BRPI0617852A2 - compostos derivados de aminodi-hidrotiazina assim como composições contendo os mesmos - Google Patents

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BRPI0617852A2
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Naotake Kobayashi
Kazuo Ueda
Naohiro Itoh
Shinji Suzuki
Gaku Sakaguchi
Akira Kato
Akira Yukimasa
Akihiro Hori
Yuji Koriyama
Hidekazu Haraguchi
Ken Yasui
Yasuhiko Kanda
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Shionogi & Co
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Abstract

<B>COMPOSTOS DERIVADOS DE AMINODI-HIDROTIAZINA ASSIM COMO COMPOSIçõES CONTENDO OS MESMOS.<D> A invenção refere-se a uma composição tendo atividade inibidora de BACE 1 contendo um composto representado pela fórmula geral (I): em que o anel A é um grupo carbocíclico opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído; E é alquileno inferior; X é S, O, ou NR^ 1^; R^ 1^ é um átomo de hidrogênio ou alquila inferior; R^ 2a^, R^ 2b^, R^ 3a, R^ 3b^, R^ 4a^ e R^ 4b^ são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, halogênio, ou hidróxi etc.; n e m são cada qual independentemente um número inteiro de 0 a 3; n+m é um número inteiro de 0 a 3; R^ 5^ é um átomo de hidrogênio ou alquila inferior substituída; seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS DERIVADOS DE AMINODI-HIDROTIAZINA ASSIM COMO COMPO-SIÇÕES CONTENDO OS MESMOS".
[Campo técnico]
A presente invenção refere-se a um composto que tem efeitoreduzido para produzir proteína β amiloide e é útil como um agente para tra-tar doença induzida por produção, secreção e/ou deposição de proteína βamiloide.
[Técnica Antecedente]
No cérebro do paciente com Alzheimer, o composto de peptídeode cerca de 40 resíduos de aminoácidos como é denominado proteína βamiloide, que acumula-se formando manchas insolúveis (manchas senis)fora das células nervosas é amplamente observado. Existe preocupação deque estas manchas senis matem as células nervosas causando a doença deAlzheimer. Os agentes terapêuticos para doença de Alzheimer, tais comoagentes de decomposição de proteína β amiloide e vacina β amiloide, estãosob investigação.
Secretase é uma enzima que cliva proteína precursora β amiloi-de (APP) na célula e produz proteína β amiloide. A enzima que controla aprodução de término N de proteína β amiloide é chamada como BACE 1 (en-zima de clivagem de APP de sítio beta 1, β-secretase). Pensa-se que a inibi-ção desta enzima leva à redução de produção de proteína β amiloide e queo agente terapêutico para doença de Alzheimer será criado por inibição.
Literatura de patente 1 descreve os compostos que são similaresàqueles da presente invenção, e os compostos têm atividade inibidora deenzima NO sintase e são úteis para demência.
Literaturas de patente 2 a 4 e Literaturas de Não-patente 1 e 2descrevem os compostos que são similares àqueles da presente invenção, esão úteis para agente hipertensivo, analgésico semelhante à morfina, outranqüilizantes, intermediário para medicina, analgésico respectivamente.
Literaturas de patente 5 a 13 são conhecidas como inibidor deBACE 1, entretanto, todos os compostos nestas literaturas têm estruturasdiferentes da presente invenção.
Literatura de patente 1 - Publicação de Pedido de Patente Inter-nacional W096/014842
Literatura de patente 2 - Patente US 3235551
Literatura de patente 3 - Patente US 3227713
Literatura de patente 4 - Publicação de Pedido JP H09-067355
Literatura de patente 5 - Publicação de Pedido de Patente Inter-nacional W001/187293
Literatura de patente 6 - Publicação de Pedido de Patente Inter-nacional W004/014843
Literatura de patente 7 - Publicação de Pedido JP 2004-149429
Literatura de patente 8 - Publicação de Pedido de Patente Inter-nacional W002/96897
Literatura de patente 9 - Publicação de Pedido de Patente Inter-nacional W004/043916
Literatura de patente 10 - Publicação de Pedido de Patente In-ternacional W02005/058311
Literatura de patente 11 - Publicação de Pedido de Patente In-ternacional W02005/097767
Literatura de patente 12 - Publicação de Pedido de Patente In-ternacional W02006/041404
Literatura de patente 13 - Publicação de Pedido de Patente In-ternacional W02006/041405
Literatura de Não Patente 1 - Journal of Heterocyclic Chemistry,14, 717-723(1977)
Literatura de Não Patente 2 - Journal of Organic Chemistry, 33,8, 3126-3132(1968)
Descricão de Invencãol
[Problemas a serem resolvidos pela Invenção]
A presente invenção fornece compostos que têm efeitos reduto-res para produzir a proteína β amiloide, especialmente atividade inibidora deBACE 1, e são úteis como um agente para tratar doença induzida por produ-ção, secreção e/ou deposição de proteína β amiloide.
[Meios para Resolver os Problemas]
A presente invenção fornece :
(a) uma composição tendo atividade inibidora de BACE 1 contendo um com-posto representado pela fórmula geral (I):
[Fórmula química I]
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que o anel A é um grupo carbocíclico opcionalmente substituído ou umgrupo heterocíclico opcionalmente substituído;
[Fórmula química 2]
Alq1 é alquileno inferior ou alquenileno inferior;
R0 é um átomo de hidrogênio, alquila ou acila inferior;
Xé S1 O, ou NR1;
R1 é um átomo de hidrogênio ou alquila inferior;
R2a e R2b são cada qual independentemente um átomo de hidro-gênio, hidróxi, alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferioropcionalmente substituída, amino opcionalmente substituído, amidino opcio-nalmente substituído, acila opcionalmente substituída, carbamoíla opcional-mente substituída, carbamoilcarbonila opcionalmente substituída, alquilsul-fonila inferior opcionalmente substituída, arilsulfonila opcionalmente substitu-ída, um grupo carbocíclico opcionalmente substituído ou um grupo heterocí-clico opcionalmente substituído;
R3a, R3b, R4a e R4b são cada qual independentemente um átomode hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila inferior opcionalmente substituída,alquenila inferior opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituí-da, carbóxi, alcoxicarbonila inferior opcionalmente substituída, amino opcio-nalmente substituído, carbamoíla opcionalmente substituída, um grupo car-bocíclico opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmen-te substituído;
nem são cada qual independentemente um número inteiro de 0a 3;
n+m é um número inteiro de 1 a 3;
cada R3a, cada R3b, cada R4a, e cada R4b podem ser indepen-dentemente diferentes;
R5 é um átomo de hidrogênio, alquila inferior opcionalmentesubstituída, alquenila inferior opcionalmente substituída , alquinila inferioropcionalmente substituída, um grupo carbocíclico opcionalmente substituídoou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído;
[Fórmula química 3]
quando
<formula>formula see original document page 5</formula>
R5 e o anel A podem ser empregados juntos para formar
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R5a e R5b são cada qual independentemente um átomo de hidrogê-nio ou alquila inferior;
s é um número inteiro de 1 a 4;
cada R5a e cada R5b podem ser diferentes;
com a condição que o composto em que n+m é 2; R5 é um átomo de hidro-gênio; e
o anel A é fenila não substituída seja excluído,seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste,
(a1) uma composição tendo atividade inibidora de BACE 1 con-tendo um composto representado pela fórmula geral (I):
[Fórmula química 4]
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que o anel A é um grupo carbocíclico opcionalmente substituído ou umgrupo heterocíclico opcionalmente substituído;
[Fórmula química 5]
<formula>formula see original document page 6</formula>
Alq1 é alquileno inferior;
R0 é um átomo de hidrogênio, alquila ou acila inferior;
X é S, O, ou NR1;
R1 é um átomo de hidrogênio ou alquila inferior;
R2a e R2b são cada qual independentemente um átomo de hidro-gênio, hidróxi, alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferioropcionalmente substituída, amino opcionalmente substituído, amidino opcio-nalmente substituído, acila opcionalmente substituída, carbamoíla opcional-mente substituída, alquilsulfonila inferior opcionalmente substituída, arilsulfo-nila opcionalmente substituída, um grupo carbocíclico opcionalmente substi-tuído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído;
R3a, R3b, R4a, e R4b são cada qual independentemente um átomode hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila inferior opcionalmente substituída,alquenila inferior opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída,carbóxi, alcoxicarbonila inferior opcionalmente substituída, amino opcional-mente substituído, carbamoíla opcionalmente substituída, um grupo carbocí-clico opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmentesubstituído;
nem são cada qual independentemente um número inteiro de 0a 3;
n+m é um número inteiro de 1 a 3;cada R3a1 cada R3b1 cada R4a, e cada R4b podem ser independentementediferentes;
R5 é um átomo de hidrogênio, aiquila inferior opcionalmentesubstituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, alquinila inferior op-cionalmente substituída, um grupo carbocíclico opcionalmente substituído ouum grupo heterocíclico opcionalmente substituído;
[Fórmula química 61
quando
<formula>formula see original document page 7</formula>
R5 e o anel A podem ser empregados juntos para formar
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que R5a e R5b são cada qual independentemente um átomo de hidrogê-nio ou aiquila inferior;
s é um número inteiro de 1 a 4;cada R5a e cada R5b podem ser diferentes;
com a condição que o composto em que n+m é 2; R5 é um áto-mo de hidrogênio; e o anel A é fenila não substituída seja excluído,seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste,
(b) uma composição tendo atividade inibidora de BACE 1 de a-cordo com (a), em que X é S,
(c) uma composição tendo atividade inibidora de BACE 1 de a -cordo com (a), em que η é 2, e m é 0,
(d) uma composição tendo atividade inibidora de BACE 1 de a-cordo com (a), em que E é uma ligação,
(e) um composto representado pela fórmula geral (I):[Fórmula química 71
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que cada símbolo é o mesmo como descrito em (a), com a condição queos compostos como mostrado abaixo;
i) em que n+m é 2, R5 é um átomo de hidrogênio, e o anel A éfenila não substituída;
ii) em que η é 2, m é O, R2a é um átomo de hidrogênio, R2b é umátomo de hidrogênio ou acetila, R5 é metila, e o anel A é fenila ou 4-metoxifenila;
iii) em que η é 2, m é O, R2a é um átomo de hidrogênio, R2b é umátomo de hidrogênio ou acetila,
R5 é etila, e o anel A é 3,4-dimetoxifenila;
iv) em que η é 2, m é 0, R2a é um átomo de hidrogênio, R2b é umátomo de hidrogênio ou acetila, e R5 e o anel A é fenila;
v) onde η é 2, m é 0, R2a e R2b é um átomo de hidrogênio, R5 e oanel A são empregados juntos para formar
[Fórmula química 8]
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que Me é metila, e cada símbolo é o mesmo como descrito acima; evi) em que n+m é 2,
R5 é um átomo de hidrogênio,
o anel A é fenila substituída com um ou dois substituinte(s) sele-cionado(s) a partir do grupo hidróxi, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior,nitro, amino, alquilcarbonilamino inferior, mercapto, alquiltio inferior, e car-bamoíla, fenila não substituída,
ou naftila não substituída; sejam excluídos,seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste,
(f) o composto de acordo com (e), em que X é S,seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste,
(g) o composto de acordo com (e) ou (f), em que η é 2, e m é 0,seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste,
(h) o composto de acordo com qualquer um dentre (e) a (g), emque R5 é alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcio-nalmente substituída, alquinila inferior opcionalmente substituída, um grupocarbocíclico opcionalmente substituído ou grupo heterocíclico opcionalmentesubstituído,
seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste,
(i) o composto de acordo com qualquer um dentre (e) a (h), emque R2a é um átomo de hidrogênio; R2b é um átomo de hidrogênio, alquilainferior opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, alquilsul-fonila inferior opcionalmente substituída, ou amidino opcionalmente substitu-ído,
seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste,
(j) o composto de acordo com qualquer um dentre (e) a (h), emque NR2aR2b é representado pela fórmula:
[Fórmula química 9]
<formula>formula see original document page 9</formula>
R6, R7, e R8 são cada qual independentemente um átomo dehidrogênio, alquila ou acila inferior,
Y é alquileno inferior opcionalmente substituído, alquenileno infe-rior opcionalmente substituído ou alquinileno inferior opcionalmente substitu-ido;Z é O ou S;
seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste,
(k) o composto de acordo com qualquer um dentre (e) a 0). emque o anel A é fenila substituída,
seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste,
(I) o composto de acordo com qualquer um dentre (e) a G)> emque o anel A é representado pela fórmula:
[Formula química 10]
em que R9, R10 e R11 são átomo de hidrogênio ou G;
G é halogênio, hidróxi, ciano, nitro, mercapto, alquila inferior op-cionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, alquenilainferior opcionalmente substituída , alquinila inferior opcionalmente substituí-da, acila opcionalmente substituída, acilóxi opcionalmente substituído, car-bóxi, alcoxicarbonila inferior opcionalmente substituída, alcoxicarbonilóxi in-ferior opcionalmente substituído, ariloxicarbonilóxi opcionalmente substituí-do, amino opcionalmente substituído, carbamoíla opcionalmente substituída,carbamoilóxi opcionalmente substituído, alquiltio inferior opcionalmentesubstituído, ariltio opcionalmente substituído, alquilsulfonila inferior opcio-nalmente substituída, arilsulfonila opcionalmente substituída, alquilsulfinilainferior opcionalmente substituída, arilsulfinila opcionalmente substituída,alquilsulfonilóxi inferior opcionalmente substituído, arilsulfonilóxi opcional-mente substituído, um grupo carbocíclico opcionalmente substituído, oxidocarboxílico opcionalmente substituído, grupo heterocíclico opcionalmentesubstituído ou oxido heterocíclico opcionalmente substituído;
cada G pode ser independentemente diferente;
seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste,
(m) o composto de acordo com (I), em que G é representadopela fórmula:[FormuIa química 11]
<formula>formula see original document page 11</formula>
Q11 Q21 e Q3 são cada qual independentemente uma ligação,alquileno inferior opcionalmente substituído, ou alquenileno inferior opcio-nalmente substituído;
Q4 é alquileno inferior opcionalmente substituído ou alquenilenoinferior opcionalmente substituído;
W1 e W2 são cada qual independentemente O ou S;
W3 é O, S ou NR12;
R12 é um átomo de hidrogênio, alquila inferior, hidróxi alquila in-ferior, alcóxi inferior, alquila inferior, alcoxicarbonila inferior alquila inferior,alquila ou acila inferior carbocíclica;
R14 é um átomo de hidrogênio ou alquila inferior;o anel B é um grupo carbocíclico opcionalmente substituído ouum grupo heterocíclico opcionalmente substituído;
Alq2 é alquila inferior opcionalmente substituída;
ρ é 1 ou 2;
se houver W1 múltiplo, W3 múltiplo, e R12 múltiplo, cada qual pode ser inde-pendentemente diferente;
em (xii), a posição de um átomo de oxigênio pode ser eis ou trans a umsubstituinte R141
seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste,
(η) o composto de acordo com (m), em que o anel B é arila op-cionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partirdo grupo de halogênio, hidróxi, alquila inferior opcionalmente substituída,alcóxi inferior opcionalmente substituído, acila opcionalmente substituída,amino opcionalmente substituído, ciano, carbamoíla opcionalmente substitu-ída, um grupo carbocíclico opcionalmente substituído, oxido carboxílico op-cionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituí-do, ou
heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecio-nados a partir do grupo de halogênio, hidróxi, alquila inferior opcionalmentesubstituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, acila opcionalmentesubstituída, amino opcionalmente substituído, ciano, carbamoíla opcional-mente substituída, um grupo carbocíclico opcionalmente substituído, óxidocarboxílico opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcional-mente substituído,
seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste,
(o) o composto de acordo com (m), em que G é representadopela fórmula:
Fórmula química 12
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que, cada símbolo é o mesmo como descrito acima,seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste,(ρ) ο composto de acordo com qualquer um dentre (e) a (o), emque R5 é C1 a C3 alquila,
seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste,(q) o composto de acordo com qualquer um dentre (e) a (o), emque R5 é metila,
seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste,(r) o composto de acordo com qualquer um dentre (e) a (q), em que
R3a e R3b são cada qual independentemente um átomo de hidro-gênio, halogênio, hidróxi, alquila inferior opcionalmente substituída, alcóxiinferior opcionalmente substituído ou arila opcionalmente substituída,seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste,
(s) o composto de acordo com qualquer um dentre (e) a (q), em que
R3a e R3b são igualmente átomos de hidrogênio,seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste,
(t) uma composição farmacêutica contendo o composto de acor-do com qualquer
um dentre (e) a (s),
seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste como um princípioativo,
(u) uma composição tendo atividade iníbidora de BACE 1 con-tendo o composto de acordo com qualquer um dentre (e) a (s),seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste,
(v) uma composição tendo atividade inibidora de BACE 1 con-tendo o composto de acordo com qualquer um dentre (a) a (d) ou (u) comoagente de redução β amiloide,
(w) uma composição tendo atividade inibidora de BACE 1 deacordo com qualquer um dentre (a) para (d), (u) ou (v) como agente terapêu-tico para doença induzida por produção, secreção e/ou deposição de proteí-na β amiloide,
(x) uma composição tendo atividade inibidora de BACE 1 de a-cordo com qualquer um dentre (a) a (d), (u) ou (v) como agente terapêuticopara a doença de Alzheimer.
além disso, a presente invenção fornece:
(y) um método para tratar doença induzida por produção, secre-ção e/ou deposição de proteína β amiloide compreendendo administrar ocomposto como definido em qualquer um da fórmula (I) no (a) acima,seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste,
(z) uso de composto como definido em qualquer um da fórmula(I) no (a) acima,seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste, na fabricação deum medicamento para o tratamento de doença induzida por produção, se-creção e/ou deposição de proteína β amiloide,
(aa) um método para tratar a doença de Alzheimer caracterizan-do administrar o composto como definido em qualquer um da fórmula (I) no
(a) acima,seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste,
(ab) uso de composto como definido em qualquer um da fórmula(I) no (a) acima,
seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato destes, na fabricação deum medicamento para o tratamento da doença de Alzheimer.ÍEfeito da Invenção]
Os compostos nesta invenção são úteis como um agente paratratar doença tal como doença de Alzheimer induzida por produção, secre-ção e/ou deposição de proteína β amiloide.
[Melhor Modo para Realizar a Invenção]
Quando aqui empregado, o "halogênio" inclui flúor, cloro, bromo,e iodo. Uma parte de halogênio de "halogenoalquila inferior", o "halogenoal-cóxi inferior", o "halogeno acila", o "halogenoalquiltio inferior" e o "halogeno-alcoxicarbonila inferior" é o mesmo.
A "alquila inferior" inclui uma alquila linear ou ramificada de umnúmero de carbono de 1 a 15, preferivelmente um número de carbono de 1 a10, também preferivelmente um número de carbono de 1 a 6, e tambémmais preferivelmente um número de carbono de 1 a 3, e exemplos incluemmetila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, hexila, iso-hexila, n-heptila, iso-heptila, n-octila, iso-octila, n-nonila, e n-decila.
Uma parte da alquila inferior da "alquila inferior carbocíclica", do"alcóxi inferior", da "halogenoalquila inferior", do "halogenoalcóxi inferior", do"halogenoalquiltio inferior", do "hidróxi alquila inferior", da "alcoxicarbonilainferior", do "halogenoalcoxicarbonila inferior", da "alcoxicarbonil alquila infe-rior", do "alcoxicarbonilóxi inferior", do "alquilamino inferior", do "alquilcarbo-nilamino inferior", do "alcoxicarbonilamino inferior", do "alcóxi inferior alquilainferior", da "alquilcarbamoíla inferior", do "hidroxi alquilcarbamoíla inferior",do "alquilamino inferior", do "hidróxi imino alquila inferior", do "alcóxi iminoinferior alquila inferior", do "alquiltio inferior", da "alquilsulfonila inferior", da"alquil sulfamoíla inferior", da "alquilsulfinila inferior", do "alquilsulfonilóxi infe-rior", da "alcoxicarbonila inferior alquinila inferior", do "alquiltio inferior alquilainferior", da "aril alquila inferior", do "arila alquilamino inferior", do "arila alco-xicarbonil inferior", da "arila alquilcarbamoíla inferior", o "alquilamino inferiordo grupo heterocíclico" e da "alquilcarbamoíla inferior do grupo heterocíclico"é o mesmo como aquele da "alquila inferior" anteriormente mencionada
O exemplo da "alquila inferior opcionalmente substituída" comoum substituinte do anel A é alquila inferior opcionalmente substituída comum ou mais substituintes selecionados a partir do "grupo α substituinte", "hi-dróxi-imino" e "alcóxi-imino inferior"; o grupo definido como acima (i), (ii), (iv),(vi), (viii), (x) (em que cada Q1 é alquileno inferior opcionalmente substituí-do); o grupo definido como (iii), (v), (vii), (ix) (em que Q2 é alquileno inferioropcionalmente substituído); e grupo (xii).
Em outro "alquila inferior opcionalmente substituída" é opcional-mente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do"grupo α substituinte".
O "grupo α substituinte" é selecionado a partir do grupo halogê-nio, hidróxi, alcóxi inferior, alcóxi inferior, hidróxi alcóxi inferior, alcóxi inferior,acila, acilóxi, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, amino, acilamino, alquilaminoinferior, alquiltio inferior, carbamoíla, alquilcarbamoíla inferior, hidróxi alquil-carbamoíla inferior, sulfamoíla, alquilsuifamoíla inferior, alquilsulfinila inferior,ciano, nitro, arila, e grupo heterocíclico.
Especialmente como um substituinte da "alquila inferior opcio-nalmente substituída" em Alq2, halogênio, hidróxi, alcóxi inferior, alcóxi infe-rior alcóxi inferior, alcoxicarbonila inferior, amino, acilamino, alquilamino infe-rior e/ou alquiltio inferior são preferíveis.
O exemplo do "alcóxi inferior opcionalmente substituído" comoum substituinte de o anel A é alcóxi inferior opcionalmente substituído comum ou mais substituintes selecionados a partir do anterior "grupo α substitu-inte"; (iii) acima em que Q1 é alquileno inferior opcionalmente substituído, Q2é uma ligação, W2 é O; (v) acima em que Q1 é alquileno inferior opcional-mente substituído, Q2 é uma ligação, W3 é O; (vi) acima em que Q1 é umaligação, Q2 é alquileno inferior opcionalmente substituído, W2 é O; ou (xi)acima em que Q4 é alquileno inferior opcionalmente substituído, W2 é O.
Em outro caso, os substituintes do "alcóxi inferior opcionalmentesubstituído", da "alcoxicarbonila inferior opcionalmente substituída", do "al-coxicarbonilóxi inferior opcionalmente substituído", da "alquilsulfonila inferioropcionalmente substituída", da "alquilsulfinila inferior opcionalmente substitu-ida", do "alquilsulfonilóxi inferior opcionalmente substituído" e do "alquiltioinferior opcionalmente substituído" são um ou mais substituintes seleciona-dos a partir do "grupo α substituinte".
A "alquenila inferior" inclui uma alquenila linear ou ramificada deum número de carbono de 2 a 15, preferivelmente um número de carbono de2 a 10, também preferivelmente um número de carbono de 2 a 6 e tambémmais preferivelmente um número de carbono de 2 a 4 tendo uma ou maisligações duplas em uma posição arbitrária. Especificamente exemplos inclu-em vinila, alila, propenila, isopropenila, butenila, isobutenila, prenila, butadie-nila, pentenila, isopentenila, hexenila, iso-hexenila, hexadienila, heptenila,octenila, nonenila, decenila, undecenila, dodenila, tridecenila, tetradecenila,e pentadecenila.
A "alquinila inferior" inclui alquinila linear ou ramificada de umnúmero de carbono de 2 a 10, preferivelmente um número de carbono de 2 a8, também preferivelmente um número de carbono de 3 a 6, tendo uma oumais ligações triplas em uma posição arbitrária. Especificamente, exemplosincluem etinila, propenila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octinila, noni-nila, e decinila. Estes podem também ter uma ligação dupla em uma posiçãoarbitrária.
Uma parte de alquinila inferior da "alcoxicarbonila inferior alquim-ia inferior" é a mesma que aquela da "alquinila inferior" acima.
O exemplo da "alquenila inferior opcionalmente substituída" co-mo um substituinte de o anel A é alquenila inferior opcionalmente substituídacom um ou mais substituintes selecionados a partir "grupo a substituinte"acima; (i), (ii), (iv), (vi), (viii) ou (x) acima, em que Q1 é alquenileno inferioropcionalmente substituído; (iii), (v), (vii) ou (ix), em que Q2 é alquenileno infe-rior opcionalmente substituído.
Em outro caso, os substituintes da "alquenila inferior opcional-mente substituída" e da "alquinila inferior opcionalmente substituída" são umou mais substituintes selecionados a partir do "grupo α substituinte".
O exemplo do "amino inferior opcionalmente substituído" comoum substituinte de o anel A é amino opcionalmente substituído com um oumais substituintes selecionados a partir do grupo de alquila inferior, acila,hidróxi, alcóxi inferior, alcoxicarbonila inferior, um grupo carbocíclico e umgrupo heterocíclico; (ii), em que Q1 é uma ligação; (iv), em que Q1 é umaligação; (v), em que Q2 é uma ligação, W3 é NR12; (ix), em que Q2 é uma li-gação; (xiii); ou (xiv).
O exemplo da "carbamoíla opcionalmente substituída" como umsubstituinte de o anel A é carbamoíla opcionalmente substituída com um oumais substituintes selecionados a partir do grupo de alquila inferior, acila,hidróxi, alcóxi inferior, alcoxicarbonila inferior, um grupo carbocíclico e umgrupo heterocíclico; (i), (viii), em que cada Q1 é ligação; ou (xv).
Em outro caso, os substituintes do "amino opcionalmente substi-tuído", do "amidino opcionalmente substituído", da "carbamoíla opcionalmen-te substituída", da "carbamoilcarbonila opcionalmente substituída", e do"carbamoilóxi opcionalmente substituído" são um ou dois substituintes sele-cionados a partir do grupo alquila inferior, acila, hidróxi, alcóxi inferior, alco-xicarbonila inferior, um grupo carbocíclico e um grupo heterocíclico, e similares.
A "acila" inclui acila de um número de carbono de 1 a 10, carbo-nila carbocíclica e carbonila heterocíclica. Especificamente, formila, acetila,propionila, butilila, isobutilila, valerila, pivaloíla, hexanoíla, acriloíla, propioloí-la, metacriloíla, crotonoíla, benzoíla, ciclo-hexanocarbonila, piridinacarbonila,furancarbonila, tiofenocarbonila, benzotiazolcarbonila, piradinacarbonila, pi-peridinacarbonila, tiomorfolinocarbonila, e similares.
A parte da acila da "halogenoacila", do "acilamino" e do "acilóxi"é a mesma como a "acila" anteriormente mencionada.
O substituinte da "acila opcionalmente substituída" e "acilóxi op-cionalmente substituído" é um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo do "grupo α substituinte". A parte de o anel da "carbonila carbocíclica"e da "carbonila heterocíclica" é opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo de "alquila inferior"; o "grupo αsubstituinte"; e "alquila inferior substituída com um ou mais substituintes se-lecionados a partir do grupo α substituinte."
O "grupo carbocíclico" inclui cicloalquila, cicloalquenila, arila egrupo carbocíclico fundido não aromático.
A "cicloalquila" inclui um grupo carbocíclico de um número decarbono de 3 a 10, preferivelmente um número de carbono de 3 a 8, tambémpreferivelmente um número de carbono de 4 a 8, e exemplos incluem, ciclo-propila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, ciclono-nila, e ciclodecila, e similares.
A "cicloalquenila" inclui cicloalquenila tendo uma ou mais liga-ções duplas em uma posição arbitrária em um anel da cicloalquila anterior-mente mencionada, e exemplos incluem ciclopropenila, ciclobutenila, ciclo-pentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptinila, ciclo-octinila, e ciclo-hexadienila, esimilares.
A "arila" inclui fenila, naftila, antrila, e fenantrila, e similares, efenila é particularmente preferível.
O "grupo carbocíclico fundido não-aromático" inclui grupo fundi-do com dois ou mais grupos de anel selecionados a partir do grupo da "ci-cloalquila" acima, a "cicloalquenila" e a "arila". Especificamente, exemplosincluem indanila, indenila, tetra-hidronaftila, e fluorenila, e similares.
A parte carbocíclica do "óxido carboxílico", e a "alquila inferiorcarbocíclica" é a mesma que a do "grupo carbocíclico" anteriormente men-cionado.
A parte arila de "aril alquila inferior", do "arilóxi", da "ariloxicarbo-nila", da "ariloxicarbonilóxi", do "aril alcoxicarbonila inferior", do "ariltio", do"arilamino", do "aril alquilamino inferior", da "arilsulfonila", do "arilsulfonilóxi",da "arilsulfinila", da "arilsulfamoíla", da "arilcarbamoíla" e da "aril alquilcar-bamoíla inferior" é a mesma que a da "arila" anteriormente mencionada.
O "grupo heterocíclico" inclui um grupo heterocíclico tendo umou mais heteroátomos arbitrário selecionado a partir de O, S, e N em umanel, especificamente inclui uma heteroarila de 5 a 6 membros tais comopirrolila, imidazolila, pirazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, tria-zolila, triazinila, tetrazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, isotiazolila, tia-zolila, tiadiazolila, isotiazolila, furila e tienila; um grupo heterocíclico fundidobicíclico tal como indolila, isoindolila, indazolila, indolidinila, indolinila, isoin-dolinila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, naftridinila,quinoxalinila, purinila, pteridinila, benzopiranila, benzimidazolila, benzil oxa-zolila, benzoxazolila, benzoxadiazolila, benzoisotiazolila, benzotiazolila, ben-zotiadiazolila, benzofurila, isobenzofurila, benzotienila, benzotriazolila, imida-zopiridila, pirazolopiridila, triazolopiridila, imidazotiazolila, pirazinopiridazinila,quinazolinila, quinolila, isoquinolila, naftiridinila, di-hidrobenzofurila, tetra-hidroquinolila, tetra-hidroisoquinolila, di-hidrobenzoxazina, tetra-hidrobenzotienila; grupo heterocíclico fundido tricíclico tais como carbazolila,acridinila, xantenila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, dibenzofurila, eimidazoquinolila; um grupo heterocíclico não aromático tal como dioxanila,tiiranila, oxiranila, oxatioranila, azetidinila, tianila, pirrolidinila, pirrolinila, imi-dazolidinila, imidazolinila, pirazolidinila, pirazolinila, piperidila, piperazinila,morfolinila, morfolino, tiomorfolinila, tiomorfolino, di-hidropiridila, di-hidrobenzoimidazolila, tetra-hidropiridila, tetra-hidrofurila, tetra-hidropiranila,tetra-hidrotiazolila, tetra-hidroisotiazolila, di-hidroxadinila, hexa-hidroazepinila, tetra-hidroazepiinila. Preferível é uma heteroarila de 5 a 6membros, ou um grupo heterocíclico não aromático.
A parte heterocíclica do "óxido heterocíclico", do "tio heterocícli-co", da carbonila heterocíclica, do "amino heterocíclico", do "carbonilaminoheterocíclico, da "sulfamoíla heterocíclica", da "sulfonila heterocíclica", da"carbamoíla heterocíclica, da "heterociclicoxicarbonila", do "alquilamino infe-rior heterocíclico" e da "alquil carbamoíla inferior heterocíclica" é a mesmaque a do "grupo heterocíclico" anteriormente mencionado.
O exemplo do substituinte do "grupo carbocíclico opcionalmentesubstituído" e do "grupo heterocíclico opcionalmente substituído" no anel Aé;
o substituinte a, em que preferível é por exemplo, halogênio,hidróxi, acila, acilóxi, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, carbamoíla, amino,alquilamino inferior, alquiltio inferior;
alquila inferior substituída com um ou mais substituintes selecio-nados a partir do grupo de substituinte a, em que preferível é halogênio, hi-dróxi, alcóxi inferior, alcoxicarbonila inferior, e similares;
amino alquila inferior substituída com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo de substituinte a, em que preferível é acila,alquila inferior e/ou alcóxi inferior, e similares;
hidróxi-imino alquila inferior; alcóxi-imino inferior alquila inferior;alquenila inferior substituída com um ou mais substituintes sele-cionados a partir do grupo de substituinte a, em que preferível é alcoxicar-bonila inferior, halogênio e/ou halogenoalcoxicarbonila inferior, e similares;
alquinila inferior substituída com um ou mais substituintes sele-cionados a partir do grupo de substituinte a, em que preferível é por exem-pio, alcoxicarbonila inferior,
alcóxi inferior substituído com um ou mais substituintes selecio-nados a partir do grupo de substituinte a, em que preferível é por exemplo,alquil carbamoíla inferior e/ou hidróxi alquil carbamoíla inferior,
alquiltio inferior substituído com um ou mais substituintes sele-cionados a partir do grupo de substituinte a,
alquilamino inferior substituído com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo de substituinte a,
alquilsulfonila inferior substituída com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo de substituinte a,
aril alcoxicarbonila inferior substituída com um ou mais substitu-intes selecionados a partir do grupo de substituinte a, azido, e alquila inferi-or,
acila substituída com um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo de substituinte a,
cicloalquila substituída com um ou mais substituintes seleciona-dos a partir do grupo de substituinte a, azido, e alquila inferior,alquilsulfinila inferior substituída com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo de substituinte a,sulfamoíla,
arila substituída com um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo de substituinte a, azido, e alquila inferior,grupo heterocíclico substituído com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo de substituinte a, azido, e alquila inferior,
arilóxi substituído com um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo de substituinte a, azido, e alquila inferior,
oxido heterocíclico substituído com um ou mais substituintes se-lecionados a partir do grupo de substituinte a, azido, e alquila inferior,
ariltio substituído com um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo de substituinte a, azido, e alquila inferior,
heteroariltio substituído com um ou mais substituintes seleciona-dos a partir do grupo de substituinte a, azido, e alquila inferior,arilamino substituído com um ou mais substituintes selecionadosa partir do grupo de substituinte a, azido, e alquila inferior,
heterociclicamino substituído com um ou mais substituintes sele-cionados a partir do grupo de substituinte a, azido, e alquila inferior,
aril alquilamino inferior substituído com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo de substituinte a, azido, e alquila inferior,
alquilamino inferior heterocíclico substituído com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo de substituinte a, azido, e alquilainferior,
alquil sulfamoíla substituída com um ou mais substituintes sele-cionados a partir do grupo de substituinte a,
aril sulfamoíla substituída com um ou mais substituintes selecio-nados a partir do grupo de substituinte a, azido, e alquila inferior,
sulfamoíla heterocíclica substituída com um ou mais substituin-tes selecionados a partir do grupo de substituinte a, azido, e alquila inferior,
arilsulfonila substituída com um ou mais substituintes seleciona-dos a partir do grupo de substituinte a, azido, e alquila inferior,
sulfonila heterocíclica substituída com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo de substituinte a, azido, e alquila inferior,
aril carbamoíla substituída com um ou mais substituintes sele-cionados a partir do grupo de substituinte a, azido, e alquila inferior,
carbamoíla heterocíclica substituída com um ou mais substituin-tes selecionados a partir do grupo de substituinte a, azido, e alquila inferior,aril alquilcarbamoíla inferior substituída com um ou mais substi-tuintes selecionados a partir do grupo de substituinte a, azido, e alquila infe-rior,
alquilcarbamoíla heterocíclica inferior substituída com um oumais substituintes selecionados a partir do grupo de substituinte a, azido, ealquila inferior,
ariloxicarbonila substituída com um ou mais substituintes sele-cionados a partir do grupo de substituinte a, azido, e alquila inferior,
heterociclicoxicarbonila substituída com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo de substituinte a, azido, e alquila inferior,
alquilenodióxi inferior opcionalmente substituído com halogênio;
oxo; azido;Fórmula química 131
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que Q1, Q2 e Q3 são cada qual independentemente uma ligação, alquile-no inferior opcionalmente substituído ou alquenileno inferior opcionalmentesubstituído;
Q4 é alquileno inferior opcionalmente substituído ou alquenilenoinferior opcionalmente substituído;
W1 e W2 são cada qual independentemente O ou S;
W3 é O, S ou NR12;
R12 é um átomo de hidrogênio, alquila inferior, hidróxi alquila in-ferior, alcóxi inferior alquila inferior, alcoxicarbonila inferior alquila inferior,grupo carbocíclico de alquila ou acila inferior;
R14 é um átomo de hidrogênio ou alquila inferior;anel B é um grupo carbocíclico opcionalmente substituído ou um grupo hete-rocíclico opcionalmente substituído;
Alq2 é alquila inferior opcionalmente substituída;e o anel A é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes sele-cionados a partir destes grupos.
Se houver W1 múltiplo, W3 múltiplo, e R12 múltiplo, cada qualpode ser independentemente diferente.
Além disso, um átomo de oxigênio em (xii) pode estar na posi-ção eis ou trans ao substituinte R14.
O substituinte da "fenila substituída" é, da mesma maneira, fenilasubstituída com um ou dois substituintes selecionados preferivelmente a par-tir do grupo do substituinte α ou (i) a (xv).
O substituinte do "grupo carbocíclico opcionalmente substituído"ou do "grupo heterocíclico opcionalmente substituído" no anel B é opcional-mente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir doseguinte grupo de, por exemplo;
o substituinte a, em que preferível é halogênio, hidróxi, alcóxiinferior, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, acila, amino, alquilamino inferior,acilamino, carbamoíla, alquilcarbamoíla inferior, ciano, e nitro, e similares;
alquila inferior substituída com um ou mais substituintes selecio-nados a partir do grupo do substituinte a, em que preferível é halogênio, hi-dróxi, e alcóxi inferior, e similares;
amino alquila inferior, hidróxi-imino alquila inferior, ou alcóxi-imino inferior alquila inferior, substituída com um ou mais substituintes sele-cionados a partir do grupo de substituinte a;
alquenila inferior substituída com um ou mais substituintes sele-cionados a partir do grupo de substituinte a;
alquinila inferior substituída com um ou mais substituintes sele-cionados a partir do grupo de substituinte a;
alcóxi inferior substituído com um ou mais substituintes selecio-nados a partir do grupo de substituinte a, em que preferível é halogênio, hi-dróxi, e similares;
alquiltio inferior substituído com um ou mais substituintes sele-cionados a partir do grupo de substituinte a, em que preferível é halogênio;
alquilamino inferior substituído com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo de substituinte a, em que preferível é amino;
alquilsulfonila inferior substituída com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo de substituinte a;
aril alcoxicarbonila inferior substituída com um ou mais substitu-intes selecionados a partir do grupo de substituinte α e alquila inferior;
acila substituída com um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo de substituinte a, em que preferível é halogênio;
alquilsulfonila inferior substituída com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo de substituinte a;sulfamoila;
alquil sulfamoila inferior substituída com um ou mais substituin-tes selecionados a partir do grupo de substituinte a;
cicloalquila substituída com um ou mais substituintes seleciona-dos a partir do grupo de substituinte a, azido e alquila inferior;arila substituída com um ou mais substituintes selecionados a
partir do grupo de substituinte a, azido e alquila inferior;
grupo heterocíclico substituído com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo de substituinte a, azido e alquila inferior, emque preferível é halogênio, alquila inferior, e similares;
arilóxi substituído com um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo de substituinte a, azido e alquila inferior;
óxido heterocíclico substituído com um ou mais substituintes se-lecionados a partir do grupo de substituinte a, azido e alquila inferior;
ariltio substituído com um ou mais substituintes selecionados apartir do grupo de substituinte a, azido e alquila inferior, em que preferível éhalogênio, hidróxi, alcóxi inferior, acila, e similares;
tio heterocíclico substituído com um ou mais substituintes sele-cionados a partir do grupo de substituinte a, azido e alquila inferior;
arilamino substituído com um ou mais substituintes selecionadosa partir do grupo de substituinte a, azido e alquila inferior, em que preferívelé halogênio, hidróxi, alcóxi inferior, acila;
amino heterocíclico substituído com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo de substituinte a, azido e alquila inferior;
aril alquilamino inferior substituído com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo de substituinte a, azido e alquila inferior, emque preferível é halogênio, hidróxi, alcóxi inferior, acila;
alquilamino inferior heterocíclico substituído com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo de substituinte a, azido e alquilainferior;
arilsulfamoíla substituída com um ou mais substituintes selecio-nados a partir do grupo de substituinte α azido e alquila inferior;
sulfamoíla heterocíclica substituída com um ou mais substituin-tes selecionados a partir do grupo de substituinte a, azido e alquila inferior;
arilsulfonila substituída com um ou mais substituintes seleciona-dos a partir do grupo de substituinte a, azido e alquila inferior;
sulfonila heterocíclica substituída com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo de substituinte., azido e alquila inferior;
arilcarbamoíla substituída com um ou mais substituintes selecio-nados a partir do grupo de substituinte a, azido e alquila inferior;
carbamoíla heterocíclica substituída com um ou mais substituin-tes selecionados a partir do grupo de substituinte., azido e alquila inferior;
aril alquilcarbamoíla inferior substituída com um ou mais substi-tuintes selecionados a partir do grupo de substituinte a, azido e alquila infe-rior;
alquilcarbamoíla inferior heterocíclica substituída com um oumais substituintes selecionados a partir do grupo de substituinte a, azido ealquila inferior;
arilóxi carbonila substituída com um ou mais substituintes sele-cionados a partir do grupo de substituinte a, azido e alquila inferior;
heterociclicoxicarbonila substituída com um ou mais substituintesselecionados a partir do grupo de substituinte a, azido e alquila inferior;
alquilenodióxi inferior opcionalmente substituído com halogênio;oxo; e similares.
Em outro caso, o substituinte do "grupo carbocíclico opcional-mente substituído", do "grupo heterocíclico opcionalmente substituído", do"óxido carboxílico opcionalmente substituído", da "arilsulfonila opcionalmentesubstituída", do "ariloxicarbonilóxi opcionalmente substituído", do "óxido he-terocíclico opcionalmente substituído", da "arilsulfinila opcionalmente substi-tuída", do "arilsulfonilóxi opcionalmente substituído", do "ariltio opcionalmen-te substituído" é um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo de"alquila inferior" e do "substituinte a".
"Heteroarila" inclui grupo de o anel aromático no "grupo hetero-cíclico" anteriormente mencionado.
O substituinte da "heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmentesubstituída" é o mesmo que o do substituinte do "grupo heterocíclico opcio-nalmente substituído" no anel "B" anteriormente mencionado. Preferível éum ou mais substituintes selecionados a partir de alquila inferior e um substi-tuinte a.
O "alquileno inferior" inclui uma cadeia de carbono bivalente li-near ou ramificada de um número de carbono de 1 a 10, preferivelmente umnúmero de carbono de 1 a 6, também preferivelmente um número de carbo-no de 1 a 3. Especificamente, exemplos incluem metileno, dimetileno, trimeti-leno, teterametileno, e metiltrimetileno, e similares.
A parte do alquileno inferior do "alquilenodióxi inferior" é a mes-ma que a do "alquileno inferior" anteriormente mencionado.
O "alquenileno inferior" inclui uma cadeia de carbono bivalentelinear ou ramificada de um número de carbono de 2 a 10, preferivelmenteum número de carbono de 2 a 6, também preferivelmente um número decarbono de 2 a 4 tendo ligação dupla em uma posição arbitrária. Especifica-mente, exemplos incluem vinileno, propenileno, butenileno, butadienileno,metilpropenileno, pentenileno, e hexenileno, e similares.
O "alquinileno inferior" inclui uma cadeia de carbono bivalentelinear ou ramificada de um número de carbono de 2 a 10, preferivelmenteum número de carbono de 2 a 6, também preferivelmente um número decarbono de 2 a 4 tendo ligação tripla em uma posição arbitrária. Especifica-mente, exemplos incluem etinileno, propinileno, butinileno, pentinileno, e he-xinileno, e similares.
O substituinte do "alquileno inferior opcionalmente substituído",do "alquenileno inferior opcionalmente substituído", do "alquinileno inferioropcionalmente substituído" é o substituinte a, preferível é halogênio, hidróxie similares.
O "cada R3a1 cada R3b1 cada R4a1 e cada R4b podem ser inde-pendentemente diferentes" significa quando η é 2 ou 3, dois ou três R3a po-dem ser independentemente diferentes, e dois ou três R3b podem ser inde-pendentemente diferentes. Da mesma maneira, quando m for 2 ou 3, dois outrês R4a podem ser independentemente diferentes, e dois ou três R4b podemser independentemente diferentes.[Fórmula química 14]
O caso que
<formula>formula see original document page 28</formula>
R5 e o anel A podem ser empregados juntos para formar
<formula>formula see original document page 28</formula>
significa por exemplo, incluir as seguintes estruturas.[Fórmula química 15]
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que cada símbolo é o mesmo como descrito acima;preferivelmente, R5a e R5b são todos átomos de hidrogênio.
Nesta descrição, "solvato" inclui, por exemplo, um solvato comum solvente orgânico e um hidrato, e similares. Quando hidrato é formado,número arbitrário de moléculas de água pode ser coordenado.
O composto (I) inclui um sal farmaceuticamente aceitável. E-xemplos incluem sais com metais alcalinos (lítio, sódio ou potássio, e simila-res), metais alcalino-terrosos (magnésio ou cálcio, e similares), amônio, ba-ses orgânicas ou aminoácidos, e sais com ácidos inorgânicos (ácido clorídri-co, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico ou ácidoiodídrico, e similares), e ácido orgânico (ácido acético, ácido trifluoroacético,ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácidofumárico, ácido mandérico, ácido glutárico, ácido málico, ácido benzoico,ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido me-tanossulfônico, ou ácido etanossulfônico, e similares). Particularmente, ácidoclorídrico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ou ácido metanossulfônico é prefe-rível. Estes sais podem ser formados por um método convencional.
Além disso, o composto (I) não está limitado a um isômero es-pecífico, porém inclui todos os possíveis isômeros (isômero de ceto-enol,isômero de imina-enamina, diastereoisômero, isômero óptico, e isômero ro-tacional, e similares) e racematos. Por exemplo, o composto (I), em que R2aé um átomo de hidrogênio, inclui o seguinte tautômero.
[Fórmula química 16]
<formula>formula see original document page 29</formula>
O composto (I) nesta invenção pode ser preparado pelo proces-so descrito em, por exemplo Documento de Não patente 1 ou processo se-guinte.
