MXPA04004428A - Derivados de 2,3-diamino-2-hidroxipropano n,n`-sustituidos. - Google Patents

Derivados de 2,3-diamino-2-hidroxipropano n,n`-sustituidos.

Info

Publication number
MXPA04004428A
MXPA04004428A MXPA04004428A MXPA04004428A MXPA04004428A MX PA04004428 A MXPA04004428 A MX PA04004428A MX PA04004428 A MXPA04004428 A MX PA04004428A MX PA04004428 A MXPA04004428 A MX PA04004428A MX PA04004428 A MXPA04004428 A MX PA04004428A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
c6alkyl
phenyl
hydroxy
optionally substituted
amino
Prior art date
Application number
MXPA04004428A
Other languages
English (en)
Inventor
Samala Lakshman
Original Assignee
Elan Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elan Pharm Inc filed Critical Elan Pharm Inc
Publication of MXPA04004428A publication Critical patent/MXPA04004428A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/50—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/38—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/267—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C07D251/46—One nitrogen atom with oxygen or sulfur atoms attached to the two other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/54—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

Se describen compuestos de la formula (I), en donde las variables Rn, Rc, R1, R25, R2 y R3 son como se definen en la presente. Estos compuestos tienen actividad como inhibidores de beta-secretasa y por lo tanto son utiles en el tratamiento de una variedad de transtornos tal como la enfermedad de Alzheimer.

Description

i DERIVADOS DE 1, 3-DIAMINO-2-HIDROXIPROPANO ?,?' SUSTITUIDOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y enfermedades similares.
Antecedentes de la Invención La enfermedad de Alzheimer (AD, por sus siglas en inglés) es una enfermedad cerebral degenerativa y progresiva principalmente asociada con el envejecimiento. La presentación clínica de la AD se caracteriza por pérdida de memoria, cognición, razonamiento, juicio y orientación. Conforme progresa la enfermedad,' también se afectan las capacidades motrices, sensoriales y lingüísticas hasta que existe un daño global de las múltiples funciones cognitivas. Estas pérdidas cognitivas se presentan gradualmente, pero conducen típicamente a un daño severo y muerte eventual en un periodo de cuatro a doce años . La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por dos observaciones patológicas principales en el cerebro: enmarañamientos neurofibrilares y placas beta-amiloides (o neuríticas), comprendidas predominantemente de un agregado de un fragmento peptídico conocido como A-beta. Los REF: 155966 individuos con AD exhiben en el cerebro depósitos beta-amiloides característicos (placas beta-amiloides) y en los vasos sanguíneos cerebrales (angiopatía beta-amiloide) , así como enmarañamientos neurofibrilares . Los enmarañamientos neurofibrilares no se presentan sólo en la enfermedad de Alzheimer sino también en otros trastornos que inducen demencia. En la autopsia, se encuentran en general grandes números de estas lesiones en las áreas del cerebro humano importantes para la memoria y cognición. Se encuentran menores números de estas lesiones en una distribución anatómica más restringida en los cerebros de la mayoría de los humanos ancianos quienes no tienen AD clínica. Las placas amiloidogénicas y la angiopatía amiloide vascular también caracterizan los cerebros de individuos con Trisomía 21 (síndrome de Do n) , hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch (HCHWA-D) , y otros trastornos neurodegenerativos. El beta-amiloide es una característica decisiva de la AD, que ahora se cree que es un factor o precursor causante en el desarrollo de la enfermedad. El depósito de A-beta en áreas del cerebro responsables de las actividades cognitivas es un factor principal en el desarrollo de la AD. Las placas beta-amiloides están compuestas predominantemente de péptido beta-amiloide (A-beta, también designado algunas veces (betaA4) . El péptido beta se deriva por proteólisis de la proteína precursora amiloide (APP) y está comprendido de 39-42 aminoácidos. Varias proteasas llamadas secretasas están comprendidas en el procesamiento de la APP. La escisión de APP en el N-término del péptido A-beta por la beta-secretasa y en el C-término por una o más gamma-secretasas constituye la ruta beta-amiloidogénica, es decir, la ruta por la cual se forma el A-beta. La escisión de APP por alfa-secretasa produce alfa-sAPP, una forma segregada de la APP que no da por resultado formación de placas beta-amiloides . Esta ruta alterna impide la formación del péptido A-beta. Se ha identificado una aspartil -proteasa como la enzima responsable del procesamiento de la APP en el sitio de escisión de beta-secretasa. La enzima de beta-secretasa se ha descrito usando nomenclatura variada, que incluye BACE, Asp y Memapsina. Varias líneas de evidencia indican que el depósito cerebral progresivo de péptido beta-amiloide (A-beta) juega un papel seminal en la patogénesis de la AD y puede preceder a los síntomas cognitivos por años o décadas. Se ha demostrado la liberación de A-beta de células neuronales cultivadas en cultivo y la presencia de A-beta en fluido cerebroespinal (CSF) tanto de individuos normales como en sujetos con AD. Se ha propuesto que el péptido A-beta se acumula como resultado del procesamiento de APP por la beta-secretasa, de esta manera, es deseable la inhibición de la actividad de esta enzima para el tratamiento de la AD. Se piensa que el procesamiento in vivo de la APP en el sitio de escisión de beta-secretasa es un paso limitante de la velocidad en la producción de A-beta, y de esta manera, es un objetivo terapéutico para el tratamiento de la AD. Ratones que carecen de la BACE1 no logran producir A-beta, y presentan un fenotipo normal. Cuando se cruzan con ratones transgénicos que sobreexpresan APP, la progenie muestra cantidades reducidas de A-beta en los extractos cerebrales en comparación con los animales de control (Luo et al., 2001 Nature Neuroscience 4:231-232). Esta evidencia soporta adicionalmente la propuesta que la inhibición de la actividad de beta-secretasa y la reducción de A-beta en el cerebro proporciona un método terapéutico para el tratamiento de la AD y otros trastornos por beta-amiloide . En la actualidad, no hay tratamientos efectivos para la curación, prevención, o inversión del progreso de la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de agentes farmacéuticos capaces de retardar el progreso de la enfermedad de Alzheimer y/o de prevenirla en primer lugar. Para el tratamiento y prevención de la enfermedad caracterizada por depósitos o placas beta-amiloides tal como la AD, se necesitan compuestos que son inhibidores efectivos de la beta-secretasa, que inhiben la escisión de la APP mediada por beta-secretasa, que son inhibidores efectivos de la producción de A-beta, y/o son efectivos para reducir los depósitos o placas beta-amiloides .
Breve Descripción de la Invención En un aspecto amplio, la invención proporciona compuestos de la fórmula X: y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : Rj. es - (CH2) 1-2-S (O) 0-2- (Cx-Cgalquilo) , o Ci-Cioalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, -OH, =0, -SH, C=N, -CF3, -Ci-C3alcoxi , amino, mono-o dialquilamino, - (R) C (O) R' - , -0C (0=) -amino y -0C (=0) -mono-o dialquilamino, o C2-C6alquenilo o C2-C6alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -CsN-, -CF3, Ci-C3alcoxi, amino y mono- o dialquilamino, o arilo, heteroarilo, heterociclilo, -Ci-C6alquil - arilo, -Ci-C6alquil-heteroarilo, o -Ci-C6alquil-heterociclilo, donde las porciones de anillo de cada uno están opcionalmente sustituidas con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -NR1D5R' 105, -C02R, -N(R)COR', o -N(R)S02R', -C(=0)-(Ci-C4)alquilo, -S02-amino, -S02-mono- o dialquilamino, -C(=0)-amino, -C(=0)-mono o dialquilamino, -S02- (Ci-C ) alquilo, o Cx-Cealcoxi opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente de halógeno o C3-C7cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, amino, -Ci-C6alquilo y mono- o dialquilamino, o Cx-Cioalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, -Ci-C3alcoxi , amino, mono- o dialquilamino y -Ci-C3alquilo, o C2 -C10alquenilo o C2-Ci0alquinilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi , amino, Ci-Cealquilo y mono- o dialquilamino; y el grupo heterociclilo está además opcionalmente sustituido con oxo; donde R y R' son independientemente hidrógeno, Ci-C10alquilo, Ci-Ci0alquilarilo o Ci-C10alquilheteroarilo; R2 es hidrógeno, Ci-C3alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Cx-Csalquilo, halógeno, hidroxi , -SH, ciano, -CF3, Ci-C3alcoxi, amino, mono (Ci-Cg) alquilamino, o di (Ci-C6) alqui lamino; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, halógeno, hidroxi, -SH, ciano, -CF3, Ci-C3alcoxi, amino, mono (Ci-C6) alquilamino, o di (Ci-C6) alquilamino ; o R2 y R3 se toman conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un anillo carbocíclico de 3 ó 4 miembros; cada R25 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno o C!-C6alquilo; Rc es hidrógeno, - ( CR245R250 ) 0-4-arilo, - ( CR245R250 ) 0-4-heteroarilo, - (CR245R2S0) 0-4-heterociclilo, - (CR245 2E0) 0-4-aril-heteroarilo, - ( CR245R250 ) 0-4-arilo-heterociclilo, - ( CR245R250 ) 0-4-aril-arilo, - (CR245R250) 0-4-heteroaril-arilo, - (CR245R25o) 0-4-heteroaril-heterociclilo, - (CR245R250) 0-4-heteroaril-heteroarilo, - (CR245R250) 0-4-heterociclil -heteroarilo, - (CR245R250) 0-4-heterociclil-heterociclilo, - (CR245R250) 0-4-heterociclil-arilo, - [C (R255 (R260) J 1-3-CO-N- (R255) 2 , -CH(arilo)2í -CH (heteroarilo) 2, -CH (heterociclilo) 2 , -CH(aril) (heteroarilo) , - (CH2)0-i-CH( (CH2)0„6-OH) - (CH2) 0-i-arilo, - (CH2)o-i-CH( (CH2)0-6-OH) - (CHa) o-i-heteroarilo, -CH(-aril o -heteroaril) -C0-0 (Ci-C4alquilo) , -CH ( -CH2-OH) -CH (OH) -fenil-N02, (Ci-C6alquil) -O (Ci-C6alquil) -OH; -CH2-NH-CH2-CH ( -0-CH2-CH3)2, - (CH2) o-6-C(=NR235) (NR235 24o) , O C1-C10 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de R20s, -OC=ONR235R24o, -S (=0) 0-2 (Ci_C6alquilo) , -SH, - (CH2) 0-3- (C3-C8) cicloalquilo, en donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de R20s, -C02H, y -C02- (Ci-C4alquilo) , o el anillo de ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo, fusionado al arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde uno, dos o tres átomos de carbono del ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo se reemplaza opcionalmente con un heteroátomo seleccionado independientemente de NH, NR2is, O, ó S(=O)0-2, y en donde el grupo ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son independientemente 2osi =0, -CO-NR235R24o, o -S02- (Ci-C4alquilo) , o C2-Ci0alquenilo o C2-C10alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R205, en donde cada arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R2oo, y en donde cada heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 R210; R200 en cada ocurrencia, se selecciona independientemente a partir de -OH, -N02, halógeno, -C02H, CsN, - (CH2) 0-4-CO-NR220R225, - (CH2) 0-4-CO- (CVC^alquilo) , - (CH2) 0-4-CO- (C2-C12alquenilo) , - (CH2) 0-4-CO- (C2-C12alquinilo) , - (CH2) 0-4-CO- (C3-C7cicloalquilo) , - (CH2) 0-4-CO-arilo, - (CH2) 0-4-CO-heteroarilo, - (CH2) 0-4-CO-heterociclilo, - (CH2) 0-4-CO-O-R215 , - (CH2) o-4-S02-NR220R225 , - (CH2) 0-4-SO- (Ci-C8alquilo) , - (CH2) 0-4-SO2- (Ci-C12alquilo) , - (CH2) 0-4-SO2- (C3-C7cicloalquilo) , - (CH2) 0-4-N(H ó R21S) -CO-O-R215, " (CH2) 0-4-N(H o R215) -CO-N(R215) 2, - (CH2) 0-4"N-CS-N(R215)2, - (CH2)0_4-N(-H o R215) -CO-R220, - (CH2) 0-4 -NR220R225 , - (CH2)o_4-0-CO- (C1-6alquilo) , - (CH2) 0-4-O-P (O) - (OR240) 2 , - (CH2)0-4-0-CO-N(R215)2, - (CH2)0-4-O-CS-N(R215)2, - (CH2) 0-4 -O- (R215) , (CH2) 0-4-0- (R215) -COOH, -{CH2)o-4-S- ( 215) - (CH2) 0-4-O- (d- C6alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 5 -F) , C3-C7cicloalquilo, -¦ (CH2) 0-4-N (H o R2a5) -SO2R220, -(CH2)0-4- C3-C7cicloalquilo, o Ci-Cioalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R205 / o C2-Ci0alquenilo o C2-Ci0alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R205 , en donde los grupos arilo y heteroarilo en cada ocurrencia están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente R205 210 / o Ci-Cg lquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente R205 ó R210 y en donde el grupo heterocíclico en cada ocurrencia está opcionalmente sustituido con 1, 2 6 3 grupos que son independientemente R210 ; R205 en cada ocurrencia, se seleccionan independientemente a partir de Ci_C6alquilo, halógeno, -OH, -0-fenilo, -SH, -C=N, -CF3/ Ci-C6alcoxi, NH2, NH (Ci-C6alquilo) o N- (Ci-C6alquil) (Ci-C6alquilo) ; R210 en cada ocurrencia se selecciona independientemente a partir de halógeno, Ci-C6alcoxi, Cj.-C6haloalcoxi, -NR220R225, OH, C=N, -C0- (d-C4alquilo) , SO2NR235R2 0f -CO-NR235R240/ - SO2 - (Cx-Cíalquilo) , =0, o Ci-Cgalquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo o C3-C7cicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R205; R215 en cada ocurrencia, se selecciona independientemente a partir de Ci-Cgalquilo, - (CH2) 0-2 (arilo) , C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C3-C7cicloalquilo y -(CH2)0-2 (heteroarilo) , - (CH2) 0-2- (heterociclilo) , en donde el grupo arilo en cada ocurrencia está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente R2os ó R210 / y en donde los grupos heterociclilo y heteroarilo en cada ocurrencia están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 R210 ; y en donde R220 R225 en cada ocurrencia se seleccionan independientemente a partir de -H, -C3-C7cicloalquilo, - (Ci-C2alquil) - (C3-C7cicloalquilo) , - (Ci-C6alquil) -O- (Ci- C3alquilo) , -C2-C6alquenilo, -C2-C6alquinilo, cadena de -Ci-C6alquilo con un doble enlace y un triple enlace, -arilo, -heteroarilo y -heterociclilo o -C1 - C10 alquilo opcionalmente sustituido con -OH, -NH2 o halógeno, en donde los grupos arilo, heterociclilo y heteroarilo, en cada ocurrencia, están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 grupos R270 , R235 y R24o en cada ocurrencia, son independientemente H ó Ci-C6alquilo; R2 5 y R250 en cada ocurrencia se seleccionan independientemente a partir de -H, Ci-Calquilo, Ci-C4alquilarilo, Ci-C4alquilheteroarilo, Ci-C4hidroxialquilo, Ci-C4alcoxi, Ci-C4haloalcoxi, - (CH2) o-4-C3-C7cicloalquilo( C2-Cealquenilo, C2-C3alquinilo, y fenilo; o R2 5 y R250 se toman conjuntamente con el carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de 3 , 4, 5, 6, ó 7 átomos de carbono, donde un átomo de carbono se reemplaza opcionalmente por un heteroátomo seleccionado a partir de -0-, -S-, -SO2-, Y -NR220-; R255 y R260, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente a partir de -H, - (CH2) 1-2-S (0) 0-2- (Ci-C6alquilo) , - (d-C4alquil ) arilo , - (Ci-C4alquil ) -heteroarilo, - (Ci-C4alquil) -heterociclilo, -arilo, -heteroarilo, -heterociclilo, - (CH2) 1-4-R265- (CH2) 0-4-arilo, - (CH2) i-4-R265- (CH2) 0-4-heteroarilo, - (CH2) i-4-R265- (CH2) 0-4-heterociclilo, o Ci-6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C3alquinilo o - (CH2) 0-4-C3-C7cicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R2os/ en donde cada arilo o fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R2osi R210 o Ci-C3alquilo sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente R205 ó R2i0 y en donde cada heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3 ó 4 R2io ; R265 en cada ocurrencia es independientemente -0-, -S- o -N (Ci-C6alquilo) - : R27o en cada ocurrencia, es independientemente R205 halógeno-Ci-C6alcoxi , Ci-C6haloalcoxi , NR235R24o, -OH, -C=N, -C0- (Ci-C4alquilo) , -SO2- R235R240 , -CO-NR235R240, -S02- (Ci-4alquilo) , =0, o Ci-Cealquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo o - (CH2) 0-4-C3-C7cicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R205; RN es R'100, -S02R'ioo, - (CRR' ) i-eR'ioo, -C(=0)- (CRR' ) o-eRioo, -C(=0) - (CRR' ) i-6-0-R' 100, -C(=0) - (CRR' ) i-e-SR'10o, -C (=0) - (CRR' ) 1-6-C (=0) -R100/ -C(=0) - (CRR' ) i-6-S02-Rioo o -C(=0)- (CRR' ) i-6-NRioo-R' 100 R100 y R 100 son independientemente arilo, heteroarilo, -aril-W-arilo, -aril -W-heteroarilo, -aril-W-heterociclilo, -heteroaril -W-arilo, -heteroaril-W-heteroarilo, -heteroaril-W-heterociclilo, -heterociclil- -arilo, -heterociclil-W-heteroarilo, -heterociclil-W-heterociclilo, -CH [ (CH2) 0-2-O-R150] - (CH2) 0-2-arilo, -CH [ (CH2) „_2-O-R150] - (CH2) 0-2-heterociclilo, o -CH [ (CH2) 0-2-O-R150] - (CH2) 0-2-heteroarilo, donde las porciones de anillo de ' cada uno están opcionalmente sustituidas con 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados a partir de -0R, -NO2, halógeno, -C=N, -0CF3, -CF3, - (CH2) 0-4-O-P (=0) (OR) (OR' ) , - (CH2) o-4-CO-NR105R'i05, - (CH2) 0-4-O- (CH2) 0-4-CONR102Rio2 ' , - (CH2) 0-4-CO- (d-Ci2alquilo) , - (CH2) 0-4-CO (C2-C12alquenilo) , - (CH2) 0-4-CO- (C2-C12alquinilo) , - (CH2) 0-4-CO- (CH2) 0-4 (C3-C7cicloalquilo) , - (CH2) 0-4-R110, - (CH2) 0-4-R120, - (CH2) 0-4-R130 / - (CH2) 0-4-CO-Rno , - (CH2) 0-4-CO-R120 , - (CH2) 0-4-CO-R130, - (CH2) 0-4-CO-R140 , - (CH2) 0-4-CO-O-R150, - (CH2) o-4"S02-NRisoR'ios, - (CH2)0-4-SO- (Ci-Cealquilo) , - (C¾) 0-4-SO2- (d-C12alquilo) , - (CH2) 0-4-SO2- (CH2) 0-4- (C3-C7cicloalquilo) , - (CH2) 0- 4-N(Ra50) -CO-0-RIÜO, - (CH2)0-4-N(Ri5o) -CO-N (R150) 2, - (CH2)0-4- N(Riso) -CS-N(Ri50)2, - (CH2) 0-4-N (R150) -CO-R105, - (CH2 ) 0.4 -NRi05 ' 105 , - (CH2) 0-4- 140, - (CH2) 0-4-O-CO- (Ci-C6alquilo) , - (CH2) 0-4 -O-P (O) - (0-Rno)2, - (CH2) o-4-0-CO-N(R150) 2( - (CH2) 0-4-O-CS-N (R150) 2 , - (CH2) 0-4-O- (Riso) # - (CH2)0-4-O-R150' -COOH, - (CH2) 0-«-S- (Riso) , - (CH2) 0-4-N (Riso) -SO2-R105, - (CH2) 0-4-C3-C7cicloalquilo, (C2-Cio) alquenilo, ó (C2-Ci0) alquinilo, o R100 es Ci_i0alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R115, o Rioo es - (Ci-C6alquil) -0-Ci-C6alquilo) o - (Ci-C6alquil ) -S- (Ci-C6alquilo) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos RU5, o R10o es C3-C8cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R115; W es -(CH2)0-4-, -0-, -S (0) 0-2-, -N(R135), -CR(OH)- o -C(0) -; R102 y R102' son independientemente hidrógeno, o -Ci-Ci0alqui o opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, arilo o -R110; Ríos y R'i05 son independientemente -H, -Ruó, -R120, C3-C7cicloalquilo, - (d-C2alquil ) - (C3-C7cicloalquilo) , -Ci-C6alquil) -O- (Ci-C3alquilo) , C2-C3alquenilo, C2-C6alquinilo, o cadena de Ci-C6alquilo con un doble enlace y un triple enlace, o Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con -OH o -NH2; o, Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, o Ríos y R' ios conjuntamente con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocílico de 3 a 7 miembros, donde un miembro es opcionalmente un heteroátomo seleccionado de -O-, -S(0) 0-2- / -N(Ri35) -, el anillo que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó tres grupos Ri40; Rus, en cada ocurrencia, es independientemente halógeno, -OH, -CO2R102/ -Ci-C6 tioalcoxi, -C02-fenilo, -NR105R'i35/ -S02- (Ci-C8alquilo) , -C(=O)R180, Riso, -CONR105R'io5/ -SO2NR105R' ios, -NH-CO- (d-Cealquilo) , -NH-C (=0) -OH, -NH-C(=0)-OR, -NH-C (=0) -O-fenilo, -C- (=0) - (d-C6alquilo) , -0-C(=0)-amino, -0-C (=0) -mono-dialquilamino, -0-C (=0) - fenilo, -0(Ci-C6alquilo) -C02H, -NH-S02- (Ci-Cealquilo) , Ci-Cealcoxi o Ci-C6haloalcoxi ; R135 es Ci-Cealquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C3-C7cicloalquilo, - (CH2) 0.2- (arilo) , - (CH2) 0.2- (heteroarilo) , o - (CH2) o-2 (heterociclilo) ; Ri4o es heterociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de Ci-C6alquilo, Ci-C6alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono (Ci-C6) alquilamino, di (Ci-C6) alquenilo, C2-C6alquinilo, Ci-C6haloalquilo, Cx-Cshaloalcoxi , amino (Ci-C6) alquilo, mono (0?-06) alquilamino (Ci-C6) alquilo, di (Ci- C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo, y =0; Riso es hidrógeno, C3-C7cicloalquilo, - (Ci-C2alquil ) - (C3-C7cicloalquilo) , C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, Ci-C6alquilo con un doble enlace y un triple enlace, -Ruó, -Ri20í o Ci-C6alquilo opcionalmente -sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de -OH, NH2, Ci-C3alcoxi, Ruó, y halógeno; Riso' es C3-C7CÍcloalquilo, - (Ci-C3alquilo) - (C3-C7cicloalquilo) , C2-C6alquenilo, C2-C3alquinilo, Ci-C6alquilo con un doble enlace o triple enlace, - uó, -R120, o Cx-Csalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de -OH, H2, Ci-C3alcoxi, Ruó y halógeno; R18o se selecciona de morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, S-óxido de homotiomorfolinilo , S,S-dióxido de homotiomorfolinilo, pirrolinilo y pirrolidinilo cada uno de los cuales están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de Ci-C6alquilo, Ci-C6alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono (Ci-C6) alquilamino, di (Ci-C6) alquilamino, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, Ci-C6haloalquilo, Ci- C6haloalcoxi , amino (Ci-C6) alquilo, mono (Ci-C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo, di (Ci-C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo, y =0; Ruó es arilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos Ri25; R125 en cada ocurrencia es independientemente halógeno, amino, mono- o dialquilamino, -OH, -C=N, -S02-NH2, -S02-NH-Ci-C6alquilo, -S02-N (Ci-C6alquilo) 2 , -S02- (Ci-C4alquilo) , -CO-NH2, -CO-NH-Ci-Cealquilo , o -CO-N(Cx-Csalquilo)2, o Ci-Cgalquilo C2-Cgalquenilo o C2-C6alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente a partir de C±-C3alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, amino, y mono- y dialquilamino, o Ci-C6alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de halógeno; R120 es heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos Ri25; y R130 es heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R125 · En otro aspecto amplio, la invención proporciona compuestos de la Fórmula X donde Ri es: (I) Ci-C6alquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, Ci-C7alquilo (opcionalmente sustituido con Ci-C3alquilo y Cx-C3alcoxi) , -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, -NRi-aRi-b, y -0O0-NRi-aRi-b, donde Ri-a y Ri-b son cada uno independientemente en cada ocurrencia -H o Ci-C3alquilo, (II) -CH2-S (0) 0-2- (Ci-Cealquilo) , (III) -CH2-CH2-S(O)0-2- (Ci-C6alquilo) , (IV) C2-C6alquenilo con uno o dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3( Ci-C3alcoxi, -NRi-aRi-b/ donde Ri-a y Ri-t son -H o Ci-C6alquilo, (V) C2-C6alquinilo con uno o dos triples enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, -NRi_aRi-b, donde Ri-a y Ri-b son -H o Ci-C3alquilo, (VI) - (CH2) ni- (Ri-ariio) donde n es cero o uno y donde Ri-ariio es fenilo, naftilo, indanilo, dihidronaftailo o tetralinilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de los siguientes sustituyentes en el anillo arilo: (A) Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de d-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NRi-aRi-b, -C=N, -CF3, y Ci-C3alcoxi, (B) C2-Cealquenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3alcoxi, (C) C2-C6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -SH, -C=N, -CF3, Cx-Caalcoxi, -NRi-aRi-b, (D) -F, Cl, -Br y -I, (E) -Ci-C6haloalcoxi (F) -C!-C6alcoxi (G) -NRN-2RN-3, (H) -OH, (I) -C=N, (J) C3-C7cicloalquilo , opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH', -C=N, -CF3, C!-C3alcoxi, -NR1-aR1-b, (K) -CO- (C!-C4alquilo) , (L) -S02-NR1-aR1-b, (N) -S02- (C!-C4alquilo) , (VII) " (CH2) ni" (Rl-heteroarilo) donde Rl- eteroarilo Se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo , benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo , tiadiazolí lo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinnolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo , triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, cromonilo, cromanonilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidrodoisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo , N-óxido de piridinilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de pirimidinilo, N-óxido de piridazinilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de quinolinilo, N-óxido de indolilo, N-óxido de indolinilo, N-óxido de isoquinolilo, N-óxido de quinazolinilo, N-óxido de quinoxalinilo, N-óxido de ftalazinilo, N-óxido de imidazolilo, N-óxido de isoxazolilo, N-óxido de oxazolilo, N-óxido de tiazolilo, N-óxido de indolizinilo, N-óxido de indazolilo, N-óxido de benzotiazolilo, N-óxido de bencimidazolilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de oxadiazolilo , N-óxido de tiadiazolilo , N-óxido de triazolilo, N-óxido de tetrazolilo, S-óxido de benzotiopiranilo, y S,S-dióxido de benzotiopiranilo, donde el grupo Ri-heteroariio está unido a - ( CH2 ) ni - r cualquier átomo de anillo en el grupo R-N-heteroariio de origen sustituido por hidrógeno tal que el nuevo enlace al grupo Ri _ heteroariio reemplace el átomo de hidrógeno y su enlace, donde heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de: (1) Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de C;i.-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, - Ri-aRi-b ; -C=N , -CF3, y Ci-C3alcoxi, (2) C2-C6alquenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, (3) C2-C6alquinilo con uno o dos triples enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N , -CF3, C1-C3alcoxi, -NRi-aRi-b / (4) -F, Cl, -Br y -I , (5) -Ci-C6haloalcoxi (6) -Ci-C6alcoxi (7) -NRN-2RN_3 (8) -OH, (9) -CsN, (10) C3-C7cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3< Ci-C3alcoxi, y -NR1-aR1-b, (11) -CO- (Ci-C4alquilo) , (12) -S02-NR1-aR1-b, (14) -S02- (Ci-C4alquilo) , con la condición que cuando ni es cero, Ri-heteroariio no está enlazado a la cadena de carbono por nitrógeno, (VIII) - (CH2) m- (R_-heterocicio) donde nx es como se define anteriormente y i-heterocicio se selecciona del grupo que consiste de morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo , pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo , homopiperidinilo, homomorfolinilo homotiomorfolinilo , S-S-dióxido de homotiomorfolinilo, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, S-óxido de tetrahidrotienilo, S,S-dióxido de tetrahidrotienilo, S-óxido de homotiomorfolinilo, ditianilo, piranilo, dihidrofuranilo, pirrolidinonilo, imidazolidinonilo, imidazolidinondionilo, en donde cada uno de los anteriores está opcionalmente fusionado a un anillo de benceno, piridina o pirimidina, y donde el grupo Ri-heterocicio se une por cualquier átomo del grupo Ri - eterocicio de origen sustituido por hidrógeno, tal que el nuevo enlace al grupo Ri -heterocicio reemplaza el átomo de hidrógeno y su enlace, donde heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro: (1) Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NR1 -aR1 - ( -C=N , -CF3, y C1-C3alcoxi, (2) C2-C6alquenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, -NRi-a i -b , (3) C2-C6alquinilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, -NRi.aRi-b , (4) -F, Cl, -Br y -I, (5) - Ci-C6alcoxi (6) -Ci-C6haloalcoxi (8) -OH, (9) -C=N, (10) C3-C7cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3( Ci-C3alcoxi, -NRi-aRi-b, (11) -CO- (Ci-C4alquilo) , (13) -CO-NRi-a i-b, (14) -S02- (Ci-C4alquilo) , (15) =0, con la condición que cuando nx es cero, Ri-heterocicio no está enlazado a la cadena de carbono por nitrógeno; donde R2 se selecciona del grupo que consiste de: (I) -H, (II) d-C6alquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo , -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, -NRi-aRi-b, (III) - (CH2) 0-4-R30 donde R30 es Ri-ariio, ¾ -heteroarilo / o Ri-heterociclo (IV) C2-C6alquenilo con uno o dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, d-C3alcoxi, y -NR1-aR1-b, (V) C2-C3alquinilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y -NR1-aRi-b, (VI) - (CH2) 0-4-C3-C7cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y -NR1-aRi-b, donde R3 se selecciona del grupo que consiste de: (I) -H, (II) Ci-C6alquilo', opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3í Ci-C3alcoxi, -NR1-aR1-b, (III) - (CH2)0-4-R30, (IV) C2-C6alquenilo, (V) C2-C6alquinilo, (VI) - (CH2) 0-4-C3-C7cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, -NRi-aRi-b, o R2 y R3 se toman conjuntamente con el carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de tres, cuatro, cinco, seis y siete átomos de carbono, opcionalmente donde un átomo de carbono se reemplaza por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de -O-, -S-, -S02-, -NRN-2 - ; RN es : (I) RN-1-XN- donde XN se selecciona del grupo que consiste de: (A) -C0-, (B) -S02-, (C) -(CR'R")i-6 en donde R' y R" en cada ocurrencia son los mismos o diferentes y son -H o Ci-C4alquilo, (D) -C- (CR' R" ) ?-6-Xn-i en donde XN-i se selecciona del grupo que consiste de -0-, -S- y -NR ' - , (E) un enlace individual, y (F) -C0- (CR'R")1-6- donde RN-i se selecciona del grupo que consiste de: (A) RN-ariio en donde RN-ariio en cada ocurrencia es independientemente fenilo; naftilo,- tetralinilo; indanilo; indenilo; dihidronaftilo; o 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-benzo [a] cicloheptenilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que en cada ocurrencia son independientemente: (1) Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo , -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, y d-C^lcoxi, y -NRi-aRi-b, en donde R1-a y Ri-b en cada ocurrencia son independientemente H o Ci-6alquilo, (2) OH, (3) -N02, (4) -F, -Cl, -Br y -I, (5) -C02H, (6) -C=N, (7) - (CH2) O-4-CO-NRN_2RN-3 en donde en cada ocurrencia RN-2 y RN-3 son los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de: (a) -H, (b) -Ci-Caalquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: (i) -OH, (ii) -NH2, (iii) fenilo, (c) -Ci-Cealquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente -F, -Cl, -Br o -I, (d) C3-C8cicloalquilo, (e) Cx-C2alquilo) - (C3-C8cicloalquilo) , (f) (Ci-C6alquilo) -0- (Ci-C3alquilo) , (g) C2-C6alquenilo, (h) -C2-C6alquinilo, (i) cadena de -Ci-C6alquilo con un doble enlace y un triple enlace, ( j ) ~Rl-arilo/ (k) —Rl-heteroarilo/ (1) —Rl-heterociclo, 0 (m) RN-2, R -3 y el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo de 5, 6 ó 7 miembros, en donde el grupo heterocicloalquilo o heteroarilo se fusiona opcionalmente a un anillo de benceno, piridina o pirimidina, los grupos están insustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que en cada ocurrencia son independientemente Ci-Cgalquilo, Ci-C6alcoxi, halógeno, halo-Ci-C6alquilo, halo-Ci-Cealcoxi , -CN, -N02, -NH2 , NH(C;L-C6alquilo) , N(Ci-C6alquil) (Ci-Cgalquilo) , -OH, -C(0)NH2, -C (O)NH (Ci-C6alquilo) , -C (0) N (Ci-Cgalquil ) (Ci-C6alquilo) , Ci-C6alcoxi-Ci-C6alquilo, Ca-Cgtioalco i y Ci-C6tioalcoxi-Ci-C6alquilo; (B) —¾-hetero riio donde RN-hetero riio se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo , quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinnolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, croraanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo , cromonilo, cromanonilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo , dihidrocoumarinilo, dihidrodoisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, N-óxido de piridinilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de pirimidinilo, N-óxido de piridazinilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de quinolinilo, N-óxido de indolilo, N-óxido de indolinilo, N-óxido de isoquinolilo, N-óxido de quinazolinilo, N-óxido de quinoxalinilo, N-óxido de ftalazinilo, N-óxido de imidazolilo, N-óxido de isoxazolilo, N-óxido de oxazolilo, N-óxido de tiazolilo, N-óxido de indolizinilo, N-óxido de indazolilo, N-óxido de benzotiazolilo, N-óxido de bencimidazolilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de oxadiazolilo , N-óxido de tiadiazolilo, N-óxido de triazolilo, N-óxido de tetrazolilo, S-óxido de benzotiopiranilo, y S,S-dióxido de benzotiopiranilo, imidazopirazolilo, quinazolinonilo, pirazopiridilo , benzooxadiazolilo, dihidropirimidinonilo, y dihidrobenzofuranonilo, en donde cada uno de los anteriores está opcionalmente fusionado a un anillo de benceno, piridina o pirimidina, donde el grupo Ru-heteroariio se une por cualquier átomo del grupo RN-heteroariio de origen sustituido por hidrógeno tal que el nuevo enlace al grupo R -heteroariio reemplaza el átomo de hidrógeno y su enlace, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro de: (1) Cx-Cgalquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N , -CF3, C!-C3alcoxi y -NRi - aRi - b , (2) -OH, (3) -N02, (4) -F, -Cl, -Br, -I, (5) -C02-H, (6) -C=N, (7) - ( CH2 ) 0-4 " -C0-NRN-2RN-3, (8) - ( CH2 ) 0-4" -CO- (C!-Ci2alquilo) (9) - (CH2) 0 -4 -CO- (C2-Ci2alquenilo) , (10) - (CHa) 0 -4 -CO- (C2-Ci2alquinilo) , (11) - (CH2) 0 -4 -CO- (C3-C8cicloalquilo) (12) - (CH2) 0 -4 -CO-Ri-ariio, (13) - (CH2) 0 -4 -CO-Ri- eteroarilo, (14) - (CH2) 0 -4 ~CO- Ri-heterociclo / (15) - (CH2) 0 -4 -CO-RN-4 , (16) - (CH2) 0 -4 -CO-RN-5 (17) - (C¾) 0 -4 -S02-NRN-2RN-3 (18) - (CH2) 0 -4 -SO- (aril-Ci-C8alquilo) (19) - (c¾) 0 -4 -S02- (Ci-Ci2alquilo) , (20) - (CH2) 0 -4 -S02- (C3-C8cicloalquilo) (21) -(CH2) 0 -4 -N(H ó RK-5) -CO-0-RN-5, (22) - (CH2) 0 -4 -N(H ó RN-5) -CO-0-RN-5) 2, (23) - (CH2) 0 -4 -N-CS-N(RN-5) (24) - (CH2) 0--4 -N(-H o RN-5) -C0-RN-2, (25) - (CH2) 0 -4 -NRN-2RN-3 ; (27) - (CH2) 0 -4 -O-CO- (Cx-Cgalquilo) , (28) - (CH2) 0 -4 -O-P(O) - (OR100)2, (29) - (CH2) 0 ¦4 -O-CO-N(RK-S) (30) - (CH2) 0 -4 -0-CS-N(RN-5)2, (31) - (CH2) 0 -4 -O- (Rn-5) , (32) - (CH2) 0 •4 -O- (RN-5) -COOH, (33) - (CH2) 0- 4 -S- (RH-5) , (34) - (CH2) 0-4-0- (Ci-Cealquilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de -F) , (35) C3-C8cicloalquilo, (36) C2-C6alquenilo opcionalmente sustituido con Ci-Caalquilo, -F, -Cl , -Br, -I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci-C3alcoxi, o -NR1-aR1-b, (37) C2-salquinilo opcionalmente sustituido con Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C!-C3alcoxi, o -NR1-aR1-b, (38) - (CH2) 0-4-N(-H ó RN-5) -S02-RN-2, (39) -(CH2)i-4- C3-C8cicloalquilo, (C) RN-arilo-W RN-arilo/ (D) RN-arilo"W-RN-heteroarilo/ (E) RN-arilo" W-Ri- eterociclo / (F) ¦K-N-heteroarilo W-RN -arilo ; (G) RN-heteroarilo"W"¾-heteroarilo / (H) RN-heteroarilo-W-Ri-heterociclo / (I) RN-heterociclo-W-RN-arilo / (J) K-N-hecerociclo W RN-heteroarilo / (K) i^N-heterociclo " ^-1-heterociclo donde es (2) -O- (3) -S(O)0-2-, (4) -N(RN-5)-, (5) -C0-; O (6) un enlace; (II) -CO- (Ci-Cioalquilo) en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de: (A) -OH, (B) -Ci-C6alcoxi, (C) -Ci-C6tioalcoxi , (D) -C02-RN-8 donde RN-8 en cada ocurrencia es independientemente -H, d-C6alquilo o -fenilo que están opcionalmente sustituidos con 1, ó 2 grupos que son independientemente halógeno, Ci-C4 alcoxi, d-C4alquilo o -C(0) H2. (E) -CO-NRN-2RN-3, (G) -S02- (Ci-8alquilo) , (H) -S02-NRN-2RN-3, (I) -NH-CO- (d-C6alquilo) , (J) -NH-CO-0-RN-8, (K) -NRN-2RN-3, (L) -RN-4, (M) -O-CO- (d-Cgalquilo) , (N) -0-CO-NRN-8RN-8, (O) -O- (d-Cgalquilo) -COOH, (P) -O- (Ci-dalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos que son independientemente -F, -CI, -Br, ó I) , (Q) - H-SO2- (Ci-Csalquilo) , (R) halógeno, (S) -N(H ó RN-5) -S02-RN-2, (T) -N(H ó RN-5) -C0- (RN-2) , y (U) -S02-RN-2, (V) RN-arilo (III) -C0- (Ci-Cgalquil) -0- (Cx-Cgalquilo) en donde cada alquilo está insustituido o independientemente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de : (A) -OH, (B) -Ci-C6alcoxi , (C) -C0-0-RN-8, (D) -C0-0-RN.A (E) -CO-NRN-2RN-3, (G) -S02- (Ci_C8alquilo) , (I) -NH-CO- (Ci-C6alquilo) , (J) -NH-C0-0-RN-8, (K) -NRN-2RN-3 (M) -O-CO- (Cx-Cgalquilo) , (N) -0-CO-NRN-8RN-8, (O) -O- (Ci-C5alquilo) -C02H, (P) -O- (Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos que son independientemente -F, -CI, -Br, ó I) , (Q) - H-SO2- (Ci-C6alquilo) , (R) halógeno, (S) -N(H ó RN-5) -S02-RN-2, (T) -N(H ó RN-5) -C0- (RN-2) , (U) -S02-RN-2, y (V) RN-arilOí" (IV) -C0- (Ci-C6alquilo) -S- (Ci-C3alquilo) en donde cada alquilo está insustituido o sustituido con uno, dos o tres de los sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: (A) -OH, (B) -Ci-Cgalcoxi, (C) -Ci-C6tioalcoxi , (D) -C0-0-RN-8, (E) -CO-NRN-2RN-3, (G) -S02- (Ci-C8alquilo) , (I) -NH-CO- (Ci-C3alquilo) , (J) -NH-C0-0-RN-8, (K) -NRN-2RN-3, (M) -0-CO- (Ci-Cgalquilo) , (N) -0-CO-NRN-8RN-8, (0) -O- (Ci-Csalquilo) -C00H, (P) -0- (Ci-Cealquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos que son independientemente -F, -Cl, -Br, ó I) , (Q) -NH-SO2- (d-C6alquilo) , (R) halógeno, (S) -N(H ó RN-5) -S02RN-2, (T) -N(H ó R„.S) -C0- (RN-2) , (U) -S02-RN-2, y (V) (V) -C0-CH(- (CH2)o-2-0-RN-10) - (CH2)0-2- (RN-arilo o RN-heteroarilo) ) en donde RN-10 se selecciona del grupo que consiste de: (1) -H, (2) d-Cgalquilo, (3) d-CeCicloalquilo, (4) C2-C6alquenilo, (5) C2-C6alquinilo, (6) ?? -arilo / (7) RN -heteroarilo (8) (VI) -CO- (d-C8cicloalquilo) donde el grupo cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de: (A) - (CH2)0-4-OH, (B) - (CH2) ?-4-C!-Cgalcoxi, (C) - (CH2) ?-4-Ci-Cgtioalcoxi , (D) - (CH2)0-4-CO-O-RN-8( (E) - (CH2) o-4-CO-NRN-2RN-3, (F) - (CH2)o-4-CO-RN-4, (G) - (C¾) o-4-S02- (d-C8alquilo) , (H) - (CH2) o-4-S02-NRN-2RN-3/ (I) - (CH2) 0-4-NH-CO- (Ci-CÉalquilo) , (K) - ( CH2 ) 0-4 -NRN-2 N-3 (M) -CO- (Ci-Cealquilo) , (N) -0-CO- RN-8RN-8; (O) -O- (d-Cgalquilo) -C02H, (P) -O- (d-C6alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos que son independientemente seleccionados de -F, -Cl, -Br y -I), (Q) -NH-SO2- (d-Qalquilo) , (R) halógeno, (S) -N(H ó RN-5) -S02-RN-2, (?) -? (? Ó RN-5) -CO- (RN-2) , (U) -S02-RN_2, y (V) RN-arilo; donde Rc es : ( I ) -C. - Cio alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionado del grupo que consiste de Ci_3 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-Cjalcoxi, -O-fenilo, -NR1-aR1-t), -0C=0 NRi-aRx-b , -S (=O=0-2 Ri-a , -NR1-aC=0 NR1-aR1-b, -C=0 NR1 -aRi-b , y -S(=0)2 NRi-aRi-t , (II) - (CH2) 0-3- (C3-C8) cicloalquilo donde cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, -F, -Cl, Br, -I, OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-Cealcoxi, -0-fenilo, C02H, -C02- ( Ci -C4alquilo) , y -NR1-aRi-b , (III) - (CRc-xRc -y) ?-4-Rc-ariio en cada ocurrencia es independientemente fenilo; naftilo; tetralinilo; indanilo; indenilo; dihidronaftilo; ó 6 , 7 , 8 , 9- tetrahidro- 5H-benzo [a] cicloheptenilo ,· cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido de forma independiente: ( 1 ) Ci-Cealquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, y Ci-C3alcoxi, y -NR1 -aRi-b , (2) OH, (3) -N02, (4) -F, Cl, -Br y -I, (5) -C02H, (6) -C=N, y (7) - (CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3; donde Rc-x y RC-Y son independientemente -H, C1-C4alquilo opcionalmente sustituido con uno o dos OH, C!-C4 alcoxi opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -F, - (CH2) 0-4-C3-C8cicloalquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, y fenilo, o RC-x y Rc-y se toman conjuntamente con el carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de tres, cuatro, cinco seis y siete átomos de carbono, opcionalmente un átomo de carbono se reemplaza por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de -O-, -S- -S02-, -NRN- 2- y Rc-ariio es como se define anteriormente; (IV) - (CR -xRc-y) 0-4~Rc-heteroarilo donde Rc-heteroarilo en cada ocurrencia es independientemente seleccionado del grupo qué consiste de piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo , indolinilo priidazinilo , pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo , quinazolinilo quinoxalinilo, ftalazinilo imidazolilo, isoxazolilo , pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo , benzofuranilo , furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinnolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo , purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, henoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, coumarinilo, cromonilo, cromanonilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, hidrodoisocoumarinilo , isoindolinonilo, benzodioxanilo , benzoxazolinonilo, imidazopirazolilo, quinazolinonilo, pirazopiridilo, benzooxadiazolilo, dihidropirimidinonilo, dihidrobenzofuranonilo, piridinil-N-óxido, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de pirimidinilo, N-óxido de piridazinilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de quinolinilo, N-óxido de indolilo, N-óxido de indolinilo, N-óxido de isoquinolilo, N-óxido de quinazolinilo, N-óxido de quinoxalin lo, N-óxido de ftalazinilo, N-óxido de imidazolilo, N-óxido de soxazolilo, N-óxido de oxazolilo, N-óxido de tiazolilo, N-óxido de ndolizinilo , N-óxido de indazolilo, N-óxido de benzotiazolilo, N-óxido de bencimidazolilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de oxadiazolilo, N-óxido de tiadiazolilo, N-óxido de triazolilo, N-óxido de tetrazolilo, S-óxido de benzotiopiranilo, y S,S-dióxido de benzotiopiranilo, donde el grupo Rc-heteroariio se une por cualquier átomo del grupo Rc- eteroariio de origen sustituido por hidrógeno tal que el nuevo enlace al grupo Rc-heteroariio reemplaza el átomo de hidrógeno y su enlace, donde heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente: (1) Cx-Cealquilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C¾N, -CF3, d-C3alcoxi y -NR1-aR1-b, (2) -OH, (3) -N02, (4) -F, -Cl, -Br, -I (5) -CO-OH, (6) -C=N, (7) - (CH2) 0 ¦4 -CO-NRN-2RN-3( (8) - (CH2) 0 -4 -CO (Ci-Ci2alquilo) , (9) - (CH2) 0 -4 -CO (C2-C12alquenilo) , (10) - (C¾) 0 -4 -CO (C2-C12alquinilo) , (11) - (CH2) 0 -4 -CO (C3-C7cicloalquilo) , (12) - (CH2) 0 -4 -CO-Ri-ariio/ (13) - (CH2) 0 -4 -CO-Ri- eteroarilo, (14) - (CH2) 0 -4 -CO- Ri- eterociclo / (15) - (CH2) 0 •4 -CO-RN-4 / (16) - (CH2) 0 -4 -CO-RN-5 , (1*7) - (CH2) 0 -4 -S02 -NRN-2RN-3 ' (18) - (CH2) 0 •4 -SO- (Ci-Cealquilo) , (19) - (C¾) 0 -4 -S02- (Ci-Ci2alquilo) , (20) - (CH2) 0 -4 -S02- (C3-C-7cicloalquilo) , (21) - (CH2) 0 -4 -N(H ó RN-5) -CO-0-RN-5, (22) - (CH2; 0 -4 -N(H ó RN-5) -CO-O-RN-S) 2. (23) - (CH2) 0 -4 -N-CS-N(RN-5)2, (24) - (CH2; 0 -4 -N(-H ó RH-s) -CO-RN-2, (25) - (CH2; 0 -4 - RN-2RN-3 (27) - (CH2) 0 -4 -O-CO- (Ci-C6alquilo) , (28) - (CH2) 0 -4 -O-P(O) - (ORioo)2, (29) - (CH2) 0 -4 -0-CO-N(RH.5)2, (30) - (CH2) 0 -4 -0-CS-N(RN-5)2, (31) - (CHa) 0 4 -0- (RN-5) , (32) - (CH2) 0-4-O- ( N-5) -COOH, (33) - (C¾)0-4-S- ( „.5) , (34) - (CH2) 0-4-O- (Ci-Cgalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de -F) , (35) C3-C8cicloalquilo, (36) C2-C6alquenilo opcionalmente sustituido con d-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, -Ci-C3alcoxi, o -NRi-aRi-b, (37) C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido con Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, -Ci- C3alcoxi, o -NRi-aRx.b, (38) - (CH2)0-4-N(-H ó RN-5) -S02-RN-2, y (39) -(CH2)i-4- C3-C8cicloalquilo, (V) - (CRC-XRC-Y) 0-4-Rc-arilo-Rc-arilo> (VI) - (CRc-xRc-Y)o-4-Rc-arilo"Rc-heteroarilo , (VII) - (CRC-XRC-Y) 0-4-Rc-heteroarilo-Rc-arilo, (VIII) - (CRC-XRC-Y) 0-4 -Rc-heteroarilo-Rc-heteroarilo , (IX) - (CRC-XRC-Y) D- - c-ariio- c-heterocício, en donde RC_ heterocicio se selecciona del grupo que consiste de morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, S,S-dióxido, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo homotiomorfolinilo, S-S-dióxido de homotiomorfolinilo, oxazolidinonilo , dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo , dihidrofurilo, dihidropiranilo, S-óxido de tetrahidrotienilo, S,S-dióxido de tetrahidrotienilo, S-óxido de homotiomorfolinilo, ditianilo, piranilo, dihidrofuranilo , pirrolidinonilo, imidazolidinonilo, imidazolidinondionilo , en donde cada uno de los anteriores está opcionalmente fusionado a un anillo de benceno, piridina o pirimidina; y donde el grupo i-heterocicio se une por cualquier átomo del grupo Ri-heterocicio de origen sustituido por hidrógeno, tal que el nuevo enlace al grupo Ri -heterocicio reemplace el átomo de hidrógeno y su enlace, donde heterociclo están opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro: ( 1 ) Cx-Cealquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NR1 -aRi-b í -C=N, -CF3, y Ci-C3alcoxi, (2) C2-C6alquenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, -NRi- (3) C2-C6alquinilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, d-Caalcoxi, -NR1 -aR1 -b , (4) -F, Cl, -Br y -I, (5) -Ci-C6alcoxi (6) -Ci-C6haloalcoxi (7) -NRN-2RN-3, (8) -OH, (9) -C=N, (10) C3-C7cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, -NRi-aRi-b, (11) -CO- (d-Cíalquilo) , (12) -S02-NR1-aR1-b( (13) -C0-NR1-aR1-b, (14) -S02- (Ci-C4alquilo) , (15) =0, con la condición que cuando ? es cero, Ri-heterociclo no está enlazado a la cadena de carbono por nitrógeno; (X) - (CRc-xRc-?) 0-4"Rc-heteroarilo"Rc-heterociclo/ (XI) _ (CRC-XRC-Y) 0-4-Rc-heterociclo~Rc-arilo/ (XII) - (CRC-XRC-Y) 0-4~Rc-heterociclo-K-c-heteroarilo/ (XIII) - ( CRC-XRC-Y) 0-4 -Rc-heterociclo-Rc-heterociclo i (XIV) - (CRC-XRC-Y) ?-4-RC-heterociclo t (XV) -[C(RC-I) (Rc-2) li-3-CO-N- (RC.3)2 donde Rc-i y Rc-2 son los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de: (A) -H; (B) -Ci-Cgalquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-Cgalcoxi, -O-fenilo, y -NRi- aRi , (C) C2-C6alquenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de d-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C¾N, -CF3, Cx-Cgalcoxi, -O-fenilo, y -NR1 - aR1 -b í- (D) C2-C6alquinilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alcoxi, -O-fenilo, y -NRx-aRi-b, (E) - (CH2) i-2-S (O) 0-2- (Cx-Cealquilo) , (F) - (CH2) 0-4-C3-C8cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo , -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alcoxi, -O-fenilo, y -NRi-aRi-b, ( G) - (C!-C4alquilo) - Rc-ariio , (H) - (Ci-CalqUÍlo) -Rc-heteroarilo , (I) - (Ci-C4alqUÍlo) - Rc-heterociclo , (J) ( K) - Rc-heterociclo / (M) - (CH2 ) i - 4 - Rc - 4 - (CH2) ?-4- c-ariio donde Rc -4 es -O-, -S- o -NRc-5- donde Rc-5 es Cx.Cealquilo , (N) - (CH2) l-4_Rc-4" (CH2) 0-4 -Rc-heteroarilo/ (0) "Rc-arilo/ y donde Rc-3 en cada ocurrencia es el mismo o diferente y es : (A) -H; (B) -Ci-C6alquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Cx-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alcoxi, -0-fenilo, y -NRi-aRi-b, (C) C2-C6alquenilo con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-Cgalcoxi, -0-fenilo, y -NRi-aRi-b; (D) C2-C6alquinilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, d-C6alcoxi, -0-fenilo, y - Ri-aRi.b, (E) - (CH2) o-4-C3-CBcicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci- C5alcoxi, -O-fenilo, y -NRi-aRi-b, (F) "Rc-arilo/ (G) "•K-c-heteroarilo / (H) "Rc-heterociclo/ (I) - (Ci-C4alquilo) -Rc-ariio/ (J) - (Ci-C4alquilo) "Rc-heteroarilo, (K) - (Ci-C4alqUÍlo) "Rc-heterocicloi (XVI) -CH(Rc-arilo) 2, (XVII) -CH (Rc-heteroarilo) 2 / (XVIII) -CH (Rc-arilo) (Rc-heteroarilo) / (XIX) anillo -ciclopentilo, -ciclohexilo, o -Cicloheptilo fusionado a Rc-arilo O Rc-heteroarilo Rc-heterociclo , donde un carbono del ciclopentilo, ciclohexilo, o -cicloheptilo se reemplazan opcionalmente con NH, NRN-5, O, S(=0) o-2< y donde el ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos -Ci-C3alquilo, -F, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alcoxi, =0, y NRi-aRi-b, (XX) C2-Cio alquenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo , -F, Cl , Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, -O-fenilo, y NRi-aRi-b, (XXI) C2-Cio alquenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, -F, Cl , Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alcoxi, -0-fenilo# y i-gRi-b, (XXI) - (CH2) o-i-CHRc-6 (CH2) 0-i-Rc-ariio donde Rc-6 es - (CH2)0-6-OH, (XXII) - (CH2) o-i-CHRc-6- (CH2) 0-1 (XXIII) -CH (-Rc-arilo O Rc-heteroarilo) - 02 (C!-C4alquilo) , (XXIV) -CH(C-CH2-OH) -CH (-OH) -N02, (XXV) (Ci-C6alquilo) -0- (Ci-C3alquilo) -0H, (XXVII) -CH2-NH-CH2-CH (-CH2-CH3) 2, (XXVIII) -H, (XXIX) - (CH2) 0-6-C(«NRi-.) (?¾-ß¾-?>) ; R25 en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-C6alquilo, Cx-Cealcox , Ci-C6alcoxi Ci-Cealquilo, hidroxi Ci-C6alquilo, halo Ci-C6alquilo, Ci-C6alcanoilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi y NH2 y -R26- 27; en donde R26 se selecciona del grupo que consiste de -C(0)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2- , -C02-, -C(0)NH-, y -C(0)N(Ci-C6alquilo) - ; R27 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, fenilo, piridilo y ciclopropilo, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se describe un método para el tratamiento de un paciente quien tiene, o para prevenir que un paciente padezca, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retrasar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para tratar pacientes con déficit cognitivo leve (MCI, por sus siglas en inglés) y para prevenir o tratar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos en quienes progresa de MCI a AD, para tratar síndrome de Down, para tratar humanos que tienen Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis Tipo Dutch, para tratar angiopatia amiloide cerebral y para prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobares individuales o recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, incluyendo demencias de origen vascular y degenerativo, mezclado, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración basal cortical, o enfermedad de Alzheimer tipo cuerpo de Lewy difuso y quienes estén en necesidad de ese tratamiento que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se describen métodos para inhibir la beta-secretasa, para inhibir la escisión de la proteína precursora amiloide (APP) , en una mezcla de reacción, en un sitio entre Met596 y Asp597, generado para el isotipo de aminoácido APP-695; o en un sitio correspondiente de un isotipo mutante del mismo, para inhibir la producción de péptido amiloide-beta (A beta) en una célula, para inhibir la producción de placa beta-amiloide en un animal, y para tratar o prevenir una enfermedad caracterizada por depósito beta-amiloide en el cerebro que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . La invención también describe composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención. La invención proporciona compuestos, composiciones, equipos y métodos para inhibir la escisión de proteína precursora amiloide (APP) , mediada por beta-secretasa. De manera más particular, los compuestos, composiciones y métodos de la invención son efectivos para inhibir la producción de péptido A-beta y para tratar o prevenir cualquier enfermedad humana o veterinaria o condición asociada con una forma patológica del péptido A-beta . Los compuestos, composiciones, y métodos de la invención son útiles para tratar humanos, quienes tienen enfermedad de Alzheimer (AD) , para ayudar a prevenir o retrasar el comienzo de AD, para tratar pacientes con daño cognitivo moderado (MCI) , y para prevenir o retrasar el comienzo de AD en aquellos pacientes en quienes de otro modo se esperaría que progrese de MCI a AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo Dutch, para tratar angiopatía beta-amiloide y cerebral y para prevenir sus consecuencias potenciales tal como hemorragias lobares individuales y recurrentes para tratar otras demencias degenerativas, incluyendo demencias de origen vascular y degenerativo mezclado, para tratar demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración basal cortical, y AD tipo cuerpo de Lewy difuso. Los compuestos de la invención poseen actividad inhibitoria de beta-secretasa . Las actividades inhibitorias de los compuestos de la invención se demuestran fácilmente, por ejemplo, usando uno o más de los ensayos descritos en la presente o conocidos en la técnica.
Descripción Detallada de la Invención En un aspecto específico dentro de la Fórmula X, la invención proporciona compuestos de la fórmula Zl : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R30 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, pirazolopirimidinilo, oxa-aza-benzoazulenilo , isoxazolilo, triazolopiridinilo, pirrolidinonilo, tetrahidrotia-aza- fluorenilo, piridilo, piperidinilo, dihidrociclopentaquinolinilo, furilo, naftotienilo, ftalazinonilo , tiadiazolilo , tienopirimidinonilo , oxa-diaza-ciclopentanaftalenilo, dihidrobenzodioxopinilo, cromanonilo, cromenonilo, oxazolidinilo, benzofenona, N-óxido de mono-pirazinilo, benzofuranilo, pirazolilo, -isoxazolil-fenilo, fenil-triazolilo, bencirnidazolilo, indolilo, fenil-pirrolilo, cromanilo, isoquinolinilo, - ienil -tienilo, benzotienilo, -fenil-tiadiazolilo, cromanonilo, quinolinilo, -pirrolil -C (0) -fenilo, -fenil-0-fenilo, -fenil-oxazolilo, -pirrolidinonil-fenilo, -fenil-pirimidinilo, -fenil-oxadiazolilo, biciclo [2.2.1] heptenilo, ciclopentilo, tieno [2 , 3-b] iofeno, ciclohexilo, -fenil-imidazolilo, benzoxazol; dihidro- lH-indolilo ; 1,1-dióxido de 2,3-dihidro-benzo [b] tiofeno,· 1,1-dióxido de benzo [b] iofeno ; 1,1-dióxido de 2 , 3 -dihidro-benzo [d] isotiazolo ; -fenil -tiazolilo -fenil-pirazolilo, -fenil-C- (0) -piperidilo, -fenil-C(O)-pirrolidinilo , -fenil-isoxazolilo, isoindolilo, p rinilo, oxazolilo, tiazolilo, piridazinonilo, tiazolilo, piranilo, dihidropiranopiridinilo, diazepanilo, ciclopropilo, dihidronaftoisoxazolilo , benzoindazol , dihidrociclopentacromenonilo, imidazopirazolilo, tetrahidrociclopentacromenonilo , dihidroquinolinonilo, N- óxido de piridilo, isocromanilo, quinazol inoniio , pirazolopiridinilo, dióxido de dihidrobenzotiofeno , dihidrofurobenzoisoxazolilo, dihidropirimidin-dionilo , tienonopirazolilo, oxazolilo, tetrahidrociclo-pentapirazolilo, dihidronaf alenonilo , dihidrobenzo- furanonilo, dihidrociclopentatienilo, tetrahidrociclopentap- irazolilo, tetrahidropirazoloazepinilo, indazolilo, tetrahidrocicloheptaisoxazol lo, tetrahidroindolonilo, pirrolidinilo, tienopiridinilo, dioxodihidrobenzo-isotiazolonilo, triazolopirimidinilo , tienilo, dihidrotienopirimidinonilo y benzooxadiazolilo, en donde cada uno de los anteriores está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de Ci-Cioalquilo opcionalmente sustituido con 1 fenilo o 1 CN; OH, hidroxi -Ci-Cio alquilo opcionalmente sustituido con fenilo o (Ci-C4alquil ) fenilo, Ci-C6alcoxi opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente hidroxi o fenilo; haloalquilo, haloalcoxi, (CH2) 0- C (O) NR31R32 , -NR31-S02- (Ci-C6alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno o R33, -S02-NH (Cx-Cgalquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, OH, alcoxi, o R33; - (Ci-C6alquilo) -S02- (Ci-C6alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, OH, Ci-C4alcoxi , o R33; -S02- (d-Cealquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente OH o d-C4alcoxi, -S02-N(Ci-C6alquil) (d-C6alquilo) en donde cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, OH ó R33 ; -S02-NH(d-C6alquilo) - fenilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente d-C4alcoxi o halógeno, -0- (Ci-C6alquil) -fenilo, - (d-C6alquil ) -0-fenilo, - (Ci-CEalquilo) -O- (Ci-C6alquilo) -fenilo, triazolidina-3, 5-diona, halógeno, -NHC(0)NH2, -NHC (O) NH (d-C6alquilo) , -NHC (O) N (Ci-C6alquil) (Ci-C6alquilo) , -N(d- C6alquilo) C (0)NH2, -N (d-C6alquilo) C (0) NH (d-C6alquilo) , N(Ci-C6alquilo)C(0)N(Ci-Cealquilo) (d-Cealquilo) , - (d- C6alquil) tienilo, - (d-C6alquil ) f ranilo , -S- (d- C6alquil) fenilo, -S02NR3iR32, -C (0) -NR3iR32 , -NR3iR32, ditiano, -NHC(S)NH2, -NHC(S)NH(d-C3alquilo) , -NH (S)N (d'dalquilo) (d-C6alquilo) , -C02 (Ci-C6alquilo) , tetrahidropirano, fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente F, Cl o Br; piridina, -C2-C4alquinil-fenilo, -0-C3-C8cicloalquilo, -O- (d-C3alquil ) -¾3 ; pirrol opcionalmente con uno o dos grupos metilo; 2,3-dihidro-benzofurano; benzo [1 , 2 , 5] oxadiazol , -C (0) - (d-C10alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con NH2, N( Ci-C6alquilo) , o N ( Ci-C6alquilo) ( Ci-C3alquilo) ; -C(0)NH-fenilo, -C (0) (d-C6alquil) - fenilo, 4 , 4 -dimetil-4 , 5-dihidro-oxazol , - (Ci-C6alquil) -S-piridina, - (d-C6alquil) -S02-piridina, - ( Ci-C6tioalcoxi) -piridina, tiazol opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, pirazol, S- (d~ C6alquilo) , indol, (d-C6tioalcoxi ) - (d-C6alquilo) , C6-C8alquinilo, -C02- (Ci-C3alquilo) , d-Cioalcanoilo; -(CH2)0-<-S02- (Ci-Cioalquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con OH; en donde R31 y R32 en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, d- Cealquilo, C2-C8alquenilo, hidroxiCi-C6-alqu lo, Cx- C6haloalquilo, Ci-C6alcoxiCi-C6alquilo, - (CH2) 0-4-SO2- (Cx-C6alquilo) en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 independientemente seleccionados de átomos de halógeno, - (CH2) o-4-S02-imidazolilo, - (d-C6alquilo) -C(0)NH2, - ( Ci-C6alquil) -C(0) H( Ci-C6alquilo) , - ( Ci-C6alquilo) -C (0)N( Ci-C6alquil) (Ci-C3alquilo) , - (d-C6alquilo) -NH2, - (d~ C€alquil ) -NH (d-C6alquilo) / - ( Ci-C6alquil ) -N (d-C6alquilo) (d-C6alquilo) , - (d-C6alquil) fenilo, - (d-C6alquil) piridilo, -C (0) furanilo, (Ci-C6alquilo) -tetrahidrofurano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -C02- ( Ci-C6alquilo) , -Ca-Cealquilo) -furanilo, - (CH2) 0-4-SO2-tienilo, en donde los grupos fenilo y piridilo están insustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente Ci-C4alquilo, hidroxi, d-C, alcoxi, halógeno o ¾?; R32 y el nitrógeno al cual están unidos forman un heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros o un anillo de heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente fusionado a un anillo de benceno, piridina o pirimidina y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido C1-C4 alcoxi, hidroxi, hidroxi C!-C6alquilo, Ci-C6alcoxi Ci-C3alquilo, -C(0)NH2, -C (0) NH- (d-C6alquilo) - fenilo; R33 en cada ocurrencia es independientemente H, NH2, NH(Ci-C6alquil) (fenilo) , N (d-C6alquilo) (bencilo); R35 es fenilo, C3-C8cicloalquilo, -S-fenilo, benzodioxol, tienilo, Ci-C6alquilo, furanilo, imidazolilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente Ci-Calquilo , Ci-C4alcoxi, OH, hidroxi Ci-C6alquilo, halógeno, halo Ci-C6alquilo, halo Ci-C6alcoxi, -O- (Ci-C6alquilo) -fenilo, -C02 (Ci-C6alquilo) , (Ci-C6alquilo) - (C3-C6cicloalquilo) , o (CH2)0-4CN; R40 es fenilo, -fenil-piridilo, bifenilo, -fenil-benzotienilo, -fenil-tienilo, -fenil-furanilo, -fenil-pirimidinilo, -fenil-isoxazolilo, -C (O) -piridilo, - (Ci-C4alquilo) -O- (C (O) H-fenilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno; d-Cgalquilo) -0-C (0) N(Ci-Cealquilo) -fenilo, - (Ci-C3alquilo) -fenilo, - (Ci-Calquil) -S02NH2, - (C1-C4alquil ) -S02NH (d- C6alquilo) , - (Ci-Calquil) -S02N (Ci-C6alquil) (Ci-C6alquilo) , -S02NH2, -SOzNHtd-Cgalquilo) , -S02N (d-C6alquil) (d-C6alquilo) , CN, - (CH2) 0- - (C3-C8cicloalquilo) , - (d-C4alquilo) -C (0)0- (d-C4alquilo) , - (Ci-Calquil) -R33, d.-Ci0alquilo, C2-C8alquenilo, - (d"C4alquilo) -NHC (0) - (Ci-C4alquilo) , -(CH2)0-4-C(0)NH2/ - (CH2)o-4-C(0)NH(Ci-6alquilo) , - (CH2) 0-4C (O) N- (d-6alquil) (d-Cealquilo) , naftilo, tetrahidronaftilo, dihidronaftilo, - (CH2) 0-4-imidazolilo, - (CH2) 0-4pirrolidinilo, oxazolidinona 3 , 4 -dihidrobenzo [e] [1 , 2] oxatiina 2,2-dióxido, pirimidinilo, 3 , -dihidro-2H-benzo [e] [1 , 2] tiamina 1,1-dióxido, piridilo, o pirimidilo, alcoxialquilo, -fenil-benzotienilo, -fenil-ciclohexilo, -fenil-ciclopentilo, -fenil- (d-Cealquilo) -ciclopentilo, -fenil - (d-C6alquilo) -ciclohexilo, -fenil-oxazolilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, en donde cada uno de los anteriores está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, d-C8 alquilo opcionalmente sustituido con 1 o dos grupos que son independientemente CN o OH; d-C6alcoxi, halo (Ci-C8alquilo) , halo (d-dalcoxi) , -0- (d-C4alquil) -fenilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halógenos, CN, -CH0, Ci-C4tioalcoxi , -NHSO2- (d-C6alquilo) , - (d-C4alquil ) S02- (d-C4alquilo) en donde los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos con I- 2 ó 3 halógenos; OH; -SO2R33; C2-C8alquiñi lo ; C:-C8alquenilo; tioalcoxialquilo ; -S02- (Ci-Cioalquilo) ; -NR31R32; -C(0) -NR31-R32; -OC(0)R33, d-Cealcanoilo; - (Ci-C6alquilo) -C (0) - (Ci-C6alcoxi) ; 4ia y R41 son independientemente H, ciclohexilo, fenilo, o C!-C6alquilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son fenilo, hidroxi, Ci-Ctioalcoxi , d-C tioalcoxi-C1-C6alquilo; o Ci-Cgalquilo-SOa-Ci-Cealquilo; R40, R41 y el átomo al cual están unidos forman un anillo de C3-C8cicloalquilo que está opcionalmente sustituido C1-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, halógeno, -C02NH2, -002??(0?-C6alquilo) , -C02 (Ci-Cealquil) (Ca-C3alquilo) , tiazolilo opcionalmente sustituido con Ci-C6alquilo, isoxazolilo opcionalmente con Ci-Cgalquilo, o fenilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno o Ci-C6alquilo ; y R42 es H, Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con OH; bencilo; -NHC (O) - (Ci-C6alquilo) ; -NHC (0) - fenilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo. Los compuestos preferidos de la fórmula Zl incluyen los compuestos de la fórmula Z2 : Z2 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R5i en cada ocurrencia es independientemente d-C6alquilo, d"C6alcoxi, -NHS02- (d~dalquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 halógenos, -S02-NH- (d-C6alquil) -NH2, -S02-NH- (d-C6alquil) -NH(C1-C4alquilo) , -S02NH- (d-dalquil) -N (d-C6alquil) (d-dalquilo) , (1 , 2 , 4 ) triazolidina-3 , 5-diona, -NHC(0)NH2( - HC(0)NH(d-C6alquilo) , - HC (0) N (d-Cealquil) (d"C6alquilo) , -Níd-Cealquil) C(0) H2, -N (d-C6alquil ) C (O) NH (d-C6alquilo) , -N(d-C6alquil)C(0)N(d-dalquil) (d-C6alquilo) , halógeno, -CF3, OH, -S02NR3i2R32, -C (0) NR3iR32 , hidroxi, d-C10alquilo opcionalmente sustituido con fenilo o (d-dalquil ) fenilo, -0- (d-C4alquil) -fenilo, -NHC(S)NH2 -NHC (S) NH (d-C6alquilo) / -NHC(S)N(d-dalquil) (d-C6alquilo) , (d-dalquil) -0-fenilo, -C (0) - (d-C6alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con NH2, N (d-dalquilo) 0 N(d-C6alquil) (Ci-Cg lquilo) ; -0-d-C3cicloalquilo, oxazol opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente d-dalquilo o fenilo, hidroxi d-C4alcoxi , aminoalcoxi, NH (d-dalquilo) -alcoxi , N(d-dalquilo) (d-C6alquilo) -alcoxi, en donde R3i y R32 en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, d-C6alquilo, hidroxi - " C6alquilo , Ci-Cehaloalquilo , - (Ci-Cgalquil) -C(0) H2, - (Ci-C6alquil) -C (O) NH (d-C6alquilo) , (Cx-Cgalquil) -C (O) N (d-Cgalquil ) (d'dalquilo) , - (Ci-C6alquil ) -NH2, - (Ci-Cgalquil) -NH(C!-C6alquil) , - (Ci-C6alquilo) -N(C:-C6alquil) (d-Cgalquil ) , 1- (d-Cealquil ) fenilo, - (d-C6alq ilo) piridilo, -C (O) furanilo, (d-C5alquil ) -tetrahidrofurano, en donde los grupos fenilo y piridilo están insustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente d-dalquilo, hidroxi, d-dalcoxi, halógeno, o en donde en cada ocurrencia, R31, R32 y el nitrógeno al cual están unidos forman independientemente un anillo de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, azepanilo, piridinilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente fusionado a un anillo de benceno, piridina o pirimidina y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido d-dalcoxi, d-C3alquilo, hidroxi, hidroxi d-C6alquilo, d-C4alcoxi d-C6alquilo , -C(0)NH-(d-dalquilo) -fenilo) . Los compuestos preferidos de Z2 son aquellos en donde Ri y R42 son ambos hidrógenos . Otros compuestos preferidos de Z2 son aquellos en donde R35 es fenilo, ciclohexilo, -S-fenilo, benzodioxol, tienilo, d-C6alquilo, furanilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente Ci-Calquilo, Ci-C4alcoxi, OH, hidroxi C:- C6alquilo, halógeno, halo-Ci-C6alquilo , halo-Ci-C3alcoxi , -0- (Ci-Csalquilo) -fenilo, -C02- (d-C6alquilo) , - (d-C6alquil ) - (C5- C6cicloalquilo) . Otros compuestos preferidos de Zl son aquellos en donde R35 es fenilo, ciclohexilo, -S-fenilo, benzodioxol, tienilo, C3-C6alquilo, furanilo cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente Ci-C4alquilo, d-C4alcoxi, OH, hidroxi d-C6alquilo, halógeno, halo-Ci-C6alquilo , halo-Ci-C6alcoxi , -0- (d-Cealquil) -fenilo, -C0- (d-Cealquilo) , - (Cx-C4alquil) - (C5-C6cicloalquilo) ; R40 es fenilo, -fenil -piridina, bifenilo, -fenil-benzotienilo, -fenil-tienilo, -fenilo-furanilo, -fenilo-pirimidinilo, -fenil-isooxazolilo, -C (O) -piridilo, - (C!-C4alquil) -0-C (O)NH-fenilo, - (d-dalquil) -0-C(0)N(C!-C6alquilo) -fenilo, - (Ci-C4alquil) -fenilo, - (Ci-C4alquilo) -S02NH2, - (Ci-C4alquil) -S02 H(Ci-C6alquilo) , - (d-C4alquil) -S02N(d-C6alquil) (d-C6alquilo) , CN, - (CH2) 0_4- (C3-C8cicloalquilo) , - (d-dalquil ) -C(0)0- (C!-C4alquil ) , -Ci-dalquil) -R33, d-C8alquilo, - (Ci-C4alquilo) -NHC (O) - (d-dalquil), - (CH2)0-4-C(O)NH2, - (CH2) 0-4-C (0) NH (d-C6alquil ) , - (CH2) 0-4C (0)N(d-C6alquil) (d-C3alquilo) , tetrahidronaftilo, d hidronaftilo, en donde cada uno de los anteriores está insustituido o sustituido con 1, 2 , 3 , 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, d-C4alquilo , Ci-Cjalcoxi, halo- ( Ci-C4alquilo) , -O- ( Ci-Calquil) -fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halógenos, -CHO, Ci-Citioalcoxi, -NHS02- (C1-Calquilo) , -N ( Ci - C4alquil ) S02- ( Ci -. C4alquilo en donde los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 halógenos; OH, SO2R33, R33.; R41 es H, ciclohexilo, fenilo, o Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son fenilo, hidroxi o Ci-C4tioalcoxi ; y R42 es hidrógeno o -CH2CN. Los compuestos más preferidos de Z2 incluyen aquellos en donde R35 es fenilo, C3-C8cicloalquilo , -S-fenilo, benzodioxol, tienilo, C3-C6alquilo, furanilo cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con 1, 2 , 3 , 4 ó 5 grupos que son independientemente Ci - C4alquilo, Ci-C4alcoxi, OH, hidroxi-Ci-C6alquilo, halógeno, CF3, OCF3, -O-bencilo, -OC2- (Ci-C6alquilo) , - ( Ci-C4alquil) - (C5-C8cicloalquilo) ; R40 es fenilo, - fenil-piridina , bifenilo, -fenil-benzotienilo, -fenil-tienilo, -fenilo-furanilo, -fenilo-pirimidinilo, -fenil-isoxazolilo, -C (O) -piridilo, - (Ci-C4alquil) -O-C (O) NH-fenilo, - ( Ci-C4alquil ) -O-C (O)N(C!- C6alquilo) -fenilo, - ( Ci - C4alquil) -fenilo, - ( Ci-C4alquil ) -S02NH2, - (Ci-Calquil) -S02NH ( Ci-C6alquilo) , - ( Ci-C4alquil) - S02N(C1-C6alquilo) , CN, - (C1-C4alquilo) - ( Ci-Cecicloalquilo) , - ( Ci - C4alquil) -C (O) O- (d-C4alquilo) , - (C1-C4alquil ) -R33 , d-C8alquilo, - ( Ci-C4alquil) -NHC(O) - ( Ci - C4alquilo) , -C(0)NH2, en donde cada uno de los anillos anteriores está insustituido o sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, C1-C4alquilo, Ci-C4 alcoxi, CF3, -O- ( Ci-C4alquil) -fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halógenos, -CHO, - HS02 ( Ci-C4alquilo) , -N(d-dalquilo) S02- (d-dalquilo en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 halógenos, R41 es H, ciclohexilo, fenilo, o d-C6alquilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son fenilo, hidroxi o Ci-C4tioalcoxi ; y R42 es hidrógeno o -CH2CN; R51 en cada ocurrencia es independientemente d- C6alquilo, d-C6alcoxi, -NHS02- (d-dalquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 halógenos, -S02-NH- ( Ci-C6alquil ) -NH2, -S02-NH- ( Ci-C6alquil) -NH(C!-C4alquilo) , -S02NH - (d-C6alquil) -N (d-Cgalquil ) ( Ci -C4alquilo) , [1.2 , 4] triazolidin-3 , 5-diona, -NHC(0) H2, -NHC(0) H( Ci-C6alquilo) , - HC (O) N (d-C6alquil ) (d-C6alquilo) , - Í Ci-Cgalquil) C (0)NH2, -N (d-C3alquil ) C (O) NH (d-dalquil) , -N( C1 - C6alquil)C(0)N( Ci-C6alquil) (C!-C6alquil) , halógeno, -CF3, OH, -S02NR31R32, -C (0)NR31R32, -NR31R32, hidroxi, d-C10alquilo, opcionalmente sustituido con fenilo o 2- metilfenilo, -0- (Ci-C4alquilo) -fenilo, -NHC(S)NH2, -NHC(S)NH(C1-C6alquilo) , -NHC (S)N(d-C6alquil) (d-Cealquilo) , (Ci-Cíalquil) -0-fenilo, -C (O) - (Ci-Cealquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con NH2, N(C:-Csalquilo) , o N (Ci-C6alquilo) (Ci-C6alquilo) ; -0-C3- C6cicloalquilo, oxazol opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente Ci-C4alquilo o fenilo, hidroxi -Ci-C alcoxi , aminoalcoxi, NH (Ci-C6alquil) -alcoxi, N (Cx-Cealquilo) (Ci-Cgalquilo) -alcoxi, en donde R31 y R32 en cada ocurrencia son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-C6alquilo, hidroxi-Ci-C6alquilo, - (Ci-C6alquil ) -C (0)N(Ci-C6alquil) (Ci-C6alquilo) , - (Ci-C6alquil ) -NH (Cx- C6alquilo) , (Ci-C6alquilo) -N (Ci-C6alquilo) (Ci-C6alquilo) , - ( ^-C6alquil) fenilo, - (Ci-C3alquil) piridilo, -C (0) furanilo, (Ci-C6alquilo) -tetrahidrofurano, en donde el grupo fenilo está insustituido o sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente Ci-C4alcoxi, halógeno, o en donde en cada ocurrencia, R3i, R32 y el nitrógeno al cual están unidos forman independientemente pirrolidinilo , piperazinilo, piperidinilo , o azepanilo, cada uno de los cuales está opcionalmente fusionado a un anillo de benceno, piridina o pirimidina y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido hidroxi, Ci-Cgalquilo, hidroxi- Cx-Qalquilo, C1-C4alcoxi-C1-C6alquilo, -C(0)N¾, o (C(O)MK-bencilo . Compuestos aun más preferidos de Z2 son aquellos en donde R35 es fenilo, halofenilo, dihalofenilo ; trihalofenilo; tetrahalofenilo, pentahalofenilo; halo, benciloxifenilo; halo, alquilfenilo; benciloxifenilo ; ciclohexilo; (Ci-C4alcoxi ) carbonilfenilo ; (Ci- C4alcoxi) fenilo; -S-fenilo, o benzodioxol ; Ri es H, ciclohexilo, fenilo o Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son fenilo, hidroxi o Cn-Cjtioalcoxi ; y R42 es hidrógeno o -CH2CN. Otros compuestos preferidos de Z2 son aquellos en donde R35 es 3 , 5-dihalofenilo; R40 es fenilo, -fenil-piridina, bifenilo, -fenil-benzotienilo, -fenil-tienilo, -fenil -furanilo, -fenil-pirimidinilo, -fenil-isoxazolilo, - (Ci-C4alquil ) -0-C (0) H-fenilo, - (Ci-C4alquil) -0-C(0)N(Ci-C6alquil) -fenilo, - (Ci-C4alquil) -SO2 H2, CN, - (Ci-C4alquil) - (C3-C6cicloalqúilo) , - (Ci-C4alquil) -C (0) 0- (Ci-C4alquilo) , - (d-C4alquil ) -R33 , o Ci-Caalquilo, en donde cada uno de los anteriores está insustituido o sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, Ci-C4alquilo, Cx-dalcoxi, CF3, - (Cx-Cíalquilo) -fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halógenos, -CHO, o -NHS02- (Ci-C4alquilo) . Los compuestos aun más preferidos de Z2 son aquellos en donde R35 es 3 , 5-difluorofenilo; 3 , 5-diclorofenilo,- o 3-cloro, 5-fluorofenilo; y R40 es fenilo que esta sustituido o insustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, CF3 o -O-bencilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, o -NHSO2CH3. Los compuestos aún más preferidos de Z2 son aquellos en donde R5i en cada ocurrencia es independientemente Ci-C6alquilo, Ci-C6alcoxÍ, -NHS02CH3, -S02NH- (etilo) -NH (CH3) , [1, 2, 4] triazolidin-3, 5-diona, -NHC(0) H2, -CF3, OH, -SO2NR31R32, -C(0)NR3iR32, hidroxioctilo, -CH(OH)-2-metilfenilo, -O-bencilo, o - HC (S) NH (CH3) ; en donde R3i y R32 en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-C6alquilo, hidroxi-Ci-C6alquilo, - (CH2) C (0) N (CH3) 2 , -CH2CH2N(CH3) 2, bencilo, fenetilo, -CH2CH2piridilo, -C (0) furanilo, o en cada ocurrencia R31f R32 y el nitrógeno al cual están unidos forman independientemente un pirrolidinilo , piperazinilo, piperidinilo o azepanilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroximetilo, hidroxietilo, metoximetilo, o -C(0)NH2. Los compuestos aún más preferidos de Z2 son aquellos en donde R4o es 3-etilfenilo o 3-metoxifenilo; y R42 es hidrógeno. Los compuestos preferidos de Z2 incluyen aquellos en donde R5i en cada ocurrencia es independientemente Ci-Cealquilo, Ci-Cealco i, -C(0)NR3iR32 -C(0)CH2 H2f ciclopentiloxi , - HC (0) H (etilo) , oxazol opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos que son independientemente Ci-C4alquilo o fenilo, hidroxietoxi , dietilaminoetoxi , en donde R31 y R32 en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-C6alquilo, hidroxi Ci-C6alquilo, -CH2- etrahidrofurano . Otros compuestos preferidos de Z2 incluyen aquellos en donde R35 es ciclohexilo. Los compuestos más preferidos incluyen aquellos en donde R40 es fenilo, o Ci-C8alquilo, en donde cada uno está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, Ci-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, halo (C1-Calquilo) ; y R42 y R41 son ambos hidrógenos . Los compuestos más preferidos incluyen aquellos en donde R40 es fenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3- etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 3 -trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2 -metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-etilfenilo, 3-etilfenilo o C3-C<;alquilo; y R51 en cada ocurrencia es independientemente Ci- C5alquilo, Ci-C6alcoxi o halógeno, en donde R3i y R32 en cada ocurrencia se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-Cgalquilo, hidroxi Ci-C6alquilo, y - (Ci-C6alquilo) fenilo en donde el grupo fenilo está insustituido o sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente C1-C4 alcoxi o halógeno, en donde en cada ocurrencia R31, R32 y el nitrógeno al cual están unidos forman independientemente un pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo o azepanilo, cada uno de los cuales está opcionalmente fusionado a un anillo de benceno, piridina o pirimidina y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxi, hidroxi-Ci-C6alquilo, C1-C4 alcoxi d-Cgalquilo, -C(0)NH2, o -C(0)NH-bencilo.
Los compuestos más preferidos incluyen aquellos en donde R35 es 3 -halo, 5-benciloxifenilo; 3-benciloxifenilo; o 4-benciloxifenilo; R4i es H, ciclohexilo, fenilo o Ci-C3-alquilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son fenilo, hidroxi o Ci-C4tioalcoxi ; y R 2 es hidrógeno o -CH2CN. Los compuestos más preferidos incluyen aquellos en donde R40 es fenilo, -fenilo-piridina, bifenilo, - (d-C4alquil) -O-C (0) H- fenilo, - (d-C4alquil) -0-C(0)N(d- C6alquil) -fenilo, - (Ci-C4alquil ) -S02N¾ , - (Ci-C4alquil) - (C3-C6cicloalquilo) , (Ci-C4alquil) -C (0) 0- (Ci-C4alquil) , -C(d-C4alquilo) -R33 , o Ci-C8alquilo, en donde cada uno de- los anteriores está insustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, Ci-C4alquilo, d-C4alcoxi, CF3 , -0-bencilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halógenos, -CH0, o -NHS02- (Ci-C4alquilo) . Los compuestos más preferidos incluyen aquellos en donde R40 es fenilo o Ci-C8alquilo, en donde cada uno de los anteriores está insustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, Ci-C4alquilo, Cj.- C4alcoxi, CF3, -O-bencilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halógenos, -CHO, o -NHS02 ( Ci-C4alquilo) ; y R i es hidrógeno o d-C6alquilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son fenilo, hidroxi o Ci-C4tioalcoxi ; R42 es hidrógeno; y R5i en cada ocurrencia es independientemente d-C6alquilo, Ci-C6alcoxi, -NHS02- (d-dalquilo en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 halógenos, -S02-NH- (d-C3alquil) -NH2/ -S02-NH- (d-C6alquil) -NH(d-C4alquilo) , -S02-NH- (d-C6alquil) -N (C1-C4alquil) (d- C4alquilo) , - HC(0)NH2( -NHC (0) NH (d-C6alquilo) , -NHC(0)N(d" C6alquilo) , -N (d-C6alquilo) C (0) NH2< -N (d-C6alquil ) C (O) NH (d-C6alquilo) , -N (d-C6alquilo) C (0)N (d-dalquilo) (d-C3alquilo) , halógeno, -CF3, OH, -SO2NR31R22, -C (0) NR31R32 , -NR31R32, hidroxi Ci-Cioalquilo, -O-bencilo, -NHC(S)NH2, -NHC(S)NH(d- C6alquilo) , -NHC (S) N (d-C6alquil ) (d-C6alquilo) , (d~ C4alquil) -0-fenilo, -C (0) - (d-C6alquilo) -0-ciclopentilo, -O-ciclohexilo, hidroxi - Ci-C4alcoxi , aminoalcoxi, NH(d-C6alquilo) -alcoxi , N (d-C6alquil ) (Cx-Cgalq il ) - alcoxi , en donde R3i y R32 en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, d-C6alquilo, hidroxi- Ci-C6alquilo, - ( Ci-C6alquilo) -NH (d- C6alquilo) , - (d-C6alquil) -N (C2 -C6alquilo) ( Ci-C3alquilo) , y bencilo en donde el grupo fenilo está insustituido o sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente Ci-C4alcoxi o halógeno, en donde en cada ocurrencia R3i , R32 y el nitrógeno al cual están unidos forman independientemente un pirrolidinilo, piperazinilo, o piperidinilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxi, hidroxi Ci-Cealquilo, C!-C alcoxi Ci-C6alquilo, -C(0)NH2, o -C(0)NH-bencilo . Los compuestos más preferidos incluyen aquellos en donde R0 es fenilo o Ci-CBalquilo, en donde cada uno de los anteriores está insustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, Ci-C4alquilo, Cj.-C4alcoxi, o CF3; y R51 en cada ocurrencia es independientemente Ci -C6alquilo, Ci-C6alcoxi, - HS02CH3, -NHS02CF3< halógeno, -CF3, OH, -S02NR31R32, -C (0) NR31R32, -NR31R32, hidroxi- Cx-Cxoalquilo, hidroxi -C!-C4alcoxi, aminoalcoxi, H (Ci-C6alquil ) -alcoxi , N ( Ci-C6alquil) ( Cx-Cealquil ) -alcoxi, en donde R3i y R32 en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Ci -C6alquilo, hidroxi -d-C6alquilo, y bencilo en donde el grupo fenilo está insustituido o sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente metoxi, etoxi o halógeno, o en donde en cada ocurrencia R31, R32 y el nitrógeno al cual están unidos forman independientemente un anillo de pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxi, hidroxi - Ci-C6alquilo, Ci-C4alcoxi -Ci-C6alquilo , o -C(0)NH2. Los compuestos más preferidos incluyen aquellos en donde R35 es 3-fluoro, 5-benciloxifenilo o 3-cloro, 5-benciloxifenilo . Los compuestos más preferidos incluyen aquellos en donde R35 es -S-fenilo, benzo [1 , 3 ] dioxol , furanilo o tienilo ; R4i es H, ciclohexilo, fenilo o Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con 1, ó 2 grupos que son fenilo, hidroxi o Ci-C4tioalcoxi ; y R 2 es hidrógeno o -CH2CN. Los compuestos más preferidos incluyen aquellos en donde R4o es fenilo, -fenil-piridina, bifenilo, -fenil-pirimidinilo, - (Ci-C4alquil) -O-C (O)NH-fenilo, -C[C1- C4alquilo) -O-C (O) M (d-C6alquil ) -fenilo, - (Ci-C4alquil) -S02NH2, - (Ci-C4alquil) - (C3-C6cicloalquilo) , - (CVC alquil) -C(0)0(Ci-C4alquilo) , - (Ci-C4alquilo) -R33, o Cx-C8alquilo, en donde cada uno de los anteriores está insustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, d-C4alquilo, d-dalcoxi, CF3( -O-bencilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halógenos, -CHO, o - HSO2- (Ci-C4alquilo) , -NHS02CF3. Los compuestos todavía más preferidos incluyen aquellos en donde R40 es fenilo o Ci-C8alquilo, en donde cada uno de los anteriores está insustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, Ci-C4alquilo, d-C4alcoxi, CF3, -O-bencilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halógenos, -CHO, o -NHS02 (Ci-C4alquilo) ; y R4i es hidrógeno o Ci-C3alquilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son fenilo, hidroxi o d-C4tioalcoxi; y R42 es hidrógeno; y R51 en cada ocurrencia es independientemente Ci-C6alquilo, d-C6alcoxi, -NHS02- (d-dalquilo en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 halógenos, -S02- H- (d-C6alquil) -NH2, -S02- H- (Ci-C6alquil) -NH (Ci-C4alquilo) , -S02-NH- (Ci-C6alquil) -N (Ci-C4alquilo) (d- C4alquilo) , -NHC(0)NH2, -NHC (O) NH (Ci-C6alquilo) , -NHC(0)N(d-C6alquilo) , -N(Ci-C6alquil) C (0)NH2, -N(d-C6alquil) C(0)NH(d-C6alquilo) , -N (d-C6alquil) C (O) N (d-C6alquilo) (d-dalquilo) , halógeno, -CF3/ OH, -S02NR31R32, -C (O) NR3iR32 , -NR3iR32, hidroxi Ci-C10alquilo, -O-bencilo, -NHC(S)NH2, -NHC(S)NH(d- C6alquilo) , -NHC (S)N(C1-C6alquil) (d-Cealquilo) , (Cx-C alquilo) -O-fenilo, -C (0) - (Ci-C6alquilo) , -0- ciclopentilo, -0-ciclohexilo, hidroxi -C1-C4alcoxi , aminoalcoxi, NH (Cx-Cgalquilo) -alcoxi , N (d-Cgalquil ) (d~ C6alquilo) -alcoxi, en donde R31 y R32 en cada ocurrencia se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, d-C6alquilo , hidroxi d-C6alquilo, - (d-C6alquil) -NH(d-C6alquilo) , - (Ci-C6alquil) -N(d-C6alquil) (d-C6alquilo) , y bencilo en donde el grupo fenilo está insustituido o sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente d- dalcoxi o halógeno, en donde en cada ocurrencia R31/ R32 y el nitrógeno al cual están unidos forman independientemente un pirrolidinilo, piperazinilo, o piperidinilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxi, hidroxi Ci-dalquilo, d-C4alcoxi d-C6alquilo , -C(0)NH2, o -C(0) H-bencilo . Los compuestos aún más preferidos incluyen aquellos en donde R0 es fenilo o d-C8alquilo , en donde cada uno de los anteriores está insustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, d-dalquilo, d-C4alcoxi, o CF3 ,- y R5i en cada ocurrencia es independientemente C— C6alquilo, Ci - C6alcoxi , -NHS02CH3 , -NHS02CF3 , halógeno, - CF3 , OH, -S02NR3iR32, - C(0) NR31R32 , -NR31R32, hidroxi- Ci-C10alquilo, hidroxi- Ci - C4alcoxi , aminoalcoxi, NH (Ci-C3alquilo) -alcoxi , N( Ci-C6alquil) (Cx-Cgalquil) -alcoxi , en donde R31 y R32 en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Ci -C6alquilo, hidroxi C!-C6alquilo , y bencilo en donde el grupo fenilo está insustituido o sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente metoxi, etoxi o halógeno, o en donde en cada ocurrencia R3X , R32 y el nitrógeno al cual están unidos forman independientemente un anillo de pirrolidinilo , piperazinilo o piperidinilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxi, hidroxi -Ci-C6alquilo, Ci-C4alcoxi Ci-C6alquilo, o -C(0)NH2. Los compuestos particularmente preferidos de la Fórmula X son aquellos en donde Ri es 3 , 5-difluorofenilo . En otro aspecto específico, dentro de la Fórmula X , la invención proporciona compuestos de la Fórmula Z3 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismo, en donde R30 se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo, pirazolopirimidinilo , oxa-aza-benzoazulenilo, isoxazolilo, triazolopiridinilo, pirrolidinonilo , tetrahidrotia-aza-fluorenilo, piridilo, piperidinilo , dihidrociclopentaquinolinilo, furilo, naftotienilo , ftalazinonilo, tiadiazolilo , tienopirimidinonilo, oxa-diaza-ciclopentanaftalenilo, dihidrobenzodioxopinilo, cromanonilo, cromenonilo, oxazolidinilo, purinilo, oxazolilo, tiazolilo, piridazinonilo, tiazolilo, piranilo, dihidropiranopiridinilo, diazepanilo, ciclopropilo, dihidronaftoisoxazolilo, benzoindazol , dihidrociclopentacromenonilo, imidazopirazolilo, tetrahidrociclopentacromenonilo, dihidroquinolinonilo, piridilo, isocromanilo, quinazolinonilo, pirazolopiridinilo, dióxido de dihidrobenzotiofeno , dihidrofurobenzoisoxazolilo, dihidropirimidina-dionilo, tienopirazolilo , oxazolilo, tetrahidrociclopentapirazolilo, dihidronaftalenon lo , dihidrobenzofuranonilo, dihidrociclopentatienilo, tetrahidrociclopentapirazolilo, tetrahidropirazoloazepinilo, indazolilo, tetrahidrocicloheptaisoxazolilo , tetrahidroindolonilo, pirrolidinilo, tienopiridinilo, dioxodihidrobenzoisotiazolonilo, triazolopirimidinilo, tienilo, dihidrotienopirimidinonilo y benzooxadiazolilo, en donde cada uno de los anteriores está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de Ci-C10alquilo opcionalmente sustituido con fenilo, hidroxi, hidroxi C1-C1 alquilo opcionalmente sustituido con fenilo o (Ci-C6alquil) fenilo, Ci-C6alcoxi opcionalmente sustituido con fenilo o (Ci-C4alquil) fenilo, Cx-Cgalcoxi opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos, -C (O) NR31R32 , -NR31-S02- (Ci-C6alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R33, -S0 -NH(Ci-C6alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R33, -S02- (Ci-C6alquil) (Ca-C5alquilo) en donde cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R33, -S0 -NH (Ci-C6alquilo) -fenilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente d-C4alcoxi, o halógeno, -O- (Cx-Cgalquil) -fenilo, - (Ci-C6alquil) -O-fenilo, - (Ci-C6alquil) -O- (Ci-C6alquil) -fenilo, triazolidina-3 , 5-diona, halógeno, -NHC(0)NH2, -N (Ci-C3alquil ) C (O) NH2 , -N(Ci- C6alquil)C(0)NH(Ci-C6alquilo) , -N (C^Cealquil) C (O) N(d- C6alquil) (Ci-C6alquilo) , - (Ci-C3alquil ) tienilo , - (Ci-C6alquilo) furanilo, -S- (C_.-C6alquilo) fenilo, -S02 R31 32, -C (O) -NR3iR32, -NR31R32, ditiano, -NHC(S)NH2, -NHC (S) NH (Ci-C6alquilo) , -NH (S) N (Ci-C6alquil) (Ci-C6alquilo) , -C02(Ci- Cealquilo) , tetrahidropirano , fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente F, Cl o Br; piridina, -C2-C4alquinil-fenilo, -0-C3-C8cicloalquilo, -O- (Cx-Cealquil) -R33, benzo [1 , 2 , 5] oxadiazol , -C(0)-(Ci- C6alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con NH2, N (d-C3alquilo) , o N (d-C6alquilo) (d - C6alquilo) ; -C (0) NH- fenilo , -C (0) (Ci-C3alquilo) -fenilo, 4,4-Dimetil-4, 5 -dihidro-oxazol , - (d-Cgalquil ) -S-piridina, - (C1- C6alquilo) -S02-piridina, - (d-C6tioalcoxi) -piridina, en donde R31 y R32 en cada ocurrencia se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-C3alquílo, hidroxi-C:-C6alquilo, d- C6haloalquilo, - (Ci-C6alquilo) -C (O) NH2 , - (d-C6alquil ) -C(0)NH(Ci-C3alquilo) , (d-Cgalquil) -C (0) N (d-Cgalquil ) (d- C6alquilo) , - (d-C6alquil ) -NH2 , - (d -C6alquil ) -NH (d- C6alquilo) , - ( d-Cealquil ) -N (d-C6alquil ) (d-dalquilo) , - (¾-C6alquil) fenilo, - (d-C6alquil) piridilo, -C (O) furanilo, (d-C6alquil) -tetrahidrofurano, en donde los grupos fenilo y piridilo están insustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente d-dalquilo hidroxi , d-C alcoxi, halógeno, o R31, R32 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros o un anillo de heteroarilo 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente fusionado a un anillo de benceno, piridina o pirimidina y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido d-C6alcoxi, hidroxi, hidroxi d-C6alquilo, d"dalcoxi d-C6alquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH-(d- C6alquilo) -fenilo, R33 en cada ocurrencia es independientemente H, NH2 H ( Ci-Cealquilo) , N ( Ci-C6alquil ) ( Ci-C6alquilo) , N(d- C6alquilo) (fenilo) ; R35 es fenilo, ciclohexilo, -S-fenilo, benzodioxol , tienilo, C3-C6alquilo, furanilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente Ci-C4alquilo, d-dalcoxi, OH, hidroxi d~ C6alquilo, halógeno, halo d-C6alquilo, halo-d-C6alcoxi , -0- ( Ci-Cealquilo) -fenilo, -C02- (d-C6alquilo) , - (d-C6alquilo) - (C5-C6cicloalquilo) ; R42 es H, Ci-C6alquilo, bencilo, -NHC(0)-(d-C6alquilo) ; -NHC(O) -fenilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo, R55 es ciclohexilo, ciclopentilo ; azepanona; fenilo; piperidinilo ; -S02-fenilo ; pirrolidinilo; o 4,5,6,7-tetrahidro- tiazolo [5, 4-c] piridina; en donde cada uno está opcionalmente sustituido con -C(0)NH2; -C (0) NH (d-C6alquilo) ; -C (0)N(d-C6alquilo) (d-C6alquil) ; d-C3alcoxicarbonilo; -0-(d-dalquil) -C (0)NR3iR32; - (d-Cealquil) -fenilo; 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; C5-C6cicloalquilo que está opcionalmente sustituido con un grupo CN, feniloxi en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con -NHC (O) d-C6alquilo, -N(d-C6alquil) -C (0) d-C6alquilo, en donde R31 y R32 y el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o tiamorfolina; en donde cada anillo está insustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente OH, Ci-C6alquilo, Ci-Cgalcoxi, - (d- C6alquilo) -imidazol en donde el imidazol está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos Ci-C4alquilo, o hidroxi (Cj.-C6alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 anillo de fenilo, o R42 y R55 y el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo tetrahidroisoquinolinilo, dihidroisoquinolinilo o isoquinolinilo , que está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 6 4 grupos que son independientemente halógeno, Ci-C4alquilo, Ci-Calcoxi , CN, OH y fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, Ci-C4alcoxi y Ci-C4alquilo . Los compuestos más preferidos de Z3 incluyen aquellos en donde R30 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, pirrolidinonilo, piridilo, piperidinilo , furilo, ciclopropilo y tienilo, en donde cada uno de los anteriores está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de Ci-Ci0alquilo, hidroxi, hidroxi-Cx-Cioalquil-Ci-Ce-alcoxi, -NR31-S02- (Ci-C6-alquilo) , -S02 H (C!-C6-alquilo) , -S02- N( Ci-C6-alquilo) ( Ci - Ce-alquilo) , halógeno, -MHC(0)NH2, -N(C:- C6-alquil)C(0)NH2, -N (d-Cfialquil ) C (O) NH (d~dalquilo) , -N(d~ C6alquil) C(0)N{ Ci - C6alcfuil) ( Ci-Csalquilo) , -S02NR31R32, -C(0) -NR31-R32, -NR31R32, -C2-C4alquinil-fenilo, -0-C3- C6cicloalquilo, -0- ( Ci-C3alquil ) -R33 , benzo [ 1 , 2 , 5] oxadiazol , -C(0) - ( Ci-C6alquilo; en donde R31 y R32 en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Cx-C6alquilo, hidroxi - Ci-C6alquilo, d'dhaloalquilo , - (d~ C6alquilo) -C(0)NH2, - ( Ci-C3alquil ) -C (O) NH ( Ci-C6alquil ) , - (d~ C6alquil) -C (O) N (Ci-C3alquil ) (d-C6alquilo) , - (d-C6alquil) -NH2, - (d-dalquil) -NH (d-C6alquilo) , - (d-C6alquil) -N(d- C6alquil) (Ci-C6alquilo) , bencilo y -C (O) furanilo, en donde los grupos fenilo y piridilo están insustituidos o sustituidos con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente d-C4alquilo, hidroxi, d-dalcoxi o halógeno, o R31 y R32 y el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros o un anillo heteroarilo de 6 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido d-dalcoxi, hidroxi, hidroxi d-C6alquilo, d-C4alcoxi d-C3alquilo, o -C(0)NH2; R35 es fenilo, C3-C6cicloalquilo , o -S-fenilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente d-dalquilo, d-C4alcoxi, CF3 , OCF3, halógeno, -O-bencilo, -C02- (d- C6alquilo) , - (d-C4alquilo) - (C5-C6cicloalquilo) ; R42 es H, Ci - Cealquilo, bencilo, -NHC(0)-(Ci-C6alquilo) , o -NHC (0) -fenilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo, R5S es ciclohexilo; azepanona; fenilo; piperidinilo; -S02-fenilo; pirrolidinilo ; o 4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5, 4 -c] piridina; en donde cada uno está opcionalmente sustituido con -C(0)NH2; Ci- C6alcoxicarbonilo; -0- ( Ci - C6alquilo) -C(0)NR31R32; - ( Ci - C6alquil) - fenilo ; 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; ciclopentilo que está opcionalmente sustituido con un grupo CN , feniloxi en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con -NHC(0) Ci -CÉalquilo, en donde R3i y R32 y el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de pirrolidina, piperidina, piperazina, o morfolina, en donde cada anillo está insustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente OH , - ( Ci - Csalquil) -imidazol, en donde el imidazol está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos Ci - Calquilo, o hidroxi- ( Ci - C6alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 anillo fenilo; o R427 R55 y el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo tetrahidroisoquinolinilo, que está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente halógeno, 01-03100 1, CN , OH, y fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente insustituido con halógeno, hidroxilo, d-C4alcoxi y d-dalquilo. Los compuestos aún más preferidos de Z3 incluyen aquellos en donde R30 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridilo o piperidinilo, en donde cada uno de los anteriores está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de Ci-C10alquilo, hidroxi , idroxi Ci-C10alquilo d-C6alcoxi, halógeno, -S02N 31R32, -C(0) -NR31R32, -NR31R32, -0-C3-C6 cicloalquilo, -C (O) - (Ci-C6alquilo) ; en donde R31 y R32 en cada ocurrencia se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-C6alquilo, hidroxi d-dalquilo, - (Cx-C6alquilo) -NH2, - (d-C6alquilo) -NH (Ci-C6alquilo) , - (d- C6alquilo) -N (Ci-C6alquilo) (Ci-C3alquilo) , bencilo y -C (0) furanilo , en donde el grupo fenilo está insustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente d-dalquilo, hidroxi, d~d alcoxi, o halógeno, o R31 R32 y el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piridinilo, o pirimidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con d-dalcoxi, hidroxi, hidroxi d-C6alquilo, d-C4alcoxi d-C6alquilo, o -C(0)NH2; R35 es fenilo, ciclohexilo, ciclopentilo o -S-fenilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente Ci-C4alquilo, d-C4alcoxi, CF3, OCF3, halógeno, -O-bencilo, -C02- (Ci-Cealquilo) , - (Ci-C4alquilo) - (C5-C6cicloalquilo) . En un aspecto específico, la invención proporciona compuestos de la fórmula X100: X100 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde n, p, y q son independientemente 0, 1 ó 2 ; una línea punteada es un enlace individual o doble; Ri, R2, R3, y R4 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halógeno, Ci-C3alquilo, hidroxi, d-C6alcoxi, halo (Ci-C6) alquilo, hidroxi (Cx-C6) alquilo, halo(Cx-C6)alcoxi, tio (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo, amino (Cx-C6) alquilo, mono (Ci~C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo, i (Ci-C3) alquilamino (Ci-C6) alquilo, - (CH2) ?-4-arilo o - ( CH2 ) 0- -heteroarilo , C2-C6alquenilo o C2-C6alquinilo , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi , -SH, ciano, -CF3, Ci-C3alcoxi, amino, mono ((G?-?ß) alquilamino, y di (Ci-Ce) alquilamino, -(CH2)o-4- C3-C7cicloalquilo, donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, -SH, ciano, -CF3, C1-C3alcoxi, amino, mono ( -^-Ce) alquilamino, y di (Ci-C3) alquilamino; R2, Rz' , Rz' ' , y R2' ' ' son independientemente Ci-C6alquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de Cx-C3alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C¾N, -CF3, Ci-C6alcoxi, amino, mono (C!-C6) alquilamino, y di (Ci-C3) alquilamino, hidroxi, nitro, halógeno, -C02H, ciano, - (CH2) 0_4-CO-NRi42 i4 donde Ri42 y Ri44 son independientemente hidrógeno, Ci-C3alquilo, hidroxilo (Cj.-C6) alquilo, amino (Ci-C6) alquilo, haloalquilo, C3-C7cicloalquilo, - (Ci-C2alquilo) - (C3-C7cicloalquilo) , -Ci-Cgalquilo) -O- (Ci-C3alquilo) , -C2-C6alquenilo con uno o dos dobles enlaces, -C2-C6alquinilo con uno o dos triples enlaces, cadena de -Ci-C6alquilo con un doble enlace y un triple enlace, -Ri-ariio en donde Ri-ariio es como se define anteriormente, o -Ri-heteroariio en donde ¾ -heteroarilo/ - (CH2) 0-4-CO- (Ci-Ci2alquilo) , - (CH2) 0-4-CO- (C2-Ci2alquenilo) , CH2) 0-4-CO- (C2-Ci2alquinilo, - (CH2) 0-4-CO- (C3-C7cicloalquilo) - , - (CH2) 0-4-CO-Ri-arilo donde Ri-ariio es como se define anteriormente, - (CH2) o-4-CO-Ri-heteroariio donde Rx-heteroariio es como se define anteriormente, - (CH2) ?-4-CO-Rx, heteroc clo - (CH2) 0-4-CO-R146 donde Ri 6 es heterocicloalquilo, donde el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-4 de d-C6alquilo, - (CH2) o- - O-0-Ri48 donde Ri48 se selecciona del grupo que consiste de: Ci-C6alquilo, - (CH2) 0-2- (Ri-ariio) / C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C3-C7cicloalquilo, y - (CH2) 0-2- (Ci-heteroarilo) / - (CH2) 0-4-SO2-N R142R144, - (CH2) 0-4-SO (Ci-C8alquilo) , - (CH2) 0-4-SO2- (Ci-Ci2alquilo) , - (CH2) 0-4-SO2- (C3-C7cicloalquilo) , - (CH2)0-4-N(H o R148) -CO-0-R148, - (CH2) 0-4 -N (H o ¾4ß) -CO-N (¾4ß) 2 , - (CH2)0-4-N-CS-N(R148) 2, - (CH2) 0-4-N(-H o R148) -CO-R142 , - (CH2)0-4-NR142R14 / - (CH2) 0-4- 146 donde RN-4 es como se define anteriormente . - (CH2) 0-4-0-CO- (Ci-C6alquilo) , - (CH2) 0-4-O-P (0) -(ORi50)2 donde cada Ri50 es independientemente hidrógeno o Ci-C4alquilo, - (CH2) 0-4-0-CO-N (R148) 2, - (CH2) 0-4-O-CS-N (Ri48) 2 - (CH2) 0-4-O- (Ri4s)2, - (CH2) 0-4-0- (R14a) 2- 02H, - (CH2) 0-4-S- (Ri48)2, - (CH2)0-4-0-halo(C1-C6) alquilo, - (CH2) 0-4-O- (Ca-Cg) alquilo, C3-C7cicloalquilo, C2-C6alquenilo o C2-C6alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con Ci-Csalquilo, halógeno, hidroxi, -SH, ciano, -CF3í Ci-C3alcoxi, amino, mono (C^-Cs) alquilamino y di (Ci-Cfi) alquilamino, - (CH2)0-4-N(-H o R148) -S02-Ri42, o -(CH2)o-4- C3- Cycicloalquilo; R35 es fenilo, ciclohexilo, -S-fenilo, benzodioxol, tienilo, C3-C6alquilo, furanilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente C1-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, OH, hidroxiCi-C6alquilo, halógeno, halo Ci-C6alquilo, halo-Ci-C6alcoxi , -0- (Ci-C6alquilo) -fenilo, -C02- (Ci-C3alquilo) , o (C!-C4alquilo) - (C5-C6cicloalquilo) ; X e Y se seleccionan independientemente a partir de 0, NR5, C(0) , CRiR2, S02 y S, donde R5 es hidrógeno, Ci-C6alquilo , S02R5' , C(0)Rs' , donde R5' es hidrógeno, halógeno, Ci-C6alquilo, hidroxi, Ci-C6alcoxi, halo (Ci-C3) alquilo, halo (C!- 6) alcoxi , tio (Ci-Ce) alquilo , (Ci-Ce) alcoxi (Cx-Ce) alquilo , amino(C!-C6) alquilo, mono (Ci-C6) alquilamino (C!-C6) alquilo, di(Ci-C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo, - (CH2) 0-4-arilo o - (CH2) 0-4-heteroarilo, C2-C6alquenilo o C2-C3alquinilo , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, -SH, .ciano, -CF3< Ci-C3alcoxi, amino, mono (Ci-C6) alquilamíno, y di (Ci-C6) alquilamino, - (CH2) 0-4-C3-C7cicloalquilo , donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, -SH, ciano, -CF3, Ci-C3alcoxi, amino, mono (Ci-C6) alquilamino, y di (Ci-Cg) alquilamino; Ri 0 es feniló o naftilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos independientemente seleccionados de Ci-Cealquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo , -halógeno, hidroxi, -SH, ciano, -CF3, Ci-C3alcoxi, amino, mono (Ci-C6) alquilamino, y di (Ci-C6) alquilamino, hidroxi, nitro, halógeno, -C02H, ciano, - (CH2) o-4-CO-NRi42Ri44 donde R142 y Ri44 independientemente son hidrógeno, C!-C6alquilo, hidroxilo (Ci-C6) alquilo, amino (Ci-C6) alquilo, haloalquilo, C3-C7cicloalquilo) , - (Ci-C2alquilo) - (C3-C7cicloalquilo) , - (Ci-C6alquilo) -O- (Ci-C3alquilo) , -C2-C6alquenilo, con uno o dos dobles enlaces, -C2-Cfialquinilo con uno o dos triples enlaces, cadena de -Ci-C6alquilo con un doble enlace y un triple enlace, -Ri-ariio donde Ri-ariio es como se define anteriormente, O -Ri-heteroarilo donde Ri-heteroarilo; - (CH2) 0-4-CO- (d-daalquilo) , - (CH2) 0-4-CO (C2- Ci2alquenilo) , CH2) 0-4-CO- (C2-Ci2) alquinilo, - (CH2) 0-4-CO- (C3-C7cicloalquilo) , - (CH2) 0-4 -C0-Ri-ariio donde Ri-ariio es como se define anteriormente, - (CH2) o-4-CO-Ri-heteroariio donde Ri -heteroarilo es como se define anteriormente - (CH2) o-4-CO-Ri-heterocicio, - (CH2) o-4-CO-R146 donde R1 6 es heterocicloalquilo, donde el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-4 de C!-C6alquilo, - (CH2) 0-4-CO-O-R148 donde R148 se selecciona del grupo que consiste de: d-C6alquilo, - (CH2) 0-2 (Ri-ariio) , C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo , C3-C7cicloalquilo, y -(CH2)0-2- ( l "heteroarilo) i - (CH2) 0-4-SO2-N R142 144, - (C¾) 0-4-SO- (d-Cealquilo) , - (CH2) 0-4-SO2- (Ci-Ci2alquilo) , - (CH2) 0-4-SO2- (C3-C7cicloalquilo) , - (CH2) 0-4-N (H ó Ri48) -CO-0- i48/ - (CH2) 0-4-N (H ó R148) -CO-N (R143) 2 , - (CH2) 0-4-N-CS-N (R148) 2 f - (CH2) 0-4- ( -H Ó R14e) -CO-R142, - (CH2) 0-4-NR142Ri44 , - (CH2) 0-4-R146 donde RN- es como se define anteriormente, - (CH2) 0-4-O-CO- (Ci-Cfialquilo) , - (C¾) 0-4 -O-P (0) - (OR150) 2 donde cada Ri50 es independientemente hidrógeno o Ci-C4alquilo, - (CH2) 0-4-O-CO-N (R148) 2, - (CH2) 0-4-O-CS-N (R148) 2 - (CH2 ) o-4 - O- (Ri48 ) 2 (CH2 ) o-4 -0- ( i48 ) 2 -C02H, - (CH2 ) 0-4 - S - (Ri4s) 2 > - (CH2) 0-4-O-halo (C1-6) alquilo, - (CH2) 0-4-O- (C1-6) alquilo, C3-C7cicloalquilo, C2-C6alquenilo o C2-C6alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con Ci-C3alquilo, halógeno, hidroxi, -SH, ciano, -CF3, d-C3alcoxi, amino, mono (Ci-C6) alquilamino y di (Ci-Cg) alquilamino, y - (CH2) 0-4-N(-H o R148) -S02-R142, o -(CH2)0-4- C3-Ccicloalquilo . En una modalidad más preferida q es 1. En una modalidad más preferida, dos o tres de Rz, Rz' , Rz'' y Rz' ' ' es hidrógeno, y el otro o dos de Rz, Rz' , Rz'' y Rz' ' ' es hidroxi, nitro, halógeno, -C02H, ciano, o Ci-C6alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ci-C3alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-Cgalcoxi, amino, mono (Ci-C3) alquilamino, y di (Ci-C3) alquilamino . Los compuestos preferidos de la fórmula X100 incluyen aquellos donde Rz, R2' , R2' ' y R2' ' ' son hidrógeno y el otro es (Ci-C6) alquilo, halógeno, o (Ci-C6) alcoxi . Otros compuestos preferidos de la fórmula XI00 incluyen aquellos en donde Ri40 es fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de: Ci-Cgalquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de Cx-C3alquilo, -halógeno, hidroxi, -SH, ciano, -CF3, Ci-C3alcoxi, amino, mono (Ci-C6) alquilamino, y di (Ci-C6) alquilamino , hidroxi, nitro, halógeno, -C02H, ciano, - (CH2) o-4-CO-NRi42R144 donde Ri 2 y Ri son independientemente hidrógeno, Ci-C6alquilo, hidroxi (d-CJalquilo, amino (Ci-C6) alquilo, y C3-C7cicloalquilo. Aun otros compuestos preferidos de la fórmula XlOO incluyen aquellos en donde Ri40 es fenilo sustituido con uno de hidroxi, nitro, halógeno, -C02H, ciano o Ci-C6alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de Cx-Csalquilo, halógeno, hidroxi, -SH, ciano, -CF3, d-C3alcoxi, amino, mono (d-d) alquilamino y di (Ci-C6) alquilamino y uno de - (CH2) 0-4-CO-NRi42R144. Otros compuestos preferidos de la fórmula XlOO son aquellos donde Ri40 es fenilo sustituido con uno de -C (O) NR142R144 y R142 y 1 son independientemente hidrógeno o C1-C6alquilo . Los compuestos más preferidos de la fórmula XlOO incluyen aquellos donde Ri42 Y R144 son los mismos y son propilo. Otros compuestos específicos de la fórmula XlOO incluyen aquellos donde R35 es fenilo sustituido con 1-5 halógenos, o sustituido con 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de (d_d) alquilo , hidroxi, halógeno, (d_d) alcoxi , amino, mono (Ci-C6) alquilamino, y di (Ci-C6) alquilamino. Los compuestos preferidos de la fórmula XlOO son aquellos donde R35 es fenilo sustituido con 2 halógenos. Aun otros compuestos preferidos de la fórmula XlOO son aquellos donde R35 es 3 , 5 -difluorofenilo . Otros compuestos específicos de la fórmula XlOO incluyen aquellos donde R140 es fenilo, sustituido con uno de hidroxi , nitro, halógeno, -C02H, ciano, o Cx-Cgalquilo donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de Ci-C^alquilo, -halógeno, hidroxi, -SH, ciano, -CF3, Ci-C3alcoxi, amino, mono (Ci-Cg) alquilamino, y di (Ci-C6) alquilamino ; y uno de - (CH2) o-4-CO-NR142Ri44. Los compuestos específicos de la fórmula XlOO son aquellos donde Ri40 es fenilo sustituido con uno de -C (O) Ri42Ri44 y Ri42 y R144 son independientemente hidrógeno o Ci-C6alquilo . Otros compuestos específicos, preferidos de la fórmula X100 son aquellos donde Ri42 y R144 son los mismos y son propilo. Los compuestos preferidos de la fórmula X100 son aquellos donde n es 1 y p es 0. Aun otros compuestos preferidos de la fórmula XlOO son aquellos donde las líneas punteadas son todos los enlaces individuales. En aun otros compuestos preferidos de la fórmula XlOO, Rx es hidrógeno y X es S02. En otros compuestos preferidos de Z100, Y es metileno . Los compuestos más preferidos de XlOO son aquellos donde Z' es 2 -propilo. Otros compuestos más preferidos de XlOO son aquellos donde Y es metileno y R2 es hidrógeno, hidroxi (Ci-C3) alquilo, o (C1-C3) alquilo . Un grupo R2 preferido es metilo. En otro aspecto específico de la fórmula XlOO, Ri es hidrógeno ,- X es S02 e Y es NR5, o X es NR5 e Y es S02, donde cada R5 es hidrógeno, (d-C6) alquilo, o hidroxi (Ci-C6) alquilo . En un aspecto preférido de XlOO, Ri es hidrógeno; X es C(O) e Y es NR5, o X es NR5 e Y es C(O) , donde cada R5 es hidrógeno, (Ci-C3) alquilo, o hidroxi (Ci-C6) alquilo . Los compuestos preferidos de la fórmula XlOO incluyen aquellos de la fórmula X101 X101.
Otros compuestos preferidos de la fórmula incluyen aquellos de la fórmula X102 Los compuestos preferidos de la fórmula X100 incluyen aquellos de la fórmula X103. 103.
Otros compuestos preferidos de la fórmula X100 incluyen aquellos de la fórmula X104.
Los compuestos preferidos de la fórmula X103 incluyen aquellos en donde R2 es (Ci-C3) alquilo . Otros compuestos preferidos de la fórmula X103 incluyen aquellos en donde R2 es metilo. Aun otros compuestos preferidos de la fórmula X103 incluyen aquellos en donde R2 es hidroxi (Cx-C3) alquilo .
Los compuestos preferidos de la fórmula X104 incluyen aquellos en donde R2 es ( C3.-C3) alquilo . Otros compuestos preferidos de la fórmula XI 04 incluyen aquellos en donde R2 es metilo. Aun otros compuestos preferidos de la fórmula X104 incluyen aquellos en donde R2 es hidroxi ( C1-C3) alquilo . En un aspecto específico, la invención proporciona compuestos de la fórmula Z4 : Z4 en donde R100 es H, Ci-C8alcoxicarbonilo, fenilo Ci-C6alquilo, o fenilo (Ci-C6alcoxicarbonilo; Ruó es fenilo Ci-C6alquilo, tienilo, -S-fenilo, furanilo, o benzodioxolilo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, Ci-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, o fenilo Ci-C6alcoxi; y R12o es H, fenilo Ci-C6alquilo, C3-Cacicloalquilo, opcionalmente sustituido Ci-C6alquilo o fenilo, C3-C8cicloalquiloCi-C4alquilo, o Ci-Cealquilo opcionalmente sustituido con -C (O) NR121R122 en donde cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente Ci - C6alquilo, C2 -C6alquenilo, C2 -Csalquinilo, halógeno, o Ci -C6alcoxi ; en donde R121 y R122 son independientemente H , o Ci - Csalquilo . Los compuestos más preferidos de Z4 incluyen aquellos en donde R10o es ter-butoxi-carbonilo. Los compuestos más preferidos de Z4 incluyen aquellos en donde Ri10 es fenilo Ci - C6alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, d-Calquilo, Ci -C4alcoxi o fenilo Ci - C6alcoxi. El compuesto más preferido de Z4 incluye aquellos en donde Rn0 es monohalofenilo, dihalo enilo , o trihalofenilo . El compuesto más preferido de Z4 incluye aquellos en donde Rn0 es tienilo o -S-fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, Ci - Calquilo , Ci - C4alcoxi, benciloxi . Los compuestos más preferidos de Z4 incluyen aquellos en donde Ri10 son furanilo o benzodioxolilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, Ci -C4alquilo, Ci - C4alcoxi, benciloxi. Los compuestos más preferidos de Z4 incluyen aquellos en donde R120 es bencilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, halógeno o Cx-Cgalcoxi. Los compuestos más preferidos de Z4 incluyen aquellos en donde R120 es ciclopropilo opcionalmente sustituido con d -C6alquilo o fenilo; o ciclopropilo-Ci-C4alquilo en donde cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2- C6alquinilo, halógeno o Ci-C6alcoxi. Los compuestos aun más preferido de Z4 incluyen aquellos en donde Ruó es fenil-Ci-C3alquilo opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3 , 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, C1-C4alquilo, Ci-C4alcoxi o fenil-Ci-C6alcoxi ; y R120 es H o bencilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, halógeno o Ci-C6alcoxi. Aun otros compuestos más preferidos de Z4 incluyen aquellos en donde Ruó es fenil -Ci-C3alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, Ci-C4alquilo, Ci-C4alcoxi , o fenil-Ci-C6alcoxi ,- y R120 es ciclopropilo opcionalmente sustituido con Ci-C6alquilo o fenilo; o ciclopropil -Ci-C4alquilo, en donde cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, halógeno o Ci-Cealcoxi. Otros compuestos aun más preferidos de Z4 incluyen aquellos en donde Ruó es tienilo o -S-fenilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, d-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, benciloxi; y R120 es H o bencilo opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos que son independientemente Ci-Cealquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, halógeno o Ci-C3alcoxi. Otros compuestos aun más preferidos de Z4 incluyen aquellos en donde Ruó es tienilo o -S-fenilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, Ci-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, benciloxi; y R120 es ciclopropilo, opcionalmente sustituido Ci -C6alquilo o fenilo; o ciclopropil-Ci-C4alquilo, en donde cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente Ci-C6alquilo, C2-Cealquenilo, C2-C6alquinilo, halógeno o Ci-Cgalcoxi. Otros compuestos aun más preferidos de Z4 incluyen aquellos en donde Ruó es furanilo o benzodioxolilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, Cx-Cíalquilo, d- C4alcoxi, o benciloxi. R120 es H o bencilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente Ci-C6alquilo, C2- C6alquenilo, C2-C6alquinilo, halógeno, o Ci-C6alcoxi. Los compuestos aun más preferidos de Z4 incluyen aquellos en donde Ruó es furanilo o benzodioxolilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, Ci-C4alquilo, Ci-C6alcoxi, o benciloxi; R12o es ciclopropilo opcionalmente sustituido Ci-C6alquilo o fenilo; o ciclopropil-Ci-C4alquilo, en donde cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, halógeno o Ci-C6alcoxi. Aun otros compuestos más preferidos de la presente invención son aquellos en donde R5i en cada ocurrencia es independientemente H, -S02 H-propil-OH, -S02NH-etil-OH, -S02NH-etil-OCH3, -S02NH-CH (CH3) 2-CH2OH, -S02NH- (CH2CH (OH) CH3) , -S02NH- e il -NH ( CH3 ) , -S02NH(-CH2CH2OH) 2, -S02NHCH (CH3) CH2OH, -S02N(CH3)2, -S02NH(CH2CH (OH) CH3) , -S02-pirrolidina, -S02-(2,6-dimetilpiperidina) , -S02- (2-propilpiperidina) , -S02- (hidroxipropilo) , -C (O) - (2-metoximetilpirrolidina) , -C(O)- (2-metilpirrolidina) , -C (O) - (2 , 6-dimetilpirrolidina) , -C (O) - (2-hidroximetilpirrolidina) , -C (0) (metil ) (etilo) , -C (O) (metil) (propilo) , -C (0) N (metil ) (butilo) , -C(0)N(propil) (butilo) , -C(0)N(alil) (ciclopentilo) , -C(0)N(alil) (ciclohexilo) , -C (O) ? (metil ) (metilo) , -C(0)N(etil) (etilo) , -C (O) N (butil) (butilo) , -C (0) (isopropil) (isopropilo) , -C (0) (propil ) (propilo) , -C (O)N(metil) (ciclohexilo) , -C(0)N(etil) (ciclohexilo) , -C(0)NH(ciclobutilo) , -C (0) H (ciclopentilo) , -C(0)N(CH3) (ciclopentilo), -C (0) NH (2 -metilciclohexilo) , -C (O)NH(pentilo) , -C (0) N (pentil ) (pentilo) , -C (O)NH(isopentilo) , -C (O) NH (etoxie ilo) , -C(0)N(CH3) (metoxietilo) , -C (0) N (propil ) (metoxietilo) , -C (O)N(metoxietil) (metoxietilo) , -C(0)N(etoxietil) (etoxietilo) , -C(0)N(etil) (metoxietil) , -C(0)N(propil) (hidroxietilo) , -C (0) N (hidroxietil) (etilo) , etinilo, metilo, bromo, -N (CH3) S02 (CH3) , -N (CH3) S02- tienilo, -N(hidroxipropil) SO2CH3, -CH2) -S02- (CH3) , o -C(0)- CH(CH3)CH2CH2CH3. Aun más preferidos son los compuestos en donde hay dos grupos R51. Aun más preferidos son los compuestos en donde los grupos R5i están en la posición 3 y 5 del grupo fenilo. Los compuestos más preferidos de la presente invención son aquellos en donde R51 en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de d-C4alquilo, -C(0)N(Ci-C6alquilo) (d-Cgalquilo) , -C(0)NH2, -C(0)N(C2-C6alquenil) (C3-C8cicloalquilo) , -C (O) H (C3-C8cicloalquilo) , -C(0)NH(d-C6alquilo) , C (0) - (pirrolidina) opcionalmente sustituido con 1 o dos grupos que son independientemente alcoxialquilo o hidroxi , halógeno, -C(0)N(d- C6hidroxialquil) (Ci-C6alquilo) , -C (O) NH (alcoxialquilo) , -C (O) N (alcoxialquil) (alcoxialquil) , -C (O) N (d-C6alquilo) (alcoxialquil), -C (0) N (d-C6hidroxialquil) (alquil ) , -NHSO2CF3, N(Ci-C6alquilo) -S02-tienilo, -N(d~ Cghidroxialquilo) S02- (d-C6alquilo) , -NHC (O) d-C4alquilo, oxazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, imidazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, isoxazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, pirimidinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo o grupos halógeno, -NHS02CH3, -NHS02-imidazolilo en donde el anillo de imidazol está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, -N(d~ C6alquil) S02 (Ci-C6alquilo) , -S02NH-d-C6hidroxialquilo, -S02 H-Cx-C6alquil -NH (C1-C4alquilo) , -S02-piperazinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, -S02-pirrolidina opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, -S02-piperidina opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos Ci-Cíalquilo, -S02N (d-Cíhidroxialquilo) (d-dhidroxialquilo) , -S02NH2, -S02N(Ci-C6alquilo) (Ci-Cealquilo) , C2-C6alquinilo , -S02- (Ci-Cghidroxialquilo) , -S02NH (Ci-C6hidroxialquilo) , -S02N(d-C6alquilo) (d-C6 idroxialquilo) , - (Ci-C4alquilo) -S02- (Ci-C4alquilo) , o -C (O) - (d-doalquilo) . Los compuestos aun más preferidos de la presente invención son aquellos en donde R5i en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de -S02NH-propil-OH, -S02NH-etil-OH, -S02NH-etil-OCH3 , -S02NH-CH(CH3) 2-CH2OH, -S02NH- (CH2CH (OH) CH3) , -S02NH-etil -NH (CH3) , -S02NH (-CH2CH2OH) 2, -S02NHCH (CH3) CH2OH, -S02N(CH3)2, -S02NH(CH2CH (OH) CH3) , -S02-pirrolidina, -S02-(2,6-dimetilpiperidina) , -S02- (2 -propilpiperidina) , -S02- (hidroxipropilo) , -C (0) - (2 -metoximetilpirrolidina) , -C(0)- (2 -metilpirrolidina) , -C (0) - (2 , 6-dimetilpirrolidina) , -C(0)-(2 -hidroximetilpirrolidina) , -C (O)N(metil) (etilo), -C(0)N(metil) (propilo) , -C (0) N (metil ) (butilo) , -C (O)N(propil) (butilo) , -C (O)N(alil) (ciclopentilo) , -C(0)N(alil) (ciclohexilo) , -C (O) N (metil ) (metilo) , -C(0)N(etil) (etilo) , -C (O) N (butil ) (butilo) , -C (O)N(isopropil) (isopropilo), -C (O) (propil) (propilo), -C (O) N (metil) (ciclohexilo) , -C (O) (etil ) (ciclohexilo) , -C (O) H (ciclobutilo) , -C (O) NH (ciclopentilo) , -C(0)N(CH3) (ciclopentilo) , -C (O) NH (2 -metilciclo exilo) , -C(0)NH(pentil) , -C (O) (pentil ) (pentil) , -C(0)NH(isopentilo) , -C (O) NH (etoxie ilo) , -C (O)N(metoxietil) (metoxietilo) , -C(0)N(CH3) (metoxietilo) , -C (O) N (propil ) (metoxietilo) , -C (0) N (etoxietil ) (etoxietilo) , -C(0)N(etil) (metoxietilo) , -C (O) (propil ) (hidroxietilo) , -C (0)N (hidroxietil) (etilo) , etinilo, metilo, bromo, -N(CH3) S02 (CH3) , -N (CH3) S02-tienilo, -N (hidroxipropil ) S02CH3 , -CH2) -S02- (CH3) , o -C(0) -CH(CH3)CH2CH2CH3. Los compuestos más preferidos de la presente invención son aquellos en donde R30 es piridilo que está insustituido o sustituido con 1 ó 2 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de Ci-C4alquilo, -C (O) N (Ci-C6alquilo) (Ci-C6alquilo) , -C(0)NH2, -C (O) N (C2-C6alquenilo) (C3- C8cicloalquilo) , -C (O) NH (C3-C3cicloalquilo) , -C(0)NH(d-C6alquilo) , C (0) -pirrolidina) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alcoxialquilo o hidroxi, halógeno -C (0) N (Ci-C«hidroxialquilo) (Ci-C6alquilo , -C (0) NH (alcoxialquilo) , -C (0) N (alcoxialquil) - (alcoxialquilo) , -C (0) (Ci-C6alquilo) (alcoxialquilo) , -C (0)N(Ci-C3hidroxialquilo) (alquil) , NHS02CF3, N(CX- C6alquilo) -S02-tienilo, -N (Ci-C6hidroxialquilo) S02- (Cx- C6alquilo) , -NHC (0) Ci-C4alquilo, oxazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, imidazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, isoxazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, pirimidinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo o grupos halógeno, -NHS02CH3, -NHS02-imidazolilo en donde el anillo de imidazol está opcionalmente sustituido con sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, -N(C1-C6alquil)S02(C1-C6alquilo) , -S02NH-d-Cghidroxialquilo, -S02NH-Ci-C6alquil- H (d-C4a'lquilo) , -S02-piperazinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, -S02-pirrolidina opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, -S02-piperidina opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos d-C4alquilo, -S02N (Ci-C4hidroxialquilo) (Cx-C4hidroxialquilo) , -S02NH2, -S02N (Cx-Cgalquilo) (Ci-C6alquilo) , C2-C3alquinilo, -S02- (Ci-C6hidroxialquilo) , -S02NH(d- C6hidroxialquilo) , -S02N (d-C6alquilo) (d-C3hidroxialquilo) , - (d-dalquilo) -S02- (d-dalquilo) , o -C (O) - (d-doalquilo) . Los compuestos aun más preferidos de la presente invención son aquellos en donde R30 es piridilo que está insustituido o sustituido con al menos un grupo que es -S02NH-propil -OH, -S02NH-etil-OH, -S02NH-etil-OCH3, -S02NH-CH (CH3) 2-CH2OH, -S02 H- (CH2CH (OH) (CH3) , -S02NH-etil- H(CH3) , -S02 H ( -CH2CH2OH) 2 , -S02NHCH(CH3) CH2OH, -S02N(CH3)2, -S02 H (CH2CH (OH) (CH3) , -S02- pirrolidina, -S02- (2 , 6-dimetilpiperidina) , -S02- (2-propilpiperidina) , -S02- (hidroxipropil) , -C(0)-(2-metoximetilpirrolidina) , -C (0) - (2 -metilpirrolidina) , -C(0)- (2 , 6-dimetilpirrolidina, -C (0) - (2-hidroximetilpirrolidina) , -C(0)N(metil) (etilo) , -C (0) (metil ) (propilo) , -C (O)N(metil) (butilo) , -C (O)N(metil) (butilo) , -C (O)N(alil) (ciclopentilo) , -C(0)N(alil) (ciclohexilo) , -C(0)N(metil) (metilo) , -C(0)N(etil) (etilo) , -C(0)N(butil) (butilo) , -C (0) ( isopropil ) (isopropilo) , -C(0)M(propil) (propilo) , -C (0) N (metil ) (ciclohexilo) , -C(0)N(etil) (ciclohexilo) , -C (0) NH (ciclobutilo) , -C (0)NH (ciclopentilo) , -C (0) (CH3) (ciclopentilo) , -C(0)NH(2-metilciclohexilo) , -C (0) NH (pentilo) , -C (O)N(pentil) (pentilo) , -C (Ó) H (isopentilo) , -C(0)NH(etoxietilo) , -C(0)N(CH3) (metoxietilo), -C(0)N(propil) (metoxietilo), -C (0)N (metoxietil) (metoxietilo) , -C (0) (etoxietil ) - (etoxietilo) , -C(0)N(etil) (metoxietilo) , -C (0)N (propil) hidroxietilo) , -C (0) N (hidroxietil) (etilo), etinilo, metilo, bromo, -N (CH3) S02 (CH3) , -N (CH3) S02-tienilo, -N (hidroxipropil) S02CH3, - (CH2) -S02- (CH3) , o -C(0)- CH (CH3) CH2CH2CH3. Otros compuestos preferidos de la fórmula X son aquellos de la fórmula Z5. o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ri es Ci-C4alquilo, C2-C4alquinilo, o CF3; R2 y R3 son ambos hidrógeno; o R2 y R3 y el carbono al cual están unidos forman un anillo de ciclopropilo ; R4 es oxazolilo opcionalmente sustituido con metilo, tiazolilo, C2-C4alquinilo o Ci-C4alquilo; R5 es Ci-Calquilo; R6 es Ci-C4alquilo; X e Y son independientemente halógeno; Z es CH ó N. LOES compuestos preferidos dentro de la fórmula Z5 son aquellos en donde Z es CH. Dentro de este grupo, más preferidos son aquellos en donde R2 y R3 son ambos H. Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z6 Z6 Los compuestos preferidos de la fórmula Z6 son aquellos donde ¾ es etilo, etinilo o CF3; y R4 es 2-oxazolilo opcionalmente sustituido con metilo, 2-tiazolilo, etinilo o metilo, posteriormente compuestos de Z6-1. Los compuestos preferidos de Z6-1 son aquellos donde R5 es propilo; y Rs es propilo. De manera más preferente, Rx es etilo; R es 2-oxazolilo opcionalmente sustituido con metilo; y X e Y son ambos F. Otros compuestos preferidos de Z6-1 son aquellos donde R2 es etilo, o CF3; y R4 es 2-tiazolilo. De manera más preferente, R5 es propilo; y R6 es propilo; o R5 es metilo; y R6 es propilo o butilo; y X e Y son ambos F. Aun más preferibles son los compuestos donde Rx es etilo. Los compuestos particularmente preferidos son aquellos donde Ri es CF3; R5 es propilo; y R6 es propilo. Otros compuestos preferidos de Z6-1 son aquellos donde Rx es etinilo; y R4 es etinilo, metilo o 2-oxazolilo. De manera más preferente, R5 es propilo; y R6 es propilo; y X e Y son ambos F. Aun más preferidos son los compuestos donde R4 es etínilo o metilo. Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z7 Z7 Los compuestos preferidos de Z7 son aquellos donde Ri es etilo o etinilo; R4 es metilo o 2-oxazolilo, posteriormente compuestos de la fórmula Z7-1. Los compuestos preferidos de Z7-1 incluyen aquellos donde R5 y R6 son ambos propilo; y X e Y son ambos F. De manera más preferente, Z es N; y R4 es metilo. Aun más preferidos son los compuestos de Z7-1 donde Z es CH; y R4 es metilo o 2-oxazolilo. Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z8 Z8 o una sal f rmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ri es C2-C3alquilo,- R2 y R3 son ambos hidrógeno; o Rf y Rg son independientemente halógeno; R5 es C!-C2alquil-sulfonilo; R6 es hidroxi (C!-C4) alquilo, de manera preferente hidroxietilo o (C1-C4) alcoxi (C1-C4) alquilo, de manera preferente metoxietilo. Aun otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z9 Z9 o una sal armacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Rx es C2-C3alquilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; o Rf y Rg son independientemente halógeno; R5 y R6 son independientemente C3-C4alquilo ; o R5 es H y R6 es C3alquilo; o R5( Rs y el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de pirrolidinilo opcionalmente sustituido con metoximetilo ; y Rs es C1-C2alquilo, hidroxi (C2-C4) alquilo, N- [hidroxi (C2-C4) alquil] -N- (Ci-C2) alquilamino, N-metil-N- (C4 (t-butil) alquil) amino, -NH (Ci-C4hidroxialquilo) , -N(CX-C3hidroxialquilo) (C!-C3hidroxialquilo) , -N (C1-C2alquil) (Cx- C2alquilo) , pirrolidin-l-ilo opcionalmente sustituido con hidroximetilo o metoximetilo, Ci-C2alcoxi-C2-C3alquilo, 1-piperazinilo, -NH2 , -NH (C2-C3alquil -NH (d-C2alquilo) ) , ó d-C4alquilamino . Los compuestos preferidos de la fórmula Z9 incluyen aquellos donde Rs es N- [hidroxi (C4-alquilj -N-metilamino, -N (Ci-C3hidroxialquil) (d-dhidroxialquil) / ° -NH (Ci-C4hidroxialquil ) , posteriormente en la presente compuestos de Z9-1. Los compuestos preferidos de la fórmula Z9-1 incluyen aquellos donde el hidroxialquilo es 2 -hidroxi - 1, 1-dimetiletilo ; 2 -hidroxietilo; 3-hidroxipropilo; l(R)-2-hidroxi-l-metiletilo; 1 (S) -2-hidroxi-l-metiletilo; l(S)-2-hidroxi-l-metiletilo; 2 (R) -2-hidroxipropilo; o 2(S)-2-hidroxipropilo . Los compuestos preferidos de la fórmula Z9 incluyen aquellos donde Rs es 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo . Otros compuestos preferidos de la fórmula Z9 incluyen aquellos en donde Rs es 2 (R) -2- metoximetilpirrolidin-l-ilo, 2 (R) -2-hidroximetilpirrolidin-l-ilo, 2 (S) -2-hidroximetilpirrolidin-l-ilo, pirrolidin- 1 - ilo o 1-piperazinilo posteriormente en la presente Z9-1A. De manera más preferente, Rs es 2 (R) -2-metoximetilpirrolidin-l-ilo, 2 (S) -2-hidroximetilpirrolidin-l-ilo, o 2(S)-2-hidroximetilpirrolidin- 1 -ilo . Aun otros compuestos preferidos de la fórmula Z9 incluyen aquellos en donde R5, 6 y el nitrógeno al cual están unidos forman un 2 (S) -2-metoximetil) pirrolidin-l-ilo, posteriormente en la presente compuestos de Z9-2. Los compuestos preferidos de la fórmula Z9-2 incluyen aquellos en donde Rs es -NH (ter-butil ) , -N(CH3) (CH2CH3) , -N(CH3)2, ó 2 (S) -2-metoximetilpirrolidin-l-ilo, posteriormente en la presente Z9-3. Los compuestos preferidos de la fórmula Z9 incluyen aquellos donde Rs es N- [hidroxi (Calquil) ] -N-metilamino. Particularmente preferidos son aquellos donde Rs es N- (hidroxi-t-butil) -N-metilamino. Por "hidroxi-t -butilo" se quiere decir un grupo 1-Hidroxi-l-metil-etilo. Otros compuestos preferidos incluyen aquellos de Z9, Z9-1, Z9-1A, Z9-2, y Z9-3, en donde Rx es etilo o isopropilo. De manera más preferente, Ri es etilo. Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z10.
Z10 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ri es C2-C3alquilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; o Rf y Rg son independientemente halógeno; R5 y R6 son independientemente Ci-C4alquilo; y R¿ es C1-C2alquilo (de manera preferentemente metilo), N-hidroxi (C2-C3) alquilo-N- (Ci-C2) alquilamino, o Ci-C2alquilamino . Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Zll.
Zll o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde X es nitrógeno o CH; Ri es C2-C3alquilo, amino, mono (C1-C3) alquilamino, di (C1-C3) alquilamino, amino (C1-C3) alquilo, mono(C1- C3) alquilamino (C1-C2) alquilo, o di (C1-C3) alquilamino (Ci- C2alquilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; o Rf y Rg son ambos hidrógeno o independientemente halógeno; R5 y R6 son independientemente metilo o C2-C3- C4alquilo, donde al menos uno de R5 y Rs no es metilo. Los compuestos preferidos de Zll incluyen aquellos donde al menos uno de R5 y R6 es C3alquilo, posteriormente compuestos de Zl-1. Los compuestos aun más preferidos de Zll son aquellos donde cada uno de R5 y R6 es propilo. Los compuestos preferidos de Zll y Zll-1 son aquellos donde X es CH. De manera más preferente, Ri es di (Ci-C2) alquilamino . Aun más preferidos son aquellos en donde al menos uno de R5 y R6 es propilo. Otros compuestos preferidos de Zll-1 son aquellos donde X es nitrógeno. De manera más preferente, ambos de R5 y R6 no son metilo. Otros compuestos más preferidos de Zll-1 son aquellos donde Ri es di (Ci-C2) alquilamino (C3.-C2) alquilo . De manera más preferente, el grupo di (C1.-C2) alquilamino (Cl- C2) alquilo es N, -dimetil - (Ci-C2) alquilo . Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z12 Z12 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde i es C2-C3alquilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno o R2 R3 y el carbono al cual están unidos forman un anillo de ciclopropilo ; Rf y Rg son independientemente halógeno; R5 y R6 son independientemente C3-C alquilo (de manera más preferente, al menos uno de R5 y Rs es propilo) ; y Rj es hidrógeno o Ci-C2alcoximetilo . Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z13 Z13 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ri es C2-C4alquinilo, C2-C4alquilo preferentemente etilo, isopropilo o trifluorometilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; o R2 y R3 forman conjuntamente un anillo de 3 miembros con el átomo de carbono al cual están unidos; Rf y Rg son independientemente halógeno; y R5 y R6 son independientemente C3-C4alquilo; o uno de R5 y R6 es metilo o etilo y el otro es C3 o C4,s (butil) alquilo . Los compuestos preferidos de la fórmula Z13 incluyen aquellos donde R es etilo, n-propilo, isopropilo, o trifluorometilo, de manera más preferente etilo o isopropilo. Aun más preferidos son compuestos donde R5 y Rs son independientemente propilo o butilo. Aun más preferidos son compuestos donde ambos de R2 y R3 son hidrógeno. Particularmente preferidos son aquellos en donde Rf y Rg son ambos cloro o fluoro.
Otros compuestos preferidos de Z13 son aquellos donde Ri es etilo o trifluorometilo, posteriormente en la presente compuestos de Z13-1. Entre estos, los compuestos donde R5 es metilo, etilo o propilo y R6 es C3-Calquilo son más preferidos. Aun más preferidos son aquellos donde R6 es propilo o butilo. Particularmente preferidos son aquellos donde R6 es butilo y R5 es metilo. Otros compuestos preferidos de la Fórmula Z13 son aquellos donde R5 es metilo, posteriormente en la presente compuestos de Z13-2. Los compuestos preferidos de Z13-2 incluyen aquellos donde Rf y Rg son ambos cloro o fluoro. De manera más preferente, ambos de R2 y R3 son hidrógeno. Otros compuestos preferidos de la Fórmula Z13 son aquellos en donde ambos de R2 y R3 son hidrógeno; y Ri es C2-C3alquinilo . Aun otros compuestos preferidos de la Fórmula Z13 son aquellos en donde R5 y R6 son independientemente propilo o butilo, posteriormente Z13-3. De manera más preferente, en los compuestos de la Fórmula Z13-3, ambos de R2 y R3 son hidrógeno. De manera aun más preferente, Rf y Rg son ambos cloro o fluoro. De manera aun más preferente R2 y R3 forman conjuntamente un anillo de 3 miembros con el átomo de carbono al cual están unidos. Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z14 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde uno de X o Xi es nitrógeno o N+-0" en tanto que el otro es CH; Ri es C2-C4alquinilo, ciano, o Ci-C3alquilo ; R2 y R3 son ambos hidrógeno; o R2 y R3 forman conjuntamente un anillo de 3 miembros con el átomo de carbono al cual están unidos; Rf y Rg son independientemente halógeno; Rp es hidrógeno, Ci-C2alquilo, u oxazolilo; y R5 y R6 son independientemente C3-C4alquilo . Los compuestos preferidos de la fórmula Z14 incluyen aquellos donde X es nitrógeno; Rx es R2 y R3 son hidrógeno; y Rp es hidrógeno, Ci-C2alquilo, u oxazol-2-ilo. Otros compuestos preferidos de Z14 son aquellos donde X es nitrógeno, Rj. es C2-C3alquinilo ; R2 y R3 forman conjuntamente un anillo de 3 miembros con el átomo de carbono al cual están unidos; y Rp es C!-C2alquilo . Los más preferidos son los compuestos donde X es nitrógeno; y Ri es C2alquinilo . Otros compuestos preferidos de Z14 son aquellos donde X es nitrógeno; ¾ es C1-C2alquiloí de manera preferente etilo; R2 y R3 son hidrógeno; y Rp es hidrógeno, C1-C2alquilo, u oxazol -2 -ilo . Aun otros compuestos preferidos de Z14 son aquellos donde X es nitrógeno; R± es Ci-C2alquilo; R2 y R3 son hidrógeno; y Rp es hidrógeno, d-Caalquilo , oxazol -2- ilo, o ciano. De manera más preferente, Rp es ciano, metilo u oxazol -2 - ilo . De manera aun más preferente, Rp es metilo. De manera igualmente preferente, Rp es .oxazol -2 -ilo. De manera igualmente preferente, Rp es ciano. Aun otros compuestos preferidos de Z14 son aquellos en donde X es nitrógeno; Ri es C2-C3alquilo; R2 y R3 forman conjuntamente un anillo de 3 miembros con el átomo de carbono al cual están unidos; y Rp es C!-C2alquilo . Los compuestos preferidos de Z14 incluyen aquellos donde Rf y Rg son ambos cloro o fluoro. Aun otros compuestos preferidos de Z14 son aquellos donde R5 y R6 son independientemente propilo o butilo. Aun otros compuestos de Z14 incluyen aquellos donde Rf y Rg son ambos cloro o fluoro, y R5 y R6 son independientemente propilo o butilo. Aun otros compuestos de la fórmula Z14 incluyen aquellos en donde X es CH y X' es N. De manera más preferente, Rp es ciano, metilo u oxazol-2-ilo. De manera más preferente, Rf y Rg son ambos cloro o flúor, y R5 y R6 son independientemente propilo o butilo. De manera igualmente preferente, los compuestos de Z14 incluyen aquellos en donde R2 y R3 forman conjuntamente un anillo de 3 miembros con el átomo de carbono al cual están unidos . Aun otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z15 Z15 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde Rc es un grupo de la fórmula en donde uno de X y X' es nitrógeno y el otro CH y Rx es C2-C4alquilo o - (Ci-C2alquil ) -N (C1-C2alquil ) (C C2alquil) ; Rf y Rg son independientemente halógeno; Rp es Ci-C2alquilo; y R5 y R6 son independientemente hidrógeno o C C4 (sec—butil) alquilo .
Los compuestos preferidos de Z15 incluyen aquellos donde X es nitrógeno; X' es CH; y R5 y R6 son independientemente propilo o butilo. Otros compuestos preferidos de Z15 son aquellos donde X es CH; X' es nitrógeno; y Rs y R6 son independientemente propilo o butilo. De manera más preferente, Rx es -CH2N (CH3) CH3/ o etilo. De manera aun más preferente Rx es -CH2N ( CH3 ) CH3. Los compuestos par icularmente preferidos de Z15 incluyen aquellos donde uno de R5 y R6 es hidrógeno y otro es CVbutilo, de manera más preferente sec-butilo. Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z16 Z16 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde Rs es metilamino, etilamino, C3alquilamino, di alquil) amino, o un grupo de la fórmula es Ci-C2alcoxi (Ci-C2) alquilo ; Ri es C2-C3alquilo ; R2 y 3 son ambos hidrógeno y Rf y Rg son independientemente halógeno. Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z17 Z17 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Z es CH2 con la línea punteada que representa un enlace individual o CH o un átomo de nitrógeno con la línea punteada que representa un doble enlace; Ri es C2-C3alquilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; o R2, R3 y el carbono al cual están unidos forman un anillo de ciclopropilo; Rf y Rg son independientemente halógeno; Rp es hidrógeno, ciano, Ci-C3alquilo, amino, N- (Ci-C3alquilsulfonil) -N- ( (Ci-C3) alquil) amino (bueno cuando Z=CH) , 2-oxazolilo, o 1-pirrolilo opcionalmente sustituido en las posiciones 2 y 5 con Ci-C2alquilo; y Rj es C!-C5alquilo. Los compuestos preferidos de la fórmula Z17 incluyen aquellos donde Rp es -N (CH3) S02 (C1-C2alquil) ; y Rx es etilo . Otros compuestos preferidos de la fórmula Z17 incluyen aquellos donde Z es CH , posteriormente compuestos de Z17-1. Los compuestos preferidos de Z17-1 incluyen aquellos donde Rp es N- (Ci-C3alquilsulfonil) -N- (d- C3) alquil) amino . Otros compuestos de Z17 son aquellos donde Rj es metilo . Aun otros compuestos preferidos de Z17-1 son aquellos donde Rp es N- (metilsulfonil ) -N- ( (d- C2) alquil) amino ; y Rj es C3-C4alquilo, de manera preferente butilo, posteriormente Z17-2. Los compuestos preferidos de Z17-2 incluyen aquellos donde Rp es -N (CH3) S02 (Ci-C2alquil) ; y Ri es etilo. Otros compuestos preferidos de Z17 son aquellos donde Rp es 2-oxazolilo. En estos compuestos, Z es de manera preferente CH2 o CH. De manera más preferente, Z es CH. Otros compuestos preferidos de Z17 son aquellos donde Rp es ciano; Z es CH2 o CH; y Rj es C3 -Calquilo . De manera preferente, Z es CH y Rj es butilo. Aun otros compuestos preferidos de Z17, Z17-1 y Z17-2 son aquellos en donde al menos uno de Rf y Rg es flúor. De manera más preferente ambos son flúor. Aun otros compuestos preferidos de Z17, Z17-1 y Z17-2 son aquellos en donde R2 y R3 y el carbono al cual están unidos forman un anillo de ciclopropilo . Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z18 Z18 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde ambos de X y X' son CH, o uno de X y X' es nitrógeno y el otro es CH; Ri es C2-C3alquinilo, Ci,2-C3alquilo, amino, mono(C!-C3) alquilamino, o di (Ci-C3) alquilamino, aminoalquilo, mono (C1-C3) alquilamino (C1-C2) alquilo, di (C1-C3) alquilamino (Ci-C2)alquilo, CF3, d-C2alcoxi, halógeno, -NHS02 (C1-C2alquil) ; R2 y R3 son ambos hidrógeno; o R2 y R3 forman conjuntamente un anillo de 3 miembros con el átomo de carbono al cual están unidos; Rf y Rs son ambos hidrógeno o independientemente halógeno; R5 y R6 son independientemente C1(2,3-C4alquilo; o uno de R5 y R6 es metilo o etilo y el otro es C3 o C4alquilo, de manera preferente butilo. Los compuestos preferidos de la Fórmula Z18 incluyen aquellos donde Rx es bromo o cloro. Otros compuestos preferidos de Z18 incluyen aquellos de Z18-1, es decir, compuestos de la fórmula Z18 donde R2 es C2-C3alquilo . Otros compuestos preferidos de Z18 incluyen aquellos de Z18-2, es decir, compuestos de la fórmula Z18 donde Rx es di (C1-C3) alquilamino y ambos de Rf y Rg son cloro o fluoro. Aun otros compuestos preferidos de Z18 incluyen aquellos de Z18-3, es decir, compuestos de la fórmula Z18, donde Rx es di (C1-C3) alquilamino (Ci-C2) alquilo, y ambos de Rf y Rg son cloro o fluoro. Los compuestos más preferidos de la fórmula Z18 incluyen aquellos donde X es nitrógeno; Rf y Rg son ambos fluoro; Ri es Ci-C3alquilo ; y R2 y R3 forman conjuntamente un anillo de 3 miembros con el átomo de carbono al cual están unidos . Los compuestos preferidos de Z18-1 incluyen aquellos donde ambos de X y X' son CH; y Rf y Rg son ambos cloro o fluoro, posteriormente compuestos de la fórmula Z18-1A. Los compuestos más preferidos de Z18-1 y Z18-1-A son aquellos donde uno de R5 y R6 es metilo o etilo y el otro es C3 ó C4alquilo, de manera preferente butilo. Aun otros compuestos más preferidos de Z18-1 incluyen compuestos de la fórmula Z18-1-B, es decir, compuestos de Z18-1 donde R5 y R6 son independientemente C2- C4alquilo. Los compuestos preferidos de Z18-1-B incluyen aquellos donde R5 es C2-C4alquilo y R6 es etilo. Otros compuestos preferidos de Z18-1-A son aquellos donde uno de R5 y R6 es metilo o etilo y el otro es C3 ó Calquilo, de manera preferente butilo. De manera más preferente, uno de R5 y Re es metilo. Aun otros compuestos preferidos de Z18-1-A son aquellos donde R5 y R6 son independientemente propilo o butilo. Otros compuestos preferidos de la fórmula Z18 son compuestos de la fórmula Z18-4, es decir, compuestos de la fórmula Z18, donde Ri es C2alquinilo. Los compuestos preferidos de Z18-4 incluyen aquellos donde tanto X y X' son CH; y Rf y Rg son ambos cloro o fluoro. Otros compuestos preferidos de Z18-4 incluyen aquellos donde X es nitrógeno y X' es CH3. Otros compuestos preferidos de Z18-1-A son aquellos donde R5 y R6 son independientemente propilo o butilo . Aun otros compuestos preferidos de Z18 incluyen aquellos compuestos en donde Ri es CF3, o -NHS02CH3; R2 y R3 son ambos H; y R5 y R6 son independientemente C3 ó C4alquilo, posteriormente en la presente Z18-5. Aun otros compuestos preferidos de Z18 incluyen aquellos en donde X es CH y X' es nitrógeno, posteriormente en la presente Z18-6. Los compuestos preferidos de cualquiera de las modalidades de Z18, Z18-1-A, -1-B, Z18-2, Z18-3, Z18-4, Z18-5, Z18-6 son aquellos donde R2 y R3 forman conjuntamente un anillo de 3 miembros con el átomo de carbono al cual están unidos, posteriormente en la presente Z18-7. Los compuestos más preferidos de Z18-7 incluyen aquellos en donde al menos uno de Rf y Rg es fluoro. De manera más preferente, ambos de Rf y Rg son fluoro. Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z19.
Z19 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Rx es C2-C3alquilo, o Ci-C2alcoxi; R2 y R3 son ambos hidrógeno; Rf y Rg son independientemente halógeno; Ra es C3-C9alquilo (de manera preferente C3-C4alquilo) , tiazolinilo o tiazolidinilo . Los compuestos preferidos de la fórmula Z19 incluyen aquellos donde R3 es 2 -tiazolidinilo o 2- tiazolinilo y Rx es C2-C3alquilo . Otros compuestos preferidos de Z19 son aquellos donde Rs es metilo, propilo o de manera más preferente t-butilo. De manera aun más preferente, al menos uno de Rf y Rg es fluoro. De manera aun más preferente, Ri también es C2-C3alquilo. Otros compuestos preferidos de la fórmula Z19 incluyen aquellos donde Ra es C8-alquilo. De manera más preferente, el C8-alquilo es -CH2CH (n-propilo) (n-propilo) . De manera aun más preferente, Ri también es Ci-C2alcoxi . De manera más preferente, Ri es metoxi . Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z20.
Z20 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ri es C2-C3alquilo, CF3 o -NH (C3-C6cicloalquilo) ; R2 y R3 son ambos hidrógeno; o R2 y R3 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de 3 miembros; RP es piridilo, piperazinilo , amino, amino(Ci- C5(3) ) alquilo, mono (d"d) alquilamino (d~d) alquilo, di(d- C2) alquilamino (Ci-C(4)5) alquilo, mono (C1-C3) alquilamino, di(d- C3) alquilamino, amino (C3-C4) alquinilo, mono(d_ C2) alquilamino (C3-C4) alquinilo, di (d~d) alquilamino (C3-C5) alquinilo, -N (d-C2alquilo) -S02 (Ci-C2alquilo) , -NH-S02(d-C2alquilo) , -N (Ci-C2alquil) -S02-tienilo, -N (d-C2alquil ) -S02 (d-C2haloalquilo) , di (d-C2) alquilamino (C2-C4) alquinilo, pirimidinilo, pirazolilo, imidazolilo, o C2-C4alquinilo; Rf y Rg son independientemente halógeno; R5 y R6 son independientemente C3-C4alquilo . Los compuestos preferidos de la Fórmula Z20 incluyen aquellos de Z20-1, es decir, compuestos de Z20, donde R5 y R6 son ambos dalquilo. Otros compuestos preferidos de la Fórmula Z20 incluyen aquellos de la fórmula Z20-2, es decir, compuestos de Z20 en donde R2 y R3 son hidrógeno. Aun otros compuestos preferidos de Z20 son compuestos de la fórmula Z20-3, es decir compuestos de Z20 donde R2 y R3 forman conjuntamente un anillo de 3 miembros con el átomo de carbono al cual están unidos.
Los compuestos preferidos de Z20-1, -2, y -3 son aquellos donde Rp es 4-piridilo, 2 -pirimidinilo , 4-pirazolilo o 4 - imidazolilo de manera más preferente, Rp es 4-piridilo, posteriormente Z20-3A. Otros compuestos preferidos de las fórmulas Z20-1, -2, y -3 son aquellos donde Rp es dietilamino o dimetilamino, posteriormente en la presente Z20-3B. Aun otros compuestos preferidos de las fórmulas Z20-1, -2 y -3 son aquellos donde Rp es amino o Ci-C6alquilamino, posteriormente Z20-3C. Aun otros compuestos preferidos de Z20-1, -2, y -3 son aquellos donde Rp es 1-piperazinilo, posteriormente Z20-3D. Aun otros compuestos preferidos de Z20-1, -2 y -3 incluyen aquellos donde Rp es amino (C2-C4) alquilo donde el amino está opcionalmente mono-sustituido con Ci-C2alquilo, ' posteriormente en la presente Z20-3E; o donde Rp es -N (CH3) -S02CH3 , -NH-S02CH3í -N(CH3)-S02-tien-2-ilo, o -N (CH3) -S02CF3, posteriormente en la presente Z20-3F. Otros compuestos preferidos de Z20 son aquellos donde Rp es di (Ci-C2alquilamino (C3-C5) alquilo, de manera más preferente, N, N-dimetilamino (C3-C5) alquilo, posteriormente en la presente Z20-3G. .Los compuestos particularmente preferidos de Z20-1, -2 y -3 son aquellos donde Rp es 3-(mono(Ci-C2) alquilamino) propin-l-ilo, posteriormente en la presente Z20-3H. Otros compuestos particularmente preferidos de Z20 son aquellos donde Rp es 3- (mono (Ci-C2) alquilamino) propin-1- ilo, 3 -di (Ci-C2) alquilamino) propin-l-ilo, o 4-(di(C!- C2) alquilamino) propin-l-ilo, posteriormente en la presente Z20-3I . Otros compuestos preferidos de Z20, Z20-1, -2, y - 3 son aquellos donde Rp es di (Ci-C2) alquilamino (C3-C5) alquilo; y R5 y R6 son ambos C3alquilo, posteriormente en la presente Z20-3J. Aun otros compuestos preferidos de Z20, Z20-1, -2 y -3 son aquellos donde Rp es C2-C3alquinilo , posteriormente en la presente Z20-4. De manera más preferente, Rp es C2-alquinilo . También preferidos son los compuestos de las fórmulas Z20, Z20-1, -2, -3, -3A a -3J y Z20-4 cuando Rx es -NH (C3-Cecicloalquilo) , de manera preferente -NH- . ciclopropilo . De manera más preferente, al menos uno de Rf y Rg es fluoro. De manera aun más preferente, ambos son fluoro. También preferidos son los compuestos de las fórmulas Z20, Z20-1, -2, -3, -3A a -3J y Z20-4 donde Rx es CF3. De manera más preferente, al menos uno de Rf y Rg es fluoro. De manera aún más preferente, ambos son fluoro. Otros compuestos preferidos de Z20, Z20-1, -2 y -3, -3A a -3J y -4 incluyen aquellos en donde Ri es etilo o isopropilo. De manera preferente, Ri es isopropilo. De manera más preferente, Rx es etilo. De manera más preferente, al menos uno de Rf y Rg es fluoro. De manera aún más preferente, ambos son fluoro. Aun más preferentemente, Rf y Rg se unen a las posiciones 3 y 5 del anillo de fenilo (con la posición 1 que es el punto de unión al grupo CH2) . Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z21 Z21 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ri es C2-C3alquinilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; Rp es Cx-Csalquilo; Rf y Rg son independientemente halógeno; R5 y Rg son independientemente C3-C4alquilo; o uno de R5 y R6 es metilo y otro es C3 ó C alquilo. Los compuestos preferidos de la fórmula Z21 incluyen aquellos donde uno de R5 y R6 es metilo y el otro es butilo, en la presente después Z21-1. Otros compuestos preferidos de la fórmula Z21 y Z21-1 incluyen aquellos donde Rp es metilo. Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z22 Z22 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ri es Ci-C2alquilo, C2-C4alquinilo o C3 (isopropilo) - C alquilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; o R2 y R3 forman conjuntamente un anillo de 3 miembros con el átomo de carbono al cual están unidos ; Rf y Rg son independientemente halógeno; Rp es Ci-C3alquilo o un grupo de la fórmula: RsS02- donde Rs es R5iR6iN- y R5i y R61 representan independientemente hidrógeno o grupos C!-C4alquilo ; o un grupo de la fórmula: Rt es C!-C2alcoxi (Ci-C2) alquilo ; y Rq es C!-C3alcoxi (Ci-C2) alquilo, Ci-C4alquilo, C(0)NH2, o H. Los compuestos preferidos de la fórmula Z22 incluyen aquellos donde Ri es C2-alquiñilo; R2 y R3 forman conjuntamente un anillo de 3 miembros con el átomo de carbono al cual están unidos; y Rp es RaS02- donde Rs es Otros compuestos preferidos de la fórmula Z22 incluyen aquellos donde Ri es Ci-C2 alquilo; R2 y R3 son hidrógeno; y Rp es RsS02-donde Rs es C3-C4amino; de manera preferente propilo, de manera más preferente t-butilamino. Aun otros compuestos preferidos de la fórmula Z22 incluyen aquellos donde Ri es Ci-C2alquilo ; R y R3 son hidrógeno; Rp es Ci-C2alquilo; y Rq es C3-C4alquilo , de manera preferentemente propilo o butilo. Aun otros compuestos preferidos de la fórmula Z22 incluyen aquellos donde Ri es C!-C2alquilo ; R2 y R3 son hidrógeno; Rp es Ci-C2alquilo; y Rq es propoxi (C1-C2) alquilo. Otros compuestos preferidos de la fórmula Z22 incluyen aquellos donde Ri es Cx-C2alquilo ; R2 y R3 son hidrógeno; Rp es y Rq es metoxi (Ci-C2) alquilo . Otros compuestos preferidos de la fórmula Z22 incluyen aquellos donde es Ci-C2alquilo; R2 y R3 forman conjuntamente un anillo de 3 miembros con el átomo de carbono al cual están unidos; Rp es Ci-C2alquilo; y Rq es Ci- C2alquilo. Otros compuestos preferidos de la fórmula Z22 incluyen aquellos donde Rj. es d-C2alquilo ; R2 y R3 son hidrógeno; Rp es Ci-C2alquilo ; y ¾ es Ci-C2alquilo . Los compuestos particularmente preferidos son compuestos de Z22 donde Ri es isopropilo. Otros compuestos preferidos de Z22 incluyen aquellos en donde Rq es (R) -metoximetilo, metilo, propilo, (S) -propilo, (R) -propilo, butilo, (R) -butilo, (S) -butilo, (R)-2-metoximetilo, o (R) -2 -metoxietilo . Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z23 Z23 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Z es oxígeno, nitrógeno o azufre; Ri es cloro, bromo, hidrógeno o Ci-C2alquilo,- Rf y Rg son independientemente halógeno; y R5 y R6 son independientemente C3-C4alquilo; o uno de R5 y R6 es metilo y el otro es C3 o C4alquilo. Los compuestos preferidos de la Fórmula Z23 incluyen aquellos donde Z es nitrógeno; y Rx es Ci-C3alquilo . Los compuestos preferidos de la Fórmula Z23 son aquellos donde Ri es bromo, y Z es oxígeno, posteriormente en la presente Z23-1. Otros compuestos preferidos de la fórmula Z23 son aquellos en donde Z es nitrógeno, posteriormente en la presente Z23-2. Aun otros compuestos preferidos de la fórmula Z23 son aquellos en donde Z es azufre, posteriormente en la presente, compuestos de la fórmula Z23-3. Los compuestos particularmente preferidos de Z23, Z23-1, Z23-2 y Z23-3 son aquellos donde uno de R5 y R6 es metilo y el otro es butilo. Igualmente preferidos son aquellos donde al menos uno de R5 y Rs es propilo. De manera aun más preferente, Ri es Cx-Csalquilo . De manera aun más preferente, Ri es C2-C3alquilo. i también puede ser etilo. Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z24 Z24 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ri es Ci - C2 - C3alquilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; o Rp es Ci - C2alquilo; Rf y Rg son ambos hidrógeno o independientemente halógeno; y R5 y R6 son independientemente C3 - C alquilo . Los compuestos preferidos de la fórmula Z24 incluyen aquellos donde Rx es etilo. De manera más preferente, Rp también es metilo. De manera aun más preferente, Rf y Rg son ambos halógeno. Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z25 Z25 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde uno de X y X' es nitrógeno y el otro es CH ó CRlf- Ri es Ci-C2-C3alquilo R2 y R3 son ambos hidrógeno; o 2, 3 el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de ciclopropilo; Rp es Ci-C2alquilo; Rf y Rg son independientemente halógeno; y R5 y R6 son independientemente C3-Calquilo . Los compuestos preferidos de Z25 incluyen aquellos donde X es CH y X' es nitrógeno. Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula Z25 incluyen aquellos donde Rx es etilo. De manera aun más preferida es cuando R2 y R3 son ambos hidrógeno. Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z26 Z26 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ri es un grupo de la fórmula: donde uno de R ¦,su y R'sii es hidrógeno y el otro es Ci- C3acilo, Ci-C2alquilo o CHO; o uno de Rsn y R'sn es metilo y el otro es CHO o metilo, uno de Rs2i es C!-C3alcoxi, halógeno, 2alquilo o ciano es ciclopentilo, ciclohexilo, oxazolilo, isoxazolilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Ci-C2alquilo, fenilo, tien-2-ilo opcionalmente sustituido con CHO, tien-3-ilo insustituido ; R2 y R3 son ambos hidrógeno; Rp es C!-C2alquilo; Rf y Rg son independientemente halógeno; y R5 y R6 son independientemente C3-C4alquilo. Los compuestos preferidos de la fórmula Z26 incluyen compuestos de Z26 donde Ri es 6- (Ci-C2) alcoxipiridin-2-ilo. Otros compuestos preferidos de la fórmula Z26 incluyen compuestos de Z26 donde Ri es 2 - formiltien-2 -ilo . Aun otros compuestos preferidos de la fórmula Z26 incluyen compuestos de Z26 donde Ri es 5-formiltien-3-ilo. Otros compuestos preferidos de la fórmula Z26 incluyen compuestos en donde Rs2i es ciano. Aun otros compuestos preferidos de la fórmula Z26 incluyen compuestos de Z26 donde Ri es 5-cianopirid-3 - ilo . Otros compuestos preferidos de la fórmula Z26 son aquellos de la fórmula Z26-1, es decir, compuestos de Z26 donde Rx es 6-halopirid-3 -ilo . Los compuestos particularmente preferidos de Z26-1 son aquellos donde halógeno en R± es fluoro o cloro. Aun otros compuestos preferidos de la fórmula Z26 son aquellos en donde Ri es un grupo tienilo opcionalmente sustituido con Rsll, o R'sll, ciclopentilo , ciclohexilo, oxazolilo, isoxazolilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Ci-C2 alquilo, fenilo o tien-2-ilo opcionalmente sustituido con sustituido con CHO. De manera más preferente, el grupo tienilo insustituido es un tien-3-ilo o tien-2-ilo. Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z27 Z27 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Z es ' ' piridilo o el N-óxido de piridilo, en donde el piridilo o N-óxido de piridilo está sustituido con C(0)NR5Rs, en donde R5 y R6 son independientemente C3-Calquilo; o R5 es metilo o etilo y R6 es C3alquilo; Rx es Ci-C3alquilo o halógeno; R2 y R3 son ambos hidrógeno; Rs es Ci-C3alquilsulfonilo, Ci-C3alquilsulfonil (Ci-C3) alquilo, -NHSO2 (Ci-C2alquilo) , o -N (d-C2alquil) S02 (Ci- C2alquil) ; y Rf y Rg son independientemente halógeno. De manera preferente, Ri en los compuestos de la fórmula Z27 es etilo. De manera más preferente, Z es De manera igualmente preferente, Rs es Ci-C3alquilsulfonilo, Ci-C3alquilsulfonil (C1-C3) alquilo, -NHSO2CH3, o -NCH3S02CH3. Otros compuestos preferidos incluyen aquellos en donde Z es piridilo sustituido con C(0)NR5R6, en donde R5 y Rs son independientemente C3-C4alquilo; o R5 es metilo o etilo y R6 es C3alquilo. De manera más preferente, R5 y R6 son propilo. De manera más preferente, Z es o el N-óxido del mismo. Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z28 Z28 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ri es C2-C3alquilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; R5 y R6 representan independientemente (a) C - C3alquilo opcionalmente sustituido con fenilo y (b) fenilo opcionalmente sustituido con halógeno; y Rf y Rg son independientemente halógeno . Los compuestos preferidos de la fórmula Z28 incluyen aquellos donde R5 es metilo opcionalmente sustituido con fenilo y R6 es fenilo. Otros compuestos preferidos de la fórmula Z28 incluyen aquellos donde R5 es Ci-C2alquilo y R6 es 4-halofenilo, de manera preferente 4 -clorofenilo . Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z29 Z29 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde X es nitrógeno o N+-0"; Ri es C2-C4alquinilo o Ci-C3alquilo ; R2 y R3 son ambos hidrógeno; o R2 y R3 forman conjuntamente un anillo de 3 miembros con el átomo de carbono al cual están unidos; Rf y Rg son independientemente halógeno; Rp es hidrógeno o Ci-C2alquilo; y Rs y R6 son independientemente C3-C4alquilo . Los compuestos preferidos de la fórmula Z29 incluyen aquellos donde Ri es etilo. Los compuestos más preferidos de la fórmula Z29 incluyen aquellos donde X es nitrógeno; Rp es Ci-C2alquilo (de manera preferente metilo) ; y Ri es etilo. Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z30 Z30 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Rx es hidrógeno o Ci-C3alquilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; Rp es Ci-C2alquilo; Rf y Rg son independientemente halógeno; y R5 y R6 son independientemente C3-C4alquilo . Otro grupo preferido de los compuestos de la invención se representa por la fórmula Z31 Z31 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Rs es NRs3iRg 1 donde RS3i es Ci-C2alquilo ; y Rs4i es Ci-C5alquilo, alilo, ciano (C1-C3) alquilo, -C7) cicloalquilo, piridil (C1-C3) alquilo, fenilo, fenil (Cx C3) alquilo, amino (d-C3) alquilo, mono (Ci-C3) alquilamino (Ci-C2) alquilo, o di (C1-C3) alquilamino (Ci-C2) alquilo; o Rs es CH3( -N(C1-C2alquil) fenilo, o -N(C2-C3alquil) (C3-C4alquil) o; Ri es C2-C3alquilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; y Rf y Rg son independientemente halógeno. Los compuestos preferidos de la fórmula Z31 incluyen aquellos donde Rg41 es piridiletilo o feniletilo. Otros compuestos preferidos de Z31 son aquellos donde Rs4i es dietilamino (Ci-C2) alquilo, de manera más preferente dietilaminometilo . Aun otros compuestos preferidos de Z31 son aquellos donde Rg4i es C3-5alquilo. Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula Z31 incluyen aquellos donde Rs es (2-cianoetil) (metil ) amino . Otros compuestos particularmente preferidos de la fórmula Z31 incluyen aquellos donde Rs es (ciclohexil) (metil) amino . En aun un aspecto preferido de la fórmula Z31, s4i es Ci-C6alquilo, alilo, ciano (Ci-C3) alquilo, (C4- C7) cicloalquilo, piridil (Ci-C3) alquilo, fenilo o fenil (Cx-C3) alquilo. En otro aspecto preferido de Z31, Rs4i es fenilo o ciclohexilo . En aun otro aspecto preferido de Z31, Rs N(CH3) fenilo, o -N(etil) (C3-Calquilo) . Otros compuestos preferidos de la invención aquellos de la fórmula Z32 Z32 o una sal f rmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ri es C2-C3alquinilo o Ci-C3alquilo; Rf es Rg son independientemente halógeno; R5 y R6 son independientemente Ci-C4alquilo . Los compuestos preferidos de la fórmula Z33 incluyen aquellos donde R5 y Re son C3alquilo. Otros compuestos preferidos de la fórmula Z33 incluyen aquellos donde R5 es metilo y R6 es C3alquilo. Particularmente, los compuestos de la fórmula Z33 incluyen aquellos donde Rx es etilo. Otros compuestos particularmente preferidos de la fórmula Z33 incluyen aquellos donde R5 y R6 son ambos propilo o R5 es metilo y R6 es propilo, posteriormente Z33-1.
Aun otros compuestos preferidos de la fórmula Z33 y Z33-1 incluyen aquellos en donde Rx es C2-C3alquinilo (de manera preferente C2alquinilo) . Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z33 Z33 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Rs es Ci-C4alquilo; Rm es Ci-C4alquilo; Ri es Ci-C3alquilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; y Rf y Rg son independientemente halógeno. Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z34.
Z34 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Rm es Ci-C4alquilo; Ri es C2-C3alquilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; y Rf y Rg son independientemente halógeno; Z es S, S (0) , S (0) 2, u 0. Los compuestos preferidos de la fórmula Z34 incluyen aquellos donde Z es S ó S(0). De manera más preferente, Ri es C2alquilo. Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z35.
Z35 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde uno de X y X' es CH y el otro es N; Ri es C2-C4alquinilo; amino (C1-C3) alquilo, mono(Ci-C3) alquilamino (Cx-C^) alquilo, o di (C1-C3) alquilamino (Cx-C2) alquilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; o R2 y R3 forman conjuntamente un anillo de 3 miembros con el átomo de carbono al cual están unidos; Rf y Rg son independientemente halógeno; R5 y R6 son independientemente Ci-C3-C4alqui o . Los compuestos preferidos de la fórmula Z35 incluyen aquellos donde R2 y R3 forman conjuntamente un anillo de 3 miembros con el átomo de carbono al cual están unidos; X es N; y X' es CH, posteriormente Z35-1. Otros compuestos preferidos de la fórmula Z35 incluyen aquellos de la fórmula Z35-1, es decir, compuestos de Z35 donde R2 y R3 son hidrógeno; X' es N; y X es CH, posteriormente Z35-2. Los compuestos más preferidos de Z35, Z35-1, y Z35-2 incluyen aquellos donde Ri es C2-alquinilo . De manera más preferente, i también es di (C1-C3) alquilamino (Ci-C3) alquilo. De manera aun más preferente, i es dimetilamino (Ci-C2) alquilo . Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z36 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Rx es C2-C3alquilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; Rf y Rg son independientemente halógeno; Rp es hidrógeno, ciano, Cx-C3alquilo, amino, N- (Ci-C3alquilsulfonil) -N- ( (C1-C3) alquil) amino, 2-oxazolilo, ó 1-pirrolilo opcionalmente sustituido en las posiciones 2 y 5 con C-C2alquilo; Ra es Cx-C3alquilo, H es trifluorometilo; y Rj es Ci-C3alquilo . Los compuestos preferidos de Z36 incluyen aquellos donde Rj es metilo o etilo y Rp es hidrógeno, metilo o etilo. Otros compuestos preferidos de Z36 incluyen aquellos donde Rj es metilo y Rp es hidrógeno. Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z37 Z37 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde X es nitrógeno o +-0"; Ri es C2-C4alquinilo, ciano, Ci-C3alquilo, o CF3; R2 y R3 son ambos hidrógeno; o R2 y R3 forman conjuntamente un anillo de 3 miembros con el átomo de carbono al cual están unidos; Rf y Rg son independientemente halógeno; Rp es hidrógeno, ciano o Ci-C2alquilo; y R5 y R6 son independientemente Ci-C alquilo . Los compuestos preferidos de la fórmula Z37 incluyen aquellos de la fórmula Z37-1, es decir, compuestos de Z37 donde X es N. Los compuestos preferidos de Z37-1 incluyen aquellos donde Rp es ciano. Los compuestos más preferidos de Z37-1 son aquellos donde R5 es metilo y R6 es C2-C4alquilo . Los compuestos particularmente preferidos de Z37-1 son aquellos donde Re es propilo. Otros compuestos preferidos de la fórmula Z37 incluyen aquellos en donde Rx es C2-C3alquilo ; Rp es metilo o etilo; y R5 y R6 son independientemente C3-C4alquilo. De manera más preferente, R2 y R3 son también hidrógeno. Otros compuestos preferidos de Z37 incluyen aquellos en donde Rx es C2-C3alquinilo o C2alquilo; y Rp es metilo . Aun otros compuestos preferidos de Z37 incluyen aquellos en donde Ri es CF3. De manera más preferente, Rp también es metilo. De manera aun más preferente X es CH.
Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z38 Z38 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ri es hidrógeno, metilo o -CH2OH; R2 y R3 son ambos hidrógeno; o R2 y 3 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de 3 miembros; Rp es C2-C3alquinilo o Ci-C3alquilo ; Rf y Rg son independientemente halógeno; R5 y R6 son independientemente C3-C4alquilo, o R5 es metilo y R6 es C3-C4alquilo . En los compuestos preferidos de la Fórmula Z38 incluyen aquellos en donde Rp es metilo, posteriormente Z38-1. Otros compuestos preferidos de la Fórmula Z38 incluyen aquellos en donde Rp es C2alquinilo, posteriormente Z38-2. Otros compuestos preferidos de Z38, Z38-1, y Z38-2 incluyen aquellos en donde Ri es hidrógeno y R2 y R3 son ambos hidrógeno, posteriormente Z38-3. Los compuestos preferidos de Z38-3 incluyen aquellos en donde Rs y R6 son ambos C3-C4alquilo . De manera aun más preferente, ambos son C3-alquilo. Aun otros compuestos preferidos de Z38, Z38-1, y Z38-2 incluyen aquellos en donde Ri es hidrógeno y R2 y R3 forman un anillo de 3 miembros, posteriormente Z38-4. Otros compuestos preferidos de Z38, Z38-1 y Z38-2 incluyen aquellos en donde Rj. es -CH2OH. De manera preferente, R2 y R3 también son hidrógeno, posteriormente Z38-4A. Los compuestos aun más preferidos de Z38 son aquellos en donde Rx es hidrógeno y R2 y R3 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de 3 miembros, posteriormente Z38-5. Los compuestos preferidos de la fórmula Z38-5 incluyen aquellos en donde Rp es C2-C3alquinilo (de manera preferente C2alquinilo) o metilo. De manera más preferente, al menos uno de R5 y Rs es C3alquilo. De manera aun más preferente, Rs es metilo o propilo y R6 es propilo, posteriormente Z38-5A. Aun otros compuestos preferidos de Z38, Z38-1, Z38-2, Z38-3, Z38-4, Z38-4A, Z38-5 y Z38-5A son aquellos en donde Rf y Rg son ambos cloro o fluoro. Particularmente preferidos entre los compuestos Z38 son aquellos donde Rf y Rg son ambos fluoro y están en las posiciones 3 y 5 con respecto al punto de unión del grupo fenilo. Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z39. en donde Ri es C2-C3alquilo; R2 y R3 son ambos metilo o 2 y R3, y el carbono al cual están unidos forman un anillo de ciclopropilo; Rf y Rg son independientemente halógeno; R5 y R6 son independientemente C3-C4alquilo; y Rs es -NH (Ci-C4hidroxialquilo) . Los compuestos preferidos de Z39 incluyen aquellos en donde el grupo hidroxialquilo es 2-hidroxi-1 , 1 , dimetiletilo . De manera más preferente, Rx es también etilo . De manera preferente, R2 y R3 son ambos metilo. De manera igualmente preferente, R2, R3 y el carbono al cual están unidos forman un anillo de ciclopropilo. Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z40.
Z40 en donde Ri es C2-C3alquinilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; o Rf y Rg son independientemente halógeno; R5 y R6 son independientemente C3-C4alquilo ; y Rb es -NH (C2-C4hidroxialquilo) . Los compuestos preferidos de Z40 incluyen aquellos en donde el grupo hidroxialquilo es 2-hidroxi-1 , 1 , dimetiletilo ; o 2 -hidroxietilo . Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z41. en donde Rc es C4-C5alquilo ; ciclopropilo; tetrahidronaftilenilo; -CH (C2alquil-S- (Ci- C2) alquil) C (O) NH(C4alquilo) ; -CH (C2alquil -S02- (d- C2) alquil) C (0) NH (C4alquilo) ; pirimidilo opcionalmente sustituido con C3-C4alquilo; tiocroman-1 , 1-dióxido; -CH2-tiazolilo opcionalmente sustituido con C3-C4alquilo , o -CH2- isoxazolilo opcionalmente sustituido con Cx-Csalquilo; Rf y Rg son independientemente halógeno; Rp es - HS02CF3, -S02NH (C3-C4hidroxialquilo) , NHSO2CH3, oxazol-2-ilo, o C2-C alquinilo; y R5 y R6 son independientemente C3-C4alquilo . Los compuestos preferidos de Z41 incluyen aquellos en donde Rc es C -C5alquilo (de manera preferentemente isobutilo o isopentilo) ; ciclopropilo; tetrahidronaftilenilo; -CH (C2alquilo-S- (Cx- C2) alquil) C (0) NH (C4alquilo) ; -CH (C2alquil -S02- (CL- C2) alquil) C (0)NH (C4alquil) ; pirimidilo opcionalmente sustituido con C3-C4alquilo; tiocroman-1 , 2-dióxido; -CH2-tiazolilo opcionalmente sustituido con C3-C4alquilo, posteriormente Z41 - 1. Los compuestos más preferidos de Z41-1 incluyen aquellos en donde Rc es isobutilo; 1,2,3,4-tetrahidronatilen-l-ilo, -CH (CH2CH2 -S-CH3 ) C (O) NH (Ci-Csalquilo) donde el grupo alquilo es de manera preferente isobutilo, o 2-ter-butipirimidin-4-ilo, posteriormente Z41-2. Otros compuestos preferidos de Z41 incluyen aquellos en donde Rp es -S02NH (2-hidroxi-l , 1-dimetiletilo) , posteriormente Z41-3. Otros compuestos preferidos de Z41, Z41-1, Z41-2, y Z41-3 incluyen aquellos en donde R5 y R6 son ambos C3alquilo. Otros compuestos preferidos de Z41 incluyen aquellos en donde Rp es oxazol-2-ilo; y Rc es -CH2- (2-isobutiltiazol-5-ilo) . Aun otros compuestos preferidos de Z41 incluyen aquellos en donde Rp es C2-C3alquinilo (de manera preferente C2alquinilo) y Rc es -CH2- (2-isobutiltiazol-5-ilo) . Aun otros compuestos preferidos de la fórmula Z41 incluyen aquellos en donde Rp es -CH2-isoxazolilo opcionalmente sustituido con Cx-Csalquilo . De manera preferente, Rp es -CH2-isoxazol-5-ilo . De manera aun más preferente, es -CH2- (3-isobutilisoxazol-5-ilo) . De manera más preferente Rp también es C2-C3alquinilo . De manera aun más preferente R5 y R6 son ambos C3alquilo. Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z42 Z42 en donde Ri es C2-C3alquilo, o halógeno; R2 y R3 son ambos hidrógeno o ¾ R3 y el carbono al cual están unidos forman un anillo de ciclopropilo; Rf y Rg son independientemente halógeno,- y Rm es -NH-SO2CF3, oxazol-2-ilo, -N (CH3) S02CH3, -N(C3- Chidroxialquil) S02 (Ci-C2 alquilo), y Rp es H; o Rm es H y Rp es - H-S02CF3, -CH2S02 (Cx-C^alquilo) en donde el grupo alquilo es de manera preferente metilo; o Rm es -C (O) pirrolidinilo y Rp es OH. Los compuestos preferidos de la fórmula Z42 incluyen aquellos en donde Rm es H y Rp es -NH-SC>2CF3, -CH2S02 (Ci-C2alquilo) , posteriormente en la presente Z42-1. También preferidos son los compuestos de Z42 en donde Rm es -NH-S02CF3, oxazol-2-ilo, -N (CH3) S02CH3 , -N(C3- C4hidroxialquil) S02 (Ci-C2alquilo) , y Rp es H, posteriormente Z42-2. Los compuestos preferidos de Z42, Z42-1 y Z42-2 incluyen aquellos en donde Rl es etilo, bromo o yodo. Más preferido es cuando R2 y R3 ambos también son hidrógeno; Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z43 Z43 en donde Ri es C2-C3alquilo, C3-C6cianoalquilo, C C6alquenilo, -NHS02 (Ci-C2alquilo) , C4-C5haloalquilo , -C3alquil-C02- (Cx-Czalquilo) , CN, -N (d-C2alquil) S02 (C: C2alquilo) , -S02 (Ci-C2alquilo) , -S (O) (Ci-C6alquilo) , -NH- (C: Cgcicloalquilo) , o -OC (O) N (Ci-C2alquilo) (Ci-C2alquilo) , R2 y R3 son ambos hidrógeno; Rf y Rg son independientemente halógeno; ¾ Y Ci-C2alquilo; R5 y R6 son independientemente C3-Csalquilo, C: C2alcoxi-Ci-C3alquilo, o C3-C5alquenilo (de manera preferente C3alquenilo) o R5 es H y Rs es C4-C6alquilo o (Ci-C2alcoxi ) - (C: C3alquilo) ; R5 es etilo y R6 es C2-C3hidroxialquilo o - (C: C2alquil) -N (d-Czalquil) (Ci-C2alquilo) ; o R5 es CH3 y Rg es C4-C5alquilo, ciclohexilo, - (d-C2alquil) -fenilo, - (d-C2alquil) -piridilo o -CH2-furilo; o R5 es metilo o etilo y R6 es (d-C2alcoxi ) - (C2-C3alquilo) o -CH2- (C3-Cecicloalquilo) , o R5/ Re, y el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de piperidinilo opcionalmente sustituido con C3-dalquilo o OH, azepanilo, pirrolidin-2 -carboxílico ácido-amida, 3 -hidroxipiperidin- 1- ilo . Los compuestos preferidos de la fórmula Z43 incluyen aquellos en donde Ri es C2-C4alquilo, posteriormente Z43-1. De manera preferente, Ri es etilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo o isopentilo. De manera más preferente, etilo o isoprop lo. De manera más preferente, etilo . Otros compuestos preferidos de la fórmula Z43 y Z43-1 incluyen aquellos en donde R5 y R6 son simultáneamente etoxietilo (posteriormente en la presente Z43-1A) , R5 es propilo y R6 es butilo (posteriormente Z43-1B) , R5 es etilo y R6 es butilo (posteriormente Z43-1C), R5 es metilo o etilo y Rs es -CH2- (ciclopropilo) , isobutilo, o C2-dalquinilo (posteriormente Z43-1D) , o R5 es etilo y Re es propilo (posteriormente Z43-1E) , o R5 es hidrógeno y R6 es sec-butilo (posteriormente Z43-1F). Los compuestos aun más preferidos de Z43, Z43-1, Z43-1A, Z43-1B, Z43-1C, Z43-1D, Z43-1E y Z43-1F son aquellos en donde Rp es metilo o C2alquinilo. Otros compuestos preferidos de la . fórmula Z43 incluyen aquellos en donde R5í R6 y el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 2 -propil -piperidin- 1 - ilo . Aun otros compuestos preferidos de la fórmula Z43 incluyen aquellos en donde Ri es ciclopentilo, ciclohexilo, propenilo, alilo, o - (C3-C6alquil) -CN, -clorobutilo, 3-piridilo, metil-2-metilpropanoato, hex-5-enilo, CN, -N(CH3) S02CH3/ -S02CH2CH3, 3-metilpirid-2-ilo, oxazol-2-ilo, 3 , 5-dimetilisoxazol-4-ilo, 3-metiltien-2-ilo, 2-piridilo, 4-carbaldehidofuran-5-ilo, y 2 -carbaldehidotien-5-ilo, 2-carbaldehído-3-metiltien-5-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, -NH-ciclopropilo, -NHS02CH3 y Rp es metilo, posteriormente Z43-2. Los compuestos preferidos de la fórmula Z43-2 incluyen aquellos en donde R5 y R6 también son ambos C3-alquilo. También preferidos es cuando R5 es etilo y R6 es butilo. Los compuestos preferidos de Z43, Z43-1, y Z43-2 incluyen aquellos en donde Ri es C2-C3alquinilo (de manera preferente C2alquinilo) , posteriormente en la presente Z43-3. Los compuestos preferidos de Z43, Z43-1, Z43-2 y Z43-3 incluyen aquellos en donde R5 y R6 son independientemente C3-C5alquilo, Ci-C2alcoxi -Ci-C3-alquilo . Otros compuestos preferidos de Z43, Z43-1, Z43-2 y Z43-3 incluyen aquellos en donde R5 es H y Re es C4,5-C6alquilo o (Ci-C2alcoxi) - (C2-C3alquilo) . Aun otros compuestos preferidos de Z43, Z43-1, Z43-2 y Z43-3 incluyen aquellos en donde R5 es etilo y R6 es C2-C3hidroxialquilo o - (d-C2alquilo-N (Ci-C2alquil) (Ci-C2alquilo) . De manera más preferente, el -(Ci-C2alquil) -N(Ci-C2alquil) (Ci-C2alquilo) es - (Ci-C2alquil) -N(CH3)2. Aun otros compuestos preferidos de Z43, Z43-1, Z43-2 y Z43-3 incluyen aquellos en donde R5 es CH3 y R6 es C4-C5alquilo, ciclohexilo, - (Ci-C2alquil) -fenilo, - (Ci-C2alquil) -piridilo, o CH2-furilo. De manera más preferente, R5 CH3 y Rs es C -C5alquilo, posteriormente Z43-4. Aun otros compuestos preferidos de Z43, Z43-1, Z43-2 y Z43-3 incluyen aquellos en donde R5 es metilo o etilo y R6 es (Ci-C2alcoxi) - (C2-C3alquilo) . Otros compuestos preferidos de Z43, Z43-1, Z43-2 y Z43-3 incluyen aquellos en donde R5, R6 y el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de piperidinilo posteriormente sustituido con C3-C4alquilo u OH, azepanilo, pirrolidin-2 -ácido carboxílico-amida, o 3 -hidroxipiperidin-1-ilo. Los compuestos preferidos adicionales de Z43, Z43-1, Z43-2 Z 3-3 y Z43-4 incluyen aquellos en donde Rp es metilo . Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z44.
