TW201422592A - β－分泌酶抑制劑 - Google Patents

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Salvacion Cacatian
Lawrence Wayne Dillard
Cornelia Dorner-Ciossek
Klaus Fuchs
Ulrike Gross
Niklas Heine
Lan-Qi Jia
Deepak S Lala
Angel Morales-Ramos
Suresh B Singh
Achim Sauer
Shankar Venkatraman
zhen-rong Xu
Jing Yuan
Yi Zhao
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Abstract

本發明係關於螺環醯基胍及其作為β-分泌酶(BACE1)活性抑制劑之用途，含有其之醫藥組成物及使用其作為治療神經退化性病症、以認知減退、認知障礙、癡呆為特徵之病症及以產生β-類澱粉蛋白聚集體為特徵之疾病之治療劑的方法。

Description

β-分泌酶抑制劑 【相關申請案】
本申請案主張2012年8月27日申請之美國臨時申請案第61/693512號、2013年3月15日申請之美國臨時申請案第61/788839號及2013年4月26日申請之美國臨時申請案第61/816458號之權益。每一上述申請案之整個教示以引用的方式併入本文中。
本發明係關於螺環醯基胍及其作為β-分泌酶(BACE1)活性抑制劑之用途，含有其之醫藥組成物及使用其作為治療神經退化性病症、以認知減退、認知障礙、癡呆為特徵之病症及以產生β-類澱粉蛋白沈積物及/或神經原纖維纏結為特徵之疾病之治療劑的方法。
β-類澱粉蛋白(本文中亦稱作「A β(Abeta)」或「A β」)沈積物與神經原纖維纏結為與阿耳滋海默症(Alzheimer's disease，AD)相關之兩種主要病理學特徵。AD在臨床上之特徵在於損失記憶、認知、推理、判斷及方位感。隨著疾病進展，運動、感官及語言能力亦受影響直至發生多種認知功能之整體損害。此等認知損失逐漸發生，但典型地導致嚴重損害且最終在4至12年內死亡。
β-類澱粉蛋白沈積物主要為A β肽之聚集體，其又為類澱粉前驅蛋白質(amyloid precursor protein，APP)之蛋白分解產物。更特定言之，A β肽由一或多種γ-分泌酶在C末端及由β-分泌酶(BACE1)在N 末端裂解APP而產生，該β-分泌酶亦稱作天冬胺醯基蛋白酶及memapsin2，其為促β-類澱粉蛋白路徑之一部分。
BACE活性與自APP產生A β肽直接相關，且研究愈加表明抑制BACE可抑制產生A β肽。
促類澱粉蛋白斑塊及血管類澱粉蛋白血管病亦特性化患有第21對染色體三體症(Trisomy 21)(唐氏症候群(Down Syndrome))、荷蘭型澱粉樣變性之遺傳性腦出血(Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis of the Dutch-type，HCHWA-D)及其他神經退化性病症之患者的大腦。神經原纖維纏結亦發生於其他神經退化性病症(包括癡呆誘發病症)中。
最近報導在青光眼之視網膜節細胞(retinal ganglion cell，RGC)的細胞凋亡發展中涉及A β，證據在於半胱天冬酶-3介導之異常類澱粉前驅蛋白質加工、A β在實驗青光眼之RGC中的表現增加及青光眼患者之玻璃體A β含量減少(與視網膜A β沈積一致)。在罹患乾性年齡相關黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)之患者及AMD動物模型中，類澱粉蛋白沈積物亦與黃斑變性相關。
WO2010/021680、WO2011/106414及WO2010/105179揭示具有螺環骨架之螺環醯基胍作為β-分泌酶之抑制劑。
本發明提供作為BACE1抑制劑且適用作治療患者之以β-類澱粉蛋白沈積物或β-類澱粉蛋白含量升高為特徵之疾病或病症之治療劑的化合物。所揭示之BACE1抑制劑具有以下特徵：
(1)對抑制BACE1酶活性之高效能(分析1)
(2)在細胞分析中針對心臟hERG通道之高選擇性(分析2)
(3)在細胞磷脂質病(phospholipidosis)分析中低導致磷脂質病傾向(分 析3)，及
(4)在肝細胞中針對代謝性降解之高穩定性(分析4)。
因此，本發明提供顯示作為BACE1抑制劑之高效能、針對心臟hERG通道之高選擇性、低磷脂質病活性及針對代謝性降解之高穩定性之組合的化合物。
本發明之一個具體實例為一種由選自以下之結構式表示之化合物： 任何上述化合物之醫藥學上可接受之鹽。剛剛上述化合物在本文中稱作「本發明之化合物」。
本發明之另一具體實例為一種本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥品。
本發明之另一具體實例為一種醫藥組成物，其包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑之混合物。
本發明之另一具體實例為一種本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療個體之BACE1介導之病症或疾病。
本發明之另一具體實例為本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療個體之BACE1介導之病症的醫藥品。
本發明之另一具體實例為一種治療患有BACE1介導之疾病或病症之個體的方法，其包含向該個體投予有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之又一具體實例為一種用於製備本發明化合物之中間物。此等中間物由選自以下之結構式表示： ；及；或任何上述化合物之鹽。
本發明之化合物展現針對BACE1酶與A β形成之有效活性以及針對hERG通道之高選擇性、低導致磷脂質病傾向及高代謝穩定性。舉例而言，本發明之化合物顯示IC50<15nM之BACE1抑制、在10μM下小於35%之hERG抑制、第一效應濃度(First Effect Concentration，FEC)為至少100μM之磷脂質病及在1μM下肝臟血流小於25%之代謝穩定性。此等組合特性使得本發明之化合物適用於治療人類之病理學病況，尤其適用於治療阿耳滋海默症以及由BACE1介導之其他病症及疾病。
如Sanguinetti等人(1995,Cell,Apr.21,81(2)：299-307)及大量後續證據證實，外生物對hERG(人類Ether-à-go-go相關基因，human Ether-à-go-go-Related Gene)通道之抑制及隨後延遲之心臟再極化與特定多形性室性快速型心律失常(polymorphic ventricular tachyarrhythmia)，即尖端扭轉型室性心動過速(torsade de pointes)之風險增加相關。為在早期避免此風險，如由ICH準則S7B(International Conference on Harmonization(2005)：ICH Topic S 7 B；The nonclinical Evaluation of the Potential for delayed Ventricular Repolarization：Human Pharmaceuticals之(QT Interval Prolongation)(www.ich.org/products/guidelines/safety/article/safety-guidelines.html))所推薦，常用實踐為在使用hERG通道異源表現之試管內系統中針對hERG相互作用進行篩選，且此類型之分析亦為後來臨床前期候選剖析之重要部分。因此，治療劑高度需要低hERG通道抑制，諸如本發明化合物所示之低hERG通道抑制作用。
磷脂質病為一種在細胞內積聚過量磷脂之脂質儲存病症。藥物誘發之磷脂質病為一種不合需要的藥物反應。因此，為避免有害副作用，具有低磷脂質病潛力之化合物較佳用於人類治療用途。
代謝穩定性指化合物對在選擇及/或設計具有有利藥物動力 學特性之藥物情形下之生物轉型的易感性。多種藥物之主要代謝部位為肝臟。完整肝細胞含有細胞色素P450(CYP)、其他非P450酶及II期酶(諸如磺基轉移酶及葡萄糖醛酸基轉移酶)，且因此代表用於試管內研究藥物代謝之基本模型系統。代謝穩定性增強與若干優勢相關，包括生體可用率增加及半衰期較長，其可使得對患者給藥之頻率較低及較小。因此，代謝穩定性增強為欲用於藥物之化合物的一種有利特徵。
下表1中提供之資料顯示，本發明之化合物具有有效BACE1 抑制活性、針對心臟hERG之選擇性、低導致磷脂質病傾向及高代謝穩定性之組合。表2提供顯示WO2010/105179中所述之某些比較化合物不滿足一或多種此等標準之資料。
本文中未特定定義之術語應給予熟習此項技術者根據揭示 內容及上下文所應給予其之含義。然而，除非相反規定，否則如說明書中所用，以下術語具有所示含義且符合以下慣例。
當由名稱或結構描述本發明之化合物而未指示所有互變異 構形式時，應理解該化合物及其醫藥學上可接受之鹽應涵蓋所有互變異構體。
當由名稱或結構描述本發明之化合物而未指示立體化學 時，應理解該化合物及其醫藥學上可接受之鹽應涵蓋所有立體、光學及幾何異構體(例如對映異構體、非對映異構體、E/Z異構體等)及其外消旋體，以及不同比例之各別對映異構體混合物、非對映異構體混合物或任何上述形式之混合物。
當由名稱或結構描述立體、光學或幾何異構體時，應理解所 命名或描述之立體、光學或幾何異構體之立體、光學及/或幾何異構純度以重量計為至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%純。藉由將混合物中所 命名或描述之立體、光學及幾何異構體之重量除以混合物中所有立體、光學及幾何異構體之總重量來確定立體、光學及幾何異構純度。
當本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽由結構來命名 或描述時，應理解本發明中包括該化合物之溶劑合物、水合物及無水形式及其醫藥學上可接受之鹽的溶劑合物、水合物及無水形式。「溶劑合物(solvates)」指溶劑分子在結晶期間併入晶格中之結晶形式。溶劑合物可包括水或非水性溶劑，諸如乙醇、異丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺及EtOAc。 水為併入晶格中之溶劑分子的溶劑合物典型地稱作「水合物」。水合物包括化學計量水合物以及含有不同量之水的組成物。「無水形式(anhydrous form)」指無溶劑或水或實質上無溶劑或水併入晶體結構中之化合物(例如溶劑或水與化合物之莫耳比小於1：10、1：20、1：100或1：200)。
鹽
「醫藥學上可接受(pharmaceutically acceptable)」一詞在本文中用於指在合理的醫學判斷範疇內適用於與人類及動物組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症且與合理的效益/風險比相稱之彼等化合物、材料、組成物及/或劑型。
如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salts)」指母化合物藉由製成其酸或鹼鹽而改質之所揭示化合物的衍生物。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。舉例而言，該等鹽包括來自以下各物之鹽：氨、L-精胺酸、甜菜鹼(betaine)、苄苯乙胺(benethamine)、苄星青黴素(benzathine)、氫氧化鈣、膽鹼、丹醇(deanol)、二乙醇胺(2,2'-亞胺基雙(乙醇))、二乙胺、2-(二乙基胺基)-乙醇、2-胺基乙醇、乙二胺、N-乙基-還原葡糖胺、海卓胺(hydrabamine)、1H-咪唑、離胺酸、氫氧化鎂、4-(2-羥基乙基)-嗎啉、哌、 氫氧化鉀、1-(2-羥基乙基)-吡咯啶、氫氧化鈉、三乙醇胺(2,2',2"-氮基參(乙醇))、緩血酸胺(tromethamine)、氫氧化鋅、乙酸、2.2-二氯-乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、2,5-二羥基苯甲酸、4-乙醯胺基-苯甲酸、(+)-樟腦酸、(+)-樟腦-10-磺酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸(cyclamic acid)、癸酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、乙二胺四乙酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、D-葡萄庚酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、2-側氧基-戊二酸、甘油磷酸、甘胺酸、乙醇酸、己酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、異丁酸、DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、離胺酸、順丁烯二酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、DL-杏仁酸、甲烷磺酸、半乳糖二酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、硝酸、辛酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸(pamoic acid)(恩波酸(embonic acid))、磷酸、丙酸、(-)-L-焦麩胺酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸及十一碳烯酸。較佳鹽為L-杏仁酸及順丁烯二酸。其他醫藥學上可接受之鹽可與來自如以下金屬之陽離子形成：鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅及其類似物(亦參見Pharmaceutical salts,Berge,S.M.等人，J.Pharm.Sci.,(1977),66：1-19)。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母化合物合成。該等鹽一般可藉由使自由酸或鹼形式之此等化合物與足量適當鹼或酸在水或有機稀釋劑(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈或其混合物)中反應而製備。
除上文提及之彼等酸以外例如適用於純化或分離本發明化合物之酸的鹽(例如三氟乙酸鹽)亦構成本發明之一部分。
生物資料
BACE1分析(分析1)
使用市售受質HiLyte FluorTM488-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys-(QXLTM 520)-OH(SEQ ID NO：1)(AnaSpec,San Jose,CA)及與myc-his標籤融合且自HEK293/BACEect.細胞分泌至OptiMEMTM(Invitrogen)中之截斷人類β-分泌酶BACE1(胺基酸1-454)，藉由對BACE1活性之螢光中止分析來評估化合物之抑制活性。將受質以1mg/ml溶解於DMSO中。
