionada con la edad, enfermedad de Parkinson, angiopat�a amiloide etc.
15 Los compuestos de la invención pueden administrarse en combinación con otros agentes farmacéuticos tales como otros fármacos terapéuticos para enfermedad de Alzheimer, inhibidores de acetilcolinesterasa etc. Los compuestos de la invención pueden usarse para tratamiento concomitante con agentes contra la demencia tales como clorhidrato de donepezilo, tacrina, galantamina, rivastigmina, zanapezilo, memantina, vinpocetina. Cuando el presente compuesto se administra a un ser humano, puede administrarse por vía oral en forma de polvos,
20 gránulos, comprimidos, cápsulas, píldoras, soluciones, o similares, o por vía parenteral en forma de inyectables, supositorios, agentes de absorción transd�rmica, agentes de absorción, o similares. Además, el presente compuesto puede formularse en preparaciones farmacéuticas añadiendo aditivos farmacéuticos tales como excipientes, aglutinantes, agentes humectantes, agentes disgregantes, lubricantes y similares, que son adecuados para formulaciones y una cantidad eficaz del presente compuesto.
25 Una dosis es diferente dependiendo del estado de la enfermedad, la vía de administración, y la edad y peso del paciente, y es habitualmente de 0,1 ∀g a 1 g/día, preferiblemente de 0,01 a 200 mg/día cuando se administra por vía oral a un adulto, y es habitualmente de 0,1 ∀g a 10 g/día, preferiblemente de 0,1 a 2 g/día cuando se administra por vía parenteral.
30 Los siguientes ejemplos y ejemplos de ensayo ilustran la presente invención en más detalle, pero la presente invención no est� limitada por estos ejemplos.
En los ejemplos, el significado de cada abreviatura es de la siguiente manera.
35 Me metilo Et etilo iPr o Pri isopropilo Ph fenilo Bn bencilo
40 Boc t-butoxicarbonilo TBDPS t-butildifenilsililo
[Ejemplo 1]
45 La síntesis del compuesto 588 [Fórmula química 48]
Etapa 1
5 En una atmósfera de nitrógeno, el compuesto (1-1) (7,98 g) se disolvió en éter diet�lico (330 ml)-tetrahidrofurano (36 ml), se a�adi� cloruro de vinilmagnesio en una solución de tetrahidrofurano (1,32 mol/l, 44,8 ml), en refrigeración con un baño de hielo seco-acetona, y se agit� durante 20 min. Después, la solución de reacción se agit� durante 30 min en refrigeración con un baño de hielo-agua y se agit� durante 35 min a temperatura ambiente. Y después, se a�adi� una solución saturada de cloruro de amonio a la mezcla, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica
10 se lav� con una solución saturada de cloruro de amonio, una solución saturada de hidrogenocarbonato sádico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evapor�. Después, el residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (1-2) (6,00 g). RMN 1H (CDCl3): 1,63 (3H, s), 2,08 (1H, a), 5,20 (1H, dd, J = 10,6, 1,6 Hz), 5,31 (1H, dd, J = 17,1, 1,6 Hz), 6,09 (1H, m), 7,46 (1H, m), 7,52 (1H, dd, J = 3,4, 2,6 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 3,9, 2,6 Hz), 8,06 (1H, a)
15 Etapa 2
El compuesto (1-2) (6,36 g) se disolvió en ácido acético (30 ml) y se a�adi� tiourea (1,50 g) y una solución 1 mol/l de clorhidrato-ácido acético (20,7 ml). La mezcla de reacción se agit� a temperatura ambiente durante 3 horas, después 20 se agit� a 40 �C durante 3 horas, después se agit� a temperatura ambiente durante 66 horas, y a 40 �C durante 19 horas. Se añadieron tiourea (0,450 g) una solución 1 mol/l de ácido clorhídrico-ácido acético (7,53 ml) y se agit� a 40 �C durante 23 horas. Después de la consumición del compuesto (1-2), el disolvente se evapor� a presión reducida, después, el residuo obtenido se cristaliz� en metanol-éter diet�lico para proporcionar el compuesto (1-3) (5,23 g) en forma de un cristal. Por otro lado, el licor madre se evapor� a presión reducida y el compuesto (1-3) (3,00 g) se
25 obtuvo en forma de un producto sólido en bruto. RMN 1H (DMSO-d6): 2,09 (3H, s), 4,10 (2H, d, J = 7,3 Hz), 5,94 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,50 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,87 (1H, s), 9,17 (3H, a), 11,46 (1H, s)
Etapa 3
30 Al compuesto (I-3) (5,23 g) disuelto en ácido trifluoroac�tico (25 ml) se le a�adi� gota a gota ácido metanosulf�nico (2,14 ml) en refrigeración con un baño de hielo-agua. Después de la adición, la mezcla de reacción se agit� a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Después de la consumición del compuesto (I-3), el disolvente se evapor� a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron agua y carbonato sádico, y después se extrajo con acetato de
35 etilo. La fase orgánica se lav� con una solución saturada de carbonato ácido de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evapor� a presión reducida para proporcionar el compuesto (1-4) (4,90 g) en forma de un producto en bruto. RMN 1H (CDCCl3): 1,53 (3H, s), 1,90 (1H, m), 2,09 (1H, m), 2,74 (1H, m), 2,97 (1H, m), 4,32 (2H, a), 7,34 (1H, t, J = 1,6 Hz), 7,37 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,86 (1H, t, J = 1,8 Hz)
40 Etapa 4 En una atmósfera de nitrógeno, al compuesto (1-4) (4,90 g) disuelto en tetrahidrofurano se le añadieron dicarbonato de di-t-butilo (2,97 g) y trietilamina (1,89 ml) en refrigeración con un baño de hielo-agua y después se agit� durante 2 horas. La mezcla de reacción se agit� a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se a�adi�
5 agua y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lav� con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, después el disolvente se evapor� a presión reducida. Después, el residuo obtenido se cristaliz� en acetato de etilo-éter diet�lico para proporcionar el compuesto (1-5) (4,62 g) en forma de un cristal. RMN 1H (CDCl3): 1,36 (9H, s), 1,72 (3H, s), 2,10 (1H, m), 2,41 (1H, m), 2,62 (1H, m), 2,75 (1H, m), 7,22 (1H, s), 7,48 (1H, s), 8,29 (1H, s)
10 Etapa 5
El compuesto (1-5) (1,00 g) se disolvió en tetrahidrofurano (8,7 ml), se a�adi� hidróxido de litio 1 mol/l (4,43 ml) y se agit� 50 �C durante 4 horas. Se a�adi� agua a la mezcla de reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y la
15 fase orgánica se lav� sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y la solución se evapor� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por medio de cromatograf�a a presión en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (1-6) (0,668 g). RMN 1H (CDCl3): 1,51 (9H, s), 1,63 (3H, s), 2,06 (1H, m), 2,40 (1H, m), 2,68-2,74 (2H, m), 3,83 (2H, a), 6,51 (1H, t, J = 1,8 Hz), 6,72-6,74 (2H, m)
20 Etapa 6
El compuesto (1-6) (20,0 mg) se disolvió en ácido clorhídrico 4 mol/l en 1,4-dioxano y la mezcla se agit� durante 16 horas. El disolvente de reacción se evapor� a presión reducida y el residuo obtenido se cristaliz� en metanol-éter
25 diet�lico para proporcionar el compuesto (588) (14,7 mg). RMN 1H (DMSO-d6): 1,59 (3H, s), 2,09-2,76 (4H, m), 6,44 (1H, t, J = 1,6 Hz), 6,60 (1H, t J=1,9 Hz), 6,71 (1H, t, J = 2,0 Hz), 10,4 (1H, s)
30 La síntesis del compuesto 835
35 Etapa 1 El compuesto (2-1) (2020 mg) se disolvió en cloroformo (20 ml), después se añadieron agua (4 ml) y ácido tioci�nico sádico (1470 mg) a temperatura ambiente con agitaci�n y después se a�adi� gota a gota ácido sulfúrico (1,94 ml) en refrigeración con un baño de hielo-agua. Después de haberse completado la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y después se agit� durante 345 minutos, después se agit� a 60 �C durante una
40 noche. Debido a que todavía quedaba el compuesto (2-l) (según se comprob� por TLC), la mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, después se añadieron sucesivamente ácido tioci�nico sádico (1470 mg), agua (5 ml) y ácido sulfúrico (1,94 ml). Después de haber calentado la mezcla de reacción a 60 �C, la mezcla se agit� durante 1 día. Se a�adi� una solución saturada de carbohidrato sádico a la mezcla de reacción para que fuera básica, en refrigeración con un baño de hielo-agua, y después la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase
45 orgánica se lav� con salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evapor� y el residuo obtenido se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (2-2) (968 mg). RMN 1H (CDCl3, 270 MHz): 1,99 (3H, s), 3,55 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,69 (1H, d, J = • 16,1 Hz), 7,12-7,64 (8H, m), 7,82-7,95 (2H, m)
50 Etapa 2 El compuesto (2-2) (842 mg) se disolvió en etanol (8,4 ml), se añadieron sucesivamente dihidrogenofosfato sádico, borohidruro sádico (113,2 mg) y agua (2,8 ml), en refrigeración con un baño de hielo-agua con agitaci�n, y la mezcla se agit� durante 30 minutos. Después de la consumición del compuesto (2-2) (comprobado por TLC), se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción en refrigeración con un baño de hielo-agua, y después se agit� durante unos minutos. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lav�
5 sucesivamente con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evapor� para proporcionar el compuesto (2-3) (904,8 mg) en forma de un producto en bruto. Etapa 3 A una solución del compuesto (2-3) (900 mg) en tolueno (10 ml) se le a�adi� una solución de cloruro de tionilo (0,7 ml) en tolueno (5 ml) en refrigeración con un baño de hielo-agua y después se agit� durante 1 hora. Después de la
10 consumición del compuesto (2-3) (comprobado por TLC), el disolvente de reacción se evapor� a presión reducida para proporcionar el compuesto (2-4) (1076,8 mg) en forma de un producto en bruto. Etapa 4 El compuesto (2-4) (1070 mg) se disolvió en aproximadamente 7 mol/l de amoniaco en metanol (20 ml) a temperatura ambiente, después, la mezcla se agit� durante 1 día. Después de la consumición del compuesto (2-4)
15 (comprobado por TLC), el disolvente de reacción se evapor� a presión reducida para proporcionar el compuesto
(835) (2633 mg) en forma de un producto en bruto.
20 La síntesis del compuesto 561
Etapa 1 A tetrahidrofurano (30 ml) en refrigeración con un baño de hielo-agua con agitaci�n, se añadieron en porciones
25 hidruro de litio y aluminio (0,63 g), después, se a�adi� gota a gota una solución del compuesto (3-1) (1,94 g) en tetrahidrofurano (40 ml). La mezcla de reacción se hizo reaccionar durante 20 minutos a temperatura ambiente, después se hizo reaccionar durante 3 horas a reflujo. Después, se a�adi� hielo en pequeñas porciones con refrigeración, y después se agit� durante 1 día a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtr�, el filtrado se evapor� a presión reducida y el residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice para
30 proporcionar el compuesto (3-2) (0,90 g). RMN 1H (CDCl3): 1,22 (3H, s), 3,08 (1H, d, J =12,5 Hz), 3,34 (1H, d, J =12,5 Hz), 3,85 (1H, d, J =11,0 Hz), 4,11 (1H, d, J =11,0 Hz), 7,21-7,25 (1H, m), 7,34-7,40 (2H, m), 7,46-7,50 (2H, m). Etapa 2 El compuesto (3-2) (0,90 g) se disolvió en tetrahidrofurano (15 ml), se a�adi� isotiocianato de t-butilo (0,69 g) en
35 tetrahidrofurano (5 ml) en refrigeración con un baño de hielo-agua, con agitaci�n. La mezcla de reacción se agit� durante 3 días a temperatura ambiente, se a�adi� agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, después el disolvente se evapor� a presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (3-3) (1,33 g). RMN 1H (CDCl3): 1,12 (9H, s), 1,34 (3H, s), 3,15 (1H, a), 3,76 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,87 (1H, dd, J =14,2, 4,6 Hz),
40 4,13 (1H, d, J =11,2 Hz), 4,23 (1H, dd, J =14,2, 6,6 Hz), 5,18(1H , a), 6,01 (1H, a), 7,23 7,28 (1H, m), 7,34-7,41 (4H, m). Etapa 3 El compuesto (3-3) (315 mg) se disolvió en acetonitrilo (3 ml), se añadieron trifenilfosfina (440 mg) y tetracloruro de carbono (520 mg) en acetonitrilo (3 ml), en refrigeración con un baño de hielo-agua, con agitaci�n. La mezcla de
45 reacción se agit� durante 1 hora a temperatura ambiente y después se a�adi� carbonato pot�sico (460 mg) y se agit� durante 2 días a temperatura ambiente. Después, se a�adi� a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se evapor� a presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice para proporcionar el
compuesto (3-4) (0,23 g).
RMN 1H (CDCl3): 1,30 (9H, s), 1,36 (3H, s), 3,13 (1H, d, J =12,2 Hz), 3,24 (1H, dd, J =12,2, 2,3 Hz), 3,51 (1H, a),
3,53 (1H, d, J =15,2 Hz), 3,99 (1H, dd, J =15,2, 2,3 Hz), 7,20-7,25 (1H, m), 7,30-7,36 (2H, m), 7,39-7,43 (2H, m).
Etapa 4
5 Al compuesto (3-4) (0,22 g), se le a�adi� ácido clorhídrico conc. (4,5 ml), después se agit� durante 2 horas a reflujo, y después el disolvente de reacción se evapor� a presión reducida. El residuo obtenido se cristaliz� en metanol-éter diet�lico para proporcionar el compuesto (561) (0,16 g). RMN 1H (DMSO-d6): 1,33 (3H, a), 3,33-3,49 (2H, m), 3,65-3,96 (2H, m), 7,29 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,40 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,6 Hz).
La síntesis del compuesto 534
Etapa 1 El compuesto (4-1) (0,72 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (15 ml), después se a�adi� azida sádica (0,31 g). La mezcla de reacción se agit� a 100 �C durante 13 horas, después se a�adi� agua y la mezcla se extrajo con éter
20 diet�lico, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro para proporcionar el compuesto (4-2) (0,71 g) en forma de un producto en bruto. Etapa 2 A una solución del compuesto (4-2) (0,71 g) en tetrahidrofurano (10 ml), se le añadieron en porciones hidruro de litio y aluminio (0,14 g), en refrigeración con un baño de hielo-agua con agitaci�n, después se agit� durante 2 horas a
25 temperatura ambiente. Después de la consumición del material de partida, se a�adi� hielo en pequeñas porciones, después se agit� durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtr�, después el filtrado se evapor� a presión reducida para proporcionar el compuesto (4-3) (0,89 g) en forma de un producto en bruto. Etapa 3 El compuesto (4-3) (0,89 g) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml), después se a�adi� t-butilisotiocianato (0,56 g) en
30 tetrahidrofurano (5 ml), en refrigeración con un baño de hielo-agua, con agitaci�n. La mezcla de reacción se agit� durante 4 horas a temperatura ambiente, se a�adi� agua, después se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, el residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (4-4) (0,72 g). RMN 1H (CDCl3): 1,39 (9H, s), 2,08 (3H, s), 2,09-2,15 (2H, m), 3,37-3,44 (1H, m), 3,80-3,87 (1H, m), 5,97 (1H, a),
35 6,86 (1H, a), 7,28-7,43 (5H, m). Etapa 4 El compuesto (4-4) (120 mg) se disolvió en acetonitrilo (2 ml), se añadieron trifenilfosfina (170 mg) y tetracloruro de carbono (200 mg) en acetonitrilo (1 ml) en refrigeración con un baño de hielo-agua con agitaci�n. La mezcla de reacción se agit� durante 5 horas a temperatura ambiente, y después se a�adi� carbonato pot�sico (177 mg) y se
40 agit� durante 5 días a temperatura ambiente. Después, se a�adi� a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con diclorometano, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, después el disolvente se evapor� a presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (4-5) (0,06 g). RMN 1H (CDCl3): 1,35 (9H, s), 1,59 (3H, s), 1,91 (1H, ddd, J = 13,5, 8,8, 5,0 Hz), 2,06 (1H, dt, J =13,5, 5,0 Hz), 3,00
45 (1H, ddd, J =15,1, 8,8, 5,0 Hz), 3,30 (1H, dt, J = 15,1, 5,0 Hz), 7,24-7,38 (5H, m). Etapa 5 Al compuesto (4-5) (0,06 g), se le a�adi� ácido clorhídrico conc. (3 ml), después la mezcla se agit� durante 1 hora a reflujo y el disolvente se evapor� a presión reducida. El residuo obtenido se cristaliz� en metanol-agua para proporcionar el compuesto (534) (0,02 g).
50 RMN 1H (DMSO-d6): 1,43 (3H, s), 1,77 (1H, dt, J = 8,4, 3,4 Hz), 2,11 (1H, d, J = 9,2 Hz), 2,48-2,50 (1H, m), 2,83-2,99 (1H, m), 6,12 (1H, a), 6,65 (1H, a), 7,21-7,24 (1H, m), 7,31-7,37 (4H, m).
[Ejemplo 5]
La síntesis del compuesto 1008 Compuesto de Referencia
El compuesto (5-1) (3,00 g) se disolvió en etanol (30 ml) y se a�adi� tiourea (1,13 g) y después la mezcla se calentó a reflujo durante 26 horas, y el disolvente se evapor� a presión reducida. El residuo obtenido se cristaliz� en acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto (5-2) (4,03 g).
10 RMN 1H (DMSO-d6): 1,95 (2H, quint., J = 6,8 Hz), 3,13 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,21 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,85 (3H, s), 7,06 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,18 (4H, a). Etapa 2 El compuesto (5-2) (1,00 g) se disolvió en tetrahidrofurano (25 ml), después se añadieron dicarbonato de di-t-butilo (1,74 g) y trietilamina (0,88 g), y después la mezcla se agit� durante 3 horas a temperatura ambiente. Se a�adi�
15 agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se evapor� a presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (5-3) (1,24 g). RMN 1H (CDCl3): 1,50 (9H, s), 2,07-2,17 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,09 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,9 Hz).
20 Etapa 3 El compuesto (5-3) (1,18 g) se disolvió en tetrahidrofurano (12 ml), después se a�adi� bromuro de metilmagnesio 0,9 mol/l en una solución de tetrahidrofurano (10,1 ml), en refrigeración con un baño de acetonitrilo-hielo seco con agitaci�n, y después mezcla de reacción se agit� durante 1 hora, después se agit� durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la reacción, se a�adi� una solución saturada de cloruro de amonio en
25 refrigeración con un baño de hielo-agua con agitaci�n, después la mezcla se extrajo con éter diet�lico y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el disolvente se evapor� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (5-4) (0,39 g). RMN 1H (CDCl3) -1,51 (9H, s), 1,63 (3H, s), 1,55-1,65 (2H, m), 1,87-1,91 (2H, m), 2,96-3,12 (2H, m), 6,86 (2H, d, J =
30 8,9 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,9 Hz). Etapa 4 El compuesto (5-4) (0,24 g) se disolvió en ácido trifluoroac�tico (6 ml) y se agit� durante 20 horas a temperatura ambiente, después el disolvente de reacción se evapor� a presión reducida. Al residuo, se le a�adi� agua e hidrogenocarbonato sádico saturado, y después se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre
35 sulfato sádico anhidro, y después el disolvente se evapor� a presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (1008) (0,06 g). RMN 1H (CDCl3): 1,54 (3H, s), 1,77-1,87 (1H, m), 1,90-1-97 (1H, m), 2,20-2,36 (2H, m), 2,67-2,79 (2H, m), 3,81 (3H, s), 5,30 (2H, a), 6,87 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,33 (2H, d, J = 9,0 Hz).
40 [Ejemplo 6]
La síntesis del compuesto 783 [Fórmula química 53] (Compuesto de Referencia)
Etapa 1 El compuesto (6-1) (0,55 g) se disolvió en metanol (7 ml) y se a�adi� yoduro de metilo (0,36 g) a temperatura
5 ambiente con agitaci�n. La mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 18 horas, después el disolvente de reacción la reacción se evapor� a presión reducida para proporcionar el compuesto (6-2) (0,92 g) en forma de un producto en bruto. Etapa 2 El compuesto (6-2) (0,92 g) se disolvió en tetrahidrofurano (7 ml), después se añadieron trietilamina (0,24 g) y óxido
10 de plata (1,1 g). La mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 3 días, después los materiales insolubles se retiraron por filtración, después el filtrado se evapor� a presión reducida y después el residuo obtenido se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (6-3) (0,31 g). RMN 1H (CDCl3): 1,35 (9H, s), 1,60 (3H, s), 1,92 (1H, ddd, J = 9,2, 5,8, 3,4 Hz), 2,07 (1H, dt, J =9,2, 3,4 Hz), 3,00 (1H, ddd, J = 9,2, 5,8, 3,4 Hz), 3,30 (1H, dt, J =9,2, 3,4 Hz), 7,24-7,38 (5H, m).
15 Etapa 3 Al compuesto (6-3) (0,22 g) se le a�adi� ácido clorhídrico conc. (3 ml), después la mezcla se agit� durante 1 hora a reflujo y después el disolvente de reacción se evapor� a presión reducida. El residuo obtenido se cristaliz� en agua para proporcionar el compuesto (783) (0,13 g). RMN 1H (DMSO-d6): 1,44 (3H, a), 1,78 (1H, dt, J = 12,4, 4,2 Hz), 2,12 (1H, d, J = 8,9 Hz), 2,51-2,52 (1H, m), 2,96
20 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,12 (1H, a), 6,66 (1H, a), 7,21-7,24 (1H, m), 7,32-7,37 (4H, m).
La síntesis del compuesto 69 25
Etapa 1 Una solución del compuesto (7-1) (1,93 g), difenilfosforilazida (1,60 g) y trietilamina (0,59 g) en tolueno (20 ml) se agit� a 80 �C durante 3 horas y se a�adi� agua, y después la mezcla se extrajo con éter diet�lico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sádico anhidro y después el disolvente se evapor� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (7-2) (1,69 g).
5 RMN 1H (CDCl3): 1,00 (9H, s), 1,72 (3H, s), 2,17-2,22 (2H, m), 3,49-3,58 (1H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 7,20-7,42 (10H, m), 7,58 7,63 (5H, m). Etapa 2 El compuesto (7-2) (1,68 g) se disolvió en tolueno (9 ml) y se a�adi� 3,4-dimetoxibencilalcohol (0,79 g), la mezcla se sometió a reflujo durante 8 horas. A la mezcla de reacción, se le a�adi� agua, después la mezcla se extrajo con
10 diclorometano, la fase orgánica se secó sobre sulfato sádico anhidro y el disolvente se evapor� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (73) (2,09 g). RMN 1H (CDCl3): 1,03 (9H, s), 1,87 (3H, s), 2,04 (2H, m), 3,48 (1H, m), 3,51 (1H, m), 3,62 (3H, s), 3,65 (3H, s), 4,95 (1H, d, J = 12,2 Hz), 5,03 (1H, d, J = 12,2 Hz), 6,80-7,09 (3H, m), 7,22-7,42 (10H, m), 7,56-7,64 (5H, m).