A síntese de o anel de aminodi-hidrotiazina; Método A
[Fórmula química 17]<formula>formula see original document page 30</formula>
Na fórmula, pelo menos R2b ou R2c é um átomo de hidrogênio,R3c ou R3d é cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, halo-gênio, hidróxi, alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferioropcionalmente substituída , acila opcionalmente substituída, carbóxi, alcoxi-carbonila inferior opcionalmente substituída, amino opcionalmente substituí-do, carbamoíla opcionalmente substituída, um grupo carbocíclico opcional-mente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído. Ou-tros símbolos são os mesmos como descrito acima.
(Etapa 1)
Em uma solução do composto (a), que é comercialmente dispo-nível ou preparado por método conhecido, em solvente apropriado ou mistu-ra de solventes, tal como éter, tetra-hidrofurano, e similares é adicionado oreagente de Grignard tendo substituinte que corresponde ao composto alvo;por exemplo cloreto de vinilmagnésio, brometo de vinilmagnésio, ou brometode propenilmagnésio, e similares; a -100°C a 50°C, preferivelmente -80°C aO°C. A mistura é reagida durante 0,2 a 24 horas, preferivelmente 0,5 a 5 ho-ras, para obter o composto (b).
(Etapa 2)
O composto (b) em solvente, tal como tolueno ou ausência desolvente é tratado com derivados de tiouréia tendo substituinte que corres-ponde ao composto alvo, tal como tiouréia, N-metiltiouréia, N,N'-dimetiltiouréia, e similares na presença de um ácido ou mistura de ácidos, talcomo ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido clorídrico, ou ácido sulfúrico,e similares. A mistura é reagida a -20°C a 100°C, preferivelmente 0°C a50°C durante 0,5 a 120 horas, preferivelmente 1 a 72 horas, para obter ocomposto (c).(Etapa 3)
O composto (c) em solvente, tal como tolueno ou ausência desolvente é tratado com um ácido ou mistura de ácidos, tal como ácido trifluo-roacético, ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, e simila-res. A mistura é reagida a -20°C a 100°C, preferivelmente 0°C a 50°C duran-te 0,5 a 120 horas, preferivelmente 1 a 72 horas, para obter o composto (I-2), em que R2b é um átomo de hidrogênio, ou o composto (1-1), em que R2c éum átomo de hidrogênio.
A síntese de o anel de aminodi-hidrotiazina; Método B[Fórmula química 18]
<formula>formula see original document page 31</formula>
Na fórmula, L é grupo de saída tal como halogênio ou sulfonilóxi,e similares. Outros símbolos são os mesmos como descrito acima.(Etapa 1)
O composto (d) que está comercialmente disponível ou prepara-do por método conhecido é reagido com ácido tiociânico; por exemplo, ácidotiociânico de sódio, ácido tiociânico de amônio, e similares; em solvente; porexemplo, tolueno, clorofórmio, tetra-hidrofurano, e similares; na presença deácido; por exemplo, água, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, e similares; a 0°Ca 150°C, preferivelmente 20°C a 100°C durante 0,5 a 24 horas, preferivel-mente 1 a 12 horas, para obter o composto (e).(Etapa 2)
Ao composto (e) em solvente ou mistura de solventes; por e-xemplo, tetra-hidrofurano, metanol, etanol, água, e similares; na presença oua ausência de tampão semelhante a di-hidrogenofosfato de sódio, e simila-res; agente de redução; por exemplo boroidreto de sódio, e similares; é adi-cionado e a mistura é reagida a -80°C a 50°C, preferivelmente -20°C a 20°Cdurante 0,1 a 24 horas, preferivelmente 0,5 a 12 horas, para obter o compos-to (f).(Etapa 3)
O composto (f) na presença ou a ausência de solvente; por e-xemplo, tolueno, diclorometano, e similares; é reagido com agente de halo-genação; por exemplo cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo, tetrabrometode carbono - trifenilfosfina, e similares; a -80°C a 50°C, preferivelmente -20°C a 20°C durante 0,1 a 24 horas, preferivelmente 0,5 a 12 horas, paraobter o composto (g). Alternativamente, o composto (f) na presença ou aausência de solvente; por exemplo, tolueno, diclorometano, e similares; sobbase; por exemplo trietilamina, e similares; é reagido com agente de sulfo-nação; por exemplo, cloreto de metanossulfonila, cloreto de p-toluenossulfonila, e similares; a -80°C a 50°C, preferivelmente -20°C a 20°Cdurante 0,1 a 24 horas, preferivelmente 0,5 a 12 horas, para obter o compos-to (g).(Etapa 4)
Ao composto (g) em solvente ou mistura de solventes, por e-xemplo metanol, etanol, água, e similares; é reagido com amina primária; porexemplo, amônia ou metilamina, e similares; a -20°C a 80°C, preferivelmente0°C a 40°C durante 0,5 a 48 horas, preferivelmente 1 a 24 horas, para obtero composto (I-3).
A síntese de o anel de aminodi-hidrotiazina; Método C[Fórmula química 19]<formula>formula see original document page 33</formula>
Na fórmula, R é um átomo de hidrogênio ou grupos protetoresde grupo carboxila. Outros símbolos são os mesmos como descrito acima.(Etapa 1)
O composto (h) que está comercialmente disponível ou prepara-do por método conhecido é reagido com agente de redução; por exemplo,hidreto de lítio e alumínio, hidreto de alumínio de di-isobutila, e similares; emsolvente; por exemplo tetra-hidrofurano, éter, e similares; a -80°C a 150°C,preferivelmente 25°C a IOO0C durante 0,1 a 24 horas, preferivelmente 0,5 a12 horas, para obter o composto (i).(Etapa 2)
O composto (i) em solvente; por exemplo, tolueno, clorofórmio,tetra-hidrofurano, e similares; na presença ou a ausência de base; por e-xemplo, di-isopropiletilamina, trietilamina, piridina, hidróxido de sódio, e simi-lares; é reagido com isotiocianato correspondente; por exemplo, 4-metoxibenzilisotiocianato, t-butilisotiocianato, e similares; ou tiocarbamoil-haleto correspondente; por exemplo, Ν,Ν-dimetiltiocarbamoilcloreto, N,N-dietiltiocarbamoilcloreto, e similares; a O0C a 150°C, preferivelmente 20°C a100°C durante 0,5 a 120 horas, preferivelmente 1 a 72 horas, para obter ocomposto (j).(Etapa 3)
O composto 0) em solvente; por exemplo, acetonitrila, tolueno,diclorometano, e similares; é reagido com agente de halogenação; por e-xemplo cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo, tetrabrometo de carbono -trifenilfosfina, e similares; a -80°C a 50°C, preferivelmente -20°C a 20°C du-rante 0,1 a 24 horas, preferivelmente 0,5 a 12 horas, ou alternativamente, ocomposto (j) ern solvente; por exemplo, tolueno, diclorometano, e similares;na presença de base; por exemplo trietilamina, e similares; é reagido comagente de sulfonação; por exemplo, cloreto de metanossulfonila, cloreto dep-toluenossulfonila, e similares; a -80°C a 50°C, preferivelmente -20°C a20°C durante 0,1 a 24 horas, preferivelmente 0,5 a 12 horas. O compostohalogenado ou composto sulfonilado obtido é reagido com base; por exem-plo, di-isopropilamina, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio,hidreto de sódio, hidróxido de sódio, e similares; a 0°C a 150°C, preferivel-mente 20°C a 100°C durante 0,5 a 120 horas, preferivelmente 1 a 72 horas,para obter o composto (I-4).
A síntese de o anel de aminodi-hidrotiazina; Método D
A síntese de o anel de aminotiazolina; Método A
A síntese de o anel de tetra-hidrotiazepina; Método A
Fórmula química 201
<formula>formula see original document page 34</formula>
Na fórmula, L é grupo de saída tal como halogênio ou sulfonilóxi,e similares; m é um número inteiro de 1 a 3; e os outros símbolos são osmesmos como descrito acima.
(Etapa 1)
O composto (k) que está comercialmente disponível ou prepara- do por método conhecido é reagido com reagente de azida; por exemplo,azida de sódio, e similares; em solvente; por exemplo N,N-dimetilformamida,tetra-hidrofurano, e similares; a 0°C a 200°C, preferivelmente 40°C a 150°Cdurante 0,5 a 24 horas, preferivelmente 1 a 12 horas, para obter o composto
(Etapa 2)
O composto (I) é reagido com agente de redução; por exemplo,hidreto de lítio e alumínio, hidreto de alumínio de di-isobutila, e similares; emsolvente; por exemplo tetra-hidrofurano, éter, e similares; a -80°C a 150°C,preferivelmente 25°C a 100°C durante 0,1 a 24 horas, preferivelmente 0,5 a12 horas, para obter o composto (m).
(Etapa 3)
O composto (m) em solvente; por exemplo, tolueno, clorofórmio,tetra-hidrofurano, e similares; é reagido com isotiocianato correspondente;por exemplo, metilisotiocianato, etilisotiocianato, e similares; ou tiocarbamoil-haleto correspondente; por exemplo, Ν,Ν-dimetiltiocarbamoilcloreto, N,N-dietiltiocarbamoilcloreto, e similares; a 0°C a 150°C, preferivelmente 20°C aIOO0C durante 0,5 a 120 horas, preferivelmente 1 a 72 horas, para obter ocomposto (n).
(Etapa 4)
O composto (n) em solvente; por exemplo, acetonitrila, tolueno,diclorometano e similares; é reagido com agente de halogenação; por exem-plo cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo, tetrabrometo de carbono - trifenil-fosfina, e similares; a -80°C a 50°C, preferivelmente -20°C a 20°C durante0,1 a 24 horas, preferivelmente 0,5 a 12 horas, ou alternativamente, o com-posto (n) em solvente; por exemplo, tolueno, diclorometano, e similares; napresença de base; por exemplo di-isopropiletilamina, trietilamina, e similares;é reagido com agente de sulfonação; por exemplo, cloreto de metanossulfo-nila, cloreto de p-toluenossulfonila, e similares; a -80°C a 50°C, preferivel-mente -20°C a 20°C durante 0,1 a 24 horas, preferivelmente 0,5 a 12 horas.O composto halogenado ou composto sulfonilado obtido é reagido com ba-se; por exemplo, di-isopropilamina, carbonato de potássio, hidrogenocarbo-nato de sódio, hidreto de sódio, hidróxido de sódio, e similares; a 0°C a150°C, preferivelmente 20°C a 100°C durante 0,5 a 120 horas, preferivel-mente 1 a 72 horas, para obter o composto (I-5).
A síntese de o anel de aminodi-hidrotiazina; Método E
A síntese de o anel de aminotiazolina; Método B
A síntese de o anel de tetra-hidrotiazepina; Método B
[Fórmula química 211<formula>formula see original document page 36</formula>
Na fórmula, pelo menos um dentre R2b e R2c é um átomo de hi-drogênio, n é um número inteiro de 1 a 3, e os outros símbolos são os mes-mos como descrito acima.
(Etapa 1)
O composto (o) que está comercialmente disponível ou prepara-do por método conhecido é reagido com tiouréia substituída; por exemplo,tiouréia, N-metiltiouréia, N,N,-dimetiltiouréia, Ν,Ν'-dimetiltiouréia, e similares;em solvente; por exemplo, etanol, metanol, tetra-hidrofurano, tolueno, e simi-lares; a -20°C a 200°C, preferivelmente O0C a 150°C durante 0,5 a 200 ho-ras, preferivelmente 1 a 120 horas, para obter o composto (p).
(Etapa 2)
Ao composto (p) em solvente ou mistura de solventes; por e-xemplo, éter, tetra-hidrofurano, e similares; o reagente de Grignard tendosubstituinte correspondendo ao composto alvo; por exemplo cloreto de me-tilmagnésio, brometo de etilmagnésio, ou brometo de benzilmagnésio, e si-milares; é adicionado a -100°C a 50°C, preferivelmente -80°C a 30°C, e amistura é reagida durante 0,2 a 24 horas, preferivelmente 0,5 a 5 horas, paraobter o composto (q).
(Etapa 3)
Ao composto (q) na presença ou a ausência de solvente; porexemplo, tolueno, e similares; ácido ou mistura de ácidos, tal como ácidotrifluoroacético, ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, esimilares; é adicionado e a mistura é reagida a -20°C a 100°C, preferivel-mente 0°C a 50°C durante 0,5 a 200 horas, preferivelmente 1 a 150 horas,para obter o composto (I-6) (em que R2c é H), ou o composto (I-7) (em queR2b é H).
A síntese de o anel de aminodi-hidrotiazina; Método F
[Fórmula química 22]
<formula>formula see original document page 37</formula>
Na fórmula, cada símbolo é o mesmo a descrito acima.
(Etapa 1)
O composto (r) que está comercialmente disponível ou prepara-do por método conhecido é reagido com cloreto de amônio em solvente; porexemplo, ácido acético, e similares; a O0C a 200°C, preferivelmente 10°C a100°C durante 0,1 a 100 horas, preferivelmente 0,5 a 24 horas, para obtero(s) composto(s).
(Etapa 2)
O composto (s) é reagido com agente de redução; por exemplo,hidreto de lítio e alumínio, hidreto de di-isobutil alumínio, e similares; em sol-vente; por exemplo tetra-hidrofurano, éter, e similares; a -80°C a 150°C, pre-ferivelmente 0°C a 100°C durante 0,1 a 24 horas, preferivelmente 0,5 a 12horas, para obter o composto (t).
(Etapa 3)
O composto (t) em solvente; por exemplo, tolueno, clorofórmio,tetra-hidrofurano, e similares; na presença ou a ausência de base; por e-xemplo, di-isopropiletilamina, trietilamina, piridina, hidróxido de sódio, e simi-lares; é reagido com isotiocianato correspondente; por exemplo, 4-metoxibenzilisotiocianato, t-butilisotiocianato, e similares; ou carbamoil-haleto correspondente; por exemplo, Ν,Ν-dimetiltiocarbamoilcloreto, N1N-dietiltiocarbamoilcloreto, e similares; a 0°C a 150°C, preferivelmente 20°C a100°C durante 0,5 a 120 horas, preferivelmente 1 a 72 horas, para obter ocomposto (u).
(Etapa 4)
O composto (u) em solvente; por exemplo, acetonitrila, tolueno,diclorometano, e similares; é reagido com agente de halogenação; por e-xemplo cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo, tetrabrometo de carbono -trifenilfosfina, e similares; a -80°C a 50°C, preferivelmente -20°C a 20°C du-rante 0,1 a 24 horas, preferivelmente 0,5 a 12 horas, ou alternativamente, ocomposto (u) em solvente; por exemplo, tolueno, diclorometano, e similares;na presença de base; por exemplo trietilamina, e similares; é reagido comagente de sulfonação; por exemplo, cloreto de metanossulfonila, p-toluenossulfonilcloreto, e similares; a -80°C a 50°C, preferivelmente -20°C a20°C durante 0,1 a 24 horas, preferivelmente 0,5 a 12 horas. O compostohalogenado ou composto sulfonilado obtido é reagido com base; por exem-plo, di-isopropilamina, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio,hidreto de sódio, hidróxido de sódio, e similares; a 0°C a 150°C, preferivel-mente 20°C a 100°C durante 0,5 a 120 horas, preferivelmente 1 a 72 horas,para obter o composto (I-8).
A síntese de o anel de aminodi-hidrooxazina; Método A
A síntese de o anel de aminotetra-hidrooxazepina; Método A
[Fórmula química 23]
<formula>formula see original document page 38</formula>
Na fórmula, cada símbolo é o mesmo como descrito acima.
(Etapa 1)O composto (η) que é obtido através da Etapa 3 (o composto (m)ao composto (n)) de "A síntese de o anel de aminodi-hidrotiazina; MétodoD", em solvente; por exemplo, metanol, etanol, Ν,Ν-dimetilformamida, tetra-hidrofurano, e similares; na presença ou a ausência de base; por exemplo,di-isopropiletilamina, trietilamina, piridina, hidróxido de sódio, e similares; éreagido com agente de alquilação; por exemplo, iodeto de metila, dimetil sul-fato, brometo de benzila, e similares; a O0C a 200°C, preferivelmente 40°C a150°C durante 0,1 a 48 horas, preferivelmente 0,5 a 24 horas, para obter ocomposto (v).
(Etapa 2)
O composto (v) em solvente; por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida, tetra-hidrofurano, diclorometano, e similares; na presençaou a ausência de base; por exemplo, di-isopropiletilamina, trietilamina, piridi-na, hidróxido de sódio, e similares; é reagido com óxido metálico; por exem-pio, óxido de prata, óxido de mercúrio, dióxido de manganês, e similares; aO°C a 200°C, preferivelmente 10°C a 150°C durante 1 a 120 horas, preferi-velmente 0,5 a 100 horas, para obter o composto (I-9).
A síntese de o anel de aminodi-hidrooxazina; Método B
A síntese de o anel de aminoxazolina
A síntese de o anel de aminotetra-hidrooxazepina; Método B
[Fórmula química 24]
<formula>formula see original document page 39</formula>
Na fórmula, R15 é alquila inferior opcionalmente substituída; porexemplo, t-butila, benzila, e similares; R16 é átomo de hidrogênio ou alquilainferior; η é um número inteiro de 1 a 3, e os outros símbolos são os mes-mos como descrito acima.(Etapa 1)
O composto (w) que está comercialmente disponível ou prepa-rado por método conhecido em solvente; por exemplo, tolueno, t-butilálcool,tetra-hidrofurano, e similares; na presença de base; por exemplo, di-isopropiletilamina, trietilamina, piridina, e similares; é reagido com reagentede azida; por exemplo, azida de difenil fosforila, e similares; a O0C para200°C, preferivelmente 40°C a 150°C durante 1 a 48 horas, preferível mente0,5 a 24 horas, para obter o composto (x).(Etapa 2)
O composto (x) em solvente; por exemplo, tolueno, xileno, N1N-dimetilformamida, tetra-hidrofurano, e similares; é reagido com álcool; porexemplo, t-butilálcool, 3,4-dimetoxibenzilálcool, 4-metoxibenzilálcool, e simi-lares; a 0°C a 300°C, preferivelmente 50°C a 200°C durante 1 a 800 horas,preferivelmente 5 a 500 horas, para obter o composto (y).(Etapa 3)
O composto (y) na presença ou a ausência de solvente; por e-xemplo, água, tolueno, diclorometano, metanol, 1,4-dioxano, ácido acético,acetato de etíla, e similares; na presença de ácido; por exemplo, ácido clorí-drico, ácido sulfúrico, ácido bromídrico, ácido trifluoroacético, e similares; aO°C a 200°C, preferivelmente 25°C a 150°C durante 0,1 a 48 horas, preferi-velmente 0,5 a 24 horas, para obter o composto (z).(Etapa 4)
O composto (z) em solvente; por exemplo, tolueno, clorofórmio,tetra-hidrofurano, e similares; na presença de base; por exemplo, di-isopropiletilamina, trietilamina, piridina, e similares; é reagido com isotiocia-nato correspondente, ou tiocarbamoil-haleto que correspondendo ao com-posto alvo; por exemplo, Ν,Ν-dimetiltiocarbamoilcloreto, N,N-dietiltiocarbamoilcloreto, e similares; a 0°C a 150°C, preferivelmente 20°C a100°C durante 0,5 a 120 horas, preferivelmente 1 a 72 horas, para obter ocomposto (aa).
(Etapa 5)
O composto (aa) em solvente; por exemplo, metanol, etanol,Ν,Ν-dimetilformamida, tetra-hidrofurano, e similares; na presença ou a au-sência de base; por exemplo, di-isopropiletilamina, trietilamina, piridina, hi-dróxido de sódio, e similares; é reagido com agente de alquilação; por e-xemplo, iodeto de metila, dimetil sulfato, brometo de benzila, e similares; a0°C a 200°C, preferivelmente 40°C a 150°C durante 1 a 48 horas, preferi-velmente 0,5 a 24 horas, para obter o composto (ab). (Etapa 6)
O composto (ab) em solvente; por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida, tetra-hidrofurano, diclorometano, e similares; na presençade base; por exemplo, di-isopropiletilamina, trietilamina, piridina, hidróxido desódio, e similares; é reagido com óxido metálico; por exemplo, óxido de pra-ta, óxido de mercúrio, dióxido de manganês, e similares; a 0°C a 200°C, pre-ferivelmente 10°C a 150°C durante 1 a 120 horas, preferivelmente 0,5 a 100horas, para obter o composto (1-10).
A síntese de o anel de aminotetra-hidropirimidina
[Fórmula química 251
<formula>formula see original document page 41</formula>Na fórmula, cada símbolo é o mesmo como descrito acima.
(Etapa 1)
Ao composto (ac) preparado por método conhecido em solvente;por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida, metanol, e similares; é reagido com re-agente de azida; por exemplo, azida de sódio, azida de lítio, e similares; a20°C a 150°C, preferivelmente 50°C a 100°C durante 0,5 a 120 horas, prefe-rivelmente 1 a 72 horas, para obter o composto (ad).
(Etapa 2)
À suspensão de hidreto de lítio e alumínio em solvente; por e-xemplo, tetra-hidrofurano, ou éter, e similares; o composto (ad) dissolvidoem solvente; por exemplo, tetra-hidrofurano, ou éter dietílico, e similares; éadicionado sob atmosfera de nitrogênio, a -80°C a 20°C, preferivelmente -30°C a 0°C, e a mistura é reagida durante 1 minuto a 10 horas, preferivel-mente 10 minutos a 1 hora, ou alternativamente ao composto (ad) em sol-vente; por exemplo, etanol, isopropanol, ou n-butanol, e similares; níquel deRaney é adicionado a 10°C a 110°C, preferivelmente 50°C a 80°C, e reagidodurante 1 minuto a 10 horas, preferivelmente 10 minutos a 1 hora, para obtero composto (ae).
(Etapa 3)
O composto (ae) em solvente; por exemplo, tetra-hidrofurano,diclorometano, e similares; na presença de ácido; por exemplo, ácido acéti-co, ou ácido propiônico, e similares; é reagido com agente de redução; porexemplo, cianoboroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio, e similares;a -50 °C a 100°C, preferivelmente O0C a 50°C, durante 0,1 a 48 horas, prefe-rivelmente 0.5 a 24 horas, ou o composto (ae) em solvente; por exemplo,tetra-hidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, e similares; na presença de agentede desidratação; por exemplo, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropíl)carbodi-imida-N-hidroxibenzotriazol, carbonildi-imidazol, e similares; ou na presença de base;por exemplo, trietilamina, carbonato de potássio, e similares; é reagido comácido carboxílico; por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, e similares; a -50°C a 100°C, preferivelmente 0°C a 50°C durante 0,1 a 48 horas, preferi-velmente 0,5 a 16 horas, para obter o composto (af). E logo, à suspensão dehidreto de lítio e alumínio em solvente; por exemplo, tetra-hidrofurano, ouéter dietílico, e similares; o composto de amida anteriormente mencionadodissolveu em solvente; por exemplo, tetra-hidrofurano, ou éter, e similares; éadicionado a -50°C a 60°C, preferivelmente 0°C a 50°C, e a mistura é reagi-da durante 1 minuto a 48 horas, preferivelmente 10 minutos a 10 horas, paraobter o composto (af)·(Etapa 4)
O composto (ae) ou o composto (af) em solvente; por exemplo,acetonitrila, tetra-hidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, e similares; é reagidocom 3,5-dimetilpirazol-1-carboxiamidina ou S-metiltiouréia a O0C a 150°C,preferivelmente 20°C a 100°C, e a mistura é reagida durante 0,5 a 120 ho-ras, preferivelmente 1 a 24 horas, para obter o composto (ag).(Etapa 5)
Ao composto (ag) (em que pelo menos R2b ou R2c é um átomode hidrogênio) na presença ou a ausência de solvente; por exemplo, tolueno,e similares; ácido; por exemplo, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfôni-co, ácido trifluorometanossulfônico, e similares, ou a mistura destes; é adi-cionado e a mistura é reagida a -20°C a 100°C, preferivelmente 0°C a 50°C,e a mistura é reagida durante 0,5 a 120 horas, preferivelmente 1 a 72 horas,para obter o composto (I-2) (em que R2b é um átomo de hidrogênio) ou ocomposto (1-1) (em que R2c é um átomo de hidrogênio) respectivamente.Contanto que , se R2a, R2b, e R2c tiver estrutura frágil sob condição ácida; porexemplo, t-butiloxicarbonila, e similares; R2a, R2b1 e R2c no composto (1-1) ouo composto (I-2) possa ser transformado em um átomo de hidrogênio.
A síntese de o anel de aminotiazolina; Método C
[Fórmula química 26]
<formula>formula see original document page 43</formula>
Na fórmula, Hal é halogênio, e outros símbolos são os mesmoscomo descrito acima.
(Etapa 1)
O composto (ah) que está comercialmente disponível ou prepa-rado por método conhecido em solvente; por exemplo, tolueno, clorofórmio,tetra-hidrofurano, e similares; ou em solvente misturado; por exemplo, cloro-fórmio-água, e similares; é reagido com halogênio; por exemplo, incluindoiodo, bromo, cloro; catalisador de transferência de fase; por exemplo, ácidotiociânico de sódio, ácido tiociânico de amônio, e similares; a O0C a 150°C,preferivelmente 20°C a 100°C, durante 0,5 a 48 horas, preferivelmente 1 a24 horas, para obter o composto (ai).
(Etapa 2)
O composto (ai) em solvente; por exemplo, tolueno, clorofórmio,tetra-hidrofurano, e similares; é reagido com amina que tem substituinte quecorresponde ao composto alvo; por exemplo amônia, metilamina, dietilami-na, e similares; a 0°C a 150°C, preferivelmente 20°C a 100°C, durante 0,5 a48 horas, preferivelmente 1 a 24 horas, para obter o composto (1-11).
O derivado de aminoacila 1
[Fórmula química 27]
<formula>formula see original document page 44</formula>
Na fórmula, R17 é alquila inferior opcionalmente substituída, umgrupo carbocíclico opcionalmente substituído ou grupo heterocíclico opcio-nalmente substituído, e os outros símbolos são os mesmos como descritoacima.
O composto (1-12) em que R2b é um átomo de hidrogênio na pre-sença ou a ausência de solvente; por exemplo, tetra-hidrofurano, diclorome-tano, e similares; na presença de base; por exemplo, piridina, trietilamina, esimilares; é reagido com agente acilação tendo substituinte que correspondeao composto alvo; por exemplo, cloreto de benzoíla, cloreto de 2-furoíla, ani-drido acético, e similares; a -80°C a 100°C, preferivelmente -20°C a 40°C,durante 0,1 a 24 horas, preferivelmente 1 a 12 horas, ou alternativamente, ocomposto (1-12) em solvente; por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida, tetra-hidrofurano, diclorometano, e similares; na presença de agente de desidra-tação; por exemplo, diciclo-hexilcarbodi-imida, carbonildi-imidazol, e simila-res; é reagido com ácido carboxílico tendo substituinte que corresponde aocomposto alvo; por exemplo, aminoácido, ácido glicólico, e similares; a -80°Ca 100°C, preferivelmente -20°C a 40°C, durante 0,1 a 24 horas, preferivel-mente 1 a 12 horas, para obter o composto (1-13) e/ou o composto (1-14) (emque R2a é um átomo de hidrogênio).
Osderivadosdeguanidino
[Fórmula química 281
<formula>formula see original document page 45</formula>
Na fórmula, cada símbolo é o mesmo como descrito acima.
O composto (1-12) em que R2b é um átomo de hidrogênio emsolvente; por exemplo, acetonitrila, tetra-hidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida,e similares; na presença ou a ausência de base; por exemplo, trietilamina,hidrogenocarbonato de sódio, e similares; é reagido com 3,5-dimetilpirazol-1-carboxiamidina, ou S-metilisotiouréia etc. a 0°C a 150°C, preferivelmente20°C a 100°C, durante 0,5 a 120 horas, preferivelmente 1 a 24 horas, paraobter o composto (1-15).
Os derivados de carbamoíla
[Fórmula química 291
<formula>formula see original document page 45</formula>
Na fórmula, CONR18R 9 é carbamoíla opcionalmente substituída,e os outros símbolos são os mesmos como descrito acima.
O composto (1-16) tendo um grupo carboxila como substituintede o anel A em solvente; por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida, tetra-hidrofurano, diclorometano, e similares; na presença de agente de desidra-tação; por exemplo, diciclo-hexilcarbodi-imida, carbonildi-imidazol, diciclo-hexilcarbodi-imida-N-hidroxibenzotriazol, e similares; é reagido com aminaprimária ou amina secundária (anilina, 2-aminopiridina, dimetilamina etc.) a -80°C a 100°C, preferivelmente -20°C a 40°C, durante 0,1 a 24 horas, prefe-rivelmente 1 a 12 horas, para obter o composto (1-17).
O derivado de acilamino 2[Fórmula química 30]
<formula>formula see original document page 46</formula>
Na fórmula, NHR20 é amino opcionalmente substituído;NR20COR21 é acil amino opcionalmente substituído, ureído opcionalmentesubstituído, carbóxi amino tendo substituinte em átomo de oxigênio, e osoutros símbolos são os mesmos como descrito acima.
O composto (1-18) tendo um grupo amino opcionalmente substi-tuído sobre o anel A na presença ou a ausência de solvente; por exemplo,tetra-hidrofurano, diclorometano, e similares; na presença ou a ausência debase; por exemplo, piridina, trietilamina, e similares; é reagido com reagenteincluindo cloreto de ácido, anidrido de ácido, derivados de éster de clorofor-mato, derivados de isocianato (cloreto de benzoíla, cloreto de 2-furoíla, ani-drido acético, cloroformato de benzila, dicarbonato de di-t-butila, isocianatode fenila etc.), a -80°C a 100°C, preferivelmente -20°C a 40°C, durante 0,1 a24 horas, preferivelmente 1 a 12 horas. Ou alternativamente, o composto (I-18) tendo um grupo amino opcionalmente substituído sobre o anel A em sol-vente; por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida, tetra-hidrofurano, diclorometano,e similares; na presença de agente de desidratação; por exemplo, diciclo-hexilcarbodi-imida, carbonildi-imidazol, diciclo-hexilcarbodi-imida-N-hidroxibenzotriazol, e similares; é reagido com ácido carboxílíco tendo subs-tituinte que corresponde ao composto alvo; por exemplo, ácido benzoico,ácido 2-piridinacarboxílico, e similares; a -80°C a 100°C, preferivelmente-20°C a 40°C, durante 0,1 a 24 horas, preferivelmente 1 a 12 horas, paraobter o composto (1-19).
Os derivados de alquilamino
[Fórmula química 31]
<formula>formula see original document page 47</formula>Na fórmula, NHR20 é amino opcionalmente substituído, R22 éalquila inferior.
O composto (1-18) tendo um grupo amino sobre o anel A em sol-vente; por exemplo, diclorometano, tetra-hidrofurano, e similares; na presen-ça ou a ausência de ácido; por exemplo, ácido acético, e similares; é reagidocom aldeído tendo substituinte que corresponde ao composto alvo; por e-xemplo, benzaldeído, piridina-2-carboaldeído, e similares; e agente de redu-ção; por exemplo, boroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio, e simila-res; a -80°C a 100°C, preferivelmente O0C a 40°C, durante 0,5 a 150 horas,preferivelmente 1 a 24 horas, para obter o composto (I-20).
Os derivados de alcóxi substituídos[Fórmula química 32]
<formula>formula see original document page 47</formula>
Na fórmula, R23 é alquila inferior opcionalmente substituída, umgrupo carbocíclico opcionalmente substituído ou grupo heterocíclico opcio-nalmente substituído, etc., e os outros símbolos são os mesmos como des-crito acima.
anel A em solvente; por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida, tetra-hidrofurano, esimilares; na presença de base; por exemplo carbonato de potássio, hidróxi-do de sódio, hidreto de sódio, e similares; é reagido com agente de alquila-ção tendo substituinte que corresponde ao composto alvo; por exemplo,
O composto (1-21) tendo um grupo hidróxi como substituinte de obenzilcloreto, iodeto de metila, e similares; a -80°C a 100°C, preferivelmente0°C a 40°C, durante 0,5 a 150 horas, preferivelmente 1 a 24 horas, ou alter-nativamente, o composto (I-18) em solvente; por exemplo, N,N-dimetilformamida, tetra-hidrofurano, e similares; sob reagente de Mitsunobu;por exemplo, éster de etila de ácido trifenilfosfina azodicarboxílico, e simila-res; é reagido com álcool; por exemplo, 2-aminoetanol, e similares; a -80°C a100°C, preferivelmente 0°C a 40°C, durante 0,5 a 72 horas, preferivelmente1 a 24 horas, para obter o composto (I-22).
A introdução de substituinte com reação de acoplamento de pa-ládio
[Fórmula química 33]
<formula>formula see original document page 48</formula>
Na fórmula, Hal é halogênio, G é alquenila inferior opcionalmen-te substituída, alquinila inferior opcionalmente substituída, alcoxicarbonilainferior opcionalmente substituída, um grupo carbocíclico opcionalmentesubstituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído etc., e osoutros símbolos são os mesmos como descrito acima.
O composto (I-23) tendo halogênio como substituinte de o anel Aem solvente; por exemplo, tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida, 1,2-dimetoxietano, metanol, e similares; na presença de base; por exemplo, trie-tilamina, carbonato de sódio, e similares; catalisador de paládio; por exem-plo, acetato de paládio, cloreto de paládio, e similares; e ligando; por exem-plo trifenilfosfina, e similares; é reagido com composto tendo substituinte quecorresponde ao composto alvo (estireno, álcool de propargila, ácido aril bo-rônico, monóxido de carbono), com ou sem irradiação de micro-ondas, a-80°C a 150°C, preferivelmente 0°C a 100°C, durante 0,5 a 72 horas, prefe-rivelmente 1 a 24 horas, para obter o composto (I-24).
Os derivados de oxima
[Fórmula química 34]<formula>formula see original document page 49</formula>
Na fórmula, em R24 é um átomo de hidrogênio ou alquila inferior
opcionalmente substituída etc., R25 é um átomo de hidrogênio, alquila inferioropcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída ouum grupo carbocíclico opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclicoopcionalmente substituído etc., e os outros símbolos são os mesmos comodescrito acima.
anel A em solvente; por exemplo, metanol, etanol, e similares; na presençaou a ausência de aditivos; por exemplo, acetato de potássio, e similares; éreagido com hidroxilamina tendo substituinte que corresponde ao compostoalvo (hidroxilamina, metoxilamina, O-benzilhidroxilamina, etc.) ou o sal des-tes, a O0C a 100°C, preferivelmente O0C a 40°C, durante 0,5 a 150 horas,preferivelmente 1 a 72 horas, para obter o composto (I-26).
to tendo substituinte que interrompe a reação;(por exemplo, hidróxi, mercap-to, amino, formila, carbonila, carboxila, etc.), o substituinte do composto éprotegido por métodos descritos em Protective Groups in Organic Synthesis1Theodora W Green (John Wiley & Sons) de antemão, e é desprotegida naetapa preferível.
O composto (I) nesta invenção apresentada abaixo; em particu-lar, X é S, e E é uma ligação ou metileno; é preferível.1) um composto representado pela fórmula geral (I'),
[Fórmula química 351
O composto (1-25) tendo um grupo acila como substituinte de oEm todas as etapas anteriormente mencionadas, se um compos-<formula>formula see original document page 50</formula>
na fórmula, t é O ou 1, os outros símbolos são igual a acima (a), com a con-dição que os compostos representados abaixo;
i) em que n+m é 2, R5 seja um átomo de hidrogênio, e o anel Aseja fenila não substituída;
ii) em que η é 2, m seja 0, R2a seja um átomo de hidrogênio, R2bseja um átomo de hidrogênio ou acetila, R5 seja metila, e o anel A seja fenilaou 4-metoxifenila;
iii) em que η é 2, m seja 0, R2a seja um átomo de hidrogênio, R2bseja um átomo de hidrogênio ou acetila, R5 seja etila, e o anel A seja 3,4-dimetoxifenila;
iv) em que η é 2, m seja 0, R2a seja um átomo de hidrogênio, R2bseja um átomo de hidrogênio ou acetila, R5 e o anel A seja fenila;
v) em que η é 2, m seja 0, R2a e R2b seja um átomo de hidrogê-nio, R5 e o anel A sejam empregados juntos para formar
Fórmula química 361
<formula>formula see original document page 50</formula>
vi) o composto, em que n+ m é 1 ou 2; R5 seja um átomo de hi-drogênio; anel A seja fenila substituída por um ou dois substituintes selecio-nados a partir de hidróxi, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, nitro, ami-no, alquil carbonilamino inferior, mercapto, alquiltio inferior, carbamoíla, al-quilamino inferior, alquil carbamoíla inferior e alcoxicarbonila inferior; fenilanão substituída, ou naftila não substituída; sejam excluídos.
Além disso, na fórmula (I1)1 preferível é o composto representadoabaixo.
2) O composto, em que η é 1 e m é 0 (este composto é repre-sentado por nm-1),
3) o composto, em que η é 2 e m é 0 (este composto é represen-tado por nm-2),
4) o composto, em que η é 3 e m é 0 (este composto é represen-tado por nm-3),
5) o composto, em que R2a é um átomo de hidrogênio; R2b é umátomo de hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, acila opcio-nalmente substituída, alquilsulfonila inferior opcionalmente substituída, ouamidino opcionalmente substituído (este composto é representado por R2-1),
6) o composto, em que R2a é um átomo de hidrogênio; R2b é umátomo de hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída ou acila op-cionalmente substituída (este composto é representado por R2-2),
7) o composto, em que NR2aR2b é representado pela seguintefórmula:
[Fórmula química 37]
<formula>formula see original document page 51</formula>
em que cada símbolo é o mesmo como descrito acima.