在384孔板中，以50μl總分析體積，在含有BACE1胞外域之OptiMEMTM(經24小時收集上清液且藉由離心清除細胞碎片)、25μl含有所需2倍濃度之測試化合物與2% DMSO之水、1μM受質肽、20mM NaOAc(pH 4.4)及0.04% Triton-X100存在下進行分析。一般而言，向該培養板中添加25μl化合物稀釋液，繼而添加10μl含有以1：10用含0.2% Triton X-100之水稀釋之OptiMEMTM的BACE1。以添加含15μl受質之NaOAc緩衝液開始反應。在室溫(黑暗)下在Envision®多標記讀取器(Perkin Elmer)中培育反應物且在ex：485nm、em：538nm下動態記錄受質裂解持續60分鐘。每一培養板上均包括不含酶之空白孔。
將螢光強度針對時間進行回歸以導出所有384孔中之反應
速度。使用含有1% DMSO之未抑制對照組作為100%且在酶不存在下進行之空白對照組作為0%，將此等速度用於計算對照百分比。藉由使用Assay Explorer®使對照百分比相對於測試化合物濃度擬合來計算IC50值。
hERG-通道分析(分析2)
細胞：以hERG cDNA穩定轉染HEK(人類胚胎腎，human embryonic kidney)293細胞。
移液管與溶液：以經NaOH達成pH 7.4之含有以下(mM)之電解液灌流細胞：NaCl(137)、KCl(4.0)、MgCl2(1.0)、CaCl2(1.8)、葡萄糖(10)、HEPES(10)。 膜片移液管為使用水平拉拔器由硼矽酸鹽玻璃管料製得且填充有經KOH達成pH 7.2之含有以下(mM)之移液管溶液：天冬胺酸鉀(130)、MgCl2(5.0)、EGTA(5.0)、K2ATP(4.0)、HEPES(10.0)。微電極之電阻在2與5MΩ之間。
刺激與記錄：使用EPC-10膜片鉗放大器與PatchMaster軟體記錄膜電流。在35℃下使用膜片鉗技術之全細胞組態記錄hERG介導之膜電流。在-60mV保持電勢下夾住經轉染之HEK293細胞且使用以15秒間隔重複之具有固定振幅的脈衝圖案(活化/失活：40mV持續2000毫秒；恢復：-120mV持續2毫秒；在2毫秒內勻變至40mV；失活尾電流：40mV持續50毫秒)引發hERG介導之失活尾電流。在每一脈衝間之時間間隔期間，記錄以0.2倍數按比例減小之4次脈衝用於P/n漏減程序。在安全允許無減幅震盪(ringing)記錄之程度上採用Rs補償。
化合物製備及應用：依序對所研究之每一種不同細胞應用不同濃度之測試化合物。量測至少6次掃描之基線電流的穩定狀態水準，之後應用第一測試化合物濃度。
將測試化合物溶解於DMSO中以產生母儲備溶液，其進一步用DMSO稀釋為較低濃度所需之儲備溶液。每次在開始實驗之前，由此等儲備液以1：1000稀釋步驟新鮮製備細胞外緩衝液中之最終稀釋液。
資料分析：在勻變至+40mV之後3毫秒量測峰電流振幅。對於基線及每一濃度而言，計算在應用下一濃度之前最後三次掃描之峰電流的平均值。以實際平均峰電流與平均基線峰電流之分數計算每一細胞之殘餘電流(I/I0)。
試管內磷脂質病分析(分析3)
使用人類造血U937細胞系分析測試化合物之致磷脂質病潛 力。測試原則為藉由以螢光染料尼羅紅(Nile red)將細胞染色來分析磷脂含量。
將U937細胞以每毫升0.5×106個細胞接種於細胞培養板中之 含有10% FBS、1% DMSO及0.005%正大黴素(gentamicin)之RPMI培養基中。在標準培養條件下，將細胞與不同濃度之測試化合物或不與不同濃度之測試化合物一起培養48小時。
為了收集，將細胞以130×g離心4分鐘且用PBS洗滌一次。 隨後，製備2×0.5mL細胞懸浮液用於非固定細胞量測(0.5mL用於碘化丙錠(propidium iodide，PI)生存力量測及0.5mL用於尼羅紅量測)。
將剩餘細胞用3.7%甲醛固定30分鐘。又一離心步驟之後， 用1.3mL尼羅紅工作溶液(1μg/mL)使細胞再懸浮且在室溫下培育5分鐘。用3mL PBS洗滌細胞懸浮液兩次且以130×g離心4分鐘。丟棄上清液且用0.5mL PBS使細胞再懸浮且保存用於流動式細胞測量術量測。
對於0.5mL非固定細胞樣品之尼羅紅染色而言，每一樣品 添加50μL即用尼羅紅溶液(10μg/mL)。將樣品在冰上保持5分鐘。此後，將其用4mL PBS洗滌一次(4℃，250×g持續8分鐘)且最後再懸浮於400μL PBS中且保存用於流動式細胞測量術量測。
對於生存力量測而言，將12.5μL即用PI溶液(10μg/mL) 添加至0.5mL非固定細胞懸浮液中。在冰上培育15分鐘之後，藉由流動式細胞測量術使用Coulter Epics XL/MCL流動式細胞儀量測樣品。
藉由流動式細胞測量術量測通道2(568至590nm)之PI 含量來確定每一樣品之細胞生存力。基於分析細胞培養基對照樣品來定義活細胞與死細胞之間螢光依賴性區別之截止閘。
僅分析相對於對照樣品具有>=90%細胞生存力之樣品的磷 脂質病。藉由流動式細胞量測術量測通道1(504至541nm)及通道4(660 至680nm)之每一尼羅紅樣品(非固定與固定樣品)。
對於每一通道而言，計算測試樣品與對照樣品相比之相對尼羅紅螢光強度且以對照螢光強度之百分比表示。基於固定細胞以及非固定細胞兩者波長下之螢光強度手動進行對測試化合物之致磷脂質病潛力及第一有效濃度(first effective concentration，FEC)的評估。
試管內肝細胞穩定性分析(分析4)
在肝細胞懸浮液中分析測試化合物之代謝性降解。將極冷保藏之肝細胞培育於含有5%物種血清之適當緩衝液系統(例如杜爾貝科氏改良伊格爾培養基(Dulbecco's modified eagle medium)加3.5μg升糖素/500mL、2.5mg胰島素/500mL及3.75mg/500mL氫皮質酮(hydrocortison))中。在培育箱(37℃，10% CO2)中預培育30分鐘之後，向395μl肝細胞懸浮液(細胞密度在每毫升0.25-5×106個細胞範圍內，典型地為每毫升1×106個細胞；測試化合物之最終濃度為1μM，最終DMSO濃度為0.05%)中添加5μl測試化合物溶液(80μM；來自以1：25用培養基稀釋之2mM DMSO儲備溶液)。
將細胞培育6小時(培育箱，迴旋震盪器)且在0、0.5、1、2、4及6小時獲取樣品(25μl)。將樣品轉移至乙腈中且藉由離心(5分鐘)集結成粒。將上清液轉移至新的96 DeepWellTM板中，在氮氣下蒸發且再懸浮。藉由HPLC-MS/MS分析化合物下降。如下計算CLint(試管內肝臟固有清除率)：CLint=劑量/AUC=(C0/CD)/(AUD+C最後/k)×1000/60
C0：培育液中之初始濃度[μM]；CD：活細胞之細胞密度[細胞數/mL]；AUD：數據下面積[μM×h]；C最後：最後數據點之濃度[μM]； k：化合物下降之回歸線的斜率[h-1]。
所計算之試管內肝臟固有清除率按比例增加至固有活體內肝臟清除率(Clint活體內)且藉由使用肝臟模型(重複攪拌模型)用於預測肝臟活體內血液清除率(CL)，如下：CLint，活體內[mL/min/kg]=(CLint[μL/min/106個細胞]×肝臟細胞率[106個細胞/g肝臟]×肝臟因子[g/kg體重])/1000
CL[mL/min/kg]=CLint，活體內[ml/min/kg]×肝臟血流[ml/min/kg]/(CLint，活體內[ml/min/kg]+肝臟血流[mL/min/kg])。
將活體內血液清除率轉化為肝臟血流百分比(% Qh)：% Qh=CL[mL/min/kg]/肝臟血流[mL/min/kg])×100
肝臟細胞率，人類：1.2×107個細胞/g肝臟；肝臟因子，人類：25.7g/kg體重；肝臟血流，人類：21mL/(min×kg)。
大鼠大腦A β降低 分析(分析5)
在大鼠大腦A β降低(減少)分析中證實本發明化合物之活體內功效，且資料呈現於表3中。使用5至6週齡之雄性史泊格多利(Sprague-Dawley)大鼠來證實本發明之化合物減少大腦類澱粉蛋白肽A β 1-x之能力。在表3中所示之單次劑量下，經由在1%聚山梨醇酯-80及0.5% Natrosol®中經口管飼來投予化合物。在給藥後3小時將動物處死，且切除大腦，解剖為小腦及左右大腦且速凍於液氮中。
在4℃下使用玻璃Dounce均質器將大腦在補充有蛋白酶抑制劑之20mM Tris-HCL(pH 8.5)、0.2% Triton-X100(cOmplete,Roche Applied Science)中均質化(每重量5體積)。在4℃下將均質物以120,000×g離心60分鐘，且收集上清液並使用具有化學發光偵測之免疫分析(Meso-Scale Discovery,Rockville,MD(MSD))來分析Ab1-x。
在室溫下在迴旋震盪器上用5%阻斷劑A溶液(MSD)預阻 斷抗生蛋白鏈菌素96孔板(MSD)1小時且用磷酸鹽緩衝生理鹽水(phosphate buffered saline，PBS)洗滌4次。在室溫下用每孔20ng生物素標記抗體SIG-39155(純系M3.2，對嚙齒動物A β之胺基酸10至15具特異性)預塗佈該等孔1小時且用PBS洗滌4次。對於A β 1-x分析而言，在室溫下將25μl澄清大腦溶解產物或A β 1-40標準物(8至500pg/ml，以2倍增量)在恆定震盪下培育1小時。用PBS洗滌該等孔4次，且添加25μl偵測抗體(由MSD供應之磺基-TAG標記之抗-A β 40抗體)且在室溫下培育1小時。 在用PBS洗滌4次之後，添加150μl化學發光偵測試劑(Read Buffer T,MSD)，且在MSD Sector Imager 6000儀器上讀取培養板。將校準曲線擬合於非線性四參數回歸模型中，且計算含有澄清大腦溶解產物之每一孔的A β 1-x濃度。基於對於來自經單獨媒劑處理之動物的大腦所獲得之平均A β濃度差異來計算A β降低百分比。
表1展示本發明化合物之以下特性：如分析1中所量測之 BACE1抑制效能、如分析2中所量測之hERG抑制、如分析3中所量測之磷脂質病的第一效應濃度(FEC)及如分析4中所量測之代謝穩定性。
表2提供顯示本發明之化合物相對於WO2010/105179中所述 之某些比較化合物具有至少一種以下特性之資料：1)在BACE1酶促分析中顯著較低之IC50抑制值、顯著較低之hERG抑制百分比、顯著較低之導致磷脂質病傾向及顯著較大之相對代謝穩定性。
如分析5中所述，在大鼠中證實本發明之化合物減少大腦 A β之能力，且活體內功效資料呈現於表3中。
治療方法
本發明係針對適用於治療個體之以β-類澱粉蛋白沈積物或β-類澱粉蛋白含量增加為特徵之病症或疾病的化合物，其中對β-分泌酶(BACE1)活性之抑制具治療效果，包括(但不限於)治療、緩解或預防神經退化性病症、以認知減退、認知障礙、癡呆為特徵之病症及以產生β-類澱粉蛋白沈積物及/或神經原纖維纏結為特徵之疾病。
本發明之化合物適用於治療阿耳滋海默症、第21對染色體三體症(唐氏症候群)、荷蘭型澱粉樣變性之遺傳性腦出血(HCHWA-D)、老年癡呆、大腦類澱粉蛋白血管病、退化性癡呆、混合型血管源性及退化源性癡呆、與帕金森病(Parkinson's disease)相關之癡呆、與進行性核上性麻痹相關之癡呆、與皮質基底核退化相關之癡呆、泛發性路易體型阿耳滋海默症(diffuse Lewy body type of Alzheimer's disease)、乾性年齡相關黃斑變性(AMD)及青光眼。「乾性」形式之AMD(亦稱作「中心地形萎縮(central geographic atrophy)」由感覺神經性視網膜下方之視網膜色素上皮層萎縮而產生，其經由眼睛中心部分之感光體(視柱細胞與視錐細胞)損失而導致視力損失。目前尚無醫學或手術治療可用於此病狀。迄今可用之治療(例如國家眼科研究所(National Eye Institute)所建議)包括使用維生素補充物伴隨高劑量之抗氧化劑、葉黃素及玉米黃素，其可減緩乾性黃斑變性之進展。 青光眼為一種眼內流體壓力增加，從而對視神經造成不可逆轉的損傷及視力損失之疾病。A β在實驗性青光眼中與凋亡視網膜節細胞共定位且以劑量與時間依賴性方式誘發顯著視網膜節細胞凋亡。
因此，本發明係關於一種用作醫藥品之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
此外，本發明係關於化合物用於治療抑制β-分泌酶(BACE1)活性具治療效果之疾病及/或病狀的用途。
此外，本發明係關於化合物用於治療神經退化性病症、以認知減退、認知障礙、癡呆為特徵之病症及以產生β-類澱粉蛋白沈積物或神經原纖維纏結為特徵之疾病的用途。
因此，本發明係關於本發明之化合物用於治療以下疾病之用途：阿耳滋海默症、第21對染色體三體症(唐氏症候群)、荷蘭型澱粉樣變性之遺傳性腦出血(HCHWA-D)、老年癡呆、大腦類澱粉蛋白血管病、退化性癡呆、混合型血管源性及退化源性癡呆、與帕金森病相關之癡呆、與進行性核上性麻痹相關之癡呆、與皮質基底核退化相關之癡呆、泛發性路易體型阿耳滋海默症、乾性AMD及青光眼。
本發明亦提供一種治療有需要之患者的與過度BACE1活性有關或相關之病症的方法，其包含向該患者投予有效量之所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦提供抑制有需要之個體的BACE1活性之方法，其包含向個體投予有效量之至少一種所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或使其受體與之接觸。本發明亦提供緩解有需要之個體的β-類澱粉蛋白沈積物之方法，其包含向該個體投予有效量之至少一種所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明包括一種治療或緩解有需要之個體的BACE1介導之病症的治療方法，其包含向有需要之個體投予有效量之本文所述的本發明 化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其組成物。
如本文所用，術語「個體(subject)」及「患者(patient)」可 互換使用，且意謂需要治療之哺乳動物，例如伴侶動物(例如狗、貓及其類似動物)、農畜(例如奶牛、豬、馬、綿羊、山羊及其類似動物)及實驗室動物(例如大鼠、小鼠、天竺鼠及其類似動物)。個體典型地為需要治療之人類。
如本文所用，術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」 指獲得所需之藥理學及/或生理學作用。該作用可為預防性(亦即降低病症或疾病發展之可能性)或治療性的，其包括部分或實質上達成一或多種以下結果：部分或完全降低疾病、病症或症候群之程度；緩解或改善與病症相關之臨床症狀或適應症；或延遲、抑制或減小疾病、病症或症候群進展之可能性。
本發明化合物每日可用之劑量範圍通常為0.1至3000mg、 較佳1至2000mg，更佳10至1000mg、最佳50或500mg。每一劑量單位宜含有0.1至1000mg、較佳25至250mg。
當然，實際醫藥學有效量或治療劑量將視熟習此項技術者已 知之因素而定，諸如患者之年齡及體重、投藥途徑及疾病嚴重性。在任何情形下，將以允許基於患者獨特病狀傳遞醫藥學有效量之劑量及方式來投予組合。
醫藥組成物
適於投予本發明化合物之製劑將為一般技術者顯而易見且包括例如錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、口含錠、糖衣錠、溶液、糖漿、酏劑、藥囊、注射劑、吸入劑及散劑等。醫藥學活性化合物之含量應在以整個組成物計0.1至95wt.-%、較佳5至90wt.-%之範圍內。
舉例而言，可藉由將一或多種根據式I之化合物與已知賦形 劑(例如惰性稀釋劑、載劑、崩解劑、佐劑、界面活性劑、黏合劑及/或潤滑劑)混合來獲得適合之錠劑。該等錠劑亦可組成若干層。
組合療法