15 Etapa 3 El compuesto (7-3) (2,09 g) se disolvió en 1,4-dioxano (15 ml) y se a�adi� una solución 4 mol/l de ácido clorh�drico1,4-dioxano (15 ml), después se agit� a temperatura ambiente durante 24 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y una solución 1 mol/l de hidróxido sádico y se extrajo con diclorometano, después la fase orgánica se secó sobre sulfato sádico anhidro y después el disolvente se evapor� a presión reducida. El residuo obtenido se
20 purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (7-4) (0,45 g). RMN 1H (CDCl3): 1,57 (3H, s), 1,07-1,98 (2H, m), 3,48-3,56 (1H, m), 3,72-3,86 (1H, m), 7,23-7,45 (15H, m). Etapa 4 El compuesto (7-4) (0,44 g) se disolvió en tetrahidrofurano (15 ml) y se añadieron t-butilisotiocianato (0,41 g) y diisopropiletilamina (0,46 g). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días, se a�adi� agua y
25 se extrajo con diclorometano, después la fase orgánica se secó sobre sulfato sádico anhidro y después el disolvente se evapor� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (7-5) (0,17 g). RMN 1H (CDCl3): 1,79 (3H, s), 1,82-2,20 (2H, m), 3,71-3,81 (2H, m), 5,09 (1H, a), 7,30-7,52 (5H, m). Etapa 5
30 El compuesto (7-5) (0,17 g) se disolvió en tetrahidrofurano (3,4 ml), después se a�adi� yoduro de metilo (0,11 g) a temperatura ambiente con agitaci�n. La mezcla se agit� durante 23 horas, el disolvente de reacción se evapor� a presión reducida para proporcionar el compuesto (7-6) (0,28 g) en forma de un producto en bruto. Etapa 6 El compuesto (7-6) (0,28 g) se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml), después se añadieron trietilamina (74 mg) y óxido
35 de plata (0,34 g). La mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 20 horas, después los materiales insolubles se retiraron por filtración y después el filtrado se evapor� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (7-7) (0,14 g). RMN 1H (CDCl3): 1,36 (9H, s), 1,49 (3H, s), 1,96-2,09 (2H, m), 2,77-3,83 (1H, m), 4,05-4,10 (1H, m), 7,19 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,31 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,44 (2H, d, J = 7,3 Hz).
40 Etapa 7 Al compuesto (7-7) (0,12 g) se le a�adi� ácido clorhídrico conc. (9 ml), después se agit� durante 1 hora a reflujo y después el disolvente de reacción se evapor� a presión reducida. El residuo obtenido se cristaliz� en metanol-agua para proporcionar el compuesto (69) (0,10 g). RMN 1H (DMSO-d6):1,65 (3H, s), 2,28-2,35 (1H, m), 2,39-2,44 (1H, m), 3,97 (1H, dt, J = 7,8, 3,0 Hz), 4,53 (1H, dt, J =
45 7,8, 3,0 Hz), 7,32-7,44 (5H, m), 8,44 (2H, a), 10,33 (1H, s).
La síntesis del compuesto 256 Compuesto de Referencia 50 [Fórmula química 55]
Etapa 1 El compuesto (8-1) (4890 mg) se disolvió en N,N-dimetilformamida (100 ml), después se a�adi� azida sádica (5720
5 mg) a temperatura ambiente con agitaci�n y la solución se calentó a 80 �C, y se agit� durante 12 horas. Después de la consumición del compuesto (8-1) (comprobado por TLC), la mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, después se añadieron éter diet�lico agua, y después la mezcla se extrajo con éter diet�lico. La fase orgánica se lav� con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evapor� a presión reducida para proporcionar el compuesto (8-2) (4940 mg) en forma de un producto en bruto.
10 Etapa 2 A la suspensión de hidruro de litio y aluminio (1080 mg) en tetrahidrofurano (90 ml), en una atmósfera de nitrógeno en refrigeración con un baño de hielo-agua, se le añadieron el compuesto (8-2) (4940 mg) en tetrahidrofurano (15 ml), la mezcla de reacción se agit� durante 30 minutos. Después de la consumición del compuesto (8-2) (comprobado por TLC), se a�adi� una solución 1 mol/l de hidróxido sádico en refrigeración con un baño de hielo
15 agua, después se agit� durante un rato. El gel que se gener� se retir� con filtración y el licor madre se extrajo con éter diet�lico. La fase orgánica se lav� con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evapor� a presión reducida para proporcionar el compuesto (8-3) (4219,1 mg) en forma de un producto en bruto. Etapa 3 El compuesto (8-3) (800 mg) se disolvió en acetonitrilo (16 ml), se a�adi� el compuesto (8-4) (1840 mg) con
20 agitaci�n a temperatura ambiente y se agit� durante 13 horas. Después de la consumición del compuesto (8-3) (comprobado por TLC), el disolvente de reacción se evapor� a presión reducida, el residuo obtenido se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (8-5) (1550,7 mg). 8-5-(Z): RMN 1H (CDCl3, 270 MHz): 1,49 (18H, s), 2,06 (3H, d, J = 1,4 Hz), 3,91-4,00 (2H, m), 5,54 (1H, td, J = 7,1, 1,4 Hz), 7,12-7,41 (5H, m), 8,17-8,25 (1H, m), 11,47 (1H, s)
25 8-5-(E): RMN 1H (CDCl3, 270 MHz): 1,49 (9H, s), 1,52 (9H, s), 2,09 (3H, d, J = 1,5 Hz), 4,24 (2H, dd, J = 6,6, 5,3 Hz), 5,80 (1H, td, J = 6,6, 1,5 Hz), 7,21-7,48 (5H, m), 8,28-8,38 (1H, m), 11,51 (1H, s) Etapa 4 El compuesto (8-5) (474,1 mg) se disolvió en ácido trifluoroac�tico (4,5 ml) en refrigeración con un baño de hieloagua, después se calentó a temperatura ambiente y se agit� durante 4 horas. Después de la consumición del
30 compuesto (8-5)(comprobado por RMN), la mezcla de reacción se vertió en una solución 1 mol/l de hidróxido sádico con sobrenadante de hielo para neutralizarla, después la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lav� con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evapor� a presión reducida para proporcionar el compuesto (8-6) (326,4 mg) en forma de un producto en bruto. Etapa 5
35 El compuesto (8-6)(326,4 mg) se disolvió en 1,4-dioxano (2,4 ml), hidróxido sádico (195 mg) y se añadieron sucesivamente agua (1,2 ml), después se a�adi� dicarbonato de di-t-butilo (0,84 ml) en refrigeración con un baño de hielo-agua. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agit� durante 15 horas, después de comprobar la consumición del compuesto (8-6) por CL-EM. Después de añadir agua a la mezcla de reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lav� con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evapor� a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel
5 de sílice para proporcionar el compuesto (8-7) (113,6 mg). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 1,46 (9H, s), 1,51 (9H, s), 1,64 (3H, s), 2,06 (1H, ddd, J = 13,4, 11,4, 5,0 Hz), 2,27 (1H, dt, J = 13,4, 4,6 Hz), 3,15 (1H, ddd, J = 12,9, 11,3, 4,6 Hz), 3,70 (1H, dt, J = 12,9, 4,7 Hz), 7,23-7,29 (1H, m), 7,337,38 (4H, m) Etapa 6
10 El compuesto (8-7) (110 mg) se disolvió en una solución 4 mol/l de ácido clorhídrico-1,4-dioxano (1 ml) en refrigeración con un baño de hielo-agua, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agit� durante 2 días, después de comprobar la consumición del compuesto (8-7) por CL-EM, y se añadieron éter diet�lico y agua a temperatura ambiente. Después de separación de la fase de éter diet�lico, la fase de agua se evapor� a presión reducida. Al residuo obtenido, se le a�adi� metanol, después el cristal generado se filtr�. El metanol en el líquido
15 madre se evapor� a presión reducida para proporcionar el compuesto (256) (69 mg). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,57 (3H, s), 1,87-1,96 (1H, m), 2,30 (1H, dt, J = 13,6, 3,8 Hz), 2,60 (1H, td, J = 12,0, 3,7 Hz), 3,25 (1H, ddd, J = 12,8, 8,2, 4,4 Hz), 6,93 (2H, s), 7,27-7,44 (5H, m), 7,94 (1H, s), 8,63 (1H, s)
20 La síntesis del compuesto 24 Compuesto de Referencia
25 Etapa 1 El compuesto (9-1) (0,39 g) se disolvió en cloroformo (20 ml), se añadieron yodo (1,53 g), tiocianato pot�sico (1,25 g), cantidad catalítica de cloruro de tetrabutilamonio, y se añadieron agua (1 ml) a temperatura ambiente, después se agitaron durante 15 horas. A la mezcla de reacción, se le añadieron una solución al 10 % de tiosulfato sádico y agua, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sádico anhidro, el disolvente se
30 evapor� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (9-2) (0,56 g). RMN 1H (CDCl3): 1,95 (3H, s), 3,62 (2H, s), 7,30-7,40 (4H, m). Etapa 2 A una solución del compuesto (9-2) (0,56 g) en tetrahidrofurano (10 ml), se le a�adi� t-butilamina (0,24 g) y se agit�
35 a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente de reacción se evapor� a presión reducida, después, el residuo obtenido se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (9-3) (190 mg). RMN 1H (CDC3): 1,43 (9H, s), 1,56 (3H, s), 3,27 (1H, d, J =10,6 Hz), 3,36 (1H, d, J = 10,6 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,2 Hz).
40 Etapa 3 Al compuesto (9-3) (190 mg), se le a�adi� ácido clorhídrico conc. (3 ml), después se agit� a 100 �C durante 3 horas. A la mezcla de reacción, se le a�adi� hidróxido sádico 6 mol/l para neutralizar, la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó con sulfato sádico anhidro y el disolvente se evapor� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice, después se cristaliz� en
45 diclorometano/n-hexano para proporcionar el compuesto (24) (110 mg). RMN 1H (CDCl3): 1,62 (3H, s), 3,47 (1H, d, J = 10,6 Hz), 3,52 (1H, d, J = 10,6 Hz), 4,59 (2H, a), 7,29 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,6 Hz).
50 La síntesis del compuesto 48 [Fórmula química 57]
Etapa 1 El compuesto (10-1) (79,6 mg) y (10-2) (120 mg) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (3 ml), después se
5 añadieron 1-hidroxibenzotriazol (54,6 mg) y N,N'-diisopropilcarbodiimida (0,063 ml), después la mezcla de reacción se agit� durante una noche a temperatura ambiente. Después, tras la consumición del compuesto (10-1), se a�adi� agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lav� con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se evapor� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (10-3) (110,2 mg) en forma de un producto en bruto de
10 disastere�mero. RMN 1H (CDCl3): 0,78-1,00 (6H, m,), 1,14 (9/2H, s), 1,16 (9/2H, s) 1,52 (3/2H, s), 1,54 (3/2H, s) 1,86-2,28 (3H, m), 2,56-2,89 (2H, m), 3,80 (3/2H, s), 3,81 (3/2H, s) 4,04-4,14 (1H, m), 6,80-6,91 (2H, m), 7,08-7,22 (2H, m), 7,30-7,51 (6H, m), 7,61-7,76 (4H, m) Etapa 2
15 El compuesto (10-3) (100 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (3 ml) en una atmósfera de nitrógeno, después se a�adi� fluoruro de tetrabutilamonio 1 mol/l en tetrahidrofurano (0,18 ml) a 0 �C con agitaci�n, después la mezcla de reacción se agit� a 0 �C durante 5 minutos. Después de la consumición del compuesto (10-3), se a�adi� agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lav� con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, después el disolvente se evapor� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatograf�a en columna
20 sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (48) (40,7 mg) en forma de una mezcla de diastere�meros. RMN 1H (CDCl3): 0,80-0,90 (3H, m) 1,01-1,12 (3H, m) 1,70 (3H, m), 2,02-2,31 (2H, m) 2,39-2,55 (1H, m), 2,61-2,90 (2H, m) 3,53-3,70 (1H, m) 3,81 (3H, m), 3,96-4,08 (1H, m ) 6,87-6,96 (2H, m), 7,13-7,22 (2H, m)
25 La síntesis del compuesto 707 [Fórmula química 58] Etapa 1 El compuesto (11-1) (150 mg) se disolvió en acetonitrilo (5 ml), después, el compuesto (11-2) (219,6 mg) a temperatura ambiente con agitaci�n, y después la mezcla de reacción se calentó a 60 �C, y se agit� durante 25
5 horas. El compuesto (11-1) se mantuvo (comprobado por TLC). El disolvente de reacción se evapor� a presión reducida, después, el residuo obtenido se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (11-1) (211,4 mg). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 1,46 (9H, a), 1,50 (9H, s), 1,57 (3H, s), 1,90 (1H, ddd, J = 13,7, 10,0, 3,8 Hz) 2,11 (1H, ddd, J = 13,7, 6,5, 3,7 Hz) 2,68-2,76 (1H, m), 2,86-2,93 (1H, m), 3,88 (3H, s), 6,91 (1H, t, J = 8,6 Hz) 6,99-7,03 (1H,
10 m), 7,06 (1H, dd, J = 13,0, 2,2 Hz), 10,14 (1H, s), 13,93 (1H, s) Etapa 2 El compuesto (11-3) (210 mg) se disolvió en ácido clorhídrico 4 mol/l en 1,4-dioxano (4 ml) en refrigeración con un baño de hielo-agua, después la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agit� durante 67 horas. Después de la consumición del compuesto (11-3) (comprobado por CL/EM), el disolvente de reacción se evapor� a presión
15 reducida. El residuo obtenido se cristaliz� en metanol-éter diet�lico y el cristal se recogió por filtración y se lav� con éter diet�lico para proporcionar el compuesto (707) (140,2 mg). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,56 (3H, s), 1,90-2,01 (1H, m), 2,43-2,62 (2H, m), 2,95-3,03 (1H, m), 3,84 (3H, s), 7,10-7,27 (3H, m), 7,76 (3H, s a), 8,26 (1H, s a), 9,42 (1H, s)
La síntesis del compuesto 845 [Fórmula química 59]
25 Etapa 1
El compuesto (12-1) (50 mg) y piperidina (17,9 mg) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (2 ml), después se a�adi� hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazo-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (79,8 mg), y después la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 40 horas. Después de la consumición del compuesto (12-1), el disolvente se
30 evapor� a presión reducida con calentamiento. Al residuo obtenido, se le a�adi� una solución saturada de hidrogenocarbonato pot�sico se a�adi� y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lav� con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, después el disolvente se evapor� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (845) (30,7 mg). RMN 1H (CDCl3) -1,60 (3H, s), 1,51-1,82 (6H, m), 1,87-1,98 (1H, m), 2,09-2,19 (1H, m), 2,91-2,97 (2H, m), 3,64
3,68 (4H, m), 6,73 (1H, d, J = 4,05 Hz), 7,14 (1H, d, J = 4,05 Hz)
La síntesis del compuesto 1262
Etapa 1
10 El compuesto (13-1) (50,0 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (1 ml) en una atmósfera de nitrógeno, después se añadieron trietilamina (19 μl) y cloruro de 4-bromobenzo�lo (30,1 mg) en refrigeración con un baño de hielo-agua, y se agit� durante 40 minutos. El disolvente de reacción se evapor� a presión reducida, y después el residuo en bruto obtenido se disolvió en acetato de etilo. La solución se lav� con una solución saturada de carbonato ácido sádico, y se secó sobre sulfato de magnesio, y después el disolvente se evapor� a presión reducida. El cristal generado se
15 disolvió por filtración para proporcionar el compuesto (13-2) (57,2 mg). RMN 1H (CDCl3): 1,48 (9H, s), 1,68 (3H, s), 2,08 (1H, m), 2,44 (1H, m), 2,65 (1H, m), 2,76 (1H, m), 7,18 (1H, s), 7,32 (1H, s), 7,64 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,15 (1H, s), 8,25 (1H, a)
Etapa 2
20 El compuesto (13-2) (62,3 mg) se disolvió en ácido clorhídrico 4 mol/l-1,4-dioxano y se agit� durante 24 horas. El disolvente de reacción se evapor� a presión reducida. El residuo obtenido se cristaliz� en metanol/éter diet�lico para proporcionar el compuesto (1262) (44,7 mg). RMN 1H (DMSO-d6): 1,67 (3H, s), 2,10 (1H, m), 2,50-2,61 (3H, m), 7,33 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,08 (1H, s), 10,6 (1H, s)
La síntesis del compuesto 753
30 [Fórmula química 61]
Etapa 1
El compuesto (14-1) (46 mg) se disolvió en diclorometano (2 ml), después se añadieron 4-clorobenzaldeh�do (20 mg)
35 y ácido acético (17 mg) a temperatura ambiente, después se agit� durante 20 minutos y después se a�adi� triacetoxiborohidruro sádico (45 mg) en refrigeración con un baño de hielo-agua. La mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 14 horas, después se a�adi� agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sádico y después el disolvente se evapor� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (14-2) (52 mg).
40 RMN 1H (CDCl3): 1,50 (9H, s), 1,64 (3H, s), 2,02-2,10 (1H, m), 2,40 (1H, dt, J = 14,0, 4,1 Hz), 2,62-2,74 (2H, m), 4,30 (2H, s), 6,49 (1H, ddd, J = , 7,8, 2,0, 0,8 Hz), 6,52 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,60 (1H, ddd, J = 7,8, 2,0, 0,8 Hz), 7,16 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,18-7,33 (4H, m). Etapa 2 Al compuesto (14-2) (52 mg), se le a�adi� una solución 4 mol/l de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4 ml), después la
45 mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 4 días, y después el disolvente de reacción se evapor� a presión reducida. El residuo obtenido se cristaliz� en metanol/éter diet�lico para proporcionar el compuesto (753) (42 mg). RMN 1H (DMSO-d6): 1,58 (3H, s), 2,00 (1H, ddd, J = 14,3, 11,3, 3,3 Hz),2,49-2,57 (2H, m), 3,07 (1H, dt, J = 12,7, 3,3 Hz), 4,27 (2H, s), 6,47 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,51-6,53 (2H, m), 7,08 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,37 (4H, s), 8,80 (2H, a).
La síntesis del compuesto 1135 [Fórmula química 62]
Etapa 1
A una solución del compuesto (15-1) (101 mg), 2-propanol (56 μl) y trifenilfosfina (189 mg) en tetrahidrofurano (2 ml),
5 se le a�adi� gota a gota azodicarboxilato de dietilo (2,2 mol/l) en tolueno (328 μl), después se agit� durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la consumición del compuesto (15-1), el disolvente se evapor� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (15-2) (280 mg) en forma de una mezcla de óxido detrifenilfosfina y hidrazodicarboxilato de dietilo. Etapa 2
10 A la suspensión de ácido 5-cloropiridin-2-carbox�lico (47 mg) en tolueno (1 ml), se le añadieron N,N-dimetilformamida (1 gota) y cloruro de tionilo (91 μl), y se agitaron a 100 �C durante 1 hora. El disolvente se evapor� a presión reducida, después, el residuo obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (1 ml), después se añadieron gota a gota la mezcla del compuesto (15-2) (280 mg) y piridina (194 μl) en tetrahidrofurano (0,5 ml) a 0 �C y se agit� durante 10 minutos. Después de la consumición del compuesto (15-2), se a�adi� agua y la mezcla se extrajo con acetato de
15 etilo. La fase orgánica se lav� con agua y después el disolvente se evapor� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (15-3) (68 mg) en forma de una mezcla de hidrazodicarboxilato de dietilo. Etapa 3 Al compuesto (15-3) (68 mg) en forma de una mezcla de hidrazodicarboxilato de dietilo, se le a�adi� una solución 4
20 mol/l de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (1 ml), después la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la consumición del compuesto (44), el disolvente de reacción se evapor� a presión reducida. El residuo obtenido se cristaliz� en 2-propanol/éter diet�lico para proporcionar el compuesto (1135) (36 mg). RMN 1H (DMSO-d6): 1,30 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,31 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,65 (3H, s), 2,04-2,11 (1H, m), 2,50-2,64 (2H, m), 3,12-3,16 (1H, m), 4,61 (1H, sept., J = 6,4 Hz), 6,66 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,48 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,60 (1H, t, J =
25 2,0 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 8,4, 0,8 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 8,79 (1H, dd, J = 2,4, 0,8 Hz), 10,33 (1H, s), 10,72 (1H, s).
[Ejemplo 16]
30 La síntesis del compuesto 161 [Fórmula química 63]
Etapa 1 El compuesto (16-1) (200 mg), acetato de paladio (4,7 mg) y tri-(o-tolil)fosfina (12,5 mg), se disolvieron en N,N
5 dimetilformamida (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno, después se añadieron n-butilamina (0,196 ml) y pcloroestireno (0,074 ml) a temperatura ambiente con agitaci�n, después la solución se calentó a 80 �C y se agit� durante 3 horas. Después de la consumición del compuesto (16-1) (comprobado por TLC), la mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente y se a�adi� una solución saturada de cloruro de amonio a la mezcla. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lav� con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y
10 después el disolvente se evapor� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto (16-2) (213,1 mg). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 1,54 (18H, s), 1,64 (3H, s), 1,96 (1H, ddd, J = 13,7, 9,1, 4,0 Hz) 2,10 (1H, ddd, J = 13,7, 8,1, 3,4 Hz) 2,86 (1H, ddd, J = 12,3, 9,1, 3,4 Hz), 3,03 (1H, ddd, J -12,3, 8,1, 4,0 Hz), 7,08 (1H, d, J = 16,4 Hz) 7,15 (1H, d, J = 16,4 Hz), 7,27-7,40 (5H, m) 7,44 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (1H, s)
15 Etapa 2 El compuesto (16-2) (213 mg) se disolvió en ácido clorhídrico 4 mol/l en 1,4-dioxano (5 ml) en refrigeración con un baño de hielo-agua, después la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agit� durante 63 horas. Después de la consumición del compuesto (16-2) (comprobado por CL/EM), la mezcla de reacción se diluyó con éter diet�lico. EL cristal generado se recogió por filtración y se lav� con éter diet�lico para proporcionar el compuesto (161) (108,6 mg).
20 RMN 1H (CDMSO-d6, 400 MHz): 1,69 (3H, s), 2,08-2,18 (1H, m), 2,56-2,70 (2H, m), 3,13-3,20 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,31 (1H, d, J = 17,0 Hz), 7,35 (1H, d, J = 17,0 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,46 (1H, t, 7,6 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,61-7,64 (1H, m), 7,64 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,53-9,50 (2H, a), 10,67 (1H, s a)
25 La síntesis del compuesto 597
30 Etapa 1 La solución del compuesto (17-1) (135 mg), clorhidrato de O-metilhidroxilamina (39 mg) y acetato pot�sico (27 mg) en metanol (3 ml) se agit� a temperatura ambiente durante 16 horas, después se a�adi� agua. La mezcla se extrajo con diclorometano, la fase orgánica se secó sobre sulfato sádico anhidro, después el disolvente se evapor� a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice para proporcionar
35 el compuesto (17-2) (110 mg). RMN 1H (CDCl3): 1,51 (9H, s), 1,70 (3H, s), 2,14 (1H, ddd, J = 14,4, 11,4, 3,4 Hz), 2,22 (3H, s), 2,48 (1H, m), 2,65 (1H, dt, J = 12,6, 11,4 Hz), 2,78 (1H, ddd, J = 12,6, 5,6, 3,4 Hz), 4,00 (3H, s), 7,30 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,54-7,57 (2H, m). Etapa 2
40 Al compuesto (17-2) (110 mg), se le a�adi� ácido clorhídrico 4 mol/l en 1,4-dioxano (4,5 ml) y se agit� durante 4 días a temperatura ambiente, después el disolvente de reacción se evapor� a presión reducida. El residuo obtenido se cristaliz� en metanol/éter diet�lico para proporcionar el compuesto (597) (65 mg). RMN 1H (DMSO-d6): 1,67 (3H, s), 2,08-2,15 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,56-2,64 (2H, m), 3,14-3,17 (1H, m), 3,92 (3H, s), 7,37 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,56 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Los otros compuestos se sintetizaron de la misma manera. Las fórmulas estructurales y las constantes físicas se muestran a continuación.
[Tabla 1]
[Tabla 2] [Tabla 3] [Tabla 4] [Tabla 5] [Tabla 6] [Tabla 7]
[Fórmula química 65]
en la fórmula,
significa
significa y
significa
[Tabla 136]
- Compuesto N�
- Punto de Fusión (�C) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
- 1
- 213,4 305,3
- 3
- 285 (desc.)