R6, R7 e R8 são cada qual independentemente um átomo de hi-drogênio, alquila ou acila inferior,
Y é alquileno inferior opcionalmente substituído, alquenileno infe-rior opcionalmente substituído ou alquinileno inferior opcionalmente substitu-ido,
Z é O ou S (este composto é representado por R2-3),
8) o composto, em que NR2aR2b é NH2 (este composto é repre-sentado por R2-4),
9) o composto, em que o anel A é fenila substituída ou piridilasubstituída (este composto é representado por A-1),
10) o composto, em que o anel A é representado pela seguintefórmula:
[Fórmula química 38]
<formula>formula see original document page 52</formula>
em que Rs1 Riu e R" é um átomo de hidrogênio ou G,
G é halogênio, hidróxi, ciano, nitro, mercapto, alquila inferior op-cionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, alquenilainferior opcionalmente substituída , alquinila inferior opcionalmente substituí-da, acila opcionalmente substituída, acilóxi opcionalmente substituído, car-bóxi, alcoxicarbonila inferior opcionalmente substituída, alcoxicarbonilóxi in-ferior opcionalmente substituído, ariloxicarbonilóxi opcionalmente substituí-do, amino opcionalmente substituído, carbamoíla opcionalmente substituída,carbamoilóxi opcionalmente substituído, alquiltio inferior opcionalmentesubstituído, ariltio opcionalmente substituído, alquilsulfonila inferior opcio-nalmente substituída, arilsulfonila opcionalmente substituída, alquilsulfinilainferior opcionalmente substituída, arilsulfinila opcionalmente substituída,alquilsulfonilóxi inferior opcionalmente substituído, arilsulfonilóxi opcional-mente substituído, sulfamoíla opcionalmente substituída, um grupo carbocí-clico opcionalmente substituído, óxido carboxílico opcionalmente substituído,grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou óxido heterocíclico opcio-nalmente substituído, cada G pode ser diferente (este composto é represen-tado por A-2),
11)o composto, em que o anel A é representado pela seguintefórmula:
Fórmula química 391
<formula>formula see original document page 53</formula>
em que R9 e R10 são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio,halogênio, hidróxi, alquila inferior opcionalmente substituída, ciano, nitro,alcóxi inferior opcionalmente substituído, acila opcionalmente substituída,amino opcionalmente substituído, carbamoíla opcionalmente substituída,carbamoilóxi opcionalmente substituído, alquilsulfonila inferior opcionalmentesubstituída, arilsulfonila opcionalmente substituída, alquilsulfonilóxi inferioropcionalmente substituído, arilsulfonilóxi opcionalmente substituído, um gru-po carbocíclico opcionalmente substituído, oxido carboxílico opcionalmentesubstituído, grupo heterocíclico opcionalmente substituído ou óxido heterocí-clico opcionalmente substituído, G é o mesmo como descrito acima 10) (estecomposto é representado por A-3),
12) o composto, em que o anel A é representado pela seguintefórmula:
<formula>formula see original document page 53</formula>
em que R9 e R10 são os mesmos como descrito em 11), G é o mesmo comodescrito em 10) (este composto é representado por A-4),
13) o composto, em que o anel A, R91 e R10 são definidos em11), G é amino opcionalmente substituído (este composto é representadopor A-5),
14) o composto, em que o anel A, R9 e R10 são definidos em 11),G é arilcarbonilamino opcionalmente substituído ou carbonilamino heterocí-clico opcionalmente substituído,
15)o composto, em que o anel A, R9 e R10 são definidos em 11),G é carbonilamino heterocíclico opcionalmente substituído (este composto érepresentado por A-6),
16) o composto, em que o anel A é definido em 11), G é repre-sentado pela seguinte fórmula:
[Fórmula química 41]
<formula>formula see original document page 54</formula>
em que Q1, Q2 e Q3 são cada qual independentemente uma ligação, alquile-no inferior opcionalmente substituído ou alquenileno inferior opcionalmentesubstituído;
Q4 é alquileno inferior opcionalmente substituído ou alquenilenoinferior opcionalmente substituído;
W1 e W2 são cada qual independentemente O ou S;W3 é O, S ou NR12;
R12 é um átomo de hidrogênio, alquila inferior, hidróxi alquila in-ferior, alcóxi inferior alquila inferior, alcoxicarbonila inferior alquila inferior,alquila ou acila inferior carbocíclica;
R14 é átomo de hidrogênio ou alquila inferior;
anel B é um grupo carbocíclico opcionalmente substituído ou um grupo hete-rocíclico opcionalmente substituído;
Alq2 é alquila inferior opcionalmente substituída;
R9 e R10 são os mesmos como descrito em 11) (este composto érepresentado por A-7),
17) o composto, em que o anel A, R9 e R10 são o grupo definidoem 11); G é o grupo definido em 16); anel B é arila opcionalmente substituí-da com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi,alquila inferior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente subs-tituído, acila opcionalmente substituída, amino opcionalmente substituído,ciano, carbamoíla opcionalmente substituída, um grupo carbocíclico opcio-nalmente substituído, óxido carboxílico opcionalmente substituído ou umgrupo heterocíclico opcionalmente substituído ouheteroarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecio-nados a partir de halogênio, hidróxi, alquila inferior opcionalmente substituí-da, alcóxi inferior opcionalmente substituído, acila opcionalmente substituída,amino opcionalmente substituído, ciano, carbamoíla opcionalmente substitu-ída, um grupo carbocíclico opcionalmente substituído, óxido carboxílico op-cionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituí-do;
e os outros símbolos são os mesmos como descrito em 16) (este compostoé representado por A-8),
18) o composto, em que o anel A, R9 e R10 são definidos em 11),G é representado pela seguinte fórmula:
[Fórmula química 42]<formula>formula see original document page 56</formula>
na fórmula, em que cada símbolo é o mesmo como descrito em 16)(este composto é representado por A-9),
19) o composto, em que o anel A é representado pela seguinte
fórmula:
[Fórmula química 43]
<formula>formula see original document page 56</formula>
G é definido em 16), anel B é arila opcionalmente substituída ouheteroarila opcionalmente substituída, R9 ou R10 é um átomo de hidrogênio;e o outro é um átomo de hidrogênio, halogênio, alquila inferior opcionalmen-te substituída, ciano, nitro, alcóxi inferior opcionalmente substituído, aminoopcionalmente substituído, carbamoíla opcionalmente substituída, alquilsul-fonila inferior opcionalmente substituída, um grupo carbocíclico opcionalmen-te substituído ou grupo heterocíclico opcionalmente substituído (este com-posto é representado por A-10),
20) o composto, em que o anel A é representado pela seguintefórmula:
Fórmula química 441<formula>formula see original document page 57</formula>
G é definido em 18), os outros símbolos são os mesmos comodescrito em 19) (este composto é representado por A-11),
21) o composto, em que o anel A é representado pela seguintefórmula:
[Fórmula química 451
<formula>formula see original document page 57</formula>
G é definido em 16), anel B é fenila opcionalmente substituída,heteroarila de 5 a 6 membros, benzotiazolila ou benzotienila, R9 e R10 são osmesmos como descrito em 19) (este composto é representado por A-12),22) o composto, em que o anel A e representado pela seguintefórmula:
[Fórmula química 46]
<formula>formula see original document page 57</formula>
G é definido em 18), anel B é definido em 21), R9 e R10 são osmesmos como descrito em 19) (este composto é representado por A-13),
23) o composto, em que o anel A é representado pela seguinte
fórmula:
[Fórmula química 471<formula>formula see original document page 58</formula>
em que R9 é um átomo de hidrogênio, halogênio, alquila inferior opcional-mente substituída, ciano, nitro, alcóxi inferior opcionalmente substituído, a-mino opcionalmente substituído, carbamoíla opcionalmente substituída, al-quilsulfonila inferior opcionalmente substituída, um grupo carbocíclico opcio-nalmente substituído ou grupo heterocíclico opcionalmente substituído, anelB é o mesmo como descrito em 21); R12 é um átomo de hidrogênio ou alqui-la inferior (este composto é representado por A-14),
24) o composto, em que R5 é um átomo de hidrogênio ou C1 aC3 alquila (este composto é representado por R5-1),
25) o composto, em que R5 é C1 a C3 alquila (este composto érepresentado por R5-2),
26) o composto, em que R5 é metila (este composto é represen-tado por R5-3),
27) o composto, em que R3a e R3b são cada qual independente-mente um átomo de hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila inferior opcional-mente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído ou arila opcio-nalmente substituída (este composto é representado por R3-1),
28) o composto em que, R3a é um átomo de hidrogênio, halogê-nio, hidróxi, alquila inferior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcio-nalmente substituído ou arila opcionalmente substituída, R3b é um átomo dehidrogênio, um R3 é um átomo de hidrogênio quando η for 2, um ou dois R2aé(são) um átomo de hidrogênio quando η for 3 (este composto é representa-do por R3-2),
29) o composto, em que R3a e R3b são todos átomos de hidrogê-nio (este composto é representado por R3-3), eem um composto representado pela fórmula geral (Γ), um com-posto, em que a combinação de n, m, R2a1 R2b, anel A, R51 R3a, e R3b (nm,R2, Α, R5, R3) é ο seguinte composto,(nm, R2A, R5, R3)=
(nm-1 ,R2-1,A-1 ,R5-1,R3-1), (nm-1,R2-1,A-1,R5-1,R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-1 ,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-1 ,R5-2,R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-1 ,R5- 3,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-1 ,R5-3,R3-2), (nm-1,R2-1,A-2,R5-1,R3-1), (nm-1,R2-1 ,A-2,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-2,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-2,R5-2,R3-2),(nm-1 ,R2-1 ,A-2,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-2,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-3,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-3,R5-1 ,R3-2), (nm-1,R2-1,A-3,R5-2,R3-1), (nm-1,R2-1 ,A-3,R5-2,R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-3,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-3,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-4,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-4,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-4,R5-2,R3-1),(nm-1 ,R2-1 ,A-4,R5-2,R3-2), (nm-1,R2-1,A-4,R5-3,R3-1), (nm-1,R2-1 ,A-4,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-5,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-5,R5-1 ,R3-2),(nm-1 ,R2-1 ,A-5,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-5,R5-2,R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-5,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-5,R5-3,R3-2), (nm-1,R2-1,A-6,R5-1,R3-1), (nm-1,R2- 1,A-6,R5-1,R3-2), (nm-1,R2-1,A-6,R5-2,R3-1), (nm-1,R2-1,A-6,R5-2,R3-2),(nm-1 ,R2-1 ,A-6,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-6,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-7,R5-1,R3-1),(nm-1 ,R2-1 ,A-7,R5-1 ,R3-2), (nm-1,R2-1,A-7,R5-2,R3-1), (nm-1,R2-1 ,A-7,R5-2,R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-7,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-7,R5-3,R3-2),(nm-1 ,R2-1 ,A-8,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-8,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-8,R5- 2,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-8,R5-2,R3-2), (nm-1,R2-1,A-8,R5-3,R3-1), (nm-1,R2-1 ,A-8,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-9,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-9,R5-1 ,R3-2),(nm-1 ,R2-1 ,A-9,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-9,R5-2,R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-9,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-9,R5-3,R3-2), (ηηι-1^2-1,Α-10^5-1^3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-10,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-10,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-10,R5- 2,R3-2), (nm-1 ,R2-1,A-10,R5-3,R3-1), (nm-1,R2-1,A-10,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-11 ,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-11 ,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-11 ,R5-2,R3-1), (nm-1,R2-1,A-11,R5-2,R3-2), (nm-1,R2-1,A-11,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-11 ,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-12,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-12,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-12,R5-2,R3-1), (nm-1,R2-1,A-12,R5-2,R3-2), (nm-1,R2-1,A-12,R5-3,R3-1), (nm-1,R2-1,A-12,R5-3,R3-2), (nm-1,R2-1,A-13,R5-1,R3-1), (nm-1,R2-1 ,A-13,R5-1,R3-2), (nm-1,R2-1,A-13,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-13,R5-2,R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-13,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-13,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-14.R5-1 ,R3-1), (nm-1,R2-1,A-14,R5-1,R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-14.R5-2.R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-14.R5-2.R3-2), (nm-1 ,R2-1 ,A-14,R5-3.R3-1), (nm-1 ,R2-1 ,A-14.R5-3.R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-1,R5-1.R3-1), (nm-1 ,R2-2.A-1 ,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-2.A-1 ,R5-2.R3-1), (nm-1 ,R2-2.A-1 ,R5-2,R3-2), (nm-1,R2-2,A-1,R5-3,R3-1), (nm-1,R2-2,A-1 ,R5-3.R3-2), (nm-1,R2-2,A-2,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-2,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-2,R5-2,R3-1),(nm-1 ,R2-2,A-2,R5-2,R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-2,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-2,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-3,R5-1 ,R3-1), (nm-1,R2-2,A-3,R5-1,R3-2), (nm-1,R2-2,A-3,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-3,R5-2,R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-3,R5-3,R3-1),(nm-1 ,R2-2,A-3,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-4,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-4,R5-1,R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-4,R5-2,R3-1), (nm-1,R2-2,A-4,R5-2,R3-2), (nm-1,R2-2,A-4,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-4,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-5,R5-1 ,R3-1),(nm-1 ,R2-2,A-5,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-5,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-5,R5-2.R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-5,R5-3,R3-1), (nm-1)R2-2,A-5,R5-3,R3-2), (nm-1,R2-2,A-6,R5-1,R3-1), (nm-1,R2-2,A-6,R5-1,R3-2), (nm-1,R2-2,A-6(R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-6,R5-2,R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-6,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-6,R5-3:R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-7,R5-1 ,R3-1), (nm-1,R2-2,A-7>R5-1,R3-2), (nm-1,R2-2,A-7,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-7,R5-2,R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-7,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-7,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-8,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-8,R5-1.R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-8,R5-2,R3-1), (nm-1,R2-2,A-8,R5-2,R3-2), (nm-1,R2-2,A-8,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-8,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-9,R5-1 ,R3-1),(nm-1 ,R2-2,A-9,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-9,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-9,R5-2.R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-9,R5-3,R3-1), (nm-1,R2-2,A-9,R5-3,R3-2), (nm-1,R2-2,A-10,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-2.A-10,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-10,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-10,R5-2,R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-10,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-2.A-10,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-2.A-11 ,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-11 ,R5-1 ,R3-2),(nm-1 ,R2-2.A-11 ,R5-2.R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-11 ,R5-2.R3-2), (nm-1 ,R2-2.A-11,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-11 ,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-12.R5-1 ,R3-1),(nm-1 ,R2-2,A-12.R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-2,A-12,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-12,R5-2,R3-2), (nm-1,R2-2,A-12,R5-3,R3-1), (nm-1,R2-2,A-12,R5-3,R3-2),(nm-1 ,R2-2,A-13,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-2.A-13.R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-2.A-13,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-13,R5-2,R3-2), (nm-1 ,R2-2.A-13,R5-3,R3-1),(nm-1 ,R2-2.A-13.R5-3.R3-2), (nm-1 ,R2-2.A-14.R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-2,A-14.R5-1 ,R3-2), (nm-1,R2-2,A-14,R5-2,R3-1)l (nm-1,R2-2,A-14,R5-2,R3-2),(nm-1 ,R2-2.A-14.R5-3.R3-1), (nm-1 ,R2-2.A-14.R5-3.R3-2), (nm-1 ,R2-3.A-1,R5-1,R3-1), (nm-1 ,R2-3.A-1 ,R5-1 ,R3-2), (nm-1,R2-3,A-1,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-3.A-1 ,R5-2.R3-2), (nm-1,R2-3,A-1,R5-3)R3-1), (nm-1,R2-3,A-1 ,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-3,A-2,R5-1 ,R3-1), (nm-1,R2-3,A-2,R5-1,R3-2), (nm-1,R2-3,A-2,R5-2,R3-1), (nm-1 ^2-3,Α-2^5-2^3-2), (nm-1 ^2-3,Α-2^5-3^3-1),(nm-1,R2-3,A-2,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-3,A-3,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-3,A-3,R5-1.R3-2), (nm-1 ,R2-3,A-3,R5-2,R3-1), (nm-1!R2-3!A-3,R5-2,R3-2), (nm-1,R2-3,A-3,R5-3,R3-1), (nm-1,R2-3,A-3,R5-3,R3-2), (nm-1,R2-3,A-4,R5-1,R3-1)l(nm-1 ,R2-3.A-4.R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-3,A-4,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-3,A-4,R5-2,R3-2), (nm-1 ,R2-3,A-4,R5-3,R3-1), (nm-1,R2-3,A-4,R5-3,R3-2)I (nm-1,R2-3,A-5,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-3,A-5,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-3,A-5,R5-2,R3-1),(nm-1 ,R2-3,A-5,R5-2,R3-2), (nm-1 ^2-3,Α-5^5-3^3-1), (nm-1 ,R2-3,A-5,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-3,A-6,R5-1 ,R3-1), (nm-1,R2-3IA-6,R5-1>R3-2)) (nm-1,R2-3,A-6,R5-2,R3-1), (nm-1 ^2-3,Α-6^5-2^3-2), (nm-1 ,R2-3,A-6,R5-3,R3-1),(nm-1.R2-3,A-6,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-3,A-7,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-3,A-7,R5-1,R3-2), (nm-1 ,R2-3,A-7,R5-2,R3-1), (nm-1,R2-3,A-7,R5-2,R3-2), (nm-1,R2-3,A-7,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-3,A-7,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-3,A-8,R5-1 ,R3-1),(nm-1 ,R2-3,A-8,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ^2-3,Α-8^5-2^3-1), (nm-1 ,R2-3,A-8,R5-2,R3-2), (nm-1 ,R2-3,A-8,R5-3,R3-1), (nm-1,R2-3,A-8,R5-3,R3-2), (nm-1,R2-3,A-9,R5-1,R3-1), (nm-1 ,R2-3,A-9,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-3,A-9,R5-2,R3-1),(nm-1 ,R2-3,A-9,R5-2,R3-2), (nm-1 ,R2-3,A-9,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-3,A-9,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-3,A-10,R5-1 ,R3-1), (nm-1,R2-3,A-10,R5-1,R3-2), (nm-1 ,R2-3,A-10,R5-2,R3-1), (nm-1,R2-3,A-10,R5-2,R3-2)I (nm-1,R2-3,A-10,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-3.A-10,R5-3,R3-2), (nm-1,R2-3,A-11,R5-1)R3-1), (nm-1 ,R2-3.A-11 ,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-3.A-11 ,R5-2.R3-1), (nm-1 ,R2-3.A-11 ,R5-2,R3-2), (nm-1,R2-3,A-11,R5-3,R3-1), (nm-1,R2-3,A-11,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-3,A-12,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-3,A-12,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-3,A-12,R5-2,R3-1), (nm-1,R2-3,A-12,R5-2,R3-2), (nm-1,R2-3,A-12,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-3.A-12,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-3.A-13.R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-3.A-13,R5-1` ,R3-2), (nm-1 ,R2-3.A-13,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-3,A-13,R5-2,R3-2), (nm-1 ,R2-3,A-13,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-3,A-13,R5-3,R3-2), (nm-1,R2-3,A-14,R5-1,R3-1), (nm-1 ,R2-3,A-14,R5-1 ,R3-2), (nm-1,R2-3,A-14,R5-2,R3-1), (nrn-1,R2-3,A-14,R5-2,R3-2), (nm-1,R2-3,A-14,R5-3,R3-1), (nm-1,R2-3,A-14,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-1 ,R5-1 ,R3-1), (nm-1,R2-4,A-1,R5-1,R3-2), (nm-1,R2-4,A-1 ,R5-2.R3-1), (nm-1,R2-4,A-1,R5-2,R3-2), (nm-1,R2-4,A-1,R5-3,R3-1),(nm-1 ,R2-4,A-1 ,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-2,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-4,A-2,R5-1,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-2,R5-2,R3-1), (nm-1,R2-4,A-2,R5-2,R3-2), (nm-1,R2-4,A-2,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-4,A-2,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-3,R5-1 ,R3-1),(nm-1 ,R2-4,A-3,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-3,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-4,A-3,R5-2,R3-2), (nm-1,R2-4,A-3,R5-3,R3-1), (nm-1,R2-4,A-3,R5-3,R3-2), (nm-1,R2-4,A-4,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-4,A-4,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-4,R5-2,R3-1),(nm-1 ,R2-4,A-4,R5-2,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-4,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-4,A-4,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-5,R5-1 ,R3-1), (nm-1,R2-4,A-5,R5-1,R3-2), (nm-1,R2-4,A-5,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-4,A-5,R5-2,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-5,R5-3,R3-1),(nm-1 ,R2-4,A-5,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-6,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-4,A-6,R5-1,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-6,R5-2,R3-1), (nm-1,R2-4,A-6,R5-2,R3-2), (nm-1,R2-4SA-6;R5-3.R3-1), (nm-1 ^2-4,Α-6^5-3^3-2), (nm-1,R2-4,A-7,R5-1,R3-1),(nm-1 ,R2-4,A-7,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-7,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-4,A-7,R5-2,R3-2), (nm-1,R2-4,A-7,R5-3,R3-1), (nm-1,R2-4,A-7,R5-3,R3-2), (nm-1,R2-4,A-8,R5-1,R3-1), (nm-1,R2-4,A-8,R5-1,R3-2), (nm-1)R2-4,A-8,R5-2,R3-1),(nm-1 ,R2-4,A-8,R5-2,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-8,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-4,A-8,R5-3.R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-9,R5-1 ,R3-1), (nm-1,R2-4,A-9,R5-1,R3-2), (nm-1,R2-4,A-9,R5-2,R3-1), (nm-1 ,2-4,Α-9,R5-2,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-9,R5-3,R3-1),(nm-1 ,R2-4,A-9,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-10.R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-4,A-10,R5-1 ,R3-2), (nm-1 R2-4,Α-10,R5-2,R3-1), (nm-1,R2-4,A-10,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-4,A-10,R5-3,R3-1), (nm-1,R2-4,A-10,R5-3,R3-2), (nm-1,R2-4,A-11,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-4,A-11 ,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-4.A-11 ,R5-2,R3-1),(nm-1 ,R2-4,A-11 ,R5-2.R3-2), (nm-1 ,R2-4.A-11 ,R5-3.R3-1), (nm-1 ,R2-4.A-11,R5-3.R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-12,R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-4,A-12,R5-1 ,R3-2),(nm-1 ,R2-4,A-12,R5-2,R3-1), (nm-1,R2-4,A-12,R5-2,R3-2), (nm-1,R2-4,A-12,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-4.A-12,R5-3,R3-2), (nm-1 ,R2-4.A-13.R5-1 ,R3-1),(nm-1 ,R2-4,A-13,R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-4,A-13,R5-2,R3-1), (nm-1 ,R2-4,A-13,R5-2,R3-2), (nm-1 ,R2-4.A-13,R5-3,R3-1), (nm-1 ,R2-4,A-13,R5-3,R3-2),(nm-1 ,R2-4.A-14.R5-1 ,R3-1), (nm-1 ,R2-4.A-14.R5-1 ,R3-2), (nm-1 ,R2-4.A-
14,R5-2,R3-1), (nm-1,R2-4,A-14,R5-2>R3-2), (nm-1,R2-4,A-14,R5-3,R3-1),(nm-1 ,R2-4.A-14,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-1 ,A-1 ,R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-
5 1 ,R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-1,A-1,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-1,A-1,R5-2,R3-2)) (nm-
2,R2-1 ,A-1 ,R5-3.R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-1 ,R5-3.R3-2), (nm-2,R2-1 ,A-2,R5-1.R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-2.R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-1,A-2,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-2,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-1 ,A-2,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-2,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-1 ,A-3,R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-3,R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-1 ,A-3.R5-
2,R3-1), (nm-2,R2-1,A-3,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-1,A-3,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-3,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-1 ,A-4,R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-4.R5-1 ,R3-2),(nm-2,R2-1 ,A-4,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-4,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-1 ,A-4,R5-
3,R3-1), (nm-2,R2-1,A-4,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-1,A-5,R5-1,R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-5.R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-1 ,A-5,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-5,R5-2,R3-2),
(nm-2,R2-1 ,A-5,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-5,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-1 ,A-6,R5-
1.R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-6.R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-1,A-6,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-6;R5-2.R3-2), (nm-2,R2-1,A-6,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-1,A-6,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-1 ,A-7.R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-7.R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-1 ,A-7,R5-
2.R3-1), (nm-2,R2-1,A-7,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-1,A-7,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-1,A-7,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-1,A-8,R5-1,R3-1), (nm-2,R2-1,A-8,R5-1,R3-2),
(nm-2,R2-1 ,A-8,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-8,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-1 ,A-8.R5-
3.R3-1), (nm-2,R2-1,A-8,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-1,A-9,R5-1,R3-1), (nm-2,R2-
I ,A-9.R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-1 ,A-9,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-9,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-1 ,A-9,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-9,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-1 ,A-10,R5-1,R3-1), (nm-2,R2-1,A-10,R5-1,R3-2), (nm-2,R2-1,A-10,R5-2,R3-1),(n m-2, R2-1, A-10, R5-2, R3-2), (nm-2,R2-1,A-10,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-1,A-10,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-1 ,A-11 ,R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-11 ,R5-1 ,R3-2),(nm-2,R2-1 ,A-11 ,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-11 ,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-1 ,A-
II ,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-11 ,R5-3.R3-2), (nm-2,R2-1 ,A-12,R5-1 ,R3-1),(nm-2,R2-1,A-12,R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-1,A-12,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-1,A-
12,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-1,A-12,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-1,A-12,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-1 ,A-13.R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-13,R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-1 ,A-13,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-1,A-13,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-1,A-13,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-1 ;A-13,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-1 ,A-14,R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-
14.R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-1 ,A-14,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-1,A-14,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-1 ,A-14.R5-3.R3-1), (nm-2,R2-1 ,A-14,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-2,A-
1,R5-1,R3-1), (nm-2,R2-2,A-1 ,R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-2,A-1 ,R5-2.R3-1), (nm-
2,R2-2,A-1 ,R5-2.R3-2), (nm-2,R2-2,A-1 ,R5-3.R3-1), (nm-2,R2-2,A-1 ,R5-
3,R3-2), (nm-2,R2-2,A-2,R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-2,A-2,R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-2,A-2,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-2,A-2,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-2,A-2,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-2,A-2,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-2,A-3,R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-2,A-3,R5-
1,R3-2), (nm-2,R2-2,A-3,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-2,A-3,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-2,A-3,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-2,A-3,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-2,A-4,R5-1 ,R3-1),(nm-2,R2-2,A-4,R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-2,A-4,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-2,A-4,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-2,A-4,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-2,A-4,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-
2,A-5,R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-2,A-5,R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-2,A-5,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-2,A-5,R5-2,R3-2)I (nm-2,R2-2,A-5,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-2,A-5,R5-
3,R3-2), (nm-2,R2-2,A-6,R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-2,A-6,R5-1,R3-2), (nm-2,R2-2,Α-6^5-2^3-1), (ηm-2,R2-2,A-6,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-2,A-6,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-2.A-6,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-2,A-7,R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-2,A-7,R5-
1,R3-2), (nm-2,R2-2,A-7,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-2,A-7,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-2,A-7,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-2,A-7,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-2,A-8,R5-1.R3-1),
(nm-2,R2-2,A-8,R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-2,A-8,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-2,A-8,R5-
2,R3-2), (nm-2,R2-2)A-8,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-2,A-8,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-2,A-9,R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-2,A-9,R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-2,A-9,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-2,A-9,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-2,A-9,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-2,A-9,R5-
3,R3-2), (nm-2,R2-2,A-10,R5-1,R3-1), (nm-2,R2-2,A-10,R5-1,R3-2), (nm-
2,R2-2,A-10,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-2,A-10,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-2,A-10,R5-
3,R3-1), (nm-2,R2-2,A-10,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-2,A-11,R5-1,R3-1), (nm-2,R2-2,A-11 ,R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-2,A-11 ,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-2,A-11 ,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-2,A-11,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-2,A-11,R5-3,R3-2), (nm-
2,R2-2,A-12,R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-2,A-12,R5-1,R3-2), (nm-2,R2-2,A-12,R5-2,R3-1), (η m-2, R2-2, A-12, R5-2, R3-2), (nm-2,R2-2,A-12,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-2,A-12,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-2,A-13,R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-2,A-13,R5-1,R3-2), (nm-2,R2-2,A-13,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-2,A-13,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-2,A-13,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-2,A-13,R5-3,R3-2)l (nm-2,R2-2,A-14,R5-1,R3-1), (nm-2,R2-2,A-14,R5-1,R3-2), (nm-2,R2-2,A-14,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-2,A-14,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-2,A-14,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-2,A-14,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-3,A-1 ,R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-3,A-1,R5-1,R3-2), (nm-2,R2-3,A-1 ,R5-2.R3-1), (nm-2,R2-3,A-1 ,R5-2.R3-2), (nm-2,R2-3,A-1 ,R5-3.R3-1),(nm-2,R2-3,A-1 ,R5-3.R3-2), (nm-2,R2-3,A-2,R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-3,A-2,R5-1,R3-2), (nm-2,R2-3,A-2,R5-2,R3-1), (ηΓη-2^2-3,Α-2^5-2^3-2), (nm-2,R2-3,A-2,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-3,A-2,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-3,A-3,R5-1 ,R3-1),(nm-2,R2-3,A-3,R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-3,A-3,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-3,A-3,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-3,A-3,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-3,A-3,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-3,A-4,R5-1,R3-1), (nm-2,R2-3,A-4,R5-1 ,R3-2), (ηΓΠ-2^2-3,Α-4^5-2^3-1),(nm-2,R2-3,A-4,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-3,A-4,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-3,A-4,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-3,A-5,R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-3,A-5,R5-1,R3-2), (nm-2,R2-3,A-5,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-3,A-5,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-3,A-5,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-3,A-5,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-3,A-6,R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-3,A-6,R5-1,R3-2): (nm-2,R2-3,A-6,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-3,A-6,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-3,A-6,R5-3,R3-1), (nmn-2^2-3,Α-6^5-3^3-2), (nm-2,R2-3,A-7,R5-1 ,R3-1),(nm-2,R2-3,A-7,R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-3,A-7,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-3,A-7,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-3,A-7,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-3,A-7,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-3,A-8,R5-1,R3-1), (nm-2,R2-3,A-8,R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-3,A-8,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-3,A-8,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-3,A-8,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-3,A-8,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-3,A-9,R5-1 ,R3-1), (ηΓη-2^2-3,Α-9^5-1^3-2), (nm-2,R2-3,A-9,R5-2,R3-1), (0171-2^2-3^-9^5-2^3-2), (nm-2,R2-3,A-9,R5-3,R3-1),(nmn-2^2-3,Α-9^5-3^3-2), (nm-2,R2-3,A-10,R5-1,R3-1)l (nm-2,R2-3,A-10,R5-1,R3-2), (nm-2,R2-3,A-10,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-3,A-10,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-3,A-10,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-3,A-10,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-3,A-11,R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-3,A-11 ,R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-3,A-11 ,R5-2.R3-1),(nm-2,R2-3,A-11 ,R5-2.R3-2), (nm-2,R2-3,A-11 ,R5-3.R3-1), (nm-2,R2-3,A-11 ,R5-3.R3-2), (nm-2,R2-3,A-12,R5-1,R3-1), (11111-2^2-3^-12^5-1^3-2),(nm-2,R2-3,A-12,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-3,A-12,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-3,A-12,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-3,A-12,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-3,A-13.R5-1 ,R3-1),(nm-2,R2-3,A-13.R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-3,A-13,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-3,A-13,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-3,A-13,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-3,A-13,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-3,A-14.R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-3,A-14,R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-3,A-14,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-3,A-14.R5-2.R3-2), (nm-2,R2-3,A-14.R5-3.R3-1),(nm-2,R2-3,A-14,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-4,A-1,R5-1,R3-1), (nm-2,R2-4,A-1,R5-1,R3-2), (nm-2,R2-4,A-1,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-4,A-1,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-4,A-1 ,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-4,A-1,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-4,A-2,R5-1.R3-1), (nm-2,R2-4,A-2,R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-4lA-2,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-4,A-2,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-4,A-2,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-4,A-2,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-4,A-3,R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-4,A-3,R5-1,R3-2), (nm-2,R2-4,A-3,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-4,A-3,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-4,A-3,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-4,A-3,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-4,A-4,R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-4,A-4,R5-1 ,R3-2),(ηm-2,R2-4,A-4,R5-2,R3-1), (ηΓΠ-2^2-4,Α-4^5-2^3-2), (nm-2,R2-4,A-4,R5-
3.R3-1), (η m-2, R2-4, A-4, R5-3, R3-2), (nm-2,R2-4,A-5,R5-1,R3-1), (nm-2,R2-4,A-5,R5-1,R3-2), (nm-2,R2-4,A-5,R5-2,R3-1), (ηΐ7ΐ-2^2-4,Α-5^5-2^3-2),(nm-2,R2-4,A-5,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-4,A-5,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-4,A-6,R5-1.R3-1V (nm-2;R2-4,A-6,R5-1 ,R3-2), (ηΓη-2^2-4,Α-6^5-2^3-1), (nm-2,R2-
4,A-6,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-4,A-6,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-4,A-6,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-4,A-7,R5-1 ,R3-1), (ηΐΎΐ-2^2-4,Α-7^5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-4,A-7,R5-2.R3-1), (nm-2,R2-4,A-7,R5-2,R3-2), (ηΓη-2^2-4,Α-7^5-3^3-1), (nm-2,R2-4,A-7,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-4,A-8,R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-4,A-8,R5-1 ,R3-2),(nm-2,R2-4,A-8,R5-2,R3-1), (ηην2^2-4,Α-8^5-2^3-2), (nm^.F^^A-S.Rõ-3,R3-1), (nm-2,R2-4,A-8,R5-3,R3-2), (ηΓΠ-2^2-4,Α-9^5-1^3-1), (nm-2,R2-4,A-9,R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-4,A-9,R5-2,R3-1), (ηπΊ-2^2-4,Α-9^5-2^3-2),(nm-2,R2-4,A-9,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-4,A-9,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-4,A-10,R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-4,A-10,R5-1 ,R3-2), (nm-2,R2-4,A-10,R5-2,R3-1),(nm-2,R2-4,A-10,R5-2,R3-2), (ηηΊ-2^2-4,Α-10^5-3^3-1), (nm-2,R2-4,A-10,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-4.A-11 ,R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-4,A-11 ,R5-1 ,R3-2),(nm-2,R2-4,A-11 ,R5-2.R3-1), (nm-2,R2-4,A-11 ,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-4,A-11 ,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-4,A-11,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-4,A-12,R5-1,R3-1),(nm-2,R2-4,A-12,R5-1,R3-2), (nm-2,R2-4,A-12,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-4,A-12,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-4,A-12,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-4,A-12,R5-3,R3-2),(nm-2,R2-4,A-13.R5-1 ,R3-1), (nm-2,R2-4>A-13,R5-1,R3-2), (nm-2,R2-4,A-
13,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-4,A-13,R5-2,R3-2), (nm-2,R2-4,A-13,R5-3,R3-1),(nm-2,R2-4,A-13,R5-3,R3-2), (nm-2,R2-4,A-14,R5-1,R3-1), (nm-2,R2-4,A-
14,R5-1,R3-2), (nm-2,R2-4,A-14,R5-2,R3-1), (nm-2,R2-4,A-14,R5-2,R3-2),(nm-2,R2-4,A-14,R5-3,R3-1), (nm-2,R2-4,A-14,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-1,A-
1.R5-1.R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-1 ,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-1,A-1,R5-2,R3-1), (nm-3.R2-1 ,A-1 ,R5-2.R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-1 ,R5-3.R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-1 ,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-2.R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-1,A-2,R5-1,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-2,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-2,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-2,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-1 ,A-2,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-3.R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-3,R5-
1.R3-2), (nm-3,R2-1,A-3,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-1,A-3,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-3,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-3,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-4.R5-1 ,R3-1),(nm-3,R2-1 ,A-4.R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-4,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-4,R5-
2.R3-2), (nm-3,R2-1,A-4,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-4,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-1,A-5,R5-1,R3-1), (nm-3,R2-1,A-5,R5-1,R3-2), (nm-3,R2-1,A-5,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-1 ,A-5,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-5,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-5.R5-
3.R3-2), (nm-3.R2-1 ,A-6.R5-1 ,R3-1), (ηηι-3^2-1,Α-6^5-1^3-2), (nm-3,R2-1 ,A-6,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-6,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-6,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-1 ,A-6,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-7.R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-7.R5-
1,R3-2), (nm-3,R2-1,A-7,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-1,A-7,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-7,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-7,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-8.R5-1 ,R3-1),(nm-3,R2-1 ,A-8,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-8,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-8.R5-
2,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-8,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-1,A-8,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-9.R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-9.R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-9,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-1 ,A-9,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-9,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-9,R5-
3,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-10,R5-1 ,R3-1), (ηηα-3^2-1,Α-10^5-1^3-2), (nm-3,R2-1,A-10,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-1,A-10,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-1,A-10,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-10,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-1>A-11,R5-1,R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-11 ,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-11 ,R5-2.R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-11 ,R5-
30 2,R3-2), (nm-3,R2-1,A-11,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-1,A-11,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-1,A-12,R5-1,R3-1), (nm-3,R2-1,A-12,R5-1,R3-2), (nm-3,R2-1,A-12,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-12,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-1,A-12,R5-3,R3-1), (nm-3.R2-1 ,A-12,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-13.R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-13.R5-1.R3-2), (nm-3,R2-1 ,A-13.R5-2.R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-13,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-1,A-13,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-1,A-13,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-1,A-14,R5-1.R3-1), (nm-3,R2-1 ,A-14.R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-1 ,Α-14^5-2^3-1), (nm-3,R2-1 ,A-14,R5-2,R3-2), (ηηη-3^2-1,Α-14^5-3^3-1), (nm-3,R2-1,A-14,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-2,A-1 ,R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-2,A-1,R5-1,R3-2), (nm-3,R2-2,A-1 ,R5-2.R3-1), (nm-3,R2-2,A-1 ,R5-2.R3-2), (nm-3,R2-2,A-1 ,R5-3.R3-1),(nm-3,R2-2,A-1 ,R5-3.R3-2), (nm-3,R2-2,A-2,R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-2,A-2,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-2,A-2,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-2,A-2!R5-2,R3-2)1 (nm-3,R2-2,A-2,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-2,A-2,R5-3,R3-2), (ηΐΌ-3^2-2,Α-3^5-1 ,R3-1),(nm-3,R2-2,A-3,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-2,A-3,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-2,A-3,R5-2.R3-2), (nm-3,R2-2,A-3,R5-3,R3-1), (ηΐΎΐ-3^2-2,Α-3^5-3^3-2), (nm-3,R2-2,A-4,R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-2,A-4,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-2,A-4,R5-2,R3-1),(ηΓη-3^2-2,Α-4^5-2^3-2), (nm-3,R2-2,A-4,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-2,A-4,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-2,A-5,R5-1 ,R3-1), (ηΓΠ-3^2-2,Α-5^5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-2,A-5,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-2,A-5,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-2,A-5,R5-3,R3-1),(nm-3,R2-2:A-5.R5-3,R3-2), (nm-3,R2-2,A-6,R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-2,A-6,R5-R3-2), (nm-3,R2-2,A-6,R5-2,R3-1), (ηΓη-3^2-2,Α-6^5-2^3-2), (nm-3,R2-2,A-6,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-2,A-6,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-2,A-7,R5-1 ,R3-1),(nm-3,R2-2,A-7,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-2,A-7,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-2,A-7,R5-2.R3-2), (nm-3,R2-2,A-7,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-2,A-7,R5-3IR3-2), (nm-3,R2-2,A-8,R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-2,A-8,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-2,A-8,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-2,A-8,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-2,A-8,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-2,A-8,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-2,A-9,R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-2,A-9,R5-1,R3-2), (nm-3,R2-2,A-9,R5-2,R3-1), (ηπΊ-3^2-2,Α-9^5-2^3-2), (ηπΊ-3^2-2,Α-9^5-3^3-1),(ηηι-3^2-2,Α-9^5-3^3-2), (nm-3,R2-2,A-10.R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-2,A-10.R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-2,A-10,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-2,A-10,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-2,A-10,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-2,A-10,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-2,A-II,R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-2,A-11 ,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-2,A-11 ,R5-2.R3-1),(nm-3,R2-2,A-11 ,R5-2.R3-2), (nm-3,R2-2,A-11,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-2,A-11 ,R5-3.R3-2), (nm-3,R2-2,A-12,R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-2,A-12.R5-1 ,R3-2),(nm-3,R2-2,A-12,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-2,A-12,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-2,A-12,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-2,A-12,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-2,A-13,R5-1 ,R3-1),(nm-3,R2-2,A-13,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-2,A-13,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-2,A-13,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-2,A-13,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-2,A-13,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-2,A-14,R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-2,A-14,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-2,A-14,R5-2,R3-1), (nGn-3-2-2,n-14-5-2-3-2), (nm-3fR2-2,A-14,R5-3,R3-1),(nm-3, R2-2, A-14, R5-3, R3-2), (nm-3,R2-3,A-1 ,R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-3,A-1,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-3,A-1 ,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-3,A-1 ,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-3,A-1 ,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-3,A-1 ,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-3,A-2,R5-R3-1), (nm-3,R2-3,A-2,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-3,A-2,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-3,A-2,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-3,A-2,R5-3,R3-1), (nGn-3-2-3,n-2-5-3-3-2),(nm-3,R2-3,A-3,R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-3,A-3,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-3,A-3,R5-2,R3-1),(nnnn-3-2-3,n-3-5-2-3-2), (nm-3,R2-3,A-3,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-3,A-3,R5-3,R3-2),(rim-3,R2-3,A-4,R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-3,A-4,R5-1 ,R3-2),(n m-3, R2-3, A-4 , R5-2, R3-1), (nm-3,R2-3,A-4,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-3,A-4,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-3,A-4,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-3,A-5,R5-1,R3-1), (nm-3,R2-3,A-5,R5-1 ,R3-2), (nGn-3-2-3,n-5-5-2-3-1), (nm-3,R2-3,A-5,R5-2,R3-2),(nGn-3-2-3,n-5-5-3-3-1), (nm-3,R2-3,A-5,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-3,A-6,R5-1,R3-1),(nm-3,R2-3,A-6,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-3,A-6JR5-2,R3-1), (nm-3,R2-3,A-6,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-3,A-6)R5-3,R3-1), (nm-3,R2-3,A-6,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-3,A-7,R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-3,A-7,R5-1,R3-2), (nm-3,R2-3,A-7,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-3,A-7,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-3,A-7,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-3,A-7,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-3,A-8,R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-3,A-8,R5-1 ,R3-2),(nm-3,R2-3,A-8,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-3,A-8)R5-2)R3-2), (nm-3,R2-3,A-8,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-3,A-8,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-3,A-9,R5-1,R3-1), (nm-3,R2-3,A-9,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-3>A-9,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-3,A-9,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-3,A-9,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-3,A-9,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-3,A-10,R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-3,A-10,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-3,A-10,R5-2,R3-1),(nm-3,R2-3,A-10,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-3,A-10,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-3,A-10,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-3,A-11 ,R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-3,A-11 ,R5-1 ,R3-2),(nm-3,R2-3,A-11 ,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-3,A-11,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-3,A-11,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-3,A-11 ,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-3,A-12,R5-1 ,R3-1),(nm-3,R2-3,A-12,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-3,A-12,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-3,A-12,R5-2,R3-2), (nm-3-R2-3,Α-12,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-3,A-12,R5-3,R3-2),(nm-3,R2-3,A-13.R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-3,A-13.R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-3,A-
13,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-3,A-13,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-3,A-13.R5-3.R3-1),(nm-3,R2-3,A-13,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-3,A-14,R5-1,R3-1), (nm-3,R2-3,A-
14,R5-1,R3-2), (nm-3,R2-3,A-14,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-3,Α-14,R5-2,R3-2),(nm-3,R2-3,A-14.R5-3.R3-1), (nm-3,R2-3,A-14.R5-3.R3-2), (nm-3,R2-4,A-
1 ,R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-4,A-1,R5-1,R3-2), (nm-3,R2-4,A-1 ,R5-2.R3-1), (nm-3,R2-4,A-1 ,R5-2.R3-2), (nm-3,R2-4,A-1 ,R5-3.R3-1), (nm-3,R2-4,A-1 ,R5-
3,R3-2), (nm-3,R2-4,A-2,R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-4,Α-2,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-4,A-2,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-4,Α-2,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-4,A-2,R5-3,R3-1),
(nm-3,R2-4,A-2,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-4,A-3,R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-4,A-3,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-4,A-3,R5-2,R3-1), (ηΓΠ-3^2-4,Α-3^5-2^3-2), (nm-3,R2-
4,A-3,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-4,A-3,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-4,A-4,R5-1 ,R3-1),(nm-3,R2-4,A-4,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-4,Α-4,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-4,A-4,R5-
2.R3-2), (nm-3,R2-4,A-4,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-4,Α-4,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-4,A-5,R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-4,A-5,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-4,A-5,R5-2,R3-1),
(nm-3,R2-4.A-5,R5-2.R3-2). (nm-3,R2-4,A-5,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-4,A-5,R5-3.R3-2), (nm-3,R2-4,A-6,R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-4,Α-6,R5-1,R3-2), (nm-3,R2-4,A-6,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-4,A-6,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-4,A-6,R5-3,R3-1),
(nm-3,R2-4,A-6,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-4,Α-7,R5-13-1), (nm-3,R2-4,A-7,R5-1.R3-2), (nm-3,R2-4,A-7,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-4,A-7,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-4,A-7,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-4,A-7,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-4,A-8,R5-1 ,R3-1),
(nm-3,R2-4,A-8,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-4,A-8,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-4,A-8,R5-2.R3-2), (nm-3,R2-4,A-8,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-4,Α-8,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-4,A-9,R5-1,R3-1), (nm-3,R2-4,A-9,R5-1,R3-2), (ηm-3,R2-4,Α-9,R5-2,R3-1),
(nm-3,R2-4,A-9,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-4,A-9,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-4,A-9,R5-3.R3-2), (nm-3,R2-4,A-10,R5-1,R3-1), (nm-3,R2-4,A-10,R5-1)R3-2), (nm-3,R2-4,A-10,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-4,A-10,R5-2,R3-2)l (nm-3,R2-4,A-10,R5-3.R3-1), (nm-3,R2-4,A-10,R5-3,R3-2), (ηm-3,R2-4,Α-11,R5-1,R3-1), (nm-3,R2-4,A-11 ,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-4,A-11,R5-2,R3-1), (ηm-3,R2-4,Α-11,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-4,A-11 ,R5-3.R3-1), (nm-3,R2-4,A-11,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-4,A-12,R5-1,R3-1), (nm-3,R2-4,A-12,R5-1 ,R3-2), (nm-3,R2-4,A-12,R5-2.R3-1), (nm-3,R2-4,A-12,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-4>A-12,R5-3,R3-1)> (nm-
3,R2-4,A-12,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-4,A-13.R5-1 ,R3-1), (nm-3,R2-4,A-13,R5-1.R3-2), (nm-3,R2-4,A-13,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-4,A-13,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-4,A-13,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-4,A-13,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-4,A-14.R5-
1.R3-1), (nm-3,R2-4,A-14,R5-1,R3-2)l (nm-3,R2-4,A-14,R5-2,R3-1), (nm-3,R2-4,A-14,R5-2,R3-2), (nm-3,R2-4,A-14,R5-3,R3-1), (nm-3,R2-4,A-14,R5-3,R3-2), (nm-3,R2-4,A-14,R5-3,R3-3).
Em um composto representado pela fórmula geral (I1)1 um com-posto, em que a combinação de n, m, R2a1 R2b, anel A, R5, R3a1 e R3b (nm,R21 A, R51 R3) é um dos compostos acima, e E é uma ligação.
Os compostos da invenção podem ser empregados no tratamen-to e/ou prevenção de doença associada à geração, secreção ou deposiçãoproteína β amiloide, tais como demência do tipo Alzheimer (doença de Al-zheimer, demência senil tipo Alzheimer), síndrome de Down1 falha de memó-ria, doença do príon (doença de Creutzfeldt-Jakob), comprometimento cogni-tivo moderado (MCI), tipo Dutch de hemorragia cerebral hereditária com ami-loidose, angiopatia amiloide cerebral, outro tipo de demência degenerativa,demência mista com Alzheimer e tipo vascular, demência com Doença deParkinson1 demência com paralisia supranuclear progressiva, demência comdegeneração Cortico-basal, doença de Alzheimer com doença de corpúsculode Lewy1 degeneração de macular relacionada à idade, Doença de Parkin-son, angiopatia amiloide e assim por diante.
Os compostos da invenção podem ser administrados em combi-nação com outros agentes farmacêuticos tais como outros fármacos tera-pêuticos para doença de Alzheimer, inibidores de acetilcolinasterase e assimpor diante. Os compostos da invenção podem ser tratados concomitante-mente com os agentes antidemência tais como cloridrato de Donepezila,Tacrina, Galantamina, Rivastigmina, Zanapezila, Memantina, Vimpocetina.
Quando o presente composto é administrado a um ser humano,ele pode ser administrado oralmente como pós, grânulos, comprimidos, cáp-sulas, pílulas, soluções, ou similares, ou parenteralmente como injetáveis,supositórios, agentes absorvíveis transdérmicos, agentes absorvíveis, ousimilares. Além disso, o presente composto pode ser formulado em prepara-ções farmacêuticas adicionando-se aditivos farmacêuticos tais como excipi-entes, aglutinantes, agentes umectantes, agentes desintegrantes, lubrifican-tes e similares, que são adequados para formulações e uma quantidade efi-caz do presente composto.
Uma dose é diferente dependendo do estado de doença, de umavia de administração, de uma idade e do um peso de um paciente, e é nor-malmente 0,1 pg a 1 g/dia, preferivelmente 0,01 a 200 mg/dia quando oral-mente administrada a um adulto, e normalmente é 0,1 pg a 10 g/dia, preferi-velmente 0,1 a 2 g/dia quando parenteralmente administrada.
Exemplos seguintes e exemplos de teste ilustram a presenteinvenção em mais detalhes, porém, a presente invenção não é limitada porestes exemplos.
No exemplo, o significado de cada abreviação é o seguinte.
Me metila
Et etila
iPr ou Pri isopropila
Ph fenila
Bn benzila
Boc t-butoxicarbonila
TBDPS t-butildifenilsilila
[Exemplo 1]
A síntese do composto 588
[Fórmula química 481<formula>formula see original document page 73</formula>
Etapa 1
Sob atmosfera de nitrogênio, o composto (1-1 )(7,98 g) foi dissol-vido em éter dietílico (330 ml)-tetra-hidrofurano (36 ml), cloreto de vinilmag-nésio em solução de tetra-hidrofurano (1,32 mol/L, 44,8 ml) foi adicionadosob resfriamento com banho de gelo seco - acetona, e agitado durante 20minutos. Em seguida, a solução de reação foi agitada durante 30 minutossob resfriamento com banho de gelo - água e agitada durante 35 minutos emtemperatura ambiente. E em seguida, a solução ue cloreto de arnônio satu-rada foi adicionada à mistura, a mistura foi extraída com acetato de etila, e acamada orgânica foi lavada com solução de cloreto de amônio saturada, so-lução de hidrogenocarbonato de sódio saturada, e salmoura, e secada emsulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado. Em seguida, o resí-duo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para proporcio-nar o composto (1-2) (6,00 g).
1H-RMN(CDCI3): 1,63(3H, s), 2,08(1H, br), 5,20(1 H1 dd, J = 10,6,1,6 Hz), 5,31(1H, dd, J = 17,1, 1,6Hz), 6,09(1 H, m), 7,46(1 H, m), 7,52(1H,dd, J = 3,4, 2,6 Hz), 7,80(1 H, dd, J = 3,9, 2,6 Hz), 8,06(1 H, br)Etapa 2
O composto (1-2) (6,36 g) foi dissolvido em ácido acético (30ml), e tiouréia adicionada (1,50 g), 1 mol/L de solução de hidrocloreto - ácidoacético (20,7 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambientedurante 3 horas, em seguida, agitada a 40°C durante 3 horas, em seguida,agitada em temperatura ambiente durante 66 horas, e a 40°C durante 19horas. Tiouréia (0,450 g), e 1 mol/L de solução de ácido clorídrico - ácidoacético (7,53 ml) foi adicionado, e agitado a 40°C durante 23 horas. Depoisdo consumo do composto (1-2), o solvente foi evaporado sob pressão redu-zida, em seguida, o resíduo obtido foi cristalizado a partir de metanol - éterdietílico para proporcionar o composto (1-3) (5,23 g) como cristal. Por outrolado, líquido-mãe foi evaporado sob pressão reduzida, e o composto (1-3)(3,00 g) foi obtido como produto sólido bruto.
1H-RMN(DMSO-d6): 2,09(3H, s), 4,10(2H, d, J = 7,3 Hz),5,94(1 H, t, J = 7,7 Hz), 7,50(1 H, s), 7,75(1 H1 s), 7,87(1 H, s), 9,17(3H, br),11,46(1 H, s)
Etapa 3
O composto (1-3) (5,23 g) dissolvido em ácido trifluoroacético(25 ml) foi adicionado ácido metanossulfônico (2,14 ml) gota a gota sob res-friamento com banho de gelo - água. Depois de adição, a mistura de reaçãofoi agitada em temperatura ambiente durante 3,5 horas. Depois do consumodo composto (1-3), o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resí-duo obtido foi adicionado água e carbonato de sódio, e em seguida, extraídocom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de hidroge-nocarbonato de sódio saturada, e foi secada em sulfato de magnésio anidro,e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar o com-posto (1-4) (4,90 g) como produto bruto.
1H-RMN(CDCI3): 1,53(3H, s), 1,90(1H, m), 2,09(1 H, m), 2,74(1 H,m), 2,97(1 H, m), 4,32(2H, br), 7,34(1 H, t, J = 1,6 Hz), 7,37(1 H, t, J = 1,8 Hz),7,86(1 H, t, J = 1,8 Hz)
Etapa 4
Sob atmosfera de nitrogênio, o composto (I-4) (4,90 g) dissolvidoem tetra-hidrofurano foi adicionado dicarbonato de di-t-butila (2,97 g) e trieti-lamina (1,89 ml) sob resfriamento com banho de gelo - água e em seguida,agitado durante 2 horas. A mistura de reação foi agitada em temperaturaambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi adicionada água, e emseguida, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comágua, e secada em sulfato de magnésio anidro, em seguida, o solvente foievaporado sob pressão reduzida. Em seguida, o resíduo obtido foi cristaliza-do a partir de acetato de etila - éter dietílico para proporcionar o composto(1-5) (4,62 g) como cristal.