在一個具體實例中，本發明包括用於治療或緩解本文所述疾病或病症之組合療法。該組合療法包含投予至少一種本發明之化合物與一或多種選自由以下組成之群之藥劑的組合：例如γ-分泌酶抑制劑或調節劑；阻斷A β寡聚物或A β碎片形成之類澱粉蛋白聚集抑制劑(例如ELND-005)；直接或間接作用之神經保護性及/或疾病改善性物質；抗氧化劑(例如維生素E或銀杏內酯(ginkolide))；消炎物質(例如Cox抑制劑、另外或排他性地具有A β降低特性之NSAID)；HMG-CoA還原酶抑制劑(斯達汀(statin))；乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如多奈哌齊(donepezil)、雷斯替明(rivastigmine)、他克林(tacrine)、加蘭他敏(galantamine)；他克林)；NMDA受體拮抗劑(例如美金剛(memantine))；AMPA受體促效劑；AMPA受體陽性調節劑、安帕金(AMPAkine)、單胺受體再吸收抑制劑、調節神經傳遞質濃度或釋放之物質；誘發生長激素分泌之物質(例如伊布莫侖甲磺酸鹽(ibutamoren mesylate)及卡普瑞林(capromorelin))；CB-1受體拮抗劑或逆向促效劑；抗生素(例如米諾環素(minocyclin)或利福平(rifampicin))；PDE2、PDE4、PDE5、PDE9、PDE10抑制劑、GABAA受體逆向促效劑、GABAA受體拮抗劑、菸鹼受體促效劑或部分促效劑或陽性調節劑、α 4 β 2菸鹼受體促效劑或部分促效劑或陽性調節劑、α 7菸鹼受體促效劑或部分促效劑或陽性調節劑；組織胺H3拮抗劑、5 HT-4促效劑或部分促效劑、5HT-6拮抗劑、α 2-腎上腺素受體拮抗劑、鈣拮抗劑、蕈毒鹼受體M1促效劑或部分促效劑或陽性調節劑、蕈毒鹼受體M2拮抗劑、蕈毒鹼受體M4拮抗劑、代謝型麩胺酸受體5陽性調節劑、抗抑鬱劑，諸如西塔普蘭(citalopram)、氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)及曲唑酮 (trazodone)；抗焦慮劑，諸如勞拉西泮(lorazepam)及奧沙西泮(oxazepam)；抗精神病劑，諸如阿立哌唑(aripiprazole)、氯氮平(clozapine)、氟哌醇(haloperidol)、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)及齊拉西酮(ziprasidone)及以使得可增加本發明化合物之功效及/或安全性及/或減少非所要副作用的方式調節受體或酶之其他物質。本發明之化合物亦可與免疫療法(例如以A β或其部分進行主動免疫接種或以人類化抗-A β抗體或奈米抗體進行被動免疫接種)組合用於治療上文提及之疾病及病狀。
組合療法包括共同投予本發明之化合物與一或多種其他藥劑，依序投予化合物與一或多種其他藥劑，投予含有化合物與一或多種其他藥劑之組成物，或同時投予含有化合物與一或多種其他藥劑之各別組成物。
實驗部分
製備化合物之方法
可採用使用易得試劑及起始物質之習知方法來製備本發明之化合物。用於製備本發明中間物之試劑可自商業獲得或可藉由文獻中所述之標準程序來製備。
在使用發現型SP系統之CEM反應器中或在Biotage,Initiator 60 EXP中進行微波反應。在呈現NMR資料時，在Varian-400(400MHz)中獲得光譜。以自四甲基矽烷向低場偏移之ppm以及參考氘化溶劑附加說明所示之質子數、多重性及在某些情形下偶合常數報導光譜。如下文所述藉由鹼性製備型HPLC方法純化化合物。
方法1：移動相A：含0.05% NH4OH之水；移動相B：ACN；流動速率：25mL/min；偵測：UV 220nm/254nm；管柱：Phenomenex Gemini C18 250*30mm*5μm； 管柱溫度：30℃。
方法2：移動相A：含0.05% NH4OH之水；移動相B：ACN；流動速率：25mL/min；偵測：UV 220nm/254nm；管柱：Durashell C18 250*30mm*5μm；管柱溫度：30℃。
藉由利用以下層析條件獲得LC-MS資料：方法1：HPLC系統：Waters ACQUITY；管柱：Waters ACQUITY CSHTM C18 1.7μM。
保護管柱：Waters Assy.Frit，0.2μM，2.1mm；管柱溫度：40℃。
移動相：A：TFA：水(1：1000，v：v)，移動相B：TFA：CAN(1：1000，v：v)；流動速率：0.65mL/min；注射體積：2μL；獲取時間：約1.5分鐘。
梯度程式：
質譜儀參數
質譜儀：Waters SQD；電離：陽離子電噴霧電離(Positive Electrospray Ionization，ESI)；模式掃描(在每0.2秒鐘內100至1400m/z)；ES毛細管電壓：3.5kV；ES錐電壓：25v。
源極溫度：120℃；溶解溫度：500℃；去溶劑化氣流：氮氣設定為650(L/h)；錐氣流：氮氣設定為50(L/h)。
方法2：HPLC系統：具有DA-及MS-偵測器之Waters Alliance；管柱：Waters XBridge C18 4.6×30mm，3.5μm；管柱溫度：60℃。
移動相：A：TFA：水(1：1000，v：v)，移動相B：MeOH；流動速率：4mL/min。
梯度程式：
方法3：HPLC系統：具有DA-及MS-偵測器之Waters Alliance；管柱：Waters XBridge C18 4.6×30mm，3.5μm；管柱溫度：60℃。
移動相：A：TFA：水(1：1000，v：v)，移動相B：ACN；流動速率：5mL/min。
梯度程式：
方法4：HPLC系統：具有DA-及MS-偵測器之Waters Alliance；管柱：Waters XBridge C18 4.6×30mm，3.5μm；管柱溫度：60℃。
移動相：A：TFA：水(1：1000，v：v)，移動相B：MeOH；流動速率：4mL/min。
梯度程式：
經以下方法進行化合物之SFC分離及特性化：
方法A：儀器：Thar SFC 80；管柱：AD 250mm*30mm，5μm；移動相：A：超臨界CO2，B：IPA(0.05% DEA)，A：B=80：20，在60ml/min下；管柱溫度：38℃；噴嘴壓力：100巴(Bar)；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；微調器溫度：25℃；波長：220nm。
方法B：儀器：SFC MG2；管柱：OJ 250mm*30mm，5μm；移動相：A：超臨界CO2，B：MeOH(0.05% DEA)，A：B=90：10，在70ml/min下；管柱溫度：38℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；微調器溫度：25℃；波長：220nm。
由以下實施例說明本發明，其中可採用以下縮寫：
實施例1
步驟1：合成中間物3。
在0℃下，向6-溴-二氫茚-1-酮(100.00g，473.8mmol)於無水THF(1L)中之混合物中添加t-BuOK(58.5g，521.2mmol)。5分鐘之後，將混合物溫至室溫且再攪拌10分鐘，之後整份添加甲基丙烯酸甲酯(49.8g，53.2mL，497.5mmol，1.05當量)。2小時之後，向反應混合物中添加丙烯酸甲酯(49.0g，51.2mL，568.6mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌3小時之後，向反應混合物中添加MeI(101g，44.3mL，710.7mmol，1.5當量)，且再攪拌混合物16小時。添加H2O(1L)，繼而添加LiOH*H2O(79.5g，1895mmol，4.0當量)。在室溫下攪拌混合物28小時。在減壓下移除THF。用H2O(1L)稀釋殘餘物，過濾且用H2O洗滌直至濾液呈中性。用MeOH洗滌產物，得到50g中間物3。
步驟2：合成中間物4。
將FeCl3(6.0g，37.0mmol)與甲苯(60mL)之混合物冷卻至0℃。向該混合物中添加中間物3(11.9g，37.0mmol)於THF(48mL) 中之混合物。在0℃下攪拌混合物5分鐘且隨後冷卻至-10℃。在-10℃下向反應混合物中逐滴添加t-BuNH2-BH3(3.5g，40.7mmol)於THF(12mL)中之溶液。在約-10℃下攪拌反應混合物30分鐘，用HCl水溶液(6N，10mL)中止，在約0℃下攪拌30分鐘，且隨後使其溫至室溫。濃縮混合物以移除THF，且添加甲苯(60mL)。移除水層，且用水(3×60mL)洗滌有機相。將有機相濃縮至一半體積，加熱至50℃以獲得溶液，且隨後經1小時冷卻至0℃並在0℃下保持1小時。過濾固體且用冷(0℃)甲苯(12mL)洗滌，且在真空下乾燥，產生化合物4(9.93g)。
LC-MS(方法1)：tR=1.24分鐘，MS(ESI)m/z 323.1[M+H]+。
1H-NMR(CDCl3)：δ：7.889-7.894(s,1H),7.671-7.696(d,1H),7.311-7.332(d,1H),3.605(s,1H),2.981(s,2H),1.769-1.797(m,4H),1.072-1.082(m,2H),1.019-1.056(m,6H)。
步驟3：合成中間物5。
將中間物4(6.0g，18.6mmol)與CuI(0.71g，3.72mmol，0.2當量)於CAN(120mL)中之混合物加熱至60℃且添加2-(氟磺醯基)二氟乙酸(13.2g，74.4mmol)。在60℃下攪拌混合物20分鐘。冷卻混合物，用H2O中止且以EtOAc萃取。用H2O及鹽水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4脫水，濃縮，得到15g粗產物，其藉由矽膠管柱(洗提劑：石油醚：乙酸乙酯300：1至50：1)純化，得到中間物5(4.6g)。
步驟4：合成中間物6。
在室溫下攪拌將中間物5(3.4g，9.2mmol)與乙醇鈦(IV) (2lg，92mmol)於無水THF(40mL)中之混合物1小時。添加(S)-N-第三丁基亞磺醯胺(4.5g，36.8mmol)且在80℃下在N2氛圍下攪拌所得混合物12小時。冷卻反應混合物且添加水(400mL)。過濾混合物且以乙酸乙酯(3×400mL)萃取水層。使分離之有機相經Na2SO4脫水且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=20：1)純化殘餘物，得到中間物6(3.9g)。
步驟5：合成中間物7。
在-78℃下在N2氛圍下，將t-BuLi溶液(32mL，41.0mmol，1.3M於己烷中)逐滴添加至乙基乙烯基醚(7.05g，82mmol)於無水THF(50mL)中之溶液中且攪拌混合物20分鐘。在0℃下再攪拌所得混合物45分鐘且隨後冷卻至-78℃。逐滴添加在-78℃下預冷卻之於無水THF(80mL)中含有中間物6(3.9g，8.2mmol)之溶液且在-78℃下攪拌混合物2小時。用飽和NH4Cl(50mL)水溶液使反應物中止且以乙酸乙酯(3×300mL)萃取。合併有機相且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(方法2)純化粗產物，得到中間物7(3.3g)。
步驟6：合成中間物8。
將中間物7(10g，18.2mmol)添加至MeOH於DCM(5：1，100mL)中之溶液中且冷卻至-78℃。使臭氧鼓泡穿過混合物持續20分鐘。再攪拌10分鐘之後，以N2淨化混合物15分鐘且隨後在-78℃下用Me2S(20mL)處理。使其溫至室溫且在室溫下攪拌3小時。在減壓下移除溶劑且藉由矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=20：1至5：1)純化殘餘物，得到中間物8(6g)。
步驟7：合成中間物9。
向DMA(20mL)中添加濃硫酸(48μL)且以N2淨化溶劑持續20分鐘。在N2下向50mL圓底燒瓶中饋入Pd(OAc)2(0.3g)及Xphos(1.25g)，隨後將上述溶劑轉入。在80℃下加熱所得混合物30分鐘，產生混合物A。
在另一燒瓶中，以N2淨化DMA(50mL)且添加中間物8(2.2g，4.0mmol)、Zn(CN)2(0.5g，4.0mmol)及鋅粉(14.1mg)。將混合物A添加至此溶液中，且在90℃下加熱所得混合物1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(100mL)及乙酸乙酯(100mL)稀釋且攪拌10分鐘。經矽藻土過濾混合物且分離有機層。以乙酸乙酯(2×30mL)萃取水層。用水、鹽水洗滌合併之有機層，脫水且在減壓下移除溶劑。在矽膠急驟管柱(石油醚：乙酸乙酯；20：1至3：1)上純化殘餘物，得到中間物9(1.5g)。
步驟8：合成中間物10。
向中間物9(0.5g，1.01mmol)於MeOH(11mL)中之混合物中添加HCl之二噁烷溶液(4M，2.25mL)。攪拌所得混合物1小時。在減壓下移除溶劑，得到粗中間物10(529mg)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
步驟9：合成中間物11。
在室溫下向中間物10(529mg，1.35mmol)於DCM(6mL)中之溶液中添加H2O(6mL)及NaHCO3(1.13g，13.5mmol)。在有力攪拌下添加硫光氣(310mg，2.7mmol)且攪拌混合物1小時。分離有機層且以DCM(3×40mL)萃取水層。合併有機層且用鹽水(2×40mL)洗滌，脫水且在減壓下移除溶劑，得到粗中間物11(520mg)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
步驟10：合成中間物12。
向中間物11(200mg，0.52mmol)於THF(10mL)中之混合物中添加3,3,3-三氟-丙胺鹽酸鹽(156mg，1.04mmol)及TEA(526mg，5.2mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用水稀釋反應物且以EtOAc(30mL) 萃取。合併有機層，用鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由製備型TLC(石油醚：乙酸乙酯；1：1)純化殘餘物，得到中間物12(265mg)。
步驟11：合成實施例1。
向中間物12(265mg，0.59mmol)於MeOH(10mL)中之 混合物中添加氫氧化銨水溶液(1.5mL)及t-BuO2H(0.8mL，5.0M壬烷溶液)。在室溫下攪拌混合物16小時且隨後用飽和Na2S2O3水溶液(0.5mL)中止。將殘餘物分配於EtOAc(20mL)與H2O(10mL)之間。分離有機層且用鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(方法2)純化殘餘物，得到實施例1(86.9mg)。
LC-MS(方法1)：tR=0.92分鐘，MS(ESI)m/z 435.2[M+H]+。
1H-NMR(CD3OD)：δ 7.65(d,J=7.6Hz,1H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.30(s,1H),3.82-3.85(t,J=7.6Hz,2H),3.24(s,1H),3.15(d,J=16.0Hz,1H),2.56(m,3H),1.23-1.79(m,5H),0.956-1.02(m,7H)。
19FNMR：δ-66.64。
合成中間物20
步驟1：合成中間物13。
在0℃下向中間物4(20.0g，61.9mmol)於DMF(200mL) 中之混合物中添加NaH(5.0g，123.8mmol)且在0℃下攪拌混合物15分鐘。在0℃下添加碘甲烷(17.6g，123.8mmol)且將混合物溫至室溫並在室溫下攪拌1.5小時。用H2O使混合物中止且以EtOAc萃取。依序用H2O、鹽水洗滌合併之有機相，脫水且濃縮，得到粗產物，其藉由矽膠管柱(石油醚：乙酸乙酯；30：1至5：1)純化，得到中間物13(20g)。