- 4
- amorfo 219
- 5
- 215,262
- 6
- 147-148
- 8
- 214-217
- 9
- aceite 220
- 18
- 181-183
- 23
- 213,4 272,2 305,3
- 24
- 116-117
- 26
- 182-184
- 30
- 267,4
- 33
- 253,3 305,3
- 37
- amorfo 219,275
- 38
- 240-244 (desc.)
- 39
- 285,2
- 42
- 187-188
- 43
- 218,1 275,7
- 48
- 230 275
- 57
- 197-198
- 58
- 234-240
- 62
- 198-201
- 69
- 194-195
- 71
- 216,9 268,6
- 73
- 266-269
- 77
- d en DMSO-d20: 1,67 (3H, s), 2,13-2,06 (1H, m), 2,63-2,55 (2H, m), 3,16-3,13 (4H, m), 3,65-3,63 (2H, m), 4,76-4,73 (2H, m), 7,15-7,08 (2H, m), 7,30 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,35 (1H, s), 7,42 (1H, t, J =8,0 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,73 (1H, s a), 7,86 (1H, d, J = 8,0 Hz), 10,52 (1H, s) 422,543
- 78
- RMN 1H (CDCl3) d: 1,76 (3H, s), 2,02 (1H, s), 2,58 (1H, d, J = 14,1 Hz), 2,78 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,80 (3H, d, J = 13,1 Hz), 4,54 (2H, s), 6,45 (1H, s), 6,55-6,57 (2H, m), 6,66 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,10 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,22 (2H, td, J = 7,7,1,4 Hz), 7,34 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,56 (1H, d, J = 7,7 Hz). 365 [M+1]
- Compuesto N�
- Punto de Fusión (�C) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
- 85
- 147-148 1,54 (3H, s), 1,75-1,86 (1H, m), 2,08-2,18 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,63-2,74 (1H, m), 2,81-2,90 (1H, m), 4,36 (2H, a), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz) (disolvente: CDCl3)
- 86
- 141-142
- 91
- 372 [M+1] 296 201 206 216
- 96
- 309
- 97
- d en DMSO-d13: 1,64 (3H, s), 2,03-1,97 (1H, m), 2,63-2,57 (2H, m), 3,28-3,25 (1H, m), 7,22 (1H, c, J = 12,4, 9,0 Hz), 7,82-7,77 (2H, m), 8,60 (1H, s), 8,79 (1H, s), 10,37 (1H, S).
- 99
- 221-224
- 101
- 264-265
- 104
- amorfo 229, 280
- 113
- 1,58 (s, 3H), 1,88 (ddd, J = 14,1,10,9,3,7 Hz, 1H), 2,24 (ddd, J = 14,1,5,9, 3,5 Hz, 1H), 2,73 (ddd, J = 12,3,10,9, 3,5 Hz, 1H), 2,88 (ddd, J = 12,3, 5,9, 3,7 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,02-7,04 (m, 1H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45-7,50 (m, 2H), 8,52 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 9,43 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
- 114
- 214,5 306,5
- 115
- d en DMSO-d6: 1,47 (3H, s), 1,80-1,74 (1H, m, 2,22-2,18 (1H, m), 2,60-2,55 (1H, m), 2,96-2,93 (1H, m), 6,14 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,09-7,04 (2H, m), 7,63-7,61 (1H, m), 7,68-7,66 (1H, m), 9,85 (1H, s), 11,63 (1H, s a)
- 120
- amorfo 213
- 121
- 166-167
- 125
- >300
- 126
- amorfo 229, 271
- 127
- 280-285
- 128
- 159-163
- 129
- 219-222
- 130
- 128-131 1,56 (3H, s), 1,83-1,93 (1H, m), 2,16 (1H, dc, J = 13,85, 3,41 Hz), 2,29 (3H, s), 2,722,77 (1H, m), 2,90-2,94 (1H, m), 4,13 (3H, s), 6,42 (1H, s), 7,10-7,14 (1H, m), 7,32 (1H, d, J = 7,91 Hz), 7,37-7,38 (1H, m), 7,60-7,63 (1H, m). (disolvente: CDCl3) 344[M+1]
- 132
- 147-150
- 134
- 228,5
- Compuesto N�
- Punto de Fusión (�C) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
- 139
- 287-290 1,77 (s, 3H), 2,10 (ddd, J = 14,0, 10,8, 3,6 Hz, 1H), 2,64-2,70 (4H, m), 2,76 (td, J = 12,8, 3,6 Hz, 1H), 2,90 (dt, J = 12,8,3,6 Hz, 1H), 7,05 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69-7,72 (m, 2H), 8,32 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 9,14 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H) (disolvente: CDCl3+CD3OD)
- 141
- d en DMSO-d17: 1,41 (3H, s), 1,75-1,70 (1H, m), 2,03-1,99 (1H, m), 2,62-2,56 (1H, m), 2,94-2,89 (1H, m), 3,89 (3H, s), 6,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,05 (1H, d, J =7,6 Hz), 7,24 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,66-7,63 (3H, m), 8,458,44 (1H, m), 9,90 (1H, s)
- 148
- 362[M+1] 286 200 208 212 218 262
- 149
- 143-145
- 157
- d en DMSO-d6 : 1,20(6H, d, J = 6,6 Hz), 1,41 (3H, s), 1,65-1,77 (1H, m), 1,96-2,07 (1H, m), 2,55-2,63 (1H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 4,04-4,16 (1H, m), 5,79 (2H, s a), 7,07 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,25 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,727,78 (3H, m), 7,93 (1H, s), 8,64 (1H, s), 9,96 (1H, s).
- 159
- amorfo 285
- 161
- 247-251
- 163
- amorfo
- 164
- 91-96 1,68 (s, 3H), 2,07-2,15 (m, 1H), 3,13-3,20 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,90-7,94 (m, 2H), 8,83 (s a, 1H), 8,96 (s a, 1H), 9,31 (s a, 1H), 10,36 (s, 1H), 10,86 (s, 1H)
- 165
- 246-248
- 166
- amorfo 220, 275
- 176
- amorfo 217, 278
- 178
- 224-225
- 181
- 261,5
- 189
- 259
- 193
- 266-268
- 196
- 212
- 202
- 117-118 0,85 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,02-1,19 (1H, m), 1,34-1,54 (1H, m), 1,72-1,89 (3H, m), 2,042,15 (1H, m), 2,61-2,82 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,32 (2H, a), 6,85 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,9 Hz) (disolvente: CDCl3)
- Compuesto N�
- Punto de Fusión (�C) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
- 204
- 205-208 1,64 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,95 (ddd, J = 14,0,10,8, 3,6 Hz, 1H), 2,45 (ddd, J = 14,0, 6,4, 3,6 Hz, 1H), 2,75 (ddd, J = 12,4,10,8, 3,6 Hz, 1H), 2,99 (ddd, J = 12,4, 6,4, 3,6 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 11,6, 8,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 7,2,2,8 Hz, 1H), 8,03 (ddd, J = 8,8, 4,4, 2,8 Hz, 1H), 8,89 (s, 2H), 9,75 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
- 213
- aceite 216, 272
- 214
- 212,2 292,3 356,5
- 216
- 242,7
- 220
- 191-193 363 [M+3] 361 [M+1] 287 285
- 224
- aceite 1,58 (3H, s), 1,87 (1H, ddd, J = 13,9, 10,5, 3,7), 2,13 (1H, ddd, J = 13,9, 6,3, 3,7), 2,25 (3H, s), 2,68 (1H, ddd, J = 12,1, 10,5, 6,2), 2,89 (1H, ddd, J = 12,1, 6,3, 3,7), 5,23 (2H, s), 7,28-7,48 (4H, m), 7,60 (1H, S), 7,75 (1H, d, J = 8,0), 8,56 (1H, dd, J = 5,0,1,4), 8,70 (1H, d, J = 1,4) (disolvente: CDCl3) 222
- 227
- 213
- 232
- RMN 1H (CDCl3) d: 1,59 (3H, s), 1,83-1,90 (1H, m), 2,35-2,47 (4H, m), 2,60-2,67 (1H, m), 2,87-2,92 (1H, m), 4,70 (2H, s a), 6,876,98 (2H, m), 7,16 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,27 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,1 Hz). 378 [M+1]
- 233
- aceite 224, 272
- 235
- 196-200
- 238
- RMN 1H (CDCl3) d: 1,68 (3H, s), 1,97-2,00 (1H, m), 2,53 (1H, dt, J = 14,4, 3,7 Hz), 2,632,79 (2H, m), 4,52 (2H, s), 6,56-6,66 (3H, m), 7,17 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,43-7,52 (3H, m), 7,81 (4H, dd, J = 11,6, 5,7 Hz). 362[M+1]
- 241
- 187-190 RMN 1H (DMSO-d6) d: 1,49 (3H, s), 1,781,86 (1H, m), 2,13-2,21 (1H, m), 2,59-2,67 (1H, m), 2,96-3,02 (1H, m), 7,11 (1H, t, J = 10,7 Hz), 7,29 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,45 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,747,78 (1H, m), 7,80-7,83 (1H, m), 8,21 (1H, d, J = 8,6 Hz), 10,25 (1H, s).
- 243
- 182-184 1,46 (s, 3H), 1,75-1,83 (m, 1H), 2,08-2,16 (m, 1H), 2,55-2,63 (m, 1H), 2,92-2,98 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (s a, 1H), 8,41 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 10,38 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
- Compuesto N�
- Punto de Fusión (�C) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
- 244
- 222-224
- 251
- 351 [M+1] 311 275 200 204 215 285
- 255
- 238-239
- 256
- aceite 215, 257
- 259
- amorfo 1,58 (3H, s), 2,01 (1H, ddd, J = 15,2,12,2, 3,4), 2,46-2,56 (2H, m), 3,07 (1H, ddd, J = 13,3, 5,7, 3,5), 4,24 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 7,6), 6,59-6,61 (2H, m), 7,09-7,12 (1H, m), 7,11 (2H, d, J = 7,6), 7,24 (2H, d, J = 7,6), 8,82 (2H, a) (disolvente: DMSO-d6) 229 298
- 263
- 363[M+1] 287 200 284
- 267
- 114-115
- 268
- 214,5 298,2
- 271
- aceite 229, 276
- 275
- (CDCl3) 1,66 (3H, d, J = 1,2 Hz), 1,98 (1H, ddd, J = 14,0, 10,4, 3,7 Hz), 2,47 (1H, ddd, J = 14,0, 6,7,3,5 Hz), 2,79 (1H, ddd, J = 12,0, 10,4, 3,5 Hz), 3,02 (1H, ddd, J = 12,0, 6,7, 3,7 Hz), 4,45 (2H, a), 6,16 (2H, a), 7,04-7,11 (2H, m), 7,38 (1H, dd, J = 7,2,2,9 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,96 (1H, ddd, J = 8,9, 4,2, 2,9 Hz), 9,88 (1H, s)
- 277
- 216 228 281
- 279
- 214,5 292,3
- 281
- amorfo 1,55 (3H, s), 1,83 (1H, ddd, J = 13,9, 10,6, 3,9), 2,10 (1H, ddd, J = 13,9, 6,5, 3,6), 2,67 (1H, ddd, J = 12,2, 10,6, 3,6), 2,87 (1H, ddd, J = 12,2, 6,5, 3,9), 4,49 (2H, d, J = 5,6), 4,85 (1H, a), 6,38 (1H, dt, J = 8,5, 0,9), 6,59 (1H, ddd, J = 7,2, 5,2, 0,9), 7,21-7,24 (2H, m), 7,28-7,32 (2H, m), 7,40 (1H, ddd, J = 8,5, 7,2,1,8), 8,11 (1H, ddd, J = 5,2,1,8, 0,8) (disolvente: CDCl3) 233 301
- 282
- 146-147
- 284
- 181,5
- 293
- 1,57 (s, 3H), 1,78-1,89 (m, 1H), 2,10-2,19 (m, 1H), 2,69 (ddd, J = 11,9,10,8, 3,5 Hz, 1H), 2,83-2,91 (m, 1H), 7,15-7,35 (m, 5H) (disolvente: CDCl3)
- 299
- 293,5
- Compuesto N�
- Punto de Fusión (�C) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
- 301
- (CDCl3) 1,53 (3H, s), 1,80 (1H, ddd, J = 14,0, 10,4, 3,6 Hz), 2,12 (1H, ddd, J = 14,0, 6,0, 3,6 Hz), 2,75 (1H, ddd, J = 12,0, 10,4, 3,6 Hz), 2,85 (1H, ddd, J = 12,0, 6,0, 3,6 Hz), 3,64 (2H, s), 4,32 (2H, a), 6,55 (1H, ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz), 6,66 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,70 (1H, ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz), 7,11 (1H, t, J = 8,0 Hz)
- 302
- 122-126 1,41 (s, 3H), 1,67-1,76 (m, 1H), 1,98-2,06 (m, 1H), 2,55-2,63 (m, 1H), 2,86-2,94 (m, 1H), 3,19 (s, 6H), 5,75 (s, 2H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (s a, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 10,00 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
- 306
- 231 258 289
- 307
- 1,83 (ddd, J = 13,9,10,3,3,6 Hz, 1H), 2,13 (ddd, J = 13,6,6,2, 3,5 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,66-2,75 (m, 1H), 2,90 (ddd, J = 12,2, 6,3, 3,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
- 308
- 167-168
- 309
- 241-244
- 319
- 308,9
- 329
- 238-239
- 330
- 213,4 263,9
- 332
- 212,2
- 333
- 154-158
- 339
- 217-218
- 341
- amorfo 216 249
- 342
- 184-187
- 344
- (DMSO) 1,49 (3H, s), 1,73-1,85 (1H, m), 2,15-2,28 (1H, m), 2,54-2,66 (1H, m), 2,923,04 (1H, m), 5,86 (2H, s), 7,03-7,25 (3H, m), 7,40-7,48 (2H, m), 7,64-7,78 (3H, m), 10,31 (1H, s), 11,74 (1H, s)
- 353
- 279,3 364,5
- 354
- 102-103
- 356
- amorfo 1,73 (s, 3H), 2,09-2,17 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,65-2,73 (m, 2H), 3,15-3,23 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 7,07 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,29 (s a, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,78 (s a, 1H), 7,90 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,00 (s a, 1H), 10,32 (s, 1H) (disolvente: DMSO-d6) 267
- 357
- amorfo 224, 298
- Compuesto N�
- Punto de Fusión (�C) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
- 358
- 1,57 (3H, s), 1,80-1,91 (1H, m), 2,15-2,18 (1H, m), 2,70-2,94 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4,67 (2H, s), 6,75 (1H, S), 7,05-7,08 (1H, m), 7,31 (1H, t, J = 7,91 Hz), 7,53 (1H, t, J = 1,98 Hz), 7,64-7,67 (1H, m), 8,64 (1H, s) (disolvente: CDCl3) 360[M+1]
- 359
- 212-214 1,46 (s, 3H), 1,73-1,83 (m, 1H), 2,13-2,20 (m, 1H), 2,54-2,61 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,93-3,00 (m, 1H), 5,84 (s a, 2H), 7,12 (dd, J = 12,0, 8,8 Hz, 1H), 7,73-7,78 (m, 1H), 7,81 (dd, J = 7,2, 2,4 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 10,59 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
- 360
- amorfo 222
- 361
- 280,4
- 364
- aceite 344 [M+1] 227, 271
- 367
- (CDCl3) 1,78 (3H, s), 2,07 (1H, ddd, J = 14,0,12,4, 3,6 Hz), 2,61 (1H, d a, J = 14,0 Hz), 2,84 (1H, td, J = 12,4, 3,2 Hz), 2,94 (1H, td, J = 12,4, 3,6 Hz), 4,08 (3H, s), 7,07 (1H, ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,63 (1H, ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz), 7,74 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,18 (1H, d, J = 1,2 Hz), 9,02 (1H, d, J = 1,2 Hz), 9,56 (1H, s)
- 375
- 217
- 380
- 181-182 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,82-1,98 (m, 3H), 2,24 (a, 1H), 2,74 (td, J = 12,0, 3,6 Hz, 1H), 2,84 (dt, J = 12,0, 4,0 Hz, 1H), 7,08 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 7,76 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J =8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 9,84 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
- 383
- aceite 225, 269, 288
- 389
- amorfo 292
- 393
- 213,4 316,0
- 395
- amorfo 217, 269
- 396
- 211-213 1,64 (s, 3H), 1,96 (ddd, J = 14,0, 10,4, 4,0 Hz, 1H), 2,44 (ddd, J = 14,0, 6,8, 3,6 Hz, 1H), 2,75 (ddd, J = 12,4, 10,4, 3,6 Hz, 1H), 2,99 (ddd, J = 12,4, 6,8, 4,0 Hz, 1H), 4,50 (2H, a), 7,08 (dd, J = 11,6, 8,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 6,8, 2,8 Hz, 1H), 8,01 (ddd, J = 8,8, 4,4, 2,8 Hz, 1H), 8,16 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H),9,91 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
- 401
- 106-107
- Compuesto N�
- Punto de Fusión (�C) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
- 405
- 192-194 1,41 (s, 3H), 1,68-1,77 (m, 1H), 1,96-2,05 (m, 1H), 2,55-2,63 (m, 1H), 2,88-2,95 (m, 1H), 4,15 (s, 3H), 5,74 (s, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (s a, 1H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,73 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
- 406
- 276,9
- 408
- 221 -224 1,74 (3H, s), 2,28 (2H, m), 2,67 (2H, m), 2,91 (3H, s), 3,82 (3H, S), 6,90 (2H, d, J = 9,0), 7,19 (2H, d, J = 9,0) (disolvente: CDCl3)
- 409
- aceite 215
- 410
- 178-182 1,37 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,42 (s, 3H), 1,701,78 (m, 1H), 2,00-2,08 (m, 1H), 2,53-2,61 (m, 1H), 2,88-2,95 (m, 1H), 5,36 (quintuplete, J = 6,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (s a, 1H), 8,32 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 10,32 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
- 411
- 218, 264
- 413
- 251-254
- 415
- amorfo 226, 290
- 417
- 137-139
- 422
- (CDCl3) 1,45 (3H, s), 1,70-1,84 (1H, m), 1,96-2,04 (1H, m), 2,88-2,96 (1H, m), 3,043,14 (1H, m), 6,86 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,42 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,22-7,41 (5H, m)
- 426
- 211,0 312,4
- 427
- 216
- 429
- aceite 211 259
- 430
- (DMSO) 1,07 (3H, s), 1,53-1,66 (4H, m), 2,50-2,70 (2H, m), 2,92-3,10 (2H, m), 5,48 (1H, s), 7,11-7,21 (3H, m), 7,23-7,29 (2H, m)
- 432
- aceite 216 272
- 436
- 254-256
- 441
- 161-165
- 443
- RMN 1H (CDCl3) d: 1,55 (4H, s), 1,74-1,80 (1H, m), 2,13-2,17 (1H, m), 2,68-2,73 (2H, m), 4,33 (1H, s a), 4,48 (2H, d, J = 4,0 Hz), 4,76 (2H, t, J = 20,1 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 6,63-6,65 (2H, m), 7,13 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,45-7,51 (2H, m), 7,79-7,82 (4H. m). 362 [M+1]
- Compuesto N�
- Punto de Fusión (�C) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
- 444
- 214-215 1,41 (s, 3H), 1,66-1,76 (m, 1H), 1,97-2,05 (m, 1H), 2,53-2,62 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,86-2,93 (m, 1H), 5,79 (s a, 2H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (s a, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 10,52 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
- 445
- 92-93
- 446
- aceite 1,57 (3H, s), 1,86 (1H, ddd, J = 13,9,10,4, 3,7), 2,13 (1H, ddd, J = 13,9, 6,5,3,6), 2,25 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,70 (1H, ddd, J = 12,2,10,4, 3,6), 2,89 (1H, ddd, J = 12,2, 6,5, 3,7), 4,35 (2H, a), 5,19 (2H, s), 7,17 (2H, d, J = 8,0), 7,31-7,34 (4H, m), 7,50 (1H, ddd, J = 5,8, 3,0,1,8), 7,55-7,60 (1H, m) (disolvente: CDCl3) 219 252
- 448
- d en DMSO-d6 : 1,41 (3H, s), 1,67-1,75 (1H, m), 1,98-2,05 (1H, m), 2,52-2,61 (1H, m), 2,86-2,94 (1H, m), 5,79 (2H, s a), 7,14 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,30 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,73 (1H, d a, J = 7,8 Hz), 7,81 (1H, t, J = 1,8 Hz), 8,94 (1H, m), 9,11 (1H, m), 10,63 (1H, s a).
- 452
- 132-134
- 456
- 147-149
- 457
- 153-155
- 465
- 194,6
- 466
- 211
- 470
- 281 (desc.)