Z44 en donde Ri es C2-C3alquilo, halógeno, -NH (C3-C6cicloalquilo) de manera preferente el grupo cicloalquilo es un grupo ciclopropilo, Rf y Rg son independientemente halógeno; Rp es C1-C2alquilo, oxazolilo, tiazolilo o C2-C3alquinilo; R2, R3 y el carbono al cual están unidos forman un anillo de ciclopropilo; o R2 y R3 son ambos metilo; R5 y Rs son independientemente C3-C4alquilo; o R5 es metilo y R6 es C3-C5alquilo . Los compuestos preferidos de la fórmula Z44 incluyen aquellos en donde R2 y R3 son ambos metilo; y R5 y R6 son independientemente C3-C4alquilo, posteriormente Z44-1. Los compuestos preferidos de la fórmula Z44 y Z44-1 incluyen aquellos en donde Rp es oxazol-2-ilo o tiazol-2-ilo.
También preferidos son los compuestos de la fórmula 244 que incluye aquellos en donde Rp es C2- C3alquinilo; y R5 y R6 son independientemente C3-C4alquilo . También preferidos son los compuestos en donde Rl es bromo, cloro o yodo o -NH (ciclopropilo) . Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z45 Z45 en donde Rc es isoxazolilo opcionalmente sustituido con C3- C5alquilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con C3-C5alquilo, o -Ci-C3alquil -C (0) NH (d-C3alquilo) ; Rf y Rg son independientemente halógeno; Rp es C!-C2alquilo, oxazolilo, tiazolilo o C2-C4alquinilo; Rs y Re son independientemente C3-Calquilo . Los compuestos preferidos de la fórmula Z45 incluyen aquellos en donde Rp es oxazol-2-ilo o tiazol-2-ilo, posteriormente en la presente Z45-1. Los compuestos más preferidos de Z45-1 incluyen aquellos en donde Rc es 3- isobutilisoxazol-5-ilo o N-isobutil-2-metilpropion-2-il-amida; y Rf y Rg son independientemente Cl o F. Otros compuestos preferidos de la fórmula Z45 son aquellos en donde Rc es 2-isobutiltiazol-2 -ilo; y RE y Rg son independientemente Cl o F. Aun otros compuestos de la fórmula Z45 incluyen aquellos en donde Rc es 3-isobutilisoxazol-5-ilo o N-isobutil-2-metilpropion-2-il-amida; Rf y Rg son independientemente Cl o F; y Rp es C2-C3alquinilo . Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z46 Z46 en donde Hal es halógeno; Ri es Ci-C2alquilo, o halógeno; R2 y R3 son ambos hidrógeno; Rf y Rg son independientemente halógeno; Rz es Ci-C2alquilo; R5 y Rs son independientemente C3-C4alquilo . Los compuestos preferidos de la fórmula Z45 incluyen aquellos en donde Hal es bromo o cloro. De manera más preferente, Rx también es metilo, etilo, bromo o yodo. De manera más preferente, Rj. es metilo o etilo. De manera aun más preferente, es etilo. Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula Z47.
Z47 n es 0 , 1 6 2; Ri es Ci-C2alquilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; Rf y Rg son independientemente halógeno; Rs es (Ci-C2alcoxi) - (C1-C2alquilo) . Los compuestos preferidos de Z47 incluyen aquellos en donde Rs es metoximetilo . De manera preferente n es 1. Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmul Z48 Z48 en donde Ri es Ci-C2alquilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; Rf y Rg son independientemente halógeno; Rp es isoxazol opcionalmente sustituido con Ci- C2alquilo; R5 y R6 son independientemente C3-C4alquilo. Los compuestos preferidos de la fórmula Z48 incluyen aquellos en donde Rp es 3-metilisoxazol-4-ilo, 5-oxazolilo, 3-oxazolilo, 3 -metiloxazol -2 -ilo, 3 -etiloxazol-2 -lio. Los compuestos preferidos de Zi-Z48 incluyen aquellos en donde al menos uno de Rf y Rg es fluoro. De manera más preferente, ambos son fluoro. De manera aun más preferente, Rf y Rg están en las posiciones 3 y 5 con respecto al punto de unión del grupo fenilo. En otro aspecto, la invención incluye el compuestos de la fórmula Z49: ?49 en donde Ya es 2; Rf y Rg son ambos hidrógeno o tomados conjuntamente con el carbono al cual están unidos forman un carbonilo; Xa es un enlace covalente o un carbonilo; Rn es hidrógeno o hidroxi ; Ri y Rj son independientemente hidrógeno o un halógeno seleccionado de Br, F, Cl o I; Rk es -Ci-C3alquilo; Ri es Ci-6alquilo o fenilo opcionalmente sustituido con Cx-Cealquilo, Ci-C6alcoxi, halógeno, hidroxi, amino, mono (Ci-C6) alquilamino, di (Ci-C6alquilamino, trífluorometilo; y m es 0 ó 1. En esta modalidad, Rf y Rg de manera preferente se toman conjuntamente con el carbono al cual están unidos para formar un carbonilo, Xa es de manera preferente un enlace covalente, Rh es de manera preferente hidrógeno, m es preferentemente 1, y Ri y Rj son preferentemente hidrógeno. De manera más preferente, Rk es etilo y Re es un grupo etil-fenilo meta-sustituido, -CH2CH2CH (CH3) 2, metilo o fenilo. Ri es preferentemente fenilo. En otro aspecto preferido de Z49, Rf y Rg son hidrógeno, Xa es un carbonilo, Rh es hidroxilo, Ri y Rj son hidrógeno y Rk es etilo. En otro aspecto, y de acuerdo con estos grupos preferidos, Re es de manera preferente un grupo etil-fenilo meta-sustituido, -CH2CH2CH (CH3) 2 , o un grupo metilo . De acuerdo con esta modalidad, Ra es de manera preferente metilo y Ra es de manera preferente etilo, X es independientemente 0, y Rb y Rc son preferentemente hidrógeno. En otro aspecto, y de acuerdo con estos grupos preferidos, Re es de manera preferente un grupo etil-fenilo meta-sustituido, -CH2CH2CH (CH3) 2 , metilo o fenilo. De manera alternativa, y de acuerdo con esta modalidad, X es de manera preferente S, Rb y Rc son hidrógeno, y Re es un grupo etil-fenilo meta-sustituido o un grupo metilo. Re es de manera preferente fenilo. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula Z50: Z50 en donde Ra y R¿ son Ci-C6alquilo; X es O ó S; Rb y Rc son independientemente hidrógeno o un halógeno seleccionado de Br, F, Cl o I ; y Re es -Ci-6alquilo o fenilo opcionalmente sustituido con d-C6alquilo, Ci-C6alcoxi, halógeno, hidroxi, amino, mono (Cx-C6) alquilamino, di (C!-C6) alquilamino, trifluorometilo . En otro aspecto la invención proporciona compuestos de la fórmula Z51: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde m es 0-5; B es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de R6, R'6, R"6 y R' ' '6, o B es cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho grupos independientemente seleccionados de R6a, R6b, R'6a, R'6b, R"6a, R"6b, R' ' ' 6a y R' "6b; Ci-Cealquilo C2-C7alquenilo o C2-C7alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de -NRR' , -SR, -CN, -OCF3, -CF3, -CONRR' , -C02R, -S02NRR' , -Ó-P (=0) (OR) (OR' ) , -N (R) - (C=0) (R' ) , -N(R) (S02R' ) , -S02R, -C(=0)R, -N02í halógeno, - (CH2) 0-4-arilo y - (CH2) ?-4-heteroarilo, o R y R' son independientemente -H, - (Cx-Cio) alquilo, - ( CH2 ) o-4~ Rarilo / " (CH2) 0-4-R eteroarilo / ~ ( CH2 ) 0-4-R eterociclilO í O C2-C7alquenilo o C2-C7alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, amino, mono- o dialquilamino y Ci-C6alquilo, o -(CH2)o-4~ C3-C7cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, amino, mono- o dialquilamino y Cx-Cealquilo; bencilo donde el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, mono o dialquilamino, Ci-C6alcoxi, o trifluorometilo; S f R'S ' '6/ '''s R6a > R6b» '6 » R'6b/ ' '6af R' f6b# ' ' '6a y ' ' '6b; independientemente son -OR, -N02, halógeno, -C02R, -C=N, -NRR', -SR, -S02R, -C(=0)R, -0CF3, -CF3, -CONRR', -S02NRR', -0-P (=0) (OR) (OR' ) , -N(R)(C0R'), -N(R) (S02R'), - (CH2) o-4-CO-NR7R'7, - (CH2) 0-4-O- (CH2) o-4"CONRR' , - (CH2) 0-4-CO- (Ci-Ciaalquilo) , - (CH2) 0-4-CO (C2-C12alquenilo) , - (CH2) 0-4-CO- (C2-C12alquinilo) , - (CH2) 0-4-CO- (C3- C7Cicloalquilo) , - (CH2) 0-4-Rarilo, - (CH2) ?-4-R eteroarilo, - (CH2) 0-4-Rheterociclilo/ " ( H2 ) o-4 ~CO-Rarilo / ~ (CH2) o-4 " CO-Rheteroarilo / - (CH2) o-4~ CO-Rheterociclilo, - (CH2)0_4-CO-R10/ - (CH2) 0-4-CO-O-Rn , - (CH2) 0-4-S02-NR7R'7, - (CH2) 0-4-SO- (Ci-C8alquilo) , - (CH2) 0-4-SO2- (Ci- CL2alquilo) , - (CH2) 0-4- (C3-C7cicloalquilo) , - (CH2) 0-4-N (H ó Ru) -CO-0-R11; - (CH2)0-4-N(H ó Ru) -CO-N(Rn) 2, - (CH2) 0-4-N (H ó Rn) -CS-N(Rai)2, - (CH2) 0-4-N(-H ó Ru) -CO-R7, - (CH2) 0-4-NR7R' 7 , - (CH2)0-4-Rio, - (CH2)0-4-O-CO- (Ci-C6alquilo) , - (CH2) 0-4-O-P (0) - (0-Rariio)2, - (CH2) 0-4-O-CO-N (Rn) 2 , - (CH2 ) 0-4 -0-CS -N (Rn ) 2 , - (CH2) 0-4-O-Rii) , - (CH2) 0-4-O- (Ru) -C00H, - (CH2) 0-4-S- (RX1) , C3-C7cicloalquilo, - (CH2) 0-4-? (-H ó Rn) -S02-R7í o - (CH2) 0_4- C3-C7cicloalquilo, o CI-CB alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de i-C6alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -0R, -N02, -F, -Cl, -Br, -I, -C02R, -C=N, -NRR' , -SR, -S02R, -C(=0)R, -OCF3, -CF3 -CONRR' , -S02NRR' , -0-P(=0) (OR) (OR' ) , -N (R) (COR' ) , -N (R) (S02R' ) , - (CH2)0-4-CO-NR7R'7, - (CH2) 0.4-CO- (Cx-C^alquilo) , - (CH2) 0-4-CO-(C2-Ci2alquenilo) , - (CH2) 0-4-CO- (C2-C12alquinilo) , - (CH2) 0-4-CO-(C3-C7cicloalquilo) , - (CH2) ?-4-Rariio, - (CH2) 0-4-Rheteroariio, - (CH2) 0-4 "Rheterociclilo/ " C CH2 ) o-4 -C0-Rarilo, ~ ( CH2 ) o-4 - CO-Rheteroarilo/ - (CH ) o-4 - CO-Rheterociclilo / ~ (CH2) 0-4 -CO- Rio , - (CH2) 0-4-CO-O-R11 , - (CH2) o-4-S02-NR7R'7, - (CH2) 0.4-SO- (C1-8alquilo) , - (CH2) 0-4-SO2- (Ci-Ci2alquilo) , - (CH2) 0-4-SO2- (C3-C7cicloalquilo) , - (CH2) 0-4-N(H ó Ru) -CO-O-Rn, - (CH2) 0-4-N(H ó Rn) -CO-N (Ru) 2, - (CH2) 0_4-N (H ó Rn) -CS-N(R11)2, - (CH2) 0-4-N(-H ó Ru) -CO-R,, - (CH2) 0-4-NR7R' 7, - (CH2) ?-4-Rio, - (CH2)0-4-O-CO- (Ci-C6alquilo) , - (CH2) 0-4-O-P (O) - (0-Rarilo)2, - (CH2)0-4-0-CO-N(R11)2, - (CH2) 0-4-O-CS-N (Rxl) 2 , - (CH2) 0-4-O- (Ru) , - (CH2)0-4-O- (Ru) -COOH, - (CH2) 0-4-S- (Ru) , C3-C7cicloalquilo, - (CH2) 0-4- ( -H ó Ru) -S02-R7, o - (CH2) 0-4-C3-C7 cicloalquilo, o C2-C7alquenilo o C2-C7alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno u OH, o C2-C7alquenilo o C2-C7alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, Ci-C3alquilo, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, amino y mono-o dialquilamino, o - (CH2) 0-4-O- (Ci-C6alquil) , donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno, dos, tres, cuatro o cinco de halógeno, o cualesquiera de dos de R6a, R6b, R'ea/ R'eb, R' 'ea, R' 'ebf R' ' ' sa y R' ' ' 6b conjuntamente son oxo; R7 y R'7 son los mismos o diferentes y representan -H, -C3-C7cicloalquilo, - (Ci-C2alquil) - (C3-C7cicloalquilo) , - (Ci-C6alquil) -O- (Ci-C3alquilo) , -C2-C6alquenilo, -C2-C6alquinilo, cadena de -C!-C6alquilo con un doble enlace y un triple enlace, o - Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con -OH o -NH2 ; o -Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno; o heterociclilo opcionalmente sustituido con halógeno, amino, mono- o dialquilamino, -OH, -C=N, - S02-NH2, - S02-NH-Ci -C6alquilo, - S02-N (d-Cgalquilo) 2 , - S02 - (Ci-C4alquilo) , -C0-NH2, -CO-NH- Ci-C6alquilo, oxo y -CO-N ( Ci-C6alquilo) 2 ; o Ci-Cealquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de Ci -C3alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, amino y mono- o dialquilamino; o C2-C6alquenilo o C2-Cgalquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de C1-C3alquilo, halógeno, -OH, -SH, -ü=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, amino, y mono- o dialquilamino; o Ci-C3alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de halógeno; arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, amino, mono- o dialquilamino, -OH, -C==N, - S02NH2, - S02-NH-C1-C6alquilo, - S02 - íd-CealquiDa, - S02- (C1-C4alquilo) , -C0-NH2; -CO-NH-d-C6alquilo, y -CO-N (d-C6alquil ) 2 ; o d-C6alquilo opcionalmente sustituido con uno o dos o tres grupos independientemente seleccionados de C1-C3alquilo, halógeno, -OH, -SH, -ON, -CF3, d-C3alcoxi( amino y mono- o dialquilamino; o C2-C6alquenilo o C2-C6alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de Cx-Csalquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-Csalcoxi, amino y mono- o dialquilamino; o Ci-Cealcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de halógeno; Rio es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados de Ci-C6alquilo; Ru es Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C3 - C7CÍCl0alqUÍl0, - (C¾) ?-2- Rarilo , O - (CH2) C-2-Rheteroarilo ; Rariio es arilo opcionalmente sustituido con halógeno, amino, mono- o dialquilamino, -OH, -C=N, - S02-NH2, - S02-NH-Ci-C<;alquilo, - S02N (Ci-C6alquil) 2, - S02 - (Ci-C4alquilo) , - C0-NH2, -CO-NH- Ci-Cgalquilo, o -CO-N (Ci-C6alquil ) 2; o C;i.-C6alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de Ci-C3alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, amino, y mono- o dialquilamino; o C2-C6alquenilo o C2-C6alquinilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de Ci-C3alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, amino y mono- o dialquilamino ; o Ci-C3alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de halógeno; Rheteroar io es heteroarilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, amino, mono- o dialquilamino, -OH, -C=N, -S02-NH2, -SOs-NH- Ci-Cgalquilo, -S02-N(Ci-C6alquil) 2, -S02- ( Ci-C4alquilo) , -CO-NH2/ -CO-NH-Ci -C6alquilo, o -CO-N ( Ci-C6alquil) 2; o Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de C1-C3alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3/ C!-C3alcoxi, amino, y mono- o dialquilamino; o C2-C6alquenilo o C2-C6alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de C!-C3alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, amino y mono- o dialquilamino; o Ci-C6-alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de halógeno; Rhe erociciiio es heterocicl ilo opcionalmente sustituido con halógeno, amino, mono- o dialquilamino, -OH, - CsN, -S02- H2, -S02-NH- Ci-Cealquilo, -S02N ( Ci-Cgalquil ) 2 , -S02-(C1-C4alquilo) , -CO- H2, -CO- H-Ci-C6alquil) 2, =0 o -CO-N(d- C6alquil)2; o Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con, dos o tres grupos independientemente seleccionado de Cx-C3alquilo, halógeno, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Cx-Caalco i, amino y mono- o dialquilamino; o C2-C6alquenilo o C2-C3alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de Ci-C3alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, amino y mono- o dialquilamino ; o Ci-C6alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de halógeno; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o Ci-C6alquilo; o R2 y R3 tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de 3 ó 4 miembros ; Rc es hidrógeno o fenilo opcionalmente sustituido con Ci-C3alquilo, C2-C4alquinilo, trifluorometilo o Cj.-C2alcoxi. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula Z52 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde n es 0 , 1, 2 0 3 (de manera preferente 1) ; Ri es Ci-C3alcoxi (de manera preferente metoxi) , halógeno (de manera preferente yodo) , d-C3alquilo (de manera preferente etilo o isopropilo) , o C2-C3alquinilo (de manera preferente C2alquinilo) ; Rf y Rg son independientemente halógeno, o ambos son hidrógeno; y Alq es Ci-C6alquilo (de manera preferente metilo, etilo, isobutilo o isopentilo) . Los ejemplos preferidos de Z52 incluyen aquellos en donde n es 1 y Ri es metoxi, C2alquinilo o etilo. De manera más preferente Rl es metoxi . Los compuestos de la invención inhiben beta-secretasa y son por lo mismo útiles en el tratamiento y prevención de la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la invención se elaboran de métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica a partir de compuestos de inicio conocidos por aquellos expertos en la técnica. La química del proceso es bien conocida por aquellos expertos en la técnica. El proceso más general para preparar los compuestos de la invención se expone en el ESQUEMA DE REACCIÓN A. Típicamente, el aminoácido (I) se protege en el grupo amino, produciendo el aminoácido protegido (II) . El compuesto (II) se convierte a un compuesto intermedio de éster, y el compuesto intermedio se hace reaccionar con un nucleófilo de carbono reduciendo el compuesto (III) . La porción de cetona en el compuesto (III) se reduce para producir el alcohol (IV) , que forma el epóxido (V) . La adición de la amina RC-NH2 (VI) abre el epóxido, formando el alcohol protegido (VII) . El grupo protector amina se remueve, y la amina desprotegida (VIII) se hace reaccionar con una agente de formación de amida de la fórmula (RN-I-XN)20 ó R N-1-XN-X2 o R N-i-XN-OH (IX) para producir un compuesto objetivo de la fórmula (X) . La estructura de los compuestos de la invención es una porción de hidroxietilamina -NH-CH (R) -CH (OH) - . Se puede preparar fácilmente por métodos descritos en la literatura y conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo J. Med. Chem., 36, 288-291 (1992), Tetrahedron Letters, 28, 5569-5572 (1987), J. Med. Chem., 38, 581-584 (1994) y Tetrahedron Letters, 38, 619-620 (1997) describe todos los procesos para preparar compuestos tipo hidroxietilamina . El ESQUEMA DE REACCIÓN A expone un método general usado en la invención para preparar las aminas (X) apropiadamente sustituidas. Los compuestos de la invención se preparan al iniciar con el aminoácido correspondiente (I) . Los aminoácidos (I) son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica o se pueden preparar fácilmente a partir de compuestos conocidos por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Las aminas sustituidas (X) de la invención tienen al menos dos centros enantioméricos que dan cuatro enantiómeros . El primero de estos centros enantioméricos deriva del material de inicio (I) de aminoácido. Se prefiere obtener comercialmente o producir el enantiomero deseado (S) en lugar de producir una mezcla enantiómericamente impura y entonces tener que separar el enantiomero deseado (S) producido. Se prefiere iniciar proceso con el (S) -amino-ácido (I) enantioméricamente puro de la misma configuración como aquel del producto de amina (X) sustituida. El primer paso del proceso es proteger el grupo amino libre del (S) -aminoácido (I) con un grupo protector de amino para producir el aminoácido (S) -protegido (II) por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los grupos protectores de amino son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Ver, por ejemplo "Protecting Groups in Organic Synthesis" > John Wile and sons, New York, N.Y., 1981, Chapter 7; "Protecting Groups in Organic Chemistry" Plenum Press, New York, N.Y. , 1973, Chapter 2. La función del grupo protector de amino es proteger la funcionalidad amino libre ( -NH2) durante las reacciones subsiguientes en el (S) -aminoácido (I) que no proseguiría bien, ya sea debido a que el grupo amino reaccionaría y obtendría grupos funcionales de una manera que es inconsistente con su necesidad de estar libre para las reacciones subsiguientes, o el grupo amino libre interferirá en la reacción. Cuando el grupo protector de amino no es necesario por más tiempo, se remueve por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por definición, el grupo protector de amino se debe remover fácilmente como es bien conocido por aquellos expertos en la técnica por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. De los GRUPOS PROTECTORES de amino adecuados se seleccionan del grupo que consiste de t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, formilo, tritilo, acetilo, tricloroacetilo, dicloroacetilo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, difluoroacetilo, fluoroacetilo , 4-fenilbenciloxicarbonilo , 2-metilbenciloxicarbonilo, 4-etoxibenciloxicarbonilo, 4-fluorobenciloxicarbonilo, 4-clorobenciloxicarbonilo, 3 -clorobenciloxicarbonilo, 2-clorobenciloxicarbonilo, 2 , 4 -diclorobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 3 -bromobenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-cianobenciloxicarbonilo, 2- (4- xenil) isopropoxicarbonilo, 1, 1-difenilet-l-iloxicarbonilo, 1, 1-difenilprop-l-iloxicarbonilo, 2-fenilprop-2- iloxicarbonilo, 2- (p-toluil)prop-2-iloxicarbonilo, ciclopentaniloxicarbonilo, 1-metilciclopentaniloxicarbonilo, ciclohexaniloxicarbonilo, 1 -metilciclohexaniloxicarbonilo, 2-metilciclohexaniloxicarbonilo, 2- (4 -toluilsulfonil) -etoxoxicarbonilo, 2- (metilsulfonil) etoxicarbonilo , 2- (trifenilfosfino) etoxicarbonilo, fluorenilmetoxicarbonilo, 2- (trimetilsilil) etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1- ( rimetilsililmetil ) prop-l-eniloxicarbonilo, 5-bencisoxal lmetoxicarbonilo, 4-acetoxibenciloxicarbonilo, 2,2, 2 -tricloroetoxicarbonilo, 2 -etinil-2-propoxicarbonilo, ciclopropilmetoxicarbonilo, 4- (deciloxil) benciloxicarbonilo, isoborniloxicarbonilo y l-piperidiloxicarbonilo carbonato de 9-fluorenilmetilo, -CH-CH=CH2 y fenil-C (=N-) -H. Se prefiere que el grupo protector sea t-butoxicarbonilo (BOC) y benciloxicarbonilo (CBZ) , es más preferido que el grupo protector sea t-butoxicarbonilo. Un experto en la técnica entenderá los métodos preferidos de introducir un grupo protector de t-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo y puede consultar adicionalmente T.W. Green y P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry, " John Wiley and Sons, 1991 para una guía. El compuesto (S) -protegido (II) se transforma a un compuesto (S) -protegido de la fórmula (III) al convertir primero el aminoácido (S) -protegido (II) a un éster alquílico correspondiente de acuerdo a métodos bien establecidos en la técnica, por ejemplo, por reacción con un compuesto de diazo. El compuesto intermedio de éster entonces se hace reaccionar con un nucleófilo carbaniónico de aquellos conocidos por aquellos expertos en la técnica, por. ejemplo, un compuesto organometálico obtenido al hacer reacciona un compuesto de la fórmula XiC(R2) (R3) -Xi con una base de metal fuerte, en donde la reacción produce un intercambio halógeno-metal , y en donde -Xi es un halógeno seleccionado del grupo que consiste de cloro, bromo o yodo. La adición de este nucleófilo carbaniónico al compuesto intermedio de éster produce el compuesto (S) -protegido (III) . Las dosis adecuadas incluyen de manera enunciativa y sin limitación, alquil -litios que incluyen, por ejemplo, sec-butil-litio, n-butil -litio y t-butil-litio . Estas reacciones se llevan a cabo de manera preferente a baja temperatura, por ejemplo, -78°C. Las condiciones adecuadas de reacción incluyen correr la reacción en la presencia de solventes inertes o mezclas de los mismos, por ejemplo, de manera enunciativa y sin limitación éter, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos. En donde R2 y 3 son ambos hidrógeno, entonces los ejemplos de Xi-C (R2) (R3) -Xi incluyen dibromometano, diyodometano, cloroyodometano, bromoyodometano y bromoc1orómetano . Un experto en la técnica conoce las condiciones preferidas requeridas para llevar a cabo esta reacción. Adicionalmente, si R2 y/o R3 no son -H, entonces por la adición de -C (R2) (R3) -Xi a esteres del aminoácido (S) -protegido (II) para producir el compuesto (S) -protegido (III) , se incorporará un centro quiral adicional en el producto, con la condición que R2 y R3 no sean los mismos. El compuesto (S) -protegido (III) entonces se reduce por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica para la reducción de cetonas al alcohol correspondiente (IV) . Los reactivos y las condiciones de reacción para reducir el compuesto (S) -protegido (III) al alcohol correspondiente (IV) incluyen, por ejemplo, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borano, hidruro de diisobutil luminio, e hidruro de aluminio y litio. El borohidruro de sodio es el agente reductor preferido. La reducción se lleva a cabo durante un periodo de tiempo de entre 1 hora y 3 días a temperaturas que varían de entre aproximadamente -78 grados centígrados a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Se prefiere llevar a cabo la reducción entre aproximadamente -78 grados centígrados y aproximadamente 0 grados centígrados. Se puede usar un complejo de borano, por ejemplo, complejo de borano-sulfuro de metilo, complejo de borano-piperidina, o el complejo de borano-tetrahidrofurano. La combinación preferida de agentes reductores y condiciones de reacción necesarias se conocen por aquellos expertos en la técnica, ver, por ejemplo Larock, R.C. en Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers, 1989. La reducción del compuesto (S) -protegido (III) al alcohol correspondiente (IV) produce el segundo centro quiral (tercer centro quiral si R2 y R3 no son los mismos) . La reducción del compuesto (S) -protegido (III) produce una mezcla de enantiómeros en el segundo centro (S R/S) -alcohol (IV). Esta mezcla enantiomérica entonces se separa por medios bien conocidos por aquellos expertos en la técnica tal como recristalización selectiva a baja temperatura o separación cromatográfica , por ejemplo por HPLC, empleando fases estacionarias quirales comercialmente disponibles. El enantiómero que se usa en el resto del proceso del ESQUEMA DE REACCIÓN A es el (S, S) -alcohol (IV) puesto que este enantiómero es un precursor a la amina (S, R) -sustituida (X) anti-Alzheimer biológicamente activa, deseada . El (S, S) -alcohol (IV) reacciona de forma intramolecular para producir el epóxido correspondiente (V) por medios bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. La estereoquímica del carbono unido a la porción -OH en el compuesto (IV) se mantiene en el epóxido (V) . Las condiciones de reacción preferidas incluyen poner en contacto el compuesto (IV) con una base, por ejemplo, de manera enunciativa y sin limitación, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio. Las condiciones de reacción incluyen la presencia de un solvente de Ci-C6alcohol; se prefiere etanol . Un co-solvente común, por ejemplo, acetato de etilo, se puede emplear también. Las reacciones se llevan a cabo de manera preferente a temperaturas que varían desde aproximadamente -45 grados centígrados a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, los intervalos preferidos de la temperatura están entre aproximadamente -20 grados centígrados y aproximadamente 20-25 grados centígrados. El epóxido (V) entonces se hace reaccionar con la amina C- terminal, apropiadamente sustituida RC- H2 (VI) en condiciones de reacción conocidas por aquellos expertos en la técnica, que conducen a la abertura del epóxido para producir el alcohol (S , R) -protegido (VII) enantioméricamente puro. Las aminas C-terminales , sustituidas, RC-NH2 (VI) de esta invención están comercialmente disponibles o se conocen por aquellos expertos en la técnica y se pueden preparar fácilmente de compuestos conocidos. Además, se prefiere que cuando Rc es fenilo, esté sustituido en la posición 3 o las posiciones 3,5. Las condiciones de reacción adecuadas para la abertura del epóxido (V) incluyen correr la reacción en un solvente orgánico, preferentemente inerte. Se prefieren los solventes de alcohol C;L-C6 y es más preferido el alcohol isopropílico. La reacción se puede correr a temperaturas que varían de aproximadamente 20-25°C hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y de manera preferente una temperatura entre aproximadamente 50° y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Cuando la amina C-terminal sustituida (VI) es un ciclohexildicarboxilato de 1-amino-3 , 5-cis-dimetilo, se prepara de manera preferente como sigue. Al dimetil-5-aminoisoftalato en ácido acético y metanol, se adiciona rodio en alúmina en una botella a alta presión. La botella que satura con hidrógeno a 3.86 kg/cm2 (55 libras/pulg2) y se agita durante una semana. La mezcla entonces se filtra a través de una capa de tierra diatomácea y se enjuga a con metanol tres veces, los solventes se remueven bajo presión reducida (con calor) para dar un concentrado. El concentrado se tritura con éter y se filtra nuevamente para dar la amina C-terminal (VI) deseada. Cuando la amina C-terminal (VI) sustituida es l-amino-3 , 5-cis-dimetoxi-ciclohexano, se prepara al seguir el procedimiento general anterior y al hacer variaciones no críticas pero iniciando con 3 , 5-dimetoxianilina . Cuando la amina C-terminal sustituida (VI) es un grupo aminometilo donde el sustituyente en el grupo metilo es un grupo arilo, por ejemplo NH2-CH2-Rc-ariio, y NH2-CH2-Rc-arilo no está comercialmente disponible, esta se puede preparar como sigue. Un material de inicio adecuado es el compuesto aralquilo (apropiadamente sustituido) . El primer paso es la bromación del sustituyente alquilo vía métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, ver por ejemplo R.C. Larock in Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers, 1989, p. 313. Luego, el haluro de alquilo se hace reaccionar con azida para producir la aril- (alquil) -azida. Finalmente, la azida se reduce a la amina correspondiente por hidrógeno/catalizador para dar la amina C-terminal (VI) de la fórmula NH2-CH2-Rc-ariio- Las aminas C-terminales (VI) adecuadamente funcionalizadas se pueden preparar fácilmente por un experto en la técnica vía métodos conocidos en la literatura, haciendo modificaciones no significativas. Las referencias seleccionadas de la literatura incluyen: 1) Calderwood, et al., Tet . Lett., 1997, 38, 1241, 2) Ciganek, J. Org. Chem. , 1992, 57, 4521, 3) Thurkauf, et al. , J. Med. Chem., 1990, 33, 1452, 4) Werner, et al., Org. Syn., Coll. Vol. 5, 273, 5) J. Med. Chem., 1999, 42, 4193, 6) Chem. Rev. 1995, 95, 2457, 7) J. Am. Chem. Soc . , 1986, 3150, 8) Felman et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 1183, 9) J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 3700, 10) J. Med. Chem., 1997, 40, 2323. El ESQUEMA DE REACCIÓN B describe un proceso alternativo para la síntesis del alcohol (S, R) -protegido (VII) enantioméricamente puro a partir del compuesto (S) protegido (III) . En este proceso, el compuesto (S) -protegido (III) se hace reaccionar con la amina C-terminal apropiadamente insustituida, RC-NH2 (VI) en las condiciones de reacción preferidas, descritas anteriormente, para producir la cetona (XI) (S) -protegida que se reduce en las condiciones preferidas descritas anteriormente para producir el alcohol (S , R) -protegido (VII). El ESQUEMA DE REACCIÓN C describe otro proceso alternativo para la síntesis del alcohol (S, R) -protegido (VII) , enantioméricamente puro a partir del epóxido (V) . El epóxido (V) se hace reaccionar con la azida, produciendo la azida (S,R)- protegida enantioméricamente pura (XII) en las condiciones de reacción conocidas por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition, John Wiley & Sons Publishers, 1985, p. 380. La azida (XII) (S , R) -protegida se reduce a la amina protegida (XIII) por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica para la reducción del grupo azida en la presencia de un grupo N-protector de t-butoxicarbonilo, por ejemplo, hidrogenación catalítica. Las condiciones reductoras alternativas que se pueden usar para evitar la N-desprotección con grupos protectores diferentes de t-butoxicarbonilo se conocen por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, ver R.C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, p. 409. El compuesto (S , R) -protegido (XIII) se desprotege para producir la (S,R) -amina (VII) por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica para la remoción del grupo protector de amina. Las condiciones de reacción adecuadas para la remoción del grupo protector de amina dependen del tipo de grupo protector. Por ejemplo, se prefiere remover del grupo protector preferido, BOC, al poner en contacto el alcohol (S, R) -protegido (VII) con una mezcla de ácido y solvente orgánico, por ejemplo una mezcla de ácido tri luoroacético/diclorometano, produciendo la sal protonada de (S,R) -amina (VII). Opcionalmente (S,R) amina (VII) se puede purificar por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, recristalización. La (S,R) -amina (VII) de base libre se puede obtener por medios conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como por ejemplo, preparando la amina de base libre al poner en contacto la sal con condiciones básicas moderadas. Las condiciones de desprotección de BOC adicionales y las condiciones de desprotección para otros grupos protectores se pueden encontrar en T.W. Green y P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry," John Wiley and Sons, 1991, p. 309. Las sales típicas químicamente adecuadas incluyen trifluoroacetato, cloruro, sulfato, fosfato; se prefiere trifluoroacetato y cloruro. La (S,R) -amina (VIII) se hace reaccionar con un reactivo de acilación apro iadamente sustituido (IX) tal como un anhídrido, haluro de acilo, o ácido de la fórmula (RN-1-XN)20 o RN-i-XN-X2 o RN-i-XN-OH (IX) en condiciones de reacción conocidos por aquellos expertos en la técnica para producir la amina (S, R) -sustituida (X) . Las condiciones de reacción conocidas por aquellos expertos en la técnica se pueden encontrar, por ejemplo en R.C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, p. 981, 979, y 972. RN se selecciona de manera preferente del grupo que consiste de: RN-1-XN- en donde XN es -C0-, RN-i es RN-ariio o RN- heteroariio en donde Ru-ar-uo es fenilo donde la sustitución en el fenilo es 1,3-, y en donde RN-ariio o RN-heteroariio está sustituido con uno de -CO-NRN-2RN-3, RN-1-XN- en donde XN es -C0- , RN-i es R^ariio o RN- heteroariio en donde Ru-ariio es fenilo sustituido con uno de ??-alquilo en donde la sustitución en el fenilo es 1,3,5-, y en donde RN-ariio RN-heteroariio están sustituidos con uno -CO-NRN- 2¾-3 / RN-I-XN- en donde XN es -C0- , y RN-! es N-he eroariio en donde Rhj-heteroariio está sustituido con uno de -CO-NRN-2RN-3. RN-2 y RN-3 son de manera preferente los mismos y son C3alquilo, RN-I-XN- en donde RN es -C0-, y RN-i es R -ariio en donde RN-ariio es fenilo sustituido con un -CO-NRN-2RN-3 en donde la sustitución de fenilo es 1,3-, RN-I-XN- en donde XN es -C0- , y RN-1 es Ru-ariio en donde RN-arii0 es fenilo sustituido con un dalquilo y con uno de -C0-NRN-2RN-3 en donde la sustitución en el fenilo es 1,3,5-. XN es de manera preferente (A) -C0- y (B) -S02-; de manera más preferente XN es -C0- . X2 se selecciona del grupo que consiste de -Cl, -Br; de manera más preferente X2 es -Cl . Los reactivos de acilación, (RN-i-XN) 20 o R N-i-XN-C2 o R N-1-XN-OH (IX) se conocen por aquellos expertos en la técnica y están comercialmente disponibles o se pueden preparar fácilmente a partir de materiales de inicio conocidos por métodos descritos en la literatura. Los derivados de ácido isoftálico (IX) de la fórmula RN-2RN-3N-CO-fenil-CO- o los derivados de ácido metilisoftálico (IX) de la fórmula RN-2RN-3N-C0- (CH3) fenil-CO- donde la substitución es ácido 5-metil-l , 3 -isoftálico son los reactivos de oscilación preferidos. El derivado de ácido 5-metil-l , 3 -isoftálico más preferido es ácido 3 -[ (N, -dipropilamino) carbonil] -5-metilbenzoico (IX) . Estos compuestos se sintetizan de manera preferente de acuerdo al siguiente método. Un éster, de manera preferente el éster monometflico de ácido isoftálico o 5-metil-l, 3-isoftalato de metilo se disuelve en un solvente orgánico o una mezcla de solventes, de manera preferente una mezcla de THF/DMF. El 1 , 1 ' -carbonildiimidazol se adiciona a una temperatura de aproximadamente 20-25 grados centígrados. Una amina preferida (H- RN.2RN-3) se adiciona. Después de aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 24 horas de agitación a una temperatura de aproximadamente 20 grados centígrados a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se divide entre cloruro de amonio acuoso saturado y solvente orgánico inmiscible en agua, por ejemplo, acetato de etilo. La capa acuosa se separa y se extrae dos veces más con el solvente orgánico. Los extractos orgánicos se combinan y se lavan con una solución acuosa saturada de bicarbonato y solución salina y se secan sobre sulfato de sodio anhidro o sulfato de magnesio. La filtración del agente de secado y la remoción de solventes por presión reducida produce el éster metílico del RN-2 -3N-CO-fenil -C0-0-CH3 deseado o el agente de acilación de ácido metilisoftálico (IX) RN-2 N-3N-CO- (CH3-) fenil-CO-0-CH3. La purificación del éster (metil) se puede llevar a cabo, por ejemplo, vía cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y hexanos como fase móvil. El éster de isoftalato o éster de metilisoftalato de la mono-alquil o di-alquil-amida se pone en contacto con una solución acuosa alcalina, por ejemplo, hidróxido de litio en una cantidad mínima de THF/metanol/agua y se agita durante 3-24 horas a 20 grados centígrados a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Los solventes entonces se remueven bajo presión reducida y los grupos se dividen entre agua solvente inmiscible en agua, por ejemplo acetato de etilo. Si la formación de una emulsión impide la separación de las dos fases, se adiciona una pequeña cantidad de solución salina para ayudar en la separación. La fase acuosa se extrae una vez más con un solvente inmiscible en agua, por ejemplo acetato de etilo. La fase acuosa entonces se acidifica vía la adición de un ácido, de manera preferente ácido clorhídrico, a pH = 3. La mezcla resultante se extrae tres veces con un solvente inmiscible en agua, por ejemplo, acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio o magnesio, anhidro. El agente de secado se remueve por filtración y el solvente orgánico se remueve bajo presión reducida para producir el producto. El isoftalato/metilisoftalato de mono- o di-alquilamida se hace reaccionar con (S,R) -amina (VIII) para producir la amina (S , R) -sustituida (X). Si RN-2 y RN-3 son ambos -H, se prefiere el siguiente método. Un éster, de manera preferente el éster metílico de isoftalato o metil-5-metil-l, 3-isoftalato se disuelve en un solvente orgánico o una mezcla de solventes orgánicos, de manera preferente una mezcla de THF/DMF. Se adiciona CDI a aproximadamente 20-25 grados centígrados. Después de cinco a treinta minutos, se burbujea gas amoniaco en la mezcla durante 1 hora. La mezcla se enfría aproximadamente 0 grados centígrados durante la duración del burbujeo de amoniaco. La mezcla de reacción se deja agitando bajo un globo de amoniaco durante la noche a aproximadamente 20-25 grados centígrados y se divide entre cloruro de amonio acuoso saturado y un solvente inmiscible en agua, por ejemplo acetato de etilo. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavan con soluciones acuosas saturadas de bicarbonato y solución salina y se secan sobre sulfato de sodio y magnesio, anhidro. La filtración del agente de secado y la remoción de solventes bajo presión reducida produce el éster del ácido isoftálico deseado o el reactivo de acilación (IX) derivado de ácido isoftálico. La purificación del éster (metílico) se puede llevar a cabo por ejemplo vía cromatografía en gel de sílice con una mezcla eluyente de isopropanol/cloroformo . El éster de isoftalato o el éster de metil- isoftalato de la amida primaria se pone en contacto con una solución alcalina acuosa tal como hidróxido de litio en THF/metanol/agua y se agita durante la noche a aproximadamente 20-25 grados centígrados tiempo después del cual los solventes se remueven bajo presión reducida y los sólidos se dividen entre agua y un solvente inmiscible en agua, por ejemplo acetato de etilo. Si la formación de una emulsión impide la separación de las dos fases, se adiciona una pequeña cantidad de solución salina para mejorar la separación. La fase acuosa se separa y se extrae con un solvente inmiscible en agua, por ejemplo, acetato de etilo. La fase acuosa entonces se acidifica con ácido, de manera preferente ácido clorhídrico, a pH = 3. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio o magnesio, anhidro. El agente de secado se remueve por filtración y el solvente orgánico se remueve bajo presión reducida para producir el producto. El derivado de ácido isoftálico de amida se hace reaccionar con (VIII) para producir (X) . Cuando se prefiere que la porción de amina sea parte del grupo cíclico, por ejemplo morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, etc., se usa de manera preferente el siguiente método. Un éster, de manera preferente el éster metílico de ácido isoftálico o metil-5-metil-1 , 3-isoftalato se disuelve en un solvente anhidro, por ejemplo, cloruro de metileno, y una pequeña cantidad de un solvente aprótico dipolar, por ejemplo DMF se adiciona. La mezcla se enfría a aproximadamente 0 grados centígrados y se adiciona cloruro de oxalilo. La mezcla se agita a aproximadamente 0 grados centígrados durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente dos horas después de lo cual los solventes se remueven bajo presión reducida. El sólido crudo de cloruro de ácido se deja bajo vacío durante la noche, y se disuelve en metileno seco y se seca a aproximadamente 0 grados centígrados antes de la adición de una amina cíclica y una base de amina terciaria, por ejemplo, N-metil -piperidina. La mezcla de reacción se agita a aproximadamente 0 grados centígrados durante aproximadamente 1 a aproximadamente 6 horas antes de que se remuevan los solventes bajo presión reducida. El residuo se diluye con agua y un solvente inmiscible en agua, por ejemplo, acetato de etilo, por ejemplo, y las fases se separan. La fase acuosa se extrae con un solvente inmiscible en agua, por ejemplo, acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados se lavan con bicarbonato acuoso saturado y se secan sobre sulfato de sodio, o magnesio, anhidro. La filtración del agente de secado y la remoción de los solventes bajo presión reducida produce la amida cíclica del producto. La amida cíclica se pone en contacto con una solución alcalina acuosa, por ejemplo, hidróxido de litio en THF/metanol/agua y se agita durante la noche a aproximadamente 20-25 grados centígrados, tiempo después del cual los solventes se remueven bajo presión reducida y el residuo se divide entre agua y un solvente inmiscible en agua, por ejemplo acetato de etilo. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La remoción del agua de la fase acuosa bajo presión reducida produce el producto de amida, cíclico, objetivo (IX) . Cuando la porción RN-i en el producto objetivo es un carbociclo, por ejemplo de manera enunciativa y sin limitación, ciclohexano, con el reactivo de inicio puede ser un isoftalato de dimetilo adecuadamente funcionalizado y el método uno de aquellos enseñados en la literatura (Meyers, A.I., Org. Syn. , 1971, 51, 103) se puede reducir el anillo de seis miembros con agentes reductores tal como rodio (5 %) en alúmina en la presencia de ácido acético y metanol bajo una atmósfera de hidrógeno para producir el dicarboxilato de dimetil-ciclohexano, correspondiente . El ESQUEMA DE REACCIÓN D expone un proceso alternativo para la producción de la amina (S , R) -sustituida (X) a partir de la azida (S, R) -protegida (XII), que se produce del epóxido correspondiente (V) en el ESQUEMA DE REACCIÓN C. El grupo protector de amino se remueve para producir la azida no protegida, correspondiente (XIV) por métodos previamente descritos en el ESQUEMA DE REACCIÓN (A) para la conversión del alcohol (S , R) -protegido (VII) a la (S,R) -amina (VIII) correspondiente. La azida (S,R)-no protegida (XIV) entonces se acila en nitrógeno para producir la (S,R) -azida (XV) correspondiente. Luego, se reduce la funcionalidad de azida como se analiza previamente para la conversión de la azida (S , R) -protegida (XII) a la amina (S , R) -protegida (XIII) correspondiente para dar la amina (S,R) -libre (XVI). Finalmente, la amina (S,R) -libre (XVI) se transforma a la amina (S, R) -sustituida (X) correspondiente por alquilación con nitrógeno con un compuesto de la fórmula Rc-X3 para dar la amina (S , R) -sustituida correspondiente (X) . X3 es un grupo saliente apropiado, tal como de manera enunciativa y sin limitación, -Cl, -Br, -I, -O-mesilato, -0-tosilato, O-triflato, etc. X3 también puede ser un aldehido; el acoplamiento correspondiente con (XVI) vía el procedimiento de aminación reductiva bien conocido da la amina (S, R) -sustituida (X) . Los agentes de formación (IX) de amida carbocíclica también se proporcionan por la invención. Por ejemplo, los agentes de formación de amida carbocíclica de la fórmula i- 1 R'-CH-C(R'') (R"')-CH-XN-OH (IX) se preparan fáciimente a partir de materiales de inicio conocidos por métodos descritos en la literatura y conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo J. Med. Chem. 1998, 41, 1581, J. Org. Chem. 2000, 65, 1305. También se entiende que en lugar del ácido carboxílico, se puede emplear fácilmente un haluro de acilo, donde el haluro es de manera preferente cloruro, o un grupo saliente para producir un anhídrido mezclado; estos métodos se enseñan por el ESQUEMA DE REACCIÓN A. Para una guía adicional de la formación de carbociclos y de manera preferente ciclopropanos , se puede consultar M.P. Doyle; M.A. McKervery; T. Ye in Modern Catalytic Methods for Organic Synthesis with Diazo Compuestos From Cyclopropanes to Ylides, Wiley-Interscience, 1998, pp. 163-279.
Los ESQUEMAS DE REACCIÓN E, F, G y H describen varios métodos para producir la porción RN de la amina sustituida (X) donde el anillo de fenilo de la porción 1, 3-disustituida de RN -CO-fenil-CO- , está adicionalmente sustituida en la posición 5 con varios grupos tal como amidas, nitrilos, haluros y amidas. Estos compuestos se preparan por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. La química de proceso de cada reacción se conoce por aquellos expertos en la técnica. La novedad aquí se representa por el orden de cada paso de proceso y/o los reactivos específicos usados. Un experto en la técnica que conozca el producto deseado conocerá al menos un método para preparar el producto deseado al usar materiales de inicio conocidos. Por lo tanto, no es necesario el siguiente análisis pero se expone adicionalmente para ayudar a aquellos interesados en la preparación de los compuestos de la invención. El ESQUEMA DE REACCIÓN E describe procesos alternativos para la transformación de la anilina (XVII) al éster de ácido (XVIII) al ácido correspondiente (IX- XXIII) . Un proceso empieza con la anilina (XVII) comercialmente disponible. La anilina (XVII) se trata con un reactivo de diazotización tal como nitrito de sodio o potasio en aceite mineral, seguido por una fuente de halógeno tal como haluro de cobre (II) o un haluro de metal alcalino, o por un reactivo de diazotización orgánico tal como un nitrito de alquilo en un ácido fuerte tal como ácido acético o ácido trifluoroacético , seguido por una fuente de haluro tal como haluro de cobre ( I I ) o un haluro de metal alcalino para dar el éster de halo ácido ( XIX) . De manera alternativa, el éster de ácido (XVI I I ) se trata con N-halosuccinimida y ácido trifluorometanosul fónico para dar el éster de halo ácido ( XIX ) . El éster de haloácido (XIX ) entonces se convierte a la amida de éster ( XXI ) usando una amina primaria o secundaria de la fórmula H-NGiG2 donde Gi y G2 son los mismos o diferentes o pueden estar ciclizados. G1 y G2 llegan a ser parte de la amina sustituida ( X ) y se incluyen en la definición de RN . RM incluye RN_iXN- , donde el ligador, -XN- , incluye —C0- y RN-I incluye Rti-ariio - ¾j-ariio se define que incluye fenil ( -fenilo) opcionalmente sustituido con una o dos amidas : -CO-NRN-2RN 3 y - CO - RN- 4. De manera alternativa, el éster de haloácido (XIX ) se convierte al haloéster de cloruro de ácido ( XX ) por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Un experto en la técnica apreciará que también se pueden usar otros haluros de ácido. El dihalo-éster (XX ) se trata con una amina primaria o secundaria de la fórmula H -NGiG2 para dar la amida de éster (XXI ) . La amida de éster (XXI ) entonces se hace reaccionar con una AMINA en una atmósfera de monóxido de carbono en la presencia de un catalizador de paladio usando métodos tal como aquellos revisados por Heck, (Palladium Reagents in Organic Synthesis, 1985 p . 342-365) , para dar la diamina (XXII) . La hidrólisis de la porción de éster de la diamina (XXII) usando métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica da el ácido de diamina (XXIII) . En el ESQUEMA DE REACCIÓN F, se muestra una ruta alternativa a la diamina intermedia (XXII) iniciando de fenol comercialmente disponible (XXIV) . El fenol (XXIV) se trata con un reactivo de difluorometanosulfonación tal como anhídrido trifluormetanosulfónico para dar triflato (XXV) . El triflato (XXV) se hace reaccionar bajo las condiciones de catalizador de paladio en la presencia de monóxido de carbono y una amina de la fórmula H-NR_NaifaRNbeta (AMINA) como para la conversión de la amida de éster (XXI) a la diamina correspondiente (XXII) en el ESQUEMA DE REACCIÓN E para dar el diéster (XXVI) . El diéster (XXVI) se hidroliza usando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica para dar el monoácido (XXVII). El monoácido (XXVII) entonces se convierte a la diamina (XXII) usando condiciones tal como para la conversión del éster de haloácido (XIX) a la amida de éster (XXI) en el ESQUEMA DE REACCIÓN E. El ESQUEMA DE REACCIÓN G describe otra ruta para preparar la amida de éster (XXI) . La reacción inicia con el compuesto nitro (XXVIII) comercialmente disponible que se condensa con una (AMINA) usando métodos de acoplamiento conocidos por aquellos expertos en la técnica para dar la nitro-amida (XXX) . La nitro-amida (XXX) también se puede preparar al tratar primero el compuesto nitro (XXVIII) con reactivos tal como cloruro de tionilo, o DMF y cloruro de oxalilo, u otros métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica para dar el cloruro de ácido (XXIX) , que en el tratamiento con la (AMINA) da la nitroamida (XXX) . La reducción de la nitroamida (XXX) usando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica (ver, por ejemplo Smith y March, Advanced Organic Chemistry, 5ch ed.) da la anilina de amida (XXXI) . La anilina de amida (XXXI) entonces se trata con reactivos de diazotización tal como nitrito de sodio o potasio en aceite mineral, seguido con una fuente de halógeno tal como haluro de cobre (II) o haluro de metal alcalino, o por un reactivo de diazotización orgánico tal como un nitrito de alquilo en un ácido fuerte tal como ácido acético o ácido trifluoroacético , seguido por una fuente de haluro tal como haluro de cobre (II) o haluro de metal alcalino para dar la amida de éster (XXI) . El ESQUEMA DE REACCIÓN H describe un proceso para preparar el ácido de diamina (IX-XXIII) a partir de la amida de éster (XXI) donde una de las amidas está insustituida y es -CO-NH2. Este proceso inicia a partir de ya sea el éster o el ácido, por ejemplo la amida de éster (XXI) se trata con cianuro de cobre (I) (CuCN) en N-metilpirrolidinona o DMF, de manera preferente N-metilpirrolidinona , para dar el nitrilo (XXXII) . En nitrilo (XXXII) se convierte a la amida primaria (XXIII) usando un complejo de urea-peróxido de hidrógeno (ver Synth. Commun. (1993) 3149) o los métodos de Synth. Commun. (1990) 1445, Synth. Commun. (1997) 3119, J. Org. Chem. (1992) 2521, Tet . Lett. (1996) 6555, Ind. J. Chem., Sect . B, (1999) 974, Tet. Lett (1995) 3469, Tet. Lett. (1998) 3005, u otros. Cuando la amida de éster (XXI) está en la forma de un éster, un paso adicional de hidrólisis usando hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario u otros métodos de hidrólisis conocidos por aquellos expertos en la técnica, se usa para convertir el éster de diamina (XXXIII) al ácido de diamida (IX-XXIII) . El ESQUEMA DE REACCIÓN I describe una ruta de síntesis alternativa a partir del alcohol protegido (VII) a la amina sustituida (X) que usa un compuesto intermedio di-protegido (XXXIV) en donde el átomo de nitrógeno unido al sustituyente Rc está protegido. Usando el proceso de ESQUEMA DE REACCIÓN I, el alcohol mono-protegido (VII) se hace reaccionar con un nuevo grupo protector para formar el ortogonalmente protegido (XXXIV) . Esta es una estrategia común empleada en la química tradicional de péptidos por aquellos expertos en la técnica, ver M. Bodansky, Principies of Peptide Chemistry. Cuando el alcohol mono-protegido (VII) se protege con CBZ un experto en la técnica puede hacerlo reaccionar con ya sea (BOC)20 en cloruro de metileno o solvente orgánico similar o FM0C-C1 en cloruro de metileno o solvente orgánico similar para preparar (XXXIV) ortogonalmente protegido. Entonces, el grupo CBZ se remueve por hidrogenación en la presencia de una cantidad catalítica de paladio en carbón en un solvente orgánico, tal como metanol , o acetato de etilo, o con paladio catalítico en carbón en solventes alcohólicos en la presencia de formiato de amonio como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Esto da el (XXXV) protegido con Rc-N. De manera similar, cuando el alcohol mono-protegido (VII) se protege como un BOC se puede hacer reaccionar con CBZ-C1 bajo condiciones de Schotten-Bauman o CBZ-OSu en THF para preparar el (XXXIV) invertido. Entonces, el grupo BOC se puede escindir con ácido clorhídrico (4 N) en metanol, etanol o dioxano con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno o por otros métodos tal como aquellos descritos en The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Vol . 3, Ed. E. Gross y J. Meienhofer (1981) para liberar el (XXXV) protegido con CBZ Rc-N. Esta manipulación de grupos funcionales da varias permutaciones en la secuencia (VII) a (XXXIV) a (XXXV) como es evidente para un experto en la técnica. Cuando el compuesto (XXXV) Rc-N protegido apropiadamente se hace reaccionar con el agente de formación de amida (IX) , en la forma ácida, bajo condiciones normales de acoplamiento de péptidos, por ejemplo EDC/HOBt en cloruro de metileno o DMF o un ácido previamente activado, (RN-)20 da el (XXXVI) Rc-N protegido RN- sustituido , correspondiente. La desprotección simple del (XXXVI) Rc-N protegido, RN-sustituido entonces da la amina sustituida deseada (X) . De esta manera cuando el (XXXVI) Rc-N protegido, RN-sustituido se protege con BOC, el tratamiento con ácido clorhídrico (4N) en dioxano o los otros reactivos analizados anteriormente da la amina sustituida (X) . Cuando el (XXXVI) Rc-N protegido, RN-sustituido se protege con CBZ, el tratamiento con hidrógeno de 10 a 50 libras/pulg2 en solventes orgánicos, tal como el metanol con una cantidad catalítica de paladio en carbón dará, después del tratamiento, la amina sustituida deseada (X) . De manera similar, cuando el (XXXVI) Rc-N protegido, RN-sustituido se protege con F OC, el tratamiento con una amina secundaria, de manera preferente ya sea piridina (10 %) o dietilamina (10 %) en un solvente inerte tal como por ejemplo cloruro de metileno dará después del tratamiento la amina sustituida deseada (X) . El ESQUEMA DE REACCIÓN J describe un proceso para preparar compuestos donde el anillo de fenilo del sustituyente RN de -CO-fenil-CO- está sustituido con un grupo sulfonamida en la posición 5. El proceso inicia con el éster de halo-amida (XXI, ESQUEMA DE REACCIÓN E) que se hace reaccionar con nitrito de sodio, dióxido de azufre, cloruro de cobre (II) y ácido acético por el método descrito en J. Med. Chem. , 42, 3797 (1999) para preparar el cloruro de sulfonilo (XXXVII) . El cloruro de sulfonilo (XXXVII) entonces se hace reaccionar con AMINA, como se define anteriormente, por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica para producir la sulfonamida correspondiente (XXXVIII) . Finalmente, la sulfonamida (XXXVIII) se transforma al ácido de sulfonamida correspondiente (XXXIX) por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica tal como al usar hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario, u otros métodos de hidrólisis conocidos por aquellos expertos en la técnica. El ESQUEMA DE REACCIÓN K describe como preparar los sustituyentes RN donde RN es RN-i-CN-, donde XN es -CO- y RN-I es RN-ariio donde RN-ariio es fenilo sustituido con un grupo alquilo y un -CO-NRN-2RN-3 O -C0-RN-4. Ver, el análisis anterior para el ESQUEMA DE REACCIÓN E con respecto a la amina, H-NRNaifaRNbeta (AMINA) , usado para formar los sustituyentes RN de amida. El proceso inicia con el éster de halo-amida (XXI) que entonces se hace reaccionar con un ácido alquil -borónico que tiene el grupo alquilo deseado en la presencia de un catalizador de paladio tal como Pd(PPh3)Cl2, usando el método general usado en J. ed. Chem. , 4288 (2000) . Los ácidos alquil-borónicos están comercialmente disponibles o se pueden preparar por el proceso descrito en J. Am. Chem. Soc . , 60, 105 (1938). Se prefiere que RN-b sea bromo. Este paso produce el éster alquílico (XL) que entonces se hidroliza por medios conocidos por aquellos expertos en la técnica para producir el ácido alquílico deseado (XLI). El ESQUEMA DE REACCIÓN L describe un proceso para preparar el agente de formación de amida (IX - XLVII) donde el sustituyente RN es RN_i-XH-, donde el ligador, -XN- es -CO-, donde RN-1 es RN-ariio Y donde Ru-ariio es fenilo (-fenilo) sustituido con los grupos: Ci-C6alquilo , opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de d-C3alquilo -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, -NRi-aRi-b donde Ri-a y Ri-b son como se define anteriormente, y -N(-H y Ci-C3alquil ) -CO-RN-5. Este agente de formación específico de amida, (IX - XLVII) se prepara al iniciar con el compuesto nitro de fenilo (XLII) que se reduce al compuesto fenil-nitro-hidroxi correspondiente (XLIII) usando sulfuro de borano-metilo o borano en THF. El compuesto de fenil -nitro-hidroxi (XLIII) se reduce al compuesto fenil -amino-hidroxi correspondiente (XLIV) usando catalizador de hidrógeno y paladio como se conoce por aquellos expertos en la técnica. El compuesto de fenil- amino-hidroxi (XLIV) se hace reaccionar con un aldehido en la presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio para dar el compuesto amino-hidroxi sustituido con fenilo (XLV) . El compuesto amino-hidroxi sustituido con fenilo (XLV) se acila con un cloruro de ácido o anhídrido de ácido por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica para dar el compuesto de amino-hidroxi di-sustituido con fenilo (XLVI) . El compuesto de amino-hidroxi di-sustituido con fenilo (XLVI) se hidroliza usando un hidróxido alcalino, seguido por acidificación, para dar el agente de formación de amida (IX - XLVII) . El agente de formación de amida (XLVII) entonces se acopla con amina (VIII) usando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica y métodos previamente analizados, tal como con cianofosfonato de dietilo, para dar la amina sustituida (X) . El tratamiento adicional de la amina sustituida (X) con cianofosfonato de dietilo da la amina sustituida donde el sustituyente de hidroxialquilo en el anillo de fenilo tiene un sustituyente de fosfato. El ESQUEMA DE REACCIÓN M describe un proceso para preparar los agentes de formación de amida (IX - L) donde el sustituyente RN es RN-i-XN- donde el ligador, -XN- es -CO-, donde RN-i es RN-ariio y donde RN-ariio es fenilo (-fenilo) sustituido con dos grupos. El primer sustituyente el que usualmente se identifica como la posición "5-" puede ser ya sea : _RN-arilo O -RN-heteroariio. El segundo sustituyente en lo que usualmente se define como la posición "3-" puede ser ya sea: -CO-NRN-2RN-3 o -CO-RN- . RNaifa y Rubeta incluyen ambos las amidas no cíclicas, -CO-NRN-2RN-3 y las amidas cíclicas -C0-RN-4 donde RN- 2, RN-3 y R - son como se definen en las reivindicaciones. El proceso inicia con el compuesto de fenilo trisustituido (XLVIII) donde RN-D es -Cl, -Br, -I o -0-triflato. El tratamiento con un ácido aril- o heteroaril -borónico o éster de ácido heteroaril- o aril -borónico tal como (aril o heteroaril) -B (OH) 2 o (aril o heteroaril ) -B (ORA) (0Rb) (donde RA y RB son alquilo inferior, es decir, Ci-C6 o tomados conjuntamente, RA y RB son alquileno inferior, es decir, C2-Ci2) en la presencia de un catalizador metálico con o sin una base en un solvente inerte produce (XLIX) . Los catalizadores metálicos en estas transformaciones incluyen de manera enunciativa y sin limitación, sales o complejos de fosfina de Cu, Pd, o Ni (por ejemplo Cu(0Ac)2, PdCl2 (PPh3) 2 , NiCl2 (PPh3) 2) · Las bases incluyen de manera enunciativa y sin limitación, carbonato de metales alcalinotérreos, bicarbonatos de metales alcalinotérreos , hidróxidos de metales alcalinotérreos, carbonatos de metales alcalinos, bicarbonato de metales alcalinos, hidróxido de metales alcalinos, hidruros de metales alcalinos (de manera preferente hidruro de sodio) , alcóxidos de metales alcalinos (de manera preferente metóxido de sodio o etóxido de sodio) , hidruros de metales alcalinotérreos, dialquilamidas de metales alcalinos (de manera preferente diisopropilamida de litio), bis (trialquilsilil ) amidas de metales alcalinos (de manera preferente bis (trimetilsilil ) amida de sodio), trialquilo-aminas (de manera preferente diisopropiletilamina o trietilamina) o aminas aromáticas (de manera preferente piridina) . Los solventes inertes pueden incluir, de manera enunciativa y sin limitación, acetonitrilo, éteres de dialquilo (de manera preferente éster de dietilo) , ásteres cíclicos (de manera preferente tetrahidrofurano o 1,4-dioxanos) , N, N-dialquilacetamidas (de manera preferente dimetilacetamidas) , N, N-dialquilsulfonamidas (de manera preferente dimetilformamida) , dialquilsulfóxidos (de manera preferente dimetilsulfóxido) , hidrocarburos aromáticos (de manera preferente benceno o tolueno) , haloalcanos (de manera preferente cloruro de metileno) . Las temperaturas de reacción preferidas varían desde temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente empleado. Las reacciones se pueden correr en vidriería convencional o en una de las muchas unidades sintetizadoras paralelas comercialícente disponibles. Los ácidos borónicos no comercialmente disponibles, o los esteres de ácidos borónicos, se pueden obtener a partir del haluro de arilo opcionalmente sustituido, correspondiente, como se describe en Tetrahedron, 50, 979-988 (1994) . El compuesto intermedio (XLIX) entonces se hidroliza usando hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio, sodio o potasio, seguido por acidificación para dar ácidos acoplados de arilo o heteroarilo (IX-L) . De manera alternativa, como se describe en Tetrahedron, 50, 979.988 (1994), se puede convertir el RN-d al ácido borónico correspondiente o éster de ácido borónico (0H)2B- o (ORa) (OR )B- y obtener los mismos productos expuestos anteriormente al tratar con un haluro o triflato de arilo o heteroarilo, adecuado. El ESQUEMA DE REACCIÓN N describe un proceso para preparar los agentes de formación de amida (IX - LII) donde el sustituyente RN es RN-1-RN- donde el ligador, -XN- es -C0-, donde RN-1 es RN-ariio Y donde RN-ariio es fenilo (-fenil) sustituido con dos grupos. El primer sustituyente en lo que usualmente se identifica como la posición "5-"" es C=C-R. El segundo sustituyente en lo que usualmente se define como la posición "3-" puede ser ya sea -CO-NRN-2RN-3 O -CO-RN-4- El haloéster (XXI) se trata con una mezcla de PdCl2 (Pfenil3) 2 y trimetilsilil-acetileno, usando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, para dar el éster de acetileno (LI) . El éster de acetileno (LI) entonces se hidroliza usando hidróxido de metal alcalino, seguido por acidificación, para dar el ácido de acetileno (IX - LII) . Los ESQUEMAS DE REACCIÓN O y O' describen procesos para preparar agentes de formación de amida (IX - LX) y (IX LXIII) con un grupo metileno extendido donde el sustituyente RN es RN-1-XN- donde el ligador, -XN- es -C0-, donde RN-I es Rw-ariio y donde RN-ariio es fenilo (-fenilo) sustituido con dos grupos. El sustituyente en lo que usualmente se define como la posición "3-" puede ser ya sea -CO-NRN-2RN-3 o -CO-RN-4. En el proceso del ESQUEMA DE REACCIÓN O, el sustituyente en la posición 5 es -CH2CO-NH2 y en el proceso del ESQUEMA DE REACCIÓN 0' , el sustituyente en la posición 5 es -CH2C=N. El ácido de diéster de inicio (LUI) se reduce con borano en solventes tal como THF para dar el alcohol de diéster correspondiente (LIV) . El alcohol de diéster (LIV) se convierte al compuesto de bromo de diéster correspondiente (LV) usando un agente de bromación tal como PBr3, CBr4, u otro agente de halogenacion tal como se conoce por aquellos expertos en la técnica. El bromo del compuesto bromo de diéster (LV) entonces se desplaza con cianuro para dar el nitrilo correspondiente (LVI) . En el ESQUEMA DE REACCIÓN 0' , el nitrilo (LVI) entonces se hidroliza al ciano-éster correspondiente (LXI) . El ciano-éster (LXI) entonces se acopla con H-NRNaRNp (AMINA) , como se describe previamente usando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica para dar la ciano-amida correspondiente (LXII) . La ciano-amida (LXII) entonces se hidroliza al ciano-ácido correspondiente (IX-LXIII) que a su vez se acopla con la amina (VIII) para dar la amina sustituida (X) . Cuando el sustituyente en el grupo metilo extendido es -C0-NH2, el proceso del ESQUEMA DE REACCIÓN A se usa. Aquí, el nitrilo (LVI) se convierte a la amina de diéster correspondiente (LVII) por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los siguientes pasos son los mismos como para el ESQUEMA DE REACCIÓN O' donde la amida de diéster (LVII) se hidroliza a la amina de éster correspondiente (LVIII) que entonces se convierte al diéster de diamina correspondiente (LIX) que se hidroliza al ácido de diamina correspondiente (IX - LX) . El ácido de diamina (IX - XL) entonces se acopla con la amina apropiada (VIII) para producir la amida sustituida, deseada (X) . El ESQUEMA DE REACCIÓN P describe un proceso para preparar los agentes de formación de amina (IX - LXVII) con un grupo hidroximetileno extendido, donde el sustituyente RN es RN-I-XN- donde el ligador, -XB- es -C0-, donde el RN-i es R -ariio donde RN-ariio es fenilo (-fenilo) sustituido con dos grupos. El sustituyente que usualmente se identifica como la posición "-3-" puede ser -CO-NRN.2RN-3 o -CO-RN-4. El proceso empieza con una halo-amida (LXIV) , de manera preferente yodo, que se convierte al aldehido, correspondiente (LXV) y entonces al alcohol correspondiente (LXVI) por el método descrito en Synth. Commun. 28, 4270 (1998) , opcionalmente con variaciones conocidas por aquellos expertos en la técnica. La hidrólisis del alcohol (LXVI) usando hidróxidos alcalinos, seguido por acidificación, da el hidroxiácido deseado (IX- LXVII) . El hidroxiácido (IX - LXVII) entonces se acopla con la amina apropiada (VIII) para dar la amina sustituida, deseada (X) . El ESQUEMA DE REACCIÓN Q describe un proceso para preparar los agentes de formación de amida (IX - LXXII) con un grupo alquilo o un átomo de halógeno o un grupo amino en la posición 5 en donde el sustituyente RN es RN_i-RN- donde el ligador, -XN- es -C0- , donde el RN-i es Rn-ariio, donde RN-ariio es fenilo (-fenilo) sustituido con dos grupos. El sustituyente en lo que usualmente se identifica como la posición "3-" puede ser ya sea -CO-NRN-2RN-3 O -C0-RN- . El proceso empieza con un diácido 5-sustituido apropiadamente (LXVIII) que se esterifica por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica para dar el diéster correspondiente (LXIX) . El diéster (LXIX) entonces se hidroliza usando hidróxidos alcalinos, seguido por acidificación, para dar el monoácido correspondiente (LXX) . De manera alternativa, el monoácido (LXX) se puede producir de manera directa a partir del diácido (LXVIII) por métodos conocidos. El monoácido (LXX) entonces se acopla con H-NRNaifa%beta (AMINA) para dar el éster de amida correspondiente (LXXI) . El éster de amida (LXXI) entonces se hidroliza usando hidróxidos alcalinos, seguido por acidificación, para dar la amida de ácido correspondiente (IX - LXXII) . El ESQUEMA DE REACCIÓN R describe un proceso general para preparar los agentes de formación de amida (IX - LXXVII) que, por ejemplo, tiene un grupo alquilo en lo que se conoce como la posición 5 y una cetona en la posición 3. Estos ácidos (IX - LXXVII) se forman al iniciar con el ácido (LXXII I) que se convierte al haluro de ácido correspondiente (LXXIV) usando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. El haluro de ácido (LXXIV) es de manera preferente cloruro de ácido. El haluro de ácido (LXXIV) en la presencia de bromuro de cobre (I) y tetrahidrofurano y aun a temperaturas que varían desde -78 grados centígrados a 0 grados centígrados se trata en un reactivo de Grignard (aril-Mg-X, o alquil-Mg-X, donde X es -Cl o -Br) para dar los ésteres de cetona (LXXVI y LXXVI ' ) . Muchos reactivos de Grignard están disponibles para la compra; otros se preparan con métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Un método alternativo para preparar los ésteres de cetona ( LXXVI , LXXVI ' ) es preparar la amina de Weinreb ( LXXV) , ya sea a partir del ácido (LXXIII) directamente o por medio del haluro de ácido (LXXIV) seguido por tratamiento con N,0-dimetilhidroxilamina para dar la amina de einreb (LXXV) y entonces el tratamiento de la amina de Weinreb (LXXV) con un reactivo de Grignard, por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los ésteres de cetona (LXXVI - LXXVI ' ) entonces se hidrolizan usando hidróxidos alcalinos seguido por acidificación, para dar los ácidos de cetona (LXXVII - LXXVII'). El ESQUEMA DE REACCIÓN S describe varios métodos para modificar la porción RN de la amina sustituida (X) donde el anillo de fenilo de la porción de RN está sustituida adicionalmente a la posición 3 con varios grupos tal como arilo y heteroarilo. Estos compuestos se preparan por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. La química de proceso de cada reacción se conoce por aquellos expertos en la técnica. Lo que es nuevo aquí es el orden de cada paso de proceso y/o los reactivos específicos usados. Un experto en la técnica que conoce el producto deseado conocerá al menos un método para preparar el producto deseado al usar materiales de inicio conocidos. Por lo tanto, el siguiente análisis no es necesario pero se expone para ayudar adicionalmente aquellos interesados en la preparación de los compuestos de la invención. El ESQUEMA DE REACCIÓN S expone un método general usado en la invención para preparar la aminas sustituidas (X) donde RN = Rn-aril- -aril-XN O RN-heterOciril-RN-aril~¾- El tratamiento de la (S,R) -amina (VIII) con los agentes de formación de amida (IX) de acuerdo a los métodos expuestos anteriormente, donde para el ESQUEMA DE REACCIÓN S, RN-1 es Br-RN-arilo genera la amina (S , R) -sustituida correspondiente (X) donde RN es Br-NR-arii-XN. El tratamiento adicional con un ácido aril -borónico o éster de ácido aril -borónico tal como (aril o heteroaril) -B (OH) 2 o (aril o heteroaril ) -B (0Ra) (0Rb) (donde Ra y Rb son alquilo inferior, es decir Ci~ 5l o tomados conjuntamente Ra y Rb son alquileno inferior, es decir, C2-Ci2) en la presencia de un catalizador metálico con o sin una base en un solvente inerte produce la amina (S,R)- SUStitUida (X) donde RN es RN-aril-RN-aril-XN O RN-heteroaril-RN-aril- XN. Los catalizadores metálicos en estas transformaciones incluyen de manera enunciativa y sin limitación, sales o complejos de toxina de Cu, Pd o Ni (por ejemplo, Cu(OAc)2, PdCl (PPh3) 2, NiCl2 (PPh3) 2) - Las bases pueden incluir de manera enunciativa y sin limitación, carbonatos de metales alcalinotérreos , bicarbonatos de metales alcalinotérreos , hidróxidos de metales alcalinotérreos, carbonatos de metales alcalinos, bicarbonatos de metales alcalinos, hidróxido de metales alcalinos, hidruro de metales alcalinos (de manera preferente hidruro de sodio) , alcóxidos de metales alcalinos (de manera preferente, metóxido de sodio o etóxido de sodio) , hidruros de metales alcalinotérreos , dialquilaminas de metales alcalinos (de manera preferente, diisopropilamida de litio), bis (trialquilsilil ) amidas de metales alcalinos (de manera preferente, bis (trimetilsilil ) amida de sodio), trialquil-aminas (de manera preferente diisopropiletilamina o trietilamina) o aminas aromáticas (de manera preferente, piridina) . Los solventes inertes pueden incluir de manera enunciativa y sin limitación, acetonitrilo , ásteres de dialquilo (de manera preferente éter de dietilo) , éteres cíclicos (de manera preferente tetrahidrofurano o 1,4-dioxanos) , N, -dialquilacetamidas (de manera preferente dimetilacetamida) , N, N-dialquilformamidas (de manera preferente dimetilformamidas) , dialquilsulfóxidos (de manera preferente, dimetilsulfóxido) , hidrocarburos aromáticos (de manera preferente benceno o tolueno) o haloalcanos (de manera preferente cloruro de metileno) . Las temperaturas de reacción preferidas varían desde temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente empleado. Las reacciones pueden correr en vidriería convencional o en una de las muchas unidades sintetizadoras paralelas comercialmente disponibles. Los ácidos borónicos o los ésteres de ácidos borónicos comercialmente no disponibles, se pueden obtener a partir al haluro de arilo, comercialmente sustituido, correspondiente, como se describe en Tetrahedron, 50, 979-988 (1994) .
Donde la química anterior sea incompatible con otra funcionalidad en la amina (S,R) -sustituida (X), donde RN es Br-NR-arii-XN/ entonces un experto en la técnica entenderá fácilmente que se requiere una secuencia alternativa de pasos de acoplamiento. Por ejemplo, el tratamiento de un agente de formación de amida apropiadamente sustituido (IX) , RN-i-XN-OH donde RN-1 es Br-RN- ariio con un ácido borónico o éster de ácido borónico bajo las condiciones descritas anteriormente dará el agente de formación de amida apropiadamente sustituido (IX) donde RN-1 es NR-arii-NR-arii o RN-heteroarii-RN-ariio · Cuando el agente de formación de amida (IX) donde RN-1 es RN-arii-R-N-ariio o RN- heteroarii-Ru-ariio se trata con la (S,R) -amina (VIII), entonces se obtiene las mismas aminas sustituidas (X) como se expone en el ESQUEMA DE REACCIÓN S. Los ejemplos anteriores para el ESQUEMA DE REACCIÓN S no se proponen para limitar el alcance de la química. Además del bromo, un grupo adecuado puede incluir yodo o triflato. De manera alternativa, como se describe en Tetrahedron, 50, 979-988 (1994) , se puede convertir el Br-RN- ariio al ácido borónico correspondiente o éster de ácido borónico (OH) 2B-RN-ariio ° (ORa) (ORb) B-RN-arii0 y obtener los mismos productos expuestos anteriormente al tratar con un haluro o triflato de arilo o heteroarilo adecuado. Adicionalmente, cada -RN-ariio y -Rtí-heteroariio son intercambiables en cada ocurrencia en la química descrita anteriormente . El ESQUEMA DE REACCIÓN T describe un proceso para preparar agentes de formación de amida (IX - LXXIX) donde el sustituyente RN es RN-1-XN-, donde el ligador -XN- es -C0-, donde RN-i es RN-ariio Y donde R-ariio es fenilo sustituido con -CO-NRuaifaRNteta (AMINA) y con una amina de las fórmulas: - (CH2)0_4-N(-H y RN_5) -CO-RN-2 - (CH2)0-4-N(-H ó RN-5) -S02-RN-2. El proceso empieza con la anilina de amida (XXXI) que se hace reaccionar con el haluro de ácido o haluro de sulfonilo, correspondiente, o anhídrido de ácido o anhídrido de sulfonilo para producir el éster de amida correspondiente (LXXVIII) . Los solventes adecuados incluyen THF o diclorometano a temperaturas que varían desde -78 grados centígrados a 100 grados centígrados. El éster de amida (LXXVIII) entonces se hidroliza al ácido de amida correspondiente (IX - LXXIX) por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Cuando el agente de formación de amina (IX - LXXIX) se hace reaccionar con la amina apropiada (VIII), el compuesto deseado (X) se obtiene. El ESQUEMA DE REACCIÓN U describe un método general para preparar varias aminas C-terminales (VI) como reed para la preparación de la amina C-terminal (LXXXIV) . os métodos para preparar aminas de este tipo son bien entendidos usando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, o se pueden consultar las referencias: 1) JACS , 1970, 92, 3700 y 2) patente de los Estados Unidos No. 4, 351, 842. El ESQUEMA DE REACCIÓN V describe adicionalmente métodos generales para preparar las varias aminas C-terminales (VI) como con referencia a la preparación de las aminas C-terminales (LXXXIX) . Los múltiples ejemplos de los ácidos carboxílicos heterocíclicos o cloruros de ácido, están comercialmente disponibles. Opcionalmente, el ácido carboxílico (LXXXV) se puede convertir al cloruro de ácido (LXXXVI) con reactivos tal como de manera enunciativa y sin limitación, cloruro de tionilo. El desplazamiento con amoniaco genera las aminas intermedias comunes (LXXXVII) que se reduce fácilmente a aminas (VI - LXXXIX) usando una variedad de métodos detallados de forma previa. De manera alternativa, otros heteroarilos están comercialmente disponibles como el haluro de metilo (LXXXVIII) , que se tratan con amoniaco para producir las aminas C-terminales (VI - LXXXVIII) del título. El ESQUEMA DE REACCIÓN W describe métodos generales para preparar aminas C-terminales que contienen tiazolilo como se ve por la preparación de las aminas C-terminales (LXXXXI) . La síntesis de los tiazoles se resume en el ESQUEMA DE REACCIÓN ; estos procedimientos se enseñan ampliamente en la literatura y se modifican de los procesos resumidos en: Mashraqui, SH; Keehn, PM. J. Am. Chem. Soc . 1982, 104, 4461-4465. La síntesis de los 5-aminometiltiazoles sustituidos (XCI) se logro a partir de 5-hidroximetiltiazol (XC) por el procedimiento descrito en: Alterman et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 3782-3792. Todos los otros análogos de tiazol se transformaron al derivado de hidroximetilo usando el ESQUEMA DE REACCIÓN , y se convirtieron al derivado de aminometilo por el procedimiento de Alterman sin cambios notables. El ESQUEMA DE REACCIÓN X describe métodos generales para preparar aminas C-terminales que contienen isoxazolilo como por la preparación de las aminas C-terminales (XCII) . La síntesis de derivados de isoxazol se modificó del procedimiento en: Felman, SW et al. J. Med. Chem. 1992, 35, 1183-1190 y se entiende fácilmente por aquellos expertos en la técnica haciendo cambios no notables para lograr los compuestos del título. Los precursores de hidroxilamina sustituidos se sintetizaron usando procedimiento diseñado por Bousquet , E . Org . Synth. Coll. Vol II, 313-315. La propargilamina comercialmente disponible se puede proteger usando cualquier número de métodos conocidos por la técnica (ver: Greene, TW; uts, PGM. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. New York; John iley, 1999. Chapter 7.), preferido es un grupo protector de BOC. Las propargilaminas sustituidas se pueden obtener por varios métodos comúnmente conocidos en la técnica . El ESQUEMA DE REACCIÓN Y describe una ruta general para preparar hidroxietilaminas donde un átomo de carbono de la estructura peptídica, junto con R2 y R3 forma un anillo. Se entiende que la invención también permite que un heteroátomo se incorpore en el anillo. En resumen, la síntesis de los compuestos donde R¾ y R3 pueden formar un anillo que sigue de un aldehido de aminoácido adecuadamente protegido y especies de cicloalquilitio, más de los cuales están comercialmente disponibles o donde se conocen en la técnica procedimientos conocidos para elaborar estos compuestos. El procedimiento general comprendido también está precedente en la literatura, por ejemplo ver Klumpp, et al., J. Am. Chem. Soc . , 1979, 101, 7065, y se propone que se hagan variaciones no críticas, se pueden obtener los compuestos del título proporcionados por el ESQUEMA DE REACCIÓN Y. El tratamiento de un aldehido de aminoácido adecuadamente protegido y especies de cicloalquilitio da el alcohol (XCIII) . Estas reacciones se llevan a cabo en un solvente inerte tal como por ejemplo tetrahidrofurano o éter dietílico. De forma óptima, las reacciones se llevan a cabo a bajas temperaturas, por ejemplo, por abajo de 0 grados centígrados. La carbonización vía el procedimiento de Klumpp produce el ácido (XCIV) que cuando se expone a Curtius, o procedimientos relacionados bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, genera la amina primaria (XCV) . Las aminas primarias (XCV) se pueden rematar de forma C- erminal vía las condiciones expuestas en el ESQUEMA DE REACCIÓN C y D seguido por desprotección con nitrógeno y remate N-terminal vía las condiciones expuestas en el ESQUEMA DE REACCIÓN A. Los compuestos de la invención pueden contener isómeros geométricos u ópticos así como tautómeros. De esta manera, la invención incluye todos los tautómeros e isómeros geométricos puros, tal como los isómeros geométricos E y Z, así como mezclas de los mismos. Además, la invención incluye enantiómeros puros y diastereómeros así como mezclas de los mismos, que incluyen mezclas racémicas. Los isómeros geométricos individuales, enantiómeros o diastereómeros se pueden preparar o aislar por métodos conocidos en la técnica . Los compuestos de la invención con la estereoquímica designada en la fórmula X se pueden incluir en mezclas, incluyendo mezclas racémicas, con otros enantiómeros, diastereómeros, isómeros o tautómeros geométricos. Los compuestos de la invención con la estereoquímica designada en la fórmula X están típicamente en estas mezclas en un exceso de 50 por ciento. De manera preferente, los compuestos de la invención con la estereoquímica designada en la fórmula X están en estas mezclas en exceso de 80 por ciento. De manera más preferente, los compuestos de la invención con la estereoquímica designada en la fórmula X están en estas mezclas en exceso de 90 por ciento. Los compuestos de la invención son típicamente aminas y como sales forman sales cuando reaccionan con ácidos. Las sales farmacéuticamente aceptables se prefieren con respecto a las aminas (S, R) -sustituidas (X) correspondientes y las aminas sustituidas con RN ciclizado (?' ) puesto que producen compuestos que son más solubles en agua, más estables y/o más cristalinos. Las sales farmacéuticamente aceptables son cualquier sal que retenga la actividad del compuesto de origen y no imparten ningún efecto perjudicial o indeseable en el sujeto a quien se administren y en el contexto en el cual se administren. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales tanto de ácidos inorgánicos como orgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables, preferidas incluyen sales de los siguientes ácidos, acético, aspártico, bencenosulfónico, benzoico, bicarbónico, bisulfúrico, bitartárico, butírico, edetato de calcio, camsílico, carbónico, clorobenzoico, cítrico, edético, edisílico, estólico, esilo, esílico, fórmico, fumárico, glucéptico, glucónico, glutámico, glicolil-arsanílico, hexámico, hexilresorcinoico, hidrabámico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobionico , maleico, málico, malónico, mandélico, metanosul fónico, metilnítrico , metilsulfúrico, múcico, mucónico, napsílico, nítrico, oxálico, p-nitrometanosulfónico, pamóico, pantoténico, fosfórico, monohidrogeno-fosfórico, dihidrógeno- fosfórico , ftálico, poligalactourónico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfónico, sulfúrico, tánnico, tartárico, teóclico y toluenosulfónico . Para otras sales aceptables ver Int. J. Pharm. , 33, 201-217 (1986) y J. Pharm. Sci . , 66(1), 1, (1997) . La invención proporciona compuestos, composiciones, equipos y métodos para inhibir la actividad de la enzima beta-secretasa y la producción del péptido A beta. La inhibición de la actividad de la enzima beta-secretasa detiene o reduce la producción de A-beta a partir de APP y reduce o elimina la formación de depósitos beta-amiloides en el cerebro.
Métodos de la Invención Los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles para tratar humanos o animales que sufren de una condición caracterizada por una forma patológica del péptido beta-amiloide, tal como placas beta-amiloides , y para ayudar a prevenir o retrasar el comienzo de esta condición. Los compuestos y composiciones de la invención son particularmente útiles para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la invención también se pueden usar de forma individual o en combinación, como sea mejor para el paciente. Como se usa en la presente, el término "tratamiento" significa que los compuestos de la invención se pueden usar en humanos con al menos una diagnosis tentativa de la enfermedad. Los compuestos de la invención retrasarán o alentarán el progreso de la enfermedad, dando de este modo al individuo un intervalo de vida más útil . El término "prevención" significa que los compuestos de la invención son útiles cuando se administran a un paciente a quien no se ha diagnosticado como que tiene posiblemente la enfermedad en el momento de la administración, pero que normalmente se esperará que desarrolle la enfermedad o este en riesgo incrementado de la enfermedad. Los compuestos de la invención alentarán el desarrollo de los síntomas de la enfermedad, retrasarán el comienzo de la enfermedad, o prevengan a que un individuo desarrolle la enfermedad por completo. La invención también incluye la administración de los compuestos de la invención a aquellos individuos que se piensa que están predispuestos a la enfermedad debido a la edad debido a la edad, historia familiar, anormalidades genéticas o cromosómicas y/o debido a la presencia de uno o más marcadores biológicos para la enfermedad, tal como una mutación genética conocida de APP los productos de escisión de APP en tejidos o fluidos cerebrales . En el tratamiento o prevención de las enfermedades anteriores, los compuestos de la invención se administran en una cantidad terapéuticamente efectiva. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo del compuesto particular usado y la ruta de administración, como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Además, los compuestos de la invención también se pueden usar como inhibidores de P-glicoproteína (P-gp) . El uso de inhibidores de P-gp se conoce por aquellos expertos en la técnica. Ver, por ejemplo, Cáncer Research, 53, 4595-4602 (1993), Clin. Cáncer Res., 7-12 (1996), Cáncer Research, 56, 4179 (1996), Publicaciones Internacionales WO99/64001 y WOOl/10387. Lo importante es que el nivel sanguíneo del inhibidor de P-gp se tal que ejerza su efecto en la inhibición de P-gp de disminuir los niveles sanguíneos cerebrales de los compuestos de la invención. Para este fin, el inhibidor de P-gp y los compuestos de la invención se puede administrar al mismo tiempo, por la misma o diferente ruta de administración, o en diferentes tiempos. Lo importante es no el tiempo de administración sino que tenga un nivel sanguíneo efectivo del inhibidor de P-gp. Los inhibidores adecuados de P-gp incluyen ciclosporina A, verapamila, tamoxifen, quinidina, vitamina E-TGPS, ritonavir, acetato de megestrol, progesterona , rapamicina, 10 , 11-metanodibenzosuberano, fenotiazinas , derivados de acridina tal como GF120918, FK506, VX-710, LY335979, PSC-833, GF-102,918 y otros esteroides . Se da a entender que se encontrarán agentes adicionales que realizan la misma función y también se consideran que son útiles. Los inhibidores de P-gp se pueden administrar de forma oral, parenteral (IV, I , IM-depo, SQ, SQ-depo) , de forma tópica, sublingual, rectal, intranasal, intratecal y por implante. La cantidad terapéuticamente efectiva de los inhibidores de P-gp es desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 300 mg/kg/día, de manera preferente cerca de 0.1 a aproximadamente 150 mg/kg diariamente. Se entiende en tanto que un paciente se puede iniciar en una dosis, esa dosis puede tener que se variada durante el tiempo conforme cambie la condición del paciente. Cuando se administra oralmente, los inhibidores de P-gp se pueden administrar en formas de dosis usuales para la administración oral como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Estas formas de dosis incluyen las formas de dosis unitarias sólidas usuales de tabletas y cápsulas así como formas de dosis útiles, tal como soluciones, suspensiones y elixires. Cuando se usan las formas de dosis sólidas, se prefiere que sean del tipo de liberación sostenida de modo que los inhibidores de P-fp necesiten ser administrados solo una vez o dos veces diariamente. Las formas de dos orales se administran al paciente de una a cuatro veces diariamente. Se prefiere que los inhibidores de P-gp se administren ya sea tres o menos veces por vía, una vez o dos veces diariamente. Por lo tanto, se prefiere que los inhibidores de P-gp se administren en forma de dosis sólida y a demás se prefiere que la forma de dosis sólida sea una forma liberada, sostenida que permita una dosificación de una a dos veces diariamente. Se prefiere que aun una forma de dosis, que se diseñe para proteger a los inhibidores de P-gp del ambiente ácido del estómago. Las tabletas revestidas, entéricas son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Además, las cápsulas rellenas con pequeñas esferas cada una revestida para proteger del estómago ácido, también se conocen por aquellos expertos en la técnica. Además, los inhibidores de P-gp se pueden administrar de forma parenteral, cuando se administren de forma parenteral, se pueden administrar IV, IM, depo-IM, SQ o depo-SQ. Los inhibidores de P-gp se pueden dar de forma sublingual. Cuando se dan en forma sublingual, los inhibidores de P-GP deben dar de una a cuatro veces diariamente en la misma cantidad como para la administración por IM. Los inhibidores de P-gp se forman de manera intranasal . Cuando se dan por esta ruta de administración, las forma apropiadas de dosis son una aspersión axial o polvo seco como se conoce por aquellos expertos en la técnica. La dosis de los inhibidores de P-gp para la administración intranasal es la misma como para la administración por IM. Los inhibidores de P-gp se pueden dar de forma intratecal . Cuando se dan por esta ruta de administración, la forma de dosis apropiada puede ser de una forma de dosis parenteral tal como se conoce por aquellos expertos en la técnica . Los inhibidores de P-gp se pueden dar de forma tópica. Cuando se dan por esta ruta de administración, la forma de dosis apropiada es una crema, ungüento o parche. Debido a la cantidad de los inhibidores de P-gp necesaria para ser administrada, se prefiere el parche. Sin embargo, la cantidad que se puede distribuir por un parche se limita. Por lo tanto, se pueden requerir dos o más parches. El número y el tamaño de parche no es importante, lo que es importante es que se distribuya una cantidad terapéuticamente efectiva de los inhibidores de P-gp como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Los inhibidores de P-gp se pueden administrar de manera rectal como se conoce por aquellos expertos en la técnica . Los inhibidores de P-gp se pueden administrar por implantes como se conoce por aquellos expertos en la técnica. No hay nada nuevo acerca de la ruta de administración ni de las formas de dosis para administrar los inhibidores de P-gp- Dado un inhibidor de P-gp particular, y una forma de dosis deseada, un experto en la técnica conocerá como preparar la forma de dosis apropiada para el inhibidor de P-gp. Debe ser evidente por un experto en la técnica que la dosis exacta en la secuencia de administración dependerán de los compuestos particulares de la invención administrados, la condición particular que se trate, la severidad de la condición que se trate, la edad, el peso, condición física general del paciente particular, otro medicamento que el individuo pueda estar tomando así como se conoce en aquellos expertos en la técnica.
Formas de dosis y cantidades Los compuestos de la invención se pueden administrar de forma oral, parenteral, (IV, IM, depo-I , SQ, y depo SQ) , sublingual, intranasal (inhalación), intratecal, tópica o recta. Las formas de dosis conocidas por aquellos expertos en la técnica son adecuadas para la distribución de los compuestos de la invención. Se proporcionan composiciones que contienen cantidades terapéuticamente efectiva de los compuestos de la invención. Los compuestos se formulan de manera preferente en PREPARACIÓNes farmacéuticas adecuadas tal como tabletas, cápsulas o elixires para la administración oral o en soluciones estériles o suspensiones para la suspensión parenteral. Típicamente, los compuestos descritos anteriormente se formulan en composiciones farmacéuticas usando técnicas y procedimientos bien conocidos en la técnica . Aproximadamente 1 a 500 mg del compuesto o mezcla de compuestos de la invención o una sal fisiológicamente aceptable, o éster, se mezcla con un vehículo, portador, excipiente, aglutinante, conservador, estabilizante, sabor, fisiológicamente aceptable, etc., en una forma de dosis unitaria como se llama por la práctica farmacéutica aceptada. La cantidad de la sustancia activa en estas composiciones o preparaciones es tal que se adquiere una dosis adecuada en el intervalo indicado. Las composiciones se formulan de manera preferente en una forma de dosis unitaria, con la dosis que contiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 100 mg, de manera más preferente cerca de 10 a aproximadamente 30 mg del ingrediente activo. El término "forma de dosis unitaria" se refiere a animales físicamente discretas y adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada una que contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Para preparar las composiciones, se mezclan uno o más compuestos de la invención con un portador adecuado, farmacéuticamente aceptable. Por mezclado o adición del (los) compuesto (s) la mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión o similar. También son adecuadas las suspensiones liposomales como portadores farmacéuticamente aceptables . Estos se pueden preparar de acuerdo a métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. La forma de la mezcla resultante depende de varios factores, incluyendo el modo propuesto de administración y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración efectiva es suficiente para disminuir o mejorar al menos un síntoma de la enfermedad, trastorno o condición tratada que se puede determinar en forma empírica.
Los portadores o vehículos farmacéuticos adecuados para la administración de los compuestos proporcionados en la presente incluyen cualquier portador conocido por aquellos expertos en la técnica como que es adecuado para el modo particular de administración. Además, los materiales activos también se pueden administrar con otros materiales activos que no impartan la acción deseada, o materiales que complementan la acción deseada, obtengan otra acción. Los compuestos se pueden formular como el único ingrediente farmacéuticamente activo y las composiciones se pueden combinar con otros ingredientes activos. Donde los compuestos exhiban suficiente solubilidad, se pueden usar métodos para la solubilización. Estos métodos se conocen e incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, el uso de co-solventes tal como dimetilsulfóxido (DMSO) , usan agentes tensioactivos tal como Tween®, y disolución en bicarbonato de sodio acuosa. También se pueden usar derivados de los compuestos, tal como sales o profármacos, en la formulación de composiciones farmacéuticas efectivas. La concentración del compuesto es efectiva para la distribución de una cantidad en la administración que disminuya o mejore al menos un síntoma de la enfermedad para el cual se administra el compuesto. Típicamente, las formulaciones se formulan para la administración de dosis única . Los compuestos de la invención se pueden preparar con portadores que los protegen contra la rápida eliminación del cuerpo, tal como formulaciones o revestimientos de liberación en el tiempo. Estos portadores incluyen formulaciones de liberación controlada tal como de manera enunciativa y sin limitación, sistemas de distribución y método encapsulados . El compuesto activo se incluye con el portador farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéuticamente útil en la ausencia de efectos laterales indeseable en el paciente tratado. La concentración terapéuticamente efectiva se puede determinar como empírica para probar los compuestos en sistemas modelo, conocidos in vi tro e in vivo para el trastorno tratado. Los compuestos y composiciones de la invención se pueden integrar en único o múltiples recipientes de dosis. Los compuestos son cerrados y composiciones se pueden proporcionar en equipos, por ejemplo, que incluyen partes y componentes que se pueden montar para el uso. Por ejemplo, puede proporcionar un compuesto inhibidor en la forma liofilizada y un diluyente adecuado como componentes separados para la combinación antes del uso. El equipo puede incluir un compuesto inhibidor y un segundo agente terapéutico para la co-administración . El inhibidor y el segundo agente terapéutico se pueden proporcionar como partes componentes separadas. Un equipo puede incluir una pluralidad de recipientes, cada pluralidad de recipientes que tiene una o más dosis unitaria del compuesto de la invención. Los recipientes se adaptan de manera preferente para el modo deseado de administración, incluyendo de manera enunciativa y sin limitación tabletas, cápsulas de gel, cápsulas de liberación sostenida y similares para la administración oral, productos de depósito, jeringas pre-rellenas, ampolletas, frascos y similares para la administración parenteral; y parches, almohadillas médicas, cremas y similares para la administración tópica. La concentración del compuesto activo en la composición de fármacos dependerá de las velocidades de absorción, inactivación y excreción del compuesto activo, la dosis diaria, y la cantidad administrada así como otros factores conocidos por aquellos expertos en la técnica. El ingrediente activo se puede administrar de inmediato y se puede dividir en varias dosis más pequeñas que van a administrar a intervalos de tiempo. Se entiende que la dosis precisa en la duración del tratamiento es una función de la enfermedad que se trate y se puede determinar en forma empírica usando protocolos de prueba conocidos o por extrapolación de los datos de prueba in vivo o in vitro. Se debe señalar que las concentraciones y valores de dosis también pueden variar por la seguridad de la condición que se alivie. Se va a entender además que para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosis específico se deben ajustar durante el tiempo de acuerdo a la necesidad individual del juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de concentración expuestos en la presente son solo de ejemplo y no se proponen para administrar el alcance o práctica de las composiciones reivindicadas. Si se desea la administración oral, el compuesto se debe proporcionar en una composición que lo proteja del ambiente ácido del estómago. Por ejemplo, la composición se puede formular en un revestimiento empírico que mantiene su integridad en el estómago y libera el compuesto activo en el intestino. La composición también se puede formular en combinación con un antiácido u otro ingrediente por el estilo . Las composiciones orales incluirán en general un diluyente inerte o un portador comestible y se pueden comprimir en tabletas o encerrar en cápsulas de gelatina. Para los propósitos de administración terapéutica oral, el compuesto activo de los compuestos se puede incorporar como excipientes y usar en la forma de tabletas, cápsulas o trociscos. Los agentes de unión farmacéuticamente compatibles de los materiales adyuvantes se pueden incluir como parte de la composición. Las tabletas, pildoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes de compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como de manera enunciativa y sin limitación, de tragacanto, goma de acacia, almidón de maíz, almidón o lactosa; un agente desintegrante tal como de manera enunciativa y sin limitación, ácido algínico y almidón de maíz; un lubricante tal como de manera enunciativa y sin limitación, estearato de magnesio; un lubricante tal como de manera enunciativa y sin limitación dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sucrosa o sacarina; y un agente saborizante tal como menta, salicilato de metilo o sabor a frutas. Cuando la forma de dosis unitaria es una cápsula, puede contener, además del material del tipo anterior, o portador líquido tal como un ácido graso. Además, las formas de dosis unitarias pueden contener varios ingredientes diferentes, que modifican la forma física de la dosis unitaria, por ejemplo, revestimientos de azúcar u otros agentes entéricos. Los compuestos también se pueden administrar como un componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, de mascar o similar. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como un agente edulcorante y ciertos conservadores, tintes y colorantes y sabores. Los materiales activos también se pueden mezclar con otros materiales activos que no impartan la acción deseada, con materiales que complementen la acción deseada. Las soluciones o suspensiones usadas para la aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea o tópica pueden incluir cualquiera de los siguientes componentes. Un diluyente inerte tal como agua por inyección, solución salina aceite fijado, un aceite vegetal que se presenta de forma natural tal como aceite de ajonjolí, aceite de coco, aceite de cacahuate, aceite de algodón, y similares, o un vehículo graso sintético tal como oleato de etilo y similares, polietilenglicol , glicerina, propilenglicol , u otros solventes sintéticos; agentes antimicrobianos tal como alcohol bencílico y metilparabenos ; antioxidantes tal como ácido ascórbico y bisulfito de sodio; agentes quelantes tal como ácido etilendiaminatetracético (EDTA) ; amortiguadores tal como acetatos, citratos y fosfatos; y agentes para el ajuste de la tonicidad tal como cloruro de sodio y de dextrosa. Se pueden encerrar preparaciones parenterales en ampolletas, jeringas desechables, o múltiples frascos de dosis elaborados de vidrio, plástico u otro material adecuado. Se pueden incorporar como se requiera, amortiguadores, conservadores, antioxidantes y similares.
Cuando se administren de forma intravenosa, los portadores adecuados incluyen solución salina fisiológica, solución salina amortiguada con fosfato (PBS) , y soluciones que contienen agentes y solubilizantes tal como glucosa, polietilenglicol , polipropilenglicol y mezcla de los mismos. Las suspensiones liposomales que incluyen liposomas dirigidas al tejido también pueden ser adecuadas como portadores farmacéuticamente aceptables. Estos se pueden preparar de acuerdo a, métodos conocidos por ejemplo como se describe en la patente de los Estados Unidos No. 4,522,811. Los compuestos activos se pueden preparar con portadores que protegen al compuesto contra la rápida eliminación del cuerpo, tal como formulaciones o revestimientos de liberación en el tiempo. Estos portadores incluyen formulaciones de liberación controlada, tal como de manera enunciativa y sin limitación, implantes y sistemas de distribución microencapsulados y polímeros biocompatibles no degradables tal como colágeno, acetato de etilen-vinilo, polianhídridos , ácido poliglicólico, poliortoésteres , ácido poliáctico y similares. Los métodos para la preparación de estas formulaciones se conocen por aquellos expertos en la técnica . Los compuestos de la invención se pueden administrar en forma oral, parenteral (IV, IM, depo-IM, SQ y depo-SQ) , de manera sublingual, intranasal (inhalación), de manera intratecal, tópica o rectal. La forma de dosis conocidos por aquellos expertos en la técnica son adecuadas para la distribución de los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención se pueden administrar de forma enteral o parenteral . Cuando se administran de forma oral, los compuestos de la invención se pueden administrar en forma de dosis usuales para la administración oral como es bien conocido por aquellos expertos en la técnica. Estas formas de dosis incluyen formas de dosis unitarias sólidas usuales de tabletas y cápsulas así como formas de dosis líquidas tal como soluciones, suspensiones y elixires. Cuando se usan las formas de dosis sólidas, se prefiere que sean del tipo de liberación sostenida de modo que los compuestos de la invención necesitan ser administrados solo una vez o dos veces diariamente . Las formas de dosis orales se administran al paciente una, dos, tres o cuatro veces diariamente. Se prefiere que los compuestos de la invención se administren ya sea tres o menos veces, de manera preferente una o dos veces diariamente. Por lo tanto, se prefiere que los compuestos de la invención se administren en forma de dosis oral. Se prefiere que se use cualquier forma de dosis oral, que se diseñe para proteger los compuestos de la invención del ambiente ácido del estomago. Las tabletas revestidas entéricas son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Además, las cápsulas rellenas con pequeñas esferas cada una revestida para proteger del estómago ácido, también son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Cuando se administran de forma oral, una cantidad administrada terapéuticamente efectiva para inhibir la actividad beta-secretasa, para inhibir la producción de A-beta, para inhibir el depósito de A-beta, o para tratar o prevenir AD es de aproximadamente 0.1 mg/día a aproximadamente 1,000 mg/día. Se prefiere que la dosis oral sea de aproximadamente mg/día a aproximadamente 100 mg/día. Es más preferido que la dosis oral sea de aproximadamente 5 mg/día a aproximadamente 50 mg/día. Se entiende que en tanto que un paciente se puede iniciar en una dosis, esa dosis se puede variar durante el tiempo conforme cambie la condición del paciente. Los compuestos de la invención también se pueden distribuir de manera ventajosa en una formulación de dispersión de nanocristales . La preparación de estas formulaciones se describe, por ejemplo en la patente de los Estados Unidos No. 5,145,684. Las dispersiones nanocristalinas de inhibidores de proteasa del VIH y su método de uso se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 6,045,829. Las formulaciones nanocristalinas dan típicamente mayor biodisponibilidad de los compuestos de fármacos . Los compuestos de la invención se pueden administrar de forma parenteral por ejemplo, por IV, IM, depo-IM, SC o depo-SC. Cuando se administran de forma parenteral, una cantidad terapéuticamente efectiva de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg/día, de manera preferente de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg diariamente se debe distribuir. Cuando se usa una formulación de depósito por inyección, una vez al mes o una vez cada dos semanas, la dosis debe ser aproximadamente 0.5 mg/d£a a aproximadamente 50 mg/día, o una dosis mensual de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 1,500 mg. En parte debido al olvido de los pacientes con enfermedad de Alzheimer, se prefiere que la forma de dosis parenteral sea una forma de depósito. Los compuestos de la invención se pueden administrar en forma sublingual. Cuando se dan en forma sublingual, los compuestos de la invención se deben dar de una a cuatro veces diariamente en las cantidades descritas anteriormente para la administración por IM. Los compuestos de la invención se pueden administrar de forma intranasal . Cuando se dan por esta ruta, las formas de dosis apropiadas son una aspersión nasal o polvo seco, como es conocido por aquellos expertos en la técnica. La dosis de los compuestos de la invención para la administración nasal es la cantidad descrita anteriormente para la administración por IM. Los compuestos de la invención se pueden administrar de forma intratecal . Cuando se dan por esta ruta, la forma de dosis apropiada puede ser una forma de dosis parenteral como se conoce por aquellos expertos en la técnica. La dosis de los compuestos de la invención para la administración intratecal es la cantidad descrita anteriormente para la administración por IM. Los compuestos de la invención se pueden administrar en forma tópica. Cuando se dan por esta ruta, la forma de dosis apropiada es una crema, ungüento, o parche. Debido a la cantidad de los compuestos de la invención que se administra, se prefiere el parche. Cuando se administra de forma tópica, la dosis es de aproximadamente 0.5 mg/día aproximadamente 200 mg/día. Debido a que la cantidad que se puede distribuir por un parche esta limitada, se pueden usar dos o más parches. El número y tamaño del parche no es importante, lo que es importante es que una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la invención se distribuya como es conocido por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la invención se pueden administrar de forma rectal por supositorio como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Cuando se administran or supositorio, la cantidad terapéuticamente efectiva es de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 500 mg. Los compuestos de la invención se pueden administrar por implantes como es conocido por aquellos expertos en la técnica. Cuando se administra un compuesto de la invención por implante, la cantidad terapéuticamente efectiva es la cantidad descrita anteriormente para la administración por depósito. La invención aquí es los nuevos compuestos de la invención y los nuevos métodos para usar los compuestos de la invención. Da un compuesto particular de la invención y una forma de dosis deseada, un experto en la técnica conocerá como preparar y administrar la forma de dosis apropiada . Los compuestos de la invención se usan de la misma manera, por las mismas rutas de administración, usando las mismas formas de dosis farmacéuticas, y en mismo programa de dosificación como se describe anteriormente, para prevenir la enfermedad o tratar pacientes con MCI (daño cognitivo moderado) y prevenir o retrasar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos en quienes progrese de MCI a AD, para tratar o prevenir el síndrome de Down, para tratar humanos que tengan hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Duthc, para tratar angiopatía amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobares individuales y recurrentes, para tratar otras demencias degenera ivas, incluyendo demencias de origen vasculár y degenerativo mezclado, y demencias asociadas con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración basal cortical, demencias frontotemporales con parkinsonismo (FTDP) y enfermedad de Alzheimer tipo cuerpo de Lewy difuso leve. Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación, entre sí o con otros agentes terapéuticos o planteamientos usados para tratar o prevenir las condiciones listadas anteriormente. Estos agentes o planteamientos incluyen: inhibidores de acetilcolina-esterasa tal como tacrina (tetrahidroaminoacridina, comercializado como F COGNEX ), clorhidrato de donepezil, (comercializado como Aricep° y rivastigmina (comercializada como Exelon^) ; inhibidores de gamma-secretasa, agentes anti-inflamatorios tal como inhibidores de ciclooxigenasa II; antioxidantes tal como Vitamina E y gincólidos; planteamientos inmunológicos tal como por ejemplo inmunización con péptido A-beta o administración de anticuerpos anti-péptido A-beta; estantinas; y agentes neurotrópicos directos o indirectos tal como Cerebolysin®, AIT-082 (Emilieu, 2000, Arch. Neurol . 57:454), y otros agentes neurotrópicos del futuro. Debe ser evidente por un experto en la técnica que la dosis exacta y la frecuencia de administración dependerán de los compuestos particulares de la invención, administrados, la condición particular que se trate, la severidad de la condición que se trata, la edad, peso, condición física general del paciente particular y otro medicamento que el individuo puede estar tomando como es bien conocido para los facultativos de administración quienes son expertos en esta técnica.
Inhibición de escisión de APP Los compuestos de la inhibición inhiben la invención de APP entre Met595 y Asp596 liberado para la isoforma APP 695, o un mutante de la misma, o en un sitio correspondiente de una diferente isoforma, tal como APP751 o APP770, o un mutante del mismo (algunas veces referido como el "sitio de beta-secretasa" ) . La actividad inhibitoria se demuestra en uno y una variedad de ensayos de inhibición, por lo que la escisión de un sustrato de APP en la presencia de una enzima de beta-secretasa se analiza en la presencia del compuesto inhibitorio, bajo condiciones normalmente suficientes para dar por resultado la escisión en el sitio de escisión de beta-secretasa. La reducción de la escisión de APP en el sitio de escisión de beta-secretasa en comparación con un control no tratado a un activo se correlaciona con la actividad inhibitoria. Los sistemas de ensayo que se pueden usar para demostrar la eficacia de los compuestos inhibidores de la invención, se conocen. Se describen los sistemas de ensayo relativos, por ejemplo en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,942,400, 5,744,346, así como en los Ejemplos posteriores. La actividad enzimática de la beta-secretasa y la producción de A-beta se pueden analizar in vivo o in vitro, usando sustratos naturales, mutados y/o sintéticos de APP, enzima natural, mutada y/o sintética, y el compuesto de prueba. El análisis puede comprender células primarias o secundarias que expresan APP nativa, mutante y/o sintética, y enzimas, modelos de animal que expresan APP nativa y enzima, o puede utilizar modelos de animales transgénicos que expresan el sustrato y la enzima. La detección de la actividad enzimática puede ser por análisis de uno o más de los productos de escisión, por ejemplo, por inmunoensayo, ensayos fluorométrico o cromogénico, HPLC, u otro medio de detección. Se determinan compuestos inhibitorios como aquellos que tienen la capacidad para definir la cantidad del producto de escisión de beta-secretasa producida en comparación a un control, donde la escisión mediada por beta-secretasa en el sistema de reacción se observa y mide en la ausencia de compuestos inhibitorios.
Beta-secretasa Se conocen varias formas de la enzima beta- secretasa, y están disponibles y son útiles para el ensayo de la actividad de la enzima y la inhibición de la actividad de la enzima. Estas incluyen formas reactivas, recombinantes y sintéticas de la enzima. La beta-secretasa humana se conoce como la enzima de escisión del sitio APP beta (BACE) , Asp2 y memapsina 2, y se ha caracterizado, por ejemplo en la Patente de los Estados Unidos No. 5,744,346 y las solicitudes de patente PCT, publicadas W098/22597, WO00/03819, WO01/23533 y WOOO/17369, así como en publicaciones de literatura (Hussain et al., 1999, Mol . Cel .Neurosci . 14:419-427; Vassar et.al., 1999, Science 286:735-741; Yan et.al., 1999, Nature 402:533-537; Sinha et.al., 1999, Nature 40:537-540; y Lin et.al., 2000, PNAS USA 97:1456-1460). También se han descrito formas sintéticas de la enzima (W098/22597 y WOOO/17369) . La beta-secretasa se puede extraer y purificar de tejido cerebral humano y se puede producir en células, por ejemplo, células de mamífero que expresan enzimas recombinantes. Los compuestos inhibitorios útiles son efectivos para inhibir 50 % de la actividad enzimática de beta-secretasa a una concentración de menos de 50 micromolar, de manera preferente una concentración de 10 micromolar o menos, de manera más preferente 1 micromolar o menos, y de manera más preferente 10 micromolar o menos.
Sustrato de APP Los ensayos que demuestran la inhibición de la escisión mediada por beta-secretasa de APP puede utilizar cualquiera de las formas conocidas de APP, que incluyen el isotipo "normal" de 695 aminoácidos descrito por Kang et . al., 1987, Nature 325:733-6, el isotipo de 770 aminoácidos descrito por Kitaguchi et al., 1981, Nature 331:350-532, y variantes tal como la Mutación Sueca (KM670 - 1NL) (APP-SW) , la mutación de Londres (V7176F) y otros. Ver, por ejemplo, patente de los Estados Unidos No. 5,766,846 y también Ardí, 1992, Nature Genet . 1:233-234 para una revisión de las mutaciones variantes conocidas. Los sustrato útiles adicionales incluyen la modificación de aminoácidos dibásicos, APP-KK descrita, por ejemplo en la WO 00/17369, fragmentos de APP, y péptidos sintéticos que contienen el sitio de escisión de beta-secretasa, forma tipo silvestre (WT) o mutada, por ejemplo, SW, como se describe por ejemplo en la Patente de los Estados Unidos No. 5,942,400 y WO00/03819. El sustrato de APP contiene el sitio de escisión de beta-secretasa de APP (KM-DA o NL-DA) por ejemplo, un péptido variante de APP completo, un fragmento de APP, una APP recombinante sintética, un péptido de fusión. De manera preferente, el péptido de fusión incluye el sitio de escisión e beta-secretasa fusionado a un péptido que tiene una porción útil para el ensayo enzimático, por ejemplo, que tiene propiedades de aislamiento y/o detección. Una porción útil puede ser un epítope antigénico para la unión del anticuerpo, una marca u otra porción de detección, un sustrato de unión, y similares.
Anticuerpos Los productos característicos de la escisión de APP, se pueden medir por inmunoensayo usando varios anticuerpos, como se describe, por ejemplo en Pirttila et al., 1999, Neuro. Lett. 249:21-4, y en Patente de los Estados Unidos No. 5,612,486. Los anticuerpos útiles para detectar A-beta incluyen, por ejemplo, el anticuerpo monoclonal 6E10 (Senetek St, Louis, MO) que reconoce de forma específica un epítope en los aminoácidos 1-16 del péptido A-beta; los anticuerpos 162 y 164 (New York State Institute for Basic Research, Staten Island, NY) que son específicos para A-beta 1-40 y 1-42 humano, respectivamente; y anticuerpos que reconocen la región de unión del péptido beta-amiloide , del sitio entre los residuos 16 y 17, como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 5,593,846. Los anticuerpos formulados contra un péptido sintético de los residuos 591 a 596 de APP y el anticuerpo SW192 formulado contra 590-596 de la mutación sueca también son útiles en el inmunoensayo de APP y sus productos de escisión, como se describe en las patentes de los Estados Unidos No. 5,604,102 y 5,712,130.
Sistemas de Ensayo Los ensayos para determinar la escisión de APP en el sitio de escisión de beta-secretasa son bien conocidos en la técnica. Los ensayos de ejemplo, se describen, por ejemplo en las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,744,346 y 5,942,400 y descritos en los Ejemplos posteriores.
Ensayos libres de células Los ensayos de ejemplo que se pueden usar para demostrar la actividad inhibitoria del compuesto de la invención descritos por ejemplo en O00/17369, O 00/03819, y Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,942,400 y 5,744,346. Estos ensayos se pueden realizar en incubaciones libres de células o incubaciones celulares usando células que expresan una beta-secretasa y un sustrato de APP que tiene un sitio de escisión de beta-secretasa. Un sustrato de APP que contiene el sitio de escisión de beta-secretasa de APP, por ejemplo, una APP variante o completa, un fragmento de APP, o un sustrato de APP recombinante o sintético que contiene la secuencia de aminoácidos: KM-DA o NL-DA, se incuba en la presencia de la enzima beta-secretasa, un fragmento de la misma, o un polipéptido sintético recombinante , variante que tiene actividad de beta-secretasa y efectivo para escindir el sitio de escisión de beta-secretasa del APP, bajo condiciones de incubación adecuadas para la actividad de escisión de la enzima. Los sustratos adecuados incluyen opcionalmente derivados que pueden ser proteínas de fusión o péptidos que contienen el péptido de sustrato y una modificación útil para facilitar la purificación o detección del péptido o sus productos de escisión de beta-secretasa. Las modificaciones útiles incluyen la inserción de un epítope antigénico conocido para la unión del anticuerpo; y el enlace de una marca o porción detectable, el enlace de un sustrato de unión y similares. Las condiciones adecuadas de incubación para un ensayo in vitro libre de células incluyen, por ejemplo: sustrato de aproximadamente 200 nanomolar a 10 micromolar, enzima de aproximadamente 10 a 200 picomolar; y compuesto inhibidor de aproximadamente 0.1 nanomolar a 10 micromolar, en solución acuosa, a un pH aproximadamente de 4-7 y aproximadamente 37 grados centígrados, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 10 minutos a 3 horas. Estas condiciones de incubación son solo de ejemplo, y se pueden variar como se requiera para los componentes particulares de ensayo y el sistema de medición deseado. La optimización de las condiciones de incubación para los componentes particulares del ensayo deben tomar en cuenta la enzima beta-secretasa específica usada y su pH óptimo, cualquier enzima adicional y/o marcadores que se pueden usar en el ensayo y similares. Esta optimización es de rutina y no requerirá experimentación indebida. Un ensayo útil utiliza un péptido de fusión que tiene una proteína de unión a maltosa ( BP) fusionada a los 125 aminoácidos C-terminales de APP-SW. La porción de MBP se captura en un sustrato de ensayo por el anticuerpo de captura anti-MBP. La incubación de la proteína de fusión capturada en la presencia de beta-secretasa da por resultado escisión de sustrato en el sitio de escisión de beta-secretasa. El análisis de la actividad de escisión puede ser, por ejemplo por inmunoensayo de los productos de escisión. Un inmunoensayo detecta un epítope único expuesto en el término carboxi de la proteína de fusión escindida, por ejemplo, usando el anticuerpo SW192. Este ensayo se describe, por ejemplo en la Patente de los Estados Unidos No. 5.942,400.
Ensayo Celular Se pueden usar numerosos ensayos basados en células para analizar la actividad de beta-secretasa y/o para procesar APP para liberar A-beta. La puesta en contacto de un sustrato de APP con una enzima de beta-secretasa dentro de las células es la presencia o ausencia de un compuesto inhibidor de la invención y se puede usar para demostrar la actividad inhibitoria de beta-secretasa del compuesto. De manera preferente, el ensayo en la presencia de un compuesto inhibidor útil proporciona al menos aproximadamente 30 %, de manera más preferente al menos aproximadamente 50 % de la inhibición de la actividad enzimática, en comparación con un control no inhibido. En una modalidad, las células que expresan de forma natural beta-secretasa, se usan. De manera alternativa, se modifican células para expresar una beta-secretasa recombinante o enzima variante sintética como se analiza anteriormente. El sustrato de APP se puede adicionar al medio de cultivo y se expresa de manera preferente en las células. Las células que expresan de forma natural APP, una variante de forma mutante es de APP, o células transformadas para expresar una isoforma de APP, mutante o variante de APP, APP recombinante o sintética, fragmentos de APP o péptido de APP sintético o proteína de fusión que contiene el sitio de escisión de APP de beta-secretasa, y se pueden usar, con la condición que el APP expresada se permita tener contacto con la enzima y se puede analizar la actividad de escisión enzimática. Las líneas de células humanas que procesan normalmente A-beta de APP proporcionan un medio útil para valorar las actividades inhibitorias de los compuestos de la invención. La producción de liberación de A-beta y/o otros productos de escisión en el medio de cultivo se puede medir, por ejemplo, por inmunoensayo, tal como transferencia Western o un inmunoensayo enlazado a enzima (EIA) tal como ELISA. Las células que expresan un sustrato de APP y una beta-secretasa activa se pueden incubar en la presencia de un compuesto inhibidor para demostrar la inhibición de la actividad enzimática en comparación con un control. La actividad de beta-secretasa se puede medir por análisis de uno o más de los productos de escisión del sustrato de APP. Por ejemplo, la inhibición de la actividad de beta-secretasa contra el sustrato de APP se esperará que disminuya la liberación de los productos de escisión de APP, inducidos por beta-secretasa específica tal como A-beta. Aunque las células neurales como no neurales procesan y liberan A-beta, los niveles de actividad de beta-secretasa endógena son bajos y frecuentemente difíciles de detectar por EIA. Por lo tanto, se prefiere el uso de los tipos de células conocidas que ti.enen actividad de beta-secretasa mejorada, procesamiento mejorado de APP a A-beta y/o producción mejorada de A-beta. Por Lo tanto, la transfección de células con la forma Mutante Sueca de APP (APP-SW) ; y con APP- K; o con APP-SW-KK proporcionan células que tienen actividad mejorada de beta-secretasa y producen cantidades de A-beta que se pueden medir fácilmente. En estos ensayos, por ejemplo, las células que expresan APP de beta-secretasa se incuban en un medio de cultivo bajo condiciones adecuadas para la actividad enzimática de beta-secretasa en su sitio de unión en el sustrato de APP. En la exposición de las células, el compuesto inhibidor, la cantidad de A-beta liberada en el medio y/o la cantidad de fragmentos de CTF99 de APP en los lisados celulares se reduce en comparación con el control. Los productos de escisión de APP se pueden analizar, por ejemplo, por reacciones inmunitarias por anticuerpos específicos, como se analiza anteriormente. Las células preferidas para el análisis de la actividad de beta-secretasa incluyen células neuronales humanas primarias, células neuronales de animales transgénicos , primarios, donde el transgen es APP, y otras células tal como aquellas de una línea de células 293 estables que expresan APP, por ejemplo, APP-SW.
Ensayos in vitro: modelos de animales . Se pueden usar varios modelos de animales para analizar la actividad de beta-secretasa y/o para procesar la APP para liberar A-beta, como se describe anteriormente. Por ejemplo, se pueden usar animales transgénicos que expresen el sustrato de APP y la enzima de beta-secretasa para demostrar actividad inhibitoria de los compuestos de la invención. Ciertos modelos de animales transgénicos se han descrito, por ejemplo en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,877,399; 5,612,486; 5,387,742; 5,720,936; 5,850,003; 5,877,015., y 5,811,633, and in Ganes et.al., 1995, Nature 373:523. Preferidos son los animales que exhiben características asociadas con la patofisiología de AD. La inhibición de los compuestos inhibidores de la invención ha los ratones transgénicos descritos en la presente proporciona un método alternativo para demostrar actividad inhibitoria de los compuestos. La administración de los compuestos en un portador farmacéuticamente efectivo y vía una ruta administrativa que alcance el tejido o cultivo en una cantidad terapéutica apropiada, también se prefiere. La inhibición de escisión de APP, mediada por beta-secretasa, en el sitio de escisión de beta-secretasa, y de la liberación de A-beta se pueden orientar en estos animales al reunir los fragmentos de escisión en los fluidos corporales del animal tal como el fluido cerebral o tejidos. Se prefieren análisis de los tejidos cerebrales para los depósitos de A-beta o las placas de A-beta. Al poner en contacto el sustrato de APP por una enzima de beta-secretasa en la presencia de un compuesto inhibidor de la invención y bajo condiciones subsiguientes para permitir la escisión de APP mediada en forma enzimática y/o la liberación de A-beta del sustrato, los compuestos de la invención son efectivos para reducir la escisión mediada por beta-secretasa de APP en el sitio de escisión de beta-secretasa y/o efectiva para reducir las cantidades liberadas de A-beta. Donde hace contacto es la administración de los compuestos inhibitorios de la invención a un modelo de animal, como se describe anteriormente, los compuestos son efectivos para reducir el depósito de A-beta en los tejidos cerebrales del animal, y para reducir el número y/o tamaño de las placas beta-amiloides . Para su administración a para un sujeto humano, el compuesto se define para inhibir o retrasar el progreso de la enfermedad caracterizado por cantidades mejoradas de A beta, para disminuir el progreso de AD en el, y/o para prevenir el comienzo o desarrollo de AD en un paciente en riesgo de la enfermedad . A menos que se defina de otro modo, todos los términos científicos y técnicos usados en la presente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por un experto en la técnica a la cual corresponde esta invención. Todas las patentes y publicaciones referidas en la presente se incorporan de este modo como referencia para todos los propósitos .
DEFINICIONES Por "alquilo" y "Ci-C6alquilo" en la invención se quiere decir grupos alquilo de cadena recta o ramificada y que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo y 3-metilpentilo . Se entiende que en casos donde una cadena de alquilo de un sustituyente (por ejemplo de un grupo alquilo, alcoxi o fenilo) es más corto o más largo que 6 carbonos, serán indicados de este modo en el segundo "C" como por ejemplo, "Ci-Cio" indica el máximo de 10 carbonos . Por "alcoxi" y "Ci-Cgalcoxi" en la invención se quiere decir grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, unidos a través de al menos un átomo de oxígeno divalente, tal como por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi , isoprópoxi, n-butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi y 3-metilpentoxi . Por el término "halógeno" en la invención se quiere decir fluoro, bromo, cloro y yodo. "Alquenilo" y "C2-C6alquenilo" significa radicales de hidrocarburos rectos y ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y de uno a tres dobles enlaces e incluye, or ejemplo, etenilo, propenilo, 1 -but-3 -enilo, l-hex-5- enilo y similares. "Alquinilo" y "C2-C6" significa radicales de hidrocarburos rectos o ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y uno o dos triples enlaces e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentin-2-ilo y similares. Como se usa en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a radicales carbocíclicos saturados que tienen de tres a doce átomos de carbono. El cicloalquilo puede ser monocíclico, o un sistema fusionado, policíclico. Los ejemplos de estos radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo . Los grupos cicloalquilo en la presente están insustituidos o como se especifica, sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, estos grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con Ci-C6alquilo, Ci-C6alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro,' amino, mono (Ci-Cs) alquilamino, di (Cj.-Ce) alquilamino, C2-C6alquenilo, C2-C5alquinilo, Ci- C6haloalcoxi , Ci-C6haloalcoxi , amino (Ci-C6) alquilo, mono(Ci-C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo o di (Ci-C6) alquilamino (Ci- e) alquilo . Por "arilo" quiere decir un grupo carbocíclico aromático que tiene un anillo individual (por ejemplo, fenilo) , múltiples anillos (por ejemplo, bifenilo) , o múltiples anillos condensados en los cuales al menos uno es aromático, (por ejemplo, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftilo, naftilo) , que esta opcionalmente mono-, di-, o trisubstituido . Los grupos arilo preferidos de la invención son fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo , tetralinilo o 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-benzo [a] cicloheptenilo . Los grupos arilo en la presente están insustituidos o, como se especifica, sustituidos en una o más posiciones sustituibles en varios grupos. Por ejemplo, estos grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con por ejemplo, Cx-Cealquilo, Ci-C6alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono( Ci -C6) alquilamino, di ( Ci-C6) alquilamino, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, d-Cghaloalquilo, Ci-Cghaloalcoxi , amino ( Ci -C6) alquilo, mono (C!-C3) alquilamino (d- Cs ) alquilo, di ( Ci -C6) alquilamino (C±-C6) alquilo, -COOH, -C (=0) 0 ( Ci-C6alquil) , -C(=0)NH2, - C (=0)N(mono- o di - Ci - C6alquil ) , - S ( Ci-C6alquil) , -S02 (d-C6alquil) , -0-C (=0) (d-C6alquil) , -NH-C (=0) -Ci- C6alquil), -N (Ci-C3alquil ) -S02- ( Ci-Cealquil ) , -NH- C (=0) NH2, -NH- C ( =0) N (mono- o di-d-C6alquil) , -NH ( Ci-C6alquil) -C (=0) -NH2 o -NH (d-C6alquil) -C (=0) -N-mono- o di-Ci-C6alquilo) . Por "heteroarilo" se quiere decir uno o más sistemas de anillo aromático de anillos de 5-, 6-, 7-miembros que incluyen sistemas de anillo fusionado de 9-11 átomos que contienen al menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre.
Los grupos heteroarilo de la invención incluyen piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolilo, pirazolilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolipiridinilo , imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolin lo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo , benzoxazolilo , piridopirinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo , purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, cromonilo, cromanonilo, piridinil-N-óxido, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de pirimidinilo, N-óxido de piridazinilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de quinolinilo, N-óxido de indolilo, N-óxido de indolinilo, N-óxido de isoquinolilo, N-óxido de quinazolinilo, N-óxido de quinoxalinilo, N-óxido de ftalazinilo, N-óxido de imidazolilo, N-óxido de isoxazolilo, N-óxido de oxazolilo, N-óxido de tiazolilo, N-óxido de indolizinilo, N-óxido de indazolilo, N-óxido de benzotiazolilo, N-óxido de bencimidazolilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de oxadiazolilo, N-óxido de tiadiazolilo, N-óxido de triazolilo, N-óxido de tetrazolilo, S-óxido de benzotiopiranilo, S,S-dióxido de benzotiopiranilo. Los grupos heteroarilo en la presente están insustituidos o, como se especifica, sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, estos grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con Ci-C6alquilo, Ci-C6alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono (Ci-Cg) alquilamino, di (Ci-C6) alquilamino, C2-C6alquenilo, C2-Cealquinilo, Ci-C6haloalquinilo, Ci- C6haloalquiniloo, amino (Ci-C6) alquilo, mono(Ci- C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo o di (Ci-C6) alquilamino (Ci-C6)alquilo, -COH, -C (=0) (d-C3alquil ) , -C(=0)NH2, C(=0)N(mono- o di-Ci-C6alquilo) , -S (Ci-C6alquilo) , -S02(Ci-C6alquilo) , -O-C (=0) (Ci-C6alquilo) , -NH-C (=0) - (Ci-C6alquilo) , -N(Ci-C3alquil) -C (=0) - (Ci-C6alquilo) , -NH-S02- (Ci-C6alquilo) , -N(Ci-C6alquil) -S02- (Ci-C6alquilo) , -NHC(=0)NH2, -NH-C(=0)N(mono- o di -Cx-Cealquil ) , -NH (Ci-C6alquil ( -C (=0) -NH2 o - H (Ci-Csalquil) -C (=0) -N- (mono- o di-Ci-C6alquilo) . Por "heterociclo" , "heterocicloalquilo" o "heterociclilo" que quiere decir uno o más sistemas de anillo carbocíclico de anillo de 4-, 5-, 6-, o 7-miembros que incluyen sistemas de anillo fusionado de 9-11 átomos que contiene al menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los heterociclos preferidos de la invención incluyen morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, S,S- dióxido de tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, homopiperidinilo , homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, S,S-dióxido de homotiomorfolinilo, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo , dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, S, S-óxido de tetrahidrotienilo, S,S-dióxido de tetrahidrotienilo, y S-óxido de homotiomorfolinilo. Los heterociclos se pueden fusionar a anillos de arilo. Los ejemplos incluyen tetrahidroisoquinolina e indolina. Los grupos heterociclo en la presente están insustituidos , o, como se especifica, sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, Estos grupos heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos Ci-C6alquilo, Ci-C6alco i, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono (Cx-Cg) alquilamino, di (Ci-Cg) alquilamino, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo( x-Cg haloalquilo, C1-C6 haloalcoxi, amino (Cx-Cg) alquilo, mono (d-C6) alquilamino (Cx-Cg) alquilo, di (Ci-C3) alquilamino (Cx-C6) alquilo o =0. Todas las temperaturas están en grados Celsius. TLC se refiere a cromatografía de capa delgada. lb/pulg2 (psi) se refiere a libras/pulgada cuadrad . HPLC se refiere a cromatografía líquida de alta presión. THF se refiere a tetrahidrofurano . DMF se refiere a dimetilformamida . EDC se refiere a clorhidrato de etil-l-(3-dimetilaminopropil ) carbodiimida o 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida . HOBt se refiere a 1-hidroxi-benzotriazol hidratado . NMM se refiere a N-metilmorfolina . NBS se refiere a N-bromosuccinimida . TEA se refiere a trietilamina . BOC se refiere a 1 ( 1-dimetiletoxi-carbonilo o t-butoxicarbonilo, -CO-O-C (CH3) 3. CBZ se refiere a benciloxicarbonilo, -C0-0-CH2-fenilo. FMOC se refiere a carbonato de 9 - fluorenilmetilo .
TFA se refiere a ácido trifluoroacético . CDI se refiere a 1 , 1 ' -carbonildiimidazol . Solución salina se refiere a una solución de cloruro de sodio, saturada acuosa. Cromatografía (cromatografía instantánea y en columna) se refiere a la purificación/separación de compuestos expresados como (soporte, eluyente) . Se entiende que las fracciones apropiadas se mezclan y concentran para dar el (los) compuesto (s) deseado (s). CMR se refiere a espectroscopia de resonancia magnética C-13, desplazamientos químicos se reportan en ppm (d) campo debajo de TMS . RM se refiere a espectroscopia por resonancia magnética nuclear (del protón) , los desplazamientos químicos se reportan en ppm (d) campo debajo de TMS. IR se refiere a espectroscopia infrarroja. MS se refiere a espectrometría de masa expresada como m/e, m/z o unidad de masa/carga. MH+ se refiere al ión positivo de un origen más un átomo de hidrógeno. El se refiere a impacto de electrones. CI se refiere a ionización química. FAB se refiere a bombardeo rápido de átomos. HRMS se refiere a espectrometría de masas de alta resolución . Éter se refiere a éter dietílico. Farmacéuticamente aceptable se refiere a aquellas propiedades y/o sustancias que son aceptables al paciente desde un punto de vista farmacológico/toxicológico y a la química farmacéutica de fabricación desde un punto de vista físico/químico con respecto a la composición, formulación, estabilidad, aceptación al paciente y biodisponibilidad. Cuando se usan pares de solventes, las relaciones de los solventes usados son volumen/volumen (v/v) . Cuando la solubilidad de un sólido en un solvente se usa, la relación del sólido o solvente es peso/volumen (p/v) . BOP se refiere a hexafluorofosfato de benzotriazol- 1- iloxi-tris (dime ilamino) fosfonio . TBDMSC1 se refiere a cloruro de t-butildime ilsililo . TBDMSOTf se refiere a éster de ácido t-butildimetilsilil- trifluosulfónico . Trisomía 21 se refiere a Síndrome de Down. Los siguientes términos se usan (en los ejemplos 321 y anteriores) para el agente de formación de amida (IX) : "PHTH" se refiere a (CH3-CH2- ) 2N-C0-fenil-C0-0H donde la unión al anillo de -fenil- es 1,3-; "5 -Me-PHTH" se refiere a (CH3-CH2-CH2- ) 2NCO- (CH3- ) fenil - CO-OH donde la unión al anillo -fenil- es 1,3- para los grupos carbonilo y 5- para el grupo metilo; "3 , 5-piridinil" se refiere a (CH3-CH2-CH2- ) 2N-CO- (piridinil) -CO-OH donde la unión al anillo de -piridinil- es 3,5-para los grupos carbonilo; "-S02-" se refiere a (CH3-CH2-CH2 ) 2CH-S02-fenilo -CO-OH donde la unión al anillo de -fenil- es 1,3-; "5-OMe-PHTH" se refiere a (CH3-CH2-CH2- ) 2N-CO- (CH3- 0) fenil -CO-OH donde la unión al anillo de -fenil- es 1,3-para los grupos carbonilo y 5- para el grupo metoxi; "5-C1-PHTH" se refiere a (CH3 - CH2 - CH2 - ) 2N-C0- (Cl -)fenil-C0-0H donde la unión al anillo de -fenil- es 1,3-para los grupos carbonilo y 5- para el átomo de cloro; "5-F-PHTH" se refiere a (CH3-CH2-CH2- ) 2N-C0- (F-) fenil -CO-OH donde la unión al anillo de -fenil- es 1,3-para los grupos carbonilo y 5- para el átomo de flúor; "tienilo" se refiere a (CH3 -CH2-CH2- ) 2N-CO- tienil -CO-OH donde la unión al anillo de -tiofeno es -2,5; "2,4-piridinilo" se refiere a (CH3-CH2-CH2- ) 2N-C0- (piridinil ) -CO-OH donde la unión al anillo de -piridinil- es 2,4- para los grupos carbonilo; "4 , 6-pirimidinilo" se refiere a ( CH3 -CH2-CH2- ) 2N-CO- (pirimidinil) fenil-CO-OH donde la unión al anillo de -pirimidinil -1 es 4,5- para los grupos carbonilo; "morfolinilo" se refiere a morfolinil-CO-fenil-CO-OH donde la unión al anillo de -fenil- es 1,3- para los grupos carbonilo; APP, proteína precursora amiloide, se define como cualquier polipéptido de APP, incluyendo las variantes, mutaciones e isoformas de APP, por ejemplo, como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 5,766,846. Un péptido beta, beta-amiloide , se define como cualquier otro péptido que resurge de la escisión de APP, mediada por beta-secretasa, incluyendo los péptidos de 39, 40, 41, 42 y 43 aminoácidos, y que se extienden desde el sitio de escisión de beta-secretasa a los aminoácidos 39, 40, 41, 42 ó 43. Beta-secretasa (BACE1, Asp2 , Memapsina 2) es una aspartil-proteasa que media la escisión de APP en el borde amino-terminal de A-beta. Se describe la beta-secretasa humana por ejemplo en la WO00/17369. "Farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas propiedades y/o sustancias que son aceptables al paciente desde un punto de vista farmacológico/toxicológico y a la química farmacéutica de fabricación desde un punto de vista físico/químico con respecto a la composición, formulación, estabilidad, aceptación del paciente y biodisponibilidad. Una cantidad terapéuticamente efectiva se define como una cantidad efectiva para reducir o disminuir al menos un síntoma de la enfermedad que se trata o reducir o retrasar el comienzo de uno o más marcadores o síntomas clínicos de la enfermedad.
La invención proporciona compuestos, composiciones y métodos para inhibir la actividad enzimática de beta-secretasa y la producción del péptido A-beta. La inhibición de la actividad enzimática de beta-secretasa retiene o reduce la producción de A-beta de APP y reduce o elimina la formación de depósitos beta-amiloides en el cerebro.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos describen como preparar los varios compuestos y/o realizar los varios procesos de la invención y se van a considerar como solo ilustrativos y no como limitaciones de la descripción precedente. Aquellos expertos en la técnica reconocerán fácilmente las variaciones apropiadas de los procedimientos tanto con respecto a los reactivos como con respecto a las condiciones y técnicas de reacción.
PREPARACIÓN 1 Ácido 3-amino-5- (metoxicarbonil) benzoico (XVII) Una suspensión de 5-nitro-isoftalato de mono-metilo (22.5 g, 100 mmol) y paladio en carbón (5 %, 2.00 g) en metanol (100 mL) se agita en un aparato de hidrogenacion bajo hidrógeno 3.51 kg/cm2 (50 lb/pulg2) durante 3 horas. La mezcla entonces se filtra a través de tierra diatomácea y se concentra para dar el compuesto del título, RM (300 MHz, CDC13) delta 7.67, 7.40 y 3.83; MS (ESI-) para C9H9N04 m/z (M-H)" = 194.
PREPARACIÓN 2 Ácido 3 -bromo-5- (metoxicarbonil) benzoico (XIX) Una mezcla de bromuro de cobre (II) (1.85 g, 8.30 mmol) , n-butil-nitrito (1.07 g, 10.4 mmol) , y acetonitrilo (30 mL) se agita en un matraz de fondo redondo en un baño de agua al cual se han adicionado unos pocos trozos de hielo. Se adiciona ácido 3-amino-5- (metoxicarbonil) benzoico (XVII, PREPARACIÓN 1, 1.35 g, 6.92 mmol) como una suspensión espesa en acetonitrilo caliente (70 mL) durante 15 minutos y la mezcla se agita a 20-25 grados centígrados durante 2 horas adicionales, tiempo en el cual la mezcla se divide entre diclorometano y ácido clorhídrico (3N) . La fase orgánica se separa y se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a sequedad. La cromatografía (gel de sílice, 125 mL; metanol/diclorometano, 15/85) y la concentración de las fracciones apropiadas da un sólido que se cristaliza de metanol para dar él compuesto del título en dos cultivos, RMN (DMSO-d6) delta 3.90, 8.26 y 8.65.
PREPARACIÓN 3 3-bromo-5- [ (dipropilamino) carbonil] benzoato de metilo (XXI) Se adiciona carbonil-diimidazol (3.0 g, 18 mmol) a una solución de ácido 3-bromo-5- (metoxicarbonil ) benzoico (XIX, preparación 2, 3.9 g, 15 mmol ) en THF (30 mL) . La mezcla se agita durante 0.5 horas. Se adiciona dipropilamina (AMINA, 4.2 mL, 30 mmol) a la mezcla, que entonces se agita durante 24 horas. El solvente entonces se remueve bajo presión reducida y la mezcla se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica entonces se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra. La cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos , 15/85) da el compuesto del título, IR (reflectancia difusa) 2968, 2958, 1717, 1637, 1479, 1440, 1422, 1321, 1310, 1288, 1273, 1252, 889, 772 y 7.18 cm"1; RMN (300 MHz, CDC13) d 8.21, 7.96, 7.70, 3.95, 3.46, 3.15, 1.69, 1.57, 1.00 y 0.78; MS (ESI+) para C15H2oBrN03 m/z (M+H) + = 3.44.1.
PREPARACIÓN 4 Ácido de 3 -bromo-5- [ (dipropilamino) carbonil] benzoico A una solución de 3 -bromo-5- [ (dipropilamino) carbonil] benzoato (XXI, preparación 3, 1.4 g, 4.1 mmol) en THF/agua/metanol (4/2/2, 8 mL) se adiciona a hidróxido de litio monohidratado (0.17 g, 4.05 mmol). La mezcla se agita a 20 grados -25 grados centígrados durante 1 hora y entonces se remueve el solvente bajo presión reducida. El residuo se disuelve en agua (50 mL) y se adiciona ácido clorhídrico (1 N) para ajustar el pH a aproximadamente 3. La mezcla acuosa se extrae con acetato de etilo y la fase orgánica se separa y se seca sobre sulfato de magnesio para dar el compuesto del título. Analítico calculado para Ci4H18BrN03 : C 51.23; H, 5.53; N, 4.27; Br, 24.35. Encontrado: C, 51.37; H, 5.56; N, 4.28.
PREPARACIÓN 5 3- (aminocarbonil) -5- [ (dipropilamino) carbonil] -benzoato de metilo (XXII) A una mezcla de 3 -bromo- 5- [ (Dipropilamino) carbonil] ben2oato de metilo (XXI, preparación 3, 0.5 g, 1.47 mmol) en N-metil -pirrolidinona seca bajo una atmósfera de monóxido de carbono se adiciona acetato de paladio (II) (0.017 g, 0.074 mmol), 1,3-bis (difenilfosfonio)propano (0.045 g, 0.11 mmol), hexametildisilazano (1.0 mi; 4.7 mmol), y diisopropiletilamina (0.38 g, 2.94 mmol) . La mezcla se calienta a 100 grados centígrados durante 24 horas. La mezcla se enfría a 20-25 grados centígrados y se divide entre agua y acetato de etilo. Las capas se separan y la fase acuosa se lava nuevamente con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan y se lavan tres veces con solución salina, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran. La cromatografía en columna (gel de sílice, 75 mL; metanol /cloruro de metileno, 2.5/97.5) da el compuesto del título, RMN (CDC13) delta 0.77, 1.02, 1.57, 1.71, 3.17, 3.49, 3.98, 5.78, 6.34, 8.07, 8.29 y 8.48.
PREPARACIÓN 6 Ácido 3- (aminocarbonil) -5- [ (dipropilamino) carbonil] enzoico (XXIII) A una mezcla de 3 -aminocarbonil) -5- [ (dipropilamino) carbonil] benzoato de metilo (XXII, preparación 5, 0.197 g, 0.64 mmol) en metanol (5.0 mL) se adiciona hidróxido de sodio (1N, 3.0 mL) . La mezcla se agita a 20-25 grados centígrados durante 24 horas. La mezcla se acidifica a aproximadamente pH 5 con ácido clorhídrico (10 %) . Se adiciona agua (50 mL) y la mezcla se lava dos veces con acetato de etilo (2 x 50 mL) . Los extractos orgánicos se combinan y se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentran para dar el compuesto del título, RMN (DMSO-d6) delta 0.66, 0.930, 1.48, 1.62, 3.12, 3.35, 7.54, 7.98, 8.22 y 8.51.
PREPARACIÓN 7 Ácido 3-ciano-5- [ (dipropilamino) carbonil] benzoico (IX/XXXII) Una mezcla de ácido 3-bromo-5- [ (dipropilamino) carbonil] benzoico (preparación 4, 0.596 g, 1.82 mmol) y nitrilo de cobre (0.325 g, 3.63 mmol) en N- metilpirrolidinona (1.5 mL) se agita a 175 grados centígrados durante 2.5 horas, tiempo en el cual la mezcla se enfría y se divide entre acetato de etilo y ácido clorhídrico (3N) . La capa orgánica se lava dos veces con ácido clorhídrico (3N) y entonces dos veces más con solución salina que se ha acidificado por una pequeña cantidad de ácido clorhídrico (3N) . La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo alto vacío para dar el compuesto del título, RMN (CDC13) delta 0.80, 1.02, 1.60, 1.73, 3.17, 3.51, 7.90, 8.31 y 8.41; se cristaliza una alícuota de éter etílico/diclorometano/hexano - IR (reflectancia difusa) 3017, 2970, 2937, 2898, 2877, 2473, 2432, 2350, 2318, 2236, 1721, 1608, 1588, 1206 y 1196 cm"1.
PREPARACIÓN 8 Ácido 3- (aminocarbonil) -5- [ (dipropilamino) carbonil] benzoico (XXXIII) Una mezcla de ácido 3-ciano-5- [ (dipropilamino) carbonil] benzoico (IX/XXXII, preparación 7, 0.602 g, 2.19 mmol) , carbonato de potasio (0.212 g, 1.53 mmol) , y acetona (2.5 mL) se agita a 20-25 grados centígrados. Se adiciona agua (2.5 mL) y aducto de urea-peróxido de hidrógeno (0.825 g, 8.78 mmol) y la mezcla se agita durante 15 horas a 20-25 grados centígrados, tiempo en el cual se adiciona aducto adicional de urea-peróxido de hidrógeno (0.204 g) ; después de la agitación durante otras 3 horas, se adiciona 0.205 g adicionales de urea-peróxido de hidrógeno. Después de que ha transcurrido un total de 39 horas, la acetona se remueve bajo presión reducida y el residuo se acidifica con ácido clorhídrico (3N) a pH = 2-4. La mezcla se extrae con dielorómetaño, la capa orgánica se separa y se lava con ácido clorhídrico (0.5 N) , y la fase orgánica se seca con sulfato de magnesio anhidro a un sólido. El sólido se cristaliza de diclorometano/hexano/metanol para dar el compuesto del título, MS (ESI+) para C15H2oN204 m/z (M+H) + = 293.2.
PREPARACIÓN 9 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5 -nitrobenzoato de metilo (XXX) Se adiciona carbonil-diimidazol (3.90 g, 24.0 mmol) a una mezcla de 5-nitro-isoftalato de mono-metilo (XXVIII, 4.50 g, 20.0 mmol) en THF seco (50 mL) . La mezcla se agita durante 0.5 horas. Se adiciona lentamente dipropilamina (3.28 mL, 24.0 mmol) a la mezcla. La mezcla de reacción entonces se agita durante 4 horas. El solvente se remueve bajo presión reducida y la mezcla se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separa y se lava con solución salina, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra. La cromatografía en columna (gel de sílice; acetato de etilo/hexanos , 15/85) para dar el compuesto del título RM (300 MHz, CDC13) delta 8.88, 8.41, 8.35, 4.00, 3.48, 3.15, 1.72, 1.57, 1.00 y 0.77; MS (ESI+ ) para C15H2o 205 (M+H) + = 309.2.
PREPARACIÓN 10 3-Amino-5- [ (dipropilamino) carbonil] benzoato de metilo (XXXI) Una suspensión de 3 -[ (dipropilamino) carbonil] -5-nitrobenzoato de metilo (XXX, Preparación 9, 6.00 g, 20.0 mmol) y paladio en carbón (5 %, 0.600 g) en metanol (40 mL) se agita en un aparato de hidrogenación (3.16 kg/cm2 (45 lb/pulg2) ) durante 3 horas. La mezcla entonces se filtra a través de tierra diatomácea y se concentra para dar el compuesto del título RMN (300 MHz, CDC13) delta 7.27, 6.77, 4- 10, 3.82, 3.38, 3.10, 1.62 ,- 1.46, 0.91 y 0.68.
PREPARACIÓN 11 3- (Clorosulfonil ) -5- [ (dipropilamino) carbonil] -benzoato de metilo (XXXVII) Se adiciona 3-amino-5- [ (dipropilamino) carbonil] -benzoato de metilo (XXXI, Preparación 10, 1.11 g, 4 mmol) a una mezcla de agua (5 mL) y ácido clorhídrico concentrado (1 mL) . Se adiciona nitrito de sodio (0.276 g, 4 mmol) a la mezcla lentamente a 0 grados centígrados. La mezcla entonces se adiciona a una solución de ácido acético (5 mL) de CuCl2'2H20 saturado con dióxido de azufre. La mezcla se agita durante 0.5 horas y se vierte en agua con hielo. La mezcla se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se separa y se lava con bicarbonato de sodio saturado, agua, y solución salina se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra para dar el compuesto del título RMN (300 MHz, CDC13) delta 8.69, 8.38, 8.20, 4.01, 3.49, 3.14, 1.72, 1.59, 1.01 y 0.70; MS (ESI+) para C15H20CI O5S m/z (M+H)+ = 362.2 PREPARACIÓN 12 3- (aminosulfonil) -5- [ (dipropilamino) carbonil] -benzoato de metilo (XXXVIII) A una solución de 3- (clorosulfonil ) -5- [ (dipropilamino) carbonil] benzoato de metilo (XXXVII, Preparación 11, 0.100 g, 0.300 mmol) en THF seco (3 mL) se adiciona amoniaco (solución 7 N en metanol , 0.214 mL, 1.50 mmol) . La mezcla se agita durante 18 horas y el solvente se remueve el solvente. El residuo se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separa y se lava con solución salina, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra para dar un compuesto del título, RMN (300 MHz , CDCI3) delta 8.45, 8.07, 8.01, 6.05, 3.93, 3.44, 3.09, 1.67, 1.52, 0.96 y 0.73; MS (ESI+) para C12H22N205S m/z (M+H)+ = 3.43.3.
PREPARACIÓN 13 Ácido 3- (aminosulfonil) -5- [ (dipropilamino) carbonil] benzoico (XXXVIII) Se adiciona hidróxido de litio monohidratado (0.011 g, 0.263 mmol) a una solución de 3- (aminosulfonil) -5- [ (dipropilamino) carbonil] benzoato de metilo (XXXVIII, Preparación 12, 0.90 g, 0.263 mmol) en una mezcla de THF/metanol/agua /2/1/1, 2 mL) . La mezcla se agita a 20-25 grados centígrados durante 3 horas. La mezcla entonces se diluye con agua y ácido clorhídrico (1 N) se adiciona para llevar el pH a menos de 3. La solución acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se separa y se lava con solución salina, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra para dar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CDC13) delta 10.36 (s, 1 H) , 8.39 (s, 1H) , 8.09 (s, 2 H) , 6.06 (S, 2 H) , 3.48 (t, J = 7 Hz , 2 H) , 3.15 (t, J 7 Hz, 2H) , 1.71 (m, 2 H) , 1.55 (m, 2 H) , 0.97 (t, J = 7 Hz, 3H) , 074 (t, J = 7 Hz, 3 H) . S (ESI+) para C1:LH20 2O5S m/z 329.2 (M+H)+.
PREPARACIÓN 14 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5- (1-pirrolidinilsulfonil ) -benzoato de metilo (XXXVIII) Siguiendo el procedimiento general de la Preparación 12 y haciendo variaciones no críticas pero usando pirrolidina (0.347 mL, 4.16 mmol) se obtiene el compuesto del título, MS (ESI+) para C19H28N2OsS (M+H) + = 3.97.1.
PREPARACIÓN 15 Ácido 3- [ (dipropilamino) carbonil] 5- ( 1-pirrolidinilsulfonil ) -benzoico ¦ (XXXIX) Siguiendo el procedimiento general de la Preparación 13 y es una variación no crítica, se obtiene el compuesto del título, MS (ESI+) para Ci8H2SN205S m/z (M+H) + 383. .
PREPARACIÓN 16 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5- [ (metilamono) sulfonil] benzoato de metilo (XXXVIII) Siguiendo el procedimiento de la Preparación 12 y haciendo variaciones no críticas pero usando metil -amina (solución 2 N en THF, 0.692 mL, 1.38 mmol), se obtiene el compuesto del título, MS (ESI+) para Ci6H24 205S m/z (M+H) + = 357.1.
PREPARACIÓN 17 Ácido 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5- [ (metilamino) -sulfonil] -benzoico (XXXIX) Siguiendo por el procedimiento general para la Preparación 13 y haciendo variaciones no críticas, se obtiene el compuesto del título MS /ESI + ) para Ci5H22 20sS m/z (M+H)+ = 343.1.
PREPARACIÓN 18 3- [ (Dimetilamino) sulfonil] -5- [ (dipropilamino) -carbonil] -benzoato -de metilo (XXXVIII) Siguiendo el procedimiento general de la Preparación 12, y haciendo variaciones no críticas pero usando dimetilamina (solución 2 N en THF, 0.692 mL, 1.38 mmol) , se obtiene el compuesto del título, MS (ESI+) para C16H2 2O5S m/z (M+H)+ = 357.1.
PREPARACIÓN 19 Ácido 3- [ (dimetilamino) sulfonil] -5- [ (dipropilamino) -carbonil] -benzoico (XXXIX) Siguiendo el procedimiento general de la Preparación 13 y haciendo variaciones no críticas, se obtiene el compuesto del título, MS (ESI + ) para Ci6H24 205S m/z (M+H)+ = 371.1.
PREPARACIÓN 20 3- [ (Dipropilamino) carbonil] -5-etilbenzoato de metilo (IX) Se adicionan ácido etilborónico (0.800 g, 10.8 mmol), diclorobis (trifenilfosfina) -paladio (II) (0.252 g, 0.360 mmol), carbonato de potasio (2.50 g, 18.0 mraol) y cloruro de litio (0.151 g, 3.60 mmol) a una mezcla de 3-bromo-5- [ (dipropilamino) carbonil] benzoato de metilo (1.23 g, 3.60 mmol) en DMF seca (20 mL) . La mezcla se calienta a 100 grados centígrados durante 18 horas. La mezcla entonces se divide entre acetato de etilo y agua. Las fases se separan y la fase de acetato de etilo se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El concentrado de cromatografía en columna (gel de sílice; acetato de etilo/hexanos, 15/85) para dar el compuesto del título, MS (ESI+) para C17H25NO3 m/z (M+H) + = 292.2.
PREPARACIÓN 21 Ácido 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-etilbenzoico (IX) Se adiciona hidróxido de litio monohidratado (0.0680 g, 1.6 mmol) a una mezcla de 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-etilbenzoato de metilo (Preparación 20, 0.450 g, 1.6 mmol) en una mezcla de THF/metanol/agua (2/1/1, ,8 mL) . La mezcla se agita a 20-25 grados centígrados durante 3 horas. La mezcla entonces se diluye con agua (20 mL) y ácido clorhídrico (1 N) se adiciona para llevar el pH a menos de 3. La mezcla acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se separa y se lava con solución salina, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra para dar el compuesto del título, S (ESI+) para C16H23N03 m/z (M+H) + 278.2.
EJEMPLO 1 ( 1S) -3 -bromo- 1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -oxopropilcarbamato de ter-butilo (III) Se adiciona N-metil-morfolina (5.83 mi, 53 mmol , 1.05 eq.) a ácido (2S) -2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -3- (3, 5-difluorofenil ) propanoico (II, 15 g, 50 mmol) en THF (100 mL) y la reacción se enfría a -78 grados centígrados. Se adiciona rápidamente cloroformiato de isobutilo (6.87 mL, 53 mmol, 1.05 eq.) . El baño frío entonces se remueve y la mezcla se agita durante 1 hora. La reacción se monitoriza por TLC para asegurar el término de reacción y la mezcla entonces se filtra y se lava con THF seco (50 mi) y se mantiene fría en el matraz filtrado a -20 grados centígrados . En un baño de hielo-sal se coloca una probeta graduada de 500 mi que contiene éter (200 mL) e hidróxido de potasio acuoso (40 %, 60 mi) . Se adiciona lentamente con agitación l-metil-3-nitro-l-nitrosoguanidina (5.6 g, 106 mmol, 2.1 eq.) y la temperatura se mantiene por debajo de 0 grados centígrados. La mezcla se vuelve amarilla y el burbujeo transcurre durante 10 minutos. La agitación se detiene y se mezclan las capas, la capa etérea de diazometano, superior, se transfiere con pipeta de punta no esmerilada a la mezcla agitada, mezclada de anhídrido a -20 grados C. La reacción se monitoriza por TLC (acetato de etilo/hexanos, 50/50; Rf= 0.69). Después de 1 hora entonces se burbujea nitrógeno en la mezcla. El solvente se remueve bajo presión reducida (con calor) y la mezcla se divide entre éter y agua. Las fases se separan, la fase orgánica se lava con bicarbonato, solución salina, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se remueve bajo presión reducida (con calor) . El residuo se disuelve en éter (100 mL) y el residuo bromhídrico (48 %, 15 mL, 135 mmol , 2.7 eq.) se adiciona -20 grados C, el baño en frío se remueve y la mezcla se agita durante otras 0.5 horas. La reacción se monitoriza por TLC (acetato de etilo/hexano, 50/50; Rf = 0.88) . La mezcla se divide entre éter y agua, se lava con bicarbonato, solución salina, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se remueve. El residuo se recristaliza a partir de etanol para dar el compuesto del título, TLC (acetato de etilo/hexano, 50/50) Rf = 0.88; MS (MH+) = 379.3.
EJEMPLO 2 (1S , 2S) -3 -bromo-1- (3 , 5-difluorobencil ) -2-hidroxipropil-carbamato de ter-butilo (IV) Se adiciona borohidruro de sodio (1.32 g, 34.9 mmol, 1.1 eq.) a (1S) -3-bromo-l- (3 , 5-difluorobencil) -2-oxopropilcarbamato de ter-butilo (III, Ejemplo 1, 12 g, 31.75 mmol) disuelto en alcohol puro (500 mL) a -78 grados centígrados. La mezcla de reacción se agita durante 0.5 horas y se monitoriza por TLC (acetato de etilo/hexano, 20/80; Rf = 0.2) . La mezcla se enfrío rápidamente con agua (10 mL) y el solvente se remueve bajo presión reducida con calor (no excediendo 30 grados centígrados) hasta sequedad. El sólido se divide entre dielorómetaño y agua, se lava con solución salina, se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se remueve bajo presión reducida para dar el compuesto del título, TLC (acetato de etilo/hexano, 20/80) Rf = 0.2; MS (MH+) = 381.2.
EJEMPLO 3 (1S) -2- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (2S) -oxiranil] etilcarbamato de ter-butilo (V) Se disuelve (1S , 2S) -3-bromo-l- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropilcarbamato (IV, Ejemplo 2) en alcohol puro (150 mL) y acetato de etilo (100 mL) e hidróxido de potasio (2.3 g, 34.9 mmol, 1.1 eq.) en alcohol etílico (85 %, 5 mL) se adiciona a -20 grados centígrados. El baño frío entonces se remueve y la mezcla se agita durante 0.5 horas. La reacción se monitoriza por TLC (acetato de etilo/hexano, 20/80) . Cuando la reacción está completa, se diluye con diclorometano y se extrae, se lava con agua, solución salina, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se remueve bajo presión reducida. El material crudo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice para dar el compuesto del título, TLC (acetato de etilo, 20/80) Rf = 0.3; MS (MH+) = 300.4.
EJEMPLO 4 (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propilcarbamato de ter-butilo (VII) El (1S) -2- (3,5-difluorofenil) -1- [ (2S) -oxiranil] -etilcarbamato de ter-butilo (V, Ejemplo 3, 245 mg, 0.82 mmol) se dispersa en alcohol isopropílico (6 mL) y se adiciona 3 -metoxibencilamina (160 microL, 1.22 mmol) con agitación con 20-25 grados centígrados. Esta mezcla se calienta a reflujo suave (temperatura del baño 85 grados centígrados) bajo nitrógeno durante 2 horas, después de lo cual la mezcla resultante se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título. El compuesto del título se purifica por cromatografía instantánea (metanol/cloruro de metileno 2-5 %; elución con gradiente) para dar el compuesto del título purificado.
EJEMPLO 5 Trifluoroacetato de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1-[ (3 -metoxibencil) amino] -2-butanol (VIII) Se disuelve (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2- hidroxi-3 -[ (3 -metoxibencil) amino] propilcarbamato de ter-butilo (VII, Ejemplo 4, 258 mg, 0.59 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) a 20-25 grados centígrados, y se adiciona ácido trifluoroacético (1 mL) con agitación bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agita a 20-25 grados centígrados durante 1 hora, después de lo cual la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título. El compuesto del título se usa en la siguiente reacción sin purificación adicional.
EJEMPLO 6 N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxi-bencil) amino] propil} -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida (X) Se disuelve la sal de trifluoroacetato de (2R,3S)-3-amino-4- (3, 5-difluorofenil) -1- [ (3-metoxibencil) amino] -2-butanol (VIII, Ejemplo 5) en DMF anhidra (3 mL) y se enfría a 0 grados centígrados. Se adicionan con agitación trietilamina (500 microlitros, 3-6 mmol) y ácido 5-metil-N, N-dipropilisoftalámico (156 mg, 0.59 mmol). La mezcla se calienta a 20-25 grados centígrados de forma breve para permitir la distribución completa del ácido carboxílico, antes del re-enfriamiento a 0 grados centígrados. Se adiciona 1-hidroxibenzotriazol (157 mg, 1.2 mmol) con agitación, seguido por clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (229 mg, 1.2 mmol).
La mezcla resultante se agita a O grados centígrados durante 5 minutos, luego se calienta a 20-25 grados centígrados durante 15 horas. La mezcla de reacción entonces se enfría rápidamente con ácido cítrico acuoso (10 %) , la mezcla se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con bicarbonato de sodio saturado, solución salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título en forma cruda. Este material se purifica por cromatografía instantánea (elución con gradiente de metanol/cloruro de metileno al 2-10 %) para dar el compuesto del título purificado, MS (ES) MH+ = 582.3.
EJEMPLOS 7-9 Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 y haciendo variaciones no críticas pero iniciando por el grupo protector de la Columna A y usando el ácido de la Columna B, se obtiene el compuesto (III) protegido de la Columna C: EJEMPLOS 10-12 Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 2 y haciendo variaciones no críticas pero iniciando con el alcohol (IV) del EJEMPLO 12, se obtiene el compuesto del título.
EJEMPLO Columna A Columna B 10 7 (1S,2S) -3-cloro-l- (3, 5 -difluorobencil) -2- hidroxipropilcarbamato de ter-butilo 11 8 (1S, 2S)-3-bromo-l-(3 , 5-difluorobencil) -2- hidroxipropilcarbamato de bencilo 12 9 (1S, 2S)-3-cloro-l-(3 , 5 -difluorobencil ) -2- hidroxipropilcarbamato de bencilo EJEMPLO 13 (1S) -2- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (2S) -oxiranil] etilcarbamato de bencilo Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 3 y haciendo modificaciones no críticas pero iniciando con el alcohol (IV) del EJEMPLO 12, se obtiene el compuesto del título .
EJEMPLOS 14-107 Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 4 y haciendo variaciones no críticas pero haciendo reaccionar (1S, 2S) -1- (2-oxiranil) -2 -feniletilcarbamato de ter-butilo (V, comercialmente disponible) con la amina N-terminal (IV) de la Columna A, se obtiene el alcohol protegido (VII) de la columna B.
No. de Columna A amina Columna B Ejemplo C-terminal (VI) 14 H2N-CH2CH3 (1S, 2R) -l-bencil-3- (etilamino) -2- hidroxipropilcarbamato de ter-butilo 15 H2N-CH2-fenilo (1S,2R) -l-bencil-3- (bencilamino) -2- hidroxipropilcarbamato de ter-butilo 16 H2N-CH(CH3)2 (1S, 2R) -l-bencil-3- ( i sopropi lamino) -2- hidroxipropilcarbamato de ter-butilo . de Columna A amina Columna B mplo C-terminal (VI) 17 H2N-CH2-fenil-4 -CH3 (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (4- metilbencil ) amino] propilcarbamato de ter-but ilo 18 H2N- (CH2)2- (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3-{ [2- (4- fenil-4-OCH3 metoxifenil ) etil ] aminojpropilcarbamato de ter-butilo 9 H2N-CH2-fenil -3- (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3- OCH3 metoxibencil ) amino] propilcarbamato de ter-butilo 0 H2N-CH( -fenil) - ({ (2R,3S) -3 - [ ( ter-butoxicarbonil ) amino] CO-OC2H5 -2-hidroxi-4 - fenilbutil } amino) (fenil) acetato de etilo 21 H2N- (CH2)2-fenil (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (2- feniletil ) amino] propilcarbamato de ter-butilo 2 H2N-CH(-CH2OH) - (1?, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3 - { [ (1S) -2- CH (OH) -fenil-4- hidroxi-1- (hidroximeti 1 ) -2- (4- N02 nitrofenil) etil] amino } -propilcarbamato de ter-butilo 3 H2N-CH2-fenil-2- (1S, 2R) -l-bencil-3- [ (2- Cl clorobencil ) amino] -2- hidroxipropilcarbamato de ter-butilo . de Columna A amina Columna B mplo C-terminal (VI) 24 H2N-CH2-fenil-4- (1S, 2R) -l-bencil-3- [ (4- Cl clorobencil) amino] -2- hidroxipropilcarbamato de ter-butilo 5 H2N- (CH2)2-0-(CH2)2-OH (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- { [2- (2- hidroxietoxi ) etil] amino} - propilcarbamato de ter-butilo 6 H2N- 1 - indanil (1S,2R) -l-bencil-3 - (2 , 3 -dihidro- 1H- inden- 1 - i lamino) -2 -hidroxipropi 1 - carbamato de ter-butilo 7 H2N-CH2-CH (OH) -CH3 (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (2- hidroxipropil ) amino] -propilcarbamato de ter-butilo 28 H2N-CH2- (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- tetrahí drofuranil [ (tetrahidro-2 - furanilmetil ) amino] - propilcarbamato de ter-butilo 9 H2N- CH2-CH ( -OCH2CH3 ) (1S, 2R) -l-bencil-3 - [(2,2- dietoxietil) amino] -2- lidroxipropilcarbamato de ter-butilo 0 H2N- (CH2)4-CH3 (1S, 2R) -l-bencil-2 -hidroxi-3 - (pentilamino) ropilcarbamato de ter- butilo 1 H2N- ciclohexilo (1S,2R) -l-bencil-3- (ciclohexilamino) - 1 2 -hidroxipropilcarbamato de ter-butilo ( . de Columna A amina Columna B emplo C- terminal (VI) 32 H2N-CH2-piridin- (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (2- 2 -ilo piridinilmetil ) amino] -pro ilcarbamato de ter-butilo 33 H2N-CH2-fenil-2- (1S, 2R) -3- [ (2 N¾ aminobencil ) amino] -l-bencil-2 hidroxipropilcarbamato de ter-butilo 34 H2N-CH2-piridin- (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3- 3 - ilo piridinilmet il ) amino] propilcarbamato de ter-butilo 35 H2N- (CH2)2- (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3-{ [2 - (1- pirrol idin- 1 - i lo pirrolidinil) etil] amino J ropilcarbamat o de ter-butilo 36 H2N-CH2-CH (OH) - (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (2- f enil hidroxi-2-feniletil) amiño] - propilcarbamato de ter-butilo 37 ¾N- (C¾)3-0- (CH2)3- (1S, 2R) -l-bencil-3- [ (3- CH3 butoxipropil) amino] - 2- hidroxipropilcarbamato de ter-butilo 8 ¾N- (C¾) 3-O-CH (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3 - (CH3)2 isopropoxipropil ) amino] propilcarbamato de ter-butilo . de Columna A amina Columna B emplo C- terminal (VI) 39 ¾N- (CH2)2- ( 1S , 2R) - 1 -bencil -2 -hidroxi - 3 - CH(CH3)2 (isopentilamino) -propilcarbamato de ter-butilo 40 H2N- (CH2)3-fenilo (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3- fenilpropil ) amino] propilcarbamato de ter-but ilo 41 H2N- (CH2)2-0-C¾ (1S,2R) -1 -bencil -2 -hidroxi -3- [ (2- metoxietil ) amino] pro ilcarbamato de ter-butilo 42 H2N- (CH2) 2-O-fenilo (1S, 2R) -1 -bencil -2 -hidroxi -3- [ (2- fenoxiet il ) amino] propilcarbamato de ter-butilo 43 H2N- (CH2)2-0- (C¾)2- (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (2- CH3 propoxietil) amino] propilcarbamato de ter-butilo Columna A amina Columna B C- erminal (VI) H2N- (CH2)2-C(CH3)3 (1S,2R) -l-bencil-3- [(3,3- dimetilbutil ) amino] -2- hidroxipropilcarbamato de ter- butilo ¾N- (CH2) 4-fenilo (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (4- fenilbutil) amino] propilcarbamato de ter-butilo ¾N-CH2-fenil-3-I (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3- yodobencil) amino] propilcarbamato de ter-butilo ¾N-CH2-fenil-4-N02 (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (4- nitrobencil) amino] propilcarbamato de ter-butilo H2N-CH2-fenil-3-Cl (1S, 2R) -l-bencil-3 - [ (3- clorobencil ) amino] -2- hidroxipropilcarbamato de ter- butilo H2N- (C¾) 2-fenil-4-Cl (1S,2R) -l-bencil-3- { [2- (4- clorofenil) etil] amino} -2- tiidroxipropilcarbamato de ter- butilo No . de Columna A amina Columna B E emplo C-terminal (VI) 50 H2N- (C¾)2- (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- { [2- piridin-2-ilo (2- piridinil) etil] amino} ropilcarbam ato de ter-butilo 51 H2N-CH2-piridin-4 - ilo 1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (4- piridinilmetil) amino] propilcarbam ato de ter-butilo 52 H2N- (C¾)2- (N- (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- { [2- metilpirrolidin-2 - (l-metil-2- ilo) pirrolidinil ) etil] amino} - propilcarbamato de ter-butilo 53 H2N-CH2-fenil-2, 3- (1S, 2R) -l-bencil-3- [(2,3- dimetilo dimetilbencil) amino] -2- hidroxipropilcarbamato de ter- butilo 4 H2N-CH2-fenil-2- (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- { [2- 0CF3 (trifluorometoxi ) bencil] amino}pro pilcarbamato de ter-butilo 5 H2N-CH2-fenil-2-Cl-6- (1S,2R) -l-bencil-3- [ (2-cloro-6- 0-fenil fenoxibencil) amino] -2- lidroxipropilcarbamato de ter- butilo Columna A amina Columna B C-terminal (VI) H2N-CH2- feni1 -4 -CF3 (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3-{ [4- (trifluorometil) bencil] amino}prop ilcarbamato de ter-butilo H2N-CH2-fenil- (1S,2R) -l-bencil-3- [ (2,3-2 , 3 -dicloro diclorobencil) amino] -2- idroxipropilcarbamato de ter- butilo H2N-CH2-fenil- (1S,2R) -l-bencil-3- [ (3,5-3 , 5-dicloro diclorobencil) amino] -2- hidroxipropilcarbamato de ter- butilo H2N-CH2-fenil-3 , 5- (1S, 2R) -l-bencil-3- [(3,5-difluoro difluorobencil ) amino] -2 - hidroxipropilcarbamato de ter- butilo ¾N-CH2-fenil-4- (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3-{ [4-OCF3 (trifluorometoxi) -bencil] amino} - propilcarbamato de ter-butilo H2N- (CH2)2- (1S,2R) -3-{ [4- (aminosulfonil) -fenil-4-S02-NH2 bencil] amino} -l-bencil-2- tiidroxipropilcarbamato de ter- butilo ¡No. de Columna A amina Columna B ¡ Ej era lo C- erminal (VI) 181 H2N- (CH2) 3-OCH3 (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3- metoxipropil ) amino] ropilcarbamato de ter-butilo 82 H2 -CH( (S) -CH3) -CH2- (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- OH { [ (1S) -2-hidroxi-l- metiletil] amino}propilcarbamato de ter-butilo 83 H2N-CH( (R) -CH3) -CH2- (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- OH { [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletil] - amino) ropilcarbamato de ter- butilo 84 ¾N-CH2-C=-CH (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- (2- propinilamino) propilcarbamato de ter-butilo 85 E¾N' (C¾) 2 (1S, 2R) -l-bencil-3- { [2(2- fenil-2-F fluorofenil) etil] mino} -2 hidroxipropilcarbamato de ter-i butilo 86 H2N- (CH2)2- (1S,2R) - l-bencil-3 -{ [2- (3- fenil-3-F fluorofenil ) etil] amino} -2 - hidroxipropilcarbamato de ter- butilo ÍNo. de¡ Columna A amina i Columna B ? Ej emplo C- erminal (VI) 87 H2N- (CH2)2- (1S.2R) -l-bencil-3- { [2- (4- fenil-4-F fluorofenil) etil] amino) -2- hidroxipropilcarbamato de ter-; butilo ! 88 H2N- (CH2) 2-fenil-4-Br (1S, 2R) -l-bencil-3- { [2- (4- | bromofenil ) etil] amino) -2 - hidroxipropil carbamato de ter- butilo 89 H2N- (CH2) 2-fenil-3- (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3-{ [2- OCH3 (3-metoxifenil) etil] amino) - propilcarbamato de ter -butilo 90 H2N- (CH2)2- (1S, 2R) -l-bencil-3- { [2- (2 , 4- fenil -2 , 4 -dieloro diclorofenil ) etil] -amino) -2- hidroxipropi 1 carbamato de ter- butilo 91 H2N- (CH2)2- (1S, 2R) -l-bencil-3- { [2- (3- fenil-3-Cl clorofenil) etil] amino) -2 - tiidroxipropilcarbamato de ter- butilo 92 H2N- (CH2) 2-fenil-2 , 5- (1S, 2R) -l-bencil-3- { [2- dimetoxi (2 , 5-dimetoxifenil ) etil] amino) -2 hidroxipropilcarbamato de ter- butilo No. de Columna A amina Columna B Ej emplo C-terminal (VI) 93 ¾N- (C¾) 2-fenil-4-CH3 (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- { [2- (4-metilfenil) etil] amino) - propilcarbamato de ter-butilo 94 ¾N-CH(- (R)CH2- (1S,2R) -l-bencil-3- { [ ( IR) - 1 - OH) -C¾-fenil bencil-2-hidroxietil] amino) -2- hidroxipropilcarbamato de ter- butilo 95 ¾N- (CH2)3- (1- (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3-{ [3- morfolinil ) (4-morfolinil) propil] amino) propilcarbamato de ter-butilo 96 H2N-CH2-C(CH3)2 (1S,2R) -l-bencil-3- [(3,3- dimetilbutil ) amino] -2 - hidroxipropilcarbamato de ter- butilo 97 H2N- (CH2)2- (1- (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3-{ [2- morfolinil ) (4 -morpholiníl ) etil] amino) - propilcarbamato de ter-butilo 98 H2N-CH (OH) -CH2-CH3 (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (1- nidroxipropil ) amino] propilcarbama to de ter-butilo íNo. de¡ Columna A amina Columna B i i Ejemplo ¡ C-terminal (VI) 199 (H2N- (C¾) 2- (tien-2- (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (2- il) tienilmetil ) amino] propilcarbamato ¡de ter-butilo 100 H2N- (CH2)4-OH (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (4- hidroxibutil ) amino] propilcarbamat i o de ter-butilo jlOl H2N-CH(- (S)CH2-0H) - (1S , 2R) -1-bencil -2 -hidroxi-3 - 1 i fenilo { [ (1S) -2-hidroxi-l-feniletil] -i aminojpropilcarbamato de ter- butilo 102 ¾N-CH2-feni1-2,4 - (1S, 2R) -1-bencil -3- [(2,4- dicloro diclorobencil ) amino] -2-hidroxi- propilcarbamato de ter-butilo ¡103 ¾N-CH(-(R) CH2-OH) - (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- fenilo { [ (IR) -2-hidroxi-l-feniletil] - amino}propilcarbamato de ter-i i ¡ butilo ¡104 ¾N-CH2-fenil-4- (1S,2R) -l-bencil-3- [ (4-ter-i C(CH3)3 butilbencil ) amino] -2-hidroxi- propilcarbamato de ter-butilo 105 ¾N-CH (CH3) -fenilo (1S, 2R) -1-bencil -2 -hidroxi-3- [ (1- feniletil ) amino] ro ilcarbamato de ter-butilo No . de Columna A amina Columna B Ej emplo C-terminal (VI) 106 H3 - (IR, 2S) -2- (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- hidroxiinden-1-i1 { [ (1R,2S) -2-hidroxi-2,3-dihidro- lH-inden-l-il] amino}propil - carbamato de ter-butilo 107 HzN-CHs-fenil- (1S,2R) -l-bencil-3- [ (3,4- 3 , 4-dimetil dimetilbencil) amino] -2-hidroxi- propilcarbamato de ter-butilo EJEMPLOS 108-164 Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 4 y haciendo variaciones no críticas pero haciendo reaccionar (1S) -2- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (2S) -oxiranil] etilcarbamato de ter-butilo (V, EJEMPLO 3) con la amina C-terminal (VI) de la Columna A, se obtiene el alcohol protegido (VII) de la Columna B. EJ Columna A Columna B amina C-terminal Alcohol protegido (VII) (VI) 108 ¾N- (C¾)6-CO-0-CH3 7-{ [ (2R, 3S) -3- [ (ter- butoxicarbonil) amino] -4 - (3,5- difluorofenil) -2 -hidroxibutil] amino} - heptanoato de metilo EJ Columna A Columna B amina C-terminal Alcohol protegido (VII) (VI) 109 H2N-CH(-CH3) -CO- (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- NH-C¾-CH(CH3)2 { [2- (isobutilamino) -l-metil-2- r/s oxoetil] aminojprcpilcarbamato de ter-butilo 110 ¾N-CH( (S) -CH3) - (1S,2R)-1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- CO-NH-CH2-CH(CH3)2 { [ (1S) -2- (isobutilamino) -l-metil-2- oxoetil] anujio}propilcarbamato de ter-butilo 111 H2N-C(-CH3)2-CO- (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- NH-C¾-CH(CH3)2 { [2- (isobutilamino) -1, l-dimetil-2- oxoetil] amino}-propilcarbamato de ter-butilo 112 ¾N-CH2-CO-NH-CH2- (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- CH(CH3)2 { [2- (isobutilamino) -2 -oxoetil] amino} propilcarbamato de ter-butilo 113 H2N-CH( (S) - (1S,2R)-1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- CH2CH3) -CO-NH-CH2- ( { (1S) -1- [ (isobutilamino) carbonil] - CH(CH3)2 propil}amino) propilcarbamato de ter-butilo 114 H2N-CH( (R) - (1S,2R)-1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- C¾CH3) -CO-NH-CHz- ({ (IR) -1- [ (isobutilamino) -carbonil] ropil}- CH(CH3)2 amino) propilcarbamato de ter-butilo 115 H2N-CH2-fenil (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (3 , 5- dif luorobencil) -2- hidroxipropilcarbamato de ter-butilo EJ Columna A Columna B amina C-terminal Alcohol protegido (VII) (VI) 116 H2N-CH2-CH3 (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- (etilamino) -2 -idroxipropilcarbamato de ter-butilo 117 H2N-CH2-GH(CH3)2 1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2- hidroxi-3- (isobutilamino) - propilcarbamato de ter-butilo 118 H2N-CH2-CH(CH3) - (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2- CONH-CH2-CH(CH3) 2 hidroxi-3- { [3- (isobutilamino) -2-metil- 3 -oxopropil] amino}propilcarbamato de ter-butilo 119 H2N-CH2-fenil-4- (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [4- N(CH3)2 (dimetilamino) bencil] amino} -2- nidroxipropilcarbamato de ter-butilo 120 ¾N-CH( (S) -C¾- (1S,2R) -3-{ [ (1S) -1- (3,5- fenil) -CO-NH-C¾- difluorobencil) -2- (isobutilamino) -2- CH(CH3)2 oxoetil] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil ) - 2 -hidroxipropilcarbamato de ter- butilo 121 ¾N-CH( (S) - (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2- CH(CH3)2) -CO- H- hidroxi-3- ( { (1S) -1- CH2-CH(CH3)2 [ (isobutilamino) carbonil] -3- metilbutil} amino) propilcarbamato de 1 ter-but ilo EJ Columna A Columna B amina C- erminal Alcohol protegido (VII) (VI) 122 ¾N-CH2-CH2-N(CH3)2 (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- { [2- (dimetilamino) etil] amino) -2- 1 hidroxipropilcarbamato de ter-butilo i 123 H2N-CH2- (piridin- (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2- 3-il) hidroxi-3- [ (3-piridinilmetil) amino] - propilcarbamato de ter-butilo 124 H2N-CH( (S) -CH2-0- (1S,2R) -3-{ [ (1S) -1- [ (benciloxi)metil] - C¾-fenil) -CO-NH- 2- (isobutilamino) -2-oxoetil] amino} -1- CH2-CH (CH3)2 (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil - carbamato de ter-butilo 125 H2N-C(-CH3)2- (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2- fenilo hidroxi-3- [ (1-metil-l-feniletil) amino] propilcarbamato de ter-butilo 126 ¾2N-CH ( (R) - (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2- CH(CH3)2) -CO-NH- hidroxi-3- ( { (IR) -1- [ (isobutilamino) - CH2-CH(CH3)2 carbonil] -3 -metilbutil }amino) propilcarbamato de ter-butilo 127 H2N-CH( (S) -CH2-CH2- (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2- CH3) -CO-NH-CH2- hidroxi-3- ( { (1S) -1- CH(CH3)2 [ (isobutilamino) carbonil] butil Jamino) propilcarbamato de ter-butilo EJ Columna A Columna B amina C- terminal Alcohol protegido (VII) (VI) 128 ¾N-CH ( (S) -CH2- (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2- OH) -CO-NH-CH2- hidroxi-3-{ [ (1S) -1- (hidroximetil) -2- CH(CH3)2 (isobutilamino) -2-oxoetil] amino}propilcarbamato de ter-butilo \ 129 H2N-CH2-CH2-fenilo (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -2- hidroxi-3- [ (2-feniletil) amino] - propilcarbamato de ter-butilo 130 ¾N-CH( (S) -CH3) - (1S,2R) -3- { [2- (bencilamino) -l-metil-2- CO-NH-CH2-fenilo oxoetil] amino} -1- (3 , 5 -difluorobencil ) - 2 -hidroxipropilcarbamato de ter- butilo 131 H2N-CH( (S) -CH2- (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- CH3) -fenilo { [ (1S) -2- (bencilamino) -l-metil-2- oxoetil] amino} -2 -hidroxipropilcarbamato de ter-butilo 132 H2N-CH2-fenil-3- (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2- OCH3 hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil ) amino] - propilcarbamato de ter-butilo 133 ¾N-CH( (S) - (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2- feniDCO- hidroxi-3- { [ (1S) -2- ( isobutilamino) -2- NHCH2CH (CH3) 2 oxo-l-feniletil] amino}propil - carbamato de ter-butilo EJ Columna A Columna B amina C-terminal Alcohol protegido (VII) (VI) 134 H2N-CH2-CH2-CH(CH3)2 (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2- hidroxi-3 - (isopentilamino) propil- carbamato de ter-butilo j 1 135 H2N-ciclohexilo (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- (ciclohexilamino) -2- hidroxipropilcarbamato de ter-butilo 136 H2N- (CH2)3-CH3 (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- (butilamino) -2 -hidroxipropilcarbamato de ter-butilo 137 H2N- (CH2)3-0-CH3 (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2- hidroxi-3- [ (3-metoxipropil) amino] - propilcarbamato de ter-butilo 13-8 H2N-CH2-CH(OH) - (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2- fenilo hidroxi-3- [ (2-hidroxi-2- feniletil) amino] propilcarbamato de ter-butilo 139 ¾N-ciclohexil- (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- 3 , 5-dimetoxi { t (3R, 5S) -3 , 5-dimetoxiciclohexil] - amino} -2 -hidroxipropilcarbamato de ter-butilo EJ Columna A Columna B amina C- terminal Alcohol protegido (VII) (VI) 140 H2N-ciclohexil- (1R,3S) -5- ({ (2R,3S) -3- [ (ter- 3, 5-di- (-CO-OCH3) butoxicarbonil) amino] -2 -hidroxi -4 - fenilbutil } amino) -1,3- ciclohexanodicarboxilato de dimetilo 141 ¾N-ciclohexil - Ácido (1R,3S) -5- ({ (2R, 3S) -3- t (ter- 3,5- butoxicarbonil) amino] -2-hidroxi-4- di- (-COOH) fenilbutil} amino) -1,3- ciclohexanodicarboxí1 ico 142 H2N-CH( (R) -C¾- 1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2- CH3) -fenil hidroxi-3- { [ (IR) -1-fenilpropil] amino} propilcarbamato de ter-butilo 143 ¾N-CH2- fenil - 3 -Cl (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- clorobencil) amino] -2- hidroxipropilcarbamato de ter-butilo 144 ¾N-CH2-fenil-3- (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2- OCH3 hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil) amino] - propilcarbamato de ter-butilo 145 H2N-CH2- fenil - (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- fenil [([1,1' -bifenil] -3-ilmetil) amino] -2- tiidroxipropilcarbamato de ter-butilo 146 ¾N-CH2-fenil-3-I (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2- h.idroxi-3- [ (3-yodobencil) amino] - propilcarbamato de ter-butilo EJ Columna A Columna B amina C-terminal Alcohol protegido (VII) (VI) 147 H2N-C¾-feni1 -3 -CH3 1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2- hidroxi-3- [ (3-metilbencil) amino] - ¡ propilcarbamato de ter-butilo ! 148 H2 -CH2-CH(-CH3) - (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2- fenilo hidroxi-3- [ (2-fenilpropil) amino] - propilcarbamato de ter-butilo 149 ¾N-CH2- (tiazol-5- (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2- ilo hidroxi-3- [ (1, 3-tiazol-5- ilmetil) amino] propilcarbamato de ter- butilo 150 ¾N-CH2- (tien-2- (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2- ilo hidroxi-3 - [ (2 -tienilmetil ) amino] - propilcarbamato de ter-butilo 151 H2N-4- (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2- metoxitetralin-1- hidroxi-3- [ (5-metoxi-l, 2 ,3,4- ilo tetrahidro-l-naftalenil) amino] - propilcarbamato de ter-butilo 152 H2N-CH2-pirazin-2- (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2- ilo hidroxi-3- [ (2 -pirazinilmetil ) -amino] - propilcarbamato de ter-butilo 153 ¾N-CH2-fenil-3 , 5- (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- difluoro [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -2- hidroxipropilcarbamato de ter-butilo EJ Columna A Columna B amina C-terminal Alcohol protegido (VII) (VI) 154 H2N-C¾-fenil- 3,4- (1S,2R) -3- [ (1, 3-benzodioxol-5- metilendioxi ilmetil) amino] -1- (3, 5 -difluorobencil ) - 2 -hidroxipropilcarbamato de ter- butilo 155 H2N-CH2-fenil- 3,5- (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- dimetoxi [ (3 , 5-dimetoxibencil) amino] -2- hidroxipropilcarbamato de ter-butilo 156 H2N-CH2-fenil- 3-CF3 (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2- hidroxi-3- { [3- (trifluorometil) bencil] amino}propilcarbamato de ter-butilo 157 ¾N-CH2- (furan-2- (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (2- il) furilmetil ) amino] -2 - hidroxipropilcarbamato de ter-butilo 158 ¾N- (7- (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- metoxitetralin-1- [ (7-iretoxi-l, 2, 3,4-tetrahidro-l-naftal- il) enil) amino] -propilcarbamato de ter-butilo 159 .¾N-C¾-fenil-3-0- (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hi- CF3 droxi-3- { [3- (trifluorometoxi ) -bencil] - amino} -propilcarbamato de ter-butilo 160 H2N-CH2-fenil-3-F (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- fluorobencil) amino] -2- hidroxipropilcarbamato de ter-butilo EJ Columna A Columna B amina C-terminal Alcohol protegido (VII) (VI) 161 H2N-C¾-fenil-3-0- (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2- CH(CH3)2 hidroxi-3- [ (3-isopropoxibencil) - i amino] -propilcarbamato de ter-butilo ; 162 H2N-CH2-fenil-3-Br (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- bromobencil) amino] -2- hidroxipropilcarbamato de ter-butilo 163 H2N-CH2- (5- (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2- metilfuran-2 -il) hidroxi-3 - { [ (5-metil-2-furil) metil] - amino} -propilcarbamato de ter-butilo 164 ¾N- (5- (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- metoxitetralin-1- [ (5-metoxi-l, 2,3,4-tetrahidro-l-naftalenil) - ilo) amino] -propilcarbamato de ter-butilo EJEMPLO 165 (1S, 2R) -3-azido-l- (3, 5difluorobencil) -2 -hidroxipropil - carbamato de ter-butilo (XII) Se adicionan azida sódica (0.22 g, 4 mmol) y cloruro de amonio (2 eq) a (1S) -2 - (3 , 5-difluorofenil ) -1- [ (2S) -oxiranil] etilcarbamato de ter-butilo (V, EJEMPLO 3, 0.6 g, 2 mmol) . La reacción se calienta a 75-80 grados C y se agita durante 16 h. La reacción se monitoriza por TLC para asegurar la terminación. El solvente se remueve bajo presión reducida. El concentrado se divide entre acetato de etilo y agua, las fases se separan y la fase orgánica se lava con bicarbonato y solución salina, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra para dar el compuesto del título, TLC (acetato de etilo/hexano) Rf = 0.45; MS (MH+) = 343.