1 H-RMN(CDCI3): 1,36(9H, s), 1,72(3H, s), 2,10(1H, m), 2,41(1H,m), 2,62(1 H, m), 2,75(1 H, m), 7,22(1 H, s), 7,48(1 H, s), 8,29(1 H, s)
Etapa 5
O composto (1-5) (1,00 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (8,7ml), e 1mol/L de hidróxido de lítio (4,43 ml) foi adicionado e agitado a 50 0Cdurante 4 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foiextraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com água,salmoura sucessivamente, e secada em sulfato de magnésio anidro, e a so-lução foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado porcromatografia de coluna em sílica-gel de média pressão para proporcionar ocomposto (1-6) (0,668 g).
1H-RMN(CDCI3): 1,51(9H, s), 1,63(3H, s), 2,06(1H, m), 2,40(1H,m), 2,68-2,74(2H, m), 3,83(2H, br), 6,51 (1H, t, J = 1,8 Hz), 6,72-6,74(2H, m)
Etapa 6
O composto (1-6) (20,0 mg) foi dissolvido em 4 mol/L de ácidoclorídrico em 1,4-dioxano, e a mistura foi agitada durante 16 horas. O sol-vente de reação foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foicristalizado a partir de metanol - éter dietílico para proporcionar o composto(588) (14,7 mg).
1H-RMN(DMSOd6): 1,59(3H, s), 2,09-2,76(4H, m), 6,44(1 H, t, J= 1,6 Hz), 6,60(1 H, t J = 1,9 Hz), 6,71(1 H11, J = 2,0 Hz), 10,4(1 H, s)
Exemplo 21
A síntese de composto 835
[Fórmula química 49]<formula>formula see original document page 76</formula>
Etapa 1
O composto (2-1) (2020 mg) foi dissolvido em clorofórmio (20ml), em seguida, água (4 ml) e ácido tiociânico de sódio (1470 mg) foramadicionados em temperatura ambiente com agitação, e em seguida, ácidosulfúrico (1,94 ml) foi adicionado gota a gota sob resfriamento com banho degelo-água. Depois que uma adição foi concluída, a mistura de reação foi a-quecida em temperatura ambieníe e em seguida, agitada durante 345 minu-tos, em seguida, agitada a 60°C durante a noite. Visto que o composto (2-1)foi mantido (checado por TLC), a mistura de reação foi resfriada em tempe-ratura ambiente, em seguida, ácido tiociânico de sódio (1470 mg), água (5ml) e ácido sulfúrico (1,94 ml) foram adicionados sucessivamente. Depoisque a mistura de reação foi aquecida a 60 0C, a mistura foi agitada durante 1dia. Solução de carboidrato de sódio saturada foi adicionada à mistura dereação para ser condição básica sob resfriamento com banho de gelo-água,e em seguida, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A ca-mada orgânica foi lavada com salmoura, em seguida, secada em sulfato demagnésio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificadopor cromatografia de coluna em sílica-gel para proporcionar o composto (2-2) (968 mg).
1H-RMN(CDCl3, 270 MHz): 1,99 (3H, s), 3,55 (1H, d, J = 16,1Hz), 3,69 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,12-7,64 (8H, m), 7,82-7,95 (2H, m)
Etapa 2O composto (2-2) (842 mg) foi dissolvido em etanol (8,4 ml), di-hidrogeno fosfato de sódio, boroidreto de sódio (113,2 mg), e água (2,8 ml),foram adicionados sucessivamente sob resfriamento com banho de gelo-água com agitação, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Depois doconsumo do composto (2-2) (checado por TLC), acetato de etila e água fo-ram adicionados à mistura de reação sob resfriamento com banho de gelo-água, e em seguida, agitados durante alguns minutos. A mistura de reaçãofoi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água,salmoura sucessivamente, e secada em sulfato de magnésio anidro. O sol-vente foi evaporado para proporcionar o composto (2-3) (904,8 mg) comoproduto bruto.
Etapa 3
Em uma solução de composto (2-3) (900 mg) em tolueno (10 ml)foi adicionada uma solução de cloreto de tionila (0,7 ml) em tolueno (5 ml)sob resfriamento com banho de gelo-água, e em seguida, agitada durante 1hora. Depois do consumo do composto (2-3) (checado por TLC), o solventede reação foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar o composto(2-4) (1076,8 mg) como produto bruto.Etapa 4
20 O composto (2-4) (1070 mg) foi dissolvido em cerca de 7 mol/L
de amônia em metanol (20 ml) em temperatura ambiente, em seguida, amistura foi agitada durante 1 dia. Depois do consumo do composto (2-4)(checado por TLC), o solvente de reação foi evaporado sob pressão reduzi-da para proporcionar o composto (835) (2633 mg) como produto bruto.25 rExemplo 31
A síntese do composto 561[Fórmula química 501<formula>formula see original document page 78</formula>
Em tetra-hidrofurano (30 ml) sob resfriamento com banho de ge-lo-água com agitação, hidreto de lítio e alumínio (0,63 g) foi adicionado por-ção a porção, em seguida, uma solução de composto (3-1) (1,94 g) em tetra-hidrofurano (40 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi reagi-da durante 20 minutos em temperatura ambiente, em seguida, reagida du-rante 3 horas sob refluxo. Em seguida, foi adicionado gelo em porções pe-quenas sob resfriamento, e em seguida, agitado durante 1 dia em tempera-tura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi evaporado sobpressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna emsílica-gel para proporcionar o composto (3-2) (0,90 g).
1H-RMN(CDCI3): 1,22(3H, s), 3,08(1 H, d, J = 12,5 Hz), 3,34(1 H,d, J = 12,5 Hz), 3,85(1 H, d, J = 11,0 Hz), 4,11(1H, d, J = 11,0 Hz), 7,21-7,25(1 H, m), 7,34-7,40(2H, m), 7,46-7,50(2H, m),
Etapa 2
O composto (3-2) (0,90 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15ml), t-butilisotiocianato (0,69 g) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi adicionado sobresfriamento com banho de gelo-água com agitação. A mistura de reação foiagitada durante 3 dias em temperatura ambiente, água foi adicionada e ex-traída com diclorometano. A camada orgânica foi secada em sulfato demagnésio anidro, em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzi-da. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel paraproporcionar o composto (3-3) (1,33 g).
1H-RMN(CDCI3): 1,12(9H, s), 1,34(3H, s), 3,15(1H, br), 3,76(1H,d, J = 11,2 Hz), 3,87(1 H, dd, J = 14,2, 4,6 Hz), 4,13(1 H, d, J = 11,2 Hz),4,23(1 H1 dd, J = 14,2, 6,6 Ηζ), 5,18(1 H1 br), 6,01(1 Η, br), 7,23-7,28(1 Η, m),7,34-7,41 (4Η, m),
Etapa 3
O composto (3-3) (315 mg) foi dissolvido em acetonitrila (3 ml),trifenilfosfina (440 mg), e tetracloreto de carbono (520 mg) em acetonitrila (3ml) foram adicionados sob resfriamento com banho de gelo-água com agita-ção. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambien-te, e em seguida, carbonato de potássio (460 mg) foi adicionado e agitadodurante 2 dias em temperatura ambiente. Em seguida, água foi adicionada àmistura de reação e a mistura foi extraída com diclorometano. A camadaorgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro, e em seguida, o solven-te foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato-grafia de coluna em sílica-gel para proporcionar o composto (3-4) (0,23 g).
1H-RMN(CDCI3): 1,30(9H, s), 1,36(3H, s), 3,13(1 H, d, J = 12,2Hz), 3,24(1 H, dd, J = 12,2, 2,3 Hz), 3,51 (1H, br), 3,53(1 H, d, J = 15,2 Hz),3,99(1 H, dd, J = 15,2, 2,3 Hz), 7,20-7,25(1 H, m), 7,30-7,36(2H, m), 7,39-7,43(2H, m),
Etapa 4
Ao composto (3-4) (0,22 g), ácido clorídrico concentrado (4,5 ml)foi adicionado, em seguida, agitado durante 2 horas sob refluxo, e em segui-da, o solvente de reação foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo ob-tido foi cristalizado a partir de metanol - éter dietílico para proporcionar ocomposto (561) (0,16 g).
1H-RMN(DMSOd6): 1,33(3H, s), 3,33-3,49(2H, m), 3,65-3,96(2H,m), 7,29(1 H11, J = 7,6 Hz), 7,40(2H, t, J = 7,6 Hz), 7,48(2H, t, J = 7,6 Hz),
[Exemplo 4]
A síntese de composto 534
[Fórmula química 51]<formula>formula see original document page 80</formula>
Etapa 1
O composto (4-1) (0,72 g) foi dissolvido em N1N-dimetilformamida (15 ml), em seguida, azida de sódio (0,31 g) foi adicionada.A mistura de reação foi agitada a 100°C durante 13 horas, em seguida, águafoi adicionada e a mistura foi extraída com éter dietílico, a camada orgânicafoi secada em sulfato de magnésio anidro para proporcionar o composto (4-2) (0,71 g) como produto bruto.Etapa 2
Em uma solução do composto (4-2) (0,71 g) em tetra-hidrofurano(10 ml), hidreto de lítio e alumínio (0,14 g) foi adicionado porção a porçãosob resfriamento com banho de gelo-água com agitação, em seguida, agita-do durante 2 horas em temperatura ambiente. Depois do consumo do mate-rial de partida, gelo foi adicionado em porções pequenas, em seguida, agita-do durante 18 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtra-da em seguida, filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para proporcio-nar o composto (4-3) (0,89 g) como produto bruto.Etapa 3
O composto (4-3) (0,89 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10ml), em seguida, t-butilisotiocianato (0,56 g) em tetra-hidrofurano (5 ml) foiadicionado sob resfriamento com banho de gelo-água com agitação. A mis-tura de reação foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente, e águafoi adicionada, e em seguida, extraída com diclorometano, e a camada orgâ-nica foi secada em sulfato de magnésio anidro. Em seguida, o resíduo foipurificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para proporcionar ocomposto (4-4) (0,72 g).
1H-RMN(CDCl3): 1,39(9H, s), 2,08(3H, s), 2,09-2,15(2H, m),3,37-3,44(1 H, m), 3,80-3,87(1 H, m), 5,97(1 H, br,), 6,86(1 H, br,), 7,28-7,43(51-1, m),
Etapa 4
O composto (4-4) (120 mg) foi dissolvido em acetonitrila (2 ml),trifenilfosfina (170 mg), e tetracloreto de carbono (200 mg) em acetonitrila (1ml) foram adicionados sob resfriamento com banho de gelo-água com agita-ção. A mistura de reação foi agitada durante 5 horas em temperatura ambi-ente, e em seguida, carbonato de potássio (177 mg) foi adicionado e agitadodurante 5 dias em temperatura ambiente. Em seguida, água foi adicionada àmistura de reação e a mistura foi extraída com diclorometano, a camada or-gânica foi secada em sulfato de magnésio anidro, em seguida, o solvente foievaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografiade coluna em sílica-gel para proporcionar o composto (4-5) (0,06 g).
1H-RMN(CDCI3): 1,35 (9H, s), 1,59 (3H, s), 1,91(1H, ddd, J =13,5, 8,8, 5,0 Hz), 2,06 (1H, dt, J = 13,5, 5,0 Hz), 3,00 (1H, ddd, J = 15,1,8,8, 5,0 Hz), 3,30 (1H, dt, J = 15,1, 5,0 Hz), 7,24-7,38 (5H, m),
Etapa 5
Ao composto (4-5) (0,06 g), ácido clorídrico concentrado (3 mi)foi adicionado, em seguida, a mistura foi agitada durante 1 hora sob refluxo,e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi crista-lizado a partir de metanol-água para proporcionar o composto (534) (0,02 g).
1H-RMN(DMSOd6): 1,43 (3H, s), 1,77 (1H, dt, J = 8,4, 3,4 Hz),2,11 (1H, d, J = 9,2 Hz), 2,48 - 2,50 (1H, m), 2,83 - 2,99 (1H, m), 6,12 (1H,br), 6,65 (1H, br), 7,21-7,24 (1H, m), 7,31-7,37 (4H, m).
[Exemplo 5]
A síntese de composto 1008.
[Fórmula química 52]<formula>formula see original document page 82</formula>
Etapa 1
O composto (5-1) (3,00 g) foi dissolvido em etanol (30 ml), e tiou-réia (1,13 g) foi adicionado, e em seguida, a mistura foi refluxada durante 26horas, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foicristalizado a partir de acetato de etila / hexano para proporcionar o compos-to (5-2) (4,03 g).
^1H-RMN(DMSO-d6): 1,95 (2H, quint, J = 6,8 Hz), 3,13 (2H, t, J =6,8 Hz), 3,21 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,85 (3H, s), 7,06 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,95(2H, d, J = 8,8 Hz), 9,18 (4H, br).
Etapa 2
O composto (5-2) (1,00 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (25ml), em seguida, dicarbonato de di-t-butila (1,74 g), e trietilamina (0,88 g)foram adicionados, e em seguida, a mistura foi agitada durante 3 horas emtemperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura de reação, e a misturafoi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada em sulfato demagnésio anidro, e em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão redu-zida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel paraproporcionar o composto (5-3) (1,24 g).
^1H-RMN(CDCl3): 1,50 (9H, s), 2,07-2,17(2H, m), 2,98 (2H, t, J =7,8 Hz), 3,09 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,9Hz).
Etapa 3
O composto (5-3) (1,18 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (12ml), em seguida, 0,9 mol/L de brometo de metilmagnésio em solução de te-tra-hidrofurano (10,1 ml) foi adicionado sob resfriamento com banho de ace-tonitrila - gelo seco com agitação, e em seguida, mistura de reação foi agita-da durante 1 hora, em seguida, agitada durante 30 minutos em temperaturaambiente. Depois da reação, solução de cloreto de amônio saturada foi adi-cionada sob resfriamento com banho de gelo-água com agitação, em segui-da, a mistura foi extraída com éter dietílico, e a camada orgânica foi secadaem sulfato de magnésio anidro, e em seguida, o solvente foi evaporado sobpressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de colu-na em sílica-gel para proporcionar o composto (5-4) (0,39 g).
1H-RMN(CDCI3): 1,51 (9H, s), 1,63 (3H, s), 1,55-1,65 (2H, m),1,87-1,91 (2H, m), 2,96-3,12 (2H, m), 6,86 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,36 (2H, d, J= 8,9 Hz).
Etapa 4
n rnmposto (5-A) (0.24 a) foi dissolvido em ácido trifluoroacético(6 ml), e agitado durante 20 horas em temperatura ambiente, em seguida, osolvente de reação foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo, água ehidrogenocarbonato de sódio saturado foi adicionado, e em seguida, extraí-do com diclorometano. A camada orgânica foi secada em suifaío de sóuioanidro, e em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O re-síduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para propor-cionar o composto (1008) (0,06 g).
1H-RMN(CDCI3): 1,54 (3H, s), 1,77-1,87 (1H, m), 1,90-1,97 (1H,m), 2,20-2,36 (2H, m), 2,67-2,79 (2H, m), 3,81 (3H, s), 5,30 (2H, br), 6,87(2H, d, J = 9,0 Hz), 7,33 (2H, d, J = 9,0 Hz).[Exemplo 61
A síntese de composto 783 .
[Fórmula química 53]
<formula>formula see original document page 83</formula>Etapa 1
O composto (6-1) (0,55 g) foi dissolvido em metanol (7 ml), eiodeto de metila (0,36 g) foi adicionado em temperatura ambiente com agita-ção. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, emseguida, o solvente de reação foi evaporado sob pressão reduzida para pro-porcionar o composto (6-2) (0,92 g) como produto bruto.
Etapa 2
O composto (6-2) (0,92 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (7ml), em seguida, trietilamina (0.24 g) e oxido de prata (1,1 g) foram adiciona-dos. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias, em se-guida, os insolúveis foram removidos por filtração, em seguida, o filtrado foievaporado sob pressão reduzida, e em seguida, o resíduo obtido foi purifica-do Pnr ^rnmatngrafia de coluna em sílica-gel para proporcionar o composto(6-3) (0,31 g).
1H-RMN(CDCI3): 1,35 (9H, s), 1,60 (3H, s), 1,92 (1H, ddd, J =9,2, 5,8, 3,4 Hz), 2,07(1 H, dt, J = 9,2, 3,4 Hz), 3,00 (1H, ddd, J = 9,2, 5,8, 3,4Hz), 3,30 (1H, dt, J = 9,2, 3,4 Hz), 7,24 - 7,38(5H, m)
Etapa 3
Ao composto (6-3) (0,22 g), ácido clorídrico concentrado (3 ml)foi adicionado, em seguida, a mistura foi agitada durante 1 hora sob refluxo,e em seguida, o solvente de reação foi evaporado sob pressão reduzida. Oresíduo obtido foi cristalizado a partir de água para proporcionar o composto(783) (0,13 g).
1H-RMN(DMSOd6): 1,44 (3H, s), 1,78 (1H, dt, J = 12,4, 4,2 Hz),2,12 (1H, d, J = 8,9 Hz), 2,51 - 2,52 (1H, m), 2,96 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,12(1H, br), 6,66 (1H, br), 7,21-7,24 (1H, m), 7,32 - 7,37 (4H, m).
Exemplo 71
A síntese do composto 69.
íFórmula química 541<formula>formula see original document page 85</formula>
Etapa 1
Uma solução do composto (7-1) (1,93 g), azida de difenilfosforila(,60g) e trietilamina (0.59 a) em tolueno (20 ml) foi agitada a 80°C durante3 horas, e água foi adicionada, e em seguida, a mistura foi extraída com éterdietílico. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro, e em se-guida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foipurificado por cromatografia de coluna em sííica-gei para proporcionar ocomposto (7-2) (1,69 g).
1H-RMN(CDCI3): 1,00 (9H, s), 1,72 (3H, s), 2,17-2,22 (2H, m),3,49 - 3,58 (1H, m), 3,70 - 3,80 (1H, m), 7,20-7,42 (10H, m), 7,58 - 7,63 (5H,m).
Etapa 2
O composto (7-2) (1,68 g) foi dissolvido em tolueno (9 ml), e 3,4-dimetoxibenzilálcool (0,79 g) foi adicionado, a mistura foi refluxada durante 8horas. À mistura de reação, água foi adicionada, em seguida, a mistura foiextraída com diclorometano, e a camada orgânica foi secada em sulfato desódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduoobtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para propor-cionar o composto (7-3) (2,09 g).
1H-RMN(CDCI3): 1,03 (9H, s), 1,87 (3H, s), 2,04 (2H, m), 3,48(1H, m), 3,51 (1H, m), 3,62 (3H, s), 3,65 (3H, s), 4,95 (1H, d, J = 12,2 Hz),5,03 (1H, d, J = 12,2 Hz), 6,80 - 7,09 (3H, m), 7,22 - 7,42 (10H, m), 7,56 -7,64 (5Η, m).
Etapa 3
O composto (7-3) (2,09 g) foi dissolvido em 1,4-dioxano (15 ml),e 4 mol/L de solução de ácido clorídrico - 1,4-dioxano (15 ml) foram adicio-nados, em seguida, agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Àmistura de reação, água e 1 mol/L de solução de hidróxido de sódio foramadicionados e extraídos com diclorometano, em seguida, a camada orgânicafoi secada em sulfato de sódio anidro, e em seguida, o solvente foi evapora-do sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografiade coluna em sílica-gel para proporcionar o composto (7-4) (0,45 g).
1H-RMN(CDCI3): 1,57 (3H, s), 1,07 - 1,98 (2H, m), 3,48 - 3,56(1H, m), 3,72 - 3,86 (1H, m), 7,23 - 7,45 (15H, m).
Etapa 4
O composto (7-4) (0,44 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15ml), t-butilisotiocianato (0,41 g) e di-isopropiletilamina (0,46 g) foram adicio-nados. Depois que a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3dias, água foi adicionada, e extraída com diclorometano, em seguida, a ca-mada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro, e em seguida, o sol-vente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado porcromatografia de coluna em sílica-gel para proporcionar o composto (7-5) (0,17 g).
1H-RMN(CDCI3): 1,79 (3H, s), 1,82 - 2,20 (2H, m), 3,71 -3,81(2H, m), 5,09 (1H, br), 7,30 - 7,52 (5H, m).
Etapa 5
O composto (7-5) (0,17 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3,4ml), em seguida, iodeto de metila (0,11 g) foi adicionado em temperaturaambiente com agitação. A mistura foi agitada durante 23 horas, o solventede reação foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar o composto(7-6) (0,28 g) como produto bruto.
Etapa 6
O composto (7-6) (0,28 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5ml), em seguida, trietilamina (74 mg) e óxido de prata (0,34 g) foram adicio-nados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas, emseguida, insolúveis foram removidos por filtração, e em seguida, o filtrado foievaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por croma-tografia de coluna em sílica-gel para proporcionar o composto (7-7) (0,14 g).1H-RMN(CDCI3): 1,36 (9H, s), 1,49 (3H, s), 1,96 - 2,09 (2H, m),2,77 - 3,83 (1H, m), 4,05 - 4,10 (1H, m), 7,19 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,31 (2H, t,J = 7,3 Hz), 7,44 (2H, d, J = 7,3 Hz).
Etapa 7
Ao composto (7-7) (0,12 g) ácido clorídrico concentrado (9 ml) foiadicionado, em seguida, agitado durante 1 hora sob refluxo, e em seguida, osolvente de reação foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foicristalizado a partir de metanol-água para proporcionar o composto (69)
1H-RMN(DMSO-d6): 1,65 (3H, s), 2,28 - 2,35 (1H, m), 2,39 -2,44(1 H, m), 3,97 (1H, dt, J = 7,8, 3,0 Hz), 4,53 (1H, dt, J = 7,8, 3,0 Hz), 7,32- 7,44(5H, m), 8,44 (2H, br), 10,33 (1H, s).
Exemplo 81
A síntese do composto 256.
[Fórmula química 55]
<formula>formula see original document page 87</formula>
Etapa 187
O composto (8-1 )(4890 mg) foi dissolvido em N1N-dimetilformamida (100 ml), em seguida azida de sódio (5720 mg) foi adicio-nada em temperatura ambiente com agitação, e a solução foi aquecida a80°C, e agitada durante 12 horas. Depois do consumo do composto (8-1 Xverificado por TLC), a mistura de reação foi resfriada em temperatura am-biente, em seguida éter dietílico e água foram adicionadas, e em seguida amistura foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada comsalmoura, e secada em sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sobpressão reduzida para proporcionar o composto (8-2)(4940 mg) como produ-to bruto.
Etapa 2
À suspensão de hidreto de lítio e alumínio (1080 mg) em tetra-hidrofurano(90 ml) sob atmosfera de nitroaênio sob resfriamento com banhode gelo-água, o composto (8-2)(4940 mg) em solução de tetra-hidrofurano(15 ml) foi adicionado, a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos.Depois do consumo do composto (8-2)(verificado por TLC), 1 mol/L de solu-ção de hidróxido de sódio foi adicionado sob resfriamento com banho de ge-lo-água, em seguida agitada durante algum tempo. O gel gerado foi removi-do com filtração, e o líquido-mãe foi extraído com éter dietílico. A camadaorgânica foi lavada com salmoura, e secada em sulfato de magnésio. O sol-vente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar o composto (8-3)(4219,1 mg) como produto bruto.Etapa 3
O composto (8-3)(800 mg) foi dissolvido em acetonitrila (16 ml),o composto (8-4)(1840 mg) foi adicionado com agitação em temperaturaambiente, e agitado durante 13 horas. Depois do consumo do composto (8-3)(verificado por TLC), o solvente de reação foi evaporado sob pressão re-duzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para proporcionar o composto (8-5)(1550,7 mg).
8-5-(Z): 1H-RMN(CDCI3, 270 MHz): 1,49 (18H, s), 2,06 (3H, d, J= 1,4 Hz), 3,91-4,00 (2H, m), 5,54 (1H, td, J = 7,1, 1,4 Hz), 7,12-7,41 (5H,m), 8,17-8,25 (1H, m), 11,47 (1H, s).8-5-(E): 1H-RMN(CDCI3, 270 MHz): 1,49 (9Η, s), 1,52 (9H,s),2,09 (3H, d, J = 1,5 Hz), 4,24 (2H, dd, J = 6,6, 5,3 Hz), 5,80 (1H, td, J = 6,6,1,5 Hz), 7,21- 7,48 (5H, m), 8,28 - 8,38 (1H, m), 11,51 (1H,s)
Etapa 4
O composto (8-5)(474,1 mg) foi dissolvido em ácido trifluoroacé-tico (4,5 ml) sob resfriamento com banho de gelo-água, em seguida aqueci-do em temperatura ambiente, e agitado durante 4 horas. Depois do consumodo composto (8-5)(verificado por RMN), a mistura de reação foi derramadaem gelo flutuante -1 mol/L de solução de hidróxido de sódio para ser neutra-lizada, em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com salmoura, e secada em sulfato de magnésio. O sol-vente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar o composto (8-6)(326,4 mg) como produto bruto.
Etapa 5
O composto (8-6)(326,4 mg) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,4ml), hidróxido de sódio (195 mg) e água (1,2 ml) foram adicionados sucessi-vamente, em seguida dicarbonato de di-t-butila (0,84 ml) foi adicionado sobresfriamento com banho de gelo-água. A mistura de reação foi aquecida emtemperatura ambiente, e agitada durante 15 horas, em seguida o consumodo composto (8-6) foi verificado por LC-MS. Depois da água adicionada àmistura de reação, a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada or-gânica foi lavada com salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio. O sol-vente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificadopor cromatografia de coluna em sílica-gel para proporcionar o composto (8-7) (113,6 mg).
1H-RMN(CDCI3, 400 MHz): 1,46 (9H, s), 1,51 (9H, s), 1,64 (3H,s), 2,06 (1H, ddd, J = 13,4, 11,4, 5,0 Hz), 2,27 (1H, dt, J = 13,4, 4,6 Hz), 3,15(1H, ddd, J = 12,9, 11,3, 4,6 Hz), 3,70 (1H, dt, J = 12,9, 4,7 Hz), 7,23-7,29(1H, m), 7,33-7,38 (4H, m).
Etapa 6
O composto (8-7)(110 mg) foi dissolvido em 4 mol/L de soluçãode ácido clorídrico-1,4-dioxano (1 ml) sob banho de gelo-água de resfria-mento, a mistura foi aquecida em temperatura ambiente, e agitada durante 2dias, em seguida o consumo do composto (8-7) foi verificado por LC-MS, eéter dietílico e água foram adicionados em temperatura ambiente. Depois deseparação da camada de éter dietílico, a camada aquosa foi evaporada sobpressão reduzida. Ao resíduo obtido, foi adicionado metanol, em seguida ocristal gerado foi filtrado. O metanol no líquido-mãe foi evaporado sob pres-são reduzida para proporcionar o composto (256)(69 mg).
1H-RMN(DMSO-d6, 400 MHz): 1,57 (3H, s), 1,87-1,96 (1H, m),2,30 (1H, dt, J = 13,6, 3,8 Hz), 2,60 (1H, td, J = 12,0, 3,7 Hz), 3,25 (1H, ddd,J = 12,8, 8,2, 4,4 Hz), 6,93 (2H,s), 7,27-7,44 (5H, m), 7,94 (1H, s), 8,63(1H,s)
Exemplo 91
A síntese do composto 24
[Fórmula química 56]
<formula>formula see original document page 90</formula>
Etapa 1
O composto (9-1)(0,39 g) foi dissolvido em clorofórmio (20 ml),iodo (1,53 g), tiocianato de potássio (1,25 g), quantidade catalítica de cloretode tetrabutilamônio, e água (1 ml) foram adicionados em temperatura ambi-ente, em seguida agitados durante 15 horas. À mistura de reação, soluçãode sulfato de tiosódio a 10% e água foram adicionados, e uma mistura foiextraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada em sulfato desódio anidro, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obti-do foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para proporcionaro composto (9-2)(0,56 g).
1H-RMN(CDCI3): 1,95(3H, s), 3,62(2H, s), 7,30-7,40(4H, m).
Etapa 2
Em uma solução do composto (9-2)(0,56 g) em tetra-hidrofurano(10 ml), t-butilamina (0,24 g) foi adicionada e agitada em temperatura ambi-ente durante 18 horas. O solvente de reação foi evaporado sob pressão re-duzida, em seguida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de colu-na em sílica-gel para proporcionar o composto (9-3)(190 mg).
1H-RMN(CDCI3): 1,43(9H, s), 1,56(3H, s), 3,27(1 H1 d, J = 10,6Hz), 3,36(1 H, d, J = 10,6 Hz), 7,28(2H, d, J = 8,2 Hz), 7,43(2H, d, J = 8,2Hz).Etapa 3
Ao composto (9-3)(190 mg), ácido clorídrico conc. (3 ml) foi adi-cionado, em seguida agitado a 100°C durante 3 horas. À mistura de reação,6 mol/L de hidróxido de sódio foram adicionados para neutralizar, a misturafoi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada com sulfatode sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduoobtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, em seguidacristalizado a partir de diclorometano/n-hexano para proporcionar o compos-to (24)(110 mg).
1H-RMN(CDCI3): 1,62(3H, s), 3,47(1 H, d, J = 10,6 Hz), 3,52(1 H,d, J = 10,6 Hz), 4,59(2H, br), 7,29(2H, d, J = 8,6 Hz), 7,39(2H, d, J = 8,6 Hz).ÍExemplo 101
A síntese do composto 48[Fórmula química 571
-<formula>formula see original document page 91</formula>
Etapa 1
Os compostos (10-1)(79,6 mg) e (10-2)(120 mg) foram dissolvi-dos em N,N-dimetilformamida (3 ml), em seguida 1-hidroxibenzotriazol (54,6mg) e Ν,Ν'-di-isopropilcarbodi-imida (0,063 ml) foram adicionados, em se-guida a mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambi-ente. Em seguida, depois do consumo do composto (10-1), água foi adicio-nada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com salmoura, e secada em sulfato de magnésio, e o solvente foievaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por croma-tografia de coluna em sílica-gel para proporcionar o composto (10-3)(110,2mg) como produto bruto de diastereômero.
1H-RMN(CDCI3): 0,78-1,00 (6H, m,), 1,14 (9/2H, s), 1,16 (9/2H,s) 1,52 (3/2H, s), 1,54 (3/2H, s) 1,86-2,28 (3H, m), 2,56-2,89 (2H, m), 3,80(3/2H, s), 3,81 (3/2H, s) 4,04-4,14 (1H, m), 6,80-6,91 (2H, m), 7,08-7,22 (2H,m), 7,30-7,51 (6H, m), 7,61-7,76 (4H, m).
Etapa 2
O composto (10-3)(100 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3ml) sob atmosfera de nitrogênio, em seguida 1 mol/L de fluoreto de tetrabuti-lamônio em tetra-hidrofurano (0,18 ml) foi adicionado a 0°C com agitação,em seguida a mistura de reação foi agitada a 0°C durante 5 minutos. Depoisdo consumo do composto (10-3), água foi adicionada, e a mistura foi extraí-da com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e se-cada em sulfato de magnésio, em seguida o solvente foi evaporado sobpressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de colu-na em sílica-gel para proporcionar o composto (48)(40,7 mg) como uma mis-tura de diastereômeros.
2,02-2,31 (2H, m) 2,39-2,55 (1H, m), 2,61-2,90 (2H, m) 3,53-3,70 (1H, m)3,81 (3H.), 3,96-4,08(1 H, m) 6,87-6,96 (2H, m), 7,13-7,22 (2H, m)
[Exemplo 11]
A síntese do composto 707.
[Fórmula química 58]
<formula>formula see original document page 92</formula><formula>formula see original document page 93</formula>
Etapa 1
O composto (11-1)(150 mg) foi dissolvido em acetonitrila (5 ml),em seguida o composto (11-2)(219,6 mg) foi adicionado em temperaturaambiente com agitação, e em seguida a mistura de reação foi aquecida a60°C, e agitada durante 25 horas. O composto (11-1) foi mantido (verificadopor TLC). O solvente de reação foi evaporado sob pressão reduzida, em se-guida o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para proporcionar o composto (11-1 )(211,4 mg).
1H-RMN(CDCI3, 400 MHz): 1,46 (9H, s), 1,50 (9H, s), 1,57 (3H,s), 1,90 (1H, ddd, J = 13,7, 10,0, 3,8 Hz) 2,11 (1H, ddd, J = 13,7, 6,5, 3,7 Hz)2,68-2,76 (1H, m), 2,86-2,93 (1H, m), 3,88 (3H, s), 6,91 (1H, t, J = 8,6 Hz)6,99-7,03 (1H, m), 7,06 (1H, dd, J = 13,0, 2,2 Hz), 10,14 (1H, s), 13,93 (1H,s)
Etapa 2
O composto (11-3)(210 mg) foi dissolvido em 4 mol/L de ácidoclorídrico em 1,4-dioxano (4 ml) sob resfriamento com banho de gelo-água,em seguida a mistura foi aquecida em temperatura ambiente e agitada du-rante 67 horas. Depois do consumo do composto (11-3)(verificado porLC/MS), o solvente de reação foi evaporado sob pressão reduzida. O resí-duo obtido foi cristalizado a partir de metanol-éter dietílico, e o cristal foi cole-tado por filtração e lavado com éter dietílico para proporcionar o composto(707)(140,2 mg).
1H-RMN(DMSO-d6, 400 MHz): 1,56 (3H, s), 1,90-2,01 (1H, m),2,43-2,62 (2H, m), 2,95-3,03 (1H, m), 3,84 (3H, s), 7,10-7,27 (3H, m), 7,76(3H, br s), 8,26 (1H, br s), 9,42 (1H, s).
[Exemplo 12]
A síntese do composto 845.[Fórmula química 59]
<formula>formula see original document page 94</formula>
Etapa 1
O composto (12-1)(50 mg) e piperidina (17,9 mg) foram dissolvi-dos em N,N-dimetilformamida (2 ml), em seguida hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazo-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (79,8 mg) foi adicionado, e emseguida a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 40 horas.Depois do consumo do composto (12-1), o solvente foi evaporado sob pres-são reduzida com aquecimento. Ao resíduo obtido, solução de hidrogeno-carbonato de sódio saturada foi adicionada, e extraída com acetato de etila.A camada orgânica foi lavada com salmoura, e secada em sulfato de mag-nésio, em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduoobtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para propor-cionar o composto (845)(30,7 mg).
1H-RMN(CDCI3): 1,60 (3H, s), 1,51-1,82 (6H, m), 1,87-1,98 (1H,m), 2,09-2,19(1 H, m), 2,91-2,97 (2H, m), 3,64-3,68 (4H, m), 6,73 (1H, d, J =4,05 Hz), 7,14(1 H, d, J = 4,05 Hz)TExempIo 131
A síntese do composto 1262.
[Fórmula química 60]
<formula>formula see original document page 94</formula>
Etapa 1
O composto (13-1)(50,0 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano(1 ml) sob atmosfera de nitrogênio, em seguida trietilamina (19 μl) e cloretode 4-bromobenzoíla (30,1 mg) foram adicionados sob resfriamento com ba-nho de gelo-água, e agitadaos durante 40 minutos. O solvente de reação foievaporado sob pressão reduzida, e em seguida o resíduo obtido foi dissolvi-do em acetato de etila. A solução foi lavada com solução de hidrogenocar-bonato de sódio saturada, e secada em sulfato de magnésio, e em seguida osolvente foi evaporado sob pressão reduzida. O cristal gerado foi coletadopor filtração para proporcionar o composto (13-2)(57,2 mg).
1H-RMN(CDCI3): 1,48(9H, s), 1,68(3H, s), 2,08(1 H, m), 2,44(1 H,m), 2,65(1 H, m), 2,76(1 H, m), 7,18(1 H, s), 7,32(1 H, s), 7,64(2H, d, J = 8,2Hz), 7,78(2H, d, J = 8,2 Hz), 8,15(1 H1 s), 8,25(1 H, br).
Etapa 2
O composto (13-2)(62,3 mg) foi dissolvido em 4 mol/L de ácidoclorídrico-1,4-dioxano e agitado durante 24 horas. O solvente de reação foievaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi cristalizado a partir demetanol/éter dietílico para proporcionar o composto (1262)(44,7 mg).
1H-RMN(DMSO-d6): 1,67(3H, s), 2,10(1H, m), 2,50-2,61(3H, m),7,33(1 H1 s), 7,74(1 H, s), 7,77(2H, d, J = 8,6 Hz), 7,91(2H, d, J = 8,6 Hz),8,08(1 H, s), 10,6(1 H, s)
[EXEMPLO 14]
A síntese do composto 753.
[FORMUL QUIMICA 61]
<formula>formula see original document page 95</formula>
Etapa 1
O composto (14-1 )(46 mg) foi dissolvido em diclorometano (2ml), em seguida 4-clorobenzaldeído (20 mg) e ácido acético (17 mg) foramadicionados em temperatura ambiente, e em seguida agitados durante 20minutos, e em seguida triacetoxiboroidreto de sódio (45 mg) foi adicionadosob resfriamento com banho de gelo-água. A mistura foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 14 horas, e em seguida água foi adicionada e extra-ída com diclorometano. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, eem seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtidofoi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para proporcionar ocomposto (14-2)(52 mg).
1H-RMN(CDCI3): 1,50(9H, s), 1,64(3H, s), 2,02-2,10(1H, m),2,40(1H, dt, J = 14,0, 4,1 Hz), 2,62-2,74(2H, m), 4,30(2H, s), 6,49(1 H, ddd, J= , 7,8, 2,0, 0,8 Hz), 6,52(1 H, t, J = 2,0 Hz), 6,60(1 H, ddd, J = , 7,8, 2,0, 0,8Hz), 7,16(1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,18-7,33(4H, m).
Etapa 2
Ao composto (14-2)(52 mg), 4 mol/L de ácido clorídrico em solu-ção de 1,4-dioxano (4 ml) foram adicionados, em seguida a mistura foi agita-da em temperatura ambiente durante 4 dias, e em seguida o solvente dereação foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi cristalizadoa partir de metanol/éter dietílico para proporcionar o composto (753)(42 mg).
1H-RMN(DMSO-d6): 1,58(3H, s), 2,00(1 H, ddd, J = , 14,3, 11,3,3,3 Hz),2,49-2,57(2H, m), 3,07(1 H, dt, J = 12,7, 3,3 Hz), 4,27(2H, s),6,47(1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,51-6,53(2H, m), 7,08(1 H, t, J = 8,2 Hz), 7,37(4H,s), 8,80(2H, br).
[Exemplo 15]
A síntese do composto 1135.
[Formula química 62]
<formula>formula see original document page 96</formula>
Etapa 1
Em uma solução do composto (15-1 )(101 mg), 2-propanol (56 μl)e trifenilfosfina (189 mg) em tetra-hidrofurano (2 ml), azodicarboxilato de die-tila (2,2 mols/L) em tolueno (328 μΙ) foi adicionado em gotas, em seguidaagitado durante 1 hora em temperatura ambiente. Depois do consumo docomposto (15-1), o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduoobtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para propor-cionar o composto (15-2)(280 mg) como uma mistura de oxido de trifenilfos-fina e hidrazodicarboxilato de dietila.
Etapa 2
À suspensão de ácido 5-cloropiridina-2-carboxílico (47 mg) emtolueno (1 ml), N,N-dimetilformamida (1 gota) e cloreto de tionila (91 μΙ) fo-ram adicionados e agitados a 100°C durante 1 hora. O solvente foi evapora-do sob pressão reduzida, em seguida o resíduo obtido foi dissolvido em te-tra-hidrofurano (1 ml), e em seguida a mistura do composto (15-2) (280 mg)e piridina (194 mi I) em tetra-hidrofurano (0,5 ml) foram adicionados em go-tas a 0°C e agitados durante 10 minutos. Depois do consumo do composto(15-2), água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com água, e em seguida o solvente foi evapora-do sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografiade coluna em sílica-gel para proporcionar o composto (15-3)(68 mg) comouma mistura de hidrazodicarboxilato de dietila.
Etapa 3
Ao composto (15-3)(68 mg) como uma mistura de hidrazodicar-boxilato de dietila, 4 mol/L de ácido clorídrico em solução de 1,4-dioxano (1ml) foram adicionados, em seguida a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 16 horas. Depois do consumo do composto (44), o solven-te de reação foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi crista-lizado a partir de 2-propanol/éter dietílico para proporcionar o composto(1135)(36 mg).
1H-RMN(DMSOd6): 1,30(3H, d, J = 6,4 Hz), 1,31(3H, d, J = 6,4Hz), 1,65(3H, s), 2,04-2,11(1 H, m), 2,50-2,64(2H, m), 3,12-3,16(1 H, m),4,61 (1H, sep, J = 6,4 Hz), 6,66(1 H, t, J = 2,0 Hz), 7,48(1 H, t, J = 2,0 Hz),7,60(1 H, t, J = 2,0 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 8,4, 0,8 Hz), 8,22(1H, dd, J = 8,4,2,4 Hz), 8,79(1 H, dd, J = 2,4, 0,8 Hz), 10,33(1 H, s), 10,72(1 H, s).
Exemplo 161
A síntese do composto 161.[Fórmula química 631
<formula>formula see original document page 98</formula>
Etapa 1
O composto (16-1)(200 mg), acetato de paládio (4,7 mg) e tri-(o-tolil)fosfina (12,5 mg) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (2 ml) sobatmosfera de nitrogênio, em seguida n-butilamina (0,196 ml) e p-cloroestireno (0,074 ml) foram adicionados em temperatura ambiente comagitação, em seguida a solução foi aquecida a 80°C, e agitada durante 3horas. Depois do consumo do composto (16-1)(verificado por TLC), a mistu-ra de reação foi resfriada em temperatura ambiente, e solução de cloreto deamônio saturada foi adicionada à mistura. A mistura foi extraída com acetatode etila, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e secada emsulfato de magnésio, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em síli-ca-gel para proporcionar o composto (16-2)(213,1 mg).
^1H-RMN(CDCl3, 400 MHz): 1,54 (18H, s), 1,64 (3H, s), 1,96 (1H,ddd, J = 13,7, 9,1, 4,0 Hz) 2,10 (1H, ddd, J = 13,7, 8,1, 3,4 Hz) 2,86 (1H,ddd, J = 12,3, 9,1, 3,4 Hz), 3,03 (1H, ddd, J = 12,3, 8,1, 4,0Hz), 7,08 (1H, d,J = 16,4 Hz) 7,15 (1H, d, J = 16,4 Hz), 7,27-7,40 (5H, m) 7,44 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,58 (1H, s)
Etapa 2
O composto (16-2)(213 mg) foi dissolvido em 4 mol/L de ácidoclorídrico em 1,4-dioxano (5 ml), em seguida sob resfriamento com banho degelo-água, a mistura foi aquecida em temperatura ambiente e agitada duran-te 63 horas. Depois do consumo do composto (16-2)(verificado por LC/MS),a mistura de reação foi diluída com éter dietílico. O cristal gerado foi coletadopor filtração, e lavado com éter dietílico para proporcionar o composto(161)(108,6 mg).1H-RMN(DMSO-d6, 400 MHz): 1,69 (3H, s), 2,08-2,18 (1H, m),2,56-2,70 (2H, m), 3,13-3,20 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,31 (1H, d, J= 17,0 Hz), 7,35 (1H, d, J = 17,0 Hz). 7,45 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,46 (1H, t, 7,6Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,61-7,64 (1H, m), 7,64 (2H, d, J = 8,6 Hz),8,53-9,50 (2H, br), 10,67 (1H, brs)
[Exemplo 17]
A síntese do composto 597
[Fórmula química 64]
<formula>formula see original document page 99</formula>
Etapa 1
A solução de composto (17-1 )(135 mg), hidrocloreto de O-metoxi-hidroxilamina (39 mg) e acetato de potássio (27 mg) em metanol (3ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida águafoi adicionada. A mistura foi extraída com diclorometano, a camada orgânicafoi secada em sulfato de sódio anidro, em seguida o solvente foi evaporadosob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia decoluna em sílica-gel para proporcionar o composto (17-2)(110 mg).
1H-RMN(CDCI3): 1,51(9H, s), 1,70(3H, s), 2,14(1H, ddd, J = 14,4,11,4, 3,4 Hz), 2,22(3H, s), 2,48(1 H, m), 2,65(1 H, dt, J = 12,6, 11,4 Hz),2,78(1 H1 ddd, J = 12,6, 5,6, 3,4 Hz), 4,00(3H, s), 7,30(1 H, d, J = 7,8 Hz),7,38(1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,54-7,57(2H, m).
Etapa 2
Ao composto (17-2) (110 mg), 4 mol/L de ácido clorídrico emsolução de 1,4-dioxano (4,5 ml) foram adicionados e agitados durante 4 diasem temperatura ambiente, em seguida o solvente de reação foi evaporadosob pressão reduzida. O resíduo obtido foi cristalizado a partir de meta-nol/éter dietílico para proporcionar composto (597)(65 mg).
1H-RMN(DMSOd6): 1,67(3H, s), 2,08-2,15(1H, m), 2,20(3H, s),2,56-2,64(2H, m), 3,14-3,17(1H, m), 3,92(3H, s), 7,37(1 H, d, J = 8,0 Hz),7,48(1 Η, d, J = 8,0 Hz), 7,56(1 Η, s), 7,62(1 Η, d, J = 8,0 Hz).
Os outros compostos foram sintetizados da mesma maneira. Asfórmulas estruturais e constantes físicas são mostradas abaixo.