- 482
- 1,60 (s, 3H), 1,91 (ddd, J = 14,0,10,8, 4,0 Hz, 1H), 2,23 (ddd, J = 14,0, 6,4, 3,6 Hz, 1H), 2,77 (ddd, J = 12,0, 10,8, 3,6 Hz, 1H), 2,93 (ddd, J = 12,0, 6,4, 4,0 Hz, 1H), 7,16 (ddd, J = 8,0,2,0,0,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7:61 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,79 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
- 483
- 224-227 211, 289
- 490
- 1,64 (3H, s) 2,03-2,12 (1H, m) 2,49-2,62 (m) 3,12-3,16 (1H m) 7,22 (1H, dd, J = 4,2 Hz) 7,27 (1H, s a) 7,75 (1H bs) 7,87 (1H, dd, J = 4,2 Hz) 8,04 (1H, s) 8,12 (1H, dd, J = 4,2 Hz) 10,64 (1H, s) 10,72 (1H, s) (disolvente: DMSO-d6)
- 491
- 1,58 (s, 3H), 1,85-1,96 (m, 1H), 2,15-2,24 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,71-2,81 (m, 1H), 2,90-2,98 (m, 1H), 7,13 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H) (disolvente: CDCl3)
- 493
- 216
- Compuesto N�
- Punto de Fusión (�C) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
- 494
- d en DMSO-d6: 1,37 (3H, s), 1,62-1,70 (1H, m), 2,0-2,12 (1H, m), 2,40-2,50 (1H, m), 2,79-2,83 (1H, m), 3,82 (3H, s), 4,52 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,19 (1H, m), 6,54 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,75 (1H, s), 7,01 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,14-7,25 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,60 (1H, d, J = 7,5 Hz). 366 [M+1]
- 496
- 152-154
- 497
- d en DMSO-d6: 1,48 (3H, s), 1,83-1,77 (1H, m), 2,61-2,56 (1H, m), 2,99-2,95 (1H, m), 3,86 (3H, s), 6,07 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,037,02 (1H, m), 7,09-7,06 (1H, m), 7,58-7,57 (1H, m), 7,64-7,62 (1H, m), 9,83 (1H, s)
- 498
- 122-125
- 500
- 181-184
- 501
- 155-156
- 502
- 137-138
- 504
- 209-219
- 511
- 211-214 1,58 (s, 3H), 1,90 (ddd, J = 14,0,10,0, 3,6 Hz, 1H), 2,15 (ddd, J = 14,0, 6,8, 3,6 Hz, 1H), 2,77 (ddd, J = 12,4, 10,0,3,6 Hz, 1H), 2,94 (ddd, J = 12,4, 6,8, 3,6 Hz, 1H), 4,34 (2H, a), 7,17 (ddd, J = 8,0, 2,0,0,8 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (td, J = 2,0 Hz, 1H), 7,70 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,6 Hz), 9,70 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
- 515
- 204-206 1,61 (s, 3H), 1,90 (ddd, J = 14,0,10,8,3,6 Hz, 1H), 2,22 (ddd, J = 14,0, 6,0, 3,6 Hz, 1H), 2,77 (ddd, J = 12,4,10,8, 3,6 Hz, 1H), 2,93 (ddd, J = 12,4, 6,0, 3,6 Hz, 1H), 7,15 (ddd, J = 8,0,2,0,0,8 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 2,0 Hz. 1H), 7,80 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 8,89 (s, 2H), 9,77 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
- 516
- 292,3
- 525
- 105-106
- 528
- 173-174 1,60 (s, 3H), 1,89 (ddd, J = 14,0,10,8, 3,6 Hz, 1H), 2,22 (ddd, J = 14,0, 6,4,3,2 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,77 (ddd, J = 12,4,10,8,3,2 Hz, 1H), 2,91 (ddd, J = 12,4, 6,4, 3,6 Hz, 1H), 4,50 (a, 2H), 7,11 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67-7,71 (m, 2H), 7,74 (ddd, J = 8,0,2,0, 0,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,98 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
- 532
- 305,3
- 533
- 180-181
- 534
- 201-204
- 549
- 100-101
- 551
- 139-141
- 554
- 216
- Compuesto N�
- Punto de Fusión (�C) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
- 556
- (CDCl3) 1,67 (3H, d, J = 1,2 Hz), 1,98 (1H, ddd, J = 14,0, 10,4, 3,7 Hz), 2,47 (1H, ddd, J = 14,0, 6,7,3,5 Hz), 2,79 (1H, ddd, J = 12,0,10,4, 3,5 Hz), 3,02 (1H, ddd, J = 12,0,6,7, 3,7 Hz), 4,11 (3H, s), 4,45 (2H, a), 7,10 (1H, dd, J = 11,7, 8,8 Hz). 7,41 (1H, dd, J = 6,9, 2,8 Hz), 8,04 (1H, ddd, J = 8,8, 4,0, 2,8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 1,4 Hz) 9,06 (1H, d, J = 1,4 Hz), 9,51 (1H, s)
- 558
- 358 [M+1] 282 200
- 559
- 224
- 560
- d en DMSO-d10: 1,72 (3H, s), 2,12-2,05 (1H, m), 2,71-2,61 (2H, m), 3,22-3,19 (1H, m), 6,52 (1H, s), 7,26 (1H, c, J = 11,6, 9,2 Hz), 7,55 (1H, s), 7,66-7-62 (2H, m), 7,79-7,77 (1H, m), 7,90-7,88 (1H, m), 8,07 (1H, s), 10,42 (1H, s), 11,55 (1H, S)
- 561
- 235-240
- 567
- aceite 212
- 570
- 186-187
- 573
- 112-114
- 577
- d en DMSO-d19: 2,14-2,07 (1H, m), 2,88-2,70 (3H, m), 3,07, 3,26 (2H, aac, J = 12,0 Hz), 3,73 (3H, s), 5,40 (2H, s), 6,51 (1H, S), 6,85 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,34 (1H, d, J =8,0 Hz)
- 584
- 152-153
- 586
- d en DMSO-d7: 1,71 (3H, s), 2,10-2,04 (1H, m), 2,69-2,59 (2H, m), 3,20-3,17 (1H, m), 4,00 (3H, s), 7,13 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,337,23 (3H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,727,68 (1H, m), 7,92-7,90 (1H, m), 10,60 (1H, s)
- 588
- 155-156
- 593
- Aceite 226
- 595
- Aceite 1,56 (3H, s), 1,86 (1H, ddd, J = 13,9, 10,1, 3,7), 2,11 (1H, ddd, J = 13,9, 6,6, 3,6), 2,32 (3H, s), 2,70 (1H, ddd, J = 12,3, 10,1, 3,6), 2,90 (1H, ddd, J = 12,3, 6,6, 3,7), 5,25 (2H, s), 7,29-7,35 (4H, m), 7,47 (1H, dt, J = 6,8, 2,0), 7,56-7,58 (1H, m), 8,59 (2H, d, J = 6,0) (disolvente: CDCl3) 220
- 596
- 215
- 597
- 192-194
- 600
- 178-180
- 601
- 181-192 1,59 (3H, s), 1,85-1,95 (1H, m), 2,15-2,22 (1H, m), 2,72-2,78 (1H, m), 2,88-2,96 (1H, m), 4,31 (3H, s), 7,13 (1H, d, J = 7,25 Hz), 7,33 (1H, t, J = 7,91 Hz), 7,59 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 7,91 Hz), 7,75 (1H, s) (disolvente: CDCl3) 375[M+1]
- 602
- 272-285 (desc.)
- Compuesto N�
- Punto de Fusión (�C) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
- 605
- 230-233 1,63 (s, 3H), 1,94 (ddd, J = 14,0,10,4, 3,6 Hz, 1H), 2,44 (ddd, J = 14,0, 6,4,3,6 Hz, 1H), 2,75 (ddd, J = 12,4, 10,4,3,6 Hz, 1H), 2,98 (ddd, J = 12,4, 6,4, 3,6 Hz, 1H), 4,50 (2H, a), 7,06 (dd, J = 11,6, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 1H), 7,59 (ddd, J = 8,8, 8,0, 2,8 Hz, 1H), 7,99 (ddd, J = 8,8,4,4, 2,8 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 9,78 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
- 608
- 213,4 304,1
- 611
- 200-202
- 613
- 238
- 618
- 1,74 (s, 3H), 1,97-2,07 (m, 1H), 2,45-2,55 (m, 1H), 2,77-2,85 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,90-2,96 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (s a, 1H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,12 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
- 620
- 212, 253
- 625
- 107-109
- 629
- d en DMSO-d14: 1,66 (3H, s), 2,11-2,05 (1H, m), 2,37 (3H, s), 2,63-2,53 (2H, m), 3,143,11 (1H, m), 7,08-7,04 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,43-7,35 (4H, m), 7,83-7,80 (2H, m), 10,39 (1H, s), 11,69 (1H, s)
- 630
- 1,28 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,96 (1H, ddd, J = 3,8,9,9, 13,7 Hz), 2,19 (1H, ddd, J = 3,5, 7,0,13,7 Hz), 2,74 (1H, ddd, J = 3,6, 9,9,12,2 Hz), 2,93 (1H, ddd, J = 3,8, 7,0,12,1 Hz), 4,05-4,49 (4H, m), 7,40-7,50 (3H, m), 7,777,86 (1H, m) (disolvente: CDCl3) 301 [M+1]
- 634
- (CDCl3) 1,67 (3H, d, J = 1,2 Hz), 1,98 (1H, ddd, J = 14,0, 10,4, 3,7 Hz), 2,47 (1H, ddd, J = 14,0, 6,7,3,5 Hz), 2,79 (1H, ddd, J = 12,0, 10,4, 3,5 Hz), 3,02 (1H, ddd, J = 12,0, 6,7, 3,7 Hz), 4,11 (3H, s), 4,45 (2H, a), 7,10 (1H, dd, J = 11,7, 8,8 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 6,9, 2,8 Hz), 8,04 (1H, ddd, J = 8,8, 4,0,2,8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 1,4 Hz), 9,06 (1H, d, J = 1,4 Hz), 9,51 (1H, s)
- 636
- 118-119
- 637
- 229, 275
- 643
- 155-157 1,60 (s, 3H), 1,90 (ddd, J = 14,0,10,4, 3,6 Hz, 1H), 2,20 (ddd, J = 14,0, 6,8, 3,6 Hz, 1H), 2,77 (ddd, J = 12,0, 10,4, 3,6 Hz, 1H), 2,93 (ddd, J = 12,0, 6,8, 3,6 Hz, 1H), 4,59 (s a, 1H), 7,16 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 10,0,1,2 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,74 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
- 644
- 201-203
- Compuesto N�
- Punto de Fusión (�C) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
- 645
- aceite 1,58 (3H, s), 1,87 (1H, ddd, J = 14,0,10,4, 3,6), 2,16 (1H, ddd, J = 14,0, 6,3, 3,5), 2,34 (3H, s), 2,70 (1H, ddd, J = 12,3, 10,4, 3,5), 2,90 (1H, ddd, J = 12,3, 6,3, 3,6), 5,38 (2H, s), 7,18-7,33 (3H, m), 7,43 (1H, d, J = 8,0), 7,49-7,60 (2H, m), 7,69 (1H, dt, J = 7,7,1,9), 8,59 (1H, ddd, J = 4,9,1,9,1,1) (disolvente: CDCl3) 222
- 649
- 161-162
- 651
- 193-196 1,59 (S, 3H), 1,90 (ddd, J = 14,0, 10,4, 3,6 Hz, 1H), 2,18 (ddd, J = 14,0, 6,4, 3,6 Hz, 1H), 2,76 (ddd, J = 12,4, 10,4, 3,6 Hz, 1H), 2,93 (ddd, J = 12,4, 6,4, 3,6 Hz, 1H), 4,42 (a, 2 H), 7,17 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,38, (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,77 (ddd, J = 8,0,2,0, 0,8 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 8,91 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 9,87 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
- 652
- d en DMSO-d21: 1,67 (3H, s), 2,14-2,07 (1H, m), 2,62-2,57 (2H, m), 3,17-3,14 (1H, m), 5,74 (1H, S), 7,14 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,85-7,81 (2H, m), 8,01 (1H, d, J = 12,0 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,77 (1H, s), 10,95 (1H, s)
- 653
- 193-194
- 654
- aceite 257
- 657
- 199-203
- 660
- amorfo 223, 266
- 661
- d en DMSO-d9: 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,69 (3H, s), 2,10-2,04 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,672,62 (2H, m), 3,20-3,17 (1H, m), 4,40 (2H, c, J = 14,0, 7,0 Hz), 6,83 (1H, s), 7,25 (1H, c, J = 12,0, 9,0 Hz), 7,62-7,61 (1H, m), 7,85-7,83 (1H, m), 10,42 (1H, s)
- 664
- amorfo 225, 267
- 667
- amorfo 226
- 673
- aceite 224
- 677
- amorfo 216
- 680
- 159-160 1,63 (3H, s), 1,65-1,80 (1H, m), 2,53-2,64 (1H, m), 2,75-2,88 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,32 (2H, a), 6,87-6,96 (2H, m), 7,19-7,33 (2H, m) (disolvente: CDCl3)
- 681
- d en DMSO-d6: 1,43 (3H, s), 1,66-1,74 (1H, m), 2,02-2,07 (1H, m), 2,56-2,63 (1H, m), 2,85-2,90 (1H, m), 5,80 (2H, s a), 6,91 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,96-6,98 (2H, m), 7,25 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,2-7,36 (2H, m), 7,40 (1H, m), 7,89-7,92 (1H, m), 9,42 (1H, s a), 10,78 (1H, s a). 338[M+1]
- 683
- 166-168
- Compuesto N�
- Punto de Fusión (�C) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
- 687
- 164-167 1,60 (3H, s), 1,84-1,95 (1H, m), 2,21-2,26 (1H, m), 2,73-2,94 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,25 (3H, s), 7,10 (1H, d, J = 7,58 Hz), 7,34 (1H, t, J = 7,91 Hz), 7,40 (1H, s), 7,57 (1H, s a), 7,66 (1H, d, J = 7,91 Hz), 8,67 (1H, s). (disolvente: CDCl3) 388 [M+1]
- 692
- (CDCl3) 1,50 (3H, s), 1,75-1,88 (1H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,91 -2,99 (1H, m), 3,083,18 (1H, m), 6,21 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,59 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,42-7,47 (3H, m), 7,59 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,74-7,83 (4H, m)
- 698
- 269
- 700
- 177-178
- 701
- 1,61 (s, 3H), 1,90 (m, 1H), 2,25 (m, 1H),2,81 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 6,71 (tipo t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,12 (tipo t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,53 (tipo t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,3 Hz, 2,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,85 (a, 1H) (disolvente: CDCl3)
- 702
- RMN 1H (CDCl3) d: 1,65 (3H, s), 1,91-1,98 (1H, m), 2,57-2,62 (1H, m), 2,68-2,75 (1H, m), 2,92-2,97 (1H, m), 4,18 (3H, s), 6,82 (1H, s a), 7,02-7,08 (1H, m), 7,28-7,32 (1H, m), 7,44 (1H, s), 7,92-7,96 (1H, m).
- 707
- 167-174
- 709
- 99-100 0,82 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,72-1,90 (3H, m), 2,06-2,15 (1H, m), 2,61-2,82 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,36 (2H, a), 6,86 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,9 Hz) (disolvente: CDCl3)
- 717
- 157-162 1,58 (s, 3H), 1,90 (ddd, J = 14,0,10,4,3,6 Hz, 1H), 2,15 (ddd, J = 14,0, 6,8, 3,6 Hz, 1H), 2,76 (ddd, J = 12,4,10,4,3,6 Hz, 1H), 2,94 (ddd, J = 12,4, 6,8, 3,6 Hz, 1H), 3,49 (1H, S), 3,76 (2H, a), 7,17 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,73 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,4 Hz), 9,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 10,12 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
- 719
- aceite 226 254
- 720
- 133-138
- 725
- amorfo 1,62 (s, 3H), 1,96-2,03 (m, 1H), 2,38-2,49 (m, 1H), 2,63-2,71 (m, 1H), 3,05-3,12 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 3,2, 1,6 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,37 (s a, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (s a, 1H), 7,96 (s a, 1H), 8,01 (s a, 1H), 10,35 (s, 1H) (disolvente: DMSO-d6) 265
- 728
- 179-182
- 729
- 167-169
- Compuesto N�
- Punto de Fusión (�C) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
- 730
- 211,0 289,9
- 731
- 91-94
- 732
- amorfo 211
- 735
- 166-168
- 737
- RMN 1H (CDCl3) d: 1,59 (3H, s), 1,87-1,94 (1H, m), 2,47-2,53 (1H, m), 2,67-2,73 (1H, m), 2,93-2,99 (1H, m), 4,10 (3H, s), 6,62 (1H, s), 7,04 (1H, t, J = 10,2 Hz), 7,33 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,85 (1H, s a).
- 738
- 181-183
- 739
- 285
- 740
- 250 (desc.)
- 743
- 148-150 1,60 (s, 3H), 179, 2,93 (m, 4H), 4,46 (2H, a),7,09 (d, J =2,0 Hz, 1H), 7,12 (ddd, J = 7,6, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,6, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,0 Hz) (disolvente: CDCl3)
- 744
- d en DMSO-d8: 1,47 (3H, s), 1,82-1,78 (1H, m), 2,22-2,18 (1H, m), 2,62-2,56 (1H, m), 3,00-2,96 (1H, m), 6,79 (1H, s), 6,63 (1H, s), 7,08-7,03 (1H, m), 7,51 (1H, s), 7,64-7,57 (2H, m), 9,57 (1H, s), 11,25 (1H, s)
- 753
- amorfo 225, 299
- 756
- 110-111 1,55 (3H, s), 1,76-1,87 (1H, m), 2,08-2,17 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,65-2,76 (1H, m), 2,82-2,92 (1H, m), 4,35 (2H, a), 7,01-7,25 (4H, m) (disolvente: CDCl3)
- 758
- 156-157
- 766
- 336 [M+1] 260 203 212
- 767
- 98-100
- 768
- 1,60 (3H, d, J = 1,3 Hz), 1,89-1,99 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,37-2,42 (1H, m), 2,70-2,75 (1H, m), 2,96-3,00 (1H, m), 4,12 (3H, s), 6,39 (1H, s), 7,04 (1H, dd, J = 11,5, 8,9 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 6,9,2,6 Hz), 7,60 (1H, s), 7,827,86 (1H, m). (disolvente: CDCl3) 362 [M+1] 213 263
- 771
- 417 [M+1] 341 201
- 774
- RMN 1H (CDCI3) d: 1,77 (3H, s), 2,11-2,21 (1H, m), 2,71-2,80 (1H, m), 2,87-2,99 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,28 (2H, s), 7,47 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,75 (1H, t, J = 8,6 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 8,29 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,46 (1H, d ,J = 2,2 Hz). 400 [M+1]
- Compuesto N�
- Punto de Fusión (�C) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
- 781
- 1,63 (s, 3H), 1,92 (ddd, J = 14,0,10,8, 4,0 Hz, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,78 (ddd, J = 12,4,10,8, 3,6 Hz, 1H), 2,91 (ddd, J = 12,4, 6,4, 4,0 Hz, 1H), 3,94 (3H, s), 7,09 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,8, Hz, 1H), 9,86 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
- 783
- 205-206
- 786
- 1,66 (3H, s), 2,10 (1H, m), 2,57-2,64 (2H, m), 3,16 (1H, m), 6,74 (1H, s), 7,30 (1H, s), 7:36 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,06 (1H, s), 10,33 (1H, s), 10,47 (1H, s) (disolvente: DMSO-d6)
- 790
- amorfo 223 290
- 791
- d en DMSO-d18: 1,41 (3H, s), 1,76-1,69 (1H, m), 2,02-1,98 (1H, m), 2,62-2,55 (1H, m), 2,92-2,89 (1H, m), 7,13 (1H, d, J =7,6 Hz), 7,29 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,62-7,59 (2H, m), 8,71 (1H, s), 9,28 (1H, s), 10,46 (1H, s a)
- 792
- 299,4
- 793
- 269 (desc.)
- 797
- 213,4 312,4
- 799
- 215, 240
- 800
- 225, 275
- 802
- 1,63 (s, 3H), 1,92 (ddd, J = 14,0, 11,2, 3,6 Hz, 1H). 2,28 (a, 1H), 2,78 (ddd, J = 12,4, 11,2, 3,6 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,92 (ddd, J = 12,4, 6,4, 4,0 Hz, 1H), 7,10 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,74 (ddd, J = 8,0,2,0, 0,8 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 10,03 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
- 803
- 271
- 804
- 135-136
- 810
- 47-48
- 811
- 138-139
- 813
- 204-205 182 (s, 3H), 1,89-1,94 (m, 1H), 2,78 (ddd, J = 12,4, 6,4, 3,6 Hz, 1H), 4,50 (2H, a), 7,06 (dd, J = 11,6, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 1H), 7,59 (ddd, J = 8,8, 8,0, 2,8 Hz, 1H), 7,99 (ddd. J = 8,8,4,4, 2,8 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 9,78 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
- 814
- aceite 218, 272
- 816
- 214,5
- Compuesto N�
- Punto de Fusión (�C) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
- 820
- (CDCl3) 1,66 (3H, d, J = 1,2 Hz), 1,98 (1H, ddd, J = 14,0, 10,4, 3,7 Hz), 2,47 (1H, ddd, J = 14,0, 6,7, 3,5 Hz), 2,79 (1H, ddd, J = 12,0, 10,4, 3,5 Hz), 3,02 (1H, ddd, J = 12,0, 6,7, 3,7 Hz), 4,45 (2H, a), 6,16 (2H, a), 7,04-7,11 (2H, m), 7,38 (1H, dd, J = 7,2, 2,9 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,96 (1H, ddd, J = 8,9, 4,2, 2,9 Hz), 9,88 (1H, s)
- 822
- 279
- 827
- 134-137 214,5 284,0
- 832
- 212, 299
- 833
- aceite 212, 273
- 834
- 217, 267
- 835
- 139-140
- 836
- 221,6 279,3
- 840
- 223-225
- 848
- aceite 223, 254
- 849
- 143-145
- 850
- d en DMSO-d16: 1,41 (3H, s), 1,75-1,70 (1H, m), 2,02-1,99 (1H, m), 2,61-2,56 (1H, m), 2,93-2,88 (1H, m), 7,13 (1H, d, J = 8,0), 7,29 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,35 (1H, c, J =8,4, 2,4 Hz), 7,66-7,63 (2H, m), 8,52-8,47 (1H, m), 8,81 (1H, s), 10,44 (1H, s)
- 851
- 82-83 1,55 (3H, s), 1,76-1,88 (1H, m), 2,10-2,18 (1H, m), 2,66-2,77 (1H, m), 2,82-2,91 (1H, m), 3,81 (3H, s), 6,73-6,78 (1H, m), 6,886,92 (2H, m), 7,21-7,29 (1H, m) (disolvente: CDCl3)
- 855
- Aceite 219
- 859
- 350 [M+1] 274 200 208 254
- 863
- 192-194 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,711,79 (m, 1H), 2,02-2,10 (m, 1H), 2,55-2,62 (m, 1H), 2,88-2,96 (m, 1H), 4,47 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 5,70-6,20 (s a, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (s a, 1H), 8,38 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 10,34 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
- 866
- 293,5
- 869
- 1,65 (s, 3H), 1,90-2,01 (m, 3H), 2,32 (a, 1H), 2,80 (td, J = 12,0,3,6 Hz, 1H), 2,85 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,92 (ddd, J = 12,0, 5,6, 3,6, 1H), 3,75 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,73-7,76 (m, 2H), 8,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 10,00 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
- 871
- 212-213
- Compuesto N�
- Punto de Fusión (�C) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
- 875
- aceite 222, 271
- 876
- aceite 222
- 878
- aceite 211
- 881
- 141-144
- 887
- 262,7
- 892
- 251 (desc.)
- 893
- d en DMSO-d12: 1,70 (3H, s), 2,10-2,04 (1H, m), 2,69-2,59 (2H, m), 3,20-3,17 (1H, m), 6,80 (1H, s a), 7,26-7,20 (1H, m), 7,88-7,81 (3H, m), 10,35 (1H, s)13,53 (1H, s a)
- 895
- 378[M+1] 302 202 208 216 221 265
- 896
- amorfo 219, 264
- 897
- 212-214
- 900
- 205-207 1,61 (s, 3H), 1,91 (ddd, J = 14,0,10,8,4,0 Hz, 1H), 2,23 (ddd, J = 14,0, 6,4, 3,6 Hz, 1H), 2,77 (ddd, J = 12,4,10,8,3,6 Hz, 1H), 2,92 (ddd, J = 12,4,6,4, 4,0 Hz, 1H), 7,15 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 8,99 (s, 2H), 9,78 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
- 906
- 212,2 273,4 350,5
- 908
- d en DMSO-d15: 1,66 (3H, s), 2,11-2,05 (1H, m), 2,37 (3H, s), 2,63-2,54 (2H, m), 3,163,11 (1H, m), 3,16 (3H, s), 7,08-6,96 (3H, m), 7,49-7,41 (3H, m), 7,85-7,81 (2H, m), 10,52 (1H, s)11,69 (1H, s)
- 910
- aceite 211, 276
- 916
- 131-132
- 926
- 1,89 (3H, s), 2,15 (1H, m), 2,71-2,82 (2H, m), 2,96 (1H, m), 3,04 (3H, d, J = 4,9), 7,35 (1H, dd, J = 8,7,1,8), 7,50-7,55 (2H, m), 7,74 (1H, s), 7,82-7,90 (3H, s), 10,40 (1H, a), 11,36 (1H, a) (disolvente: CDCl3)
- 928
- 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,53 (s a, 3H), 1,821,97 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,61 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,99-3,07 (m, 1H), 6,93 (s a, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54-7,58 (m, 2H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 10,13 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
- 930
- 132,1-134,4 328 [M+1]
- 931
- 299
- 933
- amorfo 212, 259
- Compuesto N�
- Punto de Fusión (�C) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
- 935
- 161-165 1,62 (s, 3H), 1,91 (ddd, J = 14,0,10,4, 4,0 Hz, 1H), 2,24 (ddd, J = 14,0, 6,4, 3,6 Hz, 1H), 2,80 (ddd, J = 12,0,10,4,3,6 Hz, 1H), 2,93 (ddd, J = 12,0, 6,4, 4,0 Hz, 1H), 7,15 (ddd, J = 8,0, 2,0,1,2 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (ddd, J = 8,4,7,2,1,2 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80-7,84 (m, 2H), 7,93 (ddd, J = 8,0, 2,0,1,2 Hz), 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,38 (d, J .= 8,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,25 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
- 936
- 169-170
- 939
- d en DMSO-d6: 1,72 (3H, s), 2,11-2,05 (1H, m), 2,70-2,60 (2H, m), 3,21-3,18 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,28 (1H, c, J = 11,6, 9,2 Hz), 8,56-7,54 (2H, m), 7,69 (1H, s), 7,90-7,85 (2H, m), 10,69 (1H, s), 12,17 (1H, s a)
- 941
- 220
- 944
- amorfo 219, 256
- 946
- 1,61 (s, 3H), 1,91 (ddd, J = 14,0, 10,8, 3,6 Hz, 1H), 2,26 (ddd, J = 14,0, 6,4, 3,6 Hz, 1H), 2,77 (ddd, J = 12,4, 10,8, 3,6 Hz, 1H), 2,92 (ddd, J = 12,4, 6,4, 3,6 Hz, 1H), 7,13 (ddd, J = 8,0, 2,0, 1,2 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,72 (ddd, J = 8,0, 2,0,1,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,75 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
- 947
- 215,7 276,9
- 960
- 261,5
- 964
- 185-187
- 966
- aceite 216
- 968
- 107-109
- 970
- 1,57 (s, 3H), 1,78-1,89 (m, 1H), 2,10-2,19 (m, 1H), 2,69 (ddd, J = 11,9,10,8, 3,5 Hz, 1H), 2,83-2,91 (m, 1H), 7,15-7,35 (m, 5H) (disolvente: CDCl3)
- 971
- (DMSO) 1,49 (3H, s), 1,73-1,86 (1H, m), 2,16-2,30 (1H, m), 2,54-2,65 (1H, m), 2,923,03 (1H, m), 5,86 (2H, s), 7,04-7,18 (2H, m), 7,38-7,50 (3H, m), 7,66-7,78 (2H, m), 10,35 (1H, s), 11,84 (1H, s)
- 972
- 1,51 (3H, s) 1,91-1,95 (1H, m) 2,37 (3H, s) 3,00-3,05 (1H, m) 7,24 (1H s) 7,33 (2H, d J = 9,0 Hz) 7,66 (1H, s) 7,85 (2H, d J= 9,0 Hz) 8,03 (1H, s) 10,37 (1H, s) (disolvente: DMSO-d6)
- 974
- amorfo 219
- 978
- aceite 222
- 984
- 255,7 318,4
- 990
- 126-129
- 994
- 130-131
- Compuesto N�
- Punto de Fusión (�C) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
- 998
- amorfo 229, 290
- 1005
- 191-193
- 1006
- 88-90 2,42-2,47 (2H, m), 2,80-2,86 (2H, m), 7,78 (6H, s), 6,83 (4H, d, J = 8,9 Hz), 7,22 (4H, d, J = 8,9 Hz) (disolvente: CDCl3)
- 1008
- 125-126
- 1010
- 90-91
- 1014
- 206-210
- 1020
- 216,9 245,1
- 1028
- 105-106
- 1034
- 212,2 286,4
- 1035
- 247-251 (desc.)