EJEMPLO 166 (2R, 3S) -3-amino-l-azido-4- (3, 5-difluorofenil) -2-butanol (XIV) Se disuelve (1S, 2R) -3-azido-l- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropilcarbamato de ter-butilo (XII, EJEMPLO 165, 0.48 g, 1.41 mmol) en diclorometano (20 mi) al cual se adiciona ácido trifluoroacético (5 mi) . La rección se agita a 20-25 grados C durante 16 h y el solvente se remueve bajo presión reducida con calor. Se adiciona dos veces acetato de etilo y se evapora dos veces para dar el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético que se usa en la siguiente reacción sin purificación adicional; MS (MH+) = 242.
EJEMPLO 167 N1- [ (1S, 2R) -3-azido-l- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] 5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida (XV) A (2R, 3S) -3-amino-l-azido-4- (3 , 5-difluorofenil) -2-butanol (XIV, EJEMPLO 166, 0.34 g, 1.4 mmol) en diclorometano (20 mi) se adiciona ácido N,N-dipropilamidoisof álico (IX, 0.53 g, 2 mmol), alcohol t-bútilco (0.27 g, 2 mmol) and trietilamina (0.84 mi, 6 mmol) y etil-1- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (0.58 g, 3 mmol) . La mezcla se agita a 20-25 grados C durante 16 h. La reacción se monitoriza por TLC (metanol/diclorometano, 20/80 + acetato de etilo/hexano, 50/50; Rf = 0.76). Cuando la reacción est completa se mide por TLC, la mezcla de reacción se divide entre diclorometano y agua, se lava con ácido clorhídrico (0.5 N) , bicarbonato, solución salina, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se remueve bajo presión reducida con calor para producir un concentrado. El concentrado se cromatografía en columna en gel de sílice para dar el compuesto del título; MS (MH+) = 488.
EJEMPLO 168 Sal del ácido acético de NI- [ ( 1S , 2R) -3 -amino- 1 - (3 , 5-difluorobencil ) -2-hidroxipropil] -5-metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida (XVI) Se coloca en una botella de presión Parr Nl-[ (1S, 2R) -3-azido-l- (3 , 5 -difluorobencil ) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida (XV, EJEMPLO 167, 0.3 g, 0.62 mmol) en acetato de etilo (20 mi) y ácido acético (5 i) . Se adiciona paladio en carbón (10 %, 5 g) y la mezcla se agita bajo hidrógeno a 3.51 kg/cm2 (50 lb/pulg2) durante 2 horas. La mezcla se filtra a través de tierra diatomácea y el filtrado se concentra para dar el compuesto del título; MS (MH+) = 462.
EJEMPLO 169 Nl-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (2-furilmetil ) amino] -2-hidroxipropil } -5-metil-N3, 3-dipropilisoftalamida (X) Se disuelve la sal de ácido acético de Nl- [ (1S,2R) -3-amino-l- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3 ,N3-dipropilisoftalamida (XVI, EJEMPLO 168, 76 mg, 0.146 mmol) en etanol puro (2 mL) . Se adicionan 3-furaldehído (20 microL, 0.231 mmol) y trietilamina (30 microL, 0.215 mmol) vía jeringa, con agitación a 20-25 grados C. Después de 10 min, se adiciona paladio en carbón (122 mg, 5 % en peso) y la mezcla se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno a 3.51 kg/cm2 (50 lb/pulg2) y se agita durante 20 minutos. La mezcla resultante se filtra entonces a través de tierra diatomácea, con lavados de etanol. El filtrado se purifica por cromatografía instantánea (2-10% metanol/cloruro de metilo) para dar el compuesto del título purificado, MS (MH+) = 542.2.
EJEMPLO 169a (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [ (1S) -2- (etilamino) -1- metil-2-oxoetil] amino} -2 -hidroxipropilcarbamato de ter-butilo (VII) Siguiendo el procedimiento general de los EJEMPLOS 4 y 14-164 y haciendo variaciones no críticas y haciendo reaccionar (1S) -2- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (2S) -oxiranil] etil-carbamato de ter-butilo (V, EJEMPLO 3) con (2S) -2 -amino-N-etilpropanamida (VI), se obtiene el compuesto del título.
EJEMPLOS 170-320 Siguiendo el procedimeinto general del EJEMPLO 5 y haciendo variaciones no críticas pero iniciando con el alcohol protegido (VII) de columna A, se obtiene la amina (VIII) de la columna B. La columna A lista los alcoholes protegidos (VII) por referencia a un número de Ejemplo específico anterior.
Ej . A Columna B Amina (VIII) 170 14 (2R, 3S) -3-amino-l- (etilamino) -4-fenil-2-butanol 171 15 (2R, 3S) -3-amino-l- (bencilamino) -4-fenil-2-butanol 172 16 (2R, 3S) -3-amino-l- (isopropilamino) -4-fenil-2-butanol 173 17 (2R, 3S) -3-amino-l- [ (4 -metilbencil) amino] -4-fenil-2- butanol 174 18 (2R, 3S) -3-amino-l- { [2- (4-metoxifenil) etil] amino} -4- fenil -2 -butanol Ej . A Columna B Amina (VIII) 187 31 (2R, 3S) -3-amino- 1- (ciclohexilamino) -4-fenil-2- butanol 188 32 (2R, 3S) -3-amino- 4- fenil - 1- [ (2 -piridinilmetil ) amino] - 2-butanol 189 33 (2R, 3S) -3-amino- 1- [ (2 -aminobencil) amino] -4-fenil-2- butanol 190 34 (2R, 3S) -3-amino- 4- fenil-1- [ (3-piridinilmetil) amino] - 2 -butanol 191 35 (2R, 3S) -3-amino- 4- fenil-l-{ [2- (1- pirrolidinil) etil] amino} -2 -butanol 192 36 (2R, 3S) -3-amino- 1- [ (2 -hidroxi -2- feniletil) amino] -4 - fenil -2 -butanol 193 37 (2R, 3S) -3 -amino- 1- [ (3 -butoxipropil ) amino] -4 -fenil -2 - butanol 194 38 (2R, 3S) -3 -amino- 1- [ (3-isopropoxipropil) amino] -4- fenil -2 -butanol 195 39 (2R, 3S) -3 -amino- 1- (isopentilamino) -4 -fenil -2 -butanol 196 40 (2R, 3S) -3-amino-4-fenil-1- [ (3-fenilpropil) amino] -2- butanol 197 41 (2R, 3S) -3-amino- 1- [ (2-metoxietil) amino] -4-f nil-2- butanol 198 42 (2R, 3S) -3 -amino- 1- [ (2-fenoxietil) amino] -4-fenil-2- butanol A Columna 1 —- Amina (VIII) t 199 43 (2R, 3S) -3 -amino-4-fenil-l- [ (2 -propoxietil ) amino] -2- butanol 200 44 (2R, 3S) -3-amino-l- [ (3 , 3 -dimetilbutil ) amino] -4-fenil- : 2 -butanol 201 45 (2R, 3S) -3-amino-4-fenil-l- [ (4-fenilbutil) amino] -2- butanol 202 46 (2R, 3S) -3-amino-l- [ (3 -yodobencil ) amino] -4-fenil-2- butanol 203 47 (2R, 3S) -3-amino-l- [ (4-ni robencil) amino] -4-fenil -2- butanol 204 48 (2R, 3S) -3-amino-l- [ (3-clorobencil) amino] -4-fenil-2- butanol 205 49 (2R,3S) -3-amino-l-{ [2- ( -clorofenil ) etil] amino} -4- fenil -2 -butanol 206 50 (2R, 3S) -3-amino-4-fenil-l- { [2- (2-piridinil) etil] - amino} -2 -butanol 207 51 (2R, 3S) -3-amino-4-fenil-l- [ (4-piidinilmetil ) amino] - 2 -butanol 208 52 (2R, 3S) -3-amino-l- { [2- (l-metil-2- pirrolidinil ) etil] amino} -4 -fenil -2 -butanol 209 53 (2R, 3S) -3-amino-l- [ (2 , 3-dimetilbencil) amino] -4- fenil -2 -butanol ?] . A Columna ? ¡ Amina (VIII) 210 54 (2R, 3S) -3-amino-4-fenil-l- { [2- (trifluorometox ) - L bencil] amino} -2-butanol 211 55 (2R, 3S) -3-amino-l- [ (2-cloro-6-fenoxibencil) ammo] -4- fenil-2-butanol 212 56 (2R, 3S) -3-amino-4-fenil-1- { [4 - (trifluorometil ) - bencil] amino} -2-butanol 213 57 (2R, 3S) -3-amino-l- [ (2 , 3 -diclorobencil ) amino] -4 - fenil -2 -butanol 214 58 (2R,3S) -3-amino-l- [ (3 , 5-diclorobencil) amino] -4- fenil-2 -butanol 215 59 (2R, 3S) -3-amino-l- [ (3 , 5-difluorobencil) amino] -4 - fenil-2 -butanol 216. 60 (2R, 3S) -3-amino-4-fenil-l- { [4- (trifluorometoxi) - bencil] amino} -2-butanol 217 61 4- ( { [ (2R, 3S) -3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butil] amino} metil) encenosulfonamida 218 62 (2R, 3S) -3-amino-l- [ (4 -metoxibencil ) amino] -4 -fenil-2 - butanol 219 63 (2R, 3S) -3-amino-l- [ (4-metilbencil) amino] -4-fenil-2- butanol 220 64 (2R, 3S) -3 -amino-4-fenil-1- [(3,4, 5-trimetoxibencil) - amino] -2-butanol Ej . A Columna B Amina (VIII) 221 65 (2R, 3S) -3-amino-4-fenil-l- { [3- (trifluorometoxi) - bencil] amino} -2 -butanol 222 66 (2R, 3S) -3 -amino- 1- [ (3 , 5-dimetoxibencil ) amino] -4 - fenil-2 -butanol 223 67 (2R,3S) -3-amino-l- [ (2 , 4-dimetoxibencil) amino] -4- fenil -2 -butanol 224 68 (2R, 3S) -3-amino-l- [([1,1' -bifenil] -3-ilmetil) amino] - 4-fenil -2 -butanol 225 69 (2R,3S) -3-amino-l- [ (3 , 4-diclorobencil) amino] -4-fenil- 2 -butanol 226 70 (2R,3S) -3-amino-l- [ (2-fluorobencil) amino] -4-fenil-2- butanol 227 .71 (2R, 3S) -3-amino-4-fenil-l- { [3- (trifluorometil ) - benci1 ] amino } - 2 -butano1 228 72 (2R, 3S) -3-amino-l- [ (2-metilbencil) amino] -4-fenil-2- butanol 229 73 (2R, 3S) -3-amino-4-fenil-l- { [ (IR) - 1- feniletil ] amino} - 2 -butanol 230 74 (2R, 3S) -3-amino-4-fenil-l- { [ (1S) -1-f niletil] amino} - 2 -butanol 31 75 (2R,3S) -3-amino-l-{ [3, 5-bis (trifluorometil) bencil] - amino} -4 -fenil-2 -butanol Ej . A Columna B Amina (VIII) 232 76 (2R, 3S) -3-amino-4-fenil-l-{ [2- (trifluorometil ) - bencil] amino} -2-butanol 233 77 (2R,3S) -3-amino-l-{ [(1S) -1- (1-naftil) etil] amino} -4- fenil-2-butanol 234 78 (2R,3S) -3-amino-l-{ [(IR) -1- (1-naftil) etil] amino} -4- fenil -2-butanol 235 79 4- ({ [ (2R,3S) -3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil] amino} metil) -2-metoxifenol 236 80 4- ({ [ (2R,3S) -3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil] amino} metil ) -1,2 -bencenediol 237 81 (2R, 3S) -3-amino-l- [ (3 -metoxipropil ) amino] -4-fenil-2- butanol 238 82 (2R, 3S) -3-amino-l-{ [ (1S) -2 -hidroxi - 1 -metiletil] - amino} -4-fenil-2-butanol 239 83 (2R, 3S) -3-amino-l-{ [ (IR) -2-hidroxi-l- metiletil] amino} -4-fenil -2-butanol 240 84 (2R, 3S) -3-amino-4-fenil-l- (2 -propinilamino) -2- butanol 241 85 (2R, 3S) -3-amino-l- { [2- (2 -fluorofenil ) etil] amino} -4- fenil -2 -butanol 242 86 (2R,3S) -3-amino-l-{ [2- (3 -fluorofenil) etil] amino} -4- fenil -2 -butanol Ej . A Columna B Amina (VIII) 243 87 (2R, 3S) -3 -amino-1- { [2- (4 -fluorofenil ) etil ] amino} -4- fenil-2 -butanol 244 88 (2R,3S) -3-amino-l-{ [2- (4-bromofenil) etil] amino}-4- feni1 -2 -butanol 245 89 (2R, 3S) -3-amino-l- { [2- (3 -metoxifenil ) etil] amino}-4- fenil-2-butanol 246 90 (2R,3S) -3-amino-l-{ [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] amino} - 4-fenil-2-butanol 247 91 (2R, 3S) -3-amino-l- { [2- (3 -clorofenil ) etil] amino} -4- fenil-2-butanol 248 92 (2R, 3S) -3-amino-l-{ [2- (2, 5- dimetoxifenil ) etil] amino} -4 -fenil -2 -butanol 249 93 (2R,3S) -3-amino-l-{ [2- (4-metilfenil) etil] amino} -4 - fenil-2 -butanol 250 94 (2R, 3S) -3-amino-l-{ [ (IR) -l-bencil-2- hidroxietil] amino} -4-fenil-2-butanol 251 95 (2R, 3S) -3-amino-l-{ [3- (4 -morfolinil) propil] amino} -4- fenil-2-butanol 252 96 (2R, 3S) -3-amino-l- (isobutilamino) -4 -fenil-2 -butanol 253 97 (2R, 3?) -3-amino-l- { [2- (4 -morfolinil ) etil] amino} -4- fenil-2-butanol 254 98 (2R, 3S) -3-amino-4-fenil-l- [ (2 -hidroxibutil ) amino] -2- butanol i Ej. A Columna B Amina (VIII) 255 99 (2R, 3S) -3-amino-4-fenil-l- { [2- (2-tienil) etil] amino} - 2-butanol . i 256 100 4- { [ (2R, 3S) -3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil] amino) -1- j butanol 257 101 (2R, 3S) -3 -amino-1- { [ (1S) -2-hidroxi-l- feniletil] amino) -4 -fenil-2 -butanol · 1 258 102 (2R, 3S) -3-amino-l- [ (2 , -diclorobencil ) amino] -4- fenil-2 -butanol 259 103 (2R,3S) -3-amino-l-{ [ (IR) -2-hidroxi-l- feniletil] amino) -4-fenil-2-butanol 260 104 (2R, 3S) -3-amino-l- [ (4-ter-butilbencil) amino] -4- fenil -2 -butanol 261 105 (2R, 3S) -3-amino-4-fenil-l- [ (1-feniletil) amino] -2- butanol 262 106 (IR, 2S) -l-{ [ (2R, 3S) -3 -amino-2 -hidroxi-4- fenilbutil] amino} -2,3 -dihidro-lH-inden-2 -ol 263 107 (2R, 3S) -3-amino-l- [ ( , 4-dimetilbencil) amino] -4 - fenil -2 -butanol 264 108 7-{ [ (2R,3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -2- hidroxibutil] aminojheptanoato de metilo 265 109 2-{ [ (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -2- hidroxibutil] amino} -N-isobutilpropanamida ¡ Ej. A Columna B 1 Amina (VIII) 1 266 110 (2S) -2-{ [ (2R,3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil ) -2- hidroxibutil] amino} -N-isobutilpropanamida ¡ 267 111 2-{ [ (2R,3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -2- hidroxibuti1 ] amino} -N- isobuti1 - 2 -metilpropanamida 268 112 2-{ [ (2R,3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -2- hidroxibutil] amino} -N-isobutilacetamida 269 113 (2S) -2-{ [ (2R,3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -2- hidroxibutil] amino} -N-isobutilbutanamida 270 114 (2R) -2-{ [ (2R,3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -2- hidroxibutil] amino} -N- isobutilbutanamida 271 115 (2R, 3S) -3-amino-l- (bencilamino) -4- (3,5- difluorofenil) -2-butanol 272 116 (2R, 3S) -3 -amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- (etilamino) - 2-butanol 273 117 (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil ) -1- ( isobut ilamino) -2-butanol 274 118 3- { [ (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5 -difluorofenil ) -2- hidroxibutil] amino} -N-isobutil-2-metilpropanamida 275 119 (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil ) -1- { [4- (dimetilamino) bencil] amino} -2-butanol 276 120 (2S) -2-{ [ (2R,3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -2- hidroxibut i1 ] amino } - - isobutil-3-feni1 ropanamida Ej . A Columna B Amina (VIII) 277 121 (2S) -2-{ [ (2R,3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -2- hidroxibutil] amino} -N-isobutil-3 -metilbutanamida 278 122 (2R,3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -l-{ [2- (dimetilamino) etil] amino} -2-butanol 279 123 (2R, 3S) -3-amino-4- (3, 5-difluorofenil) -1- [ (3- piridinilmetil) amino] -2-butanol 280 124 (2S) -2-{ [ (2R,3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -2- hidroxibutil] amino}-3- (benciloxi) -N- isobutilpropanamida 281 125 (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (1-metil-l- feniletil) amino] -2-butanol 282 126 (2R) -2- { [ (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -2- hidroxibutil]amino}-N-isobutil-3-metilbutanamida 283 127 (2S) -2- { [ (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -2- hidroxibutil] amino} -N-isobutilpentanamida 284 128 (2S) -2-{ [ (2R,3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -2- hidroxibutil] amino} -3 -hidroxi-N-isobutilpropanamida 285 129 (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (2- feniletil) amino] -2-butanol 286 130 (2S) -2- { [ (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -2- hidroxibutil] amino} -N-bencilpropanamida 287 131 (2R,3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -l-{ [ (1S) -1- fenilpropil] amino} -2-butanol Ej . A Columna B Amina (VIII) 287 169 (2S) -2-{ [ (2R,3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -2-a a hidroxibutil] amino} -N-etilpropanamida 288 132 (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil ) -1- [ (3- metoxibencil) amino] -2-butanol 289 133 (2S) -2- { [ (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -2- hidroxibutil] amino} -N-isobutil-2-feniletanamida 290 134 (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- (isopentilamino) -2-butanol 291 135 (2R, 3S) -3-amino-l- (ciclohexilamino) -4- (3,5- difluorofenil) -2-butanol 292 136 (2R, 3S) -3-amino-l- (butilamino) -4- (3 ,5- difluorofenil) -2-butanol 293 137 (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil ) -1- [ (3- metoxipropil) amino] -2-butanol 294 138 (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (2-hidroxi- 2-feniletil) amino] -2-butanol 295 139 (2R,3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -l-{ [ (3R, 5S) - 3 , 5-dimetoxiciclohexil] amino} -2-butanol 296 140 (IR, 3S) -5-{ t (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -2- hidroxibutil] amino}-l, 3-ciclohexanodicarboxilato de dimetilo Ej . A Columna B Amina (VIII) 297 141 Ácido (1R,3S) -5-{ [ (2R,3S) -3 -amino-4 - (3 , 5-difluorofenil) -2-hidroxibutil] amino} -1, 3-ciclohexanodi- carboxílico 298 142 (2R,3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -l-{ [ (IR) -1- fenilpropil] amino} -2 -butanol 299 143 (2R, 3S) -3-amino-l- [ (3-clorobencil) amino] -4- (3, 5- difluorofenil) -2 -butanol 300 144 (2R, 3S) -3 -amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3- metoxibencil) amino] -2-butanol 301 145 (2R, 3S) -3-amino-l- [([1,1' -bifenil] -3-ilmetil) amino] - 4- (3 , 5-difluorofenil) -2-butanol 302 146 (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3- yodobencil) amino] -2-butanol 303 147 (2R, 3S) -3 -amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3- metilbencil) amino] -2-butanol 304 148 (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil ) -1- [ (2- fenilpropil) amino] -2-butanol 305 149 (2R, 3S) -3 -amino-4- (3 , 5-difluorofenil ) -1- [ (1, 3- tiazol-5-ilmetil) amino] -2-butanol 306 150 (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (2- tienilmetil) amino] -2-butanol 307 151 (2R,3S) -3-amino-4- (3, 5-difluorofenil) -1- [ (5-metoxi- 1,2,3, -tetrahidro-l-naftalenil) amino] -2-butanol Ej . A Columna B Amina (VIII) 308 152 (2R,3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (2- pirazinilmetil ) amino] -2-butanol 309 153 (2R, 3S) -3-amino-l- [ ( , 5 -difluorobencil ) amino] -4- i 1 (3 , 5-difluorofenil) -2 -butanol 310 154 (2R, 3S) -3-amino-l- [ (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) amino] -4- (3 , 5-difluorofenil) -2-butanol 311 155 (2R,3S) -3-amino-4- (3 , 5 -difluorofenil ) -1- [ (3,5- dimetoxibencil ) amino] -2-butanol 312 156 (2R,3S) -3-amino-4- (3, 5-difluorofenil) -l-{ [3- (trifluorometil) bencil] amino} -2-butanol 313 157 (2R, 3S) -3-amino-4- (3, 5-difluorofenil) -1- [ (2- furilmetil) amino] -2-butanol 314 158 (2R, 3S) -3 -amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (7-metoxi- 1,2,3, 4 -tetrahidro-l-naftalenil) amino] -2-butanol 315 159 (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -l-{ [3- (trifluorometoxi) bencil] amino} -2-butanol 316 160 (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5 -difluorofenil ) -1- [ (3- fluorobencil ) amino] -2-butanol 317 161 (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3- isopropoxibencil) amino] -2-butanol 318 162 (2R, 3S) -3-amino-l- [ (3 -bromobencil) amino] -4- (3,5- difluorofenil) -2-butanol Ej- A Columna B Amina (VIII) 319 163 (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil ) -i- [ (5-metil-2- furilmetil) amino] -2-butanol 320 164 (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil ) -1- [ (5-metoxi - j 1,2,3 , 4-tetrahidro-l-naftalenil) amino] -2 -butano! i EJEMPLO 587 NJ-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] ropil } -N3 , N3-dipropil-l , 3,5-bencenotriacarboxamida (X) A una mezcla del ácido 3- {aminocarbon l } - [ (dipropilamino) carbonil] benzoico (IX, Preparación 6, 0.18 g, 0.616 mmol) en DMF seca (16 mL) se adiciona EDC (0.182 g, 0.9 mmol), HOBT (0.127 g, 0.9 mmol), trietilamina (0.062 g, 0.616 mol), y (2R, 3S) -3-amino-l- [ (3 -metoxibencil) amino] -4-fenil -2-butanol (VIII, Ejemplo 175, 0.185 g, 0.616 mmol). La mezcla se agita a 20-25 grados C durante 3 días. La mezcla se divide entre agua y acetato de etilo. Las fases se separan y la fase orgánica se lava tres veces con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra. La cromatografía en columna (gel de sílice, 75 mL; metanol/cloruro de metilo, 10/90) del compuesto del título, IR (reflectancia difusa) 3306, 3301, 3270, 2962, 1676, 1667, 1663, 1645, 1638, 1627, 1615, 1550, 1537, 1450, y 1439 era"1; RM (CDC13) d 0.645, 0.966, 1.2C, 1.43, 1.67, 2.8, 2.97, 3.38, 3.47, 3.73, 3.87, 4.31, 6.78, 6.91, 7.23, 7.72, 7.87, 8.22 y 8.43.
EJEMPLO 588 (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - [ (3-yodobencil ) amino] ropilcarbamato de 1-ter-butilo Se mezcla (1S) -2- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (2S) -oxiranil] etilcarbamato de ter-butilo (V, Ejemplo 3, 1.75 g, 5.8 mmol) con isopropanol (30 mi). El matraz de reacción se carga con 3 -yodobencilamina (VI). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 45 minutos, el análisis por HPLC indica desaparición completa del epóxido (V) . La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se divide entre acetato de etilo (150 mi) y ácido clorhídrico acuoso (3%, 35 mi) . La fase orgánica se separa y se lava con ácido clorhídrico acuoso (3%, 20 mi) , bicarbonato, solución salina y se seca sobre sulfato de sodio. La concentración bajo presión reducida da el compuesto del título, M + H = 535.
EJEMPLO 589 Clorhidrato de (2R, 3S) -3- (3-t-butiloxicarbonil) amino-4- (3, 5-difluorofenil ) -2 -hidroxibutil (3 ' -yodobencil) carbamato de 1-9H-fluoren-9-ilmetilo (XXXIV) Se mezclan (IR, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 -[ (3 -yodobencil ) amino] ropilcarbamato de 1-ter-butilo (VII, Ejemplo 5B8, 2.5 g, 4.7 mmol) y trietilamina (0.72 mi, 5.1 mmol) en THF (10 mi) . La reacción se enfría a 0 grados y se trata con F OC-C1 (1.2 g, 4.7 mmol) en THF (2 mi) vía embudo de adición. Después de 15 minutos, la HPLC indica desaparición completa del material de inicio. La reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con bisulfato de potasio acuoso, bicarbonato acuoso saturado, solución salina y se seca sobre sulfato de sodio. La concentración bajo presión reducida da el producto crudo que se purifica por cromatografía instantánea, eluyendo con acetato de etilo/hexano (20/80) seguido por acetato de etilo seguido por el compuesto del título, M + H = 757 EJEMPLO 590 Clorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -2-hidroxibutil (3 -yodobencil) carbamato de l-9H-fluoren-9-ilmetilo (XXXV) El clorhidrato de (2R, 3S) -3- (3-t-butiloxicarbonil) amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -2 -hidroxibutil - (3 ' -yodobencil) carbamato de l-9H-fluoren-9-il-metilo (XXXIV, Ejemplo 589, 2.9 g) en ácido clorhídrico/dioxano (4N, 10 mi) . La mezcla se agita 1 hora entonces se vierte lentamente en agitación rápida éter (200 mi) . El producto se filtra y se seca para dar el compuesto del título, M + H = 657.
EJEMPLO 591 (2R,3S) -4- (3-5-difluorofenil) -2-hidroxi-3- { [5-oxo-5- (1-piperidinil) pentanoil] aminojbutil (3 -yodobencil) carbamato de l-9H-fluoren-9-il-metilo (XXXVI) Se adicionan HOBt (81 mg, 0.6 mmol) y EDC (105 mg, 0.55 mmol) a l-carboxi-5-piperidinilglutaramida (IX, 100 mg, 0.5 mmol) en DMF (2 mi) . El ácido se activa 60 minutos luego se trata con clorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -2 -hidroxibutil- (3 -yodobencil) carbamato de 1-9H-fluoren-9-il-metilo (XXXV, Ejemplo 590, 300 mg, 0.43 mmol) y NMM (0.19 mi, 1.72 mmol) . La reacción se agitó 3 horas luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se divide entre acetato de etilo y bicarbonato acuoso saturado. Las fases orgánicas se lavan con bisulfato de potasio acuoso, solución salina, se seca sobre sulfato de sodio y finalmente se concentran bajo presión reducida para dar el producto crudo. La purificación vía cromatografía instantánea con acetato de etilo/hexano (50/50) entonces metanol/acetato de etilo (10/90) da el compuesto del título, M + H = 838.
EJEMPLO 592 Trifluoroacetato de 1-N- { 1S , 2R) - 1- ( 3 , 5 -difluorobencil ) -2 - hidroxi-3- [ (3-yodobencil) amino] propil} -5-oxo-5- (1-piperidinil) pentamida (X) Se disuelve trifluoroacetato de N- { ( 1S , 2R) - 1 - (3 , 5 -difluorobencil -2 -hidroxi-3- [ (3-yodobencil) amino] propil} -5-oxo-5- (1-piperidinil) pentanamida (XXXVI, Ejemplo 591, 240 mg, 0.29 mmol en dietilamina (10%, 9 mi) en cloruro de metileno. La reacción se agita a 20-25 grados durante la noche. La siguiente mañana, la reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se vuelve a disolver en cloruro de metileno y se purifica por HPLC preparativa de fase invertida. Las fracciones apropiadas se mezclan y concentran bajo presión reducida y se dividen entre acetato de etilo y solución salina. La fase orgánica se separa y se secan sobre sulfato de sodio y se concentra para dar el compuesto del título, M + H = 614.
EJEMPLO 593 5- (aminosulfonil) -N1- { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -N3 , N-dipropilisoftalamida (X) Se adiciona hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol - 1 - il ) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HATU, 0.0928 g, 0.244 mmol) a una mezcla de ácido 3-(aminosulfonil ) -5- [ (dipropilamino] -carbonil] benzoico (XXXIX, Preparación 13, 0.0800 g, 0.244 mmol) y (2R, 3S) -3-amino-l-[ (3 -metoxibencil) -amino] -4-fenil-2 -butanol (VIII, Ejemplo 175, 0.0732 g, 0.244 mmol) en DMF seca (3 mL) . La mezcla se agita durante 18 horas a 20-25 grados, y luego se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separa y se lava con solución salina, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra. El concentrado se cromatografió en columna (gel de sílice; metanol/diclorometano, 5/95 para dar el compuesto del título, MS (ESI+) para C32H42 40gS m/z (M+H) * = 611.5; HRMS (FAB) calculado para C32H42N4OsS + Hx = 611.2903, encontrado = 611.2904.
EJEMPLO 620 N1- {1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil ) amino] -propil } -5-etil-N3 , N3-dipropilisoftalamida (X) Se adiciona cianofosfonato de dietilo (0.132 mL, 0.870 mmol) a una mezcla de ácido 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-etilbenzoico (IX, Preparación 21, 0.200 g, 0.720 mmol), (2R, 3S ) -3 -amino- 1 - [ (3 -metoxibencil) amino] -4-fenil-2-butanol (VIII, Ejemplo 175, 0.216 mg, 0.720 mmol), y trietilamina (0.121 mL, 0.870 mmol) en diclorometano (3 mL) . La mezcla se agitó durante 1 hora a 20-25 grados C. Entonces se removió el diclorometano bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separa y se lava con solución salina, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra. El concentrado se cromatografía en columna (gel de sílice; metanol/diclorometano , 5/95 para dar el compuesto del título, MS (ESI+ ) para C34H45N3O4 m/z (M+H) * 560,4; HOURMS (FAB) calculado para C34H45N3O4 + K = 560.3488, encontrado = 560.3487.
EJEMPLO 629 N- { [1S, 2R] -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil) amino] -propil}-3- [butiril (propil) amino] -5-metilbenzamida (X) Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 570 y haciendo variaciones no críticas, se adiciona cianofosfonato de dietilo (0.0760 mL, 0.550 mmol) a una mezcla de ácido 3- [butiril (propil) amino] -5-metilbenzoico (IX, 0.120 g, 0.460 mmol) , (2R, 3S) -3-amino-l- [ ( 3 -metoxibencil ) amino] -4-fenil-2-butanol (VIII, 0.137 g, 0.460 mmol), y trietilamina (0.0760 mL, 0.550 mmol) en diclorometano (5 mL) . La mezcla se agita durante 1 hora a 20-25 grados C. Entonces se remueve diclorometano bajo presión reducida. El residuo se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra. El concentrado se cromatografía en columna (gel de sílice; metanol/diclorometano, 5/95) para dar el compuesto del título, RMN (400 MHz, CDCl3) d 7.09, 4.15, 3.80, 3.79, 3.60, 3.02, 2.84, 2.36, 1.94, 1.56, 1.49, 0.87 y 0.81; MS (ESI+) para C33H43N3O4 m/z (M+H) * = 546.3; HRMS (FAB) calculado para C33H43N3O4 + H = 546.3331, encontrado = 546.3331.
EJEMPLO 631 N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi - 3 - [ (3-metoxi-bencil) amino] propil} -1 -propil -lH-indol- 6 -carboxamida (X) EJEMPLO 682 N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -5-etinil-N3,N3-dipropilisoftalamida, (M+H) + = 590 EJEMPLO 739 Nx-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil ) amino] -propil } -5- (cianometil) -N3,N3-dipropilisoftalamida (X) Paso 1. Se agita una mezcla de 1,3,5-bencenotricarboxilato de dietilo (5.2 g) y complejo de borano-metilsulfuro (6.1 g) en THF (150 mL) a 20-25 grado C durante la noche. La mezcla entonces se trata con metanol, se concentra a sequedad, y se cromatografía (gel de sílice) para dar 5 -hidroximetil ) isoftalato de dietilo. Se hidroliza 5- (hidroximetil) isoftalato de dietilo (3.4 g) en etanol y agua con hidróxido de litio monohidratado (0.57 g) a 20-25 grados C durante 3.5 horas tiempo en el cual los solventes se remueven bajo presión reducida. Se adiciona agua (100 mL) y la mezcla se acidifica a pH = 4 con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se extrae con acetato de etilo y se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para dar ácido 3- (etoxicarbonil) -5- (hidroximetil ) benzoico, MS de alta resolución MH+ = 225.0769. Se agita el ácido 3-(etoxicarbonil) -5-hidroximetil) enzoico (2.3 g) , EDC (3.0 g) , 1-HOBT (2.1 g) , diisopropiletilamina (2.7 mL) , dipropilamina (2.8 mL) , y D F (50 mL) a 20-25 grados C durante la noche. La mezcla entonces se divide entre acetato de etilo, agua y solución salina. La fase orgánica se separa y se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. # La cromatografía (gel de sílice) da 3- [ (dipropilamino) carbonilj -5- (hidroximetil) benzoato de etilo, R (CDC13) d 0.77, 1.0, 1.4, 1.6, 1.7, 3.2, 3.5, 4.4, 4.8, 7.6, 8.0 y 8.1. Paso 2. Una mezcla de 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5- (hidroximetil) benzoato de etilo (1.5 g) y tribromuro de fósforo (0.95 mL) se agita en diclorometano (10 mL) y se calienta a 50 grados C durante 4 hors y luego se enfría y divide entre diclorometano y agua. La fase orgánica se separa y se lava con bicarbonato de sodio acuoso y entonces se seca sobre sulfato de magnesio y se lleva a sequedad para dar 3- (bromometil) -5- [ (dipropilamino) carbonil] benzoato de etilo, MS de alta resolución MH+ = 370.1020. Se agitan 3-(bromometil) -5- [ (dipropilamino) carbonil] benzoato de etilo (1.4 g) y cianuro de sodio (0.2 g) en DMSO seco (25 mL) a 20-25 grados C durante 3.5 horas y la mezcla entonces se divide entre acetato de etilo, agua y solución salina. La capa orgánica se separa y se seca sobre sulfato de magnesio y se lleva a sequedad bajo presión reducida para dar 3- (cianometil) -5- [ (dipropilamino) carbonil] benzoato de etilo. Se hidroliza 3- (cianoraetil-5- [ (dipropilamino) carbonil] -benzoato de etilo (0.6 g) con hidróxido de litio monohidratado (0.1 g) en etanol y agua a 20-25 grados C durante la noche y entonces se adiciona a agua (50 mL) . El pH se ajusta a 4 usando ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se divide entre acetato de etilo, agua y solución salina. La fase orgánica se separa y se seca sobre sulfato de magnesio y se lleva a sequedad bajo presión reducida para dar ácido 3 - (cianometil) -5- [ (dipropilamino) carbonil] -benzoico, MS M+H = 287.2. Paso 3. Una mezcla de ácido 3- (cianometil) -5- [ (dipropilamino) carbonil] benzoico (IX, 0.13 g) , (2R,3S)-3-amino-1- [ (3-metoxibencil) amino] -4-fenil-2-butanol (VIII, 0.14 g) , HATU (0.17 g) , y diclorometano (10 mL) se agita a 40 grados C durante la noche. Después del enfriamiento, la mezcla se lava con agua y la fase orgánica se separa y se seca sobre sulfato de magnesio y se lleva a sequedad bajo presión reducida. La cromatografía (gel de sílice) da el compuesto del título, M + H = 571.2.
EJEMPLO 740 N1- { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil ) amino] -propil}-5- (hidroximetil) -N3,N3-dipropilisoftalamida (X) Siguiendo el procedimiento del esquema de reacción P y el EJEMPLO 739 y haciendo variaciones no críticas pero usando ácido 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5- (hidroximetil) -benzoico (IX) y (2R, 3S) -3 -amino-1- [ (3 -metoxibencil ) amino] -4-fenil-2-butanol (VIII), el compuesto del título se obtiene, HRMS (FAB) = 615.3571.
EJEMPLO 741 N1- { (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil ) amino] -propil} -5-etinil-N3,N3-dipropilisoftalamida (X) Paso 1: Una mezcla de 3 -bromo- 5- [ (dipropilamino) carbonil] benzoato de metilo (XXI, 200 mg, 0.58 mmol) , PdCl2 (Ph3P)2 (16 mg, 0.03 % en mol) y yoduro de cobre (I) (6 mg, 0.05 % en mol) en trietilamina (1.2 mL) se calienta a reflujo. Se adiciona (trimetilsilil) -acetileno (100 microlitros, 0.7 mmol) y la mezcla se agita durante 3 horas, se enfría a 20-25 grados, se diluye con agua (20 mL) , se extrae con cloroformo (3 x 15 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución salina (20 mL) , se seca sobre sulfato de sodio y se concentran bajo presión reducida para dar 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-etinilbenzoato de metilo (XXXII, 185.5 mg) , RMN (300 MHz, CDC13) d 7.95, 7.75, 7.43, 3.74, 3.25, 2.95, 1.49, 1.34, 0.79, 0.567 y 0.06. Paso 2: A una mezcla agitada del 3- [ (dipropilamino) carbonil] - 5-etinilbenzoato de metilo (XXXII, Paso 1, 185.3 mg, 0.49 mmol) en metanol (2.5 mL) se adiciona una mezcla de hidróxido de potasio (2.9 mL de una mezcla 1 M en agua, 2.9 mmol) . La mezcla de reacción se agita durante 4 horas se diluye con cloroformo (40 mL) , las fases se separan y la fase orgánica se concentra bajo presión reducida para dar ácido 3 -[ (dipropilamino) carbonil] -5-etinilbenzoico, RMN (300 MHz CDC13) d 8.22, 8.05, 7.71, 3.48, 3.17, 3.16, 1.71, 1.55, 1.00 y 0.78. Paso 3: A una mezcla agitada de ácido 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-etinilbenzoico (70 mg, 0.24 mmol) en DMF (2.5 mL) se adiciona diclorhidrato de (2R,3S)-3 -amino-1- [ (3 -metoxibencil ) amino] -4 -fenil -2 -butanol (VIII , 81 mg, 0.24 mmol), HOBt (36 mg, 0.26 mmol) y diisopropiletilamina (170 microlitros, 0.96 mmol). A esta mezcla de reacción se adiciona EDC (51 mg, 0.26 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (30 mL) , se lava con agua (3 x 50 mL) , ácido clorhídrico (1 N, 30 mL) , bicarbonato de sodio saturado (30 mL) , solución salina (30 mL) , se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (sílice, acetato de etilo a metanol/cloroformo, 1/10) da el compuesto del título IR (KBr) : 3276, 2956, 2921, 1610, 1450 y 1264 cm-1; ESI-MS (m/z) [M + H] * = 556 EJEMPLO 742 N*{ (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3 -yodobencil) amino] -propil } -N3,N3-dipropil-5-prop-l-inil-isoftalamida (X) Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 741 y haciendo variaciones no críticas pero usando propina en lugar de (trimetilsilil) acetileno y usando diclorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-l- [ (3 -yodobencil ) amino] -4-fenil-2-butanol (VIII) en lugar del diclorhidrato de (2R) , 3S) -3-amino-l- [ (3-metoxibencil) amino] -4 -fenil-2-butanol (VIII), el compuesto del título se obtiene, IR (ATR) : 3305, 2930, 2872, 1613 y 1537 cm"1; ESI-MS (m/z) (M+H) * = 666.
EJEMPLO 743 N1 ( (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- { [3- (trifluorometil ) -bencil) amino}propil) -5-etinil-N3, N3-dipropilisoftalamida (X) Paso 1: Una mezcla de (1S) -1- [ (2S) -oxiranil] -2-feniletilcarbamato de ter-butilo (V, 2,3 g, 8.7 mmol) y 3- (trifluorometil) bencilamina (VI, 1.9 mL, 13.1 mmol) en 2-propanol (70 mL) se calienta a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría a 20-25 grados y se concentra bajo presión reducida para dar (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- { [3- (trifluorometil) bencil] amino}propilcarbamato (VII, 3.1 g) como un sólido, ESI- S (m/z) [M + H] * = 439 Paso 2: Una mezcla de (1S , 2R) -l-bencil-2 -hidroxi -3- { [3- (trifluorometil) bencil] amino{propilcarbamato de ter-butilo (VII, paso 1, 2.5 g, 5.7 mmol) y ácido clorhídrico (29 mL de una mezcla 4.0 M en dioxano, 114 mmol) se agita a 20-25 grados. Se forma un precipitado y se recolecta por filtración, se lava con éter, y se seca bajo presión reducida para dar diclorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-4-fenil-l-{ [3- (trifluorometil) bencil] amino} -2 -butanol (VIII, 2.13 g) , ESI-MS (m/z) [M + H] * = 339. Paso 3: Una mezcla de ácido 3- [ (dipropil-amino) carbonil] -5-etinilbenzoico (IX, 231 mg, 0.8 mmol), diclorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-4-fenil-l- { [3- (trifluoro-m til) bencil] amino} -2 -butanol (VIII, Paso 2, 493.5 mg, 1.2 mmol) HOBt (162 mg, 1.2 mmol), y diisopropiletilamina (832 micro litros, 4.8 mmol) se agita en cloruro de metileno (4 mL) durante 15 minutos, se adiciona EDC (206 mg, 1.2 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua, y se extrae con cloruro de metileno (3 x 25 mL) . La fase orgánica se lava con ácido clorhídrico (1N, 25 mL) , bicarbonato de sodio saturado (25 mL) , solución salina secada con sulfato de sodio concentrada bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, acetato de etilo al 100% a metanol /cloroformo, 1/9) da el compuesto del título, IR (ATR) : 3302, 2963, 2932 y 1615 cm"1; MS (m/z) [M + H] * = 549.
EJEMPLO 744 N1- { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3 -yodobencil ) amino] -propil} -5-etinil-N3,N3-dipropilisoftalamida (X) Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 744 y haciendo variaciones no críticas, pero usando sal de clorhidrato de 3 -yodobencilamina (VI) , se obtiene el compuesto del título, IR (ATR) 3295, 2960, 2927 y 1616 cm"1 APCI-MS (m/z) [M + H] * = 652.
EJEMPLO 745 N1- { (1S,2R) -l-bencil-3- [ (3-fluorobencil) amino-2-hidroxipropil } -5-etinil-N3,N3-dipropilisoftalamida (X) Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 744 y haciendo variaciones no críticas pero usando 3-fluorobencilamina (VI) , se obtiene el compuesto del título, IR (ATR) : 3217, 2961, 2918 y 1615 cm"1; APCI-MS (m/z) [M + H] * = 544.
EJEMPLO 746 N1- { (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil ) -amino] propil} -N3 , N3-dipropil-5 - (8-quinolinil) isoftalamida (X) Paso 1: Una mezcla de metil-3-bromo-5- [ (dipropilamino) carbonil] benzoato (XLVIII, 200 .mg, 0.58 mmol) , ácido 8-quinolinaborónico (200.6 mg, 1.2 mmol), carbonato de sodio (870 Micro-Litros de una mezcla 2 M en agua, 1.74 mmol) en tolueno (6 mL) se desgasifica bajo presión reducida durante 15 minutos y se purga con argón. Se adiciona tetrakis (trifenilfosfina) de paladio (139 mg, 0.12 mmol) y la mezcla de reacción se desgasifica bajo presión reducida durante 15 minutos y se purga con argón. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche, se enfría a 20-25 grados C y se diluye con cloroformo. La fase orgánica se separa y se lava con agua (3 x 50 mL) , y solución salina, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, acetato de etilo/hexanos , 1.3/1) da 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5- (8-quinolinil) benzoato de metilo (XLIX, 176 mg) , RMN (300 MHz CDC13) : delta 8.91, 8.42, 8.21, 8.09, 7.95, 7.86, 7.77, 7.64, 3.94, 3.49, 3.34, 1.64, 0.99 y 0.84. Paso 2: A una mezcla de 3- (dipropilamino) carbonil] -5- (8-quinolinil) benzoato de metilo (XLIX, paso 1, 175.5 mg, 0.45 mmol) en metanol (2 mL) se adiciona hidróxido de litio (32.3 mg, 1.4 mmol) y agua (500 microlitros) . Después de la agitación durante la noche, la mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y (10 mL) y agua (10 mL) . La fase acuosa se separa y se acidifica con ácido clorhídrico (1N) , y se extrae con cloroformo (3 x 40 mL) . La fase orgánica se lava con solución salina, se seca (sulfato de sodio) y se concentra bajo presión reducida para dar ácido 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5- (8-quinolinil) benzoico (IX - L, 130 mg) , RM (300 MHz, CD30D) ? 8.84, 8.39, 8.35, 8.05, 7.96, 7.90, 7.87, 7.79, 7.68, 3.50, 3.37, 1.76-1.61, 0.99 y 0.84. Paso 3: Una mezcla de ácido 3- [ (dipro ilamino) carbonil] -5- (8-quinolinil) benzoico (IX - L, Paso 2, 130 mg, 0.35 mmol) , y clorhidrato de (2R, 3S)-3-amino-1- [ (3-metoxibencil) amino] -4- enil -2 -butanol (VIII, 117 mg, 0.35 mmol), HOBt (70 mg, 0.52 mmol) y diisopropiletilamina (241 micro litros, 1.4 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) se agita durante 15 minutos, se adiciona EDC (89 mg, 0.52 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante la noche . La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con cloruro de metileno (3 x 25 mL) . La fase orgánica se lava con ácido clorhídrico (1N, 25 mL) , bicarbonato de sodio saturado (25 mL) , solución salina (se seca (sulfato de sodio) y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice; metanol/cloroformo, 1/9) dar el compuesto del título IR (NaCl) : 3301, 2916, 2365 y 1613 cm*1; APCI-MS (m/z) [M + H] * = 659.
EJEMPLO 747 Clorhidrato de N3 - { ( 1S , 2R) - 1 -bencil -2 -hidroxi - 3 - [ ( 3 -metoxibencil) amino] propil } -4 ' -metoxi -N5 , N5-dipropil [1,1'-bifenil] -3 , 5-dicarboxamida (X) Paso 1: Una mezcla de ácido 4-metoxifenil-borónico (463 mg, 3.05 mmol) , ácido 3-bromo-5- [ (dipropilamino) carbonil] benzoico (XLVIII, 1.02 g, 3.05 mmol), y fosfato de potasio (1.29 g, 6.10 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10 mL) y agua (5 mL) se desgasifica con argón durante 15 minutos, se adiciona cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (21 mg, 0.03 mmol), la mezcla de reacción se desgasifica nuevamente con argón, y se calienta a 85 grados C durante la noche. La mezcla de reacción se enfria a 20-25 grados C, y se hace pasar a través de un tapón de tierra de diatomácea. El filtrado se acidifica a pH = 4 con ácido clorhídrico (1N) y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y solución salina y se seca (sulfato de magnesio) . El producto se purifica por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice; acetato de etilo/ácido acético, 99/1) para dar ácido 5-[ (dipropilamino) carbonil] -4 ' -metoxi [1,1' -bifenil ] -3 -carboxílico (IX - L, 667 mg) , ESI-MS (m/z) [M + H] * = 356. Paso 2: Una mezcla de ácido 5-[ (dipropilamino) carbonil] -4 ' -metoxi [1,1' -bifenil] -3 - carboxílico (IX - L, paso 1, 316 mg, 0.89 mmol ) , diclorhidrato de (2R, 3S ) -3 -amino- 1 -[( 3 -metoxibencil ) amino] -4-fenil-2-butanol (VIII, 332 mg, 0.89 mmol),. HOBt (181 mg, 1.34 mmol), y N-metilmorfolina (0.37 g, 3.56 mmol) en cloruro de metileno (8 mL) y dimetilformamida (2 mL) se agita a 20-25 grados durante 15 minutos, se adiciona EDC (257 mg, 1.34 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 4.5 horas. La mezcla de reacción se divide entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se lava con ácido clorhídrico (1N), agua y solución salina, se seca (sulfato de magnesio) y se concentra. El concentrado se disuelve en un mínimo de metanol, se trata con ácido clorhídrico (3 mL de una mezcla 1.0 M en éter, 3 mmol), y se agita durante 10 minutos. Se adiciona más éter para precipitar el resto del producto. El precipitado se recolecta por filtración y se seca en horno de vacío a 50 grados C para dar el compuesto del título, p.f . = 205-209 grados C; IR (ATR) : 2964 y 1649 cm"1; APCI-MS (m/z) [M + H] * = 638.
EJEMPLO 748 Clorhidrato de N3- { 1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -2 -hidroxi-3 - [ (3 -metoxibencil) amino] propil } -N5 , N5-dipropil [1,1'-bifenil] -3 , 5-dicarboxamida (X) Paso 1: Una mezcla de ( 1S) -2 - (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (2S) -oxiranil] etilcarbamato de ter-butilo (V, 500 mg, 1.67 mmol) y 3 -metoxibencilamina (VI, 0.34 g, 2.51 mmol) en 2 -propanol (3 mL) se calienta a reflujo durante la noche, se deja enfriar a 20-25 grados C, y se concentra bajo presión •reducida. El residuo se recristaliza a partir de acetato de etilo/hexanos y se recolecta por filtración para dar (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] propilcarbamato de ter-butilo (VII, 575 mg) como un sólido: ESI-MS (m/z) : 437 [M + H]+. Paso 2: Una mezcla de (1S,2R) -1- (3 , 5- difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil ) amino] propilcarbamato de ter-butilo (VII, paso 1, 535 mg, 1.23 mmol) en metanol (2 mL) se trata con ácido clorhídrico (3.2 mL de una mezcla 1.0 M en éter, 3.2 mmol), y se agita a 20-25 grados C durante 30 minutos, se adiciona éter hasta que se forma un precipitado. El precipitado se recolecta por filtración de diclorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3 -metoxibencil) amino] -2 -butanol (VIII) . Paso 3: Una mezcla de ácido 5- (dipropilamino) carbonil] [1 , 1 ' -bifenil] -3 -carboxílico (IX, 188 mg, 0.56 mmol), diclorhidrato de (2R, 3S) -3 -amino-4- (3 , 5- difluorofenil ) -1- [ (3 -metoxibencil) amino] -2-butanol (VIII , Paso 2, 230 mg, 0.56 mmol), HOBt (114 mg, 0.84 mmol), y N- metilmorfolina (0.23 g, 2.24 mmol) en cloruro de metileno (6 mL) y dimetilformamida (1 mL) se agita a 20-25 grados C durante 15 minutos; se adiciona EDC (161 mg, 0.84 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 20-25 grados C durante la noche. La mezcla de reacción se lava con agua, ácido clorhídrico 1 N, agua, solución salina, se seca (sulfato de sodio) , y se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título, p.f. 230-233 grados C; IR (ATR) : 2965, 1651, 1596 y 1267 cm"1; ESI-MS (m/z) [ + H] * = 644.
EJEMPLO 749 Clorhidrato de N3-{ (1S,2R) - 1 -bencil -2 -hidroxi -3 - [ ( 3 -metoxi -bencil) amino] ropil} -N5,N5-dipropil [1,1' -bifenil [-3,5-dicarboxamida (X) Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 748 y haciendo variaciones no críticas pero usando diclorhidrato de (2R, 3S) -3 -amino- 1 [ (3 -metoxibencil ) amino] -4 -fenil -2-butanol (VIII) en lugar de diclorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3 -metoxibencil ) amino] -2-butanol (VIII), se obtiene el compuesto del título, p.f. = 214-219 grados C; IR (KBr) : 3227, 2961, 1632, y 1605 cm"1; ESI-MS (m/z [M + H]+ = 608.
EJEMPLO 750 N3-{ (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -4' - [ (dimetilamino) sulfonil] -N5,N5-dipropil- 1 , 1 ' -bifenil -3 , 5-dicarboxamida (X) Paso 1: Se carga un matraz con un complejo de 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno-dicloropaladio 1:1 (37 mg, 0.05 mmol) , acetato de potasio (492 mg, 4.5 mmol) y bis (pinacolato) diboro (408 mg, 1.6 mmol) y se desgasifica bajo presión reducida durante 15 minutos y se purga con argón. A esta mezcla se adiciona una mezcla de metil-3-bromo-5- (dipropilamino) carbonil] benzoato (XXI, 500 mg, (XXI, 500 mg, 1.5 mmol) en sulfóxido de dimetilo anhidro (9 mL) y la mezcla de reacción se agita a 80 grados C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría a 20-25 grados C, se diluye con tolueno (50 mL) , se lava con agua (3 x 150 mL) , solución salina, se seca (sulfato de magnesio) , y se concentra bajo presión reducida para dar 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5- (4,4 , 5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il) benzoato, ESI-MS (m/z) [M + H] + = 390. Paso 2: Una mezcla de 3 -[ (dipropilamino) carbonil] - 5 - (4,4,5, 5-tetrametil -1,3, 2-dioxaborolan-2-il) benzoato de metilo (Paso 1, 534 mg, 1.4 mmol) , 4-bromobencenodimetil-sulfonamida (363 mg, 1.4 mmol), y carbonato de sodio (2 mL de una mezcla 2 M en agua, 4.1 mmol) en tolueno (10 mL) se desgasifica bajo presión reducida durante 15 minutos y entonces se purga con argón. Se adiciona paladio-tetrakis (trifenilfosfina) (40 mg, 0.025 mmol) y. la mezcla de reacción se desgasifica bajo presión reducida durante 15 minutos y luego se purga con argón. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 4 horas, se enfría a 20-25 grados C, se filtra a través de un tapón de tierra diatomácea y sulfato de sodio, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice; acetato de etilo/hexanos, l/l) da 4'- [ (dimetilamino) sulfonil] -5- [ (dipropilamino) carbonil] [1,1'-bifenil] -3 -carboxilato de metilo (XXXVIII), ESI-MS (m/z) [M + H]+ = 447. Paso 3: Una mezcla de 4 '-[ (dimetilamino) sulfonil] -5- [ (dipropilamino) carbonil] [1, 1' -bifenil] -3 -carboxilato de metilo (XXXVIII, paso 2 555 mg, 1.24 mmol) en metanol (6 mL) e hidróxido de sodio (2 mL de una mezcla 6.0 en agua, 12 mmol) se agita a 20-25 grados C durante 4 horas. La mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo (40 mL) y agua (40 mL) . La fase acuosa se acidifica a pH = 4 con ácido clorhídrico (1N) , se extrae con éter (3 x 100 mL) y las fases orgánicas combinadas se concentran bajo presión reducida para dar ácido metil-4 '-[ (dimetilamino) sulfonil] -5- [ (dipropilamino) carbonil] [1, 1' -bifenil] -3 -carboxílico (IX-XXXIX), MN (300 MHz, CDC13) d 8.37, 8.12, 7.89, 7.80, 3.51, 3.22, 2.76, 1.74, 1.59, 1.02 y 0.79. Paso 4: Una mezcla del ácido (IX - XXXIX, Paso 3, 150 mg, 0.35 mmol), diclorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-l- [ (3-metoxibencil) amino] -4-fenil-2-butanol (VIII, 129 mg, 0.35 mmol) HOBt (47 mg, 0.35 mmol) y N-metilmorfolina (122 L, 1.1 mmol) se agita en cloruro de metileno (4 mL) durante 15 minutos, se adiciona EDC (107 mg, 0.62 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua, y se extrae con cloruro de metileno (3 x 25 mL) . La fase orgánica se lava con ácido clorhídrico (1 N, 25 mL) , bicarbonato de sodio saturado (25 mL) , solución salina, se seca (sulfato de sodio) , y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice; acetato de etilo al 100% a metanol/cloroformo, 1/9) da el compuesto del título, IR (ATR) ; 2932, 2837 y 1593 era1; APCI-MS (m/z) [M + H] + = 715.
EJEMPLO 751 N3- { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3 -yodobencil) amino] -propil} -4 ' - [ (dimetilamino) sulfonil] -N5,N5-dipropil-l , 1' -bifenil-3 , 5 -dicarboxamida (X) Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 750 y haciendo variaciones no críticas pero usando diclorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-l- [ (3 -yodobencil ) amino] -4-fenil-2-butanol (VIII), se obtiene el compuesto del título, IR (ATR) 3303, 2930, 2872 y 1614 cm"1; APCI-MS (m/z) [M + H] + = 811.
EJEMPLO 752 Clorhidrato de N1- { (1S , 2R) - 1-bencil -2 -hidroxi -3 - [ (3 -metoxi-bencil ) amino] ropil } -N3 , N3-dipropil - 5 - ( 3 - tienil ) isoftalamida (X) Paso 1: A una mezcla enfriada con hielo de 3-amino-5 -[ (dipropilamino) carbonil] benzoato de metilo (XLVIII, 1.0 g, 3.60 mmol) en tetrafluoroborato de hidrógeno acuoso (48% en peso en H20, 12.9 mmol) se adiciona una mezcla fría de nitrito de sodio acuoso (0.25 g, 3.60 mmol) gota a gota. La mezcla se agita durante 10 minutos y entonces se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar una sal de diazonio que se usa sin purificación adicional, RMN (500 MHz, CD30D) d 9.26, 8.86, 8.71, 4.03, 3.50, 3.22, 1.75, 1.60, 1.01 y 0.79. Paso 2: A una mezcla de ácido tiofen-3 -borónico (1.0 g, 7.82 mmol) en metanol se adiciona una mezcla acuosa concentrada de difluoruro de hidrógeno de potasio (2.01 g, 25.8 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agita durante 10 minutos y se concentra bajo presión reducida. El sólido resultante se extrae con acetona y se concentra bajo presión reducida que da el material crudo, que se recristaliza a partir de acetona/éter para dar la sal de trifluoro (3-tienil) borato de potasio, ESI-MS (m/z) [M + H] + = 151. Paso 3: Una mezcla de la sal de trifluoro (3-tienil)borato de potasio (paso 2, 0.69 g, 1.82 mmol), sal de diazonio de (XLVIII, paso 1, 0.42 g, 2.19 mmol), y acetato de plomo (0.02 g, 0.09 mmol) en la oscuridad se purga con argón durante 15 minutos. Se adiciona dioxano (8 mL) y la mezcla de reacción se desgasifica bajo argón y se agita a 20-25 grados C durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con éter, se lava con solución salina, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida para dar 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5- (3 -tienil) benzoato de metilo (XLIX) que se purifica por cromatografía instantánea (sílice; acetato de etilo/hexanos, 1/1) , ESI-MS (m/z) [M + H]+ = 346. Paso 4: Una mezcla de 3- [ (dipropilamino) carbonil] - 5- (3 -tienil) benzoato de metilo (XLIX, Paso 3, 0.31 g, 0.88 mmol) en THF/metanol/hidróxido de sodio 3/1/1, 5 mL) se agita a 40 grados C durante 2 horas. La reacción se enfría a 20-25 grados C, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase acuosa se acidifica a pH = 4 y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida para dar ácido 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5- (3 -tienil ) benzoico (IX-L) , ESI-MS (m/z [M + H]+ = 332. Paso 5: Una mezcla del ácido 3-[ (dipropilamino) carbonil] -5- (3-tienil) benzoico (IX - L, paso 4, 0.26 g, 0.79 mmol), diclorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-l-[ (3-metoxibencil) amino] -4-fenil-2-butanol (VIII, 0.26 g, 0.71 mmol), HOBt (0.16 g, 1.18 mmol), y trietilamina (0.44 mL, 3.15 mmol) en DMF (4 mL) se agita a 20-25 grados C durante 10 minutos, se adiciona EDC (0.23 g, 1.18 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con ácido clorhídrico (1N) , agua y solución salina, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. La recristalización (cloruro de metileno/hexanos , 1/1) da el compuesto del título, p.f. = 199-201 grados C; IR (KBr) : 3278, 2961, 2874, y 2837 cm"1; ESI-MS (m/z) [M + H] + = 614.
EJEMPLO 753 N- { (IR, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil} -3'-metil-5 -pentanoilbenzamida (X) Paso 1: A una mezcla agitada, enfriada con hielo de cloruro de oxalilo (733 mg, 5.77 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se adicionan 3 gotas de dimetilformamida . Después de 10 minutos, se adiciona ácido 3- (metoxicarbonil) -5-metilbenzoico (LXXIII, 560 mg, 2.89 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 1 hora y se concentra bajo presión reducida para proporcionar un cloruro de ácido (LXXIV) , que se usa sin purificación adicional . Paso 2: A una mezcla agitada a -78 grados C, de haluro de ácido (LXXIV, paso 1, 612 mg, 2.89 mmol) y bromuro de cobre (?) (415 mg, 2.89 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se adiciona cloruro de butil-magnesio (1.44 mL de una mezcla 2.0 M en tetrahidrofurano, 2.89 mmol) . La mezcla de reacción se calienta a 20-25 grados C, se enfría rápidamente por adición de cloruro de amonio saturado, y se diluye con éter. La fase orgánica se separa, se lava con solución salina, se seca (sulfato de sodio) , se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea sílice; hexanos/acetato de etilo, 6.5/1) da 3-metil-5-pentanoilbenzoato de metilo (LXXVI) , RMN (300 MHz CD30D) d 8.43, 8.05, 3.96, 3.01, 1.77, 1.55 y 1.22. Paso 3: Una mezcla de 3-metil-5-pentanoilbenzoato de metilo (LXXVI, paso 2, 133 mg, 0.605 mmol) en metanol (1 mL) se agita con tetrahidrofurano/metanol/hidróxido de sodio (2 N) (3/1/1, 3 mL) durante 3 días. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con agua. La fase acuosa se separa y se acidifica con ácido, clorhídrico (1 N) y se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica se seca (sulfato de sodio) , se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar ácido 3-metil-5-pentanoilbenzoico (IX-LXXVII) , RMN (300 de ácido 3-metil-5-pentanoilbenzoico (IX-LXXVII, 112 mg, 0.589 mmol MHz, CD30D) d 8.44, 8.03, 3.10, 2.33, 1.78, 1.64 y 1.34. Paso 4: A una mezcla de ácido 3-metil-5-pentanoilbenzoico, diclorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3-metoxibencil)amino] -2-butanol (VIII, 239 mg, 0.589 mmol) , HOBt (80 mg, 0.589 mmol) , y N-metilmorfolina (250 mg, 2.47 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) se adiciona EDC (203 mg, 1.06 mmol) . La mezcla de reacción se agita durante la noche y entonces se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lava con ácido clorhídrico (1 N) , bicarbonato de sodio saturado, solución salina, se seca (sulfato de sodio) , se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice; cloruro de metileno/metanol, 12/1) da el compuesto del título, IR (ATR) : 3297, 2957, 1687 y 1628 cnf1; APCI-MS (m/z) [M + H] + = 539.
EJEMPLO 754 N1- (4-hidroxibutil) -N3-{ (1S) -2 -hidroxi-1- (4-hidroxibencil) -3- [ (3-metoxibencil) -3- [ (3-metoxibencil) amino] propil} -5-metil-I^-propilisoftalamida (X) Paso 1: A una mezcla de (2S)-3-[4- (benciloxi) fenil] -2- (ter-butoxicarbonil ) aminopropanoato de metilo (1.79 g, 4.65 mmol) en una mezcla de THF/metanol/agua (1/2/1, 16 mi) se adiciona hidróxido de litio (340 mg, 13.9 mmol) y la mezcla se agita a 20-25 grados C durante 12 horas. La mezcla se enfría rápidamente con ácido cítrico (10%) . La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo (3 x 15 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavan tres veces con agua, y se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida para dar el ácido (2S) -3- [4- (benciloxi) fenil [-2- [ (ter-butoxicarbonil) -amino] propanoico que se corta sin purificación. A una mezcla agitada a -78 grados C de ácido (2S) -3- [4- (benciloxi) fenil) -2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] propanoico (10.0 g, 27.0 mmol) en THF (200 mL) se adiciona MM (3.20 mL, 29.0 mmol) y cloroformiato de isobutilo (3.8 mL, 29.0 mmol) . El baño frío se remueve, la mezcla de reacción se agita durante 1 hora y entonces se filtra. El filtrado se mantiene frío y se usa en el siguiente paso. A una mezcla agitada, enfriada con hielo de éter (110 mL) e hidróxido de potasio (40%, 35 mL) se adiciona lentamente l-metil-3-nitro-l-nitrosoguanidina (8.40 g, 57.0 mmol) . La mezcla de reacción se agita hasta que termina la emisión de gas. La fase orgánica se separa y se adiciona lentamente a una mezcla agitada enfriada en hielo del filtrado de anhídrido mezclado del paso 2. Después de que se agita la mezcla de reacción durante 1 hora, se burbujea en nitrógeno en la mezcla durante 10 minutos. La mezcla resultante se concentra bajo presión reducida, se diluye con acetato de etilo (200 mL) , y se lava con agua (100 mL) . La fase orgánica se lava con bicarbonato de sodio saturado y solución salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar la diazocetona, que se lleva sin purificación o caracterización. A una mezcla agitada enfriada con hielo de diazocetona en éter (100 mL) se adiciona ácido hidrobromoso (48%, 4 mL, 73 mmol) . El baño frío se remueve, la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos, y se divide entre éter y agua. La fase orgánica se separa y se lava con bicarbonato de sodio saturado y solución salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar (1S) -1- [4- (benciloxi) -bencil] -3 -bromo-2 -oxopropilcarbamato de ter-butilo (IV) que se usa sin purificación adicional o caracterización. A una mezcla agitada a -78 grados C de (1S) - 1- [4 - (benciloxi) bencil] -3 -bromo-2 -oxopropilcarmato de ter-butilo (IV) en una mezcla de isopropanol/THF (2/1, 150 mL) se adiciona lentamente borohidruro de sodio (1.15 g, 30.0 mmol) . La mezcla de reacción se agita durante minutos, seguida por la adición de agua (30 mL) . La mezcla resultante se calienta a 20-25 grados C y se concentra bajo presión reducida en un baño de agua que no excede los 30 grados C. El residuo crudo se disuelve en acetato de etilo y se lava con agua y solución salina. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar la bromohidrina como un sólido. A una mezcla agitada, enfriada con hielo de bromohidrina en etanol (150 mL) y acetato de etilo (100 mL) se adiciona una mezcla de hidróxido de potasio (1 N) -etanol (36 mL, 36 mmol) . El baño frío se remueve y la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos.
La mezcla resultante se divide entre acetato de etilo y agua. La. fase orgánica se separa y se lava con solución salina, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (sílice: hexanos/acetato de etilo 5/1) da (1S) -2- [4- (benciloxi) fenil] -1- [ (2S) -oxiranil] -etilcarbamato de ter-butilo (V, como una mezcla 8/1 de diastereómeros) , R (500 MHz, CDC13) d 7.44-7.32, 7.14, 6.93, 5.07, 4.45, 3.61, 3.00-2.60 y 1.39. Paso 2 : Una mezcla de ácido 4-benciloxibutírico (2.69 g, 13.8 mmol) , propilamina (0.82 g, 13.8 mmol), HOBt (2.05 g, 15.2 mmol), N-metilmorfolina (1.68 g, 16.6 mmol) y EDC (2.91 g, 15.2 mmol) en DMF (6 mL) se agita a 20-25 grados C durante 18 horas. La mezcla se diluye con acetato de etilo (40 mL) y se lava con agua (10 mL) , ácido clorhídrico (1 N, 10 mL) , bicarbonato de sodio saturado (10 mL) , y solución salina (10 mL) . La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para proporcionar 4 - (benciloxi) -N-propilbutanamida (2.59 g) , APCI-MS (m/z) [M + H] + = 236. Paso 3: A una mezcla agitada, enfriada con hielo de 4- (benciloxi) -N-propilbutanamida (2.59 g, 11.0 mmol) en THF (8 mL) se adiciona hidruro de aluminio y litio (0.54 g, 14.3 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 40-50 grados C durante 5 horas. La mezcla de reacción enfriada se enfrió rápidamente con agua (0.5 mL) , hidróxido de sodio (2 N, 1.0 mL) , y superficie exterior (0.5 mL) entonces se diluye con éter (30 mL) . El precipitado que se forma se filtra completamente y la fase de éter se seca sobre Sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar N- (4 - (benciloxi) butil] -N-propilamina (2.41 g, APCI-MS (m/z) : 222 [M + H] + . Paso 4: Una mezcla de N- [4- (benciloxi) butil] -N-propilamina (2.31 g, 10.44 mmol) , ácido 3- (etoxicarbonil) -5-metilbenzoico (2.18 g, 10.44 mmol), HOBt (1.56 g, 11.49 mmol), N-metilmorfolina (1.37 mL, 12.52 mmol), y EDC (2.20 g, 11.49 mmol) en DMF (12 mL) se agita a 20-25 grados C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (80 mL) y ' se lava con agua (2 x 20 mL) , ácido clorhídrico (1 N, 20 mL) , bicarbonato de sodio saturado (20 mL) y solución salina (20 mL) , se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (sílice; hexanos y acetato de etilo, 1/1) da 3-{[[4-(benciloxi) butil] (propil) amino] carbonil} -5-metilbenzoato de etilo (1.79 g) , RMN (500 MHz, DMSO-d6) : d 7.80, 7.64, 7.40, 7.38-7.16, 4.50-4.43, 4.34-4.29, 3.53-3.30, 3.20-3.06, 2.41-2.36, 1.70-1.40, 1.36-1.29, 0.94-0.84 y 0.82-0.72; APCI-MS (m/z) [M + H]+ = 412. Paso 5: A una mezcla de 3-{[[4- (benciloxi) butil] (propil) -aminocarbonil } -5-metilbenzoato de etilo (1.75 g, 4.25 mmol) en THF/etanol/agua (1/2/1, 30 mL) se adiciona hidróxido de litio (0.31 g, 12.76 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 2 horas y luego se acidifica a pH = 3 con ácido clorhídrico concentrado (0.5 mL) . La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo (2 x 30 mL) , se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar el ácido 3-{[[4- (benciloxi) butil] (propil) -amino] carbonil } -5-metilbenzoico (IX, 1.63 g), ESI- S (m/z [M + H] + = 384. Paso 6: Una mezcla de (1S) -2- [4- (benciloxi) fenil] -1- [ (2S) -oxiranil] etilcarbamato de ter-butilo (V, 1.58 g, 4.28 mmol) y 3-metoxibencilamina (VI, 825 micro litros, 6.42 mmol) en isopropanol (45 mL) se calienta a 90 grados C durante 4 horas. Después del enfriamiento a 20-25 grados C, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (sílice; cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio 9/1/1 a 9/4/1) da [1S,2R[-1- [4- (benciloxi) bencil] -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propilcarbamato (VII, 1.97 g) , R (300 MHz, MeOH-d : d 7.41-6.79, 5.05, 4.33-3.33, 3.74, 3.54, 3.03-2.46 y 1.29; ESI-MS (m/z) [M + H] + = 507. Paso 7: (1S , 24 )- 1- [4- (benciloxi) bencil] -2 -hidroxi - [ (3 -metoxibencil) amino] ropilcarbamato de ter-butilo (VII, paso 6, 2.34 g, 4.62 mmol) en dioxano (10 mL) se trata con ácido clorhídrico (12 mL de una mezcla 4.0 M en dioxano, 48 mmol) durante 2 horas. El precipitado que se forma se recolecta por filtración, se lava con éter, y se seca bajo presión reducida durante la noche para dar clorhidrato de (2R,ES) -3 -amino- 4- [4- (benciloxi) fenil] -1- [ (3 -metoxibencil ) -amino] -2-butanol (VIII), RMN (300 MHz, eOH-d4) : d 7.44-6.96, 5.05, 4.21, 3.83, 3.65 y 3.21-2.77; ESI-MS (m/z) [M + H]+ = 407. Paso 8: A una mezcla agitada, enfriada con hielo de ácido 3 -([ [4- (benciloxi) butil] (propil) amino [carbonil) -5-metilbenzoico (IX, 310 mg, 0.809 mmol), clorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-4- [4- (benciloxi) fenil] -1- [ (3 -metoxibenil) -amino] -2-butanol (VIII, 359 mg, 0.809 mmol), y hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (415 mg, 0.890 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) se adiciona diisopropiletilamina (285 microlitros, 1.62 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agita a 0 grados C durante 30 minutos y luego se calienta a 20-25 grados C. Después de 4 horas, la reacción se concentra bajo presión reducida y se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separa y se extrae con acetato de etilo (3 x 15 mL) , las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se concentran bajo presión reducida. El concentrado se purifica por cromatografía instantánea (sílice; cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio 96/3/0.5) para dar N1- { (1S,2R) -1- [4- (benciloxi) bencil] -2 - hidroxi -3 - [ (3 -metoxibencil ) amino] propil } -N3- [4 - (benciloxi) butil] - -metil-N3-propilisoftalamida (X) RM (300 MHz , acetona-d6) : d 7.99-6.74), 5.01, 4.51-4.29, 4.36, 4.01, 3.80, 3.55-3.16, 2.98-2.82, 2.65-2.62, 2.36, 1.85-1.29, 1.01 y 0.68; ESI-MS (m/z) [M + H] + = 772. Paso 9: Una mezcla de N1- { (1S, 2R) -1- [4- (benciloxi) bencil] -2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil) amino] -propil } -N3- [4- (benciloxi) butil] -5-metil-N3-propilisoftalamida (X, 100 mg, 0.130 mmol) y paladio en carbón (10%, 100 mg) en ácido acético glacial puro (5 mL) se agita bajo una atmósfera de hidrogeno a 2.46 kg/cm2 (35 libras/pulgada cuadrada) durante 5 horas. La mezcla resultante se filtra a través de tierra diatomácea y se lava con metanol . Los filtrados combinados se concentran bajo presión reducida. El concentrado se purifica por cromatografía en columna instantánea (sílice; gradiente de diclorometano/me-tanol/hidróxido de amonio 97/3/0.05 a 93/7/0.05) para dar el compuesto del título: RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.55-6.64, 4.19, 3.99-3.72, 3.63-3.36, 3.21-3.09, 2.79-2.69, 2.39, 1.90-1.40, 1.29 y 1.02-0.6; ESI-MS (m/z) [M + H] + = 592.
EJEMPLO 756 NL-{ (1S,2R) -2-hidroxi-l- (4-hidroxibencil) -3- [ (3-metoxi-bencil ) amino] propil } -5-metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida (X) Paso 1. A una mezcla agitada de ácido 3- [ (dipropilamino) -carbonil] -5-metilbenzoico (IX, 150 mg, 0.570 mmol) , clorhidrato de (2R, 3S) -3 -amino-4 - [4- (benciloxi) fenil] -1- [ (3 -metoxibencil) amino] -2-butanol (VIII, 274 mg, 0.571 mmol), N, -diisopropiletilamina (400 microlitros, 2.28 mmmol) , y HOBt (116 mg, 0,.857 mmol) en diclorometano (10 mL) se adiciona EDC (165 mg, 0.857 mmol). La mezcla resultante se agita a 20-25 grados C durante 16 horas. La mezcla de reacción se divide entre diclorometano y agua. La fase acuosa se separa y se extrae con diclorometano (3 x 15 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan (sulfato de magnesio) y concentran bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice; diclorometano/metanol/hidróxido de amonio, 97/3/0.05) da N1-{ (1S,2R) 1- [4- (benciloxi)bencil] -2-hidroxi-3 - [ (3-metoxibencil) amino] propil} -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida, ESI- S (m/z) [M + H] + = 652. Paso 2. Una mezcla de N1- { (1S, 2R) 1- [4- (benciloxi) bencil] -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil ) amino] -propil } -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida, (140 mg, 0.215 mmol) y paladio en carbono (10%, 140 mg) en ácido acético glacial puro (5 mL) se agita bajo una atmósfera de hidrogeno a 2.46 kg/cm2 (35 lb/pulg2) durante 5 horas. La mezcla resultante se filtra a través de tierra diatomácea y se lava con metanol . Los filtrados combinados se concentran bajo presión reducida. El concentrado se purifica por cromatografía en columna instantánea (sílice; cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio, gradiente de 97/3/0.05 a 93/7/0.05) para dar el compuesto del título, IR (KBr 2962, 2931, 1611, 1594 y 1263 ctn"1; ESI- S (m/z) [M + H] + = 562.
EJEMPLO 757 Nx-{ (1S,2R) -l-bencil-3- { [3- (2 , 4 -dimetilfenil ) propil] amino} -2 -hídroxipropil ) -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida (X) Paso 1: Una mezcla agitada de (1S) -1- [ (2S) -oxiranil] -2-feniletilcarbamato de ter-butilo (V, 247 mg, 0.938 mmol) , carbonato de sodio (299 mg, 2.82 mmol) y 3- (2 , 4 -dimetilfenil ) propilamina (VI, 628 mg, 2.82 mmol) se calienta a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a 20-25 grados C y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice; cloruro de metileno/hidróxido de amonio, 98/2/1) da (1S, 2R) -l-bencil-3- { [3- (2 , 4-dimetilfenil ) propil] amino} -2 -hidroxipropilcarbamato de ter-butilo (VII), RMN (300 MHz , CD3OD) d 7.22-7.16, 3.81, 2.77, 2.54, 2.15, 2.13, 1.89 y 1.23. Paso 2: A una mezcla agitada de (1S, 2R) -1-bencil-3 - { [3- (2 , 4-dimetilfenil) propil] amino} -2 -hidroxipropilcarbamato de ter-butilo (VII, 180 mg, 0.423 mmol) en dioxano (2 mL) se adiciona ácido clorhídrico (0.32 mL de una mezcla 4 N en dioxano, 1.27 mmol) . La mezcla de reacción se agita durante la noche y se concentra bajo presión reducida para dar clorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-l- { [3- (2 , 4-dimetilfenil) -propil] amino} -4-fenil-2-butanol (VIII), RMN (300 MHz, CDC13) d 7.14, 3.73, 2.70, 2.32 y 1.86. Paso 3 : A una mezcla agitada de clorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-l- { [3- (2 ,4-dimetilfenil)propil] amino} -4-fenil-2-butanol (VIII, 163 mg, 0.411 mmol), ácido 3- [ (dipropilamino) carbonil] 5-metilbenzoico (IX, 108 mg, 0.411 mmol), HOBt (55 mg, 0.411 mmol), y N-metilmorfolina (133 mg, 1.32 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se adiciona EDC (142 mg, 0.740 mmol). La mezcla de reacción se agita durante la noche y entonces se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lava con ácido clorhídrico (1 N) , bicarbonato de sodio saturado, solución salina, se seca (sulfato de sodio) , se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice; cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio, 95/5/1) da el compuesto del título, IR (ATR) : 3299, 2930 y 1614 cm"1; APCI-MS (m/z) [M + H] + = 572.
EJEMPLO 765 N3- { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-2- [ (3-metoxibencil) amino] -propil} -4-metil-NSl^-dipropilisoftalamida (X) Se calientan ácido 3 -bromo-4 -metilbenzoico (10.94 g, 43.25 mmol) , cianuro de cobre (I) (7.75 g, 86.5 mmol) y l-metil-2-pirrolidinona (75 mi) a 160 grados C durante la noche. La mezcla se enfría y se destila al vacío para dar un residuo que se agita en ácido clorhídrico (6N, 60 mi) durante 10 minutos. El sólido resultante se recolecta por filtración, se lava con agua, éter y se seca. El sólido se calienta a 90 grados C en hidróxido de sodio (2N, 250 mi) durante 3 horas y la mezcla entonces se enfría y se agita durante la noche la noche a 20-25 grados C. La reacción se acidifica a aproximadamente pH 3 con ácido clorhídrico concentrado que da un precipitado. Los sólidos se recolectan por filtración y se lavan con agua, luego se trituran en agua hirviendo, se filtran y se secan en un horno de vacío a 60 grados C. El sólido se disuelve en metanol (75 mi) y ácido clorhídrico concentrado (5 mi) se adiciona y la mezcla se somete a reflujo durante la noche. La mezcla entonces se enfría y se concentra bajo presión reducida. La cromatografía (gel de sílice; metanol /cloruro de metileno, 8/92) da ácido 5- (metoxicarbonil) -2-metilbenzoico . Al ácido 5- (metoxicarbonil) -2 -metilbenzoico (250 mg, 1.3 mmol) y trietilamina (0.72 mi, 5.2 mmol) en cloruro de metileno (14 mi) se adiciona dietilcianopirocarbonato (90%, 0.24 mi, 1.4 mmol) con agitación. Después de 1 minuto, se adiciona diclorhidrato de (2R, 2S) -3 -amino-1 - [ (3-metoxibencil) amino] -4-fenil-2-butanol (VIII, 485 mg, 1.3 mmol) y la reacción se agita durante la noche. La mezcla se concentra seguida por cromatografía (gel de sílice; metanol/cloruro de metileno 8/92) para dar 3- [ ( { (1S, 2R) -1-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil} -amino) -carbonil] -4-metilbenzoato. El 3- [ ({ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -amino) carbonil] -4-metilbenzoato (200 mg, 0.42 mmol) se trata con hidróxido de litio (39 mg, 0.96 mmol) en tetrahidrofurano/metanol/agua (2/1/1, 2 mi) , y la mezcla se agita durante la noche a 20-25 grados C. La mezcla se decanta y el sobrenadante se concentra para dar el ácido 3- [ ({ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil) -amino] propil } -amino) carbonil] -4 -metilbenzoico . El ácido 3- [ ({ (1S, 2R) -l-bencil-2 -hidroxi-3 - [ (3-metoxibencil) amino] propil } -amino) carbonil] -4 -metilbenzoico (124 mg, 0.27 mmol) se disuelve en trietilamina (0.07 mi, 0.54 mmol) y cloruro de metileno (3 mi) y se trata con dietilcianopirocarbonato (90%, 0.06 mi, 0.32 mmol) con agitación durante 2 minutos. Se adiciona dipropilamina (0.04 mi, 0.32 mmol) y la agitación se continua durante la noche. La fase orgánica se diluye con cloruro de metileno y se lava con bicarbonato de sodio saturado (2 x 50 mi) y salmuera (50 mi) luego se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra. La cromatografía (gel de sílice; metanol/cloruro de metileno, 8/92) da el compuesto del título, MS [M + H] + = 546.3.
EJEMPLO 766 N-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil ) amino] -propil} -3- (2-furil) -5-metilbenzamida (X) La N-{ (1S, 2R) - 1 -bencil -2 -hidroxi -3 - [ ( 3 -metoxibencil) amino] propil} -3—Abromo-5-metilbenzamida (X, EJEMPLO 761, 295 mg, 0.59 mmol) , ácido 2-furanilborónico (133 mg, 1.19 mmol) y carbonato de sodio (366 mg, 2.95 mmol) se combinan en dimetilformamida (5 mi) y se purgan bajo un flujo de nitrógeno durante 15 minutos. Se adiciona tetrakis (trifenilfosfino) paladio (136 mg, 0.12 mmol) y la mezcla se calienta a 100 grados C durante la noche. La mezcla se enfría a 20-25 grados C, se diluye con cloroformo (50 mi) y se extrae con agua (3 x 100 mi) . La fase orgánica se separa y se lava con bicarbonato de sodio saturado (2 x 10 mi) y solución salina (100 mi) , se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se cromatografía (gel de sílice; metanol/cloruro de metileno, 8/92) para dar el compuesto del título MS [M + H]+ = 485.3.
EJEMPLO 792 Clorhidrato de 2-butilciclopropilamina (VI) Una solución de trietilfosfonoacetato (22.4 g, 0.1 mol) en 13 mL de diglima se adiciona a una mezcla de 13 mL de diglima e hidruro de sodio (60%, 5.7 g, 0.12 mol) en aceite mineral. Cuando ha cesado la emisión de hidrógeno, se adiciona 1 , 2 -epoxihexano (12 g, 0.12 mol) en diglima (12 mL) . La mezcla se agita durante 1 día a 25 grados C y 3 horas a 140 grados C. Se adiciona una mezcla de hidróxido de sodio (15 g en 25 mL de agua) en frío. La mezcla se somete a reflujo 15 horas, se diluye con agua fría (100 mL) , y se lava con éter (3 x 50 mL) . La acidificación a pH = 2 con ácido sulfúrico (25%) , extracción con éter (5 x 25 mL) , secado el éter sobre sulfato de sodio anhidro, filtración y concentración da el ácido 2-butilciclopropanocarboxílico . El ácido (5.0 g, 0.035 mmol) en diclorometano (15 mL) se calienta con cloruro de tionilo (5.1 g, 3.1 mL) durante 15 horas a 60 grados C. La mezcla de reacción se destila (76 grados C-80 grados C) para dar el cloruro de ácido que se disuelve en acetona (15 mL) , se enfría a -10 grados C y se trata con azida sódica (2.2 g, 33.8 mmol) en agua (5 mL) . La mezcla de reacción se agita a -10 grados C durante otra hora y luego se vierte en hielo/aguá; se extrae con éter (3 x 10 mL) , se seca y se evapora cuidadosamente a sequedad a 20-25 grados C bajo presión reducida. El residuo se disuelve en tolueno (15 mL) y se calienta cuidadosamente a 100 grados C en tanto que se está agitando cuidadosamente durante 1 hora. Se adiciona ácido clorhídrico concentrado (7 mL) y la mezcla de reacción se somete a reflujo durante 15 minutos. La capa acida se evapora a sequedad para dar el compuesto del título, MH+ = 114.2.
EJEMPLO 793 2-aminometil-3- .metilfurano (VI) Se disuelve ácido 3 -metilfuroico (4.0 g, 32 mmol) en DMF (10 mL) a 20-25 grados C, y se adiciona 1,1-carbonildiimidazol (5.7 g, 35 mmol) . Después de 15 minutos, se burbujea amoniaco en la mezcla durante aproximadamente 2 minutos. Esta mezcla se agita a 20-25 grados C durante 2 horas y luego la mezcla se concentra bajo presión reducida. El residuo se divide entre acetato de etilo y ácido cítrico acuoso al 10%. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo adicional (2 x) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con bicarbonato de sodio saturado, luego solución salina y se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. Los cristales formados en el reposo, se aislan por filtración y lavado con una pequeña cantidad de acetato de etilo/hexanos (80/20), MS(ESI) : MH+: 126.1. Se disuelve amida 3-metilfuroico (317 mg, 2.5 mmol) en THF seco (5 mL) . Se adiciona hidruro de aluminio y litio (230 mg, 6.0 mol) en una porción, la mezcla se calienta a reflujo durante la noche. La mezcla se enfría a 0 grados C y se enfría rápidamente por adición de THF/agua (50/50) . La mezcla entonces se diluye con THF, y luego se filtra a través de tierra diatomácea. El filtrado se concentra para dar el compuesto del título, MS (ESI) : (M-H)+: 109.1 EJEMPLO 794 4-aminometil-3 , 5-dimetilisoxazol (VI) Se dispersa 4-clorometil-3 , 5-dimetilisoxazol (700 mg, 4.8 mmol) en amoniaco acuoso concentrado a 20-25 grados C, y se agita vigorosamente durante la noche. La mezcla de reacción se extrae con alcohol isopropílico/cloroformo (10/90, 2x) . Las fases orgánicas combinadas se concentran bajo flujo de nitrógeno. El residuo se purifica por cromatografía instantánea, metanol/cloruro de metileno (5-20%, 1% de trietilamina) para dar el compuesto del título, MR (CDC13, 300 MHz) delta 3.62, 2.37, 2.29 y 1.44.
EJEMPLO 795 5-hidroximetil-2- (2 -metilpropil) tiazol (VI) Se sintetiza isovalerotioamida de acuerdo al procedimiento en J. Med. Chem. 41, 602-617 (1998) . Se dispersa la isovaleramida (10 g, 9.9 mmol) en éter seco (400 mL) , luego se adiciona sulfuro de fósforo (V) (4.4 g, 0.99 mmol) en porciones. Esto se agita vigorosamente a 20-25 grados C durante 2 horas, luego se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida y el residuo se usa sin purificación adicional: MS (ESI): MH+ : 118.1 Se disuelven isovalerotioamida (6.0 g, 51 mmol) y formilcloroacetato de etilo (Heterocycles 32 (4) , 693-701, (1991), 5.0 g, 33 mmol) en DMF seca (20 mL) , y se calienta a 95 grados C durante 4 horas. La reacción se enfría de forma subsiguiente a 0 grados C, y se adiciona agua fría (50 mL) . La mezcla se hace básica a pH = 8 con bicarbonato de sodio sólido, luego se extrae con éter (3 x 35 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, luego con salmuera y se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos elución al 4-10%) para dar el producto deseado. RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.27, 4.45-4.30, 3.70-3.50, 3.00-2.80, 2.30-2.10, 1.40-1.20 y 1.10-0.90. Una solución de 2- (2-metilpropil) tiazol-5-carboxilato de etilo (2.05 g, 9.6 mmol) en THF (10 mL) se adiciona gota a gota con agitación a una suspensión de hidruro de aluminio y litio (730 mg, 19 mmol) en THF seco (50 mL) a 0 grados C. Hasta terminar la adición, la mezcla de reacción se deja agitar a 20-25 grados C. La mezcla de reacción se enfría a O grados C y se adicionan en sucesión agua (0.75 mL) , hidróxido de sodio acuoso (15%, 0.75 mL) y agua (2.25 mL) . La mezcla se agita a 0 grados C durante 1 hora, luego se filtra a través de tierra diatomácea, (THF y cloroformo) . El filtrado se concentra para dar 5- ' hidroximetil-2- (2-metilporpil) tiazol , MS(ESI): MH+ : 172.1.
EJEMPLO 796 3- (2-metilpropil) -5-aminometilisoxazol (VI) . Se agitan vigorosamente en agua (6 mL) isovaleraldehído (5.4 mL, 50 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (3.5 g, 50.4 mmol). A esto se adiciona una solución de carbonato de sodio (2.65 g, 25 mmol) en agua (15 mL) . Esto se agita vigorosamente durante la noche. La mezcla se extrae con éter. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. Esto se usa en reacciones subsiguientes sin purificación adicional: MS (ESI): MH+ : 102.1 Se disuelve propargilamina (8.0 mL, 117 mmol) en cloruro de' metileno (60 mL) y se adiciona bicarbonato de di- ter-butilo (25 g, 114 mmol). Esto se agita durante la noche y se concentra para proporcionar la propargilamina BOC- protegida, que se usa sin purificación adicional: MS (ESI): MNa+: 178.0 Se disuelve BOC-propargilamina (6.2 g, 39.7 mmol) e isovaleroxima (3.97 g, 39.3 mmol) en cloruro de metileno (60 mL) y se adiciona trietilamina (0.55 mL, 3.95 mmol) . Esto se enfría a 0 grados C, y se adiciona blanqueador (solución acuosa al 5%, 59.1 g) gota a gota con agitación vigorosa. Después de que se termina la adición, la mezcla se deja calentar a 20-25 grados C durante 22 horas. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae con cloruro de metileno (2 x) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución salina, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos 5-10) para dar el compuesto del título BOC-protegido, MS (ESI : MH+: 255.3. El 3- (2 -metilpropil) -5-aminometilisoxazol BOC-protegido (2.4 g, 9.3 mmol) se disuelve en cloruro de metileno (10 mL) y se trata con ácido trifluoroacético (10 mL) a 20-25 grados C. Esto se agita a 20-25 grados C durante 70 minutos, luego se concentra. El producto se disuelve en cloruro de metileno, y se lava con carbonato de potasio acuoso (1 M) hasta ser básico (pH = 11) . La capa orgánica se aisla, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y. se concentra para dar el compuesto del título: MS(ESI) : MH+: 155.2.
EJEMPLO 797 (3R) -2 -???-1-propilazepanilcarbamato de ter-butilo (VI) A N-t-Boc-D-Lys-OH (10 g, 41.4 mmol) en DMF (4 litros) se adiciona hexafluorofosfato de benzotriazol- iloxitripirrolidino- fosfonio (BOP, 18.3 g, 41.4 mmol) y bicarbonato de sodio (17.4 g, 206.8 mmol); la reacción se agita a 20-25 grados C durante 12 horas. La reacción entonces se concentra a un volumen de 50 mi y se diluye con acetato de etilo y se lava con bicarbonato de sodio 3x, agua, bisulfato de potasio 1 y salmuera, se seca y se concentra. La purificación por cromatografía en gel de sílice da 5.05 g de (ER) -2-oxazepanilcarbamato de ter-butilo como un sólido; el procedimiento empleado es similar a aquel descrito en J. Med. Che . 1999, 4193. M+H- (t-Boc) (m/e = 129.2), M + Na (m/e = 251.1). A la lactama anterior (2 g, 8.77 mmol) en THF seco (20 mi) se adiciona n-butil-litio/hexano (2.5 M, 5.3' mi, 13.2 mmol) a -78 grados C, la reacción se agita durante 1 hora y se adiciona 1-bromopropano (3.2 mi, 35.1 mmol). La reacción se agita durante 1 hora y el baño frío se remueve y se continúa la agitación durante otras 16 horas. Se adiciona yoduro de tetrabutilamonio (0.49 g, 2.63 mmol) y la reacción se agita durante otras 16 horas. La reacción se divide entre acetato de etilo/ácido clorhídrico + hielo + agua, la mezcla se lava con agua y solución salina y se concentra. La purificación por cromatografía en gel de sílice da el compuesto del título, MS, ( + Na+) 293.3.
EJEMPLO 798 N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etinilbencil) - amino] -2-hidroxipropil } -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida (X) Siguiendo el procedimiento descrito en J. Am. Chem. Soc. 1986, 3150, se disuelve la sal de ácido acético de N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-yodobencil) -amino] -2-hidroxipropil } -5-metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida (92.9 mg, 0.117 mmol) en trietilamina (0.2 M, 06 mL) antes de la adición de. PdCl2 (PPh3)2, (3.3 mg, 0.005 mmol), yoduro de cobre (I) (1.5 mg, 0.006 mmol). La reacción se calienta a reflujo. En tanto que la reacción está a reflujo, se adiciona trimetilsililacetileno (0.02 mi, 0.14 mmol) vía jeringa. La reacción se somete a reflujo durante 3 horas bajo N2 (g) , y la reacción se enfría a 20-25 grados C antes de la división entre bicarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo. El producto se extrae con acetato de etilo (3 x) , se lava con solución salina, y se seca sobre sulfato de sodio, y se filtra antes de la remoción del solvente bajo presión reducida. Se disuelve el acetileno protegido con TMS (0.117 mmol) en metanol (0.2 M, 0.5 mL) antes de la adición de hidróxido de potasio (1M, 0.7 mL, 0.7 mmol) . La reacción se agita a 20-25 grados C durante 6 horas, punto en el cual la mezcla se divide entre bicarbonato de sodio y acetato de etilo. El producto se extrae con acetato de etilo (3 x) , se lava con solución salina, se seca sobre sulfato de sodio, y se filtra antes de la remoción del solvente bajo presión reducida. La cromatografía en columna (gel de sílice; isopropranol/cloroformo 1.5-2% bajo condiciones básicas; una pocas gotas de hidróxido de amonio por 100 mL de solvente de elución) da el compuesto del título, MS m/z [M + H] + = 576.3.
EJEMPLO 799 1-fenilciclopropilamina (VI) ' Siguiendo el procedimiento descrito en N. . Werner et al., J. Org. Syn. Coll . Vol . 5, 273, 276, se adiciona lentamente azida (0.915 g, 14.1 mmol) a una solución de ácido 1-fenil-ciclopropanocarboxílico (1.0 g, 6.1 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (5 mi) y diclorometano (10 mi) . El sulfato de sodio se precipita de la solución. La mezcla de reacción se calienta a 50 grados C durante 17 horas y luego se enfría a 0 grados C. La mezcla se hace básica a pH 11 con hidróxido de amonio (1N) y se extrae con diclorometano (2 x) . Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran.
El residuo se purifica por cromatografía (gel de sílice; alcohol isopropílico/cloroformo/hidróxido de amonio 4/95/1) para dar el compuesto del título, MS (ESI+) para C9HUN m/z [M + H] + = 13 .
EJEMPLO B00 7-metoxi-l, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-1-naftalenoamina (VI) Se dispersan 7-metoxi-l-tetralona (2.0 g, 11.3 mmol) , clorhidrato de hidroxilamina (1.56 g, 22.6 mmol) y acetato de sodio (1.8 g, 22.6 mmol) en etanol/agua (3/1, 40 mL) . La mezcla se calienta durante 45 minutos a 100 grados C. La mezcla se deja enfriar durante la noche y el precipitado obtenido se filtra y se lava con agua para producir una oxima intermedia, MS (ES) (M + H) : 192.1. La oxima se disuelve en ácido acético glacial (25 mi) y se adiciona paladio/carbón (500 mg) y la mezcla se hidrogena bajo 3.51 kg/cm2 (50 libras/pulgada2) a 20-25 grados C durante la noche. El catalizador se filtra sobre tierra diatomácea y se lava con metanol . Los filtrados combinados se concentran. El concentrado se filtra con éter para dar el compuesto del título, MS (CI) [M + H] + : 178.2.
EJEMPLOS 1208-1214 Y 1226 1208.- N1- (ter-butil) -N3-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil ) -3- [ (3 -etilbencil ) amino [-2-hidroxipropil) metilisoftalamida 1209. - 5-bromo-N1- (ter-butil) -N3{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobenc l) -3 [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil) -isoftalamida 1210. - 3-ter-butoxi-N-{ (1S , 2R) - 1 - (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -benzamida 1211. - 3-ter-butoxi-N-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5-metilbenzamida 1212. - N- { (1S , 2R) - 1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- { [ (trifluorometil) -sulfonil] amino} enzamida 1213. - N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3- (trifluorometoxi) -benzamida 1214.- N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 -metil-5- (trifluorometoxi) -benzamida [M + H] + = 647.5 1226.- N ' - { (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3 - [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5- (4-metil-l , 3-oxazol-2-il) -N3,N3-dipropilisoftalamida [M + H] + = 647.5 Los compuestos en la tabla inmediatamente a continuación se prepararon de forma esencial usando los métodos descritos anteriormente e ilustrados en los esquemas de reacción. Los compuestos en esta solicitud se nombran usando la versión 6.02 de Chemdraw Ultra, que se puede obtener a través de Cambridgesoft . co, 100 Cambridge Park Drive, Cambridge, MA 02140, Namepro versión 5.09, que está disponible de ACD labs, 90 Adelaide Street West, Toronto, Ontario, M5H, 3V9, Canadá, o se derivan de los nombres generados usando estos programas . ?- [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2- hidroxi-propil] -?' -dimetilcarbamoilmetil - 5 , ' - 1262 dimetil - isoftalamida F N- [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- (1- metilcarbamoil-3-metilsulfanil-propilamino) -propil] - 1263 5-metil-N1 ,?' -dipropil - isoftalamida N- [3- (1-Bencilcarbamoil-etilamino) -1- (3 , 5-difluoro- bencil) -2 -hidroxi -propil] -5-metil-N' ,?' -dipropil- 1264 isoftalamida F N- [3- (l-Carbamoil-3-metil-butilamino) -1- (3, 5- difluoro-bencil) -2 -hidroxi-propil] -5-metil-N1 ,?' - 1268 dipropil - isof alamida N- { [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3- (3 -etil-bencilamino) - 1269 2-hidroxi-propilcarbamoil] -metil } -4-metoxi-benzamida N- { [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) - 2-hidroxi-propilcarbamoil] -metil } -2 , 6-difluoro- 1270 benzamida F N-{2-Cloro-4- [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3-etil- bencilamino) -2-hidroxi-propilsulfamoil] -fenil}- 1286 acetamida F N- [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3 -etil -bencilamino) -2- 1287 hidroxi-propil] -2 -trifluorometoxi-bencenosulfonamida N- {5- [1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- (3 -etil - bencilamino) - -hidroxi-propilsulfamoil] -2-tiofen-2- 1288 ilmetil } -benzamida [1- (3, 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- (3 -metoxi- bencilamino) -propil] -amida del ácido piridin-3- 1295 sulfónico N- [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2 -hidroxi-3 - (3 -metoxi- bencilamino) -propil] -2 -metansulfonil - 1296 bencenosulfonamida 3 , 5-Dicloro-N- [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-3 - 1297 (3 -metoxi-bencilamino) -propil] - encenosulfonamida F Cl [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2 -hidroxi-3 - (3 -metoxi - bencilamino) -propil] -amida del ácido 5-cloro-3- 1301 metil-benzo [b] - iofen-2 -sulfónico F 0 éster etílico del ácido 3 -{ 4 - [1- ( 3 , 5-Difluoro- bencil) -2 -hidroxi-3- (3 -metoxi-bencilamino) - 13?2 propilsulfamoil] -fenil } -propiónico 3-Cloro-N- [1- (3, 5 -difluoro-bencil ) -2-hidroxi-3- (3- 1303 metoxi-bencilamino) -propil] -bencenosulfonamida 3-Ciano-N- [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- (3- 1304 metoxi -bencilamino) -propil] -bencenosulfonamida [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- (3-metoxi- bencilamino) -propil] -amida del ácido butan-1- 1305 sulfónico ?- { 1 - ( 3 , 5 -Difluoro-bencil) -2 -hidroxi - 3 - [ (1- metanosulfonil-piperidin-4-ilmetil) -amino] -propil}- 1306 5-metil-N1 ,?' -dipropil - isof alamida N- [3 -Bencenesulfonilamino- 1 - (3 , 5 -difluoro-bencil ) -2 - 1307 hidroxi-propil] -5-metil-N' ,?' -dipropil-isoftalamida o o ~ H O F N- [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- (3-metoxi- benzoilamino) -propil] -5-metil-N' ,?' -dipropil- 1308 isoftalamida F 4- (3 , 5-Difluoro-fenil) -3- (2, 5-dimetil-4-nitro-2H- pirazol-3-ilamino) -1- (3 -metoxi -bencilamino) -butan-2- 1309 ol 3- [1- (3 , 5 -Difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- (3 -metoxi- 1318 bencilamino) -propilamino] -pirazin-2 -carbonitrilo 4 - (3 , 5 -Difluoro- fenil ) -3 - (4 , 6-dimetoxi- [1,3,5] triazin-2 - ilamino) - 1- (3 -me oxi -bencilamino) 1319 butan-2 -ol 2 - [1- (3 , 5 -Difluoro-bencil ) -2 -hidroxi-3 - ( 3 -metoxi 1320 bencilamino) -propilamino] -nicotinonitrilo j 4 - (3 , 5 -Difluoro- fenil ) - 1- (3 -metoxi-bencilamino) -3 - 1321 (7H-purin-6-ilamino) -butan-2-ol 3 - (Benzotiazol-2 -ilamino) -4 - (3 , 5 -difluoro- fenil ) -1- 1322 (3 -metoxi -bencilamino) -butan-2-ol OH 4- (3 , 5-Difluoro-fenil) -1- (3 -metoxi -bencilamino) -3- 1323 (2 -fenil -quinolin-4 -ilamino) -butan-2 -ol 6 - [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -2 -hidroxi - 3 - (3 -metoxi - 1324 bencilamino) -propilamino] -nicotinonitrilo éster etílico del ácido 2- [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) - 2-hidroxi-3- (3 -metoxi -bencilamino) -propilamino] - 1325 nicotínico 4 - ( 3 , 5 -Difluoro-fenil ) - 1- ( 3 -metoxi -bencilamino) - 3 - 1326 (3 -metil -5 -nitro-3H-imidazol -4 -ilamino) -butan-2 -ol 3 - (Benzooxazol -2 -ilamino) -4- (3 , 5 -difluoro-fenil ) - 1 - 1327 (3 -metoxi -bencilamino) -butan-2 -ol N- [3- (3 -Ciclohexil -1-fenil -propilamino) -1- (3,5- difluoro-bencil) -2-hidroxi-propil] -5-metil-N' ,N 1344 dipropil-isoftalamida {l-bencil-3- [N-etil-N' - (3-etil-benzoil) -hidrazino] 2 -hidroxi-propil } -amida del ácido 2- 1345 metanosulfonilamino-oxazol -4 -carboxílico {l-bencil-3- [N-etil-N1 - (4-metil -pentanoil) - hidrazino] -2-hidroxi-propil} -amida del ácido 2· 1346 Metanosul fonilamino-oxazol -4 - carboxílico [3- (?' -acetil-N-etil-hidrazino) -l-bencil-2-hidroxi- propil] -amida del ácido 2-metanosulfonilamino- 1350 tiazol-4-carboxílico N- { l-Bencil-3- [N-etil-N1 - (3-etil-benzoil) - hidrazino] -2 -hidroxi-propil } -2 - [4- (2-oxo-pirrolidin- 1351 1-il) -fenil] -acetamida N- { l-Bencil-3- [N-etil-N' - (4-metil-pentanoil) - hidrazino] -2-hidroxi-propil } -2- [4- (2 -oxo-pirrolidin- 1352 1-il) -fenil] -acetamida N- [3- (?' -Acetil-N-etil-hidrazino) -l-bencil-2- hidroxi-propil] -2- [4- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -fenil] - 1353 acetamida N- [3- ( ' -Benzoil-N-etil-hidrazino) -l-bencil-2- hidroxi -propil] -2- [4- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -fenil] - 1354 acetamida N-{l-Bencil-3- [N-etil-N' - (3-etil-benzoil) - hidrazino] -2-hidroxi -propil} -3 -hidroxi -4 - 1355 (pirrolidin-l -carbonil) -benzamida [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2- hidroxi-propil] -amida del ácido 2 - (2 , 5-dimetil - 1343 pirrol-l-il ) -tiofen- 3 -carboxílico [1- (3 , 5 -difluoro-bencil ) -3 - (3-etil-bencilamino) -2 - hidroxi-propil] -amida del ácido 4-fenil- 1344 [1,2,3] tiadiazol-5-carboxílico N- [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2- 1345 hidroxi-propil] -2- (2 , 6-dimetil-fenoxi) -propionamida ti- (3, 5-difluoro-bencil) -3- (3 -etil-bencilamino) -2- hidroxi-propil] -amida del ácido 4-Metil-2-fenil- 1349 oxazol-5 -carboxílico N- [1- (3 , 5 -difluoro-bencil ) -3- (3 -etil-bencilamino) -2- 1350 hidroxi-propil] -2 -piridin-3 - il -benzamida [1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- (3 -etil-bencilamino) - hidroxi-propil] -amida del ácido 2 -p-tolil -tiazol 1351 carboxílico N- (1-Ciclopropil-etil) -N ' - [1- (3 , 5 -difluoro-bencil ) - 3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -N-fenil- 1367 succinamida N- [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3- (3-etil -bencilamino) -2- hidroxi-propil] -2- (3 , 4 -dimetoxi-fenilsulfanil) - 1368 acetamida (VÜ sJl- F [1- (3 , 5 -difluoro-bencil) -3- (3 -etil-bencilamino) -2- hidroxi-propil] -amida del ácido 2-Metil-5-tiofen-2- 1372 il - furan- 3 - carboxílico 0 OH 4- (4-Bencil- [1,4] diazepan-l-il) -N- [1- (3 , 5 -difluoro- bencil) -3- (3 -etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -4- 1373 oxo-butiramida 2- (Benzo [1, 2, 5] iadiazol-4-iloxi) -N- [1- (3 , 5- difluoro-bencil) -3- (3 -etil-bencilamino) -2-hidroxi- 1374 jpropil] -acetamida N- [1- (3, 5-Difluoro-bencil) -3- (3-etil -bencilamino) -2- 1404 hidroxi-propil] -nicotinamida N- [1 - (3 , 5-Difluoro-bencil) -3 - (3 -etil-bencilamino) -2 - 1405 hidroxi-prop l] -4- (3-metoxi-fenil) -4 -oxo-butiramida 4-acetil-N- tl- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3-etil- 1406 bencilamino) -2 -hidroxi-propil] -benzamida N- [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3 -etil -bencilamino) -2- 1407 hidroxi-propil] -4-hidroxi-3 , 5-dimetoxi-benzamida [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3 -etil -bencilamino) -2- 1408 hidroxi-propil] -amida del ácido furan-2 -carboxílico N- [1- (3, 5-Difluoro-bencil) -3- (3 -etil-bencilamino) -2- hidroxi-propil] -2- (1, 3-dimetil-2 , 6-dioxo- 1 , 2 , 3 , 6- 1409 tetrahidro-purin-7-il) acetamida .
F [1 - (3 , 5 -difluoro-bencil ) -3 - ( 3 -etil -bencilamino) -2 - hidroxi-propil] -amida del ácido lH-indol-3- 1413 carboxílico N- [1- (3, 5-Difluoro-bencil) -3- ( 3 -etil -bencilamino) -2- hidroxi-propil] -3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2- 1414 il) -pro ionamida [1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2 hidroxi-propil] -amida del ácido 1-metil-lH-indol- 1427 carboxílico [1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2 hidroxi-propil] -amida del ácido benzo [b] tiofen-3- 1428 carboxílico [1- (3 , 5-difluoro-benAcil) -3- (3-etil-bencilamino) -2- hidroxi-propil] -amida del ácido 4-oxi-3-propil- 1429 pirazin-2 -carboxílico [1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2- hidroxi-propil] -amida del ácido 1 , 1, 3 -Trioxo-2 , 3- 1430 dihidro-lH-116benzo [d] isotiazol-6-carbox£lico 3- (Benzooxazol -2 -ilsulfañil) -N- [1- (3, 5-difluoro- bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] - 1434 propionamida N- [1- (3 , 5-difloro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2- hidroxi-propil] -2- (5-o-tolil-tetrazol-2-il) - 1435 acetamida 2-Cloro-N- [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3-etil- bencilamino) -2-hidroxi-propil] -4-tetrazol-l-il- 1436 benzamida N- (4-ter-Butil-tiazol-2-il) -N 1 - [1- (3 , 5-difluoro- bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2 -hidroxi-propil] - 1437 succinamida N- (5-Ciclopropil- [1 , 3 , 4] tiadiazol -2-il ) -N1 - [1- (3,5- difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilatnino) -2-hidroxi- 1438 propil] -succinamida 2- (3-cloro-fenoxi) -N- [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3- (3- 1439 etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -propionamida N- [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3 -etil -bencilamino) -2- hidroxi-propil] -3- (piridin-4-ilmetilsulfanil) - 1440 benzamida Los compuestos en la tabla inmediatamente a continuación, se preparan esencialmente usando los métodos descritos anteriormente e ilustrados a continuación en los esquemas de reacción.
Los siguientes compuestos fueron nombrados usando el programa de nomenclatura Advanced Chemistry Development Inc. (ACD) , IUPAC Ñame Batch Versión 4.5. El sitio de Internet para ACD es www.acdlabs.com.
Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5-{ [ (2- hidroxietil) amino] sulfonil} -N3,N3- 1441 dipropilisoftalamida N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (2- isobutil-1, 3-tiazol-5-il) metil] aminojpropil) -5- 1442 etinil -N3 , N3-dipropilisoftalamida N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 - [ (3- isopropilbencil) amino] propil} -5-etinil-N3,N3- 1443 dipropi1isoftalamida N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3- isopropilbencil) amino] propil } -5- (1 , 3 -oxázol -2 -il ) - 1444 N3 , N3-dipropilisoftalamida N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5- { [ (2-hidroxi- 1 , 1-dimetiletil) amino] sulfonil } -N3 , N3- 1445 dipropilisoftalamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) clorhidrato de N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- (1,3- 1454 oxazol - 2 - il ) -N3 , N3 -dipropil isoftalamida N1- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [3- (5- formiltien-2-il) bencil] amino} -2 -hidroxipropil ) -5- 1455 metil-N3 ,N3-dipropilisoftalamida 5-bromo-N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2- hidroxi-3- [ (3-yodobencil) amino] propil}-N3, N3- 1456 dipropilisof alamida Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- ( { [ (IR) -2- hidroxi -1-metiletil] amino) sulfonil ) -N3 , N3- 1457 dipropil isoftalamida N1^ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (3- isobutilbencil) amino] propil } -5 -metil -N3 , N3- 1458 dipropil isoftalamida N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [3- (trifluorometil) bencil] amino}propil ) -5-etinil -N3 , N3- 1459 dipropilisoftalamida clorhidrato de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - { [ (2R) -2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] carbonil } -5- 1460 metilbenzamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil }-5-({[(lS)-2- hidroxi-l-metiletil] amino) sulfonil) -N3,N3- 1461 dipropilisoftalamida N^butil-N3^ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5-metil-N1- 1462 propilisoftalamida N^^dibu il-N3- { (1S,2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil ) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- 1463 met ilisoftalamida N1- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [3- (3 -hidroxiprop-l-inil) bencil] amino}propil) -5-metil- 1464 N3,N3-dipropilisoftalamida Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5-{ [(2S)-2- (hidroximetil) pirrolidin-l-il] sulfonil }N3,N3- 1465 dipropilisoftalamida 1-! (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etinilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- (1 , 3-oxazol - 1467 2 -il) -N3,N3-dipropilisoftalamida N1- [ (1S, 2R) -3- { [3- (ciclopropilamino) bencil] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] -5-etinil-N3,N3- 1469 dipropilisoftalamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (3- tien-3-ilbencil) amino] propil} -5-metil-N3 , N3- 1470 dipropilisoftalamida N1- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [3- (trifluorometil) bencil] aminojpropil) -5- (1 , 3-oxazol- 1471 2 - il ) -N3 , N3-dipropilisoftalamida ??-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- (piperazin-1- 1472 ilsulfonil ) -N3 , N3-dipropilisoftalamida N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3- { [1- (3-yodofenil) ciclopropil] aminojpropil) -5-metil-N3, N3- 1473 dipropi1isoftalamida N1- [ (1S, 2R) -3- [ (3-sec-butilbencil) amino] -1- (3,5- difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3, N3- 1474 dipropilisoftalamida clorhidrato de N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5- (3- 1475 metilisoxazol-4-il) -N3 , N3-dipropilisoftalamida N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [1- (3-isobutilisoxazol-5-il) ciclopropil] aminojpropil) - 1476 5- (1 , 3 -oxazol-2 -il) -N3 , N3-dipropilisoftalamida N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [1- (3- etilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) -5- 1477 (1, 3 -oxazol-2 -il) -N3,N3-dipropilisoftalamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N4 - { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -6-metil-N2, N2- 1478 dipropilpiridin-2 , 4-dicarboxamida N1- { (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 - [ (3- metoxibencil) amino] ropil } -5- (1 , 3-oxazol-2-il) -N3,N3- 1480 dipropilisoftalamida N1- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3- etinilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) -5- 1481 (1 , 3-oxazol-2-il) -N3,N3-dipropilisoftalamida "5- (aminosulfonil) -N1^ (1S, 2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- 1482 hidroxipropil } -N3 , N3-dipropilisoftalamida N1- [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 - ({3- [ (1Z) -prop-l-enil] bencil } amino) propil] -5-metil-N3,N3- 1483 dipropilisoftalamida N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbenci1 ) amino] -2 -hidroxipropi1 } -N3 , N3 -dipropi1 - 5 - 1484 ( lH-pirazol -4 - il ) isoftalamida N1- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3- etilfenil) -1-metiletil] amino} -2-hidroxipropil) -5- 1485 etinil-N3,N3-dipropilisoftalamida N1- [ (1S,2R) -3- [ (3-alilbencil) amino] -1- (3,5- difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3,N3- 1487 dipropilisoftalamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [1- (3- etilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) -5- 1488 metil-N3, N3-dipropilisoftalamida N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [1- (3- etilfenil ) - 1-metiletil] amino} -2-hidroxipropil ) -5- 1489 (1,3 -oxazol -2 - il ) -N3 , N3 -dipropilisoftalamida ?t-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N3 -etil- 5-metil - 1490 N3-propilisoftalamida N1- [ (1S, 2R) -3- { [3- (ciclopropilamino) bencil] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3,N3- 1491 dipropilisoftalamida N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [1- (3- etinilfenil ) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil ) -5- 1492 etinil-N3, N3-dipropilisoftalamida N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3-{ [1- (3-isobutilisoxazol-5-il) ciclopropil] amino}propil) - 1493 5 -meti1-N3,N3-dipropilisoftalamida N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [3- (5-formil- 4-metiltien-2 -il ) bencil] amino} -2-hidroxipropil) -5- 1494 meti1 -N3, N3-dipropilisoftalamida N1- [ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- ({3- [ (metilsulfonil) amino] bencil}amino) propil] -5-metil- 1496 N3 , N3-dipropilisoftalamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- { (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - [ (3- isopentilbencil) amino] propil } -5-metil-N3 , N3- 1498 dipropilisoftalamida N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [1- (3- etinilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) -5- 1500 metil-N3,N3-dipropilisoftalamida clordihidrato de ??-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) - 3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5- ({ [2- (metilamino) etil] amino} sulfonil ) -N3,N3- 1501 dipropilisoftalamida N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi3 - { [1- (3-isobutilisoxazol-5-il) ciclopropil] amino}propil) - 1502 5-etinil -N3 , N3-dipropilisoftalamida N1- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [1- (2-isobutil-l, 3-tiazol-5- il) ciclopropil] aminojpropil) -5-metil -N3 , N3- 1504 diprópi1 isoftalamida N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [1- (3- etilfenil) -1-metiletil] amino} -2-hidroxipropil) -5- 1505 metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- t (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5- { [ (2- 1506 hidroxietil) amino] sulfonil } -N3-propilisoftalamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- { (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N3 , 5-dimetil-N3- 1507 propilisoftalamida Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -N2- (fenilsulfonil) -3- [ (1- 1508 propilbutil) sulfonil] alaninamida Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N3,N3-dietil-5- 1509 (1, 3-oxazol-2-il) isof alamida N2- [ (bencilamino) carbonil] -N1- { (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } -3- [ (1- 1510 propilbutil ) sulfonil] alaninamida Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3- piridin-3-ilbencil) amino] propil} -5-metil-N3, N3- 1511 dipropil isof alamida 1-óxido de N3- { ( 1S , 2R) - 1- (3 , 5-difluorobencil ) -3 - [ (3 - etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N5,N5- 1512 dipropilpiridin-3 , 5-dicarboxamida N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [3- (3-formil- 2-furil) bencil] amino} -2-hidroxipropil) - 5-metil-N3, N3 - 1513 dipropilisoftalamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5- (1-metil-lH- 1514 imidazol-2-il) -N3,N3-dipropilisoftalamida N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N3 , N3-dietil-5- 1515 metilisoftalamida N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [3- (etilsulfinil) bencil] amino} -2-hidroxipropil) -5- 1516 metil-N3,N3-dipropilisoftalamida 3-{ [butil (etil) amino] sulfonil) -N-{ (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2- 1517 hidroxipropil }propanamida clorhidrato de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3- [ (1- 1519 propilbutil) sulfonil] propanamida 1-! (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -N3-isobutil-N3, 5- 1520 dimetilisoftalamida N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3- piridin-2-ilbencil) amino] propil} -5-metil-N3, N3- 1521 dipropi1 isoftalamida N1- [ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- ( {3- [metil (metilsulfonil) amino] bencil }amino) ropil] -5- 1523 metil-N3,N3-dipropilisoftalamida Nombre de Compuesto (Nombre . IUPAC) trifluoroacetato de N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5- difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } -N2- (3 -fenilpropanoil) -3- [ (1- 1524 propilbutil) sulfonil] alaninamida N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [3- (etilsulfonil) bencil] amino} -2-hidroxipropil) -5- 1525 metil-N3, N3-diprópilisoftalamida N2- [ (5-clorotien-2-il) sulfonil] -N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5- difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } -3 - [ (1- 1526 propilbutil) sulfonil] alaninamida N1- [ (1S, 2R) -3- { [3- (5-acetiltien-2-il) bencil] amino} - 1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5-metil- 1527 N3, N3-dipropilisoftalamida clorhidrato de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3- (1,3- 1529 oxazol -2 -il ) benzamida N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N3, 5-dimetil-N3- 1530 (2 -feniletil ) isoftalamida N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [3- (3,5- dimetilisoxazol-4-il) bencil] amino} -2-hidroxipropil) - 1531 5-metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3 , 5-dimetil-N3- 1532 prop-2 -inilisoftalamida N1- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] - 2 -hidroxipropil } -N3-etil-N3, 5- 1533 dimet lisof alamida N^bencil-N3-! (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N1, 5- 1535 dimetilisoftalamida N1- (sec-butil) -N3-{ (1S,2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil ) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5-metil-N1- 1536 propil i softalamida N1- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [3- (4-metiltien-2 - il) bencil] amino jpropil ) -5-metil-N3 , N3- 1537 dipropilisoftalamida 3- ( { [ (2R, 3S) -4- (3, 5-difluorofenil) -3 - ( {3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-metilbenzoil }amino) -2- hidroxibutil] aminojmetil) fenil (metil) carbamato de 1538 metilo N1- ( (1S,2R) -2-hidroxi-l- (2,3, 5-trifluorobencil) -3- { [3- (trifluorometil ) bencil] amino}propil ) -5-metil- 1539 N3 , N3-dipropilisoftalamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -N3,N3-diisobutil- 1540 5-metilisof alamida N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N3 , 5-dimetil-N3- 1541 (2 -piridin-2 -iletil) isoftalamida clorhidrato de N1- { (1S, 2R) -1- (3-fluoro-5- hidroxibencil) -2 -hidrox -3 - t (3- metoxibencil ) amino] propil } -5-metil-N3 , N3- 1542 dipropilisoftalamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [(3- yodobencil ) amino] propil } -4 -hidroxi-3 - (pirrolidin-1- 1544 ilcarbonil ) benzamida clorhidrato de 5-oxo-D-prolil-N1- { (1S , 2R) -1- (3 , 5- difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- hidroxipropi1 } - 3 - [ ( 1 - 1545 propilbutil) sulfonil] alaninamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- 1546 { [ (trifluorometil) sulfonil] amino}benzamida ??-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (3- piridin-4-ilbencil) amino] propil} -5-metil-N3, N3- 1547 dipropil isoftalamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) Nx-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (6- metoxi-1, 2,3, 4-tetrahidronaftalen- 1- 1549 il) amino] propil } -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N2- (fenilacetil) - 1550 3- [ (1-propilbutil) sulfonil] alaninamida 3- ({ [ (2R,3S) -4- (3, 5-difluorofenil) -3- ( (3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-metilbenzoil }amino) -2- 1552 hidroxibutil] aminojmetil) fenilcarbamato de metilo clorhidrato de 5-oxo-l-prolil-N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5- difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } -3 - [ (1- 1553 propilbutil) sulfonil] alaninamida Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3-isobutil-5- 1554 metilisoftalamida trifluoroacetato del ácido 4- ( { ( 1S, 2R) -1- (3 , 5- difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- hidroxipropil }amino) -4-oxo-3- { [ (1- 1555 propilbutil) sulfonil] metil }butanoico N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- 1556 [metil (metilsulfonil) amino] benzamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N3-etil-N3- 1557 isopropil-5-metilisof alamida N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil) amino] -1- (tien-2-ilmetil) propil] -5-metil-N3,N3- 1558 dipropilisoftalamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3- { [ (2- 1559 hidroxietil) (propil) amino] sulfonil }propanamida (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N3-isopropil-N3, 5- 1560 dimetilisof alamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -2 - 1561 [ (metilsulfonil) amino] -1, 3 - tiazol-4-carboxamida N^alil-N^ciclopentil-N3-! (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- 1562 hidroxipropil } -5-metilisoftalamida N- (3- ({ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} amino) -3-oxo-2- 1563 ( [ (1-propilbutil) sulfonil] metil Jpropil ) benzamida N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 - 1564 ( isopentilsulfonil) propanamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi- 3 - { [3- (5-metiltien-2-il) bencil] amino}propil) -5-metil-N3, N3 - 1565 dipropilisoftalamida N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (1- metilHexil) amino] ropil } -5-metil-N3, N3- 1567 dipropilisoftalamida N1- [ (1S, 2R) -3- { [1- (aminocarbonil) ciclohexil] amino} - 1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] -5-metil- 1568 N3,N3 -dipropilisoftalamida N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (2E) -hex-2- enilamino] -2 -hidroxipropil} -5-metil-N3, N3- 1569 dipropilisof alamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - 1571 hidroxiisoxazol -5 -carboxamida N1- [ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- ( {3- [ (1E) -hex- 1-enil] bencil}amino) -2 -hidroxipropil] - 5-metil-N3, N3- 1572 dipropilisoftalamida N1- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3-isopropil -5- 1573 metilisoftalamida N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] -1- ( ien-2 - ilmetil) ropil] -N3 ,N3-dipropilbencen-l ,3,5- 1574 tricarboxamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) 2- [3- (2-amino-2-oxoetoxi) fenil] -N- [ ( 1S , 2R) - 1- ( 3 , 5- difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3- 1575 yodobencil) amino] propil}acetamida N1- { (1S, 2R) -1- (3-bromobencil) -2 -hidroxi -3 - [ (3- metoxibencil) amino] propil } -5-metil-N3 ,N3- 1576 dipropilisoftalamida N1- { (1S, 2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (2- etilhexil) amino] -2 -hidroxipropil } -5-metil-N3, N3- 1577 dipropilisoftalamida N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 - { [3- (6-metoxipiridin-3-il) bencil] amino}propil ) -5-metil- 1578 N3 , N3 -dipropilisoftalamida N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{[3-(2,4- dimetoxipirimidin-5-il) bencil] amino} -2- 1579 hidroxipropil) - 5-metil-N.3, N3-dipropilisoftalamida N- ( (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -3- (2- 1580 etilbutanoil ) benzamida N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- [ (4- 1581 hidroxipiperidin-l-il) carbonil] -5-metilbenzamida NL-{ (1S,2R) -1- (3-bromobencil) -2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil ) amino] propil } -N3 , N3-dipropilbencen- 1582 1,3, 5-tricarboxamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) 4 ' - [4- ({ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (3-yodobencil) amino] propil } amino) -4-oxobutanoil] - 1583 1, 1 ' -bifenil -2 -carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - [ (3- 1585 hidroxipiperidin-l-il) carbonil] -5 -metilbenzamida 'N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (3- hidroxi -1 -fenilpropil) amino] ropil } -5 -metil-N3 , N3- 1586 dipropilisoftalamida N -{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3- [2- 1587 (dimetilamino) etil] -N3-etil-5-metilisoftalamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4-metil-4H, 6H- 1588 pirrolo [1 , 2 -a] [4,1] benzoxazepin-4 -carboxamida 2- (5-acetiltien-2-il) -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5- difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- 1589 hidroxipropil } acetamida Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- eti1benci1 ) amino] -2 -hidroxipropil}-N3,N3-diisopropi1 - 1591 5 -metilisoftalamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - 1592 [ (metilsulfonil ) amino] benzamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3- yodobencil) amino] propil } -2- [4- (2 -oxopirrolidin-1- 1594 il) fenil] acetamida N- { (1S, 2R) -1- (3-cloro-5-fluorobencil) -2 -hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil} -3 - 1595 [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida N1- [ (1S, 2R) -1- (3-cloro-5-fluorobencil) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -N3,N3-dipropilbencen-l, 3,5- 1596 tricarboxamida triclorhidrato de N- {{ 1S , 2R) - 1- (3 , 5-difluorobencil) - 3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- { [ (1- 1597 metil-lH-imidazol-4-il) sulfonil] amino}benzamida N1- [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- (pentilamino) propil] -5-metil-N3,N3- 1598 dipropilisoftalamida N1- { (1S,2R) -1- (4-fluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (3- metoxibencil) amino] propil} -N3,N3-dipropilbencen- 1599 1,3, 5-tricarboxamida N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (3-cloro-5- fluorobencil) -2 -hidroxipropil] -5-metil-N3,N3- 1600 dipropilisoftalamida N^ciclohexil-N3-! (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N^etil-S- 1601 metilisoftalamida | Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) 2 , 4-difluorofenilcarbamato de 2- { [ (2R, 3£) -4- (3 , 5- difluorofenil) -3- ( {3 [ (dipropilamino) carbonil] -5- 1602 metilbenzoil} amino) -2-hidroxibutil] amino}etil clorhidrato N- { (1S,2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil ) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 - { [ (2S) -2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] carbonil } -5- 1603 metilbenzamida N1- [ (1S, 2R) -1- (3-bromobencil) -2 -hidroxi -3 - (isopentilamino) propil] -N3 , 3-dipropilbencen-l , 3,5- 1605 tricarboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 , 8- 1606 dimetilquinolin-3 -carboxamida N1^ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (6- hidroxihexil) amino] ropil } -5-metil-N3 , N3- 1607 dipropilisoftalamida N1- ( (1S, 2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [ (2R) -2 -hidroxipropil] amino}propil) -5-metil-N3, N3- 1608 dipropilisoftalamida N-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] propil} -3- [ (1- 1609 propilbutil) sulfonil] ropanamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- { [ (2-hidroxi- 1610 1 , 1 -dimetiletil ) amino] sulfonil }benzamida N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (4- fenilbutil) amino] propil } -5 -metil -N3, N3- 1611 dipropilisof alamida N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [(3- yodobencil) amino] propil} -7- (lH-imidazol-l-il) -5,6- 1612 dihidronaftalen-2-carboxamida 3- (acetilamino) -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- 1613 meti lbenzamida N1- [ (1S, 2R) -3- { [2- (aminosulfonil) etil] amino} -1- (3,5- difluorobencil ) -2 -hidroxipropil] -5-metil-N3, N3- 1614 dipropi1isoftalamida N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [2- (etiltio) etil] amino} -2 -hidroxipropil ) -5-metil-N3, 3- 1615 dipropilisoftalamida N1- [ (1S, 2R) -3- [bencil (cianometil) amino] -1- (3 , 5- difluorobencil) -2 -hidroxipropil] -5-metil-N3, N3- 1617 dipropil isoftalamida Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - [ (2- hidroxipropil) amino] propil } -5-metil-N3 , N3- 1618 dipropilisoftalamida | Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- [ (1S, 2R) -3 - [ (3 -butoxipropil ) amino] -1- (3 , 5- difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3,N3- 1619 dipropilisoftalamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- { [2- (2- hidroxietil) piperidin-l-il] carbonil } -5- 1620 metilbenzamida N- [ (2R,3S) -4- (3,5-difluorofenil) -3- ({3- [ (dipropilamino) carbonil] -5 metilbenzoil }amino) -2-hidroxibutil] -beta-alaninato 1621 de metilo N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 - (l-hidroxi-2- 1622 propilpentil) benzamida N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (3-cloro-5- fluorobencil) -2 -hidroxipropil] -N3 , N3-dipropilbencen- 1623 1,3, 5-tricarboxamida N- { (1S , 2R) - 1- ( , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- 1624 [ (metilsulfonil) amino] butanamida N1- [ (1S, 2R) -3- { [3- (l-benzotien-2-il) bencil] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] -5-metil-N3,N3- 1625 dipropi1isoftalamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) 3- (benciloxi) -N-{ (1S,2R) -1- ( 3 , 5 -difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}isoxazol-5- 1626 ca boxamida trifluoroacetato de 2 -{[ (benciloxi) carbonil] amino] - 7- [ (ciclopropilmetil) amino] -1,2,4, 5, 7-pentadeoxi-5- (3 , 5-difluorobencil) -1- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D- 1627 treo-hept - 3 -ulosa N-{ (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5- (lH-pirazol-1- 1629 il ) pentanamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [(3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -1- (2-furilmetil) - 1630 5-oxopirrolidin-3 -carboxamida Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 - [ (5- hidroxipentil) amino] propil } -5-metil-N3 , N3- 1632 dipropilisoftalamida 3- [({ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (1- metil-l-feniletil) amino] ropil }amino) sulfonil] -N, - 1633 dipropilbenzamida N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] ropil } -N3 , N3-dipropilpiperidin- 1634 1, 3 -dicarboxamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) Nx-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (3- metoxibencil) amino] ropil} -N3,N3-dietilpiperidin-l, 3- 1635 dicarboxamida 5-bromo-N1- ( (1S,2R) -2 -hidroxi-1- (pentafluorobencil) - 3- { [3- (trifluorometil) bencil] aminojpropil) -N3,N3- 1636 dipropilisoftalamida N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4 - 1637 [ (metilsulfonil) amino] benzamida N- { (1S,2R) -1- (3-bromobencil) -2 -hidroxi -3 - [ (3- metoxibencil) amino] propil } -3 - 1638 [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (1S,2R) -2 -hidroxi-3 - [ (3-metoxibencil) amino] -1- (tien-2- 1639 ilmetil) propil] propanamida N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etoxipropil) amino] -2-hidroxipropil } -5-metil-N3 , N3- 1640 dipropilisof alamida N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (tien-2- 1641 ilmetil) propil] -5-metil-N3 ,N3-dipropilisoftalamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2-hidroxi-4 - 1642 (fenilsulfonil) butanamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- [ (1S,2R) -1- (3 , 5-diclorobencil) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -N3,N3-dipropilbencen-l , 3,5- 1643 tricarboxamida Nx-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3, 3- dimetilbutil) amino] -2 -hidroxipropil } -5-metil-N3 , N3- 1645 dipropilisoftalamida N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (3 -bromobencil) -2- hidroxipropil] -N3 , N3-dipropilbencen-l, 3,5- 1646 tricarboxamida N1- [ (1S, 2R) -1- (3-cloro-5-fluorobencil) -2-hidroxi-3- ( isopen ilamino) propil] -5-metil-N3, N3- 1647 dipropilisoftalamida N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (1, 3- difenilpropil) amino] -2 -hidroxipropil } -5-metil-N3, N3- 1648 dipropi1 isoftalamida N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - { [ (1S) -l-(hidroximetil) propil] amino}propil ) -N3,N3- 1649 dipropilisoftalamida N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (3S) -2 -oxoazepan-3-il] amino }propil ) - 5-metil-N3, N3 - 1650 dipropilisoftalamida N^ciclohexil-NS-j (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- 1651 [ (3 -etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil Jpentanodiamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil ) amino] -1- (3-metilbencil) propil] -N3,N3-dipropilbencen-l, 3, 5- 1652 tricarboxamida N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -N3- [ (2 - 1653 propilpentil) sulfonil] -beta-alaninamida diclorhidrato de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) - 3 - [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - (1,3- 1654 tiazol-2-il) benzamida N1- [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- ({3- [metil (fenil ) amino] ropil } amino) propil] -5-metil- 1656 N3 , N3 -dipropilisoftala ida N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil) amino] -1- (4-metilbencil)propil] -N3, 3-dipropilbencen-l , 3 , 5- 1657 tricarboxamida N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5-oxo-l- (tien-2- 1658 ilmetil ) irrolidin-3 -carboxamida 4- [ (butiltio) metil] -N-{ (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- 1659 hidroxipropil } - 5 -metil -2 - furamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 - { [ (2 - 1660 hidroxietil) amino] sulfonil Jbenzamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi - 3 - [ (3- metilciclohexil) amino] ropil } -5-metil-N3,N3- 1661 dipropilisoftalamida N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- (2-oxo-l, 3- 1662 oxazolidin-3-il) benzamida N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- (lH-pirrol-1- 1663 il) benzamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1,3,4,5- 1665 tetrahidrotiopirano [4 , 3-b] indol-8-carboxamida Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [(3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N4- [2- 1666 (trifluorometil ) fenil] succinamida N1- [ (1S,2R) -1- (3-bromobencil) -2-hidroxi-3- (isopent ilamino) propil] -5-metil -N3 , N3- 1667 dipropilisoftalamida N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } - , 5-dimetil-2- 1668 ( lH-pirrol - 1 - i1 ) tiofen- 3 -carboxamida 1^ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (2,3- dihidroxipropil) amino] -2 -hidroxipropil } -5-metil- 1669 N3, N3-dipropilisof alamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi - 3 - , { [ (2S) -2-hidroxipropil] amino}propil) -5-metil-N3, 3- 1670 dipropilisoftalamida N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3- { [ (IR) -1-metilpropil] amino}propil) -5-metil-N3, N3- 1671 dipropilisoftalamida 2-cloro-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- 1672 (metilsulfonil) benzamida N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - [ (2- hidroxietil ) amino] propil } -5-metil-N3 , N3- 1673 dipropi1isoftalamida 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- { (1S, 2R) -2 -hidroxi - 1- (3-metoxibencil) -3- [ (3- 1674 metoxibencil ) amino] propil }propanamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3- 1675 {metil [ (trifluorometil) sulfonil] amino} benzamida N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3-hidroxi-6- (1- 1676 hidroxi -2 , 2 -dimetilpropil) piridin-2 -carboxamida N1- [ (1S,2R) -3- [ (1, 3-diciclohexilpropil) amino] -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3, N3- 677 dipropilisoftalamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 , 2 ' -bitiofen-5- 1678 carboxamida N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4- (lH-imidazol-1- 1679 il ) butanamida N1- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -2 , 3 -dihidroxi -N4- 1680 (4-metoxifenil) succinamida N1- { (1S,2R) -2-hidroxi-3 - [ (3 -metoxibencil ) amino] -1- [3- (trifluorometil) bencil] propil } -N3 , N3- 1682 dipropilbencen-1 , 3 , 5-tricarboxamida N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (tien-2- ilmetil) ropil] -N3,N3-dipropilbencen-l ,3,5- 1683 tricarboxamida N1- [ (1S, 2R) - 3- { [2- (aminocarbonil) -lH-indol-6- il] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5- 1684 metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (3-bromobencil) -2- 1685 hidroxipropil] -5-metil-N3,N3-dipropilisof alamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2- (1-oxo-l , 3 - 1686 dihidro-2H-isoindol-2 -il) butanamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) 3-cloro-N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil ) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- 1687 (metilsulfonil ) tiofen-2 -carboxamida Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (1- etilpropil) amino] -2 -hidroxipropil } -5-metil-N3 , N3 - 1688 dipropilisoftalamida N1- [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- ({ [ (5R) -3-etil- 2 -oxo- 1 , 3 -oxazolidin-5-il] metil } amino) -2 - 1689 hidroxipropil] - 5 -meti1-N3,N3-dipropilisoftalamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5 -metil-7 - (trifluorometil ) pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin-2 - 1690 carboxamida clorhidrato de N1- { (1S , 2R) - 1-bencil -2 -hidroxi-3 - [ (3 - metoxibencil) amino] ropil } -N2- [ (metiltio) acetil] -3- 1691 t (1-propilbutil) sulfonil] alaninamida N1- { (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (2,3- dimetilciclohexil) amino] -2 -hidroxipropil } -5 -metil - 1692 N3,N3-dipropilisoftalamida N- { (1S, 2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -4 , 5-dimetoxi -1- 1693 benzotiofen-2 -carboxamida Nombre de Compues o (Nombre IUPAC) N1- [ (1S,2R) -1- [3-fluoro-5- (trifluorometil ) bencil] -2- hidroxi-3- (isopentilamino) ropil] -N3,N3- 1694 dipropilbencen-1 , 3 , 5-tricarboxamida N1- [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- ({ [ (5S) -3-etil- 2-oxo-l, 3-oxazolidin-5il] metil } amino) -2- 1695 hidroxipropil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida N1- { (1S, 2R) -1- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -2-hidroxi- 3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -N3,N3- 1696 dipropilbencen-1 , 3 , 5-tricarboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- (3 , 5-dioxo- 1697 1,2, 4-triazolidin-4-il) benzamida clorhidrato de N- { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3 - [ (3- metoxibencil ) amino] propil } -2 -hidroxi-3 - [ (3 - 1698 metoxifenil ) sulfonil] propanamida N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (2- metilciclohexil) amino] propil} -5-metil-N3,N3- 1699 dipropi1isoftalamida N1- [ (1S,2R) -3- [ (2-{4- [ (3- clorobencil) oxi] fenil}etil) amino] -1- (3 , 5- difluorobencil) -2 -hidroxipropil] -5-metil-N3,N3- 1700 dipropilisoftalamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbenci1 ) amino] -2 -hidroxipropi1 } -2 -hidroxi - 4 -oxo- 1701 4 - tien-3 -ilbutanamida N1- { (1S, 2R) -1- [3- (benciloxi) -5-fluorobencil] -2- hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -N3,N3- 1702 dipropilbencen-1 , 3 , 5-tricarboxamida N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 -hidroxi -4 -oxo- 1703 4- [3 - (trifluorometil) fenil] butanamida N1- { (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- [3- (trifluorometoxi) bencil] propil } -N3,N3-dipropilbencen- 1704 1,3, 5-tricarboxamida N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [1- (hidroximetil) -3- (metiltio) propil] amino) propil) -5- 1705 metil-N3, N3-dipropilisoftalamida 2- (lH-l,2,3-benzotriazol-l-il) -N- { (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- 1706 hidroxipropil }hexanamida N1- [ (1S, 2R) -1- (3-fluoro-4-metilbenci'l) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -N3 , N3-dipropilbencen- 1,3,5- 1707 tricarboxamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -3 - (4 , 4-dimetil- 2 , 5-dioxoimidazolidin-l-il) -2- { [ (1- 1708 propilbutil) sulfonil] metil }propanamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4- 1709 { [ (trifluorometil) sulfonil] amino }butanamida N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3etilbencil) amino] -2-hidroxipropil) -2- (5-metil- 1710 1 , 3 -dioxo-1 , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) acetamida N1- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - { [1- (hidroximetil) propil] amino }propil) -5-metil -N3 , N3- 1712 dipropilisoftalamida N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (3 , 5-diclorobencil) -2- hidroxipropil] -N3,N3-dipropilbencen-l ,3,5- 1713 tricarboxamida clorhidrato de N- { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil ) amino] propil } -3 - { [ (2 - 1714 hidroxietil) (propil) amino] sulfonil }propanamida 5- (benciltio) -N- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- 1715 [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil }nicotinamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -lH-pirazol-5- 1716 carboxamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) 6-cloro-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 -metil-2 -oxo- 1717 2 , 3-dihidro-l , 3 -benzoxazol-5-carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } - lH-bencimidazol - 1718 2 -carboxamida Nx-{ (1S,2R) -1- (ciclohexilmetil) -2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] propil } -N3,N3-dipropilbencen- 1719 1,3, 5-tricarboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -6 -hidroxi-4 , 7- 1720 dimetoxi-1-benzofuran-5-carboxamida N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (4- metilciclohexil ) amino] propil} -5-metil-N3,N3- 1721 dipropilisoftalamida N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -a] piridin-6- 1722 carboxamida N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2 -hidroxi-4 -oxo- 1723 4 -1ien-2 -i1butanamida N1- [ (1S,2R) -3- (bencilamino) -1- (3 , 5-diclorobencil ) -2- 1724 hidroxipropil] -5-metil-N3,N3-dipropilisof alamida | Nombre de Compues o (Nombre IUPAC) N-{ (19, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- (2-hidroxi-5- 1725 metilfenil) -4-oxobutanamida N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ Oetilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3- 1726 fenoxibenzamida 4- [ (aminocarbonil) amino] -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5- difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- 1727 hidroxipropil }benzamida N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [ (1S) -1- (hidroximetil) -3- (metiltio) propil] aminojpropil) -5-metil-N3, 3- 1728 dipropilisoftalamida N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -7-hidroxi-4- 1729 oxocromano-2 -carboxamida N1- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 - { [ (1S) -1- (hidroximetil) -3-metilbutil] amino} ropil) - 1730 5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [ (IR) -1- (hidroximetil) propil] amino}propil) -N3,N3- 1731 dipropilisoftalamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (1- metil-3 -fenilpropil) amino] propil } -5-metil-N3, N3- 1732 dipropilisoftalamida N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- (2, 3-dihidro-l- 1733 benzofuran-5-il) -1, 3-tiazol-4-carboxamida Nx-{ (1S,2R) -1- [3- (benciloxi)bencil] -2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] propil}-5-metil-N3,N3- 1734 dipropi1 isoftalamida N-{ (1S,2R) -1- (4-clorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] ropil } -3 - 1735 [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3- 1736 pentilmalonamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] - 2 -hidroxipropil } -3- 1737 ( trifluorometoxi) benzamida 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- { (1S, 2R) -1- (3-fluoro- 4-metilbencil) -2-hidroxi-3- [ (3- 1738 metoxibencil ) amino] propil }propanamida N- [ (1S, 2R) -1- (3-cloro-5-fluorobencil) -2 -hidroxi-3 - (isopentilamino) propil] -3- 1739 [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N-{ (1S.2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - (4 , 4 -dimetil - 2 , 5-dioxoimidazolidin-l-il) -2- { [ (1- 1740 propilbutil) sulfonil] metil Jpropanamida N1- [4- (acetilamino) fenil] -N*-{ (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2- 1741 hidroxipropi1 } succinamida 3- (1-cianoetil) -N-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- 1742. [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil }benzamida N -{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N4- (5-fenil- 1743 1,3, 4-tiadiazol-2-il) succinamida N1- { (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2 -hidroxi-l - [3- (trifluorometoxi) bencil] propil } -N3 ,N3-dipropilbencen- 1744 1 , 3 , 5-tricarboxamida N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [2- (2-oxo-2-pirrolidin-l-iletoxi) fenil] amino}propil) -5- 1745 metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida N1- [ (1S, 2R) -1- (4-clorobencil) -2 -hidroxi-3 - (isopentilamino) propil] -N3,N3-dipropilbencen-l, 3 , 5- 1746 tricarboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - (1 , 1- 1747 dioxidotetrahidrotien-2-il) acetamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (4-clorobencil) -2- 1748 hidroxipropil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5-hex-l- 1749 inilnicotinamida N- [ (1S, 2R) -1- (3-bromobencil) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -3- 1750 [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 -metoxiisoxazol - 1751 5 - carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2 , 3 -dimetil-lH- 1752 indol - 7 -carboxamida 4- (3-clorofenil) -N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) - 3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2-hidroxi - 1753 4 -oxobutanamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 - (1-metil-lH- 1755 indol -3-il) -2-oxoacetamida N1- [ (1S, 2R) -1- (3-fluoro-4-metilbencil) -2 -hidroxi-3 - (isopentilamino) propil] -5-metil-N3, N3- 1756 dipropi1isoftalamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (1S,2R) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] -1- (4- 1757 metilbencil) propil] ropanamida N1- [ (1S,2R) -3- (bencilamino) -1- (3-fluoro-4- metilbencil) -2-hidroxipropil] -N3 , N3-dipropilbencen- 1758 1 , 3 , 5-tricarboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil }-2-[5-(4- 1759 metilfenil) -2H-tetraazol-2-il] acetamida N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-diclorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] ropil} -3- 1760 [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida N1- [ (1S,2R) -2-hidroxi-3- ( isopentilamino) -1- (tien-2- ilmetil) propil] -N3,N3-dipropilbencen-l, 3 , 5- 1761 tricarboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5-metil-3- 1762 fenilisoxazol- -carboxamida Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etílbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -N2- 1764 [ (metilsulfonil) acetil] -N2-pentilglicinamida N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) mino] -2-hidroxipropil} -4- (lH-indol-3- 1765 i1 ) -4 -oxobutanamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- (5-bencil-l, 3 , 4-tiadiazol-2-il) -N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2- 1766 hidroxipropil } succinamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- (3-fluoro-4- 1767 metoxifenil) -4-oxobutanamida 4-{ [ (2R,3S) -4- (3, 5-difluorofenil) -3- ({3- t (dipropilamino) carbonil] -5-metilbenzoil}amino) -2- 1768 hidroxibutil] amino}piperidin-l-carboxilato de etilo N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-di luorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- (2- 1769 fluorobenzoil ) -lH-pirrol-2 -carboxamida N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (4 -clorobencil ) -2- hidroxipropil] -N3,N3-dipropilbencen-l, 3,5- 1770 tricarboxamida N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-l- (4-hidroxibencil) -3- (isopentilamino) ropil] -5-metil-N3,N3- 1772 dipropilisoftalamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2- (4 -morfolin-4- 1773 ilfenil) acetamida 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- { (1S,2R) -2 -hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] -1- [3- 1774 (trifluorometoxi) encil] ropil }propanamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N^bencil-N1- (1-ciclopropiletil) -N4-{ (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- 1775 hidroxipropil } succinamida N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi -3- [(3- metoxibencil) amino] propil } -3- (2 , 5-dimetilbenzoil) -5- 1776 metilbenzamida Nx-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N4- (2-metoxi-5- 1777 metilfenil) succinamida N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - (3 - 1778 hidroxifenil) acetamida N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi -3- [(3- metoxibencil) amino] propil } -3- [hidroxi (2- 1779 metilfenil) metil] -5-metilbenzamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- 1780 (etiltio) nicotinamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- [4- (2- 1781 furoil) piperazin-l-il] -4-oxobutanamida N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (3-fluoro-4- metilbencil) -2 -hidroxipropil] - 5 -metil -N3 , N3- 1782 dipropilisoftalamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3 -oxoisoindolin- 1783 1-carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 - 1784 (etiltio) benzamida N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil }tieno [2,3- 1785 b] quinolin-2 -carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [(3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - (4-metil-l, 3- 1786 oxazol-2-il) benzamida N-{2- [ ({ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2- hidroxipropil } amino) carbonil] fenil } -N-metil-2- 1788 furamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 -hidroxi-4- (3- 1789 metoxifenil) -4 -oxobutanamida N1- [ (1S,2R) -3- (cicloheptilamino) -1- (3,5- difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5-metil -N3 , N3- 1790 dipropilisoftalamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (4- metilbencil) propil] -N3,N3-dipropilbencen-l , 3,5- 1791 tricarboxamida 1 , 3 - [ (dipropilamino) sulfonil] -N- { (1S, 2R) -1 (3-fluoro- 5-hidroxibencil) -2-hidroxi-3- [ (3- 1792 metoxibencil) amino] ropil }propanamida clorhidrato de 3 - [ (dipropilamino) sulfonil] -N- { (1S, 2R) -1- (3-fluoro-5-hidroxibencil) -2 -hidroxi-3 - 1793 [ (3 -metoxibencil) amino] propil }propanamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5-hidroxi-lH- 1794 indol -2 -carboxamida N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 , 2- 1795 dimetilcromano- 8 -carboxamida 4-óxido de 6-bencil-N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5- difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- 1796 hidroxipropil }pirazin-2 -carboxamida 2- { [ ( { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (3 -metoxibencil ) amino] propil } amino) carbonil] amino} - 1797 N, -dipropiletanosulfonamida N1- ( (1S;2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (IR) -1- (hidroximetil) -2 -metilpropil] amino}propil) - 1798 5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (3 -cloro-5- fluorobencil) -2 -hidroxipropil] -3- 1799 [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -4- (4 - 1800 metoxifenil) -4 -oxobutanamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3-metil-4-oxo- 1802 3 , 4-dihidroftalazin-l-carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 , 4 -dihidro-2H- 1803 1, 5-benzodioxepin-7-carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil }-2- [4- (2,5- 1804 dioxopirrolidin-l-il) fenoxi] acetamida N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -5-metil-4-oxo- 1806 3 , 4-dihidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-carboxamida N1- [ (1S, 2R) -1- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -2-hidroxi- 3- (isopentilamino)propil] -N3,N3-dipropilbencen-l, 3, 5- 1807 tricarboxamida N1- { (1S, 2R) -1- (3 -cloro-5-fluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] ropil } -N5,N5- 1808 dipropilpentanodiamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -6-fluoro-2- 1809 hidroxiquinolin-4-carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4-oxo-4-tien-2- 1810 ilbutanamida N3 - [ ( { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ ( 3 -metoxibencil) amino] propil} amino) carbonil] -N^N1- 1811 dipropil-beta-alaninamida N1- { (IR, 2R) -2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil ) amino] -1- [ (feniltio) metil] propil } -N3,N3-dipropilbencen-l, 3,5- 1812 tricarboxamida N1- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (IR, 2S) -1- (hidroximetil) -2- metilbutil] amino}propil ) -5-metil-N3,N3- 1814 dipropilisoftalamida N- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 - 1815 ( fenoximetil ) benzamida ??-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -N5- (2,4- 1816 difluorofenil) pentanodiamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- { (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N5- (4,6- 1817 dimetilpirimidin-2-il) pentanodiamida N- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 - idroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino]propil} -3- (3-metoxibenzoil) -5- 1818 metilbenzamida N1-! (1S,2R) -1- [3- (benciloxi)bencil] -2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] propil } -N3 , N3-dipropilbencen- 1819 1,3, 5-tricarboxamida 4- (3,4-diclorofenil) -N- { (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2- 1820 hidroxipropil} -4 -oxobutanamida 4- { (2R, 3R) -2- ( {3- [ (dipropilamino) carbonil] -5- metilbenzoil}amino) -3-hidroxi-4- [ (3- 1821 metoxibencil) amino] butil }benzoato de metilo N1- (4-acetilfenil) -N5-{ (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2- 1822 hidroxipropil } entanodiamida N1- { (IR, 2R) -2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil ) amino] -1- [ (feniltio) metil] propil } -5-metil-N3 , N3- 1824 dipropilisoftalamida 2-{ [3- ({ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } amino) -3- 1825 oxopropil] tio} -N-metilbenzamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] ropil } -3- [ (1- 1826 propilbutil) tio] propanamida N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N4- (4- 1827 etoxifenil) succinamida N1- [ (1S, 2R) -1- [3- (benciloxi) -5-fluorobencil] -2- hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -N3,N3- 1828 dipropilbencen-1 , 3 , 5-tricarboxamida 2-{ [ (2R,3S) -4- (3,5-difluorofenil) -3- ({3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-metilbenzoil }amino) -2- 1829 hidroxibutil] amino}etil-3 -metoxifenilcarbamato 3- (benciloxi) -N- { (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- 1830 [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil }benzamida N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (1S) -2-hidroxi-l-metiletil] aminojpropil) -5-metil- 1831 N3,N3-dipropilisof alamida N1- ( (1S,2R) -2-hidroxi-l- (pentafluorobencil) -3-{ [3- (trifluorometil) bencil] amino}propil) -5-metil-N3,N3- 1832 dipropi1isoftalamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxiprop l } -4- (4- 1833 hidroxifenil ) -4 -oxobutanamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) 3- [ (dipro ilamino) sulfonil] -N- { (1S, 2R) -2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil ) amino] -1- [3- 1834 (trifluorometil) bencil] propil }propanamida N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3- (piperidin-3- 1835 ilsulfonil ) enzamida 6-cloro-N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- 1836 hidroxiquinolin-2-carboxamida N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- f (3 -metoxibencil ) amino] -1- 1837 (tien-2 -ilmetil) propil] -N5,N5-dipropilpentanodiamida N1- ( (1S) -1- { (IR) -l-hidroxi-2- [ (3- metoxibencil) amino] etil} -3-metilbutil) -5-metil-N3,N3- 1838 dipropilisoftalamida N-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil) -2- (6-oxo-3- 1839 fenilpiridazin- 1 (6H) -il) acetamida N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 - { 4 - 1840 [ (metilsulfonil) amino] fenil }propanamida N1- [ (1S,2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (4- metilbencil) ropil] -5-metil-N3,N3- 1842 dipropi1isoftalamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) 3- (2-clorofenoxi) -N- { (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) - 1843 2-hidroxi -3- [ (3 -yodobencil) amino] ropil }propanamida N1- [ (1S,2R) -1- (4 -fluorobencil) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -N3,N3-dipropilbencen-l , 3,5- 1844 tricarboxamida ¡Estructura que posiblemente contiene peptidos que 1845 no se soportan en la versión actual ! clorhidrato de 1N- { (1S , 2R) -1- [3 - (benciloxi) -5- fluorobencil] -2-hidroxi -3- [ (3- metoxibencil) amino] propil} -3- 1846 [ (dipropilamino) sulfonil] ropanamida clorhidrato de N- { (1S, 2R) -1- [3- (benciloxi) -5- fluorobencil] -2-hidroxi -3- [ (3 - metoxibencil) amino] ropil } -3 - 1847 [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4 - ( -metilfenil) - 1848 4 -oxobutanamida N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -N4- [3 - 1849 (trifluorometil) fenil] succinamida N1- { (1S, 2R) -1- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -2-hidroxi - 3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -5-metil-N3,N3- 1850 dipropilisoftalamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - (5-piridin-2- 1851 il-2H-tetraazol-2-il) acetamida i Estructura que posiblemente contiene péptidos que 1852 no se soportan en la versión actual ! 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] -1- (3- 1853 metilbencil ) propil] propanamida N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } isoxazol-5 - 1854 carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 - (3,5- 1855 dimetoxifenoxi) acetamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- (2, 5-dimetil- 1856 ??-pirrol-1-il) -3-hidroxibenzamida N1- { (1S, 2R) -1- (3-bromobencil) -2 -hidroxi -3 - [ (3- metoxibencil ) mino] propil } -N5 , N5- 1857 dipropilpentanodiamida N1- [5- (ciclopentilmetil) -1 , 3 , 4 -tiadiazol -2 -il] -N4- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- 1858 etilbencil) amino] -2-hidroxipropil) succinamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- { (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- [3- (trifluorometil) bencil] propil} - 3,N3-dipropilbencen- 1859 l , 3 , 5-tricarboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -2- (3-oxo-l,2- 1860 bencisotiazol-2 (3H) -il) acetamida N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [1- metil-5- (pirrolidin-l-ilcarbonil) -lH-pirrol-3 - 1861 . i1 ] amino }propi1 ) - 5 -meti1 -N3 , N3 -dipropi1 isofta1amida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- (3,4- 1862 difluorofenil) -4 -oxobutanamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- (2-naftil) -4- 1863 oxobutanamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4 , 6- 1864 dietoxipiridin-2-carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- (5-metil-lH- 1865 pirrol-2-il) -4 -oxobutanamida diclorhidrato de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) - 3- [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- ({ [2- 1866 (metilamino) etil] amino } sul foni1 ) benzamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (3- metoxibencil) amino] propil } -3 -metil-5- (4 - 1867 metilbenzoil) benzamida N1- [ (1S, 2R) -1- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -3- (bencilamino) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3,N3- 1868 dipropilisoftalamida N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil} -3- (piperazin-1- 1869 ilsulfonil) benzamida N1- [ (1S,2R) -3- ({2- [4- (aminosulfonil) fenil] etil}amino) -1- (3 , 5- difluorobencil) -2-hidroxipropil] - 5-metil -N3,N3 - 1870 dipropi1 isoftalamida N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3- { [2- hidroxi-1- (hidroximetil ) etil] amin }propil ) -5-metil- 1871 N3, N3-dipropilisoftalamida N1- [ (1S, 2R) -1- (4-fluoro-3-metilbencil) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) ropil] -N3 , N3-dipropilbencen- 1 , 3,5- 1872 tricarboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- (3-oxo-2 , 1- 1873 bencisotiazol-1 (3H) -il) propanamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -2- (2 , 6- 1874 dihidroxipirimidin-4-il) acetamida N1- { (1S, 2R) -2-hidroxi-3- [ (3metoxibencil ) amino] -1- [3- (trifluorometil) bencil] propil } -N5,N5- 1875 dipropilpentanodiamida N- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (4- hidroxibencil) ropil] -3- 1876 [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- (3,4- 1877 difluorofenil) -2 -metil-4-oxobutanamida N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N5- (2 -piridin-2 - 1878 iletil ) pentanodiamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil }-2 - [2- (4 - 1879 fluorofenil) -1, 3-benzoxazol-5-il] acetamida N2- (anilinocarbonil) -N1- { (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- 1880 hidroxipropil }glicinamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil }-2- (l,3-ditian-2- 1881 il) -3-furamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - [2-oxo-2- 1882 (propilamino) etil] benzamida N- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- ( 3 -bromobencil ) -2- hidroxipropil] -3 - 1883 [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 - [(3- yodobencil) amino] propil } -3- (2- 1884 fluorofenil) propanamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5-metiltiofen-2- 1885 carboxamida 2- [4- (benciloxi) fenil] -N- { (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3- 1886 yodobencil ) amino] propil }acetamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- [(5,7- dimetil [1,2,4] triazolo [4 , 3 -a] pirimidin-3 - 1887 il ) tio] acetamida N1- (l-acetil-2,3-dihidro-lH-indol-7-il) -N -{ (1S,2R) - 1- (3 , 5-difluorobencil) -3 - [ (3 -etilbencil) amino] -2- 1888 hidroxipropil } succinamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- (3-acetilfenil) -N5-{ (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- 1889 hidroxipropil }pentanodiamida 3- (4-clorofenoxi) -N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) - 3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- 1890 hidroxipropanamida N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (3-fluoro-4- metoxibencil) -2 -hidroxipropil] -N3, N3dipropilbencen- 1891 1 , 3 , 5- tricarboxamida N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (3- metilbencil ) propil] -N3,N3-dipropilbencen- 1,3,5- 1892 tricarboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -lH-indol-7- 1893 carboxamida N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (3- metilbencil) ropil] -N3,N3-dipropilbencen-l ,3,5- 1894 tricarboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- (1 , 2 , 3- 1895 tiadiazol-4-il) benzamida N-{ (1S,2R) -1- [3- (benciloxi) -5-fluorobencil] -2- hidroxi-3 - [ (3 -metoxibencil) amino] ropil } -3- 1896 [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 - (4 , 4 -dimetil- 2 , 5-dioxoimidazolidin-l-il) -2- { [ (1- 1897 propilbutil ) sulfonil] metil }propanamida N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (4- metilbencil ) propil] -5-metil -N3 , N3- 1898 dipropilisoftalamida N1- { (1S,2R) -3- (bencilamino) -1- [3-fluoro-5- (trifluorometil) bencil] -2-hidroxipropil } -5-metil - 1899 N3, N3-dipropilisoftalamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - [l-metil-3- 1900 (metiltio) -lH-indol-2-il] acetamida N1- [ (1S, 2R) -1- (3 , 5-diclorobencil) -2 -hidroxi-3 - (isopentilamino) propil] -5-metil-N3,N3- 1901 dipropi1isoftalamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- (2-furil) -4- 1902 oxobutanamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3-. (3 -piridin-2 - 1903 il-1 , 2 , 4 -oxadiazol-5-il) propanamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) 2- [2- (acetilamino) -1, 3 -tiazol -4-il] -N- { ( 1S , 2R) -1 - (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2- 1904 hidroxipropil }acetamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- [ (4-metil-4H- 1905 1, 2 , 4-triazol-3-il) tio] -2-fenilacetamida N1- [ (1S,2R) -1- (4-clorobencil) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -5-metil-N3,N3- 1906 dipropilisoftalamida 4- (1, 3-benzotiazol-2-il) -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5- difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- 1907 hidroxipropil }butanamida N1- (3-cloro-4-fluorofenil) -N4-{ (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- 1908 hidroxipropil }succinamida N1- [ (1S, 2R) -1- [3- (benciloxi) -5-fluorobencil] -2- hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -5-metil-N3,N3- 1909 dipropilisoftalamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- f (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2- [ (2-oxo-2, 3- 1910 dihidroquinazolin-4-il) tio] acetamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] propil } -3-metil-5- (2 - 1911 metilbenzoil) benzamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- [ (1S,2R) -3- (bencilamino) -2 -hidroxi - 1 - (4- metilbencil)propil] -N3,N3-dipropilbencen-l, 3,5- 1913 tricarboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4 - 1914 propoxibenzamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -1-metil-lH-indol- 1915 2 -carboxamida 5-cloro-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil ) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2- (3 -metil-4H- 1916 1,2, 4-triazol-4-il) benzamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [(3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4 - (3 , 4 - 1917 difluorofenil ) -2 -metoxi-4-oxobutanamida N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 - (3 -tien-2 - il- 1918 lH-pirazol-l-il) acetamida N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N5 - 1919 fenilpentanodiamida N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 - (2-tioxo-l , 3- 1920 benzotiazol-3 (2H) -il) acetamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) mino] -2 -hidroxipropil } -2 - ( 3 -hidroxi -4 - 1923 metilfenil) acetamida ' - [ (1S,2R) -1- [3-fluoro-5- (trifluorometil ) bencil ] -2- hidroxi-3- (isopentilamino) ropil] -5-metil-N3,N3- 1924 dipropilisoftalamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -7-fluoro-4H- 1925 imidazo [5 , 1 -c] [1 , 4] benzoxazin-3 -carboxamida N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -4 - (3,4 -dihidro- 1926 2H-1 , 5-benzodioxepin-7-il) -4 -oxobutanamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -l-benzofuran-3- 1927 carboxamida N1- (3,4-diclorofenil) -N3-{ (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2- 1928 hidroxipropil }malonamida N1- { (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- [3-fluoro-5- (trifluorome il ) bencil] -2 -hidroxipropil } -N3 , N3- 1929 dipropilbencen-1 , 3 , 5-tricarboxamida N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletil] amino}propil ) -5-metil- 1930 N3 , N3-dipropilisoftalamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2 -hidroxi - 1 - (3- metilbencil) propil] -5-metil-N3,N3- j 1931 dipropilisoftalamida ¡ Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N5-piridin-3 - 1932 i lpentanodiamida N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 -metil -4 -oxo-4H- 1933 croraeno- 6 - carboxamida N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [3- ( 1H- imidazol - 1 - il ) propil] amino}prop 1 ) - 5 -metil -N3 , N3 - 1934 dipropilisoftalamida 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- { (1S,2R) -1- [3-fluoro- 5- (trifluorometil ) bencil] -2 -hidroxi -3 - [ (3 - 1935 metoxibencil ) amino] ropil }propanamida 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (1S, 2R) -2 -hidroxi - 1- ( -hidroxibencil ) -3- 1936 ( isopentilamino) ropil ] propanamida N1- [ (1S,2R) -1- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -2-hidroxi- 3- (isopentilamino) propil] -5-metil-N3 , N3- 1937 dipropilisoftalamida 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (1S, 2R) - 2 -hidroxi -3- (isopentilamino) -1- (tien-2- 1938 ilmetil) propil] propanamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4- [(2,2- 1939 dimetilpropanoil) amino] -2 -hidroxibenzamida N1- [ (1S,2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (3- metoxibenci1 ) propil ] - 5 -metil -N3 , N3 - 1940 dipropilisoftalamida N- ( (1S,2R) -1- (4-fluorobencil) -2 -hidroxi -3 - { [3- (trifluorometil ) bencil] amino}propil ) -3 { [ (3- 1941 metoxibencil) amino] sulfonil }benzamida N- [6- ({ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } amino) -6- 1943 oxohexil] -2-furamida N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -2 - [ (1 -fenil -4 , 5- 1944 dihidro-lH-tetraazol-5-il) tio] acetamida 4-acetil-4-amino-N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difiuorobencil ) - 3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil }ciclohexa- 1945 1, 5-dieno-l-sulfonamida N- ( (1S.2S) -l-bencil-2-hidroxi-3-{ [3- (trifluorometil) bencil] amino}propil) -3 - { [ (3 - 1946 metoxibencil ) amino] sulfonil Jbenzamida N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-di£luorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- (3 , 4-dihidro- 1947 12H-cromen-6-il) -4-oxobutanamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (3- metoxibencil) ropil] -N3 , 3-dipropilbencen-l , 3,5- 1948 tricarboxamida Nx-{ (1S,2R) -1- (3-fluoro-4-metilbencil) -2 -hidroxi - 3 - [ (3-metoxibencil) amino] propil } -N5,N5- 1949 diprop lpentanodiam da N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- e ilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } indolizin-2 - 1950 carboxamida N1- { (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2 -hidroxi-1- [3- ( rifluorometoxi) bencil] ropil } -5-metil-N3 , N3 - 1951 dipropilisoftalamida 1-óxido de N- { (1S, 2R) - 1- (3 , 5-difluorobencil) -3 -[ (3 - 1952 etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil Jnicotinamida N- [ (1S, 2R) -1- [3- (benciloxi) - 5 - fluorobencil ] -2- hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -3- 1953 [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida 2- ({ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - [ (3- 1954 yodobencil) amino] propil } amino) -2 -oxoetilcarbamato N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [(3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2, 3 -dihidro-lH- 1955 ciclopenta [b] quinolin- 9-carboxamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3-metil-lH- 1956 pirazol - 5 -carboxamida N- [5- ( { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil }amino) -5- 1957 oxopentil] benzamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- 1958 t (metoximetil ) tio] benzamida 3- (1, 3-benzotiazol-2-il) -N- { (1S , 2R) -1 - ( 3 , 5 - difluorobencil ) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2- 1959 hidroxipropil } - 3-metoxipropanamida N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3- 1960 { [ (metilamino) carbonil] amino) -3-tien-3-ilpropanamida N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5-piridin-2- 1961 iltiofen- 2 -carboxamida N1- { (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- [3- (benciloxi) -5- fluorobencil] -2-hidroxipropil } -N3 , N3-dipropilbencen- 1962 1,3, 5-tricarboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -2 - (5 , 6-dimetil - 1963 j 2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidropiridin-3 -il) acetamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- [ (1S, 2R) -1- (3 -fluoro-4-metoxibencil) - 2 -hidroxi - 3 - (isopentilamino) propil] -5-metil-N3,N3- 1964 dipropilisoftalamida N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 -isobutil - 1,3- 1965 dioxoisoindolin-5-carboxamida 5- (acetilamino) -N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- 1967 [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 -furamida N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -N2- [ (4 - 1968 metoxifenil ) acetil] glicinamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } isoquinolin-4 - 1969 carboxamida N1- [ (1S, 2R) -1- [3- (benciloxi) bencil] -2-hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -N3 , 3-dipropilbencen- 1,3,5- 1970 tricarboxamida N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -2 - (4 -hidroxi-3 - 1971 metoxifenil) acetamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2- [ (4 -fenil-4H- 1972 1,2, 4- triazol-3 -il) tio] acetamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- (3,5- 1973 dimetoxifenil ) acetamida N1- [ (is, 2R) -3- (bencilamino) -2 -hidroxi - 1 - (3- metoxibencil) propil] -5-metil-N3,N3- 1974 dipropilisoftalamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- (2-etil-4H- 1975 [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] bencimidazol-4-il) acetamida 7-cloro-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } - 1-benzofuran- 2- 1977 carboxamida N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - (1 , 3 -dioxo-1 , 3 - 1978 dihidro-2H-isoindol-2-il ) propanamida N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- (2 -oxo-2H- 1 , 3 - 1979 benzoxazin-3 (4H) -il) ropanamida N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - (pirimidin-2 - 1980 iltio) acetamida N1- [3 - (aminocarbonil ) -4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-l- benzotien-2-il] -N4-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) - 1981 3- [ (3-etilbencil) mino] -2 -hidroxipropil } succinamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2- [ (5-fenil- 1982 1,3 , 4-oxadiazol-2-il) tio] cetamida N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}quinolin-6- 1983 carboxam da N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4 - (2 , 3-dihidro- 1985 1 , 4-benzodioxin-6-il) -4 -oxobutanamida N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -3 - (lH-indol -3 - 1986 il) -lH-pirazol-5-carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [(3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2-hidroxi-4- 1987 { [ (metilamino) carbonotioil] amino }benzamida 6-cloro-N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- 1988 etilbencil) amino] -2-hidroxipropil Jnicotinamida N- { (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -4- ( 3 - 1989 hidroxifenil) - -oxobutanamida N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2- (ftalazin-1- 1990 iltio) acetamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2- [ (1- 1991 oxidopiridin-2-il) tio] acetamida 3- (acetilamino) -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2 idroxipropil } -5-fluoro-lH- 1992 indol-2 -carboxamida N- ( (1S,2S) -l-bencil-2-hidroxi-3-{ [3- (trifluorometil) bencil] aminojpropil) -3- { [ (3- 1993 clorobencil) amino] sulfonil Jbenzamida N1- [ (1S,2R) -1- (l,3-benzodioxol-5-ilmetil) -3- (bencilamino) -2-hidroxipropil] -N3 , N3-dipropilbencen- 1995 1,3, 5-tricarboxamida 4- (3 ,4-diclorofenil) -N- { ( 1S, 2R) - 1 - (3 , 5- difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2- 1996 hidroxipropil } -2 -hidroxi-3 -metil-4 -oxobutanamida 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- { (1S,2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- [3- 1997 (trifluorometoxi) bencil] ropil }propanamida Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -N4- (5-metil- 1998 1,3, 4-tiadiazol-2-il) succinamida N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2- (2-etil-lH- 999 bencimidazol-l-il) acetamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N- { (LS, 2R) -1- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -2-hidroxi- 3 - [ (3-metoxibencil) amino] ropil } -3 - 2000 [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 - (2 -oxo- 1 , 3 - 2001 ben2oxazol-3 (2H) -il) propanamida N- [ (1S,2R) -1- (3, 5-diclorobencil) -2 -hidroxi -3 - (isopentilamino) propil] -3- 2002 [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N4- (6- 2003 metilpiridin-2-il) succinamida (4R) -4- [ ({ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}amino) carbonil] - 2004 1, 3 -oxazolidin-3-carboxilato de etilo clorhidrato de N-{ ( IR, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil ) -2 - hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -3- 2005 glicilbenzamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3- (1-metil-lH- 2006 imidazol-2-il) benzamida trifluoroacetato de 4- (acetilamino) -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2- 2007 hidroxipropil }butanamida Nombre de Compues o (Nombre IUPAC) N1- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) - 3 - [ (3- etilbencil) aminp] -2-hidroxipropil } -N2- { [ (3S) - 2008 tetrahidrofuran-3 -iloxi] carbonil } -D-leucinamida N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 - (pirrolidin-3 - 2009 i1sul foni1 ) benzamida diclorhidrato de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) - 2 -hidroxi-3 - [ (3 -metoxibencil ) amino] propil } -3 - 2010 [ (dipropilamino) metil] benzamida N1- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (IR) -1- (hidroximetil ) -3 -metilbutil] amino}propil) - 2011 5 -metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida N1- [ (1S, 2R) -3- [ter-butil (ciclohexil) amino] -1- (3 , 5- difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3,N3- 2012 dipropilisoftalamida N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (1S) -1- (hidroximetil) -2,2- dimetilpropil] amino}propil ) - 5 -metil - 2013 N3 , N3dipropilisoftalamida N1- [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- ( { [ (2R) -1- etilpirrolidin-2-il] metil }amino) -2-hidroxipropil] -5- 2014 metil -N3 , N3-dipropil isoftalamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [3- (dimetilamino) -2 , 2 -dimetilpropil] amino}-2- 2015 hidroxipropil) -5-metil-N3,N3-dipropilisof alamida N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [2- (diisopropilamino) etil] amino} -2 -hidroxipropil ) -5- 2016 metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [ (1- etilpirrolidin-2 -il) metil] amino} -2 -hidroxipropil ) -5- 2017 metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida N1- [ ( 1S , 2R) -3 - [ (l-bencilpirrolidin-3-il) amino] -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] -5 -metil -N3 ,N3- 2018 dipropil isoftalamida 1^ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - [ (3- pirrolidin- 1-ilpropil ) amino] propil } -5-metil-N3,N3- 2019 dipropil isoftalamida N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [3- (dimetilamino) propil] amino} -2 -hidroxipropil ) -5- 2020 met i1 -N3, N3-dipropilisoftalamida N1- [ (1S, 2R) -3- { [2- (acetilamino) etil] amino} -1- (3,5- difluorobencil ) -2 -hidroxipropil] -5-metil-N3 , N3- 2021 dipropilisoftalamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi - 3 - { [2- (6-oxo-l ,4,5, 6-tetrahidropiridazin-3- il) fenil] amino}propil) -5-metil-N3,N3- 2022 dipropilisoftalamida N1- [ (1S, 2R) -3- [7-cloro-l- (2-hidroxi-3-metoxifenil) - 3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] -1- (3, 5- difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3,N3- 2023 dipropilisoftalamida N1- [ (1S, 2R) -3- { [4- (l-cianociclopentil) fenil] amino} - 1 - (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] - 5 -metil - 2024 N3 , N3-dipropilisoftalamida N1 - [ (1S,2R) -3- ({4- [4- (acetilamino) fenoxi] fenil}amino) -1- (3, 5- difluorobencil ) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3,N3- 2025 dipropi1isof alamida N1- [ (1S,2R) -3- [ (4-benzoil-2,3-dimetilfenil)amino] -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3,N3- 2026 dipropilisoftalamida N1- [ (1S, 2R) -3- [ (2-amino-2-oxo-l-feniletil) amino] -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3,N3- 2027 dipropilisoftalamida N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi- {4- [ (1- metil-lH-imidazol -2 -il ) metil] piperazin- 1- il jpropil) - 2028 1 5 -metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- ( (1S,2R) -1- [3, 5-bis (trifluorometil) bencil] -2- hidroxi-3- { [3- (trifluorometil) bencil] amino}propil) - 2029 5-metil-N3 ,N3-dipropilisoftalamida (1S,2R) -N1- [2- (ter-butiltio) etil] -N2-{ (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2- 2030 hidroxipropil } ciclopropan- 1 , 2 -dicarboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4 , 5- 2031 dihidronafto [2 , 1-d] isoxazol -3 -carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1-metil-lH- 2032 benzo [g] indazol -3 -carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- t (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2-metil-l, 3- 2033 tiazol -4 -carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4-metoxi-lH- 2034 pirrol-3 -carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [<3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -9 -oxo-1 , 2,3,9- 2035 tetrahidrociclopenta [b] cromeno-7 -carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] - -hidroxipropil } -2- (2-oxo-2 , 3- 2036 dihidro- lH-bencimidazol -5 - il ) acetamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) mino] -2-hidroxipropil } -2- (2 -oxo-2 , 3 - 2037 dihidro-1 , 3-benzoxazol-5-il) acetamida 2- [2- (1, 3-benzoxazol-2-il) fenoxi] -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5- difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- 2038 hidroxipropi1 } acetamida 5-cloro-N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -2 -morfolin- - 2039 ilbenzamida 3- (3-cloroisoxazol-5-il) -N-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5- difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- 2040 hidroxipropil }propanamida N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -4 - (6-metoxi -1 , 11 - 2041 bifenil-3-il) -4-oxobutanamida 4- (l-benzofuran-2-il) -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5- difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- 2042 hidroxipropil } -4-oxobutanamida N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2-oxo-l, 2,3,4- 2043 te rahidroquinolin- 3 -carboxamida 2- (l-benzofuran-2-il) -N- { (1S,2R) -1- (3, 5- difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2- 2044 j hidroxipropil } -2 -metilpropanamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N-{ (1S,2 ) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -6-metoxi-l- 2045 benzofuran-2-carboxamida N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - [4- (lH-pirrol- 2046 1-il) fenil] propanamida N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -lH-imidazo [1,2- 2047 b] pirazol-6-carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - [ ( -metil-1 , 3- 2048 tiazol-2-il) io] acetamida N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2-metoxi-4- 2049 (metiltio) benzamida N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3 - [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2-hidroxi-4- 2050 (propionilamino) benzamida N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -6- { [ (4 - 2051 metilfenil) sulfonil] mino} -4 -oxohexanamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } - lH-bencimidazol - 2052 J5-carboxamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2-metil-2- (1-oxo- 2053 1 , 3 -dihidro-2H-isoindol-2 -il ) propanamida 7- (acetilamino) -N-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 - 2054 metilquinolin-5- carboxamida N3- (ter-butoxicarbonil) -N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5- difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2 - 2054A hidroxipropil } -b-alaninamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3-hidroxi-3- 2055 propi1hexanamida N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2- fenil -2- (1H- 2056 pirrol - 1 - il ) acetamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -l-metil-5-fenil- 2057 lH-pirazol -3 - carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - (3-oxo-2,3- 2058 dihidro-lH-isoindol-l-il) acetamida 4- [2- (acetilamino) -4, 5-dimetilfenil] -N- { (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2- 2059 hidroxipropil } -4 -oxobutanamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) 4-óxido de 6-cloro-N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5- difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2- 2060 hidroxipropi1 }pirazin- 2 -carboxamida 4-óxido de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -6-metoxipirazin- 2061 2 - carboxamida 2- (1H, 1 ?-2,21 -biimidazol-l-il) -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5- difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- 2062 hidroxipropil } acetamida 5-cloro-N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -2 , 3 -dihidro- 1- 2063 benzofuran- 7-carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 - 2064 ( [1,2,4] triazolo [4,3 -b] piridazin-6-il io) acetamida N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5-metil-l- 2065 piridin-4 - il - 1H-1 ,2,3- triazol -4 -carboxamida 2-butil-N-{ (1S,2R) - 3 , 5 -difluorobencil ) -3- [ (3- etilbencil) mino] -2-hidroxipropil } -4 -oxo-3 , - 2066 dihidroquinazolin- 6 -carboxamida N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -4 - (7 -metoxi- 1- 2067 benzofuran-2 -il ) -4 -oxobutanamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 - [ (2 -etil -1 -oxo- 2068 2 , 3 -dihidro-lH-isoindol-5-il) oxi] propanamida 4-óxido de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil }pirazin-2 - 2069 carboxamida 7-cloro-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil }quinolin-2 - 2070 carboxamida 2-ciano-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [(3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 - (3,4- 2071 dimetoxifenil) -2 -metilpropanamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2-hidroxi-5- 2072 (propionilamino) benzamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [2-oxo-5- 2073 (trifluorometil ) piridin-l (2H) - il] propanamida 5- (4-clorofenil) -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil ) - 2074 3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2-furamida 4-ciano-N-{ (1S,2R) -1- ( 3 , 5 -difluorobencil ) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3- (lH-pirrol-1- 2075 il) tiofen-2 -carboxamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 , 5- 2076 bis (metiltio) isotiazol-4-carboxamida 2-cloro-4-ciano-N-{ (1S,2R) -1- ( 3 , 5 -difluorobencil ) -3- 2077 [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil }benzamida N- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- 2078 [ (metoxiacetil) amino] -3-fenilpropanamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- t (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3-fluoro-4- 2079 morfolin-4-ilbenzamida N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- e ilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4 - ( 1- 2080 oxidotiornorfolin-4-il}butanamida 4-cloro-N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -1,3 -dimetil-lH- 2081 pirazolo [3 , 4-b] iridin-5-carboxamida N-{2- [ ({ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3etilbencil ) amino] -2 - hidroxipropil } amino) arbonil] fenil} -5-metil-2- 2082 furamida 1- (cianometil) -N- { (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -lH-pirrol-2- 2083 carboxamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- (2-cloropiridin-3-il) -N4- { ( 1S , 2R) - 1 - ( 3 , 5 - difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- 2084 hidroxipropil } succinamida 3- (ciclopentiloxi) -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5- difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- 2085 hidroxipropil } -4-metoxibenzamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- (5-pirrolidin- 2086 l-il-2H-tetraazol-2-il) acet mida N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -2 , 5-dimetil-l- 2087 fenil -lH-pirrol -3 -carboxamida 1- (4-acetilfenil) -N- { (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) - 3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil }piperidin-4 - 2088 carboxamida N-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil }-2-metil-2- (1H- 2089 1,2, -triazol-l-il)propanamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5 - (piperidin- 1 - 2090 ilmetil) -2-furamida 1,1-dióxido de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2-metil-2 , 3- 2091 dihidro- 1-benzotiofen-2 -carboxamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) 2- (2,1, -benzoxadiazol-5-il) -N- { ( 1S , 2R) - 1 - (3 , 5 - difluorobencil) -3- [ (3 -étilbencil ) amino] -2- 2092 hidroxiprop 1 } - 1 , 3 - 1iazol - -carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -4 , 5 - 2093 dihidrofuro [2 , 3 -g] [2,1] bencisoxazol-8 -carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2- [ (4-metil- 2094 1,2, 3 -tiadíazol-5 -il) tio] acetamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -1- (2-furoil) -4- 2095 hidroxiprol inamida N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) mino] -2-hidroxipropil } -4-oxo-4 , 5,6,7- 2096 tetrahidro-l-benzofuran-3 -carboxamida 4, 5-dicloro-N-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil ) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2hidroxipropil } isotiazol -3 - 2097 carboxamida x-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [(3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -Ns- (1 , 3 -tiazol -2 - 2098 il ) pentanodiamida N-acetil-4-cloro-N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) - 3 - [ (3 -etilbencil) amino] -2- 2099 1 hidroxipropil } fenilalaninamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) 8-cloro-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -4 - 2100 hidroxicinnolin-3 -carboxamida N-{ (1S,2 ) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 , 6- 2101 dioxohexahidropirimidin-4 -carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- (5-metil-4- 2102 fenil-1, 3-oxazol-2-il) benzamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2- 2103 fenilimidazo [1 , 2 -a] piridin-6 -carboxamida N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -3 - [3 - (4 - 2104 metoxifenil) -1,2, 4-oxadiazol-5-il] propanamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -2 - (4 -metil -1,2,3- 2105 tiadiazol- 5 - il ) -1 , 3 - tiazol -4 -carboxamida N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5-metil-2-fenil- 2106 2H-1, 2 , 3 -triazol -4 -carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4 - (3-piridin-2- 2107 il- 1 , 2 , 4 -oxadiazol -5-il) butanamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [(3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -1 , 3 -dimetil - 1H- 2108 tieno [2 , 3-c] pirazol-5-carboxamida 4- (l,3-benzodioxol-5-il) -N- { ( 1S , 2R) - 1 - (3 , 5 - difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2- 2109 hidroxipropil }butanamida N- { (1S , 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) mino] -2-hidroxipropil} -3-metil-5- (4- 2110 metil - 1 , 2 , 3 -tiadiazol-5-il ) isoxazol -4 -carboxamida N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [2- (dimetilamino) -1 -metiletil] amino} -2-hidroxipropil ) - 2111 5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida N1- [ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- (2- metilmorfolin-4-il) propil] -5-metil -N3 , N3- 2112 dipropil isof alamida N1- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- {2- [hidroxi (fenil)metil] -4-metilpiperazin-l-il }propil) - 2113 5-metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida N1- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [ (2R) -2-metilbutil] amino}propil) -5-metil -N3,N3 - 2114 dipropilisoftalamida N1- [ (1S, 2R) -3- { [4- (dietilamino) -1-metilbutil] amino} - 1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] - 5-metil- 2115 N3 , N3-dipropilisof alamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) - 2 -hidroxi - 3 - [ (2- hidroxi-1 , 1-dime iletil) amino] propil } -5-me il-N3, N3- 2116 dipropilisoftalamida N1- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - { [3- (2 -metilpiperidin- 1-il ) propil] amino}propil) -5-metil- 2117 N3,N3-dipropilisoftalamida N1- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - { [5- (trifluorometil) -1,3 , 4 -tiadiazol-2 - il] amino}propil) - 2118 5-metil -N3,N3-dipropilisoftalamida Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3- metil-4, 5, 6 , 7-tetrahidro-3H-3lambda-4- [l,3]tiazolo[5, 4-c] piridin-2 -il ) amino] propil } - 5- 2119 metil-N3 ( 3-dipropilisoftalamida N1- [ ( 1S , 2R) -3 - [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxi-1- (1H- pirazol -1-ilmetil) propil] -5-metil-N3 ,N3- 2120 dipropilisoftalamida , 5-bis (acetilamino) -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5- difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- 2121 hidroxipropil }benzamida N1- [4- (aminosulfonil) fenil] -N4-{ (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- 2122 hidroxipropil } succinamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] - 2 -hidroxipropil } -4- 2123 fmetil (metilsulfonil) amino] benzamida l-acetil-N-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil }piperidin-4 - 2124 carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - (4 - 2125 metoxifenoxi) ropanamida N1-! (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N4- 2126 metilsuccinamida Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- et ilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -N4- (2,6- 2127 dimetilfenil) succinamida N-acetil-N-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -D- 2128 fenilalaninamida N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - [ (4 - 2129 metilfenil ) sulfonil] acetamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- 2130 { [ (etilamino) carbonil] amino Jbenzamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N-{ (1S,2 ) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -l-fenil -1 , 4,5,6- 2131 tetrahidrociclopenta [c] pirazol -3 -carboxamida 4- (ciclopentiloxi) -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5- difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2- 2132 hidroxipropil }benzamida Nx-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N4-piridin-3- 2133 ilsuccinamida Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N4 - 2134 fenilsuccinamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [(3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 , 4 - 2135 dihidroxibenzamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- (1H-1,2,4- 2136 triazol-l-il) entanamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2-fenil-l, 3- 2137 oxazol -4 -carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-7-metoxi-4-oxo- 2138 11,2, 3, 4 -tetrahidronaftalen-2 -carboxamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4 - {4 - 2139 [ (metilsulfonil) amino] fenil} -4-oxobutanamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4-hidroxi-7- 2140 metoxi -1 -benzof ran-5 -carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4-hidroxi-7- 2141 metoxi - 1 -benzotiofen- 5 - carboxamida N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -3 , 6 , 6-trimetil -4- 2142 oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-l-benzofuran-2-carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5, 6-dihidro-4H- 2143 ciclopenta [b] tiofen- 2 -carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } - 1 , 3 - tiazol- - 2144 carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 - (2-piridin-2- 2145 il-1 , 3 -tlazol -4 -il) acetamida N1- [5- (aminosulfonil) -1 , 3 , 4 - iadiazol -2 -il] -N4- { (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- 2146 etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } succinamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 -hidroxi - 6 - 2147 neopentilpiridin-2 -carboxamida N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1- (4- fluorofenil ) -1,4,5, 6-tetrahidrociclopenta [c] irazol - 2148 3 -carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 -metil-5 , 6,7,8- 2149 tetrahidro-4H-pirazolo [1 , 5-a] azepin-3 -carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- e ilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2-metil-3- 2150 furamida N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- 2151 etilbencil) amino] - 2 -hidroxipropil } -3-furamida N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -4 - (2- 2152 hidroxietoxi) benzamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } tiofen-2 - 2153 carboxamida N1- { ( 1S , 2R) - 1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N2 , N2- 2154 dimetilftalamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N- { (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- e ilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5-metil -2 -fenil - 2155 1, 3-oxazol-4-carboxamida N-{ (1S,2R) -l- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- (1, 3-dioxo-l, 3- 2156 dihidro-2H- isoindol-2 -i1 ) -2 -hidroxibutanamida 2- (2H-1, 2, 3-benzotriazol-2-il) -N- { ( 1S , 2R) - 1 - ( 3 , 5 - difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- 21.57 hidroxipropil } butanamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -1H- indazol -3 - 2158 carboxamida N- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -3 - 2159 hidroxiquinoxalin-2 -carboxamida 2- (acetilamino) -N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4 , 5 - 2160 dimetiltiofen-3 -carboxamida N1- (2-cianofenil) -N4- { (1S, 2R) -1- (3 , 5- difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- 2161 hidroxipropil } succinamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -1-etil-lH-indol- 2162 j 2 -carboxamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) mino] -2-hidroxipropil} - 1 -benzofuran-2 - 2163 carboxamida l-bencil-N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 , 5-dimetil -1H- 2164 pirazol -4 -carboxamida Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N2- [ (4 - 2165 metilfenil) sulfonil] glicinamida N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4,8- 2166 dihidroxiquinolin-2 -carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -2 - ( 1 , 1 - 2167 dioxidotetrahidrotien-3 -il ) acetamida 5- [ ({ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} amino) carbonil] - 2168 lH-bencimidazol-2-ilcarbamato de metilo N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -2 - (2 -metil - 1,3- 2169 benzoxazol-5-il) acetamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) mino] -2-hidroxipropil } -2- 170 [etil (metil) amino] -4-hidroxipirimidin-5-carboxamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - (2-piridin-4- 2171 il-1 , 3 -benzoxazol-5-il ) acetamida 4- [2- (dietilamino) etoxi] -N-{ (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2- 2172 hidroxipropil }benzamida 3- (aminosulfonil) -4-cloro-N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5- difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2- 2173 hidroxipropil }benzamida 2- (dietilamino) -N-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil ) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- 2174 hidroxipirimidin- 5 -carboxamida N- { (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5 , 6 , 7 , 8- 2175 tetrahidro-4H-ciclohepta [c] isoxazol -3 -carboxamida Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N4 , N4- 2176 difenilsuccinamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -6-hidroxi-4 - 2177 metilpiridin-2 -carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - 2178 fenilimidazo [1 , 2 -a] piridin-7-carboxamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil }quinolin- - 2179 carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - (1, 3-dimetil- 2180 2 , 6-dioxo-l , 2,3, 6-tetrahidro-9H-purin-9-il) cetamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5-metoxi-lH- 2181 indol - 2 - carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- (3 , 5-dimetil- 2182 lH-pirazol-l-il) benzamida N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5-metilisoxazol- 2183 3 -carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -3 -metilisoxazol - 2184 5 -carboxamida 2- (l-benzotien-4-il) -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5- difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2- 2185 hidroxipropil } acetamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3-metil-4-oxo- 2186 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-2-carboxamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil }- 1 -benzotiofen-2 - 2187 carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -6 - 2188 hidroxinicotinamida Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] - 2 -hidroxipropil } -N3- [ (4- 2189 metilfenil) sulfonil] -beta-alaninamida N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- 2190 hidroxiquinolin-4 -carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- (5 - fenil-lH- 2191 tetraazol-l-il) acetamida 4-{ [ (ciclobutilcarbonil) amino] metil } -N- { (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- 2192 hidroxipropil }benzamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- e ilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -4 - (2-oxo-l , 3 - 2193 benzoxazol-3 (2H) -il ) butanamida N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- (1,3- 2194 1dioxooctahidro-2H-isoindol -2-il ) butanamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N'- í (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N2- 2195 ( tetrahidrofuran-2 - ilmetil ) ft lamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -4 - (2,3 -dihidro- 2196 lH-indol-l-il) -4 -oxobutánamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } tieno [3,2- 2197 b] piridin- 6 -carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2- [ (6-metoxi-lH- 2198 bencimidazol-2-il) tio] acetamida N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } tieno [2,3- 2199 c] piridin-2 -carboxamida 2- (lH-bencimidazol-2-iltio) -N-{ ( 1S , 2R) -1- (3,5- difluorobencil ) - 3 - [ (3 -etilbencil ) amino] -2 - 2200 hidroxipropil Jpropanamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -3 - [ (2,4- 2201 difluorobencil) oxi] propanamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -5 , 6-dime il-4 - 2202 [ oxo-3 , 4 -dihidrotieno [2 , 3 -d] irimidin-2 -carboxamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N- { ( 1S , 2R) - 1 - (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -1- (2- 2203 fluorofenil ) -5 -oxopirrolidin-3 -carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- (5-metil-lH- 2204 tetraazol-l-il) benzamida N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2- (4 , 4-dimetil- 2205 4 , 5-dihidro-l , 3 -oxazol-2 - il) tiofen-3 -carboxamida N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5 - 2206 (trifluorometoxi ) - 1H- indol -2 - carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -1-fenil-5-propil- 2207 IH-pirazol -4 -carboxamida N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5- [ (piridin-2- 2208 iltio)metil] -2-furamida 5-cloro-N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -2 -morfolin-4 - 2209 ilpirimidin-4 -carboxamida 5-cloro-N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3-metil-l-fenil- 2210 lH-pirazol-4 -carboxamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N-{ (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4-metil-l, 2 , 3- 2211 tiadiazol -5-carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 , 1, 3- 2212 benzoxadiazol - 5 - carboxamida N- { ( 1S , 2R) - 1 - (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 - [ (imidazo [1,2- 2213 a] iridin-2-ilmetil) tio] acetamida 2- (acetilamino) -N-{ (1R,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2- hidroxi-3- [ (3-yodobencil) amino] propil} -1, 3-oxazol-4- 2214 carboxamida N- { (1S, 2R) -1- [3 - (ciclohexilmetil) bencil] -2-hidroxi- 2215 3 - [ (3 -metoxibencil) amino] propil } acetamida clorhidrato de 1 , 2 - { [ ( { (1S , 2R) - 1-bencil -2 -hidroxi-3 - [ (3 -metoxibencil) amino] propil }amino) carbonil] amino} - 2216 N, N-dipropiletansulfonamida 2- (3-azabiciclo [3.2.2]non-3-il) -N- { ( 1S , 2R) - 1 - (3 , 5- difluorobencil) -2-hidroxi- 3 - [ (3- 2217 yodobencil ) amino] propil } acetamida 2- (4-benzoilfenoxi) -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3- 2218 yodobencil ) mino] propil Jpropanamida —N—omb—r—e _d_e__C__o__m__p_u__e_s__t__o_(__N_o_m_b_r__e___I_U_P_A_C__)________________________________ N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - [ (3- yodobencil) amino] propil} -4- (7-metoxi-2 , 3 -dihidro-1- 2219 benzofuran- - il ) -4-oxobutanamida clorhidrato de N- { (1S , 2R) - 1- [3 - (ciclohexilmetil) bencil] -2 -hidroxi-3 - [ (3- metoxibencil) amino] propil } -3- 2220 { [ (trifluorometil ) sulfonil] aminojbenzamida clorhidrato de N1- { ( 1S, 2R) -1- [3 - (ciclohexilmetil) bencil] -2 -hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] ropil } -5-metil -N3 , N3- 2221 dipropilisoftalamida 3-cloro-N- ( (1S, 2R) -1- (4 - fluorobencil ) -2 -hidroxi -3- 2222 { [3 - (trifluorometil ) bencil] amino} ropil ) benzamida 3 -eloro-N- { (1S, 2R) -1- (4 - fluorobencil ) -2 -hidroxi-3 - 2223 [ (3 -metoxibencil ) amino] ropil }benzamida 3-cloro-N- ( (1S,2R) -1- (ciclohexilmetil) -2-hidroxi-3- 2224 { [3- (trifluorometil) bencil] amino}propil ) benzamida 3-cloro-N-{ (1S,2R) -1- (ciclohexilmet l) -2 -hidroxi - 3 - 2225 [ (3 -metoxibencil) amino] propil }benzamida N- ( (1S, 2S) -l-bencil-2-hidroxi-3- { [3- (trifluorometil) bencil] amino}propil) -3 - 2226 clorobenzamida N- { (1S, 2S) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3- 2227 1metoxibencil ) amino] propil } - 3 -clorobenzamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) 3- { [ (3-clorobencil) amino] sulfonil }-N- ( (1S,2R) -1- (4- fluorobencil) -2-hidroxi-3 - { [3- 2228 (trifluorometil) bencil] aminojpropil) benzamida 3- { [ (3-clorobencil) amino] sulfonil } -N- { (is, 2R) -1- (4- fluorobencil) -2 -hidroxi-3- [ (3- 2229 metoxibencil) amino] ropil }benzamida 3-{ [ (3-clorobencil) amino] sulfonil }-N- ( (1S,2R) -1- (ciclohexilmetil) -2 -hidroxi-3 - { [3- 2230 (trifluorometil ) bencil] aminojpropil ) benzamida 3-{ [ (3-clorobencil) amino] sulfonil } -N- { (1S,2R) -1- (ciclohexilmetil) -2-hidroxi-3- [ (3- 2231 metoxibencil) amino] propil jbenzamida N-{ (1S, 2S) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil ) amino] ropil } -3 - { [ (3 - 2232 clorobencil) amino] sulfonil jbenzamida N- { (1S, 2R) -1- (4-fluorobencil) -2 -hidroxi -3 - [ (3- metoxibencil ) amino] ropil } -3 - { [ (3 - 2233 metoxibencil) amino] sulfonil jbenzamida N- ( (1S, 2R) -1- (ciclohexilmetil) -2 -hidroxi-3 - { [3- (trifluorometil ) bencil] aminojpropil) -3 - { [ (3 - 2234 metoxibencil) amino] sulfonil jbenzamida N- ( (1S, 2R) -1- (ciclohexilmetil) -2 -hidroxi-3 - [ (3- metoxibencil ) amino] ropil } -3 - { [ (3 - 2235 metoxibencil) amino] sulfonil jbenzamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N- { (1S, 2S) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] propil } -3 - { [ (3 - 2236 metoxibencil) amino] sulfonil }benzamida N1- [ (IR, 2S) -2-hidroxi-3 - [ (3 -metoxibencil ) amino] -1- ( -metilbencil) ropil] -N3,N3-dipropilbencen-l , 3,5- 2237 tricarboxamida N1- [ (IR, 2S) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (4- metilbencil) propil] -N3,N3-dipropilbencen- 1,3,5- 2238 tricarboxamida N1- [ (IR, 2S) -2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil) amino] -1- (4 -metilbencil) propil] - 5-metil-N3 , N3- 2239 dipropilisoftalamida N1- [ (IR, 2S) -2-hidroxi-3- (isopen ilamino) -1- (4- metilbencil) propil] -5-metil-N3, N3- 2240 dipropi1isoftalamida N1- [ (IR, 2S) -2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil ) amino] -1- 2241 (4-metilbencil) ropi1 ] -N5 , 5-dipro i1 entanodiamida N1- [ (IR, 2S) -2-hidroxi-3 - (isopentilamino) -1- (4- 2242 metilbencil) propil] -N5, N5-dipropilpentanodiamida 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (IR, 2S) -2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil) amino] -1- (4- 2243 metilbencil) propil] ropanamida 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (IR, 2S) -2 -hidroxi -3 - 2244 1 (isopentilamino) -1- (4-metilbencil)propil]propanamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- [ (1S, 2R) -2 -hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil ) amino] -1- 2245 (4 -metilbencil ) ropil ] -N5 , Ns-dipropilpentanodiamida N1- [ (1S,2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (4- 2246 metilbencil) ropil] -N5 , N5-dipropilpentanodiamida N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (4- 2247 metilbenci1) ropil] -N5 ,N5-dipropilpentanodiamida N- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (4- metilbencil) ropil] -3- 2248 [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida 3 - [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- 2249 (isopentilamino) -1- (4 -metilbencil ) propil] propanamida N- { (1S, 2R) -1-bencil -2 -hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] ropil } -3 - (4 , 5 -dimetil-2 -furoil) - 2250 5 -metilbenzamida clorhidrato de N- { ( 1S , 2R) - 1 -bencil -2 -hidroxi -3 - [ (3 - metoxibencil) amino] propil } -2 -hidroxi-3 - 2251 (isopentilsulfonil ) propanamida clorhidrato de N-{ (1S,2R) - 1-bencil -2 -hidroxi - 3 - [ (3 - metoxibencil ) amino] ropil } -3 - { [ (2 - 2252 metoxietil) (propil) amino] sulfonil }propanamida Nx-{ (1R,2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- [ (feniltio) metil] propil } -N3, N3-dipropilbencen- 1 , 3,5- 2253 tricarboxamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- { (IR, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- [ (feniltio) metil] propil } -N3,N3-dipropilbencen-l , 3,5- 2254 tricarboxamida ??-{ (1S,2R) -3- (bencilamino) -1- [4- (benciloxi ) bencil] - 2-hidroxipropil } -N3,N3-dipropilbencen-l, 3 , 5- 2255 tricarboxamida N1- [ (1S, 2R) -1- [4- (beciloxi) bencil] -2-hidroxi-3- ( isopentilamino) propil] -N3 , 3-dipropilbencen-l , 3, 5- 2256 tricarboxamida N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil ) amino] -1- (1-naftilmetil) ropil] -N3,N3-dipropilbencen-l, 3 , 5- 2257 tricarboxamida N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (1- naftilmetil) propil] -N3 , 3-dipropilbencen- 1 , 3 , 5- 2259 tricarboxamida N1- [ (1S, 2R) -1- (2-furilmetil) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) propil ] -N3 , N3-dipropilbencen- 1 ,3,5- 2260 tricarboxamida ??-{ (1S,2R) -3- (bencilamino) -1- [3- (benciloxi) bencil] - 2-hidroxipropil } -N3 , 3-dipropilbencen- 1 ,3,5- 2261 tricarboxamida N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-l- (4 -hidroxibencil ) -3- ( isopentilamino) propil] -N3 , N3-dipropilbencen-l ,3,5- 262 j tricarboxamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- ( (1S) -l-{ (IR) -l-hidroxi-2- [ (3- metoxibencil) amino] etil}but-3-inil) -N3,N3- 2263 dipropilbencen-1 , 3 , 5-tricarboxamida N1-! (1S) -1- [ (IR) -2- (bencilamino) - 1 -hidroxietil ] bu - 2264 3-inil) -N3 , 3-dipropilbencen- 1 , 3 , 5-tricarboxamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- { (1S) -1- [ (IR) -l-hidroxi-2- (isopentilamino) etil] but-3-inil } -N3 , N3-dipropilbencen- 2265 1,3,5- ricarboxamida N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (ciclohexilmetil) -2- hidroxipropil] -N3 , N3-dipropilbencen- 1,3,5- 2266 tricarboxamida N1- [ (1S,2R) -1- (ciclohexilmetil) -2-hidroxi-3- ( isopentilamino) propil] -N3,N3-dipropilbencen-l, 3 , 5- 2267 tricarboxamida N1- ( (1S) -1- { (IR) -l-hidroxi-2- [ (3- metoxibencil ) amino] etil } - -metilbutil ) -N3, N3- 2268 dipropilbencen-1 , 3 , 5-tricarboxamida N1- { (1S) -1- [ (IR) -l-hidroxi-2- (isopentilamino) etil] -3- 2270 metilbutil} -N3 , N3 -dipropilbencen- 1 , 3, 5-tricarboxamida N1- { (1R,2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- [ (feniltio)metil]propil} -5-metil-N3,N3- 271 dipropilisoftalamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- { (IR, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- [ (feniltio) metil] propil } -5-metil -N3 , N3- 2272 dipropilisof alamida Nx-{ (1S,2R) -3- (bencilamino) -1- [4- (benciloxi) bencil] - 2273 2 -hidroxipropil } - 5-metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida N1- [ (1S,2R) -1- [4- (benciloxi) bencil] -2 -hidroxi -3 - (isopen ilamino) ropil] -5-metil -N3 , N3- 2274 dipropilisoftalamida N1- [ (1S,2R) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] -1- (1- 2275 naftilmetil) propil] - 5 -metil -N3 ,N3-dipropi1isoftalamida N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (1- 2277 naftilmetil) propil] -5-metil-N3 ,N3-dipropilisoftalamida N1- [ (1S, 2R) -1- (2-furilmetil) -2-hidroxi-3- ( isopent i1amino) propi1 ] - 5-metil -N3 , 3 - 2278 dipropil isoftalamida (1S,2R) -3- (bencilamino) -1- [3- (benciloxi) bencil] - 2279 2 -hidroxipropil } - 5-metil-N3, N3-dipropil isoftalamida N1- [ (1S, 2R) -1- [3- (benciloxi) bencil] -2-hidroxi-3- ( isopentilamino) propil] -5-metil-N3 , 3- 2280 dipropil isoftalamida N1- [ (1S, 2R) -1- (4-fluorobencil) -2-hidroxi-3- ( isopentilamino) propil] -5 -metil -N3 , N3- 2281 dipropilisof alamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (tien-2- 2282 ilmetil) propil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida N1- ( (1S) -l-{ (IR) -l-hidroxi-2- [ (3- metoxibencil) amino] etil }but-3 -inil ) -5-metil-N3,N3- 2283 dipropi1isoftalamida Nx-{ (1S) -1- [(IR) -2- (bencilamino) -1-hidroxietil] but-3 - 2284 inil } -5 -metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida ??-{ (1S) -1- [(IR) -l-hidroxi-2- (isopentilamino) etil] but-3- 2285 inil}-5-metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida N1- [ (1S,2R) -1- (ciclohexilmetil) -2-hidroxi-3- ( isopentilamino) propil] -5-metil- 2286 N3 , N3-dipropilisoftalamida (1S) -1- [ (IR) -l-hidroxi-2- (isopentilamino) etil] -3- 2288 metilbutil } -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida N1- { (IR, 2R) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] -1- 2289 [ (feniltio) metil] propil } -N5 , N5-dipropilpentanodiamida N1- { (IR, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- 2290 [ (feniltio) metil] ropil} -N5, N5-dipropilpentanodiamida N1- { (IR, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- 2291 [ (feniltio) metil] propil } -N5 , N5-dipro ilpentanodiamida N1- { (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- [4- (benciloxi ) bencil ] - 2292 2 -hidroxipropil } -N5,Ns-dipropilpentanodiamida N1- t (1S,2R) -1- [4- (benciloxi) bencil] -2-hidroxi-3- 2293 (isopen i1amino) propi1] -N5 , N5-dipropilpentanodiamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- [ (1S, 2 ) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (1- 2295 naftilmetil) ropil] -N5,N5-dipropilpentanodiamida N1- [ (1S,2R) -2-hidroxi-3- ( isopentilamino) -1- (1- 2296 naftilmetil ) ropil] -Ns,N5-dipropilpentanod amida N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (2 -furilmetil ) -2- 2298 hidroxipropil ] -N5 , N5-dipropilpentanodiamida N1- [ (1S,2R) -1- (2 -furilmetil) -2 -hidroxi -3 - 2299 (isopentilamino) propil] -N5 , 5-dipropilpentanodiamida ??-{ (1S,2R) -1- [3- (benciloxi)bencil] -2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] propil } -N5 , N5 - 2300 dipropilpentanodiamida N1- { (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- [3- (benciloxi) encil] - 2301 2-hidroxipropil } -N5 , N5-dipropilpentanodiamida N1- [ (1S, 2R) -1- [3- (benciloxi) bencil] -2 -hidroxi -3- 2302 (isopenti1amino) propi1 ] -N5 , N5-diprop lpentanodiamida N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (4-fluorobencil) -2- 2304 hidroxipropil] -N5, N5-dipropilpentanodiamida N1- [ (1S, 2R) -1- (4-fluorobencil) -2 -hidroxi - 3 - 2305 (isopentilamino) propil] -N5,N5-dipropilpen anodiamida N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (tien-2- 2306 ilmetil ) propil] -N5 , N5-dipropilpentanodiamida N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3 - (isopentilamino) -1- (tien-2- 2307 ilmetil) propil] -N5 , 5-dipropilpentanodiamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (4- 2308 hidroxibencil) propil] -N5 , N5-dipropilpentanodiamida N1- [ (1S,2R) -2-hidroxi-l- ( -hidroxibencil ) -3- 2309 (isopentilamino) propil] -N5,Ns-dipropilpentanodiamida N1- ( (1S) -l-{ (IR) -l-hidroxi-2- [ (3- metoxibencil) amino] etil}but-3-inil) -N5,N5- 2310 dipropilpentanodiamida Nx-{ (1S) -1- [ (IR) -2- (bencilamino) -1-hidroxietil] but-3- 2311 inil } -N5,N5-dipropilpentanodiamida N1- { (1S) -1- [ (IR) -1 -hidroxi -2- ( isopentilamino) etil] but-3 -inil } -N5 , N5- 2312 dipropilpentanodiamida ??-{ (1S, 2R) -1- (ciclohexilmetil) -2 -hidroxi -3 - [ (3- metoxibencil) amino] propil } -N5, N5- 2313 dipropilpentanodiamida N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (ciclohexilmetil) -2- 2314 hidroxipropil] -N5 , N5-dipropilpentanodiamida N1- [ (1S, 2R) -1- (ciclohexilmetil) -2 -hidroxi -3 - 2315 (isopentilamino) propil] -N5, N5-dipropilpentanodiamida N1- ( (1S) -1- { (IR) -l-hidroxi-2- [ (3- metoxibencil) amino] etil}-3-metilbutil) -N5 , N5- 2316 dipropilpentanodiamida N1- { (1S) -1- [ (IR) -2- (bencilamino) -1-hidroxietil] -3- 2317 Imetilbutil } -Ns , N5-dipropilpentanodiamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- { (1S) -1- [ (IR) -l-hidroxi-2- (isopentilamino) etil] -3- 2318 metilbutil } -N5 , N5 -dipropilpentanodiamida 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N-{ (1R,2R) -2-hidroxi -3 - [ (3- metoxibencil) amino] -1- 2319 [ (feniltio) metil] propil }propanamida N-{ (1R,2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- [ (feniltio) metil] propil } - 3- 2320 [ (dipropilamino) sulfonil ] propanamida 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- { (IR, 2R) -2 -hidroxi-3 - (isopentilamino) -1- 2321 [ (feniltio) metil] propil Jpropanamida N- { (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- [4- (benciloxi) bencil] -2- 2322 hidroxipropil } -3- [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida N- [ (1S,2R) -1- [4- (benciloxi) bencil] -2 -hidroxi -3 - ( isopentilamino) propil] -3- 2323 [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida N- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (1- naftilmetil ) propil] -3- 2324 [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- 2325 (isopentilamino) - 1 - (1-naftilmetil) propi1 ] propanamida N- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (2 - furilmetil ) -2- hidroxipropil] -3- [ (dipropilamino) sulfonil] - 2326 propanamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (1S,2R) -1- (2- furilmetil) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) propil] - 2327 propanamida N- { (1S, 2R) -1- [3- (benciloxi) bencil] -2 -hidrox - 3 - [ (3- metoxibencil) amino] propil } -3 - [ (dipropilamino) - 2328 sulfonil] propanamida N-{ (1S,2R) -3- (bencilamino) -1- [3- (benciloxi ) bencil] -2- 2329 hidroxipropil } -3- [ (diprop lamino) sulfonil] propanamida N- [ (1S, 2R) -1- [3- (benciloxi) bencil] -2-hidroxi-3 - (isopentilamino) propil] -3- [ (dipropilamino) - 2330 sul foni1 ] propanamida N- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (4-fluorobencil) -2- hidroxipropil] -3- [ (dipropilamino) sulfonil] - 2331 propanamida 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (1S, 2R) -1- (4- fluorobencil ) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) - 2332 propil] propanamida N- [ (1S,2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (tien-2- ilmetil ) propil] -3 - [ (dipropilamino) sulfonil] - 2333 propanamida 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- ( (1S) -l-{ (IR) -1- hidroxi-2- [ (3-metoxibencil) amino] etil}but-3- 2334 inil) propanamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N' - [ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - ( {3- [ (1Z) -prop- 1-en- 1 - il ] bencil} amino) propil] -5 -metil - 2335 N, -dipropilisoftalamida N- { (1S) -1- [ (IR) -2- (bencilamino) -1-hidroxietil] but-3- 2335 inil } -3 - [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- { (1S) -1- [ (IR) -1- 2336 hidroxi-2 - (isopentilamino) etil] but -3 -inil } propanamida N-{ (1S,2R) -1- (ciclohexilmetil) -2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] propil } -3- [ (dipropilamino) - 2337 sulfonil] propanamida N- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (ciclohexilmetil) -2- hidroxipropil] -3- [ (dipropilamino) sulfonil] - 2338 propanamida [3- ({ [ (2R,3S) -4- (3, 5-difluorofenil) -3- ({3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-metilbenzoil }amino) -2 - 2339 hidroxibutil] amino}metil) fenil] metilcarbamato de metilo N- [ (1S, 2R) -1- (ciclohexilmetil) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -3- [ (dipropilamino) - 2339 sulfonil] propanamida 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- ( (1S) -1- { (IR) -1- hidroxi-2- [ (3 -metoxibencil) amino] etil } -3- 2340 met ilbuti1 ) propanamida N-{ (1S) -1- [ (IR) -2- (bencilamino) -1-hidroxietil] -3- 2341 1 metilbutil } -3- [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- { (1S) -1- [ (IR) -1- hidroxi-2- (isopentilamino) etil] -3 -metilbutil } - 2342 propanamida N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (3- metoxibencil) propil] -N3,N3-dipropilbencen-l , 3,5- 2343 tricarboxamida N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (4- isopropilbencil) propil] -N3,N3-dipropilbencen-l, 3 , 5- 2346 tricarboxamida N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (4- metoxibencil) propil] -N3 , 3-dipropilbencen-l, 3,5- 2348 tricarboxamida N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (4- metoxibencil) ropil] -N3 , 3-dipropilbencen- 1 , 3 , 5- 2349 tricarboxamida N1- [ (1S,2R) -3- (bencilamino) -1- (4-fluoro-3- metilbencil) -2 -hidroxipropil] -N3,N3-dipropilbencen- 2350 1,3, 5- tricarboxamida N1- [ (1S, 2R) -1- (3-fluoro-4-metoxibencil) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -N3,N3-dipropilbencen-l, 3 , 5- 2351 tricarboxamida N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (4- isopropilbencil) propil] -5-metil-N3,N3- 2352 j dipropilisoftalamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- { (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- [3- (trifluorometil) bencil] propil } -5-metil-N3, N3- 2359 dipropilisoftalamida N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (3- 2360 met ilbencil) propil] -5-metil-N3, N3-dipropil isoftalamida N -{ (1S,2R) -3- (bencilamino) -1- [3- (benciloxi) -5- . fluorobencil] -2 -hidroxipropil } - 5-metil-N3, N3 - 2361 dipropilisoftalamida N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (3-fluoro-4- metoxibencil) -2 -hidroxipropil] -5-metil-N3,N3- 2362 dipropil isoftalamida N1- { (1S, 2R) -2-hidroxi-l- (3 -metoxibencil ) -3- [ (3- metoxibencil ) amino] propil } -N5, N5- 2363 dipropilpentanodiamida N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (3- 2364 metoxibencil) propil] -N5 , N5-dipropilpentanodiamida N1 - [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (3- 2365 metoxibenci1 ) ropi1 ] -N5 , N5 -dipropilpentanodiamida N1- [ ( 1S , 2R) - 3 - (bencilamino) -1- (3 -cloro- 5- fluorobencil) -2 -hidroxipropil] -N5, N5- dipropil - 2366 pen anodiamida N1- [ (1S, 2R) -1- (3 -cloro-5-fluorobencil) -2 -hidroxi -3- 2367 ( isopentilamino) propil] -N5, N5-dipropilpentanodiamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- { (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2 -hidroxi - 1 - [3- (trifluorometoxi) bencil] ropil } - 2317 N5,N5-dipropilpentanodiamida N1- { (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- [3- (trifluorometoxi) bencil] propil } -N5,N5- 2318 dipropilpentanodiamida N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (3-fluoro-4- metilbencil) -2-hidroxipropil] -N5,N5- 2319 dipropilpentanodiamida N1- [ (1S,2R) -1- (3-fluoro-4-metilbencil) -2 -hidroxi -3- 2320 (isopentilamino) propil] -N5 , N5-dipropilpentanodiamida (1S,2R) -2-hidroxi-l- (4 -metoxibencil ) -3- [ (3- metoxibencil ) amino] propil } -N5 , N5- 2321 dipropilpentanodiamida N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (4- 2322 metoxibencil) propil] -N5 , N5-dipropilpentanodiamida N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (4- 2323 metoxibencil ) propil] -N5 , N5-dipropilpentanodiamida N -{ (1S,2R) -1- (4-clorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] propil} -N5,N5- 2324 dipropilpentanodiamida N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (4-clorobencil) -2- 2325 hidroxipropil] -N5 , N5-dipropilpentanodiamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1 - [ (1S,2R) -1- (4-clorobencil) -2-hidroxi-3- 2326 (isopentilamino) propil] -N5,N5-dipropilpentanodiamida N -{ (1S,2R) -1- (l,3-benzodioxol-5-ilmetil) -2-hidroxi- 3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -N5,N5- 2327 dipropilpentanodiamida N1- [ (1S, 2R) -1- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -3- (bencilamino) -2-hidroxipropil] -N5,N5- 2328 dipropilpentanodiamida N1- [ (1S,2R) -1- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -2-hidroxi-3- 2329 (isopentilamino) propil] -N5 ,N5 -dipropilpentanodiamida N1- { (1S, 2R) -1- (4-fluoro-3-metilbencil) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -N5,N5- 2330 dipropilpentanodiamida N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (4-fluoro-3- metilbencil) -2-hidroxipropil] -N5,N5- 2331 dipropilpentanodiamida N1- [ (1S, 2R) -1- (4-fluoro-3-metilbencil) -2-hidroxi-3- 2332 (isopentilamino) propil] -N5 ,N5 -dipropilpentanodiamida N1- { (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- [3- ( trifluorometil) bencil] propil } -N5 , N5- 2333 dipropilpentanodiamida N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) mino] -1- (3- 2335 metilbencil) propil] -Ns, 5-dipropilpentanodiamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2 -hidroxi-1 - (3- 2336 metilbenciDpropil] -N5,N5-dipropilpentanodiamida N1- [ (1S,2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (3- 2337 metilbencil) propil] -Ns,N5-dípropilpentanodiamida N1- { (1S,2R) -1- [3- (benciloxi) -5-fluorobencil] -2-hidroxi- 3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -N5,N5- 2338 dipropilpentanodiamida Nx-{ (1S,2R) -3- (bencilamino) -1- [3- (benciloxi) -5- fluorobencil] -2 -hidroxipropil } -N5, N5- 2339 dipropilpentanodiamida N1 - [ (1S,2R) -1- [3- (benciloxi) -5-fluorobencil] -2-hidroxi-3- 2340 (isopentilamino)propil] -N5 ,N5 -dipropilpentanodiamida N1- { (1S, 2R) -1- (3-fluoro-4-metoxibencil) -2 -hidroxi -3 - [ (3-metoxibencil) amino] propil} -N5,N5- 2341 dipropilpentanodiamida N1- [ (1S,2R) -3- (bencilamino) -1- (3-fluoro-4-metoxibencil) - 2342 2 -hidroxipropil] -N5, N5-dipropilpentanodiamida N1- [ (1S# 2R) -1- (3-fluoro-4-metoxibencil) -2-hidroxi-3- 2343 (isopentilamino) ropil] -N5 , N5-dipropilpentanodiamida N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (3 -bromobencil) -2- 2344 hidroxipropil] -N5 , N5-dipropilpentanodiamida N1- [ (1S, 2R) -1- (3 -bromobencil) -2-hidroxi-3- 2345 (isopentilamino) propil] -N5, 5-dipropilpentanodiamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N- [ (1S, 2R) -3- (bencilamano) -2-hidroxi-l- (3- metoxibencil) propil] -3- 2346 [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (1S, 2R) -2 -hidroxi - 3 - 2347 (isopentilamino) -1- (3 -metoxibencil ) ropil] ropanamida N- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (3 , 5-diclorobencil) -2- 2348 hidroxipropil] -3 - [ (dipropilamino) sulfonil] ropanamida 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- { (1S, 2R) -2 -hidroxi -.1- (4 - isopropilbencil ) -3- [ (3- 2349 metoxibencil ) amino] propil }propanamida N- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (4- isopropilbencil) propil] -3- 2350 [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- ( isopentilamino) -1- (4- 2351 isopropilbencil) propil] propanamida N- { (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- [3-fluoro-5- (trifluorometil) bencil] - 2 -hidroxipropil} -3- 2352 t (dipropilamino) sulfonil] propanamida 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (1S, 2R) -1- [3-fluoro-5- (trifluorometil) bencil] -2-hidroxi-3- 2353 (isopentilamino) ropil] propanamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N-{ (1S,2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- [3- (trifluorometoxi) bencil] propil } -3- 2354 [ (dipropilamino) sulfonil] ropanamida N- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (3-fluoro-4- metilbencil) -2 -hidroxipropil] -3- 2355 [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (1S, 2R) -1- (3-fluoro-4- metilbencil) -2-hidroxi-3 - 2356 (isopentilamino) propil] propanamida 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- { (1S,2R) -2-hidroxi-l- (4 -metoxibencil) -3- [ (3- 2357 metoxibencil) amino] propil }propanamida N- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (4- metoxibencil) propil] -3- 2358 [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- 2359 ( isopentilamino) -1- (4-metoxibencil) propil] propanamida N- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (4-clorobencil) -2- 2360 hidroxipropil] -3- [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida N- [ (1S, 2R) -1- (4-clorobencil) -2-hidroxi-3- ( isopentilamino) propil] -3- 2314 [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) N- [ (1S, 2R) -1- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) - 3- (bencilamino) -2 -hidroxipropil] -3- 2315 t (dípropilamino) sulfonil] propanamida N- [ (1S,2R) -1- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -2-hidroxi-3 - ( isopentilamino) propil] -3- 2316 [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida 3- t (dipropilamino) sulfonil] -N- { (1S, 2R) - 1- (4 -fluoro-3 - metilbencil) -2-hidroxi-3- [ (3- 2317 metoxibencil ) amino] ropil Jpropanamida N- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (4-fluoro- 3- metilbencil) -2 -hidroxipropil] -3- 2318 [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (1S, 2R) - 1- (4 -fluoro-3 - metilbencil) -2-hidroxi-3- 2319 (isopentilamino) propil] propanamida N- { (1S, 2R) -3 - (bencilamino) -2-hidroxi-l- [3 - ( trifluorometil) bencil] propil } -3 - 2320 [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- { (1S, 2R) -2- nidroxi-3- (isopentilamino) -1- [3- 2321 (trifluorometil ) bencil] propil Jpropanamida N- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (3 - metilbencil) propil] -3- 2322 [ (dipropilamino) sulfonil] ropanamida Nombre de Compuesto (Nombre IUPAC) 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (1S,2R) -2 -hidroxi-3 - 2323 (isopentilamino) -1- (3 -metilbencil) propil] ropanamida N- { (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- [3- (benciloxi) -5- fluorobencil] -2 -hidroxipropil } -3 - 2324 [ (dipropilamino) sulfonil] ropanamida 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- { (1S, 2R) -1- (3-fluoro-4- metoxibencil) -2-hidroxi-3- [ (3- 2325 metoxibencil ) amino] propil Jpropanamida N- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (3-fluoro-4- metoxibencil ) -2-hidroxipropil] -3- 2326 [ (dipropilamino) sulfonil] ropanamida 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (1S, 2R) -1- (3-fluoro-4- metoxibencil ) -2-hidroxi-3- 2327 ( isopentilamino) propil] propanamida N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2-fenil-2- (4H- 2328 1,2, 4 -triazol -3 -iltio) acetamida l-acetil-N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil ) -3- [ (3- 2329 etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2-fenilprolinamida Un compuesto de la fórmula: Los compuestos en la tabla inmediatamente a continuación, se prepararon esencialmente usando los métodos descritos anteriormente e ilustrados a continuación en los esquemas de reacción. Los siguientes compuestos fueron nombrados usando el programa de nomenclatura Advanced Chemistry Development Inc. (ACD) , IUPAC ame Batch Versión 4.5. El sitio de Internet para ACD es www. acdlabs . com. 2332 N' - ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (3R, 4S) -3- (hidroximetil) -6-isopropil-2 , 2-dióxido- 3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4 -il] amino}propil) -5- metil -N, N-dipropilisoftalamida 2333 N 1 - ( (1S, 2R) -1 - (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [ (3R,4S) -6-isopropil-3-metil-2,2-dióxido-3,4- dihidro-lH-isotiocromen-4-il] aminojpropil) -5-metil- N, N-dipropilisoftalamida 2334 ?' - ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - { [ (3R, 4S) -6-isopropil-2 , 2 -dioxido-3 -propil -3 , 4 - dihidro-lH-isotiocromen-4-il] aminojpropil) - 5-metil - N, N-dipropilisoftalamida 2336 1 - ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi- 3 - { [ (3S,4R) -3- (hidroximetil) -6-isopropil-2 , 2-dióxido- 3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] aminojpropil) -5- metil-N, N-dipropilisof alamida 2337 N ' - ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (3S, 4R) -3- (2-hidroxietil) -6-isopropil-2 , 2- dióxido-3 , 4-dihidro-lH- isotiocromen-4 - il] aminojpropil) -5-metil-N, -dipropilisoftalamida 2339 ' - ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (3S,4S) -6 -isopropil-2,2-dióxido-3 -propil -3,4- dihidro-lH-isotiocromen-4-il] aminojpropil) -5-metil- N, N-dipropilisoftalamida 2340 ' - ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (3S,4S) -6-isopropil-3-metil-2 , 2-dióxido-3 , 4- dihidro-lH-isotiocromen-4-il] aminojpropil) -5-metil- N, -dipropilisoftalamida 2341 ' - ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (4R) -6-isopropil-2,2-dióxido-3,4-dihidro-lH- isotiocromen- -il] aminojpropil) -5-metil-N, - dipropi1isoftalamida Los compuestos en la tabla inmediatamente a continuación, se preparan esencialmente usando los métodos descritos anteriormente e ilustrados a continuación en los esquemas . Los siguientes compuestos fueron nombrados usando el programa de nomenclatura Advanced Chemistry Development Inc. (ACD) , IUPAC Ñame Baten Versión 4.5. El sitio de Internet para ACD es www.acdlabs.com. 2342 N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 - [ (3 - metoxipropil) (metilsulfonil) amino] benzamida 2343 N- { (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) mino] -2 hidroxipropil } -4- [ (3- metoxipropil) (metilsulfonil) amino] benzamida 2344 N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- [ (2- metoxietil) (metilsulfonil) amino] benzamida 2345 N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -6- [ (2- metoxietil) (metilsulfonil) amino] nicotinamida 2346 N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -6- [ (3- hidroxipropil) (metilsulfonil) amino] nicotinamida 2347 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -6- [ (2- hidroxietil) (metilsulfonil) amino] nicotinamida 2348 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -6- [ (2 - metoxietil) (metilsulfonil) amino] nicotinamida 2349 N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 - [ (2- metoxietil) (metilsulfonil) amino] isonicotinamida 2350 N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) mino] -2-hidroxipropil } -5- [ (2 -metoxietil) (metilsulfonil) amino] nicotinamida 2351 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- [ (3- hidroxipropil) (metilsulfonil) amino] isonicotinamida 2352 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-[ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- [ (2- hidroxietil) (metilsulfonil) amino] isonicotinamida 2353 'N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- [ (2- hidroxietil) (metilsulfonil) amino] nicotinamida 2354 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5- [ (3- hidroxipropil) (metilsulfonil) amino] nicotinamida 2355 N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 - [ (3 - metoxipropil) (metilsulfonil) amino] isonicotinamida 2356 N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5- [ (3 - metoxipropil) (metilsulfonil) amino] nicotinamida 2357 N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -1- (meti1sul foni1 ) - 1H-indol - 5 -carboxamida 2358 N-{ (15, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -1- (meti1sul foni1 ) indolin- 5 - carboxamida 2359 N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -1- (metilsulfonil ) indol in- -carboxamida 2360 N- { (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } - 1- (meti1sulfoni1 ) indol in- 6 -carboxamida 2361 N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} - 1- (metil sul fonil) -1H-indol -4 -carboxamida 2362 N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 - [1-metil-l- (metilsulfonil) etil] benzamida 2363 N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- [1-metil-l- (metilsulfonil) etil] benzamida 2364 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4 - (etilsulfonil) benzamida 2365 N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- (propilsulfonil) benzamida 2366 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4 - (pentilsulfonil) benzamida 2367 N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- [ (2- hidroxietil) sulfonil] benzamida 2368 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4 - [ (2 - metoxietil) sulfonil] benzamida 2369 N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4 - [ (2 - etoxietil) sulfonil] benzamida 2370 N- { (1S, 2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4 - [ (3- hidroxipropil) sulfonil] benzamida 2371 N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 , 3-dihidro-l- benzotiofen-5-carboxamida; 1, 1 -dióxido 2372 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] - 2 -hidroxipropil } - 1 -benzotiofen- 5 - carboxamida; 1,1-dióxido 2374 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2 , 3 -dihidro-1- benzotiofen- 6 -carboxamida; 1, 1 -dióxido 2375 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } - 1 -benzotiofen- 6- carboxamida ; 1 , 1 -dióxido 2376 N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2-metil-2 , 3- dihidro- 1 , 2 -bencisotiazol- 6-carboxamida; 1 , 1 -dióxido 2377 N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil }-2-metil-2,3- dihidro-1 , 2 -bencisotiazol -5 -carboxamida; 1 , 1 -dióxido 2378 N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-l-metil-l, 3- dihidro-2 , 1 -bencisotiazol -6 -carboxamida; 2 , 2 -dióxido 2343 N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } - 1-metil-l , 3 - dihidro-2 , 1 -bencisotiazol -5-carboxamida; 2 , 2 -dióxido 2344 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) mino] -2-hidroxipropil } -2 , 2 - dimetilcromano-6-carboxamida 2345 ?-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [(3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2,2- dimeti1cromano-7-carboxamida Los compuestos en la tabla inmediatamente a continuación, se preparan esencialmente usando los métodos descritos anteriormente e ilustrados a continuación en los esquemas de reacción. Los siguientes compuestos fuerob nombrados usando el programa de nomenclatura Advanced Chemistry Development Inc. (ACD) , IUPAC ame Batch Versión 4.5. El sitio de Internet para ACD es www. acdlabs . com.