步驟2：合成中間物14。
在室溫下攪拌中間物13(20.0g，59.3mmol)與乙醇鈦(IV) (108.2g，474.4mmol)於無水THF(200mL)中之混合物1小時。添加(S)-N-第三丁基亞磺醯胺(29g，237.2mmol)且在80℃下在N2氛圍下攪拌所得混合物隔夜。冷卻反應混合物且添加水(400mL)。過濾混合物且以乙酸乙酯(3×400mL)萃取水層。將合併之有機相脫水且在減壓下濃縮，得到粗中間物。其藉由矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯；20：1)純化，得到中間物14(18.4g)。
步驟3：合成中間物15。
在-78℃下在N2下將t-BuLi(131mL，170.3mmol，1.3M於 己烷中)逐滴添加至乙基乙烯基醚(12.3g，170.3mmol，5.0當量)於無水THF(100mL)中之溶液中且攪拌混合物20分鐘。在0℃下再攪拌所得混合物45分鐘且再冷卻至-78℃。逐滴添加在-78℃下預冷卻之中間物14(15.0g，34.1mmol)於無水THF(50mL)中之溶液且在-78℃下攪拌混合物2小 時。用飽和NH4Cl水溶液(50mL)使反應混合物中止且以EtOAc(3×300mL)萃取。合併有機相且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯；50：1至3：1)純化，分別得到中間物15(11g)及15A(1.44g)。
LC-MS(方法1)tR=5.67分鐘；MS(ESI)m/z 514.2[M+H]+。
1H-NMR(CD3OD)：δ 7.546(s,1H),7.454-7.479(d,1H),7.208-7.228(d,1H),4.620-4.755(d,1H),4.373-4.381(m,1H),4.048-4.055(m,1H),3.844-3.903(m,2H),3.458-3.474(s,3H),2.986-3.000(m,2H),2.326-2.377(m,1H),1.969-2.001(m,1H),1.671(s,1H),1.457-1.520(t,J=12Hz,3H),1.373-1.408(m,2H),1.328(s,9H),1.169-1.278(m,5H),1.073-1.106(d,3H)。
步驟4：合成中間物16。
將中間物15(4.8g，9.37mmol)添加至DCM於MeOH(5：1，40mL)中之混合物中且將混合物冷卻至-78℃。使臭氧鼓泡穿過混合物持續20分鐘。以N2淨化混合物10分鐘且在-78℃下用Me2S(10mL)處理。使混合物溫至室溫且在室溫下攪拌3小時。在真空下移除溶劑，藉由矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯；20：1至8：1)純化殘餘物，得到中間物16(3.5g)。
LC-MS(方法1)：tR=1.30分鐘；MS(ESI)m/z 516.1[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)：δ 7.84(s,1H),7.42-7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.09-7.11(d,J=8.0Hz,1H),4.40(s,1H),4.26-4.39(m,2H),3.44(s,3H),2.93-2.97(d,J=15.6Hz,1H),2.70-2.74(d,J=15.2Hz,1H),2.22-2.30(t,J=10.0Hz,1H),1.75-1.79(m,1H),1.61-1.66(m,1H),1.54-1.57(m,2H),1.32-1.38(m,4H), 1.14(s,9H),1.06-1.08(d,J=6.0Hz,3H),0.89-0.91(d,J=6.0Hz,3H),0.67-0.74(m,1H)。
步驟5：合成中間物17。
向中間物16(5.1g，10mmol)於MeOH(10mL)中之混合 物中添加HCl之二噁烷溶液(4.0M，8.0mL)。攪拌所得混合物1小時。在減壓下移除溶劑，得到粗中間物17(6.0g)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
替代合成中間物17
步驟1.合成中間物18。
將中間物14(5.00g,11.4mmol)、二乙氧基乙腈(3.5mL， 24.4mmol)及THF(50mL)之混合物冷卻至-7℃且用LDA(25.0mL，45.0mmol，1.8M於THF/庚烷/乙基苯中)逐滴處理。在-7至-2℃下攪拌混合物2小時，且隨後用水(50mL)及飽和NH4Cl水溶液(25mL)中止。添加己烷(100mL)且分離各層。用水、鹽水洗滌有機層且在減壓下濃縮，得到粗中間物18(9.00g)，其直接用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：tR=3.74分鐘，MS(ESI)m/z 523.2/525.2[M-OEt+H]+
步驟2. 合成中間物17。
用HCl水溶液(6N，20mL)處理以上中間物18(9.00g， 11.4mmol)於EtOH(30mL)中之混合物。在75℃下加熱反應混合物24小時且冷卻至室溫。以甲苯(50mL)萃取反應物，且用NaOH水溶液(2N，約60mL)鹼化水相(pH=8)。添加甲苯(100mL)且攪拌混合物10分鐘。 分離有機層且用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌並在減壓下濃縮。添加己烷且在減壓下濃縮溶液，得到粗中間物17(3.47g)，其直接用於下一步驟。
LC-MS：tR=0.86分鐘，MS(ESI)m/z 410.2/412.2[M+H]+
步驟6：合成中間物19。
在CEM微波反應器中將氮氣下之化合物17(500mg，1.9 mmol)、Zn(CN)2(300mg，2.6mmol)、Pd2(dba)3(150mg，0.16mmol)、dppf(160mg，0.32mmol)及Zn粉(60mg，0.9mmol)於DMF(15mL)中之混合物加熱至120℃後持續3小時。在真空下濃縮混合物且藉由矽膠管柱(洗提劑：石油醚：乙酸乙酯；20：1至8：1)純化殘餘物，得到中間物19(300mg)。
LC-MS：tR=0.880；MS(ESI)m/z 308.1[M+H]+。
步驟7：合成中間物20。
向中間物19(3.1g，7.4mmol)於CHCL3(20mL)中之溶 液中添加TMSI(10mL)且在65℃下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫且添加飽和Na2S2O3(10mL)、飽和NaHCO3水溶液(10mL)，且攪拌混合物10分鐘。將殘餘物分配於DCM(40mL)與H2O(10mL)之間。分離有機層且用鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾且在真空下濃縮，得到粗中間物20(2.6g)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
合成中間物26
步驟1：合成中間物22。
在-30℃下在N2氛圍下，將中間物21(2.0g，10.6mmol)於 無水THF(20mL)中之混合物添加至溴化甲基鎂(14mL，42mmol，3.0M於Et2O中)中。在-30℃下攪拌混合物4小時，且隨後藉由在0℃下在攪拌下添加H2O(40mL)及HCl水溶液(1M，50mL)而中止。分離混合物，且以EtOAc(2×50mL)萃取水層。用鹽水(2×50mL)洗滌合併之有機層，脫水，過濾且在真空下濃縮，得到粗中間物22(2.1g)，其不經純化即可直接用於下一步驟。
1H NMR：(CDCl3)：δ 4.97(br,1H),3.10(s,2H),2.17(br,1H), 1.44(s,9H),1.20(s,6H)。
步驟2：合成中間物23。
在-78℃下在N2氛圍下，向中間物22(3.0g，15.9mmol)於無水DCM(50mL)中之混合物中添加DAST(2.3mL，17.4mmol)。在-78℃下攪拌混合物1小時，且隨後使其溫至室溫隔夜。將混合物冷卻至0℃且藉 由在0℃下在攪拌下緩慢添加飽和水層NaHCO3(30mL)而中止。分離混合物，且以DCM(2×20mL)萃取水層。用鹽水(2×30mL)洗滌合併之有機層，脫水，過濾且在真空下濃縮，得到粗中間物23(2.5g)，其不經純化即可直接用於下一步驟。
1H NMR：(CDCl3)：δ 4.82(br,1H),3.30-3.35(d,J=6.0Hz,1H),3.24-3.26(d,J=6.0Hz,1H),1.44(s,9H),1.37(s,3H),1.35(s,3H)。
19F NMR：(CDCl3)：δ-144.93。
步驟3：合成中間物24。
在攪拌下向中間物23(2.0g，10.5mmol，粗)於無水DCM(10mL)中之混合物中添加於HCl之二噁烷溶液(4M，10mL，40mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，在此時間之後在減壓下移除溶劑。用DCM-石油醚之混合物(1：1，3×10mL)處理殘餘物且收集沈澱物並在真空下乾燥，得到粗中間物24(1.1g)，其不經純化即可直接用於下一步驟。
1H NMR(CD3OD)：δ 3.15-3.25(d,J=20.0Hz,2H),1.51(s,3H),1.48(s,3H)。19F NMR：(CDCl3)：δ-147.59。
或者，可根據以下程序由二苯甲基胺獲得中間物24：
步驟1：合成中間物22a
在約20至25℃下向LiBr(1.66g，19.06mmol，0.2當量)於MeOH(3.8mL)中之漿料中添加Bn2NH(18.80g，95.30mmol，1.0當量)。以一定速率添加伸異丁基氧化物(10.31g，142.95mmol，1.5當量)以維持 溫度低於65℃。添加完成之後，在約60℃下攪拌批料6小時。將該批料冷卻至約20℃，且添加甲苯(37.6mL)及水(18.8mL)。攪拌約5分鐘之後，分離各層。在真空下將有機相濃縮成油狀物，且添加甲苯並再次將溶液蒸餾成油狀物。獲得呈甲苯溶液形式之化合物22a(33.88g，75.1wt.%)，產率為99%且直接用於下一步驟。
1H NMR：(CDCl3)：δ 1.11(s,6H),2.42(s,1H),2.56(s,2H),3.70(s,4H),7.23-7.35(m,10H)。
步驟2：合成中間物23a
將中間物22a(10.32g，75.1wt.%，28.77mmol)於無水甲苯(40mL)中之溶液冷卻至-20℃。逐滴添加Deoxo-Fluor(7.0g，31.64mmol，1.10當量)，同時保持溫度低於-10℃。在-20℃至-10℃下攪拌混合物3小時。隨後藉由添加KOH水溶液(6.46g之85wt.% KOH顆粒，96.86mmol，3.40當量於25.84g水中)使反應物中止，同時保持溫度低於10℃。將混合物溫至室溫且分離各層。用水(3×25mL)洗滌有機層。在真空下濃縮有機相且與庚烷一起重複蒸餾直至水含量<200ppm。用庚烷(25mL)稀釋粗產物且經矽膠墊(8g矽膠)過濾。用庚烷(2×20mL)沖洗矽膠墊且將合併之庚烷濾液在真空下蒸餾至最小體積並與異丙醇一起重複蒸餾。添加異丙醇(40mL)且將溶液冷卻至-10℃。添加氯化氫之異丙醇溶液(8.3mL，5.2N，43.16mmol，1.50當量)，同時保持溫度低於30℃。在20至25℃下攪拌1小時之後，將混合物加熱至75℃以得到澄清溶液且在此溫度下保持15分鐘。將混合物冷卻至20至25℃且在此溫度下攪拌2至3小時。過濾固體，用庚烷洗滌且在20至25℃下在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之產物(5.74g，91 wt.%)，產率為65%。
1H NMR：(CDCl3)：δ 1.31-1.35(d,J=21.5Hz,6H),3.35-3.38(d,J=18.8Hz,2H),4.39-4.45(dd,J=18.6Hz,J=3.5Hz,4H),7.50-7.62(m,10H)。
19F NMR：(CDCl3)：δ-143.58。
或者，可根據以下程序由二苯甲基胺獲得中間物23a：
向裝配有迪恩-斯達克收集器(Dean-Stark trap)之反應容器(預填充有異丁醛)中饋入二苯甲基胺(40.06g，203.06mmol)、異丁醛(19.04g，264.98mmol，1.30當量)及甲苯(20mL)。在氮氣下將混合物加熱至回流以在約4小時內移除水(約3.8mL)，同時使溫度逐漸升至約115℃。隨後在減壓下蒸餾過量異丁醛及甲苯。將粗液體冷卻至-10℃且在低於20℃下緩慢添加N-氟苯磺醯亞胺(NFSI，76.84g，243.67mmol，1.20當量)於N,N,-二甲基乙醯胺(100mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物直至完全轉化(5至20小時)。將混合物冷卻至0℃且在低於20℃下添加NaBH4(4.22g，111.68mmol，0.55當量)於N,N,-二甲基乙醯胺(48mL)中之溶液。添加之後，在室溫下攪拌混合物2.5小時。將混合物冷卻至10℃且緩慢添加NaOH(10.56g，263.98，1.50當量)於水(40mL)中之溶液(釋放氣體)，繼而添加200mL水。在室溫下攪拌混合物0.5小時，且以庚烷(250mL)萃取。用水(2×150mL)洗滌有機層且在正常壓力下蒸餾(高達115℃)。添加2-丙醇(150mL)且蒸餾混合物以移除溶劑(50mL)。在約30℃下乙酸酐(2.07g，20.29mmol，0.10當量)且攪拌0.5小時。在約30℃下向混合物中添加4.5M HCl之2-丙醇溶液(54mL，243.67mol，1.20當量)。在60℃下攪拌所得懸浮液1小時且隨後在1小時內冷卻至20℃。過濾固體，用2-丙醇(50mL)沖洗且乾燥， 得到白色固體(23a)(47.46g，97.7%純度)，產率為74%。
步驟3：合成中間物24
向氫化容器中饋入10%碳上鈀(用水濕潤50%，0.53g，0.25mmol，0.01當量)、23a(8.74g，89.5wt.%，25.41mmol，1.00當量)及甲醇(24mL)。在60℃及400psi H2下使混合物氫化5至8小時。在冷卻至20至25℃之後，經矽藻土墊過濾混合物，且用MeOH沖洗該墊。在50℃下在真空下將溶劑蒸餾至4至5mL體積。在攪拌下向批料中逐滴添加MTBE(25mL)以形成漿料。在50℃下攪拌30分鐘之後，使批料冷卻至20至25℃，在此溫度下保持1小時且過濾。用MTBE沖洗固體且隨後在25℃下在真空下乾燥4小時。獲得呈白色固體狀之化合物24(3.24g，96wt.%)，產率為96%。1H NMR：(CD3OD)：δ 1.44-1.49(d,J=21.2Hz,6H),3.13-3.18(d,J=19.7Hz,2H)。19F NMR：(CDCl3)：δ-147.55。
步驟4：合成中間物25。
在0℃下在氬氣下，向經攪拌之硫脲(23.0g，302mmol)於THF(5.0L)中之混合物中添加NaH(29.9g，755mmol，60%於礦物油中)。在5分鐘之後，移除冰浴，且在室溫下攪拌反應混合物10分鐘。將混合物冷卻至0℃且添加Boc2O(138g，635mmol)。在彼溫度下攪拌30分鐘之後移除冰浴。在室溫下再攪拌所得漿料2小時。用飽和NaHCO3水溶液(500mL)使反應物中止且傾入水(5.0L)中並以EtOAc(3×2.0L)萃取。將合併之有機層經Na2SO4脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到中間物25(80.0g)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。LCMS(方法1)：tR=1.15分鐘，MS(ESI) m/z 575.2[2M+Na]+。