- 1037
- amorfo 224, 272
- 1039
- amorfo 217 249
- 1043
- 277-281
- 1044
- (DMSO) 1,12 (3H, s), 1,60 (2H, d, J = 6,2 Hz), 1,73 (2H, d, J = 8,6 Hz), 2,65-2,90 (2H, m), 2,93-3,13 (2H, m), 5,55 (1H, s), 7,347,52 (3H, m), 7,68 (1H, s), 7,79-7,90 (3H, m)
- 1052
- 1,75 (s, 3H), 2,12-2,21 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,65-2,73 (m, 2H), 3,17-3,23 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,77 (s a, 1H), 7,92-7,99 (m, 5H), 8,47 (s a, 1H), 8,70 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 10,37 (s, 1H), 10,41 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
- 1055
- 169-170 1,56 (3H, s), 1,78-1,89(1 H; m), 2,04-2,15 (1H, m), 2,68-2,79 (1H, m), 2,86-2,95 (1H, m), 4,32 (2H, a), 6,94-7,02 (4H, m), 7,057,12 (1H, m), 7,25-7,37 (4H, m) (disolvente: CDCl3)
- 1056
- 219
- 1059
- 262-267
- 1061
- 216
- 1062
- 136-137 1,53 (3H, s), 1,76-1,88 (1H, m), 2,03-2,13 (1H, m), 2,63-2,73 (1H, m), 2,85-2,94 (1H, m), 4,35 (2H, a), 7,23-7,32 (4H, m) (disolvente: CDCl3)
- 1064
- 84-85 1,52 (3H, s), 1,73-1,89 (1H, m), 1,97-2,07 (1H, m), 2,64-2,81 (1H, m), 2,82-2,91 (1H, m),2,87 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,10 (1H, s a), 6,84 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,6 Hz) (disolvente: CDCl3)
- 1067
- 162-165
- 1068
- 132-134 230
- 1069
- 194-196
- 1074
- 324 [M+1] 248 200 207
- 1076
- amorfo . 217
- Compuesto N�
- Punto de Fusión (�C) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
- 1084
- 146-149
- 1087
- 311,2
- 1088
- amorfo 1,55 (3H, s), 1,83 (1H, ddd, J = 13,9, 10,5, 3,7), 2,09 (1H, ddd, J = 13,9, 6,6, 3,6), 2,67 (1H, ddd, J = 12,3,10,5, 3,6), 2,88 (1H, ddd, J = 12,3, 6,6, 3,7), 4,48 (2H, d, J = 6,0), 4,91 (1H, a), 6,33 (1H, dd, J = 8,8, 0,8), 7,19 (1H, d, J = 7,3, 7,23-7,30 (2H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,8, 2,8), 8,05 (1H, dd, J = 2,8,0,8) (disolvente: CDCl3) 229 318
- 1094
- 216, 322
- 1100
- 278 (desc.)
- 1107
- aceite 1,58 (3H, S), 1,90 (1H, ddd, J = 13,9, 10,1, 3,7), 2,14 (1H, ddd, J = 13,9, 6,8, 3,6), 2,69 (1H, ddd, J = 12,2, 10,1, 3,6), 2,94 (1H, ddd, J = 12,2, 6,8, 3,7), 3,81 (3H, s), 4,62 (2H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,8), 7,30 (2H, d, J = 8,8), 7,43 (1H, t, J = 7,4), 7,57 (1H, ddd. J = 7,4, 1,6, 1,2), 7,81 (1H, ddd, J = 7,6,1,6, 1,2), 7,95 (1H, t, J = 1,6) (disolvente: CDCl3) 226 284
- 1109
- 134-140
- 1110
- 109-110
- 1111
- 118-119
- 1114
- 121-124
- 1115
- 167-170 1,63 (s, 3H), 1,93 (ddd, J = 14,0, 10,4, 4,0 Hz, 1H), 2,24 (ddd, J = 14,0, 6,4, 3,6 Hz, 1H), 2,81 (ddd, J = 12,4,10,4,3,6 Hz, 1H), 2,96 (ddd, J = 12,4, 6,4, 4,0 Hz, 1H), 4,49 (a, 2 H), 7,19 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,88-7,95 (m, 2H), 8,22-8,26 (m, 2H), 9,80 (s, 1H), 9,89 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
- 1116
- aceite 220, 255, 307
- 1119
- 153-157
- 1120
- 213-214
- 1124
- 169-172 225
- 1125
- 195-198 222 256 289
- 1131
- 189-191
- 1132
- 175-180 (dec.)
- 1133
- amorfo 219, 292
- 1135
- 255-260 (desc.)
- 1139
- 140-141
- 1140
- Aceite 218
- 1142
- 182-186 (desc.)
- Compuesto N�
- Punto de Fusión (�C) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
- 1147
- 214,5 275,7
- 1150
- 221,6 279,3
- 1153
- 156-159
- 1160
- 1,64 (3H, s) 2,02-2,12 (1H, m) 2,54-2,63 (1H, m) 3,11-3,16 (1H, m) 7,28 (1H, s) 7,70 (1H, dd J = 8,1 Hz) 7,85 (1H, s) 8,04-8,17 (2H, m) 8,28 (1H s) 8,74 (1H d J = 5,1 Hz) 10,81 (1H, s) 10,96 (1H, s) (disolvente: DMSO-d6)
- 11,61
- 192-193
- 1166
- 290-295 444 [M+3] 442 [M+1] 368 366
- 1172
- 1,55 (3H, s) 1,94-2,03 (1H, m) 2,18-2,27 (1H, m) 2,32 (3H, s) 3,03-3,07 (1H, m) 7,05 (1H, s) 7,09 (1H, s) 7,14 (1H, s) 7,37 (2H, d J = 9,0 Hz) 7,66 (2H, d, J = 9,0 Hz) 10,65 (1H, s) 10,70 (1H, s) (disolvente: DMSO-d6)
- 1181
- 194-195 1,60 (3H, s), 1,81-1,93 (1H, m), 2,13-2,22 (1H, m), 2,70-2,81 (1H, m), 2,86-2,96 (1H, m), 4,36 (2H, a), 7,29-7,46(5H, m), 7,53-7,61 (4H, m) (disolvente: CDCl3)
- 1184
- 149-150
- 1185
- 225,1 280,4
- 1193
- 182-183
- 1194
- 344 [M+1] 268 209 214 261
- 1197
- 250-255 (desc.)
- 1199
- 274-283
- 1205
- aceite E 213, 273 Z 219, 275
- 1207
- 106-108
- 1211
- 1,77 (s, 3H), 1,98-2,54 (m. 2H), 2,81 (s, 3H), 2,81-2,94 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 7,03 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 10,13 (s, 1H) (disolvente: CDCl3)
- 1213
- 406 [M+1] 330 20 209 213
- Compuesto N�
- Punto de Fusión (�C) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
- 1215
- amorfo 1,64 (s, 3H), 2,07 (ddd, J = 14,1, 11,5, 3,8 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,39 (ddd, J = 14,1, 5,3, 3,5 Hz, 1H), 2,72 (ddd, J = 12,6,11,5, 3,5 Hz, 1H), 2,80 (ddd, J = 12,6, 5,3, 3,8 Hz, 1H), 3,21 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 4,58 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97-7,02 (m, 1H), 7,08-7,11 (m, 1H) (disolvente: CDCl3)
- 1216
- 305,3
- 1217
- 263-266
- 1221
- amorfo 220, 253
- 1223
- 226,3 280,4
- 1224
- d en DMSO-d11: 1,46 (3H, s), 1,83-1,77 (1H, m), 2,18-2,15 (1H, m), 2,61-2,56 (1H, m), 2,99-2,95 (1H, m), 7,08 (1H, c, J = 12,0, 8,4 Hz), 7,72-7,66 (2H, m), 7,79 (2H, d, J = 9,2) 9,67 (1H, s)
- 1228
- aceite 224
- 1230
- 232-234
- 1240
- 216,9 285,2
- 1241
- 194-195
- 1242
- d en DMSO-d21: 1,41 (3H, m), 1,75-1,68 (1H, m), 2,04-1,99 (1H, m), 2,61-2,56 (1H, m), 2,89 (4H, s), 5,75 (2H, s a), 7,07 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,25 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,75 (1H, s), 7,83 (1H, s a), 7,96 (1H, s), 8,67 (1H, s), 9,96 (1H, s)
- 1243
- amorfo 1,58 (3H, s), 2,00 (1H, ddd, J = 14,3,11,5, 3,1), 2,53 (1H, m), 2,56 (1H, m), 3,07 (1H, dt, J = 12,5, 3,1), 4,26 (2H, S), 6,47-6,56 (3H, m), 7,07-7,15 (1H, m), 7,12 (2H, t, J = 8,8), 7,39 (2H, dd, J = 8,8, 5,6), 8,76 (2H, a) (disolvente: DMSO-d6) 223 299
- 1244
- 268-288 1,68 (s, 3H), 2,11 (ddd, J = 15,2,12,0,4,0 Hz, 1H), 2,57-2,64 (m, 2H), 3,16 (dt, J = 12,0, 4,0 Hz, 1H), 7,13 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,97 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 9,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 10,68 (s, 1H), 10,92 (s, 1H) (disolvente: DMSO-d6) 219 288
- 1245
- aceite 286
- 1247
- 211
- 1255
- 242,7
- 1257
- amorfo 211
- 1258
- 352 [M+1] 228 276 301
- 1261
- 179-180
- 1262
- 278-281
- Compuesto N�
- Punto de Fusión (�C) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
- 1263
- RMN 1H (d en DMSO-d6): 1,41 (3H, s), 1,651,77 (1H, m), 1,95-2,07 (1H, m), 2,54-2,63 (1H, m), 2,84-2,94 (1H, m), 3,39-3,46 (2H, m), 3,53-3,61 (2H, m), 4,83 (1H, t, J = 5:4 Hz), 5,79 (2H, s a), 7,07 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,25 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, m), 7,87-7,93 (1H, m), 8,02 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,63 (1H, d, J = 1,2 Hz), 9,97 (1H, s). 387 [M+1]
- 1264
- RMN 1H (d en DMSO-d6): 1,41 (3H, s), 1,651,77 (1H, m), 1,95-2,07 (1H, m), 2,53-2,63 (1H, m), 2,84-2,95 (1H, m), 3,73 (8H, s), 5,79 (2H, s a), 7,09 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,26 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,757,78 (1H, m), 8,34 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,76 (1H, d, J = 1,2 Hz), 10,08 (1H, s a). 413 [M+1]
- 1265
- RMN 1H (DMSO-d6) d: 1,42 (3H, s), 1,701,76 (1H, m), 2,02-2,05 (1H, m), 2,56-2,59 (1H, m), 2,87-2,93 (2H, m), 7,07 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,23-7,26 (3H, m), 7,72-7,74 (2H, m), 7,93 (1H, s), 8,60 (1H, s), 9,99 (1H, s).
- 1266
- RMN 1H (d en DMSO-d6): 1,43 (3H, s), 1,701,81 (1H, m), 1,97-2,10 (1H, m), 2,55-2,64 (1H, m), 2,89-2,95 (1H, m), 5,84 (2H, s a), 7,17 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,33 (1H, t, J = 7,8 Hz), 9,98 (1H, d, J = 1,2 Hz), 10,01 (1H, d, J = 1,2 Hz), 10,74 (1H, s a). 369 [M+1]
- 1267
- RMN 1H (CDCl3) d: 1,82-1,91 (1H, m), 2,04 (3H, s), 2,22 (1H, ddd, J = 13,8, 5,2, 3,6 Hz), 2,67 (1H, dt, J = 16,7, 5,8 Hz), 2,80 (1H, dt, J = 12,4, 4,7 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,06 (2H, td, J = 7,8,1,2 Hz), 7,18 (1H, td, J = 7,6,1,1 Hz), 7,27 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,32 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,42-7,44 (2H, m), 7,80 (1H, dd, J = 8,0,1,9 Hz). 338 [M+1]
- 1268
- RMN 1H (CDCl3) d: 1,62 (3H, s), 1,89 (1H, t, J = 12,3 Hz), 2,27-2,30 (1H, m), 2,69-2,76 (1H, m), 2,85-2,88 (1H, m), 7,11 (1H, dd, J = 11,4, 7,7 Hz), 7,30-7,53 (2H, m), 7,63 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 6,9 Hz). 327 [M+1]
- 1269
- RMN 1H (DMSO-d6) d: 1,40 (3H, s), 1,701,73 (1H, m), 1,99-2,02 (1H, m), 2,57-2,60 (1H, m), 2,88-2,90 (1H, m), 3,29 (3H, s), 3,52 (4H, s), 5,75 (2H, s a), 7,07 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,25 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,75 (1H, s), 7,92 (1H, s a), 8,03 (1H, s), 8,64 (1H, s), 9,96 (1H, s).
- 1271
- RMN 1H (d en DMSO-d6): 1,41 (3H, s), 1,651,75 (1H, m), 1,99-2,06 (5H, m), 2,52-2,61 (1H, m), 2,85-2,93 (1H, m), 3,55 (4H, t, J = 6,6 Hz), 5,79 (2H, s a), 7,05 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,25 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,70-7,75 (1H, m), 7,73-7,77 (1H, m), 7,97 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,72 (1H, d, J = 1,2 Hz), 10,00 (1H, s). 397 [M+1]
- Compuesto N�
- Punto de Fusión (�C) RMN 1H (d) EM (m/z) UV (λmax: nm)
- 1272
- (CDCl3) 1,61 (3H, s), 1,85-1,96 (1H, m), 2,17-2,27 (1H, m), 2,69-2,79 (1H, m), 2,872,97 (1H, m), 7,17 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,38 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,48-7,74(5H, m), 8,40 (2H, d, J = 7,5 Hz)
- 1273
- RMN 1H (CDCl3) d: 1,58 (3H, s), 1,89 (1H, t, J = 11,2 Hz), 2,27 (1H, s), 2,75-2,82 (2H, m), 6,61 (1H, dd, J = 20,3, 8,4 Hz), 7,10 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 15,0, 8,8 Hz), 7,90 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,10 (1H, d, J = 3,2 Hz), 9,37 (1H, d, J = 4,9 Hz), 9,69 (1H, s). 395 [M+1]
- 1274
- RMN 1H (CDCl3) d: 1,61 (3H, s), 1,84-1,93 (1H, m), 2,30 (1H, t, J = 13,1 Hz), 2,77-2,86 (2H, m), 6,64 (1H, dd, J = 20,6, 8,6 Hz), 7,13 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,38-7,43 (1H, m), 7,93 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,13 (1H, s), 9,40 (1H, d, J = 4,9 Hz), 9,72 (1H, s). 327 [M+1]
- 1275
- RMN 1H (DMSO-d6) d: 1,40 (3H, s), 1,701,72 (1H, m), 2,01-2,04 (1H, m), 2,18 (6H, s), 2,44 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,56-2,59 (1H, m), 2,86-2,92 (1H, m), 7,06 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,25 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,71-7,73 (3H, m), 8,02 (1H, S), 8,64 (1H, s), 9,95 (1H, s).
- 1276
- RMN 1H (DMSO-d6) d: 1,70-1,73 (1H, m), 1,99-2,02 (1H, m), 2,57-2,60 (1H, m), 2,882,91 (1H, m), 3,04 (3H, s), 3,43 (3H, t, J = 6,3 Hz), 3,79-3,81 (2H, m), 5,75 (3H, s a), 7,08 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,26 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,09 (1H, s a), 8,70 (1H, s), 10,01 (1H, s).
- 1279
- RMN 1H (CDCl3) d: 1,73 (3H, s), 2,04 (1H, dt, J = 18,2, 6,5 Hz), 2,45 (1H, d, J = 13,6 Hz), 2,78 (2H, t, J = 11,8 Hz). 2,89 (2H, t, J = 11,5 Hz), 6,60 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,34 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,48 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 8,2 Hz). 328 [M+1]
- 1280
- RMN 1H (d en DMSO-d6): 1,42 (3H, s), 1,681,82 (1H, m), 2,02-2,09 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,43 (4H, t, J = 5,1 Hz), 2,53-2,61 (1H, m), 2,87-2,95 (1H, m), 3,73 (4H, t, J = 5,1 Hz), 6,01 (2H, s a), 7,07 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,26 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,73-7,78 (1H, m), 8,33 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,72 (1H, d, J = 1,2 Hz), 10,06 (1H, s). 426 [M+1]
- 1281
- RMN 1H (d en DMSO-d6): 1,40 (3H, s), 1,301,50 (2H, m), 1,69-1,76 (1H, m), 1,82-1,88 (2H, m), 2,01-2,07 (1H, m), 2,52-2,61 (1H, m), 2,86-2,94 (1H, m), 3,76-3,83 (1H, m), 4,10-4,18 (2H, m), 4,82 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,91 (2H, s a), 7,07 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,26 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,70-7,77 (2H, m), 8,33 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,70 (1H, d, J = 1,2 Hz), 10,02 (1H, s). 427 [M+1]
[Fórmula química 66]
En las fórmulas estructurales anteriores (la) a (Ih), la combinación de NR2aR2b, R3c, R3d, R5 and G (NR2aR2b, R3c, R3d, R5, G) son los siguientes compuestos.
[Fórmula química 67]
En la fórmula estructural anterior (Ii) o (Ij), el compuesto de B, el Engarce, A, R5 (B, Engarce, A, R5) son los siguientes compuestos.
[Tabla 169]
Ensayo: medición de la inhibición de la actividad !-secretasa
5 Se incubaron cero coma cinco ∀l de los compuestos de ensayo (disueltos en N,N'-dimetilsulf�xido) con 48,5 ∀l de la solución de sustrato pept�dico inactivado por fluorescencia (Biotina-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu: X = ácido #-aminon-capr�nico, Eu = criptato de europio) y 1 ∀l de proteína BACE-1 humana recombinante (R&D systems) durante 3 h a 30�C en la placa de media área de 96 pocillos (placa de color negro, Costar). El p�ptido sustrato se sintetizó por reacción con Biotina-XSEVNLDAEFRHDSGC (Peptide Institute) y Criptato TBPCOOH mono SMP (CIS bio
10 international). La concentración final del p�ptido sustrato y la proteína BACE-1 humana recombinante fue 18 nM y 7,4 nM, respectivamente. La reacción enzim�tica se realizó en tampón acetato sádico (acetato sádico 50 mM (pH 5,0), Triton X-100 al 0,008 %). Después de la reacción, se añadieron 50 ∀l de estreptavidina-XL665 a 8,0 ∀g/ml (CIS bio international) disueltos en tampón fosfato (K2HPO4-KH2PO4 150 mM (pH 7,0), Triton X-100 al 0,008 %, KF 0,8 M) a cada pocillos y se incubaron durante 1 h a 30�C. Entonces se midió la intensidad de la fluorescencia (longitud de
15 onda de excitación 320 nm, longitud de onda de emisión 620 nm y 665 nm) en cada pocillo usando el contador multimarcador Wallac 1420 (Perkin Elmer life sciences). La actividad enzim�tica se calcul� mediante cada proporción de intensidad de fluorescencia ([proporción de fluorescencia a 665 nm a la de 620 nm] x 10.000). Los valores de CI50 de los compuestos de ensayo se indicaron en la tabla 170.
20 [Tabla 170]
- Compuesto N�
- valor de CI50 (∀M)
- 1186
- 5,7
- 639
- 7,9
- 1000
- 8,0
- 246
- 2,9
- 269
- 7,0
- 1010
- 2,8
- 417
- 5,0
- 161
- 7,7
- 220
- 1,5
- 1207
- 4,0
- 998
- 4,5
- 1205
- 8,1
- 616
- 5,9
- 504
- 2,5
- 799
- 6,7
- 490
- 5,1
- 972
- 0,45
- 1160
- 0,72
- 753
- 5,6
- 786
- 0,156
- Compuesto N�
- valor de CI50 (∀M)
- 165
- 0,0394
- 1132
- 2,563
- 570
- 0,149
- 1014
- 0,165
- 731
- 0,278
- 1262
- 0,140
- 964
- 0,264
- 793
- 0,061
- 625
- 1,288
- 498
- 0,930
- 26
- 1,977
- 465
- 3,239
- 1197
- 0,912
- 395
- 1,500
- 896
- 8,497
- 660
- 4,586
- 664
- 3,642
- 176
- 1,479
- 284
- 0,229
- 912
- 0,175
- Compuesto N�
- valor de CI50 (∀M)
- 212
- 0,220
- 163
- 2,278
- 1244
- 0,130
- 52
- 10,0
- 698
- 0,165
- 96
- 0,163
- 822
- 0,243
- 739
- 0,049
- 832
- 0,222
- 897
- 0,816
- 1100
- 0,037
- 740
- 0,505
- 436
- 0,160
- 1043
- 0,027
- 1199
- 0,032
- 73
- 0,435
- 127
- 0,054
- 309
- 0,833
- 1135
- 2,296
- 1035
- 0,174
El valor de CI50 de los siguientes compuestos fue menor de 100 ∀M mediante el mismo ensayo.