[Tabela 11]
<table>table see original document page 100</column></row><table>[Tabela 2]
<table>table see original document page 101</column></row><table>[Tabela 3]
<table>table see original document page 102</column></row><table>[Tabela 4]
<table>table see original document page 103</column></row><table>[Tabela 5]
<table>table see original document page 104</column></row><table>[Tabela 6]
<table>table see original document page 105</column></row><table>[Tabela 7]
<table>table see original document page 106</column></row><table>[Tabela 8]
<table>table see original document page 107</column></row><table>[Tabela 9]
<table>table see original document page 108</column></row><table>[Tabela 10]
<table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table>[Tabela 12]
<table>table see original document page 111</column></row><table>[Tabela 13]
<table>table see original document page 112</column></row><table>[Tabela 14]
<table>table see original document page 113</column></row><table>[Tabela 15]
<table>table see original document page 114</column></row><table>[Tabela 16]
<table>table see original document page 115</column></row><table>[Tabela 17]
<table>table see original document page 116</column></row><table>[Tabela 18]
<table>table see original document page 117</column></row><table>[Tabela 19]
<table>table see original document page 118</column></row><table>[Tabela 20]
<table>table see original document page 119</column></row><table>[Tabela 21]
<table>table see original document page 120</column></row><table>[Tabela 22]
<table>table see original document page 121</column></row><table>[Tabela 23]
<table>table see original document page 122</column></row><table>[Tabela 24]
<table>table see original document page 123</column></row><table>[Tabela 25]
<table>table see original document page 124</column></row><table>[Tabela 26]
<table>table see original document page 125</column></row><table>[Tabela 27]
<table>table see original document page 126</column></row><table>[Tabela 28]
<table>table see original document page 127</column></row><table>[Tabela 29]
<table>table see original document page 128</column></row><table>[Tabela 30]
<table>table see original document page 129</column></row><table>[Tabela 31]
<table>table see original document page 130</column></row><table>[Tabela 32]
<table>table see original document page 131</column></row><table>[Tabela 33]
<table>table see original document page 132</column></row><table>[Tabela 34]
<table>table see original document page 133</column></row><table>[Tabela 35]
<table>table see original document page 134</column></row><table>[Tabela 36]
<table>table see original document page 135</column></row><table>[Tabela 37]
<table>table see original document page 136</column></row><table>[Tabela 38]
<table>table see original document page 137</column></row><table>[Tabela 39]
<table>table see original document page 138</column></row><table>[Tabela 40]
<table>table see original document page 139</column></row><table>[Tabela 41]
<table>table see original document page 140</column></row><table>[Tabela 42]
<table>table see original document page 141</column></row><table>[Tabela 43]
<table>table see original document page 142</column></row><table>[Tabela 44]
<table>table see original document page 143</column></row><table>[Tabela 45]
<table>table see original document page 144</column></row><table>[Tabela 46]
<table>table see original document page 145</column></row><table>[Tabela 47]
<table>table see original document page 146</column></row><table>[Tabela 48]
<table>table see original document page 147</column></row><table>[Tabela 49]
<table>table see original document page 148</column></row><table>[Tabela 50]
<table>table see original document page 149</column></row><table>[Tabela 51]
<table>table see original document page 150</column></row><table>[Tabela 52]
<table>table see original document page 151</column></row><table>[Tabela 53]
<table>table see original document page 152</column></row><table>[Tabela 54]
<table>table see original document page 153</column></row><table>[Tabela 55]
<table>table see original document page 154</column></row><table>[Tabela 56]
<table>table see original document page 155</column></row><table>[Tabela 57]
<table>table see original document page 156</column></row><table>[Tabela 58]
<table>table see original document page 157</column></row><table>[Tabela 59]
<table>table see original document page 158</column></row><table>[Tabela 60]
<table>table see original document page 159</column></row><table>[Tabela 61]
<table>table see original document page 160</column></row><table>[Tabela 62]
<table>table see original document page 161</column></row><table><table>table see original document page 162</column></row><table>[Tabela 64]
<table>table see original document page 163</column></row><table>[Tabela 65]
<table>table see original document page 164</column></row><table>[Tabela 66]
<table>table see original document page 165</column></row><table>[Tabela 67]
<table>table see original document page 166</column></row><table>[Tabela 68]
<table>table see original document page 167</column></row><table>[Tabela 69]
<table>table see original document page 168</column></row><table><table>table see original document page 169</column></row><table>[Tabela 71]
<table>table see original document page 170</column></row><table>[Tabela 72]
<table>table see original document page 171</column></row><table>[Tabela 73]
<table>table see original document page 172</column></row><table>[Tabela 74]
<table>table see original document page 173</column></row><table>[Tabela 75]
<table>table see original document page 174</column></row><table>[Tabela 76]
<table>table see original document page 175</column></row><table>[Tabela 77]
<table>table see original document page 176</column></row><table>[TABELA 78]
<table>table see original document page 177</column></row><table>[Tabela 79]
<table>table see original document page 178</column></row><table>[Tabela 80]
<table>table see original document page 179</column></row><table>[Tabela 81]
<table>table see original document page 180</column></row><table>[Tabela 82]
<table>table see original document page 181</column></row><table>[Tabela 83]
<table>table see original document page 182</column></row><table>[Tabela 84]
<table>table see original document page 183</column></row><table>[Tabela 85]
<table>table see original document page 184</column></row><table>[Tabela 86]
<table>table see original document page 185</column></row><table>[Tabela 87]
<table>table see original document page 186</column></row><table>[Tabela 88]
<table>table see original document page 187</column></row><table>Tabela 89
<table>table see original document page 188</column></row><table>[Tabela 90]
<table>table see original document page 189</column></row><table>[Tabela 91]
<table>table see original document page 190</column></row><table>[Tabela 92]
<table>table see original document page 191</column></row><table>[Tabela 93]
<table>table see original document page 192</column></row><table>[Tabela 94]
<table>table see original document page 193</column></row><table>[Tabela 95]
<table>table see original document page 194</column></row><table>[Tabela 96]
<table>table see original document page 195</column></row><table>[Tabela 97]
<table>table see original document page 196</column></row><table>[Tabela 98]
<table>table see original document page 197</column></row><table>[Tabela 99]
<table>table see original document page 198</column></row><table>[Tabela 100]
<table>table see original document page 199</column></row><table>Tabela 101
<table>table see original document page 200</column></row><table>[Tabela 102]
<table>table see original document page 201</column></row><table>[Tabela 103]
<table>table see original document page 202</column></row><table>[Tabela 104]
<table>table see original document page 203</column></row><table>[Tabela 105]
<table>table see original document page 204</column></row><table>[Tabela 106]
<table>table see original document page 205</column></row><table>[Tabela 107]
<table>table see original document page 206</column></row><table>[Tabela 108]
<table>table see original document page 207</column></row><table>[Tabela 109]
<table>table see original document page 208</column></row><table>[Tabela 110]
<table>table see original document page 209</column></row><table>[Tabela 111]
<table>table see original document page 210</column></row><table>[Tabela 112]
<table>table see original document page 211</column></row><table>[Tabela 113]
<table>table see original document page 212</column></row><table>[Tabela 114]
<table>table see original document page 213</column></row><table>[Tabela 115]
<table>table see original document page 214</column></row><table>[Tabela 116]
<table>table see original document page 215</column></row><table>[Tabela 117]
<table>table see original document page 216</column></row><table>TABELA 118
<table>table see original document page 217</column></row><table>[Tabela 119]
<table>table see original document page 218</column></row><table>[Tabela 120]
<table>table see original document page 219</column></row><table>[Tabela 121]
<table>table see original document page 220</column></row><table>[Tabela 122]
<table>table see original document page 221</column></row><table>[Tabela 123]
<table>table see original document page 222</column></row><table>[Tabela 124]
<table>table see original document page 223</column></row><table>[Tabela 125]
<table>table see original document page 224</column></row><table><table>table see original document page 225</column></row><table>[Tabela 127]
<table>table see original document page 226</column></row><table>Tabela 28
<table>table see original document page 227</column></row><table>[Tabela 129]
<table>table see original document page 228</column></row><table>[Tabela 130]
<table>table see original document page 229</column></row><table>[Tabela 131]
<table>table see original document page 230</column></row><table>[Tabela 132]
<table>table see original document page 231</column></row><table><table>table see original document page 232</column></row><table>[Tabela 134]<table>table see original document page 233</column></row><table>[Tabela 135]
<table>table see original document page 234</column></row><table><formula>formula see original document page 235</formula>Tabela 136
<table>table see original document page 236</column></row><table><table>table see original document page 237</column></row><table><table>table see original document page 238</column></row><table><table>table see original document page 239</column></row><table>Tabela 138
<table>table see original document page 240</column></row><table><table>table see original document page 241</column></row><table><formula>formula see original document page 242</formula><table>table see original document page 243</column></row><table><table>table see original document page 244</column></row><table><table>table see original document page 245</column></row><table><table>table see original document page 246</column></row><table><table>table see original document page 247</column></row><table>Tabela 142
<table>table see original document page 248</column></row><table><table>table see original document page 249</column></row><table>Tabela 143
<table>table see original document page 250</column></row><table><table>table see original document page 251</column></row><table>Tabela 144
<table>table see original document page 252</column></row><table><table>table see original document page 253</column></row><table>Tabela 145
<table>table see original document page 254</column></row><table><table>table see original document page 255</column></row><table>Tabela 146
<table>table see original document page 256</column></row><table><table>table see original document page 257</column></row><table>Tabela 147
<table>table see original document page 258</column></row><table><table>table see original document page 259</column></row><table>Tabela 148
<table>table see original document page 260</column></row><table><table>table see original document page 261</column></row><table>Tabela 149
<table>table see original document page 262</column></row><table><table>table see original document page 263</column></row><table>Tabela 150
<table>table see original document page 264</column></row><table><table>table see original document page 265</column></row><table>Tabela 151
<table>table see original document page 266</column></row><table><table>table see original document page 267</column></row><table>Tabela 152
<table>table see original document page 268</column></row><table><table>table see original document page 269</column></row><table><table>table see original document page 270</column></row><table><table>table see original document page 271</column></row><table>Tabela 154
<table>table see original document page 272</column></row><table><table>table see original document page 273</column></row><table>Tabela 155
<table>table see original document page 274</column></row><table><table>table see original document page 275</column></row><table>Tabela 156
<table>table see original document page 276</column></row><table>Comp. P.F. 1H-RMN (δ) MS UV
fvjo (m/z) (Amax: nm)
1116 óleo 220,255,
307
1119 153-157
1120 213-214
1124 169-172
1125 195-
225
222
198 256
289
1131 189-191
1132 175-180(dec)
1133 amorfos 219,292
1135 255-260(dec,)
1139 140-141
1140 óleo 218
1142 182-186(dec,)Tabela 157
<table>table see original document page 278</column></row><table><table>table see original document page 279</column></row><table>Tabela 158
<table>table see original document page 280</column></row><table><table>table see original document page 281</column></row><table>Tabela 159
<table>table see original document page 282</column></row><table>Comp. P.F. 1H-RMN (δ) MS UV
N0 (0C) (m/z) (Amax: nm)
1269 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,40 (3H, s),
1,70-1,73 (1H, m), 1,99-2,02 (1H1 m),2,57-2,60 (1H, m), 2,88-2,90 (1H, m),3,29 (3H, s), 3,52 (4H, s), 5,75 (2H, br s),7,07 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,25 (1H, t, J =7,7 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,75(1H, s), 7,92 (1H, br s), 8,03 (1H, s), 8,64(1H,s), 9,96(1 H,s),
1271 1 H-RMN(õ in d6-DMSO): 1,41 (3H, s), 397[M+1 ]
1,65-1,75(1 H, m), 1,99-2,06(5H, m), 2,52-2,61 (1H, m), 2,85-2,93(1 H, m), 3,55(4H,t, J=6,6Hz), 5,79(2H, bs), 7,05(1 H1 d,J=7,8Hz), 7,25(1 H, t, J=7,8Hz), 7,70-7,75(1 H, m), 7,73-7,77(1 H, m), 7,97(1 H,d, J=1,2Hz), 8,72(1 H1 d, J=1,2Hz),10,00(1 H, s),Tabela 160
<table>table see original document page 284</column></row><table><table>table see original document page 285</column></row><table>Tabela 161
<table>table see original document page 286</column></row><table>Tabela 162
<table>table see original document page 287</column></row><table>Tabela 163
<table>table see original document page 288</column></row><table>Tabela 164
<table>table see original document page 289</column></row><table>Tabela 165
<table>table see original document page 290</column></row><table>Tabela 166
<table>table see original document page 291</column></row><table>Tabela 167
<table>table see original document page 292</column></row><table>Tabela 168
<table>table see original document page 293</column></row><table>Fórmula química 661
<formula>formula see original document page 294</formula>
Nas fórmulas estruturais (Ia) a (Ih)1 a combinação de NR2aR2b1R3c1 R3d1 R5 e G (NR2aR2b1 R3c1 R3d1 R51 G) são os seguintes compostos.(NHMe1H1H1Me1NHCOPh)1 (NHMe1H1H1Me1NHCO^furiIa)1 (NH-Me1H1H1Me1NHCONHPh), (NHMe1H1H1Me1NHCOCONHPh)1 (NH-Me1H1H1Et1CONHPh), (NHMe1H1H1Et1CONH-S-PiridiIa)1 (NH-Me1H1H1Et1NHCOPh), (NHMe,H,H,Et,NHCO-2-furila), (NH-Me1H1H1Et1NHCONHPh), (NHMe1H1H1Et1NHCOCONHPh), (NH-Me,H1H1CH20H1C0NHPh), (NHMe1H1H1CH20H,C0NH-3-piridila)1 (NH-Me,H,H1CH20H1NHC0Ph)1 (NHMe1H,H,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-Me1H,H1CH20H,NHC0NHPh)1 (NHMe,H1H,CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-Me1H1Me1Me1CONHPh), (NHMe,H,Me,Me,C0NH-3-piridila), (NH-Me1H,Me,Me1NHCOPh), (NHMe1H1Me,Me,NHCO-2-furila), (NH-Me1H1Me1Me1NHCONHPh), (NHMe,H,Me,Me1NHCOCONHPh), (NH-Me1H1Me1Et1CONHPh), (NHMe,H,Me,Et,C0NH-3-piridila), (NH-Me1H1Me1Et1NHCOPh), (NHMe,H,Me,Et,NHC0-2-furila), (NH-Me,H,Me,Et1NHCONHPh), (NHMe1H1Me1Et1NHCOCONHPh)1 (NH-Me1H,Me,CH20H1C0NHPh)1 (NHMe1H,Me,CH20H1C0NH-3-piridila)1 (NH-Me,H,Me1CH20H1NHC0Ph)1 (NHMe1H,Me,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-Me1H1Me,CH20H,NHC0NHPh), (NHMe,H,Me,CH20H,NHC0C0NHPh),(NHMe1H1Ph1Me1CONHPh)1 (NHMe1H1Ph1Me1CONH-S-PiridiIa)1 (NH-Me1H1Ph1Me1NHCOPh), (NHMe1H1Ph1Me1NHCO^furiIa)1 (NH-(NHMe1H1H1Me1CONHPh)1 (NHMe1H1H1Me1CONH-S-PiridiIa)1Me1H1Ph1Me1NHCONHPh), (NHMe1H1Ph1Me1NHCOCONHPh)1 (NH-Me1H1Ph1Et1CONHPh), (NHMe,H,Ph,Et,C0NH-3-piridila), (NH-Me1H1Ph1Et1NHCOPh), (NHMe,H,Ph,Et,NHC0-2-furila), (NH-Me1H,Ph1Et1NHCONHPh), (NHMe,Η,Ph,Et1NHCOCONHPh), (NH-Me,H,Ph,CH20H,C0NHPh), (NHMe,H,Ph,CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-Me, H,Ph,CH20H,NHC0Ph), (NHMe,H,Ph,CH20H1NHC0-2-furila)1 (NH-Me,H,Ph,CH20H,NHC0NHPh), (NHMe1H,Ph,CH20H,NHC0C0NHPh),(NHMe1H1OH1Me1CONHPh)1 (NHMe1H1OH1Me1CONH-S-PiridiIa)1 (NH-Me1H1OH1Me1NHCOPh), (NHMe,H,0H,Me,NHC0-2-furila), (NH-Me,H,0H,Me1NHCONHPh), (NHMe1H1OH1Me1NHCOCONHPh)1 (NH-Me1H1OH1Et1CONHPh), (NHMe,H,0H,Et,C0NH-3-piridila), (NH-Me,H,OH,Et1NHCOPh), (NHMe,H,0H,Et,NHC0-2-furila), (NH-Me,Η,ΟΗ,Et1NHCONHPh), (NHMe,Η,OH,Et1NHCOCONHPh), (NH-Me, H10H,CH20H,C0NHPh)1 (NHMe,H10H1CH20H,C0NH-3-piridila)1 (NH-Me,H,0H1CH20H1NHC0Ph)1 (NHMe1H10H1CH20H,NHC0-2-furila)1 (NH-Me,Η,ΟΗ,CH20H,NHC0NHPh), (NHMe1H,OH,CH20H,NHC0C0NHPh),(NHMe,Me,H,Me,CONHPh), (NHMe,Me,H,Me,C0NH-3-piridila), (NH-Me,Me,H,Me1NHCOPh), (NHMe1Me1H1Me1NHCO^furiIa)1 (NH-Me1Me1H1Me1NHCONHPh), (NHMe1Me1H1Me1NHCOCONHPh)1 (NH-Me,Me,H,Et1CONHPh), (NHMe1Me1H1Et1CONH-S-PiridiIa)1 (NH-Me,Me,H1Et1NHCOPh), (NHMe1Me1H1Et1NHCO^furiIa), (NH-Me1Me1H1Et1NHCONHPh), (NHMe,Me,H,Et1NHCOCONHPh), (NH-Me, Me,H,CH20H,C0NHPh), (NHMe,Me,H,CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-Me,Me,H,CH20H,NHC0Ph), (NHMe,Me,H,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-Me,Me,H,CH20H,NHC0NHPh), (NHMe,Me,H,CH20H,NHC0C0NHPh),(NHMe1Me1Me1Me1CONHPh)1 (NHMe1Me1Me1Me1CONH-S-PiridiIa)1 (NH-Me,Me,Me,Me,NHCOPh), (NHMe1Me1Me1Me1NHCO^furiIa), (NH-Me,Me,Me,Me1NHCONHPh), (NHMe,Me,Me,Me1NHCOCONHPh), (NH-Me,Me,Me,Et1CONHPh), (NHMe1Me1Me1Et1CONH-S-PiridiIa)1 (NH-Me1Me1Me1Et1NHCOPh), (NHMe1Me,Me,Et,NHCO-2-furila), (NH-Me,Me,Me,Et1NHCONHPh), (NHMe1Me1Me1Et1NHCOCONHPh)1 (NH-Me,Me,Me,CH20H,C0NHPh), (NHMe,Me,Me,CH20H,C0NH-3-piridila),(NHMe,Me,Me,CH2OH,NHCOPh), (NHMe,Me,Me,CH2OH,NHCO-2-furila),(NHMe,Me,Me,CH2OH,NHCONHPh), (NH-
Me)Me,Me,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHMe,Me,Ph,Me,CONHPh), (NH-Me,Me,Ph,Me,CONH-S-Piridila), (NHMe,Me,Ph,Me,NHCOPh), (NH-Me,Me,Ph,Me,NHCO-2-furila), (NHMe,Me,Ph,Me,NHCONHPh), (NH-Me,Me,Ph,Me,NHCOCONHPh), (NHMe,Me,Ph,Et,CONHPh), (NH-Me,Me,Ph,Et,CONH-S-Piridila), (NHMe,Me,Ph,Et,NHCOPh), (NH-Me,Me,Ph.Et.NHCO^-furila), (NHMe,Me,Ph,Et,NHCONHPh), (NH-Me,Me,Ph,Et,NHCOCONHPh), (NHMe,Me,Ph,CH2OH,CONHPh), (NH-Me,Me,Ph,CH2OH,CONH-3-piridila), (NHMe,Me,Ph,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,Me,Ph,CH2OH,NHCO-2-furila), (NHMe,Me,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,Me,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh), (NHMe,Me,OH,Me,CONHPh),(NHMe,Me,OH,Me,CONH-S-Piridila), (NHMe,Me,OH,Me,NHCOPh), (NH-Me,MejOH,Me,NHCO^furiIa), (NHMe,Me,OH,Me,NHCONHPh), (NH-Me,Me,OH, Me,NHCOCONHPh), (NHMe,Me,OH,Et,CONHPh), (NH-Me,Me,OH,Et,CONH-3-piridila), (NHMe,Me,OH,Et,NHCOPh), (NH-Me,Me,OH,Et,NHCO-2-furila), (NHMe,Me,OH,Et,NHCONHPh), (NH-Me,Me,OH,Et,NHCOCONHPh), (NHMe,Me,OH,CH2OH,CONHPh), (NH-Me,MeJOHJCH2OHJCONH-3-piridila)J (NHMe,Me,OH,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,Me,OH,CH2OH,NHCO-2-furila), (NH-Me,MejOH,CH2OH,NHCONHPh), (NHMe,Me,OH,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,H,Me,CONHPh), (NHMe,Ph,H,Me,CONH-S-Piridila), (NH-Me,Ph,H,Me,NHCOPh), (NHMe,Ph,H,Me,NHCO-2-furila), (NH-Me, Ph,H,Me,NHCONHPh), (NHMe,Ph,H,Me,NHCOCONHPh), (NH-Me,Ph,H,Et,CONHPh), (NHMe,Ph,H,Et,CONH-S-Piridila), (NH-Me,Ph,H,Et,NHCOPh), (NHMe,Ph,H,Et,NHCO-2-furila), (NH-MejPhjH,Et,NHCONHPh), (NHMe,Ph,H,Et,NHCOCONHPh), (NH-Me,Ph,H,CH2OH,CONHPh), (NHMe,Ph,H,Et,CH2OH,CONH-3-piridila), (NH-Me,Ph,H,CH2OH,NHCOPh), (NHMe,PhJH,CH2OHJNHCO-2-furila)J (NH-Me,Ph,H,CH2OH,NHCONHPh), (NHMe,Ph,H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMejPh,MejMejCONHPh)j (NHMe,Ph,Me,Me,CONH-3-piridila), (NH-MejPhjMejMe,NHCOPh), (NHMe,Ph,Me,Me,NHCO-2-furila), (NH-Me,Ph,Me,Me,NHCONHPh), (NHMe,Ph,Me,Me,NHCOCONHPh), (NH-Me,Ph,Me,Et,CONHPh), (NHMe,Ph,Me,Et,CONH-S-PiridiIa), (NH-Me,Ph,Me,Et,NHCOPh), (NHMe,Ph,Me,Et,NHCO-2-furila), (NH-Me,Ph,Me,Et,NHCONHPh), (NHMe,Ph,Me,Et,NHCOCONHPh), (NH-Me,Ph,Me,CH20H,C0NHPh), (NHMe,Ph,Me,CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-Me,Ph,Me,CH20H,NHC0Ph), (NHMe,Ph,Me,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-Me,Ph,Me,CH20H,NHC0NHPh), (NHMe,Ph,Me,CH20H,NHC0C0NHPh),(NHMe,Ph,Ph,Me,CONHPh), (NHMe,Ph,Ph,Me,CONH-S-PiridiIa), (NH-Me,Ph,Ph,Me,NHCOPh), (NHMe,Ph,Ph,Me,NHC0-2-furila), (NH-Me,Ph,Ph,Me,NHCONHPh), (NHMe,Ph,Ph,Me,NHCOCONHPh), (NH-Me,Ph,Ph,Et,CONHPh), (NHMe,Ph,Ph,Et,CONH-S-PiridiIa), (NH-Me,Ph,Ph,Et,NHCOPh), (NHMe,Ph,Ph,Et,NHCO-2-furiIa), (NH-Me,Ph,Ph,Et,NHCONHPh), (NHMe,Ph,Ph,Et,NHCOCONHPh), (NH-Me,Ph,Ph,CH20H,C0NHPh), (NHMe,Ph,Ph,CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-Me,Ph,Ph,CH20H,NHC0Ph), (NHMe,Ph,Ph,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-Me,Ph,Ph,CH20H,NHC0NHPh), (NHMe;Ph,Ph,CH20HINHC0C0NHPh),(NHMe,Ph,OH,Me,CONHPh), (NHMe.Ph.OH.Me.CONH-S-piridila), (NH-Me,Ph,OH,Me,NHCOPh), (NHMe,Ph,0H,Me,NHC0-2-furila), (NH-Me,Ph,OH,Me,NHCONHPh), (NHMe,Ph,OH,Me,NHCOCONHPh), (NH-Me,Ph,OH,Et,CONHPh), (NHMe,Ph,OH,Et,CONH-S-PiridiIa), (NH-Me,Ph,OH,Et,NHCOPh), (NHMe,Ph, OH, Et, NHCO-2-furila), (NH-Me,Ph,OH,Et,NHCONHPh), (NHMe,Ph,OH,Et,NHCOCONHPh), (NH-Me, Ph,0H,CH20H,C0NHPh), (NHMe,Ph,0H,CH20H,C0NH-3-piridila),(NHMe,Ph,0H,CH20H,NHC0Ph), (NHMe,Ph,0H,CH20H,NHC0-2-furila),(NHMe,Ph,0H,CH20H,NHC0NHPh), (NH-Me,Ph,OH,CH20H,NHC0C0NHPh),(NHCH2CH20H,H,H,Me,CONHPh), (NHCH2CH20H,H,H,Me,C0NH-3-piridila), (NHCH2CH20H,H,H,Me,NHCOPh), (NH-CH2CH20H,H,H,Me,NHC0-2-furila), (NHCH2CH20H,H,H,Me,NHCONHPh),(NHCH2CH20H.H,H,Me,NHCOCONHPh), (NH-CH2CH20H,H,H,Et,CONHPh), (NHCH2CH20H,H,H,Et,C0NH-3-piridila),(NHCH2CH20H,H,H,Et,NHCOPh), (NHCH2CH20H,H,H,Et,NHC0-2-furila),(NHCH2CH20H,Η,Η,Et1NHCONHPh), (NH-CH2CH20H,Η,H1EtlNHCOCONHPh), (NH-CH2CH20H,H,H,CH20H,C0NHPh), (NHCH2CH20H,H,H,CH20H,C0NH-3-piridila), (NHCH2CH20H,H,H,CH20H,NHC0Ph), (NH-CH2CH20H,H,H,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH2CH20H,H1H1CH20H,NHC0NHPh)1 (NH-CH2CH20H1H,H1CH20H,NHC0C0NHPh)1 (NH-CH2CH20H,H,Me1Me1C0NHPh)1 (NHCH2CH20H,H1Me1Me,C0NH-3-piridila), (NHCH2CH20H,H1Me,Me1NHCOPh), (NH-CH2CH20H,H,Me1Me,NHC0-2-furila), (NH-CH2CH20H,H1Me1Me,NHC0NHPh)1 (NH-CH2CH20H,H1Me1Me1NHC0C0NHPh), (NH-CH2CH20H,H1Me1Et,C0NHPh)1 (NHCH2CH20H1H,Me,Et,C0NH-3-piridila)I(NHCH2CH20H,H,Me,Et,NHC0Ph), (NHCH2CH20H,H,Me,Et,NHC0-2-furila), (NHCH2CH20H.H,Me1Et1NHCONHPh), (NH-CH2CH20H,H1Me1Et1NHCOCONHPh), (NH-CH2CH20H,H,Me,CH20H,C0NHPh), (NH-CH2CH20H1H,Me1CH20H1C0NH-3-piridila)1 (NH-CH2CH20H,H1Me1CH20H1NHC0Ph), (NH-CH2CH20H,H,Me,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH2CH20H,H,Me,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH2CH20H,H,Me,CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-CH2CH20H,H,Ph,Me1CONHPh), (NHCH2CH20H,H,Ph1Me,C0NH-3-piridila), (NHCH2CH20H,H1Ph1Me1NHCOPh), (NH-CH2CH20H,H,Ph,Me,NHC0-2-furila), (NH-CH2CH20H,H1Ph,Me1NHCONHPh), (NH-CH2CH20H1H,Ph1Me,NHC0C0NHPh)1 (NHCH2CH20H,H1Ph1Et1CONHPh),(NHCH2CH20H,H,Ph,Et,C0NH-3-piridila), (NH-CH2CH20H1H,Ph1Et1NHC0Ph), (NHCH2CH20H1H1Ph1Et,NHC0-2-furila)1(NHCH2CH20H,H1Ph1Et1NHCONHPh), (NH-CH2CH20H,H1Ph1Et1NHCOCONHPh), (NH-CH2CH20H,H,Ph,CH20H1C0NHPh)1 (NHCH2CH20H.H,Ph,CH20H,CONH-3-piridila), (NHCH2CH20H,H,Ph,CH20H,NHC0Ph), (NH-CH2CH20H,H,Ph,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH2CH20H,H,Ph,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH2CH20H,H,Ph,CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-CH2CH20H,H,0H,Me1CONHPh), (NHCH2CH20H,H,0H,Me,C0NH-3-piridila), (NHCH2CH20H,HlOH1Me1NHCOPh), (NH-CH2CH20H,H10H1Me1NHC0-2-furila), (NH-CH2CH20H,H1OH1Me1NHCONHPh), (NH-CH2CH20H,H,OH,Me,NHCOCONHPh), (NH-CH2CH20H,H,0H,Et,C0NHPh), (NHCH2CH20H1H10H1EtIC0NH-3-piridila)1(NHCH2CH20H.H,0H,Et1NHCOPh), (NHCH2CH20H,H1OH1Et,NHC0-2-furila), (NHCH2CH20H.H,OH1Et1NHCONHPh), (NH-CH2CH20H,H10H,Et1NHCOCONHPh), (NH-CH2CH20H,H,0H,CH20H,C0NHPh), (NH-CH2CH20H,H,0H,CH20H1C0NH-3-piridila), (NH-CH2CH20H,H10H1CH20H,NHC0Ph)1 (NH-CH2CH20H1H10H,CH20H,NHC0-2-furila)1 (NH-CH2CH20H,H,0H,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH2CH20H,H,0H,CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-CH2CH20H,Me1H1Me1CONHPh), (NHCH2CH20H,Me1H1Me1CONH-S-piridila), (NHCH2CH20H,Me,H1Me1NHCOPh), (NH-CH2CH20H1Me,H1Me1NHC0-2-furila), (NH-CH2CH20H,Me1H,Me1NHCONHPh), (NH-CH2CH20H,Me1H,Me1NHC0C0NHPh)1 (NH-CH2CH20H,Me,H1Et1CONHPh), (NHCH2CH20H,Me,H1Et,C0NH-3-piridila)1(NHCH2CH20H,Me1H,Et1NHC0Ph)1 (NHCH2CH20H1Me,H,Et1NHC0-2-furila), (NHCH2CH20H,Me1H,Et1NHCONHPh), (NH-CH2CH20H,Me1H1Et1NHCOCONHPh), (NH-CH2CH20H,Me1H,CH20H1C0NHPh)1 (NH-CH2CH20H,Me,H,CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-CH2CH20H,Me,H,CH20H,NHC0Ph), (NH-CH2CH20H1Me,H1CH20H1NHC0-2-furila), (NH-CH2CH20H,Me,HICH20H,NHC0NHPh), (NH-CH2CH20H,Me,H,CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-CH2CH20H,Me1Me1Me1CONHPh), (NHCH2CH20H,Me,Me,Me,C0NH-3-piridila), (NHCH2CH20H,Me1Me1Me1NHCOPh), (NH-CH2CH20H,Me1Me,Me,NHC0-2-furila), (NH-CH2CH20H,Me,Me1Me,NHCONHPh), (NH-CH2CH20H,Me,Me,Me,NHC0C0NHPh), (NH-CH2CH20H,Me1Me,Et,C0NHPh), (NHCH2CH20H,Me,Me,Et,C0NH-3-piridila), (NHCH2CH20H,Me,Me,Et1NHCOPh), (NH-CH2CH20H,Me,Me,Et,NHC0-2-furila), (NH-CH2CH20H1Me,Me,Et1NHC0NHPh)1 (NH-CH2CH20H,Me1Me,Et,NHC0C0NHPh)1 (NH-CH2CH20H,Me,Me,CH20H,C0NHPh), (NH-CH2CH20H,Me,Me,CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-CH2CH20H,Me,Me,CH20H,NHC0Ph), (NH-CH2CH20H,Me,Me,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH2CH20H,Me,Me,CH20H,NHCONHPh), (NH-CH2CH20H,Me,Me1CH20H1NHC0C0NHPh)1 (NH-CH2CH20H,Me,Ph,Me1CONHPh), (NHCH2CH20H,Me1Ph1Me1CONH-S-piridila), (NHCH2CH20H1Me,Ph,Me1NHC0Ph), (NH-CH2CH20H,Me1Ph1Me,NHC0-2-furila), (NH-CH2CH20H,Me,Ph,Me,NHCONHPh), (NH-CH2CH20H,Me,Ph,Me1NHCOCONHPh), (NH-CH2CH20H,Me1Ph1Et,C0NHPh)1 (NHCH2CH20H,Me,Ph1Et,C0NH-3-piridila), (NHCH2CH20H1Me,Ph1Et1NHC0Ph)1 (NH-CH2CH20H,Me,Ph,Et,NHC0-2-furila), (NH-CH2CH20H,Me,Ph,Et,NHCONHPh), (NH-CH2CH20H,Me,Ph,Et,NHC0C0NHPh), (NH-CH2CH20H1Me,Ph1CH20H,C0NHPh)1 (NH-CH2CH20H,Me,Ph,CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-CH2CH20H,Me,Ph,CH20H,NHC0Ph), (NH-CH2CH20H,Me,Ph,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH2CH20H,Me,Ph,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH2CH20H,Me,Ph,CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-CH2CH20H,Me,OH1Me1CONHPh), (NHCH2CH20H,Me1OH,Me,CONH-3-piridila), (NHCH2CH20H,Me10H1Me1NHC0Ph), (NH-CH2CH20H,Me,0HfMe,NHC0-2-furila), (NH-CH2CH20H,Me,0H1Me1NHC0NHPh)1 (NH-CH2CH20H,Me,OH,Me1NHCOCONHPh), (NH-CH2CH20H,Me,OH1Et,CONHPh), (NHCH2CH20H,Me1OH,Et,CONH-3-piridila), (NHCH2CH20H,Me1 OH1 Et1NHCOPh), (NH-CH2CH20H,Me,OH,Et,NHCO-2-furila), (NH-CH2CH20H,Me10H,Et1NHCONHPh), (NH-CH2CH20H,Me,OH,Et1NHCOCONHPh), (NH-CH2CH20H,Me,OH,CH20H,CONHPh), (NH-CH2CH20H1Me,0H,CH20H1C0NH-3-piridila), (NH-CH2CH20H,Me,0H,CH20H,NHC0Ph), (NH-
CH2CH20H,Me,0H,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH2CH20H,Me,0H,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH2CH20H,Me,0H,CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-CH2CH20H,Ph1H1Me1C0NHPh), (NHCH2CH20H,Ph1H,Me,C0NH-3-piridila), (NHCH2CH20H,Ph,H1Me1NHCOPh), (NH-CH2CH20H,Ph,H,Me,NHC0-2-furila), (NH-CH2CH20H,Ph,H,Me1NHCONHPh), (NH-
CH2CH20H1Ph,H,Me1NHC0C0NHPh)1 (NHCH2CH20H,Ph1H1Et, CONHPh),(NHCH2CH20H,Ph,H,Et,C0NH-3-piridila), (NH-CH2CH20H,Ph,H,Et1NHCOPh), (NHCH2CH20H,Ph,H,Et,NHC0-2-furila),(NHCH2CH20H,Ph1H1Et1NHCONHPh), (NH-CH2CH20H,Ph,H1Et1NHCOCONHPh), (NH-
CH2CH20H1Ph,H1CH20H1C0NHPh), (NHCH2CH20H,Ph,H1CH20H1C0NH-3-piridila), (NHCH2CH20H,Ph,H,CH20H,NHC0Ph), (NH-CH2CH20H,Ph,H,CH20H,NHC0-2-furila)1 (NH-CH2CH20H,Ph1H,CH20H1NHC0NHPh)1 (NH-CH2CH20H,Ph1H,CH20H1NHC0C0NHPh)1 (NH-CH2CH20H,Ph1Me1Me1CONHPh), (NHCH2CH20H,Ph1Me,Me,CONH-3-piridila), (NHCH2CH20H,Ph,Me1Me1NHC0Ph)1 (NH-CH2CH20H,Ph,Me,Me,NHC0-2-furila), (NH-CH2CH20H,Ph,Me,Me1NHCONHPh), (NH-CH2CH20H,Ph,Me,Me1NHCOCONHPh), (NH-