Nombre (s) de Compuesto 2346 (3R) -4- ( { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] propil }amino) -2,2, 3 -trimetil -4 - oxobutanoato de bencilo 2347 N- { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil) - amino] propil } -4 - (fenilsulfonil) butanamida 2348 (3S) -tetrahidrofuran-3-il (1S, 2R) -l-bencil-2- hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil) amino] propilcarbamato Nombre (s) de Compuesto 2349 N1- { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) - amino] propil }-N3- (fenilsulfonil) -beta-alaninamida 2350 N1-! (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) - amino] propil } -N3- [ (4 -metilfenil ) sulfonil] -beta- alaninamida 2351 N1- { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) - amino] propil } -N3- [ (4- fluorofenil) sulfonil] -beta- alaninamida 2352 N1- ( (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) - amino] propil } -N3- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -beta- alaninamida 2353 N1- { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil- ) amino] propil } -N2- [ (4-metilfenil) sulfonil] - glicinamida 2354 N1- { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] ropil } -N2- [(4- fluorofenil) sulfonil] glicinamida 2355 Nx-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) - amino] propil} -N2- [ (4-metoxibencil) sulfonil] - glicinamida 2356 N- { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) - amino] -propil } -3- [ (4-clorofenil) sulfonil] - propanamida Nombre (s) de Compuesto 2357 N1- { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil) - amino] propil } -N2- (bencilsulfonil) glicinamida 2358 N- { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) - amino] propil} -3- f (4-fluorofenil) sulfonil] - propanamida 2359 N1- { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) - amino] propil } -N3- [ (4-clorofenil) sulfonil] -beta- alaninamida 2360 N1- { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) - amino] propil} -N3- (bencilsulfonil) -beta-alaninamida 2361 N- { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) - amino] propil } -3- [ (4 -metoxifenil ) sulfonil] - propanamida 2362 N-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) - amino] propil } -3- [ (4-metilfenil) sulfonil] propanamida 2363 ^-bencil-N-! (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] propil} -2, 2-dimetilsuccinamida 2364 N-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil- ) amino] ropil} -3- (1, 1-dióxido-3 -oxo-1 , 2- bencisotiazol -2 (3H) -il) ropanamida 2365 N-{ (1S,2R) -l-bencil-2'-hidroxi-3 - [ (3-metoxibencil) - amino] propil} -3 - (1,3 -dioxo-1 , 3 -dihidro-2H-isoindol- 2 - il ) propanamida Nombre (s) de Compuesto 2366 (2R) -N-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] ropil } -2 -metil-3 - (fenilsulfonil) propanamida 2367 (2S) -N- { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxi- bencil) amino] propil } -2 -metil -3 - (fenilsulfonil) - propanamida 2368 ^-bencil-N5- { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil ) amino] propil }pentanodiamida 2369 N- { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil ) - amino] propil } -2 - [ (fenilsulfonil ) me il] acrilamida 2370 N- { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil ) - amino] propil} -2- [ (isopentilsulfonil) metil] - acrilamida 2371 Nx-{ (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil) - amino] propil } -N3- [ (dipropilamino) carbonil] -beta- alaninamida 2372 N1- { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil) - amino] propil} -N3- [ (dipropilamino) carbonil] - glicinamida 2373 compuesto (4R) -4- { [ ( (1S, 2R) -l-bencil-3- { [3- (dimetilamino) -2 , 2-dimetilpropil] amino} -2- hidroxipropil) amino] carbonil} -1, 3-oxazolidin-3- carboxilato de bencilo con peroxidato de metilo (1:2) Nombre (s) de Compuesto 2374 (2R,3S) -2-hidroxi-3- ( {2 -hidroxi-3 - [ (3- metoxifenil ) sulfonil] propanoil }amino) -4- fenilbutil (3-metoxibencil) carbamato de ter-butilo 2383 N1- [ (1S, 2R) -1- [3- (benciloxi) -5-fluorobencil] -2- hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -5-metil-N3,N3 - dipropilisoftalamida 2386 N1- [ (1S,2R) -1- [3- (benciloxi) -5-fluorobencil] -2- hidroxi-3- (isopentilamino) ropil] -N3,N3- dipropilbencen- 1 , 3 , 5-tricarboxamida 2405 N1- [ (1S, 2R) -1- (ciclohexilmetil) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) ropil] - 5-metil-N3,N3- dipropilisoftalamida 2406 N1- [ (1S , 2R) -3 - (bencilamino) -1- (ciclohexilmetil) -2- hidroxipropil] -5-metil -N3, N3-dipropilisoftalamida 2411 N1- [ (1S, 2R) -1- [4- (benciloxi)bencil] -2 -hidroxi-3 - (isopentilamino) propil] -5-metil -N3,N3- dipropilisof alamida 2413 N1- [ (1S, 2R) -1- (ciclohexilmetil) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -N3 , N3-dipropilbencen-l ,3,5- tricarboxamida 2414 N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (ciclohexilmetil) -2- hidroxipropil] -N3 , N3-dipropilbencen-l , 3,5- tricarboxamida Nombre (s) de Compuesto 2419 N1- t (1S, 2R) -1- [4- (benciloxi) bencil] -2 -hidroxi-3 - (isopentilamino) propil] -N3,N3-dipropilbencen-l , 3,5- tricarbqxamida 2421 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] propil } -3 - [hidroxi (2- metilfenil) metil] -5-metilbenzamida 2426 N1- [ (IR, 2S) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (4- metilbencil) propil] -5-metil-N3, N3- dipropilisoftalamida 2427 N1- [ (IR, 2S) -2 -hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil ) amino] -1- (4 -metilbencil) propil] -5-metil-N3 , N3- dipropi1isoftalamida 2428 N1- [ (1R,2S) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (4-rretilb=ric11)propil]-N3 ,N3 -dipropilberio8n-l,3,5-tricarboxamida 2429 N1- [ (IR, 2S) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] -1- (4-metilbencil) propil] -N3 , 3-dipropilbencen-l ,3,5- tricarboxamida 2440 N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 -hidroxi-4- (fenilsulfonil) butanamida 2442 bencil (2R,3S) -4- (3 , 5-difluorofenil ) -3- [ (3- (4,4- dimetil-2, 5-dioxoimidazolidin-l-il) -2- { [ (1- propilbutil) sulfonil] metiljpropanoil) amino] -2- hidroxibutil (3-etilbencil) carbamato | Nombre (s) de Compuesto 2445 N-{ (1S,2 ) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - [(3- yodobencil) amino] propil} -7- (lH-imidazol-l-il) -5,6- dihidronaftalen-2 -carboxamida 2446 diclorhidrato de 2- { [ ( { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi- 3- [ (3 -metoxibencil) amino] propil}amino) carbonil] amino} - N, -dipropiletanesulfonamida 2447 (2R,3S) -4- (3, 5-difluorofenil) -2-hidroxi-3- ( {N- (3- fenilpropanoil) -3- [ (1- propilbutil) sulfonil] alanil }amino) butil (3- etilbencil) carbamato de bencilo 2448 N1- [ (1S, 2R) -3- [ [ (benciloxi) carbonil] (3- etilbencil) amino] -1- (3 , 5-difluorobencil) -2- hidroxipropil] -N2- { [ (3S) -tetrahidrofuran-3 - iloxi] carbonil} -D-leucinamida 2449 M- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - ( [1,3] oxazolo [4, 5-b]piridin-2-iltio) acetamida 2450 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - [ (imidazo [1,2- a] piridin-2-ilmetil) tío] acetamida 2451 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- [ (5 , 7- dime il [1,2,4] triazolo [4 , 3 -a] pirimidin-3- il ) tio] cetamida Nombre (s) de Compuesto 2452 N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2 , 3-dihidro-lH- ciclopenta [b] quinolin-9-carboxamida 2453 N-{ (15, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) mino] -2-hidroxipropil} -4 -hidroxi-6-???- 1-fenil-l, 6-dihidropiridazin-3-carboxamida 2454 1817 ó N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -1, 3- dioxoisoindolin-5-carboxamida 2455 l-bencil-N-{ (1S,2R) -1- (3., 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) mino] -2-hidroxipropil } - lH-imidazol -2- carboxamida 2456 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 - (4 , 4 -dimetil- 4 , 5-dihidro-l , 3-oxazol-2-il) tiofen-3 -carboxamida 2457 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2 -isobutil-1 , 3- dioxoisoindolin-5-carboxamida 2458 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5-oxo-2- fenilpirazolidin-3-carboxamida 2459 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5 , 6-dimetil-4 - oxo-3 , 4-dihidrotieno [2 , 3 -d] pirimidin-2 -carboxamida Nombre (s) de Compuesto 2460 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 - [ (2,4- difluorobencil) oxi] ropanamida 2461 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil) tieno [2,3- c] piridin-2-carboxamida 2463 N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -4- (2-metil-lH- bencimidazol - 1 - i1 ) -4 -oxobutanamida 2464 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -3 - (2 , 5- dioxopirrol idin- 1 - il ) -4 -metilbenzamida 2465 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } tieno [3,2- b] piridin-6-carboxamida 2466 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) mino] -2-hidroxipropil } -4- (2 , 3-dihidro- lH-indol-l-il) - -oxobutanamida 2468 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -2- (1,3- dioxooctahidro-2H-isoindol-2 -il) utanamida 2469 (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N3- [ (4- metilfenil) sulfonil] -beta-alaninamida Nombre (s) de Compuesto 2470 N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4 - (lH-indol-3- il) -4 -oxobutanamida 2471 N2- (anilinocarbonotioil) -N1^ (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) mino] -2- hidroxipropil }glicinamida 2472 N- [ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -3 -metil-4 -oxo- 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-2-carboxamida 2473 N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -5 , 6 , 7 , 8- tetrahidro-4H-ciclohepta [c] isoxazol-3-carboxamida 2475 N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N2- [ (4- metilfenil ) sulfonil] glicinamida 2477 N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4- (3 , 5-dioxo- 1,2, 4 -triazolidin-4- il) benzamida 2478 N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4- (2- hidroxietoxi) benzamida 2479 N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2- (1 , 3-ditian-2- il) -3-furamida Nombre (s) de Compuesto 2481 N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 -metil-5 , 6,7,8- tetrahidro-4H-pirazolo [1, 5-a] azepin-3 -carboxamida 2482 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-l- (4- fluorofenil) -1,4,5,6- tetrahidrociclopenta [c] pirazol -3 -carboxamida 2484 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5 , 6-dihidro-4H- ciclopenta [b] iofen-2-carboxamida 2485 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -3 , 6 , 6-trimetil-4 - oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-l-benzofuran-2 -carboxamida 2486 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -7-metoxi-4-oxo- 1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2 -carboxamida 2487 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -2 , 3 -dioxo- 1,2,3, 4 -tetrahidroquinoxalin-6-carboxamida 2488 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4,5,6,7- te rahidro-2H-indazol-3-carboxamida Nombre (s) de Compuesto 2489 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5-metil-4-oxo- 3 , 4-dihidrotieno [2 , 3 -d] pirimidin-6 -carboxamida 2490 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -7-fluoro-4H- imidazo [5, 1-c] [1, 4] benzoxazin-3 -carboxamida 2491 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4- (3-fluoro-4- metoxifenil) -4-oxobutanamida 2492 4- ( { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }amino) -4- oxobutil- (ditiocarbamato) de metilo 2493 N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } [1,2,4] triazolo [4 , 3 -a] piridin-6- carboxamida 2494 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [(3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -1-fenil-1 ,4,5,6- tetrahidrociclopenta [c] pirazol -3 -carboxamida 2495 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2- [ (4- metilfenil) sulfonil] acetamida Nombre (s) de Compuesto 2496 3- (2-clorofenil) -2-ciano-N- {(lS,2R)-l-(3,5- difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2- hidroxipropil }propanamida 2493 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4 - (4 - metilfenil) -4 -oxobutanamida 2499 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4 - (2 -hidroxi-5 - metilfenil) -4 -oxobutanamida 2500 N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -3 - (2 , 5-dioxo- 2 , 5-dihidro-lH-pirrol-l-il)benzamida 2501 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4-oxo-4-tien-2- ilbutanamida ó 2379 2502 N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4- (2 , 5-dioxo- 2 , 5-dihidro-lH-pirrol-l-il) -2-hidroxibenzamida 2503 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- (2 , 5- dioxopirrolidin-l-il) enzamida 2507 N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4- [ (trifluoroacetil) amino] butanamida Nombre (s) de Compuesto 2510 N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [(3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- 1 (1- hidroxiciclopentil) tio] acetamida 2511 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [(3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -3 - (2- oxociclohexil ) propanamida 2512 N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [(3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -4 - (2-naftil) -4- oxobutanamida 2513 N- { (1S , 2R) - 1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -3 -oxo-2,3- dihidro-lH-indazol-4 -carboxamida 2514 N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-di'fluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -1 , 3-dimetil-lH- tieno [2 , 3-c]pirazol-5-carboxamida 2515 a-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N 2_ [ (dimetilamino) sulfonil] valinamida 2516 N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [(3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4- (2-furil) -4- oxobutanamida 2517 N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- (5-metil-4- fenil-1 , 3 -oxazol-2 -il) benzamida Nombre (s) de Compuesto 2518 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 , 6- dioxohexahidropirimidin-4 -carboxamida 2519 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5 , 7-dimetoxi-l- oxoindan-2 -carboxamida 2521 N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) mino] -2-hidroxipropil } -N5- (2-piridin-2- iletil ) entanodiamida 2522 N- { (1S , 2R) - 1 - (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- [4- (2- furoil ) piperazin-l-il] -4-oxobutanamida 2523 N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -4 -oxo-4 ,5,6,7- tetrahidro-l-benzofuran-3 -carboxamida 2524 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -5-oxo- 1- (tien-2 - ilmetil ) irrolidin-3 -carboxamida 2525 2- [ (cianometil) tio] -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5- difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- hidroxipropil }nicotinamida 2526 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -1- (2-furoil) -4- hidroxiprolinamida Nombre (s) de Compuesto 2527 N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4 , 5- dihidrofuro [2 , 3-g] [2,1] bencisoxazol-8-carboxamida 2528 3- [ ({ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil }amino) carbonil] -5- metiltiofen-2 -sulfonato de metilo 2529 2- (acetilamino) -2- (1H-1, 2 , 3-benzotriazol-l-il) -N- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) mino] -2-hidroxipropil }acetamida 2530 1- { [ (ciclohexilamino) carbonil] amino} -N- { (1S, 2R) - 1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) mino] -2- hidroxipropil } ciclopropanecarboxamida 2531 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 - (2-etil-4H- [1,2,4] riazolo [1 , 5-a] bencimidazol-4 -il) acetamida 2532 (2E) -N1 -{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropilJ-N4- [4- (1, 3-oxazol-5- il) fenil] but-2 -enediamida 2533 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -1 , 3 , 4 , 5- tetrahidrotiopirano [4, 3-b] indol-8-carboxamida 2535 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4- (3 , 4 -dihidro- 2H-1 , 5-benzodioxepin-7-il) - -oxobut namida | Nombre (s) de Compuesto 2536 N-{ (15, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- (1- oxidotiomorfolin-4-il) butanamida 2537 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4 -oxo-4 - (2- tioxo-1 , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) butanamida 2538 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -8H-tieno [2,3- b] indol-2 -carboxamida 2539 N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 , 4 -dihidro-2H- 1, 5-benzodioxepin- 7-carboxamida 2540 N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -4H-cromeno [3,4- d] isoxazol -4 -carboxamida 2542 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4- (3,4- difluorofenil) -4-oxobutanamida 2543 N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4- (3,4- difluorofenil ) -2 -metil -4-oxobutanamida 2544 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- (3,4- difluorofenil ) -2 -metoxi -4 -oxobut namida Nombre (s) de Compuesto 2545 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2-hidroxi-4-oxo- 4 - [3 - (trifluorometil) fenil] butanamida 2546 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2-hidroxi-4-oxo- 4-tien-2-ilbutanamida 2548 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2- [ (2-etil-l-oxo- 2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) oxi] propanamida 2549 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 -oxoisoindolin- 1 -carboxamida 2550 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4 - (7-metoxi-l- benzofuran-2-il) -4-oxobutanamida 2551 N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4H-cromeno [3,4- d] isoxazol-8-carboxamida 2552 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 -metil-4-???- 4H-cromen-6-carboxamida 2553 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 - ( [1,2,4] triazolo [4 , 3 -b] piridazin-6-iltio) cetamida Nombre (s) de Compuesto 2554 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 - (1, 1- dioxidotetrahidrotien-2 -il) acetamida 2555 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4 - (3 , 4-dihidro- 2H-cromen-6-il) -4 -oxobutanamida 2556 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2-etil-3- oxoisoindolin-1-carboxamida 2558 N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4- (4- hidroxifenil) -4-oxobutanamida 2559 2 - [ (6-cloro [1 , 2,4] triazolo [4 , 3-b] piridazin-3 - iDoxi] -N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }acetamida 2560 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2-hidroxi-4- (3- metoxifenil) -4 -oxobutanamida 2561 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [(3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2 -hidroxi-4-oxo- 4-tien-3-ilbutanamida 2562 4- ({ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil}amino) -4- oxobutanoato de 3 -clorofenilo Nombre (s) de Compuesto 2563 4- (4-cloro-2-hidroxifenil) -N- { (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } -4 -oxobutanamida 2565 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -6- { [ (4- metilfenil) sulfonil] amino} -4-oxohexanamida 2566 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2- (6-hidroxi-3- oxo-2 , 3-dihidroimidazo [2 , 1-b] [1,3] tiazol-2- iDacetamida 2567 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2- (4 , 5-dihidro- 1, 3-tiazol-2-iltio) acetamida 2568 N-{ (1S,2R) -1- (3 ,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } - lH-imidazo [1,2- b] pirazol-6-carboxamida 2570 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- (6-metoxi- 1,1' -bifenil-3 -il) - -oxobutanamida 2571 N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- (4- metoxifenil) -4 -oxobutanamida Nombre (s) de Compuesto 2572 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4 - (2 , 3 -dihidro- 1, 4-benzodioxin-6-il) -4 -oxobutanamida 2573 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2- (2-oxo-2,3- dihidro-1 , 3-benzoxazol-5-il) acetamida 2574 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2- (2-oxo-2,3- dihidro-lH-bencimidazol-5-il) acetamida 2575 N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } - -oxo- 1 ,2,3,9- tetrahidrociclopent [b] cromen-7 -carboxamida 2576 N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -1-metil-lH- benzo [g] indazol -3 -carboxamida 2577 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -4,5- dihidronafto [2 , 1-d] isoxazol-3 -carboxamida 2578 N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 - (tetraazolo [1 , 5-b] piridazin-6-iltio) acetamida 2580 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- (5-metil-lH- pirrol-2-il) -4 -oxobutanamida Nombre (s) de Compuesto 2581 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difl orobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- { [ (trifluorometil) sulfonil] amino }butanamida 2582 N- [ (1S,2R) -3- (2-acetil-l-etilhidrazino) -l-bencil-2- hidroxipropil] -2- [ (metilsulfonil ) amino] -1, 3-tiazol- 4 -carboxamida 2583 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etil- bencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - (l-hidroxi-2- propilpentil) benzamida 2587 N1-[(lS,2R)-3-[(2-{4-[ (3 -clorobencil) oxi] fenil} - etil ) -amino] -1 - (3 , 5-difluorobencil) -2 - hidroxipropil] -5-metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida 2589 N1^ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3- morfolin-4-ilpropil) amino] propil } -5-metil-N3 , N3- dipropilisoftalamida 2597 N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N2- [ (metilsulfonil) acetil] -N2-pentilglicinamida 2598 N-{ (1S;2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3-{[(2R)-2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] sulfonil Jpropanamida 2599 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil }-3-{[(2S)-2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] sulfonil Jpropanamida Nombre (s) de Compuesto 2600 4- { [ (2R, 3S) -3- ( {3- [ (dipropilamino) carbonil] - benzoil Jamino) -2-hidroxí-4-fenilbutil] amino} - piperidin-l-carboxilato de etilo 2601 N1- ( (1S,2R) -l-bencil-3-{ [ (3R) -l-bencilpirrolidin-3- il] amino} -2-hidroxipropil) -N3,N3- dipropilisoftalamida 2602 (2E) -2- [2- ({ (1S,2R) -l-bencil-2 -hidroxi-3- [ (3- metoxibencil ) amino]propil Jamino) -2-oxoetil] -4- metilpent-2-enoate de metilo 2603 Nx-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [(3- metoxibencil) amino] ropil } -N4- (4 - metoxibencil) succinamida 2604 N- { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] propil } -3 - { [ (4- fluorofenil) sulfonil] amino} -3 -metilbutanamida 2605 N-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] propil} -9, lO-dioxo-9, 10- dihidroantracen-2-carboxamída 2606 N-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] propil} -4- (benciloxi) benzamida 2607 N' -{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] propil } -N-metil-N-fenilurea 2608 N' -{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] ropil} -N,N-diisopropilurea Nombre (s) de Compuesto 2609 N" -{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] propil } -N, -difenilurea 2610 ' - { (1S , 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino]propil } -N, N-dimetilurea 2611 2-{ [ ({ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] propil}amino) carbonil] amino} - benzoato de metilo 2613 2-metoxietil (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] ropilcarbamato 2612 fenil (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] ropilcarbamato 2614 2- (benciloxi) e il (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) mino] propilcarbamato 2615 prop-2-inil (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] ropilcarbamato 2616 (IR, 2S, 5R) -2-isopropil-5-metilciclohexil- (1S, 2R) -1- bencil-2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] ropilcarbamato 2617 (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil ) amino] propilcarbamato de pentilo 2618 (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] propilcarbamato de neopentilo Nombre (s) de Compuesto 2621 N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { ( (4- oxo-4H-cromen-3-il)metil] amino}propil) -5 -metil -N3 , N3- dipropilisoftalamida 2622 Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - [ (1, 7, 7-trimetilbiciclo [2.2.1] hept-2- il) amino] propil} -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida 2623 N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3- yodobencil) amino] propil } -4- (3-metil-5-oxo-4 , 5- dihidro- IH-pirazol-l-il) benzamida 2625 N1- [ (1S, 2R) -3- [ (l-acetilpiperidin-3-il) amino] -1- (3,5- difluorobencil) -2 -hidroxipropil] -5-metil -N3,N3- dipropilisoftalamida 2627 Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -N3-etoxi-5- metilisoftalamida 2628 N1- (aliloxi) -N3- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5- metilisoftalamida 2629 N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3-isobutoxi-5- metilisoftalamida 2630 Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5-metil-N3- (2,2,3,3, 3 -pentafluoropropil) isoftalamida Nombre (s) de Compuesto 2631 4- ({3- [ ({ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } amino) carbonil] - 5-metilbenzoil}amino) butanoato de etilo 2632 Nx-{ (1S( 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } - 5-metil-N3, N3- bis (2,2,2-trifluoroetil) isoftalamida 2633 (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [(3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3-etil-N3- [ (1- etilpiperidin-4 -il) carbonil] - 5 -meti1 isoftalamida 2634 N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3- (2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutil ) - 5 - met i1isoftalamida 2635 N1- (l-bencilpirrolidin-3-il) -N3 - { (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2- hidroxipropil } -N^etil-S-metilisoftalamida 2636 ? -{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-5-metil-N3- (tetrahidrofuran-2 - ilmetil ) isoftalamida 2638 N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (3R) -2-oxoazepan-3-il] amino}propil) - 5-metil-N3, N3 - dipropilisoftal mida Nombre (s) de Compuesto 2639 N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (1 , 1 -dióxido- 3 , 4-dihidro-2H-l, 2 -benzotiazin-4 -il ) amino] -2- hidroxipro il}-5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida 2640 N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [2- (4 -metilpentanoil) hidrazino] propil} -5-metil-N3, 3- dipropilisof alamida 2641 N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etil- bencil ) amino] -2-hidroxipropil } -3 - [ (3 -etilfenil ) - sulfonil] propanamida 2642 Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-2,2,3,3,4,4- hexafluoro-N5 , N5-dipropilpentanodiamida 2643 N5-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2-fenil-N1, N1- dipropilpentanodiamida 2644 N- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3- [ (3- hidroxipropil ) (metilsulfonil) amino] benzamida 2645 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- [ (2- hidroxietil) (metilsulfonil) amino] benzamida Nombre (s) de Compuesto 2646 Nx-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -5- { [ (2R) -2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] sulfonil } -N3,N3- dipropilisoftalamida 2647 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -4- [ (3- hidroxipropil) (metilsulfonil ) amino] benzamida Los compuestos en la tabla inmediatamente a continuación, se preparan esencialmente usando los métodos descritos anteriormente e ilustrados a continuación en los esquemas. Los siguientes compuestos fueron nombrados usando el programa de nomenclatura Advanced Chemistry Development Inc. (ACD) , IUPAC Ñame Batch Versión 4.5. El sitio de Internet para ACD es www.acdlabs.com. espectro Nombre (s) de Compuesto de masa 648 5-bromo-N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2- hidroxi-3 - [ (3 -yodobencil ) amino] ropil } -N3 , N3- dipropilisoftalamida espectro Nombre (s) de Compuesto de masa 2649 N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- 586.1 etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3- { [ (trifluorometil) sulfonil] amino}benzamida 2657 (1S.2R) -1- (3, 5-diclorobencil) -2-hidroxi- 643.2 3- [ (3-metoxibencil) araino] propil } -N3 ,N3- dipropilbencen-1, 3 , 5-tricarboxamida 2664 M1- [ (1S,2R) -2-hidroxi -3- [ (3-metoxibencil) - 581.3 amino] -1- (tien-2-ilmetil) ropil] -N3,N3- dipropilbencen-1, 3, 5-tricarboxamida 2665 ? -{ (1S,2R) -1- (4-fluorobencil) -2-hidroxi-3- 593.3 [ (3-metoxibencil) amino] propil } -N3,N3- dipropilbencen- 1 , 3 , 5-tricarboxamida 2666 ? -{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [(3- 647 etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -5- (4 - metil-1, 3-oxazol-2-il) -N3,N3-dipropil- isoftalamida 2667 N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- t (3- 649 etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -N3,N3- dipropil-5- (1, 3-tiazol-2-il) isoftalamida 2668 N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- 532.2 etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3- [ (metilsulfonil) amino] benzamida espectro Nombre (s) de Compuesto de masa 2671 N1-! (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [(3- 633 etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5- (1,3- oxazol-2 -il) -N^I^-dipropilisoftalamida 2672 clorhidrato de N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5- 633.4 difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- hidroxipropil} -5- (1, 3-oxazol-2-il) -N3,N3- dipropil sof alamida 2675 clorhidrato de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluoro553 bencil ) -3 - [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] - propanamida 2677 Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi- 635 3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -5- (1,3- oxazol-2-il) -N3 , N3-dipropilisoftalamida 2678 N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi- 637.6 3 - [ (3-yodobencil) amino] propil } -2 - [ (metilsulfonil ) amino] - 1 , 3 -tiazol -4 - carboxamida 2679 N1- [ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi- 665 3- (isopentilamino) propil] -N3,N3-dipropil-5- { [ (trifluorometil) -sulfonil] amino} isoftalamida espectro Nombre (s) de Compuesto de masa 2680 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- 525 etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 - (isopentilsulfonil) propanamida 2681 triclorhidrato de N-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5- 598.1 difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2- hidroxipropil} -3- { [ (l-metil-lH-imidazol-4- il) sulfonil] amino}benzamida 2682 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- 586 etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4- { [ (trifluorometil) sulfonil] amino}benzamida 2684 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- 556 etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- { [ (2- hidroxietil) - (propil) amino] sulfonil} ropanamida 2685 clorhidrato de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5- 506 difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- hidroxipropil} -3 - (1 , 3-oxazol-2 -il) benzamida 2686 N1- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- 717 etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- { [ (2- hidroxi -1 , 1 -dimetiletil ) amino] sulfonil } - N3, N3-dipropilisoftalamida espectro Nombre (s) de Compuesto de masa 2692 clorhidrato de N1 -{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) - 647 3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- (3-metilisoxazol-4-il) -N3,N3- dipropilisoftalamida 2693 clorhidrato de N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5- 702 difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- hidroxipropil} -5- ( { [2- (metilamino) etil] - amino} sulfonil) -N3 ,N3-dipropilisoftalamida 2694 Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- 689 etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- { [ (2- hidroxietil) amino] sulfonil } -N3 , N3- dipropi1isoftalamida 2695 N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- 499 etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4- [ (metilsulfonil) amino] butanamida 2696 N1-! (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- 714 etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- (piperazin-l-ilsulfonil) -N3,N3- dipropilisof alamida 2697 N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- 546 etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - [metil (metilsulfonil) amino] benzamida espectro Nombre (s) de Compuesto de masa 2698 5- { [bis (2-hidroxietil) amino] sulfonil } -N1- 733 { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N3, N3- dipropilisoftalamida 2699 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- 518.3 etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2,8- dimetilquinolina-3 -carboxamida 2702 2-{ [ (2R,3S) -4- (3, 5-difluorofenil) -3- ({3- 661.7 [ (dipropilamino) carbonil] -5- metilbenzoil }amino) -2-hidroxibutil] - amino}etil2 , 4-difluorofenilcarbamato 2704 N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- 632 etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3 , N3- dipropil-5- (lH-pirazol-4-il) isoftalamida 2706 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- 446.2 etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- hidroxiisoxazol -5-carboxamida 2707 N1- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- 646 etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5- (1- metil-lH-imidazol-2-il) -N3,N3-dipropil- isoftalamida espectro Nombre (s) de Compuesto de masa 2708 clorhidrato de N- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluoro- 594.3 bencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxi- propil } -3- { [ (2R) -2- (metoximetil ) pirrolidin- l-il] carbonil } -5-metilbenzamida 2709 (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- 647 etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- { [ (2- hidroxietil) amino] sulfonil } -N3-propil- isoftalamida 2710 N1- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3 - [ (3 - 703 etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- ( { [ (1S) -2-hidroxi-l-metiletil] amino} - sulfonil ) -N3 ,N3-dipropilisof alamida 2711 ? -{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- 605.4 etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil }-N3,N3- dietil-5- (1, 3-oxazol-2-il) isoftalamida 2712 clorhidrato de N-{ (1S,2R) -1- (3,5- 594.3 difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- hidroxipropil}-3-{ [ (2S) -2- (metoximetil) - pirrolidin-l-il] carbonil } -5-metilbenzamida 2713 N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- 729 etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- { [ (2S) - 2- (hidroximetil) pirrolidin-l-il] sulfonil} - N3 , N3 -dipropi1isoftalamida espectro Nombre (s) de Compuesto de masa 2714 (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3 - [ (3- 703 etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- ( { [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletil] amino} - sulfonil) -N3,N3-dipropilisoftalamida 2716 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- 539 .3 etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- (2- et i1 - 1 -hidroxibuti1 ) benzamida 2717 Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- 673 1 etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- [ (dimetilamino) sulfonil] -N3,N3-dipropil- isoftalamida 2719 N1- [ (1S, 2R) -3- { [2- (aminosulfonil) etil] amino} - 569 6 1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] -5- metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida 2723 k1-! (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi- 594. 5 3- [ (4 -fenilbutil) amino] propil} -5-metil -N3, N3- dipropilisoftalamida 2729 N1- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- 591. 4 etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3-etil- N3-metil-5- (1, 3 -oxazol -2 -il) isoftalamida 2730 ? -{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- 605. 4 etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3-metil- 5- (1, 3-oxazol-2-il) -N3-propilisoftalamida | espectro Nombre (s) de Compuesto de masa 2743 5-bromo-N1- ( (1S,2R) -1- [3-fluoro- - 734 .1 (trifluorometil) bencil] -2 -hidroxi-3- { [3 (trifluorometil) bencil] aminojpropil) -N3 ,N3- dipropilisoftalamida 2744 5-bromo-N1- ( (1S,2R) -2-hidroxi-l- (2,3,4- trifluorobencil) -3-{ [3- (trifluorometil) bencil] aminojpropil) -N3 ,N3- dipropilisoftalamida 2745 clorhidrato de N- { (1S, 2R) -1- (3, 5- 551. 3 difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- hidroxipropil J -3- (2-etilbutanoil) -5- metilbenzamida 2746 clorhidrato de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5- 606. 3 difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- hidroxipropil} -3 -metil -5- [ (2- propilpiperidin-l-il) carbonil] benzamida 2747 clorhidrato de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5- 564. 4 difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } -3 -metil- 5 - [ (2- metilpirrolidin- 1-il ) carbonil] benzamida espectro Nombre (s) de Compuesto de masa 2748 clorhidrato de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5- 592.3 difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2- hidroxipropil } -3- [ (2, 6-dimetilpiperidin-l- il) carbonil] -5-metilbenzamida 2749 N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- 703 etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- { [ (2- metoxietil) amino] sulfonil} -N3,N3- dipropil isof alamida 2750 clorhidrato de N1- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5- 689.6 difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [3- (trifluorometil ) bencil] aminojpropil) -N3,N3- dipropil-5- (1, 3-tiazol-2-il) isoftalamida 2751 N1- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- 685.2 etinilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5- { [ (2- hidroxietil ) amino] sulfonil } -N3 , N3- dipropilisoftalamida 2752 clorhidrato de N- { (1S , 2R) -1- (3 , 5- 579.3 difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } -3-metil-5- (2- propilpentanoil) benzamida 2753 N1- (sec-butil) -N3-{ (1S,2R) -1- (3,5- 594.6 difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- hidroxipropil} - 5-metil-N1-propilisoftalamida espectro Nombre (s) de Compuesto de masa 2768 N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi - 633 .0 3 - [ (3 - tien-3-ilbencil) amino] ropil } - 5-metil - N3, N3-dipropilisoftalamida 2769 N1- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi - 647 .0 3- { [3 - ( 5 -metiltien-2-il) bencil] amino} - propil ) -5-metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida 2770 N1- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi - 629 .6 3- [ (3-piridin-4-ilbencil) amino] propil } -5- metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida 2771 M1- ( ( 1S , 2R) - 1 - (3, 5-difluorobencil) - 2-hidroxi - 648 5 3 - { [3 - ( -metiltien-2 -il) bencil] amino} - propil ) - 5-metil -N3 , N3-dipropil isoftalamida 2772 N1- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [3- 690 6 (2 , 4-dimetoxipirimidin-5-il) bencil] amino} -2- hidroxipropil ) - 5 -metil -N3 , 3 -dipropil - isoftalamida 2773 N1- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [3- 647. 6 (3 , 5-dimetilisoxazol-4-il) bencil] amino} -2- hidroxipropil) -5-metil-N3,N3- dipropilisoftalamida 2774 N4 -{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- 581 3 etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -6-metil- N2 , N2-dipropilpiridina-2,4-dicarboxamida espectro Nombre (s) de Compuesto de masa 2775 M1- [ (1S, 2R) -3- { [3- (ciclopropilamino) bencil] - 607 .3 amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi - propil] -5-metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida 2776 N1- [ (1S, 2R) -3- { [3- (ciclopropilamino) bencil] - 617 .3 amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi- propil] - 5-etinil-N3 , N3-dipropilisoftalamida 2777 N1- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi- 641 3 3 - { [1 - (2 - isobutil-1 , 3 -tiazol -5-il) ciclo- propil] amino}propil) - 5-metil-N3, N3- dipropi1isoftalamida 2778 N1 - ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3- 659 3 etilfenil ) ciclopropil] amino} - 2 - hidroxipropil) -5- (1, 3-oxazol-2-il) -N3,N3- dipropilisoftalamida 2779 3- ({ [(2R,3S) -4- (3,5-difluorofenil) -3- ({3- 639 3 [ (dipropilamino) carbonil] -5-metilbenzoil} - amino) -2 -hidroxibutil] mino }metil) - fenil (metil ) carbamato de metilo 2780 N1- [ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi -3 - 659. 3 ( { 3 - [metil (metilsulfonil) amino] bencil }amino) - propil] - 5 -meti1-N3,N3-dipropilisoftalamida espectro Nombre (s) de Compuesto de masa 27.81 N1- [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- ({3- 659 .3 [ (dimetilamino) sulfonil] bencil }amino) -2- hidroxipropil] - 5-metil -N3 , N3- dipropilisoftalamida 2782 N1 - ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3- 606 3 etilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxi- propil) - 5 -metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida 2783 N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi- 668 2 3-{ [ (2-isobutil-l, 3-tiazol-5-il) metil] - amino}propil) -5- (1, 3-oxazol-2-il) -N3,N3- dipropil i softalamida 2785 N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3- 618 3 etilfenil) -1-metiletil] amino} -2-hidroxi- propil ) -5 -etinil -N3 , N3-dipropilisoftalamida 2786 N1- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3- 608. 3 etilfenil) -1-metiletil] amino} -2-hidroxi- propil ) -5 -metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida 2787 N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi- 647. 2 3- [ (3-isopropilbencil) amino] propil } -5- (1,3- oxazol -2 - il ) -N3 , N3 -dipropil isoftalamida espectro Nombre (s) de Compuesto de masa 2788 N1 - ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- ( 3 - 661 .3 etilfenil) -1-metiletil] amino} -2-hidroxi- propil) -5- (l,3-oxazol-2-il) -N3,N3- dipropilisoftalamida 2789 N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi- 678 .3 3- { [1- (3-isobutilisoxazol-5-il) ciclopropil] amino}propil) -5- (1, 3-oxazol-2-il) - N3 ,N3 -dipropilisoftalamida 2790 N1- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi- 635 2 3- { [1- (3-isobutilisoxazol-5-il) ciclopropil] - amino}propil) - 5-etinil -N3 , N3-dipropil - isoftalamida 2791 N1- t(lS,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 - 645 2 ( { 3 - [ (metilsulfonil) amino] bencil }amino) - propil] - 5-meti1-N3,N3-dipropilisoftalamida 2792 N1- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi- 625 3 3- { [1- (3 -isobutilisoxazol-5-il) ciclopropil] - amino}propi1) -5-metil-N3,N3-dipropi1 - isoftalamida 2793 N1 -{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- t (3-etinil - 629. 2 bencil ) amino] -2 -hidroxipropil } - 5 - (1,3- oxazol-2-il) -N3,N3-dipropilisoftalamida espectro Nombre (s) de Compuesto de masa 2801 N1- [ ( 1S , 2R) -3 - [ (3-alilbencil) amino] -1- (3, 5- 592.6 difluorobencil) -2 -hidroxipropil] -5-metil- N3 ,N3-dipropilisoftalamida 2802 N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi- 659.6 3-{ [3- (6-metoxipiridin-3- il)bencil] mino}propil) -5-metil-N3,N3- dipropilisoftalamida 2803 N1- [ (1S, 2R) -3- { [ (2-ter-butilpirimidin-4- 610.3 il) metil] amino} -1- (3, 5-difluorobencil) -2 - hidroxipropil] -5-metil-N3,N3- dipropilisoftalamida 2804 N4- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi- 595.3 3- [ (3-isopropilbencil) amino] propil } - 6 -metil - M2, N2-dipropilpiridin-2 , 4-dicarboxamida 2805 N1- [ (1S, 2R) -3- [.(3-butilbencil) amino] -1- (3,5- 608.6 difluorobencil) -2 -hidroxipropil] -5-metil- N3 , N3-dipropilisoftalamida 2806 N1-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi- 622.6 3 - [ (3 -pentilbencil) amino] propil }-5-metil- N3 , N3-dipropilisoftalamida 2807 ??-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi- 620.6 3 - [ (3 -pent-4-enilbencil) amino] propil } -5- netil-N3 , N3-dipropilisoftalamida espectro Nombre (s) de Compuesto de masa 2808 N1- [ (1S, 2R) -3- [ (3-ciclopentilbencil) amino] -1- 620.6 (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5- metil-N3,N3-dipropilisoftalamida 2809 N1- [ (1S, 2R) -3- [ (3-ciclohexilbencil) amino] -1- 634.6 ( , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5- metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida 2810 N1- [ (1S,2R) -3-{ [3- 648.6 (ciclohexilmetil) bencil] amino} -1- (3 , 5- difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5-metil- N3 , N3-dipropilisoftalamida 2811 N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- t (3-hex- 634.6 5-enilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5- metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida 2812 (2S) -3 - [3 - ({ [ (2R,3S) -4- ( 3 , 5 -difluorofenil ) - 2812 3- ( {3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-metil- benzoil } amino) -2 -hidroxi -butil] amino }metil ) - fenil] -2 -metilpropanoato 2813 N1- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi- 648.5 3- { [3- (3-metiltien-2-il)bencil] -amino} - propil ) -5 -metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida 2814 N1- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi- 643.6 3 - { [3 - (3-metilpiridin-2-il) bencil] amino} - propil) - 5 -metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida espectro Nombre (s) de Compuesto de masa 2815 N1- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi - 643 .6 3- { [3- (4-metilpiridin-2-il)bencil] amino) - propil ) -5-metil -N3 ,N3-dipropilisoftalamida 2816- NT1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi- 643 .6 3- { [3- (5-metilpiridin-2-il)bencil] amino} - propil ) -5-metil -N3, N3-dipropilisoftalamida 2817 ?G1- [ (1S,2R) -3-{ [3- (4-clorobutil) bencil] - 642 .6 amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi- propil] - 5-metil -N3 , N3 -dipropil isoftalamida 2818 N1- [ (1S,2R) -3-{ [3- (3-cianopropil) bencil] - 619 .6 amino} - 1 - (3 , 5-difluorobencil ) -2 -hidroxi - propil] - 5 -metil -N3 , N3-dipropil isoftalamida 2819 N1- [ (1S, 2R) -3- { [3- (4 -cianobutil) bencil] - 633 .6 amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi- propil] -5-metil -N3 , N3-dipropil isoftalamida 2820 N1- [ (1S,2R) -3-{ [3- (6-cianohexil) -bencil] - 661 6 amino} - 1 - (3 , 5-difluorobencil ) -2 -hidroxi - propil] -5 -metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida 2821 N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi- 643 6 3- { [3- (6-metilpiridin-2-il ) bencil] -amino} - propil ) - 5 -metil -N3 ,N3 -dipropilisof alamida espectro Nombre (s) de Compuesto de masa 2863 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- 647 etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - { [ (2R) - 2- (metoximetil ) pirrolidin-l-il] carbonil) -5- (1,3 -oxazol -2 -il) benzamida 2864 N -{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- 577 .2 etinilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -6- metil-N2., N2-dipropilpiridina-2 , 4- dicarboxamida 2865 N4 - ( (1S , 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi -3- 621 2 { [3 - (trifluorometil) bencil] aminojpropil ) - 6- metil-N2, N2-dipropilpiridin-2 , 4 -dicarboxamida 2866 N4- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3- 607 3 etilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxi- propil) -6-metil-N2,N2-dipropilpiridin-2 , 4- dicarboxamida 2867 M1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3- 675. 4 etilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxi- propil) -N3,N3-dipropil-5- (1, 3-tiazol-2- il) isoftalamida 2868 N1 - { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- 741 etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5- [metil (tien-2- ilsulfonil) amino] -N3,N3- dipropilisoftalamida 541 espectro Nombre (s) de Compuesto de masa 2887 (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- 703 etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } - 5- ( { [ (2S) -2 -hidroxipropil] amino} sulfonil ) - N3 , N3-dipropilisoftalamida 2888 N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- 621.3 etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -N3 -metil-N3- propil -5- ( 1 , 3 -tiazol-2 -il) isoftalamida 2889 N- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- 604.3 etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- (2- metilpentanoil) -5- (1, 3-oxazol-2-il) benzamida 2890 N1- [ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi- 698.2 3 - ( { 3 - [ (me i1sulfonil) amino] bencil } amino) - propil] -5- (1, 3 -oxazol-2-il) -N3 , N3-dipropil - isoftalamida 2891 clorhidrato de N1- { (1S , 2R) -1- (3 , 5- 652 difluorobencil) -3 - [ (3 -etilbencil ) amino] -2 - hidroxipropil } -N2- (2 , 2 -dimetilpropanoil ) -3- [ ( l-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida 2892 (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- 743 etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5- { [ (2R) - 2 - (metoximetil) pirrolidin-1 -il] sulfonil } - N3 , N3-dipropilisoftalamida espectro Nombre (s) de Compuesto de masa 2893 N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [(3- 590.0 etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- [ (3- hidroxipropil) (metilsulfonil ) -amino] enzamida 2894 clorhidrato de l^-acetil-N1- { (1S , 2R) -1 - (3 , 5- 610 difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] - D-alaninamida 2895 2- [alil (metilsulfonil) amino] -N- { (1S, 2R) -1- 579.2 (3 , 5 -di fluorobencil) -3 - [ (3-etilbencil) - amino] -2 -hidroxipropil }-l,3-tiazol-5- carboxamida 2896 bis (trifluoroacetato) de 3- (butilsulfonil) -N1- 526 f (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -D- alaninamida 2897 bis (trifluoroacetato) de N1- ( ( 1S , 2R) -1- ( 3, 5- 594 difluorobencil) -3-{ [1- (3 -etilfenil ) - ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil ) -3- [ (1- propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida 2898 clorhidrato de N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5- 638 difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } -N2-isobutiril-3- [ (1- propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida Los compuestos en la tabla inmediatamente a continuación, se preparan esencialmente usando los métodos descritos anteriormente e ilustrados a continuación en los esquemas. Los siguientes compuestos fueron nombrados usando el programa de nomenclatura Advanced Chemistry Development Inc. (ACD) , IUPAC ame Batch Versión 4.5. El sitio de Internet para ACD es www . acdlabs . com.
Nombre (s) de Compuesto espectro de masa 2899 N- [ (1S,2R) -3- (butilamino) -1- (3, 5-difluoro- bencil) -2 -hidroxipropil] -4- (etiltio) - benzamida 2900 N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [(3- 540.2 etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil }-l- (2- f luorof enil ) - 5 -oxopirrol idina- 3 -carboxamida 2901 N1- (4-ter-butil-l, 3-tiazol-2-il) -N4 - { (1S, 2R) -1- (3 , 5-dif luorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } - succinamida 2902 N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etil - 542.3 bencil) amino] -2- droxipropil}-3-hidroxi-6- (1- hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -piridina- 2 -carboxamida Nombre ( s ) de Compuesto espectro de masa 2903 N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- 525.3 etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - { [ (etilamino) carbonil] aminojbenzamida 2908 3-acetil-N- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] - benzamida 2909 ??-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2- hidroxi-3 - [ (7-metoxi- 1 , 2 , 3 , 4 -tetra- hidronaftalen-l-il ) amino] propil } -5-metil - N3 , N3-dipropilisoftalamida 2913 1-! (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3 - [ (2 , 2- dióxido-3 , 4-dihidro-l , 2-benzoxatiin-4- il) amino] -2 -hidroxipropil } - 5-metil -N3,N3 - dipropi1isoftalamida 2916 Nx-{ (1S,2R) -l-{ [5- (cianometil) -lH-imidazol- 1-il] metil } -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } -5-metil -N3 , N3- dipropil isoftal mida 2918 N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [ (2- etilpirimidin-4-il)metil] amino} -2-hidroxi- propil) -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida Nombre (s) de Compuesto espectro de masa 2920 Nx-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- 687 .3 etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5- { [etil (metil) amino] sulfonil } -N3 , N3- dipropilisoftalamida 2921 N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- 575 9 etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ (2 - hidroxietil) (metilsulfonil) -amino] benzamida 2922 B-bromo-N1^ (1S,2R) -1- (2 , -difluorobencil) -3- 646 4 [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} - N3 , N3-dipropilisoftalamida 2923 clorhidrato de N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluoro590 0 bencil) -3- [ (3-etilbencil)amino] -2-hidroxipropil}- 3- [ (2-metoxietil) - (metilsulfonil)amino]benzamida 2924 N-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- 531 2 etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 - [ (metilsulfonil ) metil] benzamida 2925 clorhidrato de N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5- 702 4 difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } -5- [ (4-hidroxibutil ) - sulfonil] -N3, N3-dipropilisoftalamida 2926 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- 589. 4 etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } - 1 - (dipropilamino) isoquinolina-7 -carboxamida Nombre (s) de Compuesto espectro de masa 2927 N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilben- 703.4 cil)amino] -2-hidroxipropil}-5-{ [ (2-hidroxietil) - (metil) amino] sulfonil} -N3,N3 -dipropil-isof talamida 2928 N1- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- 673.4 etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5- [ (etil- amino) sulfonil] -N3,N3-dipropilisoftalamida 2929 clorhidrato de N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5- 648.4 dif luorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } -5- (5-metil-l , 2 , 4-oxadiazol- 3 - il ) -N3 , 3 -dipropilisof talamida 2930 N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2- [metil (metil - sulfonil ) amino] -1,3 -oxazol -4 -carboxamida 2931 3- (butilsulfonil) -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5- 511 dif luorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- hidroxipropil }propanamida 2932 Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -N3 , 3 - dipropi lmalonamida 2933 N2-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] - 2 -hidroxipropi 1 } -N3 , N3 - dipropi 1 - biciclo [2.2.1] hept-5-ene-2 , 3 -di carboxamida Nombre (s) de Compuesto espectro de masa 2934 Nl-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3 , N3- dipropilciclopentano- 1 , 3 -dicarboxamida 2935 N2-{ (1S,2R) -1- (3, 5-di luorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3, 4-dimetil- N5,IsP-dipropiltieno [2 , 3-b] tiofen-2, 5-dicarboxamida 2936 ??-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -2- fenil -N5 , N5 -dipropilpentanodiamida 2937 Kf-bencil-N1^ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N2- [2- (dipropilamino) -2-oxoetil]glicinamida 2938 3- (4-clorofenil) -Tt1-{ ( 1S, 2R) -1- (3 , 5- difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 - hidroxipropil } -N5,N5-dipropilpentanodiamida 2939 (2E) -N5-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- (metoxiirriino) -N1 , N1-dipropilpentano- diamida 2940 N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N2- [2- (dipropilamino) -2-oxoetil] -N2-fenil- glicinamida Nombre (s) de Compuesto espectro de masa 2941 N2-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-N2,N2- dipropilciclohexan-1 , 2 -dicarboxamida 2942 N1 - [ (1S, 2R) -3- [ (benciloxi) amino] -1- (3,5- difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5- (1,3- oxazol-2 -il) -N3 , N3-dipropilisoftalamida 2943 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- fenilpropanamida 2945 N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- 632.3 etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5- (1H- imidazol-2-il) -N3 ,N3-dipropilisoftalamida 2946 N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- 567.3 etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 - (1- hidroxi -2 -propilpentil ) benzamida 2947 clorhidrato de N- { (IR, 2R) -1- (3 , 5- 536.2 d fluorobenc l) -3 - [ (3-e ilbencil ) amino] -2- hidroxipropil } -3 -isobutirilbenzamida 2948 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- 565.3 etilbencil) mino] -2-hidroxipropil} -3- (2- propilpentanoil) benzamida Nombre (s) de Compuesto espectro de masa 2949 clorhidrato de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5- 537.3 dif luorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } -3- (2-etilbutanoil ) benzamida Los compuestos en la tabla inmediatamente a continuación, se preparan esencialmente usando los métodos descritos anteriormente e ilustrados a continuación en los esquemas. Los siguientes compuestos son nombrados usando el programa de nomenclatura Advanced Chemistry Development Inc . (ACD) , IUPAC Ñame Baten Versión 4.5. El sitio de Internet para ACD es www . acdlabs . com . 2951 561.2 2953 623.2 2954 Nx-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-dif luorobencil) -3- [ (3- 558.4 etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 , 3- dimetil -N2, N -dipropilciclopropan- 1,2- dicarboxamida 2956 Nx-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3- 546.5 etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } - 3 - metil -Ns , N5-dipropilpentanodiamida 2957 ?a-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [(3- 560.5 etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 , 3 - dimetil -N5 , N5-dipropilpentanodiamida 2958 Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- 574 .5 etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -3 -etil - 3 -metil-N5 ,N5-dipropilpentanodiamida 2959 Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- 562 5 etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3- hidroxi-3 -metil-N5, N5- dipropilpentanodiamida 2960 2- [alil (metilsulfonil) mino] -N- { (1S, 2R) -1- 563 2 (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } - 1 , 3 - oxazol -4 -carboxamida 2962 N1- t (1S,2R) -3- ({2- [bis (2- 593 5 hidroxietil ) amino] etil } amino) - 1- (3,5- difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5-metil- N3 , N3-dipropilisoftalamida 2963 diclorhidrato de N1- [ (1S , 2R) -3 - (ciclopropilamino) -1- (3 , 5- difluorobencil ) -2-hidroxipropil] -3- [ (1- propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida 2964 clorhidrato de N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) - 536. 3 3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 - [4- (hidroximetil) -1, 3-oxazol -2 -il] benzamida EJEMPLO SP-131 Paso 1: Una solución de yoduro 1 (1.70 g, 4.36 mmol) , Pd2dba3 (80 mg, 0.087 mmol) , dppf (193 mg, 0.349 mmol) , y trietilamina (882 mg, 8.72 mmol) en N-metilpirrolidina (10 mL) se desgasificó bajo nitrógeno durante 15 min. 3 -Mercapto- 1 -propanol (402 mg, 4.36 mmol) se adicionó y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se dividió entre acetato de etilo y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se lavó (2x) con cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 1:1 hexanos/acetato de etilo) dio sulfuro 2 (880 mg, 57%) como aceite amarillo: RM ¾ (300 MHz, CDC13) d 8.00 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.77 (m, 2H) , 3.47 (m, 4H) , 3.11 (m, 4H) , 1.92 (m, 2H) , 1.70 (m, 2H) , 0.98 (m, 3H) , 0.78 (m, 3H) ; ESI MS m/z 354 [M + H] + . Paso 2: A una solución agitada de sulfuro 2 (880 mg, 2.49 mmol) en 1:1 ácido acético/agua (15 mL) se adicionó peróxido de hidrógeno en exceso de 30 %. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (sulfato de sodio), se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar una sulfona (912 mg, 95%) como a aceite amarillo pálido: RMN XH (300 MHz, CDC13) d 9.51 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 3.71 (m, 2H) , 3.55 (m, 2H) , 3.44 (m, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 2.11 (m, 2H) , 1.88 ' (m, 2H) , 1.78 (m, 2H) , 0.77 (m, 3H) , 0.56 (m, 3H) ; APCI MS m/z 387 [M + H] + . Paso 3: Una solución de sulfona del paso 2 (912 mg, 2.36 mmol) en 3:1:1 metanol/tetrahidrofurano/hidróxido de sodio 1N (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró para dar ácido 3 (860 mg, 98%) como una espuma blanca: RMN 1H (300 Hz, CDC13) d 8.48 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 4.11 (m, 2H) , 3.69 (m, 2H) , 3.33 (m, 2H) , 3.13 (m, 2H) , 1.98 (m, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 1.58 (m, 2H) , 1.03 (m, 3H) , 0.79 (m, 3H) . Paso 4: A una solución agitada de ácido 3 (630 mg, 1.69 mmol) , amina 4 (688 mg, 1.69 mmol) , HOBt (251 mg, 1.86 mmol) , y N-metilmorfolina (855 mg, 8.45 mmol) en cloruro de metileno (15 mL) se adicionó EDC (583 mg, 3.04 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 93:7:1 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio) dio ALB 8198 (5) (400 mg, 34%) como un sólido blanco: p.f. 62-66°C; IR (ATR) 3293, 2964, 2874, 1614 cm-l; RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 8.18 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.28 (m, 2H) , 7.15 (m, 2H) , 6.85 (m, 2H) , 6.62 (m, 1H) , 4.31 (m, 1H) , 3.79 (m, 2H) , 3.67 (m, 2H) , 3.55 (m, 2H) , 3.24 (m, 2H) , 3.05 (m, 2H) , 2.91 (m, 4H) , 2.86 (m, 1H) , 2.60 (m, 2H) , 1.95 (m, 2H) , 1.73 (m, 2H) , 1.56 (m, 2H) , 1.22 (m, 3H) , 1.03 (m, 3H) , 0.72 (m, 3H) ; APCI MS m/z 688 [M + H] + ; HPLC: Método A, 8.36 min (>99%, AUC) . Anal. Caled para C36H47F2N3O6S»0.25H20: C, 62.45; H, 6.92; N, 6.07. Encontrado: C, 62.21; H, 6.69; N, 5.97.
EJEMPLO SP-132 Paso 1: una mezcla de benzoato 6 (870 mg, 3.79 mmol) y tiometóxido de sodio (292 mg, 4.18 mmol) se agitó en THF (20 mL) a 40°C. Después de 48 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar sulfuro 7 (650 mg, 87%) como una espuma blanca: RMN ?? (300 MHz , CDC13) d 7.97 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.71 (s, 2H) , 1.99 (s, 3H) . Paso 2: A una solución agitada de sulfuro 7 (650 mg, 3.31 mmol) en 1:1 ácido acético/agua (25 mL) se adicionó en exceso 30% peróxido de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio, agua, y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar sulfona 8 (540 mg, 72%) como un aceite claro: RMN XH (500 MHz, DMSO-d6) d 8.12 (s, 1H) , 8.04 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7.74 (d, J =7 Hz, 1H) , 7.54 (m, 1H) , 4.62 (s, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 2.98 (s, 3H) . Paso 3: una mezcla de sulfuro 8 (540 mg, 2.37 mmol) en 3:1:1 metanol/THF/2 N hidróxido de sodio (10 mL) se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se acidificó a pH 3 con HC1 1N y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un ácido (406 mg, 80%) como un sólido blanco: . RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 8.02 (s, 1H) , 7.96 (d, J = 7 Hz , 1H) , 7.64 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7.57 (m, 1H) , 4.59 (s, 2H) , 2.92 (S, 3H) . Paso 4 : A una solución agitada de ácido del paso 3 (260 mg, 1.21 mmol) , HOBt (163 mg, 1.21 mmol) , amina 4 (495 mg, 1.21 mmol) , y N-metilmorfolina (612 mg, 6.05 mmol) se adicionó EDC (418 mg, 2.18 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 93:7:1 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio) dio ALB 8653 (9) (308 mg, 48%) : p.f. 147-149°C. IR (ATR) 3286, 2961, 1633, 1596 cm-1; RMN lH (300 MHz, DMS0-d5) d 8.39 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.72 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7.48 (m, 1H) , 7.18-6.93 (m, 7H) , 5.03 (br s, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 4.18 (br s, 1H) , 3.68 (s, 2H) , 3.67 (m, 1H) , 3.12 (m, 1H) , 2.91 (s, 3H) , 2.88 (m, 1H) , 2.61 (m, 1H) , 2.45 (m, 2H) , 2.43 (m, 2H) , 1.13 (m, 3H) ; ESI S m/z 531 [M + H]+; HPLC : Método A, 6.81 min (>99%, AUC) . Anal. Caled para C3iH4oF2N404.0.25H20 : C, 62.85; H, 6.12; N, 5.23. Encontrado: C, 62.96; H, 5.83; N, 5.09.
EJEMPLO SP-133 14 Paso 1: Una solución de hidróxido 10 (2.5 g, 11.1 mmol) y POC13(10.4 mL, 111 mmol) se agitó a 70°C durante 2.5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se virtió agua con hielo a una solución y se agitó durante la noche. La mezcla acuosa se diluyó con CHC13, se lava con una solución saturada de NaHC03, NaCl saturado, se secó (MgS04) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar cloruro 11 (2.3 g, 85%) como un sólido café claro: RMN 2H (300 MHz, DMSO-d6) d 8.39-8.36 (m, 2H) , 8.09-8.02 (m, 2H) , 7.95 (d, J = 6 Hz, 1H) .
Paso 2: Una solución de cloruro 11 (500 mg, 2.1 mmol) y dipropilamina (2.8 mL, 21 mmol) se calentó a 150°C en un tubo sellado durante 2 d. La mezcla de reacción se enfrió, y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar amina 12 (400 mg, 63%) como un aceite café: RMN lK (300 MHz, D SO-d6) d 8.55 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 6 Hz, 1H) , 7.75-7.64 (m, 2H) , 6.87 (d, J = 6 Hz, 1H) , 3.42 (q, J = 7 Hz, 4H) , 1.65 (q, J= 7 Hz, 4H) , 0.94 (t, J = 7 Hz, 6H) . Paso 3: Una solución de amina 12 (350 mg, 1.1 mmol) y CuCN (204 mg, 2.2 mmol) en DMF (2 mL) se agitó a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con NaCl saturado, se secaron (MgS04) , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar a nitrilo (279, mg, 100%) como aceite café, que se usó sin ninguna caracterización adicional. Paso 4: Una solución de nitrilo del paso 4 (279 mg, 1.1 mmol) concentrado de HCl (4 mL) se calentó a 150 °C en un tubo sellado durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se disuelve en un solución al 25% de NH4OH/H20 y se agitó durante 1 h. La solución se acidificó a pH 4 , y se extrajo con CHC13 (3 x 50 mL) . Los orgánicos combinados se secaron (Na2S0 ) , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el ácido 13 (104 mg, 35%) como un sólido blanco: RM 1H (300 MHz, CDC13) d 8.85 (s, 1H) , 8.15 (d, J = 8 Hz , 1H) , 8.01 (d, J = 6 Hz, 1H) , 7.79 (d, J= 7 Hz, 1H) , 7.21 (d, J= 6 Hz, 1H) , 3.47 (m, 4H) , 1.68 (m, 4H) , 0.83 (m, 6H) ; ESI MS m/z 273 [M + H] +. Paso 5: A una solución agitada de ácido 13 (103 mg, 0.38 mmol) , amina 4 (154 mg, 0.38 mmol) , HOBt (77 mg, 0.57 mmol), y DIPEA (0.2 mL, 1.1 mmol) en cloruro de metileno (4 mL) se adicionó HATU (216 mg, 0.57 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se dividió entre cloruro de metileno y ácido clorhídrico 1 N. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 9:1 cloruro de metileno/metanol) dio ALB 8655 (70 mg, 31): mp : 142-151°C; IR (ATR) : 3222, 1621, 1585, 1114, 848, 700 cm-1; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 9.46 (s, 1H) , 9.09 (s, 2H) , 8.57 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 7.46 (d, J = 6 Hz, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.35 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7.27 (t, J = 7 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7.04-6.97 (m, 3H) , 4.24-4.08 (m, 4H) , 3.73 (br s, 4H) , 3.54 (br s, 8H) , 3.18 (d, J = 8 Hz, 1H) , 3.10 (br s, 1H) , 3.00 (m, 1H) , 2.87 (d, J = 8 Hz, 1H) , 2.56-2.50 (m, 2H) , 1.75 (d, J= 6 Hz, 4H) , 1.12 (t, J = 7 Hz , 3H) , 0.88 (t, J= 7 Hz, 6H) ; APCI MS m/z 589 [M + H] +; HPLC : Método A, 7.21 min (99%, AUC) . Anal. Caled para C35H42F2N4O2.2HC1.0.5H20 : C, 62.68; H, 6.76; N, 8.35. Encontrado: C, 62.60; H, 6.89; N, 8.29.
EJEMPLO SP-134 Las cetonas usadas en este EJEMPLO se pueden preparar en general como se muestra en el esquema de reacción U.
Paso 1. A una solución agitada del haluro (4.68 g, 20 mmol) en tolueno anhidro (10 mL) se adicionó (alfa- etioxivinil ) tributilestaño (7.66 mi, 22 mmol) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (0.715 g, 1 mmol). La reacción se calentó bajo nitrógeno a 100°C durante 14 horas.
Después de la hidrólisis de la mezcla de reacción con HC1 (100 mi), la capa orgánica se extrajo con éter dietílico (100 mL x 2) , se lavó con fluoruro de potasio acuoso (10%, 100 mL) , se secó con sulfato de magnesio, y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea (10-20% acetato de etilo: hexano) para dar 2.5 g de éster metílico del ácido 3-Acetil-5-metil-benzoico como un sólido blanco (65% de rendimiento) . IR (desplazamiento) 3090, 3078, 3019, 2998, 2952, 2920, 1716, 1681, 1608, 1596, 1448, 1435, 1273, 1237, 1234, 1197, 1118, 893 cm 1; RMN XH (CDCl3) d 8.44 (s, 1 H) , 8.10 (s, 1 H) , 8.01 (s, 1 H) , 3.99 (s, 3 H) , 2.68 (s, 3 H) , 2.51 (s, 3 H) ; HRMS (FAB) Caled para CnH1203 + H+= 193.0865, encontrado 193.0868.
Paso 2. A una suspensión agitada de hidróxido de potasio (gránulos) (5.0 g, 90.0 mmol) en dimetilsulfóxido (10 mL) se adicionó éster metílico del ácido 3-acetil-5-metil-benzoico (0.8 g, 4.5 mmol) y 1 -yodopropano (2.9 mL, 36 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50-60°C y se agitó durante 1 hora adicional. Después de que enfrió a temperatura ambiente, la reacción se virtió en solución acuosa de HCl (100 mL) . La solución acuosa se extrajo con éter dietílico (80 mL x 2) . La capa orgánica combinada se lavó con solución salina (80 mL x 2) , se secó con sulfato de magnesio, y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea (30-40% acetato de etilo: hexano) para dar 0.316 g del ácido benzoico como un sólido amarillo pálido (30% de rendimiento) .
Paso 3 A una solución agitada del ácido benzoico (138.2 mg, 0.59 mmol) en DMF (3 mL) se adicionó HATU (281 mg, 0.74 mmol), diisopropiletilamina (0.31 mL, 1.77 mmol), y entonces la amina (240 mg, 0.59 mmol) a temperatura ambiente. Después de la agitación durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se virtió en 40 mL agua. La solución acuosa se extrajo con cloroformo (50 mL x 2), y entonces las capas orgánicas se recolectaron, se lavaron con agua (40 mL x 2), en HC1 (40 mL x 2 ) , bicarbonato de sodio ac . sat . (40 mL x 2 ) y solución salina (40 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea (10% metanol : diclorometano) para dar 198 mg del producto deseado como un sólido amarillo pálido (61% de rendimiento) .
EJEMPLO SP-135 Compuesto 14b (1 equiv, 0.064 mmol, 37.6 mg) se disolvió en EtOAc antes de la adición de PtO (catalítica) y un globo de H2. La reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente antes de LC-MS se determinaron los dos productos: 15 y 16. La mezcla cruda se filtra a través de celita y el solvente se removió in vacuo antes de aislamiento por HPLC de cada uno de los productos: 15 (13 mg, 34 %, M+H+ = 592.3) y 16 (16 mg, 42 %, M+H+ = 594.3).
EJEMPLO SP-136 El compuesto 17 (1 equiv, 0.46 mmol , 0.31 g) se disolvió en CH2Cl2 y se enfrió a 0°C antes de la adición de Boc20 (1 equiv, 0.46 mmol, 0.1 g) y DMAP catalítico. Después de la reacción se juzgó que se hace por TLC (4 h) , el solvente se removió simplemente in vacuo y el producto se usó crudo en el próximo paso . El compuesto de yodo (1 equiv, 0.13 mmol, 100 mg) , Pd2dba3(0.02 equiv, 0.002 mmol, 2.4 mg) , dppf (0.08 equiv, 0.01 mmol, 5.8 mg) , Et3N (2 equiv, 0.26 mmol, 0.04 mL) , y MP (0.3 M, 0.4 mL) se adicionaron a un tubo sellado y enguajó/burbujeó con N2 (g) durante 15 minutos. Luego se adicionó etanotiol y el tubo se selló y se agitó durante 3h a 60°C. En este punto, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con solución salina, y se extrajo 3x con EtOAc . Los extractos orgánicos combinados entonces se lavaron con solución salina (2x) , se seca sobre Na2S04, se filtra, y rotoevaporó para dar el tioéter café deseado crudo. La cromatografía en columna a través de Si02 con 25 % EtOAc en hexanos da el producto purificado (71.5 mg, 0.1 mmol, 77 %) . El tioéter (1 equiv, 0.08 mmol, 56.3 mg) se disolvió en AcOH (0.4 mL) y se trató con 30 % H202 (0.2 mL) . La reacción se agitó 2 h . En este punto, la mezcla cruda se dividió entre EtOAc y H20, y el producto se extrajo con 3x EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y rotoevaporaron antes de cromatografía en columna purificación a través dé Si02 con 50 % EtOAc en hexanos para dar el sulfona Boc-protegida separada y el sulfóxido. Después de Desprotección por TFA y La purificación por HPLC, se lograron el productos finales 18 (17 mg, 33%, M+H+ = 644.2) y 19 (18 mg, 35 %, M+H+ 628.3) .
EJEMPLO SP-137 EJEMPLO SP-139 La anilina (1 equiv, 8.46 mmol , 1 g) se disolvió en piridina (1 M, 8.5 mL) y se enfrió a 0°C antes de la adición de cloroformiato de metilo (1.2 equiv, 10.2 mmol, 0.96 g, 0.78 mL) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche con agitación. La mezcla de reacción entonces se rotoevaporo, y H20 se adicionó al aceite residual, punto en el cual precipitó un sólido blanco. El precipitado blanco se filtró y se lavó con H20, y luego se secó en la bomba de vacío durante la noche para dar el carbamato crudo claro (1.4 g, 93%) El carbamato (1 equiv, 3.98 mmol , 0.70 g) se disolvió en THF (8 mL) y se enfrió a 0°C antes de la adición de una solución de THF 1M de KOtBu (1.1 equiv, 4.37 mmol, 4.37 mL) . Después de la adición de KOtBu, el material de inicio se trituró en solución, y se adicionó más THF (5 mL) junto con dioxano (2 mL) . En este punto, a pesar de la carencia continua de solubilidad, se adicionó Mel (1.1 equiv, 4.37 mmol, 0.62 g, 0.27 mL) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche con agitación. Después de 12 horas, la reacción aún no está en solución, y TLC mostró consumo incompleto de material de inicio. Así, DMF (5 mL) se adicionó y la reacción finalmente se dejó en solución. Después de la agitación durante 5 horas adicionales a temperatura ambiente, la reacción se terminó. La mezcla cruda de reacción se filtró a través de celita, rotoevaporó, se dividió entre H20 y EtOAc , se extrajo 3x con EtOAc, y se lavó con solución salina. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y rotoevaporaron. La purificación a través de un tapón corto de Si02 con 30% EtOAc en hexanos dio el carbamato metilado deseado que aún contiene una impureza coloreada que no se detectó por TLC y RMN. (0.76 g, Cuantitativo) El nitrilo (1 equiv, 3.98 mmol , 0.76 g) se disuelve en etanol , y N2 (g) se burbujeó a través de una solución durante 5 minutos antes de la adición de AcOH (1 equiv, 3.98 mmol, 2.27 mL) y 5% DeGussa Pd/C (1 cucharada). N2 (g) se burbujeó nuevamente durante 5 minutos antes de agitación en agitador Parr a 3.86 kg/cm2 55 lb/pulg2 de H2 durante la noche. La reacción se filtra a través de celita y rotoevaporó para dar la sal del ácido acético del producto deseado. El producto entonces se dividió entre NaOH 10% (ac) y 20% isopropanol/cloroformo, y se extrajo 3x con 20% isopropanol/cloroformo para dar la base libre deseada. La base libre cruda se usó para abrir el epóxido. La masa M+H+ del producto final es 639.3.
EJEMPLO SP-140 IJ ó'¼ La anilina (1 equiv, 16.9 mmol, 2 g) se disolvió en piridina y se enfrió a 0°C antes de la adición de cloruro de sulfonilo (1.5 equiv, 25.4 mmol, 2.91 g, 1.97 mL) . Después de la adición del cloruro de sulfonilo, la reacción se tornó anaranjado brillante. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche con agitación. Después de 12 horas, la mezcla de reacción se rotoevaporo, se dividió entre CH2C12 y NaHC03 (ac) , y se extrajo 3x con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con KHS0 (ac.) y solución salina, se secó sobre Na2S04, se filtró, y rotoevaporo para dar la sulfonamida cruda clara. (3.34 g, Cuantitativo) La sulfonamida cruda se disuelve en acetona antes de la adición de Cs2C03 molido, seguido por Me2S04. El Cs2C03 no fué disuelto completamente. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de 12 h, la mezcla de reacción café se rotoevaporo en una campana de humos, se dividió entre EtOAc y H20, y se extrajo 3x con EtOAc . Los extractos orgánicos combinados entonces se lavaron con NaHC03 (ac.) y KHS04 (ac) , se secaron sobre Na2S04; se filtraron y rotoevaporo para dar la sulfonamida metilada cruda. Por TLC, los valores de Rf de la sulfonamida de inicio y el producto final fueron idénticos, sin embargo los puntos fueron de diferente color. La rápida purificación a través de un tapón de Si02 con 30%-40% EtOAc en hexanos da el producto deseado. (1.88 g, 93 %) El nitrilo (1 equiv, 8.94 mraol, 1.88 g) se disolvió en metanol, y N2 (g) se burbujeó a través de la solución durante 5 minutos antes de la adición de AcOH (1 equiv, 8.94 mmol, 0.51 mL) y 5% DeGussa Pd/C (una cucharada) . N2 (g) se burbujeó nuevamente durante 5 minutos antes de agitación en agitador Parr a 55 lb/pulg2 de H2 durante 2 horas. La reacción se filtró a través de celita y rotoevaporó para dar la sal de ácido acético del producto deseado. El producto entonces se dividió entre 10% NaOH (ac.) y 20% isopropanol/cloroformo, y se extrajo 3x con 20% isopropanol/cloroformo para dar la base libre deseada. La base libre cruda se usó para abrir el epóxido. La masa M+H+ del producto final es 659.3.
EJEMPLO SP-141 Una solución 2M de dimetilamina en THF (1.2 equiv, 11.88 mmol, 5.94 mL) se disolvió en piridina y se enfrió a 0°C antes de la adición del cloruro de sulfonilo (1 equiv, 9.9 mmol, 2 g) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche con agitación. Después de 12 horas, la mezcla de reacción se rotoevaporo, se dividió entre CH2Cl2 y NaHC03 (ac) , y se extrajo 3x con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con KHS04 (ac.) y solución salina, se seca sobre Na2S04, se filtra, y rotoevaporo para dar la sulfonamida cruda clara. (2.04 g, 98 %) . El nitrilo (1 equiv, 9.7 mmol, 2.04 g) se disolvió en una mezcla de etanol, metanol, y THF hasta que finalmente se dejó en solución. N2 (g) se burbujeó a través de la solución durante 5 minutos antes de la adición de AcOH (1 equiv, 9.7 mmol, 0.56 mL) y 5% DeGussa Pd/C (una cucharada) . N2 (g) se burbujeó nuevamente durante 5 minutos antes de agitación en agitador Parr a 55 lb/pulg2 de H2 durante la noche. La reacción se filtró a través de celita y rotoevaporo para dar la sal de ácido acético del producto deseado. El producto entonces se dividió entre 10% NaOH (ac.) y 20% isopropanol /cloroformo, y se extrajo 3x con 20% isopropanol/cloroformo para dar la base libre deseada. La base libre cruda se usó para abrir el epóxido. La masa M+H+ del producto final es 659.3.
EJEMPLO SP-142 La anilina .(1 equiv, 8.46 mraol, 1 g) se disolvió en piridina (1 NI, 8.5 mL) y se enfrió a 0°C antes de la adición de cloroformíato dé metilo (1.2 equiv, 10.2 mmol, 0.96 g, 0.78 mL) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción entonces se rotoevaporó, y H20 se adicionó al aceite residual, punto en el cual a sólido blanco precipitado. El precipitado blanco se filtró y se lavó con H20, y luego se secó en la bomba de vacío durante la noche para dar el carbamato crudo claro (1.4 g, 93%) El nitrilo (1 equiv, 3.43 mmol, 0.604 g) se disolvió en etanol, y N2 (g) se burbujeó a través de la solución durante 5 minutos antes de la adición de AcOH (1 equiv, 3.43 mmol, 0.2 mL) y 5% DeGussa Pd/C (una cucharada). N2 (g) se burbujeó nuevamente durante 5 minutos antes de agitación en agitador Parr a 55 lb/pulg2 de H2 durante la noche. La reacción se filtró a través de celita y rotoevaporó para dar la sal de ácido acético del producto deseado. El producto entonces se dividió entre H20 con NH4OH y 20% isopropanol/cloroformo, y se extrajo 3x con 20% isopropanol/cloroformo para dar la base libre deseada. La base libre cruda se usó para abrir el epóxido.
La masa M+H+ del producto final es 625.2.
EJEMPLO SP-143 La anilina (1 equiv, 16.9 mmol, 2 g) se disolvió en piridina y se enfrió a 0°C antes de la adición del cloruro de sulfonilo (1.5 equiv, 25.4 mmol, 2.91 g, 1.97 mL) . Después de la adición del cloruro de sulfonilo, la reacción se torno anaranjado brillante. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche con agitación. Después de 12 horas, la mezcla de reacción se rotoevaporó, se dividió entre CH2C12 y NaHC03 (ac), y se extrajo 3x con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con KHS04 (ac.) y solución salina, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y rotoevaporaron para dar la sulfonamida cruda clara. (3.34 g, Cuantitativo). El nitrilo (1 equiv, 7.40 mmol , 1.45 g) se disolvió en metanol, y N2 (g) se burbujeó a través de la solución durante 5 minutos antes de la adición de AcOH (1 equiv, 7.40, Ó.42 mL) y 5% DeGussa Pd/C (una cucharada). N2 (g) se burbujeó nuevamente durante 5 minutos antes de agitación en agitador Parr a 55 lb/pulg2 de H2 durante 2 horas. La reacción se filtró a través de celita y rotoevaporó para dar la sal de ácido acético del producto deseado. El producto entonces se dividió entre H20 con NH4OH y 20% isopropanol/cloroformo, y se extrajo 3x con 20% isopropanol/cloroformo para dar la base libre deseada. La base libre cruda se usó para abrir el epóxido. La masa M+H+ del producto final es 645.2 EJEMPLO SP-144 Desproteger Acoplar N:término El aldehido (1 equiv, 2.29 mmol , 0.3 g) y la amina (1.05 equiv, 2.40 mmol, 0.76 g) se disolvieron en 1,2- dicloroetano (40 mL) y se trató con tamices moleculares (una cucharada pequeña) y a pocas gotas de AcOH. La reacción se agitó durante 1 h antes de la adición de Na(OAc)3BH (1.3 equiv, 2.98 mmol, 0.63 g) . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de 12 h, la mezcla de reacción se filtró, y rotoevaporó. El residuo se dividió entre EtOAc y H20, y el producto se extrajo 3x con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y rotoevaporaron para dar la amina cruda deseada clara. (Cuantitativo) . El material crudo se desprotegió con TFA y acopló al N-término como es usual: La masa +H+ del producto final es 577.2.
EJEMPLO SP-145 El fenol (1 equiv, 16.8 mmol, 2 g) se tomó en CH2CI2, pero no se disolvió, de esta manera THF y acetona se adicionaron en un intento fallido para solubilizar el fenol. La mezcla se enfrió a 0°C antes de la adición de NEt3 (1 equiv, 16.8 mmol , 1.7 g, 2.3 mL) , DMAP (1 equiv, 16.8 mmol , 2.05 g) , y cloruro de dimetilcarbamilo (1 equiv, 16.8 mmol, 1.81 g, 1.55 mL) . Después de la adición de NEt3, los reactivos se disolvieron. La reacción apareció completa después de la agitación durante 2 horas, como se juzga por TLC. Sin embargo, la reacción se agitó durante 2 días. Después de 2 días, la reacción se dividió entre CH2C12 y NaHC03 (ac) , y se extrajo 3x con CH2C12 · Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 1N y solución salina, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y rotoevaporaron para dar el carbamato crudo claro. (3.04 g, 95%) El nitrilo (1 equiv, 16.0 mmol, 3.04 g) se disolvió en etanol, y N2 (g) se burbujeó a través de la solución durante 5 minutos antes de la adición de 5% DeGussa Pd/C (una cucharada) . N2 (g) se burbujeó nuevamente durante 5 minutos antes de agitación en agitador Parr a 55 lb/pulg2 durante 1 hora. La reacción se filtró a través de celita y rotoeváporo para dar la base libre deseada. La base libre cruda se usó para abrir el epóxido. La masa M+H+ del producto final es 639.3.
EJEMPLO SP-146 El oxazol (3.15 equiv, 1.89 mmol , 0.13 g) se pesó en un matraz de fondo redondo secado en horno, se disolvió en THF (3 mL) , y se enfrió a-78°C antes de la adición de 1.6 M solución de nBuLi en hexanos (3.48 equiv, 2.09 mmol, 1.3 mL) . Después de la agitación durante 30 minutos a-78°C, una solución 1.0 M de ZnCl2 en THF (9.06 equiv, 5.4 mmol, 5.4 mL) se adicionó gota a gota. En este punto la agitación se detuvo debido a un incremento en la viscosidad o espesamiento en el recipiente de reacción. Esta solución se calentó a 0°C durante 1 hora antes de que se adicionaran la sal de HC1 de AN 104574-7 (1 equiv, 0.6 mmol, 0.429 g) , con Pd (PPh3)4. Esta mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción entonces se dividió entré EtOAc y H20, se extrajo 3x con EtOAc, se lavó con solución salina, se secó sobre Na2S0 se filtra y rotoevaporó . Cromatografía en Si02 con 2-5% MeOH/CH2Cl2 con pocas gotas de NH4OH produjo el producto limpio deseado. (95%, 0.35 g, M+H+ = 619.2) Ácido 2 -dipropilcarbamoil-6-metil-isonicotínico Una solución de 23.7 mmol (1.0 eq.) del ácido 2- cloro-6-metilisonicotínico en 32 mL de 30%MeOH/THF se preparó. A la mezcla de reacción se adicionó 30.0 mmol (1.3eq) de (trimetilsilidiazo) metano gota a gota. La reacción se terminó después de agitación a temperatura ambiente durante la noche. A pocas gotas de ácido acético glacial se adicionaron a la mezcla de reacción anterior para la concentración por evaporación giratoria para dar el producto 2, Cuantitativamente. A una matraz seco de 100 mL de fondo redondo se adicionó 22.0 mmol (1.0 eq. ) del éster metílico 2, 0.45 mmol (0.02 eq.) tris (dibenzlideneacetona) dipaladio (0), 0.90 (0.04 eq.) 1 , 1 -bis (difenilfosfina) ferroceno , 28.3 mmol (0.13 eq.) polvo de metal de zinc y 10.7 (.0.5eq) cianuro de zinc. El matraz de reacción se lavó con nitrógeno gas durante 5 min y 45 mL N, N-dimetilacetamida se adicionó vía intramuscular. La reacción se terminó después de reflujo en tanto que la agitación fue vigorosamente durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con 2N NH4OH (3 x 50 mL) seguido por NaCl sat . (50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se filtraron al vacío. El filtrado se concentró por evaporación giratoria y se purificó vía cromatografía en columna Hex/EtOAc (8:2) para producir el producto 3, 34% de rendimiento. Una solución de 1.2 mmol (1.0 eq.) del nitrilo 3 en 5 mL de metanol se preparó. A la mezcla de reacción se adicionaron 6.7 mmol (5.7 eq) de hidróxido de sodio. Después de 1 h de agitación a temperatura ambiente, 5 mL de H2O se adicionaron a la mezcla de reacción. La reacción se terminó después de agitación durante 1.5 h adicionales. La mezcla se diluyó con CHC13 y se lavó con HC1 2N. Los extractos orgánicos se recolectaron y se secaron sobre Na2S04 y se filtraron al vacío. El filtrado se concentró por evaporación giratoria para dar producto 4, 61% de rendimiento. Se preparó una solución de 0.7 mmol (1.0 eq.) de ácido carboxílico 4 en 6 mL de diclorometano . A la mezcla de reacción se adicionó 1.8 mmol (2.6 eq.) 4 -metilmorfolina . El matraz de reacción se colocó en hielo antes de la adición de 0.8 mmol (1.1 eq.) de HBTU y 0.8 mmol (1.2 eq.) de dipropliamina . La reacción se terminó después de permitir calentar a temperatura ambiente durante la noche en tanto que se agita . La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (25 mL) y se lava con H20 (2 x 25 mL) seguido por NaHC03 sat . (2 x 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se filtraron al vacío. El filtrado se concentró por evaporación giratoria para dar producto 5, 64% de rendimiento. Una solución de 0.5 (1.0 eq.) del isofalato 5 en 2 mL de metanol se preparó. A la mezcla de reacción se adicionó 4.5 mmol (9.3eq) de hidróxido de sodio. Después de 2 h de agitación a temperatura ambiente, 2 mL de ¾0 se adicionaron a la mezcla de reacción. La reacción se terminó después de agitación durante 1.5 h adicional. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lava con H20 (2x) seguido por NaHC03 sat. (2x) . El extracto acuoso se recolectó y acidificó con HC1. Una solución de CHCl3/iPA (1:3) fue utilizada para la extracción. Los extractos orgánicos fueron recolectados y lavados con NaCl sat., se secaron sobre Na2S04 y se filtraron al vacío. El filtrado se concentró por evaporación giratoria para dar producto 6.
EJEMPLO SP-148 MS 211.1 (M+H) MS 165.1 (M+H) Bredereck, H., Sell, R. y Effenberger, F.; Chem. Ber.; 1964, 97, 3407.
EJEMPLO SP-149 MS 140.1 ( +H),162.0( +Na) MS 111.1 (M+H), 133.1 (M+Na) Pd(PPh3)2Cl2i MS 140.0 (M+H) MS 132.1 (M+H) MS 138.1 (M+H) (2-Etil-pirimidin-4 -il) -metilamina Procedimientos experimentales se utilizaron a fin de producir productos 1 a través de 3 como describe en las siguientes referencias. Burness, D.M. ; J. Org . Chem. , 1956, 21,97. Daves, G.D., O'Brien, D.E., Lewis, L. y Cheng, C.C.; J. Heterocycl. Chem., 1963, 1, 130. En un matraz de fondo redondo secado en horno de 50 mL se adicionaron 3.6 mmol (1.0 eq.) de la halopirimidina 3, 5.4 mmol (1.5 eq.) de tributil (vinil) estaño, 0.09 mmol (0.03 eq.) de cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II), 4.1 mmol (1.1 eq.) de cloruro de tetraetilamonio, 3.8 mmol (0.9 eq.) de carbonato de potasio y 7.5 mL de DMF seca. La reacción se terminó después de reflujo bajo condensador con entrada de nitrógeno durante 2 hrs. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 mL) y se lavó con H20 (2 x 30 mL) seguido por NaCl sat . (30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se filtraron al vacío. El filtrado se concentró por evaporación giratoria, se purificó vía cromatografía en columna Hex/EtOAc (9:1) para producir producto 4, 42% de rendimiento. Dentro de un frasco pequeño, se preparó una solución de 1.53 mmol (1.0 eq.) de estireno 4 por disolución en una mínima cantidad de EtOH. A la mezcla de reacción se adicionó 0.1 mL de ácido acético glacial seguido por una cantidad catalítica de 10 % en peso de paladio en carbón. La reacción se terminó después de colocación en un hidrogenador durante 30 min. en 3.51 kg/cm2 (50 lb/pulg2) . La mezcla de reacción se filtró bajo vació a través de Celita y se enjuagó con EtOAc . El filtrado se concentró por evaporación giratoria para dar producto 5.
EJEMPLO SP-150 El diamina en agitación (~ 18 mg, - 0.05 mmol) y 1 equiv. de cloruro de sulfonilo se disolvieron en 1 mi de piridina en -5.0°C en frasco de un bote. Esta mezcla se dejó reaccionar durante 18 horas. Después del tiempo de reacción, la piridina se disolvió y el producto mezclado se preparó para análisis de LC-MS usando una HPLC Hewlett-Packard 1050 Series acoplada a Thermo-Finnigan LCQ Deca MS . De los resultados de LC-MS, el producto final se purificó usando HPLC preparativa Varían Pro Star. EJEMPLO SP-151 Síntesis de reemplazo de dipropilamina N-terminal EJEMPLO SP-152 Síntesis de glutaratos N-terminales De los 11 compuestos que se elaboraron en esta biblioteca, 2 se hicieron con el diácido carboxílico de inicio y los otros 9 estaban ya en la forma de anhídrido glutárico. Para prevenir que los ácidos dicarboxílieos formen diamidas, 0.1 mmol de cada ácido se hizo reaccionar con 1 equiv. de EDC en 1 mi de diclorometano durante 1 hora a temperatura ambiente. Con todo el material de inicio en la forma de anhídrido glutárico, 0.1 mmol de cada anhídrido glutárico se mezcló con 0.1 mmol de dipropilamina en 1.5 mi de diclorometano durante 2 horas a temperatura ambiente. El ácido resultante luego se hizo reaccionar con 1 equiv. de la pieza de HEA usando 1.1 equiv. de HATU como el agente de acoplamiento. 3 equiv. de diisopropiletilamina unida a poliestireno se usó como la base. Estas reacciones fueron corridas en 1.5 mi de DMF durante 4 horas a temperatura ambiente. El producto fue entonces purificado vía la HPLC preparativa Varían Pro Star.
EJEMPLO SP-153: Procedimiento representativo de diagrama de reacción Y Y(R=I) 6 5 4 Preparación de 1 -arilciclopropanocarbonitrilos (2) (R = I). Org. Prep. Proc . Inter. 1995, 27(3), 355-59 A una mezcla vigorosamente agitada de cianuro de yodobencilo 1 (3g, 12.35 mM) , cloruro de benciltrietilamonio (TEBAC, 100 mg) y l-bromo-2-cloroetano (BCE, 15 mL) , 50% ac . solución de NaOH (20 mL) se adicionó gota a gota durante 35 min. (temp. 50°C) . Después de la adición, la reacción se agitó a 50°C durante 2 hrs adicionales, entonces a temperatura ambiente durante 2 hrs. Se adicionó agua en 100 mL total y se extrajo con diclorometano (3 x 25 mL) . Extractos orgánicos se lavaron con agua, 5% ac. HCl, y agua, entonces se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. Se purificaron por destilación Kugelrohr. Rendimiento 2-3.3 g (99%) ; MH+ (CI) 269.9. Preparación de amida 3. Una mezcla de 2 (13.3 mM) , 25% KOH ac. (0.34 mL) , 30% H202 (17.5 mL) y MeOH (100 mL) se calentó a 55°C durante 7 hrs. TLC no mostró SM. La mezcla de reacción se concentró y secó bajo vació. Rendimiento 95%; MH+(CI) 288.0. Hidrólisis de 3. Una amida 3 (14 mM) se disolvió en una pequeña cantidad de MeOH (5 mL) y solución al 10% ac. de NaOH (80 mL) y reflujo durante 6 hrs. La mezcla se enfrió y se acidificó con HCl al 15% a pH~2. El solvente fue parcialmente evaporado y un sólido blanco se recolectó por filtración. Rendimiento del ácido 4-85%; MH+(CI) 288.9. Preparación de cloruro de ácido 5. La mezcla de reacción: el ácido 4 (8 mM) y cloruro de tionilo (2.0 g, 1.23 mL) en CH2Cl2 (10 mL) se calentaron o/n a 50°C (reflujo) . El siguiente día se removió el solvente por rotavapor y el residuo se secó bajo vacío. Se usó inmediatamente sin purificación. Rearreglo de Curtius. Un ácido cloruro 5 (6.5 mM) se disolvió en acetona (15 mL) , se enfrió a-10°C y se trató con azida sódica (1.8 g en 5 mL de agua) . Después de la agitación durante 1 hr a -10°C la mezcla de reacción se virtió en 100 mL de agua fría y la azida se extrajo en tolueno. La capa de tolueno se lavó con agua y se secó. La solución de tolueno fue parcialmente concentrada (en 15 mL) y el resto fue cuidadosamente calentado a 100°C durante 1 hr. Se adicionó HC1 conc . (8-10 mL) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 15 min con agitación vigorosa. Se decantaron cristales blancos y se secaron bajo vacío. Rendimiento 84% de 6 (R = I); MH+(CI) 260.2.
EJEMPLO SP-154: Síntesis de 2-isobutil-5- (1-aminocicloprop-l-il) tiazol Este procedimiento se adaptó de: Wilk, BK. Synth. Commun. 1993, 23, 2481-4. A una solución de tiazol-metil- alcohol (753 mg, 4.4 mmol) y trifenilfosfina (1.74 g, 6.63 mmol) en seco THF (10 mL) a 0°C se adicionó azodicarboxilato de dietilo (DEAD, 1.0 mL, 6.4 mmol) gota a gota con agitación. Después de 10 min, acetona-cianohidrina (Aldrich, 0.6 mL, 6.6 mmol) se adicionó gota a gota con agitación. La solución resultante se agitó a 0°C durante 10 min, entonces a temperatura ambiente durante 3 h, con lo cual la mezcla se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos elución; producto Rf = 0.73 en 60% EtOAc/hexanos) para dar un aceite amarillo (516 mg, 65%) como el producto. NaOH Este procedimiento se adaptó de: Org. Prep. Proc . Int. 1995, 27, 355-9. Hidróxido de sodio al 50% (aq, 5.0 mL total) se adicionó a una solución de cianuro (516 mg, 2.9 mmol), 1 -bromo-2 -cloroetano (3.5 mL, 42 mmol), y cloruro de benciltrietilamonio (25 mg, 0.09 mmol) en 50°C. Esto fue mantenido en 50 °C durante 2 h, luego a temperatura ambiente durante 2 h. Se adicionó agua tal que el volumen total fue 20 mL, y la mezcla se extrajo con CH2C12 (3 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron (agua, 1 N HCl , agua) , se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (20% EtOAc/hexanos elución) para dar el producto como un aceite (403 mg, 68%) ; MH+ (CI) 207.1.
Este procedimiento se adaptó de: Org. Prep. Proc . Int. 1995, 27, 355-9. La ciclopropilarilcianida (403 mg, 1.96 mmol) se disolvió en MeOH (15 mL) , y 30% peróxido de hidrógeno (2.7 mL) y 25% KOH (aq, 0.05 mL) se adicionó a rt . La solución se calentó a 55°C durante 7 h. La mezcla de reacción fue entonces concentrada in vacuo y se almacenó en el congelador durante la noche. Este producto crudo se usó en la próxima reacción sin purificación adicional. La amida cruda se disuelve en MeOH mínimo (1 mL) , y se adicionó NaOH 2.5 N (aq, 10 mL) . Esta suspensión se calentó a reflujo (temp de baño 105 °C) durante 6 h, con lo cual la mezcla se enfrió a 0°C, y se acidificó a pH 3 usando HCI 3N (ac) . Esto se concentró parcialmente, entonces se extrajo con CHC13 (3x) . Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron para dar un sólido (189 mg, 43%); MH+(CI) 226.1.
SOCI2 2) tolueno, ? 3) HCI . xHC| El ácido carboxílico (189 mg, 0.84 mmol) se disolvió en CH2C12 (5 mL) y cloruro de tionilo (0.2 mL, 2.7 mmol) se adicionó a temp ambiente. Esto se calentó a reflujo (temp baño 55°C) durante 3.5 h, con lo cual la mezcla se concentró bajo presión reducida. El ácido de cloruro crudo se disolvió en acetona (4 mL) , y una solución de azida de sodio (270 mg, 4.2 mmol) en agua (1 mL) se adicionó a -15°C. Después de 1 h a -15°C, se adicionó agua (20 mL) , y la acil-azida se extrajo en tolueno (3x) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S0 ) , se filtraron parcialmente y se concentraron (a aprox. 30 mL) . La solución luego se calentó en 100°C durante 1 h. Luego se adicionó HCl conc. (ac, 2 mL) , y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 min. La mezcla se enfrió a 0°C, se hizo básica con NaOH ION (ac) , entonces se extrajo con CHC13 (3x) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S0 ) , se filtraron y se concentraron para dar un aceite (Rf = 0.37 en 5% eOH/CH2Cl2 ; visualización por ninhidrina); MH+ (CI) 197.1. EJEMPLO SP-155 Procedimiento A: Síntesis de 2: 2 , 2 -Dioxo-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-2A6-benzo [c] [1,2] tiazin- -ilamina .
Una solución de 0.58 g (2.7 mmol) de oxima 1 (preparada de acuerdo con J. Heterocyclic . Chem. 17, 1281 (1980) , el compuesto idéntico se describe en este artículo) en 13 mi de tetrahidrofurano acuoso (THF:H20, 10:1) se agitó bajo atmósfera de argón. Amalgama de Aluminio (de 0.52 g, 19 mmol, 7eq. de hoja de aluminio de trabajo pesado de Reynolds) , preparada por exposición secuencial (cada 10-20 segundos) de pequeñas tiras de KOH 1N, agua destilada, 0.5% cloruro de mercurio, agua destilada, y THF seco, luego se adicionó a la solución de 1, durante 3 horas. La mezcla de reacción se agitó durante la noche, entonces se filtró en un lecho de celita y el solvente se evaporó para producir 510 mg de 2 (94%) como un aceite anaranjado que solidificó lentamente. Espectro de masa: (CI) (MH+) : 199.1 EJEMPLO SP-155A El compuesto del Ejemplo SP-155 puede ser usado para abrir el aminoepóxido apropiado Boc-protegido para generar el compuesto del Ejemplo SP-155A. Este compuesto puede entonces ser desprotegido usando métodos bien conocidos en la técnica para generar la amina libre, que luego se puede manipular adicionalmente.
EJEMPLO SP-156 : Procedimiento B: Síntesis de 4 , 2 , 2 -Dioxo-3 , 4 -dihidro-2H-2A6-benzo [e] [1 , 2 ] oxatiin-4 -ilamina La amina 4 (espectro de masa (CI) (MH+) : 200.0) se preparó de acuerdo con el procedimiento A descrito anteriormente iniciando de 1H-2 , l-Benzotiazin-4 (3H) -ona, oxima, 2, 2 -dioxido 3. La oxima 3 se obtuvo iniciando de 2, 2 -dioxido de 1 , 2 -Benzoxatiin- (3H) -ona comercialmente disponible [49670-47-5] .
El compuesto del Ejemplo SP-156 puede ser usado para abrir el amino epóxido apropiado boc-protegido para generar el compuesto del Ejemplo SP-156A. Este compuesto puede ser luego desprotegido usando métodos bien conocidos en la técnica para generar la amina libre, que luego ser manipulada adicionalmente.
EJEMPLO SP-156-B Re y Rd son independientemente H, halógeno, alcoxi, o alquil. Ri es 3 , 5-difluorobenceno; Z es residuo de un grupo que se acoplará a una amina, incluyendo, por ejemplo, derivados de ácido carboxílico (tal como un isoftalamida) , derivados de ácido sulfónico (tal como para ácido toluensulfónico) , derivados de haloalcano (tal como yodopentano) , y derivados de arilhaloalquilo (tal como bencilbromuro) .
EJEMPLO SP-157: Preparación de: (2R, 3S) -4- (3 , 5-difluorofenil) -2-hidroxi-3 -( { 3 - [ ( 1 -propilbutil) sulfonil] alanil } amino) butil (3 -etilbencil ) carbamato de ter-butilo Parte A Un matraz de 250 mi de fondo redondo equipado con barra magnética de agitación y entrada de N2 se cargó con 5.0 g (34 mmol) de 2 -acetamidoacrilato de metilo, 4.6 g (34 mmol) de 4 -mercapto-heptano en 50 mi de metanol . El recipiente de reacción se cargó con 3.6 g (36 mmol) de trietilamina y se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos cuando HPLC indicó reacción completa. El recipiente de reacción luego se trató con 47.2 g (77 mmol) de oxona. Después de 90 minutos, la HPLC indicó oxidación completa a la sulfona deseada. La reacción se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in vacuo en 9.2 g (86 %) de N-acetil-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] alaninato de metilo como un aceite descolorido. M + H = 308 g/m. Parte B Un matraz de 250 mi de fondo redondo equipado con barra magnética de agitación, condensador de reflujo, y entrada de N2 se cargó con 9.2 g de N-acetil-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] alaninato de metilo en 50 mi de ácido acético y 50 mi de HCl conc . La solución se sometió a reflujo durante 4 horas entonces se concentró in vacuo. El residuo se capturó con tolueno (2X) luego se secó al vacío durante la noche para producir 7.8 g de la sal deseada HCl de 3- [ (1-propilbutil) sulfonil] alanina.
Parte C Un matraz de 250 mi de fondo redondo equipado con barra magnética de agitación y entrada de N2 se cargó con 7.8 g (27 mmol) de 3- [ (1-propilbutil) sulfonil] alanina y 7.4 g (30 mmol) de N-Cbz succinamida en 100 mi de cloruro de metileno. La reacción se enfrió a 0°C, y se adicionó gota a gota 6.9 g NMM. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas punto en el cual análisis por HPLC indicó reacción completa. La reacción se concentró in vacuo y dividió entre acetato de etilo y HCl 1N. La capa orgánica se lavó con agua, solución salina, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in vacuo para dar 11.4 g de N- [ (benciloxi) carbonil] -3 - [ (1-propilbutil) sulfonil] alanina que se usó sin purificación adicional. M + H = 386.
Parte D Un matraz de 250 mi de fondo redondo equipado con barra magnética de agitación y entrada de N2 se cargó con 4.0 g (10 mmol) de N- [ (benciloxi) carbonil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] alanina y 1.2 g (12 mmol) de diclorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3-etilbencil) amino] butan-2-ol en 50 mi de cloruro de metileno anhidro. A la mezcla de reacción se adicionó 5.6 mi (51 mmol) de M, 1.7 g (13 mmol) de hidroxibenzotriazol , y finalmente 3.1 g (16 mmol) de clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida . Después de la agitación a temperatura ambiente durante 3 horas, análisis por HPLC indicó reacción completa. La reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con bicarbonato saturado de sodio solución, ácido cítrico 0.5 M, y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio', se filtró, y se concentró in vacuo para dar la N2- [ (benciloxi) caronil] - Nl-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil} -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] alaninamida . Un matraz de 50 mi de fondo redondo equipado con barra magnética de agitación y entrada de N2 se cargó con el residuo crudo en cloruro de metileno anhidro. La reacción se enfrió a 0°C y se adicionó 2.5 g (12 mmol) dicarbonato de di-ter-butilo y 1.2 mi (11 mmol) de N-metil -morfolina . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas punto en el cual análisis por HPLC indicó reacción completa. La reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con solución de bicarbonato saturado de sodio, y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó en gel de sílice por cromatografía instantánea usando un solvente gradiente de 5-40% acetato de etilo en hexano para dar 3.4 g de N2 [ (benciloxi-) caronil] -Nl-{ (1S,2R) -N- [ (t-butiloxi) -carbonil] -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -3 - [ (1-propilbutil ) sulfonil] -D , L-alaninamida . M+Na = 824.
Parte E. Una botella Fisher-Porter se cargó con 3.4 g (4.2 mmol) de N2- [ (benciloxi) -carbonil] -Ni- {( 1S , 2R) -N- [ (t-butiloxi) carbonil] -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3etilbencil) - amino] -2-hidroxipropil} -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -alaninamida en 50 mi de metanol . Después de la desgasificación con nitrógeno, se adicionó 1.6 g de 5% Pd/C (Degussa E101 50% agua) . El recipiente de reacción se purgó con 40 lb/pulg2 nitrógeno (4X) luego se presurizó a 3.51 kg/cm2 (50 lb/pulg2) con hidrógeno. Después de 15 minutos, el análisis por HPLC indicó reacción completa. El catalizador se removió por filtración a través de celita, y el filtrado se concentro in vacuo para dar 2.4 g de N1-{ (1S,2R) -N- [ (t-butiloxi) carbonil] -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- t (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil} -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alanina. M+H = 668.
EJEMPLO SP-158 2 , 2-Dioxo-l, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-2X6-benzo [c] [1,2] -tiazin-4- ilamina Se preparó 2 de acuerdo con el procedimiento A del EJEMPLO SP-155. También, abertura de epóxido con 2 (ver el procedimiento A del EJEMPLO SP-155) se logró de acuerdo con el procedimiento descrito en Bennett, Frank. Synlett 1993, 703-704. espectro de masa (CI) MH+ 643.7.
EJEMPLO SP-159 2,2-Dioxo-l,2, 3,4-tetrahidro-2A6-benzo [c] [1,2] tiazin-4- ilamína Se preparó 2 de acuerdo con el procedimiento A en el EJEMPLO SP-155. También, abertura de epóxido con 2 (ver procedimiento A) se logró de acuerdo con el procedimiento descrito en Bennett, Frank. Synlett 1993, 703-704. Espectro de masa (CI) MH+ 643.7.
EJEMPLO SP-160 Síntesis de t-Boc-NH-di-F-Phe-Hidroxietilamina (HEA) -O-Bn A 2.4 g (15 mmol, 3 eq.) de clorhidrato de O-bencilhidroxilamina en 20 ml de EtOAc se adicionó 20 ml de KOH con agitación. La capa orgánica se extrajo y diluyó, agitación de solvente y se recontituyó con 20 ml de DCM, 1.5 g (5 mmol) de eritro-di-F-Phe-epóxido y 0.62 g "(i mmol, 0.2 eq.) de trifluorometanosulfonato de iterbio (III) se adicionó a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche y se trató con HC1, bicarb y lavados con solución salina, se secó, la agitación de solvente dio 1.23 g crudo que se sometió a purificación en columna, dio 0.76 g( 1.8 mmol, 36%) de the targeted compuesto como sólido blanco pálido.
EJEMPLO SP-161 Clorhidrato de N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-Difluorobencil) -3 -[ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5- (5-metil -1 , 2 , 4 -oxadiazol - 3 - il) -N3 , N3-dipropilisoftalamida .
Paso 1 : 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5- ( 5-metil -1 , 2 , 4 -oxadiazol -3 -il) benzoato de metilo.
A una solución agitada de 3-ciano-5- [ (dipropilamino) carbonil] benzoato de metilo preparada por el método en el EJEMPLO S-2510 (2.3 g, 7.9 mmol) en metanol (26 mL) se adiciona clorhidrato de hidroxilamina (1.1 g, 16 mmol) y carbonato de potasio (2.2 g, 16 mmol) . La mezcla resultante de reacción se somete a reflujo durante 20 h. entonces se enfría a temperatura ambiente. Las sales orgánicas se filtran, y el filtrado se concentra bajo presión reducida para proporcionar una amidoxima en un rendimiento cuantitativo. A la amidoxima (1.3 g, 4 mmol), y EDC (1.5 g, 8 mmol) en 2 -methoxietil -éter (8 mL) se adiciona ácido acético (0.21 mL, 4 mmol) . La mezcla de reacción resultante se agita durante 24 h y entonces se somete a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, ácido clorhídrico 1N, bicarbonato de sodio saturado, y la solución salina, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 50% acetato de etilo-hexanos) da el compuesto del título. R XH (500 Hz, CDC13) d 8.69 (s, 1H) , 8.18 (m, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.43 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3.12 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2.63 (s, 3H) , 1.66 (t, J = 7 Hz, 2H) , 1.50 (t, J = 7 Hz, 2H) , 0.95 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.70 (t, J = 7 Hz, 3H) .
Paso 2 : Ácido 3- [ (Dipropilamino) carbonil] -5- (5-metil-l, 2, 4-oxadiazol -3 -il) benzoico Una solución agitada de 3 - [ (dipropilamino) -carbonil] -5- (5-metil-l, 2 , 4 -oxadiazol-3 - il ) benzoato de metilo (629 mg, 1.8 mmol) y yoduro de litio (2.4 g, 18 mmol) en piridina (7 mi) se somete a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y el solvente se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en agua, se lava con acetato de etilo, la capa acuosa acidifica a pH 3 con ácido clorhídrico 1N y se extrae con cloroformo (3 x 100 mL) . La capa orgánica se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra para dar el compuesto del título. RM (500 MHz, CDCl3) d 11.11 (br s, 1H) , 8.85 (t, J = 1 Hz, 1H) , 8.31 (t, J = 1 Hz, 1H) , 8.23 (t, J = 1 Hz, 1H) , 3.51 (s, 2H) , 3.19 (s, 2H) , 2.72 (s, 3H) , 1.73 (d, J = 7 Hz, 2H) , 1.56 (d, J = 7 Hz, 2H) , 1.01 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.76 (t, J = 7 Hz, 3H) .
Paso 3 : Cloruro de N1- { (1S , 2R) -1- (3 , 5-Difluorobencil) -3- [ (3-etil-bencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5- (5-metil-l, 2 , 4 -oxadiazol -3-il) -N3,N3-dipropilisoftalamida.
Una solución de ácido 3 -[ (dipropilamino) carbonil] - 5- (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico (209 mg, 0.63 mmol), HATU (359 mg, 0.95 mmol), HOBt (128 mg, 0.95 mmol) , y di isopropiletilamina (165 µ] , 0.95 mmol) se agita en cloruro de metileno (2.0 mL) durante 15 min. Una solución de diclorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3 -etilbencil) amino] butan-2-ol preparada por el método en el EJEMPLO SP-272 (257 mg, 0.63 mmol) y diisopropiletilamina (165 µ?,, 0.95 mmol) en cloruro de metileno (2.0 mL) se adiciona y la mezcla de reacción se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno, se lava con ácido clorhídrico 1N (25 mL) , bicarbonato saturado de sodio (25 mL) , y la solución salina, se seca (sulfato de magnesio), se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 1:9 metanol/cloroformo) proporciona el compuesto del título como la base libre. El sólido se disuelve en metanol (1 mL) , y se trata con ácido clorhídrico (0.3 mL de a 1.0 M solución en éter dietílico, 0.3 mmol) . El precipitado resultante se recolecta por filtración para proporcionar el compuesto del título. APCI MS m/z 648.4 [M + H]+.
EJEMPLO SP-162 N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -5- (lH-imidazol-2-il) -N3,N3-dipropilisoftalamida Paso 1 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5- (lH-imidazol-2-il) benzoato metilo A una solución agitada a -70°C de 1-ter-butildimetilsililimidazol (602 mg, 3.3 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se adiciona n-butillitio (1.6 M en hexanos, 2.3 mL, 3.63 mmol). Después de 30 min, se adiciona cloruro de zinc (1 M en éter dietílico, 9.9 mL, 9.9 mmol) y la mezcla de reacción se calienta en 0°C durante 1 h. A esta mezcla entonces se adiciona 3 -[ (dipropilamino) carbonil] -5-yodobenzoato de metilo preparado por el método en el EJEMPLO SP-281, paso 2 (1.17 g, 3 mmol) seguido por tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (173 mg, 0.15 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 h. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (50 mL) , se lava con agua, y solución salina, se seca (sulfato de sodio) , se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 1-5% metanol/cloruro de metileno) proporciona el compuesto del título en forma pura. RM 1H (300 MHz, CDC13) d 8.64 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.19 (s, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 3.51 (m, 2H) , 3.32 (m, 2H) , 1.73 (m, 2H) , 1.57 (m, 2H) , 1.01 (m, 3H) , 0.73 (m, 3H) .
Paso 2 Ácido 3- [ (Dipropilamino) carbonil] -5- ( lH-imidazol -2 - il ) -benzoico .
A una solución agitada del éster del paso 1 (260 mg, 0.79 mmol) en tetrahidrofurano/metanol/agua 2:1:1 (8 mL) se adiciona hidróxido de litio (140 mg, 3.3 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h, y concentra bajo presión reducida. El residuo se divide entre agua (10 mL) y éter dietílico (10 mL) . La capa acuosa se acidifica a pH 4-5 con ácido clorhídrico 1N y se extrae con cloroformo/2 -propanol 3:1 (3 x 30 mL) . La capa orgánica combinada se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RM XH (300 MHz, CD3OD) d 8.64 .(s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.28 (s, 2H) , 3.52 (m, 2H) , 3.26 (m, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) , 1.02 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.75 (t, J = 7 Hz, 3H) . Paso 3 N'-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil} -5- (lH-imidazol-2-il) -N3,N3-dipropilisoftalamida .
A una solución agitada de ácido 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5- (lH-imidazol-2-Il) benzoico (250 mg, 0.79 mmol), diisopropiletilamina (103 mg, 0.8 mmol), y HBTU (330 mg, 0.87 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se adiciona una mezcla de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluoropenil) -1- [ (3 -etilbencil) amino] butan-2-ol preparado por el método del EJEMPLO SP-272 (322 mg, 0.79 mmol) y diisopropiletilamina (206 mg, 1.6 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 h y se concentra bajo presión reducida. El residuo se diluye con acetato de etilo (20 mL) , se lava con bicarbonato saturado de sodio, y solución salina, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 5:95 metanol/cloruro de metileno) proporciona el compuesto del título en forma pura. APCI MS m/z 632.3 [M + H]*.
EJEMPLO SP-163 Nx-{ (1S, 2R) -l-Bencil-3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxi-propil } -N3-metil-5- (1 , 3-oxazol-2-il) -N3-propilisoftalamida Paso 1 3-yodo-5- { [metil (propil) amino] carboniljbenzoato de metilo Un ácido 3-yodo-5- (metoxicarbonil) benzoico (1.0 g, 3.3 mmol) , preparado como en el EJEMPLO SP-281, paso 1, y diisopropiletilamina (1.7 mL, 9.8 mmol) en DMF (10 mL) se adiciona hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N, ,?' , ' -tetrametiluronio (HATU, 1.5 g, 3.9 mmol) entonces N-metilpropilamina (503 ^L, 4.9 mmol) . La solución se agita a temperatura ambiente 2 h. La solución se diluye en acetato de etilo y se lava con agua, bicarbonato de sodio saturado, y solución salina. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título en forma cruda. Este material se purifica por cromatografía instantánea (40% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto purificado del título. S (ESI) [M+H] = 362.4.
Paso 2 Ácido 3- { [Metil (propil) amino] carbonil } -5- (1,3 -oxazol-2- il) benzoico A una solución agitada de oxazol a -70°C (330 mg, 4.8 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL) se adiciona n-butil- litio (1.6 M en hexanos, 3.3 mL, 5.3 mmol) . Después de 30 min, cloruro de zinc (1 M en éter dietílico, 14.5 mL, 14.5 mmol) se adiciona y la mezcla de reacción se calienta a 0°C durante 1 h. A esta mezcla se adiciona una solución de 3- yodo-5- { [metil (propil) amino] carbonil jbenzoato de metilo (1.6 g/ 4.5 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3 mL) seguido por tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (221 mg, 0.19 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfría, se diluye con acetato dé etilo, se lava con agua, y solución salina, se seca (sulfato de sodio), se filtra, y se concentro bajo presión reducida.
La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 60% acetato de etilo/hexano) proporciona un sólido. El sólido se redisuelve en 1:1:1 tetrahidrofurano/metanol/agua (9 mL) , e hidróxido de litio monohidratado (311 mg, 7.4 rnmol) se adiciona y se agita 2 h a temperatura ambiente. La reacción se diluye en cloroformo y se lava con el ácido clorhídrico (ac) , agua, y solución salina, se seca (sulfato de sodio) , se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título. ESI MS m/z 287.3 [ -H] " Paso 3 N1-^ (1S,2R) -l-Bencil-3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxi-propil } -N3-metil -5- (1,3 -oxazol -2 - il) -N1-propilisoftalamida Al ácido 3 -{ [metil (propil ) amino] carbonil } -5- (1 , 3 -oxazol-2-il) benzoico (206 mg, 0.71 mmol) en DMF (5 mL) se adiciona diisopropiletilamina (174 µL, 1.1 mmol), HATU (323 mg, 0.85 mmol), entonces diclorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-l- [ (3-etilbencil) amino] -4-fenilbutan-2 -ol preparado por el método del EJEMPLO SP-272 (292 mg, 0.79 mmol). La reacción se agita 4 h a temperatura ambiente. La reacción se divide entre cloroformo y agua. La capa orgánica se lava con ácido clorhídrico 1N, bicarbonato de sodio saturado, y solución salina, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía ' en columna instantánea (sílice, 8% metanol/cloroformo) da el compuesto del título. ESI MS m/z 569.3 [M + H]+.
EJEMPLO SP-164 Paso 1 N1- Isobutil - 1 -alaninamida Boc-l-alanina (5.0 g, 26.4 mmol) , isobutilamina (2.9 mL, 29.1 mmol), diisopropiletilamina (11.5 mL, 66 mmol), y HOBt (3.6 g, 26.4 mmol) en DMF anhidra (15 mL) se agita n durante 15 min. EDC se adiciona, y la reacción se agita a temperatura ambiente 16 h. La reacción se diluye en acetato de etilo y se lava con ácido clorhídrico 1N, bicarbonato de sodio saturado, y solución salina, se seca (sulfato de magnesio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se redisuelve en ácido clorhídrico 4N en dioxano (30 mL) y se agita durante 2 h. La solución se concentra bajo presión reducida, se disuelve en cloroformo y se lava con 1 N NaOH (ac) . La capa acuosa se extrae con cloroformo, y las capas orgánicas mezcladas se secan (sulfato de sodio), se filtra, y se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título. ESI MS m/z 145.2 [ + H] +.
Paso 2 Ester ter-butílico del ácido [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -2 -hidroxi-3- (1-isobutilcarbamoiletilamino) -propil] -carbámico.
IS^-Isobutil-l-alaninamida (3.8 g, 26 mmol) y ter-butil (1S) -2- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (2S) -oxiran-2-il] etil-carbamato preparado por el método en el EJEMPLO S-3 (3.1 g, 10.4 mmol) en isopropanol (50 mL) se someten a reflujo durante 4 h. La reacción se enfría y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 8% metanol/cloroformo) da el compuesto del título. ESI MS m/z 444.1 [M + H]+.
Paso 3 Diclorhidrato de N2- [ (2R, S) -3-Amino-4- (3 , 5-dif luorofenil) -2 -hidroxibutil] -N^-isobutil -1 -alaninamida El éster ter-butílico del ácido [1- (3, 5-Difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- (1-isobutilcarbamoilo-etilamino) -propil] -carbámico (2.7 g, 6 mmol) se disuelve en exceso 4N ácido clorhídrico en dioxano, y la reacción se agita 2 h a temperatura ambiente. La solución se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título. ESI S m/z 344.3 [M + H] +.
Paso 4 3 - [ (dipropilamino) carbonil] -5 - ( 1 , 3 -oxazol -2 - il ) benzoato de metilo El ácido 3 -[ (Dipropilamino) carbonil] -5-yodobenzoico (12 g, 32 mmol) se disuelve en 20% metanol/benceno (480 mL) , y se adiciona lentamente trimetilsilildiazometano 2M en hexano (19 mL, 38 mmol) . Al término de la adición, la solución se concentra bajo presión reducida para dar 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-yodobenzoato de metilo para uso sin purificación adicional en la siguiente reacción. A una solución agitada de oxazol a -70°C (120 mg, 1.7 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL) se adiciona n-butil-litio (1.6 M en hexanos , 1.2 mL, 1.9 mmol). Después de 30 min, cloruro de zinc (1 M en éter dietílico, 5.2 mL, 5.2 mmol) se adiciona y la mezcla de reacción se calienta a 0°C durante 1 h. A esta mezcla se adiciona una solución de 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-yodobenzoato de metilo (643 mg, 1.6 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3 mL) seguido por tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0 ) (80 mg, 0.07 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfría, se diluye con acetato de etilo, se filtra, se lava con bicarbonato de sodio saturado, agua, y solución salina, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de- sílice, 60% acetato de etilo/hexano) proporciona el compuesto del título en forma pura. RMN ?? (400 MHz, CDC13) d 8.77 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.80 (s, 1H) 7.32 (s, 1H) , 3.52 (t, 2H) , 3.22 (t, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 1.30 (m, 2H) , 0.97 (t, 3H) , 0.79 (t, 3H) .
Paso 5 N- [1- (3 , 5 -Difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- ( 1 - isobutilcarbamoil -etilamino) -propil] -5-oxazol-2-il-N' ,?' -dipropil-isoftalamida . 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5- (1, 3-oxazol-2-il) benzoato de metilo (430 mg, 1.3 mmol) se disuelve en 1:1:1 tetrahidrofurano/metanol/agua (9 mL) , e hidróxido de litio monohidratado (110 mg, 2.6 mmol) se adiciona y se agita 2 h a temperatura ambiente. La reacción se concentra bajo presión reducida y el cloroformo se adiciona. La solución se lava con ácido clorhídrico (ac) . La capa acuosa es re-extrae con cloroformo, y las capas orgánicas mezcladas se lavan con solución salina. La solución se concentra bajo presión reducida. Este residuo se redisuelve en DMF (5 mL) se adiciona diisopropiletilamina (438 µL, 2.52 mmol), HATU (289 mg, 0.76 mmol), entonces diclorhidrato N2-[(2R, 3S)-3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -2-hidroxibutil] -Ix^-isobutil-l-alaninamida (288 mg, 0.69 mmol). La reacción se agita 4 h a temperatura ambiente. La reacción se divide entre cloroformo y agua. La capa orgánica se lava con ácido clorhídrico 1N, bicarbonato de sodio saturado, y solución salina, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 8% metanol/cloroformo) da el compuesto del título. ESI S m/z 642.3 [M + H] + .
EJEMPLO SP-165 N- [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -2 -hidroxi -3 - (1-isobutilcarbamoil-etilamino) -propil] -N' -metil-5-oxazol-2-il-N' -propil-isoftalamida} Al ácido 3 - { [Metil (propil) amino] carbonil } -5- (1 , 3-oxazol -2 -il) benzoico preparado por el método en el EJEMPLO SP-163 en DMF (5 mL) se adiciona diisopropiletilamina (361 µL, 2.1 mmol) , HATU (237 mg, 0.62 mmol) , entonces diclorhidrato preparado por el método del EJEMPLO SP-164 (237 mg, 0.57 mmol) . La reacción se agita 2 h a temperatura ambiente. La reacción se divide entre cloroformo y agua. La capa orgánica se lava con ácido clorhídrico 1N, bicarbonato de sodio saturado, y solución salina, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 8% metanol/cloroformo) da el compuesto del título. ESI MS m/z 614.4 [M + H]+.
EJEMPLO SP-166 ?a-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-e ilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5- [1- (etoxime il ) - lH- imidazol -2 - il] -N3 , N3-dipropilisoftalamida Paso 1 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5- [1- (etoximetil) -lHimidazol-il] benzoato de metilo A una solución agitada de 1-etoxilmetilimidazol a -70°C (J. Am. Chem. Soc . 1978, 100, 3918) (420 mg, 3.3 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se adiciona n-butil - litio (1.6 M en hexanos, 2.3 mL, 3.6 mmol) . Después de 30 min, cloruro de zinc (9.9 mL de a 1 solución en éter dietílico, 9.9 mmol) se adiciona y la mezcla de reacción se calienta a 0°C durante 1 h. A esta mezcla entonces se adiciona 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-yodobenzoato de metilo (1.17 g, 3 mmol) seguido por tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (173 mg, 0.15 mmol) . La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (50 mL) , se lava con agua, y solución salina, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 1-5% metanol/cloruro de metileno) proporciona el compuesto del título en forma pura. R N XH (300 MHz, CDCl3) d 8.52 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 8.19 (s, 2H) , 5.28 (s, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.59 (q, J = 7 Hz, 2H) , 3.49 (m, 2H) , 3.21 (m, 2H) , 1.70 (m, 2H) , 1.54 (m, 2H) , 1.25 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.99 (m, 3H) , 0.75 (m, 3H) .
Paso 2 Ácido 3- [ (Dipropilamino) carbonil] -5- [1- (etoximetil) -1H-imidazol -2 - il] benzoico A una solución agitada del éster del paso 1 (756 mg, 1.95 mmol) en tetrahidrofurano/metanol/agua 2:1:1 (12 mL) se adiciona hidróxido de litio (170 mg, 4 mmol) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 42 h, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se divide entre agua (10 mL) y cloroformo (10 mL) . La capa acuosa se acidifica a pH 4-5 con ácido clorhídrico 1N y se extrae con 3:1 cloroformo/2-propanol (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secan (sulfato de sodio) , se filtran, y se concentran bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD30D) d 8.51 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 5.39 (s, 2H) , 3.62 (q, J = 7 Hz, 2H) , 3.51 (m, 2H) , 3.27 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) , 1.21 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1.00 (m, 3H) , 0.75 (m, 3H) .
Paso 3 3-N1-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) -amino] -2 -hidroxipropil } -5- [1- (etoximetil) -lH-imidazol-2-il] -N3 , N3-dipropilisoftalamida A una solución agitada del ácido 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5- [1- (etoximetil) - lH-imidazol -2 -il]benzoico (177 mg, 0.47 mmol) , diisopropiletilamina (651 mg, 0.5 mmol) , y HBTU (209 mg, 0.55 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se adiciona una mezcla de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3 -etilbencil) amino] butan-2 -ol preparado por el método del EJEMPLO SP-272 (196 mg, 0.48 mmol) y diisopropiletilamina (130 mg, 1.0 mmol) én cloruro de metileno (5 mL) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 h y se concentra bajo presión reducida. El residuo se diluye con acetato de etilo (20 mL) , se lava con bicarbonato de sodio saturado, y solución salina, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 5:95 metanol/cloruro de metileno) proporciona el compuesto del título. APCI MS m/z 690.3 [M + H] + .
EJEMPLO SP-168 3- [ ( { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } amino) carbonil] benzoato de metilo A isoftalato ácido de metilo (1.0 g, 5.6 mmol) en DMF/cloroformo (1:2, 15 mL) se adiciona diisopropiletilamina (3.9 mL, 22 mmol), HATU (2.5 g, 6.7 mmol), luego diclorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3-etilbencil) amino] butan-2-ol preparado por el método del EJEMPLO SP-272 (2.5 g, 6.1 mmol). La reacción se agita 1 h a temperatura ambiente. La reacción se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con ácido clorhídrico 1N, bicarbonato de sodio saturado, y solución salina, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 8% metanol/cloroformo) da el compuesto del título. ESI MS m/z 497.3 [M + H]+.
EJEMPLO SP-169 N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ ( 3 -etilbencil ) -amino] -2-hidroxipropil } -3- [4- (2-hidroxietil) -1 , 3-oxazol -2-il] benzamida Paso 1 O-bencil-N- (ter-butoxicarbonil) homoserinato de metilo Una O-bencil-N- (ter-butoxicarbonil ) homoserina (5.8 g, 18.9 mmol) en 20% metanol/benceno (72 mL) se adiciona trimetilsilildiazometano 2M en hexano (12.3 mL, 24.5 mmol), y la reacción se agita a temperatura ambiente 1.5 h. La solución se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título en forma pura. ESI MS m/z 324.2 [M + H]+.
Paso 2 3- (benciloxi) -1- (hidroximetil) ropilcarbamato de ter-butilo A una solución enfriada con hielo de metil 0-bencil-N- (ter-butoxicarbonil) homoserinato (6 g, 18.6 mmol) en etanol absoluto (100 mL) se adiciona borohidruro de sodio (2.8 g, 74.2 mmol), y la reacción se somete a reflujo 2 h. La solución se enfría, se adiciona carbonato de potasio saturado en exceso, y se agita 16 h a temperatura ambiente. El etanol se remueve bajo presión reducida, y la solución acuosa se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con bicarbonato de sodio saturado, sulfato de sodio saturado, se seca (sulfato de magnesio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título. ESI MS m/z 296.2 [M + H]+.
Paso 3 Clorhidrato de 2-Amino-4- (benciloxi) butan-l-ol 3- (benciloxi) -1- (hidroximetil) propilcarbamato de ter-butilo (5 g, 17 mmol) se disuelve en ácido clorhídrico 4 N en dioxano (21 mL) y se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La solución se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título en forma pura. ESI MS m/z 196.1 [M + H] +.
Paso 4 3 - ( { [3 - (benciloxi) -1- (hidroximetil) propil] amino} carbonil ) -benzoato de metilo El isoftalato ácido de metilo (1.5 g, 8.2 mmol), clorhidrato de 2-amino-4- (benciloxi) butan-l-ol (2 g, 8.6 mmol), diisopropiletilamina (4.2 mL, 24.7 mmol), y HATU (3.8 mg, 9.9 mmol), en DMF (15 mL) se agita n a temperatura ambiente 1 h. La reacción se diluye en acetato de etilo y se lava con agua, ácido clorhídrico 1N (ac) , bicarbonato de sodio saturado, solución salina, se seca (sulfato de magnesio), se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 4% metanol/cloroformo) proporciona el compuesto del título. RMN ¾ (400 MHZ, CDCl3) d 8.44 (s, 1H) , 8.18 (d, 1H, J= 7.9 Hz) , 7.86 (d, 1H, J= 7.9 Hz) , 7.43 (t, 1H, J= 7.6 Hz) , 7.42-7.35 (m, 5 H) , 4.59 (s, 2H) , 4.33 ' (m, iH) , 3.96 (s, 3H) , 3.88-3.72 (m, 4H) , 3.53 (s, 1H) , 2.08 (m, 2H) .
Paso 5 3- {4- [2- (benciloxi) etil] -1, 3-oxazol-2-il}benzoato de metilo A 3- ({ [3- (benciloxi) -1- (hidroximetil ) ropil] -amino}carbonil) benzoato de metilo (1.3 g, 3.6 mmol) en agua-saturado cloruro de metileno (20 raL) se adiciona bromuro de sodio (187 mg, 1.8 mmol) y agua (2.75 mL) , entonces TEMPO (6 mg, 0.04 mmol) con agitación vigorosa. Bicarbonato de sodio (115 mg) e hipoclorito de sodio al 6% (5 mL) se adiciona y se agita 1 h. Se adiciona cada hora durante 3 h hipoclorito de sodio al 6% (1 mL) . Se adiciona tiosulfato de sodio saturado en exceso y se agita 30 min. La mezcla se divide, y la capa orgánica se lava con solución salina, se seca (sulfato de sodio) , se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en tetrahidrofurano anhidro (4 mL) , e hidróxido de metoxicarbonilsulfamoil ) trietilamonio, sal interior (670 mg, 2.8 mmol) . La reacción se trata con microondas (100 , 2 min) en un recipiente sellado, se enfría, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, 40% acetato de etilo/hexanos) da el compuesto del título. ESI MS m/z 338.3 [M + H]+. Paso 6 N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -3- [4- (2 -hidroxietil ) -1, 3-oxazol-2-il] enzamida El 3- {4- [2- (benciloxi) etil] -1 , 3 -oxazol -2 -il } -benzoato de metilo (300 mg, 0.9 mmol), hidróxido de paladio(II) al 20% en carbón (65 mg) , y ciclohexeno (3 mL) en etanol puro (3 mL) se someten a reflujo durante 1 h. La reacción se enfría, se filtra a través de tierra diatomácea, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se redisuelve en tetrahidrofurano/metanol/agua 2:1:1 (4 mL) se adiciona hidróxido de litio (75 mg, 1.8 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 h, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en DMF (5 mL) , y se adicionan diisopropiletilamina (625 /xL, 3.6 mmol) , HATU (540 mg, 1.4 mmol), y diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-4- (3, 5-difluorofenil) -1- [ (3-etilbencil) amino] butan-2-ol preparado por el método en el EJEMPLO SP-272 (407 mg, 1 mmol) . La reacción se agita a temperatura ambiente 16 h. La mezcla de reacción se diluye con cloroformo, se lava con agua, ácido clorhídrico 1N (ac) , bicarbonato de sodio saturado, solución salina, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 8% metanol/cloroformo) proporciona el compuesto del título. ESI MS m/z 550.3 [M + H]+.
EJEMPLO SP-170 ??-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-Difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-isopropilbencil ) mino] propil } -N3 , 3-dipropil -5- (l,3-tiazol-2-il) isoftalamida Paso 1 3 - Isopropenilbenzonitrilo A una solución agitada de ácido 3-cianofenilborónico (10.0 g, 68.05 mmol) se disuelve en DME (340 mL) se adiciona 2 -bromopropeno (6.86 g, 56.7 mmol) , y carbonato de sodio (62.3 mL de a 2 M solución en agua, 124.7 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 20 min con nitrógeno. Se adiciona tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (2.54 g, 2.2 mmol), la mezcla de reacción desgasificada durante 10 min, y se calienta a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y luego se dividió entre hexanos y agua. La capa acuosa se extrae con hexanos (3 x 75 mL) . La capa orgánica combinadas se lavan con solución salina, se seca (sulfato de magnesio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (9:1 hexanos/acetato de etilo) proporciona el compuesto del título. RM ¾ (300 MHz, DMS0-d6) d 7.96 (m, 1H) , 7.85 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.56 (m, 1H) 5.58 (s, 1H) , 5.23 (m, 1H) , 2.13 (s, 3H) .
Paso 2 Clorhidrato de 3 -Isopropilbencilamina Una solución de 3-isopropenilbenzonitrilo (6.0 g, 41.9 mmol) y 10% Pd/C (600 mg) en etanol (65 mL) y ácido acético (2.4 mL) es desgasifica con nitrógeno durante 15 min, y se agita bajo una atmósfera de hidrógeno en 3.51 kg/cm2 (50 lb/pulg2) durante 12 h. La mezcla de reacción se filtra a través de tierra diatomácea y se concentra bajo presión reducida para proporcionar un aceite. El aceite se disuelve en metanol (5 mL) y ácido clorhídrico (15 mL de a 1 M solución en éter dietílico) se adiciona. El precipitado resultante se recolecta por filtración para proporcionar el compuesto del título. APCI MS m/z 149 [M + ?]+· Paso 3 (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-isopropilbencil ) amino] propilcarbamato de ter-butilo (1S) -2- (3, 5-difluorofenil) -1- [ (2S) -oxiran-2-il] etilcarbamato de ter-butilo (2.0 g, 6.7 mmol) y clorhidrato de 3 -isopropilbencilamina (2.5 g, 13.5 mmol) en isopropanol (60 mL) se someten a reflujo 3 h. La reacción se enfría y se agita 16 h. La solución se concentra bajo presión reducida, se redisuelve en cloroformo, se lava con ácido clorhídrico 1N, bicarbonato de sodio saturado, solución salina, se seca (sulfato de sodio) , se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (sílice, 7% metanol/cloroformo) da el compuesto del título en forma pura. ESI S m/z 449.3 [M + H] + .
Paso 4 Diclorhidrato de (2 , 3S) -3 -amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3 -isopropilbencil) amino] butan-2 -ol (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - [ (3- isopropilbencil ) amino] propilcarbamato de ter-butilo (1.5 g, 3.3 mmol) se disuelve en 4 N ácido clorhídrico en dioxano (20 mL) , y la reacción se agita a temperatura ambiente 3 h. La mezcla se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título. ESI MS m/z 349.2 [M + H]+.
Paso 5 3 - [ (dipropilamino) carbonil] -5- (1 , 3 -tiazol -2- il) benzoato de metilo Al bromuro de tiazol-zinc 0.5 M en tetrahidrofurano (45 mL) se adiciona 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-yodobenzoato de metilo (8.6 g, 21.4 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (130 mL) seguido por tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (2 g, 1.7 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (50 mL) , se lava con agua, bicarbonato de sodio saturado, y solución salina, se seca (sulfato de magnesio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 35% acetato de etilo/hexanos) proporciona el compuesto del título. ESI S m/z 347.1 [M + H] + .
Paso 6 Ácido 3- [ (Dipropilamino) carbonil] -5- (1, 3-tiazol-2-il) benzoico 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5- (1, 3-tiazol-2-il) benzoato de metilo (4.4 g, 12.8 mmol) se disuelve en 1:1:1 tetrahidrofurano/metanol/agua (60 mL) , y se adiciona hidróxido de litio monohidratado (1.1 g, 25.6 mmol). La reacción se agita 15 min y se concentra bajo presión reducida. El residuo se diluye en cloroformo y se lava con agua, y solución salina, se seca (sulfato de magnesio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título. ESI MS m/z 333.1 [ + H]+' Paso 7 N1- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-Difluorobencil) -2-hidroxi-3 - [ (3- isopropilbencil) amino] propil } -N3,N3-dipropil-5- (1 , 3 -tiazol-2 - il) isoftalamida Ácido 3- [ (Dipropilamino) carbonil] -5- (1, 3-tiazol-2-il)benzoico se disuelve en DMF (8 mL) , y se adicionan diisopropiletilamina (456 µ].,, 2.6 mmol) , HATU (342 mg, 0.9 mmol) , y diclorhidrato de " (2R, 3S) -3 -amino-4 - (3 ( 5-difluorofenil) -1- [ (3-isopropilbencil) amino] butan-2-ol (350 mg, 0.83 mmol). Se agita la reacción a temperatura ambiente 1 h. La reacción se divide entre acetato de etilo agua. La capa orgánica se lava con 1 N ácido diclorhidrato, bicarbonato de sodio saturado, y solución salina, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 8 % metanol/cloroformo) proporciona el compuesto del título como la base libre. El residuo se disuelve en éter dietílico (5 mL) y 1N ácido clorhídrico en éter dietílico (2 mL) se adiciona. La mezcla se concentra bajo presión reducida para producir el compuesto del título. ESI MS m/z 663.3 [M + H]+.
EJEMPLO 5P-171 Clorhidrato de N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-Difluorobencil) -2-hidroxi- 3- [ (3-isopropilbencil) amino] propil } -N3,N3-dipropil-5- (1, 3- tiazol-2-il) isoftalamida La N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-Difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (3-isopropilbencil) amino] ropil } -N3 , N3-dipropil-5- (1,3- tiazol-2-il) isoftalamida (180 mg, 0.27 mmol) se disuelve en éter dietílico (5 mL) y se adiciona en ácido clorhídrico 1N en éter dietílico (2 mL) . La mezcla se concentra bajo presión reducida para producir el compuesto del título. ESI MS m/z 663.3 [M + H]+.
EJEMPLO SP-172 3- (2-{3- [ ({ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}amino) carbonil] fenil} -1 , 3 - oxazol-5-il) propanoato de metilo Paso 1 3 -{[ (5-metoxi -2 , 5-dioxopentil) amino] carbonil Jbenzoato de metilo El isoftalato ácido de metilo (1.8 g, 10.2 mmol) se disuelve en cloruro de metileno (10 mL) y DMF (10 mL) , y se adicionan diisopropiletilamina (4.4 mL, 25.5 mmol), HATU (4.6 g, 12.2 mmol), y clorhidrato del éster metílico del ácido 5-aminolevulínico (2 g, 11.2 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente 1 h. La reacción se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con ácido clorhídrico 1N, bicarbonato de sodio saturado, y solución salina, se seca (sulfato de magnesio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 4% metanol/cloroformo) proporciona- el compuesto del título. ESI MS m/z 306.1 [M-H] " .
Paso 2 3 - [5- (3 -metoxi-3 -oxopropil ) -1 , 3 -oxazol -2 - il] benzoato de metilo El 3-{ [ (5-metoxi-2 , 5-dioxopentil) mino] carbonil}-benzoato de metilo (520 mg, 1.7 mmol) se disuelve en tetrahidrofurano anhidro (4 mL) , e hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil ) trietilamonio , sal interior (810 mg, 3.4 mmol) . La reacción se trata con microondas (100 W, 2 min) en un recipiente sellado, se enfría, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, 40% acetato de etilo/hexanos) da el compuesto del título. ESI MS m/z 290.1 [M + H]+.
Paso 3 Ácido 3- [5- (2 -Carboxietil) -1 , 3 -oxazol -2 -il] benzoico Al 3- [5- (3-metoxi-3-oxopropil) -1, 3-oxazol-2-il] benzoato de metilo (400 mg, 1.3 mmol) en tetrahidrofurano/metanol/agua 2:1:1 (8 mL) se adiciona hidróxido de litio monohidratado (112 mg, 2.7 mmol), y la reacción se agita 2 h a temperatura ambiente. Más hidróxido de litio monohidratado (225 mg, 5.4 mmol) se adiciona y la reacción se agita 16 h a temperatura ambiente. La reacción se trata con ácido clorhídrico concentrado en exceso dando por resultado un precipitado. El precipitado se filtra para dar el título del compuesto ESI MS m/z 260.1 [M-H]".
Paso 4 Ácido 3- [5- (3 -Metoxi-3-oxopropil) -1 , 3 -oxazol -2 -il] benzoico Al ácido 3- [5- (2-carboxietil) -1, 3-oxazol-2-il] benzoico (317 mg, 1.2 mmol) en metanol (5 mL) se adiciona cloruro de tionilo (4.4 L< 0.06 mmol), y la reacción se agita a temperatura ambiente 16 h. La solución se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título. ESI MS m/z 274.1 [M-H] " .
Paso 5 3-(2-{3-[({(lS,2R)-l- (3 , 5-difluorobencil) -3 - [ (3 - etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }amino) carbonil] fenil} -1,3-oxazol-5-il) propanoato de metilo El ácido 3- [5- ( 3 -Metoxi -3 -oxopropil) -1, 3-oxazol-2-il] benzoico (285 mg, 1.0 mmol) se disuelve en cloruro de metileno (5 mL) y DMF (5 mL) , y se adicionan diisopropiletilamina (695 L, 4.0 mmol), HATU (472 g, 1.2 mmol), y diclorhidrato de (2R, 3S) -3 -amino-4- (3 , 5-difluorofenil ) -1- [ (3 -etilbencil) -amino] butan-2 -ol preparado por el método del EJEMPLO SP-272 (448 mg, 1.1 mmol) . La reacción se agita a temperatura ambiente 1 h. La reacción se divide entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se lava con ácido clorhídrico 1N, bicarbonato de sodio saturado, y solución salina, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 8% metanol /cloroformo) proporciona el compuesto del título. ESI MS m/z 591.9 [M + H]+.
EJEMPLO SP-173 Ácido 3- (2-{3- [ ({ (1S,2R) -1- (3 , 5-Difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } amino) carbonil] fenil } -1,3- oxazol - 5 - il ) ropanoico El 3 - (2-{3 - [ ( { (1S,2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil ) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil Jamino) carbonil] fenil} - 1 , 3 -oxazol -5-il) propanoato de metilo (70 mg, 0.12 mmol) e hidróxido de litio monohidratado (10 mg, 0.24 mmol) en tetrahidrofurano/metanol/agua 2:1:1 (6 mL) se agita n a temperatura ambiente 1.5 h. La reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se lava con en ácido clorhídrico (ac) , luego cloroformo, y el sólido se seca bajo presión reducida para dar el compuesto del título. ESI MS m/z 578.2 [M + H]+.
EJEMPLO SP-174 N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-Difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } -4 - (1 , 3 -oxazol -2 -il ) benzamida Paso 1 4 - ( 1 , 3 -oxazol -2 - il ) benzoato de metilo A una solución agitada de oxazol a -70°C (190 µ?.., 3.8 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se adiciona n-butil-litio (2.6 mL de a 1.6 M solución en hexanos, 4.2 mmol) . Después de 30 min, se adiciona cloruro de zinc (11.5 mL de a 1.0 M solución en éter dietílico, 11.5 mmol) . La mezcla de reacción se calienta a 0°C y metil 4-yodobenzoato (1 g, 3.8 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (530 mg, 0.4 mmol) se adicionan. La mezcla de reacción se calienta a 70°C durante 20 h bajo argón, se enfría a temperatura ambiente, y luego se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con agua y solución salina, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (3:1 hexanos/acetato de etilo) produce el compuesto del título. RMN ZH (300 MHz , CDC13) d 8.14 (s, 4H) , 8.07-8.05 (m, 1H) , 7.36-7.35 (m, 1H) , 3.95 (s, 3H) .
Paso 2 Ácido 4- (1, 3-Oxazol-2-il) benzoico A una solución agitada de 4- (1, 3-oxazol-2- il)benzoato de metilo (690 mg, 3.4 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol/agua 2:1:1 (20 mL) se adiciona hidróxido de litio (430 mg, 3 mmol) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se remueve bajo presión reducida y el residuo se divide entre éter dietíl co y agua. La capa acuosa se acidifica a H 1 con ácido clorhídrico 1N y el .precipitado se observa. El sólido se recolecto por filtración para dar el compuesto del título. RMN lH (300 MHz , CD30D) d 8.14 (s, 4H) , 8.05 (s, 1H) , 7.36 (s, 1H) .
Paso 3 N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-Difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -4- (1 , 3 -oxazol -2 -il) benzamida A una solución de ácido 4 - (1 , 3 -oxazol-2 -il)benzoico (105 mg, 0.6 mmol), diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-4 - (3 , 5-difluorofenil ) -1- [ (3 -etilbencil ) amino] butan-2 -ol (220 mg, 0.6 mmol), y HATU (210. mg, 0.6 mmol) con agitación en cloruro de metileno (5 mL) se adiciona N,N-diisopropiletilamina (340 L, 1.9 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se divide entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lava con agua, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida para dar un sólido crudo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, gradiente 96:4 a 93:7 cloruro de metileno/metanol ) proporciona el compuesto del título. ESI MS m/z 506.2 [M + H] +.
EJEMPLO SP-173 N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ ( 3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -4 - (1, 3 -tiazol -2- il) benzamida Paso 1 4- (1, 3-tiazol-2-il)benzoato de metilo A una solución agitada de tiazol a -70°C (270 DL, 3.8 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se adiciona n-butil-litio (2.6 mL de a 1.6 solución en hexanos, 4.2 mmol) . Después de 30 min, se adiciona cloruro de zinc (11.4 mL de a 1.0 M solución en éter dietílico, 11.4 mmol) . La mezcla de reacción se calienta a 0°C y se adicionan 4 -yodobenzoato de metilo (1 g, 3.8 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) (530 mg, .0.4 mmol) . La mezcla de reacción se calienta a 70°C durante 20 bajo argón, se enfrió a temperatura ambiente, y luego se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con agua, y solución salina, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (3:1 hexanos/acetato de etilo) produce el compuesto del título. RM ¾ (300 MHz, CDC13) d 8.14-8.03 (m, 4H) , 7.93-7.92 (m, 1H) , 7.42-7.41 (m, 1H) , 3.95 (s, 3H) .
Paso 2 Ácido 4 - (1, 3-Tiazol-2-il) benzoico A una solución agitada de 4 - (1 , 3 -tiazol -2-il) benzoato de metilo (560 mg, 2.6 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol/agua 2:1:1 (20 mL) se adiciona hidróxido de litio (322 mg, 3 mmol) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se remueve bajo presión reducida y el residuo se divide entre éter dietílico y agua. La capa acuosa se acidifica a pH 1 con ácido clorhídrico 1N y El precipitado se abserva . El sólido se recolecto por filtración para dar el compuesto del título. RMN ?? (300 MHz, CD3OD) d 8.14-8.05 (m, 4H) , 7.95-7.93 (m, 1H) , 7.71-7.69 (m, 1H) .
Paso 3 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4 - (1 , 3-tiazol-2-il) benzamida A una solución de ácido 4 - ( 1 , 3 -tiazol -2 -il) benzoico (110 mg, 0.6 mmol), diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) - 1- [ (3-etilbencil ) amino] butan-2-ol (220 mg, 0.6 mmol), y HATU (210 mg, 0.6 mmol) con agitación en cloruro de metileno (5 mL) se adiciona N,N-diisopropiletilamina (340 L, 1.9 mmol) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se dividió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lava con agua, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, gradiente 95:5 en 92:8 cloruro de metileno/metanol) proporciona el compuesto del título. ESI MS m/z 522.2 [M + H]+.
EJEMPLO SP-176 N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-Difluorobencil) -3- [ (3-etilbenci1 ) araino] - 2 -hidroxipropil} -3- [ (3H- [1,2 , 3] triazolo [4 , 5-b] iridin-3- iloxi) metil] benzamida Al ácido 3- (bromometil) benzoico (200 mg, 0.93 mmol) y diisopropiletilamina (566 L, 3.26 mmol) en DMF (5 mL) se adiciona HATU (424 mg, 1.12 mmol), y la reacción se agita 5 min. A la reacción se adiciona diclorhidrato de (2R,3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3 -etilbencil) -amino] utan-2-ol preparado por el método en el EJEMPLO SP-272 (379 mg, 0.93 mmol), y la reacción se agita 30 min. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno, se lava con ácido clorhídrico 1N (15 mL) , bicarbonato de sodio saturado (15 mL) , y solución salina. La capa orgánica entonces se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 8% metanol/cloroformo) proporciona el compuesto del título. ESI MS m/z 587.4 [M + H] + .
EJEMPLO SP-177 Diclorhidrato de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- [ (3-yodobencil) amino] propil } -3 - { [ (2 -hidroxietil) (propil) amino] metil } -5-metilbenzamida Paso 1 Ácido 3 -Bromo- 5- (hidroximetil ) benzoico Se enfrió una solución de ácido 3 -bromo- 5- (metoxicarbonil) benzoico preparado por el método de la Preparación 2 (10.3 g, 40 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 mL) se adiciona borohidruro de litio (12 g, 550 mmol) en porciones. La reacción se agita 4 h a esta temperatura. Se- adiciona gota a gota etanol puro (20 mL) , y la reacción se agita 1.5 h. La reacción lentamente se vierte en hielo, y se adiciona ácido clorhídrico al 10 % (ac.) hasta que ha cesado la emisión de gas. La capa acuosa se extrae con cloroformo, y la capa orgánica se lava con solución salina, se seca (sulfato de magnesio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título. ESI MS m/z 229 , 231 [M-H] " .
Paso 2 -bromo- 5 - (hidroximEtil) benzoato de metil Al ácido 3-bromo-5- (hidroximetil ) benzoico (7.0 g, 30 mmol) en 20% metanol/benceno (100 mL) se adiciona trimetilsilildiazometano (2M en hexanos) , y la reacción se agita 16 h. La reacción se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título. ESI MS m/z 244.0 [M + H]+.