25 3, 4, 6, 8, 12, 17, 18, 30, 31, 35, 36, 38, 39, 42, 43, 57, 61, 67, 67, 71, 77, 78, 80, 85, 97, 99, 105, 106, 113, 114, 115, 117, 120, 121, 125, 128, 129, 130, 134, 139, 144, 154, 157, 159, 164, 172, 175, 178, 181, 182, 186, 189, 200, 200, 201, 204, 207, 209, 211, 214, 215, 216, 228, 232, 240, 241, 243, 243, 243, 251, 255, 259, 267, 273, 275, 278, 279, 281, 282,, 293, 298, 299, 300, 302, 303, 307, 314, 319, 321, 322, 326, 328, 330, 333, 335, 339, 341, 344, 345, 346, 348, 352, 353, 357, 358, 359, 359, 359, 360, 361, 363, 369, 370, 373, 378, 380, 383, 389, 390, 393, 396, 397,
30 402, 405, 406, 409, 410, 413, 415, 426, 442, 443, 444, 451, 452, 454, 456, 463, 467, 469, 472, 472, 479, 480, 482, 482, 483, 491, 493, 497, 500, 501, 502, 509, 511, 515, 516, 517, 527, 528, 532, 542, 544, 549, 550, 551, 558, 560, 568, 569, 575, 578, 584, 586, 588, 591, 600, 607, 608, 611, 613, 618, 620, 629, 634, 634, 637, 643, 646, 652, 657, 661, 671, 677, 681, 687, 691, 708, 711, 719, 720, 723, 725, 728, 729, 730, 732, 735, 743, 746, 756, 758, 761, 770, 775, 781, 787, 788, 790, 791, 792, 796, 797, 802, 803, 804, 808, 809, 813, 816, 819, 820, 824, 833, 835, 836, 847,
850, 861, 865, 866, 871, 876, 887, 893, 894, 900, 905, 906, 908, 910, 919, 922, 928, 932, 933, 935, 936, 939, 941, 943, 944, 946, 947, 949, 959, 966, 971, 984, 986, 988, 990, 1004, 1005, 1007, 1009, 1013, 1020, 1028, 1034, 1039, 1046, 1055, 1062, 1063, 1069, 1074, 1077, 1084, 1089, 1096, 1099, 1108, 1109, 1114, 1124, 1125, 1131, 1140, 1142, 1145, 1147, 1148, 1150, 1164, 1165, 1172, 1174, 1184, 1185, 1193, 1211, 1217, 1221, 1237, 1241, 1243, 1255, 1256, 1257, 1258, 1261, 1263, 1264, 1265, 1266, 1268, 1269, 1270, 1271, 1272, 1274, etc.
Ejemplo de formulación 1
Se prepara un gránulo que contiene los siguientes ingredientes.
Ingrediente Compuesto representado por la fórmula (I) 10 mg
Lactosa 700 mg
Almidón de maíz 274 mg
HPC-L 16 mg
1000 mg
El compuesto representado por la fórmula (I) y la lactosa se pasan a través de un tamiz de malla 60. El almidón dema�z se pasa a través de un tamiz de malla 120. éstos se mezclan con una mezcladora de tipo V. A un polvo mezclado se añade solución acuosa de HPC-L (hidroxipropilcelulosa de viscosidad inferior), se amasan los materiales, se granulan (granulación por extrusi�n, diámetro de poro de 0,5 a 1 mm), y se secan. El gránulo seco resultante se pasa a través de un tamiz usando un tamiz de vibración (malla 12/60) para obtener un gránulo.
Ejemplo de formulación 2
Se prepara un gránulo para su carga en una cápsula que contiene los siguientes ingredientes.
Ingrediente Compuesto representado por la fórmula (I) 15 mg
Lactosa 90 mg
Almidón de maíz 42 mg
HPC-L 3 mg
150 mg
El compuesto representado por la fórmula (I) y la lactosa se pasan a través de un tamiz de malla 60. El almidón de maíz se pasa a través de un tamiz de malla 120. éstos se mezclan, a un polvo mezclado se añade una solución de HPC-L, se amasan los materiales, se granulan, y se secan. El gránulo seco resultante se ajusta en tamaño, 150 mg de los cuales se cargan en una cápsula de gelatina dura N� 4.
Ejemplo de formulación 3
Se prepara un comprimido que contiene los siguientes ingredientes.
Ingrediente Compuesto representado por la fórmula (I) 10 mg
Lactosa 90 mg
Celulosa microcristalina 30 mg
CMC-Na 15 mg
Estearato de magnesio 5 mg
150 mg
El compuesto representado por la fórmula (I), la lactosa, la celulosa microcristalina, la CMC-Na (sal sádica de carboximetilcelulosa) se pasan a través de un tamiz de mala 60 y se mezclan. En un polvo mezclado se mezcla el estearato de magnesio para obtener un polvo mezclado para la formación de comprimidos. El presente polvo mezclado se comprime para obtener 150 mg de un comprimido.
Ejemplo de formulación 4
Se calientan, mezclan y esterilizan los siguientes ingredientes para obtener un inyectable.
Ingrediente Compuesto representado por la fórmula (I) 3 mg
Tensioactivo no iónico 15 mg
Agua purificada para inyección 1 ml
La presente invención es útil como agente para tratar una enfermedad inducida por la producción, secreción y/o deposición de ! amiloide.
Claims (16)
- REIVINDICACIONES1. Una composición que contiene un compuesto representado por la fórmula general (I): [Fórmula química l]en la que el anillo A esun grupo carboc�clico sustituido con uno o más seleccionados entre el Grupo <X> oun grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados entre el Grupo <X>, [Fórmula química 2]15 Alq.1 es alquileno C1-C10 o alquenileno C2-C10; R0 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C15 o acilo; Xes S; R2a y R2b son cada uno independientemente20 un átomo de hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α,25 alquenilo C2-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C15, acilo, hidroxi, alcoxi C1-C15, alcoxicarbonilo C1-C15, un grupo carboc�clico y un grupo heteroc�clico, amidino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C15,30 acilo, hidroxi, alcoxi C1-C15, alcoxicarbonilo C1-C15, un grupo carboc�clico y un grupo heteroc�clico, acilo, en donde acilo es acilo C1-C10 alif�tico, carbonilo carboc�clico o carbonilo heteroc�clico, y en donde el acilo est� opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, y la parte del anillo del "carbonilo carboc�clico" y del "carbonilo heteroc�clico" est�n opcionalmente sustituidas con unoo más sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C15, el sustituyente α y alquilo C1-C15 sustituido35 con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, carbamo�lo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C15, acilo, hidroxi, alcoxi C1-C15, alcoxicarbonilo C1-C15, un grupo carboc�clico y un grupo heteroc�clico, carbamoilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C15, acilo, hidroxi, alcoxi C1-C15, alcoxicarbonilo C1-C15, un grupo carboc�clico y un grupo heteroc�clico,40 alquilsulfonilo C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, arilsulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C15 y el sustituyente α, un grupo carboc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de45 alquilo C1-C15 y el sustituyente α, o un grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C15 y el sustituyente α;R3a, R3b, R4a y R4b son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno,5 hidroxi, alquilo C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, alquenilo C2-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α,10 acilo, en donde el acilo es acilo C1-C10 alif�tico, carbonilo carboc�clico o carbonilo heteroc�clico, y en donde acilo est� opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo del grupo de sustituyentes α, y la parte de anillo del "carbonilo carboc�clico" y del "carbonilo heteroc�clico" est�n opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados entre del grupo de alquilo C1-C15, el sustituyente α y alquilo C1-C15 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de15 sustituyentes α, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C15, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C15,20 acilo, hidroxi, alcoxi C1-C15, alcoxicarbonilo C1-C15, un grupo carboc�clico y un grupo heteroc�clico, carbamo�lo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C15, acilo, hidroxi, alcoxi C1-C15, alcoxicarbonilo C1-C15, un grupo carboc�clico y un grupo heteroc�clico, un grupo carboc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C15 y el sustituyente α, o25 un grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo dealquilo C1-C15 y el sustituyente α; n es un número entero de 2; m es un número entero de 0; cada R3a, cada R3b, cada R4a y cada R4b puede ser diferente independientemente;30 R5es alquilo C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, alquenilo C2-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α,35 alquinilo C2-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, un grupo carboc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C15 y el sustituyente α, o un grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de40 alquilo C1-C15 y el sustituyente α; [Fórmula química 3] CuandoR5 y el anillo A pueden tomarse juntos para formar45 en el que cada uno de R5a y R5b son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C15;s es un número entero de 1 a 4;cada R5a y cada R5b pueden ser diferentes;"alquenilo C2-C15" es un alquenilo de cadena lineal o ramificada de un número de carbonos de 2 a 15, que tiene 50 uno o más dobles enlaces en una posición arbitraria;"alquinilo C2-C10" es un alquinilo de un número de carbonos de 2 a 10, que tiene uno o más triples enlaces en unaposici�n arbitraria;"cicloalquenilo" es un grupo que tiene uno o más dobles enlaces en una posición arbitraria en un anillo delcicloalquilo; "sustituyente α" es el grupo de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C15, hidroxi alcoxi C1-C15, alcoxi C1-C15 alcoxi C1-C15, acilo, aciloxi, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C15, amino, acilamino, alquilamino C1-C15, alquiltio C1-C15, carbamo�lo, alquilcarbamo�lo C1-C15, hidroxi alquilcarbamo�lo C1-C15, sulfamo�lo, alquilsulfamo�lo C1-C15, alquilsulfinilo C1- C15, ciano, nitro, arilo y grupo heteroc�clico; "Grupo <X>" es
- (A)
- el sustituyente α;
- (B)
- alquilo C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α;
- (C)
- amino alquilo C1-C15 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α;
- (D)
- hidroxiimino alquilo C1-C15;
- (E)
- alcoxiimino C1-C15 alquilo C1-C15;
- (F)
- alquenilo C2-C15, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α;
- (G)
- alquinilo C2-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α;
- (H)
- alcoxi C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α;
- (I)
- alquiltio C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α;
- (J)
- alquilamino C1-C15 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α;
- (K)
- alquilsulfonilo C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α',
- (L)
- arilo alcoxicarbonilo C1-C15, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15;
- (M)
- acilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α;
- (N)
- cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15;
- (O)
- alquilsulfinilo C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α;
- (P)
- sulfamo�lo;
- (Q)
- arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15;
- (R)
- grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15;
- (S)
- ariloxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15;
- (T)
- oxi heteroc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15;
- (U)
- ariltio opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15;
- (V)
- tio heteroc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15;
- (W)
- arilamino opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15;
- (X)
- amino heteroc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15;
- (Y)
- arilo alquilamino C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido, y alquilo C1-C15;
- (Z)
- alquilamino C1-C15 heteroc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15; (AA) alquilo C1-C15 sulfamo�lo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α; (AB) aril sulfamo�lo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15; (AC) sulfamo�lo heteroc�clico, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15; (AD) arilsulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15; (AE) sulfonilo heteroc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15; (AF) aril carbamo�lo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15; (AG) carbamo�lo heteroc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15;
(AH) arilo alquilcarbamo�lo C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15; (AI) alquilcarbamo�lo C1-C15 heteroc�clico, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15;5 (AJ) ariloxicarbonilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15; (AK) oxicarbonilo heteroc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15; (AL) alquilendioxi C1-C10 opcionalmente sustituido con halógeno;10 (AM) oxo; (AN) azido; y (AO)opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α; Q4 es alquileno C1-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α o alquenileno C2-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α;20 W1 y W2 son cada uno independientemente O o S; W3es O, So NR12;R12es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C15, hidroxi alquilo C1-C15, alcoxi C1-C15 alquilo C1-C15, alcoxicarbonilo C1-C15 alquilo C1-C15, grupo alquilo C1-C15 carboc�clico o acilo; R14 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C15;25 el anillo B es un grupo carboc�clico o un grupo heteroc�clico, estando el grupo carboc�clico y el grupo heteroc�clico opcionalmente sustituidos con al menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en(a) un sustituyente α;(b) alquilo C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de 30 sustituyentes α;(c) amino alquilo C1-C15 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de lossustituyentes α;- (d)
- hidroxiimino alquilo C1-C15;
- (e)
- alcoxiimino C1-C15 alquilo C1-C15;
- (f)
- alquenilo C2-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de los sustituyentes α;
- (g)
- alquinilo C2-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de los sustituyentes α;
- (h)
- alcoxi C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de los sustituyentes α;
- (i)
- alquiltio C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de los sustituyentes α;
- (j)
- alquilamino C1-C15 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de los sustituyentes α;
- (k)
- alquilsulfonilo C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de los sustituyentes α;
- (l)
- aril alcoxicarbonilo C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α y alquilo C1-C15;
- (m)
- acilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de los sustituyentes α;
- (n)
- alquilsulfonilo C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de los sustituyentes α;
- (o)
- sulfamo�lo;
- (p)
- alquilo C1-C15 sulfamo�lo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α;
- (q)
- cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15;
- (r)
- arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15;
- (s)
- grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15;
- (t)
- ariloxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15;
- (u)
- oxi heteroc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15;
- (v)
- ariltio opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15;
- (w)
- tio heteroc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15;
- (x)
- arilamino opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15;
- (y)
- amino heteroc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15;
- (z)
- aril alquilamino C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15; (aa) alquilamino heteroc�clico C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15; (ab) arilsulfamo�lo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15; (ac) sulfamo�lo heteroc�clico, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15; (ad) arilsulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15; (ae) sulfonilo heteroc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15; (af) arilcarbamo�lo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15; (ag) carbamo�lo heteroc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15; (ah) aril alquilcarbamo�lo C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15; (ai) alquilcarbamo�lo C1-C15 heteroc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15; (aj) ariloxi carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15; (ak) oxicarbonilo heteroc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azido y alquilo C1-C15; (al) alquilendioxi C1-C10 opcionalmente sustituido con halógeno; y
(am) oxo;Alq.2 es alquilo C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α; y 5 p es un número entero de 1 o 2;su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo para su uso en la prevención y/o e� tratamiento de demencia de tipo Alzheimer (enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer), síndrome de Down, alteración de la memoria, enfermedad de priones (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob), alteración cognitiva leve (MCI),10 hemorragia cerebral hereditaria tipo Dutch con amiloidosis, angiopat�a amiloide cerebral, otro tipo de demencia degenerativa, demencia mixta con tipo Alzheimer y vascular, demencia con enfermedad de Parkinson, demencia con parálisis supranuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, enfermedad de Alzheimer con enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, degeneración macula relacionada con la edad, enfermedad de Parkinson, angiopat�a amiloide. -
- 2.
- Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en el que E es un enlace.
-
- 3.
- Un compuesto representado por la fórmula general (I):
20 [Fórmula química 4]en la que cada uno de los símbolos es igual que los descritos en la reivindicación 1, con la condición de que se excluyan los compuestos:25 ii) en la que R2a es un átomo de hidrógeno, R2b es un átomo de hidrógeno o acetilo, R6 es metilo y el anillo A es 4-metoxifenilo; iii) en la que R2a es un átomo de hidrógeno, R2b es un átomo de hidrógeno o acetilo, R5 es etilo y el anillo A es 3,4-dimetoxifenilo; v) en la que R2a y R2b son un átomo de hidrógeno, R5 y el anillo A se toman juntos para formar30 [Fórmula química 5]en la que Me es metilo y cada uno de los símbolos es igual a como se ha descrito anteriormente; ysu sal farmac�uticamente aceptable o un solvato del mismo. 35 - 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el queR2a es un átomo de hidrógeno; R2b es un átomo de hidrógeno,40 alquilo C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, acilo , en donde acilo es acilo alif�tico C1-C10, carbonilo carboc�clico o carbonilo heteroc�clico, y en donde el acilo est� opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, y el anillo del "carbonilo carboc�clico" y del "carbonilo heteroc�clico" est� opcionalmente sustituido con uno o más45 sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C15, el sustituyente α y alquilo C1-C15 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de los sustituyentes α, alquilsulfonilo C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, oamidino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C15, acilo, hidroxi, alcoxi C1-C15, alcoxicarbonilo C1-C15, un grupo carboc�clico y un grupo heteroc�clico,su sal farmac�uticamente aceptable o un solvato del mismo. 5
- 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que NR2aR2b se representa por la fórmula: [Fórmula química 6]10 R6, R7 y R8 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C15 o acilo;Y es alquileno C1-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, alquenileno C2-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, o alquinileno C2-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α;15 Zes O o S;su sale farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo.
-
- 6.
- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que el anillo A es fenilo sustituido 20 con uno o más seleccionados entre Grupo <X>,
su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo. -
- 7.
- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que el anillo A se representa 25 mediante la fórmula:
[Fórmula química 7]30 R11es G; G es el Grupo <A>, Grupo <B>, Grupo <C>, Grupo <D>, Grupo <E>, Grupo <F>, Grupo <G> o Grupo <H>, en el que el Grupo <A>, Grupo <B>, Grupo <C>, Grupo <D>, Grupo <E>, Grupo <F>, Grupo <G> y el Grupo <H> son los siguientes:35 Grupo <A> halógeno, hidroxi, ciano, nitro, mercapto, alquilo C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, hidroxiimino y alcoxiimino C1-C15, alcoxi C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de40 sustituyentes α, alquenilo C2-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo desustituyentes α, alquinilo C2-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, acilo, en donde el acilo es acilo alif�tico C1-C10, carbonilo carboc�clico o carbonilo heteroc�clico, y en donde el acilo est� opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, y la parte de anillo del "carbonilo carboc�clico" y del "carbonilo heteroc�clico" est�n opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C15, el sustituyente α y alquilo C1-C15 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, aciloxi, en donde el aciloxi es aciloxi alif�tico C1-C10, carboniloxi carboc�clico o carboniloxi heteroc�clico, y en donde el aciloxi est� opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, y la parte de anillo del "carboniloxi carboc�clico" y del "carboniloxi heteroc�clico" est�n opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C15, el sustituyente α, y alquilo C1-C15 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C15, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, alcoxicarboniloxi C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, ariloxicarboniloxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C15 y el sustituyente α, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C15, acilo, hidroxi, alcoxi C1-C15, alcoxicarbonilo C1-C15, un grupo carboc�clico y un grupo heteroc�clico, carbamo�lo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C15, acilo, hidroxi, alcoxi C1-C15, alcoxicarbonilo C1-C15, un grupo carboc�clico y un grupo heteroc�clico, carbamoiloxi opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C15, acilo, hidroxi, alcoxi C1-C15, alcoxicarbonilo C1-C15, un grupo carboc�clico y un grupo heteroc�clico, alquiltio C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, ariltio opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C15 y el sustituyente α, alquilsulfonilo C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, arilsulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, azida y alquilo inferior, alquilsulfinilo C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, arilsulfinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C15 y el sustituyente α, alquilsulfoniloxi C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, sulfamo�lo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, un grupo carboc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C15 y el sustituyente α, oxi carboc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de C1-C15 alquilo y el sustituyente α, grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C15 y el sustituyente α, o oxi heteroc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de C1-C15 alquilo y el sustituyente α;Grupo <B> uno de los siguientes (i), (ii), (iv), (vi), (viii) y (x): en las que cada uno de Q1 es alquileno C1-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α;5 Q2 y Q3 son cada uno independientemente un enlace, alquileno C1-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α o alquenileno C2-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α; W1 y W2 son cada uno independientemente O o S; W3es O, S o NR12;10 R12 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C15, hidroxi alquilo C1-C15, alcoxi C1-C15 alquilo C1-C15, C1-C15 alcoxicarbonilo alquilo C1-C15, alquilo C1-C15 carboc�clico o acilo; y el anillo B es un grupo carboc�clico o un grupo heteroc�clico, estando el grupo carboc�clico y un grupo heteroc�clico opcionalmente sustituidos con al menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en (a) a (am) de la Reivindicación 1;15 Grupo <C> uno de los siguientes (iii), (v), (vii), (ix) y (xii)20 en las que cada uno de Q2 es alquileno C1-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α; Q1 y Q3 son cada uno independientemente un enlace, alquileno C1-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α o alquenileno C2-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α;25 W1 y W2 son cada uno independientemente O o S; W3es O, S o NR12;R12es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C15, hidroxi alquilo C1-C15, alcoxi C1-C15 alquilo C1-C15, alcoxicarbonilo C1-C15 alquilo C1-C15, alquilo C1-C15 carboc�clico o acilo; p es un número entero de 1 o 2; y30 el anillo B es un grupo carboc�clico o un grupo heteroc�clico, estando el grupo carboc�clico y el grupo heteroc�clico opcionalmente sustituidos con al menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en (a) a (am) en la Reivindicación 1; y R14 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C15; Grupo <D>uno de los siguientes (iii), (v), (vi) y (xi)en las que cada uno de Q1, Q2 y Q4 es independientemente alquileno C1-C10 opcionalmente sustituido con uno om�s sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α; cada Q3 es independientemente un enlace, alquileno C1-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, o alquenileno C2-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α;10 W1es O o S; W3es O; S o NR12;R12es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C15, hidroxi alquilo C1-C15, alcoxi C1-C15 alquilo C1-C15, alcoxicarbonilo C1-C15 alquilo C1-C15, alquilo C1-C15 carboc�clico o acilo; y el anillo B es un grupo carboc�clico o un grupo heteroc�clico,15 estando el grupo carboc�clico y el grupo heteroc�clico opcionalmente sustituidos con al menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en (a) a (am) en la Reivindicación 1;Grupo <E>uno de los siguientes (i), (ii), (iv), (vi), (viii) y (x):en la que cada uno de Q1 es alquenileno C2-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentesseleccionados entre el grupo de sustituyentes α; Q2 y Q3 son cada uno independientemente un enlace, alquileno C1-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α o alquenileno C2-C10 opcionalmente sustituido con25 uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α; W1 y W2 son cada uno independientemente O o S; W3es O, S o NR12;R12es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C15, hidroxi alquilo C1-C15, alcoxi C1-C15 alquilo C1-C15, alcoxicarbonilo C1-C15 alquilo C1-C15, alquilo C1-C15 carboc�clico o acilo;30 el anillo B es un grupo carboc�clico o un grupo heteroc�clico, estando el grupo carboc�clico y el grupo heteroc�clico opcionalmente sustituidos con al menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en (a) a (am) en la Reivindicación 1;Grupo <F> uno de los siguientes (iii), (v), (vii) y (ix):en las que Q2 es alquenileno C2-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre5 el grupo de sustituyentes α; Q1 y Q3 son cada uno independientemente un enlace, alquileno C1-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α o alquenileno C2-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α; W1 y W2 son cada uno independientemente O o S;10 W3es O,S o NR12;R12es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C15, hidroxi alquilo C1-C15, alcoxi C1-C15 alquilo C1-C15, alcoxicarbonilo C1-C15 alquilo C1-C15, alquilo C1-C15 carboc�clico o acilo; p es un número entero de 1 o 2; y el anillo B es un grupo carboc�clico o un grupo heteroc�clico,15 estando el grupo carboc�clico y el grupo heteroc�clico opcionalmente sustituidos con al menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en (a) a (am) en la Reivindicación l;Grupo <G>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α; W1es O o S; 25 W3es O,S o NR12;R12es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C15, hidroxi alquilo C1-C15, alcoxi C1-C15 alquilo C1-C15, alcoxicarbonilo C1-C15 alquilo C1-C15, alquilo C1-C15 carboc�clico o acilo; Alq.2 es alquilo C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α;30 pes un número entero de 1o2; yel anillo B es un grupo carboc�clico o un grupo heteroc�clico, estando el grupo carboc�clico y el grupo heteroc�clico opcionalmente sustituidos con al menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en (a) a (am) en la Reivindicación 1;Grupo <H>10 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α; W3es O, S o NR12;R12es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C15, hidroxi alquilo C1-C15, alcoxi C1-C15 alquilo C1-C15, alcoxicarbonilo C1-C15 alquilo C1-C15, alquilo C1-C15 carboc�clico o acilo; Alq.2 es alquilo C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de15 sustituyentes α; y el anillo B es un grupo carboc�clico o un grupo heteroc�clico, estando el grupo carboc�clico y el grupo heteroc�clico opcionalmente sustituidos con al menos un uno seleccionado entre el grupo que consiste en (a) a (am) en la Reivindicación 1; cada G puede ser diferente independientemente;20 su sal farmac�uticamente aceptable o un solvato del mismo.25 R11 es el Grupo <A>; G se representa por la fórmula: [Fórmula química 8]Q1, Q2 y Q3 son cada uno independientemente un enlace, alquileno C1-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, o alquenileno C2-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α; Q4 es alquileno C1-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α o alquenileno C2-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α; W1 yW2 son cada uno independientemente O o S; W3es O, S o NR12;R12es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C15, hidroxi alquilo C1-C15, alcoxi C1-C15 alquilo C1-C15, alcoxicarbonilo C1-C15 alquilo C1-C15, alquilo C1-C15 carboc�clico o acilo; R14 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C15; el anillo B es un grupo carboc�clico o un grupo heteroc�clico, estando el grupo carboc�clico y el grupo heteroc�clico opcionalmente sustituidos con al menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en (a) a (am) en la Reivindicación 1; Alq.2 es alquilo C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α; p es 1 o 2; si existen varios W1, varios W3 y varios R12, pudiendo ser cada uno independientemente diferente, su sal farmac�uticamente aceptable o un solvato del mismo. - 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el anillo B es arilo o heteroarilo, estando el arilo y el heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste enhal�geno, hidroxi, alquilo C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, alcoxi C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo desustituyentes α, acilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C15, acilo, hidroxi, alcoxi C1-C15, alcoxicarbonilo C1-C15, un grupo carboc�clico y un grupo heteroc�clico,5 ciano, carbamo�lo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C15, acilo, hidroxi, alcoxi C1-C15, alcoxicarbonilo C1-C15, un grupo carboc�clico y un grupo heteroc�clico, grupo carboc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de C1-C15 alquilo y el sustituyente α,10 oxi carboc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de C1-C15 alquilo y el sustituyente α, y grupo heteroc�clico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de C1-C15 alquilo y el sustituyente α15 su sal farmac�uticamente aceptable o un solvato del mismo.