CH2CH20H,Ph1Me1Et1C0NHPh)1 (NHCH2CH20H,Ph1Me,Et,C0NH-3-piridila), (NHCH2CH20H,Ph,Me,Et1NHCOPh), (NH-CH2CH20H,Ph,Me,Et,NHC0-2-furila), (NH-CH2CH20H,Ph,Me,Et1NHCONHPh), (NH-CH2CH20H,Ph1Me,Et1NHCOCONHPh), (NH-CH2CH20H,Ph,Me,CH20H,C0NHPh), (NH-CH2CH20H,Ph1Me,CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-CH2CH20H,Ph,Me,CH20H,NHC0Ph), (NH-CH2CH20H,Ph,Me,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH2CH20H,Ph1Me1 CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH2CH20H,Ph1Me,CH20H1NHC0C0NHPh)1 (NH-CH2CH20H,Ph1Ph,Me,CONHPh), (NHCH2CH20H,Ph1Ph1Me1CONH-S-piridila), (NHCH2CH20H1Ph,Ph,Me1NHC0Ph), (NH-CH2CH20H,Ph,Ph,Me,NHC0-2-furila), (NH-CH2CH20H,Ph,Ph,Me1NHCONHPh), (NH-CH2CH20H1Ph,Ph,Me1NHCOCONHPh), (NH-CH2CH20H1Ph,Ph,Et,C0NHPh)1 (NHCH2CH20H,Ph,Ph1Et,CONH-3-piridila), (NHCH2CH20H,Ph,Ph1Et,NHCOPh), (NH-CH2CH20H1Ph1Ph,Et1NHC0-2-furila), (NH-CH2CH20H,Ph,Ph,Et1NHCONHPh), (NH-CH2CH20H,Ph1Ph,Et1NHCOCONHPh), (NH-CH2CH20H,Ph,Ph1CH20H1C0NHPh)1 (NH-CH2CH20H,Ph,Ph1CH20H1C0NH-3-piridila)1 (NH-CH2CH20H,Ph,Ph,CH20H,NHCOPh), (NH-CH2CH20H,Ph,Ph,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH2CH20H,Ph,Ph,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH2CH20H1Ph,Ph,CH20H1NHC0C0NHPh)1 (NH-CH2CH20H,Ph,0HIMe,C0NHPh), (NHCH2CH20H,Ph,0H,Me,C0NH-3-piridila), (NHCH2CH20H,Ph1OH1Me1NHCOPh), (NH-CH2CH20H,Ph10H>Me1NHC0-2-furila)1 (NH-CH2CH20H,Ph,0H1Me1NHC0NHPh)1 (NH-CH2CH20H1Ph,0H1Me,NHC0C0NHPh)1 (NH-CH2CH20H,Ph,OH1Et1CONHPh), (NHCH2CH20H,Ph,0H,Et,C0NH-3-piridila), (NHCH2CH20H,Ph1OH1Et1NHCOPh), (NH-CH2CH20H,Ph,0H,Et,NHC0-2-furila), (NH-CH2CH20H,Ph1OH,Et1NHCONHPh), (NH-CH2CH20H,Ph1OH1Et1NHCOCONHPh), (NH-CH2CH20H1Ph,0H1CH20H,C0NHPh)1 (NH-CH2CH20H,Ph,0H,CH20H1C0NH-3-piridila)1 (NH-CH2CH20H,Ph,0H,CH20H,NHC0Ph), (NH-CH2CH20H,Ph,0H,CH20H,NHC0-2-furila)1 (NH-CH2CH20H,Ph,0H,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH2CH20H,Ph,0H,CH20H1NHC0C0NHPh),(NHCH2CONH2,H1H,Me1CONHPh), (NHCH2CONH2,H1H1Me1CONH-S-piridila), (NHCH2CONH2,H,H1Me1NHCOPh), (NH-CH2CONH21H1H,Me,NHCO-2-furila), (NHCH2CONH2,H1H,Me1NHCONHPh),(NHCH2CONH2,H1H1Me1NHCOCONHPh), (NH-CH2CONH2,H,H1Et1CONHPh), (NHCH2CONH2,H1H,Et1CONH-3-piridila)1(NHCH2CONH2,H1H,Et1NHCOPh)1 (NHCH2CONH21H,H1Et1NHCO-2-furila),(NHCH2CONH2,H,H,Et1NHCONHPh), (NH-CH2CONH2.H,H1Et1NHCOCONHPh), (NH-CH2C0NH2,H1H1CH20H,C0NHPh)1 (NHCH2C0NH21H,H1CH20H,C0NH-3-piridila), (NHCH2C0NH2,H,H,CH20H,NHC0Ph), (NH-CH2C0NH21H,H1CH20H1NHC0-2-furila)1 (NH-CH2C0NH2,H,H,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH2C0NH2,H,H,CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-CH2CONH2,H,Me,Me1CONHPh), (NHCH2CONH2,H,Me,Me,CONH-3-piridila), (NHCH2CONH2,H1Me1Me1NHCOPh), (NH-CH2CONH21H1Me,Me,NHCO-2-furila)1 (NH-CH2CONH2,H1Me1Me1NHCONHPh), (NH-CH2CONH2,H,Me,Me,NHCOCONHPh), (NH-CH2CONH2,Η,Me,Et1CONHPh), (NHCH2CONH2,H,Me,Et1CONH-3-piridila)1(NHCH2CONH2,Η,Me,Et1NHCOPh), (ΝΗΟΗ200ΝΗ2,Η,Μβ,Εΐ,ΝΗΟΟ-2-furila), (NHCH2CONH2,Η,Me,Et1NHCONHPh), (NH-CH2CONH2,Η,Me,Et1NHCOCONHPh), (NH-CH2C0NH2,H,Me,CH20H,C0NHPh), (NH-CH2C0NH2,H,Me,CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-CH2C0NH2,H,Me,CH20H,NHC0Ph), (NH-CH2C0NH2,H,Me,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH2C0NH2,H,Me,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH2C0NH2,H,Me,CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-CH2CONH2,H1Ph1Me1CONHPh), (NHCH2CONH2,H1Ph1Me,C0NH-3-piridila), (NHCH2CONH2,H1Ph1Me1NHCOPh), (NH-CH2CONH2,H,Ph,Me,NHCO-2-furila), (NH-CH2CONH2,H,Ph,Me1NHCONHPh), (NH-CH2CONH2,H1Ph1Me1NHCOCONHPh), (NHCH2CONH2,H1Ph1Et1CONHPh),(NHCH2CONH2,H,Ph,Et,CONH-3-piridila), (NH-CH2CONH2,H,Ph,Et1NHCOPh), (NHCH2CONH21H,Ph1Et1NHCO-2-furila)1(NHCH2CONH2,H,Ph,Et1NHCONHPh), (NH-CH2CONH2,H,Ph,Et,NHCOCONHPh), (NH-CH2C0NH2,H,Ph,CH20H,C0NHPh), (NHCH2C0NH2,H,Ph,CH20H,C0NH-3-piridila), (NHCH2C0NH2,H,Ph,CH20H,NHC0Ph), (NH-CH2C0NH2,H,Ph,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH2C0NH2,H,Ph,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH2C0NH2,H,Ph,CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-CH2CONH2,H,OH,Me1CONHPh), (NHCH2CONH2,H,OH,Me,CONH-3-piridila), (NHCH2CONH2,H1OH1Me,NHCOPh)1 (NH-CH2CONH2,H1OH1Me,NHCO-2-furila)1 (NH-CH2CONH2.H,0H,Me1NHCONHPh), (NH-CH2CONH2,H1OH1Me1NHCOCONHPh), (NH-CH2CONH2,H,0H,Et1CONHPh), (NHCH2CONH2,H,OH,Et,CONH-3-piridila),(NHCH2CONH2,HjOH1Et1NHCOPh), (NHCH2CONH2,H,OH,Et,NHCO-2-furila), (NHCH2CONH2,H,OH,Et1NHCONHPh), (NH-CH2CONH2,H,OH,Et1NHCOCONHPh), (NH-CH2C0NH2,H,0H,CH20H,C0NHPh), (NH-CH2C0NH2,H,0H,CH20H,C0NH-3-piridila)1 (NH-CH2C0NH2,H10H1CH20H1NHC0Ph), (NH-CH2C0NH2,H,0H,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH2C0NH2,H,0H,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH2C0NH2,H,0H,CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-CH2CONH2,Me1 H1 Me1CONHPh), (NHCH2CONH2,Me,H,Me,CONH-3-piridila), (NHCH2CONH2,Me,H,Me1NHCOPh), (NH-CH2CONH2,Me,H,Me,NHCO-2-furila), (NH-CH2CONH2,Me,H,Me1NHCONHPh), (NH-CH2CONH21Me,H,Me,NHCOCONHPh)1 (NH-CH2CONH2,Me,H,Et1CONHPh), (NHCH2CONH2,Me,H,Et,CONH-3-piridila)1(NHCH2CONH2,Me1H1Et1NHCOPh), (NHCH2CONH2,Me1H,Et1NHCO-2-furila), (NHCH2CONH2,Me,H1Et1NHCONHPh), (NH-CH2CONH2,Me,H,Et1NHCOCONHPh), (NH-CH2C0NH2,Me,H,CH20H,C0NHPh), (NH-CH2C0NH2,Me1H1CH20H1C0NH-3-piridila), (NH-CH2C0NH2,Me,H,CH20H,NHC0Ph), (NH-CH2C0NH2,Me,H,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH2C0NH2,Me,H,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH2C0NH2,Me,H,CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-CH2CONH2,Me1Me,Me,CONHPh), (NHCH2CONH2,Me1Me,Me,C0NH-3-piridila), (NHCH2CONH2,Me,Me,Me1NHCOPh), (NH-CH2CONH2,Me,Me,Me,NHCO-2-furila), (NH-CH2CONH2,Me,Me,Me1NHCONHPh), (NH-CH2CONH2,Me,Me1Me1NHCOCONHPh), (NH-CH2CONH2,Me,Me1Et1CONHPh), (NHCH2CONH2,Me,Me1Et,C0NH-3-piridila), (NHCH2CONH2,Me,Me,Et1NHCOPh), (NH-CH2CONH2,Me,Me,Et,NHCO-2-furila), (NH-CH2CONH2,MejMe1Et1NHCONHPh), (NH-CH2CONH2,Me,Me1Et1NHCOCONHPh)I (NH-CH2C0NH2,Me,Me,CH20H,C0NHPh)I (NH-CH2C0NH2,Me,Me,CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-CH2C0NH2,Me,Me,CH20H,NHC0Ph), (NH-CH2C0NH2,Me,Me)CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH2C0NH2,Me,Me,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH2C0NH2,Me,Me,CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-CH2CONH2,Me1Ph1Me1CONHPh), (NHCH2CONH2,Me,Ph1Me,C0NH-3-piridila), (NHCH2CONH2,Me,Ph1Me1NHCOPh), (NH-CH2CONH2,Me1Ph,Me,NHCO-2-furila), (NH-CH2CONH2,Me,Ph,Me1NHCONHPh), (NH-CH2CONH2,Me,Ph,Me1NHCOCONHPh), (NH-CH2CONH2,Me,Ph1Et1CONHPh), (NHCH2CONH2,Me1Ph1 Et.CONH-3-piridila), (NHCH2CONH2,Me1Ph1Et1NHCOPh), (NH-CH2CONH21Me1Ph,Et1NHCO-2-furila)1 (NH-CH2CONH2,Me,Ph1Et1NHCONHPh), (NH-CH2CONH2,Me,Ph1Et1NHCOCONHPh)1 (NH-CH2C0NH2,Me1Ph1CH20H,C0NHPh)1 (NH-CH2C0NH21Me1Ph,CH20H1C0NH-3-piridila), (NH-CH2C0NH2,Me,Ph,CH20H,NHC0Ph), (NH-CH2C0NH2,Me,Ph,CH20H1NHC0-2-furila), (NH-CH2C0NH21Me,Ph1CH20H1NHC0NHPh)1 (NH-CH2C0NH2,Me,Ph,CH20H1NHC0C0NHPh)1 (NH-CH2CONH2,Me,0H,Me1CONHPh), (NHCH2CONH2,Me1OH,Me,C0NH-3-piridila), (NHCH2CONH2,Me,0H,Me1NHCOPh), (NH-CH2CONH2,Me,OH,Me,NHCO-2-furila), (NH-CH2CONH2,Me,0H,Me1NHCONHPh), (NH-CH2CONH2,Me1OH,Me1NHCOCONHPh), (NH-CH2CONH2,Me,0H,Et1CONHPh), (NHCH2CONH21Me,OH1Et,CONH-3-piridila), (NHCH2CONH2,Me,0H,Et1NHCOPh), (NH-CH2CONH2,Me,OH,Et,NHCO-2-furila), (NH-CH2CONH2,Me1OH1Et1NHCONHPh), (NH-CH2CONH2,Me1OH1Et1NHCOCONHPh), (NH-CH2C0NH2,Me,0H,CH20H,C0NHPh), (NH-CH2C0NH2,MeI0H1CH20H,C0NH-3-piridila)1 (NH-CH2C0NH2,Me,0H,CH20H,NHC0Ph), (NH-CH2C0NH2,Me,0H,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH2C0NH2,Me,0H,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH2C0NH2,Me,0H,CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-CH2CONH2,Ph,H,Me,CONHPh)1 (NHCH2CONH2,Ph1H1Me,C0NH-3-piridila), (NHCH2CONH2,Ph1H1Me1NHCOPh), (NH-CH2CONH2,Ph,H,Me,NHCO-2-furila), (NH-CH2CONH21Ph,H1Me1NHCONHPh), (NH-
CH2CONH2,Ph,H1Me1NHCOCONHPh), (NHCH2CONH2,Ph,H,Et,CONHPh),(NHCH2CONH2,Ph,H1Et1CONH-S-PiridiIa), (NH-CH2CONH2,Ph1H1Et,NHCOPh)1 (NHCH2CONH2,Ph,H1Et1NHCO-2-furila)1(NHCH2CONH2,Ph,H,Et1NHCONHPh), (NH-CH2CONH2,Ph1H1Et1NHCOCONHPh), (NH-
CH2C0NH2,Ph,H,CH20H,C0NHPh), (NHCH2CONH2,Ph,H.CH20H,CONH-3-piridila), (NHCH2C0NH2,Ph,H,CH20H,NHC0Ph), (NH-CH2C0NH2,Ph,H,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH2C0NH2,Ph,H,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH2C0NH2,Ph,H,CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-CH2CONH21Ph1Me,Me1CONHPh), (NHCH2CONH2,Ph,Me,Me1CONH-3-piridila), (NHCH2CONH2,Ph,Me,Me1NHCOPh), (NH-CH2CONH2,Ph,Me,Me,NHCO-2-furila), (NH-CH2CONH2,Ph,Me,Me1NHCONHPh), (NH-CH2CONH2,Ph,Me,Me1NHCOCONHPh), (NH-CH2CONH2,Ph,Me,Et1CONHPh), (NHCH2CONH2,Ph1Me,Et,CONH-3-piridila), (NHCH2CONH2,Ph,Me,Et1NHCOPh), (NH-CH2CONH2,Ph,Me,Et,NHCO-2-furila), (NH-CH2CONH2,Ph,Me,Et1NHCONHPh), (NH-CH2CONH21Ph,Me1Et,NHCOCONHPh)1 (NH-CH2C0NH2,Ph,Me,CH20H,C0NHPh), (NH-CH2C0NH2,Ph,Me1CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-CH2C0NH2IPhIMe,CH20HINHC0Ph), (NH-CH2C0NH2,Ph,Me)CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH2C0NH2,Ph,Me,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH2C0NH2,Ph,Me,CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-CH2CONH2,Ph1Ph1Me1CONHPh), (NHCH2CONH2,Ph,Ph,Me,CONH-3-piridila), (NHCH2CONH2,Ph1Ph1Me,NHCOPh), (NH-CH2CONH21Ph,Ph1Me1NHCO-2-furila)1 (NH-CH2CONH2,Ph1Ph,Me1NHCONHPh), (NH-CH2CONH2,Ph,Ph,Me1NHCOCONHPh), (NH-CH2CONH2,Ph,Ph,Et1CONHPh), (NHCH2CONH2,Ph,Ph,Et,CONH-3-piridila), (NHCH2CONH2,Ph1Ph1 Et1NHCOPh), (NH-CH2CONH2,Ph,Ph,Et,NHCO-2-furila), (NH-CH2CONH2,Ph1Ph1Et1NHCONHPh), (NH-CH2CONH2,Ph,Ph,Et1NHCOCONHPh), (NH-CH2C0NH2,Ph,Ph,CH20H,C0NHPh), (NH-CH2C0NH2,Ph,Ph,CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-CH2C0NH2,Ph,Ph,CH20H,NHC0Ph), (NH-CH2C0NH2,Ph,Ph,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH2C0NH2,Ph,Ph,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH2CONH2,Ph1Ph,CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-CH2CONH21Ph,OH1Me1CONHPh), (NHCH2CONH21Ph1OH,Me1CONH-3-piridila), (NHCH2CONH2,Ph1OH1Me1NHCOPh), (NH-CH2CONH2,Ph,OH,Me,NHCO-2-furila), (NH-CH2CONH2,Ph,OH,Me1NHCONHPh), (NH-CH2CONH2,Ph1OH,Me1NHCOCONHPh)1 (NH-CH2CONH2,Ph,0H,Et1CONHPh), (NHCH2CONH2,Ph,OH,Et,CONH-3-piridila), (NHCH2CONH2,Ph1 OH1 Et1NHCOPh), (NH-CH2CONH2,Ph,OH,Et,NHCO-2-furila), (NH-CH2CONH2,Ph,OH,Et1NHCONHPh), (NH-CH2CONH2,Ph,OH,Et,NHCOCONHPh), (NH-CH2C0NH2,Ph,0H,CH20H,C0NHPh), (NH-CH2C0NH2)Ph)0H,CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-CH2C0NH2,Ph,0H,CH20H,NHC0Ph), (NH-CH2C0NH2,Ph,0H,CH20H,NHC0-2-furila)> (NH-CH2CONH2,Ph1OH,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH2C0NH2,Ph,0H,CH20H,NHC0C0NHPh),
(NHCH(Bn)CONH2,H1H1Me1CONHPh), (NHCH(Bn)C0NH2,H,H1Me1CONH-3-piridila), (NHCH(Bn)C0NH2,H,H1Me1NHCOPh), (NH-CH(Bn)CONH21H1H,Me,NHCO-2-furila)1 (NH-CH(Bn)CONH2,H,H,MelNHCONHPh), (NH-CH(Bn)CONH2,H1H,Me1NHCOCONHPh), (NH-CH(Bn)CONH2,H,H,Et1CONHPh), (NHCH(Bn)CONH2,H,H,Et,CONH-3-piridila), (NHCH(Bn)CONH2,H1H1Et1NHCOPh), (NH-CH(Bn)CONH2,H,H,Et,NHCO-2-furila), (NH-CH(Bn)CONH2,H,H,Et1NHCONHPh), (NH-CH(Bn)CONH2,H,H,Et,NHCOCONHPh), (NH-CH(Bn)C0NH2,H,H,CH20H,C0NHPh), (NH-CH(Bn)C0NH21H,H,CH20H,C0NH-3-piridila)1 (NH-CH(Bn)C0NH2,H,H,CH20H,NHC0Ph), (NH-CH(Bn)C0NH2,H,H,CH20H,NHC0-2-furila)1 (NH-CH(Bn)C0NH2,H,H,CH20H,NHC0NHPh)1 (NH-CH(Bn)C0NH21H,H,CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-CH(Bn)CONH21H,Me1Me1CONHPh), (NHCH(Bn)C0NH2,H,Me1Me,CONH-3-piridila), (NHCH(Bn)CONH2,H1Me1Me1NHCOPh), (NH-CH(Bn)C0NH2,H,Me1Me,NHC0-2-furila), (NH-CH(Bn)C0NH2,H,Me1Me1NHCONHPh), (NH-CH(Bn)C0NH2,H,Me,MejNHCOCONHPh), (NH-
CH(Bn)C0NH2,H1Me,Et1C0NHPh)1 (NHCH(Bn)CONH2,H1Me1Et,CONH-3-piridila), (NHCH(Bn)CONH2,H,Me,Et1NHCOPh), (NH-CH(Bn)CONH2,H,Me,Et,NHCO-2-furila), (NH-CH(Bn)CONH2,H1Me1Et,NHCONHPh)1 (NH-CH(Bn)C0NH2,H,Me,Et,NHC0C0NHPh), (NH-CH(Bn)C0NH2,H,Me,CH20HIC0NHPh), (NH-CH(Bn)C0NH2,H,Me,CH20H,C0NH-3-piriclila), (NH-CH(Bn)C0NH2,H,Me,CH20H,NHC0Ph), (NH-CH(Bn)C0NH2,H,Me,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH(Bn)C0NH2,H>Me,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH(Bn)C0NH2IH,Me,CH20H,NHC0C0NHPh)> (NH-CH(Bn)CONH2,H1Ph1Me1CONHPh), (NHCH(Bn)CONH2,H,Ph,Me,CONH-3-piridila), (NHCH(Bn)CONH2,H1Ph1Me1NHCOPh), (NH-CH(Bn)CONH2,H,Ph,Me,NHCO-2-furila), (NH- CH(Bn)CONH2,HjPh1Me1NHCONHPh), (NH-CH(Bn)CONH2,H1Ph,Me1NHCOCONHPh), (NH-CH(Bn)C0NH2,H,Ph1Et1CONHPh), (NHCH(Bn)C0NH2,H,Ph1Et1 C0NH-3-piridila), (NHCH(Bn)C0NH2,H,Ph,Et1NHCOPh), (NH-CH(Bn)CONH21H1Ph,Et1NHCO-2-furila), (NH-CH(Bn)CONH2,H,Ph1Et1NHCONHPh), (NH-CH(Bn)C0NH2,H,Ph1Et1NHCOCONHPh), (NH-CH(Bn)C0NH2,H,Ph,CH20H,C0NHPh)1 (NH-CH(Bn)C0NH21H1Ph,CH20H,C0NH-3-piridila)1 (NH-CH(Bn)C0NH2,H1Ph,CH20H1NHC0Ph)1 (NH-CH(Bn)C0NH2,H,Ph,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH(Bn)C0NH21H1Ph,CH20H,NHC0NHPh)1 (NH-CH(Bn)C0NH2,H,Ph,CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-CH(Bn)C0NH2,H,0H,Me1CONHPh), (NHCH(Bn)CONH2,H,OH1Me1CONH-3-piridila), (NHCH(Bn)CONH2,H,0H,Me1NHCOPh), (NH-CH(Bn)CONH2,H,OH,Me,NHCO-2-furila), (NH-CH(Bn)CONH21H,OH,Me1NHCONHPh)1 (NH-CH(Bn)C0NH2,H10H,Me1NHCOCONHPh), (NH-CH(Bn)C0NH2,H,0H1Et1C0NHPh)1 (NHCH(Bn)CONH21H1OH,Et,CONH-3-piridila), (NHCH(Bn)CONH2,H1OH,Et1NHCOPh), (NH-CH(Bn)CONH2,H,OH,Et,NHCO-2-furila), (NH-CH(Bn)C0NH2,H,0H,Et1NHCONHPh), (NH-CH(Bn)C0NH2,H,0H,Et1NHCOCONHPh), (NH-CH(Bn)CONH2,H1OH1CHZOH1CONHPh), (NH-CH(Bn)C0NH2,H,0H,CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-CH(Bn)CoNHZ1H1OH1CHZOH1NHCOPh), (NH-CH(Bn)C0NH2,H,0H,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH(Bn)C0NH2,H,0H,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH(Bn)C0NH2,H,0H,CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-CH(Bn)CONH2,Me,H,Me,CONHPh), (NHCH(Bn)CONHZ1Me,H,Me,C0NH-3-piridila), (NHCH(Bn)C0NH2,Me,H,Me,NHC0Ph), (NH-CH(Bn)CONH2,Me,HIMe,NHCO-2-furila)I (NH-CH(Bn)CONH2,Me,H1Me1NHCONHPh), (NH-CH(Bn)CONH2,Me,H1Me1NHCOCONHPh), (NH-CH(Bn)CONH2,Me1H1Et1CONHPh), (NHCH(Bn)CONH2,Me1H1Et,CONH-3-piridila), (NHCH(Bn)CONH2,Me,H,Et1NHCOPh), (NH-CH(Bn)CONH21Me1H1Et1NHCO-2-furila), (NH-CH(Bn)CONHZ1Me1H1Et1NHCONHPh), (NH-CH(Bn)CONH2,Me,H,EtjNHCOCONHPh), (NH-CH(Bn)C0NH2,Me,H,CH20H,C0NHPh), (NH-CH(Bn)C0NH2,Me1H1CH20H1C0NH-3-piridila), (NH-CH(Bn)C0NH21Me1H,CH20H,NHC0Ph)1 (NH-CH(Bn)C0NH2,Me1H1CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH(Bn)C0NH2,Me,H,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH(Bn)C0NH21Me1H,CH20H,NHC0C0NHPh)1 (NH-CH(Bn)C0NH2,Me,Me,Me1CONHPh), (NH-CH(Bn)CONH21Me,Me1Me1CONH-3-piridila)1 (NH-CH(Bn)C0NH2,Me1Me1Me,NHC0Ph)1 (NH-CH(Bn)CONH2,Me,Me,Me,NHCO-2-furila), (NH-CH(Bn)C0NH2,Me,Me1Me1NHCONHPh), (NH-CH(Bn)CONH2,Me1Me1Me,NHCOCONHPh)1 (NH-CH(Bn)C0NH2,Me,Me,Et1CONHPh), (NHCH(Bn)C0NH2,Me1Me1Et1CONH-3-piridila), (NHCH(Bn)CONH2,Me1Me1Et,NHCOPh)1 (NH-CHÍBníCONHZ.Me.Me.Et.NHCO-Z-furila), (NH-CH(Bn)CONHZ,Me,Me,Et1NHCONHPh), (NH-CH(Bn)C0NH2,Me1Me1Et1NHCOCONHPh), (NH-CH(Bn)C0NH2,MeIMe,CH20H,C0NHPh), (NH-CH(Bn)C0NH2,Me,Me,CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-CH(Bn)C0NH2,Me,Me,CH20H,NHC0Ph), (NH-CH(Bn)C0NH2,Me,Me,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH(Bn)C0NH2,Me,Me,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH(Bn)C0NH2,Me>Me,CH20H)NHC0C0NHPh), (NH-CH(Bn)C0NH2,Me,Ph,Me1CONHPh), (NHCH(Bn)C0NH2,Me,Ph,Me,C0NH-3-piridila), (NHCH(Bn)CONH2,Me,Ph,Me1NHCOPh), (NH-CH(Bn)CONH21Me1Ph1Me,NHCO-2-furila), (NH-CH(Bn)C0NH2,Me,Ph,Me1NHCONHPh), (NH-CH(Bn)CONH2,Me,Ph,Me1NHCOCONHPh), (NH-
CH(Bn)CONH2,Me,Ph,Et1CONHPh), (NHCH(Bn)CONH2,Me1Ph,Et,CONH-3-piridila), (NHCH(Bn)C0NH2,Me1Ph,Et1NHCOPh), (NH-CH(Bn)CONH2,Me,Ph,Et,NHCO-2-furila)1 (NH-CH(Bn)CONH2,Me1Ph,Et1NHCONHPh)1 (NH-CH(Bn)CONH2,Me,Ph1Et1NHCOCONHPh), (NH-CH(Bn)C0NH2,Me,Ph,CH20H,C0NHPh), (NH-CH(Bn)C0NH2,Me,Ph,CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-CH(Bn)C0NH2,Me,Ph,CH20H,NHC0Ph), (NH-CH(Bn)C0NH21Me,Ph1CH20H1NHC0-2-furila)1 (NH-CH(Bn)C0NH2,Me1Ph,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH(Bn)C0NH21Me,Ph,CH20H1NHC0C0NHPh)1 (NH-CH(Bn)C0NH2,Me10H,Me1C0NHPh)1 (NH-CH(Bn)CONH2,Me1OH1Me1CONH-S-PiridiIa), (NH-CH(Bn)C0NH2,Me,OH1Me1NHCOPh), (NH-CH(Bn)CONH2,Me,OH,Me,NHCO-2-furila), (NH-CH(Bn)CONH2,Me,0H,Me1NHCONHPh), (NH-CH(Bn)CONH2,Me,OH,Me1NHCOCONHPh), (NH-CH(Bn)C0NH2,Me,OH1Et1CONHPh), (NHCH(Bn)C0NH2,Me1OH,Et,CONH-3-piridila), (NHCH(Bn)CONH2,Me,OH1Et,NHCOPh), (NH-CH(Bn)CONH2,Me1OH1Et,NHCO-2-furila)1 (NH-CH(Bn)C0NH2,Me1OH1Et1NHCONHPh), (NH-CH(Bn)C0NH2,Me,OH,EtjNHCOCONHPh), (NH-CH(Bn)C0NH2,Me,0H,CH20H,C0NHPh), (NH-CH(Bn)C0NH2,Me,0H,CH20H,C0NH-3-piridila)> (NH-CH(Bn)C0NH2,Me,0H,CH20H,NHC0Ph), (NH-CH(Bn)C0NH2,Me,0H,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH(Bn)C0NH2,Me,0H,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH(Bn)C0NH2,Me,0H,CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-CH(Bn)C0NH2,Ph1H1Me1CONHPh), (NHCH(Bn)CONH2,Ph,H,Me,CONH-3-piridila), (NHCH(Bn)CONH2,Ph,H1Me1NHCOPh), (NH-CH(Bn)CONH2,Ph,H,Me,NHCO-2-furila), (NH-CH(Bn)CONH2,Ph,H1Me1NHCONHPh), (NH-CH(Bn)C0NH2,Ph,H,Me1NHCOCONHPh), (NH-CH(Bn)CONH2,Ph,H,Et1CONHPh), (NHCH(Bn)CONH2,Ph,H,Et,CONH-3-piridila), (NHCH(Bn)C0NH2,Ph,H1Et1NHCOPh), (NH-CH(Bn)CONH2,Ph,H,Et,NHCO-2-furila), (NH-CH(Bn)C0NH2,Ph,H1Et1NHCONHPh), (NH-CH(Bn)C0NH2,Ph,H1Et1NHCOCONHPh), (NH-CH(Bn)C0NH2,Ph,H1CH20H1C0NHPh)1 (NH-CH(Bn)C0NH2,Ph,H,CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-CH(Bn)C0NH2,Ph,H1CH20H1NHC0Ph)1 (NH-CH(Bn)C0NH21Ph,H1CH20H,NHC0-2-furila)1 (NH-CH(Bn)C0NH2,Ph,H,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH(Bn)C0NH2,Ph,H,CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-CH(Bn)C0NH2,Ph1Me,Me1CONHPh), (NHCH(Bn)C0NH2,Ph,Me,Me1CONH-3-piridila), (NHCH(Bn)C0NH2,Ph1Me1Me1NHCOPh), (NH-CH(Bn)CONH21Ph1Me,Me1NHCO-2-furila)1 (NH-CH(Bn)C0NH2,Ph,Me,Me,NHC0NHPh), (NH-CH(Bn)CONH2,Ph,Me,Me1NHCOCONHPh), (NH-CH(Bn)CONH21Ph,Me1Et1CONHPh), (NHCH(Bn)CONH21Ph,Me1Et1CONH-3-piridila), (NHCH(Bn)C0NH2,Ph1 Me1 Et1NHCOPh), (NH-CH(Bn)CONH2,Ph,Me,Et,NHCO-2-furila), (NH-CH(Bn)C0NH2,Ph1Me1Et1NHCONHPh), (NH-CH(Bn)CoNHZ1Ph1Me1Et1NHCOCONHPh), (NH-CH(Bn)CONHZ1Ph1Me1CHZOH1CONHPh), (NH-CH(Bn)CONHZ1Ph1Me1CHZOH1CONH-S-PiridiIa), (NH-CH(Bn)CONH2,Ph1 Me1 CHZOH1NHCOPh), (NH-CHÍBnJCONHZPh.Me^HZOH.NHCO-Z-furila), (NH-CH(Bn)CoNHZ1Ph1Me1CHZOH1NHCONHPh), (NH-CH(Bn)CONHZ1Ph,Me,CHZOH,NHCOCONHPh), (NH-CH(Bn)CONHZ,Ph1Ph,Me,CONHPh), (NHCH(Bn)CONHZ1Ph1Ph1Me1CONH-3-piridila), (NHCH(Bn)CONHZ1Ph1Ph1Me1NHCOPh)1 (NH-CHÍBnJCONHZ.Ph.Ph.Me.NHCO-Z-furila), (NH-CH(Bn)CONHZ1Ph1Ph1Me1NHCONHPh), (NH-CH(Bn)CoNHZ1Ph1Ph1Me1NHCOCONHPh). (NH-CH(Bn)CONHZ1Ph1Ph1Et1CONHPh), (NHCH(Bn)CONHZ1Ph1Ph1Et1CONH-S-piridila), (NHCH(Bn)CONHZ1Ph,Ph,Et,NHCOPh), (NH-CH(Bn)CONHZ,Ph,Ph,Et,NHCO-Z-furila), (NH-CH(Bn)CONHZ1Ph1Ph1Et1NHCONHPh), (NH-CH(Bn)CoNHZ1PhjPh1Et1NHCOCONHPh), (NH-CH(Bn)CONHZ,Ph,Ph,CHZOH1CONHPh), (NH-CH(Bn)CONHZ,Ph,Ph,CHZOH,CONH-3-piridila), (NH-CH(Bn)CONHZ,Ph,Ph,CHZOH1NHCOPh), (NH-CH(Bn)CONHZ1Ph1Ph1CHZOH,NHCO-Z-furila)1 (NH-CH(Bn)CoNHZ1Ph1Ph1CHZOH1NHCONHPh), (NH-CH(Bn)CoNHz1Ph1PhjCHzOH1NHCOCONHPh), (NH-CH(Bn)C0NH2,Ph1 OH1 Me1CONHPh), (NHCH(Bn)CONHZ1Ph1OH1Me1CONH-3-piridila), (NHCH(Bn)CONHZ1Ph1OH1Me1NHCOPh)1 (NH-CH(Bn)CONH2,Ph1OH1Me,NHCO-2-furila)1 (NH-CH(Bn)C0NH2,Ph,0H,Me1NHC0NHPh)1 (NH-CH(Bn)CONHZ1Ph,OH,Me1NHCOCONHPh), (NH-CH(Bn)CONHZ1Ph1OHjEtjCONHPh), (NHCH(Bn)CONHZ1Ph1OH1Et1CONH-S-piridila), (NHCH(Bn)CONHZ1Ph1 OH1 Et1 NHCOPh), (NH-CH(Bn)CONH21Ph1OH,Et1NHCO-2-furila)1 (NH-CH(Bn)CONH2,PhjOH1EtNHCONHPh), (NH-CH(Bn)CONH2,Ph1OHjEt1NHCOCONHPh), (NH-CH(Bn)CONH2,Ph1OH,CH20H,C0NHPh), (NH-CH(Bn)CONH2,Ph1OH,CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-CH(Bn)C0NH2,Ph,0H,CH20H,NHC0Ph), (NH-CH(Bn)C0NH2,Ph,0H,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH(Bn)C0NH2,Ph,0H1CH20H1NHC0NHPh), (NH-CH(Bn)C0NH21Ph,0H1CH20H1NHC0C0NHPh)1(NHCH(Me)CH20H1H1H,Me,C0NHPh)1 (NHCH(Me)CH20H,H1H1Me1CONH-3-piridila), (NHCH(Me)CH20H,H,H,Me,NHC0Ph), (NH-CH(Me)CH20H,H,H,Me,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CH20H,H,H1Me1NHCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H,H1H1Me1NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H,H1H,Et1CONHPh), (NHCH(Me)CH20H,H,H,Et,C0NH-3-piridila), (NHCH(Me)CH20H,H1H1Et1NHCOPh), (NH-CH(Me)CH20H,H1H1Et1NHC0-2-furila)1 (NH-CH(Me)CH20H,H,H,Et1NHCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H,H1H1Et1NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H1H,H,CH20H1C0NHPh), (NH-CH(Me)CH20H,H,H,CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-CH(Me)CH20H,H,HJCH20H,NHC0Ph), (NH-CH(Me)CH20H1H1H,CH20H1NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CH20H,H,H,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH(Me)CH20H,H,H,CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-CH(Me)CH20H,H,Me,Me1CONHPh), (NHCH(Me)CH20H1H,Me1Me,C0NH-3-piridila), (NHCH(Me)CH20H,H,Me,Me1NHCOPh), (NH-CH(Me)CH20H,H,Me,Me,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CH20H1H,Me1Me1NHC0NHPh), (NH-CH(Me)CH20H,H,Me1Me1NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H,H,Me,Et1CONHPh), (NHCH(Me)CH20H,H,Me,Et,C0NH-3-piridila), (NHCH(Me)CH20H,H,Me,Et1NHCOPh), (NH-CH(Me)CH20H,H,Me,Et,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CH20H,Η,Me1Et1NHCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Η,Me1Et1NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H,H,Me,CH20H,C0NHPh), (NH-CH(Me)CH20H,H1Me,CH20H,C0NH-3-piridi!a), (NH-CH(Me)CH20H,H,Me,CH20H,NHC0Ph), (NH-CH(Me)CH20H,H,Me,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CH20H,H,Me,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH(Me)CH20H,H,Me,CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-CH(Me)CH20H,H,Ph,Me,C0NHPh), (NHCH(Me)CH20H,H,Ph,Me,C0NH-3-piridila), (NHCH(Me)CH20H,H,Ph,Me1NHCOPh), (NH-CH(Me)CH20H,H1Ph1Me1NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CH20H,H1Ph1Me1NHCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H,H,Ph,Me1NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H,H1Ph1Et1CONHPh), (NHCH(Me)CH20H,H1Ph1Et,C0NH-3-piridila), (NHCH(Me)CH20H,H,Ph1Et,NHCOPh), (NH-CH(Me)CH20H,H1Ph,Et1NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CH20H,H,Ph,Et1NHCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H,H,Ph,Et1NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H,H,Ph,CH20H,C0NHPh), (NH-CH(Me)CH20H,H,Ph,CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-CH(Me)CH20H,H,Ph,CH20H1NHC0Ph)1 (NH-CH(Me)CH20H,H,Ph,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CH20H,H1Ph,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH(Me)CH20H,H,Ph,CH20H1NHC0C0NHPh)1 (NH-CH(Me)CH20H,H,OH1Me1CONHPh), (NHCH(Me)CH20H,H10H1Me1C0NH-3-piridila), (NHCH(Me)CH20H,H,OH,Me,NHCOPh), (NH-ΟΗ(Μβ)ΟΗ20Η,Η,ΟΗ,Μβ,ΝΗΟΟ-2-ίυπΐ3), (NH-CH(Me)CH20H,H1OH1Me1NHCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H,H,OH,Me1NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H,H,OH1Et1CONHPh), (NHCH(Me)CH20H,H1OH1Et,CONH-3-piridila), (NHCH(Me)CH20H,H10H,Et,NHCOPh), (NH-CH(Me)CH20H,H10H1Et1NHC0-2-furila)1 (NH-CH(Me)CH20H,H1OH1Et1NHCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H1H10H,Et1NHC0C0NHPh), (NH-CH(Me)CH20H,H,0H,CH20H,C0NHPh), (NH-CH(Me)CH20HIH,0H,CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-CH(Me)CH20H,H,0H,CH20H,NHC0Ph), (NH-CH(Me)CH20H,H,0H,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CH20H,H,0H,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH(Me)CH20H,H,0H,CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Me1H1Me1CONHPh), (NHCH(Me)CH20H,Me,H,Me,C0NH-3-piridila), (NHCH(Me)CH20H,Me,H1Me1NHCOPh), (NH-CH(Me)CH20H1Me1H1Me1NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CH20H,Me,H1Me1NHCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Me,H1Me1NHCOCONHPh), (NH-
CH(Me)CH20H,Me,H1Et1CONHPh), (NHCH(Me)CH20H1Me,H1Et1C0NH-3-piridila), (NHCH(Me)CH20H,Me,H1Et1NHCOPh), (NH-CH(Me)CH20H,Me,H,Et,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CH20H,Me,H1Et1NHCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Me,H1Et1NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H1Me1H,CH20H,C0NHPh)1 (NH-CH(Me)CH20H1Me,H1CH20H,C0NH-3-piridila)1 (NH-CH(Me)CH20H,Me1H1CH20H,NHC0Ph)1 (NH-CH(Me)CH20H,Me,H,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CH20H,Me,H,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Me,H,CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Me,Me,Me,C0NHPh), (NH-
CH(Me)CH20H,Me,Me,Me,C0NH-3-piridila), (NH-CH(Me)CH20H,Me,Me,Me,NHC0Ph), (NH-CH(Me)CH20H,Me,Me,Me,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CH20H,Me,Me1Me1NHCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Me,Me1Me1NHCOCONHPh), (NH-
CH(Me)CH20H,Me,Me,Et,C0NHPh), (NHCH(Me)C^OH1Me1Me1Et1CONH-3-piridila), (NHCH(Me)CH20H,Me1Me1Et1NHCOPh), (NH-CH(Me)CH20H>Me1Me,Et,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CH20H,Me,Me,Et1NHCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Me,Me,Et1NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Me,Me,CH20H,C0NHPh)! (NH-CH(Me)CH20H,Me,Me,CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-CH(Me)CH20H,Me,Me,CH20H,NHC0Ph), (NH-CH(Me)CH20H,Me,Me)CH20H,NHC0-2-fürila), (NH-CH(Me)CH20H,Me,Me,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Me,Me,CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Me,Ph,Me1CONHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Me,Ph,Me,C0NH-3-piridila), (NH-CH(Me)CH20H,Me,Ph,Me1NHCOPh), (NH-CH(Me)CH20H,Me,Ph,Me,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CH20H,Me,Ph,Me1NHCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Me,Ph,Me1NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Me,Ph,Et1CONHPh), (NHCH(Me)CH20H,Me,Ph1Et,CONH-3-piridila), (NHCH(Me)CH20H1Me,Ph,Et1NHC0Ph)1 (NH-CH(Me)CH20H,Me,Ph,Et,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CH20H,Me,Ph,Et1NHCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Me1Ph1Et1NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Me,Ph,CH20H,C0NHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Me,Ph,CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-CH(Me)CH20H,Me,Ph,CH20H,NHC0Ph), (NH-CH(Me)CH20H1Me,Ph1CH20H1NHC0-2-furila)1 (NH-CH(Me)CH20H,Me1Ph1CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH(Me)CH20H1Me1Ph,CH20H,NHC0C0NHPh)1 (NH-CH(Me)CH20H,Me,0H1Me1C0NHPh)1 (NH-CH(Me)CH20H,Me,0H,Me,C0NH-3-piridila), (NH-CH(Me)CH20H,Me10H1Me1NHC0Ph), (NH-CH(Me)CH20H,Me1OH,Me,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CH20H,Me,OH,Me1NHCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Me,0H,Me1NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Me1OH1Et1CONHPh), (NHCH(Me)CH20H,Me,OH1Et1CONH-3-piridila), (NHCH(Me)CH20H,Me1OH1Et1NHCOPh), (NH-CH(Me)CH20H,Me,0H,Et,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CH20H,Me,0H,Et1NHCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Me,OH,Et1NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Me,0H,CH20H,C0NHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Me,0H,CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-CH(Me)CH20H,Me,0H,CH20H,NHC0Ph), (NH-CH(Me)CH20H,Me,0HICH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CH20H,Me,0H,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Me,0H,CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Ph,H,Me1CONHPh), (NHCH(Me)CH20H,Ph,H,Me,C0NH-3-piridila), (NHCH(Me)CH20H,Ph1H1Me1NHCOPh), (NH-CH(Me)CH20H,Ph,H,Me,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CH20H,Ph,H1Me1NHCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Ph,H1Me1NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Ph,H1Et1CONHPh), (NHCH(Me)CH20H,Ph,H1Et,C0NH-3-piridila), (NHCH(Me)CH20H,Ph,H,Et1NHCOPh), (NH-CH(Me)CH20H,Ph,H,Et,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CH20H,Ph,H1Et1NHCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Ph,H,Et1NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Ph,H,CH20H,C0NHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Ph,H,CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-CH(Me)CH20H1Ph,H,CH20H1NHC0Ph)1 (NH-CH(Me)CH20H,Ph,H,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CH20H1Ph,H1CH20H,NHC0NHPh)1 (NH-CH(Me)CH20H,Ph,H,CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Ph,Me,Me,C0NHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Ph,Me,Me,C0NH-3-piridila), (NH-CH(Me)CH20H,Ph,Me,Me,NHC0Ph), (NH-CH(Me)CH20H,Ph,Me,Me,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CH20H,Ph1Me1Me,NHC0NHPh)1 (NH-CH(Me)CH20H,Ph1Me1 Me1NHCOCONHPh), (NH-
CH(Me)CH20H,Ph,Me1Et1C0NHPh)1 (NHCH(Me)CH20H,Ph,Me,Et,CONH-3-piridila), (NHCH(Me)CH20H,Ph1Me,Et1NHCOPh), (NH-CH(Me)CH20H,Ph1Me1Et,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CH20H,Ph,Me,Et1NHCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Ph,Me,Et1NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Ph,Me,CH20H,C0NHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Ph1Me,CH20H1C0NH-3-piridila), (NH-CH(Me)CH20H,Ph,Me,CH20H,NHC0Ph), (NH-CH(Me)CH20H,Ph,Me,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CH20H,Ph,Me,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Ph,Me,CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Ph,Ph,Me1CONHPh), (NHCH(Me)CH20H,PhIPh,Me,CONH-3-piridila), (NHCH(Me)CH20H,Ph,Ph,Me1NHCOPh), (NH-CH(Me)CH20H,Ph,Ph,Me,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CH20H,Ph,Ph,Me1NHCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Ph,Ph1Me1NHCOCONHPh), (NH-
CH(Me)CH20H,Ph,Ph,Et1CONHPh), (NHCH(Me)CH20H,Ph1Ph,Et,C0NH-3-piridila), (NHCH(Me)CH20H,Ph,Ph,Et,NHC0Ph), (NH-CH(Me)CH20H,Ph,Ph,Et,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CH20H,Ph,Ph1Et1NHC0NHPh)1 (NH-CH(Me)CH20H,Ph,Ph,Et1NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Ph1Ph,CH20H,C0NHPh), (NH-CH(Me)CH20H1Ph,Ph1CH20H1C0NH-3-piridila)1 (NH-CH(Me)CH20H,Ph,Ph,CH20H,NHC0Ph), (NH-
CH(Me)CH20H,Ph,Ph,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CH20H,Ph,Ph,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH(Me)CH20H1Ph,Ph1CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Ph1OH1Me1CONHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Ph,0H,Me,C0NH-3-piridila), (NH-CH(Me)CH20H,Ph10H1Me1NHC0Ph)1 (NH-CH(Me)CH20H1Ph,0H,Me1NHC0-2-furila)1 (NH-CH(Me)CH20H,Ph,OH,Me,NHCONHPh), (NH-
CH(Me)CH20H,Ph,OH,Me,NHCOCONHPh), (NH-
CH(Me)CH20H,Ph,0H,Me,C0NHPh), (NHCH(Me)CH20H,Ph,0H,Et,CONH-3-piridila), (NHCH(Me)CH20H,Ph,0H,Et,NHCOPh), (NH-CH(Me)CH20H,Ph,0H,Et,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CH20H,Ph,OH,Et,NHCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Ph,OH,Et,NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Ph,0H,CH20H,C0NHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Ph,0H,CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-CH(Me)CH20H,Ph,0H,CH20H,NHC0Ph), (NH-
CH(Me)CH20H1Ph,0H,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CH20H1Ph,0H,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH(Me)CH20H,Ph,0H,CH20H,NHC0C0NHPh),(NHCH(Me)CONHMe,H,H,Me,CONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe,H,H,Me,CONH-S-PiridiIa), (NH-
CH(Me)CONHMe,H,H,Me,NHCOPh), (NHCH(Me)CONHMe,H,Me,NHCO-2-furila), (NHCH(Me)CONHMe,H,H,Me,NHCONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe,H,H,Me,NHCOCONHPh), (NH-
CH(Me)CONHMe,H,H,Me,CONHPh), (NHCH(Me)CONHMe,H,H,Me,CONH-S-piridila), (NHCH(Me)CONHMe,H,H,Et,NHCOPh), (NH-CHíMe^ONHMe.H.H.Et.NHCO,furila), (NH-CH(Me)CONHMe,H,H,Et,NHCONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe,H,H,Et,NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe,H,H,CH20H,C0NHPh), (NH-CH(Me)CONHMe,H,H,CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-CH(Me)CONHMe,H,H,CH20H,NHC0Ph), (NH-CH(Me)CONHMe,H,H,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)C0NHMe,H,H,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH(Me)C0NHMe,H,H,CH20H1NHC0C0NHPh), (NH-CH(Me)CONHMe,H,Me,Me,CONHPh), (NH-