Paso 3 3- (hidroximetil) -5 -metilbenzoato de me A una solución agitada de metil 3-bromo-5- (hidroximetil ) benzoato (3.0 g, 12.2 mmol) en dioxano (27 mL) se adiciona carbonato de cesio (4.0 g, 12.2 mmol), carbonato de potasio (34 g, 24.4 mmol), y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (704 mg, 0.61 mmol), seguido por trimetil -boroxina (1.7 mL, 12.2 mmol). La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 5 h, se enfría a temperatura ambiente, y entonces se divide entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, bicarbonato de sodio saturado, y solución salina, se seca (sulfato de magnesio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 20% acetato de etilo/hexanos) proporciona el compuesto del título. ESI MS m/z 181.2 [M + H]\ Paso 4 Diclorhidrato de N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-Difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-yodobencil) amino] propil } -3- { [ (2-hidroxietil ) (propil) amino] metil } -5-metilbenzamida A una solución agitada de 3- (hidroximetil) -5-metilbenzoato de metilo (1.25, 7 mmol) en cloruro de metileno {30 mL) at-30°C se adiciona cloruro de metanosulfonilo (752 µ].., 9.7 mmol) seguido por trietilamina (1.95 mL, 14 mmol) . La mezcla de reacción se agita durante 15 min a 0°C. La reacción se diluye en éter dietílico y se lava con agua y se enfrió en solución salina, se seca (sulfato de magnesio) , se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar un aceite. El residuo se redisuelve en cloruro de metileno anhidro (22 mL) . De esta solución concentrada, 2 mL se adicionan a una solución de N-hidroxietilpropilamina (115 µL, 1 mmol) en cloruro de metileno anhidro (1 mL) , y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno (10 mL) , se lava con ácido clorhídrico 1N, y bicarbonato de sodio saturado, se seca (sulfato de magnesio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 4% metanol/cloroformo) proporciona la amina. La amina se disuelve en 1:1:1 tetrahidrofurano/metanol/agua (3 mL) , y hidróxido de litio monohidratado se adiciona (33 mg, 0.75 mmol) . La reacción se agita 2 h y se concentra bajo presión reducida. El residuo se redisuelve en D F (3 mL) , y diisopropiletilamina (261 µL, 1.5 mmol), HATU (214 mg, 0.56 mmol), y diclorhidrato de (2R, 3S) -3 -amino-4- (3 , 5 -difluorofenil ) -1- [ (3-yodobencil ) amino] butan-2 -ol (189 mg, 0.37 mmol) se adicionan. La reacción se agita a temperatura ambiente 16 h. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 8% metanol/cloroformo) proporciona el compuesto del título como la base libre. El residuo se disuelve en éter dietílico (3 mL) y se adiciona ácido clorhídrico 1N en éter dietílico (1 mL) . La mezcla se concentra bajo presión reducida para producir el compuesto del título. ESI MS m/z 666.2 [M + H]+.
EJEMPLO SP-178 Diclorhidrato de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-Difluorobencil) -2-hidroxi-3 - [ (3 -yodobencil) amino] ropil } -3 { [etil (propil) amino] metil } -5-metilbenzamida Análogo al método descrito en el EJEMPLO SP-177, Paso 4, 2 mL de la solución concentrada se adiciona a una solución de N-etilpropilamina (143 /zL, 1 mmol) en cloruro de metileno anhidro (1 mL) , y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno (10 mL) , se lava con ácido clorhídrico 1N, y bicarbonato de sodio saturado, se seca (sulfato de magnesio) , se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 4% metan'ol/cloroformo) proporciona la amina. La amina se disuelve en 1:1:1 tetrahidrofurano/metanol/agua (3 mL) , y hidróxido de litio monohidratado se adiciona (42 mg, 1 mmol) . La reacción se agita 2 h y se concentra bajo presión reducida. El residuo se redisuelve en DMF (5 mL) , y diisopropiletilamina (265 µL, 1.5 mmol), diclorhidrato de (2R, 3S) -3 -amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3 -yodobencil ) amino] utan-2 -ol (252 mg, 0.5 mmol) , y HATU (237 mg, 0.62 mmol) se adicionan. La reacción se agita da a temperatura ambiente 16 h. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 10% metanol /cloroformo) proporciona el compuesto del título como la base libre. El residuo se disuelve en éter dietílico (3 mL) y se adiciona ácido clorhídrico 1N en éter dietílico (1 mL) . La mezcla se concentra bajo presión reducida para producir el compuesto del título. ESI S m/z 650.2 [M + H]+.
EJEMPLO SP-179 Diclorhidrato de N-{ { 1S , 2R) -1- (3, 5-Difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (3 -yodobencil) amino] propil } -3 - { [ (2 hidroxietil) (propil) amino] raetil }benzamida Paso 1 3- {[ (2-hidroxietil) (propil) amino] metil }benzoato de metilo A 2 -propilaminometanol (505 ^L, 4.4 mmol) en cloroformo (20 mL) se adiciona bromometilbenzoato de metilo (1 g, 4.4 mmol), y la reacción se agita a temperatura ambiente 16 h. La reacción se lava con bicarbonato de sodio saturado y solución salina. La capa orgánica entonces se seca (sulfato de sodio) se filtro y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 80% acetato de etilo/hexanos) proporciona el compuesto del título. ESI S m/z 252.3 [M + Paso 2 Diclorhidrato de N-{ (1S,2R) -1- (3, 5 -Difluorobencil ) -2 -hidroxi-3 - [ (3 -yodobencil ) amino] propil } -3 - { [ (2 -hidroxietil) (propil ) amino] metil }benzamida 3 -{[ (2 -hidroxietil ) (propil ) amino] metil }benzoato de metilo (500 mg, 2 mmol) y hidróxido de litio monohidratado (170 mg, 4 mmol) se agita n en tetrahidrofurano/metanol/agua 2:1:1 (4 mL) a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se concentra bajo presión reducida y se redisuelye en DMF (15 mL) . A esta solución se adiciona diclorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-4- (3, 5 -difluorofenil ) -1- [ (3 -yodobencil) -amino] butan-2 -ol (1 g, 2 mmol), diisopropiletilamina (1.4 mL, 8 mmol), entonces HATU (1.1 g, 3 mmol), y la reacción se agita 2 h. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 10% metanol/cloroformo) proporciona el compuesto del título como la base libre. El residuo se disuelve en éter dietílico (5 mL) y ácido clorhídrico 1N en éter dietílico (3 mL) se adiciona. La mezcla se concentra bajo presión reducida para producir el compuesto del título. ESI MS m/z S52.2 [M + H] + .
EJEMPLO SP-180 Diclorhidrato de N-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5-Difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3 -yodobencil) amino] propil) -3 -metil -5- { [metil (propil) amino] metil }benzamida Análogo al método descrito en el EJEMPLO SP-177, Paso 4, 2 mL de la solución concentrada se adiciona a una solución de N-metilpropilamina (103 µL, 1 mmol) en cloruro de metileno anhidro (1 mL) , y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno (10 mL) , se lava con ácido clorhídrico 1N, y bicarbonato de sodio saturado, se seca (sulfato de magnesio) , se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 4% metanol/cloroformo) proporciona la amina. La amina se disuelve en tetrahidrofurano/metanol/agua 1:1:1 (3 mL) , y se adiciona hidróxido de litio monohidratado (33 mg, 0.75 mmol) . La reacción se agita 2 h y se concentra bajo presión reducida. El residuo se redisuelve en DMF (3 mL) , y diisopropiletilamina (261 ^L, 1.5 mmol), HATU (214 mg, 0.56 mmol), y diclorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3 -yodobencil) amino] butan-2-ol (189 mg, 0.37 mmol) se adicionan. La reacción se agita a temperatura ambiente 16 h. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 8% metanol/cloroformo) proporciona el compuesto del título como la base libre. El residuo se disuelve en éter dietílico (3 mL) y se adiciona ácido clorhídrico 1N en éter dietílico (1 mL) . La mezcla se concentra bajo presión reducida para producir el compuesto del título. ESI MS m/z 636.2 [M + H]+.
EJEMPLO SP-181 Diclorhidrato de N- { (1S , 2R) - 1 - (3 , 5-Difluorobencil) -2 ¦ hidroxi -3 - [ (3 -yodobencil ) amino] propil } -3 -[ (dipropilamino) metil] -5-metilbenzamida Análogo al método descrito en EJEMPLO SP-177, Paso de la solución concentrada se adiciona a una solución de dipropilamina (137 ?;, 1 mmol) en cloruro de metileno anhidro (1 mL) , y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno (10 mL) , se lava con ácido clorhídrico 1N, y bicarbonato de sodio saturado, se seca (sulfato de magnesio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 4% metanol/cloroformo) proporciona la amina. La amina se disuelve en 1:1:1 tetrahidrofurano/metanol/agua (3 mL) , y hidróxido de litio monohidratado se adiciona (33 mg, 0.75 mmol). La reacción se agita 2 h y se concentra bajo presión reducida. El residuo se redisuelve en D F (3 mL) , y se adicionan diisopropiletilamina (261 L, 1.5 mmol), HATU (214 mg, 0.56 mmol), y diclorhidrato de (2R, 3S) -3 -amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3-yodobencil) -amino] butan-2-ol (189 mg, 0.37 mmol). La reacción se agita a temperatura, ambiente 16 h. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 8% metanol/cloroformo) proporciona el compuesto del título como la base libre. El residuo se disuelve en éter dietílico (3 mL) y se adiciona ácido clorhídrico 1N en éter dietílico (1 mL) . La mezcla se concentra bajo presión reducida para producir el compuesto del título. ESI MS m/z 664.2 [M + H] +.
EJEMPLO SP-182 Diclorhidrato de 3 - { [Butil (metil ) amino] metil } -N- { ( 1S , 2R) - 1 - (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-yodobencil) amino] ropil } -5-metilbenzamida 2 HCI Análogo al método descrito en el EJEMPLO SP-177 Paso 4, 2 mL de la solución concentrada se adiciona a una solución de N-metilbutilamina (118 /¿L, 1 mmol) en cloruro de metileno anhidro (1 mL) , y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno (10 mL) , se lava con ácido clorhídrico 1N, y bicarbonato de sodio saturado, se seca (sulfato de magnesio), se filtra, y se concentro bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 4% metanol/cloroformo) proporciona la amina. La amina se disuelve en 1:1:1 tetrahidrofurano/metanol/agua (3 mL) , y hidróxido de litio monohidratado se adiciona (33 mg, 0.75 mmol) . La reacción se agita 2 h y se concentra bajo presión reducida. El residuo se redisuelve en DMF (3 mL) , y diisopropiletilamina (261 L, 1.5 mmol), HATU (214 mg, 0.56 mmol), y diclorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-4- (3, 5-difluorofenil ) -1- [ (3- yodobencil) amino] butan-2-ol (189 mg, 0.37 mmol) se adicionan. La reacción se agita a temperatura ambiente 16 h. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 8% metanol/cloroformo) proporciona el compuesto del título como la base libre. El residuo se disuelve en éter dietílico (3 mL) y se adiciona ácido clorhídrico 1N en éter dietílico (1 mL) . La mezcla se concentra bajo presión reducida para producir el compuesto del título. ESI MS m/z 650.2 [M + H]+.
EJEMPLO SP-183 Diclorhidrato de 3 - [ (Cíelohexilamino) metil] -N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3 -yodobencil ) mino] -propil } -5-metilbenzamida 2 HCI Análogo al método descrito en el EJEMPLO SP-177, Paso 4, 2 mL de la solución concentrada se adiciona a una solución de ciclohexilamina (114 µ??, 1 mmol) en cloruro de metileno anhidro (1 mL) , y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno (10 mL) , se lava con ácido clorhídrico 1N, y bicarbonato de sodio saturado, se seca (sulfato de magnesio) , se filtra y se concentro bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 4% metanol/cloroformo) proporciona la amina. La amina se disuelve en 1:1:1 tetrahidrofurano/metanol/agua (3 mL) , y se adiciona hidróxido de litio monohidratado (33 mg, 0.75 mmol) . La reacción se agita 2 h y se concentra bajo presión reducida. El residuo se redisuelve en DMF (3 mL) , y se adicionan diisopropiletilamina (261 µL, 1.5 mmol), HATU (214 mg, 0.56 mmol), y diclorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3 -yodobencil ) -amino] -butan-2-ol (189 mg, 0.37 mmol) . La reacción se agita a temperatura ambiente 16 h. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 8% metanol/cloroformo) proporciona el compuesto del título como la base libre. El residuo se disuelve en éter dietílico (3 mL) y ácido clorhídrico en éter dietílico (1 mL) se adiciona. La mezcla se concentra bajo presión reducida para producir el compuesto del título. ESI MS m/z 662.2 [M + H]+.
EJEMPLO SP-184 Diclorhidrato de 3 -{ [bencil (metil ) amino] metil } -N- { (1S , 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3 -yodobencil) amino] -propil } -5-metilbenzamida Análogo al método descrito en el EJEMPLO SP-177, una solución agitada de 3- (hidroximetil ) -5-metilbenzoato de metilo (1.0, 5.6 mmol) en cloruro de metileno (9 mL) at-30°C se adiciona cloruro de metanosulfonilo (600 µ??, 7.8 mmol) seguido por trietilamina (1.55 mL, 11 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 1 h a 0°C, entonces se filtra. De esta solución concentrada, 2 mL se adiciona A una solución de N-metilbencilamina (538 L/ 4.2 mmol) en cloruro de metileno anhidro (1 mL) , y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno (10 mL) , se lava con bicarbonato de sodio saturado y solución salina, se seca (sulfato de magnesio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 4% metanol/cloroformo) proporciona la amina. La amina se disuelve en tetrahidrofurano/metanol/agua 2:1:1 (4 mL) , y hidróxido de litio monohidratado se adiciona (90 g, 2 mmol) . La reacción se agita 16 h y se concentra bajo presión reducida. El residuo se redisuelve en DMF (5 mL) , y diisopropiletilamina (695 µL, 4 mmol), HATU (570 mg, 1.5 mmol), diclorhidrato de (2R,3S) -3-amino-4- (3, 5-difluorofenil ) -1- [ (3 -yodobencil ) -amino] -butan-2-ol (505 mg, 1 mmol) se adicionan. La reacción se agita a temperatura ambiente 16 h. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 7% metanol /cloroformo) proporciona el compuesto del título como la base libre. El residuo se disuelve en éter dietílico (3 mL) y se adiciona ácido clorhídrico 1N en éter dietílico (1 mL) . La mezcla se concentra bajo presión reducida para producir el compuesto del título. ESI MS m/z 684.2 [M + H]+.
EJEMPLO SP-185 Diclorhidrato de 2-Butil-N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3 - [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina-7-carboxamida Paso 1 2 -Butil -1 ,2,3, 4- etrahidroisoquinolina-7-carbonitrilo A una solución agitada enfriada con hielo de 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrilo (J. Med. Chem. 1997, 40, 3997) (485 mg, 3.1 mmol) y trietilamina (0.47 mL, 3.4 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se adiciona DMAP (37 mg, 0.3 mmol) y bromobutano (0.5 mL, 4.6 mmol) . La mezcla de reacción se agita durante 20 h, se diluye con cloruro de metileno, se lava con agua, y solución salina, se seca (sulfato de magnesio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 50% acetato de etilo/hexanos) da el compuesto del título. ESI S m/z 215 [M + H]+.
Paso 2 Ácido 2-Butil -1 , 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxílico Un tubo sellado contiene una solución de 2-butil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrilo (480 mg, 2.2 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (10 mL) se agita a 90°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se adiciona hidróxido de amonio concentrado, y el precipitado formado entonces se recoge por filtración para proporcionar el compuesto del título. ESI MS m/z 234 [M + H] +.
Paso 3 Diclorhidrato de 2-Butil-N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 7-carboxamida Una solución de ácido 2 -butil - 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidroisoquinolina-7-carboxílico (190 mg, 0.81 mmol) , HATU (465 mg, 1.2 mmol), HOBt (162 mg, 1.2 mmol), y diisopropiletilamina (250 )1L, 1.6 mmol) se agita en cloruro de metileno (2.0 mL) durante 15 min. Una solución de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3 -etilbencil ) -' amino] butan-2 -ol preparado por el método en el EJEMPLO SP-272 (332 mg, 0.81 mmol) y diisopropiletilamina (250, x, 1.6 mmol) en cloruro de metileno (2.0 mL) se adiciona, y la mezcla de reacción se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno, se lava con ácido clorhídrico 1N (15 mL) , bicarbonato de sodio saturado (15 mL) , y solución salina. La capa orgánica entonces se seca (sulfato de magnesio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 1:9 metanol/cloroformo) proporciona el compuesto del título como la base libre. El sólido se disuelve en metanol (1 mL) , y se trata con ácido clorhídrico (0.2 mL, 1.0 éter dietílico, 0.2 mmol). El precipitado resultante fue colectado por filtración para proporcionar el compuesto del título. ESI MS m/z 550.3 [M + H] EJEMPLO SP-186 Diclorhidrato de 3- { [Ciclohexil (metil) amino] metil } -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-yodobencil ) amino] propil } -5-metilbenzamida 2 HCI Análogo al método descrito en el EJEMPLO SP-184, 2 mL de la solución concentrada se adiciona a una solución de N-metilciclohexilamina (545 L, 4.2 mmol) en cloruro de metileno anhidro (1 mL) , y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno (10 mL) , se lava con bicarbonato de sodio saturado y solución salina, se seca (sulfato de magnesio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 4% metanol/cloroformo) proporciona la amina. La amina se disuelve en tetrahidrofurano/metanol/agua 2:1:1 (4 mL) , y hidróxido de litio monohidratado se adiciona (60 mg, 1.4 mmol). La reacción se agita 16 h y se concentra bajo presión reducida. El residuo se . disuelve en DMF (4 mL) , y se adicionan diisopropiletilamina (465 µL, 2.7 tnmol) , HATU (380 mg, 1 mmol) , y diclorhidrato de (2R, 3S) -3 -amino-4 - (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3 -yodobencil ) amino] butan-2-ol (340 mg, 0.67 mmol) . La reacción se agita a temperatura ambiente 16 h. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 7% metanol/cloroformo) proporciona el compuesto del título como la base libre. El residuo se disuelve en éter dietílico (3 mL) y se adiciona ácido clorhídrico 1N en éter dietílico (1 mL) . La mezcla se concentra bajo presión reducida para producir el compuesto del título. ESI MS m/z 676.2 [M + H] + .
EJEMPLO SP-187 Diclorhidrato de 5- { [Butil (metil) mino] metil } -N- { ( 1S, 2R) - 1 - (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } tiofeno-2 -carboxamida Paso 1 5- (bromometil) tiofeno-2 -carboxilato de metilo Se enfría una solución de 5- (hidroximetil) tiofeno-2-carboxilato de metilo (375 mg, 2.17 mmol) en cloruro de metileno (9.0 mL) se adiciona tribromuro de fósforo (100 AL, 1.08 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 0°C durante 0.5 h. Bicarbonato de sodio saturado (10 mL) se adiciona cuidadosamente a la mezcla de reacción y la fase es separada. La fase orgánica se lava con agua, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida para producir el compuesto del título en forma pura. ESI MS m/z 235 [M + H]+.
Paso 2 5- { [butil (metil) amino] metil}tiofeno-2-carboxilato de metilo A una solución de 5- (bromometil) tiofeno-2-carboxilato de metilo (350 mg, 1.49 mmol) en acetona seca (6.0 mL) se adiciona N-metilbutilamina (533 µL, 4.47 mmol) y la solución agitada a temperatura ambiente durante la noche. La reacción entonces se concentra bajo presión reducida, se redisuelve en cloruro de metileno, se lava con bicarbonato de sodio saturado, agua, y solución salina. La capa orgánica entonces se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida para producir el compuesto del título en forma pura. RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.65 (d, J = 3 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 3 Hz, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.69 (s, 2H) , 2.41-2.36 (m, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 1.53-1.43 (m, 2H) , 1.34-1.25 (m, 2H) , 0.91 (t, J = 7 Hz, 3H) .
Paso 3 Ácido 5-{ [Butil (metil) amino] metil }tiofeno-2 -carboxílico A una solución de 5- { [butil (metil) amino] metil } tiofeno-2 -carboxilato de metilo (280 mg, 1.16 mmol) en 2:1:1 dioxano/metanol/agua (8.0 mL) se adiciona hidróxido de litio monohidratado (146 mg, 3.38 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo sólido se divide entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa de acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico 1N y se extrae varias veces con 3:1 cloroformo/2-propanol . La fase orgánica combinada se lava con agua, y solución salina, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y concentra bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma pura. R N H (300 MHz, CD3OD) d 7.75 (d, J = 4 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 4 Hz, 1H) , 4.63 (s, 2H) , 3.20-3.14 (m, 2H) , 2.85 (s,. 3H) , 1.82-1.72 (m, 2H) , 1.42 (tq, J = 8, 7 Hz, 2H) , 0.99 (t, = 7 Hz, 3H) .
Paso 4 Diclorhidrato de 5- { [Butil (metil ) amino] metil } -N- { (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }tiofeno-2 -carboxamida A una solución ácido 5- { [butil (metil) amino] metil }tiofeno-2-carboxílico (171 mg, 0.75 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (250 µ?,, , 1.43 mmol) en cloruro de metileno (5.0 mL) se adiciona HBTU (285 mg, 0.75 mmol) y la reacción se agita durante 0.5 h. A esto se adiciona una solución de (2R, 3S) -3 -amino- - (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3etilbencil) amino] butan-2-ol preparado por el método en el EJEMPLO SP-272 (306 mg, 0.75 mmol) en cloruro de metileno (5.0 mL) que contiene N,N-diisopropiletilamina (250, J , 1.43 mmol). La mezcla de reacción luego se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno, se lava con bicarbonato de sodio saturado, y solución salina. La capa orgánica entonces se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, cloroformo/metanol 95:5) da el compuesto del título como la base libre. El sólido se disuelve en metanol (1 mL) y se trató con ácido clorhídrico (éter dietílico 1.0 M) . El precipitado resultante se recolectó por filtración para proporcionar el compuesto del título. ESI MS m/z 544.3 [M + H]\ EJEMPLO SP-188 Diclorhidrato de 3 -{ [Butil (metil) amino] metil } -N- ( (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] -amino} -2-hidroxipropil) -5-metilbenzamida Paso 1 3- { [butil (metil) amino] metil} -5-metilbenzoato de metilo A 3- (hidroximetil) -5-metilbenzoato de metilo preparado por el método en el EJEMPLO SP-177 (1.1 g, 6.1 mmol) , en cloruro de metileno anhidro (10 mL) se adiciona cloruro de metanosulfonilo (663 µL, 8.6 mmol) en -30°C, y la reacción se calienta a 0°C. La reacción se agita 1 h, entonces se filtra. El filtrado se adiciona para N-metilbutilamina (2.1 mL, 18.3 mmol), entonces la reacción se agita a temperatura ambiente 16 h. La solución se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea da el compuesto del título en forma pura. ESI MS m/z 250.2 [M + H] + .
Paso 2 Diclorhidrato de 3 -{ [Butil (metil ) amino] metil } -N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] - amino} -2 -hidroxipropil) - 5-metilbenzamida El 3- { [butil (metil) amino] metil} -5-metilbenzoato de metilo (122 mg, 0.49 mmol) se disuelve en tetrahidrofurano/metanol/agua 2:1:1 (4 mL) , y se adiciona hidróxido de litio monohidratado (41 mg, 1 mmol) , y la reacción se agita 16 h. La solución se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en DMF (5 L) , y se adicionan diisopropiletilamina (350 µL, 2 mmol) , HATU (240 mg, 0.63 mmol), y diclorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-4- (3, 5-difluorofenil) -1- { [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino}butan-2-ol preparado por el método en EJEMPLO SP-272 (215 mg, 0.5 mmol) . La reacción se agita a temperatura ambiente 16 h. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, bicarbonato de sodio saturado, solución salina, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 8% metanol/cloruro de metileno) proporciona el compuesto del título como la base libre. El residuo se disuelve en éter dietílico (3 mL) y se adiciona ácido clorhídrico 1N en éter dietílico (1 mL) . La mezcla se concentra bajo presión reducida para producir el compuesto del título. ESI MS m/z 574.3 [M + H]+.
EJEMPLO SP-189 Diclorhidrato de 3 -{ [Butil (metil) amino] metil } -N- ( (1S , 2R) - 1 - (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [3-trifluorometil) bencil] -amino}propil) -5-metilbenzamida 2 HCI Análogo al método en el EJEMPLO SP-188, 3- { [butil (metil) amino]metil } -5-metilbenzoato de metilo (112 mg, 0.45 mmol) se disuelve en tetrahidrofurano/metanol/agua 2:1:1 (4 mL) , y se adiciona hidróxido de litio monohidratado (38 mg, 0.9 mmol), y la reacción se agita 16 h. La solución se concentra bajo presión reducida. El residuo se redisuelve en DMF (5 mL) , y se adicionan diisopropiletilamina (350 ^L, 2 mmol), HATU (240 mg, 0.63 mmol), y diclorhidrato de (2R,3S) -3-amino-4- (3,5-difluorofenil) -l-{ [1- (3-etinilfenil) -ciclopropil] amino} -butan-2-ol preparado por el método en el EJEMPLO SP-272 (201 mg, 0.44 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lava con agua, bicarbonato de sodio saturado, solución salina, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 8% metanol/cloruro de metileno) proporciona el compuesto del título como la base libre. El residuo se disuelve en éter dietílico (3 mL) y se adiciona ácido clorhídrico 1N en éter dietílico (1 mL) . La mezcla se concentra bajo presión reducida para producir el compuesto del título. ESI MS m/z 592.3 [M + H] + .
EJEMPLO SP-190 Diclorhidrato de 3 -Bromo-5- { [butil (metil) amino] metil } -N- ( (1S.2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etinilfenil) -ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) benzamida Paso 1 3-bromo-5- { [butil (metil) amino] metil }benzoato de metilo A una solución de 3 -bromo-5- (hidroximetil) benzoato de metilo (4.1 g, 16.8 mmol) en cloruro de metileno anhidro (35 mL) a -30°C se adiciona cloruro de metanosulfonilo (1.82 mL, 23.5 mmol) seguido por trietilamina (4.7 mL, 33.6 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 45 min a 0°C, y luego se filtra. El filtrado se adiciona para N-metilbutilamina (6 mL, 50.4 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna instantánea (sílice, 8% acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título. ESI S m/z 314.1 [M + H]+.
Paso 2 Diclorhidrato de 3 -Bromo-5- { [butil (metil) amino] metil } -N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etinilfenil) -ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil)benzamida 3-bromo-5-{ [butil (metil ) amino] metil }benzoato de metilo (113 mg, 0.36 mmol) se disuelve en tetrahidrofurano/metanol/agua 2:1:1 (4 mL) , y se adiciona hidróxido de litio monohidratado (30 mg, 0.72 mmol), y la reacción se agita 16 h. La solución se concentra bajo presión reducida. El residuo se redisuelve en DMF (5 mL) , y se adicionan diisopropiletilamina (250 µ!> , 1.44 mmol), HATU (170 mg, 0.45 mmol), y diclorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- { [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino} -3-metilbutan-2-ol preparado como en el EJEMPLO SP-264 (170 mg, 0.4 mmol) . La reacción se agita a temperatura ambiente 16 h. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 8% metanol/cloruro de metileno) proporciona el compuesto del título como la base libre. El residuo se disuelve en éter dietílico (3 mL) y se adiciona ácido clorhídrico 1N en éter dietílico (1 mL) . La mezcla se concentra bajo presión reducida para producir el compuesto del título. ESI MS m/z 638.2 [M + H]+.
EJEMPLO SP-191 Diclorhidrato de 3- { [Butil (metil) mino] metil } -N- (( 1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil) -5-metilbenzamida 2 HCl Análogo al método en el EJEMPLO SP-188, 3-{ [butil (metil) amino] metil } -5-metilbenzoato de metilo (132 mg, 0.53 mmol) se disuelve en tetrahidrofurano/metanol/agua 2:1:1 (4 mL) , y hidróxido de litio monohidratado se adiciona (45 mg, 1.06 mmol), y la reacción se agita 16 h. La solución se concentra bajo presión reducida. El residuo se redisuelve en DMF (5 mL) , y diisopropiletilamina (350 µL, 2 mmol) , HATU (240 mg, 0.63 mmol), y (2R, 3S) -3 -amino-4 - (3 , 5-difluorofenil) -1- { [1- (3 -etilfenil) ciclopropil] amino}butan-2-ol preparado por el método en el EJEMPLO SP-272 (191 mg, 0.5 mmol) se adicionan. La reacción se agita a temperatura ambiente 16 h. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, bicarbonato de sodio saturado, solución salina, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 8% metanol/cloruro de metileno) proporciona el compuesto del título como la base libre. El residuo se disuelve en éter dietílico (3 mL) y se adiciona ácido clorhídrico 1N en éter dietílico (1 mL) . La mezcla se concentra bajo presión reducida para producir el compuesto del título. ESI MS m/z 578.4 [M + H]+.
EJEMPLO SP-192 Diclorhidrato de 3 - { [Butil (metil ) amino] metil } -N- { ( 1S , 2R) -1-(3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) mino] -2-hidroxipropil } -5-metilbenzamida 2 HCI Análogo al método en el EJEMPLO SP-188, 3- { [butil (metil) amino] metil } -5 -metilbenzoato de metilo (122 mg, 0.49 mmol) se disuelve en tetrahidrofurano/metanol/agua 2:1:1 (4 mL) , y hidróxido de litio monohidratado se adiciona (41 mg, 1.0 mmol), y la reacción se agita 16 h. La solución se concentra bajo presión reducida. El residuo se redisuelve en DMF (5 mL) , y diisopropiletilamina (350 µL, 2 mmol) , HATU (240 mg, 0.63 mmol), y diclorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3-etilbencil) amino] butan-2-ol preparado por el método en el EJEMPLO SP-272 (203 mg, 0.5 mmol) se adicionan. La reacción se agita a temperatura ambiente 16 h. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, bicarbonato de sodio saturado, solución salina, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 8% metanol /cloruro de metileno) proporciona el compuesto del título como la base libre. El residuo se disuelve en éter dietílico (3 mL) y se adiciona ácido clorhídrico 1N en éter dietílico (1 mL) . La mezcla se concentra bajo presión reducida para producir el compuesto del título. ESI MS m/z 552.3 [M + H]+.
EJEMPLO SP-193 Diclorhidrato de N- { (1S , 2R) -1 - (3 , 5-Difluorobencil) -2 - hidroxi-3- [ (3 -yodobencil) amino] ropil } -3- { [isopentil (metil) - amino] metil } -5-metilbenzamida 2 HCI Análogo al método descrito en el EJEMPLO SP-184, 2 mL de la solución concentrada se adicionan a una solución de N-isoamilmetilamina (526 L, 4.2 mmol) en cloruro de metileno anhidro (1 mL) , y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno (10 mL) , se lava con bicarbonato de sodio saturado y solución salina, se seca (sulfato de magnesio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 4% metanol/cloroformo) proporciona la amina. La amina se disuelve en tetrahidrofurano/metanol/agua 2:1:1 (4 mL) , e hidróxido de litio monohidratado se adicionó (42 mg, 1 mmol) . La reacción se agita 16 h y se concentra bajo presión reducida. El residuo se redisuelve en DMF (5 mL) , y diisopropiletilamina (355 L, 2 mmol), HATU (242 mg, 0.64 mmol), y diclorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorobencil) -1- [ (3-yodobencil) amino] butan-2-ol (257 mg, 0.5 mmol) se adicionan. La reacción se agita temperatura ambiente 16 h. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 7% metanol/cloroformo) proporciona el compuesto del título como la base libre. El residuo se disuelve en éter dietílico (3 mL) y ácido clorhídrico 1N en éter dietílico (1 mL) se adicionó. La mezcla se concentra bajo presión reducida para producir el compuesto del título. ESI MS m/z 664.2 [M + H]+.
EJEMPLO SP-194 Diclorhidrato de 3- { [Butil (metil) amino] metil } -N- {( 1S , 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3- [ (1-fenilciclopropil) amino] propil } -5-metilbenzamida 2 HCI Análogo al método en EJEMPLO SP-188, 3-{ [butil (metil) amino] metil } -5-metilbenzoato de metilo (170 mg, 0.68 mmol) se disuelve en tetrahidrofurano/metanol/agua 2:1:1 (4 mL) , y hidróxido de litio monohidratado se adicionó (57 mg, 1.4 mmol) , y la reacción se agita 2 h. La solución se concentra bajo presión reducida. El residuo se redisuelve en DMF (3 mL) , y se adicionan diisopropiletilamina (472 L, 2.7 mmol), HATU (322 mg, 0.85 mmol), y diclorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (1- fenilciclopropil) amino] -butan-2-ol preparado por el método en el EJEMPLO S-XYZ (275 rag, 0.68 mmol) . La reacción se agita a temperatura ambiente 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lava con agua, bicarbonato de sodio saturado, solución salina, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 8% metanol/cloruro de metileno) proporciona el compuesto del título como la base libre. El residuo se disuelve en éter dietílico (3 mL) y se adiciona ácido clorhídrico 1N en éter dietílico (1 mL) . La mezcla se concentra bajo presión reducida para producir el compuesto del título. ESI MS m/z 550.3 [M + H]+.
EJEMPLO SP-195 Diclorhidrato de 3 -{ [Butil (metil) amino] metil } -N- { (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-isopropilbencil) amino] -propil } -5-metilbenzamida Análogo al método en el EJEMPLO SP-188, 3-{ [butil (metil) amino] metil } -5-metilbenzoato de metilo (50 mg, 0.2 mmol) se disuelve en tetrahidrofurano/metanol/agua 2:1:1 (4 mL) , y se adiciona hidróxido de litio monohidratado (17 mg, 0.4 mraol) , y la reacción se agita 16 h. La solución se concentra bajo presión reducida. El residuo se redisolvió en D F (2 mL) ( y diisopropiletilamina (140 µL, 0.8 mmol) , HATU (95 mg, 0.25 mmol) y diclorhidrato de (2R, 3S) -3 -amino-4- (3, 5-difluorofenil) -1- [ (3-isopropi*lbencil) amino] butan-2-ol preparado por el método en EJEMPLO SP-170, Paso 4 (85 mg, 0.2 mmol) se adicionan. La reacción se agita a temperatura ambiente 16 h. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, bicarbonato de sodio saturado, solución salina, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 8% metanol/cloruro de metileno) proporciona el compuesto del título como la base libre. El residuo se disuelve en éter dietílico (3 mL) y se adiciona ácido clorhídrico 1N en éter dietílico (1 mL) . La mezcla se concentra bajo presión reducida para producir el compuesto del título. ESI MS m/z 566.3 [M + H]+.
EJEMPLO SP-196 Diclorhidrato de 3- { [Butil (metil) amino] metil } -N- ( (1S, 2R) -1-(3 , 5-difluorobencil ) -3 - { [1- (3 -etinilfenil) ciclopropil] -amino} -2 -hidroxipropil) -5- (1,3 -oxazol-2 -il) benzamida Paso 1 Ácido 3- (Metoxicarbonil) -5- (1, 3-oxazol -2-il) benzoico A una solución agitada a -70°C de oxazol (432 mg, 6.3 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se adiciona n-butil-litio (2.5 M en hexanos, 2.75 mL, 6.9 mmol). Después de 30 min, se adiciona cloruro de zinc (1 M en éter dietílico, 18.75 mL, 18.75 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 0°C durante 1 h. A esta mezcla se adiciona una solución de ácido 3 -iodo-5- (metoxicarbonil) enzoico preparado por el método en el EJEMPLO SP-281, paso 1 (1.8 g, 6 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 mL) seguido por tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (291 mg, 0.25 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 15 h. La mezcla de reacción se enfría, se filtra a través de tierra diatomácea, se diluyó con acetato de etilo (50 mL) , se lava con agua, y solución salina, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 5% metanol/cloruro de metileno) proporciona el compuesto del título en forma pura. ESI MS m/z 246.1 [M- ] Paso 2 3- { [butil (metil) amino] metil} -5- (1, 3-oxazol-2-il) benzoato de metilo Se enfría una solución de ácido 3- (metoxicarbonil) -5- (1, 3-oxazol-2-il) benzoico (340 mg, 1.4 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 mL) se adiciona borohidruro de litio (250 mg, 11 mmol) lentamente. La reacción se agita 30 min, entonces etanol absoluto (4 mL) se adiciona, y la reacción se agita 1 h. La solución se vierte en hielo que contiene ácido clorhídrico en exceso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, solución salina, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se redisuelve en 20% me anol/benceno (50 mL) , y trimetilsilildiazometano 2 en hexano (0.9 mL, 1.8 mmol) se adiciona. La reacción se agita 2 h a temperatura ambiente, Entonces, se concentra bajo presión reducida. El residuo se redisuelve en cloruro de metileno anhidro (10 mL) , se enfrió a -30°C, entonces cloruro de metanosulfonilo (150 µL, 1.9 mmol) y trietilamina (380 L, 2.7 mmol) se adicionan. La reacción se agita a 0°C 15 min, entonces N-metilbutilamina (480 /xL, 4 mmol) se adiciona, y la reacción se agita 16 h a temperatura ambiente. La solución se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 40-100% acetato de etilo/hexano gradiente) proporciona el compuesto del título en forma pura. ESI MS m/z 303.3 [M + H]+.
Paso 3 Diclorhidrato de 3- { [Butil (metil) amino] metil } -N- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etinilfenil ) ciclopropil] -amino} -2-hidroxipropil) -5- (1 , 3 -oxazol-2 -il) benzamida 2 HCI El 3 - { [butil (metil) amino] metil } -5- (1,3 -oxazol-il) benzoato de metilo (30 mg, 0.1 mmol) se disuelve en tetrahidrofurano/metanol/agua 2:1:1 (4 mL) , y se adiciona hidróxido de litio monohidratado (10 mg, 0.2 mmol), y la reacción se agita 16 h. La solución se concentra bajo presión reducida. El residuo se redisuelve en DMF (1 mL) , y diisopropiletilamina (70 µ?^, 0.4 mmol), HATU (57 mg, 0.15 mmol), y diclorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- { [1- (3 -etinilfenil) ciclopropil] amino}butan- 2-ol (203 mg, 0.5 mmol) se adicionan. La reacción se agita a temperatura ambiente 2 h. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, bicarbonato de sodio saturado, solución salina, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 9-10% metanol/cloruro de metileno) proporciona el compuesto del título como la base libre. El residuo se disuelve en éter dietílico (3 mL) y se adiciona ácido clorhídrico 1N en éter dietílico (1 mL) . La mezcla se concentra bajo presión reducida para producir el compuesto del título. ESI S m/z 627.3 [M + H]+.
EJEMPLO SP-197 Diclorhidrato de 3- { [Butil (metil) amino] metil} -5-ciano-N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- { [1- (3 -e inilfenil ) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) benzamida El Ácido 3-Bromo-5- (metoxicarbonil) benzoico (4 g, 15.4 mmol) y cianuro de cobre (I) (4.1 g, 89.5 mmol) en N-metilpirrolidinona (20 mL) se calientan a 175°C durante 4 h.
La reacción se enfría, y se adiciona agua. La solución acuosa se extrae con cloruro de metileno, se lava con ácido clorhídrico (ac) , solución salina, se seca (sulfato de sodio), se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en tetrahidrofurano (20 mL) , se enfría en un baño de hielo, y se adiciona lentamente borohidruro de litio (475 mg, 22 mmol) . La reacción se agita esta temperatura 2 h. Se adiciona gota a gota Etanol puro (4 mL) , y la reacción se agita 30 min. La mezcla se vierte en hielo que contiene ácido clorhídrico en exceso. Después de que ha cesado la emisión de gas, la solución se extrae con cloruro de metileno y se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 20% metanol/benceno (20 mL) , y trimetilsilildiazometano 2M en hexano (1.3 mL, 2.6 mmol) se adiciona. La reacción se agita a temperatura ambiente 2 h y se concentra bajo presión reducida. El residuo entonces se disuelve en cloruro de metileno anhidro (10 mL) , se enfría a -30°C, entonces cloruro de metanosulfonilo (216 ^iL, 2.8 mmol) y trietilamina (556 µL, 4 mmol) se adicionan. La reacción se calienta a 0°C y se agita 15 min, entonces se filtra. El filtrado se adiciona para N-metilbutilamina (5 mL) y se agita 16 h. La solución se concentra bajo presión reducida y purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, 40% acetato de etilo/hexano) da un aceite. El aceite (107 mg) se disuelve en tetrahidrofurano/metanol/agua 2:1:1 (4 mL) , y se adiciona hidróxido de litio monohidratado (35 mg, 0.8 mmol) , y la reacción se agita 1.5 h. La solución se concentra bajo presión reducida. El residuo se redisuelve en DMF (3 mL) , y se adicionan diisopropiletilamina (280 ^L, 1.6 mmol), HATU (230 mg, 0.6 mmol), y diclorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- { [1- (3 -etinilfenil ) ciclopropil] amino}butan-2-ol (206 mg, 0.5 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente 16 h. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, bicarbonato de sodio saturado, solución salina, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 8% metanol/cloruro de metileno) proporciona el compuesto del título como la base libre. El residuo se disuelve en éter dietílico (3 mL) y se adiciona ácido clorhídrico 1N en éter dietílico (1 mL) . La mezcla se concentra bajo presión reducida para producir el compuesto del título. ESI MS m/z 585.3 [M + H]+.
EJEMPLO SP-198 Diclorhidrato de N- { (1S , 2R) -1- (3 , 5-Difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 - { [ (2 -furilmetil) (metil) amino] metil} -5-metilbenzamida Paso 1 3 -bromo-5- (hidroximetil) benzoato de metilo A una solución agitada enfriada con hielo de ácido 3-bromo-5- (metoxicarbonil) benzoico (5.0 g, 19.3 mmol) en tetrahidrofurano (77.2 mL) se adiciona complejo de borano-dimetil-sulfuro (10.6 mL, 2.0 tetrahidrofurano, 21.1 mmol) . La mezcla' de reacción se calienta a 50 °C durante 2 h. La reacción mezcla sé enfría rápidamente con metanol (50 mL) y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 50% acetato de etilo/hexanos) da el compuesto del título. R N 1H (300 MHz, CDC13) d 8.03 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.69 (a, 1H) , 4.69 (s, 1H) , 3.91 (S, 3H) , 2.83 (br s, 1H) .
Paso 2 3- (hidroximetil) -5-metilbenzoato de metilo A una solución agitada de 3-bromo-5-(hidroximetíl) benzoato de metilo (4.53 g, 18.5 mmol) en dioxano (74 mL) se adiciona carbonato de cesio (6.0 g, 18.5 mmol), carbonato de potasio (5.1 g, 37 mmol) , y tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0) (2.1 g, 1.85 mmol), seguido por trimetil -boroxina (5.1 mL, 37 mmol). La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 12 h, se enfrió a temperatura ambiente, y entonces se divide entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y solución salina, se seca (sulfato de magnesio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El aceite negro se absorbe sobre gel de sílice seguido por purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 25% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto del título. RM .¾ (300 MHz , CDCl3) d 7.75 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 5.31 (br s, 1H) , 4.53 (s, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) .
Paso 3 3- { [ (2-furilmetil) (metil) amino] metil } -5-metilbenzoato de metilo A una solución agitada enfriada con hielo de 3- (hidroximetil ) -5-metilbenzoato de metilo (200 mg, 1.1 mmol) en cloruro de metileno (2.2 mL) se adiciona trietilamina (0.304 mL, 2.2 mmol) seguido por cloruro de metanosulfonilo (0.116 mL, 1.5 mmol) . La mezcla de reacción se agita durante 15 min y se filtra. N-Metilfurfurilamina (367 mg, 3.3 mmol) se adiciona al filtrado y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno (10 mL) , se lava con ácido clorhídrico 1N, y bicarbonato de sodio saturado, se seca (sulfato de magnesio) , se filtra y se concentro bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 50% acetato etil/hexanos) proporciona el compuesto del título. RMN XH (300 MHz , CDC13) d 7.76 (d, J = 11 Hz, 2H) , 3.79 (d, J = 6 Hz, 2H) , 6.32 (d, J = 2 Hz, 1H) , 6.21 (d, J = 3 Hz, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.59 (s, 3H) , 3.53 (s, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) .
Paso 4 Ácido 3- { [ (2-Furilmetil) (metil) amino] metil } -5-metilbenzoico A una solución agitada de 3-{[(2-furilmetil) (metil) amino] metil } -5-metilbenzoato de metilo (180 mg, 0.66 mmol) en metanol (2 mL) , tetrahidrofurano (1 mL) , y agua (1 mL) se adiciona hidróxido de litio (277 mg, 6.6 mmol), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, se disuelve en cloruro de metileno, se filtra, y el filtrado se concentra bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. ESI MS m/z 258 [M + H]+.
Paso 5 Diclorhidrato de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-Difluorobencil) -3 - [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - { [ (2 -furilmetil ) - (metil) amino] metil } -5-metilbenzamida 2 HCI A una solución agitada de ácido 3-{[(2 furilmetil) (metil ) amino] metil } -5-metilbenzoico (170 mg, 0.66 mmol) en cloruro de metileno' (3 mL) se adiciona HBTU (375 mg, 0.99 mmol), HOBt (134 mg, 0.99 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (0.334 mL, 1.98 mmol), seguido por (2R, 3S) -3-amino-4- ( 3 , 5 -difluorofenil ) -1- [ (3 -etilbencil) -amino] butan-2-ol preparado por el método en el EJEMPLO SP-272 (269 mg, 0.66 mmol) , y la mezcla de reacción se agita durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno, se lava con agua, y bicarbonato de sodio saturado, se seca (sulfato de magnesio), se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 10% metanol/cloroformo) da el compuesto del título como la base libre. El compuesto se disuelve en metanol (2 mL) , y a esta solución se adiciona ácido clorhídrico (5 mL, 4 N dioxano, 20 mmol) . La mezcla de reacción se agita durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción entonces se diluye con etil-éter (10 mL) . El precipitado que se forma se recolecta por filtración para proporcionar el compuesto del título. ESI MS m/z 576 [M + H]+.
EJEMPLO SP-199 Diclorhidrato N- { (1S,2R) -1- (3 , 5-Difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- { [ (2-metoxietil) (metil) amino] metil} -5-metilbenzamida Paso 1 3- { [ (2-metoxietil) (metil) amino] metil } -5-metilbenzoato de metilo A una solución agitada enfriada con hielo de 3-(hidroximetil) -5-metilbenzoato de metilo (200 mg, 1.1 mmol) en cloruro de metileno (2.2 mL) se adiciona trietilamina (0.304 mL, 2.2 mmol) seguido por cloruro de metanosulfonilo (0.116 mL, 1.5 mmol) . La mezcla de reacción se agita durante 15 min y se filtra. Se adiciona al filtrado 2-Metoxi-N-metilenamina (0.354 mL, 3.3 mmol), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno (10 mL) , se lava con ácido clorhídrico 1N, y bicarbonato de sodio saturado, se seca (sulfato de magnesio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 50% acetato de etilo/hexanos) proporcionó el compuesto del título. RM """H (300 MHz, CDC13) 6,7.75 (d, J = 5 Hz, 2H) , 7.37 (s, 3H) , 3.90 (s, 1H) , 3.56 (s, 2H) , 3.52 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.34 (s, 3H) , 2.61 (t, J = 6 Hz, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) .
Paso 2 Ácido 3 -{[ (2 -Metoxietil ) (metil ) amino] metil } -5-metilbenzoico A una solución agitada de 3-{[(2-metoxietil) (metil ) amino] metil } -5-metilbenzoato de metilo (180 mg, 0.72 mmol) en metanol (2 mL) , tetrahidrofurano (1 mL) , y agua (1 mL) se adiciona hidróxido de litio (302 mg, 7.2 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, se disuelve en cloruro de metileno, se filtra, y el filtrado se concentra bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. ESI MS m/z 238 [M + H]+.
Paso 3 Diclorhidrato de N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-Difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- { [ (2 -metoxietil ) - (metil)amino]metil}-5-metilbenzamida 2 HCI A una solución agitada de ácido 3-{[(2-metoxietil ) (metil ) amino] metil } -5-metilbenzoico (140 mg, 0.56 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) se adiciona HBTU (318 mg, 0.84 mmol), HOBt (114 mg, 0.84 mmol), y N,N-diisopropiletilatrtina (0.284 mL, 1.68 mmol), seguido por (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil ) -1- [ (3 -etilbencil) -amino] utan-2-ol preparado por el método en el EJEMPLO SP-272 (228 mg, 0.56 mmol) . La mezcla de reacción se agita durante 24 h a temperatura ambiente, se diluyó con cloruro de metileno, se lava con agua, y bicarbonato de sodio saturado, se seca (sulfato de magnesio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 10% metanol/cloroformo) da el compuesto del título como la base libre. El compuesto se disuelve en metanol (2 mL) , y a esta solución se adiciona ácido clorhídrico (5 mL, 4 N dioxano, 20 mmol) . La mezcla de reacción se agita durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción entonces se diluye con etil -éter (10 mL) . El precipitado que se forma se recolecta por filtración para proporcionar el compuesto del título. ESI MS m/z 554 [M + H]+.
EJEMPLO 5P-200 Triclorhidrato de 3 -{[ [2 - (Dietilamino) etil] (metil ) -amino] metil} -N- { (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5-metilbenzamida Paso 1 3 - { [ [2 - (dietilamino) etil] (metil) amino] metil } -5-metilbenzoato de metilo A una solución agitada enfriada con hielo de 3- (hidroximetil) -5-metilbenzoato de metilo (200 mg, 1.19 mmol) y trietilamina (241 mg, 2.38 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se adiciona cloruro de metanosulfonilo (191 mg, 1.67 mmol) . La mezcla de reacción se agita durante 15 min, el precipitado que se forma se remueve por filtración, y N,N-dietil-N'metiletilenodiamina (465 mg, 3.57 mmol) se adicionó. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h entonces se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 9:1 cloroformo/metanol ) da el compuesto del título. R N XH (300 Hz, CDCl3) d 8.02 (s, 2H) , 7.33 (s, 1H) , 3.56 (s, 3H) , 3.48 (s, 2H) , 2.95 (m, 4H) , 2.75 (m, 4H) , 2.41 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 1.21 (m, 6H) .
Paso 2 Ácido 3- {[ [2- (Dietilamino) etil] (metil) amino] metil } -5-metilbenzoico A una mezcla de 3-{[[2 (dietilamino) etil] (metil) amino] metil} -5-metilbenzoato de metilo (296 mg, 1.01 mmol) y metanol/tetrahidrofurano/2N hidróxido de sodio 3:1:1 (10 mL) se agita durante la noche entonces dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se acidifica a pH 3 con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con cloroformo. La capa acuosa se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título. RMN 2H (300 MHz , DMSO-d6) d 7.99 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 4.56 (m, 2H) , 4.31 (m, 2H) , 3.98 (m, 2H) , 3.17 (m, 4H) , 2.51 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 1.27 (m, 6H) .
Paso 3 Triclorhidrato de 3- {[ [2- (Dietilamino) etil] (metil) amino] -metil }-N-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5-metilbenzamida 3 HCI A una solución agitada de ácido 3-{[[2- (dietilamino) etil] (metil ) amino] metil } -5-metilbenzoico (267 mg, 0.959 mmol) , (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3-etilbencil) mino] butan-2-ol preparado por el método del EJEMPLO SP-272 (391 mg, 0.959 mmol), HOBt (129 mg, 0.959 mmol), y N, -diisopropiletilamina (496 mg, 3.84 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se adiciona EDC (331 mg, 1.73 mmol) . La mezcla de reacción se agita durante la noche y luego se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con ácido clorhídrico 1N, bicarbonato de sodio saturado, y solución salina, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio 9:1:1) dan el título del compuesto. ESI MS m/z 595.4 [M + H]\ EJEMPLO SP-201 N-{ (1S,2R) -1- (3,5-Difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 -oxoindano-5-carboxamida Al ácido 3-oxoindano-5-carboxílico (2.0 g, 11.5 mmol) en DMF (10 mL) se adiciona diisopropiletilamina (8 mL, 46 mmol), HATU (5.5 g, 14.4 mmol), entonces diclorhidrato de (2R,3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3 -etilbencil ) -amino] butan-2-ol preparado por el método del EJEMPLO SP-272 (5.6 g, 13.8 mmol) . La reacción se agita 1 h a temperatura ambiente. La reacción se divide entre etil acetato y agua. La capa orgánica se lava con ácido clorhídrico 1N, bicarbonato de sodio saturado, y solución salina, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 8% metanol/cloruro de metileno) da el compuesto del título. ESI MS m/z 493.2 [M + H]+.
EJEMPLO 5P-202 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-Difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -3 -hidroxiindane-5-carboxamida A una solución enfriada con hielo de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxi -propil } -3-oxoindano-5-carboxamida preparada por el método en el EJEMPLO SP-201 (66 mg, 0.13 mmol) en metanol (3 mL) se adiciona borohidruro de sodio (20 mg, 0.52 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente 3 h. La reacción se concentra bajo presión reducida, se disuelve en agua (3 mL) y se divide en acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, bicarbonato de sodio saturado, y solución salina, se seca (sulfato de sodio), se filtra, y se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título. ESI MS m/z 495.2 [M + H]+.
EJEMPLO SP-203 Clorhidrato de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-Difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- { [isobutil (metil) - amino] metil} -5-metilbenzamida Paso 1 3 -{ [isobutil (metil) amino] metil } -5-metilbenzoato de metilo A una solución agitada enfriada con hielo de 3- (hidroximetil) -5-metilbenzoato de metilo (200 mg, 1.1 mmol) en cloruro de metileno (2.2 mL) se adiciona trietilamina (0.304 mL, 2.2 mmol) seguido por cloruro de metanosulfonilo (0.116 mL, 1.5 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 15 min y se filtra. Se adiciona al filtrado N-metilisobutilamina (287 mg, 3.3 mmol), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno (10 mL) , se lava con ácido clorhídrico 1N, y bicarbonato de sodio saturado, se seca (sulfato de magnesio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 15% acetato de etilo/hexanos) proporciona el compuesto del título. RM XH (300 MHz, CDCl3) d,7.77 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.44 (s, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.14 (s, 3H) , 2.10 (d, J = 8 Hz, 2H) , 1.81 (m, 1H) , 0.90 (d, J = 7 Hz, 6H) .
Paso 2 Ácido 3-{ [Isobutil (metil) amino] metil} -5-metilbenzoico A una solución agitada de 3- { [isobutil (metil) amino] metil} -5-metilbenzoato de metilo (120 mg, 0.48 mmol) en metanol (2 mL) , tetrahidrofurano (1 mL) , y agua (1 mL) se adiciona hidróxido de litio (200 mg, 4.8 mmol) , y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, se disuelve en cloruro de metileno, se filtra, y el filtrado se concentra bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. ESI MS m/z 236 [M +. H]\ Paso 3 Clorhidrato de 3-N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil ) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3- { [isobutil (metil) -amino] metil } -5-metilbenzamida 2 HCI A una solución agitada de ácido 3- { [isobutil (metil) amino] metil } -5-metilbenzoico (110 mg, 0.48 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) se adiciona HBTU (273 mg, 0.72 mmol), HOBt (97 mg, 0.72 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (0.243 mL, 1.44 mmol), seguido por (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3 -etilbencil ) -amino] -butan-2-ol preparado por el método del EJEMPLO SP-272 (196 mg, 0.48 mmol), y la mezcla de reacción se agita durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno, se lava con agua, y bicarbonato de sodio saturado, se seca (sulfato de magnesio), se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 10% metanol/cloroformo) da un aceite claro, que se disuelve en metanol (2 mL) . A esta solución se adiciona ácido clorhídrico (5 mL, 4 dioxano, 20 mmol) , y la mezcla de reacción se agita durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción entonces se diluye con etil-éter (10 mL) . El precipitado que se forma se recolecta por filtración para proporcionar el compuesto del título. ESI MS m/z 552.5 [M + H]+.
EJEMPLO SP-204 Diclorhidrato de N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil ) -3 - [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3-metil-5- { [metil (pentil ) amino] metiljbenzamida Paso 1 3 -metil-5- { [metil (pentil ) amino] metil }benzoato de metilo A una solución agitada enfriada con hielo de 3- (hidroximetil) -5-metilbenzoato de metilo (200 mg, 1.1 mmol) en cloruro de metileno (2.2 mL) se adiciona trietilamina (0.304 mL, 2.2 mmol) seguido por cloruro de metanosulfonilo (0.116 mL, 1.5 mmol) . La mezcla de reacción se agita durante 15 min y se filtra. Se adiciona al filtrado N-metilpentilamina (333 mg, 3.3 mmol), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno (10 mL) , se lava con ácido clorhídrico 1N, y bicarbonato de sodio saturado, se seca (sulfato de magnesio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 15% acetato de etilo/hexanos) proporciona el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CDC13) 5,7.75 (d, J = 4 Hz, 2H) , 7.36 (s, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.47 (s, 2H) , 3.13 (t, J = 9 Hz, 3H) , 2.39 (s, 2H) , 2.34 (d, J = 8 Hz, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 1.45 (m, 5H) , 1.32 (m, 2H) .
Paso 2 Ácido 3-Metil-5-{ [metil (pentil) amino] metil }ben A una solución agitada de 3 -metil -5-{ [metil (pentil) amino] metil }benzoato de metilo (120 mg, 0.46 mmol) en metanol (2 mL) , tetrahidrofurano (1 mL) , y agua (1 mL) se adiciona hidróxido de litio (191 mg, 4.6 mmol), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, se disuelve en cloruro de metileno, se filtra, y el filtrado se concentra bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. ESI MS m/z 250 [M + H]+.
Paso 3 Diclorhidrato de N-{ (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil ) -3 - [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 -metil -5-{ [metil (pentil ) amino] metil Jbenzamida A una solución agitada de ácido 3 -metil -5- { [metil (pentil) amino] metil) benzoico (110 mg, 0.44 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) se adiciona HBTU (250 mg, 0.66 mmol), HOBt (90 mg, 0.66 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (0.222 mL, 1.32 mmol), seguido por (2R, 3S) -3 -amino-4 - (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3-etilbencil) amino] butan-2-ol preparado por el método del EJEMPLO SP-272 (180 mg, 0.44 mmol), y la mezcla de reacción se agita durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno, se lava con agua, y bicarbonato de sodio saturado, se seca (sulfato de magnesio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 10% metanol/cloroformo) da un aceite claro, que se disuelve en metanol (2 mL) . A esto solución se adiciona ácido clorhídrico (5 mL, 4 N dioxano, 20 mmol) , y la mezcla de reacción se agita durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción entonces se diluye con etil-éter (10 mL) . El precipitado que se forma se recolecta por filtración para proporcionar el compuesto del título. ESI MS m/z 566.5 [M + H] +' EJEMPLO SP-205 Diclorhidrato de N- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3 - [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- { [ (2R) -2-(metoximetil)pirrolidin-l-il] metil } -5-metilbenzamida Paso 1 3-{ [ (2R) -2- (metoximetil)pirrolidin-l-il]metil}-5-metil-benzoato de metilo A una solución agitada enfriada con hielo de metil 3- (hidroximetil) -5-metilbenzoato (200 mg, 1.1 mmol) en cloruro de metileno (2.2 mL) se adiciona trietilamina (0.304 mL, 2.2 mmol) seguido por cloruro de metanosulfonilo (0.116 mL, 1.5 mmol) . La mezcla de reacción se agita durante 15 min y se filtra. Se adiciona al filtrado (R)-2- (metoximetil)pirrolidina (380 mg, 3.3 mmol), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno (10 mL) , se lava con ácido clorhídrico 1N, y bicarbonato de sodio saturado, se seca (sulfato de magnesio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 50% acetato de etilo/hexanos) proporciona el compuesto del título. R N 1H (300 MHz, CDC13) d 7.77 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 4.11 (d, J = 13 Hz, 1H) , 3.90 (d, J = 6 Hz, 2H) , 3.41 (m, 2H) , 3.34 (m, 3H) , 2.89 (m, 1H) , 2.71 (m, 1H) , 2.38 (s, 3H) , 2.19 (m, 1H) , 1.93 (m, 2H) , 1.54 (m, 3H) .
Paso 2 Ácido 3-{ [ (2R) -2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] metil } -5- metilbenzoico A una solución agitada de 3-{[(2R)-2 (metoximetil) pirrolidin-l-il] metil } -5-metilbenzoato de metilo (120 mg, 0.43 mmol) en metanol (2 mL) , tetrahidrofurano (1 mL) , y agua (1 mL) se adiciona hidróxido de litio (180 mg, 4.3 mmol), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, se disuelve en cloruro de metileno, se filtra, y el filtrado se concentra bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. ESI MS m/z 264 [M + H] + .
Paso 3 Diclorhidrato de N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil ) -3 - [ (3 - etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- { [ (2R) -2- (metoximetil ) pirrolidin- 1-il] metil } -5-metilbenzamida 2 HCI A una solución agitada de ácido 3-{[(2R)-2 (metoximetil) pirrolidin-l-il] metil } -5-metilbenzoico (113 mg, 0.43 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) se adiciona HBTU (165 mg, 0.66 mmol), HOBt (89 mg, 0.66 mmol) , y N,N-diisopropiletilamina (0.220 mL, 1.30 mmol), seguido por (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil ) -1- [ (3-etilbencil) amino] butan-2-ol preparado por el método del EJEMPLO SP-272 (175 mg, 0.43 mmol), y la mezcla de reacción se agita durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno, se lava con agua, y bicarbonato de sodio saturado, se seca (sulfato de magnesio), se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 10% metanol/cloroformo) da un aceite claro, que se disuelve en metanol (2 mL) . A esto solución se adiciona ácido clorhídrico (5 mL, 4 N dioxano, 20 mmol) , y la mezcla de reacción se agita durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción entonces se diluye con etil-éter (10 mL) . El precipitado que se forma se recolecta por filtración para proporcionar el compuesto del título. ESI MS m/z 580.4 [M + H]+.
EJEMPLO SP-206 Diclorhidrato de 3 -Bromo-5- { [butil (metil) amino] metil } -{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2- hidroxipropil }benzamida 2 HCI El 3 -bromo-5- { [butil (metil) amino] metil }benzoato de metilo preparado por el método en el EJEMPLO SP-190, Paso 1 (170 rag, 0.54) se disuelve en tetrahidrofurano/metanol/agua 2:1:1 (4 mL) , y hidróxido de litio monohidratado se adiciona (45 mg, 1.1 mmol) , y la reacción se agita 16 h. La solución se concentra bajo presión reducida. El residuo se redisuelve en DMF (5 mL) , y diisopropiletilamina (375 /iL, 2.16 mmol), HATU (256 mg, 0.68 mmol), y diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3-etilbencil) amino] butan-2-ol preparado por el método en el EJEMPLO SP-272 (265 mg, 0.65 mmol) se adicionan. La reacción se agita temperatura ambiente 1 h. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno, se lava con agua, y saturado bicarbonato de sodio, se seca (sodio sulfato) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 8% metanol/cloruro de metileno) proporciona el compuesto del título como la base libre. El residuo se disuelve en éter dietílico (3 mL) y se adiciona ácido clorhídrico 1N en éter dietílico (1 mL) . La mezcla se concentra bajo presión reducida para producir el compuesto del título. ESI MS m/z 616.2 [M + H]+.
EJEMPLO SP-207 Diclorhidrato de 3 - [ (Butilamino) metil] -N- { (1S , 2R) - 1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5-metilbenzamida Paso 1 3 - [ (butilamino) metil] -5-metilbenzoato de metilo A una solución agitada enfriada con hielo de 3- (hidroximetil) -5-metilbenzoato de metilo (200 mg, 1.1 mmol) en cloruro de metileno (2.2 mL) se adiciona trietilamina (0.304 mL, 2.2 mmol) seguido por cloruro de metanosulfonil.o (0.116 mL, 1.5 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 15 min y se filtra. Se adiciona al filtrado butilamina (0.543 mL, 5.5 mmol), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno. (10 mL) , se lava con ácido clorhídrico 1N, y bicarbonato de sodio saturado, se seca (sulfato de magnesio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, cloroformo/metanol/hidróxido de amonio 89:10:1) proporciona el compuesto del título. RM ¾ (300 MHz , CDC13) d 7.75 (s, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.24 (br s, 1H) , 4.42 (d, J = 9 Hz, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.16 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 1.64 (s, 2H) , 1.44 (m, 9H) , 1.27 (m, 2H) , 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H) .
Paso 2 3-{ [ (ter-butoxicarbonil) (butil) amino] metil} -5-metilbenzoato de metilo A una solución agitada de 3 - [ (butilamino) metil] -5-metilbenzoato de metilo (70 mg, 0.30 mmol) en cloruro de metileno se adiciona trietilamina (0.046 mL, 0.33 mmol), y 4 -dimetilaminopiridina (4.0 mg, 0.03 mmol) seguido por di-ter-butil -dicarbonato (72 mg, 0.30 mmol) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 h, se diluye con cloruro de metileno, se lava con ácido clorhídrico 1N, y solución salina. La solución orgánica se seca (sulfato de magnesio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título. RM 1H (300 MHz, CDC13) d,7.75 (s, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.24 (br s, 1H) , 4.42 (d, J = 9 Hz, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.16 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 1.64 (s, 2H) , 1.44 (m, 9H) , 1.27 (m, 2H) , 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H) .
Paso 3 Ácido 3- {[ (ter-butoxicarbonil) (butil) amino] metil} -5-metilbenzoico A una solución agitada de 3-{ [ (ter-butoxicarbonil) (butil ) amino] metil } -5 -metilbenzoato de metilo (70 mg, 0.21 mmol) en metanol (2 mL) , tetrahidrofurano (1 mL) , y agua (1 mL) se adiciona hidróxido de litio (88 mg, 2.1 mmol) , y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, se disuelve en cloruro de metileno, se filtra, y el filtrado se concentra bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
Paso 4 Diclorhidrato de 3 - [ (Butilamino) metil ] -N- { ( 1S , 2R) - 1 - ( 3 , 5 -difluorobencil ) -3 - [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5-me ilbenzamida 2 HCI A una solución agitada de ácido 3-{[(ter-butoxicarbonil ) (butil ) amino] metil } -5-metilbenzoico (90 mg, 0.28 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) se adiciona HBTU (160 mg, 0.42 mmol), HOBt (57 mg, 0.42 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (0.142 mL, 0.84 mmol), seguido por (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3 -etilbencil ) -amino] butan-2 -ol preparado por el método del EJEMPLO SP-272 (114 mg, 0.28 mmol), y la mezcla de reacción se agita durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno, se lava con agua, y bicarbonato de sodio saturado, se seca (sulfato de magnesio), se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 10% metanol/cloroformo) da un aceite claro, que se disuelve en metanol (2 mL) . A esta solución, se adiciona ácido clorhídrico (5 mL, 4 N dioxano, 20 mmol) , y la mezcla de reacción se agita durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción entonces se diluye con etil-éter (10 mL) . El precipitado que se forma se recolecta por filtración para proporcionar el compuesto del título. ESI S m/z 538.5 [M + H]+.
EJEMPLO SP-208 Diclorhidrato de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) e ilbencil ) amino] - 2 -hidroxipropil } -3 - { [ (2S) -2 - (metoxiraetil) pirrolidin- 1-il] metil} -5-metilbenzamida Paso 1 3-{ [ (2S) -2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] metil } -5-metilbenzoato de metilo A una solución agitada enfriada con hielo de 3- (hidroximetil) - 5-metilbenzoato de metilo (200 mg, 1.1 mmol) en cloruro de metileno (2.2 mL) se adiciona trietilamina (0.304 mL, 2.2 mmol) seguido por cloruro de metanosulfonilo (0.116 mL, 1.5 mmol) . La mezcla de reacción se agita durante 15 min y se filtra. (S) -( +) -2 - (Metoximetil) pirrolidina (380 mg, 3.3 mmol) se adiciona al filtrado, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno (10 mL) , se lava con ácido clorhídrico 1N, y bicarbonato de sodio saturado, se seca (sulfato de magnesio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 15% acetato de etilo/hexanos) proporciona el compuesto del título. RM 1H (300 MHz , CDC13) d 7.77 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 4.12 (d, J = 17 Hz, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.85 (m, 2H) , 3.51 (m, 2H) , 3.44 (m, 2H) , 3.15 (s, 1H) , 2.38 (s, 3H) , 1.94 (m, 3H) , 1.72 (m, 3?) Paso 2 Ácido 3- { [ (2S) -2- (Metoximetil) pirrolidin-l-il] metil } -5-metilbenzoico A una solución agitada de 3-{[(2S)-2- (metoximetil) -pirrolidin-l-il] metil } -5-metilbenzoato de metilo (170 mg, 0.50 mmol) en metanol (2 mL) , tetrahidrofurano (1 mL) , y agua (1 mL) se adiciona hidróxido de litio (211 mg, 5.0 mmol), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, se disuelve en cloruro de metileno, se filtra, y el filtrado se concentra bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. ESI MS m/z 264 [M + H]+.
Paso 3 Diclorhidrato de N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-Difluorobencil ) -3 - [ ( 3 -etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil }-3-{ [ (2S) -2-(metoximetil) pirrolidin-l-il] metil} -5-me ilbenzamida 2 HC) A una solución agitada de ácido 3-{[(2S)-2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] metil} -5-metilbenzoico (110 mg, 0.42 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) se adiciona HBTU (240 mg, 0.63 mmol), HOBt (85 mg, 0.63 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (0.212 mL, 1.26 mmol), seguido por (2R, 3S) -3-amino-4- (3, 5 -difluorofenil ) -1- [ (3-etilbencil) amino] butan-2 -ol preparado por el método del EJEMPLO SP-272 (171 mg, 0.42 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno, se lava con agua, y bicarbonato de sodio saturado, se seca (sulfato de magnesio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea en columna (sílice, 10% metanol/cloroformo) da un aceite claro, que se disuelve en metanol (2 mL) . A esto solución se adiciona ácido clorhídrico (5 mL, dioxano 4 N, 20 mmol), y la mezcla de reacción se agita durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción entonces se diluye con etil-éter (10 mL) . El precipitado que se forma se recolecta por filtración para proporcionar el compuesto del título. ESI MS m/z 580.4 [M + H]+.
EJEMPLO SP-209 Diclorhidrato de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-Difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- { [ (2-hidroxietil) (metil) amino] metil} -5 -metilbenzamida Paso 1 3- {[ (2-hidroxietil) (metil ) amino] metil }- 5 -metilbenzoato de metilo A una solución agitada enfriada con hielo de 3- (hidroximetil) -5-metilbenzoato de metilo (200 mg, 1.1 mmol) en cloruro de metileno (2.2 mL) se adiciona trietilamina (0.304 mL, 2.2 mmol) seguido por cloruro de metanosulfonilo (0.116 mL, 1.5 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 15 min y se filtra. 2 -Metoxi-N-metilen-amina (0.354 mL, 3.3 mmol) se adiciona al filtrado y se agita a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno (10 mL) , se lava con ácido clorhídrico 1N, y saturado bicarbonato de sodio, se seca (sulfato de magnesio), se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea en columna (50 % acetato de etilo/hexanos) proporciona el compuesto del título. ESI S m/z 238 [M + H]+.
Paso 2 Ácido 3- {[ (2-Hidroxietil) (metil) amino] metil} - 5-metilbenzoico A una solución agitada de 3-{[(2-hidroxietil) (metil) amino] metil } -5 -metilbenzoato de metilo (180 mg, 0.72 mmol) en metanol (2 mL) , tetrahidrofurano (1 mL) , y agua (1 mL) se adiciona hidróxido de litio (302 mg, 7.2 mmol), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, se disuelve en cloruro de metileno, se filtra, y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. ESI MS m/z 224 [M + H]+.
Paso 3 Diclorhidrato de N- { (1S , 2R) -1- (3 , 5 -Difluorobencil ) -3 - [ (3 -etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - { [ (2 -hidroxie il ) (metil ) amino] metil } -5 -metilbenzamida 2 HCI A una solución agitada de ácido 3-{[(2-hidroxietil) (metil) amino] metil} -5-metilbenzoico (140 mg, 0.56 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) se adiciona HBTU (318 mg, 0.84 mmol), HOBt (114 mg, 0.84 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (0.284 mL, 1.68 mmol), seguido por (2R, 3S) -3-amino-4- (3, 5-diflüorofenil) -1- [ (3-etilbencil) -amino] butan-2 -ol preparado por el método del EJEMPLO SP-272 (228 mg, 0.56 mmol) . La mezcla de reacción se agita durante 24 h a temperatura ambiente, se diluye con cloruro de metileno, se lava con agua, y bicarbonato de sodio saturado, se seca (sulfato de magnesio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (10% metanol/cloroformo) da un aceite claro, que se disuelve en metanol (2 mL) . A esto se adiciona ácido clorhídrico (5 mL de a solución 4 N en dioxano, 20 mmol) , y la mezcla de reacción se agita durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con etil-éter (10 mL) . El precipitado que se forma se recolecta por filtración para proporcionar el compuesto del título. ESI MS m/z 540.4 [M + H]+.
EJEMPLO SP-210 Diclorhidrato de 3-Bromo-5- { [butil (metil) amino] metil } -N-( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [3-(trifluorometil ) bencil] aminojpropil) benzamida 2 HCI El 3 -bromo-5- { [butil (metil) amino] metil {benzoato de metilo preparado por el método en el EJEMPLO SP-190, Paso 1 (200 mg, 0.64) se disuelve en tetrahidrofurano/metanol/agua 2:1:1 (4 mL) , y se adiciona hidróxido de litio monohidratado (60 mg, 1.3 mmol), y la reacción se agita 16 h. La solución se concentra bajo presión reducida. El residuo se redisuelve en DMF (5 mL) , y diisopropiletilamina (445 L, 2.6 mmol), HATU (304 mg, 0.8 mmol), y diclorhidrato de (2R, 3S) -3 -amino-4 - (3 , 5-difluorofenil) -1- { [3- .(trifluorometil) bencil] amino}butan-2 -ol preparado por el método en el EJEMPLO S-2511 (315 mg, 0.7 mmol) se adicionan. La reacción se agita a temperatura ambiente 16 h. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, y bicarbonato de sodio saturado, la solución salina, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 9% metanol/cloruro de metileno) proporciona el compuesto del título como la base libre. El residuo se disuelve en éter dietílico (3 mL) y ácido clorhídrico 1N en éter dietílico (2 mL) se adiciona. La mezcla se concentra bajo presión reducida para producir el compuesto del título. ESI MS m/z 656.2 [M + H]+.
EJEMPLO SP-211 Diclorhidrato de N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-Difluorobencil) -3 - { [1- (3 -etinilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) -3- { [isopentil (metil) amino] metil} -5-metilbenzamida Paso 1 3 -{ [isopentil (metil ) amino] metil } -5 -metilbenzoato de metilo Al 3- (hidroximetil) -5-metilbenzoato de metilo preparado por el método en el EJEMPLO SP-198, Paso 2 en cloruro de metileno anhidro at-30°C se adiciona cloruro de metanosulfonilo (601 LL, 7.8 mmol) , entonces trietilamina (1.5 mL, 11.1 mmol), y la reacción se agita a 0°C 15 min. El precipitado resultante es filtrado, y el filtrado se adiciona en N-metilisoamilamina (2.1 mL, 16.7 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente 16 h. La solución se concentra bajo presión reducida, se redisuelve en acetato de etilo y se lava con bicarbonato de sodio saturado, solución salina, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea en columna (sílice, 20% acetato de etilo/hexanos) proporciona el compuesto del título. ESI MS m/z 264.2 [M + H]+.
Paso 2 Diclorhidrato de N- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-Difluorobencil) -3- { [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil ) -3- { [isopentil (metil) amino] metil} -5-metilbenzamida 2 HCI A 3- { [isopentil (metil) amino] metil } -5 metilbenzoato de metilo (250 mg, 0.95 mmol) en tetrahidrofurano/metanol/agua (2:1:1, 8 mL) se adiciona hidróxido de litio monohidratado (80 mg, 1.9 mmol), y la reacción se agita a temperatura ambiente 16 h. La solución se concentra bajo presión reducida, se redisuelve en DMF (5 mL) , y diisopropiletilamina (660 µ?,?, 3.8 mmol), HATU (540 mg, 1.4 mmol), y diclorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-4- (3, 5-difluorofenil ) -1- { [1- (3 -etinilfenil) ciclopropil] amino} -3 -metilbutan-2 -ol (450 mg, 1.05 mmol) se adicionan. La reacción se agita a temperatura ambiente 2 h. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, bicarbonato de sodio saturado, solución salina, se seca (sulfato de sodio), se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 9% metanol/cloruro de metileno) proporciona el compuesto del título como la base libre. El residuo se disuelve en éter dietílico (3 mL) y ácido clorhídrico 1N en éter dietílico (2 mL) se adiciona. La mezcla se concentra bajo presión reducida para producir el compuesto del título. ESI MS m/z 588.3 [M + H] + .
EJEMPLO SP-212 Diclorhidrato de N- ( (1S , 2R) -1- (3 , 5-Difluorobencil) -3- { [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil ) -3 - { [isopentil (metil) amino] metil} -5-metilbenzamida 2 HCI A 3-{ [isopentil (metil) amino] metil } -5-metilbenzoato de metilo preparado por el método en el EJEMPLO SP-211, Paso 1 (160 mg, 0.61 mmol) en tetrahidrofurano/metanol/agua (2:1:1, 8 mL) se adiciona hidróxido de litio monohidratado (51 mg, 1.2 mmol), y la reacción se agita a temperatura ambiente 16 h. La solución se concentra bajo presión reducida, se redisuelve en DMF (5 mL) , y diisopropiletilamina (424 L, 2.4 mmol), HATU (290 mg, 0.8 mmol), y diclorhidrato de (2R, 3S) -3 -amino-4 - (3 , 5- difluorofenil) -1- { [1- (3 -etilfenil ) ciclopropil] amino) -3 -metilbutan-2-ol preparado .por el método en el EJEMPLO SP-272 (291 mg, 0.7 mmol) se adicionan. La reacción se agita a temperatura ambiente 2 h. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, bicarbonato de sodio saturado, solución salina, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 8% metanol/cloruro de metileno) proporciona el compuesto del título como la base libre. El residuo se disuelve en éter dietílico (3 mL) y ácido clorhídrico 1N en éter dietílico (2 mL) se adiciona. La mezcla se concentra bajo presión reducida para producir el compuesto del título. ESI MS m/z 592.3 [M + H]+.
EJEMPLO SP-213 1-Butil-N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -IH-indol -6-carboxamida Paso 1: lH-indol-5-carboxilato de metilo A una mezcla de ácido indol-5-carboxílico (3.0 g) y trietilamina (1.9 g) en THF seco (100 mL) se adicionó 1,1- carbonildiimidazol (3.08 g) . La mezcla se agitó durante.30 minutos a temperatura ambiente, tiempo en el cual metanol (25 mL) se adicionó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y. la capa orgánica se lavó dos veces con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. La cromatografía en columna en gel de sílice (200 mL) usando CH2C12 como eluyente para dar 0.794 g del compuesto del título: RMN ?? (CDCl3) d 3.93, 6.66, 7.28, 7.41, 7.91, 8.34, 8.42.
Paso 2 : l-butil-lH-indol-5-carboxilato de metilo A una mezcla de lH-indol-5-carboxilato de metilo (6.0 g) en metilsulfóxido (30 mL) se adicionó t-butóxido de potasio (3.88 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos tiempo en el cual 1-yodobutano (1.8 mL) se adicionó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h luego se dividió entre agua y cloruro de metileno. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó tres veces con solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en columna en gel de sílice (100 mL) usando 10% acetato de etilo en hexanos como eluyente da 6.18 g del compuesto del título: RMN XH (CDCl3) d 0.923, 1.38, 1.83, 3.9, 4.14, 6.58, 7.15, 7.34, 7.9, 8.39.
Paso 3 : Ácido l-Butil-lH-indol-6-carboxílico A una mezcla de ácido l-butil-lH-indol-6-carboxílico (0.52 g) en metanol (25.0 mL) y agua (5.0 mL) se adicionó hidróxido de litio monohidratado (2.0 g) . La mezcla se calentó a 60°C durante 6 h, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en HCl (50 mL) y se extrajo en acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida para dar 0.496 g (72%) del compuesto del título: RMN ¾ (CDC13) d 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) , 1.4 (m, 2 H) , 1.9 (m, 2 H) , 4.2 (m, 2 H) , 6.57 (ss, J = 2.6 Hz, 1 H) , 7.31 (ss, J = 3.1 Hz, 1 H) , 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 7.89 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1 H) , 8.24 (s, 1 H) .
Paso 4 : l-Butil-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -lH-indol-6-carboxamida A una mezcla de ácido l-butil-lH-indol-6-carboxílico (0.278 g) en cloruro de metileno (10 mL) se adicionó trietilamina (0.129 g) , HOBT (0.175 g) y, HATU (0.486 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos tiempo en el cual se adicionó (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3-etilbencil) amino] butan-2-ol (0.408 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h luego se dividió entre agua y cloruro de metileno. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua seguido por solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La cromatografía en columna en gel de sílice (100 mL) usando 3% metanol en cloruro de metileno como eluyente dio 0.256 g del compuesto del título: S (ESI+ ) para C32H37F2 3O2 m/z 542.2 (M+H) .
EJEMPLO SP-201 Clorhidrato de 1-Butil-N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorofenil) -3- -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } indolina- 6-carboxaraida Paso 1 : l-butilindolina-6-carboxilato de metilo A una mezcla de l-butil-lH-indol-6-carboxilato de metilo, (2.1 g) en ácido acético glacial (25 mL) se adicionó cianoborohidruro de sodio (2.28 g) . La mezcla se calentó a 40°C durante 3 h luego se enfrió a temperatura ambiente, se dividió entre agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó tres veces con solución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar 1.64 g del compuesto del título: RM XH (CDC13) d 0.969, 1.43, 1.59, 2.99, 3.1, 3.4, 3.88, 7.07, 7.34.
Paso 2 : Ácido l-Butílindolina-6-carboxílico una mezcla de l-butilindolina-6-carboxilato metilo (1.6 g) en metanol (20 mL) se adicionó en NaOH (5.0 mL) . La mezcla se calentó a 60°C durante 2 h luego se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en HC1 y se extrajo en acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar 1.16 g del compuesto del título: RMN 1H (CDC13) d 0.974, 1.43, 1.60, 3.01, 3.11, 3.42, 7.1, 7.43.
Paso 3 : Clorhidrato de 1-Butil-N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } indolina- 6-carboxamida A una mezcla de ácido l-butilindolina-6-carboxílico (0.2 g) en cloruro de metileno se adicionó trietilamina (0.0.27 g) , HOBT (0.125 g) y, HATU (0.347 g) . La mezcla se agitó a 40°C durante 15 minutos tiempo en el cual se adicionó (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3-etilbencil) amino] butan-2-ol (0.346 g) . La mezcla resultante se agitó a 40°C durante 5 h, luego se dividió entre agua y cloruro de metileno. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua seguido por solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La cromatografía en columna en gel de sílice (100 mL) usando 5% metanol en cloruro de metileno como eluyente dio 0.100 g del compuesto del título: MS (ESI+ ) para C32H39F2N3O2 m/z 535.9 (M+H)+ .
EJEMPLO SP-215 1-Butil-N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) atnino] -2-hidroxipropil} - 1H- indazol - 6 -carboxamida Paso 1 : Ácido 3- [ (E) - (Ter-butiltio) diazenil] -4 -metilbenzoico A una mezcla de ácido benzoico 3 -amino-4-metil (5.0 g) en agua (50 mL) se adicionó ácido clorhídrico concentrado (15 mL) . La mezcla se enfrió a 0°C en un baño de hielo/acetona. Se disolvió Nitrito de sodio (2.28 g) en agua (10 mL) y lentamente se adicionó a la mezcla a 0°C. EL pH se ajustó a 6 con acetato de sodio saturado y se adicionó 2-metil -2 -propanetiol (1.8 mL) . La mezcla se agitó durante 1 h y los sólidos resultantes se recolectaron por filtración, se lavaron con agua y se secaron bajo presión reducida para dar 5.7 g del compuesto del título: RMN ¾ (CDC13) d 1.61, 2.20, 7.38, 7.55, 9.67.
Paso 2 : Ácido lH-Indazol-6-carboxílico A una mezcla de ácido 3- [ (E) - (ter-butiltio) diazenil] -4 -metilbenzoico (5.7 g) en metilsulfóxido desgasificado con nitrógeno (90 mL) se adicionó t-butóxido de potasio (25.0 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h luego luego se vertió en hielo y se acidificó a pH 4 con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se extrajo con dietil-éter y la capa orgánica se lava con solución salina. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y carbón descolorante, luego se concentró bajo presión reducida para dar 1.2 g del compuesto del título: RM ¾ (CDCl3) d 0.963, 1.36, 1.95, 4.48, 7.81, 7.88, 8.08, 8.29.
Paso 3 : lH-indazol-6-carboxilato de metilo A una mezcla de ácido lH-indazol-6-carboxílico (1.0 g) en cloruro de metileno (15 mL) se adicionó EDC (1.8 g) , HOBT (1.27 g) , y trietilamina (1.29 mL) . La mezcla se calentó a 40 °C durante 30 minutos tiempo en el cual metanol (10.0 mL) se adicionó. La mezcla se agitó a 40°C durante 18 h. La mezcla se removió en calor, se enfrió a temperatura ambiente y vertió en cloruro de metileno. La mezcla se lavó dos veces con agua luego solución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 0.955 g del compuesto del título: RM 1H (CDC13) d 3.98, 7.81, 7.86, 8.16, 8.29, 10.6.
Paso 4 : l-butil-lH-indazol-6-carboxilato de metilo A una mezcla de lH-indazol-6-carboxilato de metilo (0.95 g) en DMF (10 mL) se adicionó NaH al 60% (0.216 g) . La mezcla se calentó a 60°C y se adicionó 1-yodobutano (0.61 mL) . La mezcla se calentó a 60°C durante 72 h y se adicionó cada 24 h 1-yodobutano (0.61 mL) . La mezcla se removió del calor y se enfrió a temperatura ambiente y dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó tres veces con solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en columna en gel de sílice (100 mL) usando 5% acetato de etilo en hexanos como eluyente da 0.356 g del compuesto del título: RM XH (CDC13) d 0.938, 1.34, 1.92, 3.97, 4.43, 7.73, 7.79, 8.03, 8.18.
Paso 5 : Ácido 1 -Butil - 1H- indazol - 6 -carboxílico A una mezcla de l-butil-lH-indazol-6-carboxilato de metilo 0.356 g) en metanol (10 mL) se adicionó bicarbonato de sodio saturado (5 mL) . La mezcla se calentó a 60°C durante 2 h tiempo en el cual en NaOH (5 mL) se adicionó y la mezcla se calentó a 80°C durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en HCl 1N (50 mL) , y se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 0.310 g del compuesto del título: RMN 1H (CDC13) d 0.964, 1.96, 4.48, 7.81, 7.89, 8.29, 8.46.
Paso 6 : l-Butil-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1H- indazol- 6 -carboxamida A una mezcla de ácido 1 -butil - 1H- indazol - 6-carboxílico (0.2 g) en cloruro de metileno (20 mL) se adicionó trietilamina (0.182 g) , HOBT (126 g) , y HATU (0.348 g) . La mezcla se agitó a 40 °C durante 10 minutos tiempo en el cual se adicionó (2R, 3S) -3-amino-4 - (3 , 5-difluorofenil) - 1- [ (3-etilbencil) amino] butan-2-ol (0.35 g) . La mezcla se agitó a 40 °C durante 3 h luego se vertió en cloruro de metileno (50 mL) , se lava con agua luego solución salina, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo vacío. Cromatografía en columna en gel de sílice (100 mL) usando 5% metanol en cloruro de metileno como eluyente para dar 0.2 g del compuesto del título: MS (ESI+ ) para C31H36F2N4O2 m/ z 534.9 ( +H)+.
EJEMPLO SP-216 1-Butil-N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] - 2 -hidroxipropil } -4 - [metil (metilsul -fonil) amino] -lH-indol-6-carboxamida Paso 1 : 4-metil-3 , 5 -dinitrobenzoato de metilo A una mezcla de ácido dinitrotoluico de 3 , 5 (16 g) en metanol (10 mL) se adicionó ácido sulfúrico (15 mL) . La mezcla se calentó a 75°C durante 72 h, se removió del calor y se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con 2 N NaOH seguido por agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró para dar 16.28 g (96%) del compuesto del título: RM ¾ (CDC13) d 2.65 (s, 3 H) , 4.02 (s, 3 H) , 8.61 (s, 2 H Paso 2 : 4- [ (E) -2- (dimetilamino) etenil] -3 , 5-dinitrobenzoato de metilo A una mezcla de 4 -metil -3 , 5-dinitrobenzoato de metilo (5.6 g) en tolueno (20 mL) se adicionó dimetilformamida-dimetil-acetal (4.17 g) y y ácido 5-sulfo salicílico hidratado (0.1 g) . La mezcla se calentó a 110°C durante 19 h, se removió del calor y se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida tiempo en el cual el hexano se adicionó al residuo y el residuo se filtró para dar 6.85 g del compuesto del título: RMN ¾ (CDC13) d 2.97, 3.96, 5.54, 6.74, 8.33.
Paso 3 : 4-amino-lH-indol-6-carboxilato de metilo A una mezcla de 4- [ (E) -2- (dimetilamino) etenil] - 3 , 5-dinitrobenzoato de metilo (19.3 g) en acetato de etilo (200 mL) se adicionó 5% paladio en carbón (1.5 g) . La mezcla se colocó bajo 3.16 kg/cm2 (45 lb/pulg2) de H2 y se agitó durante la noche. La mezcla se filtra a través de celita y se concentra. El residuo se disolvió en CH2CI2 al que se adicionó ((1:1) H20 : conc . HC1 (250 mL) ) . Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración, se disolvieron en acetato de etilo y se lavaron con NaOH 2N. La capa de acetato de etilo con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró para dar 7.4 g si el compuesto del título: RMN ¾ (CDC13) d 3.91, 4.01, 6.51, 7.09, 7.27, 8.40.
Paso 4 : 4- [ (metilsulfonil ) amino] -lH-indol-6-carboxilato de metilo A una mezcla de 4-amino-lH-indol-6-carboxilato de metilo (1.0 g) en DMF (10 mL) se adicionó 4-dimetilaminopiridina (1.46 g) y cloruro de metanosulfonilo (0.6 g) . La mezcla se calentó a 60 °C durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente, y dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó tres veces con solución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar 0.71 g del compuesto del título: RMN (CDCl3) d 3.02, 3.94, 6.69, 7.42, 7.81, 8.04.
Paso 5 : 4- [metil (metilsulfonil) amino] -lH-indol-6-carboxilato de metilo A una mezcla de 4- [ (metilsulfonil) amino] -lH-indol-6-carboxilato de metilo (0.6 g) en THF (10 mL) se adicionó carbonato de potasio (0.309 g) y yodometano (0.63 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h luego se calentó a 40 °C durante la noche. Se adicionó yodometano (0.3 mL) y la mezcla se calentó 3 h adicionales. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se dividió entre agua y éter dietílico, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se disolvió en éter y carbón descolorante (2 g) se adicionó y la mezcla se sometió a reflujo durante 5 minutos luego se filtró a través de celita en tanto que estaba caliente. El éter se removió bajo presión reducida para dar 0.437 g del compuesto del título: MS (ESI+) para C12H1 N2 O4 S1 m/z 321.1 (M+K) .
Paso 6 : Ácido l-Butil-4- [metil (metilsulfonil ) amino] -lH-indol-6-carboxílico A una mezcla de 4 - [metil (metilsulfonil ) amino] -1H-indol-6-carboxilato de metilo (0.437 g) en DMF(15 mL) se adicionó hidróxido de potasio (0.087 g) y yodobutano (0.34 mL) . La mezcla se calentó a 70 °C durante 6 h. luego se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo, las capas se separaron y la capa orgánica se lavó tres veces con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en metanol (5 mL) al que se adicionó en NaOH (2 mL) y la mezcla se calentó a 50°C durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y vertió en agua y se lavó con éter. La capa acuosa se acidificó a pH 4 con en HC1 y el producto se extrajo en acetato de etilo que se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a sequedad para dar 0.377 g del compuesto del título: RM lE (CDC13) d 0.973, 1.38, 1.87, 3.01, 3.45, 4.21, 6.71, 7.36, 7.82, 8.18.
Paso 7 : 1-Butil-N- { (1S, 2R) -1- ( 3 , 5 -difluorobencil ) -3- [ (3 etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -4 - [metil (metilsulfonil) amino] -lH-indol-6-carboxamida A una mezcla de ácido l-Butil-4-[metil (metilsulfonil) amino] -lH-indol-6-carboxílico (0.2g) en cloruro de metileno (15 mL) se adicionó trietilamina (0.156 g) , HOBT (0.105 g) , y HATU (0.293 g) . La mezcla se agitó a 39°C durante 10 minutos tiempo en el cual (2R, 3S) -3 -amino-4- (3 , 5-difluorofenil) 1- [ (3 -etilbencil ) amino] butan-2-ol (0.293 g) se adicionó. La mezcla se agitó a 40°C durante 4 h luego se vertió en cloruro de metileno (50 mL) , se lavó con agua seguido por solución salina luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en columna en gel de sílice (100 mL) usando 5% metanol en cloruro de metileno como eluyente da 0.21 g del compuesto del título: MS (ESI+) para C34H42F2N4O2 S1 m/z 640.8 (M+H) .
EJEMPLO SP-217 Clorhidrato de N- { (1S , 2R) - 1- (3 , 5 -Difluorobencil ) -3 - [ ( 3 - etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - (dipropilamino) isonicotinamida Paso 1 : 2 -Cloroisonicotinonitrilo Se adicionó 4 -cianopiridina-N-óxido (10.0 g) a oxicloruro de fósforo (85 mL) y se calentó a 110°C durante 2.5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el oxicloruro de fósforo en exceso se removió bajo presión reducida. El residuo se disuelve en agua y hace básico con amoníaco concentrado. El producto se extrajo en cloruro de metileno, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en columna en gel de sílice (100 mL) usando cloruro de metileno como eluyente da 7.19 g del compuesto del título: RMN 1H (CDC13) d 7.48, 7.6, 8.6.
Paso 2 : 2- (Dipropilamino) isonicotinonitrilo se colocarons2 -cloroisonicotinonitrilo (1.0 g) y dipropilamina (10 mL) en un tubo sellado de pared gruesa y se calentó a 100°C durante 18 h. La mezcla se removió del calor y se enfrió a temperatura ambiente. La dipropilamina se removió bajo presión reducida y el residuo se cromatografió en gel de sílice usando 2% acetato de etilo en hexanos como eluyente para dar 1.06 g del compuesto del título: MS (ESI+ ) para C12Hi7N3 m/z 204.1 (M+H) + .
Paso 3 : Clorhidrato de ácido 2 - (Dipropilamino) isonicotínico Se disolvió 2 - (Dipropilamino) isonicotinonitrilo (1.0 g) en ácido clorhídrico concentrado (30 mL) y se calentó t 65°C durante 3 h. El solvente se removió bajo presión reducida para dar 1.27 g del compuesto del título: MS (ESI+ ) para C13H2oN202 m/z 237.3 (M+H) + .
Paso 4 : Clorhidrato de N- { ( 1S, 2R) - 1 - (3 , 5 -Difluorobencil ) - 3 - [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil} -2- (dipropilamino) -isonicotinamida A una mezcla de clorhidrato de ácido 2- (Dipropilamino) isonicotínico (0.2 g) en cloruro de metileno (15 mL) se adicionó trietilamina (0.195 g) , HOBT (0.105 g) , y HATU (0.293 g) . La mezcla se agitó a 39°C durante 10 minutos tiempo en el cual se adicionó (2R, 3S) -3 -amino-4 - (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3 -etilbencil ) amino] butan-2 -ol (0.285 g) . La mezcla se agitó a 40°C durante 4 h luego se vertió en cloruro de metileno (50 mL) , se lavó con agua luego solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo vacío. La cromatografía en columna en gel de sílice (100 mL) usando 5% metanol en cloruro de metileno como eluyente y conversión para el clorhidrato sal da 0.105 g del compuesto del título: MS (ESI+) para C31H40F2N4O2 m/z 539.3 (M+H)+.
EJEMPLO SP-218 l-Butil-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4 - (1, 3-oxazol-2-il) -1H-indol - 6 -carboxamida Paso 1 : 4-yodo-lH-indol-6-carboxilato de metilo A una mezcla de 4-amino-lH-indol-6-carboxilato de metilo (EJEMPLO SP-216, paso 3) (3.2 g) en agua (50 mL) se adicionó ácido clorhídrico concentrado (5 mL) . La mezcla se enfrió por abajo de 5°C con la adición de hielo. A esto se adicionó nitrito de sodio (1.16 g) disuelto en agua (10 mL) . La mezcla se agitó enfriada durante 1 h seguido por adición de yoduro de sodio (3 g) en agua (20 mL) . La mezcla se agitó durante 30 minutos, se filtró y los sólidos se recolectan por filtración se lavaron con agua y se secaron a 50°C. Los sólidos se volvieron negros y el gas emanó rápidamente durante el secado. La cromatografía en columna en gel de sílice (200 mL) usando 20 % hexanos en CH2C12 como eluyente da 0.82 g del compuesto del título: RMN 2? (CDC13) d 3.94, 6.55, 7.43, 8.14, 8.22, 8.62.
Paso 2 : l-butil-4-yodo-lH-indol-6-carboxilato de metilo A una mezcla de 4-yodo-lH-indol-6-carboxilato de metilo (1.0 g) en DMF (10 mL) se adicionó hidróxido de potasio (0.392 g) y 1-yodobutano (0.8 mL) . La mezcla se calentó a 80°C durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en columna en gel de sílice (100 mL) usando 20% acetato de etilo en hexanos como eluyente da 0.73 g del compuesto del título: RMN ¾ (CDC13) d 0.940, 1.32, 1.81, 3.95, 4.15, 6.45, 7.31, 8.09, 8.18.
Paso 3 : Ácido l-Butil-4- (1, 3-oxazol-2-il) -lH-indol-6-carboxílico A una solución de oxazol a -72 °C (0.069 g) en THF seco (20 tnL) se adicionó gota a gota 1.6 M N-butil-litio (0.68 mL) . La mezcla se agitó a -72°C durante 30 minutos tiempo en el cual 1.0 M cloruro de zinc (3.3 mL) se adicionó. La mezcla se dejó calentar a 0°C tiempo en el cual l-butil-4-yodo-lH-indol-6-carboxilato de metilo (0.37 g) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.07 g) se adicionaron y la mezcla se calentó a 85°C. La mezcla se calentó a 85°C durante 20 h luego se enfrió a temperatura ambiente y dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en columna se realizó en gel de sílice (100 mL) usando acetato de etilo al 20% en hexanos como eluyente. El residuo se disolvió en metanol (10 mL) y en NaOH (3 mL) y se calentó a 60°C durante 2 h. La mezcla se acidificó a pH 4 con en HCl y se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a sequedad bajo presión reducida para dar 0.2 g del compuesto del título: MS (ESI+ ) para C16H16N203 m/z 283.16 (M+H) +.
Paso 4 : l-Butil-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3 etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- (1,3 -oxazol -2 - il ) -1H- indo1-6-carboxamida A una mezcla de ácido l-butil-4- ( 1 , 3-oxazol-2-il) -lH-indol-6-carboxílico ( 0 . 2 g) en cloruro de metileno (20 mL) se adicionó 1 , 1-carbonildiimidazol ( 0.114 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h tiempo en el cual se adicionó (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) - 1 - [ (3 -etilbencil ) amino] butan- 2 -ol ( 0.265 g) disuelto en cloruro de metileno ( 10 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h luego se vertió en cloruro de metileno (50 mL) , se lavó con agua seguido por solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. Cromatografía en columna en gel de sílice ( 100 mL) usando 65% cloruro de metileno, 30 % hexanos, y 5% metanol como eluyente da 0.0985 g del compuesto del título: MS (ESI + ) para C35H38F2N202 m/z 601.99 (M+H) +.
EJEMPLO SP-219 l-Butil-4-ciano-N- { ( is , 2R) - 1 - ( 3 , 5 -difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -lH-indol-6-carboxam da Paso 1 : -butil-4-ciano-lH-indol-6-carboxilato de metilo A una mezcla de 1 -butil -4 -yodo-lH-indol -6 -carboxilato de metilo (EJEMPLO SP-218, Paso 4) (1.47 g) en N-metil pirrolidinona (15 mL) se adicionó cianuro de cobre(I) (1.1 g) . La mezcla se calentó a 150°C durante 6 h, se removió del calor y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó tres veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en columna en gel de sílice (100 mL) usando 20% acetato de etilo como eluyente da 0.5 g del compuesto del título: RMN XH (CDC13) d 0.955, 1.32, 1.85, 3.98, 4.23, 6.76, 7.43, 8.16, 8.30.
Paso 2: Ácido l-Butil-4 -ciano-lH-indol-6-carboxílico A una mezcla de 1 -butil -4 -ciano- 1H- indol - 6 - carboxilato de metilo (10.5 g) en metanol (15 mL) se adicionó en NaOH (3.0 mL) . La mezcla se calentó a 40°C durante 2 h luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en HCl y se extrajo en acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar 0.45 g del compuesto del título: R N t? (CDC13) d 0.973, 1.38, 1.88, 4.27, 6.79, 7.48, 8.24, 8.38.
Paso 3 : l-Butil-4-ciano-N- { (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) [ (3 -etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -1H- indol -6 carboxamida A una mezcla de ácido l-butil-4-ciano-lH-indol-6-carboxílico (0.29 g) en cloruro de metileno (10 mL) se adicionó 1, 1-carbonildiimidazol (0.194 g) y trietilamina (0.267 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos tiempo en el cual se adicionó (2R, 3S) -3 -amino-4 - (3 , 5-difluorofenil) -1- [ ( 3 -etilbencil ) amino] butan-2 -ol (0.5 g) disuelto en cloruro de metileno (10 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h luego se vertió en cloruro de metileno (50 mL) , se lavó con agua seguido por solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo vacío. La cromatografía en columna en gel de sílice (100 mL) usando 5% metanol en cloruro de metileno como eluyente da 0.47 g del compuesto del título: MS (ESI+) para C^HagFs^Os m/z 559.0 (?+?)+' EJEMPLO SP-220 4-Butil-N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } - 8- (1 , 3 -oxazol-2 -il ) -3,4-dihidro-2H- 1 , -benzoxazina-S-carboxamida Paso 1: 4-hidroxi-3-yodo-5-nitrobenzoato de metilo A una solución de 4-hidroxi-3-nitrobenzoato de metilo (2.0 g) en ácido acético (15 mL) se adicionó monocloruro de yodo (1.65 mg) en ácido acético, y la mezcla se agitó a 100 °C durante 1.5 h. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua (200 mL) , y se agitó durante 30 min. La mezcla se filtró y se lavó con agua y hexanos . El polvo amarillo se recolectó por filtración y se secó en horno de vacío durante la noche para dar 2.99 g del compuesto del título: R N LH (300 MHz , CDC13) d 11.68 , 8.81, 8.72 , 3.96.
Paso 2 : 3-amino-4-hidroxi-5-yodobenzoato de metilo A una mezcla de 4-hidroxi-3-yodo-5-nitrobenzoato de metilo (2.99 g) en etanol (40 mL) se adicionó cloruro de estaño (II) (10 g) en porciones. Después de agitación durante 1 h a reflujo, la mezcla se enfrió a 0°C y se enfrió rápidamente por carbonato de potasio saturado (100 mL) . La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para dar 2.5 g del compuesto del título: RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 7.50, 7.24, 3.75.
Paso 3 : 8-yodo-3 -oxo-3 , 4 -dihidro-2H- 1 , 4 -benzoxazina- 6 -carboxilato metilo A una solución agitada enfriada con hielo de 3-amino-4 -hidroxi-5-yodobenzoato de metilo (2.3 g) y bicarbonato de sodio (1.5 g) en 1:1 isobutil metil cetona/agua (80 mL) se adicionó cloruro de cloroacetilo (1.1 g) , y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se calentó a reflujo durante 18 h. Después de durante la noche, se formó un sólido beige. La mezcla se filtró, y se lavó con agua y hexanos para dar 2.4 g del compuesto del título: RMN ¾ (300 MHz, DMSO-d6) d 10.98, 7.89, 7.47, 4.79, 3.82.
Paso 4: -butil - 8 -yodo-3 -oxo-3 , 4 -dihidro-2H- 1 , 4 -benzoxazina- 6 -carboxilato de metilo A una solución de 8-yodo-3 -oxo-3 , 4 -dihidro-2H- 1 , 4 -benzoxazina-6-carboxilato de metilo (2.64 g) y carbonato de potasio (5 g) en DMSO (20 mL) se adicionó broraobutano (5 g) , y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 80°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 1:1 etil acetato de etil/hexanos (100 mL) y agua (160 mL) , y se separó. La capa orgánica se lavó con agua, y solución salina, se secó (sulfato de magnesio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 1:10 acetato de etilo/hexanos ) dio 2.24 g del compuesto del título: RMN XH (300 MHz , CDC13) d. 8.13, 7.63, 4.74, 3.96, 3.92, 1.64, 1.42, 0.97.
Paso 5 : 4 -butil - 8 -yodo-3 , 4 -dihidro-2H-l , 4 -benzoxazina- 6 -carboxilato de metilo Una solución de 4 -butil-8-yodo-3 -oxo-3 , 4 -dihidro-2H-1, 4-benzoxazina-6-carboxilato de metilo (680 mg) y 9-BBN (900 mg) en tetrahidrofurano (30 mL) se calentó a reflujo durante 1.5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se adicionó etanolamina (0.22 mL) , y la solución resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo se lavó con hexanos, se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 10% acetato de etilo/hexanos) dio 600 mg del compuesto del título: RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7.75, 7.28, 4.34, 3.86, 3.36, 3.28, 1.58, 1.40, 0.96.
Paso 6 : 4-butil-8- (1, 3 -oxazol-2-il) -3 , 4 -dihidro- 2H- 1 , 4 -benzoxazina 6-carboxilato de metilo A una solución de oxazol a -70°C (227 mg) en tetrahidrofurano (10 mL) se adicionó n-butil-litio (2.5 M en hexanos, 2 mL) . Después de agitación a -70°C durante 30 min, se adicionó cloruro de zinc (1 M en etil-éter, 13 mL) . La mezcla se calentó a 0°C durante 1 h. A esta mezcla luego se adicionó 4 -butil -8 -yodo-3 , 4 -dihidro-2H- 1 , 4 -benzoxazina- 6 -carboxilato de etilo (600 mg, 1.6 mmol) en THF (5 mL) seguido por tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (115 mg) . La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h, se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con agua seguido por solución salina. La solución orgánica se secó (sulfato de sodio) y se concentró bajo presión reducida. La purificación por un tapón de gel de sílice (1:1 acetato/hexanos) proporciona 363 mg del compuesto del título: RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7.96, 7.73, 7.40, 7.28, 4.44, 3.90, 3.43, 3.34, 1.61, 1.41, 0.98.
Paso 7 : Ácido 4-Butil-8- (1 , 3-oxazol-2-il) - 3 , 4 -dihidro-2H-l , 4 ¦ benzoxazina- 6 -carboxí1 ico A una solución agitada de 4-butil-8- (1, 3-oxazol-2-il) -3, 4-dihidro-2H-l, -benzoxazina-6-carboxilato de metilo (474 mg) en metanol (20 mL) se adicionó hidróxido de potasio (15 mL de a 1.0 M solución en agua) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche luego se concentro bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se lava con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó a pH 4 con 1 N ácido clorhídrico y se extrajo con cloroformo (4 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para dar 450 mg del compuesto del título: RMN ¾ (300 MHz , CDCl3) d 11.60, 8.08, 7.74, 7.46, 7.37, 4.46, 3.43,, 3.34, 1.62, 1.41, 0.98.
Paso 8 : 4-Butil-N-{ (1S,2R) -1- ( 3 , 5 -difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -8- (1, 3-oxazol-2-il) -3,4-dihidro-2H- 1 , 4 -benzoxazina-6-carboxamida Una solución de ácido 4 -Butil- 8- (1 , 3 -oxazol-2 - il) -3 , 4-dihidro-2H-l , 4 -benzoxazina- 6 -carboxí lico (450 mg, HBTU (853 mg) , y diisopropiletilamina (580 mg) se agitó en cloruro de metileno (15. mL) durante 15 min. Se adicionó una solución de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3-etilbencil) -amino] -butan-2-ol (606 mg) en cloruro de metileno (7 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla se filtró con cloruro de metileno, se secó (sulfato de magnesio), y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea en columna (sílice, 1:9 metanol /cloroformo) proporciona 400 mg del compuesto del título: ESI MS m/z 619 [M + H]+.
EJEMPLO SP-221 4-Butil-8-ciano-N- { (1S,2 ) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazina-6-carboxamida Paso 1 : 3-bromo-5- (butilamino) -4 -metoxibenzoato de metilo A una solución agitada de Pd(0Ac)2 (144 mg) , BINAP (1.2 g) , y carbonato de cesio (8.4 g) en tolueno (100 mL) se adicionó butilamina (1.6 mL) , y la mezcla se calentó a 80°C durante 15 min. Una solución 3 , 5-dibromo-4 -metoxibenzoato de metilo (4.2 g) en tolueno (30 mL) se adicionó gota a gota sobre 20 min. La mezcla se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de tierra diatomácea, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 1:9 acetato de etilo/hexanos) proporciona 3.5 g del compuesto del título: RMM 4. (300 MHz , CDC13) d 7.52, 7.19, 3.90, 3.88, 3.18, 1.66, 1.46, 0.97.
Paso 2 : 3 -bromo- 5- (butilamino) -4 -hidroxibenzoato de metilo A una solución de 3 -bromo-5 - (butilamino) -4 -metoxibenzoato de metilo a -78 °C (520 mg) en cloruro de metileno (10 mL) se adicionó BBr3 (8 mi de solución 1.0 M en cloruro de metileno) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó, durante 18 h. La mezcla se concentra bajo presión reducida, y el residuo se disuelve en cloruro de metileno y se adicionó bicarbonato de sodio saturado. La mezcla se enfrió a 0°C y se adicionó gota a gota metanol . Después de agitación durante 30 min, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se removió, y el residuo se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado (15 mL) , y solución salina, se secó (sulfato de magnesio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 1:20, acetato de etilo/hexanos) proporciona 440 mg del compuesto del título: RMN 1H (300 MHz , CDC13) d 7.52, 7.19, 3.88, 3.18, 1.65, 1.46, 0.97.
Paso 3 : 8 -bromo-4 -butil -3 , 4 -dihidro-2H-l , 4 -benzoxazina-6-carboxilato de metilo A una solución agitada enfriada con hielo de 3-bromo-5- (butilámino) -4 -hidroxibenzoato de metilo (440 mg) y bicarbonato de sodio (280 mg) en 1:1 isobutil metil-cetona/agua (10 mL) se adicionó cloruro de cloroacetilo (226 mg) . La mezcla se agitó durante 1 h, se calentó a temperatura ambiente, y se calentó a reflujo durante 14 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con cloroformo, y la capa se separó. La capa orgánica se lavó con agua, y solución salina, se secó (sulfato de magnesio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar un sólido blanco: RMN H (300 MHz, CDC13) d 7.94, 7.62, 4.76, 3.98, 3.93, 1.65, 1.43, 0.97, que se usó en el próximo paso sin purificación adicional o caracterización.
Paso 4 : Una solución de la amida del paso 3 y 9-BBN (780 mg) en tetrahidrofurano (10 mL) se calentó a reflujo durante 1.5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se adicionó etanolamina (0.2 mL) , y la solución resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo se lavó con hexanos, se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 10% acetato de . etilo/hexanos) dio (330 mg, sobre 2 pasos) del compuesto del título: RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.55, 7.27, 4.36, 3.87, 3.37, 3.30, 1.60, 1.41, 0.97.
Paso 5 : 4-butil-8-ciano-3 , 4-dihidro-2H-l, 4 -benzoxazina-6-carboxilato de metilo A un matraz que contiene 8 -bromo-4-butil- 3 ,4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazina-6-carboxilato de metilo (0.33 g) se adicionó NMP (7 mL) , seguido por cianuro de cobre (0.18 g) . La mezcla luego se calentó a 175°C y se agitó durante la noche. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y vertió en ácido clorhídrico 1N. La capa acuosa ácida se extrajo con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1N (15 mL) , bicarbonato de sodio saturado (15 mL) , y solución salina, se secó (sulfato de magnesio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 1:9 acetato de etilo/hexanos) proporciona 184 mg del compuesto del título: RMN XH (300 MHz , CDC13) d 7.55, 7.43, 4.41, 3.89, 3.39, 3.31, 1.58, 1.40, 0.97.
Paso 6 : Acido 4-Butil-8-ciano-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazina-6-carboxílico A una solución agitada de 4-butil-8-ciano-3 , 4-dihidro-2H- 1 , -benzoxazina-6-carboxilato de metilo (184 mg) en metanol (3 mL) se adicionó hidróxido de potasio (7 mL de un 1.0 M solución en agua). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó a pH 4 con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con cloroformo (4 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para dar 154 mg del compuesto del título: RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7.62, 7.46, 4.44, 3.41, 3.33, 1.60, 1.41, 0.98.
Paso 7 : -Butil-8-ciano-N- { (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3 [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 , 4 -dihidro-2H-l , 4-benzoxazina-6-carboxamida Una solución de ácido 4-Butil-8-ciano-3, 4-dihidro-2H-1 , 4-benzoxazina-6-carboxílico (129 mg) , HBTU (284 mg) , y diisopropiletilamina (0.26 mL) se agitó en cloruro de metileno (6 mL) durante 15 min. Una solución de (2R,3S)-3-amino-4 (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3-etilbencil) amino] butan-2-ol (204 mg) en cloruro de metileno (4 mL) se adicionó y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con ácido clorhídrico 1N (15 mL) , bicarbonato de sodio saturado (15 mL) , y solución salina, se secó (sulfato de magnesio) , se filtra, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 1:9 metanol/cloroformo) proporciona 20 mg del compuesto del título: ESI MS m/z 577 [M + H]+.
EJEMPLO SP-222 4-Butil-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } - 1- (me ilsulfonil) - 1,2,3, 4-tetrahidroquinoxalina-6-carboxamida Paso 1 : 4-nitro-3- { [ (trifluorometil) sulfonil] oxy}benzoato de metilo una solución agitada enfriada con hielo de hidroxi-4-ni robenzoato de metilo (1.5 g) y trietilamina (1.1 mL) en cloruro de metileno (15 mL) se adicionó anhídrido trifluorometaño-sulfónico (1.4 mL) , y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, y solución salina, se secó (sulfato de magnesio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida y proporciona 2.4 g del compuesto del título: RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.47, 8.27, 8.15, 3.99.
Paso 2 : 3 - (butilamino) -4 -nitrobenzoato de metilo A una solución agitada de Pd2 (dba) 3 (139 mg) , BINAP (284 mg) , y carbonato de cesio (2.0 g) en tolueno (50 mL) se adicionó butilamina (0.45 mL) , y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 15 min. Una solución de 4-nitro-3- ([ (trifluorometil) sulfonil] oxy}benzoato de metilo (1.0 g) en tolueno (15 mL) se adicionó gota a gota durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de tierra diatomácea, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 3:1 acetato de etilo/hexanos) proporciona 670 mg del compuesto del título como aceite amarillo: ESI MS m/z 550 [M + H]+.
Paso 3 : 4-amino- 3- (butilamino) benzoato de metilo Una solución de 3- (butilamino) -4 -nitrobenzoato de metilo (1.1 g) y 10% Pd/C (110 mg) en metanol (20 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a- 3.51 kg/cm2 (50 lb/pulg2) durante 2 h. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 940 mg del compuesto del título: RMN 4. (300 MHz, DMSO-d6) d 7.13, 6.94, 6.52, 3.72, 3.02, 1.60, 1.42, 0.93.
Paso 4 : 4-butil-3 -oxo-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinoxalina-6-carboxilato de metilo A una solución agitada enfriada con hielo de 4-amino-3 - (butilamino) benzoato de metilo (950 mg) y bicarbonato de sodio (862 mg) en 1:1 isobutil-metil-cetona/agua (20 mL) se adicionó cloruro de cloroacetilo (0.41 mL) , y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se sometió a reflujo durante 14 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con cloroformo, y se separó. La capa orgánica se lavó con agua, y solución salina, se secó (sulfato de magnesio) , se filtra, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 1:1 acetato de etilo/hexanos) dio 850 mg del compuesto del título: R XH (300 MHz, CDC13) d 7.89, 7.72, 6.80, 3.97, 3.88, 3.30-3.25, 1.68-1.58, 1.47-1.35, 0.94-0.88.
Paso 5 : 4 -butil -1 , 2,3, 4 -tetrahidroquinoxaline- 6-carboxilato metilo A una solución agitada enfriada con hielo de 4-butil-3-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidroquinoxalina-6-carboxilato de metilo (840 mg) en tetrahidrofurano (32 mL) se adicionó complejo de borano-dimetilsulfuro (3.2 mL, tetrahidrofurano 2.0 M) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se enfrió rápidamente con metanol, y el solvente se removió bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 1:1 acetato de etilo/hexanos) proporciona 364 mg del compuesto del título: RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7.27, 7.22, 6.41, 3.84, 3.47-3.45, 3.32-3.23, 1.60-1.58, 1.42-1.37, 0.99-0.94.
Paso 6 : 4-butil-l- (metilsulfonil) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinoxalina-6-carboxilato de metilo A una solución agitada enfriada con hielo de 4-butil- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinoxalina-6-carboxilato de metilo (180 mg) y trietilamina (62 gL) en cloruro de metileno (2 mL) se adicionó cloruro de metanosulfonilo (101 ^L) y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se diluyó con cloruro de metileno, se lava con ácido clorhídrico 1 N, y solución salina. La capa orgánica luego se secó (sulfato de magnesio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 1:3 acetato de etilo/hexanos) proporciona 150 mg del compuesto del título: RMN aH (300 MHz, CDC13) d 7.57, 7.41, 7.32, 3.90, 3.84, 3.45, 3.38, 1.61, 1.41, 0.98.
Paso 7: Ácido 4-Butil-l- (metilsulfonil) -1,2,3 , 4-tetrahidro-quinoxalina-6-carboxílico A una solución agitada de metil 4-butil-l- (metilsulfonil) -1,2,3 , 4-tetrahidroquinoxalina-6-carboxilato de metilo (144 mg) en metanol (1.3 mL) se adicionó hidróxido de potasio 1M (13 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 h y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó a pH 4 con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con cloroformo (4 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para dar 99 mg del compuesto del título: RMN 1H (300 MHz , CDCI3) d 7.43, 7.39, 7.24, 3.77, 3.39, 3.32, 1.56, 1.33, 0.90.
Paso 8 : 4-Butil-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1- (metilsulfonil ) - 1,2,3, 4-tetrahidroquinoxalina-6-carboxamida Una solución de ácido 4-butil-l- (metilsulfonil) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinoxalina-6-carboxílico (99 mg) , HATU (181 mg) , HOBt (64 mg) , y diisopropiletilamina (100 4L) se agitó en cloruro de metileno (1.0 mL) durante 15 min. Se adicionó una solución de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1 -[ (3-etilbencil) amino] butan-2-ol (129 mg) y diisopropiletilamina (100 .dL) en cloruro de metileno (1.0 mL) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con ácido clorhídrico 1N (10 mL) , bicarbonato de sodio saturado (10 mL) , y solución salina. La capa orgánica luego se secó (sulfato de magnesio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 1:9 metanol/cloroformo) proporciona un sólido claro. El sólido se disolvió en metanol (1 mL) , y se trató con ácido clorhídrico (0.5 mL, 1.0 M éter dietílico) . El precipitado resultante se recolectó por filtración para proporcionar 90 mg del compuesto del título: ESI MS m/z 629 [M + H]+.
EJEMPLO SP-223 Clorhidrato de 4 -Butil-N- { (1S, 2R) -1 - (3 , 5-difluorobencil) -3 - [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-6-carboxamida Paso 1 : 6-metil-4 -butil-3 -oxo-3 , 4-dihidroquinoxalina-l , 6 (2H) -dicarboxilato de 1-ter-butilo A una solución agitada enfriada con hielo de 4-butil-3 -oxo-1 , 2,3, 4-tetrahidroquinoxalina-6-carboxilato de metilo (1.1 g) ,. y trietilamina (0.9 mL) en cloruro de metileno (10 mL) se adicionó DMAP (51.3 mg) y dicarbonato de di-tet-butilo (1.4 g) , y la mezcla resultante se agitó durante 4 d. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con agua, y solución salina. La capa orgánica luego se secó (sulfato de magnesio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 1:1 etil acetato de etil/hexanos) proporciona 440 mg del compuesto del título: ESI MS m/z 363 [M + H]+.
Paso 2 : 6-metil-4 -butil -3 , 4 -dihidroquinoxalina- 1 , 6 (2H) -dicarboxilato de 1-Ter-butilo Una solución de -6-metil -4 -butil-3 -oxo-3 , 4-dihidroquinoxalina-1, 6 (2H) -dicarboxilato de 1-ter-butilo (440 mg) y dímero 9-BBN (600 mg) en tetrahidrofurano (10 mL) se calentó a 65°C durante 10 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, etanolamina (0.15 mL) se adicionó y la solución resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo se lavó con hexanos, se filtra, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 1:9 acetato de etilo/hexanos) dio 158 mg del compuesto del título: RMN ?? (300 MHz, CDC13) d 7.50, 7.3,4, 7.28, 3.88, 3.77, 3.38-3.30, 1.65-1.51, 1.42-1.34, 0.99-0.94.
Paso 3 : Ácido 1- (Ter-butoxicarbonil) -4-butil -1 , 2,3,4-tetrahidroquinoxalina-6-carboxílico A una solución agitada de 6-metil-4 -butil -3 , 4-dihidroquinoxalina-1 , 6 (2H) -dicarboxilato de 1-ter-butilo (158 mg) en metanol (1.4 mL) se adicionó hidróxido de potasio 1M (1.4 mL) . La mezcla se agitó a 40°C durante 12 h y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se lavó con acetato de etilo. L capa acuosa se acidificó a pH 4 con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con cloroformo (4 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para dar 120 mg del compuesto del título: RMN ½ (300 MHz, CDC13) d 7.55, 7.40, 7.37, 3.79, 3.38, 3.34, 1.60, 1.53, 1.39, 0.97.
Paso 4 : Clorhidrato de 4 -Butil-N- { (1S, 2R) -1 - (3 , 5-difluorobencil) -3 - [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1 , 2 , 3 , 4- tetrahidro-quinoxalina-6 - carboxamida HCI Una solución de ácido 1- (ter-butoxicarbonil) -4-butil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinoxalina-6-carboxílico (120 mg) , HBTU (204 g) , y diisopropiletilamina (100 /IL) se agitó en cloruro de metileno (2.0 mL) durante 15 min. Una solución de (2R, 3S) -3 -amino- 4- (3 , 5-difluorofenil ) -1- [ (3-etilbencil) -amino] butan-2-ol (146 mg) y diisopropiletilamina (100 ? en cloruro de metileno (2.0 mL) se adicionó y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con ácido clorhídrico 1N (10 mL) , bicarbonato de sodio saturado (10 mL) , y solución salina. La capa orgánica luego se secó (sulfato de magnesio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 1:9 metanol/cloroformo) proporciona un sólido claro. El sólido se disolvió en metanol (1 mL) , y se trató con ácido clorhídrico (0.5 mL, 1.0 M éter dietílico, 0.5 mmol) . El precipitado resultante se recolectó por filtración para proporcionar 45 mg del compuesto del título: ESI MS m/z 551 [ + H] + .
EJEMPLO SP-22 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -6- [ (metilsulfonil ) metil] nicotinamida Paso 1 : 6- [ (acetiloxi ) metil] nicotinato de metilo A una solución de 6-metilnicotinato de metilo (6.05 g) en cloruro de metileno (100 mL) se adicionó ácido m-cloroperbenzoico (77%, 13.5 g) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se diluyó con cloroformo (100 mL) . La mezcla se lavó sucesivamente con sulfito de sodio acuoso, bicarbonato de sodio saturado, y solución salina. La capa orgánica luego se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 6.21 g de metil-6-metilnicotinato-l-óxido. Una solución de metil -6-metilnicotinate- 1 -óxido (4.35 g) en anhídrido acético (50 mL) se calentó a 120°C durante 2 h y luego se concentró bajo presión reducida. La purificación or cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 1:2 en 3:5 acetato de etilo/hexanos) proporciona 3.3 g del compuesto del título: RMN XH (300 MHz , CDC13) d 9.18, 8.31, 7.44, 5.29, 3.96, 2.19.
Paso 3 : Ácido 6- [ (Metilsulfonil) metil] nicotínico una solución de 6- [ (acetiloxi) metil] nicotinato de metilo (3.0 g) en metanol seco (100 mL) se adicionó carbonato de potasio (4.56 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se diluyó con cloruro de metileno (200 mL) y agua (200 mL) . La capa orgánica se lavó con solución salina, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 1.70 g de alcohol. Este material se usó sin purificación adicional. A una solución enfriada con hielo de 6- (hidroximetil) nicotinato de metilo (1.6 g) en cloruro de metileno (40 mL) se adicionó diisopropiletilamina (1.5 g) seguido por cloruro de metanosulfonilo (1.21 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego diluye con cloruro de metileno (100 mL) . La mezcla se lavó sucesivamente con sulfato ácido de potasio 0.5 N, agua, y solución salina. La capa orgánica luego se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar mesilato 2.34 g. Este mesilato se usó sin purificación adicional. A una solución de 6- {[ (metilsulfonil) oxi] -metil }nicotinato de metilo (2.34 g) en N, -dimetilformamida (10 mL) se adicionó tiometóxido de sodio (850 mg) . La mezcla se agitó a 50°C durante 15 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó sucesivamente con agua, bicarbonato de sodio saturado, y solución salina. La capa orgánica luego se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 1.61 g de metil tioéter. Este material se usó sin purificación adicional. A una solución enfriada con hielo de 6- [ (metiltio) metil] nicotinato de metilo (1.61 g) en metanol (35 mL) se adicionó una solución de oxona (7.52 g) en agua (35 mL) . La suspensión espesa resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla resultante se diluyó con agua (50 mL) , y se extrajo con cloroformo (3 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución salina, se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 1.77 g de metil -sulfona, que se usó sin purificación adicional. A una solución agitada de 6-f (metilsulfonil ) metil] nicotinato de metilo (800 mg) en 1:1:1 tetrahidrofurano/metanol/agua (30 mL) se adicionó hidróxido de litio (440 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua (10 mL) y cloroformo (10 mL) . La capa acuosa se acidificó a pH 4 con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con 3:1 cloroformo/2 -propanol (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 700 mg del compuesto del título: RM (300 Hz, CD30D) 5.9.07, 8.33, 7.65, 4.77, 3.06.
Paso 4 : N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -6- [ (metilsulfonil ) metil] nicotinamida A una solución agitada de ácido 6- [ (metilsulfonil) metil] nicotínico (181 mg) , diisopropiletilamina (116 mg) , y HBTU (341 mg) en cloruro de metileno (5 mL) se adicionó una mezcla de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3-etilbencil) amino] butan-2-ol (326 mg) y N,N-diisopropiletilamina (233 mg) en cloruro de metileno (5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (50 mL) , se lavó con bicarbonato de sodio saturado, y solución salina, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografí en columna instantánea (gel de sílice, 5:95 to 10:90 metanol /cloruro de metileno) proporciona 165 mg del compuesto del título: ESI MS m/z 532 [M + H] +.
EJEMPLO SP-225 3-Butil-N-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -l-metil-lH-indol-5-carboxamida Paso 1: Clorhidrato de 4 -hidrazinobenzoato de etilo HCI A una mezcla de 4-etilaminobenzoato a 0°C (10.0 g) en agua (56 mL) y ácido clorhídrico conc (20 mL) se adicionó en porciones una solución de nitrito de sodio (4.25 g) en agua (20 mL) . La mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos tiempo en el cual la mezcla se vertió en una solución de cloruro de estaño (II) (50 gm) en agua (34 mL) .
La mezcla resultante se removió del baño de hielo y se dejó lentamente llegar a temperatura ambiente durante 1 h tiempo en el cual los sólidos resultantes se recolectaron por filtración y se lavaron con ácido clorhídrico enfriado concentrado (30 mL) seguido por éter. Los sólidos se secaron bajo vacío para dar 13 g del compuesto del título: RM ?? (DMS0-d6) d 1.29, 4.25, 7.03, 7.85, 9.0, 9.06, 10.6.
Paso 2 : 3-butil-lH-indol-5-carboxilato de etilo A una mezcla de clorhidrato de 4-hidrazinobenzoato de etilo (10 gm) en etanol: agua (5:1 100 mL) se adicionó hexanal (4.62 gm) . La mezcla se sometió a reflujo at 100°C durante 3 h. Los solventes se removieron y se adicionaron tolueno (100 mL) y p-tolueno ácido sulfónico (0.1 g) . La mezcla se sometió a reflujo a 120°C durante 18 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en columna en gel de sílice (100 mL) usando 90:9:1 (hexanos: cloruro de metileno: acetato de etilo) como eluyente para dar 0.8 g del compuesto del título: RMN XH (CDC13) d 0.957, 1.44, 1.72, 2.78, 4.40, 7.02, 7.34, 7.90, 8.13, 8.38.
Paso 3 : 3-butil-l-metil-lH-indol-5-carboxilato de etilo A una mezcla de 3-butil-lH-indol-5-carboxilato de etilo (0.6 g) en metilsulfóxido (10 raL) se adicionó t-butóxido de potasio (0.29 g) y yodometano (2.0 mL) . La mezcla se agitó a 50°C durante 18 H, tiempo en el cual la mezcla se vertió en agua (50 mL) . La solución se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos se lavaron tres veces con solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía en columna en gel de sílice (100 mL) usando 5% acetato de etilo en hexanos como eluyente para dar 0.294 g del compuesto del título: RMN XH (CDC13) d 0.953, 1.44, 1.69, 2.77, 3.76, 4.40, 6.87, 7.26, 7.91, 8.35.
Paso 4 : Ácido 3-Butil-l-metil-lH-indol-5-carboxílico A una mezcla de 3-butil-l-metil-lH-indol-5-carboxilato de etilo (0.294 g) en metanol (20 mL) se adicionó en NaOH (10 mL) . La mezcla se agitó a 50°C durante 18 h, se enfrió a temperatura ambiente y vertió en HC1 1N (50 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a sequedad bajo presión reducida para dar 0.234 g (89%) del compuesto del título: RM XH (CD30D) d 0.965, 1.42, 1.69, 2.76, 3.77, 7.02, 7.35, 7.84, 8.29.
Paso 5 : 3-Butil-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-di luorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -l-metil-lH-indol-5-carboxamida A una mezcla de ácido 3-Butil-l-metil-lH-indol-5-carboxílico (0.15 g) en cloruro de metileno (5 mL) y tetrahidrofurano (10 mL) se adicionó 1 , 1-carbonildiimidazol (0.105 g) . La mezcla se agitó a 40°C tiempo en el cual se adicionó (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil ) -1- [ (3-etilbencil) -amino] butan-2-ol (0.2 g) en cloruro de metileno (5 mL) . La mezcla se agitó a 40°C durante 18 h luego se vertió en cloruro de metileno (50 mL) . La mezcla se lavó con agua luego solución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en columna en gel de sílice (100 mL) usando 85:10:5 (cloruro de metileno rhexanos :metanol) como eluyente para dar 0.102 g del compuesto del título: MS (ESI+) para C33H39F2N302 m/z 547.9 (M+H) +.
EJEMPLO SP-226 3-Butil-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -lH-indol- 5-carboxamida Paso 1 : Ácido 3-Butil-lH-indol-5-carboxílico A una mezcla de 3-butil-lH-indol-5-carboxilato de etilo, EJEMPLO SP-225, pas 2, (0.4 g) en metanol (15 mL) se adicionó en NaOH (5 mL) . La mezcla se agitó a 50 °C durante 18 h, se enfrió a temperatura ambiente y vertió en HCl (50 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a sequedad bajo presión reducida para dar 0.145 g del compuesto del título: MS (ESI+) para C13H15N102 m/z 216.12 (M+H)+.
Paso 2 : 3-Butil-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencill) -3- [ (3 etilbencil)amino] -2-hidroxipro i1 } -1H-indol -5-carboxamida A una mezcla de ácido 3-Butil-lH-indol-5-carboxílico (0.145g) en cloruro de metileno (15 mL) se adicionó trietilamina (0.068 g) , y HATU (0.255 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos tiempo en el cual se adicionó (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil ) -1- [ (3 -etilbencil ) amino] butan-2 -ol (0.224 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 h luego se vertió en cloruro de metileno (50 mL) , se lavó con agua luego bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo vacío. Cromatografía en columna en gel de sílice (100 mL) usando 5% metanol en cloruro de metileno con HOAc al 0.15% como eluyente para dar 0.247 g del compuesto del título: MS (ESI+) para C32H37F2N302 m/z 534.3 (M+H)+.
EJEMPLO SP-227 4-Butil-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 , 4-dihidro-2H- 1 , 4 -benzoxazina-6-carboxamida Paso 1 : 4 -butil-3 -oxo-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazina-6-carboxilat de metilo A una solución agitada enfriada con hielo de 3-amino-4-hidroxibenzoato de metilo (3.0 g) y bicarbonato de sodio (3.3 g) en 1:1 isobutil metil-cetona/agua (40 mL) se adicionó cloruro de cloroacetilo (1.7 mL) , y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se sometió a reflujo durante 14 h, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con cloroformo, y se separó. La capa orgánica se lavó con agua, y solución salina, se secó (sulfato de magnesio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 1:9 metanol/cloroformo) dio una fenoxazina 3.2 g como un sólido blanco, que se usó sin purificación adicional o caracterización. A una solución de fenoxazina del paso 1 (700 mg) y carbonato de potasio (934 mg) en metanol (8 mL) se adicionó bromobutano (1.8 mL) , y la mezcla se sometió a reflujo durante 6 d. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica lavada con solución salina, se secó (sulfato de magnesio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar 800 mg del compuesto del título: RMN XH (300 MHz , CDC13) d 7.72-7.68, 7.02-6.99, 4.66, 4.00-3.92, 1.69-1.64, 1.46-1.38, 1.01-0.95.
Paso 2 : 4-butil- , 4-dihidror2H-l , 4-benzoxazina-6-carboxilato de me ilo Una solución de 4 -butil -3 -oxo-3 , 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazina-6-carboxilato de metilo (800 mg) y 9-BBN (1.6 g) en tetrahidrofurano (13 mL) se sometió a reflujo durante 1.5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, etanolamina (0.4 L) se adicionó, y la solución resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo se lavó con hexanos, se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 25% acetato de etilo/hexanos) proporciona 607 mg del compuesto del título: M 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 7.21, 7.16, 6.75, 4.24-4.21, 3.78, 3.34-3.24, 1.55-1.47, 1.38- 1.30, 0.95-0.90.
Paso 3 : Ácido 4 -Butil -3 , 4 -dihidro-2H-l , 4 -benzoxazina-6 -carboxílico A una solución agitada de 4 -butil -3 , 4 -dihidro-2H- 1 , 4-benzoxazina-6-carboxilato de metilo (412 mg) en metanol (5 mL) se adicionó hidróxido de potasio 1 (17 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y se concentra bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se lavaron con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó a pH 4 con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con cloroformo (4 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 384 mg del compuesto del título: ESI MS m/z 236 [M + H]+.
Paso 4 : 4-Butil-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazina-6-carboxamida Una solución de ácido 4-Butil-3 , 4 -dihidro-2H-l , 4 -benzoxazina-6-carboxílico (43 mg) , HATU (104 mg) , HOBt (37 mg) , y diisopropiletilamina (47 L) se agitó en cloruro de metileno (1.0 mL) durante 15 min. Una solución de diclorhidrato de (2R, 3S) -3-amino~4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3 -etilbencil) amino] butan-2-ol (62 mg) y diisopropiletilamina (47 mL) en cloruro de metileno (1.0 mL) se adicionó y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con ácido clorhídrico 1N (15 mL) , bicarbonato de sodio saturado (15 mL) , y solución salina, se secó (sulfato de magnesio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 1:9 metanol /cloroformo) proporciona 15 mg del compuesto del título: APCI MS m/z 552 [M + H]\ EJEMPLO SP-228 3-Acetil-l-butil-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -lH-indol-6-carboxamida Paso 1 l-butil-lH-indol-6-carboxilato de metilo El lH-indol-6-carboxilato de metilo (4.17 g) se disuelve en DMSO (30 mL) , y se adicionó ter-butóxido de potasio (2.93 g) . La mezcla se agitó durante diez min a temperatura ambiente. Se adicionó yodobutano (3.0 mL) . La mezcla se dejó agitar durante tres horas adicionales. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró para dar l-butil-lH-indol-6-carboxilato de metilo (4.53 g) . MS (ESI+) para C14Hi7N02+Hi m/z 232.12 (M+H)+.
Paso 2. 3-acetil-l-butil-lH-indol-6-carboxilato de metilo El 1-butil-lH-indol-6-carboxilato de metilo (4.53 g) se disuelve en diclorometano (25 mi) . La mezcla se enfrió a 0°C. Se adicionó gota a gota cloruro de dietil-aluminio (29.5 mL) y la mezcla se dejó agitar a 0°C durante 30 min. Una solución de diclorometano (25 mL) y cloruro de cloroacetilo (2.1 mL) se adicionó gota a gota, y la mezcla se agitó durante 2 h a 0°C. La mezcla luego se dividió entre diclorometano, agua, y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y concentró. El concentrado se cromatografió en gel de sílice usando acetato de etilo/heptano (40/60) para dar metil 3-acetil-l-butil-lH-indol-6-carboxilato (3.38 g) . MS (ESI+) para m/z 274.14 (M+H)+.
Paso 3 Ácido 3-acetil-l-butil-lH-indol-6-carbox£lico 3 -acetil-l-butil-lH-indol-6-carboxilato de metilo (2.00 g) se disolvió en metanol (100 mL) . Hidróxido de sodio (1N) se adicionó hasta que la mezcla llego a ser ligeramente nublosa. Se adicionó nuevamente metanol (20 mL) hasta que la solución se limpió. Hidróxido de sodio se adicionó nuevamente hasta que la mezcla fue ligeramente nublosa. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró a la mitad de su volumen original y se adicionó ácido clorhídrico (2N) hasta que la capa acuosa indicado a pH de aproximadamente uno. La mezcla se extrajo con diclorometano y la capa orgánica se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. El material resultante se cromatografió en gel de sílice usando MeOH/heptano/diclorometano (4/20/76) para dar ácido 3-acetil-l-butil-lH-indol-6-carboxílico (1.60 g) . MS (ESI+) para m/z 260.13 (M+H) + .
Paso 4 3-acetil-l-butil-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3 [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -lH-indol-6-carboxamida Ácido 3-Acetil-l-butil-lH-indol-6-carboxílico (0.322 g) se disolvió en diclorometano (15 mL) . 1,1'-carbonildiimidazol se adicionó (0.171 g) . La mezcla se agitó durante 2 h y luego una mezcla de (2R, 35) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3-etilbencil) amino] butan-2-ol (0.250 g) en diclorometano (15 mL) se adicionó. Después de la agitación durante la noche, la mezcla se dividió entre diclorometano, agua, y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando MeOH/ diclorometano (4/96) para dar 3-acetil-l-butil-N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 hidroxipropil } -lH-indol-6-carboxamida (0.335 g) . MS (ESI+) EJEMPLO SP-229 l-butil-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - (trifluoroacetil) indol - 6-carboxamida Paso 1 l-butil-lH-indol-6-carboxilato de but El ácido l-Butil-lH-indol-6-carboxílico (0.450 g) se disolvió en dimetilsulfóxido (10 mL) . ter-butóxido de potasio (0.317 g) se adicionó y la mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. Yodobutano (0.33 mL) se adicionó y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 6 h. Se adicionó luego agua y la mezcla se dividió entre acetato de etilo, agua, y solución salina, y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y concentró. La cromatografía en gel de sílice usando heptano/diclorometano (30/70) dio l-butil-lH-indol-6-carboxilato de butilo (0.429 g) . MS (ESI+) para C17H23N02 + ¾ m/z 274.20 (M+H) + .
Paso 2. l-butil-3- (trifluoroacetil) -lH-indol-6-carboxilato de butilo El complejo de trifluoruro de boro-sulfuro de metilo (0.238 g) se disolvió en diclorometano (10 mL) . La solución se enfrió a-78°C y una solución de anhídrido trifluoroacético (0.384 g) en diclorometano (2 mL) se adicionó. La mezcla se agitó a -78°C durante 10 min, tiempo en el cual una solución de butil l-butil-lH-indol-6- carboxilato (0.250 g) en diclorometano (3 mL) se adicionó. La mezcla se dejó agitar a .-78°C durante 15 min y luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla luego se vertió en bicarbonato acuoso de sodio y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró y el material resultante se cromatografió en gel de sílice usando acetato de etilo/heptano (20/80) para dar l-butil-3- (trifluoroacetil) -lH-indol-6-carboxilato de butilo (0.302 g) . MS (ESI+) para Cisí^FsNiOs+H! m/z 370.16 (M+H)+.
Paso 3. Ácido l-butil-3- (trifluoroacetil) -lH-indol-6-carboxílico l-butil-3- (trifluoroacetil) -lH-indol-6-carboxilato de butilo (0.277 g) , LiOH«H20 (0.040 g) , THF (1.5 mL) , agua (0.5 mL) , y metanol (0.5 mL) se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. Los solventes luego se removieron bajo presión reducida y se adicionó HC1 (2N, 0.5 mL) al residuo. El residuo se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía en gel de sílice usando metanol/diclorometano (6/94) dio ácido l-butil-3- (trifluoroacetil) -lH-indol-6-carboxílico (0.166 g) . MS (ESI+) para C15H1F3N103+Hi m/z 314.10 (M+H)+.
Paso 4. l-butil-N-{ (15, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-e ilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - (trifluoroacetil) -1H-indol-6-carboxamida Ácido l-Butil-3- (trifluoroacetil) -lH-indol- carboxxlico (0.141 g) se disolvió en diclorometano (10 mL) . 1, 1 ' -carbonildiimidazol (0.080 g) se adicionó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Una solución de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3-etilbencil) -amino] butan-2-ol (0.166 g) en diclorometano se adicionó y la mezcla se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla entonces se dividió entre diclorometano y agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y concentró. La cromatografía en gel de sílice usando metanol/ acetato de etilo/heptano/diclorometano (3/10/10/77 a 6/10/10/74) dio l-butil-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - (trifluoroacetil) -lH-indol-6-carboxamida (0.155 g) . MS (ESI+) para C34H3gF5N303+H1 m/z 630.28 (M+H)+.
EJEMPLO SP-230 N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil) -2 - (dipropilamino) isonicotinamida Ácido 2- (Dipropilamino) isonicotinico (0.206 disolvió en diclorometano (10 mL) . Se adicionó carbonildiimidazol (0.142 g) y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, tiempo en el cual se adicionó (2R,3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) [1- (3-etinilfenil) -ciclopropil] -amino }butan-2-ol (0.284 g) en diclorometano. La mezcla se dejó agitar durante la noche y luego se dividió entre diclorometano, agua, y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentró bajo presión reducida. El concentrado se cromatografió en gel de sílice usando metanol/diclorometano (4/96) para dar N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] -amino} -2 -hidroxipropil) -2- (dipropilamino) isonicotinamida (0.268g) . MS (ESI +) para C33H38F2 402+Hi m/z 561.30 (M+H) + .
EJEMPLO SP-231 1-butil-N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil ) -3-{ [1- (3-etinilfenil ) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil) - lH-indol -carboxamida De la misma manera como para N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5 difluorobencil) -3- { [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino} -2 hidroxipropil) -2- (dipropilamino) isonicotinamida, el ácido 1-butil-lH-indol-6-carboxílico (0.119 g) dio 1-butil-N- ( (1S,2R) -i- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etinilfenil) -ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil) -lH-indol-6-carboxamida (0.076g). MS (ESI+ ) para Cs^sFa aC^+Hi m/z 556.28 (M+H)+.
EJEMPLO SP-231 3- (aliltio) -N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil )benzamida Paso 1. Ácido 3- (Aliltio) benzoico El ácido 3-Tiobenzoico (Aldrich, 4.3g, 28 mmol) se disolvió en THF (100 mL) , se enfria a 0°C, y se trató con KO-tBu (6.3g, 56 mmol), seguido por bromuro de alilo (2.4 mL, 28 mmol) . El solvente se removió de la mezcla de reacción y el residuo se dividió entre HC1 3M y EtOAc . La capa orgánica se separó, se seca (MgS04) y se concentra para dar el compuesto del título (5.3g). (LRMS (M-H) m/z 193.2) Paso 2. 3- (aliltio) -N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) 3 - { [1 - (3 -etilfenil) ciclopropil ] amino} -2 -hidroxipropil) -benzamida El ácido 3 - (Aliltio) benzoico (717mg, 3.69 mmol), (2R, 3R) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil ) -1- { [1- (3- etilfenil) -ciclopropil] amino}butan-2-ol (247 mg, 0.685 mmol), y HATU (Aldrich, 2.1g, 5.54 mmol ) se disolvieron en diclorometano (35 mL) , a temperatura ambiente, y se trató con diisopropiletilamina (1.6 mL, 9.225 mmol). Al término, la mezcla de reacción se concentró y cromatografió (Si02, 2:1 en 1:1 Hexanos: EtOAc) para dar el compuesto deseado (650mg) . (LRMS (M+H) m/z =537.8) EJEMPLO SP-232 3- (allilsulfinil) -N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3-{ [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) benzamida La 3- (aliltio) -N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) -benzamida (325mg, 0.606 mmol) se disolvió en CH2C12 (10 mL) y AcOH (1 mL) y se trata con mCPBA (104mg, 0.606 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2.5h, tiempo en el cual se adicionó más mCPBA (20mg, 0.11 mmol) y la agitación continuó durante 30 min más. La capa orgánica se diluyó con Et20 y se lava con 15% de solución de tiosulfito de sodio. La capa orgánica se lavó con solución salina, entonces se secó (MgS04) y se concentró para dar un aceite, que se cromatografió con 25% to 50%EtOAc en hexanos para dar el compuesto del título. (LRMS (M+H) m/z 553.8) EJEMPLO SP-233 3- (allilsulfonil) -N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3 - { [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil)benzamida La 3- (aliltio) -N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) - 3-{ [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil ) -benzamida (245 mg, 0.456 mmol) se disolvió en MeOH:H20 (9:1, 6 mL) y se trató con oxona (561 mg, 0.913 mmol) . Cuando la reacción se terminó, la mezcla se concentró a volumen 0.5x y se vertió en EtOAc . Esto se lavó con 15% solución de tiosulfito de sodio se secó (MgS04) y se concentró para dar el compuesto del título. (LRMS (M+H) m/z 569.8) EJEMPLO SP-234 N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 - (dipropilamino) -6-metilisonicotinamida Paso 1. 2-cloro-6 -metilisonicotinonitril Usando el método de Org. Prep. Proceed. Intern. (1982) 396 ácido 2 -cloro-6-metilisonicot£nico (0.405 g, 2.36 mmol) se convirtió a 2 -cloro-6-metilisonicotinonitrilo (0.241 g) .
Paso 2. 2- (dipropilamino) -6-metilisonicotinonitrilo A 2-cloro-6-metilisonicotinonitrilo (0.230 g, 1.51 mmol) se adicionó di-n-propilamina (5 mL) . La mezcla se calentó a 80 °C en un recipiente de vidrio de pared gruesa, sellado durante 12 h y luego a temperatura ambiente durante 17 h. Se removió el exceso de di-n-propilamina bajo presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano y bicarbonato de sodio ac. Después del secado sobre sulfato de sodio y concentración, el residuo se cromatografió en gel de sílice usando acetato de etilo-hexano (10/90) para dar 0.14 g de 2 -cloro- 6 -metilisonicotinonitrilo y 0.059 g de 2- (dipropilamino) -6-metilisonicotinonitrilo. Usando las condiciones anteriores, 2-cloro-6-metilisonicotinonitrilo (0.14 g) se convirtió a 0.043 g adicionales de 2- (dipropilamino) -6-metilisonicotinonitrilo .
Paso 3. Ácido clorhidrato 2- (dipropilamino) -6-metilisonicot£nico A 2- (dipropilamino) -6-metilisonicotinonitrilo (0.094 g, 0.433 mmol) se adicionó 4N HCl (2 mL) y THF (1 mL) . La mezcla se agitó a 100°C (THF dejado destilar) durante 12 h, entonces la capa acuosa se removió bajo presión reducida y usando un azeótropo de tolueno para dar clorhidrato de ácido 2- (dipropilamino) - 6 -metilisonicotínico, que se usó sin purificación adicional en el próximo paso.
Paso 4. N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -2- (dipropilamino) -6-metilisonicotinamida A clorhidrato de ácido 2- (dipropilamino) -6-metilisonicotínico (approx. 0.4 mmol) en THF (3 mL) se adicionó trietilamina (0.17 mL) , seguido por diclorometano (2 mL) y luego CDI (0.071 g, 0.44 mmol). Después de agitación durante 1 h, una mezcla de diclorhidrato de (2R,3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3-etilbencil) amino] butan-2-ol (0.163 g, 0.400 mmol), trietilamina (0.11 mL) , y diclorometano (approx. 2 mL) se adicionó a mezcla de CDI. La mezcla se dejó agitar durante la noche, después de que se adicionaran 0.12 mL adicionales de trietilamina y 0.045 g de diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-4- (3, 5-difluorofenil) -1- [ (3-etilbencil) amino] butan-2- ol. Después de agitación durante varias horas más, la mezcla se dividió entre diclorometano y bicarbonato de sodio ac. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, concentró, y el residuo se cromatografió en gel de sílice usando MeOH-diclorometano (5/95) para dar 0.04 g del compuesto del título .
EJEMPLO SP-235 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] hidroxipropil } -2- (dipropilamino) -6-metilpirimidina-4-carboxamida Paso 1. 2- (dipropilamino) -6-metilpirimidina-4 -carboxilato de metilo A mezcla de 2-cloro-6-metilpirimidina-4 -carboxilato de metilo (0.411 g, 2.20 mmol) , di -n-propilamina (0.668 g, 6.60 mmol), trietilamina (0.267 g, 2.64 mmol), y THF (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 55 min y luego a reflujo durante 1.3 h, tiempo en el cual se enfrió y dividió entre acetato de etilo y una mezcla de solución salina y bicarbonato de sodio ac. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró y luego se cromatografió en gel de sílice usando acetato de etilo hexano (90/10) para dar 2- (dipro ilamino) -6-metilpirimidina 4-carboxilato de metilo (0.457 g) como un líquido amarill pálido.
Paso 2. 35137-ret-135 ácido 2 - (dipropilamino) -6-metilpirimidina-4 carboxílico A 2- (dipropilamino) -6-metilpirimidina-4 -carboxilato de metilo (0.450 g, 1.79 mmol) en MeOH (2 mL) , agua (1 mL) , y THF (1 mL) se adicionó hidróxido de litio monohidratado (0.113 g, 2.68 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego NeOH y THF se removieron bajo presión reducida. El pH del residuo se ajustó a aproximadamente 5 y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar ácido 2- (dipropilamino) -6-metilpirimidina-4-carboxílico (0.351 g) como un sólido amarillo .
Paso 3. N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2- hidroxipropil } -2- (dipropilamino) -6-metilpirimidina-4 - carboxamida Al ácido 2- (dipropilamino) -6-metilpirimidina-4 -carboxílico (0.101 g, 0.426 mmol) en THF (0.5 mL) se adicionó 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (CDI) (0.076 g, 0.468 mmol) . Después de 50 min la mezcla de la CDI se adicionó a una mezcla de diclorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3 -etilbencil) amino] butan-2-ol (0.173 g, 0.425 mmol) y trietilamina (0.18 mL, 1.28 mmol) en THF (6 mL) y diclorometano (2 mL) . Después de agitación durante la noche, los solventes se removieron bajo presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano, bicarbonato de sodio ac. , y mezcla de bicarbonato de sodio ac . -solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio concentrado, y el residuo se cromatografió en gel de sílice usando MeOH-diclorometano (5/95) para dar 0.199 g del compuesto del título como un sólido.
EJEMPLO SP-236 3-butil-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } imidazo [1, 2-a] piridina-6- carboxamida Paso 1 Ácido 3-butilimidazol [1, 2-a] piridina-6-carboxílico A hexanal (1.02 g, 10.2 mmol) en 15 mL de alcohol isopropílico-agua (4:1 v/v) se adicionó CuCl2 (1.37 g, 10.2 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante 2.5 h, entonces se enfrió. Los sólidos se removieron por filtración y el filtrado se adicionó ácido a 6-aminonicotínico (1.35 g, 10 mmol) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, entonces se calienta a reflujo 32 h. Después del enfriamiento, los solventes se removieron bajo presión reducida y MeOH se adicionó al residuo. El sólido resultante se removió por filtración y el filtrado se concentró a sequedad. MeOH se adicionó nuevamente, y el sólido resultante se removió por filtración. Después de la concentración del filtrado, el residuo se cromatografió en gel de sílice usando MeOH-diclorometano (33/67) para dar 0.26 g de ácido 3 -butilimidazo [1 , 2-a] piridina-6-carboxílico . 3-butil-N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}imidazo [1 , 2-a] piridina-6-carboxamida Paso 2. De la misma manera como para N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 -(dipropilamino) -6-metilpirimidina-4-carboxamida {EJEMPLO S-SP-235}, Paso 3 ácido 3 -butilimidazo [1 , 2 -a] piridina-6-carboxílico (0.16 g) se convirtió a 0.30 g del compuesto del título .
EJEMPLO SP-237 2- [butil (metil) amino] -6-cloro-N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3 - [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -isonicotinamida Paso 1. [butil (metil) amino] -6-cloroisonicotinato de metilo De la misma manera como para N- { (1S, 2R) -1- (3, 5- difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - (dipropilamino) -6-metilisonícotinamida {EJEMPLO SP-234, Paso 2,} 2 , 6-dicloroisonicotinato de metilo (1.0 g) se convirtió a 2- [butil (metil) amino] -6-cloroisonicotinato de metilo (0.87 g) .
Paso 2 Ácido 2- [butil (metil) amino] -6-cloroisonicotínico De la misma manera como para N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3 - [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 - (dipropilamino) -6-metilpirimidina-4-carboxamida {EJEMPLO S- 2435}, Paso 2 el 2 - [butil (metil) amino] -6 cloroisonicotinato de metilo (0.17 g) se convirtió a ácido 2- [butil (metil) amino] -6-cloroisonicotínico (0.15 g)..
Paso 3 2- [butil (metil) amino] -6-cloro-N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -isonicotinamida De la misma manera como para N- { (1S , 2R) -1- (3 ( 5 difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - (dipropilamino) -6-metilpirimidina-4-carboxamida {EJEMPLO S-2435}, Paso 3, ácido 2 - [butil (metil ) amino] - 6 -cloroisonicotínico (0.15 g) se convirtió a 0.13 g del compuesto del título.
EJEMPLO SP-238 2- [butil (metil) amino] - 6 -ciano-N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -isonicotinamida Paso 1. 2 - [butil (metil ) amino] -6 -cianoisonicotinato de metilo Un matraz que contiene 2 - [butil (metil) amino] -6-cloroisonicotinato de metilo (0.306 g, 1.19 mmol) , cianuro de zinc (0.0839 g, 0.714 mmol), Pd2dba3 (0.0218 g, 0.024 mmol), dppf (0.0264 g, 0.048 mmol), y polvo de zinc (0.0093 g, 0.143 g) se lavó con nitrógeno. Se adicionó N-metilpirrolidinona (2 mL) y la mezcla se calentó a 120°c durante 2 h, tiempo en el cual se enfrió y dividió entre acetato de etilo y hidróxido de amonio ac . y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró, seguido por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo-hexano (10/90) para dar 0.161 g de 2- [butil (metil) amino] -6-cianoisonicotinato de metilo.
Paso 2 Ácido 2- [butil (metil) amino] -6-cianoisonicotínico De la misma manera como para N- { (1S , 2R) -1- (3 , 5 difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2- (dipropilamino) -6-metilpirimidina-4-carboxamida (EJEMPLO S-2435}, Paso 2, 2- [butil (metil) amino] -6 cianoisonicotinato de metilo (0.157 g) se convirtió a ácido 2- [butil (metil) amino] -6-cianoisonicotínico (0.151 g) .
Paso 3 2- [butil (metil) amino] -6-ciano-N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3 - [ (3 -etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } - isonicotinamida De la misma manera como para N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2- (dipropilamino) -6-metilpirimidina-4-carboxamida {EJEMPLO S-2435}, Paso 3, ácido 2 - [butil (metil) amino] -6-cianoisonicotínico (0.135 g) se convirtió al compuesto del título (0.223 g) .
EJEMPLO SP-239- 2-ciano-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) -amino] -2-hidroxipropil} -6- [metil (propil ) amino] -isonicotinamida De la misma manera como para N- { (1S , 2R) -1- (3 , 5 difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 -(dipropilamino) -6-metilpirimidina-4-carboxamida {EJEMPLO S-2435}, Paso 3, el ácido 2-ciano-6- [metil (propil) amino] -isonicotínico (0.13 g) dio 0.23 g del compuesto del título.
EJEMPLO SP-240 Esquema de reacción para la preparación de l-butil-N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ ( 3 -etilbencil ) amino] -2- hidroxipropil} -1, 2 , 3 , -tetrahidroquinolina- 7 -carboxamida l-butil-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) - amino] -2 -hidroxipropil } -1,2,3, 4-tetrahidroquinolina- 7- carboxamida Paso 1 A una solución agitada enfriada con hielo de quinolin-7-ol (1.0 g, 6.9 mmol) y trietilamina (1.0 mL, 7.6 mmol) en cloruro de metileno (14 mL) se adicionó anhídrido trifluorometan-sulfónico (1.3 mL, 7.6 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, y solución salina, se secó (sulfato de magnesio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida proporciona trifluoroacetato de quinolin-7-ilo (1.5 g) : ESI MS m/z 278 [M + H]+.
Paso 2 A una solución agitada de trifluoroacetato de quinolin-7-ilo (750 mg, 2.7 mmol) , PdCl2(Ph3P) (95 mg, 0.14 mmol), y trietilamina (1.2 mL, 8.4 mmol) en DMF/MeOH 1:2 (39 mL) se desgasificó y roció con CO, y la mezcla se calentó a 60°C durante 48 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de tierra diatomácea, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con una solución al 5% de LiCl, y se lavó con CHC13 (3 x 250 mL) . Los orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 3:1 acetato de etilo/hexanos) proporciona metil quinolina-7-carboxilato de metilo (185 mg) : ESI MS m/z 188 G + H]+.
Paso 3 Una solución de quinolina-7-carboxilato de metilo (185 mg, 1.0 mmol) y Pt02 (20 mg) en metanol (10 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-7-carboxilato de metilo (189 mg) : ESI MS m/z 192 [M + H]+.
Paso 4 A una solución agitada de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-7-carboxilato de metilo (180 mg, 0.94 mmol) y bicarbonato de cesio (1.5 g, 4.7 mmol) en THF (2 mL) se adicionó n-but i1 -bromuro (1.0 mL, 9.4 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, y solución salina, se secó (sulfato de magnesio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 1:3 acetato de etilo/hexanos) dio 1 -butil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolina-7-carboxilato de metilo (156 mg) : ESI MS m/z 248 [M + H]+.
Paso 5 A una solución agitada de 1-butil-l , 2 , 3 , - tetrahidroquinolina-7-carboxilato de metilo (156 mg, 0.63 mmol) en metanol (1.3 mL) se adicionó hidróxido de potasio (6.3 mL de una solución 1 M en agua, 6.3 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó a pH 4 con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con cloroformo (4 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 1:9 metanol/cloroformo) dio ácido 1-butil- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolina-7-carboxílico (139 mg) : ESI MS m/z 234 [M + H]+.
Paso 6 Una solución de ácido 1-butil-l, 2, 3 ,4-tetrahidroquinolina-7-carboxílico (134 mg, 0.57 mmol), HBTU (327 mg, 0.86 mmol), y diisopropiletilamina (150 .L, 0.86 mmol) se agitó en cloruro de metileno (3.0 mL) durante 15 min. Se adicionó una solución de (2 , 3S) -3-amino-4- (3, 5-difluorofenil) -1- [ (3-etilbencil) amino] butan-2 -ol (EJEMPLO SP-272) (234 mg, 0.57 mmol) y diisopropiletilamina (150 ¡iL, 0.86 mmol) en cloruro de metileno (3.0 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lava con ácido clorhídrico 1N (10 mL) , bicarbonato de sodio saturado (10 mL) , y solución salina. La capa orgánica luego se secó (sulfato de magnesio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea en columna (sílice, 1:9 metanol/cloroformo) proporciona 1-butil-N- { (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolina-7-carboxamida (130 mg) : ESI MS m/z 550 [ + H] + EJEMPLO SP-241 N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } - 3 -propil-1 , 2-bencisoxazol -5-carboxamida Síntesis General de Bencisoxazol El furano 1 fue hidrogenado para dar amina 2. La reacción de Diels-Alder de amina 2 y l-hexen-3-ona dio cetona 3. La Cetona 3 luego fue tratada con ácido p-toluenosulfonico para dar dicetona 4. La dicetona 4 se re-aromatizó con trifluoruro de boro para dar fenol 5. El fenol 5 luego fue convertido a oxima 6 con hidroxilamina . La oxima 6 fue ciclizada con cloruro de tionilo para dar éster metílico 7.2 El éster metílico 7 luego fue saponificado en ácido 8. El acoplamiento de ácido 8 y amina 9 en la presencia de HATU, proporciona benzoxazol 10.
Esquema de Reacción N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] hidroxipropil } -3-propil-l, 2-bencisoxazol-5-carboxamida Paso 1 Una mezcla de 5-nitro-2 -furoato de metilo (13 g, 76 mmol) y 10% Pd/C (1.3 g) en etanol (150 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 2.81 kg/cm2 (40 lb/pulg2) durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite crudo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 1:1 hexanos/acetato de etilo) proporciona metil 5-amino-2-furoato (5.6 g) : RMN 1H (500 MHz, CDC13) d 7.11-7.10 (m, 1H) , 5.31-5.29 (m, 1H) , 4.31 (br S, 2H) , 3.84 (s, 3H) .
Paso 2 Una solución agitada de 5-amino-2-furoato de metilo (1.4 g, 10 mmol) y l-hexen-3 -ona (7 mL, 60 mmol) en benceno (50 mL) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar un aceite crudo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 2:1 hexanos/acetato de etilo) proporciona 4 -amino-5-bu iril -lhidroxiciclohexa-2 , 4 -dieno- 1-carboxilato de metilo (1.25 g) : RMN XH (300 MHz, CDC13) : d 6.26-6.23 (m, 1H) , 6.09-6.05 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.02-2.96 (m, 1H) , 2.89-2.84 (m, 1H) , 2.42-2.37 (m, 2H) , 1.64-1.57 (m, 2H) , 0.96-0.88 (m, 3H) .
Paso 3 A una solución agitada de 4-amino-5-butiril-l-hidroxiciclohexa-2 , 4-dieno-l-carboxilato de metilo (1.25 g, 5.2 mmol) en una mezcla 1:1 de agua/tetrahidrofurano (10 mL) se adicionó ácido p-toluenosul fónico monohidrato (1.1 g, 5.8 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 18 h y luego se dividió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar 5-butiril-l-hidroxi-4-oxociclohex-2-eno-l-carboxilato de metilo que se usó sin purificación adicional o caracterización.
Paso 4 A una solución agitada de 5-butiril-l-hidroxi-4-oxociclohex-2-eno-l-carboxilato de metilo en benceno se adicionó BF3.0(Et)2 (1.3 mL, 10 mmol) . La mezcla se agitó durante 0.25 h y luego se enfrió rápidamente con bicarbonato de sodio saturado seguido por extracción con diclorometano. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar 3-butiril-4-hidroxibenzoato de metilo que se usó sin purificación adicional o caracterización.
Paso 5 Una solución agitada de 3-butiril-4-hidroxibenzoato de metilo, piridina (3.7 mL, 46 mmol), y clorhidrato de hidroxilamina (3.55 g, 51 mmol) en etanol (30 mL) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida y dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N, bicarbonato de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite crudo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 10:1 hexanos/acetato de etilo) proporciona 4-hidroxi-3 -[( 1E) -N-hidroxibutanimidoil] benzoato de metilo (170 mg) : R N XH (500 MHz , CD30D) : d 8.30-8.28 (m, 1H) , 7.85-7.82 (m, 1H) , 6.92-6.89 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 2.87-2.84 (m, 2H) , 1.67-1.60 (m, 2H) , 1.05-1.00 (m, 3H) .
Paso 6 A una solución agitada enfriada con hielo de 4-hidroxi-3- [ (1E) -N-hidroxibutanimidoil] benzoato de metilo (170 mg, 0.7 mmol) en éter dietílico (5 mL) se adicionó una mezcla de cloruro de tionilo (60 µL( 0.8 mmol) y piridina (580 µ?_, 7.2 mmol) en éter dietílico (5 mL) . Después de 2.5 h la mezcla se vertió sobre hielo-agua y se acidificó a pH = 1 con ácido clorhídrico 1N. La mezcla entonces se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite crudo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 10:1 hexanos/acetato de etilo) proporciona metil 3-propil-l , 2-bencisoxazol- 5- carboxilato (90 mg) : RMN XH (300 MHz, CDCl3) : d 8.36-8.35 (m, 1H) , 8.07- 8.04 (m, 1H) , 7.52-7.49 (m, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 2.96-2.91 (m, 2H) , 2.00-1.87 (m, 2H) , 1.09-1.04 (m, 3H) .
Paso 7 A una solución de 3 -propil-1, 2-bencisoxazol-5-carboxilato de metilo (90 mg, 0.4 ramol) en un 2:1:1 mezcla de tetrahidrofurano, agua, y metanol (4 mL) se adicionó hidróxido de litio (50 mg, 1.2 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y se dividió entre agua y etil-éter. La capa acuosa se lavó dos veces con éter y se acidificó a pH 1 con 6 M ácido clorhídrico. La capa resultante acuosa se extrajo con acetato de etilo, se secó (sulfato de sodio) , y se concentró bajo presión reducida para dar ácido 3-propil-l, 2-bencisoxazol-5-carboxílico (73 mg) : RMN XH (300 MHz, CD3OD) : d 8.28-8.27 (m, 1H) , 8.09-8.06 (m, 1H) , 7.64-7.61 (m, 1H) , 2.99-2.94 (m, 2H) , 1.96-1.86 (m, 2H) , 1.08-1.02 (m, 3H) .
Paso 8 Una solución agitada de ácido 3 -propil-1 , 2 -bencisoxazol-5-carboxílico (70 mg, 0.3 mmol) y HA.TU (130 mg, 0.3 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se adicionó N,N-diisopropiletilamina (110 µ?·, 0.6 mmol). En un matraz separado, N, N-diisopropiletilamina (110 µL 0.6 mmol) se adicionó a (2R, 3S) -3 -amino-4 - (3 , 5-difluorofenil ) -1 - [ ( 3 -etilbencil) amino] butan-2-ol (EXA xxx) (140 mg, 0.3 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) . Esta solución se adicionó a la solución anterior que contiene el ácido y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. la mezcla de reacción se dividió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite crudo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, gradiente 97:3 to 94:6 cloruro de metileno/metanol) proporciona N-{(1S,2R)-1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxi-propil } -3 -propil-1 , 2 -bencisoxazol-5-carboxamida (30 mg) . ESI-MS m/z 522 [M + H] + EJEMPLO SP-242 Diclorhidrato de N- { (1S , 2R) -1 - (3 , 5-difluorobencil ) -3 -[ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}isoquinolina-7-carboxamida Paso 1 Una solución de 7-bromo-l-cloroisoquinolina (2.50 g, 10.3 mmol) y zinc activado (1.40 g, 21.65 mmol) en ácido acético (20 mL) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 7-bromoisoquinolina (1.86 g) : ESI MS m/z 208 [M + H]\ Paso 2 Una solución de 7-bromoisoquinolina (1.80 g, 8.65 mmol) y cianuro cuproso (1.16 g, 12.97 mmol) en N-metil- pirrolidinona (17 mL) se calentó a 200°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y dividió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se volvió a extraer con acetato adicional de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para producir 7-ciano-isoquinolina (770 mg) : R XH (300 MHz, CDC13) d 9.35 (s, 1H) , 8.70 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.95 (d, J = 8 .Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 5 Hz, 1H) ; ESI MS m/z 155 [M + H]+.
Paso 3 Una solución de 7-cianoisoquinolina (770 mg, 5.0 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (25 mL) se calentó en un tubo sellado a 150°C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua (10 mL) y se neutralizó a pH 7.0 con hidróxido de amonio concentrado. La solución se filtró al vacío y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar ácido isoquinolina-7-carboxílico (640 mg) : ESI MS m/z 174 [M + H]+.
Paso 4 una solución agitada de ácido isoquinolina carboxílico (200 mg, 1.15 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (1.20 mL, 6.88 mmol) en cloruro de metileno (14.0 mL) se adicionó HBTU (438 mg, 1.15 mmol) y la reacción se agitó durante 0.5 h. (2R, 3S) -3 -Amino-4 - (3 , 5-difluorobencil ) - 1 - [ ( 3 -etilbencil) amino] butan-2-ol (470 mg, 1.15 mmol) se adicionó en una porción y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción luego se diluyó con cloruro de metileno adicional y se lavó con bicarbonato de sodio saturado, cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 0-5% metanol/cloruro de metileno) dio N- {( 1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3 -[ (3 -etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } isoquinolina- 7 -carboxamida (100 mg) que se caracteriza como su sal de bis-HCl: p.f. 142-143°C; ESI MS m/z 490 [ + H] + EJEMPLO SP-243 Diclorhidrato de N-{ (1S , 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3 - [ (3 -etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -1- (propilamino) -isoquinolina-7-carboxamida CO-,? Paso 1 Una solución de 7-bromo-l-cloroisoquinolina en propilamina (15.0 mL) se calentó a 70 °C en un tubo sellado durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, entonces se disolvió en cloroformo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado, cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para producir 7 -bromo-2 - (N-propilamino) isoquinolina (820 mg) : ESI MS m/z 266 [M + H]+.
Paso 2 Una solución de 7-bromo-2- (N-propilamino) isoquinolina (200 mg, 0.754 mmol) en éter dietílico anhidro (1.0 mL) se enfrió a-65°C. A esta solución se adicionó gota a gota sec-butil - litio (1.30 mL de una solución 1.3 M en ciclohexano, 1.69 mmol) y la mezcla de reacción se agita a -60°C durante 10 min. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente por adición de hielo seco pulverizado (C02) y la reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 1 h. La solución resultante se acidificó con ácido clorhídrico 1N y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL) . La fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para producir a sólido café. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 66:20:10:4 acetato de etilo/cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado) da el ácido 1- (propilamino) isoquinolina-7-carboxílico (133 mg) : ESI MS m/z 231 [ + H]+.
Paso 3 A una solución agitada de ácido 1- (propilamino) isoquinolina-7-carboxílico (81 mg, 0.396 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (3.75 µ?,, 2.16 mmol) en cloruro de metileno (5.0 mL) se adicionó HBTU (152 mg, 0.396 mmol) y la reacción se agitó durante 0.5 h. (2R, 3S) -3 -Amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3-etilbencil) amino] butan-2-ol (150 mg, 0.36 mmol) se adicionó en una porción y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción luego se diluyó con cloruro de metileno adicional y se lavó con bicarbonato de sodio saturado, cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 0-5% metanol/cloruro de metileno) dio N- { ( 1S , 2R) - 1 - ( 3 , 5 - difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1- (propilamino) isoquinolina-7-carboxamida (67 mg) que se caracteriza como su sal de bis-HCl: p.f. 262°C dec; ESI MS m/z 547 [M + H]+ EJEMPLO SP-244 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } -1- (dipropilamino) isoquinolina-7 -carboxamida Paso 1 Una solución de 7-bromoisoquinolin-l-ol (2.5 g, 11.1 mmol) y P0C13 (10.4 mL, 111 mmol) se agitó a 70°C durante 2.5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua con hielo, y la solución se agitó durante la noche. La mezcla acuosa se diluyó con cloroformo, se lavó con una solución de NaHC03 saturado, NaCl saturado, se secó (MgS0 ) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar 7-bromo-l-cloroisoquinolina (2.3 g) : RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 8.39-8.36 (m, 2H) , 8.09-8.02 (m, 2H) , 7.95 (d, J = 6 Hz, 1H) .
Paso 2 Una solución de 7-bromo-l-cloroisoquinolina del paso 1 (500 mg, 2.1 mmol) y dipropilamina (2.8 mL, 21 mmol) se calentó a 150 °C en un tubo sellado durante 2 d. La mezcla de reacción se enfrió, y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar 7-bromo-N, -dipropilisoquinolin-1-amina (400 mg) : RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 8.55 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 6 Hz, 1H) , 7.75-7.64 (m, 2H) , 6.87 (d, J = 6 Hz, 1H) , 3.42 (q, J = 7 Hz, 4H) , 1.65 (q, J = 7 Hz, 4H) , 0.94 (t, J = 7 Hz, 6H) .
Paso 3 Una solución de 7-bromo-N, N-dipropilisoquinolin-1-amina (350 mg, 1.1 mmol) y CuCN (204 mg, 2.2 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se agitó a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron (sulfato de magnesio) , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 1- (dipropilamino) isoquinolina-7-carbonitrilo (279 mg, que se usó sin ninguna caracterización adicional.
Paso 4 Una solución de 1- (dipropilamino) isoquinolina-7-carbonitrilo del paso 3 (279 mg, 1.1 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (4 mL) se calentó a 150°C en un tubo sellado durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se disuelve en una solución al 25% de hidróxido de amonio/agua y se agitó durante 1 h. La solución se acidificó a pH 4 con ácido clorhídrico concentrado, y se extrajo con cloroformo (3 x 50 mL) . Los orgánicos combinados se secaron (Na2S0 ) , se filtra, y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar ácido 1-(dipropilamino) isoquinolina-7-carboxílico (104 mg) : ESI MS m/z 273 [M + H]+.
Paso 5 A una solución agitada de ácido 1- (dipropilamino) isoquinolina- 7- carboxílico (103 mg, 0.38 mmol) , (2R,3S) -3-Amino-4- (3 , 5 -difluorofenil ) -1- [ (3-etilbencil ) amino] butan-2 -ol (154 mg, 0.38 mmol), HOBt (77 mg, 0.57 mmol) , y DIPEA (0.2 mL, 1.1 mmol) en cloruro de metileno (4 mL) se adicionó HATU (216 mg, 0.57 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se dividió entre cloruro de metileno y ácido clorhídrico 1N. La capa orgánica se lava con bicarbonato de sodio saturado, cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 9:1 cloroformo/metanol ) da la N- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3 - [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -1- (dipropilamino) isoquinolina- 7 -carboxamida (70 mg) : p.f. 142-151°C; APCI MS m/z 589 [M + H] + EJEMPLO SP-244 1- [butil (metil) amino] -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil) -3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} isoquinolina- 7-carboxamida Paso 1 Una solución de 7-bromo-l-cloroisoquinolina (750 mg, 3.09 mmol) en N-metilbutilamina (7.0 mL) se calentó a 65°C en un tubo sellado durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con cloroformo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para producir un aceite café. La, purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 3:1 hexanos/éter dietílico) proporciona 7-bromo-N-butil-N-metilisoquinolin-l-amina (730 mg) : ESI MS m/z 293 [M + H]+.
Paso 2 A una solución de 7 -bromo-N-butil -N-metilisoquinolin-l-amina a -60°C (230 mg, 0.78 mmol) en éter dietílico se adicionó sec-butil -litio (1.00 mL de una solución 1.3 M en ciclohexanos , 1.30 mmol) . La solución se agitó a -60°C durante 20 min luego se adicionó hielo seco en exceso (C02) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se acidificó con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se concentró bajo presión reducida para producir un aceite amarillo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 50:30:15:5 acetato de etilo/cloroformo/metanol/hidróxido de amonio) proporciona ácido 1- [butil (metil) amino] isoquinolina-7-carboxílico (90 mg) : ESI MS m/z 259 [M + H]+.
Paso 3 A una solución de ácido 1- [butil (metil ) amino] isoquinolina-7-carboxílico (130 mg, 0.5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (525 µ1>, 3.0 mmol) en cloruro de metileno (6.25 mL) se adicionó HBTU (190 mg, 0.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 0.5 h. (2R, 3S) -3-Amino-4- (3 , 5 -difluorofenil ) -1- [ (3 -etilbencil ) -amino] butan-2 -ol (174 mg, 0.42 mmol) se adicionó en una porción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (sílice, 1-5% metanol en cloroformo) da la 1- [butil (metil) amino] -N { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } isoquinolina-7-carboxamida (101 mg) : p.f. 120-121°C; ESI MS m/z 575 [ + H] * EJEMPLO SP-244 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -1- [metil (propil) amino] isoquinolina-7-carboxamida Se preparó de manera similar resumida anteriormente para 1- [butil (metil) amino] -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3 - [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -isoquinolina-7-carboxamida . ESI MS m/z 561 [M + H] + EJEMPLO SP-245 l-butil-N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } isoquinolina-7 -carboxamida Paso 1 A una solución de reflujo de 7 -bromo- 1-cloroisoquinolina (4.85 g, 23.28 mmol) en éter dietílico (75 mL) se adicionó cloruro de butil -magnesio (17.8 mL, 2.0 M éter, 35.6 mmol) y la reacción se mantuvo a reflujo durante 2. h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, cuidadosamente se diluyó con un igual volumen de acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua, y cloruro de sodio saturado, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite café. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 1-10% éter/hexanos) dio 7-bromo-l-butilisoquinolina deseado (1.50 g) : ESI MS m/z 264 [M + H]+- Paso 2 A una solución de 7-bromo-l-butilisoquinolina a - 60°C preparada en el paso 1 (940 mg, 3.55 mmol) en éter dietílico (15 mL) se adicionó sec-butil-litio (3.0 mL, 1.3 M ciclohexanos, 3.90 mmol) para producir una solución verde obscura. La mezcla de reacción se agitó a -60°C durante unos 15 minutos adicionales tiempo en el cual se burbujeó gas de dióxido de carbono a través de la solución durante 20 minutos con la ayuda de un tubo de dispersión de gas. La solución resultante luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida para producir un sólido rosa. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua y luego se acidificó a pH 7 con ácido clorhídrico 1 N. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron, y se concentraron para producir ácido l-butilisoguinolina-7-carboxílico (299 mg) . ESI MS m/z 230 [M + H]+.
Paso 3 A una solución de ácido l-butilisoquinolina-7-carboxílico (79 mg, 0.26 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (150 gL, 0.86 mmol) en cloruro de metileno (1.8 mL) se adicionó HBTU (100 mg, 0.264 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 0.5 h. A esto se adicionó a solución de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3 -etilbencil) -amino] utan-2 -ol (107 mg, 0.264 mmol) en cloruro de metileno (1.8 mL) que contiene ?,?-diisopropiletilamina (150 gL, 0.86 mmol) . La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica luego se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 93:7 cloroformo/metanol ) da 1-butil-N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) -a ino] -2 -hidroxipropil}isoquinolina-7-carboxamida (103 mg) : p.f . 109-110°C; ESI MS m/z 546 [M + H] + EJEMPLO SP-246 l-butil-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) -amino] -2-hidroxipropil } -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina-7-carboxamida Paso 1 Una solución" de ácido 1 -butilisoquinolina- 7- carboxílico (325 mg, 1.41 mmol) in metanol (25 mL) que contiene ácido sulfúrico concentrado (800 µL) se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción luego se concentró bajo presión reducida, se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con agua, y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica luego se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró para producir metil l-butilisoquinolina-7- carboxilato (350 mg) : ESI MS m/z 244 [M + H] + ; Paso 2 A una solución de l-butilisoquinolina-7-carboxilato de metilo preparado en paso 1 (350 mg, 1.44 mmol) en metanol (6.0 mL) se adicionó platino (IV) óxido (35 mg) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y redisolvio en cloruro de metileno (15 mL) . A esta solución se adicionó bicarbonato de di-ter-butilo (350 mg, 1.6 mmol), trietilamina (500 L, 3.11 mmol), 4 -dimetilaminopiridina (20 mg, 0.16 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua, y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica luego se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para producir un aceite descolorido. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, hexanos/acetato de etilo 85:15) produjo 7-metil-l-butil-3 , 4 -dihidroisoquinolina-2 , 7 (1H) -dicarboxilato de 2-ter-butilo (347 mg)l: ESI MS m/z 248 [M + H]+.
Paso 3 A una solución de 1-butil -3 , 4 -dihidroisoquinolina- 2 , 7 ( 1H) -dicarboxilato de 2-ter-butil-7-metilo preparado en el paso 2 (347 mg, 1.0 mmol) en dioxano/metanol/agua 2:1:1 (6.6 mL) se adicionó hidróxido de litio monohidratado (125 mg, 3.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó 24 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo del sólido se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1N a pH 1 y se extrajo varias veces con 3:1 cloroformo/2 -propanol . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y cloruro de sodio saturado, se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar ácido 2- (ter-butoxicarbonil) -1-butil-l, 2 , 3 , 4 - tetrahidroiso-quinolina-7-carboxílico (205 mg) . ESI MS m/z 332 [M-H]+.
Paso 4 A una solución de ácido 2 - (ter-butoxicarbonil ) -1 -butil -1 , 2 , 3 , -tetrahidroisoquinolina-7-carboxílico (205 mg, 0.61 mmol) y N, -diisopropiletilamina (150 L, 0.86 mmol) en cloruro de metileno (4.0 mL) se adicionó HBTU (233 mg, 0.61 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 0.5 h. A esto se adicionó una solución de (2R, 3S) -3-amino-4 - (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3 -etilbencil ) amino] butan-2-ol (250 mg, 0.61 mmol) en cloruro de metileno (4.0 mL) que contiene N,N-diisopropiletilamina (150 µL, 0.86 mmol). La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica luego se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 95:5 cloroformo/metanol ) dio el producto de amida deseado. La amida luego se disolvió en dioxano (5.0 mL) que se adicionó al ácido clorhídrico (20 mL, 4.0 M dioxanos, 80 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción luego se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía en columna instantánea (sílice, 90:6:3:1 acetato de etilo/cloroformo/metanol/hidróxido de amonio) para producir un aceite descolorido. El aceite se dividió entre 3:1 cloroformo/2 -propanol , se lavó con agua, y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica luego se secó (sulfato de sodio), se filtró, y se concentró para producir a sólido blanco. El sólido se secó bajo alto vacío a 45°C en la presencia de P205 para producir 1 -butil -N- {( 1S , 2R) - 1 - (3 , 5-difluorobencil )- 3 - [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -1, 2,3, -tetrahidro- isoquinolina-7-carboxamida (140 mg) caracterizado como una mezcla de diastereómeros : p.f. 121-124°C; ESI MS m/z 550 [ +H] + .
EJEMPLO SP-247 Clorhidrato de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- { [ (2S) -2-etil-pírrolidin- 1-il ] carbonil } -5-metilbenzamida Paso 1 Se adicionó di-ter-butil-dicarbonato (10.8 g, 49 mmol) a una solución enfriada con hielo de R-pirrolidinametanol (5.0 g, 49 mmol) y trietilamina (7.6 mL, 55 mmol) en 125 mL de CH2C12. La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución de reacción luego se concentró, se diluyó con EtOAc , se lavó 2X con 1 M KH2P04 y 2X con solución salina, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para dar (2R) -2- (hidroximetil) pirrolidina-l-carboxilato de ter-butilo (9.9 g).
Paso 2 Se adicionó cloruro de oxalilo (9.0 mL, 100 mmol) a una solución de DMSO (10.5 mL, 150 mmol) en 80 mL de CH2C12 a -78°C, bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó durante 20 min a -78°C, (2R)-2- (hidroximetil ) pirrolidina-l-carboxilato de ter-butilo (9.9 g, 49 mmol) se adicionó, y la solución resultante se agito a -78°C durante 20 min. Trietilamina (28 mL, 200 mmol) se adicionó a la solución de reacción, se removió el baño de hielo seco-acetona, y la solución resultante se dejó agitar durante dos horas, lentamente calentando a temperatura ambiente. La solución de reacción se enfrió rápidamente con solución salina, las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con 1 M KH2P04 yNaHCC>3 saturado. La solución orgánica luego se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se concentró a un aceite anaranjado. Este aceite luego disolvió en heptano, se filtró a través de un tapón de gel de sílice eluyendo con heptano, y el filtrado se concentra para producir ter-butii (2R) -2-formilpirrolidina-l-carboxilato (7.87 g) .
Paso 3 Se adicionó n-butil -litio (1.6 M en hexanos) (27 mL, 43 mmol) un hexametildisilazano enfriado con hielo (9.2 mL, 44 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó durante 10 min y luego se adicionó A una suspensión de metil (trifenilfosfonio) bromuro (15.5 g, 43 mmol) en 100 mL de THF a temperatura ambiente. Después de la agitación durante 1 h, la mezcla se enfrió a-78°C y una solución de ter-butil (2R) -2- formilpirrolidina-l-carboxilato (7.9 g, 40 mmol) en 50 mL de THF se adicionó. El baño frió se removió y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se enfrió rápidamente con saturado HC1, las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con saturado H4C1, solución salina, se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se concentró para dar un aceite anaranjado. El aceite se purificó en una columan Biotage 40M eluyendo con heptano para dar (2R) -2-vinilpirrolidina-l-carboxilato de ter-butilo (5.0 g) .
Paso 4 A una suspensión de hidróxido de paladió (II) en carbón activado (20 % en peso, 1.2 g) en 10 mL de etanol se adicionó (2R) -2-vinilpirrolidina-l-carboxilato de ter-butilo (2.0 g, 10 mmol) como una solución en 15 mL de etanol y la mezcla se colocó bajo 0.84 kg/cm2 (12 lb/pulg2) de H2 en un hidrogenador Parr durante la noche. La mezcla resultante entonces se filtró y se concentró para dar (2S) -2-etilpirrolidina-l-carboxilato de ter-butilo (1.5 g) .
Paso 5 A una solución de (2S) -2-etilpirrolidina-l-carboxilato de ter-butilo (1.0 g, 5.0 mmol) en 10 mL de dioxano se adicionó 8 mL de HC1 6N y la solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción luego se concentró, se hizo básica con KOH sólido, y se extrajo con EtOAc . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para dar clorhidrato (2S) -2 -etilpirrolidina (0.30 g) .
Paso 6 Una solución de ácido 3- (metoxicarbonil) -5-metilbenzoico (0.48 g, 2.5 mmol), HATU (1.0 g, 2.6 mmol) , y HOAt (0.37 g, 2.7 mmol) en 10 mL de D F seca, se agitó durante una hora sobre hielo, bajo una atmósfera de nitrógeno antes de la adición de diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3-etilbencil) amino] butan-2-ol (1.0 g, 2.5 mmol) y DIPEA (1.8 mL, 10 mmol). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción luego se enfrió rápidamente con HCl 1M, se diluyó con EtOAc , y las fases se separaron. La fase orgánica se lava con HCl 1M, los lavados ácidos combinados se re-extraj eron con EtOAc, y las fases orgánicas se combinaron. Las fases orgánicas combinadas entonces se lavaron con NaHC03 saturado, solución salina y se seca sobre Na2S04. La mezcla se filtra y se concentra para dar el producto acoplado como un aceite anaranjado. Este aceite se disuelve en 35 mL de eOH y se adicionó LiOH'H20 sólido (0.6 g, 14 mmol) con 2 mL de agua. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución se concentró, se diluyó con agua, se neutralizó con HC1 1 , y se concentró. El residuo de aceite resultante se purificó en una columna Biotage 4OS eluyendo con MeOH al 5% en CH2C12 para dar un aceite incoloro. Esto se disuelve en 10 mL de MeOH y 3 mL de HC1 1 en éter se adicionó. La solución se concentró y el residuo se trituró con heptano para dar clorhidrato de ácido 3- [ ({ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2 -hidroxi -propil Jamino) carbonil] -5-metilbenzoico (0.65 g) .
Paso 7 A una solución de clorhidrato de ácido 3- [ ({ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxi -propil }amino) carbonil] -5-metilbenzoico (0.50 g, 0.94 mmol) y dicarbonato de diter-butilo (0.20 g, 0.92 mmol) en 10 mL de metanol y 10 mL de CH2C12 se adicionó trietilamina (0.40 mL, 2.9 mmol). La solución se agitó durante 2.5 horas a temperatura ambiente, tiempo en el cual se concentró, se dividió entre EtOAc y 1 M KH2P04, y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con M KH2P04, se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró y se trituró con heptano para dar ácido 3- ({[ (1S, 2R) -3- [ (ter-butoxicarbonil) (3-etilbencil) - araino] -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil ] amino} -carbonil) -5-metilbenzoico (0.50 g) .
Paso 8 Una solución de ácido 3 - ( { [ ( 1S , 2R) - 3 - [ ( ter-butoxicarbonil) (3 -etilbencil ) amino] -1- (3 , 5 -difluorobencil ) -2 -hidroxipropil] amino} carbonil) -5-metilbenzoico (0.30 g, 0.50 mmol) , HATU (0.19 g, 0.50 mmol) y HOAt (0.07 g, 0.51 mmol) en 5 mL de DMF seca bajo una atmósfera de nitrógeno se agitó durante 15 minutos. Se adicionó una solución de clorhidrato (2S) -2 -etilpirrolidina (0.05 g, 0.50 mmol) y DI PEA (0.35 mL, 2.0 mmol) en 5 mL de DMF. La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego se enfrió rápidamente con HC1 1M se diluyó con EtOAc, y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con HCl 1M, NaHC03 saturado, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para dar un aceite anaranj ado-café . Este aceite se purificó en una columna Biotage 40S eluyendo con 200 mL de CH2C12, entonces MeOH 3% en CH2Cl2. El aceite amarillo obtenido se disuelve en 4 mL de CH2C12 y 4 mL de TFA se adicionó. Después de la agitación durante dos horas a temperatura ambiente la solución de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase invertida usando una columna Kromasil cl8 de 1 pulg. para dar el producto como la sal de ácido fórmico. Esto luego se convirtó a la sal de HCl por la adición de 2 mL de HCl 1 en éter. En la concentración y trituración con heptano se obtuvo clorhidrato de N-{ (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil ) -3 - [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - { [ (2S) -2-etilpirrolidin-l-il] carbonil} -5 -metilbenzamida (0.010 g) . MS m/z 579.0 [M + H] .
EJEMPLO SP-248 Se prepararon los siguientes compuestos de una manera similar a la resumida anteriormente en el EJEMPLO SP-247. 3-{ [ (2S) -2-butilpirrolidin-l-il] carbonil} -N-{ (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- t (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5-metilbenzamida, MS m/z 606.4 [M + H] ; Sal de ácido fórmico de N-{ ( 1S , 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3 - [ (3-etilbencil) mino] -2-hidroxipropil} -3-metil-5- { [ (2S) -2 -propilpirrolidin-l-il] carbonil } benzamida , MS m/z 638.6 [M + H] ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- { [ (2R) -2- (2-metoxietil ) pirrolidin- 1 - il] carbonil } - 5-metilbenzamida , MS m/z 608.6 [M + H] ; y clorhidrato de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3- { [ (2S) -2-etilpirrolidin- 1-il] carbonil } -5-metilbenzamida .
EJEMPLO SP-249 Se prepararon también los siguientes compuestos usando los métodos descritos en la presente. Clorhidrato de N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-isopropilbencil) amino] propil } -3- { [ (2R) -2- (metoximetil)pirrolidin-l-il] carbonil} -5-metilbenzamida, MS m/z 608.3 [M + H] ; Clorhidrato de N- { (15 , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etinilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 - { [ (2R) -2- (metoximetil) pirrolidin- 1-il] carbonil } -5 -metilbenzamida, MS m/z 590.3 [M + H] ; y Clorhidrato de N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [1- (3 -etilfenil ) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) -3- { [ (2R) -2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] carbonil} -5-metilbenzamida, MS m/z 620.3 [M + H] .