-
- 10.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que G se representa mediante la fórmula:
-
- 11.
- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que el anillo A se representa
mediante la siguiente fórmula:G esel anillo B es fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, benzotiadiazolilo o benzotienilo, estando el fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, benzotiadiazolilo y benzotienilo opcionalmente sustituidos con al menos uno seleccionado entre el grupo que consiste en (a) a (am) en la Reivindicación 1, y los otros símbolos son igual a como se han definido en la Reivindicación 1; R9 o R10 es un átomo de hidrógeno; y el otro es un átomo de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C15, ciano, nitro, alcoxi C1-C15, amino, carbamo�lo, alquilsulfonilo C1-C15, un grupo carboc�clico o un grupo heteroc�clico. -
- 12.
- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 11, en el que R5 es alquilo C1 a C3, su sal farmac�uticamente aceptable o un solvato del mismo.
-
- 13.
- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 11, en el que R5 es metilo, su sal farmac�uticamente aceptable o un solvato del mismo.
-
- 14.
- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 13, en el que R3a y R3b son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, alcoxi C1-C15 opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes α, o arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de alquilo C1-C15 y el sustituyente α, su sal farmac�uticamente aceptable o un solvato del mismo. -
- 15.
- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 13, en el que la totalidad de R3a y la totalidad de R3b son átomos de hidrógeno, su sal farmac�uticamente aceptable o un solvato del mismo.
-
- 16.
- Una composición farmacéutica que contiene el compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 15, su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo como ingrediente activo.
-
- 17.
- Una composición que contiene el compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 15, su sal farmac�uticamente aceptable, o un solvato del mismo para su uso en la prevención y/o el tratamiento de demencia de tipo Alzheimer (enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer), síndrome de Down, alteración de la memoria, enfermedad de priones (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob), alteración cognitiva leve (MCI), hemorragia cerebral hereditaria tipo Dutch con amiloidosis, angiopat�a amiloide cerebral, otro tipo de demencia degenerativa, demencia mixta con tipo Alzheimer y vascular, demencia con enfermedad de Parkinson, demencia con parálisis supranuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, enfermedad de Alzheimer con enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad de Parkinson, angiopat�a amiloide.
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| US8552197B2 (en) | 2009-11-12 | 2013-10-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Sorafenib ethylsulfonate salt, process for preparation and use |
| CN102686584A (zh) * | 2009-11-13 | 2012-09-19 | 盐野义制药株式会社 | 具有氨基连接基的氨基噻嗪或氨基噁嗪衍生物 |
| WO2011070781A1 (ja) | 2009-12-09 | 2011-06-16 | 塩野義製薬株式会社 | 置換アミノチアジン誘導体 |
| WO2011071057A1 (ja) * | 2009-12-09 | 2011-06-16 | 塩野義製薬株式会社 | 含硫黄複素環誘導体を含有するアルツハイマー症の治療用または予防用医薬組成物 |
| US7964594B1 (en) * | 2009-12-10 | 2011-06-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amino oxazine derivatives |
| UA103272C2 (uk) * | 2009-12-11 | 2013-09-25 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | 2-аміно-5,5-дифтор-5,6-дигідро-4h-оксазини як інгібітори bace1 і/або bace2 |
| JPWO2011071109A1 (ja) | 2009-12-11 | 2013-04-22 | 塩野義製薬株式会社 | アミノ基を有する縮合ヘテロ環化合物 |
| EP2511268B2 (en) | 2009-12-11 | 2021-02-17 | Shionogi & Co., Ltd. | Oxazine derivative |
| EP2518059A4 (en) * | 2009-12-24 | 2013-05-29 | Shionogi & Co | 4-AMINO-1,3-THIAZINE OR OXAZINE DERIVATIVE |
| SG181431A1 (en) * | 2009-12-31 | 2012-07-30 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders |
| WO2011106414A1 (en) | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Dillard Lawrence W | Inhibitors of beta-secretase |
| EP2547685A1 (en) | 2010-03-15 | 2013-01-23 | Amgen Inc. | Spiro-tetracyclic ring compounds as beta - secretase modulators |
| US8497264B2 (en) | 2010-03-15 | 2013-07-30 | Amgen Inc. | Amino-oxazines and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
| US8673894B2 (en) * | 2010-05-07 | 2014-03-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2,5,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-3-ylamine or 2,3,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-5-ylamine compounds |
| AU2011265047B2 (en) | 2010-06-07 | 2014-10-23 | Novomedix, Llc | Furanyl compounds and the use thereof |
| KR101730937B1 (ko) * | 2010-06-09 | 2017-04-27 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 베타-세크레타아제(ｂａｃｅ) 저해제로 유용한 5,6-디하이드로-2ｈ-[1,4]옥사진-3-일-아민 유도체 |
| ES2442905T3 (es) | 2010-07-13 | 2014-02-14 | Novartis Ag | Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurólógicos |
| US8921363B2 (en) | 2010-08-05 | 2014-12-30 | Amgen Inc. | Derivatives of 1 H-isoindol-3-amine, 1 H-iso-aza-indol-3amine, 3,4-dihydroisoquinolin-1-amine, and 1,4-dihydroisoquinolin-3-amine as beta-secretase inhibitors |
| CN103261199A (zh) * | 2010-10-29 | 2013-08-21 | 盐野义制药株式会社 | 萘啶衍生物 |
| JP5766198B2 (ja) * | 2010-10-29 | 2015-08-19 | 塩野義製薬株式会社 | 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体 |
| EP2643299B1 (en) | 2010-11-22 | 2016-06-22 | Noscira, S.A. | Bipyridine sulfonamide derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases or conditions |
| EP2643325A1 (en) | 2010-11-23 | 2013-10-02 | Amgen Inc. | Spiro-amino-imidazolone and spiro-amino-dihydro-pyrimidinone compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
| EA022409B1 (ru) | 2010-12-22 | 2015-12-30 | Янссен Фармацевтика Нв | Производные 5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-иламина, пригодные в качестве ингибиторов бета-секретазы (васе) |
| GB201100181D0 (en) | 2011-01-06 | 2011-02-23 | Eisai Ltd | Fused aminodihydrothiazine derivatives |
| US8524897B2 (en) * | 2011-01-12 | 2013-09-03 | Novartis Ag | Crystalline oxazine derivative |
| BR112013017779A2 (pt) * | 2011-01-12 | 2016-10-11 | Novartis Ag | derivados de oxazina e seu uso no tratamento de distúrbios neurológicos |
| EP2663561B1 (en) | 2011-01-13 | 2016-03-16 | Novartis AG | Novel heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders |
| GB201101140D0 (en) | 2011-01-21 | 2011-03-09 | Eisai Ltd | Fused aminodihydrothiazine derivatives |
| SG191710A1 (en) | 2011-01-21 | 2013-08-30 | Eisai R&D Man Co Ltd | Methods and compounds useful in the synthesis of fused aminodihydrothiazine derivatives |
| GB201101139D0 (en) * | 2011-01-21 | 2011-03-09 | Eisai Ltd | Fused aminodihydrothiazine derivatives |
| US8399459B2 (en) * | 2011-02-02 | 2013-03-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,4 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
| EP2673279A1 (en) | 2011-02-07 | 2013-12-18 | Amgen Inc. | 5-amino-oxazepine and 5-amino-thiazepane compounds as beta-secretase antagonists and methods of use |
| US8404680B2 (en) * | 2011-02-08 | 2013-03-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | N-[3-(5-amino-3,3a,7,7a-tetrahydro-1H-2,4-dioxa-6-aza-inden-7-yl)-phenyl]-amides as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
| WO2012112462A1 (en) | 2011-02-15 | 2012-08-23 | Amgen Inc. | Spiro-amino-imidazo-fused heterocyclic compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
| US8815841B2 (en) * | 2011-02-18 | 2014-08-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,4-Oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
| HUE026338T2 (en) | 2011-03-01 | 2016-05-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Beta-secretase (BACE) inhibitors 6,7-dihydro-pyrazolo [1,5-a] pyrazin-4-ylamine derivatives |
| US9067924B2 (en) * | 2011-03-04 | 2015-06-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,4 thiazepines/sulfones as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
| AU2012224632B2 (en) | 2011-03-09 | 2016-06-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3,4-dihydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1-ylamine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (BACE) |
| US8877744B2 (en) * | 2011-04-04 | 2014-11-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,4-Oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
| EP2694489B1 (en) | 2011-04-07 | 2017-09-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | C5-c6 oxacyclic-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use |
| WO2012138590A1 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrrolidine-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use |
| US8754075B2 (en) * | 2011-04-11 | 2014-06-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,3-oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
| MX2013011947A (es) | 2011-04-13 | 2014-01-16 | Merck Sharp & Dohme | Iminotiazinas 5-sustituidas y sus monoxidos y dioxidos como inhibidores de la enzima que encinde la proteina precursora amiloide en el sitio beta, composiciones y su uso. |
| CN103596939A (zh) * | 2011-04-13 | 2014-02-19 | 默沙东公司 | 作为bace抑制剂的5-取代的亚氨基噻嗪类及其单和二氧化物、组合物及其应用 |
| EP2703401A4 (en) | 2011-04-26 | 2014-12-03 | Shionogi & Co | PYRIDINE DERIVATIVE AND BACE-1 HEMMER THEREOF |
| WO2012147763A1 (ja) | 2011-04-26 | 2012-11-01 | 塩野義製薬株式会社 | オキサジン誘導体およびそれを含有するｂａｃｅ１阻害剤 |
| US8785436B2 (en) * | 2011-05-16 | 2014-07-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,3-oxazines as BACE 1 and/or BACE2 inhibitors |
| AR086539A1 (es) | 2011-05-24 | 2014-01-08 | Bristol Myers Squibb Co | COMPUESTOS PARA LA REDUCCION DE LA PRODUCCION DE b-AMILOIDE |
| US8604024B2 (en) * | 2011-05-24 | 2013-12-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds for the reduction of beta-amyloid production |
| US9079919B2 (en) * | 2011-05-27 | 2015-07-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Spiro-[1,3]-oxazines and spiro-[1,4]-oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
| BR112013031098A2 (pt) * | 2011-06-07 | 2016-12-06 | Hoffmann La Roche | halogeno-alquil-1,3 oxazinas como inibidores de bace1 e/ou bace2 |
| MX2013014007A (es) * | 2011-06-07 | 2014-03-12 | Hoffmann La Roche | [1,3] oxazinas. |
| US8927535B2 (en) * | 2011-07-06 | 2015-01-06 | Hoffman-La Roche Inc. | Cyclopropyl-fused-1,3-thiazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
| AU2012298983A1 (en) | 2011-08-22 | 2014-02-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-spiro-substituted iminothiazines and their mono-and dioxides as BACE inhibitors, compositions and their use |
| UY34278A (es) | 2011-08-25 | 2013-04-05 | Novartis Ag | Derivados novedosos de oxazina y su uso en el tratamiento de enfermedades |
| JP2014526560A (ja) | 2011-09-21 | 2014-10-06 | アムジエン・インコーポレーテツド | β‐セクレターゼ調節因子としてのアミノオキサジン化合物およびアミノジヒドロチアジン化合物および使用方法 |
| MX2014004479A (es) * | 2011-10-13 | 2014-08-01 | Novartis Ag | Derivados de oxazina novedosos y su uso en el tratamiento de enfermedades. |
| AR089781A1 (es) * | 2012-01-26 | 2014-09-17 | Hoffmann La Roche | Fluorometil-5,6-dihidro-4h-[1,3]oxazinas |
| TWI557112B (zh) | 2012-03-05 | 2016-11-11 | 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | β－分泌酶抑制劑 |
| US8338413B1 (en) | 2012-03-07 | 2012-12-25 | Novartis Ag | Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders |
| WO2013142613A1 (en) * | 2012-03-20 | 2013-09-26 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Spirocyclic dihydro-thiazine and dihydro-oxazine bace inhibitors, and compositions and uses thereof |
| WO2013182638A1 (en) * | 2012-06-08 | 2013-12-12 | H. Lundbeck A/S | 2 -aminothiazinylheteroaryls as bace1 inhibitors for the treatment alzheimer's disease |
| TW201422592A (zh) | 2012-08-27 | 2014-06-16 | Boehringer Ingelheim Int | β－分泌酶抑制劑 |
| US9290477B2 (en) | 2012-09-28 | 2016-03-22 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of β-secretase |
| WO2014059185A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Amgen Inc. | Amino - dihydrothiazine and amino - dioxido dihydrothiazine compounds as beta-secretase antagonists and methods of use |
| US9416129B2 (en) | 2012-10-17 | 2016-08-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tricyclic substituted thiadiazine dioxide compounds as BACE inhibitors, compositions and their use |
| US9422277B2 (en) | 2012-10-17 | 2016-08-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tricyclic substituted thiadiazine dioxide compounds as BACE inhibitors, compositions and their use |
| US9540359B2 (en) | 2012-10-24 | 2017-01-10 | Shionogi & Co., Ltd. | Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having BACE1 inhibitory activity |
| WO2014078314A1 (en) | 2012-11-15 | 2014-05-22 | Amgen Inc. | Amino-oxazine and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
| EP2931731A1 (en) | 2012-12-11 | 2015-10-21 | Pfizer Inc. | Hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds as inhibitors of bace1 |
| EP2931284B1 (en) | 2012-12-14 | 2017-08-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bace inhibitors of iminothiadiazine dioxides |
| EP2935256B1 (en) * | 2012-12-19 | 2018-01-24 | Bristol-Myers Squibb Company | 4,6-diarylaminothiazines as bace1 inhibitors and their use for the reduction of beta-amyloid production |
| US9489013B2 (en) | 2012-12-20 | 2016-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | C6-azaspiro iminothiadiazine dioxides as bace inhibitors, compositions, and their use |
| CN104870000A (zh) | 2012-12-20 | 2015-08-26 | 默沙东公司 | 作为bace抑制剂的c5,c6氧杂环稠合的亚胺基噻嗪二氧化物化合物,组合物及其用途 |
| EP2934534B1 (en) | 2012-12-21 | 2017-12-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | C5-spiro iminothiadiazine dioxides as bace inhibitors |
| WO2014125394A1 (en) | 2013-02-13 | 2014-08-21 | Pfizer Inc. | HETEROARYL-SUBSTITUTED HEXAHYDROPYRANO [3,4-d][1,3] THIAZIN-2-AMINE COMPOUNDS |
| US9233981B1 (en) | 2013-02-15 | 2016-01-12 | Pfizer Inc. | Substituted phenyl hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds |
| JP6389830B2 (ja) | 2013-03-01 | 2018-09-12 | アムジエン・インコーポレーテツド | ベータ−セクレターゼ阻害剤としてのパーフルオロ化５，６−ジヒドロ−４ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン化合物および使用方法 |
| US9085576B2 (en) | 2013-03-08 | 2015-07-21 | Amgen Inc. | Perfluorinated cyclopropyl fused 1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use |
| TWI593692B (zh) | 2013-03-12 | 2017-08-01 | 美國禮來大藥廠 | 四氫吡咯并噻嗪化合物 |
| LT2968316T (lt) | 2013-03-13 | 2019-10-25 | Forma Therapeutics Inc | 2-hidroksi-1-{4-[(4-fenilfenil)karbonil]piperazin-1-il}etan-1-ono dariniai ir susiję junginiai, kaip riebalų rūgšties sintazės (fasn) inhibitoriai, skirti vėžio gydymui |
| KR102243133B1 (ko) | 2013-06-12 | 2021-04-22 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 베타-세크레타제(bace) 저해제로서의 4-아미노-6-페닐-6,7-디하이드로[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 유도체 |
| US9834559B2 (en) | 2013-06-12 | 2017-12-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-Amino-6-phenyl-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-3(2H)-one derivatives as inhibitors of beta-secretase (BACE) |
| ES2697684T3 (es) | 2013-06-12 | 2019-01-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 4-amino-6-fenil-5,6-dihidroimidazo[1,5 a]pirazina como inhibidores de beta-secretasa (BACE) |
| JO3318B1 (ar) | 2013-06-18 | 2019-03-13 | Lilly Co Eli | مثبطات bace |
| US9096615B2 (en) | 2013-07-30 | 2015-08-04 | Amgen Inc. | Bridged bicyclic amino thiazine dioxide compounds as inhibitors of beta-secretase and methods of use thereof |
| WO2015095104A1 (en) | 2013-12-18 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Iminothiadiazepane dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use |
| WO2015094930A1 (en) * | 2013-12-18 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | C-6 spirocarbocyclic iminothiadiazine dioxides as bace inhibitors, compositions, and their use |
| GB201401886D0 (en) | 2014-02-04 | 2014-03-19 | Lytix Biopharma As | Neurodegenerative therapies |
| EA030085B1 (ru) | 2014-04-10 | 2018-06-29 | Пфайзер Инк. | 2-АМИНО-6-МЕТИЛ-4,4a,5,6-ТЕТРАГИДРОПИРАНО[3,4-d][1,3]ТИАЗИН-8a(8H)-ИЛ-1,3-ТИАЗОЛ-4-ИЛ АМИДЫ |
| TW201623295A (zh) | 2014-04-11 | 2016-07-01 | 塩野義製藥股份有限公司 | 具有ｂａｃｅ１抑制活性之二氫噻及二氫衍生物 |
| WO2016022724A1 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-11 | Amgen Inc. | Cyclopropyl fused thiazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use |
| KR20170095881A (ko) | 2014-12-18 | 2017-08-23 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 베타―세크레타제의 ２,３,４,５―테트라히드로피리딘―６―아민 및 ３,４―디히드로―２ｈ―피롤―５―아민 화합물 억제제 |
| WO2016118404A1 (en) * | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Iminothiadiazine dioxides bearing an amine-linked substituent as bace inhibitors, compositions, and their use |
| CN107257795A (zh) * | 2015-03-19 | 2017-10-17 | 伊莱利利公司 | 选择性bace1抑制剂 |
| CA2979905A1 (en) * | 2015-04-21 | 2016-10-27 | Allgenesis Biotherapeutics, Inc. | Compounds and their use as bace1 inhibitors |
| US10246429B2 (en) | 2015-08-06 | 2019-04-02 | Amgen Inc. | Vinyl fluoride cyclopropyl fused thiazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use |
| JP2018534251A (ja) | 2015-09-24 | 2018-11-22 | ファイザー・インク | Ｂａｃｅ阻害剤として有用なｎ−［２−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］アミド |
| AU2016325665A1 (en) | 2015-09-24 | 2018-03-08 | Pfizer Inc. | N-[2-(2-amino-6,6-disubstituted-4, 4a, 5, 6-tetrahydropyrano [3,4-d][1,3] thiazin-8a (8h)-yl) -1, 3-thiazol-4-yl] amides |
| WO2017051303A1 (en) | 2015-09-24 | 2017-03-30 | Pfizer Inc. | Tetrahydropyrano[3,4-d][1,3]oxazin derivatives and their use as bace inhibitors |
| WO2017061534A1 (en) | 2015-10-08 | 2017-04-13 | Shionogi & Co., Ltd. | Dihydrothiazine derivatives |
| EP3365340B1 (en) | 2015-10-19 | 2022-08-10 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| MX2018006207A (es) | 2015-11-19 | 2018-09-05 | Incyte Corp | Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores. |
| US20170174671A1 (en) * | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| LT3394033T (lt) | 2015-12-22 | 2021-03-10 | Incyte Corporation | Heterocikliniai junginiai, kaip imunomoduliatoriai |
| EP3394042A1 (en) * | 2015-12-25 | 2018-10-31 | Shionogi & Co., Ltd | Process and intermediates for preparation of thiazine derivatives |
| TW201808950A (zh) | 2016-05-06 | 2018-03-16 | 英塞特公司 | 作為免疫調節劑之雜環化合物 |
| US20170342060A1 (en) | 2016-05-26 | 2017-11-30 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| EP4137489A1 (en) | 2016-06-20 | 2023-02-22 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| WO2018013789A1 (en) | 2016-07-14 | 2018-01-18 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| US10399995B2 (en) | 2016-08-26 | 2019-09-03 | Eli Lilly And Company | 1,4-Oxazines useful as selective BACE1 inhibitors |
| MA46045A (fr) | 2016-08-29 | 2021-04-28 | Incyte Corp | Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs |
| CA3047288A1 (en) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | Amgen Inc. | Thiazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use |
| EP3555106B1 (en) | 2016-12-15 | 2022-03-09 | Amgen Inc. | Bicyclic thiazine and oxazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use |
| WO2018112086A1 (en) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | Amgen Inc. | Cyclopropyl fused thiazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use |
| MA52722A (fr) | 2016-12-15 | 2021-04-14 | Amgen Inc | Dérivés d'oxazine en tant qu'inhibiteurs de bêta-sécrétase et procédés d'utilisation |
| MX2019007104A (es) | 2016-12-15 | 2019-11-05 | Amgen Inc | Derivados de dioxido de 1,4-tiazina y dioxido de 1,2,4-tiadiazina como inhibidores de beta-secretasa y metodos de uso. |
| HRP20221216T1 (hr) | 2016-12-22 | 2022-12-23 | Incyte Corporation | Derivati tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina kao induktori internalizacije pd-l1 |
| MX2019007416A (es) | 2016-12-22 | 2019-12-11 | Incyte Corp | Derivados de benzooxazol como inmunomoduladores. |
| US20180179201A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| WO2018119221A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Pyridine derivatives as immunomodulators |
| KR20200052294A (ko) | 2017-08-14 | 2020-05-14 | 에피자임, 인코포레이티드 | Setd2의 저해에 의한 암의 치료 방법 |
| CR20200520A (es) | 2018-03-30 | 2021-03-09 | Incyte Corp | Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores |
| JP7353708B2 (ja) | 2018-04-27 | 2023-10-02 | 塩野義製薬株式会社 | 選択的ｂａｃｅ１阻害活性を有するテトラヒドロピラノオキサジン誘導体 |
| RS64188B1 (sr) | 2018-05-11 | 2023-06-30 | Incyte Corp | Tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin derivati kao pd-l1 imunomodulatori |
| CA3109214A1 (en) * | 2018-08-14 | 2020-02-20 | Epizyme, Inc. | Substituted indoles and methods of use thereof |
| CN109180671A (zh) * | 2018-09-21 | 2019-01-11 | 广东东阳光药业有限公司 | 亚氨基噻二嗪二氧化物衍生物及其用途 |
| TWI767148B (zh) | 2018-10-10 | 2022-06-11 | 美商弗瑪治療公司 | 抑制脂肪酸合成酶(fasn) |
| CN113382633A (zh) | 2018-10-29 | 2021-09-10 | 福马治疗股份有限公司 | (4-(2-氟-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)(1-羟基环丙基)甲酮的固体形式 |
| US11753406B2 (en) | 2019-08-09 | 2023-09-12 | Incyte Corporation | Salts of a PD-1/PD-L1 inhibitor |
| AR120109A1 (es) | 2019-09-30 | 2022-02-02 | Incyte Corp | Compuestos de pirido[3,2-d]pirimidina como inmunomoduladores |
| KR20220101664A (ko) | 2019-11-11 | 2022-07-19 | 인사이트 코포레이션 | Pd-1/pd-l1 억제제의 염 및 결정질 형태 |