步驟5：合成中間物26。
在0℃下向中間物25(3.9g，14.2mmol)與無水THF(285mL) 之混合物中添加NaH(0.68g，17.0mmol，60%於礦物油中)且攪拌混合物1小時，隨後添加TFAA(2.20mL，15.6mmol)且繼續再攪拌1小時。添加中間物24(2.0g，15.6mmol)與Et3N(3.96mL，28.40mmol)於無水THF(130mL)中之預混混合物且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。添加水(150mL)以使反應物中止且以EtOAc(3×200mL)萃取混合物。將合併之有機層脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由矽膠急驟管柱層析(洗提劑：石油醚：乙酸乙酯50：1至8：1)純化殘餘物，得到中間物26(2.49g)。
LC-MS(方法1)：tR=1.08分鐘，MS(ESI)m/z 194.8[M-55]+。
1H NMR(CD3OD)：δ 3.88-3.93(m,2H),1.53(s,9H),1.43(s,3H),1.38(s,3H)
19FNMR(CD3OD)：δ -144.15
實施例2
步驟1：合成中間物27。
向中間物20(550mg，1.61mmol)於DMF(5mL)中之溶 液中添加中間物26(425mg,1.69mmol)、EDCI(614mg，3.22mmol)及DIEA(416mg，3.22mmol)。在室溫下攪拌混合物36小時。依序添加EtOAc(200mL)、水(20mL)且攪拌混合物10分鐘。分離有機層且用水(3×20mL)、鹽水(3×50mL)洗滌，乾燥且在減壓下移除溶劑，得到粗產物。藉由管柱層析(石油醚：乙酸乙酯；5：1)純化殘餘物，得到中間物27(547mg)。
LC-MS：tR=1.14；MS(ESI)m/z 513.3[M+H]+。
步驟2：合成實施例2。
向中間物27(400mg，0.56mmol)於DCM(5mL)中之混 合物中添加TFA(1mL)且在室溫下攪拌混合物2小時。向此混合物中添加飽和NaHCO3溶液(10mL)且攪拌10分鐘。將混合物分配於DCM(10mL)與H2O(10mL)之間。分離有機層且用鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4脫水且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(鹼性方法1)及SFC方法A純化殘餘物，得到化合物實施例2(303.9mg)。
LC-MS(方法1)：tR=0.90分鐘，MS(ESI)m/z 413.2[M+H]+。
1H-NMR(CD3OD)：δ 7.63-7.65(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.49-7.51(d,J=8.0Hz,1H),7.30(s,1H),3.69-3.76(m,2H),3.26-3.30(m,1H),3.15-3.19(m,1H),2.55-2.59(t,J=8.0Hz,1H),1.79-1.84(m,1H),1.27-1.63(m,11H),1.03-1.09(t,J=12.0Hz,1H),1.00-1.01(t,J=4.0Hz,3H),0.96-0.97(d,J=4.0Hz,3H)。19F NMR：(CD3OD)：δ -139.5。
實施例3
步驟1：合成中間物28。
在0℃下將2-甲基丙醇(9.3g，129mmol)添加至t-BuNH2 (4.75g，129mmol)中且在室溫下攪拌2小時。向此混合物中添加CHCl3(130mL)，且將混合物經Na2SO4脫水並過濾。在0℃下向所得溶液中添加NCS(18.20g，136mmol)，繼而在室溫下攪拌5小時。將水(100mL)傾入反應混合物中且以CHCl3(3×100mL)萃取混合物。用水(200mL)洗滌合併之有機層，脫水且在減壓下濃縮。向所得殘餘物中添加濃HCl。在室溫下攪拌混合物5小時，且添加飽和NaHCO3(200mL)。以CHCl3萃取產物且在大氣壓下蒸餾殘餘物，獲得中間物28(2g)。
1H NMR(CDCl3)：δ9.44(s,1H),1.65(s,6H)。
步驟2：合成中間物29。
向中間物28(1.06g，10mmol)與乙醇鈦(IV)(2.72mL， 12mmol)於無水THF(22mL)中之混合物中添加(±)N-第三丁基亞磺醯胺(1.21g，9mmol)。在N2氛圍下在回流下攪拌所得混合物4小時。冷卻反應混合物且添加水(20mL)。過濾所得混合物且以乙酸乙酯(3×20mL)萃取水層。將合併之有機相經Na2SO4脫水且在減壓下濃縮，得到中間物29(1g)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.94(s,1H),1.71(s,6H),1.14(s,9H)。
步驟3：合成中間物30。
在0℃下向中間物29(0.7g，3.33mmol)於無水THF(5mL) 中之溶液中添加NaBH4(0.25g，6.66mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，用飽和NH4Cl溶液(5mL)、KHCO3水溶液(20mL)及EtOAc(20mL)使反應物中止。以EtOAc(2×20mL)萃取水層。將合併之有機層脫水且在減壓下濃縮，得到粗中間物30(260mg)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
1H NMR(CDCl3)：δ3.40-3.45(m,1H),3.11-3.17(m,1H), 1.55-1.57(m,6H),1.23(s,9H)。
步驟4：合成中間物31。
向中間物30(450mg，2.12mmol)於無水MeOH(3mL) 中之混合物中添加HCl之二噁烷溶液(4M，2mL)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。在減壓下移除溶劑，得到粗產物31，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
以類似於實施例1之方式，在步驟10中使用中間物31來合 成實施例3。
LC-MS(方法1)：tR=0.86分鐘，MS(ESI)m/z 429.2[M+H]+。
1H NMR：(CD3OD)：δ 7.60-7.62(d,J=7.6Hz,1H),7.45-7.47(d,J=7.6Hz,1H),7.27(s,1H),3.76-3.85(m,2H),3.11-3.25(m,2H),2.51-2.56(m,1H),1.57-1.58(d,J=4.0Hz,1H),1.42-1.52(m,9H),1.23-1.26(m,1H),1.03-1.09 (m,1H),0.97-0.99(m,3H),0.93-0.94(m,3H)ppm。
實施例4
步驟1：合成中間物32。
攪拌二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(50.0g，500mmol)與2-氯乙腈 (35.0g，350mmol)於第三丁醇(50mL)中之混合物30分鐘。經40分鐘向此混合物中添加t-BuOK(60g，550mmol)於第三丁醇(500mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物16小時。將其用水(100mL)稀釋且用HCl(10%水溶液，20mL)中止。將反應混合物濃縮至其初始體積之三分之一，且以Et2O(3×200mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，脫水且濃縮，得到粗中間物32(57g)，其不經純化即可直接用於下一步驟。
步驟2：合成中間物33。
在0℃下，在聚丙烯瓶中向中間物32(57g)於DCM(200mL)中之混合物中緩慢添加70%氟化氫-吡啶(50mL)。使混合物溫至室溫隔夜。用EtOAc(500mL)稀釋反應混合物且傾入飽和NaHCO3水溶液(200mL)中。使用額外固體NaHCO3小心中和混合物直至停止鼓泡。以EtOAc(3×500mL)萃取水層。用HCl水溶液(1%，200mL)、鹽水洗滌合併之有機層， 脫水且濃縮，得到粗中間物33(54g)，其不經純化即可直接用於下一步驟。
1H NMR：(CDCl3)：δ 4.37(m,2H),3.96-2.70(m,4H),1.97-1.81(m,4H)。
步驟3：合成中間物34。
在0℃下向中間物33(54g；340mmol)於2-丙醇(1000mL)及水(250mL)中之混合物中添加NaBH4(20g，509mmol)。攪拌混合物且經3小時使其溫至室溫。用丙酮(50mL)使反應物中止且再攪拌1小時。藉由傾析自固體分離澄清液體。使用EtOAc(100mL)洗滌固體，且合併濾液。在減壓下濃縮合併之有機溶液且藉由矽膠急驟管柱層析(含5-20%乙酸乙酯之己烷)純化，得到中間物34(22g)。
1H NMR：(CDCl3)：δ：3.82-3.77(m,4H),3.72-3.52(dd,J=20.8,6.4Hz,2H),2.69(s,1H),1.82-1.60(m,4H)。
步驟4：合成中間物35。
在0℃下將MsCl(25.8g，225mmol)添加至中間物34(20g，150mmol)與TEA(22.7g，225mmol)於DCM(200mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物2小時，且隨後添加水(100mL)。以DCM(2×200mL)萃取水層，合併有機相，脫水且在減壓下移除溶劑，得到粗中間物35(30g)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
1H NMR：(CDCl3)：δ：4.22(d,J=20.0Hz,2H),3.87-3.82(m,4H),3.06(s,3H),1.88-1.68(m,4H)。
步驟5：合成中間物36。
在室溫下向中間物35(10g，47mmol)於DMF(150mL)中之混合物中添加NaN3(16g，250mmol)及NaHCO3(9.3g，100mmol)。在120℃下攪拌混合物20小時。在室溫下用水使反應物中止，以EtOAc(2×200mL)萃取。合併有機相，脫水且在真空下移除溶劑，得到粗中間物36(8g)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
步驟6：合成中間物37。
在N2氛圍下向中間物36(8g，50mmol)於EtOAc(100mL)中之混合物中添加10% Pd/C(0.8g)，使混合物除氣且與氫氣交換3次。在室溫下在1個大氣壓氫氣氛圍下攪拌最終混合物24小時。經矽藻土墊濾除催化劑且用EtOAc(2×50mL)洗滌。在減壓下濃縮合併之濾液，得到中間物37(5.3g)。
1H NMR：(CD3OD)：δ 3.83-3.79(m,4H),2.76-2.71(d,J=8.0Hz,2H),1.83-1.65(m,4H)。
19F NMR：(CD3OD)δ：-169.66。
以類似於實施例1之方式，在步驟10中使用中間物37來合成實施例4。
LC-MS(方法1)：tR=0.80分鐘，MS(ESI)m/z 455.2[M+H]+。
1H-NMR：(CD3OD)：δ 7.61-7.63(d,J=7.6Hz,1H),7.47-7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.30(s,1H),3.63-3.83(m,6H),3.23-3.27(m,1H),3.12-3.16(m,1H),2.52-2.57(t,J=10.0Hz,1H),1.48-1.82(m,7H),1.38-1.44(t,J=12.0Hz,1H), 1.23-1.28(m,1H),0.97-1.05(m,4H),0.94-0.95(d,J=4.0Hz,3H)。
19F NMR：(CD3OD)：δ -160.48
實施例5
步驟1：合成中間物38。
向中間物17(3.6g，7.4mmol)於CHCl3(25mL)中之溶液 中添加TMSI(10mL)且在65℃下攪拌混合物2小時。將混合物冷卻至室溫，添加飽和Na2S2O3(10mL)及飽和NaHCO3水溶液(10mL)，且攪拌混合物10分鐘。將混合物分配於DCM(50mL)與H2O(10mL)之間。分離有機層且用鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到粗中間物38(2.6g)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
步驟2：合成中間物39。
向中間物38(2.5g，6.4mmol)於DMF(20mL)中之混合 物中添加中間物26(1.8g，7.0mmol，1.1當量)、EDCI(2.5g，13mmol)及DIEA(1.7g，13mmol)。攪拌混合物隔夜。用水稀釋反應混合物且以EtOAc(3×30mL)萃取。用鹽水(3×30mL)洗滌合併之有機層，脫水，在減壓下移除溶劑，得到粗產物，其藉由管柱(石油醚：乙酸乙酯=20：1至5：1)純化， 得到中間物39(2.8g)。
步驟3：合成中間物40。
在N2氛圍下，向中間物39(350mg，0.6mmol)於二噁烷(5 mL)中之溶液中添加5-嘧啶硼酸(90mg，0.66mmol)及Cs2CO3水溶液(2mL，2M於水中)。藉由N2蒸汽鼓泡來淨化混合物持續5分鐘，隨後添加Pd(dppf)Cl2(40mg，0.06mmol)。在110℃下在N2氛圍下攪拌混合物2小時。 將反應物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且過濾。用Na2CO3水溶液(5mL)洗滌濾液且在減壓下濃縮，得到粗中間物40(300mg)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
步驟4：合成實施例5。
向中間物40(300mg，0.53mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加TFA(1mL)且在室溫下攪拌混合物2小時。向此混合物中添加飽和NaHCO3溶液(10mL)且攪拌10分鐘。將殘餘物分配於DCM(10mL)與H2O(10mL)之間。分離有機層且用鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(鹼性，方法1)純化殘餘物，得到實施例5(141mg)。LC-MS(方法1)：MS(ESI)m/z 466.2[M+H]+。1H NMR：(CD3OD)：δ9.12(s,1H),9.02(s,2H),7.64-7.62(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.51(d,J=8.0Hz,1H),7.29(s,1H),3.80-3.66(m,2H),3.30-3.13(m,2H),2.59(t,J=10.0Hz,1H),1.85(d,J=12.4Hz,1H),1.65-1.32(m,10H),1.11-1.05(m,1H),1.02(d,J= 6.4Hz,3H),1.02(d,J=6.4Hz,3H)。19F NMR：(CD3OD)：δ-139.27。
實施例6
步驟1：合成中間物41。