EJEMPLO SP-250 Preparación de: N- [ (1S, 2R) -3- { [1- (3-bromofenil) ciclopropil] -amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida: Paso 1 Una solución agitada de N- { (1S) -2- (3, 5-difluorofenil) -1- [ (2S) -oxiran-2-il] etil } acetamida (4.96 g) y 1- (3 -bromofenil) ciclopropilamina (8.6 g) en 60 mL de i-PrOH se calentó a 75°C durante 3 h. La solución enfriada se evaporó y el residuo re-disolvió en acetato de etilo (200 mL) . La capa orgánica se lava con 10 % acuoso HC1 (25 mL x 2) . Los lavados acuosos se extrajeron una vez con EtOAc (75 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaCl (100 mL) . La capa orgánicas luego se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron para producir a residuo que se purificó por cromatografía en columna para dar 5.0 g de ( 1S , 2R) - 3 -{ [1 -( 3 -bromofenil ) ciclopropil] amino} - 1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropilcarbamato de ter-butilo.
Paso 2 A una suspensión de (1S, 2R) -3- { [1- (3-bromo-fenil) ciclopropil] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil ) -2- hidroxi-propilcarbamato de ter-butilo (1.3 g) en 5.0 mL de diclorometano se adicionó 5.0 mL de ácido trifluoroacético a 23 °C. Después de agitación durante 1 h, 10.0 mL de tolueno se adicionó y la solución se evaporó. El residuo resultante se re-disolvió en tolueno y la solución se evaporó. Este procedimiento se repitió una vez más. Después se secó bajo alto vacío durante 2 h, el residuo se dispersó en diclorometano (10.0 mL) y se adicionaron trietilamina (0.5 g) y acetilimidazol (0.3 g) . La solución se agitó durante 4 h y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna para producir 0.90 g del compuesto del título. ES+ encontrado (M+H+) : 455.
EJEMPLO SP-251 Preparación de N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi- 3- { [1- (3 ' -metoxi-1 , 1 ' -bifenil - 3 - il ) ciclopropil] amino} -propil) acetamida : A una solución de N- [ (1S, 2R) -3 - { [1- (3 -bromofenil ) -ciclopropil] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -acetamida (0.030 g) en DMF (0.75 mL) se adicionó ácido 3-metoxifenilboronico (0.030 g) , Cs2C03 (0.085 g) y Pd(Ph3P)4. La mezcla se calentó durante 12 h a 90°C. La solución enfriada se diluyó con EtOAc (15 mL) y se lavó con solución salina (10 mL x 2) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna para dar 0.010 g del compuesto del título. ES+ encontrado (M+H+):481.
EJEMPLO SP-251 La N- [ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- ( { 1 - [3 ' - (hidroximetil ) -1,1' -bifenil-3 -il] ciclopropil }amino) -propil] acetamida, se preparó por el método de N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [1- (3 ' -metoxi-1 , 11 -bifenil-3 -il) ciclopropil] amino}propil) acetamida paso 1, usando ácido 3 - (hidroximetil) fenilboronico (0.036 g) para dar 0.008 g del compuesto del título. ES+ encontrado (M+H+) :481.
EJEMPLO SP-252A La N- [(15, 2R) -3- { [1- (21 -acetil-1, 1 ' -bifenil-3-il) ciclopropil] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida se preparó por el método de ácido N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [1- (31 -metoxi-1 , 11 -bifenil-3-il) ciclopropil] amino}propil) acetamida paso 1, usando 2-acetilfenilborónico (0.032 g) para dar 0.012 g del compuesto del título. ES+ encontrado (M+H+) :493.
EJEMPLO SP-252B La N- [ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- ({l- [3- (5-formiltien-2-il) fenil] ciclopropil } amino) -2-hidroxipropil] -acetamida se preparó por el método de ácido N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [1- (3' -metoxi-1, 1 ' -bifenil-3-il) ciclopropil] amino Jpropil) acetamida paso 1, usando 5-formiltien-2-ilborónico (0.030 g) para dar 0.005 g del compuesto del título. ES+ encontrado (M+H+) :484.
EJEMPLOS 2453A a 2453D EJEMPLO SP-253A Clorhidrato de N1- { (1S, 2R) -1- (ciclopentilmetil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; EJEMPLO SP-253B Clorhidrato de N- [ (1S, 2R) -3- [ (3-bromobencil) amino] -1- (ciclopentilmetil) -2 -hidroxipropil] - 5-metil-N3 ,N3 -dipropilisoftalamida ; EJEMPLO SP-253C Clorhidrato de N1- { (1S, 2R) -1- (ciclohexilmetil) -3 [ (3 -etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5-metil-N3 , 3-dipropi1isof alamida ; EJEMPLO SP-253D Clorhidrato de N1- [ (1S, 2R) -3- [ (3-bromobencil) amino] -1- (ciclohexilmetil) -2 -hidroxipropil] -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida; EJEMPLO SP-254A Clorhidrato de N1- { (1S, 2R) -1- (ciclopentilmetil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5-metil-N3,N3- dipropilisoftalamida (EJEMPLO SP-254) y Clorhidrato de Nl- [ (1S, 2R) -3- [ (3-bromobencil) amino] -1- (ciclopentilmetil) -2- hidroxipropil] -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida (EJEMPLO SL- 255) Paso 1 Se adicionó bromuro de ciclopentil-magnesio (8 mL de 2M étereal solución) a complejo de bromuro cuproso/dimeti1sulfuro (0.33 g, 1.6 mmol) en 10 mL de THF seco enfriado a -25°C bajo nitrógeno. Después de 20 min, una solución de (2R) -2- [ (4S) -2 , 2-dimetil-l, 3 -dioxolan-4 - il] aziridina-1 -carboxilato de ter-butilo (1.95 g, 8 mmol) en 4 mL de THF seco se introdujo. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. Se enfrió rápidamente con saturado acuoso NH4C1 y se extrajo con etil-éter. La fase orgánica se lavó con acuoso saturado NHC1 , NaHC03 1N, y solución salina. Se secó sobre anhidro Na2S04 y se concentró a 2.38 g de un sólido. Este material se disolvió en 70 mL de metanol, 12 g de Dowex 50WX2-400 se adicionó, y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 h. La mezcla se filtró, se lavó con metanol y diclorometano . Se unió un recepto limpio, y la resina se lavó con 100 mL de NH40H conc:etanol 1:1. El filtrado se concentra a 1.16 g de cristales café claro. Los cristales se disolvieron en 30 mL de THF seco, y se introdujeron 1.5 g (6.9 mmol) de di-t-butildicarbonato . La mezcla se agitó bajo nitrógeno durante la noche. Se concentró, se extrajo con éter y el éter se lavó con varias porciones de agua y solución salina. Secando sobre Na2S04 y la concentración dio 1.8 g (6.7 mmol, 84% de (2R) -2- [ (4S) -2, 2 -dimetil- 1,3 -dioxolan- 4- il] aziridina-1 -carboxilato de ter-butilo) (1S, 2S) -1- [ciclopentilmeti] -2, 3-dihidroxipropilcarbamato de ter-butilo: RMN ?- (CDC13) d 4.5 (d, 1 H, NH) , 3.7 (m, 1 H) , 3.6-3.49 (m, 2 H) , 3.36 (m, 1 H) , 3.26 (t, 1 H, OH), 2.76 (d, 1 H, OH), 1.45 (s, 9 H) , 1.88-1.36 (m, 9 H) , 1.17-1.08 (m, 2 H) .
Paso 2 Se adicionó toluenosulfonil-imidazol (Ts-Im, 2.22 9, 10 mmol) a ( 1S , 2S )- 1 - [ciclopentilmetil ] -2 , 3 -dihidroxipropilcarbamato de ter-butilo (1.8 g, 6.7 mmol) en 15 mL de THF seco bajo nitrógeno, se enfría en un baño de hielo. A esto se adicionó 13.4 mL (13.4 mmol) de una 1M solución 1M de t-butóxido de potasio en THF durate 8 min. Después de 5 min, el baño de hielo se removió y la mezcla anaranjada se agitó durante 3 h. Se enfrió rápidamente con KH2P0 1N y se diluyó con éter. La fase orgánica se lavó con KH2P04 1N, agua, y solución salina. La solución se secó sobre Na2S04, concentró, y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con 5% diclorometano, 15% acetato de etilo, y 80% heptano. La fracción 4 dio 900 mg de a 2:1 mezcla de (lS)-2- (ciclopentil) -1- [ (2S) -oxiran-2 -il] etilcarbamato de ter-butilo y un sub-producto . La fracción 5 dio 230 mg de (1S) -2- (ciclopentil) -1- [ (2S) -oxiran-2 -il] etilcarbamato de ter-butilo: RM ^ (CDCl3) d 4.56 (d, 1 H) , 3.45 (m, 1 H) , 2.85 (m, 1 H) , 2.75 (m, 2 H) , 1.91 (m, 1 H) , 1.8 (m, 2 H) , 1.6-1.4 (m, 6 H) , 1.44 (s, 9 H) , 1.13-1.07 (m, 2 H) .
EJEMPLO SP-254B Clorhidrato de NI- {( 1S , 2R) - 1- (ciclopentilmetil) -3- [ (3-eti1benci1 ) amino] -2 -hidroxipropil}-5-metil-N3,N3" dipropilisoftalamida Paso 3 A (1S) -2- (ciclopentil) -1- [ (2S) -oxiran-2- il] etilcarbamato de ter-butilo (230 rag, 0.9 mmol) se adicionaron 260 mg (1.9 mmol) de m-etilbencilamina en 5 mL de isopropanol . La mezcla se sometió a reflujo durante 1.5 h bajo nitrógeno, el solvente se removió in vacuo, y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó tres veces con pequeñas porciones de HC1 10%, y la fase acuosas se re-extrajeron con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 1N y solución salina, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron. El residuo se purificó parcialmente por formación de la sal de HC1, triturado con pentano, y luego se neutralizó para la base libre (290 mg, 0.74 mmol) . A esto se adicionó 2 mL de ácido trifluoroacético (TFA) y 2 mL de diclorometano, y la mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 30 min. se concentró a un aceite que se disolvió en 2 mL de THF seco y se neutralizó con 0.2 mL de 4 -metil-morfolina . A esta mezcla se adicionó una solución de ácido 3 -[ (dipropilamino) carbonil] -5-metilbenzoico (0.2 g, 0.76 mmol) y carbonildiimidazol [COI, 0.13 g, 0.8 mmol) en 3 mL de THF seco, que se ha agitado durante 35 min. La reacción se agitó bajo nitrógeno durante la noche. A la mezcla se adicionó KH2P04 1N y acetato de etilo. La fase orgánica se lava con K¾P04 1N, NaHC03 1N (2X) y solución salina, se seca sobre Na2S04, y se concentra. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 6% metanol (que contiene NH0H 1%) en diclorometano dio 109 mg (0.19 mmol) de clorhidrato NI- { (1S, 2R) -1- (ciclopentiltnetil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5-metil-N3, 3-dipropilisoftalamida (EJEMPLO SP-254) después de formación de la sal con HCl etéreo: CI MS m/z 536 [M+H] +, EJEMPLO SP-255 Clorhidrato de N1- [ (1S, 2R) -3- [ (3 -bromobencil ) amino] -1- (ciclopentilmetil) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida Paso 3 La fracción que contiene (1S) -2- (ciclopentil) -1- [ (2S) -oxiran-2-il] etilcarbamato de ter-butilo (ca. 2 mmol) y un sub-producto, se describe en el ejemplo anterior, se hizo reaccionar con m-bromobencilamina (10 mmol) en 12 mL de isopropanol a reflujo durante 3 h. El solvente se removió y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Esto se lavó con varias porciones de HCl 10%, NaHC031N, y solución salina, se secó (Na2S04) , y se concentró. La cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano, entonces hasta 2% de metanol (que contiene NH40H 1%) en diclorometano dio 523 mg (1.19 mmol, 60% en base a epóxido) del producto de adición aceitoso. Este material (0.31 g, 0.7 mmol) se disolvió en 2 mL de diclorometano, y se adicionó 1 mL de TFA. Después de l h se concentró, se disolvió en acetato de etilo, se neutralizó con NaHC03 1N, se lavó con solución salina, y se concentró a la base libre. A esto se adicionó 4 mL de THF seco y una solución pre-mezclada (durante 2 h) de ácido 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-metilbenzoico (190 mg, 0.72 mmol) y CDI (120 mg, 0.74 mmol) en 3 mL de THF seco. Después de 2 días la reacción se enfrió rápidamente con KH2P0 1N y disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con KH2P04 1N, NaHC03 1N (2X) y solución salina, se secó sobre Na2S04, y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 5% metanol (que contiene NH4OH 1%) en diclorometano dio 184 mg (0.29 mmol) de clorhidrato de N1- [ (1S, 2R) -3- [ (3-bromobencil) amino] -1- (ciclopentilmetil ) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida, EJEMPLO SP-255 como un sólido blanco después de formación de la sal con HCl etério: CI MS m/z 586 [M+H]+. Clorhidrato de N1- ( (1S, 2R) -1- (ciclohexilmetil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -5-metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida (EJEMPLO SP-256) y clorhidrato de Nl- [ (1S, 2R) -3- [ (3 -bromobencil) amino] -1- (ciclohexilmetil) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida (EJEMPLO SP-257) Paso 1 El bromuro de ciclohexil -magnesio se preparó por adició de bromuro de ciclohexilo (2.46 mL, 20 mmol) a virutas de magnesio (0.97 g, 40 mmol) en THF seco (20 mL) y reflujo durante 1.5 h. Siguiendo los procedimientos descritos en el paso 1 durante el EJEMPLO previo (1S,2S)-1- [ciclohexilmeti] -2 , 3 -dihidroxipropilcarbamato de S-ter-butilo se obtuvo como 1.66 g (5.8 mmol, 70% de (2R)-2- [ (4S) -2 , 2-dimetil -1 , 3 -dioxolan-4 -il] aziridina- 1 -carboxilato de ter-butilo) de un ligeramente aceite amarillo que solidificó en el reposo: RMN XH (CDC13) d 4.43 (d, 1 H, NH) , 3.69 (m, 1 H) , 3.59 (m, 2 H) , 3.32 (m, 1 H) , 3.24 (t, 1 H, OH), 2.70 (d, 1 H, OH), 1.45 (s, 9 H) , 1.8-1.13 (m, 11 H) , 1.01 (m, 1 H) , 0.87 (m, 1 H) .
Paso 2 El (1S,2S) -1- [ciclohexilmeti] -2 , 3 -dihidroxipropilcarbamato de ter-butilo (1.6 g, 5.5 mmol) se hizo reaccionar con Ts-Im (1.5 g, 6.75 mmol) y t-butóxido de potasio (11 mL de a 1 M solución en THF) en 20 mL de THF seco de acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 2 para el ejemplo precedente. La cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 5% diclorometano y 5%, incrementando a 15% acetato de etilo en heptano dio 456 mg 1.7 mmol, de (1S) -2- (ciclohexil) -1- [ (2S) -oxiran-2-il] etilcarbamato de ter-butilo: RM XH (CDC13) 6 4.41 (m, 1 H) , 3.55 (m, 1 H) ( 2.84 (m, 1 H) , 2.75 (m, 2 H) , 1.8-1.6 (m, 4 H) , 1.45 (s, 9 H) , 1.4-1.1 (m, 7 H) , 0.98 (m, 1 H) , 0.86 (m, 1H) .
EJEMPLO SP-256 Clorhidrato de N1- { (1S, 2R) -1- (ciclohexilmetil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5-metil -N3, N3-dipropilisoftalamida Paso 3 El (1S) -2- (ciclohexil) -1- [ (2S) -oxiran-2- il] etilcarbamato de ter-butilo (225 mg, 0.84 mmol) se sometió a reflujo con m-etil bencilamina (254 mg, 1.9 mmol) en 5 mL de isopropanol bajo nitrógeno durante 1.5 h, el solvente se removió in vacuo, y el residuo se disuelve en acetato de etilo. Se lava tres veces con pequeñas porciones de HCl 10%, y la fase acuosas se re-extrajeron con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 1N y solución salina, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron. El aceite resultante (300 mg) se disolvió en 2 mL de diclorometano y 2 mL de TFA y se agitó durante 30 min. se concentró, y se determinó por peso que contiene 4 eq. de TFA. Esto se disolvió en 2 mL de THF seco, y se adicionó 0.4 mL (3.6 mmol) de 4 -metil -morfolina . Esto se enfrió a-30°C, y una mezcla de ácido 3 -[ (dipropilamino) carbonil] -5- metilbenzoico (238 mg, 0.9 mmol) y CDI (165 mg, 1 mmol) en 3 mL de THF seco, que se ha agitado previamente con durante 1 h a temperatura ambiente, se adicionó. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 3 días la reacción se enfrió rápidamente con KH2P04 1N y se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con KH2P04 1N, NaHC03 1N (2X) y solución salina, se secó sobre Na2S04, y se concentró. Cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 4% a 10% metanol (que contiene H4OH 1%) en diclorometano dio 124 mg (0.21 mmol) de clorhidrato N1- { (1S, 2R) -1- (ciclohexilmetil ) -3 - [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida (EJEMPLO SP-256) como un sólido blanco después de formación de la sal con HCl etéreo: CI MS m/z 550 [M+H}+.
EJEMPLO SP-257 Clorhidrato de N1- [ (1S,2R) -3- [ (3-bromobencil) amino] -1- (ciclohexilmetil) -2-hidroxipropil] -5 -metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida Paso 3 : El (1S) -2- (ciclohexil) -1- [ (2S) -oxiran-2-il] etilcarbamato de ter-butilo (225 mg, 0.84 mmol) se sometió a reflujo con m-bromobencilamina (380 mg, 2.0 mmol) en 7 mL de isopropanol bajo nitrógeno durante 2 h, el solvente se removió in vacuo, y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó tres veces con pequeñas porciones de HCl 10%, y la fase acuosas se re-extrajeron con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 1N y solución salina, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron. El aceite resultante (356 mg) se disolvió en 3 mL de diclorometano y 2 mL de TFA y se agitó durante 1.5 h. Se concentra, y se determinó por peso que contiene '3 eq. de TFA. A esto se adicionó 2 mL de dimetilformamida seca (DMF) y 0.35 mL (3.2 mmol) de 4-metil-morfolina . A esto se adicionó una solución premezclada de ácido 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-metilbenzoico (240 mg, 0.9 mmol), clorhidrato de 1- (3 -dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimidá (EDC, 190 mg, 1 mmol) , e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOST, 135 mg, 1 mmol) en 3 mL de DMF seca, que se ha agitado durante 1.5 h. Después de 3 días la reacción se enfrió rápidamente con KH2P041N y se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con KH2P0 1N, NaHC03 1N (2X) y solución salina, se secó sobre Na2S04, y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 5% (que contiene NHOH 1%) en diclorometano dio 208 mg (0.32 mmol) de clorhidrato de N1- [ (1S , 2R) -3- [ (3-bromobencil ) amino] -1- (ciclohexilmetil ) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida (EJEMPLO SP-257) después de formación de la sal con HCl etéreo: CI MS m/z 600 [M+H] + .
EJEMPLO SP-258 Síntesis de N1- { ( 1S , 2R) - 1 - (3 , 5-difluorobencil ) -3 - [ ( { 2 [ (dimetilamino) metil] piridin-4-il}metil) amino] -2 hidroxipropil } -5- (1,3 -oxazol -2 -il) -N3 ,N3-dipropilisoftalamida CN 1. PPh3> Br2l CH2CI2, 100% 1. Me30+BF4', CH2CI2 2. Me2NH'HCI, Et3N, acetona, 67% *N 2. MeOH, (NH4)2S208, H20 3. H2, Pd/C, HCl, MeOH, 60% O 30% por 2 pasos 35 36 3. HBTU, DIPEA, CH2CI2 Paso 1: Se adicionó tetrafluoroborato de trimetiloxonio (2.46 g, 16.7 mmol) gota a gota a temperatura ambiente a una solución de 4-cianopiridina-N-óxido (compuesto 35, anterior) (2.0 g, 16.7 mmol) en cloruro de metileno (260 mL) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró bajo presión reducida para dar el 4-cianopiridino-N-metoxi-tetrafluoroborato deseado: RMN XH (300 MHz, DMS0-d6) d 9.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 8.87 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.48 (s, 3H) .
Paso 2 A una solución acuosa de persulfato de amonio (8.3 mL, 8.3 mmol) se adicionó una solución en reflujo de la sal de N-metoxipiridinio preparado en paso 1 se disuelve en metanol (200 mL) . Después de la agitación durante 0.5 h, adicional se adicionó persulfato de amonio 1M (4.2 mL, 4.2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre cloruro de metileno y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar un sólido blanco. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 98:2 cloruro de metileno/metanol) dio 4-ciano-2-hidroximetilpiridina (36) como un sólido blanco (670 rag, 30%): RMN H (300 MHz, CDCl3) d 8.75 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 0.5 Hz, 1H) , 7.46 (dd, J = 5.3, 0.5 Hz, 1H) , 4.85 (d, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.25 (t, J = 5.3 Hz, 1H) .
Paso 3 Se adicionó lentamente a 0°C bromo (1.07 mL, 20.8 mmol) a una solución de trifenilfosfina (5.53 g, 21.1 mmol) en cloruro de metileno (97 mL) . La solución se calentó a temperatura ambiente y se observó un precipitado blanco. 4- Ciano-2 -hidroximetilpiridina 36 (2.61 g, 19.5 mmol) en cloruro de metileno (20 mL) se adicionó gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre agua y cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar un sólido blanco. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 99:1 cloruro de metileno/metanol ) dio 4-ciano-2-bromometilpiridina (3.95 g) , que se usó inmediatamente en el próximo paso sin purificación adicional: RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 8.76 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.7 (s, 1H) , 7.46 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H) , 4.58 (s, 2H) .
Paso 4 Se adicionó clorhidrato de dimetilamina (4.78 g, 58.6 mmol) a una solución de 4-ciano-2 -bromometilpiridina (3.95 g, 19.5 mmol) y trimetilamina (13.58 mL, 97.7 mmol) en acetona (40 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente en un tubo sellado. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y dividió entre cloruro de metileno y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 99:1 cloruro de metileno/metanol) dio la 4-ciano-2- (dimetilamino) metilpiridina deseada (2.10 g) : R N LH (300 MHz , CDC13) d 8.73 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.41 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H) , 3.65 (s, 2H) , 2.31 (s, 6H) ; ESI MS m/z 162 [ + H] +.
Paso 5 Una mezcla de 4-ciano-2- (dimetilamino) metilpiridina (800 mg, 4.97 mmol) , paladio (80 iTig, 10% Pd/C) y ácido clorhídrico conc . (3 mL) en metanol (30 mL) se agitó bajo 4.21 kg/cm2 (60 lb/pulg2) de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtra a través de tierra diatomácea y la torta de filtro se enjuaga con agua y metanol. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua y cloruro de metileno. La capa acuosa se hizo alcalina con hidróxido de sodio 1N y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite anaranjado. La purificación por cromatografía en columna instantánea (97:3 2-propanol/hidróxido de amonio) dio 4 -aminometil -2 - (dimetilamino) metilpiridina 37 (492 mg) : RMN 1H . (500 Hz, CDC13) d 8.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.15 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 3.91 (s, 2H) , 3.58 (s, 2H) , 2.30 (s, 6H) ; ESI MS m/z 166 [M + H]+.
Paso 6 Una mezcla de 4-aminometil-2 - (dimetilamino) -metilpiridina 37 (490 mg, 2.98 mmol) y (lS)-2-(3,5-difluorofenil) -1- [ (2S) -oxiran-2-il] etilcarbamato de. ter-butilo (892 mg, 2.98 mmol) en 2-propanol (20 mL) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (99:1 2 -propanol/hidróxido de amonio) para dar producto (590 mg) : ESI MS m/z 465 [M + H]+.
Paso 7 Se adicionó cloruro de hidrógeno (6.3 mL de a 4 N solución en dioxano, 25 mmol) a temperatura ambiente a una solución del sólido amarillo preparado en el paso 6 (590 mg, 1.26 mmol) en dioxano (6.3 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disuelve en cloruro de metileno que contiene N,N-diisopropiletilamina (3 mL) . La fase orgánica se lavó con agua, y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar el producto (523 mg) : ESI MS m/z 365 [M + H] + Paso 8 Una solución de ácido 3- [ (dipropilamino) carbonil] - 5- (1, 3-oxazol-2-il)benzoico 38 (120 mg, 0.38 mmol) en cloruro de metileno (3.8 mL) que contiene N,N-diisopropiletilamina (132 pL, 0.76 mmol) y HBTU (151 mg, 0.40 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h. Para la solución anterior se adicionó una solución del aceite anaranjado del paso 7 (207 mg, 0.57 mmol) en cloruro de metileno (3.8 mL) que contiene N, N-diisopropiletilamina (132 uL, 0.76 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción luego se diluyó con cloruro de metileno adicional y se lavó con bicarbonato de sodio saturado y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para producir un residuo aceitoso. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 90:10 cloruro de metileno/metanol ) dio Nl-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ ( {2 - (dimetilamino) metil]piridin-4-il}metil) amino] -2÷hidroxipropil } -5- (1,3-oxazol-2-il) -N3,N3-dipropilisoftalamida (178 mg) : p.f. 63-66°C; ESI MS m/z 663 [M + H]+.
EJEMPLO SP-259 Síntesis de N1- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [( {4 [ (dimetilamino) metil] -piridin-2-il}metil) amino] -2 hidroxipropil}-5- (1, 3-oxazol-2-il) -N3,N3-dipropilisoftalamida, compuesto 94 en esquema de reacción posterior . 1. TMSCN, Et3N, 65% 2. PPh3, Br2, CH2CI2l 89% 3. (??3)2?????, Et3N acetona, 83% 91 Síntesis de 2 -ciano-4 - (dimetilamino) metilpiridina (92) Paso 1 Una mezcla de 4- (hidroximetil) piridina (17.4 g, 159 mmol) , cloruro de t-butildimetilsililo (26.36 g, 174.88 mmol) , y imidazol (13.31 g, 195.5 mmol) en N,N-dimetiformamida (200 mL) y cloruro de metileno (20 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y luego se dividió entre agua y una mezcla de acetato de etilo y hexanos (1:1) . La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite (35.62 g) : RMN XH (300 MHz , CDCl3) d 8.43 (d, J = 6 Hz, 2H) , 7.13 (d, J = 6 Hz, 2H) , 4.63 (s, 2H) , 0.84 (s, 9H) , 0.05 (s, 6H) .
Paso 2 A una solución agitada del aceite del paso 1 (35.62 g, 159 mmol) en cloruro de metileno seco (470 mL) se adicionó ácido 3-cloroperoxibenzoico (47.03 g, 172.57 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se dividió entre agua y cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con sulfito de sodio saturado, bicarbonato de sodio saturado, hidróxido de sodio 1N, y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar 4- (tbutildimetilsililoxi) metilpiridina N-óxido 91 (37.8 g) : RM 1H (300 MHz , CDCl3) d 8.07 (d, J = 6 Hz, 2H) , 7.13 (d, J = 6 Hz, 2H) , 4.59 (s, 2H) , 0.83 (s, 9H) , 0.05 (s, 6H) .
Paso 3 Una mezcla de 4- (t-butildimetilsililoxi) -metilpiridina N-óxido 91 (30 g, 125 mmol) , trietilamina (40 mL) , y trimetilsililcianuro (44 mL, 360 mmol) se sometió a reflujo durante la noche. La solución negra se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para dar una goma negra. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 10:90 acetato de etilo/hexanos) dio un aceite (20.3 g) : RMN ¾ (300 MHz, CDC13) d 8.50 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.34 (d, J = 5 Hz, 1H) , 4.66 (s, 2H) , 0.83 (s, 9H) , 0.05 (s, 6H) .
Paso 4 Se adicionó lentamente a 0°C bromo (1.97 mL, 38.74 mmol) a una solución de trifenilfosfina (10.29 g, 39.28 mmol) en cloruro de metileno (200 mL) . La solución se calentó a temperatura ambiente y un precipitado blanco se observó. El aceite café del paso 3 (9.0 g, 36.27 mmol) en cloruro de metileno (50 mL) se adicionó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
La mezcla de reacción se dividió entre agua y cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar un sólido café. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 17:83 acetato de etilo/hexanos) dio un sólido blanco (6.20 g) : RM XH (300 MHz, CDCl3) d 8.71 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.55 (dd, J = 6, 3 Hz, 1H) , 4.42 (s, 2H) .
Paso 5 A una solución agitada del sólido del paso 4 (9.1 g, 46.44 mmol) en acetona (90 mL) se adicionó dimetilamina clorhidrato (11.36 g, 139.3 mmol) y trimetilamina (38.73 mL, 278.6 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche en una botella cerrada. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disuelve en agua, se hace alcalina con hidróxido de sodio 1N a pH 10 y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar 2-ciano-4- (dimetilamino) metilpiridina 92 (6.2 g) : ESI MS m/z 162 [ + H] +.
EJEMPLO SP-260 N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ ( {4- [ (dimetilamino) -metil]piridin-2-il}metil) amino] -2-hidroxipropil } -5- (1,3-oxazol-2-il) -N3,N3- dipropilisoftalamida Paso 1 Una mezcla de 2-ciano-4- (dimetilamino) metilpiridina 92 (2.0 g, 12.4 mmol) , 10% Pd/C (200 mg) y ácido clorhídrico conc (8 mL) en metanol (180 mL) se agitó bajo 60 lb/pulg2 hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtra a través de tierra diatomácea y repetidamente se lava con agua y metanol. Metanol se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua y cloruro de metileno. La capa acuosa se hizo alcalina con hidróxido de sodio l.N y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite (1.07 g) : RMN XH (300 MHz, CDC13) d 8.53 (d, J= 5 Hz, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.13 (d, J = 5 Hz, 1H) , 3.98 (s, 2H) , 3.42 (s, 2H) , 2.26 (s, 6H) ; ESI MS m/z 166 [M + H]+.
Paso 2 Una mezcla del aceite anaranjado del paso 1 (500 mg, 3.03 mmol) y (1S) -2- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (2S) -oxiran- 2-il] etilcarbamato de ter-butilo (907 mg, 3.03 mmol) en 2-propanol (20 mL) se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (sílice, 1:99 hidróxido de amonio/2 -propanol ) para dar un sólido (1.13 g) : ESI S m/z 465 [M + H]+.
Paso 3 El sólido amarillo del paso 2 (400 mg, 0.86 mmol) se disuelve en dioxano (4.3 mL) y cloruro de hidrógeno (4.3 mL, 4 M dioxano, 17.22 mmol) se adicionó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y cloruro de metileno y N,N-diisopropiletilamina (3 mL) se adicionaron. La fase orgánica se lavó con agua, y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite (365 mg) : ESI MS m/z 365 [M +H] + Paso 4 A una solución agitada de ácido 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5- (1,3 -oxazol -2-il) benzoico 93 (173.6 mg, 0.55 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (191 pL, 1.10 mmol) en cloruro de metileno (6.0 mL) se adicionó HBTU (218.62 mg, 0.58 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 0.5 h. A la solución anterior se adicionó una solución del aceite anaranjado del paso 3 (300 mg, 0.823 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (191 pL, 1.10 mmol) en cloruro de metileno (6.0 mL) , y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción luego se diluyó con cloruro de metileno adicional y se lavó con bicarbonato de sodio saturado, 0.5 N ácido clorhídrico, y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica luego se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para producir un residuo aceitoso. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 10:90 metanol/cloruro de metileno) dio N1- { (1S , 2R) - 1- (3 , 5-difluorobencil) -3 - [ ( {4 - [ (dimetilamino) metil] piridin-2 -il}metil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- (1, 3-oxazol-2-il) -N3,N3-dipropilisoftalamida (94) (233 mg) : p.f. 65-68°C; ESI MS m/z 663 [M + H]+ EJEMPLO 5P-261 Síntesis de N1- { (1S , 2R) - 1- (3 , 5-difluorobencil) -3 -[ (1- { 4 [ (dimetilamino) metil] piridin-2-il }ciclopropil) amino] -2-hidroxipropil } -5- (1 , 3 -oxazol-2 -il) -N3, 3-dipropi1isoftalamida Paso 1 A una solución de 2-ciano-4- (dimetilamino) metilpiridina 92 (preparado como en el EJEMPLO SP-259) (500 mg, 3.10 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se adicionó isopropóxido de titanio (IV) (1.01 mL, 3.41 mmol) y bromuro de etilmagnesio (6.20 mL, 1 N THF, 6.20 mmol). Después de agitación durante 0.5 h, eterato dietílico de trifluoruro de boro (786 pL, 6.20 mmol) se adicionó en una porción. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y hidróxido de sodio 1N se adicionó para ajustar la mezcla a pH 9-10. El sólido blanco generado se removió por filtración y el filtrado se dividió entre agua y cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 1:99 en 3:97 hidróxido de amonio/2 -propanol) dio un aceite (3S0 mg) : RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 8.42 (dd, J = 6, 5 Hz, 1H) , 3.41 (£3, 2H) , 7.02 (dd, J = 6, 5 Hz, 1H) , 3.98 (s, 2H) , 3.42 (s, 2H) , 2.25 (s, 6H) , 2.08 (s, 2H) , 1.31-1.27 (m, 2H) , 1.15-1.11 (m, 2H) ; ESI MS m/z 192 [M + H] + .
Paso 2 Una mezcla del aceite del paso 1 (350 mg, 1.83 mmol) y (1S) -2 - (3 , 5-difluorofenil ) -1 - [ (2S) -oxiran-2 -il] etilcarbamato de ter-butilo (496.8 mg, 1.66 mmol) en 2-propanol (13 mL) se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (sílice, 1:99 hidróxido de amonio/2 -propanol) para dar un sólido (300 mg) -. ESI MS m/z 491 [M + H] +.
Paso 3 A una solución agitada del sólido del paso 2 (300 mg, 0.61 mmol) en dioxano (6.0 mL) se adicionó ácido clorhídrico (6.0 mL, 4 N dioxano, 24.40 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se adicionaron cloruro de metileno y N,N-diisopropiletilamina (3 mL) . La capa orgánica se lavó con agua, y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite (269 rag) : ESI MS m/z 391 [M + H]+.
Paso 4 A una solución agitada de ácido 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5- (1 , 3-oxazol-2-il) benzoico 93 (preparado como en el EJEMPLO S-2364, paso 5) (124.3 mg, 0.39 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (139 uL, 0.79 mmol) en cloruro de metileno (3.0 raL) se adicionó HBTU (156.5 mg, 0.41 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 0.5 h. A la solución anterior se adicionó una solución del aceite anaranjado del paso 3 (269.6 mg, 0.823 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (139 uL, 0.79 mmol) en cloruro de metileno (3.0 mL) , y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción luego se diluyó con cloruro de metileno adicional y se lavó con bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para producir un residuo aceitoso. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 10:90 metanol/cloruro de metileno) dio N1- { ( 1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-[(l-{4-[ (dimetilamino) metil] piridin-2 - il }ciclopropil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- (1,3-oxazol-2-il) -N3, 3-dipropilisoftalamida (95) (134 mg) : p.f. 70-72°C; ESI MS m/z 689 [M + H] + .
Preparación de bromo-cianuro de ciclopropilo 2 (modificación de procedimiento de Org. Prep. & Proc . Int., 1995, 27(3), 355) Una mezcla de 1-bromo-2-cloroetaño (BCE; 120 mi) , cianuro de 3 -bromobenciío (25 g) y cloruro de bencil-trietilamonio (TEBAC, 1.1 g) se agitó a 40°C en tanto que la base (50% NaOH, 120 g) se adicionó gota a gota durante 20 min. La temperatura se elevó a -30 °C en el espacio de 15 min. Se continuo agitación mecánica muy vigorosa en tanto que la temperatura lentamente cayó a 50 °C (durante en las próximas 3 hr) . La mezcla se hizo rojo intenso en esta etapa. Después de 3 hr no hubo material de inicio (TLC) . La mezcla de reacción se enfrió a RT, se adicionó agua (100 mi) y se agitó durante 5 min. La capa orgánica se separó y se extrajo con diclorometano acuoso (3 x) . La capa orgánica combinada se lavó con agua y HCl ac . diluido. Se secó la solución usando MgS04, se filtró y se concentró produciendo aceite amarillo intenso (126 g; aún contiene algo de BCE) . El producto se purificó por un fraccionamiento a alto vacio usando montaje de ruta corta y receptor único. La fracción se recolectó con p.e. 108-115°C/0.1-0.05 mm de Hg como un líquido aceitoso pesado 26.6 g (94%) . Después de enfriamiento en RT este líquido solidificó.
Preparación de bromoamida 3 Se disuelve bromocianuro 2 (5.9 g; 26.6 mmol) en metanol (150 mi) . A esta solución, en tanto que esta en agitación, se adicionó KOH (25% ac. soln. , 0.68 mi) y peróxido de hidrógeno ('30%, 35 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 55°C durante 5 hr. Tiempo en el que no hubo material de inicio (TLC) . La mezcla se evaporó produciendo el residuo del sólido (7.1 g; contenidos KOH) .
Preparación de bromoácido 4 Se convirtió en suspensión espesa Bromoamida cruda 3 de la reacción anterior con metanol (10 mi) y se adicionó NaOH (10% ac , 150 mi) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo 4.5 hr (TLC control) . La mezcla se enfrió a RT, se acidificó con HCl al 15% (a pH 2) y se concentró. El precipitado sólido blanco se recolectó por filtración. Rendimiento 6.8 g.
Preparación de cloruro de ácido 5 (una ligera modificación del procedimiento de Synlett 1999, 11, 1763) Cloruro de tionilo (2.73 mi) y benzotriazolo (4.47 g) se disolvieron en diclorometano seco (25 mi) . Bromoácido crudo 4 (6.8 g) se disolvió en diclorometano (120 mi) y a esta solución agitada se adicionó en porciones en unos pocos minutos la preparación anterior de la solución de cloruro de tionilo (22.2 mi; 1.25 eq) . Antes de que se terminara la adición, empezó a separarse como un sólido blanco clorhidrato de benzotriazol . La mezcla de reacción se agitó durante 15 min adicionales y al final los sólidos se filtraron. El filtrado se agitó con MgS04 anhidro (2 g) para destruir un exceso de reactivo. Los sólidos se filtraron completamente y el filtrado se evaporó y secó bajo alto vacío durante 1 hr para dar un aceite viscoso ámbar. Rendimiento 6.6 g.
Preparación de bromoamina 6 El cloruro de ácido crudo 5 se disuelve en acetona seca (40 mi) , se enfrió a -10°C y se trató con azida sódica (4 g en 15 mi de agua) . Después de la agitación durante 1 hr a -10°C una mezcla se dejó calentar a 0°C y se vertió en agua fría (300 mi) . La azida se extrajo en la cantidad más pequeña posible de tolueno (ca. 40 mi) . La capa de tolueno se lavó con agua y se secó. Los sólidos se filtraron completamente y la solución resultante se agitó, y calentó cuidadosamente a 100°C durante 1 hr. HCl conc . (-25 mi) se adicionó a través de condensador y mezcla se sometió a reflujo durante 15 min. En el enfriamiento, precipitó un material cristalino blanco y se filtró completamente. El filtrado se concentró ligeramente, se enfrió y se recolectó una porción de precipitado. Los sólidos combinados se secaron para dar 4.1 g de bromociclopropilamina 6 como sal de clorhidrato.
Preparación de compuesto 7 Clorhidrato de bromoamina cruda 6 (2 g; 8 mmol) se disolvió en Na2C03 ac . sat . (20 mi) y se extrajo con diclorometano (5 x 10 mi) . Los extractos combinados se secaron, evaporaron y se mantuvieron durante la noche bajo vacío. Producción de bromoamina 6 (1.68 g, 7.92 mmol). Esta amina se disuelve en isopropanol (20 mi) y se adicionó epóxido (ii; 2.36 g, 7.92 mmol) . Una mezcla se agitó en un tubo sellado a 80°C hasta que epóxido en agitación no se detectó por TLC (2-6 hr) . La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se evaporó para dar, después del secado bajo vacío, un sólido blanco (3.9 g, 82 % puro) .
Preparación del compuesto 8 Bromuro de BOC crudo 7 (3.9 g; 7.0 mmol; 1 eq) se disolvió en trietilamina (20 mi) y PdCl2(PPh3)2 (0.196 g, 0.28 mmol; 0.04 eq) y Cul (0.068 g; 0.36 mmol; 0.05 eq) se adicionaron. Después de la adición de Cul, una mezcla de reacción se tornó amarilla luego cambio lentamente a color verde. La mezcla de reacción se calentó a reflujo, punto en el cual se torno anaranj ado-café . Trimetilsilil-acetileno (0.82 g, 1.2 mi, 8.2 mmol, 1.2 eq) se adicionó vía jeringa. Un precipitado negro se formó inmediatamente. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 hr bajo nitrógeno, entonces se enfrió a RT antes de división entre Na2C03 ac . sat . y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y el acuoso se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mi) . Los extractos combinados se lavaron con solución salina, se secaron y evaporaron. El producto crudo se mezcló con acetileno derivado de bromoamina 6.
Preparación de BOC-acetileno 8a A una solución de acetileno silil -protegido crudo 8 (de reacción previa) en THF (5 mi) se adicionó fluorudo de tetrabutilamonio (1M en THF, 8 mi) . La mezcla se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente, el solvente se evaporó, el residuo se disolvió en éter (30 mi) , se lavó con solución salina, se secó y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía · instantánea en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (2:3) mezcla para dar BOC-acetileno 8a purificado (1.54 g, 43% de 6) .
Preparación de 9 : Diclorhidrato de 1 - (3 , 5-difluorobencil ) -3 - [1 - (3 -etinil-fenil) ciclopropilamino) ] -2 -hidroxipropilamina El éster ter-butílico de ácido [l-(3,5-difluorobencil) -3- [1- (3-etinilfenil) ciclopropilamino] -2-hidroxipropil] -carbámico (2.34 g, 5.13 mmol) se trató con HC1 4N en dioxano (15.8 mL, 63.3. mmol) . La mezcla resultante heterogénea se trató con metanol (10 mL) con lo cual llegó a ser homogénea durante 30 min. Los volátiles se evaporaron in vacuo. Se adicionó dioxano (20 mL) y la mezcla se evaporó in vacuo en un procedimiento sólido blanco (2.33 g, 106%) .
EJEMPLO SP-263 Preparación de ciclopropil-m-etilbencilamina (11) Preparación de 10. 1- (3 -Bromo-fenil) -ciclopropilamina 6 (25 g, 112 mmol) y trietilamina (21.7g, 2170 mmol) se mezclaron juntos en CH2C12 (300 mL) . La solución se enfrió a 0°C y anhídrido de Boc (25.07 g, 115 mmol) se agregó en 4 porciones iguales durante intervalos de 15 minutos. (Se notó la emisión de gas después de cada adición) . La mezcla se agitó durante 30 minutos y luego unos 5 gramos adicionales de anhídrido de Boc se adicionó para llevar la reacción hasta el término (GC/MS) . Solución se trató con HCl IN (2X 100 mL) , bicarbonato de sodio ac. sat . (2 X 100 mL) , y se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto se solidificó por cristalización de hexanos fríos (a aproximadamente 150 mL) . Obteniendo 20.6 gramos de sólido blanco. Reduciendo el volumen de hexanos a aproximadamente 75 mi se obtuvo una segunda cosecha (9.2 g) Preparación de 11. El Boc-bromobencil-amina 10 (26.8 g, 94.03 mmol), y PddfPdCl2 (816 rag, 0.38 mmol, 0.004 eq) se mezclaron juntas en THF anhidro (300 mL) y acuoso K3P0 (100 mL de 2.0 M) . A esta solución roja se adicionó trietilborano (100 mi de 1.0 M en THF, 100 mmol) . La solución torno negra y se sometió a reflujo durante 4 horas. GC/MS indicó que la reacción se terminó. La solución se vertió en un embudo de separación y la capa acuosa se separó. La capa orgánica se recolectó y el solvente se removió a un volumen de 100 mL. Se adicionaron acetato de etilo/ hexanos (300 mL de 1:1) y la solución se extrajo con en HC1 (1X100 mL) , bicarbonato de sodio (2X 100 mL) y solución salina (1X100 mL) . La solución se secó sobre sulfato de sodio y se filtró al vacío a través de un lecho de gel de sílice (125 mi de sílice) . El solvente se removió a presión reducida para dar 20.6 gramos de 11 como aceite amarillo ligero.
EJEMPLO SP-264 Preparación de 4- ( {l- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- [1- (3-etinil-fenil) -ciclopropilamino] -2-hidroxi-propil} -amida) 2-dipropilamida del ácido 6-Metil-piridina-2 , 4 -dicarboxílico Peso MOL 264.32 La amina protegida con Boc (preparada como en el EJEMPLO SP-262) (0.912 g, 2 mM) se trató con TFA al 50% en CH2C12 (1 hr, HT) . Los Solventes se removieron bajo presión reducida para formar un aceite. Se agregó tolueno y evaporó; repitiendo la agitación con tolueno. Después de esta operación y manteniendo el residuo bajo alto vacío durante 1 hr se obtuvo un sólido blanquecino (amina libre, más probable como una sal de TFA) . Esta amina se disolvió en CH2C12 (10 mL, slurry) , se agregó ácido 2 (0.528 g; 2 mM) , HOBt (0.297 g; 2.2 mM) y EDC (0.423 g; 2.2 mM) . Cuando EDC se adicionó la suspensión espesa llegó a ser rápidamente una solución clara. Al final, se adicionó un exceso de NEt3 (2 mL) y una mezcla de reacción se agitó o/n at RT. Al siguiente día el solvente se extrajo y EtOAc la solución se lavó con solución ac . saturada de Na2CC>3 (3x) , la solución salina se secó y se concentró. Inicialmente se purificó por cromatografía instantánea en Biotage (eluida con 20% hexano y 80% EtOAc) . La purificación final se hizo por HPLC. La sal de TFA se convirtió en mono-sal de HCl por adición de 1.2-5M-solución de HCl en MeOH (1.6 mL) . Rendimiento 0.971 g (769¾ ..
EJEMPLO SP-265 N1- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) -5- (1, 3-oxazol- 2-il) -N3 , N3-dipropil isoftalamida; El compuesto identificado anteriormente se preparó esencialmente usando el procedimiento descrito en el EJEMPLO SP-264. M+ 659.3. RM Carbono (CDC13) : 11.00, 11.56, 11.78, 15.37, 20.80, 21.90, 28.71, 35.28, 44.45, 47.26, 49.97, 51.16, 53.75, 69.43, 77.12, 102.12, 112.02, 112.34, 126.23, 126.94, 127.29, 128.01, 128.68, 129.20, 129.51, 133.90, 134.70, 137.56, 139.59, 142.15, 145.53, 160.26, 161.43, 164.73, 166.98, 170.42.
EJEMPLO SP-266 N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ ti- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) -5- (1,3-oxazol - 2 - i1 ) -N3 , N3 -dipropil isoftalamida El compuesto identificado anteriormente se preparó esencialmente usando el procedimiento descrito en el EJEMPLO SP-264. M+ 655.3. RM Carbono (CDC13) : 11.01, 11.47, 11.58, 11.98, 20.82, 21.91, 35.22, 43.94, 47.28, 50.09, 51.17, 53.77, 69.49, 77.11, 78.63, 82.55, 102.17, 112.05, 123.22, 126.23, 126.82, 128.07, 128.76, 129.49, 130.68, 133.33, 134.50, 137.57, 139.61, 142.17, 160.23, 161.27, 164.56, 167.04, 170.44.
EJEMPLO SP-267 N4 - ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [1- (3- etilfenil) ciclopropil] amino) -2 -hidroxipropil ) -6-metil-N2 , N2 - dipropilpiridina-2 , 4 -dicarboxamida El compuesto identificado anteriormente se preparó esencialmente usando el procedimiento descrito en el EJEMPLO SP-264. M+ 607.3 RMN Carbono (CDC13) : 10.96, 11.06, 11.53, 12.09, 15.43, 20.73, 21.90, 23.96, 28.75, 33.93, 44.32, 47.82, 49.60, 50.90, 53.98, 68.65, 77.11, 101.98, 112.064, 112.39, 117.03, 122.12, 127.25, 129.23, 129.49, 134.06, 142.21, 145.61, 153.63, 158.94, 161.19, 161.36, 164.48, 164.65, 165.65, 169.06.
EJEMPLO SP-268 N4 - ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) -ciclopropil] amino) -2 -hidroxipropil ) -6-metil-N2,N2-dipropilpiridina-2 , 4 -dicarboxamida El compuesto identificado anteriormente se preparó esencialmente usando el procedimiento descrito en el EJEMPLO SP-264. M+ 603.3. RMN Carbono (CDC13) : 10.99, 11.58, 12.29, 20.75, 21.92, 24.03, 33.98, 43.91, 47.91, 49.83, 50.96, 53.95, 68.74, 77.13, 78.72, 82.57, 102.08, 112.08, 112.41, 117.63 , 122.16 , 123.32, 129.51, 130.66, 133.37, 133.55, 134.63, 142.28, 153.56, 158.96, 161.20, 161.37, 164.66, 165.80.
EJEMPLO SP-269 Preparación de diclorhidrato 1- (3 , 5-difluorobencil) -3 - (3 -etinil) bencilamino) -2-hidroxipropil amina - 2HCI El éster ter-butílico del ácido [l-(3,5-difluorobencil ) -3- (3-etinilbencilamino) -2-hidroxipropil] -carbámico (2.73 g, 6.33 mmol) se preparó con HC1 4N en dioxano (15.8 mL, 63.3. mmol). La mezcla llegó a ser homogénea después de 5 min y luego depositó en un precipitado. Éter dietílico (15 mL) se adicionó para ayudar en la agitación y la mezcla se agitó durante 2 h. Los volátiles se evaporaron in vacuo. Dioxano (20 mL) se adicionó y la mezcla se evaporó in vacuo para producir un sólido blanco (2.67 g, 104%).
EJEMPLO SP-270 N1- { ( 1S , 2R) - 1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etinilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -5-etinil-N3, N3-dipropilisoftalamida El ácido 5-Etinil-N,N-dipropil-iso-ftalámico (1.73 g, 6.32 mmol) se disuelve en DMF anhidra (20 mi) bajo nitrógeno. Se adicionaron en sucesión 1-hidroxibenzotriazol (1.28 g, 9.48 mmol) y 1- (3-dimetilaminopropi) -3-etilcarbodiimidaclorhidrato (1.70 g, 8.85 mmol)) . Esta mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente hasta que se hizo homogénea y luego se adicionó en una porción de suspensión espesa agitada rápidamente de diclorhidrato de amina (2.67, 6.32 mmol) y N-metilmorfolina (2.78 mL, 2.56 g, 25.3 mmol) en DMF (25 mL) . La mezcla resultante se agitó durante 2 h antes de la dilución con bicarbonato de sodio saturado ac . (200 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 X 100 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con saturado bicarbonato de sodio ac . (100 mL) , agua (2 X 100 mL) , y solución salina (100 mL) , se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron y se evaporaron in vacuo para dar un aceite (3.7 g) . El producto se purificó usando cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (Cartucho instantáneo - 65i , eluyendo con 1L 100% acetato de etilo, entonces 4L acetato de etilo/metanol 95:5) para producir un aceite amarillo pálido (2.74 g, 74%). LC-MS We) : 586 ( +l) ; 100% (254 nm) . El ELN 152006 la base libre se disuelve en etanol (25 mL) y se trató con 4N HCl en dioxano (2.0 mL) . La mezcla resultante se evaporó in vacuo para remover volátiles, re-disolvió en 1:1 etanol/agua (25 mL) y se evaporó in vacuo. El sólido resultante se formó en suspensión espera con éter dietílico (50 mL) , se filtró y se lavó con éter dietílico para producir un sólido blanquecino que se secó al vacío a peso constante (2 d) para producir el producto deseado (2.43 g) .
Análisis: para C35H37F2N3O3 +HC1 : calculado.: C, 67.57; H, 6.16; N, 6.75; Cl , 5.50; Encontrado: C, 67.21; H, 6.04; N, 6.55; Cl, 5.71.
EJEMPLO SP-271 Preparación de N1- ( (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3 -etinilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida El ácido 5-Metil-N,N-dipropil-iso-ftalamico (1.35 g, 5.13 mmol, se disolvió en DMF anhidra (15 mi) bajo nitrógeno. Se adicionaron en sucesión 1-hidroxibenzotriazol (1.04 g, 7.69 mmol) y clorhidrato 1 - (3 -dimetilaminopropi) -3 -etilcarbodiimida (1.38 g, 7.18 mmol)) . Esta mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente hasta que es homogénea y luego se adicionó en una porción a una suspensión espesa agitada rápidamente de diclorhidrato de amina (2.23 g, 5.13 mmol) y N-metilmorfolina ( 2.25 mL, 2.07 g, 20.5 mmol) en DMF (20 mL) . La mezcla resultante se agitó durante 3.5 h antes de la dilución con bicarbonato de sodio saturado ac . (150 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 X 100 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado ac . (100 mL) , agua (2 X 100 mL) , y solución salina (100 mL) , se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron y se evaporaron in vacuo para dar un aceite (3.0 g) . El producto se purificó usando cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (Cartucho instantáneo 65i, eluyendo con 2.8L 1:1 acetato de etil/hexano, 2.5L 2:1 acetato de etilo/hexano, entonces 2L 100% acetato de etilo) para producir un aceite claro (2.34 g, 76%) . LC-MS (m/e) : 602 (M+l) ; 100% (254 nm) . La base libre ELN 152227 se disolvió en etanol (25 mL) y se trató con HCl 4N en dioxano (2.0 mL) . La mezcla resultante se evaporó in vacuo para remover volátiles, re-disolvió en etanol (25 mL) y se evaporó in vacuo. El sólido resultante se formó en suspensión espesa en éter dietílico (50e mL) y se filtró para producir un sólido higroscópico que es liofilizó para producir ELN 152227-3 (1.93 g) . Análisis: para C36H41F2 3O3 +HC1 + 0.8 H20: calculado.: C, 66.26; H, 6.73; N, 6.44; Cl, 5.43; Encontrado: C, 67.21; H 6.40; N, 6.42; Cl, 5.34.
EJEMPLO SP-272 Preparación de diclorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil ) -1- [ (3-etilbencil) amino] butan-2-ol La suspensión espesa de éster ter-butílico de ácido [1- (3 , 5-difluorobencil) -3- (3 -etilbencilamino) -2-hidroxipropil] -carbámico (5.25 g, 0.012 m) en dioxano anhidro (20 mi) se agitó (barra magnética) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno en matraz de 250 mi de fondo redondo, sumergido en un baño de agua fría. La solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4M, 32 mi) se adicionó en una porción. La mezcla de reacción, inicialmente homogénea, llegó a ser una suspensión espesa en el espacio de aprox. 20 min. La mezcla se agitó durante 70 min, y se monitorizó por el TLC (placas de gel de sílice, 5 x 10 cm, se eluyó con acetato de etilo-metanol 95:5 mezcla) . Se adicionó etil-éter (100 mi) , precipitado el producto se filtró y enjuagó con éter (2 x 50 mi) . La torta del filtro se secó con aire durante 1 hora luego clocó en un horno al vacío a 35°C y el horno se evacuó (5 torr) . El producto se secó a masa constante durante 7 horas. Rendimiento es 5.24 g. LC-MS (m/e) : 335 (M+l) ; pureza: 100% (254 nm) .
EJEMPLO SP-273 N1- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5-etinil-N3 , N3-dipropilisoftalamida El ácido 5-etinil-N, N-dipropil-iso-ftalámico (1.64 g, 0.006m) se disolvió en DMF anhidra (30 mi) en un matraz de fondo redondo (50 mi) equipado con barra magnética de agitación. El frasco se lavó con nitrógeno y HOBt (1.23 g, 0.009m, 1.5 eq) , seguido por EDC (1.63 g, 0.0084 m, 1.4 eq) se adicionaron. Esta mezcla se agitó durante 45 min a temperatura ambiente y luego se adicionó en una porción a la solución agitada de amina clorhidrato (2.45 g, 0.006 m) en DMF anhidra (30 mi) y NMO (5.0 g, 0.05 m, 8.5 eq) . El resultado de la mezcla heterogénea se agitó vigorosamente bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 hr. Durante todo el tiempo los sólidos se disolvieron gradualmente, mezcla permaneció sin embargo nublosa. El progreso de la reacción se monitorizo por TLC (placas de gel de sílice, 5 x 10 cm, se eluyó con mezcla acetato de etilo-metanol 95:5). El producto se aisló al diluir la mezcla de reacción con bicarbonato de sodio ac . sat . (250 mi) y extracción con acetato de etilo (3 x 150 mi) . Los extractos combinados se lavaron con solución salina y se secaron sobre sulfato de magnesio. La solución se filtró y evaporó, el rendimiento del producto crudo fue 4.6 g (aceite amarillo) . El producto se purificó usando cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (Cartucho instantáneo 65i, aplicado en solución de diclorometano y la mezcla se eluyó con acetato de etilo-metanol 93:7) . Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se evaporaron para dar un aceite amarillo pálido, 2.7 g. LC-MS (m/e) : 590 (M+l) ; 100% (254 nm) . El producto purificado se trató con cloruro de hidrógeno etanólico (1.05 eq) , se filtró y liofilizó. El rendimiento final de la sal de clorhidrato es 2.4 g. LC-MS (m/e) 590 (M+l); pureza: 100% (254 nm) , 100% (280 nm) . RMN 1H (MeOH-d4) : d 0.70 (t, 3H) , 1.01 (t, 3H), 1.23 (t, 3H) , 1.53 (m, 2H) , 1.73 (ra, 2H) , 2.67 (q, 2H) , 2.87 (m, 1H) , 3.05-3.35 (m, 8H) , 4.00 (s, 1H) , 4.01 (m, 1H) , 4.25 (m, 3H) , 4.91 (s) , 6.77 (m, 1H) , 6.91 (d, 2H) , 7.29-7.38 (m, 4H) , 7.56 (d, 2H) , 7.79 (s, 1H) . RMN 13C: (MeOH-d4) : 9.73, 10.17, 20.17, 21.33, 46.51-48.32, 49.27, 50.71, 54.04, 68.75, 79.79, 80.94, 101.17 (t) , 111.56 (d) , 123.26, 124.83, 127.00, 128.73, 129.23, 130.53, 130.95, 132.15, 134.29, 137.46, 142.69, 142.81, 145.17, 161.28 (d) , 164.40 (d) , 167.13, 170.28. Análisis: para C35H 2CIF2N3O3 x 0.5 H20 calculado.: C, 66.18; H, 6.82; N, 6.62; Cl , 5.58; Encontrado: C, 66.07; H 6.85; N, 6.79; Cl, 5.17.
EJEMPLO SP-274 Preparación de N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3 , N3-dipropil-5 - (1, 3-tiazol-2-il) isoftalamida El ácido N,N-dipropil-5-thiazol-2-il-iso-ftalámico (1.99 g, 0.006m) se disolvió en DMF anhidra (30 mi) en un matraz de fondo redondo (50 mi) equipado con barra magnética de agitación. El matraz se lavó con nitrógeno y HOBt (1.24 g, 0.009m, 1.5 eq) , seguido por EDC (1.63 g, 0.0084m, 1.4 eq) se adicionaron. Esta mezcla se agitó durante 45 min a temperatura ambiente y luego se adicionó en una porción a la solución agitada de clorhidrato de amina (2.45 g, 0.006m) en DMF anhidra (30 mi) y MO (5.0 g, 0.05m, 8.5 eq) . El resultado de la mezcla heterogénea se agitó vigorosamente bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 hr. Durante todo el tiempo, los sólidos se disolvieron gradualmente, sin embargo la mezcla permaneció ligeramente nublosa. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC (placas de gel de sílice, 5 x 10 cm, se eluyó con acetato de etilo-metanol 95:5 mezcla). El producto se aisló al diluir la mezcla de reacción con bicarbonato de sodio ac . sat . (250 mi) y extracción con acetato de etilo (3 x 150 mi) . Los extractos combinados se lavaron con solución salina y se secaron sobre sulfato de magnesio. La solución se filtró y evaporó, el rendimiento del producto crudo es 4.2 g (aceite amarillo pálido) . El producto se purificó usando cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (Cartucho instantáneo 65i, aplicado en solución de diclorometano y la mezcla se eluyó con acetato de etilo-metanol 9:1) . Las fracciones que contienen el producto se combinan y se evaporan para dar un aceite amarillo pálido, 2.75 g. LC-MS (m/e) : 649 (M+l) ; pureza: 100% (254 nm) . El producto purificado se trató con cloruro de hidrógeno etanólico (1.05 eq) y se liofiliza (se adicionó etanol para mejorar la solubilidad antes de filtración) . El rendimiento final de la sal de clorhidrato es 2.6 g. LC-MS (m/e) : 649 (M+l) ; pureza: 100% (254 nm) . MN XH (MeOH-d4) : d 0.74 (t, 3H) , 1.04 (t, 3H) , 1.20 (t, 3H) , 1.58 (m, 2H) , 1.77 (m, 2H) , 2.64 (q, 2H) , 2.92 (m, 1H) , 3.10-3.55 (m, 9H) , 4.04 (m, 1H) , 4.26 (m, 2H) , 4.90 (s) , 6.77 (m, 1H) , 6.96 (d, 2H) , 7.23-7.38 (m, 4H) , 7.68 (t, 1H) , 7.73 (d, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 8.11 (t, 1H) , 8.28 (t, 1H) . RMN 13C: (MeOH-d4) : 9.76, 10.19, 14.75, 20.21, 21.39, 28.10, 35.38, 46.60-48.31, 50.75, 54.12, 68.78, 101.22 (t) , 111.53 (d) , 120.48, 125.65, 126.12, 126.97, 128.70, 129.218, 130.56, 133.96, 134.97, 138.00, 142.84, 143.53, 145,.16, 161.31 (d) , 164.52 (d) , 165.96, 167.36, 170.47. Análisis: para C36H43CI F2 4O3S X 0.5 H20 calculado.: C, 62.28; H, 6.39; N, 8.07; Cl , 5.11; Encontrado: C, 62.42; H 6.24; N, 8.03; Cl, 5.10.
EJEMPLO SP-275 Ácido 2-Dipropilcarbamoil-6-metil-isonicotínico El ácido 2 -cloro-metilisotínico cornercia1mente disponible (4.07 g, 23.72 mmol) se disuelve en solución de 30%MeOH/THF (32 mi) . Se adicionó gota a gota (trimetilsilil) diazometano (2.0 M solución en hexanos) . Se observó burbujeo y se adicionó más reactivo hasta que el burbujeo cesó (15 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. Antes de la evaporación de solvente, se adicionó ácido acético glacial al matraz de reacción gota a gota a fin de librar el exceso de amina.
EJEMPLO SP-276 Ref: Fuqiang, J. y Confalone, N. Tet. Lett., 41 , 2000, 3271-3273 En un matraz .B equipado con una barra de agitación se adicionó el compuesto intermedio metilado, tri (dibenzlideneacetona) dipaladio (0) , 1/1-bis (difenilfosfina) , polvo de metal de zinc y cianuro de zinc. El matraz se lavó con gas de nitrógeno durante approx. 5 min. Se adicionó vía jeringa N, -dimetilacetamida . La mezcla de reacción se sometió a reflujo en un baño de aceite colocado a 120°C con un condensador bajo una atmósfera de nitrógeno. Se revuelve vigorosamente. Después de 4 h, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo (50 mi) y 2N H4OH (50 mi) se lavó repetidamente con 2N NH4OH (2 x 50 mi) seguido por solución salina (50 mi) . Las fases orgánicas se recolectaron y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y evaporaron. La purificación por cromatografía en columna se realizo con solvente de elución (80:20 ;Hex/EtOac) .
EJEMPLO SP-277 Se disuelve el compuesto intermedio de nitrilo (0.206g, 1.170 mmol) en metanol (5 mi) . Se adiciona hidróxido de sodio (0.267g, 6.675 mmol) y se continúa agitando a temperatura ambiente. Después de 90 min se agrega agua (5 mi) y continúa agitando durante 90 min adicionales. La división entre cloroformo y HC1 2 N (ac) . Adicionar NaCl(s) a fase acuosa a fin de saturar. Se continúa la extracción con isopropanol : cloroformo (1:3) . Las fases orgánicas se secan sobre NaS04/ se filtran y se evaporan.
EJEMPLO SP-278 se adicionó diclorometano anhidro al compuesto intermedio hidrolizado (0.136, 0.697 mmol) seguido por 4-metilmorfolina . El matraz se colocó en un baño de hielo muy frío antes de la adición de HBTU y dipropilamina. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción de dividió entre acetato de etilo (25 mi) y agua (25 mi) . Lavar con agua seguido por NaHC03 sat . (2 x 25 mi) . La fase orgánica se recolectó, se secó sobre Na2S04, se filtró y evapora .
EJEMPLO SP-279 N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5- (4-metil-l, 3 -oxazol-2-il) -N3,N3-dipropilisoftalamida Paso 1 Una solución agitada de 3- (aminocarbonil) -5- [ (dipropilamino) carbonil] benzoato de metilo (200 mg, 0.65 mmol) , cloroacetona (10 mL, 93 mmol) y carbonato de potasio (90 mg, 0.65 mmol) se sometió a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con 2 N hidróxido de sodio (2 x 50 mL) , y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de magnesio), y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 1:1 acetato de etilo/hexanos) 3- [ (dipropilamino) -carbonil] -5- (4-metil-l, 3-oxazol-2-il) benzoato de metilo (119 mg) . RMN ¾ (300 MHz, CDCl3) d 8.70 (d, J = 1 Hz, 1H) , 8.20 (d, J = 1 Hz, 1H) , 8.09 (d, J = 1 Hz, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.46 (d, J = 7 Hz, 2H) , 3.16 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 1.71 (d, J = 7 Hz, 2H) , 1.54 (d, J = 7 Hz , 2H) , 1.00 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.74 (t, J = 7 Hz, 3H) ; ESI MS m/z 345 [M + H] +.
Paso 2 Una solución de 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5- (4 -metil-1 , 3-oxazol-2-il) benzoato de metilo (118 mg, 0.34 mmol) en metanol (1 mL) y hidróxido de potasio (1 mL de a 1.0 M solución en agua, 1 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. El solvente se removió bajo presión reducida, el residuo se disuelve en agua, se extrajo con acetato de etilo, la capa acuosa se acidificó a pH 4 con ácido clorhídrico 1N, se extrajo con cloroformo (3 x 100 mL) , y los orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida para dar ácido 3 -[ (dipropilamino) carbonil] - 5- (4 -metil-1 , 3-oxazol-2-il) benzoico (110 mg) : RMN 1H (300 MHz , CDC13) d 8.66 (d, J = 1 Hz, 1H) , 8.17 (d, J = 1 Hz, 1H) , 8.07 (d, J = 1 Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 1 Hz, 1H) , 3.51 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3.25 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 1.74 (d, J = 7 Hz, 2H) , 1.60 (d, J = 7 Hz , 2H} , 1.01 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.76 (t, J = 7 Hz, 3H) .
Paso 3 Una solución de ácido 3 -[ (dipropilamino) carbonil] -5- (4 -metil-1 , 3 -oxazol -2 -il) benzoico (77.5 mg, 0.23 mmol) , diclorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil ) -1- [ (3-etilbencil) amino] butan-2-ol (96 mg, 0.23 mmol), HOBt (32 mg, 0.23 mmol), y N-metilmorfolina (83 µ??, 0.75 mmol) se agitó en dimetilformamida (2 mL) durante 15 min. EDC (73 mg, 0.42 mmol) se adicionó y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL) . La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N (25 mL) , bicarbonato de sodio saturado (25 mL) , cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 1:9 metanol/cloroformo) proporciona Nl-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5- (4-metil -1 , 3 -oxazol -2 -il) -N3,N3-dipropilisoftalamida (40 mg) . RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 8.20 (br s, 1H, -NH) , 8.17 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.24-7.08 (m, 5H) , 7.02 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6.61 (t, J = 8 Hz, 1H) , 4.27 (br s, 1H) , 3.93 (d, J = 4 Hz, 1H) , 3.85 (s, 2H) , 3.54 (br s, 2H) , 3.43 (br s, 2H) , 2.84 (d, J = 5 Hz, 2H) , 2.63 (q, J = 8 Hz, 2H) , 2.18 (s, 3H) , -1.74 (t, J = 5 Hz, 2H) , 1.41 (d, J = 7 Hz, 2H) , 1.22 (t, J = 8 Hz, 3H) , 1.03 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.64 (t, J = 7 Hz, 3H) ; ESI MS m/ z 647 [M + H] + EJEMPLO SP-280 Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -N3,N3-dipropil-5- (1, 3-thiazol-2-il) -isoftalamida Paso 1 A una solución a -78°C de tiazol (1.2 g) en THF (25 mL) se adicionó n-butil -litio (1.6 M en hexanos, 10 mL) . La mezcla se agitó durante 30 min y luego se dejó calentar a 0°C en un baño de hielo y agua. Cloruro de zinc (1M en etil-éter, 40 mL) se adicionó y la mezcla se agitó durante 1 h, tiempo en el cual se adicionó 3 - [ (dipro ilamino) carbonil] - 5-yodobenzoato de metilo (5.1 g) en THF (20 mL) , seguido por Pd(PPh3)4 (paladio-tetrakis-trifenilfosfina) (0.68 g) . La mezcla luego se calienta a 80°C durante 2 h, tiempo en el cual se dejó enfriar y dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánicas se lavaron con solución salina, se secaron (sulfato de magnesio) , y se concentraron. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando acetato de etilo/heptano (50/50) para dar 4.5 g de 3 - [ (dipropil -amino) carbonil] -5- (1, 3-tiazol-2-il)benzoato de metilo.
Paso 2 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5- (1 , 3 -tiazol -2-il)benzoato de metilo (4.5 g) se disolvió en THF (20 mL) , metanol (20 mL) , y agua (20 mL) . Se adicionó hidróxido de litio monohidratado (1.1 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h, tiempo en el cual el solvente orgánico se removió bajo presión reducida. Algo de acetato de etilo y agua se adicionaron y el pH se ajustó a aproximadamente 0 con HC1 ac . La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se lavaron con solución salina, se secaron (sulfato de magnesio) , y se concentraron para dar 3.8 g de ácido 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5- (1, 3 -tiazol -2 -il ) benzoico.
Paso 3 Una solución de ácido 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5- (l,3-tiazol-2-il)benzoico (156 mg, 0.47 mmol) , diclorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3 -etilbencil) amino] butan-2-ol (191 mg, 0.47 mmol), HOBt (64 mg, 0.47 mmol), y N-metilmorfolina (200 µ?., 1.5 mmol) se agitó en dimetilformamida (2 mL) durante 15 min. EDC (145 mg, 0.84 mmol) se adicionó y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL) . La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N (25 mL) , bicarbonato de sodio saturado (25 mL) , cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 1:9 metanol/cloroformo) proporciona Nl-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3,N3-dipropil-5- (1,3-thiazol-2-il) isoftalamida (33 mg) . RMN XH (500 MHz, CDC13) d 8.40 (br s, 1H,-NH), 8.15 (br s, 1H) , 7.94 (br s, 1H) , 7.80 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.51 (br s, 1H) , 7.34 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.27-7.24 (m, 1H) , 7.21-7.18 (m, 2H) , 7.11-7.10 (m, 1H) , 7.00 (br s, 1H) , 6.62-6.58 (m, 1H) , 4.23 (d, J = 5 Hz, 1H) , 3.91-3.85 (m, 3H) , 3.57 (br s, 2H) , 3.31 (br s, 2H) , 3.05 (d, J = 5 Hz, 4H) , 2.83 (d, , J = 6 Hz, 2H) , 2.64 (q, J = 8 Hz, 2H) , 1.75 (br s, 2H) , 1.44 (t, 3 = 1 Hz, 2H) , 1.22 (t, J = 8 Hz, 3H) 1.04 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.65 (t, J = 7 Hz, 3H) ; ESI S m/z 649 [M + H] +; EJEMPLO SP-281 N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5- (1, 3-oxazol-2-il) -N3 , N3-dipropil -isoftalamida Paso 1 A una solución agitada enfriada con hielo de ácido 3 -amino- 5 - (metoxicarbonil) benzoico (5.19 g, 26.59 mmol) en un ácido clorhídrico de 2 N (156 mL) se adicionó una solución de nitrito de sodio (1.84 g, 26.67 mmol) en agua (10.8 mL) . Esta mezcla luego se adicionó gota a gota a una solución agitada enfriada con hielo de yoduro de potasio (8.84 g, 53.25 mmol) en agua (26.2 mL) . Después de la agitación durante 35 min, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con 5% tiosulfato de sodio acuoso, y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, hexanos/etilacetato/ácido acético 50:50:2) dio ácido 3-yodo-5- (metoxicarbonil) benzoico (4.48 g) : RMN XH (500 MHz , DMS0-d6) : d 13.49 (br s, 1H) , 8.45-8.38 (m, 3H) , 3.83 (s, 3H) ; ESI-MS (m/z) : 305 [M + H]+.
Paso 2 A una mezcla de ácido 3 -yodo-5- (metoxicarbonil) benzoico (65.8 g, 0.215 mol), trietilamina (52.2 g, 0.516 mol), y dipropilamina (23.9 g, 0.237 mol) en cloruro de metileno (950 mL) se adicionó yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (65.9 g, 0.258 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h y luego se concentra bajo presión reducida. La purificación por tapón de gel de sílice (3:1 hexanos/acetato de etilo) proporciona metil 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-yodobenzoato (66.8 g) : RMN lH (300 MHz, CDCl3) d 8.39 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.45 (m, 2H) , 3.14 (m, 2H) , 1.69 (m, 2H) , 1.54 (m, 2?) , 0.98 (m, 3?) , 0.77 (m, 3?) Paso 3 Una solución agitada de 2-trietilestaniloxazol (Chem. Mater. 1994, 6, 1023) (1.5 g, 5.5 mmol) y metil 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-yodobenzoato (1.8 g, 4.6 mmol) en dimetilformamida (12 mL) se desgasificó bajo presión reducida durante 15 min y se purgó con argón. Paladio(O) tetrakis (trifenilfosfina) (158 mg, 0.14 mmol) se adicionó y la mezcla de reacción se desgasificó bajo presión reducida durante 15 min y luego se purgó con argón. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 d, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (3 x 50 mL) , se secó (sulfato de sodio) , y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 1:1 acetato de etilo/hexanos) proporciona 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-(1, 3-oxazol-2-il) benzoato de metilo (423 mg) : R N 1H (300 MHz , CDC13) d 8.73 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 3.97 (s, 3H) , 3.49 (br s, 2H) , 3.18 (br s, 2H) , 1.72 (d, J = 7 Hz, 2H) , 1.55 (d, J = 7 Hz, 2H) , 1.00 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.75 (t, J = 7 Hz, 3H) .
Paso 4 Una solución de 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5- (1, 3-oxazol-2-il)benzoato de metilo (315 mg, 0.95 mmol) en metanol (3 mL) e hidróxido de potasio (3 mL de a 1.0 M solución en agua, 3 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El solvente se removió bajo presión reducida, el residuo se disuelve en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico 1M, se extrajo con cloroformo (3 x 100 mL) , y las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida para producir ácido 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5- (1, 3-oxazol-2-il) benzoico (265 mg) . RMN XH (300 MHz, CD3OD) d 8.71 (s, 1H) , 8.08 (s, 2H) , 8.05 (s, 1H), 7.34 (s, 1H) , 3.52 (t, J = 8 Hz, 2H) , 3.26 (t, J = 8 Hz, 2H) , 1.75 (q, J = 8 Hz, 2H) , 1.59 (q, J = 8 Hz, 2H) , 1.02 (t, J = 8 Hz, 3H) , 0.74 (t, J = 8 Hz, 3H) .
Paso 5 Una solución de ácido 3 -[ (dipropilamino) carbonil] -5- (1, 3-oxazol- 2 -il) benzoico (133 mg, 0.42 mmol), diclorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3 -etilbencil) amino] butan-2-ol (171 mg, 0.42 mmol), HOBt (57 mg, 0.42 mmol), y N-metilmorfolina (148 µ?, 1.3 mmol) se agitó en dimetilformamida (2 mL) durante 15 min. Se adicionó EDC (130 mg, 0.75 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL) . La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1M (25 mL) , bicarbonato de sodio saturado (25 mL) , cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 1:9 metanol/cloroformo) proporciona Nl-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5- (1,3 -oxazol-2 -il) -N3 , N3 -dipropilisoftalamida (62 mg) : p.f. 65-67°C. RM XH (500 MHz , CDCl3) d 8.21 (br s, 1H) , 8.15 (s, 2H) , 7.69 (s, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.25 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7.19-7.17 (m, 3H) , 7.10 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6.60 (t, J = 8 Hz, 1H) , 4.27 (d, J = 8 Hz, 1H) , 3.88-3.80 (m, 3H) , 3.53 (br s, 2H) , 3.44 (br s, 2H) , 3.09-3.01 (m, 4H) , 2.85-2.82 (m, 2H) , 2.62 (t, J = 8 Hz, 2H) , 1.74 (br s, 2H) , 1.45 (br s, 2H) , 1.21 (t, J = 8 Hz, 3H) , 1.03 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.66 (t, J = 7 Hz, 3H) ; APCI MS m/z 633 [M + H] + EJEMPLO SP-281 (1S,2R) -1- (3, 5 -Difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] - 2 -hidroxipropil} -N3-metil-5- (1, 3-oxazol-2-il) -N3-propi1isoftalamida Al ácido 3-{ [Metil (propil) amino] carbonil } -5- (1,3-oxazol-2-il) benzoico (350 mg, 1.2 mmol) en DMF (5 mL) se adicionó diisopropiletilamina (835 µ?., 4.8 mmol), HATU (554 mg, 1.5 mmol), entonces diclorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-4- (3, 5-difluorofenil) -1- [ (3-etilbencil) amino] butan-2-ol preparado por el método del EJEMPLO SP-272 (488 mg, 1.2 mmol) . La reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La reacción se dividió entre cloroformo y agua. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 9% metanol/cloroformo) da el compuesto del título. ESI MS m/z 605.3 [M + H]+.
EJEMPLO 5P-282 Paso 1 3 -{ [butil (metil) amino] carbonil } -5 -yodobenzoato de metilo El ácido 3 -yodo-5- (metoxicarbonil ) benzoico (1 g, 3.3 mmol) se disuelve en DMF (10 mL) , y diisopropiletilamina (1.7 mL, 9.8 mmol), HATU (1.5 g, 3.9 mmol), y timetilbutilamina (581 µ].., 4.9 mmol) se adicionan. La reacción se agita a temperatura ambiente 2 h. La reacción se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 40% acetato de etilo/hexano) proporciona el compuesto del título. ESI MS m/z 376.1 [M + H]+.
Paso 2 3 - { [butil (metil) amino] carbonil } -5 - (1 , 3 -oxazol -2 -il) benzoato de metilo A una solución agitada de oxazol a -70°C (167 mg, 2.4 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL) se adiciona n-butil-litio (1.6 M en hexanos, 1.7 mL, 2.7 mmol) . Después de 30 min, cloruro de zinc (1 M en éter dietílico, 7.3 mL, 7.3 mmol) se adiciona y la mezcla de reacción se calienta a 0°C durante 1 h. A esta mezcla se adiciona una solución de 3-{ [butil (metil) amino] carbonil} -5-yodobenzoato de metilo (864 mg, 2.3 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3 mL) seguido por tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (112 mg, 0.10 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1.5 h. La mezcla de reacción se enfría, se diluyó con acetato de etilo, se lava con agua, y cloruro de sodio saturado, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel ¦ de sílice, 60% acetato de etilo/hexano) proporciona el compuesto del título. ESI MS m/z 317.1 [M + H] + .
Paso 3 Ácido 3- { [Butil (metil) amino] carbonil } -5- (1,3 -oxazol-2-il) benzoico A 3- { [butil (metil) amino] carbonil} -5- (1, 3 -oxazol-2 ¦ il) benzoato de metilo (660 mg, 2.1 mmol) en tetrahidrofurano/metanol/agua (1:1:1, 9 mL) se adiciona hidróxido de litio monohidratado (175 mg, 4.2 mmol), y la reacción se agita a temperatura ambiente 16 h. La solución se diluye en cloroformo y se lava con agua y cloruro de sodio saturado, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título. ESI MS m/z 301.1 [M-H] " .
Paso 4 N^butil-N3- { (1S.2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -Ix^-metil-B- (1, 3-oxazol-2-il) isoftalamida El ácido 3- { [Butil (metil) amino] carbonil) -5- (1, 3-oxazol-2-il) benzoico (237 mg, 0.78 mmol) se disuelve en DMF mL) , y se adicionan diisopropiletilamina (546 µL, 3.1 mmol), HATU (35 mg, 0.94 mmol), y diclorhidrato de (2R, 3S) -3 -amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3 -etilbencil ) amino] butan-2 -ol preparado en el método del EJEMPLO SP-272 (319 mg, 0.78 mmol) . L a reacción se agita a temperatura ambiente 5 h. La mezcla de reacción se diluye con cloroformo, se lava con agua, 1N ácido clorhídrico (ac) , bicarbonato de sodio saturado, cloruro de sodio saturado, se seca (sulfato de sodio) , se filtra y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 9% metanol/cloruro de metileno) proporciona el compuesto del título. ESI S m/z 619.3 [M H] + EJEMPLO SP-283 N (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N3-etil-5- (1, 3-oxazol-2-il) -N3-propilisoftalamida Paso 1 3 -{ [etil (propil) amino] carbonil } -5-yodobenzoato de metilo El ácido 3 -yodo-5- (metoxicarbonil ) benzoico (1 g, 3.3 mmol) se disuelve en DMF (10 mL) , y diisopropiletilamina (1.7 mL, 9.8 mmol), HATU (1.5 g, 3.9 mmol), y N-etilpropilamina (572 /.L, 4.9 mmol) se adicionan. La reacción se agita a temperatura ambiente 16 h. La reacción se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 40% acetato de etilo/hexano) 5 proporciona el compuesto del título. ESI MS m/z 376.1 [M + H]+.
Paso 2 3- { [etil (propil) amino] carbonil } -5- (1 , 3 -oxazol-2 -il) benzoato de metilo 15 A una solución agitada de oxazol a -70°C (106 mg, 1.5 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL) se adiciona n-butil- litio (1.6 en hexanos, 1.0 mL, 1.7 mmol) . Después de 30 min, cloruro de zinc (1 M en éter dietílico, 4.6 mL, 4.6 20 mmol) se adiciona y la mezcla de reacción se calienta a 0°C durante 1 h. A esta mezcla se adiciona una solución de 3- { [etil (propil) amino] carbonil} -5-yodobenzoato de metilo (535 mg, 1.45 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1.8 mL) seguido por tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (120 mg, 0.10 mmol). ?c- La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfría, se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, y cloruro de sodio saturado, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 60% acetato de etilo/hexano) proporciona el compuesto del título. ESI MS m/z 317.1 [M + H] +.
Paso 3 Ácido 3- { [Etil (propil) amino] carbonil} -5- (1, 3-oxazol-2-il ) benzoico A 3 - { [etil (propil) amino] carbonil } -5- ( 1 , 3 -oxazol -2 -il) benzoato de metilo (375 mg, 1.2 mmol) en tetrahidrofurano/metanol/agua (1:1:1, 9 mL) se adiciona monohidrato de hidróxido litio (100 mg, 2.4 mmol), y la reacción se agita a temperatura ambiente 16 h. La solución se diluye en cloroformo y se lava con agua y cloruróte sodio saturado se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título. ESI ME m/z 301.1 [M-H] " .
Paso 4 N1-^ (1S,2R) -1- (3, 5-Difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -N3-etil-5- (1, 3-oxazol-2-il) -N3-propilisoftalamida El ácido 3- { [Etil (propil) amino] carbonil}-5- (1, 3-oxazol-2-il) benzoico (290 rag, 0.96 mmol) se disuelve en DMF (5 mL) , y diisopropiletilamina (668 /¿L, 3.8 mmol), HATU (438 mg, 1.15 mmol), y diclorhidrato de (2R, 3S) -3 -amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3-etilbencil) amino] butan-2-ol preparado por el método del EJEMPLO SP-272 (391 mg, 0.96 mmol) se adicionan. La reacción se agita a temperatura ambiente 5 h. La mezcla de reacción se diluye con cloroformo, se lava con agua, en ácido clorhídrico (ac) , bicarbonato de sodio saturado, cloruro de sodio saturado, se seca (sulfato de sodio), se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 9% metanol/cloruro de metileno) proporciona el compuesto del título. ESI MS m/z 619.3 [M + H]+.
EJEMPLO SP-284 N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [3- (trifluorometil) bencil] aminojpropil) -N3,N3-dipropil-5- (1,3- tiazol-2-il) isoftalamida Paso 1 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5- (1, 3 -tiazol-2 -il ) benzoato de metilo A tiazol -bromuro de zinc 0.5M (45 mL) se adiciona 3- [ (dipropilamino) carbonil] -.5-yodobenzoato de metilo (8.6 g, 21.4 mmol) en THF (130 mL) , entonces se adiciona tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (2 g, 1.7 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente, y luego se filtra. La solución se lava con agua, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado, se seca (sulfato de magnesio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (35% acetato de etilo/hexano) produce el compuesto del título. ESI MS m/z 347.1 [M + H] + .
[ (Dipropilamino) carbonil] -5- (1, 3-tiazol El 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5- (1 , 3-tiazol-2-il) benzoato de metilo (4.4 g, 12.8 mmol) se disuelve en 1:1:1 tetrahidrofurano/metanol/agua (60 mL) , y se adiciona hidróxido de litio monohidratado (1.1 g, 25.6 mmol), y la reacción se agita 15 min. La solución se concentra bajo presión reducida y se diluye en cloroformo. La solución se lava con agua y bicarbonato de sodio saturado, se seca (sulfato de magnesio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título. ESI MS m/z 333.1 [M + H] +.
Paso 3 Diclorhidrato de N1- ( (1S, 2R) -1 - (3 , 5 -Difluorobencil ) -2 -hidroxi-3- { [3- (trifluorometil ) bencil] amino}propil) -N3,N3-dipropil-5- (1 , 3-tiazol-2-il) isoftalamida El ácido 3- [ (Dipropilamino) carbonil] -5- (1, 3-tiazol-2-il)benzoico se disuelve en DMF (10 mL) , y diisopropiletilamina (364 ?, 2.1 mmol) , HATU (237 mg, 0.62 mmol) , diclorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- { [3- (trifluorometil) bencil] amino}butan-2-ol preparado por el método del EJEMPLO SP-311 (250 mg, 0.52 mmol) se adicionan. La reacción se agita a temperatura ambiente 4 h. La mezcla de reacción se diluye con cloroformo, se lava con agua, bicarbonato de sodio saturado, cloruro de sodio saturado, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 8% metanol/cloruro de metileno) proporciona el compuesto del título como la base libre. El residuo se disuelve en éter dietílico (3 mL) y ácido clorhídrico 1N en éter dietílico (2 mL) se adiciona. La mezcla se concentra bajo presión reducida para producir el compuesto del título. ESI MS m/z 689.3 [M + H]+.
EJEMPLO SP-285 Paso 1 Ácido 3-{ [Butil (metil) amino] carbonil} -5- (1 , 3 -tiazol -2 -il) benzoico A tiazol -bromuro de zinc 0.5M (4.5 mL) se adiciona 3- { [butil (metil) amino] carbonil } -5-yodobenzoato de metilo (700 mg, 1.9 mmol ) en THF (5 mL) , entonces tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) (175 mg, 0.15 mmol) se adicionan. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente, y luego se filtra. La solución se lava con agua, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado se seca (sulfato de magnesio), se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (35% acetato de etilo/hexano) produce el compuesto del título. ESI MS m/z 333.1 [ + H]+.
- { [Butil (metil) amino] carbonil } -5- (1 , 3 -thiazol -2 El ácido 3- { [Butil (metil) amino] carbonil} -5- (1 , 3-tiazol-2-il) benzoico (410 mg, 1.23 mmol) se disuelve en 1:1:1 tetrahidrofurano/metanol/agua (9 mL) , y hidróxido de litio monohidratado se adiciona (103 mg, 2.5 mmol), y la reacción se agita 16 h. La solución se concentra bajo presión reducida y se diluye en acetato de etilo. La solución se lava con agua y bicarbonato de sodio saturado, se seca (sulfato de magnesio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título. ESI S m/z 319.1 [M + H] * .
Paso 3 N—Butil -N3- { (1S, 2R) -1- ( 3 , 5 -difluorobencil ) -3- [ (3-etil-bencil) amino] -2-hidroxipropil} -I^-metil-B- (1, 3-tiazol-2-il) isoftalamida El ácido 3- { [Butil (metil) amino] carbonil} -5- (1, 3- tiazol-2-il) benzoico (125 mg, 0.39 mmol) se disuelve en DMF (3 mL) , y se adicionan diisopropiletilamina (271 µ].,, 1.6 mmol), HATU (178 mg, 0.47 mmol), diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- { [3- (trifluorometil) bencil] -amino}butan-2-ol (176 mg, 0.43 mmol). La reacción se agita temperatura ambiente 4 h. La mezcla de reacción se diluye con cloroformo, se lava con agua, bicarbonato de sodio saturado, cloruro de sodio saturado, se seca (sulfato de sodio), se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 8% metanol/cloruro de metileno) proporciona el compuesto del título como la base libre. El residuo se disuelve en éter dietílico (3 mL) y 1N ácido clorhídrico en éter dietílico (2 mL) se adiciona. La mezcla se concentra bajo presión reducida para producir el compuesto del título. ESI MS m/z 635.3 [M + H]+.
EJEMPLO SP-286 Paso 1 3-{ [metil (propil) amino] carbonil}-5- (1, 3-tiazol-2 il) benzoato de metilo A tiazol-bromuro de zinc 0.5M (4.1 mL) se adiciona metil 3 -yodo-5- { [metil (propil) amino] carbonil jbenzoato (616 mg, 1.7 mmol) en THF (5 mL) , entonces se adiciona tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) (158 mg, 0.14 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente, y luego se filtra. La solución se lava con agua, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado, se seca (sulfato de magnesio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (35% acetato de etilo/hexano) produce el compuesto del título. ESI MS m/z 319.1 [M + H]+.
Paso 2 N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-Difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -N3-metil-5- (1, 3 -tiazol -2- il) -N3-propilisoftalamida El 3- { [metil (propil) amino] carbonil } -5- (1, 3-tiazol- Dbenzoato de metilo (390 mg, 1.22 mmol) se disuelve en 1:1:1 tetrahidrofurano/metanol/agua (9 mL) , y se adiciona hidróxido de litio monohidratado (103 mg, 2.4 mmol), y la reacción se agita 2 h. La solución se concentra bajo presión reducida. El residuo se redisuelve en DMF (5 mL) , y se adicionan diisopropiletilamina (355 µL, 2.0 mmol), HATU (230 mg, 0.61 mmol), diclorhidrato de (2R, 3S) -3 -amino-4 - (3 , 5-difluorofenil ) - 1- [ (3 -etilbencil ) amino] bu n-2 -ol preparado por el método del EJEMPLO SP-272 (206 mg, 0.51 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente 16 h. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, bicarbonato de sodio saturado, cloruro de sodio saturado, se seca (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 9% metanol /cloruro de metileno) proporciona el compuesto del título. ESI MS m/z 621.3 [M + H]+.
EJEMPLO SP-287 Diclorhidrato de { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etílbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -dipropil-5-piridin-4-ilisoftalamida Paso 1 A una solución agitada de éster de borato, 3-1 (dipropilamino) carbonil] -5- (3 , 3 , 4 , 4-tetrametilborolan-l- il) benzoato de metilo se disuelve en 1,4-dioxano (9.3 mL) se adicionó sodio carbonato (2 mL de a 2 M solución en agua, 4 mmol) , clorhidrato de 4-bromopiridina (250 mg, 1.3 mmol) , y la mezcla de reacción se desgasificó durante 15 min. La mezcla de reacción se lavó con argón y se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) , se seca (sulfato de magnesio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 1:1 acetato de etilo/hexanos) proporciona metil 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-piridin-4 -ilbenzoato (240 mg) : RMN ¾ (300 MHz , CDCl3) d 8.46 (d, J = 7 Hz, 2H) , 8.10 (t, J = 3 Hz, 1H) , 8.04 (t, J = 3 Hz, 1H) , 7.97 (t, J = 3 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 6 Hz, 2H) , 3.45 (m, 2H) , 3.16 (m, 2H) , 2.09 (s, 3H) , 1.69 (m, 2H) , 1.54 (m, 2H) , 0.94 (m, 3H) , 0.74 (m, 3H) .
Paso 2 A una solución agitada de 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-piridin-4-ilbenzoato de 1-metilo (240 mg, 0.7 mmol) en metanol (1.5 mL) , tetrahidrofurano (0.7 mL) , y agua (0.7 mL) se adicionó hidróxido de litio (58 mg, 1.4 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 4 h, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en agua, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL) . La capa acuosa se acidificó a pH 5 con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con cloroformo (4 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar una piridina (160 mg) : RMN XH (300 MHz, CDCl3) d 8.79 (d, J = 5 Hz, 2H) , 8.45 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.69 (d, J = 6 Hz, 2H) , 3.50 (d, J = 7 Hz, 2H) , 1.74 (d, J = 7 Hz, 2H) , 1.02 (m, 3H) , 0.78 (m, 3H) .
Paso 3 A una solución agitada de piridina del paso 3 (160 mg, 0.49 mmol) en diclorometano (1.96 mL) se adicionó DIPEA (190 mg, 1.47 mmol), HATU (278 mg, 0.73 mmol), y HOBt (99 mg, 0.73 mmol), seguido por amina 2 (200 mg, 0.49 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de magnesio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se disuelve en una mínima cantidad de metanol, y el precipitado con ácido clorhídrico (10 mL de a 1 M solución en éter dietílico, 10 mmol) . El precipitado se filtró, se lavó con éter dietílico, y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título (100 mg) : p.f. 166-169°C; APCI MS m/z 643 [M + H]+.
EJEMPLO SP-288 N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4- [ (metilsulfonil) metil] iperidina- 1-carboxamida Paso 1 A una solución agitada enfriada con hielo de ácido 1- (ter-butoxicarbonil) piperidina-4-carboxílico (1.0 g, 4.4 mmol) en tetrahidrofurano (11 mL) se adicionó borano-dimetilsulfuro complejo (3.4 mL de a 2.0 M solución en tetrahidrofurano , 6.8 mmol). Después de 2 h, la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con metanol, y se concentró bajo presión reducida para producir un alcohol (939 mg) : MN ? (300 MHz , CDC13) d 4.11 (br s, 2H) , 3.50 (t, J = 6 Hz, 2H) , 2.68 (d, J = 12 Hz, 2H) , 1.74-1.65 (m, 3H) , 1.45 (s, 9H) , 1.31 (t, J = 7 Hz, 1H) , 1.14 (dd, J = 12, 4 Hz, 2H) .
Paso 2 A una solución agitada enfriada con hielo del alcohol del paso 1 (450 mg, 2.1 mmol) y trietilamina (0.32 mL, 2.3 mmol) en tetrahidrofurano (6 mL) se adicionó cloruro de metanosulfonilo (0.18 mL, 2.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min y luego se adicionó yoduro de sodio (375 mg, 2.3 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se recolectó, se adicionó tiometóxido de sodio (161 mg, 2.3 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar ter-butil 4- [ (metiltio) metil] piperidina-1-carboxilato (430 mg) : RMN XH (300 MHz, CDC13) d 4.11 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2.69 (t, J = 12 Hz, 2H) , 2.42 (d, J = 7 Hz, 2H) , 2.10 (s, 3H) , 1.83-1.78 (m, 2H) , 1.66-1.59 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 1.26-1.06 (m, 2H) .
Paso 3 Una solución de sulfuro del paso 2 (420 mg, 1.7 mmol), peróxido de hidrógeno (11 mL de a 30% solución en agua, 170 mmol), y bicarbonato de sodio (143 mg, 1.7 mmol) en acetona (10 mL) se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se lavó con 1.3 N hidróxido de sodio, y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de magnesio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar una sulfona (390 mg) : RMN XH (300 MHz, CDCl3) d 4.11 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2.94 (s, 3H) , 2.81-2.73 (m, 2H) , 2.35-2.20 (m, 2H) , 1.96-1.91 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 1.38-1.23 (m, 3H) .
Paso 4 Una solución de sulfona del paso 3 (390 mg, 1.4 mmol) y ácido clorhídrico (4 mL de a 4 M solución en dioxano, 14 mmol) se agitó durante 18 h. El precipitado resultante se recolectó por filtración para proporcionar 4- [ (metilsulfonil) metil] piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (220 mg) : RM ¾ (300 MHz, DMSO-d6) d 8.94 (br s, 1H) , 8.70 (br s, 1H) , 3.24-3.15 (m, 4H) , 3.00 (s, 3H) , 2.89 (q, J = 7 Hz, 2H) , 2.29-2.18 (m, 1H) , 1.97 (d, J = 13 Hz, 2H) , 1.57-1.43 (m, 2H) .
Paso 5 A una solución agitada enfriada con hielo de trifósgeno (108 mg, 0.36 mmol) y diisopropiletilamina (0.6 mL, 3.3 mmol) en cloruro de metileno (2.0 mL) se adicionó amino sulfona del paso 4 (210 mg, 0.98 mmol) en cloruro de metileno (3.5 mL) gota a gota. Después de 5 min una solución de diclorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-4 - (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3 -etilbencil ) amino] butan-2-ol (401 mg, 0.98 mmol) se adicionó y la mezcla de reacción se calentó hasta que la solución llegó a ser homogénea. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con ácido clorhídrico 1N (25 mL) , bicarbonato de sodio saturado (25 mL) , y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de magnesio), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 15:85 metanol/cloroformo) proporciona un sólido claro. El sólido se disolvió en metanol (1 mL) , y se trató con ácido clorhídrico (0.3 mL de a 1.0 M solución en éter dietílico, 0.3 mmol) . El precipitado resultante se recolectó por filtración para proporcionar el compuesto del título (38 mg) : p.f. 130-134°C; APCI MS m/z 538 [M + H]+.
EJEMPLO SP-289 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } - - [ (metilsulfonil ) metil] ciclohexano-carboxamida Paso i A una solución agitada de ciclohexano- 1 , 4 -dicarboxilato de dimetilo (10.2 g, 51 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol/agua 2:1:1 (52 mL) se adicionó hidróxido de litio (2.13 g, 51 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre éter dietílico y agua. La capa acuosa se acidificó a pH 4 con ácido clorhídrico 1N, y el precipitado se recolecto, y se secó bajo vacío para dar ácido 4-(metoxicarbonil ) ciclohexanocarboxílico (7.4 g) : RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 3.68 (s, 3H) , 2.33-2.27 (m, 2H) , 2.11-2,06 (m, 4H) , 1.50-1.43 (m, 4H) .
Paso 2 A una solución agitada enfriada con hielo de ácido (3.2 g, 17 mmol) en tetrahidrofurano (40 mL) se adicionó complejo de borano-sulfuro de dimetilo (12 mL, 22 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 2 h y se agregó una mezcla 1:1 de ácido acético/agua (10 mL) . Se concentró la mezcla resultante. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, hexanos/acetato de etilo 1:1) proporciona 4 - (hidroximetil) ciclohexanocarboxilato de metilo (1.26 g) : RMN 2H (300 MHz , CDCl3) d 3.67 (s, 3H) , 3.48-3.46 (m, 2H) , 2.26-2.15 (m, 1H) , 2.05-1.85 (m, 4H) , 1.52-1.42 (m, 3H) , 1.02-0.97 (m, 2H) .
Paso 3 A una solución agitada enfriada con hielo del alcohol (365 mg, 2.12 mmol) y trietilamina (440 µL, 4.8 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se adicionó cloruro de mesilo (200 µL, 2.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min y luego se dividió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1M, y bicarbonato de sodio saturado, se secó (sulfato de magnesio) , y se concentró bajo presión reducida para dar a el mesilato deseado, que se llevó sin purificación o caracterización .
Paso 4 A una solución agitada del mesilato del paso 3 (2.12 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se adicionó yoduro de sodio (640 rag, 4.3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 5 h y luego se filtró. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y se llevó sin purificación o caracterización.
Paso 5 A una solución agitada del yoduro del paso 4 (2.12 mmol) en una mezcla de N, -dimetilformamida (10 mL) y tetrahidrofurano (1 mL) se adicionó tiometóxido de sodio (450 mg, 6.4 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 15 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, los solventes se removieron, y el residuo se dividió entre éter y agua. La capa acuosa se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico 1N, se extrajo con acetato de etilo, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar 4-[ (metiltio) metil] ciclohexanocarboxilato de metilo (230 mg) : RM XH (300 MHz, CD3OD) d 2.40-2.37 (m, 2H) , 2.22-2.05 (m, 1H) , 2.05 (s, 3H) , 2.02-1.93 (m, 4H) , 1.48-1.38 (m, 3H) , 1.03-0.95 (m, 2H) .
Paso 6 A una solución agitada de sulfuro de metilo (240 mg, 1.3 mmol) en solución de hidróxido de sodio (3.5 mL, 0.5 M solución) se adicionó bicarbonato de sodio (870 mg, 10.3 mmol) y acetona (1 mL) seguido por la adición de una solución de oxona (1.0 g, 1.7 mmol) en 0.0004 M EDTA (4 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y entonces se enfrió con bisulfito de sodio. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar ácido 4- [ (metiltio) metil] ciclohexanocarboxílico (240 mg) : R N 2? (300 MHz , CD3OD) d 3.06-3.04 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 2.28-2.20 (m, 1H) , 2.08-1.98 (m, 5H) , 1.50-1.40 (m, 2H) , 1.21-1.16 (m, 2H) .
Paso 7 A una solución agitada del ácido (120 mg, 0.6 mmol) , (2R, 3S) -3-amino-4- (3, 5-difluorofenil) -1- [ (3-etil-bencil) amino] butan-2-ol (230 mg, 0.6 mmol), y HATU (210 mg, 0.6 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se adicionó N,N- diisopropiletilamina (340 [IL, 1.93 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. la mezcla de reacción se dividió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite crudo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, gradiente 95:5 a 93:7 de cloruro de metileno/metanol) proporcionó el compuesto del título (35 mg) : p.f. 178-180°C; ESI MS m/z 537 [M + H] \ EJEMPLO SP-290 N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-5-piperidih-4-il-N\ (u) 3\ (d) ,N\ (u) 3\ (d) -dipropilisoft lamida Paso 1 A una solución agitada de N-Boc-piperidona a -70°C (500 mg, 2.5 mmol) en tetrahidrofurano (11 mL) se adicionó diisopropilamina de litio (1.37 mL de a 2 M solución en tetrahidrofurano, 2.75 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, se calentó a 0°C, y se adicionó N-feniltriflamida (955 mg, 2.67 mmol) . La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (hexanos/acetato de etilo 3:1) dio 4- { [ (trifluorometil) sulfonil] oxi } -3 , 6-dihidropiridina-l (2H) -carboxilato de ter-butilo (240 mg) : R N XH (300 MHz, CDC13) d 5.77 (s, 1H) , 4.05 (m, 2H) , 3.63 (m, 2H) , 2.45 (m, 2H) , 1.48 (s, 9H) .
Paso 2 A una solución agitada del triflato (240 mg, 0.72 mmol) y éster borato, 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5- (3 , 3 , 4 , 4-tetrametilborolan-l-il) benzoato de metilo (280 mg, 0.72 mmol) en dioxano (3 mL) se adicionó carbonato de sodio (1.1 mL de a 2 M solución en agua, 2.16 mmol). La mezcla de reacción se lavó con argón, tetrakis (trifenilfosfina) -paladio(O) (34 mg, 0.03 mmol) se adicionó, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de tierra diatomácea, se secó (sulfato de magnesio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (90:10 cloroformo/metanol) dio un ácido (160 mg) .· RMN ¾ (300 MHz, CDC13) d 8.11 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 6.15 (br s, 1H) , 4.10 (s, 2H) , 3.65 (m, 2H) , 3.48 (ra, 2H) , 3.16 (s, 2H) , 2.54 (s, 2H) , 1.70 (s, 2H) , 1.50 (s, 9H) , 1.25 (m, 2H) , 0.99 (s, 3H) , 0.76 (s, 3H) .
Paso 3 Una solución del ácido del paso 2 (160 mg, 0.37 mmol) y 10% Pd/C (25 mg) en etanol (10 mL) se desgasificó con nitrógeno durante 15 min, y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 3.51 kg/cm2 (50 lb/pulg2) durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea, y se concentró bajo presión reducida para dar ácido 3- [1- (ter-butoxicarbonil) piperidin- - il] -5- [ (dipropilamino) -carbonil] benzoico (121 mg) , que se llevó sin purificación adicional: R N ¾ (300 MHz, CDCl3) 8 7.94 (d, J = 12 Hz, 2H) , 7.44 (s, 1H) , 4.27 (br s, 2H) , 3.43 (m, 2H) , 3.14 (m, 2H) , 2.78 (m, 4H) , 1.84 (ra, 3H) , 1.63 (m, 6H) , 1.49 (s, 9H) , 1.23 (m, 3H) , 0.86 (m, 3H) , 0.75 (m, 3H) .
Paso 4 A una solución' agitada del ácido (120 mg, 0.28 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) se adicionó N,N-diisopropiletilamina (0.141 mL, 0.84 mmol), HOBt (56 mg, 0.42 mmol), y HATU (160 mg, 0.42 mmol), seguido por (2R,3S)-3-amino-4- (3, 5-difluorofenil) -1- [ (3 -etilbencil ) amino] butan-2-ol (114 mg, 0.28 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (25 mL) , se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado, y secó (sulfato de magnesio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea- (93:7 cloroformo/metanol ) dio una piperidina (90 mg) : RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.61 (s, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.14 (m, 4H) , 6.79 (m, 2H) , 6.64 (m, 1H) , 4.29 (m, 3H) , 3.68 (m, 4H) , 3.47 (ra, 2H) , 3.02 (m, 4H) , 2.77 (m, 5H) , 2.66 (m, 2H) , 1.71 (m, 8H) , 1.48 (s, 9H) , 1.24 (m, 5H) , 0.99 (m, 3H) , 0.73 (m, 3H) .
Paso 5 Una solución de piperidina del paso 4 (90 mg, 0.12 mmol) y ácido clorhídrico (0.3 mL de 4.0 M de solución en dioxano, 1.2 mmol) se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se lavó con éter (50 mL) , y se filtró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (cloroformo/metanol/hidróxido de amonio 89:10:1) dio el compuesto del título (35 mg) : p.f. 84-87°C; ESI MS m/z 649 [M + H]+.
EJEMPLO SP-291 Clorhidrato de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 -metil -5- (1 , 3-oxazol-2-il) enzamida Paso 1 A una solución agitada enfriada con hielo de ácido 3- (metoxicarbonil) -5-nitrobenzoico (24.6 g, 0.11 mol) en tetrahidrofurano (200 mL) se adicionó complejo de borano-dimeti1sulfuro (82 mL de a 2.0 M solución en tetrahidrofurano, 0.16 mol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se enfrió rápidamente con metanol, y el solvente se removió bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 1:1 acetato de etilo/hexanos) proporciona un alcohol (16 g) : RM H (300 MHz, DMSO-d6) d 8.51 (d, J = 1 Hz, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 5.69 (t, J = 6 Hz, 1H) , 4.70 (d, J = 6 Hz, 2H) , 3.93 (s, 3H) .
Paso 2 A una solución agitada enfriada con hielo del alcohol del paso 1 (6.6 g, 32 mmol) en cloruro de metileno se adicionó tribromuro de fósforo (1.5 mL, 16 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 40 min. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de magnesio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar un bromuro (8.1 g) : RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (t, J = 2 Hz, 1H) , 8.45 (t, J = 2 Hz, 1H) , 8.39 (d, J = 2 Hz, 1H) , 4.57 (s, 2H) , 4.00 (s, 3H) .
Paso 3 Una solución de bromuro del paso 2 (8.1 g, 32 mmol) y 10% Pd/C (1.0 g) en 13:4:1 metanol/acetato de etilo/ácido acético (90 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 45 lb/pulg2 durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 3 -amino-5-metilbenzoato de 1-metilo (2.8 g) : ESI MS m/z 166 [M + H]+.
Paso 4 A una solución agitada enfriada con hielo de anilina (2.8 g, 17 mmol) en ácido clorhídrico 2 N (48 mL) se adicionó una solución de nitrito de sodio (1.2 g, 17 mmol) en. agua (10 mL) , y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Esta mezcla de reacción se adicionó a una solución agitada enfriada con hielo de yoduro de potasio (5.6 g, 34 mmol) y cobre (I) yoduro (1.6 g, 8.6 mmol) en agua (10 mL) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con a 10% solución de tiosulfato de sodio, y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de magnesio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 1:9 acetato de etilo/hexanos) proporcionó un yoduro (1.4 g) : RMN ¾ (300 MHz, CDC13) d 8.16 (s, 1H) , 7.80 (d, J = 1 Hz, 1H) , 7.72 (d, J= 1 Hz, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) .
Paso 5 A una solución agitada de oxazol a -70°C (174 mg, 2.5 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se adicionó n-butil-litio (1.7 mL de a 1.6 solución en hexanos, 2.8 mmol) . Después de 30 min, cloruro de zinc (7.5 mL de a 1 M solución en éter dietílico, 7.5 mmol) se adicionó y la mezcla de reacción se calentó a 0°C durante 1 h. A esta mezcla luego se adicionó yoduro del paso 4 (695 mg, 2.5 mmol) seguido por paladio(O) tetrakis (trifenilfosfina) (145 mg, 0.13 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, y se diluyó con acetato de etilo (50 mL) . La capa orgánica se lavó con agua, y saturado cloruro de sodio saturado se secó (sulfato de magnesio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, acetato de etilo/hexanos 1:1) proporcionó un oxazol (330 mg) : RMN lH (300 MHz, CD30D) d 8.45 (s, 1H) , 8.08 (d, J = 1 Hz, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.97 (d, J = 1 Hz , 1H) , 7.32 (s, 1H) , 3.95 (S, 3H) , 2.48 (s, 3H) ; ESI MS m/z 218 [M + H]+.
Paso 6 A una solución agitada del éster del paso 5 (384 mg, 1.7 mmol) en metanol (5 mL) se adicionó hidróxido de potasio (15 mL de a 1.0 M solución en agua, 15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentra bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó a pH 5 con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con cloroformo (4 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para dar un ácido (358 mg) : RMN XH (300 MHz, DMS0-d6) d 13.2 (br s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 2.45 (s, 3H) .
Paso 7 Una solución del ácido del paso 6 (358 mg, 1.8 mmol), HATU (1.0 g, 2.6 mmol), HOBt (357 mg, 2.6 mmol), y diisopropiletilamina (500 µL, 2.6 mmol) se agitó en cloruro de metileno (2.0 mL) durante 15 min. Una solución de diclorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1-[ (3 -etilbencil ) amino] butan-2 -ol (718 mg, 1.8 mmol) y diisopropiletilamina (500 LL, 2.6 mmol) en cloruro de metileno (2.0 mL) se adicionó y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con ácido clorhídrico 1N (20 mL) , bicarbonato de sodio saturado (20 mL) , y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de magnesio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 1:9 metanol/cloroformo) proporcionó un sólido claro. El sólido se disolvió en metanol (2 mL) , y se trató con ácido clorhídrico (0.5 mL de a 1.0 M solución en éter dietílico, 0.5 mmol) . El precipitado resultante se recolectó por filtración para proporcionar el compuesto del título (250 mg) : p.f. 105-107°C; APCI MS m/z 520 [M + H]+.
EJEMPLO SP-292 N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hi.droxipropíl } -5- [ (metilsulfonil) metil] tiofeno-2 -carboxamida Paso 1 A una solución de ácido 5- (metoxicarbonil ) tiofeno-2-carboxílico (1.00 g, 5.37 mmol) en tetrahidrofurano (21.5 mL) se adicionó complejo de borano-dimetilsulfuro (3.0 mL de a 2.0 M solución en tetrahidrofurano, 6.00 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h y luego se enfrió cuidadosamente con metanol anhidro (1.0 mL) y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó con 1 N ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, y cloruro de sodio saturado, se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron, y se concentraron para producir el alcohol deseado (820 mg) : RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.65 (d, J = 4 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 4 Hz, 1H) , 4.83 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) .
Paso 2 A una solución del alcohol preparado a 0°C en paso 1 (805 mg, 4.67) en tetrahidrofurano (31 mL) que contiene trietilamina (790 gL, 5.61 mmol) y dimetilaminopiridina (6 mg) se adicionó cloruro de metanosulfonilo (400 gL, 5.14 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 0.5 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el mesilato crudo, que se usó en el próximo paso sin purificación adicional : RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7.70 (m, 1H) , 7.18 (m, 1H) , 5.39 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 2.97 (s, 3H) .
Paso 3 Al mesilato preparado en paso 2 en N,N-dimetilformamida (10 mL) se adicionó tiometóxido de sodio (516 mg, 7.0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 18 h. La reacción se diluyó con agua (200 mL) y se extrajo con cloroformo (4 x 25 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 5% cloruro de litio, agua, y cloruro de sodio saturado, se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para dar el sulfuro deseado (760 mg) que se usó sin purificación adicional: R 1H (300 MHz , CDCl3) d 7.64 (d, J = 4 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 4 Hz, 1H) , 3.89 (m, 5H) , 2.08 (s, 3H) .
Paso 4 A una solución de sulfuro a 0°C preparada en el paso 3 (760 mg, 3.75 mmol) en cloroformo (6.25 mL) se adicionó 70% m-CPBA (2.31 g, 9.37 mmol) y la reacción se agitó a 0°C durante 2.5 h. La mezcla de reacción luego se diluyó con cloroformo y se lavó con hidróxido de sodio 1N, agua, y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar la sulfona deseada (780 mg) que se usó sin purificación adicional: RMN H (300 MHz, CDC13) d 7.74 (d, J = 4 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 4 Hz, 1H) , 4.46 (s, 2H) , 3.89 (m, 3H) , 2.87 (s, 3H) .
Paso 5 A una solución de sulfona preparada en el paso 4 (268 mg, 1.14 mmol) en dioxano/metanol/agua 2:1:1 (7.6 mL) se adicionó hidróxido de litio monohidratado (53 mg, 1.14 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo sólido se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1N y se extrajo varias veces con éter dietílico. Los extractos combinados de éter se lavaron con agua, y cloruro de sodio saturado, se secaron (sulfato de sodio) , se filtra, y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar ácido 5- [ (metilsulfonil ) metil] tiofeno-2 -carboxílico (115 mg) que se usó sin purificación adicional: RMN ¾ (300 MHz, CDC13) d 7.73 (d, J = 4 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 4 Hz, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 2.90 (s, 3H) ; ESI S (modo negativo ) m/z 219 [M-H] " .
Paso 6 A una solución de ácido del paso 5 (115 mg, 0.52 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (540 ^L, 3.12 mmol) en cloruro de metileno (6.5 mL) se adicionó HBTU (200 mg, 0.52 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 0.5 h. (2R,3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3-etilbencil) amino] butan-2 -ol (200 mg, 0.52 mmol) se adicionó en una porción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (sílice, 1-5% metanol en cloroformo) dio el compuesto del título (45 mg) : p.f. 128-131°C; ESI MS m/z 537 [M + H]+.
EJEMPLO SP-293 Clorhidrato de N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -3 -metil- 5 - ( 1 , 3 -tiazol -2 -il ) benzamida Paso 1 A una solución agitada de tiazol a -70°C (214 mg, 2.5 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se adicionó n-butil-litio (1.7 mL de a 1.6 M solución en hexanos, 2.8 mmol). Después de 30 min, cloruro de zinc (7.5 mL de a 1 M solución en éter dietílico, 7.5 mmol) se adicionó y la mezcla de reacción se calentó a 0°C durante 1 h. A esta mezcla luego se adicionó yoduro descrito anteriormente (695 mg, 2.5 mmol) seguido por tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (145 mg, 0.13 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió y se diluye con acetato de etilo (50 mL) . La capa orgánica se lavó con agua, y cloruro de sodio saturado se secó (sulfato de magnesio), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 1:1 acetato de etilo/hexanos) proporcionó un tiazol (208 mg) : RMN ¾ (300 MHz , CDC13) d 8.38 (s( 1H) , 8.02 (d, J = 1 Hz, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 3 Hz, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) .
Paso 2 A una solución agitada del éster del paso 1 (208 mg, 0.89 mmol) en metanol/tetrahidrofurano/agua 2:1:1 (4 mL) se adicionó hidróxido de litio (75 mg, 1.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se concentra bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó a pH 5 con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con cloroformo (5 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para dar un ácido (146 mg) : RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 13.17 (br s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.01 (d, J = 1 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 3 Hz, 2H) , 2.45 (s, 3H) .
Paso 3 Una solución del ácido del paso 2 (140 mg, 0.64 mmol), HATU (364 mg, 0.96 mmol) y diisopropiletilamina (170 µL, 0.96 mmol) se agitó en cloruro de metileno (2.0 mL) durante 15 min. Una solución de diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil ) -1- [ (3 -etilbencil) amino] butan-2 - ol (318 mg, 0.64 mmol) y diisopropiletilamina (170 µ?_, 0.96 mmol) en cloruro de metileno (2.0 mL) se adicionó y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con ácido clorhídrico 1N (20 mL) , bicarbonato de sodio saturado (20 mL) , y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de magnesio), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea en columna (sílice, metanol/cloroformo 1:9) proporcionó un sólido claro. El sólido se disolvió en metanol (1 mL) , y se trató con ácido clorhídrico (0.5 mL de una solución 1.0M en éter dietílico, 0.5 mmol). El precipitado resultante se recolectó por filtración para proporcionar el compuesto del título (100 mg) : p.f. 178-180°C; APCI MS m/z 536 [M + H]+.
EJEMPLO SP-293 N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -4- [ (metilsulfonil) metil] ciclohexano-carboxamida Paso 1 A una solución agitada enfriada con hielo de ciclohexano- 1, 4 -diácido carboxílico (3.0 g, 17 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol 2:1 (24 mL) se adicionó trimetilsilildiazometano (9 mL de a 2.0 M en hexanos, 18 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Ácido acético (5 mL) se adicionó y el solvente se removió bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, hexanos/acetato de etilo/ácido acético 10:1:0.01) proporcionó ácido 4 - (metoxicarbonil ) ciclohexano-carboxílico (1.00 g) : RN XH (300 MHz, CDCl3) d 3.68 (s, 3H) , 2.53-2.47 (m, 2H) , 1.97-1.89 (m, 4H) , 1.74-1.66 (m, 4H) .
Paso 2 A una solución agitada enfriada con hielo de ácido del paso 1 (700 mg, 3.8 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se adicionó complejo de borano-dimetilsulfuro (2 mL, 4.1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 h y se adicionó una mezcla 1:1 de ácido acético/agua (10 mL) . La mezcla resultante se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 1:1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 4 - (hidroximetil) ciclohexanocarboxilato de metilo (560 mg) : RMN ¾ (500 MHz, CDC13) d 3.68 (s, 3H) , 3.51-3.46 (m, 2H) , 2.59-2.57 (m, 1H) , 2.05-2.00 (m, 2H) , 1.65-1.55 (m, 5H) , 1.31-1.27 (m, 2H) .
Paso 3 una solución agitada enfriada con hielo de alcohol del paso 2 (300 mg, 1.8 mmol) y trietilamina (370 L, 2.7 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se adicionó cloruro de mesilo (170 LL, 2.1 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 20 min y luego se dividió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N, y bicarbonato de sodio saturado, se secó (sulfato de magnesio) , y se concentró bajo presión reducida para dar el mesilato deseado, que se llevó sin purificación o caracterización.
Paso 4 A una solución agitada del mesilato del paso 3 (1.8 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se adicionó yoduro de sodio (530 mg, 3.5 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 5 h, se enfrió a temperatura ambiente, y luego se filtró. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y se llevó sin purificación o caracterización.
Paso 5 A una solución agitada del yoduro del paso 4 (1.8 mmol) en una mezcla de N, -dimetilformamida (10 mL) y tetrahidrofurano (1 mL) se adicionó tiometóxido de sodio (375 mg, 5.3 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 15 h. La mezcla de reacción luego se enfrió a temperatura ambiente, los solventes se removieron, y el residuo se dividió entre éter y agua. La capa acuosa se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico 1N, se extrajo con acetato de etilo, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar ácido 4- t (metiltio) metil] ciclohexanocarboxílico (50 mg) : RM 1H (300 MHz, CD30D) d 2.53-2.51 (m, 1H) , 2.43-2.41 (m, 3H) , 2.05 (s, 3H) , 2.05-1.95 (m, 2H) , 1.71-1.53 (m, 4H) , 1.36-1.30 (m, 2H) .
Paso 6 A una solución agitada de metil sulfuro del paso 5 (100 mg, 0.5 mmol) en solución de hidróxido de sodio (1.5 mL, 0.5 M solución en agua) se adicionó bicarbonato de sodio (360 mg, 4.3 mmol) y acetona (1 mL) seguido por la adición de una solución de oxona (430 mg, 0.7 mmol) en 0.0004 M EDTA (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se enfrió rápidamente con bisulfito de sodio. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar ácido carboxílico 4- [ (metilsulfonil) metil] ciclohexano (100 mg) : RMN XH (300 MHz, CD3OD) d 3.11-3.08 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 2.53-2.51 (m, 1H) , 2.18-2.16 (m, 1H) , 1.99-1.93 (m, 2H) , 1.79-1.25 (m, 6H) Paso 7 A una solución agitada de ácido del paso 6 (100 mg, 0.5 mmol), (2R, 3S) -3 -amino- - (3 , 5 -difluorobencil ) - 1 - [ ( 3 -etilbencil) amino] utan-2-ol (190 mg, 0.5 mmol), y HATU (175 mg, 0.5 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se adicionó N,N-diisopropiletilamina (280 µ]_>, 1.6 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se dividió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite crudo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, gradiente 95:5 en 92:8 cloruro de metileno/metanol) proporcionó el compuesto del título (60 mg) : p.f. 45-50°C; ESI MS m/z 537 [M + H]+.
EJEMPLO SP-293 Clorhidrato de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil} -5-piperidin-3-il-N,N-dipropilisoftalamida Paso 1 A una solución agitada de 3 -bromo-piridina (205 g, 1.3 mmol) y 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5- (3 , 3 , 4 , 4- tetrametilborolan-1-il) benzoato de metilo (500 mg, 1.3 mmol) en dioxano (9 mL) se adicionó carbonato de sodio (2.0 mL de una 2 solución en agua, 3.9 mmol) . La mezcla de reacción se lavó con argón, tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) (36 mg, 0.052 mmol) se adicionó y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de tierra diatomácea, se secó (sulfato de magnesio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (3:2 hexanos/acetato de etilo) dio una piridina (200 mg) : RMN a? (300 MHz, CDC13) d 8.88 (m, 1H) , 8.65 (m, 1H) , 8.31 (m, 1H) , 8.07 (m, 1H) , 7.92 (m, 1H) , 7.79 (m, 1H) , 7.67 (m, 1H) , 3.98 (m, 3H) , 3.50 (m, 2H) , 3.21 (m, 2H) , 1.66 (m, 4H) , 1.07 (m, 3H) , 0.78 (m, 3H) .
Paso 2 Una solución de piridina del paso 1 (160 mg, 0.37 mmol) y óxido de platino (15 mg) en etanol (2.5 mL) , agua (0.5 mL) , y ácido clorhídrico conc (1.0 mL) se desgasificó con nitrógeno durante 15 min, y se agita bajo una atmósfera de hidrógeno a 3.51 kg/cm2 (50 lb/pulg2) durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea y se concentra bajo presión reducida para dar 3-[ (dipropilamino) carbonil] -5-piperidin-3-ilbenzoato de metilo (204 mg, cuantitativo) , que se llevó sin purificación adicional: RM XH (300 MHz, CDC13) d 9.62 (m, 3H) , 8.02 (m, 3H) , 4.78 (m, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 3.61 (m, 5H) , 2.04 (m, 5H) , 1.34 (m, 3H) , 0.91 (m, 6H) .
Paso 3 A una solución agitada de piperidina del paso 2 (204 mg, 0.59 mmol) en cloruro de metileno (1.6 mL) se adicionó anhídrido de Boc (162 mg, 0.65 mmol) y trietilamina (0.122 mL, 0.88 mmol) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 d. La mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea dio una piperidina Boc-protegida (100 mg) : RMN E (300 MHz, CDCI3) d 7.93 (t, J = 3 Hz, 1H) , 7.88 (t, J = 3 Hz, 1H) , 7.42 (t, J = 3 Hz, 1H) , 4,16 (m, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.46 (m, 2H) , 3.13 (m, 2H) , 2.78 (m, 3H) , 2.03 (d, J = 10 Hz, 1H) , 1.70 (m, 7H) , 1.48 (m, 9H) , 1.00 (m, 3H) , 0.75 (m, 3H) .
Paso 4 A una solución agitada de piperidina del paso 3 (100 mg, 0.22 mmol) en metanol (2 mL) se adicionó hidróxido de potasio (2.2 mL de a 1 M solución en agua, 2.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo (50 mL) y agua (50 mL) . La capa acuosa se acidificó a pH 4-5 con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con cloroformo (5 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para dar un ácido (90 mg) 1: RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.99 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 4.12 (m, 2H) , 3.47 (m, 2H) , 3.14 (m, 2H) , 2.77 (m, 3H) , 2.03 (m, 1H) , 1.67 (m, 7H) , 1.48 (s, 9H) , 0.98 (m, 3H) , 0.77 (m, 3H) .
Paso 5 A una solución agitada de piperidina del paso 4 (90 mg, 0.21 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se adicionó N,N-diisopropiletilamina (0.142 mL, 0.84 mmol), HOBt (42 mg, 0.31 mmol), y HATU (118 mg, 0.31 mmol) seguido por (2R,3S)-3 -amino-4 - (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3-etilbencil ) amino] butan-2 ol (86 mg, 0.21 mmol) . La reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (25 mL) , se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de magnesio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (95:5 cloroformo/metanol) dio una piperidina (100 mg) que se llevó sin caracterización adicional .
Paso 6 Una solución de piperidina del paso 5 (100 mg, 0.15 mmol) y ácido clorhídrico (0.4 mL de a 4.0 M solución en dioxano, 1.5 mmol) se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se lavó con éter (50 mL) . El precipitado que se formó se recolectó por filtración para dar el compuesto del título (60 mg) : p.f. 145-145°C; ESI MS m/z 649 [M + H]+.
EJEMPLO SP-294 l-butil-N- { (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) -amino] -2-hidroxipropil } - 5-metil - ??-pirrol -2 -carboxamida Paso 1 A una solución agitada de etanol (54 mL) se adicionó metal de sodio (1.29 g, 54.00 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y luego dietil-acetamidomalonato (2.37 g, 10.92 mmol) se adicionó. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h y 1,4-dicloro-2 -butina (1.14 mL, 11.64 mmol) se adicionó. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se trató con carbón activado, se filtró a través de tierra diatomácea, y se concentró bajo presión reducida para producir 5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo (1.26 g) : RMN XH (300 MHz, CDC13) d 8.82 (br s, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 5.95 (s, 1H) , 4.31 (q, J = 6 Hz, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 1.34 (t, J = 6 Hz, 3H) .
Paso 2 Una mezcla de pirrol del paso 1 (240 rtig, 1.71 mmol) , carbonato de potasio (306 mg, 2.21 mmol) , y bromuro de butilo (328 mg, 2.39 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se calentó a 40°C durante 2 d. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite café. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 5.5:1 hexanos/acetato de etilo) dio un éster (232 mg) : RMN XE (300 MHz , CDC13) d 6.91 (d, J = 3 Hz, 1H) , 5.88 (d, J = 3 Hz, 1H) , 4.24 (m, 4H) , 2.26 (s, 3H) , 1.65 (m, 2H) , 1.37 (m, 5H) , 0.99 (m, 3H) ; ESI MS m/z 210 [M + H]+.
Paso 3 Una mezcla del éster del paso 2 (232 mg, 1.11 mmol) y 3:1:1 metanol/tetrahidrofurano/2 N hidróxido de sodio (5 mL) se agitó durante la noche. La reacción no se completó después de 24 h. La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 4 h, se enfrió a temperatura ambiente, y luego se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar ácido l-butil-5-metil-lH-pirrol-2-carboxílico (110 mg) : RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.04 (d, J = 3 Hz, 1H) , 5.93 (d, J = 3 Hz, 1H) , 4.24 (ra, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 1.67 (m, 2H) , 1.43 (m, 2H) , 0.99 (m, 3H) .
Paso 4 A una solución agitada de (2R, 3S) -3 -amino-4 - (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3 -etilbencil) mino] butan-2 -ol (248 mg, 0.608 mmol) , ácido (110 mg, 0.608 mmol) , HOBt (82 mg, 0.608 mmol), y N-metilmorfolina (99 mg, 2.43 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se adicionó EDC (210 mg, 1.09 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 9:1 cloruro de metileno/metanol) dio el compuesto del título (100 mg) : p.f. 116-121°C; ESI MS m/z 498 [M + H]+.
EJEMPLO SP-295 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ ( lH-pirrol -2 -ilmetil ) amino] propil } -5 -metil -N, N-dipropilisoftalamida Paso 1 Una mezcla de (1S , 2R) -3 -amino- 1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropilcarbamato de ter-butilo (170 mg, 0.538 mmol) , lH-pirrol-2-carbaldehído (51 mg, 0.538 mmol ) , y trietilamina (60 mg, 0.592 mmol) se agitó en cloroformo (10 mL) que contiene sulfato de magnesio durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en 2 -propanol (10 mL) y se adicionó borohidruro de sodio (26 mg, 0.699 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se trató con metanol . La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 9:1 cloroformo/metanol ) dio (1S,2R)-1-(3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (lH-pirrol-2-ilmetil) -amino] ropilcarbamato de ter-butilo (132 mg) : RMN lE (300 MHz , CD3OD) d 6.82 (m, 4H) , 6.21 (s, 1H) , 6.09 (m, 1H) , 4.09 (s, 2H) , 3.66 (m, 2H) , 3.19 (m, 1H) , 3.13 (m, 1H) , 3.03 (m, 1H) , 2.88 (m, 1H) , 1.31 (s, 9H) .
Paso 2 A una solución agitada de pirrol del paso 1 (132 tng, 0.334 ramol) en dioxano (3 mL) se adicionó ácido clorhídrico (0.33 mL, 4 N dioxano, 1.34 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se concentró bajo presión reducida para dar una amina (134 mg, cuantitativo) como un sólido café, que se usó sin ninguna caracterización o purificación adicional.
Paso 3 Se agitó una mezcla de la amina del paso 2 (134 mg, 0.334 mmol), ácido 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-metilbenzoico (88 mg, 0.334 mmol), HOBt (45 mg, 0.334 mmol), y N-metilmorfolina (203 mg, 2.00 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se adicionó EDC (115 mg, 0.601 mmol) . Después de 24 h, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con 1 N ácido clorhídrico, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar un sólido blanco. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio 9:1:1) dio el compuesto del título (27 mg) : p.f. 63-74°C; ESI MS m/z 541 [M + H] + .
EJEMPLO SP-296 Clorhidrato de N- { ( 1S , 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil) -3 - [ (3 - etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5-piperazin- l-il -N, N-dipropilisoftalamida Paso 1 En un tubo sellado, una solución de 5-bromoisof alato de dimetilo (5.0 g, 18.3 mmol), N-bencilpiperazina (4.0 mL, 23.0 mmol), y carbonato de cesio (8.4 g, 25.7 mmol) en tolueno (36 mL) se desgasificó con nitrógeno a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se adicionaron rápidamente bajo nitrógeno acetato de Paladio (II) (225 mg, 0.92 mmol) y BINAP (1.7 g, 2.74 mmol) y la solución se calentó a 80 °C durante la noche para producir una solución amarilla con una suspensión blanca. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtra al vacío, y el sólido se enjuagó con tolueno fresco. El filtrado luego se concentró bajo presión reducida para producir un aceite amarillo. La purificación por cromatografía instantánea (sílice, 80:20 hexanos/acetato de etilo) dio el 5- (4-bencilpiperazin-l-il) isoftalato de dimetilo deseado (4.40 g) : ESI MS m/z 369 [M + H]+.
Paso 2 A una solución del éster del paso 1 (1.0 g, 2.70 mmol) en 2:1:1 dioxano/metanol/agua (18 mL) se adicionó hidróxido de litio monohidratado (100 mg, 2.44 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo del sólido se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con agua, y cloruro de sodio saturado, se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el monoácido deseado (945 mg) : RMN ¾ (300 MHz, CDCl3) 6 10.50-10.30 (br s, 1H) , 8.19-8.12 (m, 1H) , 7.80-7.60 (m, 2H) , 7.35-7.26 (m, 5H) , 3.91 (s, 3H) , 3.73 (s, 2H) , 3.36-3.33 (m, 4H) , 2.77-2.71 (m, 4H) ; ESI MS m/z 355 [M + H]+.
Paso 3 A una solución del monoácido preparado en paso 2 (1.2 g, 3.38 mmol) en cloruro de metileno (22.5 mL) se adicionó trietilamina (940 /.L, 6.76 mmol), N, -dipropilamina (554 µL, 4.0 mmol), y yoduro 2-cloro-l-metilpiridinio (865 mg, 3.38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El residuo luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua, y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica luego se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para producir un aceite amarillo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 80:20 hexanos/acetato de etilo) dio la amida deseada (1.0 g) : RMN ¾ (300 MHz , CDC13) d 7.59-7.58 (m, 1H) , 7.44-7.42 (m, 1H) , 7.35-7.26 (m, 5H) , 7.05-7.04 (m, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.56 (s, 2H) , 3.50-3.35 (m, 2H) , 3.28-3.25 (m, 4H) , 3.20-3.05 (m, 2H) , 2.62-2.58 (m, 4H) , 1.70-1.40 (m, 4H) , 1.00-0.95 (m, 3H) , 0.80-0.70 (m, 3H) .
Paso 4 A una solución de la amida preparada en el paso 3 (1.00 g, 2.28 mmol) en etanol absoluto (120 mL) se adicionó paladio(II) hidróxido (100 mg) y la reacción se agitó bajo 3.86 kg/cm2 (55 lb/pulg2) de hidrógeno a 60°C durante la noche. La reacción luego se enfrió a temperatura ambiente, se filtra a través de tierra diatomácea, y la torta del filtro se enjuago con etanol fresco. El filtrado se concentró bajo presión reducida y redisolvió en acetonitrilo seco (15 mL) . A esto se adicionó dicarbonato de di-ter-butilo (650 mg, 2.96 mmol) y N, -diisopropiletilamina (450 uL, 2.50 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción luego se concentró bajo presión reducida, se redisolvió en cloroformo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua, y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica luego se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para producir un aceite incoloro. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 66:33 hexanos/acetato de etilo) produjo la amina deseada Boc-protegida (953 mg) : M XH (300 MHz, CDC13) d 7.60-7.59 (m, 1H) , 7.48-7.47 (m, 1H) , 7.08-7.07 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.60-3.51 (m, 4H) , 3.46-3.44 (m, 2H) , 3.22-3.16 (m, 6H) , 1.70-1.48 (m, 13H) , 1.10-0.98 (m, 3H) , 0.78-0.74 (m, 3H) ; ESI S m/z 448 [ + H]+.
Paso 5 A una solución de la amina Boc-protegida preparada en el paso 4 (953 mg, 2.13 mmol) en 2:1:1 dioxano/metanol/agua (14.2 mL) se adicionó hidróxido de litio monohidratado (268 mg, 6.39 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y luego se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con agua y cloruro de sodio saturado, se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el deseado ácido 3- [4- (ter-butoxicarbonil) piperazin-l-il] -5-[ (dipropilamino) -carbonil] benzoico (770 mg) : ESI MS m/z 434 [M + H] + .
Paso 6 Una solución del ácido del paso 5 (320 mg, 0.738 mmol) y HBTU (279 mg, 0.738 mmol) en cloruro de metileno (4.6 mL) que contiene N,N-diisopropiletilamina (770 µL, 4.42 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A esto se adicionó una solución de (2R, 3S) -3 -amino-4 - (3 , 5-difluorofenil ) -1- [ (3 -etilbencil) amino] butan-2 -ol (300 mg, 0.738 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (770 /iL, 4.42 mmol) en cloruro de metileno (4.6 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción luego se concentró bajo presión reducida, se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua, y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica luego se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para producir un jarabe amarillo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 93:7 cloroformo/metanol) dio la amida deseada (443 mg) : ESI MS m/z 750 [M + H]+.
Paso 7 A una solución de la amida preparada en el paso 6 (220 mg, 0.293 mmol) en 1,4-dioxano (2.0 mL) se adicionó ácido clorhídrico (750 zL, 4 M dioxano, 3.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se tomó en cloruro de metileno y se concentró nuevamente bajo presión reducida. Esto se repitió hasta que permaneció un sólido. No se requiere la purificación adicional. El sólido recuperado se secó bajo alto vacío sobre pentóxido de fósforo a 50°C durante 48 h para dar el compuesto del título (120 mg) que se caracterizó como sal de diclorhidrato: p.f. 135-136°C; ESI MS m/z 650 [M + H]+.
EJEMPLO SP-297 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 - (3 -oxo- -propilciclohexil ) acetamida Paso 1 Una solución de 2-propilfenol (26.83 g, 197 mmol), carbonato de potasio (30.64 g, 221 mmol), yoduro de metil (50.0 mL, 800 mmol), y 18 -corona- 6 (500 mg, 1.9 mmol) en acetona (300 mL) se sometió a reflujo durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el sólido se removió por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se dividió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lavó con hidróxido de sodio 2 N, agua, y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar el deseado metil-fenil-éter (23.46 g) como un aceite, que se usó sin purificación adicional: RM XH (300 MHz, CDC13) d 7.16-7.11 (m, 2H) , 6.90-6.82 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 2.58 (m, 2H) , 1.60 (tq, J = 7, 5 Hz, 2H) , 0.95 (t, J = 7 Hz, 3H) .
Paso 2 Se adicionó etanol puro (200 mL) seguido por tetrahidrofurano (50 mL) a -78°C a una solución de metil-fenil-éter del paso 1 (10.0 g, 66.58 mmol) suspendido en amoníaco anhidro (700 mL) . Se adicionó metal de litio (2.3 g, 330 mmol) a -78°C en pequeñas porciones durante 0.5 h para producir una solución azul profundo. La reacción se agitó a -78°C hasta que resultó una solución blanca. El baño de enfriamiento se retiró, el matraz se expuso a la atmósfera, y el amoníaco se removió bajo una corriente de nitrógeno. El residuo del sólido restante se disuelve en una cantidad mínima de agua y se acidificó a pH 3 con 10% ácido clorhídrico, y luego se extrajo varias veces con éter dietílico. Las fases de éter combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron, y cuidadosamente se concentraron bajo presión reducida a 0°C para proporcionar un aceite. El aceite se disolvió en 10% ácido clorhídrico (200 mL) y sometió a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo varias veces con éter dietílico. Los extractos combinados de éter se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para producir un aceite. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 89:11 hexanos/acetato de etilo) dio 2 -propilciclohexenona (4.43 g) : RMN XH (300 MHz, CDC13) d 6.95-6.89 (m, 1H) , 5.97 (app dt, J = 10, 2 Hz, 1H) , 2.39-2.36 (m, 3H) , 2.20-2.04 (m, 1H) , 1.88-1.63 (m, 2H) , 1.50-1.25 (m, 4H) , 0.93 (t, J = 7 Hz, 3H) .
Paso 3 Una solución de metal de sodio (30 mg, 1.30 mmol) en etanol puro (4.0 mL) se agitó a -10°C durante 0.5 h. Se adicionó malonato de dietilo (3.5 mL, 23 mmol) a -10°C seguido por adición de una solución de 2 -propilciclohexenona (3.0 g, 21.7 mmol) en etanol puro (3.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó 12 h adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico al 10% y luego se extrajo varias veces con éter dietílico. Los extractos combinados de éter se lavaron con agua, y cloruro de sodio saturado, se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para producir un aceite amarillo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 83:17 hexanos/acetato de etilo) dio éster dietílico del 2- (3-oxo-4-propilciclohexil) -malónico (5.07g) : R XH (300 MHz, CDC13) d 4.21 (q, J = 7 Hz, 2H) , 4.20 (q, J = 7 Hz, 2H) , 3.30 (s, 0.5H), 3.28 (s, 0.5H), 2.67-1.55 (m, 8H) , 1.43-1.11 (m, 10H) , 0.90 (t, J = 7 Hz, 1.5H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 1.5H) .
Paso 4 Una solución del diéster del paso 2 (2.37 g, 7.94 mmol) en 1 N hidróxido de potasio (16.27 mL, 16.27 mmol) se sometió a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con cloruro de metileno. La fase acuosa se acidificó a pH 1-2 con ácido clorhídrico 6 N y luego se somete a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo varias veces con cloruro de metileno. La fase orgánica combinada se lavó con agua, y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para producir a aceite amarillo ligero. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, hexanos/acetato de etilo 66:33 con ácido acético glacial al 1%) dio ácido (3-oxo-4-propil-ciclohexil) acético (1.42 g) : RMN XH (300 MHz, CDC13) d 2.71-1.12 (m, 14H) , 1.11-0.82 (m, 3H) ; ESI MS m/z 197 [M-H] " .
Paso 5 A una solución agitada del ácido del paso 4 (244 mg, 1.23 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (214 µ?^, 1.23 mmol) en cloruro de metileno (7.0 mL) se adicionó HBTU (513 mg, 1.35 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 0.5 h. A la solución anterior se adicionó una solución de amina de (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil ) -1- [ (3 -etilbencil) -amino] butan-2-ol (500 mg, 1.35 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (428 2.46 mmol) en cloruro de metileno (7.0 mL) y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción luego se diluyó con cloruro de metileno adicional y se lavó con bicarbonato de sodio saturado, 0.5 N ácido clorhídrico, y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica entonces se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para producir un residuo aceitoso. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 7:93 metanol/cloruro de metileno) dio el compuesto del título (360 mg) : p.f. 52-54°C; ESI MS m/z 515 [M + H]+.
EJEMPLO SP-298 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 - (3 -oxociclohexil) acetamida Paso 1 El éster dietílico del ácido (3 -Oxo-ciclohexil ) -malónico se preparó en 88% de rendimiento de ciclohexenona por el método descrito anterior para la síntesis de éster dietílico del ácido 2 - (3-oxo-4-propil -ciclohexil ) -malónico : RMN XK (300 MHz , CDC13) d 4.44-4.12 (m, 4H) , 2.88-1.22 (m, 16H) .
Paso 2 El ácido (3-Oxo-ciclohexil) -acético se preparó en 70% de rendimiento de éster dietílico del ácido 2-(3-oxo-ciclohexil) -malónico por el método descrito anteriormente para la síntesis de ácido (3-oxo-4 -propil-ciclohexil) -acético: RMN ¾ (300 MHz, CDC13) d 2.58-1.92 (m, 7H) , 1.80-1.61 (m, 1H) , 1.52-1.42 (m, 1H) ; ESI MS m/z 155 [M-H] - .
Paso 3 Se preparó N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - (3 -oxociclohexil) -acetamida en 23% de rendimiento de ácido (3 -Oxociclohexil ) -acético por el método descrito para la síntesis de N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2- (3 -oxo-4 -propilciclohexil ) acetamida EJEMPLO SP-297.) p.f .139.5-149.8°C;) ; ESI MS m/z 473 [M + H] + .
EJEMPLO SP-299 3-bencil-4- (4-butilfenil) -N- { ( 1S , 2R) - 1 - (3 , 5 -difluorobencil ) -3 - [ (3 -etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -4 -oxobutanamida Paso 1 Se adicionó benzaldehído (2.81 mL; 27.15 mL) a 0°C A una solución de 4-butil-acetofenona (5.26 mL, 27.15 mmol) en metanol (7.8 mL) y agua (13.0 mL) que contiene hiróxido de sodio (1.39 g, 34.75 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agita 48 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, saturado cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró para producir un jarabe amarillo claro. Se removieron las impuresas volátiles bajo alto vacío a 120°C para producir la enona deseada (6.3 g) : ESI MS m/z 265 [M + H]+.
Paso 2 Una solución de la enona preparada en el paso 1 (2.0 g, 7.56 mmol) en éter dietílico anhidro (11 mL) se adicionó a -78°C a una solución de metal de litio (120 mg, 16.6 mmol) en amoníaco líquido seco (11 mL) . La reacción se agitó a -78°C durante 0.5 h y litio en exceso se enfrió rápidamente con varias gotas de piperileno para producir una solución amarilla. Se adicionó en una porción bromoacetato de litio (2.75 g, 18.9 mmol) y la reacción se agitó a -78°C durante 0.5 h luego a -33°C durante 2 h. La reacción luego se enfrió rápidamente con H4C1 y el recipiente de reacción abierto se calentó a temperatura ambiente. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua, cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se concentró para producirán jarabe amarillo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 74:25:1 hexanos/acetato de etilo/ácido acético) dio ácido 3-bencil-4- (4-butilfenil) -4-oxobutanoico (60 mg) : ESI MS m/z 325 [M + H]+.
Paso 3 Una solución de ácido 3-bencil-4- (4-butilfenil) -4-oxobutanoico (60 mg, 0.185 mmol) y HBTU (70 mg, 0.185 mmol) en cloruro de metileno (1.2 mL) que contiene N,N-diisopropiletilamina (100 µ^, 0.55 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A esto se adicionó una solución de amina de (2R, 3S) -3-amino-4- (3, 5-difluorofenil) -1- [ (3-etilbencil) amino] butan-2-ol (75 mg, 0.185 mmol) y N, -diisopropiletilamina (100 L/ 0.55 mmol) en cloruro de metileno (1.2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción luego se concentró bajo presión reducida, se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua y cloruro de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para producir un jarabe incoloro. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 93:7 cloroformo/metanol) dio el compuesto del título (36 mg) (mezcla diastereomérica): p.f. 42-45°C; ESI MS m/z 641 [M + H]+.
EJEMPLO SP-300 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (lH-indol-ilmetil) amino] propil } -5 -metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida HBTU, HOBt, DIPEA 5, DCM, 20% Paso 1 A una solución agitada de lH-indol-6-carboxilato de metilo a -78°C (500 mg, 2.85 mmol) en cloruro de metileno (11.5 mL) se adicionó hidruro de diisobutilaluminio (5.70 mL, 1.0 M solución en cloruro de metileno) . La mézcla de reacción se agitó durante 2 h a -78°C, y lentamente se calentó a temperatura ambiente durante 10 h. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con metanol, se lavó con sal de Rochelle (saturado acuoso tartrato de sodio y potasio) , se secó (sulfato de magnesio) , y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 6:1 acetato de etilo/hexanos) dio un alcohol (100 mg) : RM XH (300 MHz, CDCl3) d 8.21 (br s, 1H) , 7.62 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.20-7.22 (m, 1H) , 7.10-7.13 (m, 1H) , 6.54-6.56 (m, 1H) , 4.77 (d, J = 3 Hz, 2H) , 1.60 (s, 1H) .
Paso 2 A una solución agitada de alcohol del paso 1 (100 mg, 0.68 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) se adicionó óxido de magnesio (590 mg, 6.8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea y se concentró bajo presión reducida para proporcionar lH-indol-6-carbaldehído (99 mg) como un sólido, que se llevó sin purificación o caracterización adicional. RMN XH (300 MHz, CDC13) d 10.03-10.88 (m, 1H) , 8.56 (br s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.74 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.64-7.70 (m, 1H) , 7.46 (t, J = 3 Hz, 1H) , 6.65 (s, 1H) .
Paso 3 A una solución agitada de lH-indol-6-carbaldehído (99 mg, 0.68 mmol) y (1S, 2R) -3-amino-l- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropilcarbamato de ter-butilo, acetato 3 (256 mg, 0.68 mmol) en 2 -propanol (3 mL) se adicionó borohidruro de sodio (30 mg, 0.82 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h. , se enfrió rápidamente con metanol, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 1:1 acetato de etilo/hexanos) proporcionó indol (50 mg) : RMN XH (300 MHz, CDC13) d 8.41 (br s, 1H) , 7.60 (d, J = 8 Hz , 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.21 (t, J = 3 Hz, 1H) , 7.04 (dd, J = 8, 1Hz, 1H) , 6.71-6.73 (m, 3H) , 6.61-6.68 (m, 1H) , 6.53 (s, 1H) , 5.38 (br s, 2H) , 4.66 (d, J = 9 Hz, 1H) , 3.89 (s, 2H) , 3.49-3.54 (m, 1H) , 2.91-2.98 (m, 1H) , 2.62-2.73 (m, 3H) , 1.35 (s, 9H) .
Paso 4 A una solución agitada de indol del paso 3 (50 mg, 0.11 mmol) se adicionó ácido clorhídrico (0.27 mL, 4.0 M solución en dioxano) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, se diluyó con etil-éter, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar clorhidrato (2R, 3S) -3 -amino-4 - (3, 5-difluorofenil) -1- [ (lH-indol-6-ilmetil) amino] butan-2-ol 4 (70 mg) : ESI MS m/z 346 [M + H] + .
Paso 5 A una solución agitada de ácido 3- t (dipropilamino) carbonil] -5-metilbenzoico (5) (29 mg, 0.11 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) se adicionó HBTU (64 mg, 0.17 mmol), HOBt (23 mg, 0.17 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (0.075 mL, 0.44 mmol), seguido por clorhidrato 4 (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (lH-indol-6-ilmetil) amino] butan-2-ol (70 mg, 0.11 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h, se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado, se secó (sulfato de magnesio) , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea en columna (sílice, cloroformo/metanol/hidróxido de amonio 89:10:1) proporcionó el compuesto del título (6) (13 mg) : p.f . 135-137°C; ESI MS m/z 591 [M + H]+.
EJEMPLO SP-301 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -1 , 3 -benzodioxol-5-carboxamida A una solución de ácido piperonílico (0.500 g, 3.01 mmol) , EDC {0.867 g, 4.52 mmol) , HOBT (0.611 g, 4.52 mmol) en D F anhidra (10 mL) se adicionó una solución de TEA (1.67 mL, 12.04 mmol), 3 -Amino-4- (3 , 5-difluoro-fenil) -1- (3 -etil-bencilamino) -butan-2-ol (1.693 g, 3.01 mmol), y DMF anhidra (5 mL) . Mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción enfriada con 10% bicarbonato de sodio (ac.) luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica lavada con en HCl, seguido por un lavado con 10% bicarbonato de sodio (aq.). Capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, entonces se concentró in vacuo, produciendo el producto. (ES+: 483.2) EJEMPLO SP-302 (1S, 2R) -1- [3- (benciloxi) -5-fluorobencil] -3- [ (3 etilbencil) amino] -2-hidroxipropilcarbamato de ter-butilo El éster ter-butílico del ácido [2 - (3 -Benciloxi-5- fluoro-fenil) -l-oxiranil-etil] -carbámico (3.33 g, 8.59 mmol) y metil bencilamina (2.32 g, 17.19 mmol) se disolvieron en alcohol isopropílico (80 mi) y puso a reflujo durante 2h. La mezcla de reacción entonces se concentró in vacuo para remover alcohol isopropílico. Se disolvió un líquido amarillo en acetato de etilo (30 mi) , luego se lavó con en HC1 (3 x 100 mi) . Las capas acuosas se combinaron luego se extrajeron con acetato de etilo (2 x 100 mi) . Las capas orgánicas se lavaron con 10% bicarbonato de sodio (ac, 3 x 100 mi), seguido por un lavado con solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, entonces se concentró in vacuo, produciendo el producto (4.31 g) . (ES+: 523.9) EJEMPLO SP-303 Ácido 5- [ ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etil-fenil) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil ) amino] -5-oxopentanoico A una solución de 3-Amino-4- (3 , 5-difluoro-fenil) -1- [1- (3-etil-fenil) -ciclopropilamino] -butan-2-ol (0.500 g, 1.387 mmol) en cloroformo (7 mi) se adicionó TEA (0.58 mi, 4.161 mmol) con agitación bajo nitrógeno durante 30 min. A esta solución se adicionó anhídrido glutárico (0.158 g, 1.387 mmol) y la reacción se agitó durante la noche a 50 °C. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, produciendo el producto. (ES+: 475.2) EJEMPLO SP-304 Ácido 4- [ ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etil-fenil) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil ) amino] -4-oxobutanoico A una solución de 3-Amino-4- (3 , 5-difluoro-fenil) -1- [1- (3-etil-fenil) -ciclopropilamino] -butan-2-ol (0.500g, 1.387 mmol) en cloroformo (7 mi) se adicionó TEA (0.58 mi, 4.161 mmol) con agitación bajo nitrógeno durante 30 min. A esta solución se adicionó anhídrido succínico (0.138g, 1.387 mmol) y la reacción se agitó durante la noche a 50°C. A la siguiente mañana la mezcla de reacción se concentró in vacuo, produciendo el producto. (ES+: 461.2) EJEMPLO SP-305 Compuesto de ácido fórmico con N1- [ (3S) -1- azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -N5- ( (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- { [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino} -2- hidroxipropil) pentanodiamida (1:1) A una solución de R-amiñoquinuclidina (0.084g, 0.421 mmol) TEA (0.294 mi, 2.11 mmol), y D F anhidra (2.5 mi) se adicionó ácido 5- [( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3 - { [ 1 - ( 3 -etilfenil ) ciclopropil ] amino} -2 -hidroxipropil ) amino] -5-oxopentanoico (0.200g, 0.421 mmol), EDC (0.121g, 0.632 mmol), HOBT (0.085g, 0.632 mmol) bajo nitrógeno, con agitación a 45°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con 10% bicarbonato de sodio (ac.) luego se extrajo con acetato de etilo luego se concentró in vacuo, produciendo el producto (0.122g) . Prep-HPLC produjo el producto como su sal de formiato. (ES+: 583.3) EJEMPLO SP-306 Compuesto de ácido fórmico con N1- [(3R) -1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -N5- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- { [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxi- propil) pentanodiamida A una solución de S-aminoquinuclidina (0.084 g, 0.421 mmol) TEA (0.294 mi, 2.11 mmol), y DMF anhidra (2.5 m ) se adicionó ácido 5- [( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino) -2-hidroxipropil) amino] - 5-oxopentanoico (0.200 g, 0.421 mmol), EDC (0.121 g, 0.632 mmol), HOST (0.085 g, 0.632 mmol) bajo nitrógeno, con agitación a 45°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con 10% bicarbonato de sodio (ac.) luego se extrajo con acetato de etilo luego se concentró in vacuo, produciendo el producto (0.065 g) . Prep-HPLC produjo el producto como su sal de formiato. (ES+: 583.3) EJEMPLO SP-307 Compuesto de ácido fórmico con N1- [(3S)-1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -N4- ( (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3 - { [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino} -2- hidroxipropil) succinamida (1:1) A una solución de R-aminoquinuclidina (0.086g, 0.434 mmol) TEA (0.302 mi, 2.17 mmol) , y DMF anhidra (2.5 mi) se adicionó ácido 4- [( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [1- (3 -etilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) amino] -4-oxobutanoico (0.200g, 0.434 mmol), EDC (0.125g, 0.651 mmol), y HOBT (0.088g, 0.651 mmol) bajo nitrógeno, con agitación a 45°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con 10% bicarbonato de sodio (aq.) luego se extrajo con acetato de etilo luego se concentró in vacuo, produciendo el producto (0.200g). Prep-HPLC produjo el producto como su sal de formiato. (ES+: 569.3) EJEMPLO SP-308 Compuesto de ácido fórmico con N1-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -N4- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3 - { [1- (3 -etilfenil) ciclopropil] amino) -2-hidroxipropil) succinamida (1:1) A una solución de S-aminoquinuclidina (0.086 g, 0.434 mmol) TEA (0.302 mi, 2.17 mmol) , y DMF anhidra (2.5 mi) se adicionó ácido 4 -[( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3 -{ [1- (3-etilfenil ) ciclopropil] amino}-2-hidroxipropil) amino] -4-oxobutanoico (0.200 g, 0.434 mmol), EDC (0.125 g, 0.651 mmol), y HOBT (0.088 g, 0.651 mmol) bajo nitrógeno, con agitación a 45°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con 10% bicarbonato de sodio (ac.) luego es extrajo con acetato de etilo luego se concentró in vacuo, produciendo el producto (0.093g). Prep-HPLC produjo el producto como su sal de formiato. (ES+: 569.3) EJEMPLO SP-309 MP significa resina macroporosa 2: Una solución de 1 (2.50 g; 5.75 mmol) y DIEA (1.20 mL; 6.90 mmol) en DCM (100 mL) se enfrió en un baño de hielo y agua. Cloroformiato de alilo (0.73 mL; 6.90 mmol) se adicionó, y la reacción se dejó llegar a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se lava con K2C03 al 10% (100 mL) , agua (100 mL) , solución salina (100 mL) , y se secó sobre Na2C03. La cromatografía instantánea en 90 g gel de sílice con 0-30% EtOAc/ heptano dio 2.88g (5.55 mmol; 96%) 2 como un sólido blanco. 3: Una solución de 2 (2.88g; 5.55 mmol) y Dowex 50WX2 (Aldrich; 8.88g; approx. 44.4 mmol) en MeOH (100 mL) se calentó a 50°C durante 5.25h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La resina se lavó bien con MeOH, y el producto se eluyó con approx. 3.5M amoníaco en MeOH. Después de la remoción del solvente, 2.11g (5.04 mmol; 91%) 3 se recolectó como un sólido ceroso blanquecino. 5: Las aminas apropiadas (0.3 mmol) se adicionaron a frascos que contiene 4- (clorosulfonil) benzoico ácido 4 (2.0 mL de a 0.05 M solución de THF) más leq. de DIEA si es necesario (para liberar cualquier sal de clorhidrato de amina) . Los frascos se agitaron en un agitador orbital a temperatura ambiente/250 rpm durante 18 h. Se adicionó a cada frasco resina de MP-isocianato (aproximadamente 0.6 mmol) , que se calentó a 60°C durante 5h. Las reacciones se filtraron, la resina se lavó bien con THF, y se concentró. 6: Los ácidos 5 se acoplaron en TSI Alloc-protegido 3 usando HATU (1.2 eq.) y DIEA (2.4 eq.) en DMF durante 18 h a temperatura ambiente. Entonces se adicionaron MP-isocianato (3 eq.) y MP-carbonato (1 eq.), y las reacciones mecieron durante 4 h a temperatura ambiente. Las reacciones se filtraron, las resinas se lavaron bien con 1 , 2-dicloroetano, y se concentraron. Los residuos se disolvieron en 1 , 2-dicloroetano (1.5 mL) , se lavaron con ácido cítrico 1M (1.5 mL) y se cargaron en cartuchos Varian ChemElut Hidromatrix 3 mL de capacidad. Después de 5 min, el producto se eluyó con 1, 2-dicloroetano (2x6 mL) , y se concentró in vacuo. 7: Los compuestos intermedios de Alloc 6 se desprotegieron usando Pd(Ph3P)4 (0.15 eq.) y ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (20 eq.) en THF a 60°C/3h. Los frascos de reacción se concentraron in vacuo, y SCX se realizó al cargar la mezcla cruda de reacción en cartuchos SCX de 1000mg/3mL usando 5 mL de MeOH. Los cartuchos se lavaron bien con MeOH, y los productos se eluyeron con aproximadamente amoníaco 3.5M en MeOH. Si es necesario, los productos finales se purificaron por de HPLC preparativa de alto rendimiento. Los siguientes compuestos se prepararon usando la metodología descrita anteriormente.
EemEstructura Nombre (s) de compuesto QftMS plo 2971 compuesto de ácido 589.9 O fórmico con N-{(1S,2R)- T HCOOH F 1- (3, 5-difluorobencil) - 3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4- (1, 3-tiazolidin-3- ilsulfonil) benzamida (1:1) 2972 ácido fórmico compuesto 634.0 con N-{ (1S,2R) -1- (3,5- HCOOH difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } -4 - (3,4- dihidroisoquinolin- 2 (1H) -ilsulfonil) benzamida (1:1) 2973 V N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5- 663.0 rotV difluorobencil ) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } -4 - [ (4 - fenilpiperazin-1- il ) sulfonil] benzamida EjemEstructura Nombre (s) de compuesto QAMS plo 2980 Clnv compuesto de ácido 642.0 OOH ° XYxf fórmico con 4-{ [(4- HC clorofenil) (metil) - amino] sulfonil } -N- { (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil ) -3 - [ (3 - etilbencil) amino] -2- hidroxipropil }benzamida (1:1) 2981 ácido fórmico compuesto 684.1 con 4- { [bencil (fenil) - T HCOOH amino] sulfonil } -N- { (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2- hidroxipropil Jbenzamida (1:1) EemEstructura Nombre (s) de compuesto QAMS plo 2986 compuesto de ácido 608.1 fórmico con N-{(1S,2R)- HCCX)H 1- (3 , 5-difluorobencil) - 3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4- { [metil (fenil) - amino] sulfonil } - benzamida (1:1) 2987 compuesto de ácido 622.1 fórmico con 4- ^^ HCOOH { [bencil (metil) amino] - sulfonil } -N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] - 2-hidroxipropil } - benzamida (1:1) EJEMPLO SP- 10 N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] hidroxipropil} -2- [metil (metilsulfonil) amino] -1, 3-oxazol-4 carboxamida 2-amino-l , 3 -oxazol- -carboxilato de etilo Paso 1. A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 mi se adicionaron (20 g, 0.3332 moles) urea (150 mi) etanol y (42.2 g, 0.2175 moles, 0.65 eq) bromopiruvato de etilo. La mezcla entonces se calentó bajo agitación a reflujo durante 16 horas. La solución de reacción se cambio de color amarillo o rojo. La solución de reacción entonces se evaporó a sequedad y el producto crudo se tomó en (50 mi) de agua y (150 mi) acetato de etilo. El pH se ajustó de 1 a 10 usando hidróxido de sodio 2N, cambiando la mezcla difásica a rojo oscuro. La mezcla se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas entonces se combinaron y se lavaron con agua y salmuera. La solución amarilla resultante se concentró a aproximadamente 50 mi, provocando que precipitara un sólido blanquecino. El sólido se filtró completamente y se lavó con etanol y éter dietílico. El licor madre entonces se evaporó a sequedad y el sólido aceitoso resultante se tomó en (150 mi) acetato de etilo y se concentró a aproximadamente 50 mi. Precipitó un sólido blanquecino. La mezcla se enfrío en etanol y éter dietílico para dar 2-amino-l, 3-oxazol-4-carboxilato de etilo (14.79 g) · 2- [ (metilsulfonil) amino] -1, 3 -oxazol-4 -carboxilato de etilo Paso 2. A un frasco de tapa roscada de 20 mi se adicionó (1 g, 5.8069 mmol) de 2-amino-l, 3 -oxazol-4-carboxilato de etilo (10 mi) diclorometano y (1.39 mi, 7.9797 mmol, 1.25 eq.) N, -diisopropiletilamina . La reacción entonces se adicionó (0.545 mi, 7.0415 mmol, 1.1 eq.) cloruro de metanosulfonilo, y la reacción se agitó durante 14 horas. La reacción entonces se evaporó a sequedad y se purificó usando una columna de gel de sílice Biotage, dando por resultado (272 mg) de 2 -[ (metilsulfonil) amino] -1 , 3 -oxazol -4 -carboxilato de etilo. 2- [metil (metilsulfonil ) amino] -1, 3 -oxazol- -carboxilato de etilo Paso 3. A un matraz de fondo redondo de 25 mi bajo N2 se adicionó (101.8 mg, 0.4346 mmol) de 2- [ (metilsulfonil) amino] -1, 3-oxazol-4-carboxilato de etilo (180.2 mg, 1.3038 mmol, 3.0 eq.) carbonato de potasio y (5 mi) acetonitrilo . La mezcla entonces se agitó a temperatura ambiente en tanto que se adicionó (33.8 µ?, 0.5429 mmól, 1.25 eq.) yodometano. La reacción se dejó correr a temperatura ambiente durante 3 horas . Una espectrometría de masas por electropulverización indicó principalmente material de inicio. La línea de N2 se removió y se adicionó yodometano adicional (40 µ?, 0.6425 mmol, 1.5 eq.). La reacción se dejó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrío rápidamente con HCl 1N (5 mi) y se extrajo con diclorometano . La capa orgánica se lavó con agua y se evaporó a sequedad. El sólido resultante se purificó por HPLC preparativa, produciendo (70 mg) de 2- [metil (metilsulfonil) amino] -1, 3 -oxazol - -carboxilato de etilo. Ácido 2- [metil (metilsulfonil) amino] - 1 , 3 -oxazol-4-carboxílico Paso 4. A un matraz de fondo redondo de 50 mi se adicionó (61 mg, 0.2457 mmol) 2- [metil (metilsulfoniol) amino] -1, 3 -oxazol-4 -carboxilato de etilo (51.5 mg, 1.2274 mmol, 5.0 eq.), hidróxido de litio, (2.5 mi) tetrahidrofurano y agua (1.5 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. La reacción se terminó por espectometria.de masas con electropulverización. La reacción se trató al adicionar HCL 1N (5 mi) y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó con sulfato de magnesio. La solución entonces se evaporó a sequedad, dejando (44.6 mg) del ácido 2- [metil (metilsulfonil) amino] 1 , 3 -oxazol-4-carbox£lico .
N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2- [metil (metilsulfonil) amino] -1, 3-oxazol-4-carboxamida Paso 5. A un frasco de tapa roscada de 7 mi se adicionó ácido 2- [metil (metilsulfonil) amino] -1, 3-oxazol-4-carboxílico, (20.9 mg, 0.0949 mmol) , (2R, 3S) -3 -amino-4 - (3 , 5-difluorofenil) -1- [ (3 -etilbencil ) amino] butan-2-ol (36.7 mg, 0.1097 mmol, 1.15 eq.) y HATU (54.6 mg, 0.1436 mmol, 1.5 eq.)( seguido por ?,?-dimetilformamida (1.25 mi). La reacción se colocó en un agitador orbital y se dejó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se enfrío rápidamente con HCl 1N (2 mi) . La solución clara se extrajo tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de carbonato de sodio y entonces salmuera. La solución se secó entonces con sulfato de magnesio y se evaporó a un aceite claro que se purificó con HPLC preparativa, dando por resultado N- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil} -2- [metil (metilsulfonil ) amino] -1, 3-oxazol-4-carboxamida (15.7 mg) .
EJEMPLO SP-311 3 -ciano-5- [ (dipropilamino) carbonil] benzoato de metilo Se calentaron 3 -bromo-5- [ (dipropilamino) carbonil] -benzoato de metilo (Preparación 3) (0.15 g) , cianuro de cobre (I) y N-metilpirrolidinona (1 mL) a 150°C durante la noche, tiempo en el cual la mezcla se enfrío y se diluyó entre acetato de etilo y HCl acuoso (1 N) . La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio) , se concentró bajo presión reducida, y el residuo se cromatografió en gel de sílice usando acetato de etilo-hexano (20/80) para dar 0.066 g del producto deseado, ms (m + H) 289.2. Ver también preparación 7 para la preparación del ácido.
EJEMPLO SP-312 Diclorhidrato de (2 , 3S) -3-amino-4- (3,5- difluorofenil) -1- { [3-trifluorometil) bencil] amino}butan-2 -ol A una mezcla de oxirano (1.0 g) y 3- (trifluorometil ) bencilamina (1.2 g) en alcohol isopropílico (25 mL) se agitó a reflujo durante 4 horas, tiempo en el cual la mezcla se enfrío y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y HCl acuoso (1N) ?: las capas orgánicas se secaron (sulfato de sodio) , se concentraron y se cromatografiaron en gel de sílice usando metanol-diclorometano (5/95) para dar 1.0 g de ( 1S, 2R) -1 - (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [3 - (trifluorometil ) bencil] aminojpropilcarbamato de ter-butilo. El grupo carbamato entonces se removió esencialmente usando el método descrito en el Ejemplo SP- 272.
EJEMPLO SP-313 Ácido 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5 -etinilbenzoico 27 Paso 1: A una solución de 3 -bromo-5- [ (dipropilamino) carbonil] benzoato de metilo (25) (200 mg, 0.58 mraol) , PdCl2(Ph3P)2 (16 mg, 0.03 mmol %) y Cul (6 mg, 0.05 mmol %) en trietilamina (1.2 mL) se calentó a reflujo. Se adicionó (trimetilsilil) acetileno (100 µ?, 0.7 mmol) y la solución amarillo brillante se volvió rápidamente naranja entonces se volvió café en el espacio de un minuto. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H20 (20 mL) y se extrajo con CHC13 (3 x 15 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl (20 mL) saturado, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5- [ (trimetilsilil) etinil] - benzoato de metilo (26) (185.5 mg) : N ¾ (300 MHz, CDC13) : d 7.95 (s, 1?) , 7.75 (s, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 3.25 (br s, 2H) , 2.95 (br s, 2H) , 1.49 (br, s, 2H) , 1.34 (br s, 2H) , 0.79 (br s, 3H) , 0.56 (br s, 3H) , 0.06 (s, 9H) . Paso 2: A una solución agitada de 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5- [ (trimetilsilil) etinil] benzoato (26) (185.3 mg, 0.49 mmol) en MeOH (2.5 mL) se adiciona una solución de KOH (2.9 mL de una solución 1 M en ¾0, 2.9 mmol) . La solución café homogénea resultante se volvió una suspensión blanco/café, luego una solución café claro. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas, se diluyó con CHC13 (40 mL) , se separó y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida para proporcionar ácido 3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-etilbenzoico (27) (141.8 mg) : RMN ¾ (300 MHz, CDCI3) : d 8.22 (d, J = 1 Hz, 1H) , 8.05 (d, J = 1 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 1 Hz, 1H) , 3.48 (br s, 2H) , 3.17 (s, 1H) , 3.16 (br s, 2H) , 1.71 (d, J = 7 Hz, 2H) , 1.55 (d, J = 7 Hz, 2H) , 1.00 (d, J = 7 Hz, 3H) , 0.78 (d, J = 7 Hz , 3H) . Los siguientes compuestos también se prepararon usando los procedimientos descritos anteriormente y los Esquemas de Reacción descritos posteriormente.
EJEMPLO Estructura Nombre (s) de Compuesto Espectro de masa 3014 N2-bencil-N1-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] - 2 -hidroxipropil } -N2- [2- (dipropilamino) -2- oxoetil] glicinamida 3015 3- (4-clorofenil) -N1- { (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2- hidroxipropil} -N5,N5- dipropilpentanodiamida 3016 (2E) -N5-{ (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } -2- (metoxiimino) -N' N1- dipropilpentanodiamida EJEMPLO Estructura Nombre (s) de Compuesto Espectro de masa 3017 Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2- hidroxipropil } -N2- [2- (dipropilamino) -2- oxoetil] -N2- fenilglicinamida 3018 (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2- idroxipropil} -N2,N2- dipropilciclohexan-1,2- dicarboxamida 3019 N-{ (1S,2R) -1- (3,5- ***467.3 ° difluorobencil) -3- [ (3- ,N(HJ F etilbencil) amino] -2- ¿i hidroxipropil } -3 - fenilpropanamida EJEMPLO Estructura Nombre (s) de Compuesto Espectro de masa 3020 Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil ) -3- [ (1 , 1-dióxido-3 , 4 - dihidro-2H-l,2- benzotiazin-4- il) amino] -2- hidroxipropil } -5-metil- N3,N3-dipropil- isoftalamida 3021 N-{ (1S,2R) -1- (3,5- V" O difluorobencil) -3- F [ (1, 1-dióxido-3 , 4- dihidro-2H-l , 2-benzo- tiazin-4-il) amino] -2- hidroxipropil } -5-metil- N3,N-dipropil- isoftalamida EJEMPLO Estructura Nombre (s) de Compuesto Espectro de masa 3022 N1- { (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- F [ (2,2-dióxido-3,4- dihidro-l, 2- benzoxatiin-4- il) amino] -2- hidroxipropil } -5-metil- N3,N3- dipropilisoftalamida 3023 Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- F [ (2 , 2-dióxido-3 ,4- dihidro-1,2- benzoxatiin-4 - il) amino] -2 - hidroxipropil } -5-metil - N3,N3- dipropi1isoftalamida EJEMPLO Estructura Nombre (s) de Compuesto Espectro de masa 3082 N- ( (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3 - { [1- (3-etinilfenil) - ciclopropil-hidroxi- propil) -4- (etoximetil) benzamida 3083 clorhidrato de 1-butil- ** y ° '?' HCI N-{ (1S,2 ) -1- (3,5- 535.9 F difluorobencil) -3- [ ( 3 -etilbencil) amino] -2- hidroxipropi1 } indol in- 6 - carboxamida 3084 HN^ 3- [ (ter-butilamino) - ** o=s=o sulfonil] -N-{ (1S,2R) -1- 574 (3 , 5 -difluorobencil ) -3 - [ (3 -etilbencil) amino] - F 2 -hidroxipropil } - benzamida EJEMPLO Estructura Nombre (s) de Compuesto Espectro de masa 3088 clorhidrato de l^-butil- * o o ¦ F H—a N3-{ (1S,2R) -1- (3,5- 561 difluorobencil ) -3- [ (3- etinilbencil ) amino] -2- hidroxipropilJ-N1, 5- dimetilisof alamida 3089 clorhidrato de N- * ? { (1S,2R) -1- (3,5- 608.3 difluorobencil) -2- hidroxi-3- [ (3- isopropilbencil) amino] - propil} -3- { [ (2R) -2- (metoximetil) pirrolidin- 1-il] carbonil } -5- metilbenzamida EJEMPLO Estructura Nombre (s) de Compuesto Espectro de masa 3090 clorhidrato de N- * * { (1S,2R) -1- (3,5- 590.3 F difluorobencil) -3- [ (3- etinilbencil ) amino] -2- hidroxipropil } -3 - { [ (2R) -2- (metoximetil) - pirrolidin-l-il] - carbonil } -5-metil- benzamida 3091 3- (l-butil-lH-pirazol-4- il) -N-{ (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } - propanamida EJEMPLO Estructura Nombre (s) de Compuesto Espectro de masa 3095 ° 5- (aminosulfonil ) -N- * * ** { (1S,2R) -1- (3,5- 521.2 ( +) F difluorobencil ) -3 - [ (3 - etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } -1-metil- lH-pirrol -2 -carboxamida 3096 N-{ (1S,2R) -1- (3,5- ** * * difluorobencil ) -3- [ (3- 604.1 ( + ) F etilbencil ) amino] -2- hidroxipropil } -2- { [(2- furilmetil) sulfonil] - metil } - 1 , 3 -tiazol -4 - carboxamida 3097 N-{ (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil ) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } -2- { [ (4- fluorobencil) sulfonil] - metil} -1, 3 -tiazol-4- carboxamida EJEMPLO Estructura Nombre (s) de Compuesto Espectro de masa 3120 N-{ (1S,2R) -1- (3,5- * * ? 0 0 VrF difluorobencil) -3- [ (3- 701 V etilbencil ) amino] -2- hidroxipropil } -3 - '{ [etil (metil) amino] - sulfonil} -5- { [ (2S) -2- (metoximetil ) - pirrolidin-l-il] - carbonil }benzamida 3121 N-{ (1S,2R) -1- (3,5- * * difluorobencil ) -3 - [ (3 - 561.4 etilbencil ) amino] -2- hidroxipropil } - 1 - [metil (propil ) amino] - isoquinolin-7- carboxamida o N- { (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil ) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } -1- [metil (propil) amino] - isoquinol in- 7 - carboxamida EJEMPLO Estructura Nombre (s) de Compuesto Espectro de masa 3146 N1- { (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) - 3- [ (3-etilbencil) - amino] -2 - hidroxipropil } - 5-metil-N3- [ (IR) -1- metilpropil] - isoftalamida 3147 N-{ (1S,2R) -1- (3,5- **554. difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2 - hidroxipropil } -2 - (dipropilamino) -6- metilpirimidin-4 - carboxamida EJEMPLO Estructura Nombre (s) de Compuesto Espectro de masa 3148 1- [butil (metil) amino] - **575.4 N-{ (1S,2 ) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } - isoquinolin-7- carboxamida o 1- [butil (metil) amino] -N- { (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } - isoquinolin-7- carboxamida 3149 clorhidrato de N- **529 { (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } -1 , 3- dihidro-2-benzotiofen- 5 -carboxamida-2 , 2 - dióxido 1156 EJEMPLO Estructura Nombre (s) de Compuesto Espectro de masa 3198 N1- [ (1S,2R) -3-{ [3- (dietilamino) bencil] - amino} -1- (3 , 5- difluorobencil ) -2- hidroxipropi1 ] -5- (1,3- oxazol-2-il) -N3,N3- dipropilisof alamida 3199 N1-! (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } -5- (dimetilamino) -N3,N3- dipropi1isoftalamida 3200 N1- ( (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- { [ (2- etilpiridin-4 - il) metil] amino} -2- hidroxipropil) -5- (1,3- oxazol-2-il) -N3,N3- dipropilisoftalamida EJEMPLO Estructura Nombre (s) de Compuesto Espectro de masa 3238 compuesto de ácido r 0 0 VrF fórmico con N-{(1S,2R)- 0 F 1- (3 , 5-difluorobencil) - 3- [(3- etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } -3-metil- 5-{ [ (2S) -2- propilpirrolidin- 1- il] carbonil }benzamida (1:1) 3239 N-{ (1S,2R) -1- (3,5- 0 0 S rF difluorobencil) -3- [ (3- F etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } -3 - { [ (2R) -2- (2- metoxietil)pirrolidin-l- il ] carbonil } - 5 - metilbenzamida EJEMPLO Estructura Nombre (s) de Compuesto Espectro de masa 3240 N-{ (1S,2R) -1- (3,5- F difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 - hidroxipropil } -4 - [ (metilsulfonil)metil] - ciclohexanocarboxamida 3241 3-butil-N-{ (1S,2R) -1- 1 (3 , 5-difluorobencil) -3- F [ (3-etilbencil) amino] - 2-hidroxipropil } -1- metil-1H-indol-5- carboxamida 3242 compuesto de ácido fórmico con 2-(l-butil- 2-oxo-l, 2- dihidropiridin-4 -il) -N- { (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2- hidroxipropil }acetamida (1:1) EJEMPLO Estructura Nombre (s) de Compuesto Espectro de masa 3300 diclorhidrato de 2- * * butil-N-{ (1S,2R) -1- 550.3 (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] - 2-hidroxipropil} - 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7- carboxamida 3301 V compuesto de ácido *** fórmico con N-{(1S,2R)- 615.0 1- (3 , 5-difluorobencil) - 3- [ (3-etilbencil) amino] - 2-hidroxipropil } -4- { [metil (1-metil- pirrolidin-3- il) amino] sulfonil } - benzamida (2:1) EJEMPLO Estructura Nombre (s) de Compuesto Espectro de masa 3324 clorhidrato de 3- * * { [butil (metil) amino] - 552.3 metil }-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- t (3-etilbencil) amino] - 2-hidroxipropil } -5- metilbenzamida 3325 N-{ (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } -2 - (dipropilamino) -6- (1,3- tiazol-2-il) - isonicotinamida 3326 clorhidrato de N- ? * ° { (1S,2R) -1- (3,5- 664.2 difluorobencil) -2- hidroxi-3- [ (3- yodobencil) amino] propil } -3- { [isopentil (metil) - amino] metil} -5- metilbenzamida EJEMPLO Estructura Nombre (s) de Compuesto Espectro de masa 3335 clorhidrato de 3- * * { [butil (metil ) amino] - 566.3 metil }-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2- hidroxi-3- [ (3- isopropilbencil) amino] - propil} -5- metilbenzamida 3337 clorhidrato de 3- ** { [butil (metil) mino] - 627.3 metil }-N- ( (1S,2 ) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [1- (3-etinilfenil) - ciclopropil] amino} -2- hidroxipropil) -5- (1,3- oxazol - 2 - il ) benzamida EJEMPLO Estructura Nombre (s) de Compuesto Espectro de masa 3382 N-{ (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil ) -3- [ (3- F etilbencil ) amino] -2 - hidroxipropil } -2 - (2 - etoxifenil) acetamida 3383 N-{ (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil ) -3- [ (3- F etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } -2 - [2- (trifluorometil) fenil] - acetamida 3384 N-{ (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3- F etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } -2 - (2- metoxifenil) acetamida 3385 2- [2- (benciloxi) fenil] - N-{ (1S, 2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3 - [ (3- etilbencil) amino] -2- hidroxipropil}acetamida EJEMPLO Estructura Nombre (s) de Compuesto Espectro de masa 3395 N-{ (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3- F etilbencil ) amino] -2- hidroxipropil } -2 - (2- fluorofenil) acetamida 3396 2 -ciclopropil-N- { (1S,2R) -1- (3,5- F difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2- hidroxipropil }acetamida 3397 2-ciclohex-l-en-l-il-N- { (1S.2R) -1- (3,5- F difluorobencil) -3 - [ (3- etilbencil ) amino] -2- hidroxipropil }acetamida 3398 2- (1-adamantil) -N- { (1S,2R) -1- (3,5- F difluorobencil ) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2- hidroxipropi1 }acetamida EJEMPLO Estructura Nombre (s) de Compuesto Espectro de masa 3423 ?? H °H H n 1-butil-N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] - 2 -hidroxipropil } - 1,2,3,4- tetrahidroquinolin-7- carboxamida o 1-butil- N-{ (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } 1,2,3,4- tetrahidroquinolin-7- carboxamida 3424 ° ácido 4- [ ( (1S,2R) -1- * * (3 , 5-difluorobencil ) -3 - 461.2 F { [1- (3-etilfenil) - ciclopropil] amino} -2 - hidroxipropil ) amino] -4- oxobutanoico EJEMPLO Estructura Nombre (s) de Compuesto Espectro de masa 3490 Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil ) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2- hidroxipropil } - 5 - [4 - (dimetilamino) but - 1 - inil] -N3,N3- dipropilisoftalamida o ELAN158095 3491 1-butil-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil) -3- F [ (3-etilbencil) amino] - 2 -hidroxipropil } - 3 - (trifluoroacetil ) -1H- indol - 6 -carboxamida 3492 clorhidrato de N- * * ° 'y ( (1S,2R) -1- (3,5- 588.3 difluorobencil) -3- { [1- (3-etinilfenil) - ciclopropil] amino} -2 - hidroxipropil) -3- { [isopentil (metil) - amino] metil} -5- me ilbenzamida EJEMPLO Estructura Nombre (s) de Compuesto Espectro de masa 3533 4 ' -butoxi-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] - 2-hidroxipropil} -5- (1,3- tiazol-2-il) -1,1·- bifenil-3 -carboxamida 3534 N-{ (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 - hidroxipropil} -4 ' - metoxi-5- (1, 3-tiazol-2- il)-l,l'-bifenil-3- carboxamida 3535 N-{ (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2- hidroxipropil} -5- (1,3- tiazol-2-il) -4 ¦ - (trifluorometoxi) -1,1'- bifenil-3 -carboxamida * significa M/Z(EI) ** significa M+H(CI) **.* significa OAMS **** significa Datos de MS ESQUEMA DE REACCION A Acoplado con RN PG - grupo protector X. es un grupo saliente ESQUEMA DE REACCION B = grupo protector es un grupo saliente ESQUEMA DE REACCION C ESQUEMA DE REACCIÓN D (X) (XVI) ESQUEMA DE REACCION E ESQUEMA DE REACCIÓN F ESQUEMA DE REACCIÓN I ESQUEMA DE REACCION J ESQUEMA DE REACCIÓN K ESQUEMA DE REACCIÓN L ESQUEMA DE REACCIÓN N ESQUEMA DE REACCIÓN O (LXII) 25 ESQUEMA DE REACCIÓN P (IX-LXXVII) (IX-LXXVIP) (X, RN = N-hetBroarilo- -arilff¾) (X, R - Rw-arilorRN-arilo"XN ESQUEMA DE REACCIÓN T 5 ESQUEMA DÉ REACCIÓN U El Esquema de Reacción U detalla un método para la preparación de cetonas usadas en la invención. El halógeno preferido es bromo o yodo. Un benzoato halogenado comercialmente disponible se acopla con (a-etoxivinil ) -tributilo en la presencia de un catalizador, por ejemplo, catalizador de paladio tal como diclorobis- (trifenilfosfina) paladio, que produce un éster de benzoato sustituido con metilcetona después del tratamiento hidrolítico. En una modalidad preferida de la invención, esta reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico anhidro. En una modalidad más preferida, adicional, de la invención, esta reacción se lleva a cabo en tolueno anhidro. (Kosugi y Migita, Bull. Chem, Soc, Jpn. , 1987, 60, 767-768) . La adición nucleófila catalizada con base a un exceso estequiométrico de alquilo' -LG (o alquilo"-LG) produce un producto di-alquilado, simétrico que, dependiendo de la fuerza de la base, se puede convertir directamente al benzoato equivalente. De manera alternativa, el éster de benzoato sustituido con metilcetona se puede hacer reaccionar con un exceso menor de alquil' -LG, produciendo un derivado mono-sustituido. Este derivado se puede alquilar adicionalmente por reacción catalizada con base con alquil" -LG. Se entiende que LG es Grupo Saliente como se define anteriormente. Se entiende por un experto en la técnica como realizar las alquilaciones . En una modalidad preferida de la invención, las alquilaciones se catalizan por hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. En una modalidad preferida, adicional de la invención, las alquilaciones se llevan a cabo en un solvente aprótico dipolar, por ejemplo, dimetilsulfóxido . ESQUEMA DE REACCIÓN V R = Me, I, Br arilo o heteroarilo sustituido BrCH2CH2Cl base, PTC KOH, H202 eOH 1 ) Na 3, calor 2) HCI •HCI ESQUEMA DE REACCIÓN V. Síntesis de ciclopropilbencilaminas 3 -sustituidas y heteroaril -aminas relacionadas (Y-6 en el Esquema de Reacción V) . Se hace reaccionar un bencilonitrilo 3 -sustituido comercialmente disponible con l-bromo-2-cloroetaneina, la presencia de una base acuosa y un catalizador de transferencia de fase para producir el bencilnitrilo ciclopropanado (Y.2) El cianuro (Y.2) se convierte a amida (Y.3), que se trata con base acuosa, produciendo el ácido (Y. ) después del tratamiento ácido. El ácido (Y. ) se convierte a cloruro de acilo (Y.5), que se hace reacciona con azida, produciendo un compuesto intermedio que sufre de arreglo y descomposición para · dar el producto (Y.6). (Y.6) entonces se hace reaccionar de acuerdo al Esquema de Reacción JJ para producir el inhibidor (X) . Se proporcionan en el Ejemplo 2353 los procedimientos representativos .
ESQUEMA DE REACCIÓN Z PhNHNH2 O † PhNCH3NH2 Esquema de Reacción Z. La reacción del epóxido I con una hidrazina aromática en isopropanol produce la alquilación selectiva del nitrógeno de hidrazina insustituida, produciendo hidrazina II (M. Nakakata, Tetrahedron Letters 1993, 6095-6098) . La acilación de uno de los nitrógenos de hidrazina con un agente de acilación, por ejemplo, benciloxicarbonilo, produce III y reduce la reactividad de esta porción a la acilación adicional a pesar de cual nitrógeno de hidrazina sea el primero en sufrir la acilación (B . Gisin, Helv. Chim. Acta 1970, vol 53, 1030-1043. S. Shinagawa, Chem. Pharm. Bull . 1981, vol 29, 3630-3638) . La remoción del grupo protector de ter-butoxicarbonilo de III produce la amina libre IV, que se acopla al ácido isoftálico (XIV) usando carbodiimida u otros reactivos de acoplamiento conocidos. La desacilación del nitrógeno de hidrazina produce el compuesto V.
ESQUEMA DE REACCIÓN AA Procedimiento del ESQUEMA DE REACCIÓN AA: La acilación selectiva de metilhidrazina en el nitrógeno sustituido (D. Butler, J. Medicinal Chemistry 1971, vol. 14, 1052-1054) produce la acil -hidrazina VI que se hace reaccionar con el epóxido I en isopropanol para formar el aducto VII (S. Wang, J. Medicinal Chemistry 1997, vol 40, 937-941. G. Bold, J. Medicinal Chemistry 1998, vol 41, 3387-3401) . La remoción del grupo protector de ter-butoxicarbonilo, seguido por acoplamiento al ácido isoftálico (XIV) produce el producto final IX.
Procedimiento de Esquema de Reacción BB: Se hace reaccionar el epóxido X con 0-bencilhidroxilamina para producir el aducto XI (S. Rosenberg, J. Medicinal Chemistry 1990, vol 33, 1582-1590) .
La remoción del grupo protector de ter-butoxicarbonil seguido por acilación con ácido isoftálico XIV produce compuesto objetivo XIII.
ESQUEMA DE REACCION CC sulfonamida -I sulfonamida-ll Esquema de Reacción CC. Se acila la anilina XXXI con cloruros o anhídridos de acilo o se sulfona con haluros de sulfonilo o anhídridos de sulfonilo para producir sulfonamida-I usando métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. La sulfonamida-I se acila con RX, donde X es un grupo saliente, por ejemplo, Cl, Br, tosilato o mesilato, en la presencia de una base, por ejemplo, trialquilamina, hidruro de sodio, piridina o t-butóxido de potasio, para producir la sulfonamida II.
ESQUEMA DE REACCION DD sulfonamida-lla Esquema de Reacción DD. Se acila la amina-a con cloruros o anhídridos de acilo o se sulfona con haluros de sulfonilo o anhídridos de sulfonilo para producir la sulfonamida-I usando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. La sulfonamida-la se alquila con RX, en donde X es un grupo saliente, por ejemplo Cl, Br, tosilato o mesilato, en la presencia de una base, por ejemplo, trialquilamina, hidruro de sodio, piridina ó t-butóxido de potasio, para producir la sulfonamida- lia .
ESQUEMA DE REACCION EE RSH catalizador RN-aO. RNal&RNbata RN-aO. NRNal& Mbeta Esquema de Reacción EE. Se acopla yodo-amida (I) a un tiol RSH en la presencia de catalizador, por ejemplo, un catalizador de paladio (0) tal como bis (dibencilidenoacetona) paladio (0) , un aditivo, de manera preferente 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno, y una base, por ejemplo, una trialquilamina, en un solvente orgánico, por ejemplo,. N-metilpirrolidinona ( MP) o DMF a una temperatura que varía desde temperatura ambiente a temperatura de reflujo para producir el sulfuro (II) . El sulfuro (II) se oxida con peróxido de hidrógeno en la presencia de un ácido o con un perácido, por ejemplo, ácido m-cloroperoxibenzoico para producir sulfona (III). Se reportan otros métodos de oxidación en las referencias tal como Smith y March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th Ed. , Wiley Interscience , 2001. Si la sulfona (III) es un éster, se hidroliza adicionalmente para producir un ácido carboxílico (IV, no mostrado) por hidrólisis básica con una base tal como hidróxido de litio, sodio o potasio, seguido por tratamiento ácido. El ácido (IV) entonces se acopla a la amida para producir el producto objetivo final.