| CN111450857B (zh) * | 2020-05-13 | 2023-06-13 | 江苏帕睿尼新材料科技有限公司 | 一种催化剂及叔丁基异硫氰酸酯的制备工艺 |
| US11760756B2 (en) | 2020-11-06 | 2023-09-19 | Incyte Corporation | Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor |
| KR20230117573A (ko) | 2020-11-06 | 2023-08-08 | 인사이트 코포레이션 | Pd-1 및 pd-l1 억제제, 및 이의 염 및 결정형의 제조 방법 |
| US11780836B2 (en) | 2020-11-06 | 2023-10-10 | Incyte Corporation | Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor |
| WO2023236920A1 (en) * | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Sironax Ltd. | Sarm1 modulators, preparations, and uses thereof |
Family Cites Families (195)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3227713A (en) | 1966-01-04 | Azine derivatives | ||
| US3235551A (en) | 1966-02-15 | Novel derivatives of | ||
| US2899426A (en) | 1959-08-11 | Synthesis of l | ||
| JPH09504278A (ja) | 1944-06-01 | 1997-04-28 | ザ、ウェルカム、ファンデーション、リミテッド | Ｎｏシンターゼインヒビターとしての置換尿素およびイソチオ尿素誘導体 |
| US3115494A (en) | 1961-10-13 | 1963-12-24 | Mcneilab Inc | 2-amino-5, 6-dihydro-4ii-1, 3-oxazines and a process for their preparation |
| BE637923A (es) | 1962-09-29 | |||
| US3232551A (en) * | 1962-11-19 | 1966-02-01 | Gen Aniline & Film Corp | Automatic follower control for web tensioning |
| US3636116A (en) | 1968-09-03 | 1972-01-18 | Dow Chemical Co | 1 2-substituted indene compounds |
| SU465792A3 (ru) * | 1968-11-06 | 1975-03-30 | Хиноин Гиогисцер-Ес Вегиесцети Термекек Гиара Рт (Фирма) | Способ получени гетероциклических соединений |
| US3577428A (en) * | 1969-04-14 | 1971-05-04 | Colgate Palmolive Co | 2-amino-4-aryloxyalkyl-4-alkyl-2-oxazolines |
| US3719674A (en) | 1971-02-08 | 1973-03-06 | Dow Chemical Co | 1,2-substituted indene compounds |
| DE2426653C3 (de) | 1974-06-01 | 1982-05-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Derivate des 2-Amino-1,3-thiazins |
| DD140144A1 (de) | 1978-11-08 | 1980-02-13 | Horst Hartmann | Verfahren zur herstellung von p-aminophenylsubstituierten 2-amino-1,3-thiaziniumsalzen |
| US4311840A (en) * | 1980-11-13 | 1982-01-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2,3,6,7-Tetrahydro-2-thioxo-4H-oxazolo[3,2-a]-1,3,5 triazin-4-ones |
| US4696959A (en) | 1983-09-26 | 1987-09-29 | Ppg Industries, Inc. | Modified piperidines as ultraviolet light stabilizers |
| JPS62120374A (ja) * | 1985-11-20 | 1987-06-01 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | １，３−チアジンまたは１，３−オキサジン誘導体 |
| FI95572C (fi) * | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
| CA1332151C (en) * | 1988-01-28 | 1994-09-27 | Roman Amrein | Use of a benzamide to treat cognitive disorder |
| US5236942A (en) * | 1990-04-19 | 1993-08-17 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 5-aryl-4-alkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful in the treatment of Altzheimer's dementia |
| US5328915A (en) | 1992-09-17 | 1994-07-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Arthropodicidal amidrazone ureas |
| SI9300616A (en) | 1992-11-27 | 1994-06-30 | Wellcome Found | Enzyme inhibitors |
| GB9418912D0 (en) | 1994-09-20 | 1994-11-09 | Fisons Corp | Pharmaceutically active compounds |
| WO1996014842A1 (en) | 1994-11-15 | 1996-05-23 | Merck & Co., Inc. | Substituted heterocycles as inhibitors of nitric oxide synthase |
| DE4442116A1 (de) * | 1994-11-25 | 1996-05-30 | Cassella Ag | 2-Amino-1,3-thiazine als Hemmstoffe der Stickstoffmonoxid-Synthase |
| AU2629795A (en) | 1994-12-12 | 1996-07-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Aniline derivative having the effect of inhibiting nitrogen monoxide synthase |
| JPH08333258A (ja) * | 1994-12-14 | 1996-12-17 | Japan Tobacco Inc | チアジン又はチアゼピン誘導体及びそれら化合物を含有してなる一酸化窒素合成酵素阻害剤 |
| DE4444930A1 (de) * | 1994-12-16 | 1996-06-27 | Cassella Ag | 2-Amino-1,3-thiazepine und deren Verwendung als Hemmstoffe der Stickstoffmonoxid-Synthase |
| KR100291882B1 (ko) | 1995-08-11 | 2001-10-26 | 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 | (1에스,2에스)-1-(4-하이드록시페닐)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올메탄설포네이트트리하이드레이트 |
| JPH0967355A (ja) | 1995-08-31 | 1997-03-11 | Tokyo Tanabe Co Ltd | チアジン誘導体、チアゾール誘導体及びそれらの製造方法 |
| HUP9602538A3 (en) | 1995-09-18 | 1997-08-28 | Sankyo Co | New urea and amide derivatives having acat inhibitory activity, their preparation and their use |
| AU704133B2 (en) | 1995-10-17 | 1999-04-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically active quinazoline compounds |
| CA2251681A1 (en) | 1996-04-13 | 1997-10-23 | Peter Hamley | Aminoisoquinolines and aminothienopyridine derivatives and their use as anti-inflammatory agents |
| US6096753A (en) | 1996-12-05 | 2000-08-01 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use |
| US5952374A (en) * | 1997-09-29 | 1999-09-14 | Protein Technologies International, Inc. | Method for inhibiting the development of Alzheimer's disease and related dementias- and for preserving cognitive function |
| SE9703693D0 (sv) | 1997-10-10 | 1997-10-10 | Astra Pharma Prod | Novel combination |
| TW460460B (en) | 1997-11-04 | 2001-10-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Heterocyclic compounds having NOS inhibitory activities |
| US6294695B1 (en) | 1998-03-26 | 2001-09-25 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | Aminobenzoic acid derivatives having anti-tumorigenic activity methods of making and using the same |
| AUPP285898A0 (en) | 1998-04-07 | 1998-04-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Amido derivatives |
| SE9802333D0 (sv) | 1998-06-29 | 1998-06-29 | Astra Pharma Prod | Novel combination |
| US7375125B2 (en) | 1999-08-04 | 2008-05-20 | Ore Pharmaceuticals, Inc. | Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof |
| WO2001019788A2 (en) | 1999-09-17 | 2001-03-22 | Cor Therapeutics, Inc. | BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa |
| AU2001253597A1 (en) | 2000-04-12 | 2001-10-30 | Minerva Biotechnologies Corporation | Treatment of neurodegenerative disease |
| CN1251671C (zh) | 2000-05-19 | 2006-04-19 | 武田药品工业株式会社 | β分泌酶抑制剂 |
| US6420566B2 (en) * | 2000-06-09 | 2002-07-16 | Aventis Pharma S.A. | Pharmaceutical compositions containing a 4, 5-dihydro-1, 3-thiazol-2-ylamine derivative, novel derivatives and preparation thereof |
| US6713276B2 (en) * | 2000-06-28 | 2004-03-30 | Scios, Inc. | Modulation of Aβ levels by β-secretase BACE2 |
| EP1363890A4 (en) | 2001-02-07 | 2009-06-10 | Ore Pharmaceuticals Inc | MELANOCORTIN-4-RECEPTOR BINDING COMPOUNDS AND METHOD FOR THEIR APPLICATION |
| US20030095958A1 (en) | 2001-04-27 | 2003-05-22 | Bhisetti Govinda R. | Inhibitors of bace |
| US6562783B2 (en) | 2001-05-30 | 2003-05-13 | Neurologic, Inc. | Phosphinylmethyl and phosphorylmethyl succinic and glutauric acid analogs as β-secretase inhibitors |
| US7176242B2 (en) | 2001-11-08 | 2007-02-13 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | N,N′-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives |
| ES2335090T3 (es) * | 2001-11-09 | 2010-03-22 | Aventis Pharma S.A. | Derivados de 2-amino-4-piridilmetil-tiazolina y su utilizacion como inhibidores de no-sintasa reducible. |
| WO2003040142A1 (fr) * | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Aventis Pharma S.A. | Derives de 2-amino-4-heteroarylethyl thiazoline et leur utilisation comme inhibiteurs de no-synthase inductible |
| JP2005526005A (ja) * | 2001-11-09 | 2005-09-02 | アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム | 誘導型ｎｏシンターゼの阻害剤としての２−アミノ−チアゾリン誘導体及びその使用 |
| WO2003082191A2 (en) | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Merck & Co., Inc. | Substituted 2,3-diphenyl pyridines |
| AU2003257418A1 (en) * | 2002-06-19 | 2004-01-06 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Medicament for the treatment of diseases requiring inhibition or a reduction in the activity of ph value-regulating bicarbonate transporter proteins |
| WO2004009549A2 (en) * | 2002-07-18 | 2004-01-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Piperidines useful for the treatment of central nervous system disorders |
| WO2004014843A1 (ja) | 2002-08-09 | 2004-02-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 置換アミノ化合物およびその用途 |
| TW200502221A (en) * | 2002-10-03 | 2005-01-16 | Astrazeneca Ab | Novel lactams and uses thereof |
| JP2006096665A (ja) | 2002-10-29 | 2006-04-13 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 脊柱管狭窄症治療剤 |
| JP2004149429A (ja) | 2002-10-29 | 2004-05-27 | Takeda Chem Ind Ltd | インドール化合物およびその用途 |
| DE60329316D1 (de) | 2002-11-12 | 2009-10-29 | Merck & Co Inc | Phenylcarboxamide als beta-sekretase-hemmer zur behandlung von alzheimer |
| RU2252936C2 (ru) | 2002-12-05 | 2005-05-27 | Институт физиологически активных веществ РАН | S-замещенные n-1-[(гетеро)арил]алкил-n`-[(гетеро)арил]алкилизотиомочевины, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ изучения глутаматэргической системы, способы лечения (варианты) |
| JP2007525460A (ja) | 2003-04-25 | 2007-09-06 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | ｃ−ｆｍｓキナーゼ阻害剤 |
| GB0324498D0 (en) | 2003-07-21 | 2003-11-26 | Aventis Pharma Inc | Heterocyclic compounds as P2X7 ion channel blockers |
| TW200524910A (en) * | 2003-08-08 | 2005-08-01 | Schering Corp | Cyclic amine BACE-1 inhibitors having a heterocyclic substituent |
| US20050197364A1 (en) | 2003-10-07 | 2005-09-08 | Kelly Michael G. | Amide compounds as ion channel ligands and uses thereof |
| US7763609B2 (en) | 2003-12-15 | 2010-07-27 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
| US7592348B2 (en) | 2003-12-15 | 2009-09-22 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
| EP2343069B1 (en) | 2003-12-15 | 2016-03-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
| CA2561267A1 (en) | 2004-03-30 | 2005-10-20 | Merck & Co., Inc. | 2-aminothiazole compounds useful as aspartyl protease inhibitors |
| US7459450B2 (en) * | 2004-04-30 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Neuropeptide receptor modulators |
| RU2006144075A (ru) | 2004-06-16 | 2008-07-27 | Вайет (Us) | ДИФЕНИЛИМИДАЗОПИРИМИДИН И -ИМИДАЗОЛАМИНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ β-СЕКРЕТАЗЫ |
| NL1026798C2 (nl) | 2004-08-06 | 2006-02-07 | Johannes Antonius Koster | Combinatie van een ondergrond voor een muziekinstrument en ten minste één positioneringselement. |
| ATE473742T1 (de) | 2004-08-23 | 2010-07-15 | Merck Sharp & Dohme | Kondensierte triazolderivate als dipeptidylpeptidase-iv-hemmer zur behandlung bzw. prävention von diabetes |
| JP2008513364A (ja) | 2004-09-14 | 2008-05-01 | ザ ジェネティクス カンパニー，インコーポレイテッド | ヒドラゾン誘導体およびβ−セクレターゼインヒビターとしてのその使用 |
| US20090221579A1 (en) | 2004-10-15 | 2009-09-03 | Jeffrey Scott Albert | Substituted Amino-Compounds and Uses Thereof |
| US20090062282A1 (en) | 2004-10-15 | 2009-03-05 | Astrazeneca Ab | Substituted Amino-Pyrimidones and Uses Thereof |
| EP1831170A4 (en) | 2004-12-14 | 2009-10-14 | Astrazeneca Ab | SUBSTITUTED AMINOPYRIDINES AND THEIR USE |
| US8202999B2 (en) * | 2005-01-07 | 2012-06-19 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Compounds for inflammation and immune-related uses |
| BRPI0606690A2 (pt) | 2005-01-14 | 2009-07-14 | Wyeth Corp | composto; uso do composto para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado com uma atividade excessiva de bace; e composição farmacêutica |
| WO2006088705A1 (en) * | 2005-02-14 | 2006-08-24 | Wyeth | Terphenyl guanidines as [beta symbol] -secretase inhibitors |
| WO2006088694A1 (en) * | 2005-02-14 | 2006-08-24 | Wyeth | SUBSTITUTED THIENYL AND FURYL ACYLGUANIDINES AS β-SECRETASE MODULATORS |
| CA2597594A1 (en) * | 2005-02-14 | 2006-08-24 | Wyeth | Azolylacylguanidines as beta-secretase inhibitors |
| AU2006223070B2 (en) | 2005-03-14 | 2012-02-09 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as B-secretase inhibitors |
| US7759353B2 (en) | 2005-06-14 | 2010-07-20 | Schering Corporation | Substituted spiro iminopyrimidinones as aspartyl protease inhibitors, compositions, and methods of treatment |
| WO2006138265A2 (en) | 2005-06-14 | 2006-12-28 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors, preparation and use thereof |
| NZ564222A (en) | 2005-06-14 | 2011-10-28 | Taigen Biotechnology Co Ltd | Pyrimidine compounds |
| MX2007016175A (es) | 2005-06-14 | 2008-03-07 | Schering Corp | Inhibidor de aspartil proteasas. |
| US7273882B2 (en) | 2005-06-21 | 2007-09-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminoacetamide acyl guanidines as β-secretase inhibitors |
| AU2006266167A1 (en) | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Wyeth | Amino-5-(6-membered)heteroarylimidazolone compounds and the use thereof for beta-secretase modulation |
| TW200738683A (en) * | 2005-06-30 | 2007-10-16 | Wyeth Corp | Amino-5-(5-membered)heteroarylimidazolone compounds and the use thereof for β-secretase modulation |
| TW200730523A (en) * | 2005-07-29 | 2007-08-16 | Wyeth Corp | Cycloalkyl amino-hydantoin compounds and use thereof for β-secretase modulation |
| WO2007038271A1 (en) | 2005-09-26 | 2007-04-05 | Wyeth | Amino-5- [4- (difluoromethoxy) phenyl] -5-phenylimidazolone compounds as inhibitors of the beta-secretase (bace) |
| KR101052122B1 (ko) | 2005-10-25 | 2011-07-26 | 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 | 아미노디히드로티아진 유도체 |
| JP2009515949A (ja) | 2005-11-15 | 2009-04-16 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規な２−アミノピリミジノン誘導体およびそれらの使用 |
| US20080318985A1 (en) | 2005-11-15 | 2008-12-25 | Astrazeneca Ab | Novel 2-Aminopyrimidinone Or 2-Aminopyridinone Derivatives and Their Use |
| TW200804290A (en) | 2005-11-15 | 2008-01-16 | Astrazeneca Ab | Compounds and uses thereof |
| WO2007058601A1 (en) | 2005-11-21 | 2007-05-24 | Astrazeneca Ab | Novel 2-amino-imidazole-4-one compounds and their use in the manufacture of a medicament to be used in the treatment of cognitive impairment, alzheimer’s disease, neurodegeneration and dementia |
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| WO2010019393A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-02-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrimidine derivatives for treatment of alzheimer's disease |
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| WO2010113848A1 (ja) | 2009-03-31 | 2010-10-07 | 塩野義製薬株式会社 | Ｂａｃｅ１阻害作用を有するイソチオウレア誘導体またはイソウレア誘導体 |
| KR101123178B1 (ko) | 2009-04-09 | 2012-06-13 | (주)에스메디 | 2-아릴벤조싸이오펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물 |
| US9174999B2 (en) | 2009-05-07 | 2015-11-03 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions for studying, imaging, and treating pain |
| US8461160B2 (en) | 2009-05-08 | 2013-06-11 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Dihydropyrimidinones |
| AR077277A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-17 | Lilly Co Eli | Compuestos de biciclo (1,3)tiazin-2-amina formulacion farmaceutica que lo comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer |
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| GB0912778D0 (en) | 2009-07-22 | 2009-08-26 | Eisai London Res Lab Ltd | Fused aminodihydro-oxazine derivatives |
| AR077328A1 (es) | 2009-07-24 | 2011-08-17 | Novartis Ag | Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurologicos |
| US8188079B2 (en) | 2009-08-19 | 2012-05-29 | Hoffman-La Roche Inc. | 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazines |
| US20110065695A1 (en) * | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Jeremy Beauchamp | Use of aminodihydrothiazines for the treatment or prevention of diabetes |
| WO2011044185A2 (en) | 2009-10-08 | 2011-04-14 | Schering Corporation | Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use |
| WO2011044184A1 (en) | 2009-10-08 | 2011-04-14 | Schering Corporation | Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use |
| US8563543B2 (en) | 2009-10-08 | 2013-10-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use |
| UA108363C2 (uk) | 2009-10-08 | 2015-04-27 | Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування | |
| CN102686584A (zh) | 2009-11-13 | 2012-09-19 | 盐野义制药株式会社 | 具有氨基连接基的氨基噻嗪或氨基噁嗪衍生物 |
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| US7964594B1 (en) | 2009-12-10 | 2011-06-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amino oxazine derivatives |
| EP2511268B2 (en) | 2009-12-11 | 2021-02-17 | Shionogi & Co., Ltd. | Oxazine derivative |
| UA103272C2 (uk) | 2009-12-11 | 2013-09-25 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | 2-аміно-5,5-дифтор-5,6-дигідро-4h-оксазини як інгібітори bace1 і/або bace2 |
| JPWO2011071109A1 (ja) | 2009-12-11 | 2013-04-22 | 塩野義製薬株式会社 | アミノ基を有する縮合ヘテロ環化合物 |
| EP2518059A4 (en) | 2009-12-24 | 2013-05-29 | Shionogi & Co | 4-AMINO-1,3-THIAZINE OR OXAZINE DERIVATIVE |
| SG181431A1 (en) | 2009-12-31 | 2012-07-30 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders |
| US8673894B2 (en) | 2010-05-07 | 2014-03-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2,5,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-3-ylamine or 2,3,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-5-ylamine compounds |
| MX2012014382A (es) | 2010-06-09 | 2013-01-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 5-amino-3, 6-dihidro-1h-pirazin-2-ona utiles como inhibidores de beta-secretasa (bace). |
| KR101730937B1 (ko) | 2010-06-09 | 2017-04-27 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 베타-세크레타아제(ｂａｃｅ) 저해제로 유용한 5,6-디하이드로-2ｈ-[1,4]옥사진-3-일-아민 유도체 |
| BR112012033291A2 (pt) | 2010-06-28 | 2016-11-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | derivados de 3-amino-5,6-di-hidro-1h-piranzin-2-ona úteis para o tratamento de doença de alzheimer e outras formas de demência |
| ES2442905T3 (es) | 2010-07-13 | 2014-02-14 | Novartis Ag | Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurólógicos |
| US8815881B2 (en) | 2010-08-09 | 2014-08-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-ylamine compounds |
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| EA022409B1 (ru) | 2010-12-22 | 2015-12-30 | Янссен Фармацевтика Нв | Производные 5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-иламина, пригодные в качестве ингибиторов бета-секретазы (васе) |
| GB201100181D0 (en) | 2011-01-06 | 2011-02-23 | Eisai Ltd | Fused aminodihydrothiazine derivatives |
| EP2663561B1 (en) | 2011-01-13 | 2016-03-16 | Novartis AG | Novel heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders |
| WO2012095521A1 (en) | 2011-01-13 | 2012-07-19 | Novartis Ag | Bace-2 inhibitors for the treatment of metabolic disorders |
| US9242943B2 (en) | 2011-01-18 | 2016-01-26 | Siena Biotech S.P.A. | 1,4 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
| GB201101139D0 (en) | 2011-01-21 | 2011-03-09 | Eisai Ltd | Fused aminodihydrothiazine derivatives |
| GB201101140D0 (en) | 2011-01-21 | 2011-03-09 | Eisai Ltd | Fused aminodihydrothiazine derivatives |
| US8399459B2 (en) | 2011-02-02 | 2013-03-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,4 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
| US8404680B2 (en) | 2011-02-08 | 2013-03-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | N-[3-(5-amino-3,3a,7,7a-tetrahydro-1H-2,4-dioxa-6-aza-inden-7-yl)-phenyl]-amides as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
| US20130040971A1 (en) | 2011-02-14 | 2013-02-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of cns disorders |
| US8809345B2 (en) | 2011-02-15 | 2014-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders |
| US8815841B2 (en) | 2011-02-18 | 2014-08-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,4-Oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
| HUE026338T2 (en) | 2011-03-01 | 2016-05-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Beta-secretase (BACE) inhibitors 6,7-dihydro-pyrazolo [1,5-a] pyrazin-4-ylamine derivatives |
| US9067924B2 (en) | 2011-03-04 | 2015-06-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,4 thiazepines/sulfones as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
| AU2012224632B2 (en) | 2011-03-09 | 2016-06-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3,4-dihydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1-ylamine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (BACE) |
| US8748418B2 (en) | 2011-03-18 | 2014-06-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,4-oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
| US8877744B2 (en) | 2011-04-04 | 2014-11-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,4-Oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
| US8754075B2 (en) | 2011-04-11 | 2014-06-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,3-oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
| WO2012147763A1 (ja) | 2011-04-26 | 2012-11-01 | 塩野義製薬株式会社 | オキサジン誘導体およびそれを含有するｂａｃｅ１阻害剤 |
| EP2703401A4 (en) | 2011-04-26 | 2014-12-03 | Shionogi & Co | PYRIDINE DERIVATIVE AND BACE-1 HEMMER THEREOF |
| US8785436B2 (en) | 2011-05-16 | 2014-07-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,3-oxazines as BACE 1 and/or BACE2 inhibitors |
| AR086539A1 (es) | 2011-05-24 | 2014-01-08 | Bristol Myers Squibb Co | COMPUESTOS PARA LA REDUCCION DE LA PRODUCCION DE b-AMILOIDE |
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| US9079919B2 (en) | 2011-05-27 | 2015-07-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Spiro-[1,3]-oxazines and spiro-[1,4]-oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
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