在N2氛圍下向中間物39(1.0g，1.8mmol)於乙醇(23mL) 及水(10mL)中之混合物中添加NaN3(300mg，3.6mmol)、CuI(40mg，10%)、抗壞血酸鈉(40mg，0.20mmol，5%)及N,N'-二甲基-環己烷-1,2-二胺(40mg，0.28mmol，15%)。在90℃下在N2氛圍下攪拌混合物3小時。 將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且過濾。濃縮濾液，得到粗中間物41(830mg)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
步驟2：合成中間物42。
在氮氣氛圍下向中間物41(830mg，1.6mmol)於MeOH(10 mL)中之混合物中添加10% Pd/C(0.1g)，使混合物除氣且與氫氣交換3次。在室溫下在1個大氣壓氫氣氛圍下攪拌混合物4小時。經矽藻土墊過濾混合物且用EtOAc(2×10mL)洗滌。在減壓下濃縮合併之濾液及洗滌液，得到中間物42(0.7g)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。LC-MS(方法1)：tR=0.99分鐘，MS(ESI)m/z 503.2[M+H]+。
步驟3：合成中間物43。
向中間物42(350mg，0.7mmol)於DCM(5mL)中之混 合物中添加Et3N(0.2mL，1.2mmol，2.0當量)及2-氟-2-甲基丙醯氯(150mg，2mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。用水使反應物中止且以DCM(2×10mL)萃取。用鹽水(3×15mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4脫水且在減壓下移除溶劑，得到粗中間物43(320mg)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
步驟4：合成實施例6。
向中間物43(320mg，0.54mmol)於DCM(5mL)中之混 合物中添加TFA(1mL)且在室溫下攪拌混合物2小時。用飽和NaHCO3水溶液(10mL)使反應物中止。將混合物分配於DCM(10mL)與H2O(10mL)之間。分離有機層且用鹽水洗滌(10mL)，經Na2SO4脫水，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(鹼性方法1)純化殘餘物，得到實施例6(179.9mg)。
LC-MS(方法1)：LC-MS tR=0.86分鐘，MS(ESI)m/z 491.2[M+H]+。
1H NMR：(CD3OD)：δ 7.42(m 1H),7.30(m,2H),3.78-3.71(m,2H),3.17-3.05(m,2H),2.59(t,J=10.0Hz,1H),1.80(d,J=12.0Hz,1H),1.64-1.53(m,8H),1.42-1.34(m,8H),1.08-0.96(m,7H)。
19F NMR：(CD3OD)：δ-138.95,-147.61。
實施例7
步驟1：合成中間物44。
在0℃下向6-溴-二氫茚-1-酮(100.0g，0.48mol)溶解於THF (2.0L，0.24M)中之溶液中整份添加t-BuOK(64.0g，0.57mol)。在0℃下攪拌反應物5分鐘且在室溫下再攪拌10分鐘。整份添加甲基丙烯酸甲酯(56.0mL，0.53mol)。30分鐘之後，整份添加丙烯酸甲酯(52.0mL，0.57mol)且攪拌混合物隔夜。向此反應混合物中添加DMF(260mL，1.8M)及EtI(76.0mL，0.96mol)且攪拌混合物隔夜。用飽和檸檬酸水溶液(200mL)使反應物中止且分離有機層。在減壓下移除EtOAc且用H2O(3L)稀釋粗物質並以EtOAc(3×3L)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4脫水，過濾且在減壓下移除溶劑，得到粗中間物44(200g)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
步驟2：合成中間物45。
將中間物44(200.0g，0.51mol)與DMSO(1.0L,0.5M)混合且添加LiCl(215.0g，5.1mol)。將混合物加熱至120℃後持續4天。在 真空下濃縮混合物。將殘餘物溶解於EtOAc中，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(石油醚：EtOAc=30：1)純化殘餘物，得到粗中間物。將該中間物溶解於少量MeOH中，且添加NaOMe之MeOH溶液(30%，20mL)。20分鐘之後，過濾混合物，得到中間物45(40g)。
1H-NMR：(CDCl3)：δ7.93(d,J=1.6Hz,1H),7.77(dd,J=10.8,2.4Hz,1H),7.42-7.45(d,J=10.8Hz,1H),3.34(s,2H),2.60-2.70(m,1H),2.36-2.47(m,1H),1.76-1.99(m,5H),1.21-1.30(m,1H),1.07(d,J=8.8Hz,3H),0.90(t,J=9.6Hz,3H)ppm。
步驟3：合成中間物46。
藉由類似於實施例1之步驟2中所述之方法，由中間物45合成中間物46。
1H-NMR：(CDCl3)：δ 7.81(d,J=1.8Hz,1H),7.63(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.42-7.45(d,J=8.4Hz,1H),3.34(s,2H),2.60-2.70(m,1H),2.36-2.47(m,1H),1.76-1.99(m,5H),1.21-1.30(m,1H),1.07(d,J=7.2Hz,3H),0.90(t,J=7.5Hz,3H)ppm。
步驟4：合成中間物47。
在0℃下向中間物46(30.0g，0.08mol)於DMF(500mL)中之溶液中添加NaH(8.0g，0.16mol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘，且隨後添加MeI(25.0mL，0.4mol)並在室溫下攪拌混合物隔夜。用H2O(100mL)使混合物中止，以EtOAc(3×300mL)萃取。濃縮有機層且藉由管柱 層析(石油醚/EtOAc=20/1)純化，得到中間物47(22.0g)。
1H-NMR：(CDCl3)：δ7.81(d,J=1.8Hz,1H),7.63(m,J=8.1,1.8Hz,1H),7.27(d,J=8.1Hz,1H),3.41(s,3H),2.91(s,2H),2.46-2.52(m,1H),1.75-1.79(m,1H),1.59-1.62(m,1H),1.29-1.47(m,5H),1.08-1.15(m,1H),0.98(d,J=6.3Hz,3H),0.78(t,J=7.5Hz,3H)。
步驟5：合成中間物48。
在室溫下攪拌中間物47(22.0g，0.06mol)與乙醇鈦(IV)(130mL，0.62mol)於無水THF(400mL)中之混合物1小時。添加(S)-N-第三丁基亞磺醯胺(30.0g，0.25mol)且在80℃下在N2下攪拌所得混合物隔夜。冷卻反應混合物且添加水(200mL)。過濾混合物且以EtOAc(3×400mL)萃取水層。將合併之有機層經Na2SO4脫水且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚：EtOAc=20：1)純化殘餘物，分別得到中間物48A(7.0g)及48(10.0g)。
步驟6：合成中間物49。
在-78℃下經20分鐘向乙氧基-乙烯(4.7mL，49.5mmol)於無水THF(50mL)中之混合物中逐滴添加t-BuLi(38.0mL，49.5mmol，1.3M於己烷中)且攪拌混合物20分鐘。在0℃下再攪拌所得混合物45分鐘且隨後冷卻回-78℃。
經30分鐘將在-78℃下預冷卻之中間物48(4.5g，9.9mmol) 於無水THF(60mL)中之溶液逐滴添加至以上溶液中且在-78℃下攪拌混合物2.5小時。用飽和NH4Cl(50mL)使反應物中止且以EtOAc(3×100mL)萃取。在減壓下濃縮合併之有機相，得到殘餘物，其藉由管柱層析(石油醚：EtOAc=20：1)純化，得到中間物49(3.5g)。
LC-MS(方法1)：tR=5.94分鐘，MS(ESI)m/z 528.1[M+H]+。
步驟7：合成中間物50。
將中間物49(3.5g，6.60mmol)溶解於DCM與MeOH(5：1；40mL)之混合物中且冷卻至-78℃。使臭氧鼓泡穿過混合物持續20分鐘。再攪拌反應物10分鐘，此後以N2淨化混合物且在-78℃下用Me2S處理。使反應物溫至室溫且再攪拌3小時。在減壓下移除溶劑且藉由矽膠管柱層析(石油/EtOAc=15/1)純化殘餘物，得到中間物50(2.3g)。
1H-NMR：(CDCl3)：δ7.83(s,1H),7.43(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.10(d,J=8.0Hz,2H),4.26-4.43(m,3H),3.42(s,3H),2.95(d,J=16.0Hz,1H),2.68(d,J=16.0Hz,1H),2.32-2.37(m,1H),2.17(s,1H),1.91-1.97(m,1H),1.82-1.89(m,1H),1.63-1.68(m,1H),1.31-1.40(m,6H),1.13(s,9H),0.90-0.95(m,6H),0.68(t,J=12.0Hz,1H)。
步驟8：合成中間物51。
將濃硫酸(49μL)添加至DMA(20mL)中且以N2淨化溶 劑20分鐘。在N2下向50mL圓底燒瓶中饋入Pd(OAc)2(1.35g)及Xphos(3.15g)且轉移至以上溶液中。在80℃下加熱所得混合物30分鐘，得到混合物A。
在另一燒瓶中，在N2下淨化DMA(30mL)20分鐘且添加 中間物50(2.3g，4.50mmol)、Zn(CN)2(527mg，4.50mmol)及Zn粉(15mg)，繼而添加混合物A。在90℃下加熱所得混合物40分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，用水(80mL)及EtOAc(100mL)稀釋。攪拌10分鐘之後，經矽藻土過濾混合物，且分離有機層。以EtOAc(3×100mL)萃取水層。用水、鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4脫水且在減壓下移除溶劑。藉由矽膠管柱層析(石油：EtOAc=10：1)純化殘餘物，得到中間物51(1.8g)。
LC-MS(方法1)：tR=1.19分鐘，MS(ESI)m/z 475.2[M+H]+。
步驟9：合成中間物52。
向中間物51(590mg，1.24mmol)於MeOH(10mL)中之混合物中添加4M HCl之二噁烷溶液(2mL)。攪拌所得混合物30分鐘。在減壓下移除溶劑，得到粗中間物52(550mg)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：tR=0.88分鐘，MS(ESI)m/z 322.1[M-48]+。
步驟10：合成中間物53。
在室溫下向中間物52(550mg，1.59mmol)於CHCl3(10mL) 中之混合物中緩慢添加TMSI(2.5mL，15.9mmol)。在60℃下攪拌混合物2小時且隨後使其冷卻至室溫。經10分鐘添加MeOH(5mL)及飽和Na2S2O3(5mL)溶液。分離各層且以CH2Cl2(3×40mL)萃取水層。合併有機層，用水(2×40mL)洗滌，脫水且在減壓下移除溶劑，得到粗中間物53(400mg)。
步驟11：合成中間物54。
向中間物53(1.2g，3.30mmol)於DMF(15mL)中之混合 物中添加中間物26(850mg，3.30mmol)、EDCI(1.28g，6.60mmol)及DIEA(1.2mL，6.60mmol)。在30℃下攪拌混合物隔夜。將溶液冷卻至室溫且添加EtOAc(20mL)及水(20mL)。分離有機層且以EtOAc(3×60mL)萃取水層。用鹽水(3×50mL)洗滌合併之有機層，脫水且在減壓下移除溶劑。 藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=5/1)純化殘餘物，得到54(760mg)。
步驟12：合成實施例7。
向中間物54(750mg，1.43mmol)於DCM(8mL)中之混 合物中添加TFA(2mL)且在室溫下攪拌1小時。藉由添加飽和NaHCO3溶液將反應混合物之pH值調整至8.5。分離有機層且在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由製備型HPLC(鹼性，方法2)純化殘餘物，得到實施例7(465mg)。
LC-MS(方法1)：tR=0.85分鐘，MS(ESI)m/z 427.2[M+H]+。
1H-NMR：(CD3OD)：7.65(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.49(d,J=8.0Hz, 1H),7.30(s,1H),3.65-3.80(m,2H),3.12-3.29(m,2H),2.64-2.69(m,1H),1.79-1.84(m,2H),1.51-1.55(m,1H),1.32-1.50(m,9H),1.32-1.42(m,1H),1.00-1.20(m,4H),0.78(t,J=7.6Hz,3H)。
19F-NMR：(CD3OD)：-139.444。
實施例8
步驟1：合成中間物56。
將(R)-2-(氯甲基)環氧乙烷(55，109mL，1.62mol)與BF3.OEt2(3.4mL，0.027mol)於甲苯(200mL)中之混合物加熱至30℃之內部溫度且以足以使反應溫度維持在36至38℃之速率逐滴添加2-氯乙醇(49g，0.53mol)。在36℃下使所得混合物老化20分鐘。將混合物冷卻至16℃且在有力攪拌下經1小時添加NaOH水溶液(250mL，23%)，維持反應溫度低於20℃。在室溫下使混合物老化1小時。分離兩個層，且以甲苯(130mL)萃取水相。用水(100mL)洗滌合併之有機層，將所得有機層蒸餾至低體積，監測餾出液之產物損失，得到最終中間物56(23g)。
1 H-NMR：(CDCl3)：δ3.33-3.84(m,9H)。
步驟2：合成中間物57。
步驟3：合成中間物58。
向中間物57(132.8g，0.677mol)於DMF(640mL)中之混合物中添加NaN3(88.0g，1.35mol)、NaHCO3(170.6g，2.03mol)及NaI(20.3g，0.135mol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用水(300mL)使反應混合物中止且隨後以乙酸乙酯(2×300mL)萃取。依序用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4脫水且在減壓下濃縮，得到粗中間物58(96g)，其不經純化即可直接用於下一步驟。
步驟4：合成中間物59。
在氮氣氛圍下向中間物58(3.6g，25.48mmol)於MeOH(100mL)中之混合物中添加Pd/C(0.4g，10%含量)，將混合物除氣且與氫氣交換3次。在室溫下在氫氣球下攪拌最終混合物24小時。經矽藻土墊濾除催化劑且用MeOH(2×50mL)洗滌。在減壓下濃縮合併之濾液及洗滌物，得到粗中間物59(2.93g)。
步驟5：合成中間物60。