CH(Me)CONHMe,H,Me,Me,CONH-3-piridila), (NH-CH(Me)CONHMe,H,Me,Me,NHCOPh), (NH-CH(Me)CONHMe,H,Me,Me,NHCO-2-furila), (NH-CH(Me)CONHMe1H1Me1MejNHCONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe1H1Me1Me1NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe1H1Me1Et1CONHPh), (NHCH(Me)CONHMe1H,Me,Et1CONH-3-piridila), (NHCH(Me)CONHMe1H1Me1Et1NHCOPh)1 (NH-CH(Me)CONHMe,Η,Me,Et,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CONHMe1H1Me1Et1NHCONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe1H1Me1Et1NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)C0NHMe,H,Me1CH20H1C0NHPh)1 (NH-CH(Me)C0NHMe1H,Me1CH20H1C0NH-3-piridila), (NH-CH(Me)C0NHMe,H1Me,CH20H,NHC0Ph), (NH-CH(Me)CONHMe,H,Me,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CONHMe1H,Me,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH(Me)CONHMe1H,Me,CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-CH(Me)CONHMe1H1Ph1Me1CONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe1H1Ph1Me1CONH-S-PiridiIa), (NH-CH(Me)CONHMe1H,Ph,Me1NHCOPh), (NH-CH(Me)CONHMe1H,Ph,Me,NHCO-2-furila), (NH-CH(Me)CONHMe1H1Ph1Me1NHCONHPh), (NH-CH(Me)CONHMejHjPh1Me1NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe1H1Ph1Et1CONHPh), (NHCH(Me)CONHMe,H1Ph1Et,CONH-3-piridila), (NHCH(Me)CONHMe1H,Ph,Et,NHCOPh), (NH-CHíMeJCONHMe.H.Ph.Et.NHCO^-furila), (NH-CH(Me)CONHMe,H1Ph1Et1NHCONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe1H1Ph1Et1NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)C0NHMe,H,Ph1CH20H1C0NHPh)1 (NH-CH(Me)C0NHMe1H,Ph1CH20H1C0NH-3-piridila)1 (NH-CH(Me)CONHMe1H,Ph,CH20H,NHCOPh), (NH-CH(Me)CONHMe1H,Ph,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CONHMe,H,PhJCH20H,NHC0NHPh), (NH-CH(Me)CONHMe1H,Ph,CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-CH(Me)CONHMe1H1OH1Me1CONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe,H,OH,Me,CONH,-3-Piridila), (NH-CH(Me)CONHMe,H,OH,Me,NHCOPh), (NH-CH(Me)C0NHMe,H,0H,Me,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CONHMe,Η,0H,Me,NHC0NHPh), (NH-CH(Me)CONHMe,H,OH,Me,NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe,H,OH,Et,CONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe,H,OH,Et,CONH-S-Piridila), (NH-CH(Me)CONHMe,Η,0Η,Et,NHCOPh), (NH-CH(Me)CONHMe,Η,0Η,Et,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CONHMe,Η,0Η,Et,NHCONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe,H,OH,Et,NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe,Η,0Η,CH20H,CONHPh), (NH-CH(Me)C0NHMe,H,0H,CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-CH(Me)CONHMe,Η,0Η,CH20H,NHCOPh), (NH-CH(Me)CONHMe,Η,0Η,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)C0NHMe,H,0H,CH20H,NHC0NHPh)1 (NH-CH(Me)C0NHMe,H,0H,CH20H,NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe,Me,H,Me,CONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe,Me,H,Me,CONH-S-Piridila), (NH-CH(Me)CONHMe,Me,H,Me,NHCOPh), (NH-CHÍMeJCONHMe,Me,H,Me,NHCOCO-furila), (NH-CH(Me)CONHMe,Me,HMe,NHCONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe,Me,H,Me,NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe,Me,H,Et1CONHPh), (NHCH(Me)CONHMe1Me1H1Et1CONH-3-piridila),(NHCH(Me)CONHMe,Me,H,Et,NHCOPh), (NH-CH(Me)CONHMe,Me,H,Et,NHCO-2-furila), (NH-CH(Me)CONHMe,Me,H1Et1NHCONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe,Me,H1Et1NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe,Me,H,CH20H,CONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe,Me,H,CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-CH(Me)C0NHMe1Me,H,CH20H1NHC0Ph)1 (NH-CH(Me)CONHMe,Me,H,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)C0NHMe,Me,H,CH20H,NHC0NHPh), (NH-
CH(Me)C0NHMe,Me,H,CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-
CH(Me)CONHMe1Me1Me1Me1CONHPh), (NH-
CH(Me)CONHMe1Me1Me1Me1CONH-S-Piridila), (NH-
CH(Me)CONHMe1Me1Me1Me1NHCOPh), (NH-
CH(Me)CONHMe1Me1Me1Me1NHCOfurila), (NH-
CH(Me)CONHMe1Me1Me1Me1NHCONHPh), (NH-
CH(Me)CONHMe1Me1Me1Me1NHCOCONHPh), (NH-
CH(Me)CONHMe1Me1Me1Et1CONHPh), (NH-
CH(Me)CONHMe,Me,Me,Et,C0NH-3-piridila), (NH-
CH(Me)CONHMe1Me,Me,Et1NHCOPh), (NH-
CH(Me)CONHMe,Me,Me1Et,NHCO-2-furila), (NH-
CH(Me)CONHMe1Me1Me1Et1NHCONHPh), (NH-
CH(Me)CONHMe1Me1Me1Et1NHCOCONHPh), (NH-
CH(Me)C0NHMe,Me,Me,CH20H,C0NHPh), (NH-
CH(Me)C0NHMe,Me1Me1CH20H1C0NH-3-piridila), (NH-
CH(Me)CONHMe,Me,Me,CH20H,NHC0Ph), (NH-
CH(Me)C0NHMe,Me1Me,CH20H1NHC0-2-furila), (NH-
CH(Me)CONHMe,Me,Me,CH20H,NHC0NHPh), (NH-
CH(Me)CONHMe,Me,Me,CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-
CH(Me)CONHMe,Me,Ph,Me1CONHPh), (NH-
CH(Me)CONHMe1Me1Ph1Me1CONH-S-Piridila), (NH-
CH(Me)CONHMe,Me,Ph,Me1NHCOPh), (NH-
CH(Me)CONHMe,Me,Ph,Me,NHC0-2-furila), (NH-
CH(Me)CONHMe,Me1Ph,Me1NHCONHPh), (NH-
CH(Me)CONHMe1Me,Ph,Me1NHCOCONHPh), (NH-
CH(Me)CONHMe1Me,Ph,Et1CONHPh), (NH-
CH(Me)C0NHMe,Me,Ph,Et,C0NH-3-piridila), (NH-
CH(Me)CONHMe1Me1Ph1Et1NHCOPh), (NH-
CH(Me)CONHMe1 Me1 Ph1 Et,NHCO-2-furila), (NH-
CH(Me)CONHMe,Me,Ph,Et1NHCONHPh), (NH-
CH(Me)CONHMe,Me,Ph,Et1NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)C0NHMe,Me,Ph,CH20H,C0NHPh), (NH-CH(Me)CONHMe,Me,Ph,CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-CH(Me)C0NHMe,Me,Ph,CH20H,NHC0Ph), (NH-CH(Me)C0NHMe,Me,Ph,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)C0NHMe,Me,Ph,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH(Me)C0NHMe,Me,Ph,CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-CH(Me)CONHMe1Me1OH1Me1CONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe1Me1OH1Me1CONH-S-PiricIiIa), (NH-CH(Me)CONHMe1Me1OH1Me1NHCOPh), (NH-CH(Me)CONHMe,Me,OH,Me,NHCO-2-furila), (NH-CH(Me)CONHMe1Me1OH1Me1NHCONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe1Me1OH1Me1NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe1Me1OH1Et1CONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe,Me,0H,Et,C0NH-3-piridila), (NH-CH(Me)CONHMe,Me,0H,Et,NHCOPh), (NH-CHÍMeJCONHMe.Me.OH.Et.NHCO^-furila), (NH-CH(Me)CONHMe1Me1OH1Et1NHCONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe1Me1OH1Et1NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe1Me,OH,CH20H,C0NHPh), (NH-CH(Me)CONHMe,Me,OH,CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-CH(Me)CONHMe,Me,OH,CH20H,NHCOPh), (NH-CH(Me)CONHMe,Me,OH,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)C0NHMe1Me10H,CH20H1NHC0NHPh), (NH-CH(Me)C0NHMe1Me,0H,CH20H1NHC0C0NHPh)1 (NH-CH(Me)CONHMe,Ph,H,Me,CONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe1Ph1H1Me1CONH-S-PiridiIa), (NH-CH(Me)CONHMe,Ph,H1Me1NHCOPh), (NH-CH(Me)CONHMe,Ph,H,Me,NHCO-2-furila), (NH-CH(Me)CONHMe1Ph1H1Me1NHCONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe,Ph,H1Me1NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe,Ph,H1Et1CONHPh), (NHCH(Me)CONHMe1Ph,H1Et1CONH-3-piridila), (NHCH(Me)CONHMe1Ph1H1Et1NHCOPh), (NH-CH(Me)C0NHMe,Ph,H,Et,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CONHMe1Ph1H1Et1NHCONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe1Ph1H1Et1NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)C0NHMe,Ph,H,CH20H,C0NHPh), (NH-CH(Me)C0NHMe1Ph,HICH20H,C0NH-3-piridila), (NH-CH(Me)C0NHMe,Ph,H,CH20H,NHC0Ph), (NH-CH(Me)C0NHMe,Ph,H,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)C0NHMe,Ph,H,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH(Me)C0NHMe,Ph,H,CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-CH(Me)CONHMe1Ph,Me,Me1CONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe,Ph,Me,Me,C0NH-3-piridila), (NH-CH(Me)CONHMe1Ph1Me1Me1NHCOPh), (NH-CH(Me)CONHMe1Ph1Me1Me1NHCO^furiIa), (NH-CH(Me)CONHMe1Ph1Me1Me1NHCONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe,Ph,Me,Me1NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe,Ph,Me,Et1CONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe1Ph1Me1Et1CONH-S-PiridiIa), (NH-CH(Me)CONHMe,Ph,Me,Et1NHCOPh), (NH-CH(Me)CONHMe1Ph1Me1Et1NHCO^furiIa), (NH-20 CH(Me)CONHMe1Ph1Me1Et1NHCONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe1Ph1Me1Et1NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)C0NHMe,Ph,Me,CH20H,C0NHPh), (NH-CH(Me)CONHMe,Ph,Me,CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-CH(Me)CONHMe,Ph,Me,CH20H,NHC0Ph), (NH-CH(Me)CONHMe,Ph,Me,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CONHMe,Ph,Me,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH(Me)C0NHMe,Ph1Me1CH20H,NHC0C0NHPh)1 (NH-CH(Me)CONHMe1Ph1Ph1Me1CONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe1Ph1Ph1Me1CONH-S-PiridiIa), (NH-CH(Me)CONHMe1Ph1Ph1Me1NHCOPh), (NH-CH(Me)CONHMe,Ph,Ph,Me,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CONHMe1Ph1Ph1Me1NHCONHPh), (NH-CH(Me)CONHMejPhjPh1Me1NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe1Ph1Ph1Et1CONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe1Ph1Ph1Et1CONH-S-PiridiIa), (NH-CH(Me)CONHMe,Ph1Ph,Et1NHCOPh), (NH-CH(Me)CONHMe1 Ph,Ph,Et,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CONHMe1Ph1Ph1Et1NHCONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe,Ph,Ph,Et1NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe,Ph,Ph,CH20H,C0NHPh), (NH-CH(Me)CONHMejPh,Ph,CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-CH(Me)CONHMe,Ph,Ph,CH20H,NHC0Ph), (NH-
CH(Me)C0NHMe,Ph1Ph1CH20H,NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CONHMe,Ph,Ph,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH(Me)CONHMe,Ph,Ph,CH20H,NHC0C0NHPh), (NH-CH(Me)CONHMe,Ph,OH,Me1CONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe,Ph,0H,Me,CONH-3-piridila), (NH-CH(Me)CONHMe1Ph1OH1Me1NHCOPh), (NH-CH(Me)CONHMe,Ph,OH,Me.NHCO-2-furila), (NH-CH(Me)CONHMe,Ph,0H,Me1NHCONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe1Ph,OH,Me,NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe,Ph,OH1Et1CONHPh), (NH-
CH(Me)CONHMe,Ph,OH,Et,C0NH-3-piridila), (NH-CH(Me)CONHMe,PhjOH,Et1NHCOPh), (NH-CH(Me)CONHMe,Ph,OH,Et,NHCO-2-furila), (NH-CH(Me)CONHMe,Ph1OH,Et1NHCONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe,Ph,OH,Et.NHCOCONHPh), (NH-CH(Me)CONHMe1Ph,OH,CH20H,C0NHPh), (NH-CH(Me)CONHMe,Ph,OH,CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-CH(Me)CONHMe,Ph,OH,CH20H,NHC0Ph), (NH-CH(Me)CONHMe1Ph,0H,CH20H1NHC0-2-furila), (NH-CH(Me)CONHMe,Ph,OH,CH20H,NHC0NHPh), (NH-CH(Me)C0NHMe1Ph,0H,CH20H1NHC0C0NHPh)J(NHCOCH(iPr)OH,H1H1Me1CONHPh), (NHCOCH(IPr)OH1H1H1Me1CONH-S-piridila), (NHcOCH(IPr)OH1H1H1Me1NHCOPh)1 (NHCO-CH(IPr)OH1H1H1Me1NHCO^furiIa), (NHCO-CH(IPr)OH1H1H1Me1NHCONHPh), (NHCO-CH(IPr)OH1H1H1Me1NHCOCONHPh), (NHCOCH(IPr)OH1H1H1Et1CONHPh),(NHCOCH(iPr)OH,H1H1Et1CONH-S-PiridiIaMNHCO-CH(IPr)OH1H1H1Et1NHCOPh), (NHCOCHíiPOOH.H.H.Et.NHCO^-furila),(NHcOCH(IPr)OH1H1H1Et1NHCONHPh)1 (NHCO-CH(IPr)OH1H1H1Et1NHCOCONHPh), (NHCO-CH(iPr)0H,H,H1CH20H1C0NHPh), (NHC0CH(iPr)0H,H1H,CH20H1C0NH-3-piridila), (NHC0CH(iPr)0H,H,H,CH20H,NHC0Ph), (NHCO-CH(iPr)OH,H,H,CH20H,NHC0-2-furila), (NHCO-CH(iPr)0H1H,H1CH20H1NHC0NHPh)1 (NHCO-CH(iPr)0H,H,H,CH20HINHC0C0NHPh)> (NHCO-CH(IPr)OH1H1 Me1 Me1CONHPh), (NHCOCH(IPr)OH1H1Me1Me1CONH-S-piridila), (NHCOCH(iPr)OH,H,Me,Me1NHCOPh), (NHCO-CH(iPr)0H,H,Me,Me,NHC0-2-furila), (NHCO-CH(iPr)OH,H1Me1Me1NHCONHPh), (NHCO-CH(iPr)OH,H,Me,Me1NHCOCONHPh), (NHCO-CH(iPr)OH,H,Me,Et1CONHPh), (NHC0CH(iPr)0H,H,Me,Et,C0NH-3-piridila),(NHCOCH(iPr)OH,H,Me1Et1NHCOPh), (NHC0CH(iPr)0H,H,Me,Et,NHC0-2-furila), (NHcOCH(IPr)OH1H1Me1Et1NHCONHPh), (NHCO-CH(IPr)OH1H1Me1Et1NHCOCONHPh), (NHCO-CH(iPr)0H,H,Me,CH20H,C0NHPh), (NHCO-CH(iPr)0H,H,Me,CH20H,C0NH-3-piridila), (NHCO-CH(iPr)0H1H,Me,CH20H,NHC0Ph)1 (NHCO-CH(iPr)0H,H1Me1CH20H1NHC0-2-furila)1 (NHCO-CH(iPr)0H,H,Me,CH20H,NHC0NHPh), (NHCO-CH(iPr)0H,H,Me,CH20H,NHC0C0NHPh), (NHCO-CH(iPr)OH,H1Ph,Me1CONHPh), (NHCOCHOPr)OH1H1PhiMe1CONH-S-piridila), (NHcOCH(IPr)OH1H1Ph1Me1NHCOPh)1 (NHCO-CH(IPr)OH1H1Ph1Me1NHCO^furiIa), (NHCO-CH(iPr)OH1H1Ph1MejNHCONHPh), (NHC0-CH(iPr)OH,H1 Ph1MejNHCOCONHPh), (NHCOCH(IPr)OHjHjPh1EtjCONHPh)j(NHCOCH(IPr)OH1H1Ph1Et1CONH-S-PiridiIa), (NHCO-CH(IPr)OH1H1PhjEt1NHCOPh), (NHCOCHOPOOH.H.Ph.Et.NHCO^-furiia),(NHCOCH(iPr)OH,H1Ph1Et1NHCONHPh), (NHCO-CH(IPr)OH1H1Ph1Et1NHCOCONHPh), (NHCO-CH(iPr)0H,HJPhJCH20HJC0NHPh), (NHCO-CH(iPr)0H,H,Ph,CH20H,C0NH-3-piridila), (NHCO-CH(iPr)0H,H,Ph,CH20H,NHC0Ph), (NHCO-CH(iPr)0H1H,Ph1CH20H1NHC0-2-furila), (NHCO-CH(iPr)0H,H,Ph1CH20H1NHC0NHPh), (NHCO-CH(iPr)0H,H1Ph,CH20H1NHC0C0NHPh), (NHCO-CH(IPr)OHjHjOH1MejCONHPh), (NHCOCH(IPr)OHjHjOHjMejCONH-S-piridila), (NHCOCH(iPr)OH,H,OH,Me,NHCOPh), (NHCO-CH(iPr)OH,H,OH,Me,NHCO-2-furila), (NHCO-CH(iPr)OH,H1OH1Me1NHCONHPh), (NHCO-CH(IPr)OH1H1OH1Me1NHCOCONHPh), (NHCO-CH(iPr)OH,H,OH,Et1CONHPh), (NHCOCH(iPr)OH,H,OH1Et,CONH-3-piridila),(NHCOCH(IPr)OHjHjOHjEtjNHCOPh), (NHCOCH(IPr)OHjHjOHjEt1NHCO^-furila), (NHcOCH(IPr)OH1H1OH1Et1NHCONHPh)1 (NHCO-CH(IPr)OH1H1OH1Et1NHCOCONHPh), (NHCO-CH(iPr)0H1H,0H,CH20H,C0NHPh), (NHCO-CH(iPr)0H,H,0H1CH20H1C0NH-3-piridila), (NHCO-CH(iPr)0H,H,0H1CH20H,NHC0Ph)1 (NHCO-CH(iPr)0H,H,0H,CH20H,NHC0-2-furila), (NHCO-CH(iPr)0H1H10H,CH20H,NHC0NHPh)1 (NHCO-CH(iPr)OH,H,0H,CH20H1NHC0C0NHPh), (NHCO-CH(iPr)OH,Me,H1Me1CONHPh), (NHC0CH(iPr)0H,Me,H,Me,C0NH-3-piridila), (NHcOCH(IPr)OH1Me1H1Me1NHCOPh), (NHCO-CH(IPr)OH1Me1H1Me,NHCO-2-furila), (NHCO-CH(IPr)OH1Me1H1MejNHCONHPh), (NHCO-CH(iPr)OH,Me,H1Me1NHCOCONHPh), (NHCO-CH(iPr)OH1Me1H1Et1CONHPh), (NHC0CH(iPr)0H,Me,H,Et,C0NH-3-piridila),(NHcOCH(IPr)OH1Me1H1Et1NHCOPh)1 (NHC0CH(iPr)0H,Me,H,Et,NHC0-2-furila), (NHcOCH(IPr)OH1Me1H1Et1NHCONHPh)1 (NHCO-CH(iPr)OH1Me1H1Et1NHCOCONHPh), (NHCO-CH(iPr)0H,Me,H,CH20H,C0NHPh), (NHCO-
CH(iPr)0H,Me,H,CH20H,C0NH-3-piridila), (NHCO-CH(iPr)0H,Me,H,CH20H,NHC0Ph), (NHCO-CH(iPr)0H,Me1H1CH20H1NHC0-2-furila), (NHCO-CH(iPr)0H,Me,H,CH20H,NHC0NHPh), (NHCO-CH(iPr)0H,Me,H,CH20H,NHC0C0NHPh), (NHCO-
CH(iPr)OH,Me,Me,Me,CONHPh), (NHCOCH(iPr)OH,Me,Me1Me,C0NH-3-piridila), (NHCOCH(iPr)OH,Me,Me,Me1NHCOPh), (NHCO-CH(iPr)OH,Me,Me,Me,NHCO-2-furila), (NHCO-CH(iPr)OH,Me,Me1Me1NHCONHPh), (NHCO-CH(iPr)OH,Me,Me,Me1NHCOCONHPh), (NHCO-
CH(iPr)OH1Me1Me1Et1CONHPh), (NHC0CH(iPr)0H,Me,Me,Et,C0NH-3-piridila), (NHcOCH(IPr)OHjMe1Me1Et1NHCOPh)1 (NHCO-CH(iPr)0H,Me,Me,Et,NHC0-2-furila), (NHCO-CH(iPr)OH,Me,Me,Et1NHCONHPh), (NHCO-CH(iPr)OH,Me,Me,Et1NHCOCONHPh), (NHCO-CH(iPr)0H,Me,Me,CH20H,C0NHPh), (NHCO-CH(iPr)0H,Me,Me,CH20H,C0NH-3-piridila), (NHCO-CH(iPr)0H,Me1Me1CH20H,NHC0Ph)1 (NHCO-CH(iPr)0H,Me,Me,CH20H,NHC0-2-furila), (NHCO-CH(iPr)0H,Me,Me,CH20H,NHC0NHPh), (NHCO-CH(iPr)0H,Me,Me,CH20H,NHC0C0NHPh), (NHCO-CH(iPr)OH,Me,Ph1Me1CONHPh), (NHCOCH(iPr)OH,Me,Ph1Me,CONH-3-piridila), (NHCOCH(iPr)OH,Me,Ph,Me1NHCOPh), (NHCO-CH(iPr)OH,Me,Ph,Me,NHCO-2-furila), (NHCO-CH(iPr)OH,Me,Ph,Me1NHCONHPh), (NHCO-CH(iPr)OH,Me,Ph1Me1NHCOCONHPh), (NHCO-CH(IPr)OH1Me1Ph1Et1CONHPh), (NHCOCH(IPr)OH1Me1Ph1Et1CONH-S-piridila), (NHCOCH(iPr)OH,Me1Ph1Et1NHCOPh), (NHCO-CHOPrJOH.Me.Ph.Et.NHCO^-furila), (NHCO-CH(iPr)OH1Me1Ph1Et1NHCONHPh), (NHCO-CH(iPr)OH,Me,Ph,Et,NHCOCONHPh), (NHCO-CH(iPr)0H,Me,Ph,CH20H,C0NHPh), (NHCO-
CH(iPr)0H,Me,Ph,CH20H,C0NH-3-piridila), (NHCO-CH(iPr)0H,Me,Ph,CH20H,NHC0Ph), (NHCO-CH(iPr)0H,Me,Ph,CH20H,NHC0-2-furila), (NHCO-CH(iPr)OH,Me,Ph,CH20H,NHC0NHPh), (NHCO-CH(iPr)0H,Me,Ph,CH20H,NHC0C0NHPh), (NHCO-
CH(iPr)OH1Me1OH1Me1CONHPh), (NHCOCH(iPr)OH,Me,OH,Me,CONH-3-piridila), (NHcOCH(IPr)OH1Me1OH1Me1NHCOPh)1 (NHCO-CHÍiPOOH.Me.OH.Me.NHCO^-furila), (NHCO-CH(iPr)OH1Me1OH1Me1NHCONHPh), (NHCO-CH(iPr)OH1Me1OH1Me1NHCOCONHPh), (NHCO-
CH(iPr)OH,Me,OH,Et1CONHPh), (NHC0CH(iPr)0H,Me,0H,Et,C0NH-3-piridila), (NHCOCH(iPr)OH,Me,OH1Et1NHCOPh), (NHCO-CH(ÍPr)OH,Me,OH,Et,NHCO-2-furila), (NHCO-CH(iPr)OH1Me1OH1Et1NHCONHPh), (NHCO-CH(iPr)OH,Me,OH,Et1NHCOCONHPh), (NHCO-CH(iPr)0H,Me,0H1CH20H1C0NHPh)1 (NHCO-CH(iPr)0H,Me,0H,CH20H,C0NH-3-piridila)1 (NHCO-CH(iPr)0H,Me,0H1CH20H1NHC0Ph)1 (NHCO-CH(iPr)OH,Me,OH,CH20H,NHC0-2-furila), (NHCO-CH(iPr)0H,Me,0H,CH20H,NHC0NHPh), (NHCO-CH(iPr)0H,Me,0H,CH20H,NHC0C0NHPh), (NHCO-CH(iPr)OH1Ph1H1Me1CONHPh), (NHC0CH(iPr)0H,Ph,H,Me,C0NH-3-piridila), (NHCOCH(iPr)OH,Ph,H1Me1NHCOPh), (NHCO-CH(iPOOH.Ph.H.Me.NHCO^-furila), (NHCO-CH(iPr)OH1Ph1H1Me1NHCONHPh), (NHCO-
CH(iPr)OH1Ph1H1Me1NHCOCONHPh), (NHCOCH(iPr)OH1Ph1H1Et1CONHPh)1(NHCOCH(iPr)OH,Ph,H,Et,CONH-3-piridila), (NHCO-CH(IPr)OH1PhjH1Et1NHCOPh), (NHCOCHflPOOH.Ph.H.Et.NHCO^-furila),(NHCOCH(iPr)OH,Ph1H,Et1NHCONHPh), (NHCO-CH(iPr)OH,Ph,H,Et1NHCOCONHPh), (NHCO-CH(iPr)0H,Ph,H,CH20H,C0NHPh), (NHCO-CH(iPr)0H,Ph,H,CH20H,C0NH-3-piridila), (NHCO-CH(IPr)OH1Ph1H,CH20H,NHC0Ph), (NHCO-CH(IPr)OH1Ph1H1CHaOH1NHCO^furiIa), (NHCO-CH(IPr)OH1Ph1H1CHaOH1NHCONHPh), (NHCO-CH(iPr)0H,Ph,H,CH20H,NHC0C0NHPh), (NHCO-CH(iPr)OH,Ph,Me,Me1CONHPh), (NHCOCH(iPr)OH,Ph,Me1Me,CONH-3-piridila), (NHCOCH(iPr)OH,Ph,Me,Me1NHCOPh), (NHCO-CH(iPr)OH,Ph,Me,Me,NHCO-2-furila), (NHCO-CH(IPr)OH1Ph1Me1Me1NHCONHPh), (NHCO-CH(iPr)OH,Ph,Me,Me1NHCOCONHPh), (NHCO-CH(IPr)OH1Ph1Me1Et1CONHPh), (NHCOCH(IPr)OH1Ph1Me1Et1CONH-S-piridila), (NHCOCH(iPr)OH,Ph,Me,Et1NHCOPh), (NHCO-CHÍiPOOH.Ph.Me.Et.NHCO^-furila), (NHCO-CH(IPr)OH1Ph1Me1Et1NHCONHPh), (NHCO-CH(iPr)OH,Ph,Me,Et1NHCOCONHPh), (NHCO-CH(iPr)0H,Ph,Me1CH20H,C0NHPh), (NHCO-
CH(iPr)0H,Ph,Me,CH20H,C0NH-3-piridila), (NHCO-CH(iPr)0H,Ph,Me,CH20H,NHC0Ph), (NHCO-CH(iPr)0H,Ph,Me,CH20H,NHC0-2-furila), (NHCO-CH(iPr)0H,Ph,Me,CH20H,NHC0NHPh), (NHCO-CH(iPr)0H,Ph,Me,CH20H,NHC0C0NHPh), (NHCO-
CH(iPr)OH,Ph,Ph,Me1CONHPh), (NHC0CH(iPr)0H,Ph,Ph,Me,C0NH-3-piridila), (NHCOCH(iPr)OH,Ph1 Ph1 Me1NHCOPh), (NHCO-CHÍiPOOH.Ph.Ph.Me.NHCO^-furila), (NHCO-CH(IPr)OH1Ph1Ph1Me1NHCONHPh), (NHCO-CH(IPr)OH1Ph1Ph1Me1NHCOCONHPh), (NHCO-
CH(iPr)OH,Ph,Ph,Et1CONHPh), (NHCOCH(iPr)OH,Ph1 Ph1Et1 CONH-3-piridila), (NHCOCH(iPr)OH,Ph,Ph,Et,NHCOPh), (NHCO-CH(iPr)OH,Ph1Ph,Et,NHCO-2-furila), (NHCO-CH(iPr)OH,Ph,Ph,Et,NHCONHPh), (NHCO-CH(iPr)OH,Ph,Ph,Et1NHCOCONHPh), (NHCO-CH(iPr)0H,Ph,Ph,CH20H,C0NHPh), (NHCO-CH(iPr)0H,Ph,Ph1CH20H,C0NH-3-piridila), (NHCO-CH(iPr)OH,Ph1Ph,CH20H,NHC0Ph), (NHCO-CH(iPr)OH,Ph1Ph,CH20H,NHC0-2-furila), (NHCO-CH(IPr)OH1Ph1Ph,CH20H,NHC0NHPh), (NHCO-CH(iPr)0H,Ph,PhICH20H,NHC0C0NHPh), (NHCO-CH(IPr)OH1Ph1OH1Me1CONHPh), (NHCOCH(iPr)OH,Ph1OH,Me,CONH-3-piridila), (NHcOCH(IPr)OH1Ph1OH1Me1NHCOPh)1 (NHCO-CHíiPOOH.Ph.OH.Me.NHCO^-furila), (NHCO-CH(IPr)OH1Ph1OH1Me1NHCONHPh), (NHCO-CH(IPr)OH1Ph1OH1Me1NHCOCONHPh), (NHCO-CH(IPr)OH1Ph1OH1Et1CONHPh), (NHCOCH(IPr)OH1Ph1OH1Et1CONH-S-piridila), (NHcOCH(IPr)OH1Ph1OH1Et1NHCOPh)1 (NHCO-CHÍiPOOH.Ph.OH.Et.NHCO^-furila), (NHCO-CH(iPr)OH,Ph,OH,Et1NHCONHPh), (NHCO-CH(iPr)OH,Ph1OH,Et,NHCOCONHPh), (NHCO-CH(iPr)0H,Ph,0H,CH20H,C0NHPh), (NHCO-
CH(iPr)0H1Ph10H,CH20H1C0NH-3-piridila), (NHCO-CH(iPr)0H1Ph,0H,CH20H1NHC0Ph)1 (NHCO-CH(iPr)0H,Ph,0H,CH20H,NHC0-2-furila), (NHCO-CH(iPr)0H,Ph,0H,CH20H,NHC0NHPh), (NHCO-CH(iPr)OH,Ph,OH,CH20H,NHCOCONHPh),
(NHS02Me,H,H,Me,C0NHPh), (NHS02Me,H,H1Me1C0NH-3-piridila)1 (NH-S02Me,H,H1Me1NHC0Ph)1 (NHS02Me,H1H1Me,NHC0-2-furila)1 (NH-S02Me,H,H1Me1NHC0NHPh)1 (NHS02Me,H,H,Me,NHCOCONHPh), (NH-S02Me,H,H1Et1CONHPh), (NHS02Me,H,H,Et,C0NH-3-piridila)1 (NH-S02Me,H,H1Et1NHCOPh), (NHS02Me,H,H1Et,NHC0-2-furila), (NH-
S02Me,H,H1Et1NHC0NHPh)1 (NHS02Me,H,H1Et1NHCOCONHPh), (NH-S02Me1H,H1CH20H,C0NHPh)1 (NHS02Me,H,H,CH20H,C0NH-3-piridila),(NHS02Me,H,H,CH20H,NHC0Ph), (NHS02Me,H,H,CH20H,NHC0-2-furila), (NHS02Me,H,H,CH20H,NHC0NHPh), (NH-S02Me,H,H,CH20H,NHC0C0NHPh), (NHS02Me,H,Me,Me1CONHPh),(NHS02Me,H)Me,Me,C0NH-3-piridila), (NHS02Me,H,Me,Me1NHCOPh),(NHS02Me,H,Me,Me,NHC0-2-furila), (NHS02Me,H1Me1Me1NHCONHPh),(NHS02Me1H,Me1Me1NHC0C0NHPh)1 (NHS02Me,H1Me1Et1CONHPh),(NHS02Me,H1Me1Et,C0NH-3-piridila), (NHS02Me,H1Me,Et1NHCOPh), (NH-S02Me1H,Me1Et,NHC0-2-furila)1 (NHS02Me,H1Me1Et1NHCONHPh), (NH-S02Me,H,Me,Et1NHCOCONHPh), (NHS02Me,H,Me,CH20H,C0NHPh),(NHS02Me,H,Me,CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-S02Me,H,Me,CH20H,NHC0Ph), (NHS02Me,H,Me,CH20H,NHC0-2-furila),(NHS02Me,H,Me,CH20H,NHC0NHPh), (NH-S02Me,H,Me,CH20H,NHC0C0NHPh), (NHS02Me,H,Ph,Me1CONHPh),(NHS02Me,H,Ph,Me,C0NH-3-piridila), (NHS02Me1H1Ph1Me,NHC0Ph),(NHS02Me,H,Ph,Me,NHC0-2-furila), (NHS02Me,H,Ph,Me1NHCONHPh),(NHS02Me,H,Ph,Me1NHCOCONHPh), (NHS02Me,H,Ph,Et1CONHPh), (NH-S02Me,H,Ph1Et,C0NH-3-piridila), (NHS02Me,H,Ph,Et1NHCOPh), (NH-S02Me,H,Ph,Et,NHC0-2-furila), (NHS02Me,H,Ph,Et1NHCONHPh), (NH-S02Me,H,Ph,EtjNHCOCONHPh), (NHS02Me,H,Ph,CH20H,C0NHPh),(NHS02Me,H,Ph,CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-S02Me,H,Ph,CH20H,NHC0Ph), (NHS02Me,H,Ph,CH20H,NHC0-2-furila),(NHS02Me,H,Ph,CH20H,NHC0NHPh), (NH-S02Me,H,Ph,CH20H,NHC0C0NHPh), (NHS02Me,H,0H,Me1CONHPh),(NHS02Me,H,OH1Me,C0NH-3-piridila), (NHS02Me,H,0H,Me1NHCOPh),(NHS02Me,H,0H,Me,NHC0-2-furila), (NHS02Me,H,0H,Me1NHCONHPh),(NHS02Me,H,0H,Me1NHCOCONHPh), (NHS02Me1H,0H1Et,C0NHPh)1(NHS02Me,H10H1Et1C0NH-3-piridila)1 (NHS02Me,H1OH1Et1NHCOPh), (NH-S02Me1H,0H,Et1NHC0-2-furila)1 (NHS02Me,H,0H,Et1NHCONHPh), (NH-S02Me1H10H,Et1NHC0C0NHPh), (NHS02Me,H,0H,CH20H,C0NHPh),(NHS02Me,H,0H,CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-S02Me,H,0H,CH20H,NHC0Ph), (NHS02Me,H,0H,CH20H,NHC0-2-furila),(NHS02Me,H,0H,CH20H,NHC0NHPh), (NH-S02Me,H,0H,CH20H,NHC0C0NHPh), (NHS02Me,Me1H1Me1CONHPh),(NHS02Me,Me,H,Me,C0NH-3-piriclila), (NHS02Me,Me1H1Me1NHCOPh),(NHS02Me,Me1H1Me1NHC0-2-furila), (NHS02Me,Me,H1Me1NHCONHPh),(NHS02Me,Me,H1Me1NHCOCONHPh), (NHS02Me,Me1H1Et1CONHPh),(NHS02Me,Me1H1Et1C0NH-3-piridila), (NHS02Me,Me1H,Et1NHC0Ph)1 (NH-S02Me,Me1H,Et,NHC0-2-furila), (NHS02Me,Me1H1Et1NHCONHPh), (NH-S02Me,Me1H1Et1NHC0C0NHPh), (NHS02Me,Me,H1CH20H1C0NHPh)1(NHS02Me,Me1H,CH20H1C0NH-3-piridila)1 (NH-
S02Me,Me,H,CH20H,NHC0Ph), (NHS02Me,Me,H,CH20H,NHC0-2-furila),(NHS02Me,Me,H,CH20H,NHC0NHPh), (NH-
S02Me,Me,H1CH20H1NHC0C0NHPh)1 (NHS02Me1Me,Me,Me1C0NHPh)1(NHS02Me,Me,Me1Me1CONH-S-PiridiIa), (NHS02Me,Me,Me,Me1NHCOPh),(NHS02Me,Me,Me,Me,NHC0-2-furila), (NH-
S02Me,Me,Me,Me1NHCONHPh), (NHS02Me1Me1Me1Me,NHC0C0NHPh),(NHS02Me,Me,Me1Et1CONHPh), (NHS02Me,Me1Me1Et1C0NH-3-piridila)1(NHS02Me,Me,Me1Et1NHC0Ph)1 (NHS02Me,Me,Me,Et,NHC0-2-furila),(NHS02Me,Me,Me1Et1NHCONHPh), (NHS02Me,Me,Me1Et1NHC0C0NHPh)1(NHS02Me,Me,Me1CH20H,C0NHPh), (NHS02Me,Me1Me,CH20H1C0NH-3-piridila), (NHS02Me,Me1Me,CH20H,NHC0Ph), (NH-S02Me,Me,Me,CH20H,NHC0-2-furila)1 (NH-S02Me1Me1Me,CH20H,NHC0NHPh)1 (NH-
S02Me,Me,Me,CH20H1NHC0C0NHPh)1 (NHS02Me,Me,Ph,Me1CONHPh),(NHS02Me,Me1Ph1Me1CONH-S-PiridiIa), (NHS02Me,Me,Ph1Me1NHCOPh),(NHS02Me,Me,Ph,Me,NHC0-2-furila), (NHS02Me,Me,Ph,Me,NHC0NHPh),(NHS02Me,Me1Ph1Me,NHC0C0NHPh)1 (NHS02Me1Me1Ph1Et,C0NHPh)1(NHS02Me1Me1Ph,Et1C0NH-3-piridila)1 (NHS02Me,Me1Ph1Et7NHCOPh),(NHS02Me1Me1Ph1Et,NHC0-2-furila), (NHS02Me1Me,Ph1Et,NHC0NHPh)1(NHS02Me1Me1Ph,Et,NHC0C0NHPh)1 (NH-
S02Me,Me1Ph1CH20H,C0NHPh)1 (NHS02Me,Me1Ph,CH20H,C0NH-3-piridila), (NHS02Me,Me,Ph,CH20H,NHC0Ph), (NH-S02Me,Me,Ph,CH20H,NHC0-2-furila)1 (NH-S02Me1Me,Ph1CH20H1NHC0NHPh), (NH-S02Me,Me1Ph,CH20H,NHC0C0NHPh), (NHS02Me,Me,OH1Me1CONHPh),(NHS02Me,Me,OH1Me,C0NH-3-piridila), (NHS02Me,Me,OH1Me1NHCOPh),(NHS02Me,Me,0H,Me,NHC0-2-furila), (NH-
S02Me,Me1OH,Me1NHCONHPh), (NHS02Me1Me,0H1Me,NHC0C0NHPh),(NHS02Me,Me,0H,Et1CONHPh), (NHS02Me,Me,OH1Et,CONH-3-piridila),(NHS02Me,Me,0H,Et1NHCOPh), (NHS02Me,Me,0H,Et,NHC0-2-furila),(NHS02Me,Me,0H,Et1NHCONHPh), (NH-
S02Me,Me,OH1Et1NHCOCONHPh), (NHS02Me,Me,0H,CH20H,C0NHPh),(NHS02Me,Me,0H,CH20H,C0NH-3-piridila), (NH-S02Me,Me,0H,CH20H,NHC0Ph), (NHS02Me,Me,0H,CH20H,NHC0-2-furila), (NHS02Me,Me,0H,CH20H,NHC0NHPh), (NH-S02Me,Me,0H,CH20H,NHC0C0NHPh), (NHS02Me,Ph,H,Me1CONHPh),(NHS02Me,Ph,H1Me1C0NH-3-piridila)1 (NHS02Me,Ph,H,Me1NHCOPh),(NHS02Me,Ph,H,Me,NHC0-2-furila)1 (NHS02Me,Ph,H,Me1NHCONHPh),(NHS02Me,Ph,H,Me1NHCOCONHPh), (NHS02Me,Ph,H1Et1CONHPh), (NH-S02Me1Ph1H1Et,C0NH-3-piridila)1 (NHS02Me,Ph,H,Et1NHCOPh), (NH-S02Me,Ph,H,Et,NHC0-2-furila), (NHS02Me,Ph1H1Et1NHCONHPh), (NH-S02Me,Ph,H,Et,NHC0C0NHPh), (NHS02Me,Ph,H,CH20H,C0NHPh),(NHS02Me1Ph,H1CH20H1C0NH-3-piridila), (NH-S02Me,Ph,H,CH20H,NHC0Ph), (NHS02Me,Ph,H,CH20H1NHC0-2-furila),(NHS02Me,Ph,H,CH20H,NHC0NHPh)1 (NH-
S02Me,Ph,H,CH20H,NHC0C0NHPh), (NHS02Me,Ph1Me1Me1CONHPh),(NHS02Me,Ph,Me,Me,C0NH-3-piridila), (NHS02Me,Ph,Me,Me1NHCOPh),(NHS02Me,Ph,Me,Me,NHC0-2-furi!a), (NHS02Me,Ph,Me,Me,NHC0NHPh),(NHS02Me,Ph1Me1Me1NHCOCONHPh), (NHS02Me,Ph1Me1Et1CONHPh),(NHS02Me,Ph,Me,Et,C0NH-3-piridila), (NHS02Me,Ph,Me,Et1NHCOPh),(NHS02Me,Ph1Me,Et,NHC0-2-furila), (NHS02Me,Ph,Me,Et1NHCONHPh),(NHS02Me,Ph1 Me1 Et1NHCOCONHPh), (NH-
S02Me,Ph,Me,CH20H,C0NHPh), (NHS02Me,Ph1Me,CH20H.C0NH-3-piridila), (NHS02Me,Ph,Me,CH20H,NHC0Ph), (NH-S02Me,Ph,Me,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-S02Me,Ph,Me,CH20H,NHC0NHPh), (NH-S02Me,Ph)Me,CH20H,NHC0C0NHPh), (NHS02Me,Ph1Ph1Me1CONHPh),(NHS02Me1Ph1Ph1Me,C0NH-3-piridila)I (NHS02Me,Ph,Ph1Me1NHCOPh),(NHS02MeIPh,Ph,MeINHC0-2-furila)) (NHS02Me,Ph,Ph1Me1NHCONHPh),(NHS02Me,Ph,Ph1Me1NHCOCONHPh), (NHS02Me,Ph,Ph1Ei1CONHPh),(NHS02Me,Ph,Ph,Et,C0NH-3-piridila), (NHS02Me,Ph1Ph1Et,NHC0Ph)1(NHS02Me1Ph,Ph,Et1NHC0-2-furila)1 (NHS02Me,Ph,Ph,Et1NHCONHPh),(NHS02Me1Ph,Ph,Et1NHC0C0NHPh)1 (NH-S02Me,Ph,Ph,CH20H,C0NHPh), (NHS02Me,Ph,Ph,CH20H,C0NH-3-piridila), (NHS02MeIPh,Ph,CH20H)NHC0Ph), (NH-S02Me,Ph,Ph,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-S02Me,Ph,Ph,CH20H,NHC0NHPh), (NH-S02Me,Ph,Ph,CH20H,NHC0C0NHPh), (NHS02Me,Ph,0H,Me1CONHPh),(NHS02Me1Ph,0H1Me1C0NH-3-piridila)1 (NHS02Me,Ph,0H1Me1NHC0Ph)1(NHS02Me,Ph10H1Me1NHC0-2-furila)1 (NHS02Me, Ph, 0H, Me1NHCONHPh),(NHS02Me,Ph1OH1Me1NHCOCONHPh), (NHS02Me,Ph,OH1Et1CONHPh),(NHS02Me,Ph,OH1Et,C0NH-3-piridila), (NHS02Me,Ph,0H,Et1NHCOPh),(NHS02Me,Ph,0H,Et,NHC0-2-furila), (NHS02Me,Ph,OH,Et1NHCONHPh),(NHS02Me,Ph,OH,Et1NHCOCONHPh), (NH-S02Me,Ph1OH,CH20H,C0NHPh), (NHS02Me,Ph,0H,CH20H,C0NH-3-piridila), (NHS02Me,Ph,0H,CH20H,NHC0Ph), (NH-S02Me,Ph,0H,CH20H,NHC0-2-furila), (NH-S02Me,Ph,0H,CH20H,NHC0NHPh), (NH-S02Me,Ph,0H,CH20H,NHC0C0NHPh),(NH2,H,H1Me1CONHPh), (NH2,H,H,Me,CONH-3-piridila),(NH2,H,H1Me1NHCOPh), (NH2,H,H,Me,NHCO-2-furila),(NH2,H1H1Me1NHCONHPh), (NH21H,H,Me1NHC0C0NHPh),(NH21H1H,Et,C0NHPh)1 (NH2,H,H,Et,CONH-3-piridila),(NH2,H,H,Et1NHCOPh), (NH2,H,H,Et,NHCO-2-furila),(NH2,H,H,Et1NHCONHPh), (NH2.H,H1Et1NHCOCONHPh),(NH2,H,H,CH20H,C0NHPh), (NH2,H,H,CH20H,C0NH-3-piridila)1(NH21H,H1CH20H,NHC0NHPh)1 (NH2,H1H,CH20H1NHC0C0NHPh)1(NH2,H1Me,Me1CONHPh)1 (NH2,H1Me1Me,CONH-3-piridila)1(ΝΗ2,H1Me.Me.NHCONHPh), (NH2JHIMe,Me,NHC0C0NHPh))(ΝΗ2.Η,Me1Et1CONHPh), (NH2,H,Me,Et,CONH-3-piridila),(NH2,Η,Me1Et1NHCOPh), (NH2,H,Me,Et1NHCO-2-furila)1(NH2,H>Me1Et,NHC0NHPh), (NH2,H,Me,Et1NHCOCONHPh),(NH21H1Me,CH20H,C0NHPh), (NH2,H,Me1CH20H,C0NH-3-piridila),(NH21H,Me1CH20H,NHC0NHPh), (NH2,H,Me,CH20H,NHC0C0NHPh),(NH2,H1Ph1Me,CONHPh)1 (NH2,H1Ph1Me1CONH-3-piridila),(NH2,H,Ph,Me1NHCONHPh), (NH2,H1Ph1Me1NHCOCONHPh),(NH2.H,Ph,Et1CONHPh), (NH2,H,Ph,Et,CONH-3-piridila),(NH2,H,Ph1Et1NHCOPh), (NH2,H,Ph,EtINHCO-2-furila)1(NH2,H1Ph,Et1NHCONHPh), (NH2,H1Ph1 Et1NHCOCONHPh),(NH2,H,Ph,CH20H,C0NHPh), (NH2,H,Ph,CH20H,C0NH-3-piridila),(NH2,H,Ph1CH20H,NHC0NHPh), (NH2,H,Ph,CH20H,NHC0C0NHPh),(NH2,H1OH1Me1CONHPh), (NH2,H1OH1Me1CONH-3-piridila),(NH2,H1OH1Me1NHCONHPh), (NH2,H10H1Me,NHC0C0NHPh)1(NH2,H1OH1Et1CONHPh), (NH2,H,OH,Et,CONH-3-piridila),(NH2,H,OH,Et1NHCOPh), (NH2,H1OH1Et1NHCO^furiIa),(NH2,H,0H,Et1NHCONHPh), (NH21H,0H1Et1NHC0C0NHPh),(NH21H,0H,CH20H,C0NHPh), (NH21H,0H,CH20H,C0NH-3-piridila),(NH2,H,0H1CH20H1NHC0NHPh)1 (NH2,H,0H1CH20H1NHC0C0NHPh)1(NH2,Me1H1Me,C0NHPh)1 (NH2,Me,H,Me,CONH-3-piridila),(NH2,Me,H1Me1NHCONHPh), (NH2,Me,H1Me1NHCOCONHPh),(NH2,Me1H1Et1CONHPh), (NH2,Me1H1Et1CONH-3-piridila)1(NH2,Me1H1Et1NHC0Ph), (NH2,Me,H,Et,NHCO-2-furila),(NH2,Me1H1Et1NHCONHPh), (NH2,Me,H1Et1NHCOCONHPh),(NH2,Me1H1CH20H1C0NHPh), (NH2,Me1H1CH20H1C0NH-3-piridila),(NH2,Me1H,CH20H,NHC0NHPh)1 (NH2,Me,H1CH20H1NHC0C0NHPh),(NH21Me,Me1Me,C0NHPh), (NH2,Me1Me,Me,CONH-3-piridila),(NH2,Me1Me1Me1NHCONHPh), (NH2,Me1Me1Me1NHCOCONHPh),(NH2,Me1 Me1 Et1CONHPh), (NH21Me1Me,Et1CONH-3-piridila)1(NH2,Me,Me,Et1NHCOPh), (NH21Me,Me,Et1NHCO-2-furila)1(NH21Me1Me,Et,NHC0NHPh)1 (NH2,Me,Me,Et1NHCOCONHPh),(NH2,Me,Me,CH20H,C0NHPh), (NH2,Me,Me,CH20H,C0NH-3-piridila),(NH2,Me,Me,CH20H,NHC0NHPh), (NH2,Me,Me,CH20H,NHC0C0NHPh),(NH2,Me1Ph1Me1CONHPh), (NH2)Me,Ph,Me,CONH-3-piridila),(NH2,Me1Ph1Me1NHCOPh), (NH2,Me1Ph1Me1NHCO^furiIa),(NH2,Me,Ph,Me1NHCONHPh), (NH2,Me1Ph1 Me1NHCOCONHPh),(NH2,Me,Ph1Et1CONHPh), (NH2,Me,Ph,Et1CONH-3-piridila)1(NH21Me1Ph1Et,NHC0Ph), (NH2,Me,Ph1Et1NHCO-2-furila)1(NH2,Me,Ph,Et1NHCONHPh), (NH2,Me1Ph,Et1NHC0C0NHPh),(NH21Me,Ph1CH20H1C0NHPh), (NH21Me,Ph,CH20HIC0NH-3-piridila),(NH2,Me,Ph,CH20H,NHC0NHPh), (NH2,Me1Ph,CH20H,NHC0C0NHPh),(NH2,Me,OH,Me1CONHPh), (NH2,Me,OH,Me,CONH-3-piridila),(NH2,Me,OH1Me1NHCONHPh), (NH2,Me,0H,Me1NHCOCONHPh),(NH2,Me,0H,Et1CONHPh), (NH2,Me,OH,Et1CONH-3-piridila),(NH2,Me,OH1Et,NHCOPh), (NH2,Me,OH,Et,NHCO-2-furila),(NH2,Me,OH,Et1NHCONHPh), (NH2,Me1OH1Et1NHCOCONHPh),(NH2,Me,0H,CH20H,C0NHPh), (NH2,Me,0H,CH20H,C0NH-3-piridila)„(NH2,Me10H1CH20H,NHC0NHPh)1 (NH21Me,0H1CH20H1NHC0C0NHPh)1(NH2,Ph1H,Me,C0NHPh)1 (NH2,Ph,H1Me1CONH-3-piridila),(NH21Ph1H1Me,NHC0NHPh), (NH2,Ph,H,Me1NHCOCONHPh),(NH2,Ph,H1Et1CONHPh), (NH21Ph1H1Et,CONH-3-piridila)1(NH2,Ph,H1Et1NHCOPh), (NH2,Ph,H,Et,NHCO-2-furila),(NH2,Ph,H,Et,NHC0NHPh), (NH2,Ph1H1Et1NHCOCONHPh),(NH21Ph,H1CH20H1C0NHPh), (NH2,Ph1H,CH20H1C0NH-3-piridila)1(NH2,Ph1H1CH20H1NHC0NHPh)1 (NH2,Ph,H1CH20H1NHC0C0NHPh)1(NH2,Ph1 Me1 Me1CONHPh), (NH2,Ph,Me1Me1CONH-3-piridila)1(NH2,Ph,Me1Me1NHC0NHPh)1 (NH2,Ph,Me,Me1NHCOCONHPh),(NH2,Ph1Me1Et1CONHPh), (NH2,Ph,Me,Et,CONH-3-piridila),(NH2,Ph1Me1Et1NHCOPh), (NH21Ph,Me1Et1NHCO-2-furila)1(NH2,Ph,Me1Et1NHCONHPh), (NH2,Ph,Me,Et1NHCOCONHPh),(NH21Ph,Me,CH20H1C0NHPh), (NH2,Ph1Me1CH20H1C0NH-3-piridila)1(NH2,Ph,Me,CH20H,NHC0NHPh)1 (NH2,Ph,Me,CH20H,NHC0C0NHPh),(NH2,Ph1Ph,Me1C0NHPh)1 (NH2,Ph,Ph,Me,CONH-3-piridila),(NH2,Ph,Ph1Me1NHCOPh), (NH2)Ph,Ph,Me,NHCO-2-furila),(NH2,Ph,Ph1Me1NHCONHPh), (NH2,Ph,Ph,Me,NHC0C0NHPh),(NH2,Ph,Ph1Et1CONHPh), (NH2,Ph,Ph1Et,C0NH-3-piridila),(NH2,Ph1Ph1Et1NHCOPh), (NH2,Ph,Ph,Et,NHC0-2-furila),(NH2,Ph1Ph,Et1NHCONHPh), (NH2,Ph,Ph,Et1NHCOCONHPh),(NH21Ph,PhICH20H,C0NHPh), (NH2,Ph)Ph1CH20H,C0NH-3-piridila)1(NH21Ph,Ph,CH20H1NHC0Ph)1 (NH2,Ph,Ph1CH20H1NHC0-2-furila)1(NH2,Ph1Ph,CH20H1NHC0NHPh)1 (NH2,Ph,Ph,CH20H,NHC0C0NHPh)1(NH2,Ph10H1Me,C0NHPh), (NH2,Ph,OH1Me1CONH-3-piridila),(NH2,Ph,OH1Me1NHCONHPh), (NH21Ph,0H,Me,NHC0C0NHPh)1(NH2,Ph10H1Et,C0NHPh)1 (NH2,Ph1OH,Et,C0NH-3-piridila),(NH2,Ph1 OH1 Et1NHCOPh), (NH21Ph1OH,Et1NHCO-2-furila),(NH2,Ph1OH,Et1NHCONHPh), (NH2,Ph,0H,Et1NHCOCONHPh),(NH2,Ph1OH,CH20H,C0NHPh), (NH2,Ph,0H,CH20H,C0NH-3-piridila),(NH2,Ph,0H,CH20H,NHC0Ph), (NH2,Ph,0H,CH20H,NHC0-2-furila),(NH2,Ph,0H1CH20H1NHC0NHPh), (NH2,Ph,0H,CH20H,NHC0C0NHPh),(NHCH2CH(0H)CH20H,H,H1Me1CONHPh), (NH-CH2CH(0H)CH20H,H,H,Me,C0NH-3-piridila), (NH-CH2CH(0H)CH20H,H1H1Me1NHCOPh), (NH-CH2CH(0H)CH20H,H,H,Me,NHC0-2-furila), (NH-CH2CH(0H)CH20H1H,H,Me1NHCONHPh), (NH-CH2CH(0H)CH20H,H,H1Me1NHC0C0NHPh)1 (NH-CH2CH(0H)CH20Me,H,H,Me1CONHPh), (NH-CH2CH(0H)CH20Me,H,H1Me1C0NH-3-piridila)1 (NH-CH2CH(0H)CH20Me,H,H,Me1NHCOPh), (NH-CH2CH(0H)CH20Me,H,H,Me,NHC0-2-furila), (NH-CH2CH(0H)CH20Me,H,H1Me1NHCONHPh), (NH-CH2CH(0H)CH20Me,H,H1Me1NHCOCONHPh), (NH-CH2CH(OH)CH2NH2,H,H1Me1CONHPh), (NH-CH2CH(OH)CH2NH2,H,H,Me,CONH-3-piridila), (NH-CH2CH(OH)CH2NH2,H,H,Me1NHCOPh), (NH-CH2CH(OH)CH2NH21H1H,Me,NHCO-2-furila)1 (NH-CH2CH(OH)CH2NH2,H,H,Me,NHCONHPh), (NH-CH2CH(OH)CH2NH2,H,H,Me,NHCOCONHPh), (NH-CH2CH(OH)CH2NHMe,H,H,Me,CONHPh), (NH-CH2CH(OH)CH2NHMe,H,H,Me,CONH-3-piridila), (NH-CH2CH(OH)CH2NHMe,H,H,Me,NHCOPh), (NH-