向中間物59(1.1g，10mmol)於THF(50mL)中之溶液中 添加Et3N(3.0g，30mmol)及(Boc)2O(2.6g，12mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用水(20mL)使反應物中止且以EtOAc(2×30mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4脫水，過濾且在真空下濃縮，得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯；100：1至20：1)純化，得到純中間物60(500mg)。
步驟6：合成中間物61。
將中間物60(20g，92mmol)溶解於MeOH(150mL)中 且隨後添加HCl之二噁烷溶液(4M，30mL，120mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。在真空下移除MeOH，得到純中間物61(14g)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
1H NMR(CD3OD)：δ3.62-3.90(m,6H),3.32-3.35(m,1H), 3.01-3.04(m,1H),2.85-2.90(m,1H)。
步驟7：合成中間物62。
在0℃下向中間物25(12.3g，44.55mmol)於無水THF(600 mL)中之混合物中添加NaH(2.1g，53.46mmol，60%於礦物油中)。攪拌反應混合物1小時，繼而添加TFAA(6.9mL，49.0mmol)且繼續再攪拌1小時。添加中間物61(7.5g，49.0mmol)及於無水THF(300mL)中之Et3N(12.4mL，89.1mmol)且在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。添加H2O(300mL)以使反應物中止且以EtOAc(3×350mL)萃取混合物。將合併之有機層脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由矽膠管柱層析(含5-50%乙酸乙酯 之己烷)純化殘餘物，得到中間物62(7.95g)。
LCMS(方法1)：tR=0.90分鐘，MS(ESI)m/z 221.1[M-55]+。
1H NMR(CD3OD)：δ3.80-3.90(m,4H),3.70-3.80(m,2H),3.55-3.65(m 2H),3.35-3.40(m,1H),1.57(s,9H)。
根據實施例7之步驟11及12中所述之方法，由中間物53及中間物62合成實施例8。
LC-MS(方法1)：tR=0.87分鐘，MS(ESI)m/z 453.2[M+H]+。
1H-NMR(CD3OD)：7.64(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.30(s,1H),3.51-3.86(m,8H),3.11-3.35(m,3H),2.64-2.69(m,1H),1.78-1.84(m,2H),1.49-1.55(m,1H),1.39(s,3H),1.13-1.20(m,1H),0.99-1.06(m,4H),0.78(t,J=7.6Hz,3H)。
實施例9
步驟1：合成中間物62。
將6-溴-二氫茚-1-酮1(50.0g，236mmol)與丙烯酸甲酯(42.0g，472mmol)於無水THF(900mL)中之混合物預冷卻至0℃且經30分鐘逐份添加t-BuOK(31.8g，284mmol，1.1當量)。經1小時將混合物溫至室溫且在室溫下再攪拌40分鐘。向此反應混合物中添加DMF(200L)及EtI(74g，472mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。在減壓下移除THF。用H2O(300mL)稀釋殘餘物且以EtOAc(300mL)萃取。在減壓下濃縮有機層，得到粗中間物63(120.0g)。此產物按原樣用於下一步驟。
使中間物63(120.0g，310mmol)與LiCl(130.0g，3100mmol) 於DMSO(900mL)中之混合物回流隔夜。用水(3L)使混合物中止且以EtOAc(3×400mL)萃取。將合併之有機相脫水且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚：EtOAc；20：1)純化殘餘物，得到中間物64(15g)。
1H NMR：(CDCl3)：δ 7.91(s,1H),7.74(dd,J=8.0Hz,1H),7.41 (d,J=8.0Hz,1H),3.80(s,2H),2.48-2.53(m,2H),2.33-2.49(m,1H),2.15-2.23(m,1H),1.75-1.95(m,4H),1.21-1.40(m,1H),0.88(t,J=8.0Hz,3H)。
步驟2：合成中間物66。
在-78℃下向THF(20mL)與MeOH(5mL)之混合物中添 加中間物64(6.0g，18.7mmol)、NaBH4(355mg，9.3mmol)及CeCl3.7H2O(70mg，0.19mmol)。在-78℃下攪拌混合物20分鐘，用飽和NH4Cl溶液(30mL)中止且以EtOAc(400mL×4)萃取。合併有機層且在減壓下濃縮，得到粗中間物65(6.5g)。
在0℃下向中間物65(6.5g，20.0mmol)及NaH(3.2g，80.0 mmol)於DMF(100mL)中之混合物中添加MeI(11.4g，80.0mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用H2O使混合物中止，以EtOAc萃取且在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析(洗提劑：石油醚：乙酸乙酯；20：1至15：1)純化，得到中間物66(3.5g)。
LC-MS(方法1)：tR=1.32分鐘，MS(ESI)m/z 339.1[M+H]+。
1H NMR：(CDCl3)：δ 7.88(s,1H),7.69(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),3.39(s,3H),2.97(s,2H),2.88-2.94(m,1H),2.21-2.26(m,1H),1.81-1.87(m,1H),1.70-1.78(m,1H),1.40-1.59(m,4H),1.12-1.39(m,2H), 0.88(t,J=8.0Hz,3H)。
步驟3：合成中間物67與67A。
在室溫下攪拌將中間物66(3.5g，10.4mmol)與乙醇鈦(IV) (23.7g，104mmol)於無水THF(40mL)中之混合物1小時。添加(S)-N-第三丁基亞磺醯胺(1.6g，11.6mmol)且在80℃下在N2氛圍下攪拌所得混合物隔夜。將反應混合物冷卻且添加水(400mL)並過濾。以EtOAc(3×200mL)萃取水層。合併分離之有機相並脫水且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚：EtOAc；20：1)純化殘餘物且按以下次序洗提化合物，分別得到中間物67A(1.5g)及67(1.5g)。
步驟4：合成中間物68。
在-78℃下在N2氛圍下，向乙氧基-乙烯(1.3g，17.0mmol) 於無水THF(20mL)中之混合物中逐滴添加t-BuLi(13.0mL，17.0mmol，1.3M於己烷中)且攪拌20分鐘。在0℃下再攪拌所得混合物45分鐘且隨後冷卻回-78℃。向此混合物中逐滴添加在-78℃下預冷卻之中間物67(1.5g，3.4mmol)於無水THF(20mL)中之溶液且攪拌2.5小時。用飽和NH4Cl(50mL)使反應物中止且隨後以EtOAc(3×100mL)萃取。合併有機相且在減壓下濃縮，得到粗產物，將其藉由矽膠管柱(石油醚：乙酸乙酯；20：1)純化，得到中間物68(1.2g)。
步驟5：合成中間物69。
將中間物68(1.2g，2.4mmol)添加至甲醇於DCM(5：1,20mL)中之混合物中且冷卻至-78℃。使臭氧鼓泡穿過混合物持續20分鐘。以N2淨化混合物且在-78℃下用Me2S(5mL)處理。使反應物溫至室溫且再攪拌3小時。在真空下移除溶劑，藉由製備型TLC(石油醚：乙酸乙酯；3：1)純化殘餘物，得到中間物69(860mg)。
LC-MS(方法1)：tR=1.35分鐘，MS(ESI)m/z 516.1[M+H]+。
步驟6：合成中間物70。
向含中間物69(860mg，1.7mmol)之MeOH(10mL)中添加HCl之二噁烷溶液(4M，2mL)。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。在減壓下移除溶劑，得到粗中間物70(800mg)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
藉由實施例7中步驟10至步驟12所述之方法由中間物70合成實施例9。
LC-MS(方法1)：tR=0.79分鐘，MS(ESI)m/z 413.2[M+H]+。
1H-NMR(CD3OD)：7.66(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.51(d,J=8.0Hz,1H),7.32(s,1H),3.69-3.76(m,2H),3.12-3.27(m,3H),1.78-1.95(m,3H),1.32-1.42(m,11H),1.11-1.18(m,1H),0.78(t,J=7.6Hz,3H)。
19F-NMR(CD3OD)：-139.768。
實施例10
藉由實施例1中所述之方法，在步驟10中使用環丙基甲基 胺來製備實施例10。
LC-MS(方法1)：tR=1.02分鐘；[M+H]+=393。
1H NMR(CD3OD)δ(ppm)：7.62(dd,J=8.0,2.0Hz,1 H),7.47 (d,J=8.0Hz,1 H),7.26(d,J=2.0Hz,1 H),3.47(dd,J=14.8,6.4Hz,1 H),3.34(dd,J=14.8,6.4Hz,1 H),3.24(d,J=16.0Hz,1 H),3.12(d,J=16.0Hz,1 H),2.54(t,J=10.0Hz,1 H),1.79,(d,J=12.4Hz,1 H),1.60-1.40(m,3 H),1.22(m,2 H),1.03(m,1 H),0.99(d,J=6.4Hz,3 H),0.94(d,J=6.0Hz,3 H),0.49(m,2H),0.32(m,2H)。
實施例11
藉由實施例1中所述之方法，在第一步驟中使用6-氯二氫茚-1-酮且在步驟10中使用2-胺基甲基嘧啶來製備實施例11。
LC-MS(方法1)t R=0.90分鐘，m/z 440,442(MH+)
1H NMR(CD3OD)δ 8.73(d,J=4.7Hz,2H),7.38(t,J=4.7Hz,1H),7.27-7.24(m,2H),5.01(s,2H),3.14-3.05(m,2H),2.60(t,J=9.8Hz,1H),1.77-1.74(m,1H),1.67-1.58(m,1H),1.55-1.45(m,1H),1.40-1.24(m,3H),1.01-0.97(m,6H)。
實施例12
實施例12
步驟1：合成中間物71。
將6-溴-二氫茚-1-酮1(100g，474mmol)及丙烯酸甲酯(86.4g，995mmol)與800mL THF混合且在冰冷卻下分兩份添加t-BuOK(1.0g)。移除冷卻浴且經20分鐘以平均份添加剩餘t-BuOK(63.0g)(總計64.0g，569mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。向反應混合物中依序添加DMF(240mL)、MeI(135g，948mmol)且攪拌混合物2小時。用10%檸檬酸溶液使反應物中止。在減壓下濃縮反應混合物且過濾。依序用水、MeOH洗滌濾餅，得到粗中間物，將其與THF/H2O(1.8L/1.8L)混合。添加LiOH*H2O(92.0g，2.19mol)。在室溫下攪拌混合物16小時且隨後在70℃下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物且過濾。用H2O洗滌濾餅且隨後將其與MeOH(50mL)一起攪拌5分鐘，再次過濾且用額外量之MeOH(50mL)洗滌。收集固體，得到75g中間物71，其按原樣用於下一步驟。
步驟2：合成中間物72。
將10.0g(32.5mmol)中間物71及530mg(3.27mmol)氯 化鐵與200ml THF混合。向經攪拌混合物中添加14.0mL(102mmol)甲氧基三甲基矽烷及16.0mL(100mmol)三乙基矽烷且在周圍溫度下攪拌混合物35分鐘。將混合物添加至磷酸鹽緩衝液(pH 7)中且攪拌14小時。以乙酸乙酯萃取混合物，將有機相脫水且蒸發。藉由MPLC(340g二氧化矽，環己烷/乙酸乙酯(在60分鐘內100/0至85/15))純化殘餘物。合併含有產物之洗提份且蒸發溶劑，得到3.69g中間物72。
LC-MS(方法2)：t R=1.53分鐘，m/z 323/5 Br(M+H+)
1H NMR(DMSO-d6)對應於所要產物。
步驟3：合成中間物73。
將16.0g(49.5mmol)中間物72與100mL THF混合，添加 57.0g(249mmol)乙醇鈦(IV)且在周圍溫度下攪拌混合物1小時。此後，添加12.0g(99.0mmol)(S)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺且在氮氣下將混合物回流3天。添加200mL水及200mL DCM且經矽藻土過濾混合物。分離有機層且在真空下移除溶劑。藉由MPLC(600g二氧化矽，環己烷/乙酸乙酯(在3小時內100/0至75/25，在15分鐘內95/5至85/15，0/100持續10分鐘)純化殘餘物。合併含有產物之洗提份。藉由MPLC再次層析混合之洗提份。首先洗提出所要產物。蒸發溶劑，得到3.69g中間物73。
LC-MS(方法2)：t R=1.61分鐘，m/z 426/8 Br(M+H+)
1H NMR(DMSO-d6)對應於所要產物。
步驟4：合成中間物74。
在氮氣下將與70mL THF混合之4.14mL g(43.3mmol)乙基乙烯基醚冷卻至-78℃且添加25mL第三丁基鋰(1.7M於戊烷中，43.4mmol)。將混合物溫至0℃且攪拌30分鐘。在-78℃下藉由套管將混合物轉移至3.69g(8.65mmol)中間物73於130mL THF中之混合物中。在此溫度下攪拌混合物30分鐘，添加100mL飽和氯化銨水溶液且以乙酸乙酯萃取混合物。在真空下移除溶劑且藉由MPLC(340g二氧化矽，環己烷/乙酸乙酯(在70分鐘內90/10至60/40)純化殘餘物。合併含有產物之洗提份且蒸發溶劑，得到3.62g中間物74。
LC-MS(方法2)：t R =1.20分鐘，m/z 598/500 Br(M+H+)
1H NMR(DMSO-d6)對應於所要產物。
步驟5：合成中間物75。
將3.62g(95%，6.89mmol)中間物74與60mL DCM及15mL甲醇混合且冷卻至-78℃。使臭氧鼓泡穿過混合物持續20分鐘。以N2淨化混合物且在-78℃下用5ml(68.4mmol)Me2S處理。使反應物溫至室溫。在真空下移除溶劑，藉由MPLC(340g二氧化矽，環己烷/乙酸乙酯(在35分鐘內95/25至65/35)純化殘餘物。合併含有產物之洗提份且蒸發溶劑，得到2.50g中間物75。
LC-MS(方法2)：t R=1.20分鐘，m/z 500/2 Br(M+H+)
1H NMR(DMSO-d6)對應於所要產物。
步驟6：合成中間物76。
將650mg(0.98mmol)中間物75與8ml甲醇混合且在0℃下添加1ml 4M HCl之1,4-二噁烷溶液。在相同溫度下攪拌混合物2小時。蒸發混合物且剩餘粗產物76按原樣用於下一步驟。
LC-MS(方法2)：t R=1.20分鐘，m/z 396/8 Br(M+H+)
1H NMR(DMSO-d6)對應於所要產物。
步驟7：合成中間物77。
將530mg(1.23mmol)中間物76及675mg(8.04mmol)NaHCO3與8mL水及4ml DCM混合。在0℃下在攪拌下添加188μL(2.54mmol)硫光氣。在0℃下攪拌混合物1小時。以DCM萃取混合物，蒸發溶劑且剩餘粗產物77按原樣用於下一步驟。
LC-MS(方法2)t R =1.74分鐘，m/z 347/9 Br(M+H+)
步驟8：合成中間物78。
將510mg(80%，0.93mmol)2-胺基甲基嘧啶鹽酸鹽與3mL THF混合且添加290μL(2.07mmol)三乙胺。5分鐘之後，添加與7mL THF混合之中間物77，且在周圍溫度下攪拌混合物2小時。添加290μL(2.07mmol)三乙胺且再攪拌混合物2小時。蒸發混合物且藉由MPLC(25g二氧化矽，環己烷/乙酸乙酯(在50分鐘內110/0至70/30))純化殘餘物。合併含有產物之洗提份且蒸發溶劑，得到305mg中間物78。
LC-MS(方法2)：t R =1.00分鐘，m/z 501/3 Br(M+H+)
1H NMR(DMSO-d6)對應於所要產物。
步驟9：合成中間物79。
將303mg(0.60mmol)中間物78、2.65mL(14.6mmol，5.5M於癸烷中)第三丁基氫過氧化物、10mL(70.0mmol，7M於甲醇中)氨混合且在室溫下攪拌14小時。蒸發混合物且藉由HPLC(管柱：Waters Sunfire；洗提劑A：水+0.1% TFA；洗提劑B：MeOH)純化殘餘物。合併含有產物之洗提份，蒸發甲醇且凍乾殘餘物，得到155mg呈三氟乙酸鹽形式之中間物79。
LC-MS(方法2)：t R=1.00分鐘，m/z 484/6 Br(M+H+)
1H NMR(DMSO-d6)對應於所要產物。
步驟10：合成中間物80。
將70mg(90%，0.11mmol)中間物79、52.5mg(0.26mmol) 2-(3-吡啶基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼、16.1mg(0.022mmol)氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)、210μL 2M Na2CO3水溶液、1.4mL二噁烷及0.75mL甲醇在饋有氬氣之微波小瓶中混合。在140℃下在微波爐(Biotage)中攪拌混合物30分鐘。經硫醇濾筒(Agilent Technologies，500mg，PL-Thiol MP SPE)過濾混合物，蒸發甲醇且藉由HPLC(管柱：Waters Sunfire；洗提劑A：水+0.1% TFA；洗提劑B：MeOH)純化殘餘物。合併含有產物之洗提份，蒸發甲醇且凍乾殘餘物，得到56.5mg呈三氟乙酸鹽形式之中間物80。
LC-MS(方法2)：t R=1.00分鐘，m/z 483(M+H+)
1H NMR(DMSO-d6)對應於所要產物。
步驟11：合成實施例12。
向25mg(0.042mmol)中間物80於1mL氯仿中之懸浮液中添加30μL(97%，0.21mmol)碘三甲基矽烷且攪拌混合物60分鐘。用 0.5mL甲醇使反應物中止且添加5mL飽和NaHCO3水溶液及5mL 10% Na2SO3水溶液。以乙酸乙酯萃取混合物且將合併之有機層脫水，蒸發且藉由HPLC(管柱：Waters Sunfire；洗提劑A：水+0.1% TFA；洗提劑B：MeOH)純化殘餘物。合併含有產物之洗提份，蒸發甲醇且凍乾剩餘殘餘物，得到15.9mg呈三氟乙酸鹽形式之實施例12。
LC-MS(方法2)：t R =0.84分鐘，m/z 469(M+H+)
1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.96(br s,1H),9.58(br s,2H),8.93(d,1H),8.79(d,2H),8.63(dd,1H),8.14(br d,1H),7.76(dd,1H),7.70(br s,1H),7.59(dd,1H),7.51(m,2H),5.18(d,1H),5.08(d,1H),4.30(br s,OH)3.16(d,1H),3.02(d,1H),2.94(m,1H),1.78(m,1H),1.58-1.24(m,6H),0.92(d,3H)。
實施例13
實施例13
步驟1：合成中間物81。
將1.58g(90%，2.84mmol)中間物75與60mL DMA混合且使氬氣鼓泡穿過混合物。在室溫下添加氰化鋅(556mg，4.74mmol)及氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(690mg，0.93mmol)。在120℃下攪拌混合物20分鐘。此後，在70℃下在3毫 巴(mbar)下蒸發混合物，且將殘餘物與水及乙酸乙酯混合，經矽藻土過濾且分離各相。以乙酸乙酯萃取水相，且合併有機相，脫水且蒸發。藉由MPLC(100g二氧化矽，在70分鐘內CH/EE 80/20至55/45)純化殘餘物。合併含有產物之洗提份，得到1.17g中間物81。
LC-MS(方法2)：t R=1.40分鐘，m/z 447(M+H+)
1H NMR(DMSO-d6)對應於所要產物。
步驟2：合成中間物82。
藉由實施例12步驟6中所述之方法，由4.00g(80%，7.17mmol)中間物81合成中間物82。獲得4.13g粗產物且按原樣用於下一步驟。
LC-MS(方法2)：t R=1.11分鐘，m/z 343(M+H+)1H NMR(DMSO-d6)對應於所要產物。
步驟3：合成中間物83。
藉由實施例12步驟7中所述之方法，由4.13g(70%，7.63mmol)中間物82合成中間物83。獲得4.6g粗產物且按原樣用於下一步驟。
LC-MS(方法2)：t R=1.58分鐘，m/z 294(M+H+)
步驟4：合成中間物84。
根據實施例12步驟8中所述之方法，由200mg(0.33mmol) 中間物83合成中間物84。使用63mg(0.49mmol)3,3-二氟環丁基甲胺及3當量三乙胺代替2-胺基甲基嘧啶鹽酸鹽。藉由MPLC(25g二氧化矽，CH/EE 65/35在45分鐘內)純化粗產物，得到141mg中間物84。
LC-MS(方法2)：t R=1.53分鐘，m/z 460(M+H+)
步驟5：合成中間物55。
根據實施例12步驟9中所述之方法，使用139mg(0.30mmol) 中間物84合成中間物85。藉由HPLC(管柱：Waters Sunfire；洗提劑A：水+0.1% TFA；洗提劑B：MeOH)純化粗產物，得到96.8mg呈三氟乙酸鹽形式之中間物85。
LC-MS(方法2)：t R=1.19分鐘，m/z 443(M+H+)
1H NMR(DMSO-d6)對應於所要產物。
步驟6：合成實施例13。
根據實施例12步驟11中所述之方法，使用40mg(0.072 mmol)中間物85合成實施例13。藉由HPLC(管柱：Waters Sunfire；洗提劑A：水+0.1% TFA；洗提劑B：MeOH)純化粗產物，得到20mg實施例13。
LC-MS(方法2)：t R=0.88分鐘，m/z 429(M+H+)
1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.83(br s,1H),9.65(br s,2H),7.90(d, 1H),7.84(dd,1H),7.59(d,1H),4.35(br s,OH),3.78(m,2H),3.20(d,1H),3.03(d,1H),2.88(m,1H),2.68-2.26(m,5H),1.72(m,1H),1.54(m,1H),1.45-1.28(m,3H),1.16(m,1H),1.05(t,1H),0.91(d,3H)。
實施例14
實施例14
藉由實施例13中所述之方法，使用中間物17替代步驟1中之中間物75來合成實施例14。
LC-MS(方法3)：t R=0.96分鐘，m/z 443(M+H+)
1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.85(br s,1H),9.65(br s,2H),7.88(d,1H),7.84(dd,1H),7.59(d,1H),4.40(br s,OH),3.78(m,2H),3.20(d,1H),3.06(d, 1H),2.68-2.26(m,6H),1.60-1.04(m,6H),0.92(d,3H),0.88(d,3H)。
實施例15
實施例15
藉由實施例13中所述之方法，使用中間物17替代步驟1中 之中間物75且使用2-吡啶-4-基-乙胺替代步驟4中之3,3-二氟環丁基甲胺來合成實施例15。
LC-MS(方法3)：t R=0.96分鐘，m/z 444.5(M+H+)
1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.81(br s,1H),9.70(br s,2H),8.55(d, 2H),7.84(br s,1H),7.83(dd,1H),7.55(m,3H),4.30(br s,OH),4.06-3.90(m,2H),3.16-2.96(m,4H),2.40(t,1H),1.49(m,1H),1.35(m,2H),1.18(m,1H),1.02-0.90(m,2H),0.88(d,3H),0.86(d,3H)。
實施例16
實施例16
藉由實施例13中所述之方法，使用中間物17替代步驟1中之中間物75且使用(2-甲基-吡啶-4-基)-甲胺替代步驟4中之3,3-二氟環丁基 甲胺來合成實施例16。
LC-MS(方法4)：t R=0.82分鐘，m/z 444(M+H+)
1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.96(br s,1H),9.70(br s,2H),8.52(d,1H),7.98(d,1H),7.85(dd,1H),7.60(d,1H),7.32(d,1H),7.28(br s,1H),4.93(s,2H),4.30(br s,OH),3.20(d,1H),3.03(d,1H),2.52(s,3H),2.47(m,1H),1.59-1.10(m,6H),0.90(d,3H),0.88(d,3H)。
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人造序列描述：合成肽
<400> 1

Claims (19)

  1. 一種化合物，其由選自以下之結構式表示： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作醫藥品。
  3. 一種醫藥組成物，其包含至少一種如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑之混合物。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療BACE1介導之病症或疾病。
  5. 如申請專利範圍第4項之供使用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該BACE1介導之病症或疾病選自由以下組成之群：神經退化性病症、認知減退、認知障礙、癡呆及以產生β-類澱粉蛋白沈積物或神經原纖維纏結為特徵之疾病。
  6. 如申請專利範圍第5項之供使用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該病症或疾病選自由以下組成之群：阿耳滋海默症(Alzheimer's disease)、第21對染色體三體症(Trisomy 21，唐氏症候群(Down Syndrome))、荷蘭型澱粉樣變性之遺傳性腦出血(Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis of the Dutch-type，HCHWA-D)、老年癡呆、大腦類澱粉蛋白血管 病、退化性癡呆、混合型血管源性及退化源性癡呆、與帕金森病(Parkinson's disease)相關之癡呆、與進行性核上性麻痹相關之癡呆及與皮質基底核退化相關之癡呆、泛發性路易體型阿耳滋海默症(diffuse Lewy body type of Alzheimer's disease)、乾性年齡相關黃斑變性(dry age related macular degeneration，AMD)及青光眼。
  7. 如申請專利範圍第6項之供使用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病或病症為阿耳滋海默症。
  8. 如申請專利範圍第6項之供使用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病或病症為青光眼。
  9. 一種如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用以治療個體之BACE1介導之病症的藥物。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其中該BACE1介導之疾病或病症選自由以下組成之群：神經退化性病症、認知減退、認知障礙、癡呆及以產生β-類澱粉蛋白沈積物或神經原纖維纏結為特徵之疾病。
  11. 如申請專利範圍第10項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其中該疾病或病症為選自由以下組成之群：阿耳滋海默症、第21對染色體三體症(唐氏症候群)、荷蘭型澱粉樣變性之遺傳性腦出血(HCHWA-D)、老年癡呆、大腦類澱粉蛋白血管病、退化性癡呆、混合型血管源性及退化源性癡呆、與帕金森病相關之癡呆、與進行性核上性麻痹相關之癡呆、與皮質基底核退化相關之癡呆、泛發性路易體型阿耳滋海默症、乾性年齡相關黃斑變性(AMD)及青光眼。
  12. 如申請專利範圍第11項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其中該疾病或病症為阿耳滋海默症。
  13. 如申請專利範圍第11項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用 途，其中該疾病或病症為青光眼。
  14. 一種治療個體之BACE1介導之病症或疾病的方法，其包含向該個體投予有效量之如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如申請專利範圍第14項之方法，其中該BACE1介導之病症或疾病選自由以下組成之群：神經退化性病症、認知減退、認知障礙、癡呆及以產生β-類澱粉蛋白沈積物或神經原纖維纏結為特徵之疾病。
  16. 如申請專利範圍第15項之方法，其中該病症或疾病選自由以下組成之群：阿耳滋海默症、第21對染色體三體症(唐氏症候群)、荷蘭型澱粉樣變性之遺傳性腦出血(HCHWA-D)、老年癡呆、大腦類澱粉蛋白血管病、退化性癡呆、混合型血管源性及退化源性癡呆、與帕金森病相關之癡呆、與進行性核上性麻痹相關之癡呆、與皮質基底核退化相關之癡呆、泛發性路易體型阿耳滋海默症、乾性年齡相關黃斑變性(AMD)及青光眼。
  17. 如申請專利範圍第16項之方法，其中該病症或疾病為阿耳滋海默症。
  18. 如申請專利範圍第16項之方法，其中該病症或疾病為青光眼。
  19. 一種化合物，其選自由以下組成之群： ；及；或其鹽。
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