CH2CH(OH)CH2NHMe,H,H,Me,NHCO-2-furila), (NH-CH2CH(OH)CH2NHMe,H,H,Me,NHCONHPh), (NH-CH2CH(OH)CH2NHMe,H,H,Me,NHCOCONHPh), (NH-CH2CH(OH)CH2NHCOMe,H,H,Me,CONHPh), (NH-CH2CH(OH)CH2NHCOMe,H,H,Me,CONH-3-piridila), (NH-CH2CH(OH)CH2NHCOMe,H,H,Me,NHCOPh), (NH-CH2CH(OH)CH2NHCOMe,H,H,Me,NHCO-2-furila), (NH-CH2CH(OH)CH2NHCOMe,H,H,Me,NHCONHPh), (NH-CH2CH(OH)CH2NHCOMe,H,H,Me,NHCOCONHPh), (NH- CH2CH(OH)CH2N(Me)Me,H,H,Me,CONHPh), (NH-
CH2CH(OH)CH2N(Me)Me,H,H,Me,CONH-3-piridila), (NH-CH2CH(OH)CH2N(Me)Me,H,H,Me,NHCOPh), (NH-CH2CH(OH)CH2N(Me)Me,H,H,Me,NHCO-2-furila), (NH-CH2CH(OH)CH2N(Me)Me,H,H,Me,NHCONHPh), (NH- CH2CH(OH)CH2N(Me)Me,H,H,Me,NHCOCONHPh),
(NHC(0)C(0)NH2,H,H,Me,CONHPh), (NHC(0)C(0)NH2,H,H,Me,C0NH-3-piridila), (NHC(0)C(0)NH2,H,H,Me,NHC0Ph),(NHC(0)C(0)NH2,H,H,Me,NHC0-2-furila),(NHC(0)C(0)NH2,H,H,Me,NHCONHPh),(NHC(0)C(0)NH2,H, H,Me,NHCOCONHPh),
(NHC(O)C(O)NHMe,H,H,Me,CONHPh), (NHC(O)C(O)NHMe,H,H,Me,CONH-3-piridila), (NHC(O)C(O)NHMelH,H,Me,NHCOPh),(NHC(O)C(O)NHMe,H,H, Me, NHC0-2-furila),(NHC(O)C(O)NHMe,H,H,Me,NHCONHPh),(NHC(O)C(O)NHMe,H,H,Me,NHCOCONHPh),(NHC(O)C(O)N(Me)Me,H,H,Me,CONHPh),(NHC(O)C(O)N(Me)Me,H,H,Me,CONH-S-Piridila),(NHC(O)C(O)N(IVIe)Me1H1H1MejNHCOPh),(NHC(0)C(0)N(Me)Me,H,H,Me,NHC0-2-furila),(NHC(O)C(O)N(Me)Me1H1H1Me1NHCONHPh),(NHC(O)C(O)N(Me)Me,Η,Η,Me1NHCOCONHPh).[Fórmula química 671]
<formula>formula see original document page 342</formula>
Na fórmula estrutural acima (li) ou (Ij)1 a combinação de B, Liga-dor, A1 R5 (B1 Ligador1 A1 R5) são os seguintes compostos.[Tabela 1691
<table>table see original document page 343</column></row><table>
(B, Ligador1 A, R5) =(B1,L1,A1,R51), (B1L1.A1,R52), (B1L1,A1,R53), (B1L1,A1,R54)(B1,L1,A1,R55), (B1L1,A1,R56), (B1L1,A2,R51), (B1L1,A2,R52)(B1,L1,A2,R53), (B1L1,A2,R54), (B1L1,A2,R55), (B1L1,A2,R56)(B1,L1,A3,R51), (B1L1,A3,R52), (B1L1,A3.R53), (B1L1,A3,R54)(B1,L1,A3,R55), (B1L1,A3,R56), (B1L1,A4,R51), (B1L1,A4,R52)(B1,L1,A4,R53), (B1L1.A4.R54), (B1L1,A4,R55), (B1L1,A4,R56)(B1,L1,A5,R51), (B1L1,A5,R52), (B1L1.A5.R53), (B1L1,A5,R54)(B1,L1,A5,R55), (B1L1,A5,R56), (B1L2.A1.R51), (B1L2,A1,R52)(B1,L2,A1,R53), (B1L2.A1.R54), (B1L2.A1.R55), (B1L2.A1.R56)(B1,L2,A2,R51), (B1L2,A2,R52), (B1L2,A2,R53), (B1L2,A2,R54)(B1,L2,A2,R55), (B1L2,A2,R56), (B1L2,A3,R51), (B1L2,A3,R52)(B1,L2,A3,R53), (B1L2,A3,R54), (B1L2,A3,R55), (B1L2,A3,R56)(B1,L2,A4,R51), (B1L2.A4.R52), (B1L2,A4,R53), (B1L2,A4,R54)(B1,L2,A4,R55), (B1L2,A4,R56), (B1L2,A5,R51), (B1L2,A5,R52)(Β1 L2,A5,R53), (B1 L2,A5,R54), (B1 L2,A5,R55), (B1 L2.A5.R56), (Β1 L3,A1,R51), (B1 L3.A1.R52), (B1 L3,A1,R53), (B1 L3.A1 ,R54), (Β1 L3,A1,R55), (B1 L3.A1 ,R56), (B1 L3.A2.R51), (B1 L3.A2.R52), (Β1 L3,A2,R53), (B1 L3,A2,R54), (B1 L3,A2,R55), (B1 L3.A2.R56), (Β1 L3,A3,R51), (B1 L3,A3,R52), (B1 L3,A3,R53), (B1 L3.A3.R54), (Β1 L3,A3,R55), (B1 L3,A3,R56), (B1 L3,A4,R51), (B1 L3.A4.R52), (Β1 L3,A4,R53), (B1 L3,A4,R54), (B1 L3,A4,R55), (B1 L3,A4,R56), (Β1 L3.A5.R51), (B1 L3,A5,R52), (B1 L3,A5,R53), (B1 L3.A5.R54), (Β1 L3,A5,R55), (B1 L3,A5,R56), (B1 L4,A1,R51), (B1 L4,A1,R52), (Β1 L4,A1,R53), (B1 L4,A1,R54), (B1 L4,A1,R55), (B1 L4.A1.R56), (Β1 L4,A2,R51), (B1 L4,A2,R52), (B1 L4.A2.R53), (B1 L4.A2.R54), (Β1 L4,A2,R55), (B1 L4,A2,R56), (B1 L4,A3,R51), (B1 L4,A3,R52), (Β1 L4,A3,R53), (B1 L4,A3,R54), (B1 L4,A3,R55), (B1 L4.A3.R56), (Β1 L4,A4,R51), (B1 L4,A4,R52), (B1 L4,A4,R53), (B1 L4,A4,R54), (Β1 L4,A4,R55), (B1 L4,A4,R56), (B1 L4,A5,R51), (B1 L4,A5,R52), (Β1 L4,A5,R53), (B1 L4,A5,R54), (B1 L4,A5,R55), (B1 L4,A5,R56), (Β1 L5,A1,R51), (B1 L5,A1,R52), (B1 L5.A1.R53), (B1 L5,A1,R54), (Β1 L5,A1,R55), (B1 L5,A1,R56), (B1 L5,A2,R51), (B1 L5,A2,R52), (Β1 L5,A2,R53), (B1 L5,A2,R54), (B1 L5,A2,R55), (B1 L5,A2,R56), (Β1 L5,A3,R51), (B1 L5,A3,R52), (B1 L5,A3,R53), (B1 L5,A3,R54), (Β1 L5,A3,R55), (B1 L5,A3,R56), (B1 L5,A4,R51), (B1 L5,A4,R52), (Β1 L5.A4.R53), (B1 L5,A4,R54), (B1 L5.A4.R55), (B1 L5,A4,R56), (Β1 L5,A5,R51), (B1 L5,A5,R52), (B1 L5,A5,R53), (B1 L5,A5,R54), (Β1 L5,A5,R55), (B1 L5,A5,R56), (B2 L1,A1,R51), (B2 L1,A1,R52), (Β2 L1,A1,R53), (B2 L1,A1,R54), (B2 L1.A1.R55), (B2 L1,A1,R56), (Β2 L1,A2,R51), (B2 L1,A2,R52), (B2 L1,A2,R53), (B2 L1,A2,R54), (Β2 L1,A2,R55), (B2 L1,A2,R56), (B2 L1,A3,R51), (B2 L1,A3,R52), (Β2 L1,A3,R53), (B2 L1,A3,R54), (B2 L1.A3.R55), (B2 L1,A3,R56), (Β2 L1,A4,R51), (B2 L1,A4,R52), (B2 L1,A4,R53), (B2 L1,A4,R54), (Β2 L1,A4,R55), (B2 L1,A4,R56), (B2 L1,A5,R51), (B2 L1,A5,R52), (Β2 L1,A5,R53), (B2 L1,A5,R54), (B2 L1,A5,R55), (B2 L1,A5,R56), (B2 L2,A1,R51), (B2 L2,A1,R52), (B2 L2,A1,R53), (B2 L2.A1.R54),(B2,L2,A1,R55), (B2 L2,A1,R56), (B2 L2,A2,R51), (B2 L2.A2.R52), (B2,L2,A2,R53), (B2 L2,A2,R54), (B2 L2,A2,R55), (B2 L2,A2,R56), (B2,L2,A3,R51), (B2 L2,A3,R52), (B2 L2,A3,R53), (B2 L2,A3,R54), (B2,L2,A3,R55), (B2 L2,A3,R56), (B2 L2,A4,R51), (B2 L2,A4,R52), (B2,L2,A4,R53), (B2 L2,A4,R54), (B2 L2,A4,R55), (B2 L2,A4,R56), (B2,L2,A5,R51), (B2 L2,A5,R52), (B2 L2,A5,R53), (B2 L2,A5,R54), (B2,L2,A5,R55), (B2 L2,A5,R56), (B2 L3,A1,R51), (B2 L3,A1 ,R52), (B2,L3,A1 ,R53), (B2 L3,A1,R54), (B2 L3,A1,R55), (B2 L3.A1 ,R56), (B2,L3,A2,R51), (B2 L3,A2,R52), (B2 L3,A2,R53), (B2 L3.A2.R54), (B2,L3,A2,R55), (B2 L3,A2,R56), (B2 L3,A3,R51), (B2 L3,A3,R52), (B2,L3,A3,R53), (B2 L3,A3,R54), (B2 L3,A3,R55), (B2 L3,A3,R56), (B2,L3,A4,R51), (B2 L3,A4,R52), (B2 L3,A4,R53), (B2 L3,A4,R54), (B2,L3,A4,R55), (B2 L3,A4,R56), (B2 L3,A5,R51), (B2 L3,A5,R52), (B2,L3,A5,R53), (B2 L3,A5,R54), (B2 L3,A5,R55), (B2 L3,A5,R56), (B2,L4,A1,R51), (B2 L4,A1,R52), (B2 L4.A1.R53), (B2 L4,A1,R54), (B2,L4,A1,R55), (B2 L4,A1,R56), (B2 L4,A2,R51), (B2 L4,A2,R52), (B2,L4,A2,R53), (B2 L4,A2,R54), (B2 L4.A2.R55), (B2 L4,A2,R56), (B2,L4,A3,R51), (B2 L4,A3,R52), (B2 L4.A3.R53), (B2 L4,A3,R54), (B2,L4,A3,R55), (B2 L4,A3,R56), (B2 L4.A4.R51), (B2 L4,A4,R52), (B2,L4,A4,R53), (B2 L4,A4,R54), (B2 L4,A4,R55), (B2 L4.A4.R56), (B2,L4,A5,R51), (B2 L4,A5,R52), (B2 L4,A5,R53), (B2 L4.A5.R54), (B2,L4,A5,R55), (B2 L4,A5,R56), (B2 L5.A1.R51), (B2 L5,A1,R52), (B2,L5,A1,R53), (B2 L5,A1,R54), (B2 L5,A1,R55), (B2 L5,A1,R56), (B2,L5,A2,R51), (B2 L5,A2,R52), (B2 L5.A2.R53), (B2 L5,A2,R54), (B2,L5,A2,R55), (B2 L5,A2,R56), (B2 L5.A3.R51), (B2 L5,A3,R52), (B2,L5,A3,R53), (B2 L5,A3,R54), (B2 L5.A3.R55), (B2 L5,A3,R56), (B2,L5,A4,R51), (B2 L5,A4,R52), (B2 L5.A4.R53), (B2 L5.A4.R54), (B2,L5,A4,R55), (B2 L5,A4,R56), (B2 L5.A5.R51), (B2 L5,A5,R52), (B2,L5,A5,R53), (B2 L5,A5,R54), (B2 L5.A5.R55), (B2 L5,A5,R56), (B3,L1,A1,R51), (B3 L1,A1,R52), (B3 L1,A1,R53), (B3 L1,A1,R54), (B3,L1,A1,R55), (B3 L1,A1,R56), (B3 L1.A2.R51), (B3 L1,A2,R52), (B3,L1,A2,R53), (B3,L1,A2,R54), (B3 L1,A2,R55), (B3,L1,A2,R56),345
(B3,L1,A3,R51), (B3,L1,A3,R52), (B3 L1.A3.R53), (B3,L1,A3,R54), (B3,L1,A3,R55), (B3,L1,A3,R56), (B3 L1.A4.R51), (B3,L1,A4,R52), (B3,L1,A4,R53), (B3,L1,A4,R54), (B3 L1,A4,R55), (B3,L1,A4,R56), (B3,L1,A5,R51), (B3,L1,A5,R52), (B3 L1.A5.R53), (B3,L1,A5,R54), (B3,L1,A5,R55), (B3,L1,A5,R56), (B3 L2,A1,R51), (B3,L2,A1,R52), (B3,L2,A1,R53), (B3,L2,A1,R54), (B3 L2,A1,R55), (B3,L2,A1,R56), (B3,L2,A2,R51), (B3,L2,A2,R52), (B3 L2,A2,R53), (B3,L2,A2,R54), (B3,L2,A2,R55), (B3,L2,A2,R56), (B3 L2,A3,R51), (B3,L2,A3,R52), (B3,L2,A3,R53), (B3,L2,A3,R54), (B3 L2,A3,R55), (B3,L2,A3,R56), (B3,L2,A4,R51), (B3,L2,A4,R52), (B3 L2.A4.R53), (B3,L2,A4,R54), (B3,L2,A4,R55), (B3,L2,A4,R56), (B3 L2,A5,R51), (B3,L2,A5,R52), (B3,L2,A5,R53), (Β3,L2,Α5,R54), (B3 L2,A5,R55), (B3,L2,A5,R56), (B3,L3,A1,R51), (B3,L3,A1,R52), (B3 L3.A1.R53), (B3,L3,A1,R54), (B3,L3,A1,R55), (B3,L3,A1,R56), (B3 L3.A2.R51), (B3,L3,A2,R52), (B3,L3,A2,R53), (B3,L3,A2,R54), (B3 L3,A2,R55), (B3,L3,A2,R56), (B3,L3,A3,R51), (B3,L3,A3,R52), (B3 L3,A3,R53), (B3,L3,A3,R54), (B3,L3,A3,R55), (B3,L3,A3,R56), (B3 L3,A4,R51), (B3,L3,A4,R52), (B3,L3,A4,R53), (B3,L3,A4,R54), (B3 L3,A4,R55), (B3,L3,A4,R56), (B3,L3,A5,R51), (B3,L3,A5,R52), (B3 L3,A5,R53), (B3,L3,A5,R54), (B3,L3,A5,R55), (B3,L3,A5,R56), (B3 L4,A1,R51), (B3,L4,A1,R52), (B3,L4,A1,R53), (B3,L4,A1,R54), (B3 L4.A1.R55), (B3,L4,A1,R56), (B3,L4,A2,R51), (B3,L4,A2,R52), (B3 L4,A2,R53), (B3,L4,A2,R54), (B3,L4,A2,R55), (B3,L4,A2,R56), (B3 L4,A3,R51), (B3,L4,A3,R52), (B3,L4,A3,R53), (B3,L4,A3,R54), (B3 L4,A3,R55), (B3,L4,A3,R56), (B3,L4,A4,R51), (B3,L4,A4,R52), (B3 L4.A4.R53), (B3,L4,A4,R54), (B3,L4,A4,R55), (B3,L4,A4,R56), (B3 L4.A5.R51), (B3,L4,A5,R52), (B3,L4,A5,R53), (B3,L4,A5,R54), (B3 L4,A5,R55), (B3,L4,A5,R56), (B3,L5,A1,R51), (B3,L5,A1,R52), (B3 L5,A1,R53), (B3,L5,A1,R54), (B3,L5,A1,R55), (B3,L5,A1,R56), (B3 L5,A2,R51), (B3,L5,A2,R52), (B3,L5,A2,R53), (B3,L5,A2,R54), (B3 L5,A2,R55), (B3,L5,A2,R56), (B3,L5,A3,R51), (B3,L5,A3,R52), (B3 L5.A3.R53), (B3,L5,A3,R54), (B3,L5,A3,R55), (B3,L5,A3,R56), (B3 L5,A4,R51), (B3,L5,A4,R52),(B3,L5,A4,R53), (B3,L5,A4,R54), (B3,L5,A4,R55), (Β3,Ι_5,Α4^56), (B3,L5,A5,R51), (B3,L5,A5,R52), (B3,L5,A5,R53), (B3,L5,A5,R54), (B3,L5,A5,R55), (B3,L5,A5,R56), (B4,L1,A1,R51), (Β4,Ι_1,Α1^52), (B4,L1,A1,R53), (B4,L1,A1.R54), (B4,L1,A1,R55), (B4,L1,A1,R56), (B4,L1,A2,R51), (B4,L1,A2,R52), (B4,L1,A2,R53), (B4,L1,A2,R54), (B4,L1,A2,R55), (B4,L1,A2,R56), (B4,L1,A3,R51), (B4,L1,A3,R52), (B4,L1 ,A3.R53), (B4,L1,A3,R54), (B4,L1,A3,R55), (B4,L1,A3,R56), (B4,L1,A4,R51), (B4,L1,A4,R52), (B4,L1,A4,R53), (B4,L1,A4,R54)( (B4,L1 ,A4.R55), (B4,L1,A4,R56), (B4,L1,A5,R51), (B4,L1,A5,R52), (B4,L1,A5,R53), (B4,L1 ,A5,R54), (B4,L1 ,A5.R55), (B4,L1,A5,R56), (B4,L2,A1,R51), (B4,L2,A1,R52), (B4,L2,A1,R53), (B4,L2,A1,R54), (B4,L2,A1,R55), (B4,L2,A1,R56), (B4,L2,A2,R51), (B4,L2,A2,R52), (B4,L2,A2,R53), (B4,L2,A2,R54), (B4,L2,A2,R55), (B4,L2,A2,R56), (B4,L2,A3,R51), (B4,L2,A3,R52), (B4,L2,A3,R53), (B4,L2,A3,R54), (B4,L2,A3,R55), (B4,L2,A3,R56), (B4,L2,A4,R51), (B4,L2,A4,R52), (B4,L2,A4,R53), (B4,L2,A4,R54), (B4,L2,A4,R55), (B4,L2,A4,R56), (B4,L2,A5,R51), (B4,L2,A5,R52), (B4,L2,A5,R53), (B4,L2,A5,R54), (B4,L2,A5,R55), (B4,L2,A5,R56), (B4,L3,A1,R51), (B4,L3,A1,R52), (B4,L3,A1 >R53), (B4,L3,A1,R54), (B4,L3,A1,R55), (B4,L3,A1,R56), (B4,L3,A2,R51), (B4,L3,A2,R52), (B4,L3,A2,R53), (B4,L3,A2,R54), (B4,L3,A2,R55), (B4,L3,A2,R56), (B4,L3,A3,R51), (B4,L3,A3,R52), (B4,L3,A3,R53), (B4,L3,A3,R54), (B4,L3,A3,R55), (B4,L3,A3,R56), (B4,L3,A4,R51), (B4,L3,A4,R52), (B4,L3,A4,R53), (B4,L3,A4,R54), (B4,L3,A4,R55), (B4,L3,A4,R56), (B4,L3,A5,R51), (B4,L3,A5,R52), (B4,L3,A5,R53), (B4,L3,A5,R54), (B4,L3,A5,R55), (Β4,Ι_3,Α5^56), (B4,L4,A1 ,R51), (B4,L4,A1,R52), (B4,L4,A1,R53), (B4,L4,A1,R54), (B4,L4,A1,R55), (B4,L4,A1,R56), (B4,L4,A2,R51), (B4,L4,A2,R52), (B4,L4,A2,R53), (B4,L4,A2,R54), (B4,L4,A2,R55), (B4,L4,A2,R56), (B4,L4,A3,R51), (B4,L4,A3,R52), (B4,L4,A3,R53), (B4,L4,A3,R54), (B4,L4,A3,R55), (B4,L4,A3,R56), (B4,L4,A4,R51), (B4,L4,A4,R52), (B4,L4,A4,R53), (B4,L4,A4,R54), (B4,L4,A4,R55), (B4,L4,A4,R56), (B4,L4,A5,R51), (B4,L4,A5,R52), (B4,L4,A5,R53), (B4,L4,A5,R54),(B4,L4,A5,R55), (B4,L4,A5,R56), (B4,L5,A1,R51), (B4 L5.A1.R52), (B4,L5,A1,R53), (B4,L5,A1 ,R54), (B4,L5,A1,R55), (B4 L5,A1,R56), (B4,L5,A2,R51), (B4,L5,A2,R52), (B4,L5,A2,R53), (B4 L5,A2,R54), (B4,L5,A2,R55), (B4,L5,A2,R56), (B4,L5,A3,R51), (B4 L5,A3,R52), (B4,L5,A3,R53), (B4,L5,A3,R54), (B4,L5,A3,R55), (B4 L5,A3,R56), (B4,L5,A4,R51), (B4,L5,A4,R52), (B4,L5,A4,R53), (B4 L5,A4,R54), (B4,L5,A4,R55), (B4,L5,A4,R56), (B4,L5,A5,R51), (B4 L5,A5,R52), (B4,L5,A5,R53), (B4,L5,A5,R54), (B4,L5,A5,R55), (B4 L5,A5,R56), (B5,L1,A1,R51), (B5,L1,A1,R52), (B5,L1,A1,R53), (B5 L1,A1,R54), (B5,L1,A1,R55), (B5,L1,A1,R56), (B5,L1,A2,R51), (B5 L1,A2,R52), (B5,L1,A2,R53), (B5,L1,A2,R54), (B5,L1,A2,R55), (B5 L1,A2,R56), (B5,L1,A3,R51), (B5,L1,A3,R52), (B5,L1,A3,R53), (B5 L1,A3,R54), (B5,L1,A3,R55), (B5,L1,A3,R56), (B5,L1,A4,R51), (B5 L1,A4,R52), (B5,L1,A4,R53), (B5,L1,A4,R54), (B5,L1,A4,R55), (B5 L1,A4,R56), (B5,L1,A5,R51), (B5,L1,A5,R52), (B5,L1,A5,R53), (B5 L1,A5,R54), (B5,L1,A5,R55), (B5,L1,A5,R56), (B5,L2,A1,R51), (B5 L2,A1,R52), (B5,L2,A1,R53), (B5,L2,A1,R54), (B5,L2,A1,R55), (B5 L2.A1.R56), (B5,L2,A2,R51), (B5,L2,A2,R52), (B5,L2,A2,R53), (B5 L2,A2,R54), (B5,L2,A2,R55), (B5,L2,A2,R56), (B5,L2,A3,R51), (B5 L2,A3,R52), (B5,L2,A3,R53), (B5,L2,A3,R54), (B5,L2,A3,R55), (B5 L2,A3,R56), (B5,L2,A4,R51), (B5,L2,A4,R52), (B5,L2,A4,R53), (B5 L2,A4,R54), (B5,L2,A4,R55), (B5,L2,A4,R56), (B5,L2,A5,R51), (B5 L2,A5,R52), (B5,L2,A5,R53), (B5,L2,A5,R54), (B5,L2,A5,R55), (B5 L2,A5,R56), (B5,L3,A1 ,R51), (B5,L3,A1.R52), (B5,L3,A1 ,R53), (B5 L3,A1,R54), (B5,L3,A1,R55), (B5,L3,A1 ,R56), (B5,L3,A2,R51), (B5 L3.A2.R52), (B5,L3,A2,R53), (B5,L3,A2,R54), (B5,L3,A2,R55), (B5 L3,A2,R56), (B5,L3,A3,R51), (B5,L3,A3,R52), (B5,L3,A3,R53), (B5 L3.A3.R54), (B5,L3,A3,R55), (B5,L3,A3,R56), (B5,L3,A4,R51), (B5 L3,A4,R52), (B5,L3,A4,R53), (B5,L3,A4,R54), (B5,L3,A4,R55), (B5 L3,A4,R56), (B5,L3,A5,R51), (B5,L3,A5,R52), (B5,L3,A5,R53), (B5 L3,A5,R54), (B5,L3,A5,R55), (B5,L3,A5,R56), (B5,L4,A1.R51), (B5 L4,A1,R52), (B5,L4,A1,R53), (B5,L4,A1,R54), (B5,L4,A1,R55), (B5 L4,A1,R56),(B5 L4,A2,R51), (B5,L4,A2,R52), (B5,L4,A2,R53), (B5,L4,A2,R54)(B5 L4,A2,R55), (B5,L4,A2,R56), (B5,L4,A3,R51), (B5,L4,A3,R52)(B5 L4,A3,R53), (B5,L4,A3,R54), (B5,L4,A3,R55), (B5,L4,A3,R56)(B5 L4,A4,R51), (B5,L4,A4,R52), (B5,L4,A4,R53), (B5,L4,A4,R54)(B5 L4,A4,R55), (B5,L4,A4,R56), (B5,L4,A5,R51), (B5,L4,A5,R52)(B5 L4,A5,R53), (B5,L4,A5,R54), (B5,L4,A5,R55), (B5,L4,A5,R56)(B5 L5,A1,R51), (B5,L5,A1,R52), (B5,L5,A1,R53), (B5,L5,A1,R54)(B5 L5,A1,R55), (B5,L5,A1,R56), (B5,L5,A2,R51), (B5,L5,A2,R52)(B5 L5,A2,R53), (B5,L5,A2,R54), (B5,L5,A2,R55), (B5,L5,A2,R56)(B5 L5,A3,R51), (B5,L5,A3,R52), (B5,L5,A3,R53), (B5,L5,A3,R54)(B5 L5,A3,R55), (B5,L5,A3,R56), (B5,L5,A4,R51), (B5,L5,A4,R52)(B5 L5,A4,R53), (B5,L5,A4,R54), (B5,L5,A4,R55), (B5,L5,A4,R56)(B5 L5,A5,R51), (B5,L5,A5,R52), (B5,L5,A5,R53), (B5,L5,A5,R54)(B5 L5,A5,R55), (B5,L5,A5,R56).
Teste: medição de inibição de atividade de β-secretase
Ponto zero, cinco μL dos compostos teste (dissolvidos em N,N'-dimetilsulfóxido) foram incubados com 48,5 μL da solução de substrato depeptídeo extinguida por fluorescência (Biotin-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu: X= ácido ε-amino-n-caprônico, Eu = criptato Európio) e 1 μL de proteína BA-CE-1 humana recombinante (sistemas R&D) durante 3 horas a 30°C na pla-ca de meia-área de 96 poços (placa de cor preta, Costar). O peptídeo desubstrato foi sintetizado reagindo-se com Biotin-XSEVNLDAEFRHDSGC(Peptide lnstitute) e Cryptate TBPCOOH mono SMP (CIS bio international).A concentração final do peptídeo de substrato e proteína BACE-1 humanarecombinante foram 18 nM e 7,4 nM, respectivamente. A reação enzimáticafoi realizada em tampão de acetato de sódio (50 mM de acetato de sódio (pH5,0), 0,008% de Triton X-100). Depois da reação, 50 μL de 8,0 μg/mL de Es-treptavidina-XL665 (CIS bio international) dissolvidos em tampão de fosfato(150 mM de K2HPO4-KH2PO4 (pH 7,0), 0,008% de Triton X-100, 0,8 M deKF) foram adicionados em cada poço e incubados durante 1 hora a 30°C.Em seguida, a intensidade de fluorescência (comprimento de onda de exci-tação 320 nm, comprimento de onda de emissão 620 nM e 665 nM) em cadapoço foi medida empregando-se contador de multirrótulo Wallac 1420 (Per-kin Elmer Iife sciences). A atividade enzimática foi calculada por cada rela-ção de intensidade de fluorescência ([relação de fluorescência em 665 nmàquela em 620 nm] χ 10.000). Valores de IC5o de compostos teste foramindicados na tabela 170.[Tabela 1701]
<table>table see original document page 350</column></row><table><table>table see original document page 351</column></row><table><formula>formula see original document page 352</formula>
O valor de IC50 dos seguintes compostos foi menos do que 100μΜ pelo mesmo teste.
3, 4, 6, 8, 12, 17, 18, 30, 31, 35, 36, 38, 39, 42, 43, 57, 61, 67,67, 71, 77, 78, 80, 85, 97, 99, 105, 106, 113, 114, 115, 117, 120, 121, 125,128, 129, 130, 134, 139, 144, 154, 157, 159, 164, 172, 175, 178, 181, 182,186, 189, 200, 200, 201, 204, 207, 209, 211, 214, 215, 216, 228, 232, 240,241, 243, 243, 243, 251, 255, 259, 267, 273, 275, 278, 279, 281, 282, 293,298, 299, 300, 302, 303, 307, 314, 319, 321, 322, 326, 328, 330, 333, 335,339, 341, 344, 345, 346, 348, 352, 353, 357, 358, 359, 359, 359, 360, 361,363, 369, 370, 373, 378, 380, 383, 389, 390, 393, 396, 397, 402, 405, 406,409, 410, 413, 415, 426, 442, 443, 444, 451, 452, 454, 456, 463, 467, 469,472, 472, 479, 480, 482, 482, 483, 491, 493, 497, 500, 501, 502, 509, 511,515, 516, 517, 527, 528, 532, 542, 544, 549, 550, 551, 558, 560, 568, 569,575, 578, 584, 586, 588, 591, 600, 607, 608, 611, 613, 618, 620, 629, 634,634, 637, 643, 646, 652, 657, 661, 671, 677, 681, 687, 691, 708, 711, 719,720, 723, 725, 728, 729, 730, 732, 735, 743, 746, 756, 758, 761, 770, 775,781, 787, 788, 790, 791, 792, 796, 797, 802, 803, 804, 808, 809, 813, 816,819, 820, 824, 833, 835, 836, 847, 850, 861, 865, 866, 871, 876, 887, 893,894, 900, 905, 906, 908, 910, 919, 922, 928, 932, 933, 935, 936, 939, 941,943, 944, 946, 947, 949, 959, 966, 971, 984, 986, 988, 990, 1004, 1005,1007, 1009, 1013, 1020, 1028, 1034, 1039, 1046, 1055, 1062, 1063, 1069,1074, 1077, 1084, 1089, 1096, 1099, 1108, 1109, 1114, 1124, 1125, 1131,1140, 1142, 1145, 1147, 1148, 1150, 1164, 1165, 1172, 1174, 1184, 1185,1193, 1211, 1217, 1221, 1237, 1241, 1243, 1255, 1256, 1257, 1258, 1261,1263, 1264, 1265, 1266, 1268, 1269, 1270, 1271, 1272, 1274, e assim pordiante.
Exemplo de Formulação 1
Um grânulo que contém os seguintes ingredientes é preparado.
<table>table see original document page 352</column></row><table>Amido de milho 274 mg
HPC-L 16 mg
1000 mg
O composto representado pela fórmula (i) e Iactose são passa-dos através de uma peneira de malha 60. Amido de milho é passado atravésde uma peneira de malha 120. Estes são misturados com um misturadordetipo V. A um pó misturado é adicionada uma solução aquosa de HPC-L (hi-droxipropilcelulose de viscosidade inferior), os materiais são misturados,granulados (granulação por extrusão, diâmetro de poro 0,5 a 1 mm) e seca-dos. O grânulo seco resultante é passado através de uma peneira empre-gando-se uma peneira de vibração (malha 12/60) para obter um grânulo.
Exemplo de Formulação 2
Um grânulo para enchimento em uma cápsula contendo os se-guintes ingredientes é preparado.
Ingrediente Composto representado pela fórmula (I) 15 mg
Lactose 90 mg
Amido de milho 42 mg
HPC-L 3 mg
150 mg
O composto representado pela fórmula (I) e Iactose são passa-dos através de uma peneira de malha 60. Amido de milho é passado atravésde uma peneira de malha 120. Estes estão misturados, a um pó misturado éadicionada uma solução de HPC-L, os materiais são misturados, granuladose secados. O grânulo seco resultante é ajustado por tamanho, 150 mg osquais são enchidos em uma cápsula de gelatina dura No.4.
Exemplo de Formulação 3
Um comprimido contendo os seguintes ingredientes é prepara-do.
Ingrediente Composto representado pela fórmula (I) 10 mg
Lactose 90 mg
Celulose Microcristalina 30 mg
CMC-Na 15 mgEstearato de magnésio 5 mg
150 mg
O composto representado pela fórmula (I), lactose, celulose mi-crocristalina, CMC-Na (sal de carboximetiiceiuiose sódica) é passado atra-vés de uma peneira de malha 60, e misturado. Em um pó misturado esteara-teo de magnésio é misturado para obter um pó misturado para formação decomprimido. O presente pó misturado é prensado para obter 150 mg de umcomprimido.
Exemplo de Formulação 4
Os seguintes ingredientes são aquecidos, misturados e esterili-zados, para obter um injetável.
Ingrediente Composto representado pela fórmula (I) 3 mg
Tensoativo não-iônico 15 mg
Água purificada para injeção 1 ml
[Aplicabilidade industrial]
A presente invenção é útil como um agente para tratar doençainduzida por produção, secreção e/ou deposição de β amiloide.

Claims (21)

1. Composição tendo atividade inibidora de BACE 1, caracteri-zada pelo fato de que contém um composto representado pela fórmula geral(I):[Fórmula química 1]<formula>formula see original document page 355</formula>em que o anel A é um grupo carbocíclico opcionalmente substituído ou umgrupo heterocíclico opcionalmente substituído,[Fórmula química 2]<formula>formula see original document page 355</formula>Alq1 é alquileno inferior ou alquenileno inferior;R0 é um átomo de hidrogênio, alquila inferior ou acila;X é S, O, ou NR1;R1 é um átomo de hidrogênio ou alquila inferior;R2a e R2b são cada qual independentemente um átomo de hidro-gênio, hidróxi, alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferioropcionalmente substituída, amino opcionalmente substituído, amidino opcio-nalmente substituído, acila opcionalmente substituída, carbamoíla opcional-mente substituída, carbamoilcarbonila opcionalmente substituída, alquilsul-fonila inferior opcionalmente substituída, arilsulfonila opcionalmente substitu-ída, um grupo carbocíclico opcionalmente substituído ou um grupo heterocí-clico opcionalmente substituído;R3a, R3b, R4a e R4b são cada qual independentemente um átomode hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila inferior opcionalmente substituída,alquenila inferior opcionalmente substituída , acila opcionalmente substituí-da, carbóxi, alcoxicarbonila inferior opcionalmente substituída, amino opcio-nalmente substituído, carbamoíla opcionalmente substituída, um grupo car-bocíclico opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmen-te substituído; nem são cada qual independentemente um número inteiro de 0a 3;n+m é um número inteiro de 1 a 3;cada R3a1 cada R3b, cada R4a, e cada R4b podem ser indepen-dentemente diferentes; R5 é um átomo de hidrogênio, alquila inferior opcionalmentesubstituída, alquenila inferior opcionalmente substituída , alquinila inferioropcionalmente substituída, um grupo carbocíclico opcionalmente substituídoou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído;[Fórmula química 3]Quando<formula>formula see original document page 356</formula>R5 e o anel A podem ser empregados juntos para formar<formula>formula see original document page 356</formula>em que R a e R b são cada qual independentemente um átomo de hidrogê-nio ou alquila inferior;s é um número inteiro de 1 a 4;cada R5a e cada R5b podem ser diferentes;com a condição de que o composto onde n+m é 2; R5 é um átomo de hidro-gênio; eo anel A é fenila não-substituída seja excluído,seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste.
2. Composição tendo atividade inibidora de BACE 1, de acordocom a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que X é S.
3. Composição tendo atividade inibidora de BACE 1, de acordocom a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que η é 2 e m é 0.
4. Composição tendo atividade inibidora de BACE 1, de acordocom a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que E é uma ligação.
5. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pelafórmula geral (I):[Fórmula química 4]<formula>formula see original document page 357</formula>em que cada símbolo é o mesmo como descrito na reivindicação 1, com acondição de que os compostos;i) em que n+m é 2, R5 é um átomo de hidrogênio, e o anel A éfenila não substituída;ii) em que η é 2, m é 0, R2a é um átomo de hidrogênio, R*D é umátomo de hidrogênio ou acetila, R5 é metila, e o anel A é fenila ou 4-metoxifenila;iii) em que η é 2, m é 0, R2a é um átomo de hidrogênio, R2b é umátomo de hidrogênio ou acetila, R5 é etila, e o anel A é 3,4-dimetoxifenila;iv) em que η é 2, m é 0, R2a é um átomo de hidrogênio, R2b é umátomo de hidrogênio ou acetila, R5 e o anel A são fenila;v) em que η é 2, m é 0, R2a e R2b são um átomo de hidrogênio,R5 e o anel A são empregados juntos para formar[Fórmula química 5]<formula>formula see original document page 357</formula>em que Me é metila, e cada símbolo é o mesmo como descrito acima; evi) em que n+m é 2,R5 é um átomo de hidrogênio,o anel A é fenila substituída com um ou dois substituinte(s) sele-cionados a partir do grupo consistindo em hidróxi, halogênio, alquila inferior,aicóxi inferior, nitro, amino, alquilcarbonilamino inferior, mercapto, alquiltioinferior, e carbamoíla, fenila não substituída,ou naftila não substituída; sejam excluídos,seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pe-lo fato de que X é S, seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvatodeste.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracteriza-do pelo fato de que η é 2 e m é 0, seu sal farmaceuticamente aceitável, ouum solvato deste.
8. Composto de acordo com qualquer uma dentre as reivindica-ções 5 a 7, caracterizado pelo fato de que R5 é alquila inferior opcionalmentesubstituída, alquenila inferior opcionalmente substituída , alquinila inferioropcionalmente substituída, um grupo carbocíclico opcionalmente substituído,ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, seu sal farmaceutica-mente aceitável, ou um solvato deste.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 5a 8, caracterizado pelo fato de que R2a é um átomo de hidrogênio; R2b é umátomo de hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, acila opcio-nalmente substituída, alquilsulfonila inferior opcionalmente substituída, ouamidino opcionalmente substituído, seu sal farmaceuticamente aceitável, ouum solvato deste.
10. Composto de acordo com qualquer uma dentre as reivindi-cações 5 a 8, caracterizado pelo fato de que NR2aR2b é representado pelafórmula:[Fórmula química 6]<formula>formula see original document page 359</formula>R61 R71 e R8 são cada qual independentemente um átomo dehidrogênio, alquila inferior, ou acila;Y é alquileno inferior opcionalmente substituído, alquenileno infe-rior opcionalmente substituído, ou alquinileno inferior opcionalmente substitu-ido;ZéOouS;seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-5 a 10, caracterizado pelo fato de que o anel A é fenila opcionalmente substi-tuída, seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-5 a 10, caracterizado pelo fato de que o anel A é representado pela fórmula:[Fórmula química 7]<formula>formula see original document page 359</formula>em que R9, R10, e R11 são um átomo de hidrogênio ou G;G é halogênio, hidróxi, ciano, nitro, mercapto, alquila inferior op-cionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, alquenilainferior opcionalmente substituída , alquinila inferior opcionalmente substituí-da, acila opcionalmente substituída, acilóxi opcionalmente substituído, car-bóxi, alcoxicarbonila inferior opcionalmente substituída, alcoxicarbonilóxi in-ferior opcionalmente substituído, ariloxicarbonilóxi inferior opcionalmentesubstituído, amino opcionalmente substituído, carbamoíla opcionalmentesubstituída, carbamoilóxi opcionalmente substituído, alquiltio inferior opcio-nalmente substituído, ariltio inferior opcionalmente substituído, alquilsulfonilainferior opcionalmente substituída, arilsulfonila opcionalmente substituída,aiquiísulfiniia inferior opcionalmente substituída, arilsulfinila opcionalmentesubstituída, alquilsulfonilóxi inferior opcionalmente substituída, arilsulfonilóxiopcionalmente substituída, sulfamoíla opcionalmente substituída, um grupocarbocíclico opcionalmente substituído, óxido carboxílico opcionalmentesubstituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, ou óxido he-terocíclico opcionalmente substituído;cada G pode ser independentemente diferente;seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que G é representado pela fórmula:[Fórmula química 8]<formula>formula see original document page 360</formula>Q1, Q2, e Q3 são cada qual independentemente uma ligação,alquileno inferior opcionalmente substituído, ou alquenileno inferior opcio-nalmente substituído;Q4 é alquileno inferior opcionalmente substituído ou alquenilenoinferior opcionalmente substituído;W1 e W2 são cada qual independentemente O ou S;W3 é O, S, ou NR12;R12 é um átomo de hidrogênio, alquila inferior, hidróxi alquila in-ferior, alcóxi inferior alquila inferior, alcoxicarbonila inferior alquila inferior,alquila carbocíclica inferior, ou acila;R14 é um átomo de hidrogênio ou alquila inferior;o anel B é um grupo carbocíclico opcionalmente substituído ou um grupoheterocíclico opcionalmente substituído;Alq2 é alquila inferior opcionalmente substituída;ρ é 1 ou 2;se houver W1 múltiplo, W3 múltiplo e R12 múltiplo, cada qual éindependentemente diferente,seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que o anel B é arila opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hi-dróxi, alquila inferior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmentesubstituído, acila opcionalmente substituída, amino opcionalmente substituí-do, ciano, carbamoíla opcionalmente substituída, um grupo carbocíclico op-cionalmente substituído, oxido carboxílico opcionalmente substituído, e umgrupo heterocíclico opcionalmente substituído ou heteroarila opcionalmentesubstituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo queconsiste em halogênio, hidróxi, alquila inferior opcionalmente substituída,alcóxi inferior opcionalmente substituído, acila opcionalmente substituída,amino opcionalmente substituído, ciano, carbamoíla opcionalmente substitu-ida, um grupo carbocíclico opcionalmente substituído, óxido carboxílico op-cionalmente substituído, e um grupo heterocíclico opcionalmente substituído,seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste.
15. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que G é representado pela fórmula:[Fórmula química 9]<formula>formula see original document page 362</formula>seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 5a 15, caracterizado pelo fato de que R5 é C1 a C3 alquila,seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 5a 15, caracterizado pelo fato de que R5 é metila,seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 5a 17, caracterizado pelo fato de que R3a e R3b são cada qual independente- mente um átomo de hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila inferior opcional-mente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, ou arila opcio-nalmente substituída,seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 17, caracterizado pelo fato de que todos dentre R3a e todos dentre R3b sãoátomos de hidrogênio,seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou um solvato destes.
20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecontém o composto como definido em qualquer um das reivindicações 5 a-19,seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste como um princípioativo.
21. Composição tendo atividade inibidora de BACE 1, caracteri-zada pelo fato de que contém o composto como definido em qualquer umadas reivindicações 5 a 19,seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato deste.
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