Esquema de Reacción FF. Un derivado de bencilo halogenado de la estructura (1) . (1) se hace reaccionar con tiolato, por ejemplo, tiolato de litio, sodio o potasio, en un solvente orgánico, por ejemplo, THF, tolueno o acetonitrilo, las temperaturas que varían desde temperatura ambiente a reflujo, produciendo un derivado de sulfañilo de la estructura (2) . (2) se peroxida con un oxidante, por ejemplo, peróxido de hidrógeno en la presencia de un ácido tal como ácido acético o ácido m-cloroperoxibenzoico, en un solvente orgánico tal como diclorometano para producir mutilen-sulfona (3) . Se reportan otros métodos de oxidación y referencias tal como Smith y March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th Ed., Wiley Interscience , 2001. Si es necesario, se hidroliza la sulfona (3) a un derivado de ácido por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, o se usa directamente si es ya un ácido carboxílico; acoplamiento del ácido con amina produce el producto objetivo.
ESQUEMA DE REACCIÓN GG Esquema de Reacción GG. Se hace reaccionar isoquinolina (1) con oxicloruro de fósforo o oxibromuro de fósforo a temperaturas que varían desde temperatura ambiente a aproximadamente 150°C para producir halo-isoquinolina (2) . Se hace reaccionar la halo-isoquinolina (2) con una amina a temperaturas que varían desde temperatura ambiente a 200°C para producir amino-isoquinolina (3) . Esta reacción se puede llevar a cabo en la presencia de un solvente orgánico tal como THF, acetonitrilo, DMF, o NMP. De manera alternativa, la amina se puede usar como solvente, y se puede usar un recipiente de reacción sellado para contener la amina volátil a altas temperaturas. Se hace reaccionar la amino-isoquinolina (3) con cianuro de cobre (I) en un solvente orgánico, por ejemplo, DMF ó NMP (N-metilpirrolidinona) a temperaturas que varían desde aproximadamente 120°C a reflujo, seguido por hidrólisis con un ácido acuoso, por ejemplo, HC1 acuoso, para producir ácido isoquinolin-carboxílico (4) . Se conocen por aquellos expertos en la técnica los métodos adicionales para convertir la amino-isoquinolina (3) a ácido isoquinolina-carboxílico (4) e incluyen, por ejemplo, hacer reaccionar (3) con monóxido de carbono y un alcohol en la presencia de un catalizador, por ejemplo, un catalizador de paladio tal como acetato de paladio o tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) , y un aditivo, por ejemplo 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno o 1,3-bis (difenilfosfino) ropano, en un solvente orgánico, por ejemplo, D F o NMP y en la presencia de una base, por ejemplo, una trialquilamina o carbonato de sodio o potasio acuoso o carbonato ácido de sodio o potasio, a temperaturas que varían desde aproximadamente 50 a aproximadamente 150°C, seguido por hidrólisis del producto de éster al ácido isoquinolin-carboxílico (4). Entonces se acopla el ácido isoquinolin-carboxílico (4) a una amina para producir el producto objetivo final.
ESQUEMA DE REACCIÓN HH COaMe PQ = Grupo Protector 6 N HCI, calor reactivo de acoplamiento H N -Re OH Esquema de Reacción HH y II. El Esquema de Reacción HH describe la síntesis de un conjunto de a-amino-sulfonas racémicas en tanto que el Esquema de Reacción II describe la síntesis del enantiómero activo. La adición de Michael de un tiol a un éster metílico de deshidroalanina protegido produce un compuesto intermedio de sulfa ilo. El derivado de sulfanilo se per-óxida a la sulfona correspondiente de acuerdo a uno de los métodos mencionados anteriormente. La hidrólisis del éster y el grupo protector se puede llevar a cabo con un ácido acuoso fuerte, por ejemplo, HCl 6N, o ácido acético, opcionalmente a altas temperaturas para producir la sal de aminoácido, libre. Se puede adicionar un grupo protector, por ejemplo, Cbz o Boc, al grupo amina. El acoplamiento peptídico normal a la diamina desprotegida da de manera preferencial el producto por una porción N-Rc sin reaccionar que entonces se protege de forma ortogonal para producir la diamina di -protegida . La remoción selectiva del grupo protector de Rn produce una amina libre. Esta amina se puede convertir de acuerdo a uno de los métodos mencionados anteriormente en amidas, carbamatos . De manera alternativa, se puede hacer reaccionar con un isocianato para producir una urea, o con un cloruro de sulfonilo para producir una sulfonamida. La remoción del protector de Re produce los compuestos objetivos. El Esquema de Reacción II es idéntico al Esquema de Reacción HH con un paso adicional de separación de isómero que se puede llevar a cabo de forma química, isomática, o por cromatografía quíral, produciendo el ácido de isómero individual que se transforma en el producto objetivo como se describe anteriormente .
ESQUEMA DE REACCIÓN JJ (I) (II) (VIII) (X) ESQUEMA DE REACCION KK La pirimidina 1 se hace reaccionar con la amina 2 en un solvente orgánico, por ejemplo, THF a reflujo, o al calentar a una temperatura que varía de aproximadamente 80°C a aproximadamente 130°C en un recipiente sellado, para producir éster 3 de piridina. El éster 3 de piridina se hidroliza usando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica para producir el cloro-ácido 4. El cloro-ácido 4 se acopla a la amina (VIII) usando métodos descritos anteriormente y conocidos por aquellos expertos en la técnica para producir el producto final (X) . De manera alternativa, la éster piridina 3 se cianura como se enseña en Tet . Lett. 2000, 41, 3271 para producir el éster 5 de nitrilo. Los métodos adicionales para preparar el éster 5 de nitrilo incluyen de manera enunciativa y sin limitación el tratamiento de la piridina 3 de éster con cianuro de cobre en solventes orgánicos, por ejemplo, N-metilpirrolidinona, DMF a temperaturas que varían de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 180°C. La porción de éster de 5 se convierte al ácido 6 vía métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. El ácido 5 entonces se acopla a la amina (VIII) usando métodos que se analizan anteriormente o se conocen por aquellos expertos en la técnica para dar el producto final (X) .
ESQUEMA DE REACCION LL Se esterifica el dinitro-ácido 1 con un alcohol y un catalizador ácido por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica para producir el dinitro-éster 2. El dinitro-éster 2 se hace reaccionar por un aldehido protegido, por ejemplo, un acetal o un cetal, en un solvente orgánico, por ejemplo, tolueno, a temperaturas de aproximadamente 50 a 150°C y en la presencia de un catalizador ácido, por ejemplo, ácido sulfúrico concentrado o ácido sulfosalicílico, produciendo la dinitro-amina 3. La ¦ dinitro-amina 3 se trata con un catalizador de paladio tal como paladio en carbón en un solvente orgánico, por ejemplo, metanol, etanol, acetato de etilo y acetonitrilo , en la presencia de un ácido tal como ácido fórmico o acético para producir el amino-indol 4. El amino-indol 4 se hace reaccionar con nitrito de sodio y ácido sulfúrico o clorhídrico acuoso, seguido por yoduro de potasio, para dar el yodo-indol 5. El yodo-indol 5 se hace reaccionar con cianuro de cobre en un solvente orgánico, por ejemplo N- metilpirrolidinona a temperaturas de aproximadamente 100 a aproximadamente 200 °C para producir nitrilo-indol 6. El nitrilo-indol 6 entonces se alquila con un haluro de alquilo, por ejemplo, yoduro, bromuro o cloruro de propilo o butilo en la presencia de una base, por ejemplo, hidruro de sodio o ter-butóxido de potasio, de manera preferente, ter- butóxido de potasio, en un solvente orgánico, por ejemplo THF, DMF ó DMSO, de manera preferente DMSO, a temperatura ambiente a 100°C, para producir el éster-indol 7. De manera alternativa, se puede hacer reaccionar el amino-indol 4 con un ácido mineral acuoso y nitrito de sodio, seguido por neutralización con una base, por ejemplo, bicarbonato de sodio, y luego se hace reaccionar con cianuro de potasio y cianuro de cobre para producir nitrilo-indol 6. El éster-indol 7 entonces se hidroliza al indol -ácido 8 usando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. El indol 8 entonces se acopla a la amina (VIII) usando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica y descritos previamente en este documento. De manera alternativa, se hace reaccionar el yodo-indol 5 con un haluro de alquilo, por ejemplo, yoduro, bromuro o cloruro de butilo en la presencia de una base, por ejemplo, hidruro de sodio o ter-butóxido de potasio, de manera más preferente, ter-butóxido de potasio, en un solvente orgánico, por ejemplo, THF, DMF o DMSO, de manera preferente DMSO, a una temperatura de temperatura ambiente a aproximadamente 100°C, para producir el yodo-alquilo 9. Un oxazol o un triazol en un solvente orgánico, por ejemplo, dialquil-éter o THF, o una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente -78°C se hace reaccionar con una base, de manera preferente butil -litio y opcionalmente se deja agitando durante aproximadamente 15 a aproximadamente 60 minutos. Entonces se adiciona cloruro de zinc y la mezcla se deja calentar a 0-30°C, tiempo en el cual se adiciona yodo-alquilo 9, seguido por tetrakis-trifenilfosfina-paladio. La mezcla entonces se deja agitando opcionalmente a una temperatura desde temperatura ambiente a aproximadamente 80°C para producir el oxazol/tiazol indol 10. La hidrólisis de 10 por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica produce el oxazol/tiazol -ácido 11. El oxazol/tiazol - ácido 11 se acopla a la amina (VIII) usando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica.
El indol -ácido 1 se convierte al indol-éster 2 por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. El indol-éster 2 entonces se alquila con un haluro de alquilo, por ejemplo, el yoduro, bromuro o cloruro de propilo o butilo, en la presencia de una base, por ejemplo, hidruro de sodio o ter-butóxido de potasio, de manera preferente ter- butóxido de potasio, en un solvente orgánico, por ejemplo THF, DMF o DMSO, de manera preferente DMSO, a temperatura ambiente a aproximadamente 100°C para producir el alquil -indol 3. De manera alternativa, el indol-ácido 1 se puede convertir directamente a alquil indol 3 por reacción con un haluro de alquilo, por ejemplo, yoduro, bromuro o cloruro de propilo o butilo en la presencia de una base, por ejemplo, hidruro de sodio o ter-butóxido de potasio, de manera preferente ter-butóxido de potasio, en un solvente orgánico, por ejemplo, THF, DMF o DMSO, de manera preferente DMSO a temperatura ambiente a aproximadamente 100°C. Entonces se trata el alquil -indol 3 por el método descrito en Org. Lett . (2000) 1485 y las referencias citadas en el mismo, Tet . Lett. (1995) 4005 y referencias citadas en el mismo, y Org. Lett. (2001) 1005 y referencias citadas en el mismo para producir el acilindol 4. El acilindol-4 se hidroliza a indol-ácido 5 usando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, y el indol-ácido 5 se acopla a la amina (VIII) usando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica para producir (X) .
EJEMPLOS BIOLOGICOS Ejemplo A Ensayo de Inhibición de Enzima Los compuestos de la invención se analizan para la actividad inhibitoria por el uso del ensayo MBP-C125. Este ensayo determina la inhibición relativa de la escisión de beta-secretasa de un sustrato de APP modelo, MBP-C125SW, por métodos valorados en comparación con un control no tratado. Por ejemplo se puede encontrar en la patente de los Estados Unidos No. 5,942,400 una descripción detallada de los parámetros del ensayo. De forma breve, el sustrato es un péptido de fusión formado de la proteína de unión a maltosa (MBP) y los 125 aminoácidos carboxi -terminales de APP-SW, la mutación Sueca. La enzima beta-secretasa se deriva de tejido cerebral humano como se describe en Sinha et . al, 1999, Nature 40:537-540) o se produce de forma recombinante como la enzima de longitud completa (aminoácidos 1-501) , y se puede preparar, por ejemplo, de células 293 que expresan ADNc recombinante como se describe en la WO 00/47618. La inhibición de la enzima se analiza, por ejemplo, por inmunoensayo de los productos de escisión de la enzima. Un ELISA de ejemplo usa un anticuerpo de captura anti-MBP que se deposita en placas de alta unión, de 96 cavidades, pre-revestidas y bloqueadas, seguido por incubación con sobrenadante diluido de reacción enzimática, incubación con un anticuerpo indicador específico, por ejemplo, anticuerpo indicador anti-SW192 biotinilado, e incubación adicional con estreptavidina/fosfatasa alcalina. En el ensayo, la escisión de la proteína de fusión MBP- C125S intacta da por resultado la generación de un fragmento amino-terminal truncado, exponiendo un nuevo epítope positivo al anticuerpo SW-192 en el término carboxi . La detección se efectúa por una señal del sustrato fluorescente en la escisión por fosfatasa. El ELISA sólo detecta la escisión después de Leu 596 en el sitio de mutación de APP-SW 751 del sustrato.
Procedimiento Específico de Ensayo: Los compuestos se diluyen en una serie de dilución 1:1 a una curva de concentración de seis puntos (dos cavidades por concentración) en una fila de 96 placas por compuesto probado. Cada uno de los compuestos de prueba se prepara en D SO para constituir una solución concentrada 10 milimolar. La solución concentrada se diluye en serie en DMSO para obtener una concentración final de compuesto de 200 micromolar en el punto alto de una curva de dilución de 6 puntos. Se adicionan diez microlitros (10) de cada dilución a cada una de las dos cavidades en la fila C una placa en fondo en V correspondiente a la cual se pre-adicionaron 190 microlitros de NaOAc 52 milimolar, DMSO al 7.9 %, pH 4.5. La placa de compuesto diluido con NaOAc se agita para sedimentar el precipitante y se transfieren 200 microlitros/cavidad a una placa correspondiente de fondo plano a la cual se adicionan 30 microlitros de la mezcla de enzima-sustrato, enfriada con hielo (sustrato MBP-C125SW de 2.5 microlitros, enzima 0.03 microlitros y 24.5 microlitros de TX100 a 0.09 %, enfriado con hielo, por 30 microlitros). La mezcla de reacción final del compuesto 200 micromolar en el punto más alto de la curva está en DMF al 5 %, NaAc 20 milimolar, TX100 al 0.06 %, a pH .5. El calentamiento de las placas a 37°C inicia la reacción de la enzima. Después de 90 minutos a 37 °C, se adicionan 200 microlitros/cavidad de diluyente de espécimen frío para detener la reacción y se transfiere en 20 microlitros de la cavidad a una placa de ELISA revestida con anticuerpo anti- BP correspondiente para la captura, que contiene 80 microlitros/cavidad de diluyente de espécimen. Esta reacción se incuba durante la noche a 4°C y el ELISA se cultiva hasta el siguiente día después de 2 horas de incubación con anticuerpo anti-192 SW, seguido por conjugado de estreptavidina-AP y sustrato fluorescente. La señal se lee en un lector de placas fluorescente. Se determina la potencia de inhibición del compuesto relativo al calcular la concentración del compuesto que mostró una reducción de 50 % en la señal detectada (IC50) en comparación a la señal de la reacción de la enzima en las cavidades de control sin compuesto adicionado. En este ensayo, los compuestos de la invención exhibieron una IC50 de menos de o igual a 20 micromolar.
Ejemplo B Ensayo de Inhibición Libre de Células que Utiliza un Sustrato de APP Sintético Un sustrato de APP sintético que se puede escindir por beta-secretasa y que tiene biotina N-terminal y se hizo fluorescente por la unión covalente de verde de Oregon en el residuo Cys se usa para valorar la actividad de beta-secretasa en la presencia o ausencia de los compuestos inhibitorios de la invención. Los sustratos útiles incluyen lo siguiente: Biotina-SEV L-DAEFR [verde de Oregon] KK [SEQ ID NO: 1] Biotina—SEVKM-DAEFR [verde de Oregon] KK [SEQ ID NO: 2] Biotina-GLNIKTEEISEISY-EVEFRC [verde de Oregon] KK [SEQ ID NO: 3] Biotina-ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF [Verde de Oregon] KK [SEQ ID NO: 4] Biotina-FVNQHLCoxGSHLVEALY-LVCoxGERGFFYTPKA [verde de Oregon] KK [SEQ ID NO: 5] La enzima (0.1 nanomolar) y compuestos de prueba (0.001 - 100 micromolar) se incuban en placas negras (384 cavidades) de baja afinidad pre-bloqueadas a 37 grados C durante 30 minutos. La reacción se inicia por la adición de sustratos 150 milimolar a un volumen final de 30 microlitros por cavidad. Las condiciones finales de ensayo son: compuesto inhibidor 0.001 - 100 micromolar ,- acetato de sodio 0.1 molar (pH 4.5) ; sustrato 150 nanomolar; beta-secretasa soluble 0.1 nanomolar; Tween 20 al 0.001 %, y DMSO al 2 % . La mezcla de ensayo se incuba durante 3 horas a 37 grados C, y la reacción se termina por la adición de una concentración saturante de estreptavidina inmunopura. Después de la incubación con estreptavidina a temperatura ambiente durante 15 minutos, se mide la polarización de fluorescencia, por ejemplo, usando LJL Acqurest (Ex485 nm/EM530 nm) . La actividad de la enzima beta-secretasa se detecta por cambios en la polarización de fluorescencia que se presentan cuando el sustrato se escinde por la enzima. La incubación en la presencia o ausencia del compuesto inhibidor demuestra la inhibición específica de la escisión enzimática de beta-secretasa de su sustrato de APP sintético. En este ensayo, los compuestos de la invención exhibieron una IC50 de menos de 20 micromolar.
Ejemplo C Inhibición de Beta-Secretasa : Ensayo P26-P4'SW Se usan substratos sintéticos que contienen el sitio de escisión de beta-secretasa de APP para valorar la actividad de beta-secretasa, usando los métodos descritos, por ejemplo, en la solicitud de PCT publicada WO 00/47618.
El sustrato P26-P4'SW es un péptido de la secuencia: (biotina) CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEF [SEQ ID NO: 6] La norma P26-P1 tiene la secuencia: (biotina) CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL [SEQ ID NO: 7] . De forma breve, los sustratos sintéticos acoplados a biotina se incuban a una concentración desde aproximadamente 0 a aproximadamente 200 micromolar en este ensayo. Cuando se prueban los compuestos inhibitorios, se prefiere una concentración de sustrato de aproximadamente 1.0 micromolar. Los compuestos de prueba diluidos en DMSO se adicionan a la mezcla de reacción, con una concentración final de DMSO del 5 %. Los controles también contienen una concentración final de DMSO de 5 %. La concentración de la enzima beta-secretasa a la reacción se varía, para dar concentraciones en el producto con el intervalo lineal del ensayo de ELISA, aproximadamente 125 a 2000 picomolar, después de la dilución. La mezcla de reacción también incluye acetato de sodio 20 milimolar, pH 4.5, Tritón X100 a 0.06 %, y se incuba a 37 grados C durante aproximadamente 1 a 3 horas. Entonces se diluyen muestras en amortiguador de ensayo (por ejemplo, cloruro de sodio 145.4 nanomolar, fosfato de sodio 9.51 milimolar, azida sódica 7.7 milimolar, Tritón X405, al 0.05 %, 6g/litro de albúmina de suero bovino, pH 7.4) para enfriar rápidamente la reacción, entonces se eluye adicionalmente para el inmunoensayo de los productos de escisión. Los productos de escisión se pueden valorar por ELISA. Las muestras diluidas y las normas se incuban en placas de ensayo revestidas con anticuerpo de captura, por ejemplo, SW192, durante aproximadamente 24 horas a 4 grados C. Después del lavado en amortiguador de TTBS (cloruro de sodio 150 milimolar, Tris 25 milimolar, Tween 20 al 0.05 %, pH 7.5 %) , las muestras se incuban con estreptavidina-AP de acuerdo a las instrucciones del fabricante. Después de una hora en incubación a temperatura ambiente, las muestras se lavan en TTBS y se incuban con solución A de sustrato fluorescente (31.2 g/litro de 2 -amino-2 -metil - 1 -propanol , 30 mg/litro, pH 9.5) . La reacción con estreptavidina-fosfatasa alcalina permite la detección por fluorescencia. Los compuestos que son inhibidores efectivos de la actividad beta-secretasa demuestran escisión reducida de sustrato en comparación a un control.
Ejemplo D Ensayos Usando Sustratos de Oligopéptido Sintéticos Se preparan oligopéptidos sintéticos que incorporan el sitio de escisión conocido de beta-secretasa, y opcionalmente marcas detectables, tal como porciones fluorescentes o cromogénicas . Los ejemplos de estos péptidos, así como su producción y métodos de detección se describen en la patente de los Estados Unidos No. 5,942,400, incorporada en la presente como referencia. Los productos de escisión se pueden detectar usando cromatografía líquida de alto desempeño, métodos de detección fluorescentes o cromogenicos apropiados al péptido que se va a detectar, de acuerdo a métodos bien conocidos en la técnica. A manera de ejemplo, un péptido tiene la secuencia SEVNL-DAEF [SEQ ID NO: 8] , y el sitio de escisión está entre los residuos 5 y 6. Otro sustrato preferido tiene la secuencia ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF [SEQ ID NO. 9], y el sitio de escisión está entre los residuos 26 y 27. Estos sustratos de APP sintéticos se incuban en la presencia de beta-secretasa bajo condiciones suficientes para dar por resultado la escisión mediada por beta- secretasa del sustrato. La comparación de la escisión da por resultado la presencia del compuesto inhibidor a los resultados de control proporciona una medida de la actividad inhibitoria del compuesto.
• Ejemplo E Inhibición de Actividad de Beta-Secretasa - Ensayo Celular Un ensayo de ejemplo para el análisis de inhibición de la actividad beta-secretasa utiliza la línea de células de riñon embriogénico humano HEKp293 (ATCC No. de Acceso CRL-1573) transfectadas con APP751 que contienen la mutación doble que se presenta de forma natural Lys651Met52 a Asn651Leu652 (numerada para APP751) , comúnmente llamada la mutación Sueca y mostrada que produce en exceso A-beta (Citrón et al., 1992, Nature 360:672-674), como se describe en la patente de los Estados Unidos No. 5,604,102. Las células se incuban en la presencia/ausencia del compuesto inhibidor (diluido en DMSO) a la concentración deseada, en general hasta 10 microgramos/ml . Al final del periodo de tratamiento, se analiza un medio condicionado para la beta-secretasa, por ejemplo, por análisis de fragmentos de escisión. Se puede analizar A-beta por inmunoensayo, usando anticuerpos de detección específicos. La actividad enzimática se mide en la presencia y ausencia de compuestos inhibidores para demostrar la inhibición específica de la escisión mediada por beta-secretasa del sustrato de APP..
Ejemplo F Inhibición de Beta-Secretasa en Modelos de Animal de AD Se pueden usar varios modelos de animales para detectar la inhibición de la actividad de beta-secretasa. Los ejemplos de modelos de animales útiles en la invención incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, ratón, cobayo, perro y similares. Los animales usados pueden ser tipo silvestre, transgenicos o de aniquilación. Además, los modelos de mamíferos se pueden expresar mutaciones en APP, tal como APP695-SW y similares como se describe en la presente. Los ejemplos de modelos de mamífero no humanos transgenicos se describen en las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,604,102, 5,912,410 y 5,811,633. Ratones PDAPP, preparados como se describe en Games et al., 1995, Nature 373:523-527 son útiles para manejar la supresión in vivo de la liberación de A-beta en la presencia de compuestos inhibidores putativos. Como se describe en la patente de los Estados Unidos No. 6,191,166, ratones PDAPP de 4 meses de edad se les administra el compuesto formulado del vehículo, tal como aceite de maíz. Los ratones se dosifican por el compuesto (1-30 mg/ml; de manera preferente 1.10 mg/ml) . Después de ese tiempo, por ejemplo 3-10 horas, los animales se sacrifican, y los animales se remueven para el análisis . A los animales transgénicos se les administra una cantidad del compuesto inhibidor formulado en un portador adecuado para el modo de administración elegido. Los animales de control están sin tratar, se tratan con vehículo, o se tratan con un compuesto inactivo. La administración puede ser aguda, es decir, dosis individual o múltiples dosis en un día, o puede ser crónica, es decir, la dosificación se repite diariamente durante un periodo de días. Comenzando en el tiempo 0, se obtiene tejido cerebral o fluido cerebral de los animales seleccionados y se analiza para la presencia de péptidos de escisión de APP, incluyendo A-beta, por ejemplo, por inmunoensayo usando anticuerpos específicos para la detección de A-beta. Al final del periodo de prueba, se sacrifica a los animales y se analiza el tejido cerebral o fluido cerebral para la presencia de A-beta y/o placa beta-amiloide . El tejido también se analiza para necrosis. Se espera que los animales administrados con los compuestos inhibidores de la invención demuestren A-beta reducida en tejidos cerebrales o fluidos cerebrales y placas beta-amiloides reducidas en tejido cerebral, en comparación con controles no tratados.
Ejemplo G Inhibición de Producción de A-Beta en Pacientes Humanos Pacientes que sufren de Enfermedad de Alzheimer (AD) demuestran una cantidad incrementada de A-beta en el cerebro. Los pacientes con AD se les administran una cantidad del compuesto inhibidor formulado en un portador adecuado por el modo de administración elegido. La administración se repite diariamente durante la duración del periodo de prueba. Comenzando en el día 0, se realizan pruebas cognitivas y de memoria por ejemplo una vez por mes. Se espera que los pacientes que se les administra los compuestos inhibidores demuestren desaceleración o estabilización del progreso de la enfermedad como se analiza por cambios en uno o más de los siguientes parámetros de la enfermedad: A-beta presente en CSF o plasma; volumen cerebral o hipocampal ; depósito de A-beta en el cerebro; placa amiloide en el cerebro; y puntuaciones para función cognitiva y memoria, en comparación con pacientes de control no tratados.
Ejemplo H Prevención de la Producción de A-Beta en Pacientes en Riesgo de AD Se identifican los pacientes predispuestos o en riesgo de desarrollar AD ya sea por reconocimiento de un patrón de herencia familiar, por ejemplo, presencia de la Mutación Sueca, y/o al monitorear los parámetros de diagnóstico. A los pacientes identificados como predispuestos o en riesgo de desarrollar AD se les administra una cantidad del compuesto inhibidor formulado en un portador adecuado para el modo elegido de administración. La administración se repite diariamente durante la duración del periodo de prueba. Comenzando en el día 0, se realizan pruebas cognitivas y de memorias, por ejemplo, una vez por mes . Los pacientes administrados por los compuestos de inhibidores se esperan que demuestren desaceleración o estabilización del progreso de la enfermedad como se analiza por cambios en una o más de los siguientes parámetros de la enfermedad: A-beta presente en CSF o plasma; volumen cerebral o hipocampal; placa amiloide en el cerebro; y puntuaciones para función cognitiva y de memoria, en comparación con control, pacientes no tratados. En tanto que esta invención se ha descrito con respecto a varios ejemplos y modalidades específicas, se va a entender que la invención no se limita de este modo y sólo se debe considerar como interpretación del alcance de las reivindicaciones anexas. Los siguientes compuestos se prepararon usando la metodología anterior.
EjemEspec Estructura Nombre (s) de compuesto plo masa +H* 3591 (1S,2R) -1- (3,5- 477.5 difluorobencil) -2- 0 M HNDOC hidroxi-3- [ (7-metoxi- 1,2,3, 4 -tetrahidro- naftalen- 1 -il ) amino] - propil } -carbamato de ter-butilo 3592 [ (1S,2R) -1- (3,5- 461.2 difluorobencil ) -2- hidroxi -3- (6,7,8,9- tetrahidro-5H- Denzo [7] annulen-5- ilamino) propil] - carbamato de ter-butilo 3593 { (1S,2R) -1- (3,5- 451.2 difluorobencil ) -2- OH NH.o H iidroxi-3- [ (3-hidroxi-l- fenilpropil) amino] - propil} carbamato de ter-butilo Ej em- Espec Estructura Nombre (s) de compuesto plo nasa +H* 3834 N-{ (1S, 2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2- hidroxipropi1 } -3 ' , 4 ' - dihidro-1 'H-espiro [1,3- dioxolano-2 , 21 - naftaleno] -71 - carboxamida 3835 N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5- difluorobencil ) -3 - [ (3 - etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } -N2- [mercapto (metiltio) - metil] -D-alaninamida 3836 N2- [ (4-clorofenil) - (oxo)metil] -N1- { (1S,2R) - 1- (3 , 5-difluorobencil) - 3 - [ (3 -etilbencil) amino] - 2-hidroxipropil} - glicinamida EjemEspec Estructura Nombre (s) de compuesto plo rasa +H* 3843 N1- { (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } -N2- {oxo [4- (trifluorometil ) - fenil] metil Jglicinamida 3844 (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) amino] -2- hidroxipropil}-N2- [ (2,6- difluorofenil) (oxo) - metil] glicinamida 3845 0 H OHH ? ??-{ (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3- F etilbencil ) amino] -2- hidroxipropil } -N2- [oxo (4-metoxifenil) - metil] glicinamida EjemEspec Estructura Nombre (s) de compuesto plo masa +H* 3867 N-{ (1S,2R) -1- (3,5- 0 H ?H H í l difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2- hidroxipropil} -4a, 9a- F dihidro- 9H-carbazol - 9 - carboxamida 3868 YY°H OH H ? N-{ (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [(3- F etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } - 6-metil - -oxo-l-fenil-1 , 4- dihidropiridazina-3 - carboxamida 3869 1 - ( (1S, 2R) -1- (3,5- difluorobencil) -2- hidroxi-3-{ [l-metil-5- F (pirrolidin- 1 - il - carbonil) -lH-pirrol-3- il] aminojpropil) -5- metil-N,N-dipropil- isoftalamida Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Rx es : (I) Ci-C3alquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, C3-C8alquilo (opcionalmente sustituido con Ci-C3alquilo Ci-C3alcoxi) , -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3í Ci-C3alcoxi, - Rx-gRx-b, y -OC=0-NRi-aRi-b, donde Ri-a y R1-b son cada uno independientemente, en cada ocurrencia -H o Ci-C6alquilo, (II) -CH2-S (0) 0-2- (Ci-Cealquilo) , (III) -CH2-CH2-S(O) 0 - 2 - (Ci-Cgalquilo) , (IV) C2-C6alquenilo con uno o dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, -NRi-aR1-b, donde Ri-a y Ri-b, son -H o Ci-C6alquilo, (V) C2-C6alquinilo con uno o dos triples enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -G=N, -CF3, C!-C3alcoxi, -NR1-aRi.b, donde Ri_a y R1-b son -H o ¾-Csalquilo, (VI) - (CH2) ni- (Ri-ariio) donde ni es cero o uno y donde Ri-ariio es fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftailo, o tetralinilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de los siguientes sustituyentes en el anillo arilo: (A) C!-C6alquilo opcionalraente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de d-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NRX- a i-bf -C=N, -CF3, y C1-C3alcoxi, (B) C2-C3alquenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y -NRi-aRi-b, (C) C2-C6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y -NRi-aRi-b, (D) -F, Cl, -Br y -I, (E) -Ci-C6haloalcoxi (F) -Ci-Cealcoxi (G) -NRN.2RN-3, (H) -OH, (I) -CsN, (J) C3-C7cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sust tuyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci-Csalcoxi, y - (K) -C0- (Cx-dalquilo) , (L) - S02 -NR1 -aRi-b, (M) -CO-NR1 -aR1-b , (N) -S02 - (C!-C4alquilo) , (VI I ) - (CH2 ) nl - (Rl-heteroarilo) donde Ri-heteroarilo Se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinnolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetra-hidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, cromonilo, cromanonilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidrodoisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, N-óxido de piridinilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de piriraidinilo, N-óxido de piridazinilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de quinolinilo, N-óxido de indolilo, N-óxido de indolinilo, N-óxido de isoquinolilo, N-óxido de quinazolinilo, N-óxido de quinoxalinilo, N-óxido de ftalazinilo, N-.óxido de imidazolilo, N-óxido de isoxazolilo, N-óxido de oxazolilo, N-óxido de tiazolilo, N-óxido de indolizinilo, N-óxido de indazolilo, N-óxido de benzotiazolilo, N-óxido de bencimidazolilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de oxadiazolilo, N-óxido de tiadiazolilo, N-óxido de triazolilo, N-óxido de tetrazolilo, S-óxido de benzotiopiranilo, y S,S-dióxido de benzotiopiranilo, donde el grupo Ri-heteroariio está unido a -(CH2)ni- p r cualquier átomo de anillo en el grupo Ru-heteroariio de origen sustituido por hidrógeno tal que el nuevo enlace al grupo Ri. heteroariio reemplace el átomo de hidrógeno y su enlace, donde heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de: (1) Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NR1-aRi-b, -C=N, -CF3, y d-C3alcoxi, (2) C2-C6alquenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3) C;i.-C3alcoxi, y - (3) C2-C6alquinilo con uno o dos triples enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y -NRi-aRi-b/ (4) -F, Cl, -Br y -I, (5) -Ci-C6haloalcoxi (6) -Ci-C6alcoxi (7) -NRN.2RN-3( (8) -OH, (9) -G=N, (10) C3-C7cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C!-C3alcoxi, y (11) -CO- (Ci-C4alquilo) , (12) -S02-NRi-aRi-b, (13) -CO-NR1-aR1-b, (14) -S02- (Ci-Calquilo) , con la condición que cuando n es cero, Ri-heteroariio no está enlazado a la cadena de carbono por nitrógeno, (VIII) - (CH2) ni- (Ri-heterocicio) donde ni es como se define anteriormente y Ri-heterocicio se selecciona del grupo que consiste de morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo homotiomorfolinilo, S-S-dióxido de homotiomorfolinilo, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, S-óxido de tetrahidrotienilo, S,S-dióxido de tetrahidrotienilo, S-óxido de homotiomorfolinilo, ditianilo, piranilo, dihidrofuranilo, pirrolidinonilo, imidazolidinonilo, imidazolidinondionilo, en donde cada uno de los anteriores está opcionalmente fusionado a un anillo de benceno, piridina o pirimidina, y donde el grupo Ri-heterocicio se une por cualquier átomo del grupo Ri-he erocicio de origen sustituido por hidrógeno, tal que el nuevo enlace al grupo Ri-heterocicio reemplaza el átomo de hidrógeno y su enlace, donde heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro: (1) Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres susti uyentes seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NRi-aR1-b, -C=N, -CF3> y d-C3alcoxi, (2) C2-C6alquenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, -NRi- (3) C2-C6alquinilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y -NRi-aRi-b# (4) -F, Cl, -Br y -I, (5) -Ci-C6alcoxi (6) -Ci-C6haloalcoxi (7) -NRN-2RN-3, (8) -OH, (9) -C=N, (10) C3-C7cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, -NRi-aRi-b, (11) -CO- (Ci-C4alquilo) , (12) -SOz- Ri-aRi-b, ( 13 ) -CO-N i-aRi-b , ( 14 ) -S02 - ( Ci-C4alquilo) , ( 15 ) =0 , con la condición que cuando ¾ es cero, Ri-heterocicio no está enlazado a la cadena de carbono por nitrógeno; donde R2 se selecciona del grupo que consiste de: ( I ) -H , (II) Ci-C3alquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y -NRi-aRi-b / (III) - (CH2) 0-4-R30 donde R30 es R -arilo / K-l-heteroarilo / o Ri-heterociclo ( IV) C2-C6alquenilo con uno o dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y -NRi-aRl-b / (V) C2-C6alquinilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y -N 1-aR!- , (VI ) - (CH2) 0-4-C3-C-7CÍcloalquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de - F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3# Ci-C3alcoxi, y -NR^R^, donde R3 se selecciona del grupo que consiste de: (I) -H, (II) Ci-C6alquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de d-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH( -C=N, -CF3, C!-C3alcoxi, -NRi-aRi- , (IV) C2-C3alquenilo, (V) C2-C3alquinilo, (VI) - (CH2) 0-4-C3-C7cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y -NRi-aRi-b/ o R2 y R3 se toman conjuntamente con el carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de tres, cuatro, cinco, seis y siete átomos de carbono, opcionalmente donde un átomo de carbono se reemplaza por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de -0-, -S-, -S02-, -NRN-2-; RN es: (I) RN-1-XN- donde XN se selecciona del grupo que consiste de: (A) -C0-, (B) -S02-, (C) - (CR'R' ' ) i-e en donde R' y R' ' en cada ocurrencia son los mismos o diferentes y son -H o Ci-C4alquilo, fenilo o piridilo (D) -C- (CR'R' ' ) ?-6-Xn-i en donde XN-1 se selecciona del grupo que consiste de -0-, -S- y -NR' - , (E) un enlace individual, y (F) -C0- (CR'R")i-s- donde RN-I se selecciona del grupo que consiste de : (A) n-ariio en donde RN-ariio en cada ocurrencia es independientemente fenilo; naftilo; tetralinilo; indanilo; indenilo; dihidronaftilo; o 6, 7, 8 , 9-tetrahidro-5H-benzo [a] cicloheptenilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que en cada ocurrencia son independientemente: (1) Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3í Ci-C3alcoxi, y -NRi-aRi-b/ en donde Ri-a y Ri-b en cada ocurrencia son independientemente H o Ci-6alquilo, (2) OH, (3) -N02, (4) -F, -Cl, -Br y -I, (5) -C02H, (6) -C=N, (7) - (CH2) 0-4-CO-NRN-2RN-3 en donde en cada ocurrencia RN-2 y RN-3 son los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de: (a) -H, (b) -Ci-C8alquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: (i) -OH, (ii) - R'R" , (iii) fenilo, (c) -Ci-C8alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente -F, -Cl, -Br o -I, (d) -C3-C8cicloalquilo, (e) - (Ci-C2alquilo) - (C3-C8CÍcloalquilo) , (f ) - (Ci-C6alquilo) -0- (Ci-C3alquilo) , (g) -C2-C6alquenilo, (h) -C2-Csalquinilo', (i) cadena de -Ci-C6alquilo con un doble enlace y un triple enlace, ( j ) -Rl-arilof (k) —Ri-heteroarilo» (1) -Ri-heterociclo, ° (m) N-2 R -3 y el nitrógeno al cüal están unidos forman un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo de 5, 6 ó 7 miembros, en donde el grupo heterocicloalquilo o heteroarilo se fusiona opcionalmente a un anillo de benceno, piridina o pirimidina, los grupos están insustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que en cada ocurrencia son independientemente Ci-C6alquilo, Ci-C6alcoxi, halógeno, halo- Ci-C6alquilo, halo-d-C3alcoxi , -CN, -N02, - H2, H(Ca- C6alquilo) , N (d-C6alquil) (Ci-C6alquilo) , -OH, -C(0) H2, C(0)NH(C1-C6alquilo) , -C (O) N (d-Cgalquil ) (Ci-C6alquilo) , d- C6alcoxi-Ci-C6alquilo, d-C6tioalcoxi y d-C6tioalcoxi-d- C6alquilo; (8) - (CR'R" ) 0-4CO-OR' (B) -R-heteroariio donde RN-heteroariio se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzisotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinnolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetra-hidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo , piridopiridinilo , benzotetrahidrofuranilo , benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, hexonazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, cromonilo, cromanonilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquino-linonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, N-óxido de piridinilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de pirimidinilo, N-óxido de piridazinilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de quinolinilo, N-óxido de indolilo, N-óxido de indolinilo, N-óxido de isoquinolilo, N-óxido de quinazolinilo, N-óxido de quinoxalinilo, N-óxido de ftalazinilo, N-óxido de imidazolilo, N-óxido de isoxazolilo, N-óxido de oxazolilo, N-óxido de tiazolilo, N-óxido de indolizinilo, N-óxido de indazolilo, N-óxido de benzotiazolilo, N-óxido de bencimidazolilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de oxadiazolilo, N-óxido de tiadiazolilo, N-óxido de triazolilo, N-óxido de tetrazolilo, S-óxido de benzotiopiranilo, y S,S-dióxido de benzotiopiranilo, imidazopirazolilo, quinazolinonilo, pirazopiridilo, benzooxadiazolilo, dihidropirimidinonilo, y dihidrobenzofuranonilo, en donde cada uno de los anteriores está opcionalmente fusionado a un anillo de benceno, piridina o pirimidina, donde el grupo RN-heteroariio se une por cualquier átomo del grupo Ru-heteroariio de origen sustituido por hidrógeno tal que el nuevo enlace al grupo Rw-heteroariio reemplaza el átomo de hidrógeno y su enlace, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro de: (1) Ci-C6alquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, - CF3, Cx-C^alcoxi y -NR1-aRi-b, (2) -OH, (3) -N02, (4) -F, -Cl, -Br, -I, (5) -C02-H, (6) -C=N, (7) - (CH2) O-4"CO-NRN-2R -3» (8) - (CH2)0-4-CO- (Ci-Ci2alquilo) , (9) - (CH2)0-4-CO- (C2-Ci2alquenilo) , (10) - (CH2)0-4-CO- (C2-C12alquinilo) , (11) - (CH2)0-4-CO- (C3-C8cicloalquilo) , (12) - (CH2) o-4~CO-Ri-arilo/ (13) - (CH2) 0-4-CO-Ri-heteroariio, (14) - (CH2) 0-4 "CO-Ri-heterociclo (15) - (CH2) O- _CO-RH-4# (16) - (CH2) ?-4-CO-RH-S, (17) - (CH2) o-4-S02-NRN-2RN-3, (18) - (CH2)0-4-SO- (aril-Ci-Caalquilo) , (19) - (CH2) 0-4-SO2- (Ci-Ci2alquilo) , (20) - (CH2) o-4"S02- (C3-C8cicloalquilo) , (21) -(CH2)0-4-N(H ó RN-5) -CO-0-RN-5, (22) -(CH2)0-4-N(H ó RN-s) -CO-0-RN-5)2, (23) - (CH2)0-4-N-CS-N(RN.5)2, (24) - (CH2)o-4-N(-H o RN_5) -CO-RN_2, (25) - (CH2) o- _N N-2 N-3 » (27) - (CH2) 0-4-0-CO- (Ci-C6alquilo) , (28) - (CH2)0-4-O-P(O) - (ORi00)2, (29) - (CH2)o-4-0-CO-N(RN_5)2, (30) - (CH2)o-4-0-CS-N(RN-5)2, (31) - (CH2) 0-4-0- (RN-5) , (32) - (CH2)o-4-0- (RN-5) -C00H, (33) - (CH2) o-4 -S- (RN-S) (34) - (CH2) 0-4-O- (Cx-Cealquilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco (35) C3-C8cicloalquilo, (36) C2-C6alquenilo opcionalmente Ci-C3alquilo, •F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, ¦C=N, -CF3, Cx-C3alcoxi, o -NR1-aR1-b, (37) C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con Ci- C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-C3alcoxi, o -NRi_aRi_b, (38) - (CH2)0.4-N(-H ó RN-5) -S02-RN-2, (39) - (CH2) 1-4-C3-C8cicloalquilo, (C) RN-arilo-W-RN-arilo/ (D) donde es (2) -0- (3) -S(0)o-2-, (4) -N(RN-5) -, (5) -C0-; O (6) un enlace; (II) -C0- (Ci-Cióalquilo) en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de: (A) -OH, (B) -Ci-C6alcoxi, (C) -Ci-C6tioalcoxi , (D) -C02-RN-8 donde Ru-ß en cada ocurrencia es independientemente -H, Ci-C6alquilo o -fenilo que están opcionalmente sustituidos con 1, ó 2 grupos que son independientemente halógeno, Gi-C alcoxi, C1-C alquilo o - C(0)NH2f (F) -CO-Rn-4, (G) -SO2- (C1-8alquilo) , (H) -S02- RN-2RN-3, (I) -NH-CO- (d-C6alquilo) , (J) -NH-CO-0-RN-8, (K) -NRN-2RN-3, (L) -RN-4» (M) -O-CO- (d-Cealquilo) , (N) -0-CO-NRN-8RN-A, (O) -O- (Ci-C5alquilo) -COOH, (P) -O- (Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos que son independientemente -F, -CI, -Br, ó I) , (Q) - H-SO2- (d-C6alquilo) , (R) halógeno, (S) -N(H ó RN-5) -S02-RN-2, (T) -N(H ó RN-5) -C0- (RN-2) , y (U) -S02-RK-2, (V) RK-arilo / (III) -C0- (d-C3alquil) -O- (d-C6alquilo) en donde cada alquilo esta insustituido o independientemente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (A) -OH, (B) -Ci-Cfialcoxi, (C) -Ci-C6-tioalcoxi , (D) -CO-0-RH.e, (F) -CO-RH-4, (G) -S02- (Ci.C8alquilo) , (H) -S02-NRN-2RN-3, (I) -NH-CO- (Ci-C6alquilo) , (J) -NH-CO-0-RN-8, (K) -NRN-2RN-3, (M) -O-CO- (Ci-C6alquilo) , (N) -0-CO-NRN-8RN-8, (O) -O- (Ci-C5alquilo) -C02H, (P) -O- (Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos que son independientemente -F, -CI, -Br, ó I) , (Q) - H-SO2- (Ci-C6alquilo) , (R) hallógeno, (S) -N(H ó RN-5) -S02-RN-2, (T) -N(H ó RN-5) -C0- (RN-2) , (U) -S02-RN-2, y (V) R-N-arilo/ (IV) -CO- (Ci-C6alquilo) -S- (Ci-C3alquilo) en donde cada alquilo esta insustituido o sustituido con uno, dos o tres de los sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: (A) -OH, (B) -Cx-Qsalcoxi, (C) - Ci-C6tioalcoxi, (D) -CO-O-RH-B, (E) -CO-NRN-2RN-3, (F) - C0-l¾-4, (G) -SO2- (Ci.Balquilo) , (H) - S02-NRN_2RN-3, (I) -NH-CO- ( Ci-C6alquilo) , (J) -NH- C0-0-RN-8, (K) -NRN-2RN-3, (L) -Rn-4, (M) -0-C0- (Ci-C6alquilo) , (O) -0-(d-C5 alquilo) -COOH, (P) -0- (Ci-Cealquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos que son independientemente -F, -Cl, Br, ó I) , (Q) -NH-SO2- (Ci-C6alquilo) , (R) halógeno, (S) -N(H ó RK.S) -S02RN-2, (T) -N(H Ó RN-5) -CO- (RN-2) , (U) -S02-RN-2, y (V) RN -arilo / (V) -CO-CH(- (CH2)o-2-0-RN-io) - (CH2)0-2- (RN-arilo o RN-heteroarilo) ) en donde RN-IO se selecciona del grupo que consiste de: (1) -H, (2) Ci-C6alquilo, (3) Ci-C6cicloalquilo, (4) C2-Cealquenilo, (5) C2-C6alquinilo, (6) Rl-arilo/ (7) RN-heteroarilo/ (8) R-N-tieterociclof (VI) -C0- (C3-C8cicloalquilo) donde el grupo cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de: (B) - (CH2)0. -4 -Ci-C6alcoxi , (C) - (CH2)0. -4 -Ci-C6tioalcoxi , (D) - (CH2)0. -4 -CO-0-RN-8, (E) - (CH2)0. -4 -CO-NRN-2RN-3, (F) - (CH2)0. -4 -C0-RH-4 (G) - (CH2)0. -4 -S02- (Cx-Cgalquilo) , (H) - (CH2)0. • -S02-NRH-2RN-3, (I) - (CH2)o-4- H-CO(Ci-C6alquilo) , (K) - (CH2)o-4-NRN-2RN-3, (M) -O-CO- (Ci-Cealquilo) , (N) -O-CO-NRN-BRN-S; (0) -0- (d-Cgalquilo) -C02H, (P) -O- ( Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos que son independientemente seleccionados de -F, -Cl, -Br y -I), (Q) -NH-SO2- (Ci-C6alquilo) , (R) halógeno, (S) -N(H ó RN_5) -S02-RN-2, (T) -N(H ó M-5) -C0- (RN.2) , (U) -S02-RN-2, y (V) RN-arilo; donde Rc es : (1) -C1 - C10 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionado del grupo que consiste de Ci-3 alquilo, -F, -Cl , Br, -I, OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alcoxi, -0-fenilo, -NRi_aRi-b, 0C=0 NRX -aR1-b, -S (=0=0-2 Ri-a , Rx-aRi-b, (II) - (CH2) 0-3 - (C3-C8) cicloalquilo donde cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de d-C3alquilo, -F, -Cl, Br, -I, OH, -SH, -CsN, -CF3, d-Cgalcoxi, -0-fenilo, C02H, -C02- (d-C4alquilo) , y -NRi-aRi-b, (III) - (CRc-xRc-y) ? -Rc-ariio en cada ocurrencia es independientemente fenilo; naftilo; tetralinilo indanilo; indenilo,-dihidronaftilo; ó 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzo [a] cicloheptenilo; cada uno de los cuales está qpcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que en cada ocurrencia son de forma independiente: (1) Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, y Ci-C3alcoxi, y -NRi-aRi-b, (2) OH, (3) -N02, (4) -F, Cl, -Br y -I, (5) -C02H, (6) -CsN, y (7) - (CH2) 0-4-CO-NRN-2RN-3; donde Rc-x y RC-Y son independientemente -H, C1-C4alquilo opcionalmente sustituido con uno o dos OH, Ci-C alcoxi opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 - - (CH2) o- - 3-C8cicloalquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, y fenilo, o Rc-x y RC-Y se toman conjuntamente con el carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de tres, cuatro, cinco seis y siete átomos de carbono, opcionalmente un átomo de carbono se reemplaza por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de -0-, -S- -S02-, -NRN_ 2- y Rc-ariio es como se define anteriormente; (IV) - (CRC-XRC-Y) 0-4-Rc-heteroarilo donde Rc-heteroarilo en cada ocurrencia es independientemente seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo , quinilinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, priidazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinililo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazoliio, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo , triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinnolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinilinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, henoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, cromonilo, cromanonilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, hidrodoisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, imidazopirazolilo, quinazolinonilo, pirazopiridilo, benzooxadiazolilo, dihidropirimidinonilo, dihidrobenzofuranonilo, N-óxido de piridinilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de pírimidinilo, N-óxido de piridazinilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de quinolinilo, N-óxido de indolilo, N-óxido de indolinilo, N-óxido de isoquinolilo, N-óxido de quinazolinilo, N-óxido de quinoxalinilo, N-óxido de ftalazinilo, N-óxido de imidazolilo, N-óxido de isoxazolilo, N-óxido de oxazolilo, N-óxido de tiazolilo, N-óxido de indolizinilo, N-óxido de indazolilo, N-óxido de benzotiazolilo, N-óxido de bencimidazolilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de oxadiazolilo, N-óxido de tiadiazolilo, N-óxido de triazolilo, N-óxido de tetrazolilo, S-óxido de benzotiopiranilo, y S,S-dióxido de benzotiopiranilo, donde el grupo Rc-heteroariio se une por cualquier átomo del grupo Rc-heteroariio de origen sustituido por hidrógeno tal que el nuevo enlace al grupo Rc- eteroariic reemplaza el átomo de hidrógeno y su enlace, donde heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente : (1) Ci-C6 lquilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos independientemente se seleccionados del grupo que consiste d-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -G=N, - CF3, C!-C3alcoxi y -NR1-aRi-bí (2) -OH, (3) -N02, (4) -F, -Cl, -Br, -I (5) -CO-OH, (6) -C=N, (7) - (CH2) o-4-CO-NRN-2RN-3, (8) - (CH2) ?-4-CO (Ci-Ci2alquilo) , (9) - (CH2) ?-4-CO (C2-Ci2alquenilo) , (10) - (CH2) ?-4-CO (C2-C12alquinilo) , (ID - (C¾) ?-4-CO (C3-C7cicloalquilo) , (12) - (CH2) o- _CO-Ri-arii0, (13) - (CH2) ?-4-CO-Ri-heteroarilo, (14) - (CH2) o-4 "CO-Ri-heteroc'iclo/ (15) - (CH2) o-4 -C0-RN-4 I (16) - (CH2) O-4-CO-RN-5# (17) - (CH2) 0- -SO2- RN-2 N-3/ (18) - (CH2) 0-4-SO- (d-Cealquilo) , (19) - (CH2)o--4 -S02- (C!-Ci2alquilo) , (20) - (CH2)0--4 -S02- (C3-C7cicloalquilo) , (21) - ( (¾ ) <>¦ -4 -N(H ó RN-5 )-CO-0-RN-5, (22) -(CH2) 0. -4 -N(H ó RN-5 ) -CO-0-RN-5)2, (23) - (CH2) 0. -4 -N-CS-N(RN-5) 2, (24) - (CH2) o--4 -N(-H Ó RN-5) -CO-RM-2, (25) - (CH2)0--4 - RN-2RN-3 , (27) - ( c¾ ) 0. -4 -0-CO- (Ci-C6alquilo) , (28) - (CH2)0. -4 -O-P(O) - (ORioo , (29) - (CH2)0. -4 -0-CO-N(RN-5)2, (30) - (CH2)o. •4 -0-CS-N(RN-5)2, (31) - (CH2)0. •4 -0- (RN-S) , (32) - (CH2)0. ¦4 -0- (RN-5) -COOH, (33) - (CHa)o-¦4 -S- (RN_5) , (34) - (C¾)o--4 -0- (C!C6alquilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de -F) , (35) C3-C8cicloalquilo, (35) C2-CÉalquenilo opcionalmente sustituido Ci-C3alquilo, -F, -Cl , -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C3alcoxi, O -NRi-aRi-b, (37) C2-6alquinilo opcionalmente sustituido con C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C3alcoxi, o -NRa-aR1-b, (38) - (CH2) o-4-N(-H ó RN-5) -S02-RN-2, y (39) -(CH2)i-4- C3-C8cicloalquilo, (V) - (CRC-XRC-Y) 0- -Rc-ariio-Rc-a io; (VI) - (CRc-xRc-?) 0-4-Rc-ariio-Rc-heteroariio/ (VII) - (CRc-xRc-?) 0-4"Rc-heteroarilo_Rc-arilo/ (VIII) - (CRC-XRC-Y) 0-4-Rc-heteroariio-Rc-heteroariio/ (IX) - (CRC-XRC-Y) 0-4-Rc-arilo_Rc-heterociclo; ß? donde Rc- heterocicio se selecciona del grupo que consiste de morfolinilo., tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, S,S-dióxido, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo , tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo homotiomorfolinilo, S-S-dióxido de homotiomorfolinilo, oxazolidinonilo , dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, S-óxido de tetrahidrotienilo, S,S-dióxido de tetrahidrotienilo, S-óxido de homotiomorfolinilo, ditianilo, piranilo, dihidrofuranilo, pirrolidinonilo, imidazolidinonilo, imidazolidinondionilo, en donde cada uno de los anteriores está opcionalmente fusionado a un anillo de benceno, piridina o pirimidina; y donde el grupo Ri-heterocicio se une por cualquier átomo del grupo Ri-heterocicio de origen sustituido por hidrógeno, tal que el nuevo enlace al grupo Ri-heterocicio reemplace el átomo de hidrógeno y su enlace, donde heterociclo están opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro: (1) Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NR^ aR1-b, -C=N, -CF3, y Ci-C3alcoxi, (2) C2-C6alquenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, -NRa- (3) C2-C6alquinilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci-C3alcoxi, -NR1-aRi-b/ (4) -F, Cl, -Br y -I, (5) -Cj-Cgalcoxi (6) -C1-C6 haloalcoxi (7) -NRN-2RN-3, (8) -OH, (9) -C=N, (10) C3-C7cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, -NR1-aRi-b, (11) -CO- (d-C4alquilo) , (12) -S02-NR1-aRi-b, (13) -CO-NR1-aR1-b, (14) -S02- (Ci-C4alquilo) , (15) =0, con la condición que cuando ni es cero, Ri-heterocicio no está enlazado a la cadena de carbono por nitrógeno; (X) - (CRC-XRC-Y) o-4"Rc-heteroarilo R-c-heterociclo (XI) - (CRC-XRc-y)o-4-Rc- eterociclo~Rc-arilo/ (XII) ~ (CRC-XRC-Y) 0-4"Rc-heterociclo-Rc-heteroariloi (XIII) - (CRC-XRC-Y)O-4 ~Rc-heterociclo Rc-heterociclo (XIV) - (CRc-xRc-y)0-4 K-c- eterociclo / (XV) -[(CRc-i) (Rc-2) ]i-3"C0-N- (Rc-3)2 donde Rc-1 y Rc-2 son los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de: (A) -H; (B) -Ci-Cealquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C!-C6alcoxi, -0-fenilo, y - Ri-aRi , (C) C2-C6alquenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alcoxi, -O-fenilo, y -NRx-aRi-t,; (D) C2-C6alquinilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de d-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-Cealcoxi, -O-fenilo, y -NR1-aR1-b, (E) - (CH2) 1-2-S (0) 0-2- (Ci-C6alquilo) , (F) - (CH2) 0-4-C3-CBcicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-Cealcoxi, -0-fenilo, y -NR1-aRi-b, (G) - (C1-Calquilo) -Rc-ariio, (H) - (Ci-C4alquÍlo) -Rc-heteroarilo, (I) - (Ci-C4alquÍlo) -Rc-heterociclo/ (J) ""¦c-heteroarilo/ (K) ""c-heterociclo / (M) - (CH2) i-4-Rc-4- (CH2) ?-4-Rc-ariio donde Rc-4 es -0-, -S- o - Rc-5- donde Rc-5 es Ci-6alquilo , (N) - (CH2) !_4-Rc-4- (CH2) ?-4-Rc-heteroarilo; (O) -Rc-arilo/ y donde Rc-3 en cada ocurrencia es el mismo o diferente y es: (A) -H; (B) -Ci-Cealquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alcoxi, -0-fenilo, y -NR1-aR1-b, (C) C2-C6alquenilo con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de C!-Csalquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alcoxi, -O-fenilo, y -NR1-aRi-b; (D) C2-C6alquinilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alcoxi, -O-fenilo, y -NR1-aR1-b, (E) - (CH2) 0-4-C3-C8cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de d-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, d-C6alcoxi, -O-fenilo, y -NR1-aRi-b, (F) -Rc-arilo/ (G) K-c-heteroarilo, (H) K-c-heterociclo/ (I) - (C!-C4alquilo) -Rc-arii0, (J) - (C!-C4alqUÍlo) -Rc-heteroarilo, (K) - (C!-C4alquilo) •t^c-heterociclo r (XVI) -CH(Rc-arilo)2, (XVII) -CH (Rc-heteroarilo) 2 , (XVIII) -CH(Rc-arii0) (Rc-heteroarilo) , (XIX) anillo -ciclopentilo , -ciclohexilo, o -cicloheptÜO fusionado a Rc-arilo ° Rc-heteroarilo Rc-heterociclo / donde un carbono del ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo se reemplazan opcionalmente con NH, NRN-5, O, S (=0) 0-2 , y donde el ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos - Ci-C3alquilo, -F, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci - C6alcoxi, =0, y NRx.aRi-b , (XX) C2 - Ci0alquenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, -F, Cl, Br, -I, -OH, -SH, -ON, -CF3, Ci-C3alcoxi, -0-fenilo, y Ri.aRi-b, (XXI) C2-C10alquenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, -F, Cl, Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alcoxi, -0-fenilo, y NRi-aRi-b , (XXI) - (CH2)o-i-CHRc,6 (CH^o-i -Rc-arUo donde Rc-6 es - (XXII) -(CH2)o-i-CHRc-6- (CH2)0- 1 ^-c-heteroarilo (XXIII) -CH(-Rc-ariIO o Rc-heteroariio) -C02 (d-Cíalquilo) , (XXIV) -CH(C-CH2-0H) -CH(-OH) -N02, (XXV) ( Ci-C6alquilo) -O- (d-Cealquilo) -OH, (XXVII) -CH2-NH-CH2-CH(-CH2-CH3) 2, (XXVIII) -H, (XXIX) - (CH2) 0-6-C (=NR1-a) (NR1-aR1-b) ; R25 en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Ci - Cgalquilo, Ci-Cgalcoxi, Cx-Cgalcoxi-Ci-Cgalquilo, hidroxi-C;,-Csalquilo, alo-Ci-C6alquilo, Ci-C3-alcanoilo, cada uno de los cuales esta insustituido o sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi y NH2 y - 26-R27, en donde R.26 se selecciona del grupo que consiste de -C(0)-, -S02-, -C02-, -C(0) H-, y -C(0)N(Ci-C6alquilo) -; R27 se selecciona del grupo que consiste Ci-C6alquilo, Ci-C6alcoxi, aril-Ci-C6alquilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo, en donde cada uno de los anteriores está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente Ci-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(0)NH2, NH2, NH (Ci-Cealquilo) , N(Ci-Cgalquil) (Ci-Csalquilo) , -C (O) H (Ci-C6alquilo) , -C C NtCi-Cgalquil) (Cx-Csalquilo) . 2. Un compuesto de la fórmula y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque m es 0-5; B es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de R6, R'6í ' ' 6 y R' ' ' e , o B es cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho grupos independientemente seleccionados de R6a, R6b, R'ea, R'eb, R"sa, R"eb, R' "6a y R' "6b; Cx-Caalquilo, C2-C7alquenilo o C2-C7alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de -NRR' , -SR, -CN, -OCF3( -CF3, -CONRR' , -C02R, -S02 RR'7 -0-P (=0) (OR) (OR' ) , -N (R) - (C=0) (R' ) , -N(R) (S02R' ) , -S02R, -C(=0)R, -N02, halógeno, - (CH2) 0-4-arilo y - (CH2) ?-4-heteroarilo, o R y R' son independientemente -H, - (Ci-Ci0) alquilo, - (C¾) 0-4- Rarilo/ ~ ( CH2 ) ?-4-Rheteroarilo? ~ ( CH ) o-4 _¾ecerociclilo / O C2-C7alquenilo o C2-C7alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3/ Ci-C3alcoxi, amino, mono- o dialquilamino y d-C6alquilo, o -(CH2)o-4- C3-C7cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3/ Cx-C3alcoxi, amino, mono- o dialquilamino y Ci-C6alquilo; bencilo donde el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, mono o dialquilamino, Ci-C6alcoxi, o trifluorometilo R6, R'e/ R"6, R'"6, R6a, R6b, R'6a, R' sb, R"6a ' '6b, R' ' ' €a y R' ' '6b; independientemente son -0R, -N02 halógeno, -C02R, -C=N, -NRR', -SR, -S02R, -C(=0)R, -0CF3, -CF3í -CONRR' , -S02NRR', -0-P(=0) (OR) (OR' ) , -N (R) (COR' ) , -N(R) (S02R'), - (C¾) 0-4-CO-NR7R'7, - (CH2) 0-4-O- (CH2) 0-4-CONRR' , - (CH2)0-4-CO- (Ci-Cisalquilo) , - (CH2) 0-4-CO (C2-Ci2alquenilo) , (CH2) 0-4-CO- (C2-Ci2alquinilo) , - (CH2) 0-4-CO- (C3-C7cicloalquilo) , - (CH2) 0-4-Rarilo, - (C¾) 0-4 "Rheteroarilo/ - (CH2) o-4 "Rheterocicl lo/ (CH2) o-4-CO-Rarii0, " (CH2) 0-4-CO- Rheteroarilo/ - (CH2 ) 0- -CO- Rheterociciiio, - (CH2) 0-4-CO-R10 , - (CH2) 0-4 -CO-O-Rn , - (CH2) o-4"S02-NR7R'7, - (CH2) 0-4-SO- (Ci-C8alquilo) , - (C¾) o-4-S02- (Cx- Ci2alquilo) , - (CH2) 0-4-SO2- (C3-C7cicloalquilo) , - (C¾) 0-4-N (H ó R11) -CO-O-Rn, - (CH2)0-4-N(H ó Ru) -CO-N(Ru) 2, - (CH2) 0-4-N (H ó R11) -CS-N(Rn)2, - (CH2) 0-4- (-H ó Ru) -CO-R7, - (CH2) 0-4-NR7R' 7, - (CH2)0-4-Rio, - (CH2)0-4-O-CO- (d-Cgalquilo) , - (CH2) 0-4-O-P (O) - (0-Rarii) 2, - (CH^o^-O-CO- ÍRn);,, - (CHzJo-í-O-CS-NÍRn),, -(CH2)0-4-0-Ru) , - (CH2) 0-4-O- (RX1) -C00H, - (CH2) 0-4- S- (Rn) , C3- C7cicloalquilo, - (CH2) 0-4-N(-H ó R ) -S02-R7í o -(CH2)o-«- C3-C7cicloalquilo, o Ci-C8 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de Ci-Cgalquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OR, -N02, -F, -Cl, -Br, -I, -C02R, -C=N, -NRR' , -SR, -S02R, -C(=0)R, -0CF3( -CF3, -CONRR' , -S02NRR' , -0-P(=0) (OR) (OR' ) , -N (R) (COR' ) ., -N (R) (S02R' ) , - (CH2) o-4-CO-NR7R'7/ - (CH2) 0-4-CO- (Ci-Cizalquilo) , - (CH2) 0-4-CO-(C2-C12alquenilo) , - (CH2) 0-4-CO- (C2-C12alquinilo) , - (CH2) 0-4-CO- (C3-C7CÍCloalquÍlo) , - (CH2) ?-4-Rarilo, ~ (CH2) 0-4-Rheteroarilo, (CH2) 0-4-Rheterociciiio/ - (CH2) 0-4-CO-Rariio, - (CH2) 0-4-CO-Rheteroaríio/ - (CH2)0-4-CO-Rheterociciiio, - (C¾) 0-4-CO-Rio, - (CH2) ?-4-CO-O-Rn, (CH2)0-4-SO2-NR7R'7, - (CH2)o-4-SO- (C1-8alquilo) , - (CH2) 0-4 -S02- (Ca-Ci2alquilo) , - (CH2) 0-4-SO2- (C3-G7cicloalquilo) , - (CH2) 0-4 -N (H ó R11) -CO-O-Rn, - (CH2)o-4-N(H ó RX1) -CO-N (Rn) 2 , - (CH2) o-4~N(H ó R11) -CS-N(Rn)a, - (CH2) 0-4-N (-H ó RX1) -CO-R7, - (CH2) 0-4-NR7R' 7( - (CHa) 0-4-R10, - (CH2) 0-4-O-CO- (Ci-C6alquilo) , - (CH2) 0-4-O-P (O) - (0-Rarii)2, - (CíUo-í-O-CO-NCRu , - (CH2)0-4-O-CS-N(R11)2, -(CH2)0-4-0- (Rn) , - (CH2) 0-4-O- (Rn) -COOH, - (GH2) 0-4-S- (Rn) , C3- C7cicloalquilo, - (CH2) 0-4-N (-H ó Rlx) -S02-R7, o - (CH2) 0-4-C3-C7 cicloalquilo, o C2-C7alquenilo o C2-C7alquínilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno u OH, o C2-C7alquenilo o C2-C7alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, Ci-C3alquilo, -OH, -SH, -C=N, -CF3, d-C3alcoxi, amino y mono- o dialquilamino, o - (CH2) 0-4-O- (Ci-Cealquilo) , donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno, dos, tres, cuatro o cinco de halógeno, o cualesquiera de dos de RSa, R6b, R'6a/ R'eb» ' '6a/ ' '6b R' ' 'ea y R' ' 'eb conjuntamente son oxo; R7 y R'7 son los mismos o diferentes y representan -H, -C3-C7cicloalquilo, - (Cx-Czalquil ) - (C3-C7cicloalquilo) , - ( Ci-Cgalquil) -O- (Ci-Csalquilo) , -C2-C6alquenilo , -C2- Csalquinilo, cadena de -Ci-C6alquilo con un doble enlace y un triple enlace, o -Ci-Cealquilo opcionalmente sustituido con -OH o -NH2; o -Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno; o heterociclilo opcionalmente sustituido con halógeno, amino, mono- o dialquilamino, -OH, -C=N, -S02-NH2, -S02- H-Ci-C6alquilo, -So2-N (Ci-Csalquil) 2, -S02- (Cx-Cíalquilo) , -CO- H2( -CO- H-Cx-Cgalquilo, oxo y -CO-N (Ci-Cealquil) 2; o Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de Ci-C3alquilo, halógeno, -OH, -SH, - C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, amino y mono- o dialquilamino; o C2-C6alquenilo o C2-C6alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de Ci-C3alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, amino, y mono- o dialquilamino; o Ci-C6alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de halógeno; arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, amino, mono- o dialquilamino, -OH, -C=N, -S02NH2, -S02-NH-Ci-C6alquilo, -S02-NiCi-Cgalquil) 2, -S02- (d-dalquilo) , -CO- H2, -CO-NH-d-C6alquilo, y -CO-N (Cx-Cgalquil) 2; o Ci-C3alquilo opcionalmente sustituido con uno o dos o tres grupos independientemente seleccionados de Cx-C3alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3< d-C-jalcoxi, amino y mono- o dialquilamino; o C2-C6alquenilo o C2-C6alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de Ci-C3alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-C^alcoxi, amino y mono- o dialquilamino; o C!-C6alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de halógeno ; Rio es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados de Ci-C6alquilo; Rn es Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo , C2-C6alquinilo, C3-C7cicloalquilo, - (CH2) 0-'2-Rariio, o - (CH2) 0-2-Rheteroariio; ariio es arilo opcionalmente sustituido con halógeno, amino, mono- o dialquilamino, -OH, -C=N, -S02- H2/ -S02- H-Ci-C6alquilo, -S02N (Ci-C6alquil ) 2 , -S02- (Ci-C4alquilo) , -CO-NH2í -CO- H-Ci-C6alquilo, o -CO-N (d-Cgalquil ) 2 ; o Ci-Cgalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de Ci- C3alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-Qjalcoxi , amino, y mono- o dialquilamino; o C2-C6alquenilo o C2-C6alquinilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de Ci - C3alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, amino y mono- o dialquilamino; o Ci- C6alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de halógeno; Rheteroariio es heteroarilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, amino, mono- o dialquilamino, -OH, -C=N, -S02-NH2, -S02- H-Ci-C6alquilo , -S02-N(C1-C6alquil) 2, -S02- (Ci - C4alquilo) , -C0-NH2, -CO-NH-Ci-C6alquilo, o -CO-N ( Ci - C6alquil ) 2 ; o Ci - C6alquilo opcionalmente sustituido con uno, ' dos o tres grupos independientemente seleccionados de Ci-C3alquilo, halógeno, -OH, -SH, - C=N , -CF3, Ci - C3alcoxi, amino, y mono- o dialquilamino; o C2-C6alquenilo o C2-C6alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de Ci-C3alquilo, halógeno, -OH, -SH, - C=N , -CF3, Ci- C3alcoxi, amino y mono- o dialquilamino; o Ci - C6-alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de halógeno; Rheterociciiio es heterocicl ilo opcionalmente sustituido con halógeno, amino, mono- o dialquilamino , -OH, - ON, -S02 - H2 , -S02 -NH- Ci-C3alquilo, -S02N ( Ci-Cealquil ) 2 , -S02- (Ci-C4alquilo) , -C0-NH2, -CO-NH-C!-C6alquil ) 2 , =0 o -C0-N(Ci-Cgalquil)2; o Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con, dos o tres grupos independientemente seleccionado de Ci-C3alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, amino y mono- o dialquilamino; o C2-Cgalquenilo o C2-C6alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de Ci-C3alquilo, halógeno, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Cx-C^alcoxi, amino y mono- o dialquilamino; o Ci-C3alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de halógeno; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o Cj. -C6alquilo; o R2 y R3 tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de 3 ó 4 miembros ; Rc es hidrógeno o fenilo opcionalmente sustituido con Ci-C3alquilo, C2-C4alquinilo, trifluorometilo o 0 -C2alcoxi . 3. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R30 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, pirazolopirimidinilo, oxa-aza-benzoazulenilo, isoxazolilo, triazolopiridinilo, pirrolidinonilo, tetrahidrotia-aza- fluorenilo, piridilo, piperidinilo, dihidrociclo-pentaquinolinilo, furilo, naftotienilo, f alazinonilo, tiadiazolilo, tienopirimidinonilo, oxa-diaza-ciclopentanaftalenilo, dihidrobenzodioxopinilo, cromanonilo, cromenonilo, oxazolidinilo, benzofenona, N-óxido de mono-pirazinilo, benzofuranilo, pirazolilo, -isoxazolil-fenilo, fenil-triazolilo, benciraidazolilo , indolilo, fenil-pirrolilo, cromanilo, isoquinolinilo, -tienil-tienilo, benzotienilo, - fenil -tiadiazolilo, cromanonilo, quinolinilo, -pirrolil -C (0) -fenilo, -fenil-0-fenilo, -fenil-oxazolilo, -pirrolidinonil-fenilo, -fenil-pirimidinilo, -fenil-oxadiazolilo, biciclo [2.2.1] heptenilo, ciclopentilo, tieno [2 , 3 -b] tiofeno, ciclohexilo, -fenil-imidazolilo, benzoxazol dihidro-lH-indolilo; 1,1-dióxido de 2,3-dihidro-benzo [b] tiofeno; 1,1-dióxido de benzo [b] tiofeno; 1,1-dióxido de 2 , 3-dihidro-benzo [d] isotiazolo; -fenil-tiazolilo; -fenil-pirazolilo, -fenil-C- (0) -piperidilo, -fenil-C(O)- pirrolidinilo, -fenil-isoxazolilo, isoindolilo, purinilo, oxazolilo, tiazolilo, piridazinonilo, tiazolilo, piranilo, dihidropiranopiridinilo, diazepanilo, ciclopropilo, dihidronaftoisoxazolilo, benzoindazol , dihidrociclopentacromenonilo, imidazopirazolilo, tetrahidrociclopentacromenonilo, dihidroquinolinonilo, N-óxido de piridilo, isocromanilo, quinazolinonilo, pirazolopiridinilo, dióxido de dihidrobenzotiofeno, dihidrofurobenzoisoxazolilo, dihidropirimidin-dionilo, tienonopirazolilo, oxazolilo, tetrahidrociclo-pentapirazolilo, dihidronaftalenonilo, dihidrobenzo-furanonilo, dihidrociclopentatienilo, tetrahidrociclo-pentapirazolilo, tetrahidropirazoloazepinilo, indazolilo, tetrahidrocicloheptaisoxazolilo, tetrahidroindolonilo, pirrolidinilo, tienopiridinilo, dioxodihidro-benzoisotiazolonilo, triazolopirimidinilo, tienilo, dihidrotienopirimidinonilo, benzooxadiazolilo , carbazolil, cromeno [3 , -d] isoxazolil , cromanonilo, triazolopiridazinilo, oxazolidinilo, -pirrolil- (Ci-Cgalquil) -piridilo, -pirrolil-ciclohexilo, pirrolidinonilo, dihidropirazolilo, benzooxadiazolilo-mono-N-óxido, 1-H-piridazinonilo, -fenil-dihidro-1 -H-pirazolidinonilo, -fenil-pirrolidinil -diona, tienoindolilo, tioxobenzotiazolilo , pirazolopiridinilo, tiomorfolinil-S-óxido, dihidrofurilbenzisoxazolilo, 1,1-dióxido de benzoisotiazolinonilo; tetrahidropirimidinil- diona, tetrahidrotiopiranilindolilo, benzodioxepinilo, fenil-pirrazolidinonilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, isoindolinil -diona, -imidazol -bencil , -tien-dihidrooxazolilo, tienoquinolinilo , -pirrolidin- fenil , benzooxazolidinonilo, pirrolopiridinilo, indanonilo, 1-H-imidazo [1, 2-b] pirazolilo, dihidrociclopenta [b] ienilo, dihidroindazolonilo, tetrahidropirazoloazepinilo, tetrahidrobenzofuranonilo, tienopirazolilo, ciclopenta [c] pirazolilo, tetrahidrociclopenta [c] irazolilo, tetrahidroquinoxalinil -diona, tetrahidroindazolilo, imidazobenzoxazinil , -fenil-dihidropirrolil-diona, -fenil-O-bencil, -fenil-bencil, 3' , 41 -dihidro-11 H-espiro [ [1, 3] dioxolan-2 , 2 ' -naftalenilo, en donde cada uno de los anteriores está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 6 5 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de Ci-Ci0alquilo opcionalmente sustituido con 1 fenilo o 1 CN; OH, hidroxi-Ci-Cio alquilo opcionalmente sustituido con fenilo o (Ci-C4alquil) fenilo, Ci-C6alcoxi opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente hidroxi o fenilo; haloalquilo, haloalcoxi, (CH2) 0-4C (O) NR3iR32, -NR31-S02- (Ci-C6alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno o R33, -S02-NH (Ci-Cgalquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, OH, alcoxi, o R33; - (C!-C6alquilo) -SO2- (Ci-C6alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, OH, Ci-C4alcoxi, o R33; -S02- (d-C6alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente OH o Ci-C4alcoxi, -S02-N(Ci-C6alquil) (d-C6alquilo) en donde cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, OH ó R33; -S02-NH(d-C6alquilo) -fenilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente d-C4alcoxi o halógeno, (Ci-C6alquil) -O-fenilo, - (d-C6alquil) -O- (Ci-C6alquil) -fenilo, triazolidina-3 , 5-diona, halógeno, -NHC(0)NH2< -NHC(0)NH(C!-C€alquilo) , - HC (0) N (Ci-C6alquil ) (d-C6alquilo) , -N (d-C6alquil) C (0) NH2 , -N (C -C6alquil) C (0) H (d-C6alquilo) , -N (d-C6alquil ) C (O) N (Ci-Cealquil ) (d-C6alquilo) , - (d-C6alquil) tienilo, - (d-Cealquil ) -furanilo, -S- (d- C6alquil) -fenilo, -S02NR31R32, -C (0) -NR3aR32 , -NR3iR32, ditiano, -NHC(S)NH2, -NHC (S)NH(d-C6alquilo) , -NH (S)N (d-C6alquilo) (d-C6alquilo) , -C02 (Ci-C6alqu lo) , tetrahidropirano, fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente F, Cl o Br; piridina, -C2-C4alquinil -fenilo, -0-C3-C8cicloalquilo, -0- (d-C6alquil ) -R33 ; pirrol opcionalmente con uno o dos grupos metilo; 2,3-dihidro-benzofurano; benzo [1 , 2 , 5] oxadiazol , -C(O) - (d-dc>alquilo) e donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con NH2, N (Cx-Cgalquilo) , o N (Ca-C3alquilo) (d-C6alquilo) ,-C (O)NH-fenilo, -C (0) N (Ca-C6alquil) -fenilo, 4 , 4 -dimetil -4 , 5-dihidro-oxazol, - (d-Cgalquil ) -S-piridina, - (d"dalquil) -S02-piridina, - (d-dtioalcoxi) -piridina, tiazol opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, pirazol, S- (d-C6alquilo) , en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos que son independientemente CN o OH; indol, (d-C6tioalcoxi) - (d-C6alqulo) C2-C8alquinilo, - (CH2) o-4-S02- (Ci-C10alquilo) , en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con OH; -NHC (O) NH (C3- C8cicloalquilo) , -N (d"C6alquil ) C (0) NH (C3-C8cicloalquilo) , -N(d-C6alquil)C(0)N(d-C6alquil) (C3-C8cicloalquilo) , NHC(0)N(d-C6alquil) (C3-C8cicloalquilo) , - (d-C3alcoxi) - (d-C6tioalcoxi) ; -C02- (Ci-C3alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con fenilo; -C (O) -furano; y imidazolilo; en donde R3i y R32 en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, d-dalquilo, C2-C8alquenilo, hidroxid-Cealquilo, C_-dhaloalquilo, Ci-C6alcoxiCi-C6alquilo, - (CH2) o-4~S02- (d- C6alquilo) en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 independientemente seleccionados de átomos de halógeno, - (CH2) 0-4-S02-imidazolilo, - (d-dalquilo) -C(O) H2, - (d-C6alquil) -C (0)NH(d-C6alquilo) , - (d-C6alquilo) - C(0)N(C1-Cealquil) (d-Cealquilo) , - (Ci-C6alquilo) - ?2 , -(d-C6alquil) -?? (Ci-C6alquilo) , - (Ci-C3alquil ) -? (d -dalquilo) (d-C6alquilo) , - (d-dalquil) fenilo, - (d-C6alquil) piridilo, C (O) furanilo, (d-dalquilo) -tetrahidrofurano, ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -C02- (Ci-C6alquilo) , -Ci-C6alquilo) -furanilo, - (CH2) 0-4-S02-tienilo, pirrolidinilo-bencilo, - (d-C6tioalcoxi) - (d-dalquilo) , C(O)- (Ci-C6alquilo) , (d"dalcoxi) , - (C2-C6alqueniloxu) , (d-dalquil) -C02- (d-dalquilo, y -C (O) -piperidinilo opcionalmente sustituido con d-dalquilo en donde los grupos fenilo y piridilo están insustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente Cid-alquilo, hidroxi, d-dalcoxi, halógeno o R32 y el nitrógeno al cual están unidos forman un heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros o un anillo de heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente fusionado a un anillo de benceno, piridina o pirimidina y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido C1-C4 alcoxi, hidroxi, hidroxi-d-C6alquilo, Ci_ dalcoxi d-dalquilo, -C(0)NH2, -C (0) H- (d-C6alquil) -fenilo; R33 en cada ocurrencia es independientemente H, NH2 , NH (d-dalquilo) , N(d-dalquil) (d~dalquilo) , N(d-dalquil) (fenilo) , N (d-dalquilo) (bencilo) ; R35 es fenilo, C3-C8cicloalquilo , -S-fenilo, benzodioxolo, tienilo, -dalquilo, furanilo, imidazolilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, .4 ó 5 grupos que son independientemente Ci - C4alquilo, Ci-C4alcoxi, OH, hidroxi Ci-C6alquilo, halógeno, halo- Ci -C6alquilo, halo- Ci-C6alcoxi , -O- (d-C6alquilo) -fenilo, -C02- ( Ci-Cgalquilo) , ( Ci-C6alquilo) - (C5-C6cicloalquilo) , o ( CH2 ) 0 _ 4CN; R40 es fenilo, -fenil -piridilo, bifenilo, -fenil-benzotienilo, -fenil-tienilo, -fenil-furanilo, -fenil-pirimidinilo, -fenil-isoxazolilo, -C (0) -piridilo , - (Cx-C4alquilo) -0- (C (O)NH-fenilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno; Ci-C6alquilo) -0-C (0) N ( Ci-C6alquilo) -fenilo, - (d-Cealquil) -fenilo, -Ci-C alquil) -S02 H2, - ( Ci-C alquil ) -S02NH ( Ci - C6alquilo) , - (Ci-C4alquil ) -S02N ( Ci-C6alquil) ( Ci-C6alquilo) , S02NH2, -S02NH(Ci-C6alquilo) , -S02N( Ci-C5alquil) ( Ci-C6alquilo) , CN, - (CH2) 0-4- (C3-C8cicloalquilo) , - ( Ci-C4alquil ) -C (0) 0- ( ^-C4alquilo) , - (Ci-C4alquil) -R33, Ci - Ci0alquilo, C2-C8alquenilo, - (C1-C4alquil) - HC(0) - ( Ci-C4alquilo) , - (CH2) 0-4-C (0)NH2, (CH2)0-4-C(O) H(Ci-6alquilo) , - (CH2) 0-4C (O) N (C1-ealquil ) (Cx-C6alquilo) , naftilo, tetrahidronaftilo, dihidronaftilo, (CH2) 0-4- imidazolilo, - (CH2) 0-4pirrolidinilo, oxazolidinona 3 , 4 -dihidro-benzo [e] [1 , 2] oxatiin-2 , 2 -dióxido, pirimidinilo, 3 , 4-dihidro-2H-benzo [e] [1, 2] tiazin-1 , 1-dióxido, piridilo, o pirimidilo, alcoxialquilo, -fenil-benzotienilo, -fenil-ciclohexilo, -fenil-ciclopentilo, -fenil- ( Ci - C6alquilo) - ciclopentilo, -fenil- (Ci-C6alquilo) -ciclohexilo, -fenil-oxazolilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, 7-oxa-biciclo [2 . 2 .1] heptilo; -dihidro-l-H-pirazolidinona-fenilo; -fenil-biciclo [2.2.1] -heptilo imidazo [2 , l-b] [1 , 3] iazolilo; azepanonilo; piperidinilo, - (Ci-C6 lquil ) -piperidinilo,-biciclo [2.2.1] heptilo; cromanonilo, - (Ci-C6alquil) -morfoliniló; -fenil-C(O) -piperidinilo; tetrahidrotiazolopiridinilo, -pirrolo-C (0) -pirrolidinilo; fenil-C (0) -fenil ; -fenil-0-fenil ; -fenil-0-bencilo; -fenil-tetrahidropiridazinonilo; y -fenil-dihidropiridazinonilo; en donde cada uno de los anteriores está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, Ci-C8alquilo opcionalmente sustituido con 1 o dos grupos que son independientemente CN o OH; Ci-Cgalcoxi, halo- (Ci-C8alquilo) , halo- (Ci-C4alcoxi) , -0- (Ci-C4alquil) -fenilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halógenos, CN, -CH0, Ci-C4tioalcoxi , -NHS02- (Ci-C6alquilo) , -N(C1-C4alquil) S02- (0.-C4alquilo) en donde los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 halógenos; OH; -SO2R33; R33 C2-C8alquinilo; C2-C8alquenilo; tioalcoxialquilo; -S02- (Ci-Ci0alquilo) ; -NR3iR32; -C (0) -NR31-R32; -OC(0)R33r Ci_8alcanoilo; y - (Ci-Cgalquilo) -C(0) - (Ci-Cealcoxi) , -C (0) - (Ci-C6alcoxi) ; -0- (d-Cgalquil) -C(0)NR3iR32; -CO2- (Ci-Cealquilo) ; R ia y R41 son independientemente H, ciclohexilo, fenilo, o Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son fenilo, hidroxi, Ci-C4tioalcoxi , Cn-C4tioalcoxi Ci-CGalquilo; o C1-C6alquilo-S02-C1-C6alquilo; R40 R41 y el átomo al cual están unidos forman un anillo de C3-C8cicloalquilo que está opcionalmente sustituido Cx-Cíalquilo, Ci-Calcoxi, halógeno, -C02NH2, -C02 H(Ci-C6alquilo) , o -C02 (Ci-C6alquil) (d-C6alquilo) ; un anillo de tiazolilo que está opcionalmente sustituido con Ci-C6alquilo; anillo de isoxazolilo que está opcionalmente sustituido con Ci-Cealquilo; fenilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno o Ci-C6alquilo; -pirrolidinilo-bencilo; piperidinilo opcionalmente sustituido con . 1 ó 2 grupos que son independientemente -C02- (Ci-C6alquilo) o -C (0) - (Ci-Cgalquilo) ; y R42 es H, Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con OH; bencilo; -NHC (0) - (Ci-C6alquilo) ; - HC (O) -fenilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo; -C02- (Ci-C6alquilo) ; -C02- (bencilo) ; o -C(0)-(Ci-C6alquilo) ; . Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3 de la fórmula «««"i » IXH "^ o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque R5i en cada ocurrencia es independientemente C:-C6alquilo, Ci-C6alcoxi, -NHS02- (Cx-Cgalquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 halógenos, -S02- H- (Ci-C6alquil ) - H2/ -S02-NH- (CVCealquil) - H(Ci-C4alquilo) , -S02 H- (Ci-C6alquil ) -N (Ci-C6alquil ) (Cz- C6alquilo) , [1 , 2 , 4] triazolidina-3 , 5-diona, -NHC(0)NH2, NHC(0) H(Ci-C6alquilo) , -NHC (0) N (C!-C6alquil) (Ci-C6alquilo) , -NÍCx-Cealquil) C(0) H2, -N (Ci-C6alquil) C (0) NH (d-C6alquilo) , -NÍCx-Cealquil) C(0)N(Ci-C6alquil) (Ci-C6alquilo) , halógeno, CF3, OH, -S02NR3iR32, -C (O) R31R32 , -NR3iR32, hidroxi, Ci-Ci0alquilo opcionalmente sustituido con fenilo o (Ci-C4alquil) fenilo, -O- (Ci-C4alquil ) -fenilo, -NHC(S)NH2, NHC(S)NH(d-C6alquilo) , -NHC (S ) N (Ci-C6alquil ) (Ci-C6alquilo) , (i-C4alquil) -0-fenilo, -C (0) - (C!-C6alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con NH2, N(Ci-C6alquilo) , o N (Ci-C6alquil) (Ci-C5alquilo) ; -0-C3-C6 cicloalquilo, oxazol opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente Ci-C4alquilo o fenilo, hidroxi-Ci-C4alcoxi, aminoalcoxi, NH (Ci-C6alquilo) -alcoxi , N (Ci-C3alquilo) (Ci-C6alquilo) -alcoxi, en donde R31 y R32 en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-C6alquilo, hidroxi -Ci-C6alquilo , Cx-Cshaloalquilo , - (Ci- Csalquil) -C (0) N¾ , - ( Ci - C6alquil ) -C (0) NH (Cj. -C3alquilo) , - ( Ci -C6alquil) -C (0) N ( Ci-C3alquil) ( Ci-Cealquilo) , - ( Ci-Cealquil ) - NH2 , - (Ci-C6alquil) - H ( Ci-C3alquilo) , - (Cx-Cgalquilo) -N( Ci - C6alquil) ( Ci-C6alquilo) , - ( Ci-C6alquil) fenilo, - (d-C6alquilo) iridilo, -C (O) furanilo, ( Ci-C6alquil ) -tetrahidrofurano, en donde los grupos fenilo y piridilo están insustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente C1-C alquilo, hidroxi, Ci-C4alcoxi, halógeno, o en donde en cada ocurrencia, R3i , R32 y el nitrógeno al cual están unidos forman independientemente un anillo de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, azepanilo, piridinilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente fusionado a un anillo de benceno, piridina o pirimidina y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido d-Cgalcoxi , Ci-C6alquilo, hidroxi, hidroxi - Ci-C6alquilo, Ci-C4alcoxi- Ci-C6alquilo, -C(0)NH2, o -C (0)NH- ( Ci-Cealquilo) -fenilo. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Ri y R42 son ambos hidrógeno . 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R35 es fenilo, ciclohexilo, -?-fenilo, benzodioxolo , tienilo, C3-C6alquilo, furanilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente Ci-C4alquilo, C1-C4alcoxi, OH, hidroxiCi-C6alquilo, halógeno, halo-Ci-C6alquilo, halo-Ci-C6alcoxi , -O- (Ci-C6alquilo) -fenilo, -C02 (Ci-Cealquilo) , (Ci-C6alquilo) - (C5-C6cicloalquilo) . 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R35 es fenilo, ciclohexilo, -S-fenilo, benzodioxolo, tienilo, C3-C6alquilo, furanilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente C1-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, OH, hidroxiCi-C6alquilo, halógeno, halo-Ci-C6alquilo, halo-C!-Cealcoxi , -O- (Ci-C6alquilo) -fenilo, -C02 (Ci-Cealquilo) , (Ci-C6alquilo) - (C5-Cgcicloalquilo) . R40 es fenilo, -fenil-piridilo, bifenil, -fenil-benzotienilo, -fenil-tienilo, -fenil-furanilo, -fenil-pirimidinilo, -fenil-isoxazolilo, -C (O) -piridilo, - (Ci-C4alquilo) -0- (C (0) NH-fenilo - (d-Cgalquilo) -0-C(0)N(Ci-C6alquilo) -fenilo, - (Ci-C4alquilo) -fenilo, - (Ci-C4alquil ) -S02NH2, - (Ci-C4alquilo) -S02 H(Ci-C6alquilo) , - (C!-C4alquilo) -SOa ÍCi-Cgalquil) (Ci-Cealquilo) , CN, - (CH2) 0-4 - (C3- C8cicloalquilo) , - (Ci-C4alquilo) -C (0) 0- (Cj.-Calquilo) , - (Cx-C4alquil) -R33, C!-C8alquilo, - (Cx-C4alquilo) - HC (0) - (Ci-C4alquilo) , (CH2) 0-4-C (O) NH2 , - (CH2) 0-4-C (O) NH (C1-6alquilo) , - (CH2)0-4C(O)N(d-salquil) (Ci-C6alquilo) , tetrahidronaftilo , dihidronaftilo, en donde cada uno de los anteriores está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente halógeno, Ci-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, halo- (Ci-C4alquilo) , -O- ( _C4a uil) -fenilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halógenos, -CHO, d- C4tioalcoxi, -NHS02- (d-dalquilo) , -N (d-C4alquil) S02- (d~ C4alquilo) en donde los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 halógenos; OH; SO2R33, R33; R41 es H, ciclohexilo, fenilo, o d-C6alquilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son fenilo, hidroxi, o Ci-C4tioalcoxi ; y R42 es hidrógeno ó -CH2CN. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R35 es fenilo, C3-C8cicloalquilo, -S-fenilo, benzodioxolo, tienilo, d- C6alquilo, furanilo, cada uno de los cuales esta insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente d-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, OH, hidroxi-Ci-C6alquilo, halógeno, CF3, OCF3, -O-bencilo, -OC2- (Ci-C6alquilo) , - (d"C4alquil) - (C5-C6cicloalquilo) ; R 0 es fenilo, -fenil-piridina, bifenilo, -fenil-benzotienilo, -fenil-tienilo, -fenilo-furanilo, -fenilo-pirimidinilo, -fenil-isoxazolilo, -C (O) -piridilo , - (Cj.-C4alquil) -O-C (O) H-fenilo, - (C1-C4alquil) -O-C (O) N (d- C6alquilo) -fenilo, - (d-Calquil) -fenilo, - (d-C4alquil ) -S02 H2, - (Ci-C4alquil) -S02NH(Ci-Cealquilo) , - (d-C4alquil ) -S02N(Ci-C6alquil (d-C3alquilo) , CN, - (d-C4alquilo) - (C3- C6cicloalquilo) , - (d-C4alquil) -C(0)0- (d-C4alquilo) , -d-Calquil) -R33, d-C8alquilo, - (Ci-C4alquil) -NHC (0) - (d- C4alquilo) , -C(0)NH2f en donde cada uno de los anillos anteriores está insustituido o sustituido con 1, 2, ó 3 halógenos, d-C4alquilo, d-Calcoxi, CF3, -0- (d-Calquil ) -fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halógenos, -CHO, -NHS02(d-Calquilo) , -N (d-C4alquilo) S02- (d~C4alquilo) en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 halógenos , R4i es H, ciclohexilo, fenilo, o d-C6alquilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son fenilo, hidroxi o d-C4tioalcoxi y R42 es hidrógeno o -CH2CN; R51 en cada ocurrencia es independientemente d-C6alquilo, d-C6alcoxi, -NHS02- (d-C6alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 halógenos, -S02-NH- (d-C6alquil) -NH2, -S02-NH- (d-Cfialquil ) -NH(d-C4alquilo) , -S02NH- (d-C8alquil) -N(d-C6alquil) (d- C4alquilo) , [1.2 , 4] triazolidin-3 , 5-diona, -NHC(0)NH2> HC(0) H(d-C6alquilo) , -NHC (0) N (d-C6alquil) (d-C6alquilo) , -N(d-C6alquil)C(0)NH2, -N (d-C6alquil) C (O) H (d-C6alquilo) , - N(Ci-C6alquil)C(0)N(Ci-C6alquil) (Ci-Cealquilo) , halógeno, CF3, OH, -S02NR3iR32, -C(0)NR31R32í -NR31R32, hidroxi, d- Ci0alquilo, opcionalraente sustituido con fenilo o 2-metilfenilo, -0- (Ci-C4alquilo) -fenilo, -NHC(S)NH2, NHC(S)NH(C!-C6alquilo) , -NHC (S) N (Ci-C6alquil ) (Cx-Cgalquilo) , (Ci-C4alquil) -0-fenilo, -C (0) - (Ci-C6alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con H2/ N(Ci- C6alquilo) , o (Ci-C6alquilo) (Ci-C6alquilo) ; -0-C3- Cecicloalquilo , oxazol opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente Ci-Calquilo o fenilo, hidroxi-Ci-C4alcoxi, aminoalcoxi, NH (Ci-C6alquil) -alcox , N (Ci-C6alquilo) (Ci-C6alquilo) -alcoxi, en donde R3i y R32 en cada ocurrencia son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-Cealquilo, hidroxi-Ci-C6alquilo, - (Ci-C6alquil) -CÍONÍCi-Cealquil) (Ci-Cealquilo) , - (Ci-C6alquil) -NH (Ci- C6alquilo) , (Ci-C6alquilo) -N (Ci-C6alquilo) (Ci-C6alquilo) , - (Cx-C6alquil) fenilo, - (Ci-Cgalquil) piridilo, -C (0) furanilo, (Ci-C6alquilo) -tetrahidrofurano, en donde el grupo fenilo esta insustituido o sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente Ci-C4alcoxi, o halógeno, en donde en cada ocurrencia, R3i, R32 y el nitrógeno al cual están unidos forman independientemente pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, o azepanilo, cada uno de los cuales está opcionalmente fusionado a un anillo de benceno, piridina o pirimidina y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido hidroxi, Ci-C6alquilo, hidroxi -Ci-Cealquilo, Ci-C4alcoxi-C1-C6alquilo, -C(0) H2, o -C(0) H-bencilo . 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R35 es fenilo, halofenilo, dihalofenilo ; trihalofenilo; tetrahalofenilo, pentahalofenilo ; halo, benciloxifenilo ; halo, alquilfenilo; benciloxifenilo; ciclohexilo; ( Ci-C4alcoxi) carbonilfenilo ; ( Ci - Calcoxi) fenilo; -S-fenilo, o benzodioxolo ; R4i es H, ciclohexilo, fenilo o d-C6alquilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son fenilo, hidroxi o Ci-C4tioalcoxi ; y R42 es hidrógeno o -CH2CN. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R35 es 3 , 5-dihalofenilo; R40 es fenilo, -fenil-piridina, bifenilo, -fenil-benzotienilo, -fenil-tienilo, -fenil -furanilo, -fenil-pirimidinilo, -fenil-isoxazolilo, - (C1-Calquil) -0-C (O) H-fenilo, - ( Ci-C4alquil) -0-C (0) N ( Ci-C6alquil) -fenilo, - (Ca-C4alquil) -S02NH2 , CN , - ( Ci-C4alquil ) - (C3-C6cicloalquilo) , - ( Ci -C4alqu.il) -C (O) O- ( Ci-C4alquilo) , - ( Ci-C4alquil) -R33 , o Ci-Ce alquilo, en donde cada uno de los anteriores está insustituido o sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, Ci-Calquilo , Ci-C4alcoxi, CF3, -0- (Ci-C4alquilo) -fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halógenos, -CHO, o -NHS02- (Ci-C4alquilo) . 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R35 es 3 , 5-difluorofenilo; 3 , 5-diclorofenilo o 3-cloro, 5-fluorofenilo; y Ro es fenilo que está sustituido o insustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, CF3 o -0-bencilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, o -NHS02CH3. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R5i en cada ocurrencia es independientemente Ci-C6alquilo, Ci-Cgalcoxi, -NHS02CH3, -S02NH- (etilo) - H (CH3) , [l,2,4]triazolidin-3,5-diona, -NHC(0) H2, -CF3í OH, S02NR3iR32, -C (0) NR3iR32, hidroxioctilo , -CH (OH) -2 -metilfenilo, -0-bencilo, o -NHC ( S) H (CH3) ; en donde R3i y R32 en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Ci~ C6alquilo, hidroxi-Ci-Cgalquilo, - (CH2) C (O) N (CH3) 2 , CH2CH2N(CH3) 2, bencilo, que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente Ci-Calquilo, d-C4alcoxi o halógeno; fenetilo; -CH2CH2piridilo; o C (O) furanilo; o en cada ocurrencia R3i, R32 y el nitrógeno al cual están unidos forman independientemente un pirrolidinilo , piperazinilo, piperidinilo o azepanilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroximetilo, hidroxietilo , metoximetilo, o -C(0)NH2. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R4o es 3-etilfenilo o 3 -metoxifenilo ; y R42 es hidrógeno. 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R5i en cada ocurrencia es independientemente H, S02NH-propil-OH, -S02NH-etil -OH, -S02NH-etil -0CH3 , -S02 H-CH(CH3)2-CH20H, -SO2NH- (CH2CH(OH)CH3) , -S02NH-etil-NH (CH3) , -S02NH(-CH2CH2OH) 2, -S02 HCH (CH3) CH2OH, -S02N(CH3)2( S02NH (CH2CH (OH) CH3) , -S02-pirrolidina, -S02-(2,6-dimetilpiperidina) , -S02- (2 -propilpiperidina) , -S02- (hidroxipropilo) , -C (0) - (2 -metoximetilpirrolidina) , -C(0)-(2 -metilpirrolidina) , -C (O) - (2 , 6-dimetilpirrolidina) , -C(0)-(2 -hidroximetilpirrolidin ), -C (O) (metil) (etilo) , -C (O)N(metil) (propilo) , -C (0)N (metil) (butilo) , -C (O)M(propil) (butilo), -C(0)N(alil) (ciclopentilo) , -C(0)N(alil) (ciclohexilo) , -C (O) N (metil ) (metilo) , -C(0)N(etil) (etilo) , -C (O) (butil) (butilo) , -C (0) (isopropil) (isopropilo), -C (O) (propil ) (propilo), -C (O)N(metil) (ciclohexilo) , -C (0) (etil) (ciclohexilo) , -C (0) H (ciclobutilo) , -C (0) NH (ciclopentilo) , -C(0)N(CH3) (ciclopentilo), -C (O) NH (2 -metilciclohexilo) , -C(0)NH(pentilo) , -C (0) (pentil) (pentilo) , -C (O)NH(isopentilo) , -C (0) NH (etoxietilo) , -C(0)N(CH3) (metoxietilo) , -C (0) N (propil ) (metoxietilo) , -C (0) N (metoxietil) (metoxietilo) , -C (0)N (etoxietil) (etoxietilo), -C(0)N(etil) (metoxietilo), -C(0) (propil) (hidroxietilo) , -C (0) (hidroxietil) (etilo) , etinilo, metilo, bromo, -N (CH3) S02 (CH3) , -N (CH3) S02-tienilo, -N(hidroxipropil) S02CH3, -CH2) -S02- (CH3) , o -C(0)- CH(CH3)CH2CH2CH3. 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque son dos grupos R5i . 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque los grupos R5i están en las posiciones 3 y 5 del grupo fenilo. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R5i en cada ocurrencia es independientemente Ci- C6alquilo, Ci-Cgalcoxi , -C(0) R31R32 -C(0)CH2NH2, ciclopentiloxi , -NHC (0) NH (etilo) , oxazol opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos que son independientemente Ci-C4alquilo o fenilo, hidroxietoxi , dietilaminoetoxi , en donde R31 y R32 en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-C6alquilo, hidroxi-Ci-C6alquilo, -CH2-tetrahidrofurano . 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R35 es ciclohexilo. 19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R4o es fenilo, o Ci-C8alquilo, en donde cada uno está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, Ci-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, halo- (C!-C4alquilo) ; y R 2 y R41 son ambos hidrógenos . 20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R40 es fenilo, 3-metoxifenilo, -metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4 -etoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-metilfenilo, 3 -metilfenilo, 2-etilfenilo, 3-etilfenilo o C3-C6alquilo; y R5i en cada ocurrencia es independientemente Ci-C6alquilo, Ci-Cealcoxi o halógeno, en donde R3i y R2 en cada ocurrencia se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Cn-Cgalquilo, hidroxi-Ci-C6alquilo, y - (d-Cgalquilo) fenilo en donde el grupo fenilo está insustituido o sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente Ci-Calcoxi o halógeno, en donde en cada ocurrencia R3i, R32 y el nitrógeno al cual están unidos forman independientemente un pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo o azepanilo, cada uno de los cuales está opcionalmente fusionado a un anillo de benceno, piridina o pirimidina y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxi, hidroxi -Ci-C6alquilo, Ci-C4alcoxi Ci-C3alquilo, -C(0)NH2, o -C(0)NH-bencilo. 21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R35 es 3-halo, 5-benciloxifenilo; 3-benciloxifenilo ; o 4-benciloxifenilo; R4i es H, ciclohexilo, fenilo o Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son fenilo, hidroxi o C!-Ctioalcoxi ; y R42 es hidrógeno o -CH2CN. 22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R40 es fenilo, -fenilo-piridina, bifenilo, - (??-C4alquil) -O-C (O) NH- fenilo , - (Ci-C4alquil ) -O-C (O) (Ci- Csalquil) -fenilo, - (C1-C4alquil) -S02NH2, - (Ci-C4alquil) - (C3- C6cicloalquilo) , - (d-C4alquil ) -C (0) O- (d-C4alquilo) , - (d-C4alquilo) -R33 , o Ci-C8alquilo, en donde cada uno de los anteriores esta insustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, Ci-C4alquilo, d~ C alcoxi, CF3, -0-bencilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halógenos, -CHO, o -NHSO2- (Ci-C4alquilo) . 23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R40 es fenilo o Ci-C8alquilo , en donde cada uno de los anteriores esta insustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, Ci-C alquilo, d- dalcoxi, CF3, -0-bencilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halógenos, -CHO, o -NHS02 (d-C4alquilo) ; y R41 es hidrógeno o . d-Cealquilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son fenilo, hidroxi o - C4tioalcoxi ; R42 es hidrógeno; y R51 en cada ocurrencia es independientemente d-C6alquilo, d-C6alcoxi, -NHS02- (Ci-C4alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 halógenos, -S02-NH- (d-C6alquil) -NH2, -S02-NH- (d-C6alquil) -MH (d-C4alquilo) , -S02-NH- (d-C6alquil) -N (d-C4alquil) (Cx- C4alquilo) , - HC(0)NH2, -NHC (O) NH (d-C6alquilo) , -NHC (O) N(d-C5alquil) (d-Cgalquilo) , -N (d-Cgalquil) C (O) NH2 , -N(d- C6alquil)C(0)NH(Ci-C6alquilo) , -N (d-C6alquil ) C (O) N (d- C6alquil) (Ci-C6alquilo) , halógeno, -CF3, OH, -S02NR31R32, C(0)NR31R32, -NR31R32, hidroxi-d-doalquilo, -O-bencilo, NHC(S) H2, - HC(S) H(d-dalquilo) , -NHC (S) N (d-dalquilo) (d~ dalquilo) , (d-dalquil) -O-fenilo, -C (O) - (d-C6alquilo) , -0-ciclopentilo, -O-ciclohexilo, hidroxi-d-dalcoxi , aminoalcoxi , NH (d-dalquilo) -alcoxi , N(d-dalquil) (d- C6alquil ) -alcoxi , en donde R3i y R32 en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, d- dalquilo, hidroxi-d-dalquilo, - (Ci-C6alquilo) -NH(d- C6alquilo) , - (C!-C6alquil ) - (d-dalquilo) (Ci-C6alquilo) , y bencilo en donde el grupo fenilo está insustituido o sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente d-dalcoxi o halógeno, en donde el cada ocurrencia R3i, R32 y el nitrógeno al cual están unidos forman independientemente un pirrolidinilo, . piperazinilo, o piperidinilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxi, hidroxi d-dalquilo, d-C4alcoxi d-C6alquilo, -C(0)NH2/ o C(0)NH-bencilo . 24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R.40 es fenilo o C;L-C8alquilo, en donde cada uno de los anteriores esta insustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, Cx-C alquilo , d-C4alcoxi, o CF3; y 51 en cada ocurrencia es independientemente Ci- C6alquilo, Ci-C6alcoxi, - HS02CH3, - HS02CF3, halógeno, -CF3, OH, -S02NR31R32, -C(0)NR3iR32, -NR31R32, hidroxi-Ci-Ci0alquilo, hidroxi-C!-C4alcoxi , aminoalcoxi, NH (Ci-C6alquil ) -alcoxi, N(Ci-C6alquil) (Ci-C6alquil) -alcoxi, en donde R31 y R32 en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Cx-C6alquilo, hidroxi-Ci-Cgalquilo, y bencilo en donde el grupo fenilo está insustituido o sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente metoxi, etoxi o halógeno, o en donde en cada ocurrencia R31, R32 y el nitrógeno al cual están unidos forman independientemente un anillo de pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxi, hidroxi-Ci-C6alquilo, Ci-C4alcoxi -Ci-C3alquilo, o -C(0)NH2. 25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque R35 es 3-fluoro, 5-benciloxifenilo o 3-cloro, 5-benciloxifenilo . 26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R35 es -S-fenilo, benzo [1, 3] dioxolo, furanilo o tienilo ; R4i es H, ciclohexilo, fenilo o Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con 1, ó 2 grupos que son fenilo, hidroxi o Ci-C4tioalcoxi ; y R2 es hidrógeno o -CH2CN. 27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque R4o es fenilo, -fenil-pridina, bifenilo, -fenil-pirimidinilo, - (Ci-C4alquil ) -O-C (O) NH- fenilo, -C(Ci- C4alquilo) -O-C (O) N (Ci-C6alquil ) - fenilo, - (C3.-C4alquil) -S02NH2, - (C!-C4alquil) - (C3-C6cicloalquilo) , - (Ci-C4alquil ) -C(0)0(Ci-C4alquilo) , - (Ci-C4alquilo) -R33 , o Ci-C8alquilo, en donde cada uno de los anteriores está insustituido o sustituido con 1, 2.- ó 3 grupos que son independientemente halógeno, Ci-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, CF3, -O-bencilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halógenos, -CHO, o -NHS02- (d-C4alquilo) , - HS02CF3. 28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque R5i en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de Ci-C4alquilo, -CÍONCd-Cgalquilo) (Ci-Cgalquilo) , -C(0)NH2, -C(0)N(C2- C6alquenil) (C3-C8cicloalquilo) , -C (0) NH (C3-C8cicloalquilo) , C(0)NH (Ci-C6alquilo) , C (0) - (pirrolidina) opcionalmente sustituido con 1 o dos grupos que son independientemente alcoxialquilo o hidroxi, halógeno, -C{0)N (C1- C6hidroxialquil) (Ci-C6alquilo) , -C (0) NH (alcoxialquilo) , C(0)N(alcoxialquil) (alcoxialquilo), -C(0)N(d-Cealquil) (alcoxialquilo) , -C(0)N(Ci-C6hidroxialquil) (alquilo) , -NHS02CF3, N (Ci-C6alquil ) -S02-tienilo, - ÍCi-Cehidroxialquil) S02- (Ci-C6alquilo) , -NHC(0)Ci-C4alquilo, oxazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, imidazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, isoxazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, pirimidinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo o grupos halógeno, -NHS02CH3, -NHS02-imidazolilo en donde el anillo de imidazol está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, -N(Ci-C6alquil ) S02 (Ci-C6alquilo) , -S02 H-Ci-C6hidroxialquilo, -S02NH-Ci-Cgalquil-NH (Ci-C alquilo) , -S02-piperazinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, -S02-pirrolidina opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, -S02-piperidina opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos Ci-C alquilo, -S02N (Ci-C4hidroxialquil) (Ci-C4hidroxialquilo) , S02NH2, -S02N(Ci-C3alquil) (Ci-C6alquilo) , C2-C6alquinilo, -S02- (Ca-Cghidroxialquilo) , -S02NH (Ci-C6hidroxialquilo) , -S02N(d-C6alquil) (Ci-Cghidroxialquilo) , - (Ci-C4alquil) -S02- (Ci- C4alquilo) , o -C(0) - (Ci-Ci0alquilo) . 29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque R51 en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de -S02NH-propil -OH, -S02NH-etil-OH, -S02NH-etil-OCH3, -S02 H-CH (CH3) 2-CH2OH, -S02 H- (CH2CH(OH)CH3) , -S02NH-etil -NH (CH3) , -S02NH ( -CH2CH2OH) 2 , -S02 HCH(CH3)CH2OH, -S02N(CH3)2, -S02NH (CH2CH (OH) CH3) , -S02-pírrolidina, -S02- (2 , 6-dimetilpiperidina) , -S02- (2-propilpiperidina) , -S02- (hidroxipropilo) , -C(0) - (2-metoximetilpirrolidina) , -C(0) - (2-metilpirrolidina) , -C(0) - (2 , 6-dimetilpirrolidina) , -C (0) - (2 -hidroximetilpirrolidina) , -C(0)N(metil) (etilo) , -C (O)N(metil) (propilo) , -C(0)N(metil) (butilo) , -C (0) (propil ) (butilo) , -C(0)N(alil) (ciclopentilo) , -C(0)N(alil) (ciclohexilo) , -C(0)N(metil) (metilo), -C(0)N(etil) (etilo), -C(0)N(butil) (butilo) , -C (0)N (isopropil) (isopropilo) , -C (0)N (propil) (propilo) , -C (O) (metil ) (ciclohexilo) , -C(0)N(etil) (ciclohexilo) , -C (0) NH (ciclobutilo) , -C(0)NH(ciclopentilo) , -C (0) N (CH3) (ciclopentilo) , -C(0)NH(2-metilciclohexilo) , -C (0) NH (pentilo) , -C(0)N(pentil) (pentilo) , -C (0) H ( isopentilo) , -C (0)NH (etoxietilo) , -C(0)N(CH3) (metoxietilo), -C (O)N(propil) (metoxietilo), -C (0) N (metoxietil ) (metoxietilo) , -C(0)N(etoxietil) (etoxietilo), -C(0)N(etil) (metoxietilo) , -C (O)N(propil) (hidroxietilo) , -C (0) N (hidroxietil ) (etilo) , etinilo, metilo, bromo, - (CH3) S02 (CH3) , -N (CH3) S02-tienilo, -N(hidroxipropil) S02CH3, -CH2) -S02- (CH3) , o -C(0)-CH(CH3) CH2CH2CH3. 30. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque R40 es fenilo o Ci-C8alquilo, en donde cada uno de los anteriores esta insustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, C1-Calquilo, Ci-C4alcoxi, CF3, -0-bencilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halógenos, -CHO, o - HS02 (Ci-C4alquilo) ; y R41 es hidrógeno o d-C6alquilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son fenilo, hidroxi o Ci-Ctioalcoxi ; R42 es hidrógeno; y R5i en cada ocurrencia es independientemente d-CÉalquilo, Ci-C6alcoxi, -NHS02- (C1-C4alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 halógenos, -S02-NH- (d-C6alquil) -NH2 , -S02-NH- (d-Cealquil) -NH (Ci-Calquilo) , -S02-NH- (Ci-C6alquil ) -N (C1-C4alquil) (d-dalquilo) , -NHC(0)NH2, -NHC (O) NH ( 'd lquilo) , -NHC(0)N(d-C6alquil) (Ci-C6alquilo) , -N (d-dalquil ) C (0) NH2 , -N(d-Csalquil)C(0) H(d-dalquilo) , -N (d-C6alquil ) C (O) N (d~ Csalquil) ( Ci-Cealquilo) , halógeno, -CF3, OH, -S02NR31R32, - C (O) NR31R32, -NR31R32, hidroxi- Ci-C10alquilo, -O-bencilo, - HC(S)NH2, -NHC(S)NH( Ci-C6alquilo) , -NHC(S)N(d- C6alquilo) ( Ci-C6alquilo) , (Ci-C4alquil) -O-fenilo, - C(0) - ( Ci -C6alquilo) , -O-ciclopentilo, -O-ciclohexilo, hidroxi- Ci -C4alcoxi, aminoalcoxi, H ( Ci-C6alquilo) -alcoxi , N( Ci -C6alquil) (Cx-Cgalquil) -alcoxi, en donde R31 y R32 en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, d-C6alquilo, hidroxi- Ci-C6alquilo, - (d-Cealquilo) -NH (Cx- C6alquilo) , - ( Ci-C6alquil ) -N ( Ci-C6alquilo) ( Ci-C6alquilo) , y bencilo en donde el grupo fenilo está insustituido o sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente Cj-C4alcoxi o halógeno, en donde el cada ocurrencia R31, R32 y el nitrógeno al cual están unidos forman independientemente un pirrolidinilo, piperazinilo, o piperidinilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxi, hidroxi-Ci-C6alquilo, Ci-C4alcoxi-Ca-C6álquilo, -C(0)MH2, o C(0)NH-bencilo. 31. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R40 es fenilo o Ci-C8alquilo, en donde cada uno de los anteriores esta insustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, C1-C4alquilo , Cj.- C4alcoxi, o CF3'; y R5i en cada ocurrencia es independientemente C--C5alquilo, Cx-Cealcoxi , -NHS02CH3, -NHS02CF3, halógeno, -CF3, OH, -S02NR3iR32, -C(0)NR3iR32( -NR3;LR32, hidroxi-Ci-Ci0alquilo, hidroxi-Ci-C4alcoxi , aminoalcoxi, NH (Ci-C6alquil ) -alcoxi , N(Ci-C6alquil) (Ci-C3alquil) -alcoxi, en donde R3i y R32 en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-C6alquilo, hidroxi-Ci-C6alquilo, y bencilo en donde el grupo fenilo está insustituido o sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente metoxi, etoxi o halógeno, o en donde en cada ocurrencia R3i, R32 y el nitrógeno al cual están unidos forman independientemente un anillo de pírrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxi, hidroxi- Ci-C6alquilo, Ci-C alcoxi-Cx-Cealquilo, o -C(0)NH2. 32. Un compuesto de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismo, caracterizado porque R30 se selecciona a partir del grupo que consiste de fenilo, pirazolopirimidinilo, oxa-aza-benzoazulenilo, isoxazolilo, triazolopiridinilo, pirrolidinonilo, tetrahidrotia-aza-fluorenilo, piridilo, piperidinilo, dihidrociclopentaquinolinilo, furilo, naftotienilo, ftalazinonilo, tiadiazolilo, tienopirimidinonilo , oxa-diaza-ciclopentanaftalenilo, dihidrobenzodioxopinilo, cromanonilo, cromenonilo, oxazolidinilo, purinilo, oxazolilo, tiazolilo, piridazinonilo, tiazolilo, piranilo, dihidropiranopiridinilo, diazepanilo, ciclopropilo, dihidronaftoisoxazolilo , benzoindazol , dihidrociclopentacromenonilo, imidazopirazolilo, tetrahidrociclopentacromenonilo, dihidroquinlinonilo, piridilo, isocromanilo, quinazolinonilo, pirazolopiridinilo, dióxido de dihidrobenzotiofenona, dihidrofurobenzoisoxazolilo, dihidropirimidina-dionilo, tienopirazolilo, oxazolilo, tetrahidrociclopentapirazolilo, dihidronaftalenonilo, dihidrobenzofuranonolo, dihidrociclopentatienilo, tetrahidrociclopentapirazolilo, tetrahidropirazoloazepinilo, indazolilo, tetrahidrocicloheptaisoxazolilo, tetrahidroindolonilo, pirrolidinilo, tienopiridinilo, dioxodihidrobenzoisotiazolonilo, triazolopirimidinilo, tienilo, dihidrotienopirimidinonilo y benzooxadiazolilo, en donde cada uno de los anteriores está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de Ci-Cioalquilo opcionalmente sustituido con fenilo, hidroxi, hidroxi d-dalquilo opcionalmente sustituido con fenilo o ( Ci-C6alquil) fenilo, Ci-Cgalcoxi opcionalmente sustituido con fenilo o (d-dalquil) fenilo, Ci - C6alcoxi opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos, -C (0) NR3iR32 , NR31-SO2- ( Ci-C6alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R33, -S02-NH(d-C6alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R33, -S02- ( C;i. -C3alquil) (d-C6alquilo) en donde cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R33, -S02- H ( Ci-C6alquilo) -fenilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente Ci-C4alcoxi, o halógeno, -0- ( Ci-C6alquil) -fenilo, - (Ci-Cealquil) -0-fenilo, - (d- C6alquil) -O- (d-dalquil) -fenilo, triazolidina-3 , 5-diona, halógeno, -NHC(0)NH2, -N (d-Cgalquil) C (0) NH2, -N(d- C6alquil)C(0)NH(Ci-C6alquilo) , -N(d-C6alquil)C(0)N(Ci-C6alquil) ( Ci-C6alquilo) , - (d-C6alquil) tienilo, - (d- C6alquil) -furanilo, -S- (d-C6alquilo) fenilo, -S02NR31R32, C(0) -NR31R32, -NR31R32, ditiano, -NHC(S) H2, -NHC(S)NH(d~ Csalquilo) , -NH (S)N (d-C6alquil) (d-C6alquilo) , -C02(d" C6alquilo) , tetrahidropirano, fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente F, Cl o Br; piridina, -d-dalquinil-fenilo, -0-C3-CBcicloalquilo, -O- (d-C6alquil) -R33, benzo [1 , 2 , 5] oxadiazol , -C(0)-(d-C6alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con H2, N (d-dalquilo) , o N(d-C6alquilo) (d~ C6alquilo) ; -C (O) NH-fenilo, -C (O) N (d-dalquilo) -fenilo, 4,4-Dimetil-4, 5-dihidro-oxazol, - (d-C6alquil) -S-piridina, - (d-C6alquilo) -S02-piridina, - (d-C6tioalcoxi) -piridina, en donde R31 y R32 en cada ocurrencia se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, d-C6alquilo, hidroxi-d-C6alquilo, d- C6haloalquilo, - (d-C6alquilo) -C (O) NH2, - (d-C6alquil) - C (0)NH(d-C6alquilo) , (d-C6alquilo) -C (0) N (d-C6alquil ) (d~ Cealquilo) , - (d-C6alquil) -NH2, - (d-C6alquil) -NH (¾- C6alquilo) , - (d-C6alquil) -N (d-C6alquil) (d-C6alquilo) , - (d-C6alquil) fenilo, - (d-C6alquil) piridilo, -C (0) furanilo, (d-C6alquil) -tetrahidrofurano, en donde los grupos fenilo y piridilo están insustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente d-C4alquilo, hidroxi, d-C4alcoxi, halógeno, o R31/ R32 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros o un anillo de heteroarilo 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente fusionado a un anillo de benceno, piridina o pirimidina y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido d-dalcoxi, hidroxi, hidroxi-d-C6alquilo, d-dalcoxi d~dalquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH-(d" C6alquilo) -fenilo, R33 en cada ocurrencia es independientemente H, NH2 NH (d-Cealquilo) , N(d-C6alquil) (Ci-C6alquilo) , N(d- C6alquil) (fenilo) ; R35 es fenilo, ciclohexilo, -S-fenilo, benzodioxol, tienilo, C3-C6alquilo, furanilo, cada uno de los cuales esta insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente Ci-C alquilo, d-C alcoxi, OH, hidroxi-d-C6alquilo, halógeno, halo-Ci-C6alquilo, halo-Ci-C6alcoxi , -0- (Ci-C6alquilo) -fenilo, -C02- (d-C6alquilo) , - (d-C alquilo) - (C5-C6cicloalquilo) ; R2 es H, Ci-C6alquilo, bencilo, -NHC(0)-(d-C6alquilo) ; -NHC (0) -fenilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo, R55 es ciclohexilo, ciclopentilo ; azepanona; fenilo; piperidinilo ; -S02-fenilo; pirrolidinilo; o 4,5,6,7-tetrahidro- tiazolo [5 , 4 -c] piridina ; en donde cada uno está opcionalmente sustituido con -C(0)NH2; -C (0) NH (Ci-C6alquilo) ; -C(0)N(Ci-C3alquilo) (Ci-C6alquil) ; Ci-C6alcoxicarbonilo; -0- (Ci-C6alquil) -C (O) NR31R32 ; - (d-C6alquil ) -fenilo; 4, 5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; C5-C6cicloalquilo que está opcionalmente sustituido con un grupo CN, feniloxi en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con -NHC (0) d-C6alquilo, -N (d-C3alquil) -C (O) d-C6alquilo, en donde 31 y R32 y el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o tiamorfolina ; en donde cada anillo esta insustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente OH, Ci-C6alquilo, Ci-C6alcoxi, - (d- C6alquilo) -imidazol en donde el imidazol está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos Ci-Cíalquilo, o hidroxi (Ci- C6alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 anillo de fenilo, o R42 y R55 y el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo tetrahidrosioquinolinilo, dihidroisoquinolinilo o isoquinolinilo, que está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente halógeno, Ci-C4alquilo, Ci-Cíalcoxi, CN, OH y fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, Ci-C4alcoxi y Ci-C4alquilo. 33. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R30 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, pirrolidinonilo, piridilo, piperidinilo, furilo, ciclopropilo y tienilo, en donde cada uno de los anteriores esta insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de Ci-Ci0alquilo, hidroxi, hidroxi -Ci-Ci0alquilo-Ci-C6-alcoxi, -NR31-SO2- (Ci-C6-alquilo) , -S02NH (Ci-C6-alquilo) , -S02-N(Ca-Ce-alquil) (Ci-Cg-alquilo) , halógeno, -NHC(0)NH2, -N (d- C6-alquil) C (0) H2, -N (d-C6alquil ) C (O) NH (d-Cgalquilo) , -N(C:-C6alquil)C(0)N(Ci-C6alquil) (Ci-C6alquilo) , -S02NR3iR32, -C(0) -NR31-R32/ - R31R32, -C2-C4alquiníl-fenilo, -0-C3-C6cicloalquilo, -0- (Ci-C6alquil) -R33, benzo [1 , 2 , 5] oxadiazol , -C(0)-(d-C6alquilo; en donde R31 y R32 en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, d- C6alquilo, hidroxi-d-Cealquilo, Ci-C6haloalquilo, - (d~ C6alquilo) -C(0)NH2, - (Ci-C6alquil) -C(0) H(C1-C6alquilo) , - (d-C6alquil) -C (0) N (d-C6alquil ) (Ci-C6alquilo) , - (Ci-C6alquil) -NH2, - (Ci-C6alquil) - H (d-C6alquilo) , - (d-C6alquil) -N(d- C6alquil) (Ci-C6alquilo) , bencilo y -C (O) furanilo, en donde los grupos fenilo y piridilo están insustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente C1-C4alquilo, hidroxi, Ci-C4alcoxi o halógeno, o R31 y R32 y el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros o un anillo heteroarilo de 6 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido Ci-C6alcoxi, hidroxi, hidroxi Cx-Csalquilo, Ci-C4alcoxi d-Cealquilo, o -C(0)NH2; R35 es fenilo, C3-C6cicloalquilo, o -S-fenilo, cada uno de los cuales esta insustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente C:.-C4alquilo, d-C4alcoxi, CF3, OCF3, halógeno, -0-bencilo, -C02- (d-C6alquilo) , - (d-C4alquilo) - (C5-C6cicloalquilo) R42 es H, Ci-Cgalquilo, bencilo, -N C(0)-(C1-C6alquilo) , o - HC (0) -fenilo en donde el fenilo -está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo, R55 es ciclohexilo; azepanona; fenilo; piperidinilo; -S02-fenilo; pirrolidinilo o 4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5, -c] piridina; en donde cada uno está opcionalmente sustituido con -C(0) H2; Ci-C6alcoxicarbonilo ; -0- (d-C6alquilo) -C (0)NR31R32; - (Ci-C3alquilo) -fenilo; 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; ciclopentilo que está opcionalmente sustituido con un grupo CN, feniloxi en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con -NHC(0)Ci-C6alquilo, en donde R31 y R32 y el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de pirrolidina, piperidina, piperazina, o morfolina, en donde cada anillo está insustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente OH, - (Ci-C6alquil ) -imidazol, en donde el imidazol está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos Ci-C alquilo, o hidroxi - (Ci-C3alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 anillo fenilo; o R 2 R55 y el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo tetrahidroisoquinolinilo, que está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente halógeno, C!-C alquilo, Ci-C4alcoxi, CN, OH, y fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente insustituido con halógeno, hidroxilo, C1-C4alcoxi y Ci-C4alquilo . 34. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque R30 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridilo o piperidinilo, en donde cada uno de los anteriores está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de Ci-Ci0alquilo, hidroxi, hidroxi -Cx-Cioalquilo Ci-C6alcoxi, halógeno, -S02NR31R32, -C(O) -NR3iR32, -NR31R32, -0-C3-C6cicloalquilo, -C(0) - (Ci-Cealquilo) ; en donde R31 y R32 en cada ocurrencia se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-C6alquilo, hidroxiCi-C6alquilo, - (Ci-C6alquilo) - H2, - (d-C6alquilo) -NHÍCi-Csalquilo) , - (Ci-C6alquilo) -N(Ci-C6alquil) (Ci-C<;alquilo) , bencilo y -C (O) furanilo, en donde el grupo fenilo está insustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente Ci-C4alquilo, hidroxi, C1-C4 alcoxi, o halógeno, o R3i, R32 y el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piridinilo, o pirirnidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con Ci-Cgalcoxi, hidroxi, hidroxi Ci-C6alquilo, Ci-C4alcoxi Ci-C6alquilo, o -C(0)NH2; R35 es fenilo, ciclohexilo, ciclopentilo o -S- fenilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente Ci-C alquilo, Ci-C4alcoxi, CF3, OCF3, halógeno, -O-bencilo, -C02- (Ci-C6alquilo) , - (Ci-C4alquilo) - (C5-C6cicloalquilo) . 35. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R3S es fenilo, C3-C8cicloalquilo, -S-fenilo, benzodioxolo, tienilo, Ci-Cgalquilo, furanilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente C1-C alquilo, Ci-C4alcoxi, OH, hidroxi Ci-C6alquilo, halógeno, halo Ci-C6alquilo, halo Ci-C6alcoxi, -O- (Ci-C6alquilo) -fenilo, -C02 (Ci-C6alquilo) , (Ci-C4alquilo) - (C5-C6cicloalquilo) ; R40 es fenilo, -fenil-piridina, bifenilo, -fenil-benzotienilo, -fenil-tienilo, -fenilo-furanilo, -fenilo-pirimidinilo, -fenil-isoxazolilo, -C (O) -piridilo, - (Ci-C4alquil) -0-C (O) NH-fenilo, - (Ci-C4alquil ) -0-C (O)N(d- C6alquilo) -fenilo, - (Ci-Calquil) -fenilo, - (Ci-C4alquil) -S02 H2/ - (Ci-C4alquil) -S02NH (Ci-C6alquilo) , - (Ci-C4alquil ) -S02N(Ci-Cealquil) (Ci-C3alquilo) , CN, - (Ci-C4alquilo) - (C3-C7cicloalquilo) , - (C!-C alquil) -C (0) O- (Ci-C4alquilo) , - (Ci- C4alquil) -R33í Ci-C8alquilo, - (d-C4alquil) -NHC (O) - (d- C4alquilo) , -C(0)NH2, en donde cada uno de los anillos anteriores está insustituido o sustituido con 1, 2, 6 3 grupos que son independientemente halógeno, d-C4alquiÍo, d- C4alcoxi, halo (d-C4alquilo) , -O- (d-C4alquil) -fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halógenos, -CHO, -NHS02 (Ci-C4alquilo) , -N (d-C4alquilo) S02- (Ci-C4alquilo) en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 halógenos, R42 es H, d-C6alquilo opcionalmente sustituido con OH; bencil; - NHC (O) - (d-C6alquilo) ; -NHC (O) -fenilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos alquilo -C02- (Ci-C6alquilo) ; -C02- (bencilo) ; o -C (O) - (d-C6alquilo) ; R52 es H, fenilo, -NHC (O) - (d-Cealquil ) - (Ci- C6tioalcoxi) , -N(d-C6alquil) C(O) - (d-dalquilo) - (d- Cgtioalcoxi) , OH, Ci-C6alquilo, Ci-C6alcoxi, mono o di (d-C6alquil) amino, -NHC (O) - (d-C6alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con un fenilo, -N(Ci-Csalquil) C (O) (Ci-C6alquilo) en donde los grupos alquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con un fenilo, -(CH2)0-4-S02- (Ci-Cioalquilo) , -NHC02-bencilo, o -NH2, y R60 es -L-V-R65, Ci-C8alquilo, o hidroxi-Ci-C8alquilo, en donde los grupos alquilo o hidroxialquilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos L-V-R65, en donde L está ausente, -C(0) -, -C02-, -C(0)NH-, -C(0)N(C1-C6alquil) -, - HC(O)-, -N (Ci-C6alquil ) -C (0) - , - (CH2) 0-4-SO2- (CH2) 0-4- , - (CH2) 0-4-O- (CH2) 0-4- . - (CH2) 0-4-S- (CH2) 0-4-, -NHC(0)NH-, -N(Ci-C8alquil)C(0)NH-, -N(d- C6alquil)C(0)N(Ci-C6alquil) -NHC (0) N (Ci-C6alquil ) - , -NH-, -N(bencil)-, -N(fenil)-, - (CH2) 0-4-NHSO2- (CH2) 0-4- , -N(Ci-C6alquil) S02- , -S02NH-, -S02N(Ci-C3alquil) - , o C2-C6alquenilo ; o V está ausente, - (CH2) 0-4-C (O) NH- , -(CH2)0-4- C (O) (Ci-Cgalquil) - , ciclopropilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Ci-C4alquilo, =NH, =N0H, =N-alcoxi, Ci-C8alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 OH; o -CH(fenil)- en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente halógeno u OH; ciclppentilo; ciclohexilo; o -CH (fenil) - ; R6s es ciclohexilo; ciclopentilo ; fenilo; - (Cx-C6alquil) fenilo; NH2; mono o di (Cx-Cioalquil) amino en donde el grupo o grupos alquilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos que son independientemente ciclopropilo, fenilo u OH; oxadiazolilo; triazolópirimidinilo; triazolilo; tiadiazolilo; 3H-quinazolin-2 -onil ; pirimidinilo; piridilo; piridil-N-óxido; - (Ci-C6alquil) -piridilo; piperazinilo; ftalazinilo; tetrahidro-tiofenil-1, 1-dióxido; tetrazolilo; C3-C6cicloalquil-Ci-C6alquilo; - (Ci-C4alquil ) -S02- (Ci- C4alquil) ; -S02- (Ci-Cgalquilo) ; benzotiazolilo; hexahidro- isoindol-1, 3-dionilo; benzimidazolilo; benzoxazolilo; [1,2 , 4] triazolo [1, 5 -a] pirimidinilo; [1,2,4] triazolo [4,3-a] pirimidinilo, tiazolilo; tiadiazolilo; imidazo[l,2-a]piridina; 3 -aza-biciclo [3.2.2 ] nonano ,- pirrolidinonilo ; diazepanilo; benzo [1, 2 , 5] iadiazolilo; - HS02- (4-metilfenilo) ; [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3 -b] iridazinilo, benzopirrolidinonilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; S-óxido tiomorfolinilo; tiomorfolinilo S, S-dióxido; 2,3-dihidro-benzo [b] tiofen-1 , 1-dióxido; pirrolidinilo; [1 , 2 , 4] oxadiazol ; Ci-Ci0alquilo; isoxazolilo ; ' 2 , 3 -dihidro-lH-indolilo; quinazolinonilo; quinazolinilo; piperidilo; -C02- (Ci-CÉalquilo) ; dibenzofuranilo; dihidroindolinonilo; triazolobenzimidazolilo ; benzotriazolilo; tetrahidrobenzofuranonilo; benzofuranilo; dihidrobenzofuranilo, tetrahidrofuranilo; furanilo; oxazolopiridinilo; tetrahidrobenzotienilo ; dihidropurin l-dione; indolilo; tienilo; imidazolilo; ciclohexanonilo; naftilo; tetrahidrotienilo-S, S-dióxido; cromanilo; isoindolinonilo; [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -a] pirimidinilo; -fenil-oxazolidinonilo; 3-oxo-2,3-dihidroimidazo [2 , Ib] [1 , 3] tiazolilo; dihidrotiazolilo; benzodioxinilo; 2 , 3 -dihidrobenzimidazolidinonilo; tetrahidrociclopenta [b] cromenonilo; 1-H-benzo [g] indazolilo; 4 , 5-dihidronaf o [2 , 1-d] isoxazolilo; tetraazolo [1 , 5- b] piridazinilo; pirrolilo; dihidropirazolidinonilo; -NHS02 H2; -N (d-C6alquil ) S02NH2 ; -N (d-C6alquil ) S02NH (d~ C6alquil) ; -N (d-C6alquil) S02N (d-C6alquil) (d-Cfialquilo) ; NHS02NH(d-C6alquilo) ; -NHS02N (Ci-C6alquil ) (d-C6alquilo) ; tetrahidrobenzotienilo; imidazolidinil-diona; diazepanonilo; o dihidroantracenil-diona; en donde cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente d-C6alquilo, CF3, halógeno, fenilo, - (d-C4alquil) -fenilo, -C(0)fenilo, pirrolidin-diona, d-C6alcoxi, -C (0) -furano, -C(0)NH2, C(0)NH(Ci-C3alquilo) , -C (0) N (d-C6alquil) (d-C6alquilo) , ciclopropilo, - (CH2) ?-4-ciclopentilo, benzoxazolilo, piridina, - HC (O) - (d-C6alquilo) , -N (d-C6alquil) C (O) - (d-C6 alquilo) , -C (0) d-dalquilo, -C02H, - HS02- (d-C8alquilo) , -N(d-C3alquil) S02- (d-C8alquilo) , (d-C6 alcoxi) , OH, oxazolilo, (d-Cstioalcoxi) , o CN. 36. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque R3E es fenilo, ciclohexilo, -S-fenilo, o benzodioxol, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente metilo, etilo, metoxi, etoxi, OH, halógeno, CF3, 0CF3, -Obencil, -C02- (d-C6alquilo) , - (d~ C4alquil) - (C5-Cecicloalquilo) ; R40 es fenilo, -fenil-piridina, bifenilo, - (d- C4alquil) -S02 H2, - (Ci-C4alquil) -S02 H (d-C3alquilo) , - (d-C4alquil) -S02N (d-C3alquilo) (Ci-C6alquilo) , - (d-C4alquil ) - (ciclopentilo) , - (C1-C4alquil) -C (0) 0- (Ci-C4alquilo, d- C8alquilo, - (d"C4alquil) -NHC (0) - (d-C4alquilo) , -C(0)NH2, en donde cada uno de los anillos anteriores está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente halógeno, Ci-C4alquilo, d-C4alcoxi, halo- (Ci-C4alquilo) , -Obencil en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 halógenos, R42 es H, Ci-C6alquilo, o bencilo; R52 es H, -NHC (0) - (Ci-C3alquil) - (Ci-C6tioalcoxi) , -N(Ci-C6alquil)C (0) - (Ci-C6alquil) - (Ci-C6tioalcoxi) , OH, d" C4alquilo, y R60 es -L-V-R65, Ci-C8alquilo, o hidroxi-Ci-Csalquilo, en donde los grupos alquilo o hidroxialquilo, están opcionalmente sustituidos con grupos 1 o 2 L-V-R65, en donde L está ausente, -C(0) -, -C02-, -C(0) H-, C(0)N(Ci-C6alquil) - HC(O)-, -N (d-C6alquil) -C (O) - , -S02-, - (CH2)o-4-0-(CHa)o-4-, - (CH2) 0-4-S- (CH2) 0_4 - , -NHC(0)NH-, -N(d" C6alquil)C(0)NH-, -N (d-C3alquil) C (O) N (d-C6alquil) - , NHC(0)N(d-C6alquil) - , - H- , -N(bencil)-, - (CH2) 0-4- HSO2- (CH2) 0-4-, -N(d-C6alquil)S02-, -S02NH-, -S02N (d-C6alquil ) - , y V está ausente, -C(0) H-, -C (0) N (d-dalquil) - , ciclopropilo, R65 es ciclohexilo; ciclopentilo; fenilo; - (Cx- C6alquil) fenilo NH2; mono o di (Ci-C6alquil) amino en donde el grupo o grupos alquilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos que son independientemente ciclopropilo, fenilo u OH; oxadiazolilo; triazolopirimidinilo; triazolilo; tiadiazolilo ; 3H-quinazolin-2-onilo; pirimidinilo; piridilo; piridil-N-óxido; - (Ci-C6alquil) -piridilo; piperazinilo; ftalazinilo; tetrahidro-tiofenil-1 , 1-dióxido; tetrazolilo; C3-C6cicloalquil-Ci-C6alquilo; - (Ci-C4alquil) -S02- (Ci-C4alquil)-; benzotiazol; hexahidro-isoindol-1, 3-dionilo; benzimidazolilo; benzoxazolilo; [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] pirimidinilo; tiazolilo; tiadiazolilo; imidazo[l,2-a]piridina; Ci-C6alquilo; 3 -aza-biciclo [3.2.2] onano ; pirrolidinonilo; diazepanil'o; benzo [1, 2 , 5] tiadiazolilo; NHS02- (4-metilfenilo) ; [1, 2,4] triazolo [4, 3-b]piridazinilo, benzopirrolidinonilo; tiomorfolinil-S-óxido; 2,3-dihidro-benzo [b] tiofen-1 , 1-dióxido; pirrolidinilo; [1 , 2 , 4] oxadiazol ; Ci-Ci0alquilo; isoxazolilo; 2, 3-dihidro-lH-indolilo; en donde cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente Ci-Cgalquilo, CF3, halógeno, fenilo, - (Ci-C4alquil) -fenilo, -C (O) fenilo, pirrolidin-diona, Ci-C6alcoxi, C(0)furan, -C (0) H2, -C (0) H(d-C6alquilo) , -C(0)N(d-C6alquil) (Ci-C6alquilo) , ciclopropilo, benzoxazol, piridin, -NHC(O) - (Ci-Cealquilo) , -N (Ci-C«alquil ) C (O) - (Ci-C6alquilo) , C (O) Ci-C6alquilo. 37. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque R35 es fenilo, ciclohexilo, -S-fenilo, benzodioxol , furanilo, o tienilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente metilo, etilo, metoxi, etoxi, OH, halógeno, CF3, OCF3, -Obencil, -C02- (Ci-C alquilo) , - (Ci-C2alquil) - (C5-C6cicloalquilo) ; R40 es fenilo, - (C1-C4alquil) -S02NH2, - (Ci-C4alquil) - SOzNHÍCi-Cgalquilo) , - (d-C alquil ) -S02N (Ci-C6alquil) (Ci- C6alquilo) , - (Ci-C4alquil) - (ciclopentilo) , Ci-C8alquilo, - (Ci-C4alquil) - HC(O) - (Ci-C4alquilo) , -C(0) H2, en donde cada uno de los anillos anteriores está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente halógeno, Ci-C alquilo, Ci-C4alcoxi, halo-.(Ci-C4alquilo) , -Obencil en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 halógenos , R2 es H, Cn-Cealquilo, o bencilo; R52 es H, -NHC(O) - (Ci-C6alquil) - (Ci-Cfitioalcoxi) , - N(Ci-C6alquil)C(0) - (Ci-C6alquil) - (Ci-C6tioalcoxi) , OH, d-C4alquilo, y R60 es -L-R65, o Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos L-R65, en donde L está ausente, -C(O)-, -C(0) H-, -C(0)N(Ci- Cgalquil)-, - HC(O)-, -N (d-C5alquil ) -C (O) - , -S02-, -(CH2)0-4-O-(CH2)0-4-, -S-, - HC(0)NH-, -NH- , -N(bencil)-, -(CH2)0-4- HS02- (CH2) 0-4- , -N(Ci-C6alquil) S02- , -S02NH-, -S02N(Ci-C6alquil ) 38. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado porque R35 es fenilo; halofenilo, dihalofenilo; trihalofenilo; tetrahalofenilo; pentahalofenilo; fenilo sustituido con un halógeno y un grupo benciloxi; fenilo sustituido con un halógeno y un grupo alquilo; benciloxifenilo; ciclohexilo; (Ci-C4alcoxi) carbonilfenilo; (Ci-C4alcoxi) fenilo; -Srfenilo, o benzodioxol ; R40 es fenilo, o - (Ci-C4alquil) -S02NH2 , en donde cada uno de los anteriores está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente halógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, o -Obencil en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 halógenos, R42 es H. 39. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 38 caracterizado porque R35 es a halofenilo, dihalofenilo, trihalofenilo, fenilo sustituido con un halógeno y un grupo benciloxi; fenilo sustituido con un halógeno y un grupo alquilo; benciloxifenilo, o (C1-C4 alcoxi) fenilo . 40. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R30 es piridilo o pirimidilo en donde cada uno está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que que están independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ci-Cioalquilo opcionalmente sustituido con 1 fenilo o 1 CN; OH, hidroxi Ci-Ci0alquil opcionalmente sustituido con fenilo o (Ci-C4alquil) fenilo, Ci-C6alcoxi opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos que son independientemente hidroxi o fenilo; haloalquilo, haloalcoxi, (CH2) 0-4C (O) NR31R32 , -NR3i-S02- (Ci-C6alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente halógeno o R33, -SO2-NH (Ci-C6alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos que son independientemente halógeno, OH, alcoxi, o R33; - (Ci-C6alquil) -S02- (Ci-Cfialquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos que son independientemente halógeno, OH, Ci-C4alcoxi, o R33; -S02- (Ci-C6alquil) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos que son independientemente OH o C!-C4alcoxi, -S02-N(Ci-C6alquil) (Ci-C3alquil) en donde cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos que son independientemente halógeno, OH o R33; -S02- H (Ci-C6alquil) -fenilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos que son independientemente Ci- C4alcoxi o halógeno, - (d-C6alquil) -O-fenilo, - (Ci-C6alguil) -O- (Ci-C6alguil) -fenilo, triazolidin-3 , 5-diona, halógeno, NHC(0)NH2; -NHC(0)NH(Ci-C6alquilo) , -NHC (0)N(d-C6alquil) (d-C6alquilo) , -N(d-C6alquil) C(0) H2, - (Ci-C6alquil ) C (O) H (d~ C6alquilo) , -N (d-Cgalquil ) C (O) N (Ci-C6alquil ) (Ci-C6alquilo) , - (d-dalquil) tienilo, - (d-C6alquil) furanilo, -S- (d- C6alquil) fenilo, -SO2NR31R32, - C(0)-NR3iR32 , -NR3iR32, ditiano, -NHC(S) H2, - HC(S) H(d-C6alquilo) , - HC(S)N(d~ C6alquilo) (d-C6alquilo) , -C02 (d-C6alquilo) , tetrahidropirano, fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos que son independientemente F, Cl o Br; piridina, -C2-dalquinil-fenilo, -0-C3-C8cicloalquilo, -O- (Ci-C6alquil) -R33; pirrol opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo; 2 , 3 -dihidro-benzofurano; benzo [1 , 2 , 5] oxadiazol , -C(0)-(d_ d0alquil) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con H2, (d-C6alquilo) , o N (d-C6alquil) (d-Csalquil) ; - C (O) NH-fenilo, -C (O) N (d-C6alquil ) -fenilo, 4,4-dimetil -4 , 5-dihidro-oxazol , - (d_C6alquil) -S-piridina, - (d-C6alquil) -S02-piridina, - (d-Cetioalcoxi) -piridina, tiazol opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos metilo, pirazol, -S- (d-C3alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos que son independientemente CN o OH; indol, (Ci-C6tioalcoxi) - (d-C6alquilo) , C2-C8alquinilo, - (CH2) 0-4-SO2- (Ci-doalquil) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con OH; -NHC (O) NH (C3- Cecicloalquilo) , -N (d-C6alquil) C (0) NH (C3-CBcicloalquilo) , NÍCx-Cgalquil) C (0)N(Ci-C3alquil) (C3-C8cicloalquilo) ,, NHC(0)N(Ci-C6alquil) (C3-C8cicloalquilo) , - (Ci-C6alcoxi) - (¾-C6tioalcoxi) ; -C02- (Ci-C6alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con fenilo,- -C (O) -furano; e imidazolilo; en donde R3i y R32 en cada ocurrencia se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, hidroxiCi-C6 alquilo, Ci-C6haloalquilo, Ci-C6alcoxi-Ci-C3alquilo, - (CH2) o-4-S02- (Ci-C6alquilo) en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 átomos de halógeno independientemente seleccionados; - (CH2) 0-4-SO2-imidazolilo, - (Ci-C6alquilo) C(0) NH2, - (Ci-Cealquil) -C(0) H(Ci-C6alquilo) , - (Ci-Ce lquil) -C(0)N(Ci-C6alquil) (Ci-Cgalquilo) , - (Ci-C6alquil) -NH2, - (Ci-C6alquil) -NH (Ci-C6alquilo) , - (Ci-C3alquil) -N (Ci-C6alquil ) (Ci-C6alquilo) , - (Ci-C6alquil) fenilo, - (Ci-C6alquil ) piridilo, C (0) furanilo, (Ci-C6alquil) -tetrahidrofurano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -C02- (Ci-C6alquilo) , - (Ci-C6alquil) -furanilo, - (CH2) o-4-S02-tienilo, -pirrolidinil-bencilo, - (Ci-C6tioalcoxi) - (Ci-C6alquilo) , -C(0)- (Ci-C6alquilo) , (Ci-Cealcoxi) , - (C2-C6alqueniloxi) , - (Cx- C6alquil) -C02- (Ci-C3alquilo) , y -C (O) -piperidinilo opcionalmente sustituido con Ci-C6alquilo; en donde los grupos fenilo y piridilo están insustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente Ci-C4alquilo, hidroxi , d-C alcoxi, halógeno, o R31 R32 y el nitrógeno al cual están unidos forman un heterocicloalquilo de 5, 6, o 7 miembros o un anillo de heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales se fusiona opcionalmente a un anillo de benceno, piridina o pirimidina y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con Ci-C6alcoxi, hidroxi, hidroxiCi-C6alquilo, Ci-C4alcoxi-Ci-C6alquilo, -C(0) H2 , -C (O) H- (Ci-C6alquil) -fenilo; y R33 en cada ocurrencia es independientemente, H, NH2, NH (Ci-C6alquilo) , N (Cx-Cgalquil ) (Ci-C3alquilo) , N(Ci-C6alquil) (fenilo) , N (Ci-C6alquil ) (bencilo) . 41. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 40 caracterizado porque R35 es fenilo, halofenilo, dihalofenilo; trihalofenilo; tetrahalofenilo, pentahalofenilo; fenilo sustituido con un halógeno y un grupo benciloxi; fenilo sustituido con un halógeno y un grupo alquilo; benciloxifenilo; ciclohexilo; (Ci-C4alcoxi) carbonilfenilo ; (C!-C4alcoxi) fenilo; -S-fenilo, o benzodioxol . 42. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque R40 es fenilo, -fenil-piridina, bifenilo, -fenil-benzotienilo, -fenil-tienilo, -fenil-furanilo, -fenil-pirimidinilo, -fenil -isoxazolilo, - (Ci-C alquil) -O-C (O) H- fenilo, - (d-C4alquil) -O-C (O) N (d-C6alquil ) -fenilo, - (d-dalquil) -S02NH2, CN, - (Ci-C4alquil) - (C3-C6cicloalquilo) , - (d-dalquil) -C (0) 0- (d-C4alquilo) , - (d-Calquil) -R33, o d-C8 alquilo, piridilo o pirimidilo, en donde cada uno de los anteriores está insustituido o sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, d~C4alquilo, d-dalcoxi, CF3, -O- (d-C4alquilo) -fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halógenos, -CH0, o -NHS02- (d-C4alquilo) . 43. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque R30 es piridilo o pirimidilo en donde cada uno de los anteriores está insustituido o sustituido con 1, 2, o 3 grupos que están independientemente seleccionados del grupo que consisten de -S02NR3iR32, -C (0) -NR31R32, -NR31R32, d" C4alquilo, halógeno, d-C4- alcoxi, C6alquilo) , - (d-C3alquil) -NH2 , - (d-C6alquil) - H(d~ C6alquilo) , - (d-C6alquilo) -N (d-C6alquil ) (d-C6alquilo) , - (d-C6alquil) fenilo, y - (d-C6alquil) piridilo, en donde R31 Y R32 en cada ocurrencia están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, d-C6alquilo, C2-C6alquenilo, hidroxi-d-dalquilo, Ci.- C6haloalquilo, d-C6alcoxi-Ci-C6alquilo, - (CH2) 0- -SO2- (Ci-C6alquil)-, (d^C6alquil) -C(0) H2, - (d-C6alquil) -C (0) H (Ci-C6alquilo) , - (d-C6alquil) -C (0) N (d-C6alquil) (d-C6alquilo) < - (d-Cealquil) - H2 , - (Ci-C6alquil) -NH (Ci-C6alquilo) , - (Ci-C6alquil) -N(d-C6alquil) (Ci-Cealquilo) , - (Ci-C6alquil ) fenilo, - (d-CealquiDpiridilo, -C (O) furanilo, (Ci-C6alquil ) -tetrahidrofurano, o R3i, R32 y el nitrógeno al cual están unidos forman independientemente un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, o pirimidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente fusionado a un anillo de benceno, piridina o pirimidina y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido Ci-C6alcoxi, Ci-C6alquilo, hidroxi, hidroxi-Ci-C6alquilo, Ci-Calcoxi-Ci-C6alquilo, -C(0)NH2, C (O)NH- (Ci-C6alquilo) -fenilo. 44. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque R4o es fenilo, piridilo, o pirimidilo, en donde cada uno de los anteriores está insustituido o sustituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente halógeno, Ci-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, CF3, -O- (Ci-Calquil) -fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 halógenos, -CHO, o - HS02- (Ci-C4alquilo) . 45. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque R35 es fenilo; halofenilo, o dihalofenilo. 46. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque R3o es piridilo que está insustituido o sustituido con 1 o 2 grupos que están independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ci-C4alquilo, -C (0) N (Ci-C6alquil ) (Ci-C6alquilo) , C(0)NH2, -C (0) (C2-C6alquenil) (C3-C8cicloalquilo) , -C(0)NH(C3-C8cicloalquilo) , -C (0) NH (Ci-Cealquilo) , C(0) - (pirrolidina) opcionalmente sustituidos con 1 o dos grupos que son independientemente alcoxialquilo o hidroxi, halógeno, C (0)N(Ci-C6hidroxialquil) (Ci-Cealquilo) , C (0) NH (alcoxialquilo) , -C (0) N (alcoxialquil ) (alcoxialquilo) , -C(0)N(Ci-C6alquil) (alcoxialquilo), -C(0)N(Cx-Cghidroxialquil) (alquilo) , -NHS02CF3, -N (Ci-C6alquil) -S02-tienilo, -N (C!-Cghidroxialquil) S02- (C!-C6alquilo) , -NHC(0)Ci-C4alquilo, oxazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, imidazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, isoxazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, pirimidinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo o grupos halógeno, -NHS02CH3, -NHS02-imidazolilo en donde el anillo de imidazol está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, -N(Ci~ C6alquil) S02 (Ci-C6alquilo) , -S02 H-Ci-C6hidroxialquilo, -S02NH-Ci-C6alquil- H (C1-C4alquilo) , -S02-piperazinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, -S02-pirrolidina opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, -S02-piperidina opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos Ci-C4alquilo, -S02 (Ci-Chidroxialquilo) (Ci-C4hidroxialquilo) , S02NH2, -S02N(Ci-C6alquilo) (Ci-C6alquilo) , C2-C6alquinilo, S02- (Ci-Cehidroxialquilo) , -S02 H (Ci-C6hidroxialquilo) , S02N (Ci-Cealquilo) (Cx-Cshidroxialquilo) , - (Ci-C4alquilo) -S02- (Cx-Calquilo) , o -C (O) - (Ci-Ci0alquilo) . 47. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque R30 es piridilo que está insustituido o sustituido con al menos un grupo que es -S02 H-propil-OH, -S02NH-etil-OH, -S02NH-etil-OCH3, -S02NH-CH (CH3) 2-CH20H, -S02 H- (CH2CH(OH)CH3) , -S02 H-etil- H(CH3) , -S02NH ( -CH2CH2OH) 2, -S02NHCH(CH3) CH2OH, -S02N(CH3)2, -S02NH (CH2CH (OH) CH3) , -S02-pirrolidina, -S02- (2 , 6-dimetilpiperidina) , -S02-(2-propilpiperidina) , -S02- (hidroxipropilo) , -C(0)-(2-metoximetilpirrolidina) , -C(0) - (2-metilpirrolidina) , -C(0) -(2 , 6-dimetilpirrolidina) , -C (0) - (2 -hidroximetilpirrolidina) , -C(0)N(metil) (etilo) , -C (O) (metil) (propilo) , -C (O)N(metil) (butilo) , -C (0)N (propil) (butilo) , -C(0)N(alil) (ciclopentilo) , -C(0)N(alil) (ciclohexilo) , -C(0)N(metil) (metilo) , -C (0) (etil) (etilo) , -C (O)N(butil) (butilo) , -C (0)N (isopropil) (isopropilo) , -C (O)N(propil) (propilo) , -C (O) (metil) (ciclohexilo) , -C (O)N(etil) (ciclohexilo) , -C (O) NH (ciclobutilo) , -C(0) H(ciclopentilo) , -C (O) (CH3) (ciclopentilo) , -C(0)NH(2 metilciclohexilo) , -C (O) H (pentilo) , -C (O)N(pentil) (pentilo), -C (O) H (isopentilo) , -C (O)NH (etoxietilo) , -C (O) N(CH3) (metoxietilo) , -C (O) (propil) (metoxietilo), -C (O) (metoxietil) (metoxietilo) , -C (0) (etoxietil) (etoxietilo) , -C(0)N(etil) (metoxietilo), -C (0) (propil) (hidroxietilo), -C(0)N(hidroxietil) (etilo) , etinilo, metilo, bromo, -N(CH3) S02 (CH3) , -N(CH3) S02-tienilo, -N (hidroxipropil ) S02CH3 -CH2) -S02- (CH3) , o -C(0) -CH(CH3)CH2CH2CH3. 48. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque X10 es -O-, -S-, -NH-, -N(Ci-C6alquil) - , -N(fenil)- -N(bencil)-, -N (C02-Ci-C6alquil) - ; -N (C02-Ci-C6alquil-fenil)-, o haloalquilo R35 es fenilo, C3-C8cicloalquilo, -S-fenilo, benzodioxol, tienilo, Ci-C3alquilo, furanilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente Ci-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, OH, hidroxi Ci-C3alquilo, halógeno, halo-Ci-C6alquilo, halo-Ci-C6alcoxi, -O- (Ci-C6alquil) -fenilo, -C02- (Ci-C6alquilo) , - (C1-C4alquil) - (C5-C6cicloalquilo) ; R0 es fenilo, -fenil -piridina, bifenilo, -fenil-benzotienilo, -fenil-tienilo, -fenil-furanilo, -fenil-pirimidinilo, -fenil-isooxazolilo, -C (0) -piridilo, - (Ci-C4alquil) -0-C (0) NH-fenilo, - (C1-C4alquil) -0-C (O) N (Ci- Cgalquil) -fenilo, - (Ci-Calquil) -fenilo, - (Ci-C4alquil) -S02NH2, - (Ci-C4alquil) -S02 H (Ci-C6alquilo) , - (Cx-C4alquil ) -S02N(Ci-C6alquil) (Ci-C6alquilo) ," CN, - (d-C4alquil ) - (C3- C7cicloalquilo) , - (Ci-C4alquil) -C (0) 0- (Ci-Calquilo, - (Ci-C4alquil) -R33, Ci-C8alquilo, - (Ci-C4alquil) - HC (0) - (Cx- C4alquilo) , -C(0) H2, en donde cada uno de los anillos anteriores está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente halógeno, C!-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, halo (Ci-C4alquilo) , -0- (C1-C4alquil) -fenilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 halógenos, -CHO, -NHS02 (d^alquilo) , -N (d-C4alquil) S02- (Ci-C4alquilo) en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 halógenos, R2 es H, Ci-C6alquilo, bencilo, -NHC(0)-(Ci-Cgalquilo) , o -NHC(0 -fenilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos alquilo; R52 es H, fenilo, - HC(O) - (Ci-C6alquil) - (Ci-C6tioalcoxi) , -N (Ci-C3alquil) C (0) - (Ci-C3alquilo) - (Ci- C6tioalcoxi) , OH, Ci-C6alquilo, mono o di (Ci-C6alquil) amino, - HC (O) - (Ci-C3alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con un fenilo, -N(Ci-C6alquil) C (O) (Ci-C6alquilo) en donde los grupos alquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con un fenilo, -(CH2)0-4-S02- (Ci-Ci0alquilo) , -NHC02-bencilo, o -NH2, y Reo es -L-V-R65, Ci-C8alquilo, o hidroxi-Ci-C8alquilo, en donde los grupos alquilo o hidroxialquilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos L-V-R65, en donde L está ausente, -C(0) -, -C02-, -C(0) H-, -C(0)N(Ci-C6alquil) -, -NHC(O)-, -N (Ci-C6alquil ) -C (0) - , - (CH2)0-4-SO2- (CH2)0-4-, - (CH2) 0-4-0- (CH2)0-4-, - (CH2)0-4-S- (CH2)0-4-, -NHC(0)NH-, -N(Ci-C6alquil)C(0)NH-, -N(Ci- C6alquil)C(0)N(Ci-C6alquil) -, -NHC (O) N (d-C6alquil ) - , -NH-, -N(bencil)-, -N(fenil)-, - (CH2) 0-4-NHSO2- (CH2) 0-4- , -N(d-C6alquil) S02- , -S02NH-, -S02N(Ci-C6alquil) - , o V está ausente, - (CH2) ?-4-C (0) NH- , -(CH2)0-4-C (O) N(Ci-C6alquil) - , ciclopropilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Ci-C alquilo, =NH, =N0H, =N-alcoxi, C3-C8alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 OH; o CH(fenil)- en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente halógeno u OH; R65 es ciclohexilo; ciclopentilo; fenilo; - (Ci-C6alquil) fenilo; NH2; mono o di (Ci-Ci0alquil) amino en donde el grupo o grupos alquilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos que son independientemente ciclopropilo, fenilo u OH; oxadiazolilo; triazolopirimidinilo; triazolilo; tiadiazolilo; 3H-quinazolin-2-onil ; pirimidinilo; piridilo; piridil-N-óxido; - (d-C6alquil) -piridilo; piperazinilo; ftalazinilo; tetrahidro-tiofenil-1, 1-dióxido; tetrazolilo; Ca-Cgcicloalquil-Ci-Cealquilo - (Cx^alquil) -S02- (Ci- C4alquil)-; benzotiazolilo; hexahidro-isoindol-1, 3-dionilo; benzimidazolilo; benzoxazolilo; [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] pirimidinilo; tiazolilo; tiadiazolilo; imidazo[l,2-ajpiridina; C -Ce-alquilo; 3 -aza-biciclo [3.2.2] nonano; pirrolidinonilo; diazepanilo; benzo [1 , 2 , 5] tiadiazolilo; NHS02- (4-metilfenilo) ; [1,2,4] triazolo [4, 3-b] piridazinilo, benzopirrolidinonilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; S-óxido tiomorfolinilo; tiomorfolinilo S,S-dióxido; 2,3-dihidro-benzo [b] tiofen-1, 1-dióxido; pirrolidinilo; [1 , 2 , 4] oxadiazol ; Cx-Cxoalquilo; isoxazolilo; 2 , 3 -dihidro-lH-indolilo; quinazolinonilo, quinazolinilo, piperidilo, Ci-C6alcoxi, -0- (Ci-C6alquil) -fenilo, ó C2-C6alquinilo; en donde cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente Ci-C6alquilo, CF3, halógeno, fenilo, - (Ci-C4alquil) -fenilo, -C (0) fenilo, pirrolidin-diona, C;i.-C6alcoxi, -C(0) -furano, -C(0)NH2, -C (0) H (Ci-C6alquilo) , -C(0)N(Ci-C6alquil) (Ci-C6alquilo) , ciclopropilo, - (CH2) 0-4-ciclopentilo, benzoxazolilo, piridina, - HC (O) - (Ci-Cgalquilo) , -N(Ci- C6alquil)C(0) - (d-C6alquilo) , -C (0) d-dalquilo, -C02H, - HS02- (Ci-Cealquilo) , -N (d-C6alquil) S02- (Ci-Cealquilo) , -C02- (Ci-C6alquilo) . 49. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque X10 es -O-, -S-, - H-, -N(Ci-C6alquilo) ; R3S es fenilo, C3-C8cicloalquilo, -S-fenilo, benzodioxol , tienilo, Ci-C6alquilo, furanilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente C1-C4alquilo) Ci-C4alcoxi, OH, hidroxi d-C6alquilo, halógeno, halo-Ci-C6alquilo, halo-Cx-Csalcoxi, -O- (d-C6alquil) -fenilo, -C02- (C!-C6alquilo) , (d-dalquil) - (C5-C6cicloalquilo) ; R0 es fenilo, -fenil-piridina, bifenilo, -fenil-benzotienilo, -fenil-tienilo, -fenil-furanilo, -fenil-pirimidinilo, -fenil-isooxazolilo, -C (O) -piridilo, - (d- dalquil) -0-C(0) H-fenilo, - (d-dalquil) -0-C(0)N(d- C6alquil) -fenilo, - (d-C4alquil) -fenilo, - (Ci-dalquil ) -S02 H2, - (d-C4alquil) -S02 H (d-C6alquilo) , - (d-dalquil) -S02N(d-C6alquil) (d-C6alquilo) , CN, - (d-C4alquil) - (d~ C7cicloalquilo) , - (d"C4alquil) -C (O) 0- (C1-C4alquilo, - (d~ C4alquil) -R33, Ci-Cealquilo, - (Ci-Calquil ) - HC (O) - (¾- C4alquilo) , -C(0)NH2, en donde cada uno de los anillos anteriores está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente halógeno, Ci-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, halo (Ci-C4alquilo) , -O- (Ci-C4alquil ) -fenilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 halógenos, -CHO, -NHS02 (Ci-C4alquilo) , -N(Ci-Calquil) S02- (Ci-Calquilo) en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 halógenos, R42 es H, Ci-C6alquilo, bencilo, -NHC(0)-(Ci-C6alquilo) , o -NHC(0 -fenilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos, alquilo; R52 es H, fenilo, -NHC (O) - (Ci-C6alquil) - (Ci-Cgtioalcoxi) , -N(Ci-Cealquil) C (O) - (Ci-C3alquilo) - (Cx- C6tioalcoxi) , OH, Ci-C6alquilo, mono o di (Ci-Cgalquil ) amino, -NHC (0) - (Ci-C6alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con un fenilo, -N(Ci-C6alquil) C (0) (Ci-C3alquilo) en donde los grupos alquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con un fenilo, -(CH2)0- -S02- (Ci-Cioalquilo) , -NHC02-bencilo, o -NH2, y R60 es -L-V-R65, Cx-Cealquilo, o hidroxi-Cx-C8alquilo, en donde los grupos alquilo o hidroxialquilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos L-V-R65, en donde L está ausente, -C(O) -, -C02-, -C(0)NH-, C.(0)N(Ci-C6alquil)-, -NHC(O)-, -N (Ci-C6alquil ) -C (O) - , -(CH2)0-4-S02- (CH2)0-4-, - (CH2)0-4-O- (CH2)0-4-, - (CH2) 0.4-S- (CH2) 0-4- , NHC(0)NH-, -N(Ci-C3alquil)C(0)NH-, -N (Ci-C6alquil ) C (O) N(d-C«alquil)-, - HC (O) N (d-CGalquil) - , - H- , -N(bencil)-, N(fenil)-, - (CH2) 0.4-NHSO2- (CH2) 0-4- , -N {Ci-C6alquil) S02- , S02 H-, -S02N(Ci-C6alquil) -, o V está ausente, - (CH2) 0-4~C (O) NH- , -(CH2)0-4-C (O) N (Ci-C6alquil) - , ciclopropilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos C1-C4alquilo, =NH, =N0H, =N-alcoxi, C3-C8alquilo opcionalmente sustituido con l o 2 OH; o CH(fenil)- en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente halógeno u OH; R65 es ciclohexilo; ciclopentilo; fenilo; - (d-Cealquil) fenilo; NH2; mono o di (Ci-d0alquil) amino en donde el grupo o grupos alquilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos que son independientemente ciclopropilo, fenilo u OH; oxadiazolilo; triazolopirimidinilo; triazolilo; tiadiazolilo; 3H-quinazolin-2 -onil ; pirimidinilo; piridilo; piridil-N-óxido; - (d-C3alquil) -piridilo; piperazinilo; ftalazinilo; tetrahidro-tiofenil-1, 1 -dióxido; tetrazolilo; d-C6cicloalquil-Ci-C6alquilo; - (Ci-C4alquil ) -S02- (Ci- C4alquil)-; benzotiazolilo; hexahidro-isoindol-1 , 3-dionilo; benzimidazolilo; benzoxazolilo; [1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5-a] pirimidinilo; tiazolilo; tiadiazolilo; imidazo [1, 2 - a]piridina; Ci-Cg-alquilo; 3-aza-biciclo [3.2.2] nonano; pirrolidinonilo; diazepanilo; benzo [1 , 2 , 5] tiadiazolilo; NHS02- (4-metilfenilo) ; [1,2,4] triazolo [4 , 3 -b] piridazinilo, benzopirrolidinonilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; S-óxido tiomorfolinilo tioraorfolinilo S, S-dióxido; 2 , 3 -dihidro-benzo [b] tiofen-1 , 1-dióxido; pirrolidinilo; [1 , 2 , 4] oxadiazol ; Ci-Cioalquilo; isoxazolilo; 2 , 3 -dihidro-lH-indolilo; quinazolinonilo, quinazolinilo, piperidilo, en donde cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 , 4 , o 5 grupos que son independientemente Ci-C6alquilo, CF3, halógeno, fenilo, - (Ci-C4alquil) -fenilo, -C(0) fenilo, pirrolidin-diona, Cx-Cgalcoxi, -C (0) -furano, -C(0)NH2, -C (0) NH (Ci-C6alquilo) , -C(0)N(C!- Cealquil) (Ci-C6alquilo) , cicl'opropilo, - (CH2) 0-4-ciclopentilo, benzoxazolilo, piridina, -NHC (0) - (Ci-C6alquilo) , -N(Ci-C6alquil) C (O) - (Ci-Cg alquilo) , -C (O) Cx-Cgalquilo, -C02H, NHS02- (Ci-C8alquilo) , -N (Ci-C6alquil ) S02- (Ci-C8alquilo) . 50. Un compuesto de la fórmula o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R30 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, pirazolopirimidinilo, oxa-aza-benzoazulenilo, isoxazolilo, triazolopiridinilo, pirrolidinonilo, tetrahidrotia-aza- fluorenilo, piridilo, piperidinilo, dihidrociclopentaquinolinilo, furilo, naftotienilo, ftalazinonilo, tiadiazolilo, tienopirimidinonilo, oxa-diaza-ciclopentanaftalenilo, dihidrobenzodioxopinilo, cromanonilo, cromenonilo, oxazolidinilo, benzofenona, N-óxido de mono-pirazinilo, benzofuranilo, pirazolilo, -isoxazolil-fenilo, fenil-triazolilo, bencimidazolilo, indolilo, fenil-pirrolilo, cromanilo, isoquinolinilo, -tienil-tienilo, benzotienilo, -fenil-tiadiazolilo, cromanonilo, quinolinilo, -pirrolil-C (0) -fenilo, -fenil-0-fenilo, -fenil-oxazolilo, pirrolidinonil-fenilo, -fenil-pirimidinilo, -fenil-oxadiazolilo, biciclo [2.2.1] heptenilo, ciclopentilo, tieno [2 , 3-b] tiofeno, ciclohexilo, -fenil-imidazolilo, benzoxazol ; dihidro-lH-indolilo ; 1,1-dióxido de 2 , 3 -dihidro-benzo [b] tiofeno; 1,1-dióxido de benzo [b] tiofeno; 1,1-dióxido de 2 , 3 -dihidro-benzo [d] isotiazolo ; -fenil-tiazolilo; -fenil-pirazolilo, -fenil-C- (0) -piperidilo, -fenil-C(O)-pirrolidinilo, -fenil-isoxazolilo, isoindolilo, purinilo, oxazolilo, tiazolilo, piridazinonilo, tiazolilo, piranilo, dihidropiranopiridinilo, diazepanilo, ciclopropilo, dihidronaftoisoxazolilo, benzoindazol , dihidrociclopentacromenonilo, imidazopirazolilo, tetrahidrociclopentacromenonilo, dihidroquinolinonilo, N-óxido de piridilo, isocromanilo, quinazolinonilo, pirazolopiridinilo, dióxido de dihidrobenzotiofeno, dihidrofurobenzoisoxazolilo, dihidropirimidin-dion lo, tienonopirazolilo, oxazolilo, tetrahidro- ciclopentapirazolilo, dihidronaftalenonilo, dihidrobenzo- furanonilo, dihidrociclopentatienilo, tetrahidrociclo-pentapirazolilo, tetrahidropirazoloazepinilo , indazolilo, tetrahidrocicloheptaisoxazolilo, tetrahidroindolonilo, pirrolidinilo, tienopiridinilo, dioxodihidro-benzoisotiazolonilo, triazolopirimidinilo, tienilo, dihidrotienopirimidinonilo y benzooxadiazolilo, en donde cada uno de los anteriores está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grüpos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de Ci-Ci0alquilo opcionalmente sustituido con 1 fenilo o 1 CN OH, hidroxi-Ci-Cioalquilo opcionalmente sustituido con fenilo o (Ci-C4alquil) fenilo, Ci-C6álcoxi opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente hidroxi o fenilo; haloalquilo, haloalcoxi, (CH2) 0- C (O) NR31R32 , -NR31-S02- (Ci-C6alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno o R33, -S02- H (Ci-C6alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, OH, alcoxi, o R33; - (Ci-C6alquilo) -S02- (Ci-C6alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, OH, d-C4alcoxi, o R33; -S02- (d-Cgalquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente OH o Ci-C4alcoxi, -S02-N(Ci-C6alquil) (Ci-C6alquilo) en donde cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 6 2 grupos que son independientemente halógeno, OH ó R33; -S02-NH(Ci-C6alquilo) -fenilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente Ci-C4alcoxi o halógeno, -0- (Ci-C3alquil) -fenilo, - (Ci-Cealquil) -0-fenilo, - (Ci-C6alquilo) -0- (Ci-C6alquilo) -fenilo, triazolidina-3,5-diona, halógeno, -NHC(0)NH í -NHC (O) H (Ci-C6alquilo) , -NHC (O) N (Ci-C6alquil) (Ci-C6alquilo) , -N(Ci- C6alquilo)C (0)NH2, -N (Ci-C6alquilo) C (O) NH (Cx-C6alquilo) , N(Ci-C6alquilo)C(0)N(Ci-C6alquilo) (Ci-C6alquilo) , - (Ci-Csalquil) tienilo, - (Ci-C6alquil) furanilo, -S- (Ci- C6alquil) fenilo, -S02NR3iR32, -C (0) -NR3iR32 , -NR3iR32, ditiano, -NHC(S)NH2, -NHC(S)NH(Ci-C6alquilo) , -NH (S) N (Ci-C6alquilo) (Ci-C6alquilo) , -C02 (Ci-C6alquilo) , tetrahidropirano, fenilo opcionalmente sustituido con 1 6 2 grupos que son independientemente F, Cl o Br; piridina, -C2-C4alquinil-fenilo, -0-C3-C8cicloalquilo, -O- (Ci-C6alquil) -R33 ; pirrol opcionalmente con uno o dos grupos metilo; 2,3-dihidro-benzofurano ; benzo [1, 2 , 5] oxadiazol , -C (O) - (Ci-Ci0alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con NH2, N(Ci-C6alquilo) , o N (Ci-C6alquilo) (Ci-C6alquilo) ; C (O)NH-fenilo, -C (0)N(Ci-Cfialquil) -fenilo, 4 , 4-dimetil-4 , 5-dihidro-oxazol , - (d-Cealquil) -S-piridina, - (Ci-C6alquil) -S02-piridina, - (Ci-C6tioalcoxi) -piridina, tiazol opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, pirazol, S- (Ci-C6alquilo) , indol, (Ci-C6tioalcoxi) - (Ci-C6alquilo) , C8-C8alquinilo, -C02- (Ci-C6alquilo) , Ci-Cioalcanoilo; -(CH2)0-4-S02- (Ci-Ci0alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con OH; en donde R3i y R32 en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, hidroxiCi-C6alquilo, Cx- C6haloalquilo, Ci-CealcoxiCi-C6alquilo, - (CH2) 0-4-SO2- (Ci-C6alquilo) en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 independientemente seleccionados de átomos de halógeno, - (CH2) 0-4-S02-imidazolilo, - (Ci-C3alquilo) -C(0)NH2, - (Ci-C6alquil) -C(0) H(Ci-C6alquilo) , - (Ci-C6alquilo) -C(0)N(Ci-C6alquil) (Ci-Csalquilo) , - (Ci-C6alquilo) - H2 , - (Cx-Csalquil) -NH (Ci-C3alquilo) , - (Ci-C6alquil) -N (Ci-C3alquilo) (Cx-Csalquilo) , - (Ci-C6alquil) fenilo, - (Cx-Cealquil) piridilo, -C (0) furanilo, (Ci-C6alquilo) -tetrahidrofurano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -C02- (Ci-C6alquilo) , -Cx-Csalquilo) -furanilo, - (CH2) 0-4-SO2-tienilo, en donde los grupos fenilo y piridilo están insustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente Ci-C4alquilo, hidroxi, Ci-C4 alcoxi, halógeno o R31 R32 y el nitrógeno al cual están unidos forman un heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros o un anillo de heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente fusionado a un anillo de benceno, piridina o pirimidina y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido C1-C4 alcoxi, hidroxi, hidroxi Ci-C6alquilo, Ci-C6alcoxi Ci-C3alquilo, -C(0)NH2, -C (0) NH- (Ci-C6alquilo) - fenilOj- R33 en cada ocurrencia es independientemente H, H2, NH(Ci-C6alquilo) , N (d-C6alquil ) (d-C6alquilo) , N(Ci-C6alquil) (fenilo) , N (Ci-C6alquilo) (bencilo) ; R35 es fenilo, C3-C8cicloalquilo, -S-fenilo, benzodioxol, tienilo, Ci-C6alquilo, furanilo, imidazolilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente Ci-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, OH, hidroxi Ci-C6alquilo, halógeno, halo Cx-C6alquilo, halo Ci-C6alcoxi, -O- (Ci-C6alquilo) -fenilo, -C02 (Ci-C6alquilo) , (Ci-C6alquilo) - (C5-C6cicloalquilo) , o (CH2)0-4CN; R0 es fenilo, -fenil-piridilo, bifenilo, -fenil-benzotienilo, -fenil-tienilo, -fenil-furanilo, -fenil-pirimidinilo, -fenil-isoxazolilo, -C (O) -piridilo, - (Ci-Calquilo) -0-C (O) NH-fenilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno; - (Ci-C6alquilo) -0-C (0)N(Ci-C6alquilo) -fenilo, - (Ci-C6alquil) - fenilo, - (Ci-C4alquil) -S02 H2, - (d-C4alquil ) -S02 H (Ci- C6alquilo) , - (C1-C alquil) -S02N (d-C6alquil ) (d-Cgalquilo) , -S02NH2, -S02 H(C1-C6alquilo) , -S02N (d-C3alquil) (d-dalquilo) CN, - (CH2) 0-4- (d-C8cicloalquilo) , - (d-C4alquilo) -C(0)0- (d-dalquilo) , - (d"dalquil) -R33, d-doalquilo, C2-dalquenilo, - (d-C4alguilo) -NHC (0) - (Ci-C4alquilo) , -(CH2)0-4-C(0)NH2/ - (CH2)0-4-C(0)NH(d-6alquilo) , - (CH2) 0-4C (0) N- (d- C6alquil) (d-C6alquilo) , naftilo, tetrahidronaftilo, dihidronaftilo, - (CH2) 0-4-imidazolilo, - (CH2) 0-4pirrolidinilo, oxazolidinona 3 , 4 -dihidrobenzo [e] [1 , 2 ] oxatiina 2,2-dióxido, pirimidinilo, 3 , 4-dihidro-2H-benzo [e] [1, 2] tiamina 1,1-dióxido, piridilo, o pirimidilo, alcoxialquilo, -fenil-benzotienilo, -fenil-ciclohexilo, -fenil-ciclopentilo, fenil- (d-C6alquilo) -ciclopentilo, -fenil- (Ci-C6alquilo) -ciclohexilo, -fenil-oxazolilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, en donde cada uno de los anteriores está insustituido o insustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, d-Ce alquilo opcionalmente sustituido con 1 o dos grupos que son independientemente CN o OH; d-C6alcoxi, halo (d-dalquilo) , halo (d-dalcoxi) , -O- (d-dalquil) -fenilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halógenos, CN, -CHO, Ci-C4tioalcoxi , -NHS02- (d-C6alquilo) , -N (d-C4alquil ) S02- (d-C4alquilo) en donde los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos con 1 2 ó 3 halógenos; OH; -S02R33; C2-C8alquinilo; C2-C8alquenilo; tioalcoxialquilo; -S02- (Ci-Cioalquilo) ; -NR31R32; -C(0) -NR3i-R32; -OC(0)R33, Ci-C8alcanoilo; - (Ci-C6alquilo) -C (0) - (Ci-C6alcoxi) ; íia y 1 son independientemente H, ciclohexilo, fenilo, o Ci-Cealquilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son fenilo, hidroxi, Ci-Ctioalcoxi , Ci-Ctioalcoxi-Ci-C6alquilo; o Ci-C6alquilo-S02-Ci-C3alquilo; R40, R41 y el átomo al cual están unidos forman un anillo de C3-C8cicloalquilo que está opcionalmente sustituido C1-Calquilo, C1-C4alcoxi, halógeno, -C02NH2, -C02NH(C-C6alquilo) , -C02N (Ci-C6alquil) (Ci-C6alquilo) , tiazolilo opcionalmente sustituido con Ci-C3alquilo, isoxazolilo opcionalmente con Ci-Cealquilo, o fenilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno o Ci-C6alquilo; y R42 es H, Ci-Cealquilo opcionalmente sustituido con OH; bencilo; - HC (0) - (Ci-C6alquilo) ; - HC(O) -fenilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo. 51. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque R30 se selecciona del grupo que consiste de pirazolopirimidinilo, oxa-aza-benzoazulenilo, isoxazolil, triazolopiridinilo, pirrolidinonilo, tetrahidrotia-aza- fluorenilo, piridilo, piperidinilo, tiazolilo, tiadiazolilo 0 tienilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente d-C4alquilo, -C (O) N (Ci-Cealquil) (Cx-C6alquilo) , -C(0)NH2, -C (O) N(C2-Cealquenil) (C3- C8cicloalquilo) , -C (O) NH (C3-C8cicloalquilo) , -C(0)NH(Ci-C6alquilo) , C (O) - (pirrolidina) opcionalmente sustituidos con 1 o dos grupos que son independientemente alcoxialquilo o hidroxi, halógeno, -C (0)N(Ci-C6hidroxialquil) (Ci-C6alquilo) , -C (O) H (alcoxialquilo) , -C (0) N (alcoxialquil) (alcoxialquilo) , -C(0)N(Ci-C6 alquil) (alcoxialquilo) , -C(0)N(Ci- Cghidroxialquil) (alquilo) , -NHS02CF3, -N (Ci-C3alquil ) -S02-tienilo, -N (Ci-C6hidroxialquil) S02- (Ci-C6alquilo) , -NHC(0)C:.-Calquilo, oxazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, imidazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, isoxazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, pirimidinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo o grupos halógeno, -NHS02CH3, -NHS02-imidazolilo en donde el anillo de imidazol está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, -N(CX-Cealquil) S02 (Ci-C6alquilo) , -S02 H-Ci-C6hidroxialquilo, -S02NH-Ci-C6alquil-NH (Ci-C4alquilo) , -S02-piperazinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, -S02-pirrolidina opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, - S02 -piperidina opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos Ci-C4alquilo, - S02N (Ci-C4hidroxialquil) ( Ci-C4hidroxialquilo) , S02NH2, - SOzN ÍCi-Ce lquil) (Ci-Cealquilo) , C2-C6alquinilo, -S02- (Ci-Cehidroxialquilo) , -S02NH (Ci-C6hidroxialquilo) , -S02N(Ci -C6alquil) (Ci-Cehidroxialquilo) , - (Ci- C4alquil ) -S0 - (d- C4alquilo) , o -C (O) - (Ci-Cioalquilo) . 52. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque R30 es piridilo que está insustituido o sustituido con al menos un grupo que es -S02 H-propil-OH, -S02 H-etil -OH, -S02NH-etil-OCH3, -S02NH-CH (CH3) 2-CH2OH, -S02NH- (CH2CH(OH)CH3) , -S02NH-etil-NH(CH3) , -S02NH ( -CH2CH2OH) 2 , -S02NHCH(CH3)CH2OH, - S02N(CH3)2, -S02NH (CH2CH (OH) CH3) , -S02-pirrolidina, - S02 - (2 , 6-dimetilpiperidina) , - S02 - (2-propilpiperidina) , -S02- (hidroxipropilo) , -C(O) - (2-metoximetilpirrolidina) , -C(O) - (2 -metilpirrolidina) , -C(O) - (2 , 6-dimetilpirrolidina) , -C (0) - (2 -hidroximetilpirrolidina) , -C(0)N(metil) (etilo) , -C (0) N(metil) (propilo) , -C(0)N(metil) (butilo) , -C (0) (propil) (butilo) , -C (0) (alil) -(ciclopentilo) , -C (O) (alil) (ciclohexilo) , -C(0)N- (metil) (metilo) , -C(0)N(etil) (etilo) , -C (O) (butil) (butilo) , -C (O)N(isopropil) (isopropilo), -C (O)N(propil) (propilo), -C(0)N(metil) (ciclohexilo) , -C(0)N(etil) (ciclohexilo) , -C(0) H(ciclobutilo) , -C (O) H (ciclopentilo) , -C(0)N(CH3)- (ciclopentilo) , -C (O)NH (2-metilciclohexilo) , -C(0) H (pentilo) , -C (O)N(pentil) (pentilo) , -C (O) NH (isopentilo) , -C(0) H(etoxietilo) , -C (0) N (CH3) (metoxietilo) , -C(0)N (propil) (metoxietilo), -C (O)N(metoxietil) (metoxietilo), -C (O) N- (etoxietil) (etoxietilo) , -C (O) (etil) (metoxietilo) , -C (0)N (propil) (hidroxietilo), -C (O) N (hidroxietil) (etilo) etinilo, metilo, bromo, -N (CH3) S02 (CH3) , -N(CH3) S02-tienilo, -N(hidroxipropil) S02CH3, -CH2) -S02- (CH3) , o -C(0) CH (CH3) CH2CH2CH3. 53. Un compuesto de la fórmula H QH R42 "35 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo caracterizado porque R30 se selecciona del grupo que consiste de fenilo pirazolopirimidinilo, oxa-aza-benzoazulenilo, isoxazolilo triazolopiridinilo, pirrolidinonilo, tetrahidrotia-aza fluorenilo, piridilo, piperidinilo dihidrociclopentaquinolinilo, furilo, naftotienilo ftalazinonilo, tiadiazolilo, tienopirimidinonilo, oxa-diaza ciclopentanaftalenilo, dihidrobenzodioxopinilo, cromanonilo cromenonilo, oxazolidinilo, benzofenona, N-óxido de mono pirazinilo, benzofuranilo, pirazolilo, -isoxazolil-fenilo fenil -triazolilo, bencimidazolilo, indolilo, fenil pirrolilo, cromanilo, isoquinolinilo, -tienil-tienilo, benzotienilo, -fenil-tiadiazolilo, cromanonilo, quinolinilo, -pirrolil-C (0) -fenilo, -fenil-0-fenilo, -fenil -oxazolilo, -pirrolidinonil-fenilo, -fenil-pirimidinilo, -fenil-oxadiazolilo, biciclo [2.2.1] heptenilo, ciclopentilo, tieno [2 , 3-b] tiofeno, ciclohexilo, -fenil-imidazolilo, benzoxazol; dihidro-lH-indolilo; 1,1-dióxido de 2 , 3 -dihidro-benzo [b] tiofeno; 1,1-dióxido de benzo [b] tiofeno; 1,1-dióxido de 2 , 3 -dihidro-benzo [d] isotiazolo; -fenil-tiazolilo; -fenil-pirazolilo, -fenil-C- (0) -piperidilo, -fenil-C(O)-pirrolidinilo, -fenil-isoxazolilo, isoindolilo, purinilo, oxazolilo, tiazolilo, piridazinonilo, tiazolilo, piraniio, dihidropiranopiridinilo, diazepanilo, ciclopropilo, dihidronaftoisoxazolilo, benzoindazol , dihidrociclopentacromenonilo, imidazopirazolilo, tetrahidrociclopentacromenonilo, dihidroquinolinonilo, N-óxido de piridilo, isocromanilo, quinazolinonilo, pirazolopiridinilo, dióxido de dihidrobenzotiofeno, dihidrofurobenzoisoxazolilo, dihidropirimidin-dionilo, tienonopirazolilo, oxazolilo, tetrahidrociclopentapirazolilo, dihidronaftalenonilo, dihidrobenzofuranonilo, dihidrociclopentatienilo, tetrahidrociclopentapirazolilo, tetrahidropirazoloazepinilo, indazolilo, tetrahidrocicloheptaisoxazolilo, tetrahidroindolonilo, pirrolidinilo, tienopiridinilo, dioxodihidrobenzoisotiazolonilo, triazolopirimidinilo, tienilo, dihidrotienopirimidinonilo, y benzooxadiazolilo, en donde cada uno de los anteriores está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de Ci-Ci0alquilo opcionalmente sustituido con 1 fenilo o 1 CN; OH, hidroxi-Ci-Cio alquilo opcionalmente sustituido con fenilo o (Ci-C4alquil) fenilo, Ci-C6alcoxi opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente hidroxi o fenilo; haloalquilo, haloalcoxi, (CH2) 0-4C (0) NR3;LR32, -NR31-S02- (Ci-C6alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno o R33, -S02-NH (Ci-C6alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, OH, alcoxi, o R33; - (Ci.-C6alquilo) -SO2- (Ci-C6alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, OH, C1-C4alcoxi, o R33; -S02- (Ci-C6alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente OH o Ci-C4alcoxi, -S02- (Ci-C6alquil) (Ci-C3alquilo) en donde cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, OH ó R33; -S02-NH(Ci-C6alquilo) -fenilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente Ci- C4alcoxi o halógeno, (Ci-C6alquil) -O-fenilo, - (d- C6alquil) -0- (Ci-C6alquil) -fenilo, triazolidina-3 , 5-diona, halógeno, -NHC(0)NH2, - HC (0) NH (Ci-Cealquilo) , -NHC(0)N(C1-C6alquil) (Ci-Cealquilo) , -N(Ci-C6alquil)C(0)NH2f -N (Ci-Cealquil ) C (0) NH (Ci-C6alquilo) , -N(Ci-C6alquil)C(0)N(Ci-C6alquil) (Ci-C6alquilo) , - (Ci-C6alquil') tienilo, - (Ci-C6alquil) -furanilo, -S- (Ci-C6alquil) -fenilo, -S02NR3iR32, -C (O) -NR31R32, -NR31R32, ditiano, -NHC(S)NH2, -NHC (S) NH (Ci-C6alquilo) , -NH(S)N(Ci-C6alquilo) (Ci-C6alquilo) , -C02 (Ci-C6alquilo) , tetrahidropirano, fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente F, Cl o Br; piridina, -C2-C4alquinil - fenilo, -0-C3-C8cicloalquilo, -O- (Ci- C6alquil ) -R33 ; pirrol opcionalmente con uno o dos grupos metilo; 2 , 3 -dihidro-benzofurano ; benzo [ 1 , 2 , 5 ] oxadiazol , -C (0) - (Ci-Ci0alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con NH2, N(Ci-Cealquilo) , o N (Ci-C6alquilo) (d-Cgalquilo) ; -C(0)NH-fenilo, -C (0) N (Ci-Cealquil) -fenilo, 4 , -dimet il -4 , 5 -dihidro-oxazol , - (Ci-C6alquil ) -S-piridina , - (Ci- C6alquil) -S02-piridina, - (Ci-C3tioalcoxi ) -piridina, tiazol opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, pirazol, S- (Ci-C6alquilo) ; indol, (Ci-C6t ioalcoxi) - (Ci-C6alqulo) , C2 -C8alquinilo , -C02- (Ci-C6alquilo) , Cx-Ci0alcanoilo ; - (CH2) o-4-S02- (Cx-Cioalquilo) , en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con OH; en donde R31 y R32 en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, hidroxiCi-C6alquilo, Ci-C6haloalquilo, Ci-C6alcoxiCi-C6alquilo, (CH2) 0- -SO2- (Ci-C6alquilo) en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 independientemente seleccionados de átomos de halógeno, - (CH2) 0-4-S02-imidazolilo, - (Ci-C6alquilo) -C (0) NH2 , - (Ci-C6alquil) -£ (0) NH (Ci-C6alquilo) , - (Ci-C6alquilo) -C(0)N(Ci-C6alquil) (Ci-C6alquilo) , - (Ci-Cealquilo) -NH2 , - (Ci-C6alquil) -NH (Ci-C6alquilo) , - (Cx-Cealquil) -N(C!-C6alquilo) (Ci-C6alquilo) , - (Ci -C6alquil ) fenilo , - (Ci-C6alquil )piridilo, -C(0) furanilo, (Ci-C6alquilo) - tetrahidrofurano, ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -C02- (Ci-C6alquilo) , -Ci-C6alquilo) -furanilo, - (CH2) 0-4-SO2-tienilo; en donde los grupos fenilo y piridilo están insustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente Ci-C4alquilo, halógeno o R31. R32 y el nitrógeno al cual están unidos forman un heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros o un anillo de heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente fusionado a un anillo de benceno, piridina o pirimidina y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido Ci-C4 alcoxi, hidroxi, hidroxi-Ci-C6alquilo, Ci-C6alcoxi Ci-C6alquilo, -C(0)NH2, -C (O)NH- (Ci-Cealquil) -fenilo; R33 en cada ocurrencia es independientemente H, NH2, NH (Ci-C6alquilo) , N (Ci-C6alquil) (Cx-Cealquilo) , N(Ci-C6alquil) (fenilo), N (Ci-Cealquilo) -(bencilo) ; R35 es fenilo, C3-C8cicloalquilo, -S-fenilo, benzodioxolo, tienilo, Ci-C6alquilo , furanilo, imidazolilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente d-C4alquilo , Ci-C4alcoxi, OH, hidroxi d-C6alquilo, halógeno, halo-Ci-C6alquilo, halo-Ci-C6alcoxi, -O- (Ci-C3alquilo) -fenilo, -C02- (Ci- C6alquilo) , (Ci-C6alquilo) - (C5-C6cicloalquilo) , o (CH2) 0-4CN; R42 . es H, Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con OH; bencilo; - NHC (O) - ( Ci - C6alqui 1 ) ; -NHC(0)-fenil en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos alquilo; y R48 es -C(0)R49, en donde R 9 es fenilo, o Ci-C8alquilo, cada uno que está opcionalmente sustituido con halógeno, d-C4alcoxi, Ci-C4alquilo, o R33. 54. A compound de la formula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R35 es fenilo, C3-CBcicloalquilo( -S-fenilo, benzodioxol, tienilo, Ci-C6 alquilo, furanilo, imidazolilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente Ci-C4alquilo, Cx-C^alcoxi, OH, hidroxi-Ci-C6alquilo, halógeno, halo-Ci-C6 alquilo, halo-Ci-C6alcoxi , -0- (Ci-C6alquil ) -fenilo, -C02- (Ci-C6alquilo) , - (Ci-C4alquil) - (C5-C6cicloalquilo) , o (GH2) 0-4CN; R42 es H, Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con OH; bencilo; -NHC (0) - (Ci-C6alquilo) ; -NHC (0) -fenilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos alquilo; y R48 es -C(0)R49, en donde R9 es fenilo, o Ci-C8alquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, 0?-C alcoxi, Ci-C4alquilo, o R33; R52 es H, fenilo, -NHC (O) - (Cx-Cgalguil) - (Cj.- Cgtioalcoxi) , -N(Ci-C6alquil)C(0)-(Ci-C6alquilo) - (Ci- Cgtioalcoxi) , OH, Ci-C6alquilo, mono o di (Ci-C3alquil ) amino, -NHC (0) - (Cx-Cealquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con un fenilo, -N(Ci- C6alquil) C (0) (Ci-C6alquilo) en donde los grupos alquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con un fenilo, -(CH2)D- - S02- (Ci-Cioalquilo) , - HC02-bencilo, o - H2, y R60 es -L-V-R65, Ci-C8alquilo, o hidroxi-Ci-C8alquilo, en donde los grupos alquilo o hidroxialquilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos L-V-RS5, en donde L está ausente, -C(0) -, -C02-, -C(0) H-, C(0)N(Ci-C6alquil) -, -NHC(O)-, -N (Ci-C6alquil) -C (0) - , -(CH2)0-4-S02- (CH2) o-4~ - (CH2) o- "0- (CH2) o-4~ Í - (CH2) 0-4-S- (CH2) o-4- / NHC(0)NH-, -N(Ci-C6alquil)C(0)NH-, -N (Ci-C6alquil ) C (0) N (Ci-C6alquil)-, -NHC(0)N(Ci-C6alquil) . -NH- , -N(bencil)-, N(fenil)-, - (CH2)0-4- HSO2- (CH2)0-4-, -N (Ci-C6alquil ) S02- , S02NH-, -S02N(Ci-C6alquil) -, o V está ausente, - (CH2) 0-4-C (0) NH- , -(CH2)0-4-C(0)N(Ci-C6alquil) -, ciclopropilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Ci-C4alquilo, =NH, =N0H, =N-alcoxi, C3-C8alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 OH; o CH(fenil)- en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente halógeno u OH; R65 es ciclohexilo; ciclopentilo; fenilo; - (Ci -C€alquil) fenilo; NH2; mono o di ( Ci-Ci0alquil ) amino en donde el grupo o grupos alquilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos que son independientemente ciclopropilo , fenilo u OH; oxadiazolilo ; triazolopirimidinilo; triazolilo; tiadiazolilo; 3H-quinazolin-2-onil ; pirimidinilo; piridilo; piridil-N-óxido; - ( Ci -C6alquil) -piridilo; piperazinilo; ftalazinilo; tetrahidro-tiofenil- 1 , 1-dióxido; tetrazolilo; C3- C6cicloalquil-Ci -C6alquilo; - ( Ci-C4alquil) -S02- ( Ci - C4alquil) ; -S02- ( Ci -C8alquilo) ; benzotiazolilo; hexahidro-isoindol - 1 , 3 -dionilo; benzimidazolilo; benzoxazolilo; [ 1,2,4] triazolo [ 1 , 5-a] pirimidinilo; [ 1,2,4] triazolo [4,3-a] pirimidinilo, tiazolilo; tiadiazolilo; imidazo[l,2-a]piridina; Ci -Cg-alquilo; 3 -aza-biciclo [3.2.2] nonano; pirrolidinonilo ; diazepanilo; benzo [ 1 , 2 , 5] tiadiazolilo; NHS02- (4 -metilfenilo) ; [ 1,2,4] triazolo [4 , 3-b] piridazinilo, benzopirrolidinonilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; S-óxido tiomorfolinilo; tiomorfolinilo S,S-dióxido; 2,3-dihidro-benzo [b] tiofen- 1 , 1 -dióxido; pirrolidinilo; [1 , 2 , 4] oxadiazol ; Ci-Ci0alquilo; isoxazolilo; 2 , 3 -dihidro- lH-indolilo; quinazolinonilo, quinazolinilo, piperidilo, en donde cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente Ci - C6alquilo, CF3 , halógeno, fenilo, - (Ci-C4alquil) -fenilo, -C (O) fenilo, pirrolidin-diona, Ci -C6alcoxi, - C (O) - furano, -C(0) ¾, -C (O) H (Ci-C6alquilo) , -C(0)N{Ci- C6alquil) (Ci-C3alquilo) , ciclopropilo, - (CH2) ?-4-ciclopentilo, benzoxazolilo, piridina, - HC (O) - (Ci-C6alquilo) , -N(Ci- C6alquil) C(O) - (Ci-C6 alquilo) , -C (O) Ci-C6alquilo, -C02H, - NHS02- (Ci-C8alquilo) , -N (d-C6alquil) S02- (Ci-C8alquilo) . 55. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque n, p, y q son independientemente 0, 1 ó 2; una línea punteada es un enlace individual o do le; Ri, R2, R3, y R se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halógeno, Ci-Cfialquilo, hidroxi, Ci- Cealcoxi, halo (Ci-C6) alquilo, hidroxi (Ci-C6) alquilo, halo(Ci- C6)alcoxi, tio (Ci-Cg) alquilo, (Ci-C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo, amino (Ci-C6) alquilo, mono (Ci-C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo, di (Ci-Ce) alquilamino (Ci-Ce) alquilo, - (CH2) ?-4-arilo o - (CH2) ?-4-heteroarilo, C2-C6alquenilo o C2-C3alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, -SH, ciano, -CF3, C1-C3alcoxi amino, mono (Cj.-C6) alquilamino, y di (Ci-C6) alquilamino, - (CH2) o-4-C3-C7cicloalquilo, donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, -SH, ciano, -CF3, Ci-C3alcoxi, amino, mono (Ci-C6) alquilamino, y di (Ci-C3) alquilamino; ¾, ¾"/ y ¾"' independientemente representan Ci-C6alquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ci-C3alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alcoxi, amino, mono (Ci-C6) alquilamino, y di (Ci-C6) alquilamino, hidroxi, nitro, halógeno, -C02H, ciano, - (CH2) o-4-CO-NRi42Ri44 donde Ri 2 y Ri4 son independientemente hidrógeno, Ci-C6alquilo , hidroxilo (Ci-C6) alquilo, amino (Ci-C6) alquilo, haloalquilo, C3- C7cicloalquilo, - (Ci-C2alquilo) - (C3-C7cicloalquilo) , -Ci-C6alquilo) -O- (Ci-C3alquilo) , -C2-C6alquenilo con uno o dos dobles enlaces, -C2-Cealquinilo con uno o dos triples enlaces, cadena de -Ci-C6alquilo con un doble enlace y un triple enlace, -Ri-ariio en donde Ri-ariio es como se define anteriormente, o -Ri-neteroariio en donde Ri-heteroariio/ - (CH2) 0-4-CO(Ci-Ci2alquilo) , - (CH2) „-« -CO- (C2- Ci2alquenilo) , CH2) ?-4-CO- (C2-Ci2alquinilo, - (CH2) 0-4-CO- (C3-C7cicloalquilo) - , - (CH2) 0-4-CO-Ri-arilo donde Ri-ariio es como se define anteriormente, - (CH2) o-4-CO-Ri-heteroariio donde Rx- heteroariio es como se define anteriormente, - (CH2) o^-CO-R^ heterocicio, - ( H2) 0-4-CO-Ri46 donde Ri46 es heterocicloalquilo, donde el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-4 de Ci-C6alquilo, - (CH2) o-4-CO-0-Ri48 donde Ri48 se selecciona del grupo que consiste de: Ci-Cealquilo, - (CH2) 0-2- (Ri-ariio) / C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C3-C7cicloalquilo, y - (CH2) 0-2- (Cx_ heteroarilo) / - (CH2) o-4-S02-N Ri42Ri44 - (CH2) 0-4-SO (Ci~C8alquilo) , - (CH2) o-4-S02- (Ci-C12alquilo) , - (CH2) 0-4-SO2- (C3-C7cicloalquilo) , - (CH2)0-4-N(H o Ri48) -CO-0-Ri48, - (CH2) o-4~N(H o Ri48) -CO-N (R148) 2 , - (CH2)0-4-N-CS-N(R148)2, - (CH2)0-4-N(-H o R148) -CO-R142, -(CH2)0-4-NR1 2Ri44/ - (CH2) o-4-Ri4e donde RN-4 es como se define anteriormente . - (CH2) 0-4-O-CO- (d-C6alquilo) , - (CH2) 0_4-O-P (0) - (ORi50)2 donde cada Ri50 es independientemente hidrógeno o Ci-C4alquilo, - (CH2) 0-4-0-CO-N (R148) 2 , - (CH2) 0_4-O-CS-N (R148) 2 (CH2) o-4-0- (Ri48) 1, - (CH2) 0-4-O- (Ri48) 2-C02H, - (CH ) o_4-S- (Ri48) 2 (CH2) ?-4-O-halo (Ci-C6) alquilo, - (CH2) 0-4-O- (Ci-C6) alquilo, C3-CTcicloalquilo, C2-C6alquenilo o C2-C6alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con Ci-C3alquilo, halógeno, hidroxi, -SH, ciano, -CF3 Ci-C3alcoxi, amino, mono (Ci-C6) alquilamino y di (Ci-C6) alquilamino, - (CH2) ?-4-NC-H o R148) -SO2-R142, o - (CH2) 0-4- C3-C7cicloalquilo; R35 es fenilo, ciclohexilo, -S-fenilo, benzodioxol, tienilo, C3-C6alquilo, furanilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente d-C4alquilo, Cn-Cjalcoxi , OH, hidroxiCi-C6alquilo, halógeno, halo C;i-C6alquilo, halo-C;i.-C6alcoxi , -0- (Ci-C6alquilo) -fenilo, -C02- (Ci-C6alquilo) , o (Ci-C4alquilo) - (C5-C6cicloalquilo) ; X e Y se seleccionan independientemente a partir de O, NR5, C(0) , CRiR2, S02 y S, donde R5 es hidrógeno, Ci-C6alquilb, SO2R5', C(0)R5' , donde R5' es hidrógeno, halógeno, Ci-Cealquilo, hidroxi, Ci-C6alcoxi, halo (Ci-C3) alquilo, halo (Ci-C6) alcoxi , tio (Ci-C6) alquilo, (C!-C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo, amino (Ci- C6) alquilo, mono (Ci-C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo, di (Ci-C6) alquilamino (C!-C6) alquilo, - (CH2) 0-4-arilo o - (CH2) 0-4-heteroarilo , C2-C6alquenilo o C2-C6alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, -SH, ciano, -CF3, Ci~C3alcoxi, amino, mono (Gi-C6) alquilamino, y di (Ci-Ce) alquilamino, - (CH2) o-4-C3-C7cicloalquilo, donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, -SH, ciano, -CF3, d-C3alcoxi, amino, mono (Ci-C6) alquilamino, y di (Ci-C6) alquilamino; Ri40 es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos independientemente seleccionados de Ci-C6alquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, halógeno, hidroxi, -SH, ciano, -CF3, Ci-C3alcoxi, amino, mono (Ci-C6) alquilamino, y di (Cx-Ce) alquilamino, hidroxi, nitro, halógeno, -C02H, ciano, - (CH2) o-4-CO-NRi42Ri44 donde Ri42 y Ri44 independientemente son hidrógeno, Ci-Cealquilo, hidroxilo (Ci- C6) alquilo, amino (Ci-C6) alquilo, haloalquilo, C3- Cycicloalquilo, - (Ci-C2alquilo) - (C3-C7cicloalquilo) , - (Ci-C6alquilo) -O- (Ci-C3alquilo) , -C2-C6alquenilo , con uno o dos dobles enlaces, -C2-C6alquinilo con uno o dos triples enlaces, cadena de -Ci-C6alquilo con un doble enlace y un triple enlace, -Ri-ariio donde Ri-ariio es como se define anteriormente, O -Rl-heteroarilo donde Ri-heteroarilo/" - (CH2)0-4-CO- (Ci-Ciaalquilo) , - (CH2) 0-4"CO (C2-Ci2alquenilo) , CH2) ?-4-CO- (C2-Ci2) alquinilo, - (CH2) 0-4-CO- (C3-C7cicloalquilo) , - (CH2) 0-4-CO-Ri-ariio donde Ri-ariio es como se define anteriormente, - (CH2) o-4-CO- i-heteroariio donde Ri -heteroarilo es como se define anteriormente - (CH2) ?-4-CO-R!-heterocicio, (CH2) 0-4-CO-R146 donde R146 es heterocicloalquilo, donde el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-4 de C!-C6alquilo , - (CH2) 0-4-CO-O-R148 donde Ri 8 se selecciona del grupo que consiste de: Ci-C6alquilo, - (CH2) 0-2 (Ri-ariio) , C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C3-C7CÍcloalquilo, y -(CH2)0_2- (Rl~heteroarilo) i - (CH2) 0-4-SO2-N R142 144, - (CH2) 0-4-SO- (d-C8alquilo) , - (CH2) 0-4-SO2- (Ci-Ci2alquilo) , - (CH2) 0-4-SO2- (C3-C7cicloalquílo) , - (CH2) 0-4-N(H Ó R148) -CO-0-R14B, - (CH3) 0-4-N (H 6 R148) -CO-N (R148) 2, - (CH2) 0-4-N-CS-N(R148)2, - (CH2) 0-4-N (-H ó R148) -CO-R142, - (CH2)0-4-NR142R144, - (CH2) 0-4- 146 donde RN-4 es como se define anteriormente , - (CH2) 0-4-O-CO- (d-Cealquilo) , - (CH2) 0-4-O-P (O) - (OR150) 2 donde cada Ri50 es independientemente hidrógeno o ??-C4alquilo, - (CH2) 0-4-0-CO-N (R148) 2 , - (CH2) 0-4 -O-CS-N (R148) 2 (CH2) 0-4-O- (Rl48) 21 " (CH2) o-4"0_ (Rl48) 2-C02H, - (CH2) o-4~S_ (Rl4e) 2/ (CH2) ?-4-O-halo (Ci-g) alquilo, - (CH2) 0-4-O- (Ci-6) alquilo, C3-C7cicloalquilo, C2-C6alquenilo o C2-C6alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con Ci-C3alquilo, halógeno, hidroxi, -SH, ciano, -CF3, Ci-C3alcoxi, amino, mono (Cx-Ce) alquilamino y di (Ci-C6) alquilamino, y - (CH2) o-4-N(-H o Ri4a) -S02-R142, o -(CH2)0-4- C3-C7cicloalquilo . 56. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque q es 1. 57. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque dos o tres de Rz, Rz' , Rz'' y Rz''' es hidrógeno, y el otro o dos de Rz, Rz' , Rz' ' y Rz' ' ' es hidroxi, nitro, halógeno, -C02H, ciano, o Ci-C6alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ci-C3alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alcoxi, amino, mono (Ci-C3) alquilamino, y di (Ci-C6) alquilamino . 58. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque tres de Rz, Rz' , Rz' ' y Rz' ' ' son hidrógeno y el otro es (Ci-C6) alquilo, halógeno, o (Ci-C6) alcoxi . 59. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque Ri40 es fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 ¦ grupos independientemente seleccionados de Ci-C6alquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de Ci-C3alquilo, -halógeno, hidroxi, -SH, ciano, -CF3, Ci-C3alcoxi, amino, mono (Ci-C6) alquilamino, y di (CI-CÉ) alquilamino, hidroxi, nitro, halógeno, -C02H, ciano, - (CH2) o-4- O- Ri42 i44 donde R142 y Ri44 son independientemente hidrógeno, Ci-C6alquilo, hidrox (Ca-C6) alquilo, amino (Ci-C6) alquilo, y C3-C7cicloalquilo . 60. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque R140 es fenilo sustituido con uno de hidroxi, nitro, halógeno, -C02H, ciano o Ci-C6alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de Ci-C3alquilo, halógeno, hidroxi, -SH, ciano, -CF3, Ci-C3alcoxi, amino, mono(Cx-C6) alquilamino y di (Ci-C6) alquilamino y uno de - (CH2) o-4-CO-NRi42Ri44 · 61. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque Ri4o es fenilo sustituido con uno de -C (O) NRi 2Ri44 y Ri 2 y Ri44 son independientemente hidrógeno o Cx-Cgalquilo . 62. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque Ri42 y Ri44 son los mismos y son propilo. 63. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque R140 es fenilo sustituido con uno de (Ci-Ce) alquilo y con un -C (O) NRi 2Ri44 y R142 y R144 son independientemente hidrógeno o Ci-C6alquilo . 64. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque Ri42 y R14 son los mismos y son propilo. 65. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque R35 es fenilo sustituido con 1-5 halógenos, o sustituido con 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de (Ci-C6) alquilo, hidroxi, halógeno, (Ci-C6) alcoxi , amino, mono(Ci-C6) alquilamino, y di (Ci-C6) alquilamino . 66. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque R35 es fenilo sustituido con 2 halógenos. 67. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque R35 es 3,5-difluorofenilo . 68. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque Ri40 es fenilo, sustituido con uno de hidroxi, nitro, halógeno, -C02H, ciano, o Ci-Cgalquilo donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de Ci-C3alquilo, -halógeno, hidroxi, -SH, ciano, -CF3, Ci-Cjalcoxi, amino, mono (Ci-C6) alquilamino, y di (Cx-C6) alquilamino; y uno de - (CH2) 0-4-CO-NR142Ri44. 69. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque R140 es fenilo sustituido con uno de -C (O) NR142Ri 4 y Ri42 y i44 son independientemente hidrógeno o Cn-Cgalquilo . 70. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque Ri42 y Ri 4 son los mismos y son propilo. 71. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 55-70, caracterizado porque n es 1 y p es 0. 72. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque las líneas punteadas son todos los enlaces individuales . 73. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque Ri es hidrógeno y X es S02. 74. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque Y es metileno. 75. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque Z' es 2 -propilo. 76. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque R2 es hidrógeno, hidroxi (Ci-C3) alquilo, o (C1-C3) alquilo . 77. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque R2 es metilo. 78. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque Ri es hidrógeno; X es S02 e Y es NR5, o X es NR5 e Y es S02, donde cada R5 es hidrógeno, (Cx-C6) alquilo, o hidroxi (Ci-C6) alquilo . 79. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque i es hidrógeno; X es C(0) e Y es NR5, o X es NR5 e Y es C (0) , donde cada R5 es hidrógeno, id-Ce) alquilo, o hidroxi (Ci-C6) alquilo . 80. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque está representado por la fórmula 81. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque está representado por la fórmula 82. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque está representado por la fórmula 83. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque está representado por la fórmula 84. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque R2 es (C!-C3) alquilo . 85. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque R2 es metilo. 86. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque R2 es hidroxi(Ci-C3) alquilo. 87. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque R2 es (Ci-C3) alquilo. 88. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque R2 es metilo. 89. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque R2 es hidroxi (Ci-C3) alquilo . 90. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque es 1 - ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (4S) 6-isopropil-2 , 2-dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4il] aminojpropil) -5-metil-N,N-dipropilisoftalamida; ' - ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [ (3R, 4S) -3 - (hidroximetil) -6-isopropil-2 , 2 -dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino}propil ) -5-metil-N,N-dipropilisoftalamida ; N 1 - ( ( 1S , 2R) - 1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi- 3{ [ (3R,4S) -6-isopropil-3-metil-2,2-dióxido-3,4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino}propil) -5-metil-N,N-dipropilisoftalamida ; N' - ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 {. [ (3R,4S) -6-isopropil-2,2-dióxido-3-propil-3,4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino}propil) -5-metil-N,N-dipropilisoftalamida ; ?· - ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3{ [ (3S,4R) -3- (hidroximetil) -6-isopropil-2 , 2-dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino}propil ) - 5 -metil -N, N-dipropi1isoftalamida; N 1 - ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3{ [ (3S,4R) -3- (2-hidroxietil) -6-isopropil-2 , 2 -dióxido-3 , 4-dihidro- lH-isotiocromen-4-il] aminoj ropil) -5-metil-N,N-dipropilisoftalamida; ?' - ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - { [ (3S, 4S) -3- (2-hidroxietil) -6-isopropil-2 , 2 -dióxido-3 , 4 -dihidro-lH-isotiocromen-4 -il] aminojpropil ) -5-metil -N, N-dipropilisoftalamida ; N ' - ( (1S , 2R) - 1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi- 3{ [ (3S,4S) -6-isopropil-2,2-dióxido-3-propil-3,4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino}propil) -5-metil-N,N-dipropilisoftalamida; ' - ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3{[(3S,4S) -6-isopropil-3-metil-2 , 2-dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino}propil) -5-metil-N,N-dipropilisoftalamida; y ?' - ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [ (4R) 6-isopropil -2 , 2 -dióxido-3 , 4 -dihidro-lH-isotiocromen-4il] mino}propil) -5-metil-N,N-dipropilisoftalamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 91. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque Rioo es H, Ci-C8alcoxicarbonilo, fenilo Ci-Cgalquilo, o fenilo (Ci-C6alcoxicarbonilo; Ruó es fenilo Ci-C6alquilo, tienilo, -S-fenilo, furanilo, o benzodioxolilo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, Ci-Calquilo, d-C4alcoxi, o fenilo Ci-C6alcoxi; y R120 es H, fenilo Ci-C6alquilo, C3-C8cicloalquilo, opcionalmente sustituido Ci-C6alquilo o fenilo, C3-C8cicloalquiloC1-C4alquilo, o Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con -C (0) R121R122 en donde cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, halógeno, o Cx-C6alcoxi; en donde R121 y R122 son independientemente H, o Ci-C6alquilo . 92. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque R100 es ter-butoxi-carbonilo . 93. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque Ruó es fenilo Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, Ci-Calquilo, Ci-C4alcoxi o fenilo Ci-C6alcoxi. 94. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque R110 es monohalofenilo, dihalofenilo, o trihalofenilo. 95. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque Ruó es tienilo o -S-fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, C1-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, benciloxi . 96. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque Ruó son furanilo o benzodioxolilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, Ci-C4alquilo, Cj-C4alcoxi, benciloxi. 97. Un compuesto . de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque R120 es bencilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, halógeno o Ci-C6alcoxi. 98. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque R120 es ciclopropilo opcionalmente sustituido con C!-C6alquilo o fenilo; o ciclopropilo-Ci-Calquilo en donde cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, halógeno o Ci-C6alcoxi. 99. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 92, caracterizado porque Ruó es fenil-Ci-C5alquilo opcionalmente sustituido on 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, Ci-C4alquilo, Ci-C,alcoxi o fenil-Ci-C6alcoxi ; y R120 es H o bencilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, halógeno o Ci-C6alcoxi. 100. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 92, caracterizado porque Ruó es fenil-Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, C1-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, o fenil-Ci-C6alcoxi ; y R120 es ciclopropilo opcionalmente sustituido con Ci-C6alquilo o fenilo; o ciclopropil -Ci-C4alquilo, en donde cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, halógeno o Ci-C6alcoxi . 101. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 92, caracterizado porque Ruó es tienilo o -S- fenilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, Ci-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, benciloxi; y R120 es H o bencilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente Ci-Ccalquilo, C2-Cealquenilo, C2-C6alquinilo, halógeno o Ci-C6alcoxi. 102. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 92, caracterizado porque Rno es tienilo o -S-fenilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, Ci-C4alquilo, d-C4alcoxi( benciloxi; y Ri2o es ciclopropilo, opcionalmente sustituido Ci- C6alquilo o fenilo; o ciclopropil-Ci-C4alquilo, en donde cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente Ci-Cealquilo, C2 -C6alquenilo, C2-C6alquinilo, halógeno o Ci-C3alcoxi. 103. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 92, caracterizado porque R o es furanilo o benzodioxolilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, Ci-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, o benciloxi. R120 es H o bencilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente Ci-C6alquilo, C2 -C6alquenilo, C2-C6alquinilo, halógeno, o Ci-C6alcoxi. 104. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 92, caracterizado porque Rno es furanilo o benzodioxolilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, Ci-C4alquilo, Ci-C6alcoxi, o benciloxi; R120 es ciclopropilo opcionalmente sustituido Ci- Cealquilo o fenilo; o ciclopropil-Ci-C4alquilo, en donde uno de los anteriores está opcionalmente sustituido con o 3 grupos que son independientemente Ci-C6alquilo, C6alquenilo, C2-C3alquinilo, halógeno o Ci-C6alcoxi. 105. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque Ri es Ci-Calquilo, C2-Calquinilo, o CF3; R2 y R3 son ambos hidrógeno; o R2 y R3 y el carbono al cual están unidos forman un anillo de ciclopropilo; R4 es oxazolilo opcionalmente sustituido con metilo, tiazolilo, C2-C4alquinilo o Ci-C4alquilo; R5 es C1-C4alquilo; R6 es Ci-C4alquilo; X e Y son independientemente halógeno; Z es CH ó N. 106. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado porque Z es CH. 107. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado porque R2 y R3 son ambos 108. Un compuesto de conformidad con reivindicación 107, caracterizado porque es de la fórmula 109. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 108, caracterizado porque, Ri es etilo, etinilo o CF3; y R4 es 2-oxazolilo opcionalmente sustituido con metilo, 2-tiazolilo, etinilo o metilo. 110. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 109, caracterizado porque R5 es propilo; y R6 es propilo. 111. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 110, caracterizado porque Rx es etilo; R es 2-oxazolilo opcionalmente sustituido con metilo; y X e Y son ambos F. 112. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 109, caracterizado porque Ri es etilo, o CF3; y R es 2-tiazolilo. 113. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 112, caracterizado porque R5 es propilo; y Rs es propilo; o R5 es metilo; y R6 es propilo o butilo; y X e Y son ambos F . 114. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado porque Ri es etilo. 115. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 112, caracterizado porque Ri es CF3; R5 es propilo; y R6 es propilo. 116. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 109, caracterizado porque Ri es etinilo; y R4 es etinilo, metilo o 2-oxazolilo. 117. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 116, caracterizado porque R5 es propilo; y R¿ es propilo; y X e Y son ambos F. 118. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 117, caracterizado porque R4 es etinilo o metilo . 119. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado porque es de la fórmula 120. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 119, caracterizado porque Rj es etilo o etinilo; R4 es metilo o 2-oxazolilo. 121. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 120, caracterizado porque R5 y Re son ambos propilo; y X e Y son ambos F. 122. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 121, caracterizado porque Z es N; y R4 es metilo . 123. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 121, caracterizado porque Z es CH; y R4 es metilo o 2-oxazolilo. 124. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado porque R4 es metilo o 2-oxazolilo . 125. Un compuesto de la fórmula o una sal f rmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque Ri es C2-C3alquilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; o Rf y Rg son independientemente halógeno; R5 es Ci-C2alquil-sulfonilo; R6 es hidroxietilo o metoxietilo . 126. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque Ri es C2-C3alquilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; o Rf y Rg son independientemente halógeno; R5 y Rs son independientemente C3-C4alquilo; o R5 es H y R6 es C3alquilo; o Rs; 6 y el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de pirrolidinilo opcionalmente sustituido con metoximetilo; y Rs es Ci-C2alquilo, hidroxi (C2-C4) alquilo, N-[hidroxi (C2-C4) alquil] -N- (Ci-C2) alquilamino, N-metil-N- (C4 (t- butil) alquil) amino, - H (C1-C4hidroxialquilo) , -N(Ci- C3hidroxialquilo) (Ci-C3hidroxialquilo) , -N (d-C2alquil) (Ci- C2alquilo) , pirrolidin-l-ilo opcionalmente sustituido con hidroximetilo o metoximetilo, Ci-C2alcoxi-C2-C3alquilo, 1-piperazinilo, - H2, -NH (C2-C3alquil -NH (Ci-C2alquilo) ) , ó Cx-C4alquilamino . 127. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 126, caracterizado porque Rs es N- [hidroxi (C -alquil] -N-metilamino, -N (Ci-C3hidroxialquil ) (Ci-C3hidroxialquilo) , o -NH (Ci-Chidroxialquilo) . 128. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 127, caracterizado porque hidroxialquilo es 2-hidroxi-l, 1-dimetiletilo; 2 -hidroxietilo; 3-hidroxipropilo ; 1 (R) -2 -hidroxi-l-metiletilo; 1 (S) -2 -hidroxi -1-metiletilo; 1 (S) -2-hidroxi-l-metiletilo; 2(R)-2-hidroxipropilo; o 2 (S) -2 -hidroxipropilo . 129. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 126, caracterizado porque Rs es 3-hidroxipropilo, 4 -hidroxibutilo . 130. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 126, caracterizado porque Rs es 2(R)-2-metoximetilpirrolidin-l-ilo, 2 (R) -2 -hidroximetilpirrolidin-1-ilo, 2 (S) -2-hidroximetilpirrolidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo o 1-piperazinilo . 131. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 126, caracterizado porque R5, R6 y el nitrógeno al cual están unidos forman un 2(S)-2-metoximetil ) pirrolidin-l-ilo . 132. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 131, caracterizado porque Rs es -NH(ter-butilo) , -N(CH3) (CH2CH3) , ó 2 (S) -2-metoximetilpirrolidin-l-ilo. 133. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque Ri es C2-C3alquilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; o Rf y Rg son independientemente halógeno; R5 y R6 son independientemente Ci-Calquilo ; y Rd es Ci-C2alquilo (de manera preferentemente metilo), N-hidroxi (C2-C3) alquilo-N- (Ci-C2) alquilamino, o Ci- C2alquilamino . 134. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque X es nitrógeno o CH; Ri es C2-C3alquilo, amino, mono (C1-C3) alquilamino, di (C1- C3 ) alquilamino, amino (C1- C3 ) alquilo, mono(Ci- C3) alquilamino (Ci-C2) alquilo, o di (C1-C3) alquilamino (Ci-C2alquilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; o Rf y Rg son ambos hidrógeno o independientemente halógeno,- R5 y Rg son independientemente metilo o C2-C3-C4alquilo, donde al menos uno de R5 y R6 no es metilo. 135. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 134, caracterizado porque X es CH. 136. Un . compuesto de conformidad con la reivindicación 135, caracterizado porque Ri es di (Ci-C2) alquilamino . 137. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 136, caracterizado porque al menos uno de R5 y R6 es propilo. 138. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 134, caracterizado porque X es nitrógeno. 139. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 138, caracterizado porque ambos de R5 y R6 no son metilo. 140. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 135, caracterizado porque Rx es di (Cx-C2) alquilamino (Ci-C2) alquilo . 141. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de los caracterizado porque Ri es C2-C3alquilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; o Rf y Rg son independientemente halógeno; R5 y R6 son independientemente C3-C4alquilo Rj es hidrógeno o C1-C2alcoximetilo . 142. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéu icamente aceptable de los mismos, caracterizado porque Ri es C2-C4alquinilo, C2-C4alquilo o trifluorometilo ; R2 y R3 son ambos hidrógeno; o R2 y R3 forman conjuntamente un anillo de 3 miembros con el átomo de carbono al cual están unidos; Rf Y Rg son independientemente halógeno; y R5 y R6 son independientemente C3-Calquilo,- o uno de R5 y R6 es metilo o etilo y el otro es C3- C4alquilo . 143. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 142, caracterizado porque Ri es etilo, n-propilo, isopropilo, o trifluorometilo . 144. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 143, caracterizado porque R5 es metilo o etilo y R6 es C3-C4alquilo. 145. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 142, caracterizado porque R5 es metilo o propilo . 146. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 145, caracterizado porque Rf y Rg son ambos cloro o fluoro. 147. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 146, caracterizado porque ambos de R2 y R3 son hidrógeno; y Ri es C2-C3alquinilo . 148. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1151, caracterizado porque R5 y R6 son independientemente propilo o butilo. 149. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1156, caracterizado porque ambos de R2 y R3 son hidrógeno . 150. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1157, caracterizado porque Rf y Rg son ambos cloro o fluoro. 151. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1157, caracterizado porque R2 y R3 forman conjuntamente un anillo de 3 miembros con el átomo de carbono al cual están unidos. 152. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque uno de X o Xx es nitrógeno o N+-0~ en tanto que el otro es CH; Ri es C2-C4alquinilo, ciano, o Ci-C3alquilo; R2 y 3 son ambos hidrógeno; o R2 y R3 forman conjuntamente un anillo de 3 miembros con el átomo de carbono al cual están unidos; Rf y Rg son independientemente halógeno; Rp es hidrógeno, Ci-C2alquilo, u oxazolilo; y R5 y R5 son independientemente C3-Calquilo . 153. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 152, caracterizado porque X es nitrógeno, Rx es C2-C3alquinilo,- R2 y R3 forman conjuntamente un anillo de 3 miembros con el átomo de carbono al cual están unidos; y Rp es Ci-C2alquilo . 154. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 152, caracterizado porque X es nitrógeno; y Ri es C2alquinilo. 155. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 152, caracterizado porque X es nitrógeno; Rx es Ci-C2alquilo; R2 y R3 son hidrógeno; y Rp es hidrógeno, Ci-C2alquilo, u oxazol-2-ilo . 156. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 152, caracterizado porque X es nitrógeno; Rx es Ci-C2alquilo,- R2 y R3 son hidrógeno; y Rp es ciano. 157. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 152, caracterizado porque X es nitrógeno; Ri es C2-C3alquilo; R2 y j forman conjuntamente un anillo de 3 miembros con el átomo de carbono al cual están unidos; y Rp es Ci-C2alquilo . 158. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 153-157, caracterizado porque Rf y Rg son ambos cloro o fluoro. 159. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 153-157, caracterizado porque R5 y R6 son independientemente propilo o butilo. 160. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque Rc es un grupo de la fórmula donde uno de X y X' es nitrógeno y el otro es CH y Rx es C2-C4alquilo o - (Ci-C2alquil) -N (d-C2alquil) (Ci-C2alquilo) ; Rf y Rg son independientemente halógeno; Rp es Ci-C2alquilo; y Rs Re son independientemente hidrógeno o C3- C4 (sec—butil) alquilo. 161. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 160, caracterizado porque X es nitrógeno; X' es CH; y R5 y Re son independientemente propilo o butilo. 162. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 160, caracterizado porque X es CH; X' es nitrógeno; y R5 y R6 son independientemente propilo o butilo. 163. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 162, caracterizado porque Ri es -CH2N (CH3) CH3. 164. Un compuesto de la fórmula o una sal armacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque Rs es metilaminb, etilamino, C3alquilamino, di (C3- alquil) amino, o un grupo de la fórmula Rg es Ci-C2alcoxi (C1-C2) alquilo; Ri es C2-C3alquilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; y Rf y Rg son independientemente halógeno. 165. Un compuesto de la fórmula 5 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque Z es CH2 con la línea punteada que representa un enlace individual o CH o un átomo de nitrógeno con la linea punteada que representa un doble enlace; 2o Ri es C2-C3alquilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; Rf y Rg son independientemente halógeno; Rp es hidrógeno, ciano, Cx-Csalquilo, amino, N- (C].- C3alquilsulfonil ) -N- ( (Ci-C3) alquil) amino, 2-oxazolilo, o 1-?t- pirrolilo opcionalmente sustituido en las posiciones 2 y 5 con Ci-C2alquilo ; y R es Ci-C5alquilo . 166. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 165, caracterizado porque R es metilo; y Zx es hidrógeno. 167. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 165, caracterizado porque Z es CH y Rp es N-(C1-C2alquilsulfonil) -N- ( (Ci-C2) alquil) amino; y Rj es C3-C4alquilo . 168. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 165, caracterizado porque Rp es 2-oxazolilo y Z es CH. 169. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 165, caracterizado porque Rp es ciano; Z es CH; y Rj es C3-C4 (butil) alquilo . 170. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 167, caracterizado porque Rp es -N(CH3) S02 (Ci-C2alquilo) ; y Ri es etilo. 171. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque ambos de X y X' son CH, o uno de X y X' es nitrógeno y el otro es CH; Ri es C2-C3alquinilo, Ci,2-C3alquilo, amino, mono(Ci-C3) alquilamino, o di (C1-C3) alquilamino, aminoalquilo, mono (C1-C3) alquilamino (Ci-C2) alquilo , di (C1-C3) alquilamino (Ci-C2)alquilo, CF3, Ci-C2alcoxi, halógeno, -NHS02 (d-C2alquil } ; R2 y R3 son ambos hidrógeno; o R2 y R3 forman conjuntamente un anillo de 3 miembros con el átomo de carbono al cual están unidos; Rf y R6 son ambos hidrógeno o independientemente halógeno; R5 y R6 son independientemente Ci,2,3-C4alquilo; o uno de R5 y R6 es metilo o etilo y el otro es C3 o C4alquilo. . 172. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 171, caracterizado porque Ri es C2-C3alquilo . 173. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 171, caracterizado porque Ri es di (Ci-C3) alquilamino (Ci-C2) alquilo, y ambos de Rf y Rg son cloro o fluoro . 175. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 171, caracterizado porque X es nitrógeno; Rf y Rg son ambos fluoro; Ri es Ci-C3alquilo; y R2 y R3 forman con untamente un anillo de 3 miembros con el átomo de carbono al cual están unidos. 176. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 172, caracterizado porque ambos de X y X' son CH; y Rf y g son ambos cloro o fluoro. 177. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 176, caracterizado porque uno de R5 y R6 es metilo o etilo y el otro es C3 ó C4alquilo. 178. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 176, caracterizado porque R5 y R6 son independientemente C2, 3 -C4alquilo . 179. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 178, caracterizado porque R5 es C2-C4alquilo y R6 es etilo. 180. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 176, caracterizado porque uno de R5 y R6 es metilo y el otro es C3 o C4alquilo. 181. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 176, caracterizado porque R5 y R6 son independientemente propilo o butilo. 182. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 171, caracterizado porque Rx es C2alquinilo. 183. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 182, caracterizado porque X es nitrógeno y X' es CH,- y R2 y R3 forman conjuntamente un anillo de 3 miembros con el átomo de carbono al cual están unidos . 184. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 182, caracterizado porque X y X' son CH; y Rf y ¾ son ambos cloro y fluoro. 185. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 176, caracterizado porque R5 y R6 son independientemente propilo o butilo. 186. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 176-185, caracterizado porque R2 y R3 forman conjuntamente un anillo de 3 miembros con el átomo de carbono al cual están unidos . 187. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 171, caracterizado porque R2 y R3 son ambos H; y R5 y R6 son independientemente C3 ó C4alquilo. 188. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 172, caracterizado porque X es CH y X' es nitrógeno. 189. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 188, caracterizado porque R2, R3, y el carbono al cual están unidos forman un anillo de ciclopropilo. 190. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 186, caracterizado porque Ri es bromo o cloro. 191. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque Ri es C2-C3alquilo,- R2 y R3 son ambos hidrógeno; Rf y Rg son independientemente halógeno; Rs es C3-Calquilo tiazolinilo o tiazolidinilo. 192. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 191, caracterizado porque Rs es 2-tiazolidinilo o 2 -tiazolinilo . 193. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque Ri es C2-C3alquilo, CF3 o -NH (C3-C6cicloalquilo) ; R2 y 3 son ambos hidrógeno; o R2 y R3 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de 3 miembros; Rp es piridilo, piperazinilo, amino, amino (Ci-C5(3) ) alquilo, mono (Ci-C2) alquilamino (C1-C5) alquilo, di (Cj.-C2) alquilamino (Ci-C(4)5) alquilo, mono (C1-C3) alquilamino , di (Ci-C3) alquilamino, amino (C3-C4) alquinilo, mono(Ci- C2) alquilamino (C3-C4) alquinilo, di (Ci-C2) alquilamino (C3- C5) alquinilo, -N (Ci-C2alquilo) - S02 (Ci-C2alquilo) , -NH-S02(Ci-C2alquilo) , -N (d-C2alquil) -S02- tienilo, -N (C1-C2alquil) -S02 (Ci-C2haloalquilo) , di (Ci-C2) alquilamino ( C3-C4) alquinilo, pirimidinilo, pirazolilo, imidazolilo, o C2-C4alquinilo; Rf y Rg son independientemente halógeno; Rs y R6 son independientemente C3-C4alquilo . 194. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 193, caracterizado porque Rp es 4 -piridilo, 2 -pirimidinilo, 4-pirazolilo o 4 -imidazolilo . 195. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 193, caracterizado porque Rp es dietilamino o dimetilamino . 196. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 193, caracterizado porque Rp es amino o Ci-C6alquilamino . 197. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 193, caracterizado porque Rp es 1-piperazinilo. 198. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 193, caracterizado porque Rp es amino(C2-C ) alquilo donde el amino está opcionalmente mono-sustituido con Ci-C2alquilo; o donde Rp es -N (CH3) -S02CH3 , -NH-S02CH3; -N(CH3) -S02-tien-2-ilo, o -N (CH3) -S02CF3. 199. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 193, caracterizado porque Rp es 3-(mono(Ci-C2) alquilamino) ropin-l-ilo, 3-di (Ci-C2) alquilamino) propin-1-ilo, o 4- (di (Ci~C2) alquilamino) propin-l-ilo. 200. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 194 a 199, caracterizado porque R5 y Rs son ambos C3alquilo. 201. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 194 a 199, caracterizado porque R2 y R3 son hidrógeno. 202. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 194 a 199, caracterizado porque R2 y R3 conjuntamente forman un anillo de 3 miembros con el átomo de carbono al cual están unidos . 203. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 193, caracterizado porque Rp es di (Ci-C2) alquilamino (C3-C5) alquilo; y R5 y R6 son ambos C3alquilo. 204. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 193, caracterizado porque RP es C2-C3alquinilo, Ci-C2alquilo, o NH (ciclopropilo) ; y R2 y R3 son ambos H. 205. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 193, caracterizado porque Rp es C2-C3alquinilo, Ci-C2alquilo, o NH (ciclopropilo) ; y R2 y R3 forman conjuntamente un anillo de 3 miembros con el átomo de carbono al cual están unidos . 206. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque Ri es C2-C3alquinilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; Rp es Ci-C3alquilo; Rf y Rg son independientemente halógeno; R5 y R6 son independientemente C3-C alquilo; o uno de R5 y R6 es metilo y otro es C3 ó C4alquilo. 207. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 206, caracterizado porque Rp es metilo. Un compuesto de la fórmul o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque Ri es Ci-C2alquilo, C2-C4alquinilo o C3-C4alquilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; o R2 y 3 forman conjuntamente un anillo de 3 miembros con el átomo de carbono al cual están unidos; Rf y Rg son independientemente halógeno ,- Rp es Cx-Caalquilo o un grupo de la fórmula: RsS02- donde Rs es R5iR6iN- y R5i y R6i representan independientemente hidrógeno o grupos Ci-C4alquilo; o un grupo de la fórmula: Rq es Ci-Caalcoxi (Ci-C2) alquilo, d-C4alquilo, -C(0)NH2, o H. 209. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1240, caracterizado porque i es C2-alquinilo ; R2 R3 forman conjuntamente un anillo de 3 miembros con el átomo de carbono al cual están unidos; y Rp es R3S02- donde O". Rs es 210. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 208, caracterizado porque R es Ci - C2alquilo ; R2 y R3 son hidrógeno; y Rp es RsS02- donde Rs es C3-C4t-butilamino . 211. un compuesto de conformidad con la reivindicación 208, caracterizado porque R es Ci - C2alquilo; R2 y R3 son hidrógeno; y Rp es d- C2alquilo; y Rq es C2 -C4alquilo . 212. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 208, caracterizado porque Ri es Ci - C2alquilo; R2 y R3 son hidrógeno; Rp es Ci -C2alquilo; y Rq es propoxi ( Cx -C2) alquilo. 213. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 208, caracterizado porque Ri es Ci - C2alquilo ; R2 y R3 son hidrógeno; Rp es Cx-C2alquilo ; y Rq es metoxi(Ci -C2) alquilo . 214. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 208, caracterizado porque Ri es Ci-C2alquilo; R2 y R3 forman conjuntamente un anillo de 3 miembros con el átomo de carbono al cual están unidos; Rp es Cx-C^alquilo; y Rq es Ci - C2alquilo . 215. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 208, caracterizado porque Ri es Ci-C2alquilo R2 y R3 son hidrógeno; Rp es Ci-C2alquilo; y Rq es Cx C2alquilo. 216. Un compuesto de conformidad con 1, reivindicación 208, caracterizado porque Rq es (R) -metoximetilo, metilo, propilo, (S) -propilo, (R) -propilo, butilo, (R) -butilo, (S) -butilo, (R) -2 -metoximetilo, (R) -2-metoxietilo . 217. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque Z es oxígeno, nitrógeno o azufre; Ri es cloro, bromo, hidrógeno o C!-C2alquilo ; Rf y ¾ son independientemente halógeno; y R5 y R6 son independientemente C3-C4alquilo ; o uno de R5 y R6 es metilo y el otro es C3 o C4alquilo. 218. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 217, caracterizado porque Rx es bromo, y Z es oxígeno . 219. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 271, caracterizado porque Z es nitrógeno; y Ri es Ci-C3alquilo. 220. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 271, caracterizado porque Z es azufre; y Ri es Ci-C3alquilo. 221. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque Ri es Ci-C2-C3alquilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; o Rp es Ci-C2alquilo; Rf y Rg son ambos hidrógeno o independientemente halógeno; y R5 y R6 son independientemente C3-C4alquilo . 222. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 221, caracterizado porque Ri es etilo. 223. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque uno de X y X' es nitrógeno y el otro es Ri es Ci-C2-C3alquilo R2 y R3 son ambos hidrógeno; Rp es C!-C2alquilo; Rf y Rg son independientemente halógeno; y R5 y R6 son independientemente C3-C4alquilo . 224. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 223, caracterizado porque X es CH y ' es nitrógeno . 225. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque Ri es un grupo de la fórmula: donde uno de Rsll y R'sn es hidrógeno y el otro es Ci-C3acilo, Ci-C2alquilo o CHO; o uno de Rsn y R'sn es metilo y el otro es CHO o metilo, cada uno de Rs2i es Ci-Caalco i, halógeno, H, Ci-C2alquilo o ciano; o x es ciclopentilo, ciclohexilo, oxazolilo, isoxazolilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Ci-C2alquilo, fenilo, tien-2-ilo opcionalmente sustituido con CHO, tien-3-ilo insustituido; R2 y R3 son ambos hidrógeno; Rp es C!-C2alquilo; RE y Rg son independientemente halógeno; y R5 y R6 son independientemente C3-C4alquilo . 226. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 225, caracterizado porque R es 6- (Ci-C2) alcoxipiridin-2-ilo. 227. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 225, caracterizado porque Ri es 2 - formiltien-3-ilo. 228. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 225, caracterizado porque x es 5 - formiltien- 3-ilo. 229. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 225, caracterizado porque Rs2i es ciano. 230. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 225, caracterizado porque Rx es 5 -cianopirid- 3-ilo. 231. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 225, caracterizado porque Ri es 6-halopirid-3-ilo. 232. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 226 a 231, caracterizado porque Rf y Rg son independientemente fluoro o cloro. 233. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 225, caracterizado porque Ri es un grupo tienilo sustituido o insustituido . 234. Un compuesto de la fórmula Ri es Ci-C3alquilo o halógeno; R2 y 3 son ambos hidrógeno; Rs es Ci-C3alquilsulfonilo, Ci-C3alquilsulfonil (Ci- C3) alquilo, -NHS02 (Ci-C2alquilo) , o -N (d-dalquil ) S02 (d-dalquil) ; y Rf y Rg son independientemente halógeno. 235. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 234, caracterizado porque Ri es etilo; y 236. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Ri es d-dalquilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; R5 y R6 representan independientemente (a) d-C3alquilo opcionalmente sustituido con fenilo y (b) fenilo opcionalmente sustituido con halógeno; y Rf y Rg son independientemente halógeno. 237. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 236, caracterizado porque R5 es metilo opcionalmente sustituido con fenilo y R6 es fenilo. 238. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 236, caracterizado porque R5 es C!-C2alquilo y R6 es 4 -halofenilo . 239. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque X es nitrógeno o N+-0"; Ri es C2-C4alquinilo o Ci-C3alquilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; o R2 y R3 forman conjuntamente un anillo de 3 miembros con el átomo de carbono al cual están unidos; Rf y Rg son independientemente halógeno; Rp es hidrógeno o C1-C2alquilo; y R5 y R6 son independientemente C3-C4alquilo . 240. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 239, caracterizado porque X es nitrógeno; Rp es Ci-C2alquilo; y Ri es etilo. 241. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque Ri es hidrógeno o Ci-C3alquilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; Rp es Ci-C2alquilo; Rf y Rg son independientemente halógeno; y R5 y R6 son independientemente C3-C4alquilo . 242. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos caracterizado porque Rs es NRs3iRs 1 donde Rs31 es Ci-C2alquilo; y RS4i es Cx-Csalquilo, alilo, ciano (0?-03) alquilo (C4-C7) cicloalquilo, piridil (C1-C3) alquilo, fenilo, fenil (Ci C3) alquilo, amino (Ci-C3) alquilo, mono (Ci-C3) alquilamino (QL C2) alquilo, o di (Ci-C3) alquilamino (??-?2) alquilo; o Rs es CH3, -N(C!-C2alquil) fenilo, o -N(C2-C3alquil) (C3-C4alquilo) ; Ri es C2-C3alquilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; y Rf y Rg son independientemente halógeno. 243. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 242, caracterizado porque Rs es (2-cianoetil) (metil ) amino . 244. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 242, caracterizado porque Rs es (ciclohexil) (metil ) amino . 245. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 242, caracterizado porque Rs4i es Ci-C6alquilo, alilo, ciano (Ci-C3) alquilo, (C4-C7) cicloalquilo, piridil(Ci-C3) alquilo, fenilo o fenil (C1-C3) alquilo . 246. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 242, caracterizado porque Rs41 es fenilo o ciclohexilo . 247. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 242, caracterizado porque Rs es -N (CH3) fenilo , o -N(etil) (C3-C4alquilo) . 248. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque Rx es C2-C3alquinilo o Cx-Caalquilo; Rf es Rg son independientemente halógeno; R5 y Rs son independientemente Ci-C4alquilo . 249. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 248, caracterizado porque R5 y R6 son C3alquilo . 250. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 248, caracterizado porque R5 es metilo y R6 es C3alquilo . 251. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque Rs es Ci-C4alquilo; Rm es Ci-C4alquilo; Ri es Ci-C3alquilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno ; y Rf y Rg son independientemente halógeno. 252. Un compuesto de la fórmula o una sal armacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque Rm es Ci-C4alquilo; Ri es C2-C3alquilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; y Rf y Rg son independientemente halógeno; ¦ Z es S, S (O) , S (0) 2, u O . 253. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 252, caracterizado porque Z es S ó S (0) . 254. Un compuesto de la fórmula una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos caracterizado porque uno de X y X' es CH y el otro es N; Rx es C2-C4alquinilo; amino (C1-C3) alquilo, mono(Ci-C3) alquilamino (C1-C2) alquilo, o di (C1-C3) alquilamino (Ci-C2 ) alquilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; o R2 y R3 forman conjuntamente un anillo de 3 miembros con el átomo de carbono al cual están unidos; Rf y Rg son independientemente halógeno; R5 y R6 son independientemente Ci-C3-C4alquilo. 255. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 254, caracterizado porque R2 y R3 forman conjuntamente un anillo de 3 miembros con el átomo de carbono al cual están unidos; X es N; y X' es CH. 256. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 254, caracterizado porque R2 y R3 son hidrógeno; X' es N; y X es CH. 257. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 255, caracterizado porque Ri es C2-alquinilo . 258. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 256 o 257, caracterizado porque Ri es di(Ci-C3) alquilamino (C1-C3) alquilo . 259. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 256 o 257, caracterizado porque Ri es dimetilamino (Ci-C2) alquilo. 260. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque Ri es C2-C3alquilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; Rf y Rg son independientemente halógeno; Rp es hidrógeno, ciano, Ci-C3alquilo, amino, N- (Ci-C3alquilsulfonil ) -N- ( (C1-C3) alquil ) amino , 2-oxazolilo, ó 1-pirrolilo opcionalmente sustituido en las posiciones 2 y 5 con C1-C2alquilo; Ra es Ci-C3alquilo, H es trifluorometilo; y Rj es Ci-C5alquilo . 261. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 260, caracterizado porque Rj es metilo o etilo y Rp es hidrógeno, metilo o etilo. 262. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 260, caracterizado porque R es metilo o butilo; y Rp es hidrógeno. 263. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque X es nitrógeno o N+-0"; Ri es C2-C4alquinilo, ciano, Ci-C3alquilo, o CF3; R2 y R3 son ambos hidrógeno; o R2 y R3 forman conjuntamente un anillo de 3 miembros con el átomo de carbono al cual están unidos; Rf y Rg son independientemente halógeno; Rp es hidrógeno, ciano o Ci-C2alquilo; y R5 y Rg son independientemente Ci-C4alquilo . 264. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 263, caracterizado porque X es N. 265. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 264, caracterizado porque Rp es ciano. 266. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 265, caracterizado porque R5 es metilo y R6 es C2-C4alquilo . 267. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 266, caracterizado porque R6 es propilo. 268. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 264, caracterizado porque Ri es C2-C3alquilo; Rp es metilo; y R5 y R6 son independientemente C3-C4alquilo . 269. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 268, caracterizado porque R2 y R3 son ambos hidrógeno . 270. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 264, caracterizado porque Ri es C2-C3alquinilo o C2alquilo; y Rp es metilo. 271. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 264, caracterizado porque Ri es CF3. 272. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque Ri es hidrógeno o metilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; o R2 y R3 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de 3 miembros; Rp es C2-C3alquinilo o Ci-C3alquilo; Rf y Rg son independientemente halógeno ,- R5 y R6 son independientemente C3-C4alquilo, o R5 es metilo y R6 es C3-C4alquilo . 273. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 272, caracterizado porque Rx es hidrógeno y R2 y R3 son ambos hidrógeno. 274. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 272, caracterizado porque Rx es hidrógeno y R2 y R3 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de 3 miembros. 275. Un compuesto de conformidad con ya sea la reivindicación 273 ó 274, caracterizado porque Rf y Rg son ambos cloro o fluoro. 276. Un compuesto de conformidad con ya sea la reivindicación 273 ó 274, caracterizado porque Rf y Rg son ambos fluoro y están en las posiciones 3 y 5 con respecto al punto de unión del grupo fenilo. 277. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque Rx es C2-C3alquilo; R2 y R3 son ambos metilo o R2 Y R3/ y el carbono al cual están unidos forman un anillo de ciclopropilo ; Rf y Rg son independientemente halógeno; R5 y R6 son independientemente C3-C4alquilo; y Rs es -NH (Ci-Chidroxialquilo) . 278. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 277, caracterizado porque el grupo hidroxialquilo es 2 -hidroxi-1 , 1 , dimetiletilo . 279. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque Ri es C2-C3alquinilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; o Rf y Rg son independientemente halógeno; Rs y R6 son independientemente C3-Calquilo; y Rs es -NH (C2-C4hidroxialquilo) . 280. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 279, caracterizado porque el grupo hidroxialquilo es 2-hidroxi-l, 1, dimetiletilo; o 2- hidroxietilo . 281. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque Rc es C4-C5alquilo; ciclopropilo; IQ tetrahidronaftilenilo; -CH (C2alquil-S- (C!-C2) alquil) C (0) NH- (C4alquilo) ; -CH (C2alquil -S02- (Ci-C2) alquil) C (0) NH (C4alquilo) ; pirimidilo opcionalmente sustituido con C3-C4alquilo; tiocroman-1 , 1-dióxido; -CH2-tiazolilo opcionalmente sustituido con C3-C4alquilo; 15 Rf y Rg son independientemente halógeno; Rp es -NHS02CF3( -S02NH (C3-C4hidroxialquilo) , -NHS02CH3( oxazol-2-ilo; y R5 y R6 son independientemente C3-C4alquilo . 282. Un compuesto de conformidad con la 20 reivindicación 281, caracterizado porque Rc es isobutilo; o 1,2,3,4 -tetrahidronat ilen- 1 - ilo , -CH (CH2CH2 - S -CH3 ) C (O) NH (Ci - C5alquilo) , 2-ter-butilpirimidin-4-ilo. 283. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 281, caracterizado porque Rp es -S02NH(2- ?c hidroxi - 1 , 1 -dimetiletilo) . 284. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 282 ó 283, caracterizado porque R5 y R6 son ambos C3alquilo. 285. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 281, caracterizado porque Rp es oxazol-2-ilo; y Rc es -CH2- (2-isobutiltiazol-5-ilo) . 286. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque Ri es C2-C3alquilo, o halógeno; R2 y R3 son ambos hidrógeno; Rf y Rg son independientemente halógeno; y Rm es -NH-S02CF3, oxazol-2-ilo, -N (CH3) S02CH3í -N(C3-Chidroxialquil ) S02 (Ci-C2alquilo) , y Rp es H; o Rm es H y Rp es -NH-S02CF3, -CH2S02 (Ci-C2alquilo) o Rm es -C (O) pirrolidinilo y Rp es OH. 287. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque Ri es C2-C5alquilo, C3-Cecianoalquilo, C3-C6alquenilo, -NHS02 (Ci-C2alquilo) , C -C5haloalquilo , -C3alquil-C02- (d-C2alquilo) , CN, -N (Ci-C2alquil ) S02 (Ci- C2alquilo) , -S02 (Ci-C2alquilo) , -NH- (C3-C6cicloalquilo) , -0C (0)N(Ci-C2alquilo) (C1-C2alquilo) , R2 y R3 son ambos hidrógeno; Rf y Rg son independientemente halógeno; RP Y" Ci-C2alquilo; R5 y R6 son independientemente C3-C5alquilo, Ci-C2alcoxi-Ci-C2,3alquilo, o R5 es H y R6 es C4,5-C6alquilo o (Ci-C2alcoxi) - (C2-C3alquilo) ; R5 es etilo y R6 es C2-C3hidroxialquilo o - (Ci-C2alquil) -N (Ca-C2alquil) (Ci-C2alquilo) ; o R5 es CH3 y R6 es C4-C5alquilo, ciclohexilo, - (Ci-C2alquil) -fenilo, - (Ci-C2alquil) -piridilo o -CH2-furilo; o R5 es metilo o etilo y R6 es (Ci-C2alcoxi) - (C2-C3alquilo) o 5/ e y el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de piperidinilo opcionalmente sustituido con C3-C4alquilo o OH, azepanilo, pirrolidin-2 -carboxílico ácido-amida, 3 -hidroxipiperidin-l-ilo . 288. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 287, caracterizado porque Ri es C2-C3alquilo . 289. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 288, caracterizado porque R5 y R6 son simultáneamente etoxietilo o R5 es propilo y R6 es butilo. 290. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 288, caracterizado porque R5, R6 y el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 2-propil-piperidin-l-ilo. 291. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 287, caracterizado porque Ri es ciclopentilo, ciclohexilo, propenilo, alilo, o - (C3-C6alquil) -CN, C2-C5alquilo, 4 -clorobutilo, 3-piridilo, metil-2-metilpropanoato, hex-5-enilo, CN, -N (CH3) S02CH3, S02CH2CH3/ 3-metilpirid-2-ilo, oxazol -2 -ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 3-metiltien-2-ilo, 2-piridilo, 4-carbaldehidofuran-5-ilo, y 2-carbaldehidotien-5-ilo, 2-carbaldehído-3 -metiltien-5-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, -NH-ciclopropilo, -NHS02CH3; y Rp es metilo. 292. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 291, caracterizado porque R5 y Rs son ambos C3-alquilo. 293. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque Ri es C2-C3alquilo, halógeno, -NH(C3- C6ciclopropilo) , Rf y Rg son independientemente halógeno; Rp es Ci-C2alquilo, oxazolilo, tiazolilo o C2-C3alquinilo,- R2, R3 y el carbono al cual están unidos forman un anillo de ciclopropilo; o R2 y R3 son ambos metilo; R5 y R6 son independientemente C3-C4alquilo; o R5 es metilo y R6 es C3-C5alquilo . 294. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 293, caracterizado porque R2 y R3 son ambos metilo; y R5 y R6 son independientemente C3-C4alquilo . 295. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 294, caracterizado porque Rp es oxazol-2-ilo o tiazol -2 -ilo . 296. Un compuesto de conformidad reivindicación 294, caracterizado porque Rp es C2-C3alquinilo; y R5 y R6 son independientemente C3-C4alquil 297. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque Rc es isoxazolilo opcionalmente sustituido con C3-C5alquilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con C3-C5alquilo, o -C1-C3alquil-C (0) NH (Ci-C3alquilo) ; Rf y Rg son independientemente halógeno; Rp es Ci-C2alquilo, oxazolilo, tiazolilo o C2-Calquinilo; R5 y R6 son independientemente C3-C4alquilo . 298. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 297, caracterizado porque Rp es oxazol-2-ilo o tiazol-2-ilo . 299. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 298, caracterizado porque Rc es 3-isobutilisoxazol-5-ilo o N- isobutil-2 - metilpropion-2-il- amida; y f y Rg son independientemente Cl o F. 300. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 298, caracterizado porque Rc es 2 -isobutiltiazol-2 -ilo ; y Rf y Rg son independientemente Cl o F. 301. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 297, caracterizado porque Rc es 3-isobutilisoxazol-5-ilo o N-isobutil-2-metilpropion-2-il-amida; Rf y Rg son independientemente Cl o F; y Rp es C2-C3alquinilo. 302. Un compuesto de la fórmula caracterizado porque Hal es halógeno; Rj_ es Ci-C2alquilo, o halógeno; R2 y R3 son ambos hidrógeno; Rf y Rg son independientemente halógeno; Rz es Ci-C2alquilo; R5 y Rfi son independientemente C3-C4alquilo . 303. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 302, caracterizado porque Hal es bromo o cloro . 304. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 303, caracterizado porque Rx es metilo, etilo, bromo o yodo. 305. Un compuesto de la fórmula caracterizado porque n es 0 ó 1; Ri es Ci-C2alquilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; Rf y Rg son independientemente halógeno; Rs es (Ci-C2alcoxi) - (C1-C2alquilo) . 306. Un compuesto de conformidad con reivindicación 305, caracterizado porque R2 es metoximetil 307. Un compuesto de la fórmula: en donde i es C1-C2alquilo; R2 y R3 son ambos hidrógeno; Rf y Rg son independientemente halógeno; RP es isoxazol opcionalmente sustituido con Cx- C2alquilo; Rs y R6 son independientemente C3-C4alquilo . 308. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 307, caracterizado porque Rp es 3-metilisoxazol-4 -ilo, 5-oxazolilo, 3-oxazolilo, 3-metiloxazol-2-ilo, 3-etiloxazol-2-ilo. 309. Un compuesto caracterizado porque es: N- [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- (1-isobutilcarbamoil -3 -metilsulfanil -propilamino) -propil] -5-metil-N1 ,?' -dipropil- isoftalamida; N4- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil ) - 6 -metil-N2, N2-dipropilpiridin-2 , 4 -dicarboxamida ; N^bu il- S- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N1-metil-5- (1 , 3- tiazol-2 -il) isoftalamida ; Nx-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3-metil-N3-propil-5- (1,3-tiazol-2-il) isoftalamida; (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N3-metil-5- (1, 3-oxazol-2 il) -N3-propilisoftalamida ; (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil ) -3- [ (3 etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -l^-metil-S- (1, 3-oxazol-2 il) isoftalamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3 ,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3-etil-5- (1, 3-oxazol-2- il) -N3-propilisoftalamida; N- [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3- ( 1 -etilcarbamoil -etilamino) -2-hidroxi-propil] -5-me il-N' ,?' -dipropil-isoftalamida; N- [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3- (3 -etil-bencilamino) 2 -hidroxi-propil] -N' -dimetilcarbamoilmetil-5,N' -dimetil-isoftalamida ; N- [1- (3, 5-Difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- (1-metilcarbamoil-3-metilsulfanil-propilamino) -propil] -5-metil ?' ,?' -dipropil -isoftalamida; N- [3- (1-Bencilcarbamoil-etilamino) -1- (3,5-difluorobencil ) -2 -hidroxi-propil] -5-metil-N' ,?' -dipropilisoftalamida; N-{ [1- (3 , 5 -Difluoro-bencil) -3- (3 -etil-bencilamino) -2-hidroxi-propilcarbamoil] -metil}-3-trifluorometil -benzamida; N-{ [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2 -hidroxi-propilcarbamoil] -metil}-4- trifluorometil -benzamida; 3,4-Dicloro-N-{ [1- (3 , 5 -difluoro-bencil ) -3- (3-etilbencilamino) -2 -hidroxi -propilcarbamoil] -metil} -benzamida ; N- [3- (l-Carbamoil-3-metil-butilamino) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-propil] -5-metil-N' ,?' -dipropilisoftalamida; N-{ [1- (3, 5-Difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2 -hidroxi-propilcarbamoil] -metil} -4-metoxi-benzamida; N-{ [1- (3( 5-Difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2 -hidroxi-propilcarbamoil] -metil} -2 , 6-difluoro benzamida; N- [3- (1-Carbamoil-etilamino) -1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-propil] -5-metil-N' ,?' -dipropilisoftalamida ; N-{ [1- (3, 5-Difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2 -hidroxi-propilcarbamoil] -metil } -2 , 6-dimetoxi benzamida ; 2-{ [1- (3, 5-Difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi-propilcarbamoil] -metilsulfanil } -N- (4 oxazol-5-ilfenil) -acetamida; 2-{ [1- (3, 5-Difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi-propilcarbamoil] -metilsulfanil } -N- (5 metil -isoxazol -3 - il ) -acetamida ; N- [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3- (3 -etil -bencilamino) -2 -hidroxi-propil ] -4 -metanosulfonil -bencenosul fonamida ; 2-Ciano-N- [1- (3 , 5-difluoro-bencil ) -3- (3-etilbencilamino) -2 -hidroxi-propil] -bencenosulfonamida ,- 2-Cloro-N- [1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- (3-etilbencilamino) -2 -hidroxi-propil] -4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida ,- 2-Cloro-N- [1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- (3-etilbencilamino) -2 -hidroxi-propil] -6-metil-bencenosulfonamida; 5-Cloro-N- [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3-etilbencilamino) -2 -hidroxi-propil] -2-metoxi-bencenosulfonamida; 2-Cloro-4-ciano-N- [1- (3, 5 -difluoro-bencil ) -3- (3-etilbencilamino) -2-hidroxi-propil] -bencenosulfonamida ; N- [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -2 -trifluorometi1 -bencenosulfonamida ; ácido 4- [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2 -hidroxi-propilsulfamoil] -benzoico; [1- (3 , 5-difluorobencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -amida del ácido 6-Cloro-piridin-3-sulfónico; N- [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -2 , 5-bis- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -bencenosulfonamida ; [1- (3 , 5 -difluoro-bencil ) -3 - (3-etil-bencilamino) -2 - hidroxi-propil] -amida del ácido piridin-3-sulfónico; N-{2-Cloro-4- [1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- (3-etilbencilamino) -2-hidroxi-propilsulfamoil] -fenil}-acetamida ; N- [1- (3, 5-Difluoro-bencil) -3- (3 -etil -bencilamino) - 2 -hidroxi-propil ] -2 -trifluorometoxi-bencenosulfonamida ; N-{5- [1- (3, 5-Difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi-propilsulfamoil] -tiofen-2-ilmetil } -benzamida [1- (3 , 5-difluoro-bencil) - 3- (3 -etil -bencilamino) -2-hidroxipropil] -amida del ácido 5-Cloro-3-metil-benzo [b] tiofen- 2 -sulfónico; N- {5 - [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3- (3 -etilbencilamino) -2 -hidroxi-propilsulfamoil] -4-metil-tiazol-2-il } -acetamida 4-Cloro-N- [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3-etilbencilamino) -2 -hidroxi-propil] -bencenosulfonamida; 3-Cloro-N- [1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- (3-etilbencilamino) -2 -hidroxi-propil] -bencenosulfonamida; N- [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -2 -hidroxi - 3 - (3-metoxibencilamino) -propil] -2 -trifluorometil -bencenosulfonamida ; [1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- (3-metoxi-bencilamino) -propil] -amida del ácido 6-Cloro-piridin-3 -sulfónico; [1- (3 , 5-difluoro-bencil ) -2 -hidroxi -3 - (3-metoxi-bencilamino) -propil] -amida del ácido piridin-3 -sulfónico; N- [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -2 -hidroxi -3- (3-metoxi-bencilamino) -propil] -2-metanosulfonil-bencenosulfonamida; 3 , 5-Dicloro-N- [1- (3 , 5 -difluoro-bencil ) -2-hidroxi- 3- (3 -metoxi -bencilamino) -propil] -bencenosulfonamida; [1- (3 , 5-difluoro-bencil ) -2 -hidroxi -3 - ( 3 -metoxi -bencilamino) -propil] -amida del ácido 1 , 2 -Dimetil - 1H-imidazol -4 -sulfónico; N- [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- (3-metoxibencilamino) -propil] -3, 4 -dimetoxi -bencenosulfonamida; [1- (3, 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- (3-metoxi-bencilamino) -propil] -amida del ácido 2 - (2 , 2 , 2 -Trifluoro-acetil ) -1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-sulfónico; [1- (3, 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- (3-metoxi-bencilamino) -propil] -amida del ácido 5-Cloro-3-metil-benzo [b] iofen-2-sulfónico; éster metílico del ácido 3 - {4- [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -2-hidroxi-3 - (3 -metoxibencilamino) -propilsulfamoil ] -fenil} -propiónico; 3-Cloro-N- [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2 -hidroxi-3 - (3-metoxi -bencilamino) -propil] -bencenosulfonamida; 3-Ciano-N- [1- (3, 5-difluoro-bencil) -2 -hidroxi-3 - (3-metoxi -bencilamino) -propil] -bencenosulfonamida; [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- (3-metoxi- bencilamino) -propil] -amida del ácido butan-l-sulfónico; N-{l- (3 , 5-Difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- [ (1-metanosulfonil-piperidin-4-ilmetil) -amino] -propil} -5-metil-N ' , N' -dipropil-isoftalamida; N- [3-Bencenosulfonilamino-l- (3 , 5-difluoro-bencil ) 2 -hidroxi-propil] -5-metil-N' ,?' -dipropil-isoftalamida; N- [1- (3, 5-Difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- (3-metoxibenzoilamino) -propil] -5-metil-N' ,?' -dipropil-isoftalamida; 4- (3 , 5-Difluoro-fenil) -3- (2 , 5-dimetil-4-nitro-2H-pirazol-3-ilamino) -1- (3 -metoxi-bencilamino) -butan-2-ol; 3- (2-Amino-7H-purin-6-ilamino) -4- (3 , 5-difluoro-fenil) -1- (3 -metoxi-bencilamino) -butan-2-ol; 3- (4-Cloro-pirimidin-2-ilamino) -4- (3 , 5-difluoro-fenil) -1- (3-metoxi-bencilamino) -butan-2-ol; 3- (2-Amino-6-metil-pirimidin-4-ilamino) -4- (3, 5-difluorofenil) -1- (3-metoxi-bencilamino) -butan-2-ol; 3- (2-Cloro-6-metil-pirimidin-4-ilamino) -4- (3, 5-difluoro-fenil) -1- (3-metoxi-bencilamino) -butan-2-ol ; 3- (2-Amino-6-cloro-pirimidin-4-ilamino) -4- (3 , 5-difluorofenil) -1- (3-metoxi-bencilamino) -butan-2-ol; 4 - (3 , 5-Difluoro-fenil ) - 1- (3-metoxi-bencilamino) -3 (1-fenil-lH-tetrazol-5-ilamino) -butan-2-ol; 3- (2-Cloro-7H-purin-6-ilamino) -4- (3 , 5-difluoro-fenil) -1- (3-metoxi-bencilamino) -butan-2-ol; 4- (3, 5-Difluoro-fenil) -1- (3 -metoxi -bencilamino) -3 [9- (tetrahidro-piran-2-il) -9H-purin-6-ilamino] -butan-2-ol; 3- [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- (3-metoxibencilamino) -propilamino] -pirazin-2 -carbonitrilo; 4- (3, 5-Difluoro-fenil) -3- (4, 6-dimetoxi- [1,3,5] triazin-2- ilamino) -1- (3 -metoxi -bencilamino) -butan-2 -ol; 2- [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -2 -hidroxi -3 - (3-metoxibencilamino) -propilamino] -nicotinonitrilo; 4 - (3 , 5-Difluoro-fenil) -1- (3 -metoxi -bencilamino) -3- (7H-purin-6-ilamino) -butan-2-ol ; 3- (Benzotiazol-2-ilamino) -4- (3 , 5 -difluoro-fenil) -1- (3 -metoxi -bencilamino) -butan-2 -ol ; 4- (3 , 5-Difluoro-fenil) -1- (3 -metoxi -bencilamino) -3-(2-fenil-quinolin-4-ilamino) -butan-2-ol; 6- [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -2 -hidroxi-3 - (3-metoxi-bencilamino) -propilamino] -nicotinonitrilo; éster etílico del ácido 2- [1- (3 , 5-Difluoro bencil) -2-hidroxi-3- (3 -metoxibencilamino) -propilamino] -nicotínico; 4- (3, 5-Difluoro-fenil) -1- (3 -metoxi -bencilamino) -3-(3 -metil-5-nitro-3H-imidazol-4-ilamino) -butan-2 -ol ; 3- (Benzooxazol-2-ilamino) -4- (3 , 5-difluoro-fenil) -1- (3-metoxi-bencilamino) -butan-2-ol; 4- (3, 5-Difluoro-fenil) -1- (3-metoxi-bencilamino) -3- (quinolin-4-ilamino) -butan-2-ol ; 4- (3 , 5-Difluoro-fenil) -3- (5-etil-pirimidin-2-ilamino) -1- (3-metoxi-bencilamino) -butan-2-ol ; 4 - (3 , 5-Difluoro-fenil) -1- (3-metoxi-bencilamino) (4-trifluorometil -pirimidin-2- ilamino) -butan-2 -ol ; 3 - (6-Cloro-2 -metilsulfanil-5- fenil -pirimidin-4-ilamino) -4- (3 , 5 -difluoro- fenil ) -1- (3-metoxi-bencilamino) -butan-2-ol ; 3- (3-Cloro-quinoxalin-2-ilamino) -4- (3 , 5-difluorofenil) -1- (3-metoxi-bencilamino) -butan-2 -ol 4 - (3 , 5-Difluoro-fenil) -1 - (3-metoxi-bencilamino) (8-trifluorometil -quinolin-4-ilamino) -butan-2 -ol ; 3- (6-Cloro-2, 5-difenil-pirimidin-4-ilamino) -4-(3 , 5-difluoro-fenil) -1- (3-metoxi-bencilamino) -butan-2-ol ; 3- (3-Cloro-pirazin-2-ilamino) -4- (3, 5-difluoro-fenil) -1- (3-metoxi-bencilamino) -butan-2-ol ; 4- (3 , 5-Difluoro-fenil) -1- (3-metoxi-bencilamino) (5-trifluorometil-piridin-2 -ilamino) -butan-2 -ol ; 4- (3 , 5-Difluoro-fenil) -1- (3-metoxi-bencilamino) (quinolin-2-ilamino) -butan-2-ol ,- 3- (6 -Cloro-pirazin-2 - ilamino) -4- (3 , 5-difluoro-fenil) -1- (3-metoxi-bencilamino) -butan-2-ol; 4- (3 , 5-Difluoro-fenil) -1- (3-metoxi-bencilamino) (3 -nitro-piridin-2 -ilamino) -butan-2-ol ; 4 - (3 , 5-Difluoro-fenil ) - 1- (3-metoxi-bencilamino) (pirimidin-2-ilamino) -butan-2-ol ; 4- (3, 5-Difluoro-fenil) -1- (3 -metoxi-bencilamino) -3- (2 - fenil -quinazolin-4- ilamino) -butan-2 -ol ; N- [3- (?' -Acetil-N-etil-hidrazino) -l-bencil-2-hidroxipropil] -3-hidroxi-4- (pirrolidin-l-carbonil) -benzamida ; 3- (4 , 6-Diamino- [1,3,5] triazin-2 -ilamino) -4- (3,5-difluorofenil ) -1- (3 -metoxi-bencilamino) -butan-2 -ol; 5-Acetilamino-N- [1- (3, 5 -difluoro-bencil ) -3- (3-etilbencilamino) -2 -hidroxi-propil] -2 -hidroxi -benzamida; [1- (3 , 5 -difluoro-bencil) -3- (3 -etil -bencilamino) -2-hidroxipropil] -amida del ácido 2- (2 , 5-Dimetil-pirrol-l-il) -tiofen-3 -carboxílico ; N-{l- (3, 5-Difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- [3- (3-hidroximetil-piperidin-l-carbonil) -fenilamino] -propil} -5-metil-N' ,?' -dipropil-isoftalamida; [1- (3 , 5 -difluoro-bencil) -3- (3 -etil -bencilamino) -2-hidroxi -propil] -amida del ácido 4-fenil- [1 , 2 , 3] tiadiazol-5-carboxílico; N- [3- (3-Ciclohexil-l-fenil-propilamino) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi-propil] -5-metil-N' ,?' -dipropi1isoftalamida; {l-bencil-3- [N-etil-N' - (3-etil-benzoil) -hidrazino] -2 -hidroxipropil } -amida del ácido 2-Metanosulfonilamino-oxazol-4-carboxílico; N- [1- (3, 5-Difluoro-bencil) -3- (3 -etil -bencilamino) -2 -hidroxi-propil] -2- (2 , 6-dimetil-fenoxi) -propionamida ; {l-bencil-3- [N-etil-N1 - (4-metil-pentanoil ) -hidrazino] -2 -hidroxipropil } -amida del ácido 2 Metanosulfonilamino-oxazol -4- carboxí1 ico; [1- (3 , 5 -difluoro-bencil) - 3- ( 3 -etil -bencilamino) -2-hidroxipropil] -amida del ácido 4-Acetilamino-l-metil-lH pirrol -2 -carboxílico; [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3 -etil -bencilamino) -2-hidroxipropil] -amida del ácido 2-Etil-5-tiofen-2-il-2H pirazol-3 -carboxílico; [3- (N ' -acetil-N-etil-hidrazino) -l-bencil-2-hidroxi-propil] -amida del ácido 2 -Metanosulfonilamino oxazol -4 -carboxílico; [3- (?' -benzoil-N-etil-hidrazino) -l-bencil-2-hidroxi-propil] -amida del ácido 2 -Metanosulfonilamino oxazol -4 -carboxílico; [1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- (3 -etilbencilamino) -2-hidroxi-propil] -amida del ácido 6-Metil-4-oxo-l-fenil-1 , 4 dihidro-piridazin-3 -carboxílico ; {l-bencil-3- [N-etil-N1 - (3-etil-benzoil) -hidrazino] -2 -hidroxipropil } -amida del ácido 2 Metanosulfonilamino- tiazol - -carboxílico; [1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- (3 -etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -amida del ácido 4 -Metil -2 -fenil -oxazol - 5 carboxílico [3- (?' -acetil-N-etil-hidrazino) -l-bencil-2-hidroxi-propil] -amida del ácido 2-Metanosulfonilamino-tiazol -4 -carboxílico; N- [1- (3, 5-Difluoro-bencil) -3- (3 -etil -bencilamino) - 2-hidroxi-prop l] -2 -piridin-3-il -benzamida ; [1- (3 , 5-difluorobencil) -3- (3 -etil -bencilamino) -2-hidroxi-propil] -amida del ácido 2 -p-Tolil -tiazol -4 -carboxílico; N- { 1-Bencil -3 - [N-etil-N' - (3-etil-benzoil) -hidrazino] -2-hidroxi-propil} -2- [4- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -fenil] -acetamida; [1- (3 , 5 -difluoro-bencil ) -3- (3 -etil-bencilamino) -2-hidroxi -propil] -amida del ácido 2-Fenoximetil-tiazol-4-carboxílico ,¦ N-{ 1-Bencil -3- [N-etil-N' - ( -metil -pentanoil ) -hidrazino] -2-hidroxi-propil} -2- [4- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -fenil] -acetamida ; [1- (3 , 5-difluorobencil) -3- (3-etil -bencilamino) -2 -hidroxi -propil] -amida del ácido [1 , 2 , 5] Tiadiazol -3 -carboxílico; N- [3- (N1 -Acetil-N-etil-hidrazino) -l-bencil-2-hidroxipropil] -2- [4- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -fenil] -acetamida ; [1- (3 , 5-difluorobencil) -3 - (3 -etil -bencilamino) -2 - hidroxi-propil] -amida del ácido 2 -m-Tolil-tiazol-4 carboxílico; N- [3- (?' -Benzoil-N-etil-hidrazino) -l-bencil-2-hidroxipropil] -2- [4- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -fenil] -acetamida; [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3 -etil -bencilamino) -2-hidroxi-propil] -amida del ácido 2- (2-Cloro-fenil) -tiazol-4 carboxílico ; N-{l-Bencil-3- [N-etil-N1 - (3-etil-benzoil) -hidrazino] -2 -hidroxi-propil } -3 -hidroxi-4 - (pirrolidin-1-carbonil) -benzamida; N- [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3- (3 -etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -3 -fenil -2 -tetrazol-l-il -propionamida; N- { l-Bencil-3- [N-etil-N' - (4-metil-pentanoil) -hidrazino] -2 -hidroxi-propil } -3 -hidroxi- - (pirrolidin- 1-carbonil) -benzamida; [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3 -etil -bencilamino) -2-hidroxi-propil] -amida del ácido 4-Cloro-7 , 7-dimetil-7 , 3 dihidro-5H-pirano [4 , 3 -b] piridin-2-carboxílico; [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3 -etil -bencilamino) -2-hidroxi -propil] -amida del ácido 2 -Propil -tetrahidro-piran-4 carboxílico; [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3 -etil -bencilamino) -2-hidroxipropil] -amida del ácido 5-p-Tolil-3 , 4 -dihidro-2H pirazol-3 -carboxílico; [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxipropil] -amida del ácido 2-Acetilamino-5-cloro-tiofen-3 -carboxí1ico ; [1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -amida del ácido 4 - (4 -Metoxi - fenil ) -tiofen-2 -carboxí1ico; N- [1- (3, 5 -Difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -N 1 - (2-fluoro-5-metanosulfonil-fenil) -succinamida; [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3 -etilbencilamino) -2-hidroxi-propil] -amida del ácido 1- (4 -Fluoro-fenil) -5-metil-1H- [1,2,4] triazol-3 -carboxllico; N- (2-Acetil-tiofen-3-il) -N 1 - [1 - (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -succinamida; [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxipropil] -amida del ácido 6-Cloro-4 - rifluorometil -piridin-2·-carboxí1ico; N- [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -2- (5 , 7-dimetil- [1,2,4] triazolo [1,5-a]pirimidin-2-il) -acetamida; N- (1-Ciclopropil-etil) - ' - [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -N-fenil-succinamida; N- [1 - (3 , 5-Difluoro-bencil ) -3 - (3-etil-bencilamino) - 2-hidroxi-propil] -2- (3 , 4 -dimetoxi - fenilsulfanil) -acetamida; [1- (3 , 5 -difluoro-bencil ) -3 - (3-etil-bencilamino) - 2-hidroxi-propil] -amida del ácido l- et.il-5-oxo-2-piridin-3 il -pirrolidin-3 -carboxílico; [1- (3, 5-difluorobencil) -3- (3 -etil -bencilamino) -2-hidroxi-propil] -amida del ácido 4-Metoxi-tiofen-3 carboxílico,- [1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -amida del ácido 2 , 5-Dimetil-l-piridin-4 ilmetil-lH-pirrol-3-carboxílico; [1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -amida del ácido 2-Metil-5-tiofen-2-il-furan 3 -carboxílico; 4- (4-Bencil- [1, ] diazepan-l-il) -N- [1- (3,5-difluorobencil ) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -4-oxobutiramida ; 2- (Benzo [1, 2, 5] tiadiazol-4 - iloxi ) -N- [1- (3,5-difluorobencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -acetamida; [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -amida del ácido 3-Cloro-5-fenil-isotiazol-4-carboxílico ; N- (1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2 -hidroxi-propil] -5-feniletinil-nicotinamida; [1- (3 , 5 -difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2- hidroxi-propil] -amida del ácido 4 , 7-Dimetoxi-benzofuran-5 carboxílico ; N- [1- (3, 5-Difluoro-bencil) -3- (3 -etil-bencilamino) - 2 -hidroxi -propil] -3-morfolin-4 -ilmetil-benzamida; [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi -propil] -amida del ácido 2 , 2 -Dimetil -4 -oxo-croman- 6 carboxílico; [1- (3 , 5-difluorobencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -amida del ácido [1 , 6] Maf iridin-2 carboxílico; [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi -propil] -amida del ácido 8-Ciano-4-hidroxi-quinolin 3 -carboxílico; [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi -propil] -amida del ácido 2-Piridin-3-il-tiazol-4 carboxílico; [1- (3 , 5-difluorobencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi -propil] -amida del ácido 5-Cloro-benzofuran-2 carboxílico; 4-Dibenzofuran-2-il-N- [1- (3 , 5-difluoro-bencil ) -3- (3 -etil -bencilamino) -2-hidroxi-propil] -4 -oxo-butiramida ; N-{ [1- (3, 5-Difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2 -hidroxi-propilcarbamoil] -metil } -nicotinamida; 4-ter-Butil-N-{ [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3-etilbencilamino) -2-hidroxi-propilcarbarnoil] -metil}- benzamida ; 4-Cloro-N-{ [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3-etilbencilamino) -2-hidroxi-propilcarbamoil] -raetil}-benzamida; [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2· hidroxi-propil] -amida del ácido 4-Cloro-6-metil-quinolin-2 carboxílico ; N- [1- (3, 5-Difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2 -hidroxi-propil] -2- (2 , 4-dihidroxi-tiazol -5-il ) -acetamida [1- (3 , 5-difluorobencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi -propil] -amida del ácido 2-Metil-pirimidin-5 carboxílico ; N- [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3 - (3-etil-bencilamino) -2 -hidroxi-propil ] -4 -piperidin-1 - i1 -benzamida ; 4 -Acetilamino-N- [1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- (3-etilbencilamino) -2-hidroxi-propil] -benzamida; N- [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2 -hidroxi -propil ] -4 -metoxi -benzamida ; [1- (3, 5-difluorobencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -amida del ácido 4 -Metil -oxazol -5 carboxílico ; [1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi -propil] -amida del ácido lH-Indol-5-carboxílico; [1- (3 , 5-difluorobencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -amida del ácido 6-Cloro-lH-indol-2 carboxílico; 2- (4-Cloro-2-oxo-benzotiazol-3-il) -N- [1- (3,5-difluorobencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -acetamida ; [1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -amida del ácido Tiofen- 3 -carboxílico; [1- (3 , 5-difluorobencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -amida del ácido 2-Metil-oxazol-4 carboxílico; N- [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) - 3 - (3-etil-bencilamino) - 2-hidroxi-propil] -2- (l-oxi-piridin-3-il) -acetamida; N- [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2 -hidroxi-propil] -2 -hidroxi -2 -fenil-2- iofen-2 -il -acetamida; [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxipropil] -amida del ácido 6-Hidroxi-2-metilsulfañil pirimidin-4 -carboxílico; [1 - (3 , 5 -difluorobencil ) -3 - (3-etil-bencilamino) -2 -hidroxi-propil] -amida del ácido , 5-Dimetil-furan-3 carboxílico ; N- [1- (3 , 5 -Difluoro-bencil) -3 - (3-etil-bencilamino) - 2-hidroxi-propil] -nicotinamida; N- [1- (3, 5-Difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -4- (3-metoxi-fenil) -4 -oxo-butiramida ; 4-Acetil-N- [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3-etilbencilamino) -2-hidroxi-propil] -benzamida; N- [1- (3, 5-Difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) 2 -hidroxi-propil] -4-hidroxi-3 , 5-dimetoxi-benzamida ; [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3 -etil -bencilamino) -2 hidroxi-propil] -amida del ácido Furan-2 -carboxílico ; N- [1- (3, 5-Difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) 2-hidroxi-propil] -2- (1, 3 -dimetil-2 , 6-dioxo-l , 2,3,6-tetrahidro-purin-7-il) -acetamida; 4 -Acetilamino-N- [1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- (3-etilbencilamino) -2-hidroxi-propil] -2, 6-dimetil-benzamida; N- [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) 2 -hidroxi-propil] -2 -1iofen-2 -il-acetamida; N- [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3 - (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -4 -oxo-4- fenil-butiramida ; [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -amida del ácido lH-Indol-3 -carboxílico ; N- [1- (3, 5-Difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2 -hidroxi -propil] -3 - (1 , 3-dioxo-l , 3 -dihidro-isoindol -2-il ) -propionamida; 3-Benzo [1, 3] dioxol-5-il-N- [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -propionamida; N- [1- (3, 5-Difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2 -hidroxi-propil] -4-morfolin- -il-4-oxo-butiramida; [1- (3, 5-difluorobencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -amida del ácido [2, 3 ' ] Bitiofenil-5 carboxí1ico; ti- (3 , 5-difluorobencil) -3- (3 -etil -bencilamino) -2-hidroxi-propil] -amida del ácido 5-Metoxi-tiofen-2 carboxí1ico; [1- (3 , 5-difluorobencil) -3- (3 -etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -amida del ácido 4-Fenil-tiofen-2 carboxí1ico; 2- (5-Benzo [1, 3] dioxol-5-il-tetrazol-2-il) -N- [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -acetamida; 2- (Benzotiazol-2 -ilmetoxi) -N- [1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2 -hidroxi -propil] -acetamida; 1 - { [1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- (3-etil-bencilamino) -2 -hidroxi-propil] -amida}2-fenilamida del ácido pirrolidin 1 , 2 -dicarboxílico ; N- [1 - (3 , 5 -Difluoro-bencil) -3 - (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -3- (6-etoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propionamida ; N- [1- (3, 5 -Difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -2- (3-metil-2-oxo-2 , 3-dihidro-benzoimidazol-l-il) -acetamida; [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3-e il-bencilamino) -2-hidroxi -propil] -amida del ácido 2-Oxo-2 , 3-dihidro-benzooxazol -6-carboxí1 ico; [1- (3 , 5-difluorobencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2- hidroxi-propil] -amida del ácido Tieno [3 , 2 -c] piridin-2 carboxílico; [1- (3 , 5-difluorobencil) -3- (3-etil-bencilamino) - 2-hidroxi-propil] -amida del ácido l-Metil-lH-indol-3 carboxílico; [1- (3 , 5-difluorobencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -amida del ácido Benzo [b] tiofen-3 carboxílico; [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -amida del ácido 4-Oxi-3-propil-pirazin-2 carboxílico; [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3 -etilbencilamino) -2-hidroxi-propil] -amida del ácido 1 , 1 , 3-Trioxo-2 , 3-dihidro-lH 116-benzo [d] isotiazol-6-carboxílico; N- [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) - 2 -hidroxi-propil] -2 - (7-hidroxi-5-metil- [1,2,4] triazolo [1,5-a] pirimidin-2-ilsulfanil) -acetamida; [1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -amida del ácido 2-Hidroxi-6-metil-quinolin 4-carboxílico; N- [1- (3 , 5-Difluoro-bencil ) -3- (3-etil-bencilamino) -2 -hidroxi -propil] -2- (2-metil-2, 3-dihidro-benzofuran-5-il) -propionamida; 3 - (Benzooxazol-2 -ilsulfañil) -N- [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2 -hidroxi -propil ] - propionamida,- N- [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3 - (3 -e il -bencilamino) 2 -hidroxi -propil] -2- (5-o-tolil-tetrazol-2-il) -acetamida; 2-Cloro-N- [1- (3 , 5-difluoro-bencil ) -3- (3-etilbencilamino) -2 -hidroxi -propil] -4-tetrazol-l-il-benzamida ; N- (4-ter-Butil-tiazol-2-il) -?' - [1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- (3-etil-bencilamino) -2 -hidroxi -propil] -succinamida ; N- (5-Ciclopropil- [1 , 3 , ] tiadiazol -2-il ) -N 1 - [1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -succinamida; 2- (3-Cloro-fenoxi) -N- [1- (3 , 5-difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) -2-hidroxi-propil] -propionamida; N- [1- (3 , 5-Difluoro-bencil) -3- (3-etil-bencilamino) 2-hidroxi-propil] -3- (piridin-4 -ilmetilsulfañil ) -benzamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- { [ (2-hidroxietil) amino] sulfonil} -N3 ,N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (2-isobutil-l , 3-tiazol-5-il) metil] amino}propil) -5-etinil-N3 , N3-dipropilisof alamida ; Nx-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3 -isopropilbencil) amino] ropil } -5-etinil-N3 ,N3-dipropilisoftalamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - [ (3-isopropilbencil) amino] ropil } -5- (1 , 3-oxazol-2-il) -N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5- { [ (2 -hidroxi- 1 , 1 -dimetiletil) amino] sulfonil }-N3,N3-dipropilisoftalamida ; Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -5- (4 -me il - 1 , 3 -oxazol-2 -il ) -N3 , 3-dipropilisoftalamida ; N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3- { [ (2-isobutil-l , 3-tiazol-5-il)metil] amino}propil) -5- (1,3-oxazol -2 - il ) -N3 , N3-dipropilisoftalamida ; Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5- { [ (3-hidroxipropil) amino] sulfonil} -N3,N3-dipropilisoftalamida; [3- ({ [ (2R,3S) -4- (3, 5-difluorofenil) -3- ({3-[ (dipropilamino) carbonil] -5-metilbenzoil }amino) -2-hidroxibutil] amino}metil) fenil] metilcarbamato de metilo; ' - ( ( 1S , 2R) - 1 - (3, 5-difluorobencil) -3- { [ (4R) -2,2-dióxido-3 , 4-dihidro-lH-2 , l-benzotiazin-4-il] amino} -2-hidroxipropil) -5-metil-N, N-dipropilisoftalamida ' - ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{[(4S)-2,2-dióxido-3 , 4 -dihidro- 1H-2 , l-benzotiazin-4 - il] amino} -2 -hidroxipropil) -5-me il-N, -dipropilisoftalamida N1- { (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- 1S81 etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 , 3 -dimetil -N2 , 2-dipropilciclopropan-1 , 2-dicarboxamida N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N2- (2, 2 -dimetil -propanoil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3,N3-dipropil-5-pirimidin-2 - il-isoftalamida 1-! (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - [ (3-propilbencil) amino] propil } -5-metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida ; N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etinilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5-etinil-N3, N3-dipropilisoftalamida 1 - ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (3-isobutilisoxazol-5-il) metil] amino}propi1 ) -5-etinil-N3 , N3-dipropilisoftalamid ; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -5- [ (dimetilamino) -sulfonil] -N3 , 3-dipropilisoftalamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5- ( 1 , 3-oxazol-2-il ) -N3 , N3 dipropilisoftalamida; N1- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [3- (5-formiltien-2 -il) bencil] amino} -2 -hidroxipropil ) -5-metil-N3 , N3 dipropilisoftalamida; S-bromo-N1-! (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3 -yodobencil ) mino] propil } -N3,N3-dipropilisoftalamida; x-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxiprópil } -5- ( { [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletil] amino} sulfonil) -N3 ,N3-dipropilisoftalamida ; N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 - [ (3 -isobutilbencil) amino] propil } -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [3 - (trifluorometil) bencil] amino}propil ) -5-etinil -N3 , N3 -dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxiprópil } -3 - { [ (2R) -2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] carbonil } -5-metilbenzamida ; N1- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxiprópil } -5- ( { [ (1S) -2 -hidroxi-1 -metiletil] amino} sulfonil) -N3 ,N3-dipropilisoftalamida; tx^-butil-N3-! (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxiprópil } -5-metil-N1-propilisof alamida; (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-[ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxiprópil } -5-metilisoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - { [3- (3 -hidroxiprop-l-inil) bencil] aminoj ropil) -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida ; Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) mino] -2 -hidroxipropil } -5- { [ (2S) -2- (hidroximetil) irrolidin-l-il] sulfonil } -N3, N3-dipropilisoftalamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etinilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5 - ( 1 , 3-oxazol-2 -il) -N3 ,N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S , 2R) -3- { [3 - (ciclopropilamino) bencil] amino) - 1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] -5-etinil-N3,N3-dipropi1isoftalamida; N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3 -tien-3 -ilbencil) amino] propil} -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [3 - (trifluorometil ) bencil] aminojpropil ) -5- (1 , 3 -oxazol -2-il) -N3 , 3-dipropilisoftalamida; Na-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- (piperazin- 1 -i1sulfoni1) -N3 , N3-dipropi1isoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 -{ [1- (3-yodofenil) ciclopropil] aminoj ropil) -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S,2R) -3- t (3-sec-butilbencil) mino] -1- (3,5- difluorobencil) -2 -hidroxipropil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida ; N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- (3-metilisoxazol-4-il) N3,N3-dipropilisof alamida; N1- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil) -2 -hidroxi - 3 -{ [1- (3-isobutilisoxazol-5-il) ciclopropil] amino }propil) -5- ( 1 , 3 -oxazol -2-il ) -N3 , N3 -dipropilisoftalamida ; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil ) -5- (1, 3-oxazol 2-il) -N3,N3-dipropilisoftalamida; N4- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -6-metil-N2,N2-dipropilpiridin-2 , 4-dicarboxamida; N1- (ciclopropilmetil) -N3-{ (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5-metil-K^-propilisoftalamida; N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -5- (1, 3-oxazol-2-il) -N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil) -3- { [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil ) -5- (1,3-oxazol -2 - il ) -N3 , N3 -dipropilisoftalamida ; 5- (aminosulfonil) -Nx-{ (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } - N3 , N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 - ( {3- [ (1Z) -prop-l-enil]bencil}amino)propil] -5-metil-N3, 3-dipropilisoftalamida ; tf-i (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N3 , N3-dipropil-5 - (1H-pirazol-4-il) isoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) -1-metiletil] amino} -2-hidroxipropil) -5-etinil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S,2R) -3- [ (3-alilbencil) amino] -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] - 5 -metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida ; N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil) -5-metil-N3, N3 dipropilisoftalamida ; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- { [1- (3-etilfenil) -1-metiletil] amino} -2-hidroxipropil ) -5- (1,3-oxazol -2 -il ) -N3 , N3-dipropilisoftalamida; N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N3-etil-5-metil-N3-propilisoftalamida ; N1- [ (1S, 2R) -3- { [3- (ciclopropilamino) bencil] amino} 1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil ) -5-etinil-N3, N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [1- (3 -isobutilisoxazol-5-il) ciclopropil] aminojpropil) -5-metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [3- (5-formil-4-metiltien-2 -il) bencil] amino} -2-hidroxipropil) -5-metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3- ( {3 - t (metilsulfonil ) amino] bencil }amino) propil] -5-metil-N3 ,N3-dipropilisoftalamida; N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3 -isopentilbencil ) amino] propil } -5-metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S, 2R) -3- [ (1,1 · -bifenil -3 -ilmetil) amino] -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) -5-metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida ; N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5- ( ( [2- (metilamino) etil] amino }sulfonil) -N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi - 3 - { [1- (3-isobutilisoxazol-5-il) ciclopropil] amino}propil ) -5-etinil-N3 , N3 -dipropilisoftalamida ; (1S,2R) -1- ( 3 , 5 -difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5 -metilisoftalamida ; N1- ( (1S, 2 ) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [1- (2-isobutil-l, 3-tiazol-5-il) ciclopropil] amino}propil ) -5-metil-N3 ,N3-dipropilisoftalamida ; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) -1-metiletil] amino) -2 -hidroxipropil) -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida ; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- { [ (2-hidroxietil) amino] sulfonil } -N3-propilisoftalamida ; N1- { (1S, 2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N3, 5-dimetil-N3-propilisoftalamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -M2- (fenilsulfonil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] alaninamida; N1- { (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N3 , N3-dietil-5- (1,3-oxazol-2-il) isoftalamida; N2- [ (bencilamino) carbonil] -Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3-[ (1-propilbutil) sulfonil] alaninamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (3-piridin-3-ilbencil) amino] ropil } -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [3- (3-formi1-2 -furil) benci1] amino} -2 -hidroxipropil) -5-metil-N3, N: dipropilisoftalamida; N1-! (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- (1-metil-lH-imidazol-il) -N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N3,N3-dietil-5-metilisoftalamida; N1- ( (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [3- (etilsulfinil ) bencil] amino} -2-hidroxipropil ) -5-metil -N3 , N3-dipropi1isoftalamida; 3-{ [butil (etil) amino] sulfonil}-N- { (1S,2R) -1- (3,5 difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }propanamida; N1- [ (1S, 2R) -3- [ (3-cianobencil) amino] -1- (3,5-difluorobencil ) -2 -hidroxipropil] -5-metil-N3, 3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] propanamida; N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -N3-isobutil-N3, 5-dimetilisoftalamida; N1- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 - [ (3 -piridin-2-ilbencil) amino] ropil } -5-me il-N3, N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 - ( {3- [metil (metilsulfonil) amino] bencil }amino) propil] -5-metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida; Trifluoroacetato de N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -N2- (3-fenilpropanoil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] alaninamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [3- (etilsulfonil ) bencil] amino} -2-hidroxipropil) -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida ; N2- [ (5-clorotien-2-il) sulfonil] -N1- { ( 1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] alaninamida; N1- [ (1S , 2R) -3 - { [3- (5-acetiltien-2-il) bencil] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil ) -2-hidroxipropil] -5-metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida ; N1- (sec-butil) -N3-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5-metilisoftalamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-et lbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -3 - ( 1 , 3 -oxazol -2 - il) benzamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3 , 5-dimetil-N3- (2-feniletil) isoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [3- (3,5-dimetilisoxazol-4-il) bencil] amino} -2 -hidroxipropil ) -5-metil-N3 ; N3-dipropilisoftalamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -N3, 5-dimetil-N3-prop-2-inilisoftalamida ; ? -{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3-etil-N3 , 5-dimetilisoftalamida; 3- ({ [ (2R,3S) -4- (3, 5-difluorofenil) -3- ({3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-metilbenzoil}amino) -2-hidroxibutil] amino}metil) fenildimetilcarbamato ; N^bencil-N3- { ( 1S , 2R) - 1 - (3 , 5-difluorobencil) - 3- [ (3-etilbencil) amino] - 2 -hidroxipropil } -N1, 5-dimetilisoftalamida; N1- (sec-butil) -N3-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3 - [ (3 -etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5-metil-N 1 -propilisoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [3- (4-metiltien-2-il)bencil] amino}propil) -5-metil-N3, 3-dipropilisoftalamida ,- 3-({[(2R,3S)-4- (3 , 5-difluorofenil ) -3 - ( {3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-metilbenzoil }amino) -2-hidroxibutil] amino}metil) fenil (metil) carbamato de metilo; N1- ( (1S,2R) -2-hidroxi-l- (2 , 3 , 5-trifluorobencil) -3 { [3- (tri luorometil) bencil] amino}propi 1 ) -5 -metil -N3 , N3-dipropilisof alamida; N1- { (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N3,N3-diisobutil-5-metilisof alamida; ??-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N3 , 5-dimetil-N3- (2-piridin-2-iletil) isoftalamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3-fluoro-5-hidroxibencil) -2-hidroxi-3 - [ (3 -metoxibencil) amino] propil } - 5-metil-N3 ,N3-dipropilisoftalamid ; (1S,2R) -1- (3-cloro-5-fluorobencil) -2-hidroxi-3 - [ (3 -metoxibencil ) amino] propil } -N3 , N3-dipropilbencen-l ,3,5-tricarboxamida ; - N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3 yodobencil) amino] ropil} -4-hidroxi-3- (pirrolidin-1-ilcarbonil) benzamida; 5-oxo-D-prolil-N1- { (1S,2R) -1- ( 3 , 5 -difluorobencil ) 3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 - [ (1-propilbutil ) sulfonil] alaninamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -4 - { [ (trifluororaetil) sulfonil] amino}benzamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi - 3 - [ (3-piridin-4-ilbencil) amino] ropil } -5-metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida ; N1- [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- ({3- [ (dimetilamino) sulfonil] bencil} amino) -2 -hidroxipropil] -5-metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida; N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (6-metoxi-l , 2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-il) amino] propil } -5-metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida; N1^ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N2- ( fenilacetil) -3 - [ ( 1-propilbutil) sulfonil] alaninamida; 3- ({ [ (2R, 3S) -4- (3, 5-difluorofenil) -3 - ( {3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-metilbenzoil }amino) -2 -hidroxibutil] aminojmetil) fenilcarbamato de metilo; 5-oxo-l-prolil-N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] alaninamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3-isobutil-5-metilisoftalamida ; Trifluoroacetato del ácido 4- ( { (1S, 2R) -1- (3 , 5 difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } amino) -4-oxo-3- { [ (1- propilbutil) sulfonil] metil}butanoico; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 - [metil (metilsulfonil) amino] benzamida; N1- { ( 1S , 2R) -1 - (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3-etil-N3-isopropil-5-me ilisoftalamida; N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- t (3 -metoxibencil ) amino] -1 (tien-2 -ilmetil) propil] -5 -metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 - { [ (2-hidroxietil) (propil) amino] sulfonil }propanamida ; Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -N3- isopropil-N3, 5-dimetilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 - [ (metilsulfonil) amino] 1, 3-tiazol-4-carboxamida; N^alil-IS^-ciclopentil-N3- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil} -5-metilisoftalamida; N- (3- ({ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil}amino) -3-oxo-2- { [ (1-propilbutil ) sulfonil] metil }propil ) benzamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- (isopenti1sulfoni1) propanamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil).-2 -hidroxi -3- { [3- (5-metiltien-2-il) bencil] amino}propil ) -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; NL-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - [ (1-metilhexil) amino] propil } -5-metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S,2R) -3-{ [1- (aminocarbonil) ciclohexil] -amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] -5-metil -N3,N3 dipropilisoftalamida; N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (2E) -hex-2-enilamino] -2-hidroxipropil } -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 -hidroxiisoxazol-5-carboxamida; N1- [ (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- ( {3- [ (1E) -hex-1 -enil] bencil }amino) -2 -hidroxipropil] -5-metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -N3-isopropil-5-metilisoftalamida; N1- [ (1S,2R) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil ) amino] -1-(tien-2-ilmetil) ropil] -N3 , N3-dipropilbencen- 1 ,3,5- tricarboxamida; 2- [3- (2-amino-2-oxoetoxi) fenil] -N- { (1S,2R) -1- (3,5 difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-yodobencil) amino] ropil }acetamida; N1- { (1S , 2R) -1- (3-bromobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (3-metoxibencil) amino] propil } -5-metil-N3 ,N3-dipropilisoftalamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (2-eti1hexi1) amino] -2-hidroxipropil}-5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [3- (6-metoxipiridin-3 -il) bencil] amino}propil ) -5-metil-N3,N3 dipropilisoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [3- (2,4-dimetoxipirimidin-5-il ) bencil] amino} -2 -hidroxipropil ) -5-meti1-N3,N3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - (2 -etilbutanoil) benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -3- [ (4-hidroxipiperidin-l-il)carbonil] -5-metilbenzamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3-bromobencil) -2-hidroxi-3 - [ (3-metoxibencil) amino] ropil } -N3,N3-dipropilbencen-l, 3 , 5-tricarboxam da ; ' - [4- ({ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3 -yodobencil) amino] ropil} mino) -4-oxobutanoil] -1,1'-bifenil-2 -carboxamida; 1- {3- [ ({ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}amino) carbonil] -5-metilbenzoil } -1-prolinamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - [ (3-hidroxipiperidin-l-il) carbonil] -5-metilbenzamida; N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - [ (3 -hidroxi-l-fenilpropil) amino] propil } -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-et lbencil) amino] -2 -hidroxipropil }-N3- [2- (dimetilamino) etil] -N3-etil -5-metilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4 -metil -4H, 6H-pirrolo [1, 2 -a] [4,1] benzoxazepin-4 -carboxamida; 2- (5-acetiltien-2-il) -N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }acetamida; N2-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N3,N3-diisopropil-5-metilisoftalamida; N- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil ) mino] -2 -hidroxipropil } -3 - [ (met lsulfonil) amino] benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-yodobencil) amino] propil } -2- [4- (2-oxopirrolidin-l-il) fenil] acetamida; N-{ (1S, 2R) -1- (3-cloro-5-fluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil) amino] propil} -3 - [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida ; N1- [ (1S, 2R) -1- (3 -cloro- 5 -fluorobencil) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -N3 , N3-dipropilbencen-l, 3,5-tricarboxamida; tri de N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } - 3 - { [, (1-metil - lH-imidazol-4-il ) sulfonil] amino }benzamida; N1- [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- (pentilamino) propil] - 5-metil-N3 ,N3-dipropilisoftal mida ; N1- { (1S, 2R) -1- (4 -fluorobencil) -2-hidroxi-3 - [ (3-metoxibencil) amino] propil} -N3,N3-dipropilbencen-l , 3,5-tricarboxamida ; N1- [ (1S,2R) -3- (bencilamino) -1- ( 3 -cloro- 5-fluorobencil) -2 -hidroxipropil] - 5-metil-N3, N3 -dipropilisoftalamida,- ^-ciclohexil-N3-! (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -Nx-etil-5-metilisoftalamida; 2-{ [ (2R,3S) -4- (3,5-difluorofenil) -3- ({3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-metilbenzoil}amino) -2-hidroxibutil] amino}etil2 , 4-difluorofenilcarbamato; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -3- { [ (2S) -2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] carbonil } -5-meti1benzamida ; N1- [ (1S, 2R) -1- (3-bromobencil) -2-hidroxi-3- ' (isopen ilamino) ropil] -N3#N3-dipropilbencen-l, 3,5-tricarboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -2 , 8-dimetilquinolin-3-carboxamida ; tf-i (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (6-hidroxihexil) amino] propil} -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [ (2R) -2 -hidroxipropil] amino}propil) - 5-metil-N3, N3 -dipropilisoftalamida ; N-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -3 - [ (1-propilbutil) sulfonil] propanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- { [ (2-hidroxi-l, 1-dimetiletil) amino] sulfonil }benzamida; N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (4-fenilbutil) amino] propil } -5-metil-N3, 3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3 yodobencil) amino] propil } -7- (lH-imidazol-l-il) -5,6-dihidronaftalen- 2 -carboxamida ,- 3- (acetilamino) -N- { (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) 3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4 -metilbenzamida ; N1- [ (1S, 2R) -3- { [2- (aminosulfonil) etil] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [2- (etiltio) etil] amino} -2-hidroxipropil) -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S, 2R) -3- [bencil (cianometil) amino] -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida ; N1^ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - [ (2-hidroxipropil) amino] ropil } -5-metil-N3 , N3-dipropilisof alamida; N1- [ (1S,2R) -3- [ (3-butoxipropil) amino] -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3, 3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3- { [2- (2-hidroxietil) iperidin-l-il] carbonil } -5-metilbenzamida ; N- [ (2R,3S) -4- (3,5-difluorofenil) -3- ({3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-metilbenzoil }amino) -2- hidroxibutil] -beta-alaninato de metilo; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3- (l-hidroxi-2-propilpentil) benzamida; N1- [ (1S,2R) -3- (bencilamino) -1- (3-cloro-5- fluorobencil) -2-hidroxipropil] -N3 , 3-dipropilbencen- 1,3,5-tricarboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4- [ (metilsulfonil) amino] butanamida; N1- [ (1S,2R) -3-{ [3- (l-benzotien-2-il)bencil]amino}- 1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; 3- (benciloxi) -N- { (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }isoxazol-5-carboxamida; trifluoroacetato de 2- { [ (benciloxi) carbonil] amino} -7- [ (ciclopropilmetil ) amino] -1,2,4,5, 7-pentadeoxi-5- (3, 5-difluorobencil) -1- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-treo-hept-3 -ulosa ; l-{3- [ ({ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }amino) carbonil] -5-metilbenzoil } -D-prolinamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5- (lH-pirazol-1-il) pentanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1- (2-furilmetil) -5-oxopirrolidin-3-carboxamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (5 -hidroxipentil) amino] propil } -5-metil -N3, N3-dipropilisoftalamida 3- [ ( { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencii) -2-hidroxi-3 [ (1-metil-l-feniletil) amino] propil }amino) sulfonil] -?,?-dipropilbenzamida; N1- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -N3 ,N3-dipropilpiperidin-l, 3 dicarboxamida; N1- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] ropil} -N3,N3-dietilpiperidin-l, 3-dicarboxamida ; 5-bromo-N1- ( (1S, 2R) -2-hidroxi-l-(pentafluorobencil) -3-{ [3- (trifluorome il) -benci1] amino }propi1 ) -N3 , N3 -dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3 ,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -4-[ (metilsulfonil) amino] benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3-bromobencil) -2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil)amino]propil}-3- [ (dipropilamino) - sulfonil) propanamida; 3- t (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (1S, 2R) -2-hidroxi- 3- [ (3-metoxibencil) mino] -1- (tien-2- 5 ilmetil) propil] propanamida; Nl-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etox propil) amino] -2 -hidroxipropil } -5-metil-N3 , N3- dipropilisoftalamida; N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (tien-2-•10 ilmetil)propil] -5-metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida; N- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 -hidroxi- - (fenilsulfonil) butanamida; N1- [ (1S,2R) -1- (3,5-diclorobencil) -2-hidroxi-3-15 (isopentilamino) propil] -N3,N3-dipropilbencen-l , 3,5- tricarboxamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3,3- dime ilbutil) amino] -2 -hidroxipropil} -5-metil-N3,N3- dipropilisoftalamida; 20 N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (3 -bromobencil ) -2- hidroxipropil] -N3 , N3-dipropilbencen-l , 3 , 5-tricarboxamida; N1- [ (1S, 2R) -1- (3-cloro-5-fluorobencil) -2-hidroxi- 3- (isopentilamino) propil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3 ,5-difluorobencil) -3- [ (1,3- 5 difenilpropil) amino] -2-hidroxipropil} -5-metil-N3, 3- dipropilisof alamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidrox -3 - { [ (1S) -1- (hidroximetil) propil] amino}propil) -N3,N3-dipropilisoftalamida,· N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [ (3S) -2-oxoazepan-3-il] amino}propil) -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N^ciclohexil-N5-! (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -: [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}pentanodiamida; N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] -1 (3-metilbencil) propil] -N3,N3-dipropilbencen-l , 3,5-tricarboxamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N3- [ (2-propilpentil) sulfonil] -beta-alaninamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3etilbenzil) amino] -2-hidroxipropil} -3- (1 , 3 -tiazol -2 -il) benzamida; N1- [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-({3- [metil (fenil) amino] propil }amino) propil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil) amino] -1 (4-metilbencil) propil] -N3, N3-dipropilbencen-l , 3, 5-tricarboxamida,· N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5-oxo-l- (tien-2-ilmetil) pirrolidin-3-carboxam da; 4- [ (butiltio)metil] -N- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5 meti1-2 -furamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - { [ (2-hidroxietil) amino] sulfonil }benzamida; N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (3-metilciclohexil) amino] propil } -5-metil-N3 , N3-dipropi1isoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4 - (2 -oxo-1 , 3 -oxazolidin 3 -i1 ) benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- (lH-pirrol-1-il) benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -1 , 3 , 4 , 5-tetrahidrotiopirano [4 , 3-b] indol-8-carboxamida; N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -N4- [2-(trifluorometil) fenil] succinamida; N1- [ (1S,2R) -1- (3-bromobencil) -2-hidroxi-3-(isopentilamino) ropil] -5-metil-N3, 3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } - , 5-dimetil-2- (lH-pirrol-1-il) tiofen-3 -carboxamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (2,3-dihidroxipropil) amino] -2 -hidroxipropil } -5 -metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [ (2S) -2 -hidroxipropil] amino } ropil) -5-me il-N3,N3-dipropi1 isoftalamida; N1- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (IR) -1-metilpropil] amino}propil) -5-metil -N3 , N3 -dipropilisoftalamida ; 2-cloro-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4-(metilsulfonil ) benzamida; (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3-[ (2 -hidroxietil) amino] ropil} -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida ; 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- { (1S, 2R) -2-hidroxi-1- (3 -metoxibencil ) -3- [ (3 -metoxibencil) -amino] ropil Jpropanamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3-{metil [ (trifluorometil) sulfonil] amino}benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3-hidroxi-6- (1-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) piridin-2-carboxamida; N1- [ (1S, 2R) -3- t (1,3-diciclohexilpropil) amino] -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2 , 2 ' -bitiofen-5-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4 - (lH-imidazol-1-i1) butanamida; N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 , 3-dihidroxi-N4- (4-metoxifenil) succinamida; N1- [ (1S,2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (4-hidroxibencil) propil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; Nx-{ (1S,2R) -2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil ) amino] -1- [3- (trifluorometil) bencil] propil} -N3 , 3-dipropilbencen-l , 3 , 5 tricarboxamida; - (bencilamino) -2-hidroxi-l - (tien-2-ilmetil) propil] -N3 , N3-dipropilbencen-l , 3 , 5-tricarboxamida; N1- [ (1S, 2R) -3- { [2- (aminocarbonil) -lH-indol-6-il] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3,N3-dipropi1isoftalamida; N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (3-bromobencil) -2- hidroxipropil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- f (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2- (1-oxo-l, 3-dihidro-2H isoindol-2-il) butanamida; 3-cloro-N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- (metilsulfonil ) tiofen 2 -carboxamida ; Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (1-etilpropil) amino] -2-hidroxipropil } -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- ({ [ (5R) -3-etil-2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il] metil}amino) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5-metil-7- (trifluorometil) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-2-carboxamida; N1- { (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -N2- [ (metiltio) acetil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] alaninamida; (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (2,3-dimetilciclohexil) amino] -2-hidroxipropil} -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida,- N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4 , 5-dimetoxi-l-benzotiofen-2 -carboxamida; N1- [ (1S,2R) -1- [3-fluoro-5- (trifluorometil)bencil] 2-hidroxi-3- (isopentilamino)propil] -N3 , N3-dipropilbencen-1,3, 5-tricarboxamida; N1- [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- ({ [ (5S) -3-etil-2 -oxo-1 , 3 -oxazolidin-5-il] metil } mino) -2 -hidroxipropil] - 5 -metil -N3 , N3 -dipropilisoftalamida ; Nx-{ (1S, 2R) -1- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] ropil} -N3,N3-dipropilbencen-1 , 3 , 5-tricarboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -4- (3 , 5-dioxo-l ,2,4-triazolidin-4-il) benzamida; N-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil)amino]propil}-2-hidroxi-3- [ (3-metoxifenil) sulfonil] ropanamida; (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-[ (2-metilciclohexil) amino] propil } -5 -raetil-N3 , N3 -dipropilisoftalamida ; N1- [ (1S,2R) -3 - [ (2 - {4 - [ (3-clorobencil) oxi] fenil }etil) amino] -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5-metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida ; N- { (1S, 2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -2-hidroxi-4-oxo-4-tien-3 ilbutanamida ; Nx-{ (1S, 2R) -1- [3- (benciloxi) -5-fluorobencil] -2- hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -N3 , N3-dipropilbencen-1, 3 , 5-tricarboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 -hidroxi-4 -oxo-4- [3- (trifluorometil) fenil] butanamida; Nx-{ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- [3- (trifluorometoxi) bencil] propil }-N3,N3-dipropilbencen-l, 3, 5-tricarboxamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 -{ [1- (hidroxímetil ) -3 - (metiltio) propil] amino}propil) -5-metil N3 ,N3-dipropilisoftalamida; 2- (1H-1, 2,3-benzotriazol-l-il) -N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }hexanamida; N1- [ (1S,2R) -1- (3-fluoro-4-metilbencil) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) ropil] -N3,N3-dipropilbencen-l , 3,5-tricarboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 - (4,4 -dimetil -2 , 5-dioxoimidazolidin-l-il) -2- { [ (1-propilbutil) sulfonil] metil }propanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4-{ [ (trifluorometil) sulfonil] aminojbutanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2- (5-metil-l , 3 -dioxo-1 , 3 dihidro-2H-isoindol-2-il) acetamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [1- (hidroximetil) propil] amino}propil) -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S,2R) -3- (bencilamino) -1- (3 , 5-diclorobencil) 2-hidroxipropil] -N3,N3-dipropilbencen-l, 3 , 5-tricarboxamida; N- { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil ) mino] propil} -3-{ [ (2-hidroxietil) (propil) amino] sulfonil }propanamida 5- (benciltio) -N- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3 [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }nicotinamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- I (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -lH-pirazol-5-carboxamida 6-cloro-N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 -metil-2 -oxo-2 , 3 -dihidro-1 , 3-benzoxazol-5-carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -lH-bencimidazol-2 -carboxamida; Nx-{ (1S, 2R) -1- (ciclohexilmetil) -2-hidroxi-3 - [ (3-metoxibencil) amino] ropil } -N3,N3-dipropilbencen-l , 3,5- ricarboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -6-hidroxi-4 , 7-dimetoxi-l benzofuran- 5 -carboxamida ; Nx-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - [ (4-metilciclohexil) amino] propil} -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } [1,2,4] triazolo [4,3-a] piridin- 6 -carboxamida; N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2-hidroxi-4-oxo-4-tien-2-ilbutanamida; N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (3 , 5-diclorobencil) -2 -hidroxipropil] - 5 -metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3; ,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -4- (2-hidroxi-5-metilfenil) -4-oxobutanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3-fenoxibenzamida ; 4- [ (aminocarbonil) amino] -N- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }benzamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [ (1S) -1- (hidroximetil) -3- (metiltio) propil] aminojpropil) -5-metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida ; , N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -7-hidroxi-4-oxocroman-2- carboxamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (1S) -1- (hidroximetil) -3-metilbutil] aminojpropil ) -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- ( ( 1S, 2R) - 1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [ (IR) -1- (hidroximetil) propil] aminojpropil) -N3,N3-dipropilisoftalamida; 1^ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (l-metil-3-fenilpropil) amino] propil} -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-e ilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - (2,3 -dihidro- 1-benzofuran-5-il) -1, 3 -tiazol-4-carboxamida; Nx-{ (1S, 2R) -1- [3- (benciloxi) bencil] -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil)amino]propil}-5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (4-clorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (3-metoxibencil) amino] propil } -3- [ (dipropilamino) sulfonil] ropanamida; N1- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -N3-pentilmalonamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3-(trifluorometoxi) benzamida; 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- { (1S , 2R) -1- (3- fluoro-4-metilbencil) -2-hidroxi-3- [ (3-raetoxibencil ) amino] ropil }propanamida ; N- [ (1S, 2R) -1- (3-cloro-5-fluorobencil) -2-hidroxi-3 (isopentilamino) propil] -3- [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 - (4 , 4 -dimetil-2 , 5-dioxoimidazolidin-l-il) -2- { [ (1-propilbutil ) sulfonil] metil } ropanamida; N1- [4- (acetilamino) fenil] -N4-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } succinamida; 3- (1-cianoetil) -N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) 3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}benzamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N4- (5-fenil-l , 3,4-tiadiazol-2-il) succinamida; Nx-{ (1S,2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- [3-(trifluorometoxi) bencil] ropil } -N3 , N3-dipropilbencen-l , 3 , 5-tricarboxamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [2- (2-oxo-2-pirrolidin-l-iletoxi) fenil] aminojpropil) -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S,2R) -1- (4-clorobencil) -2-hidroxi-3-(isopentilamino) propil] -N3, N3-dipropilbencen-l , 3,5- tricarboxamida ,- N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] - 2 -hidroxipropil } -2- (1, 1-dioxidotetrahidrotien- 2 - il ) acetamida ; N1- [ (1S,2R) -3- (bencilamino) -1- (4 -clorobencil ) -2-hidroxipropil] -5 -me il -N3 , N3 -dipropilisoftalamida ; N-{ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -5-hex-l-inilnicotinamida ; N- [ (1S, 2R) -1- (3-bromobencil) -2 -hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -3- [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3-metoxiisoxazol-5-carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2, 3-dimetil-lH-indol-7-carboxamida; 4- (3-clorofenil) -N-{ (1S,2 ) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2-hidroxi-4-oxobutanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- (l-metil-lH-indol-3-il) -2 -oxoacetamida; N1- [ (1S,2R) -1- (3-fluoro-4-metilbencil) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) ropil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (1S,2R) -2-hidroxi- 3- [ (3-metoxibencil) amino] -1- (4-metilbencil) propil] ropanamida; N1- [ (1S,2R) -3- (bencilamino) -1- (3-fluoro-4-metilbencil) -2-hidroxipropil] -N3,N3-dipropilbencen-l , 3 , 5-tricarboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2- [5- (4 -metilfenil ) -2H-tetraazol-2-il] acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-diclorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] ropil} -3- [ (dipropilamino) sulfonil] ropanamida; N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (tien-2-ilmetil) propil] -N3,N3-dipropilbencen-l, 3 , 5-tricarboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5-metil -3 -fenilisoxazol- 4-carboxamida; N1- [ (1S,2R) -3- (bencilamino) -1- (4-fluorobencil) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3<N3-dipropilisoftalamida; rf-i (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N2- [ (metilsulfonil ) acetil] -N2-pentilglicinamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -4- (lH-indol-3-il) -4-oxobutanamida; N1- (5-bencil-l,3,4-tiadiazol-2-il) -N4- { (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } succinamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- (3-fluoro-4-metoxifenil) -4-oxobutanamida; 4-{ [ (2R,3S) -4- (3, 5-difluorofenil) -3- ({3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-metilbenzoil}amino) -2-hidroxibutil] amino}piperidin-l-carboxilato de etilo; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- (2-fluorobenzoil) -1H-pirrol -2 - carboxamida ; N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (4-clorobencil) -2-hidroxipropil] -N3,N3-dipropilbencen-l , 3 , 5-tricarboxamida; N1- { (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- [3- (trifluorometil) bencil] propil } -N3,N3-dipropilbencen-l, 3 ,5-tricarboxamida N1- [ (1S,2R) -2-hidroxi-l- (4-hidroxibencil) -3-(isopentilamino) propil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2- (4-morfolin-4-ilfenil) acetamida; 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- { (1S, 2R) -2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil ) amino] -1- [3-(trifluorometoxi) bencil] ropilj ropanamida; N^bencil-N1- (1-ciclopropiletil) -N -{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } succinamida; N-{ (1S,2R) -1- (3 ,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3 metoxibencil) amino] ropil} -3- (2 , 5-dimetilbenzoil) -5-metilbenzamida ; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] - 2-hidroxipropil } -N4- (2-metoxi-5-metilfenil) succinamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - (3-hidroxifenil) acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3 metoxibencil) amino] propil} -3- [hidroxi (2-metilfenil)metil] -5 metilbenzamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5- (etiltio) nicotinamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- [4- (2- furoil )piperazin 1-il] -4-oxobutanamida; N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (3-fluoro-4-metilbencil) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil} -3-oxoisoindolin-l- carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3- (etiltio) benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil }tieno [2, 3-b] quinolin-2-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 - (4-metil-l , 3-oxazol-2-il) benzamida; N1- [ (1S,2R) -3- (bencilamino) -1- (4-fluorobencil) -2-hidroxipropil] -N3,N3-dipropilbencen-l, 3 , 5-tricarboxamida; N-{2- [ ({ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }amino) carbonil] fenil} -N-metil-2 -furamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2-hidroxi-4- (3 -metoxifenil) -4 -oxobutanamida; N1- t (1S, 2R) -3- (cicloheptilamino) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (4-metilbencil) ropil] -N3,N3-dipropilbencen-l, 3 , 5-tricarboxamida; 1, 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- ( (1S,2R) -1- (3-fluoro-5-hidroxibencil) -2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] propil }propanamida; 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- { (1S , 2R) -1- (3-fluoro-5-hidroxibencil) -2-hidroxi-3- t (3-metoxibencil) amino] propil Jpropanamida; N- { (l'S , 2R) - 1 - (3 , 5 -difluorobencil ) -3 - [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5-hidroxi-lH-indol-2-carboxamida ; N-{ (1S.2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2 , 2-dimetilcroman-8-carboxamida ; 4 -óxido de 6-bencil-N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }pirazin-2 -carboxamida; 2-{ [ ({ (1S,2R) -1- (3,' 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil) amino] propil }amino) carbonil] amino} -N, N-dipropiletanosulfonamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -2 -hidroxi-3 -{ [ (IR) -1- (hidroximetil) -2-metilpropil] amino}propil) -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida; N- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (3-cloro-5-fluorobencil) -2-hidroxipropil] -3- t (dipropilamino) sulfonil] propanamida; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- (4 -metoxifenil) -4-oxobutanamida ; N1- [ (1S,2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (4-hidroxibencil) propil] -N3 ,N3-dipropilbencen-1,3,5-tricarboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3 ,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 -metil-4 -oxo-3 , 4 -dihidroftalazin- 1-carboxamida; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 , 4 -dihidro-2H-l , 5-benzodioxepin-7-carboxamida; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2- [4- (2,5-dioxopirrolidin-l-il) fenoxi] acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5-metil-4-oxo-3 , -dihidrotieno [2 , 3 -d] pirimidin-6-carboxamida; N1- [ (1S,2R) -1- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -N3, N3-dipropilbencen-1, 3 , 5-tricarboxamid ; Na-{ (1S,2R) -l- (3-cloro-5-fluorobencil) -2-hidroxi-3- t (3 -metoxibencil) amino] propil }-N5,N5-dipropilpentanodiamid ; N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -6-fluoro-2-hidroxiquinolin-4-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4-oxo-4-tien-2-i1butanamida ; N3- [ ({ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (3-metoxibencil) amino] propil } amino) carbonil] -N^l^-dipropil-beta-alaninamida,- N1- { (IR, 2R) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] -1- [ (feniltio) metil] propil} -N3 ,N3-dipropilbencen-1 , 3,5-tricarboxamida ; N1- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (IR, 2S) -1- (hidroximetil) -2-metilbutil] amino}propil) -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2- (fenoximetil)benzamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -N5- (2,4-difluorofenil) pentanodiamida; N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] - 2-hidroxipropil } -N5- (4 , 6-dimetilpirimidin-2 - i1 ) pentanodiamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] ropil} -3- (3-metoxibenzoil) -5-metilbenzamida; (1S,2R) -1- [3- (benciloxi) bencil] -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil }-N3,N3-dipropilbencen-l, 3, 5-t icarboxamida ; 4- (3,4-diclorofenil) -N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4-oxobutanamida ,- 4-{ (2R,3R) -2- ({3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-metilbenzoil } amino) -3-hidroxi-4- [ (3-metoxibencil) amino] butil } benzoato de metilo; N1- (4-acetilfenil) -N5-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }pentanodiamida; N1- { (IR, 2R) -2-hidroxi-3 - [ (3-metoxibencil) amino] -1- t (feniltio) metil] propil } -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; 2-{ [3- ({ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil Jamino) -3-oxopropil] tio} -N-metilbenzamida; N-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] ropil} -3- [ (1-propilbutil) tio] propanamida; (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -N4- (4-etoxifenil) succinamida; N1- [ (1S,2R) -1- [3- (benciloxi) -5-fluorobencil] -2-hidroxi-3- ( isopentilamino) propil] -N3, N3-dipropilbencen-l , 3 , 5-tricarboxamida ; 2-{ [ (2R,3S) -4- (3, 5-difluorofenil) -3- ({3-[ (dipropilamino) carbonil] -5-metílbenzoil }amino) -2- hidroxibutil] amino }etil3-metoxifenilcarbamato; 3- (benciloxi) -N- { (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] - 2-hidroxipropil Jbenzamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (1S) -2-hidroxi-l-metiletil] amino}propil ) -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S, 2R) -2-hidroxi-l- (pentafluorobencil ) -3-{ [3- (trifluorometil) bencil] amino}propil) -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- (4-hidroxifenil) -4-oxobutanamida ; 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- { (1S, 2R) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) mino] -1- [3- (trifluorometil) bencil] propil }propanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3- (piperidin-3 -ilsulfonil) benzamida; 6-cloro-N-{ (1S#2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -4 -hidroxiquinolin-2 -ca boxamida; N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] -1- (tien-2-ilmetil) ropil] -N5,N5-dipropilpentanodiamida; N1- ( (1S) -l-{ (1R) -l-hidroxi-2- [ (3-metoxibencil) amino] etil} -3-metilbutil) -5-metil-N3,N3- dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -2- (6-oxo-3- fenilpiridazin-1 (6H) -il) acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- {4- [ (metilsulfonil) amino] fenil}propanamida; N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (4-metilbencil) propil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; 3- (2-clorofenoxi) -N- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3- [ (3 -yodobencil) amino] propil Jpropanamida; N1- [ (1S,2R) -1- (4 -fluorobencil) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -N3,N3-dipropilbencen-l , 3,5-tricarboxamida; Estructura que posiblemente contiene péptidos que no se soportan en la versión actual ! ; 1?-{ (1S,2R) -1- [3- (benciloxi) -5-fluorobencil] -2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil ) amino] propil } -3 - [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- (4-metilfenil) -4-oxobutanamida ; N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } - 4- [3 - (trifluorometil) fenil] succinamida; N1- { (1S, 2R) -1- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -5-metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3 ,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - (5-piridin-2-il-2H-tetraazol-2-il) acetamida; Estructura que posiblemente contiene péptidos que no se soportan en la versión actual!; 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (1S, 2R) -2-hidroxi- 3- [ (3-metoxibencil) amino] -1- (3-metilbencil) propil] propanamida; N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbenci1 ) amino] -2-hidroxip opi1 } isoxazol-5-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- (3, 5-dimetoxifenoxi) acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- (2 , 5-dimetil-lH-pirrol-1-il) -3 -hidroxibenzamida; N1- ( (1S, 2R) -1- (3-bromobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil ) amino] propil } -N5, N5-dipropilpentanodiamida ; N1- [5- (ciclopentilmetil) -1 , 3 , 4 -tiadiazol-2 -il] -N4-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}succinamida; Nx-{ (1S,2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- [3- ( trifluorometil ) bencil ] ropil } -N3 , N3-dipropilbencen- 1,3,5-tricarboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- (3-oxo-l , 2-bencisotiazol-2 (3H) -il) acetamida N1- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [l-metil-5- (pirrolidin-l-ilcarbonil) -lH-pirrol-3-il] amino}propil) -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- (3 , 4 -difluorofenil ) -4-oxobutanamid ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- (2-naftil) -4-oxobutanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4 , 6-dietoxipiridin-2 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4 - (5-metil-lH-pirrol-2-il) - -oxobutanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -3- ( { [2-(metilamino) etil] amino} sulfonil) benzamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 - [ (3- metoxibencil) amino] ropil } -3 -metil-5- (4-metilbenzoil) benzamida; N1- [ (1S, 2R) -1- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -3- (bencilamino) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida ,- N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 - (piperazin-1-ilsulfonil ) benzamida; N1- [ (1S,2R) -3- ({2- [4- (aminosulfonil) fenil] etil}amino) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3-{ [2-hidroxi-l- (hidroximetil) etil] amino }propi1 ) -5-metil-N3,N dipropi1 isoftalamida; N1- [ (1S,2R) -1- (4-fluoro-3-metilbencil) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -N3, N3-dipropilbencen-l , 3,5-tricarboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- (3-oxo-2, 1-bencisotiazol-1 (3H) -il) propanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2- (2 , 6-dihidroxipirimidin-4-il) acetamida; N1- { (1S, 2R) -2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil) amino] -1 [3- (trifluorometil) bencil] propil } -N5, Ns- dipropilpentanodiamid ; N- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2 -hidroxi-1- (4-hidroxibencil) propil] -3- [ (dipropilamino) sulfonil ] propanamida ; N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4 - (3 , 4-difluorofenil) -2-meti1 - -oxobutanamida ; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N5- (2-piridin-2-iletil)pentanodiamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - [2- (4-fluorofenil) -1, 3 benzoxazol-5-il] acetamida; N2- (anilinocarbonil) -N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil Jglicinamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- (1 , 3-ditian-2-il) -3-furamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - [2-oxo-2-(propilamino) etil] benzamida; N- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (3-bromobencil) -2-hidroxipropil] -3- [ (dipropilamino) sulfonil] ropanamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3 yodobenci1 ) amino] ropil}-3-(2-fluorofeni1 ) propanamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5-metiltiofen-2-carboxamida ; 2- [4- (benciloxi) fenil] -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3- [ (3-yodobencil) amino] propil } acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- [(5,7-dimetil [1,2,4] triazolo [4 , 3 -a] irimidin-3 -il) tio] acetamida; N1- (l-acetil-2,3-dihidro-lH-indol-7-il) -N4- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } succinamida ; N1- (3-acetilfenil) -N5-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) mino] -2-hidroxipropil }pentanodiamida; 3- (4-clorofenoxi) -N- { {1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2-hidroxipropanamida ; N1- [ (1S,2R) -3- (bencilamino) -1- (3-fluoro-4-metoxibencil ) -2 -hidroxipropil] -N3,N3-dipropilbencen-l, 3 , 5-tricarboxamida ; N1- [ (1S,2R) -3- (bencilamino) -2 -hidroxi-1- (3-metilbencil) propil] -N3,N3-dipropilbencen-l , 3,5-tricarboxamida; N-{ (1S,2R)-1- (3,5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -lH-indol-7-carboxamida; N1- [ (1S,2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (3-metilbenciDpropil] -N3 , N3-dipropilbencen-1,3 , 5-tricarboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- (1, 2 , 3 -tiadiazol -4 -il) benzamida; N-{ (1S,2R) -1- [3- (benciloxi) -5-fluorobencil] -2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil) amino] ropil } -3 - [ (dipro ilamino) sulfonil] propanamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - (4 , -dimetil -2 , 5-dioxoimidazolidin-l-il) -2- { [ (1-propilbutil) sulfonil] metil }propanamida ; N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (4-metilbencil) propil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; Nx-{ (1S,2R) -3- (bencilamino) -1- [3-fluoro-5-(trifluorometi1) benci1] -2 -hidroxipropil}-5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2- [1-metil -3 - (metiltio) -lH-indol-2 -il] acetamida; N1- [ (1S, 2R) -1- (3 , 5-diclorobencil) -2 -hidroxi-3 -(isopentilamino) propil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- (2-furil) -4-oxobutanamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -3- (3 -piridin-2 - il- 1 ,2,4 oxadiazol-5-il) propanamida; 2- [2- (ace ilamino) -1, 3-tiazol-4-il] -N- { (1S,2R) -1 (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - [ (4 -metil -4H- 1 , 2,4-triazol-3-il) tio] -2-fenilacetamida; N1- [ (1S, 2R) -1- (4-clorobencil) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -5-metil-N3 ,N3-dipropilisoftalamida ; 4- (1, 3-benzotiazol-2-il) -N- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3 - [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil }butanamida ; N1- (3-cloro-4-fluorofenil) -N4- { (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil ) -3 - [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } succinamida ; N1- [ (1S,2R) -1- [3- (benciloxi) -5-fluorobencil] -2-hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -5-metil-N3,N3-dipropilisof alamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-e ilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- [ (2 -oxo-2 , 3 - dihidroquinazolin-4-il) tio] acetamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - [ (3-metoxibencil) amino] propil } -3 -metil-5- (2-metilbenzoil) benzamida; N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2 -hidroxi - 1 - (4-metilbencil) propil] -N3 , 3-dipropilbencen-l , 3 , 5-tricarboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4 -propoxibenzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -l-metil-lH-indol-2-carboxamida ; 5-cloro-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - (3 -metil-4H-l , 2,4-triazol -4 -il ) benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4 - (3 , 4-difluorofenil) -2-metoxi - 4 -oxobutanamida ; N-{ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- (3-tien-2-il-lH-pirazol - 1 - il ) acetamida ; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N5-fenilpentanodiamida; N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] - 2 -hidroxipropil } -2- (2-tioxo-l, 3- benzotiazol-3 (2H) -il) acetamida; N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (ciclohexilmetil ) -2 hidroxipropil] -5-metil-N3 ,N3-dipropilisoftalamida N1- { (1S, 2R) -2-hidroxi-l- (4 -metoxibencil ) -3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -N3,N3-dipropilbencen- 1 ,3,5-tricarboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- (3 -hidroxi-4 -metilfenil) acetamida; N1- [ (1S,2R) -1- [3-fluoro-5- (trifluorometil) bencil] 2-hidroxi-3- (isopentilamino) ropil] -5-metil-N3,N3-dipropilisof alamida; N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3 - [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -7-fluoro-4H- imidazo [5,1-c] [1,4] benzoxazin-3 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4 - (3 , 4 -dihidro-2H-l , 5-benzodioxepin- 7- il ) -4 -oxobutanamida ; M-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -1 -benzofuran-3 -carboxamida; " N1- (3 , 4-diclorofenil) -N3-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }malonamida; N1- { (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- [3-fluoro-5- (trifluorometil ) bencil] - 2 -hidroxipropil } -N3,N3-dipropilbencen-1, 3 , 5-tricarboxamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - { [ (IR) -2 -hidroxi -1-metiletil] amino}propil ) -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (3-metilbencil) propil] - 5 -metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N5 -piridin-3 -ilpentanodiamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 -metil-4-oxo-4H-cromen 6 - carboxamida ; N1- ( (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [3- (lH-imidazol-l-il) ropil] amino}propil) -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida ; 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- { (1S, 2R) -1- [3-fluoro-5- (trifluorometil) bencil] -2 -hidroxi -3 - [ (3-metoxibencil ) amino] propil Jpropanamida ; 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (1S, 2R) -2-hidroxi 1- (4 -hidroxibencil) -3- ( isopentilamino) propil ] propanamida; N1- [ (1S,2R) -1- (l,3-benzodioxol-5-ilmetil) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) propil] - 5-metil-N3, N3 -dipropilisoftalamida; 3 - [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ ( 1S, 2R) -2-hidroxi 3- (isopentilamino) -1- (tien-2-ilmetil) ropil] propanamida ; N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- [(2,2-dimetilpropanoil) amino] -2 -hidroxibenzamida; N1- [ (1S,2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (3-metoxibencil) propil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N- ( (1S, 2R) -1- ( -fluorobencil) -2-hidroxi-3- { [3- (trifluorometil) bencil] aminojpropil ) -3 - { [ (3 -metoxibencil) amino] sulfonil }benzamida ; N1- { (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- [3- (trifluorometil) bencil] propil} -5-metil-N3 ,?3-dipropi1isoftalamida; N- [6- ({ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } amino) -6-oxohexil] -2-furamida; N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2- [ (l-fenil-4, 5-dihidro-lH-tetraazol-5-il) tio] acetamida; 4-acetil-4-amino-N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } ciclohexa- 1 , 5-dien- 1-sulfonamida; N- ( (1S, 2S) -l-bencil-2-hidroxi-3- { [3-(trifluorometil) bencil] minojpropil) -3 - { [ (3 -metoxibencil ) amino] sulfonil }benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4- (3 , 4 -dihidro-2H-cromen 6-il) -4-oxobutanamida; N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (3-metoxibencil) propil] -N3,N3-dipropilbencen-l, 3 , 5-tricarboxamida ; N1- { (1S, 2R) -1- (3-fluoro-4-metilbencil) -2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil) amino] propil } -N5,N5-dipropilpentanodiamida; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } indolizin-2 -carboxamida ; N1- { (1S,2R) -3- (bencilamino) -2 -hidroxi-1- [3- (trifluorometoxi ) bencil] propil } -5 -metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida; 1-óxido de N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3 [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil Jnicotinamida; N- [ (1S,2R) -1- [3- (benciloxi) -5-fluorobencil] -2-hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -3- t (dipropilamino) sulfonil] propanamida; Carbamato de 2- ({ (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 hidroxi-3- [ (3 -yodobencil ) amino] propil }amino) -2 -oxoetilo ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -2 , 3-dihidro-lH-ciclopenta [b] quinolin-9-carboxamida; N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 -metil - lH-pirazol -5 - carboxamida ; N- [5- ({ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}amino) -5-oxopentil] benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- [ (metoximetil) tio] benzamida; 3- (1, 3-benzotiazol-2-il) -N- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3-metoxipropanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3-{ [ (metilamino) carbonil] amino} -3 -tien-3 -ilpropanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5-piridin-2-iltiofen-2-carboxamida; N1- { (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- [3- (benciloxi) -5-fluorobencil] -2-hidroxipropil } -N3 , N3-dipropilbencen-l , 3, 5-tricarboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -2 - (5 , 6-dimetil -2 , 4-dioxo-1,2,3 , 4-tetrahidropiridin-3-il) acetamida; N1- [ (1S, 2R) -1- (3-fluoro-4 -metoxibencil) -2-hidroxi-3 - (isopentilamino) ropil] -5-metil-N3, 3-dipropilisoftalamida; N- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 -isobutil - 1 , 3-dioxoisoindolin-5-carboxamida; Ácido 3- [ ({ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbéncil) amino] -2-hidroxipropil}amino) sulfonil] benzoico; 5- (acetilamino) -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) - 3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2-furamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -N2- [ (4-metoxifenil) acetil] glicinamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } isoquinolin-4-carboxamida; N1- [ (1S, 2R) -1- [3- (benciloxi) bencil] -2-hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -N3 , N3-dipropilbencen-l , 3,5-tricarboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -2 - (4 -hidroxi-3 -metoxifenil) acetamida; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -2 - [ (4 - fenil -4H-1 , 2,4-triazol-3-il) tio] acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 - (3,5-dimetoxifenil ) acetamida; N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (3-metoxibencil) ropil] -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - (2-etil-4H- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] bencimidazol-4-il) acetamida; N1- [ (1S,2R) -3- (bencilamino) -1- (2-furilmetil) -2-hidroxipropil] -5-metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida; 7-cloro-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } - 1-benzofuran-2 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H- isoindol -2 - il ) propanamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - (2 -oxo-2H- 1 , 3-benzoxazin-3 (4H) - il) propanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -2- (pirimidin-2 -iltio) acetamida ; N1- [3- (aminocarbonil) -4,5,6, 7-tetrahidro-l-benzotien-2-il] -N4-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] - 2 -hidroxipropil } succinamida ; N- { ( 1S , 2R) -1 - (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- [ (5-fenil-l, 3,4-oxadiazol-2-il) tio] acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } quinol in-6 -carboxamida ; N1- [ (1S,2R) -3- (bencilamino) -1- (2 - furilmetil ) -2-hidroxipropil] -N3,N3-dipropilbencen-l , 3 , 5-tricarboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4- (2, 3 -dihidro- 1 , 4 -benzodioxin-6-il) -4-oxobutanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - (lH-indol-3-il) -1H-pirazol -5 -carboxamida ,· N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 -hidroxi-4- { t (metilamino) carbonot.ioil] aminojbenzamida; 6-cloro-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- t(3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil }nicotinamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4- (3 -hidroxifenil ) -4-oxobutanamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil) -2- (ftalazin-1-iltio) acetamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2- [ (l-oxidopiridin-2-il) tio] acetamida; 3- (acetilamino) -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5-fluoro-lH-indol -2 -carboxamida ; N- ( (1S.2S) -l-bencil-2-hidroxi-3-{ [3- (trifluorometil).bencil] amino}propil) -3-{ [ (3-clorobencil) amino] sulfonil jbenzamida; N1- [ (1S, 2R) -1- (l,3-benzodioxol-5-ilmetil) -3- (bencilamino) -2 -hidroxipropil] -N3 , N3-dipropilbencen- 1 , 3, 5-tricarboxamida; 4- (3 , 4-diclorofenil) -N- { ( 1S , 2R) - 1 - (3 , 5 -difluorobencil) -3 - [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 hidroxi -3-metil-4-oxobutanamida; 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- { (1S, 2R) -2-hidroxi 3- (isopentilamino) -1- [3- (trifluorometoxi) bencil] propil }propanamida; N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] - 2 -hidroxipropil } -N4- {5-metil-l , 3,4-tiadiazol-2-il) succinamida; N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- (2-etil-lH-bencimidazoll-il) acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -2-hidroxi-3 - [ (3 -metoxibencil) amino] propil } -3 -[ (dipropilamino) sulfonil] propanamida ; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - (2 -oxo-1 , 3 -benzoxazol 3 (2H) -il ) ropanamida; N-[(lS,2R)-l-(3( 5 -diclorobencil ) -2-hidroxi-3- ( isopentilamino) propil] -3- [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida ; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] - 2 -hidroxipropil } -N4- (6-metilpiridin-2-il ) succinamida ; (4R) -4- [ ({ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } amino) carbonil] -1,3-oxazolidin-3-carboxilato de etilo; N-{ (IR, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] ropil } -3-glicilbenzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - (1 -metil - lH-imidazol -2 -il) benzamida; Trifluoroacetato de 4 - (ace ilamino) -N-{ (1S,2R) - 1 - (3 , 5-difluorobencil ) -3 - [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil }butanamida; (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxiprop l } -N2- { [ (3S) -tetrahidrofuran- 3 - iloxi] carbonil } -D- leucinamida ; N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - (pirrolidin-3 -i1sulfonil) benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] ropil } -3-í (dipropilamino) metil] benzamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - { [ (IR) -1- (hidroximetil) -3-metilbutil] amino}propil ) -5-metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S,2R) -3- [ter-butil (ciclohexil) amino] -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] -5-meti1 -N3 ,N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 -{ [ (1S) -1- (hidroximetil) -2 , 2-dimetilpropil] amino}propil ) -5-metil -N3, N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- ({ [ (2R) -1-etilpirrolidin-2 -il] metil }amino) -2 -hidroxipropil] -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- { [3- (dimetilamino) -2 , 2 -dimetilpropil] amino} -2 -hidroxipropil ) -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [2- (diisopropilamino) etil] amino} -2 -hidroxipropil ) -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [ (1-etilpirrolidin-2- il) metil] amino} -2-hidroxipropil) -5 -metil -N3 ,N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S, 2R) -3- [ (l-bencilpirrolidin-3-il) amino] -1-(3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] -5-metil-N3,N3-dipropi1isoftalamida; 5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - [ (3-pirrolidin-l-ilpropil) amino] propil } -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [3- (dimetilamino) ropil] amino}-2-hidroxipropil) -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida ; N1- [ (1S,2R) -3-{ [2- (acetilamino) etil] amino} -1- (3,5 difluorobencil) -2 -hidroxipropil] -5-metil-N3, 3-dipropilisoftalamida ; N1- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3- { [2- (6-oxo-l, 4,5, 6-tetrahidropiridazin-3-il) fenil] amino}propil) -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S,2R) -3- [7-cloro-1- (2 -hidroxi-3 -metoxifenil) -3 , 4 -dihidroisoquinolin-2 (1H) -il] -1- (3 , 5-difluorobencil ) -2 -hidroxipropil] -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S,2R) -3-{ [4- (1-cianociclopentil ) fenil] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil ) -2 -hidroxipropil] -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida ; N1- [ (1S, 2R) -3- ( {4- [4- (acetilamino) fenoxi] fenil } amino) - 1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] -5-metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S,2R) -3- [ (4-benzoil-2,3-dimetilfenil)amino] 1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] -5-metil-N3, N3-dipropi1isoftalamida; N1- [ (1S, 2R) -3- [ (2-amino-2-oxo-l-feniletil) amino] - 1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida ; N1- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - {4- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il) métil] piperazin-l-il}propil) -5-metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- [3,5-bis(trifluorometil)bencil] -2-hidroxi-3- { [3- (trifluorometil) bencil] amino}propil) -5-metil-N3 , N3-dipropilisof alamida ; (1S,2R) -N1- [2- (ter-butiltio) etil] -N2-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }ciclopropan-l, 2 -dicarboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4 , 5-dihidronafto [2,1-d] isoxazol-3-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3 ,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } - 1-metil- 1H-benzo [g] indazol-3-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2 -metil-1 , 3 -tiazol -4 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4-metoxi-lH-pirrol-3-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -9-oxo- 1 ,2,3,9- tetrahidrociclopenta [b] cromen- 7 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - (2-oxo-2 , 3 -dihidro-lH-bencimidazol-5-il) acetamida; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2- (2 -oxo-2 , 3 -dihidro-1 , 3 -benzoxazol-5-il) acetamida ,- 2- [2- (1, 3-benzoxazol-2-il) fenoxi] -N- { (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } acetamida; 5-cloro-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2-morfolin-4 - ilbenzamida ; 3- (3-cloroisoxazol-5-il) -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }propanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -4 - (6-metoxi-l , 1 ' -bifenil -3 - i1 ) - 4 -oxobutanamida ; 4- (l-benzofuran-2-il) -N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil ) -3 - [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4-oxobutanamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 -oxo-1 , 2,3,4-tetrahidroquinol in- 3 - carboxamida ; 2- (l-benzofuran-2-il) -N- { (1S,2R) -1- (3, 5- difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 -me ilpropanamida ; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-e ilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -6 -metoxi-1 -benzofuran-2 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- [4- (lH-pirrol-1-il) fenil] propanamida N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -lH-imidazo [1 , 2 -b] pirazol 6 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- [ (4-metil-l, 3-tiazol-2 il) tio] acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2 -metoxi-4 - (metiltio) benzamida; N- { (1S, 2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2 -hidroxi-4 - (propionilamino) benzamida; N- { ( 1S , 2R) - 1 - (3 , 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -6- { [ (4 -metilfenil) sulfonil] amino} -4-oxohexanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -lH-bencimidazol-5- carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 -metil-2 - (1-oxo-l, 3-dihidro-2H- isoindol -2 -il ) propanamida ; 7- (acetilamino) -N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) 3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2-metilquinolin-5-carboxamida ; N3- (ter-butoxicarbonil) -N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3 - [ (3 -etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -b-alaninamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3-hidroxi-3-propi1hexanamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2-fenil-2- (lH-pirrol-1-il) acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1 -metil -5 - fenil- 1H-pirazol -3 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - (3-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol - 1 - il ) acetamida ; 4- [2- (acetilamino) -4 , 5-dimetilfenil] -N- { (1S, 2R) -1 (3 , 5-difluorobencil) -3 - [ (3 -etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -4 -oxobutanamida ; 4-óxido de 6-cloro-N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropi1 }pirazin-2-carboxamida ; 4-óxido de N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -6-metoxipirazin-2-carboxamida ; 2- (1H, 1 'H-2,2 ¦ -biimidazol-l-il) -N-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3 - [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } acetamida; 5-cloro-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 , 3 -dihidro-1 -benzofuran-7-carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil} -2- ( [1,2,4] triazolo [4,3-b] piridazin-6-iltio) acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5-metil-l-piridin-4-il-1H-1 , 2 , 3 -triazol -4 -carboxamida ; 2-butil-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4-oxo-3 , 4-dihidroquinazolin-6-carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4- (7-metoxi-1 -benzofuran-2-il) -4-oxobutanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - [ (2-etil-l-oxo-2 , 3 -dihidro- 1H- isoindol - 5 - i1 ) oxi ] propanamida ; 4-óxido de N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil }pirazin-2 -carboxamida ; 7-cloro-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [(3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropi1 }quinolin-2 -carboxamida; 2-ciano-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- (3 , 4-dimetoxifenil) -2-met i1propanamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2-hidroxi-5- (propionilamino) benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - [2 -oxo-5- (trifluorometil) piridin-1 (2H) -il] propanamida; 5- (4-clorofenil) -N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2-furamida ; 4-ciano-N- { (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - (lH-pirrol-l-il) tiofen-2 -carboxamida ; N"-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 , 5-bis (metiltio) isotiazol -4 -carboxamida ; 2 -cloro-4-ciano-N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil ) - 3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } benzamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [(3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - [ (metoxiacetil ) amino] 3 - fenilpropanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3-fluoro-4-morfolin-4- i1benzamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- ( 1 -oxidotiomorfolin-4 i1 ) butanamida ; 4-cloro-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1 , 3 -dimetil-lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin-5-carboxamida; N-{2 - [ ({ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}amino) carbonil] fenil } -5-meti1 - 2 - furamida ; 1- (cianometil) -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) 3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -lH-pirrol-2-carboxamida; N1- (2-cloropiridin-3-il) -N4-{ (1S,2R) -1- {3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }succinamida ; 3- (ciclopentiloxi) -N- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3 - t (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -4 metoxibenzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- (5-pirrolidin-l-il-2H-tetraazol-2-il) acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 , 5-dimetil -1- fenil- 1?-pirrol-3 -carboxamida ; 1- (4-acetilfenil) -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) mino] -2-hidroxipropil }piperidin- 4 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil) -2-metil-2 - (1H-1 , 2 , 4 -triazol-l-il) propanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- (piperidin-l-ilmetil) -2-furamida; 1,1-dióxido de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) 3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2 -metil -2 , 3-dihidro- 1-benzotiofen-2 -carboxamida ; 2- (2, 1, 3-benzoxadiazol-5-il) -N- { (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3 - [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } - 1 , 3-tiazol-4-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4 , 5-dihidrofuro [2,3-g] [2 , 1] bencisoxazol-8-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- [ (4 -metil -1 , 2,3-tiadiazol-5-il) tio] acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1- (2-furoil) -4-hidroxiprolinamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4-oxo-4 , 5,6, 7-tetrahidro-l-benzofuran-3 -carboxamida; 4,5-dicloro-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } isotiazol -3 -carboxamida; N1-! (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -N5- ( 1 , 3 -tiazol-2 -il) pentanodiamida ; N-acetil-4-cloro-N-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- t (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } fenilalaninamida ; 8-cloro-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -4 -hidroxicinnolin-3 -carboxamida; N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2 , 6 -dioxohexahidropirimidin- -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- ( 5 -metil -4 - fenil - 1 , 3- oxazol -2 -il ) benzamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2-fenilimidazo [1,2-a] iridin-6-carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- [3 - (4-metoxifenil) -1,2, -oxadiazol-5- il] propanamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - (4 -metil - 1,2,3-tiadiazol -5-il ) -1 , 3 -tiazol-4 -carboxamida ,- N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5 -metil -2 -fenil-2H-l , 2 , 3 triazol -4 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -4- (3-piridin-2-il-l, 2,4-oxadiazol-5-il) butanamida; N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1,3 -dimetil - lH- eno [2,3 c] pirazol -5 -carboxamida; 4- (1, 3-benzodioxol-5-il) -N- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil }butanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 -metil -5 - (4 -metil - 1,2,3 tiadiazol-5-il) isoxazol -4 -carboxamida ; N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [2- (dimetilamino) -1-metiletil] amino} -2 -hidroxipropil ) -5-metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- (2 metilmorfolin-4-il) propil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{2 [hidroxi (fenil) metil] - -metilpiperadin- 1-il }propil) -5 -metí1 N3, N3-dipropilisof alamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [ (2R) -2 -metilbutil] amino}propil) -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S, 2R) -3- { [4- (dietilamino) -1-metilbutil] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] -5 metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida; NL-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (2-hidroxi-l , 1-dimetiletil) amino] propil } -5-metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida ; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [3 - (2 -metilpiperidin-l-il ) prppil] aminojpropil ) -5-me il-N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 -{ [5- (trifluorometil) -1,3, 4 -tiadiazol -2 -il] aminojpropil) -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida; N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - [ (3-metil- , 5, 6 , 7 -tetrahidro-3H-31ambda4 - [1,3] tiazolo [5,4- c] piridin-2 -il) amino] ropil } -5-metil -N3 , N3-dipropilisof alamida ; N1- [ (1S,2R) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxi-l- (lH-pirazol-l-ilmetil)propil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; 3, 5-bis (acetilamino) -N- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil jbenzamida; N1- [4- (aminosulfonil) fenil] -N4-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } succinamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -4 - [metil (metilsulfonil) amino] benzamida; l-acetil-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil }piperidin-4 -carboxamida; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -3 - (4-metoxifenoxi) propanamida,- N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -N4-metilsuccinamida; N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N4- (2,6-dimetilfenil ) succinamida; N-acetil-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -D-fenilalaninamida; N- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- [ (4-metilfenil) sulfonil] acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2 -{ [ (etilamino) carbonil] aminojbenzamida ,· - { (1S, 2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1-fenil-l, 4 ,5,6-tetrahidrociclopenta [c] pirazol -3-carboxamida; 4- (ciclopentiloxi) -N- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil }benzamida ; N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N4-piridin-3 -ilsuccinamida; ??-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -N4-fenilsuccinamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 , 4 -dihidroxibenzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5- ( 1H- 1 , 2 , 4-triazol-l -i1 ) pentanamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2-fenil-l , 3-oxazol-4 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -7-metoxi -4 -oxo- 1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen-2 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- {4- [ (metilsulfonil ) amino] fenil} -4 -oxobutanamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -4 -hidroxi- 7-metoxi- 1-benzofuran-5 -carboxamida; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -4 -hidroxi -7-metoxi- 1-benzotiofen-5 -carboxamida ; N- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -3 , 6 , 6-trime il-4 -oxo-4,5,6, 7- etrahidro-l-benzofuran-2 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- t (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5 , 6-dihidro-4H-ciclopenta [b] tiofen-2-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1 , 3 -tiazol-4 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- (2-piridin-2-il-l, 3-tiazol-4-il) acetamida; N1- [5- (aminosulfonil) -1 , 3 , 4 - tiadiazol -2 -il ] -N4- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } succinamida ,- N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -3-hidroxi-6-neopentilpiridin- 2 - carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1- (4 -fluorofenil ) - 1,4,5, 6-tetrahidrociclopenta [c] pirazol -3 -carboxamida ; N-{ (1S,2 ) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2-metil -5 , 6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo [1, 5-a] azepin-3 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2-metil-3-furamida; N- { (1S, 2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3-furamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- (2-hidroxietoxi ) benzamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } tiofen- 2 -carboxamida; Nl-{ (1S,2R) -1- (3 ,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil) -N2,N2-dimetilftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil }-5-metil-2- fenil -1 , 3 - oxazol -4 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4 - (1 , 3 -dioxo-1, 3 -dihidro-2H- isoindol -2 -i1 ) -2-hidroxibutanamida ; 2- (2H-1, 2, 3-benzotriazol-2-il) -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil }butanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -lH-indazol -3 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3-hidroxiquinoxalin-2-carboxamida ; 2- (acetilamino) -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil ) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4 , 5-dimetiltiofen-3 -carboxamida ; N1- (2-cianofenil) -N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } succinamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -1-etil-lH- indol -2 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -1-benzofuran-2 -carboxamida; 1-bencil-N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil ) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 , 5 -dimetil - lH-pirazol carboxamida ; Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N2- [ (4-metilfenil) sulfonil] glicinamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4 , 8 -dihidroxiquinolin-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2- (1 , 1-dioxidotetrahidrotien-3 -il) acetamida; 5- [ ({ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) mino] -2 -hidroxipropil }amino) carbonil] -1H-bencimidazol-2-ilcarbamato de metilo; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -2 - (2 -metil - 1,3-benzoxazol -5-il ) acetamida; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2- [etil (metil) amino] -4 hidroxipirimidin-5-carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2- (2-piridin-4-il-l, 3-benzoxazol-5-il) acetamida; 4- [2- (dietilamino) etoxi] -N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2- hidroxipropil }benzamida; 3- (aminosulfonil) -4-cloro-N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }benzamida; 2- (dietilamino) -N- { (1S,2 ) -1- (3 , 5 -difluorobencil ) 3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4-hidroxipirimidin 5 - carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5, 6,7, 8- tetrahidro-4H-ciclohepta [c] isoxazol-3 -carboxamida; N1- { (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -N4 , N4-difenilsuccinamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -6-hidroxi -4 -metilpiridin 2 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2 -fenilimidazo [1,2-a] piridin- 7 -carboxamida ; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil}quinolin-4-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -2 - (1,3 -dimetil-2 , 6-dioxO' 1,2,3, 6 - tetrahidro-9H-purin-9-il) acetamida ; N- { (1S, 2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5 -metoxi - 1H- indol -2 - carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4- (3 , 5-dimetil-lH-pirazol-l-il) benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5-metilisoxazol-3 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-e ilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -3 -metilisoxazol -5-carboxamida ; 2- (l-benzotien-4-il) -N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } acetamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -3 -metil- -oxo-4 ,5,6,7-tetrahidro- lH-indol -2 -carboxamida; N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1-benzotiofen-2-carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -6-hidroxinicotinamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3- [ (4-metilfenil) sulfonil] -beta-alaninamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 -hidroxiquinol in-4 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - ( 5-fenil - lH-tetraazol - 1 - il ) acetamida ; 4 - { [ (ciclobutilcarbonil) amino] metil } -N- { (1S , 2R) -1 (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-e ilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- (2 -oxo- 1 , 3 -benzoxazol -3 (2H) -il) butanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- (1, 3 -dioxooctahidro-2H isoindol -2 -il ) butanamida ; N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -N2- (tetrahidrofuran-2 -ilmetil) ftalamida; N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3- [(3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -4 - (2 , 3 -dihidro-lH-indol -1-il) -4 -oxobutanamidaj- N- í (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } tieno [3 , 2 -b] iridin-6-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- [ (6-metoxi-lH- bencimidazol -2 - il ) tio] acetamida ; N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] - 2 -hidroxipropil }tieno [2 , 3-c] piridin-2-carboxamida; 2- (lH-bencimidazol-2-iltio) -N- { (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil }propanamida; N- { ( 1S , 2R) - 1 - (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - [ (2,4-difluorobencil ) oxi] propanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5 , 6-dimetil -4 -oxo-3 , 4-dihidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-2 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] - 2 -hidroxipropil } -1- (2-fluorofenil) -5-oxopirrol idin- 3 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) mino] -2 -hidroxipropil } -4- (5-metil-lH-tetraazol-1 - i1 ) benzamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - (4 , 4 -dimetil -4 , 5-dihidro-1, 3-oxazol-2-il) tiofen- 3 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5- (trifluorometoxi) -1H-indol -2 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -l-fenil-5-propil-lH-pirazo1 -4 -carboxamida; N-{ (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5- [ (piridin-2-iltio) metil] -2 -furamida; 5-cloro-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2-morfolin-4-ilpirimidin-4 - carboxamida ; 5-cloro-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-e ilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4 -metil -1 , 2 , 3-tiadiazol-5 -carboxamida ; N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil) -3- [ (3-e ilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2,1,3 -benzoxadiazol -5-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2 - [ (imidazo [1,2-a] piridin-2-ilmetil) tio] acetamida; 2- (acetilamino) -N- { (IR, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-yodobencil) amino] propil } -1, 3-oxazol-4-carboxamida; N- { (1S, 2R) -1- [3- (ciclohexilmetil ) bencil ] -2- hidroxi-3 - [ (3 -metoxibencil) amino] propil }acetamida; 12 -{ [ ({ (1S, 2R) -1-bencil -2 -hidroxi-3 - [ (3-metoxibencil ) amino] propil } amino) carbonil] amino} -N, N-dipropi1etanosulfonamida; 2- (3-azabiciclo[3.2.2]non-3-il) -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-yodobencil) amino] propil}acetamida; 2- (4-benzoilfenoxi) -N- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-yodobencil ) amino] ropil Jpropanamida; N- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3 yodobencil) amino] ropil} -4- (7-metoxi-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-4 -il) -4-oxobutanamida; N-{ (1S,2R) -1- [3- (ciclohexilmetil) bencil] -2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil) amino] propil } -3 -{ [ (trifluorometil) sulfonil] amino}benzamida; N1- { (1S, 2R) -1- [3- (ciclohexilmetil) bencil] -2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil) amino] propil } -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; 3-cloro-N- ( (1S, 2R) -1- (4 -fluorobencil ) -2-hidroxi-3 { [3- (trifluorometil) bencil] aminojpropil) benzamida; 3-cloro-N- { (1S, 2R) -1- (4-fluorobencil) -2 -hidroxi-3 [ (3 -metoxibencil ) amino] propil }benzamida; 3-cloro-N- ( (1S, 2R) -1- (ciclohexilmetil) -2-hidroxi-3- { [3 - (trifluorometil) bencil] aminojpropil) benzamida; 3-cloro-N-{ (1S,2R) -1- (ciclohexilmetil ) -2-hidroxi-3 - [ (3 -metoxibencil ) amino] ropil }benzamida ; N- ( (1S,2S) -l-bencil-2-hidroxi-3-{ [3- (trifluorometi1) benci1] amino}propi1) -3 -clorobenzamida ; N-{ (1S,2S) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] ropil } -3 -clorobenzamida ; 3- { t (3-clorobencil) amino] sulfonil } -N- ( ( 1S, 2R) -1- (4-fluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [3- (trifluorometil) bencil] aminojpropil) benzamida; 3-{ [ (3-clorobencil) amino] sulfonil }-N-{ (1S,2R) -1- ( -fluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil }benzamida; 3- { [ (3 -clorobencil) amino] sulfonil } -N- ( (1S, 2R) -1- (ciclohexilmetil ) -2 -hidroxi-3- { [3- (trifluorometil) bencil] aminojpropil) benzamida ; 3-{ [ (3 -clorobencil) amino] sulfonil }-N-{ (1S,2R) -1- (ciclohexilmetil) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil ) amino] propil }benzamida; N-{ (1S,2S) -l-bencil-2-hidroxi-3- [(3-metoxibencil ) amino] propil } -3- { [ (3 -clorobencil) amino] sulfonil Jbenzamida; N- ( (1S,2R) -1- (4-fluorobencil) -2 -hidroxi -3 - [ (3-metoxibencil ) amino] propil } -3- { [ (3 -metoxibencil) amino] sulfonil }benzamida; N- ( (1S, 2R) -1- (ciclohexilmetil) -2 -hidroxi-3 - { [3- (trifluorometil) bencil] amino}propil ) - 3- { [ (3 -metoxibencil) amino] sulfoniljbenzamida; N-{ (1S,2R) -1- (ciclohexilmetil) -2-hidroxi-3 - [ (3-metoxibencil) amino] propil } -3 - { [ (3 -metoxibencil) amino] sulfonil Jbenzamida ; N-{ (1S,2S) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] ropil } -3 - { [ (3 -metoxibencil) amino] sulfonil Jbenzamida ,- N1- [ (1R,2S) -2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil ) amino] -1 (4-metilbencil)propil] -N3;N3-dipropilbencen-l , 3, 5-tricarboxamida ; N1- [ (IR, 2S) -2-hidroxi-3- ( isopentilamino) -1- (4-metilbencil) propil] -N3,N3-dipropilbencen-l , 3,5-tricarboxamida ; N1- [ (IR, 2S) -2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil ) amino] -1 (4 -metilbencil) propil] - 5 -metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida ; N1- [ (IR, 2S) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (4-metilbencil) propil] -5 -metil-N3 ,N3-dipropilisoftalamida ; N1- [ (IR, 2S) -2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil) amino] -1 (4-metilbencil) propil] -N5 , N-dipropilpentanodiamida ; N1- [ (IR, 2S) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (4-meti1benci1 ) ropi1 ] -N5 , N5-dipropilpentanodiamida ; 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (IR, 2S) -2-hidroxi-3 - [ (3 -metoxibencil ) amino] - 1- (4 -metilbencil) ropil] propanamida; 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (IR, 2S) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (4 -metilbencil) propil] propanamida; N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil) amino] -1- (4-metilbencil) propi1] -N5, N5-dipropi1pentanodiamida ; N1- [ (1S,2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (4-metilbencil ) propil] -N5, Ns-dipropilpentanodiamida; N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (4-metilbencil) propil] -N5, N5-dipropilpentanodiamida,· N- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (4-metilbencil) propil] -3- [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida; 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (4 -metilbencil) ropil] ropanamida; N-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -3 - (4 , 5-dimetil-2 -furoil) -5-metilbenzamida ; N-{ (1S,2R) -1-bencil -2 -hidroxi-3- [ (3-metoxibencil ) amino] propil } -2 -hidroxi-3 -(isopenti1sulfoni1 ) ropanamida; N-{ (1S, 2R) -1-bencil -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -3 - { [ (2 -metoxietil) (propil) amino] sulfonil }propanamida; N1- ( (IR, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l-[ (feniltio) metil] propil } -N3 ,N3-dipropilbencen-l , 3,5-trica boxamida; N1- { (IR, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- [ (feniltio)metil] ropil} -N3,N3-dipropilbencen-l , 3,5-tricarboxamida ; Nx-{ (1S,2R) -3- (bencilamino) -1- [4- (benciloxi ) bencil ] -2 -hidroxipropil } -N3 , N3-dipropilbencen-1,3, 5-tricarboxamida; N1- [(1S,2R) -1- [4- (benciloxi) bencil] -2-hidroxi-3 (isopentilamino) propil] -N3 ,N3-dipropilbencen-l , 3,5-tricarboxamida ; N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] (1-naftilmetil) propil] -N3,N3-dipropilbencen-l, 3 , 5-tricarboxamida ; N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (1-naf ilmetil) propil] -N3 , N3-dipropilbencen- 1 ,3,5-tricarboxamida; N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (1-naftilmetil) propil] -N3 , N3-dipropilbencen- 1 , 3,5-tricarboxamida; N1- [ (1S,2R) -1- (2-furilmetil) -2-hidroxi-3 -(isopentilamino) propil] -N3 , N3-dipropilbencen-l ,3,5-tricarboxamida ; Nx-{ (1S,2R) -3- (bencilamino) -1- [3-(benciloxi) bencil] -2 -hidroxipropil } -N3 ,N3 -dipropilbencen-1,3, 5-tricarboxamida; N1- [ (1S,2R) -2-hidroxi-l- (4-hidroxibencil) -3-(isopentilamino) propil] -N3, N3-dipropilbencen-l , 3,5- tricarboxamida ; N1- ( (1S) -l-{ (1R) -l-hidroxi-2- [ (3-metoxibencil) amino] etil) but-3-inil) -N3,N3-dipropilbencen-1,3, 5 -tricarboxamida; N1- { (1S) -1- [ (1R) -2- (bencilamino) -1-hidroxietil] but-3 -inil } -N3,N3-dipropilbencen-l , 3,5-tricarboxamida ; N1- { (1S) -1- [ (1R) -l-hidroxi-2- (isopentilamino) etil] but-3 -inil } -N3,N3-dipropilbencen-l , 3,5-tricarboxamida; N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (ciclohexilmetil) -2-hidroxipropil] -N3,N3-dipropilbencen-l, 3 , 5 -tricarboxamida; N1- [ (1S, 2R) -1- (ciclohexilmetil) -2-hidroxi-3-(isopentilamino) propil] -N3,N3-dipropilbencen-l , 3, 5-tricarboxamida; N1- ( (1S) -1- { (IR) -l-hidroxi-2- [ (3-metoxibencil ) amino] etil} -3-metilbutil) -N3 , 3-dipropilbencen-1,3,5- tricarboxamida ; N1- { (1S) -1- [ (IR) -l-hidroxi-2-(isopentilamino) etil] -3-metilbutil } -N3 , N3-dipropilbencen-1,3, 5 -tricarboxamida ; ? -{ (1R,2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l-[ (feniltio) metil] propil} -5-metil-N3,N3 -dipropil isoftalamida; N1- { (IR, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1-[ (feniltio) metil] ropil } -5-metil-N3 , N3-dipropil isoftalamida; Nx-{ (1S,2R) -3- (bencilamino) -1- [4- (benciloxi) bencil] -2-hidroxipropil } -5-metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S, 2R) -1- [4- (benciloxi) bencil] -2-hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] -1- (1-naftilmetil ) propil] -5-metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- Cia.:tilmetil) propil] -5-metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (1-naftilmetil) ropil] -5-metil-N3 ,N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S,2R) -1- (2-furilmetil) -2-hidroxi-3- ( isopentilamino) propil] -5-metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida; (1S,2R) -3- (bencilamino) -1- [3- (benciloxi) bencil] -2-hidroxipropil } -5-metil -N3 , 3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S,2R) -1- [3- (benciloxi) bencil] -2-hidroxi-3- ( isopentilamino) propil] -5-metil-N3 ,N3-dipropilisoftalamida ; N1- [ (1S,2R) -1- (4-fluorobencil) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -5-metil-N3 ,N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S,2R) -2 -hidroxi-3 - (isopentilamino) -1- (tien-2 -ilmetil ) ropil] -5 -metil-N3, N3-dipropi1 isoftalamida ; N1- ( (1S) -1- { (IR) -l-hidroxi-2- [ (3-metoxibencil) amino] etil}but-3-inil) -5-metil-N3, 3-dipropilisof alamida; Nx-{ (1S) -1- [ (IR) -2- (bencilamino) -1-hidroxietil]but-3-inil} -5-metil-N3 ,N3-dipropilisoftalamida; Nx-{ (1S) -1- [ (1R) -l-hidroxi-2- (isopentilamino) etil] but-3-inil}-5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S,2R) -1- (ciclohexilmetil) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- { (1S) -1- [ (1R) -l-hidroxi-2- (isopentilamino) etil] -3 -metilbutil } -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- { (1R,2R) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] -1 [ (feniltio) metil] propil} -N5,N5-dipropilpentanodiamida; N1- { (IR, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- t (feniltio) metil] propil} -N5,N5-dipropilpentanodiamida; N1- { (IR, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- [ (feniltio) metil] propil } -N5 , N5-dipropilpentanodiamida ; N1- { (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- [4- (benciloxi) bencil] -2 -hidroxipropil } -Ns, N5-dipropilpentanodiamida; N1- [ (1S,2R) -1- [4- (benciloxi) bencil] -2 -hidroxi-3 - (isopenti1amino) propi1] -N5,N5-dipropilpentanodiamida; N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] -1 (1-naftilmetil) ropi1] -N5, N5-dipropi1pentanodiamida; N1- [ (1S,2R) -3- (bencilamino) -2 -hidroxi - 1- (1-naftilmetil) propil] -N5 , N5-dipropilpentanodiamida ; N1- [ (1S,2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (1-naftilmetil) propil] -N5, N5-dipropilpentanodiamida ; N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (2 - furilmetil ) -2-hidroxipropil ] -N5 , N5-dipropilpentanodiamida ; N1- [ (1S, 2R) -1- (2 -furilmetil) -2 -hidroxi - 3 - (isopentilamino) propil] -N5 ,N5-dipropilpentanodiamida; N1- { (1S, 2R) -1- [3- (benciloxi) bencil] -2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil) amino] propil } -N5,N5-dipropilpentanodiamida ; N1- { ( 1S , 2R) -3 - (bencilamino) -1- [3- (benciloxi) bencil] -2 -hidroxipropil } -N5, N5-dipropilpentanodiamida; N1- [ (1S, 2R) -1- [3- (benciloxi) bencil] -2-hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -N5,N5-dipropilpentanodiamida ; N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (4-fluorobencil) -2-hidroxipropil] -N5,N5-dipropilpentanodiamida; N1- [ (1S, 2R) -1- (4-fluorobencil) -2 -hidroxi-3 -(isopentilamino) ropil] -N5, N5-dipropilpentanodiamida ; N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2 -hidroxi-1- (tien-2-ilmetil) propil] -N5, N5-dipropilpentanodiamida; N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (tien- 2 -ilmetil) propil] -N5, N5-dipropilpentanodiamida ; N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2 -hidroxi - 1 - (4-hidroxibencil ) propil] -N5 , N5-dipropilpentanodiamida ; N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-l- (4 -hidroxibencil ) -3-(isopentilamino) ropil] -N5, N5-dipropilpentanodiamida; N1- ( (1S) -1- { (IR) -l-hidroxi-2- [ (3-metoxibencil ) araino] etil }but-3-inil) -N5,N5-dipropilpentanodiamida; N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (4- isopropilbencil) propil] -N5, N5-dipropilpentanodiamida; Nx-{ (1S) -1- [ (1R) -2- (bencilamino) -1-hidroxietil] but-3 -inil } -N5, N5-dipropilpentanodiamida; N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (4-isopropilbencil) propil] -N5, N5-dipropilpentanodiamida; Nx-{ (1S) -1- [ (1R) -l-hidroxi-2- (isopentilamino) etil] but-3 -inil } -N5, N5-dipropilpentanodiamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (ciclohexilmetil) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -N5,N5-dipropilpentanodiamida; Nx-{ (1S,2R) -1- [3-fluoro-5- (trifluorometil ) bencil ] 2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil) amino] propil } -N5,N5-dipropilpentanodiamida; N- [ (1S, 2R) -1- (4-clorobencil) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -3- [ (dipropilamino) -sulfonil] ropanamida; N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (ciclohexilmetil) -2 hidroxipropil] -N5 , N5-dipropilpentanodiamida; N1- { (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- [3-fluoro-5- (trifluorometil ) bencil] -2-hidroxipropil } -N5 ,N5-dipropilpentanodiamida; N- [ (1S, 2R) -1- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -3- (bencilamino) -2 -hidroxipropil] -3- [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida; N1- [ (1S, 2R) -1- (ciclohexilmetil) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -N5, N5-dipropilpentanodiamida ; N1- [ (1S,2R) -1- [3-fluoro-5- (trifluorometil ) bencil] -2-hidroxi-3- ( isopentilamino) propil] -N5,N5-dipropilpentanodiamida ; N- [ (1S, 2R) -1- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -3- [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida; N1- ( (1S) -l-{ (IR) -l-hidroxi-2- [ (3 -metoxibencil ) -amino] etil } -3 -metilbutil) -N5, Ns-dipropil -pentanodiamida ; N1- { (1S , 2R) -2-hidroxi-3- [ ( 3 -metoxibencil ) amino] -1- [3- (trifluorometoxi) bencil] propil } -N5 ,N5-dipropil-pentanodiamida ; 3- t (dipropilamino) sulfonil] -N- { (1S, 2R) -1- (4-fluoro-3 -metilbencil) -2-hidroxi-3 - [ (3-metoxibencil) -amino] propil } propanamida; (1S) -1- [ (IR) -2- (bencilamino) -1-hidroxietil] -3-metilbutil } -N5 , 5-dipropilpentanodiamida ; (1S,2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l - [3- ( trifluorometoxi) bencil] propil } -N5, 5-dipropilpentanodiamida; N- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (4-fluoro-3 -metilbencil) -2 -hidroxipropil] -3- [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida; N1- { (1S) -1- [ (IR) -l-hidroxi-2- (isopentilamino) etil] -3 -metilbutil } -N5,N5-dipropilpentanodiamida N1- { (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- [3- (trifluorometoxi) bencil] propil} -N5,N5-dipropilpentanodiamida 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (1S, 2R) -1- (4-fluoro-3 -metilbencil ) -2-hidroxi-3 - (isopentilamino) propil] propanamida ; 3- t (dipropilamino) sulfonil] -N- { (IR, 2R) -2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil ) amino] -1- [ (feniltio) metil] propil } ropanamida; N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (3-fluoro-4-metilbencil) -2 -hidroxipropil] -N5 , N5-dipropilpentanodiamida; N- { (IR, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- [ (feniltio) metil] propil} -3- [ (dipropilamino) sulfonil] -propanamida; N- { (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2 -hidroxi-1- [3-(trifluorometil ) encil] ropil } -3-[ (dipropilamino) sulfonil] propanamida; N1- [ (1S, 2R) -1- (3-fluoro-4-metilbencil) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -N5, s-dipropilpentanodiamida ; 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- { (IR, 2R) -2-hidroxi-3 - (isopentilamino) -1- [ (feniltio) metil] propil }propanamida; 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- { (1S, 2R) -2-hidroxi- 3- (isopentilamino) -1- [3- (trifluorometi1 ) benci1] propi1 }propanamida Nx-{ (1S,2R) -2-hidroxi-l- ( -metoxibencil) -3- [ (3-metoxibenci1 ) amino] propi1 } -N5,N5-diprop lpentanodiamida; N- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (3-metilbencil)propil] -3- [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida; N-{ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- [4- (benciloxi) bencil] -2-hidroxipropil } -3 - [ (dipropilamino) sulfonil] ropanamida; N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (4-metoxibencil) ropil] -N5 , N5-dipropilpentanodiamida ; 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopen ilamino) -1- (3 -metilbencil) propil] propanamida; N- [ (1S,2R) -1- [4- (benciloxi) bencil] -2-hidroxi-3- (isopentilamino) ropil] -3- [ (dipropilamino) sulfonil] ropanamida; N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (4-metoxibencil) propil] -N5,N5-dipropilpentanodiamida; N- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (1-naftilmetil) ropil] -3- [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida ; N- { (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- [3- (benciloxi) -5-f1uorobenci1] -2-hidroxipro i1 } -3 - [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida; N1- { (1S,2R) -1- (4-clorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] ropil } -N5,N5-dipropilpentanodiamida ; 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (1-naftilmetil ) propil] propanamida,- 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- { (1S, 2R) -1- (3-fluoro- -metoxibencil) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil }propanamida; N1- [ (1S,2R) -3- (bencilamino) -1- (4-clorobencil) -2-hidroxipropil] -N5,N5-dipropilpentanodiamida; N- [ (1S,2R) -3- (bencilamino) -1- (2 -furilmetil ) -2-hidroxipropil] -3- [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida; N- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (3-fluoro-4-metoxibencil) -2-hidroxipropil] -3- [ (dipropilamino) sulfonil] propanamid ; N1- [ (1S,2R) -1- (4-clorobencil) -2-hidroxi-3 - (isopentilamino) ropil] -N5,N5-dipropilpentanodiamida ; 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (1S, 2R) -1- (2-furilmetil) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) ropil] propanamida; 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (1S, 2R) -1- (3-fluoro-4 -metoxibencil) -2 -hidroxi -3 - (isopentilamino) propil] propanamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -2-hidroxi-3 - [ (3 -metoxibencil) amino] propil } -N5, N5-dipropilpentanodiamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2-fenil-2 - (4H-1 , 2,4-triazol-3-iltio) acetamida ; N1- [ (1S,2R) -1- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -3- (bencilamino) -2 -hidroxipropil] -N5,N5-dipropilpentanodiamida ; l-acetil-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 -fenilprolinamida; N-{ (1S,2R) -3- (bencilamino) -1- [3- (benciloxi) bencil] -2-hidroxipropil } -3- [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida ; N1- [ (1S, 2R) -1- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) ropil] -N5,N5-dipropilpentanodiamida; N- [ (1S, 2R) -1- [3- (benciloxi) bencil] -2 -hidroxi-3 - (isopentilamino) propil] -3- [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida ; N1- { (1S, 2R) -1- (4-fluoro-3-metilbencil) -2-hidroxi-3 - [ (3-metoxibencil) amino] ropil } -N5( N5-dipropilpentanodiamida ; N- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (4-fluorobencil) -2-hidroxipropil] -3- [ (dipropilamino) sulfonil] ropanamida; N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (4-fluoro-3-metilbencil) -2 -hidroxipropil] -N5,N5-dipropilpentanodiamida; 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (1S, 2R) -1- (4-fluorobencil ) -2 -hidroxi-3- (isopentilamino) propil] propanamida; ' - ( ( 1S , 2R) - 1 - (3 , 5-difluorobencil) - 2 -hidroxi - 3 -{ [ (3R, 4S) -3- (hidroximetil) -6-isopropil-2 , 2 -dióxido-3 , 4-dihidro- lH-isotiocromen-4-il] aminojpropil) -5-metil -N,N-dipropilisof alamida; N1- [ (1S,2R) -1- (4-fluoro-3-metilbencil) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -N5, N5-dipropilpentanodiamida; N ' - ( ( 1S , 2R) - 1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3-{ [ (3R, 4S) -6-isopropil-3-metil-2 , 2 -dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] aminojpropil) -5-metil-N,N-dipropilisoftalamida ; N- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (tien-2-ilmetil) propil] -3- [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida; N1- { (1S , 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- [3-(trifluorome il) bencil] propil } -N5 , N5-dipropilpentanodiamida; 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- ( (1S) -1- { (IR) -1-hidroxi-2- [ (3 -metoxibencil) mino] etil}but-3-ini1 ) propanamida ; ' - ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 -{ [ (3R,4S) -6-isopropil-2,2-dióxido-3-propil-3,4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] aminojpropil) -5-metil-N,N-dipropi1isoftalamida; Nx-{ (1S, 2R) -2-hidroxi-3 - (isopentilamino) -1- [3-(trifluorometil ) bencil] propil } -N5 , N5-dipropilpentanodiamida; N- { (1S) -1- [ (1R) -2- (bencilamino) -1-hidroxietil] but- 3 -inil } -3- [ (dipropilamino) sulfonil]propanamida; N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] -1- ( 3 -metilbencil ) propil ] -N5 , 5-dipropilpentanodiamida ; 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N-{ (1S) -1- [ (IR) -1-hidroxi-2- (isopentilamino) etil] but-3 -inil Jpropanamida; N 1 - ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [ (3S,4R) -3- (hidroximetil) -6-isopropil-2 , 2-di6xido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] aminojpropil) -5-metil-N,N-dipropilisof alamida N1- [ (1S,2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (3-metilbenci1 ) propi1 ] -N5 , N5-dipropilpentanodiamida ; N 1 - ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (3S, 4R) -3- (2-hidroxietil) -6-isopropil-2 , 2-dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] aminojpropil) -5-metil-N, -dipropilisoftalamida; N- { (1S, 2R) -1- (ciclohexilmetil) -2-hidroxi-3- t (3-metoxibencil ) amino] ropil } -3- [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida; N1- [ (1S,2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (3-metilbencil) propil] -N5,N5-dipropilpentanodiamida; N- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (ciclohexilmetil) -2-hidroxipropil] -3- [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida ; 1-! (1S, 2R) -1- [3- (benciloxi) -5-fluorobencil] -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil }-N5,N5-dipropilpentanodiamida; ?· - ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [ (3S, 4S) -6-isopropil-2 , 2 -dióxido- 3 -propil - 3 , 4 -dihidro- 1H-isotiocromen-4-il] amino}propil) -5-metil-N,N-dipropilisoftalamida; N- t (1S, 2R) -1- (ciclohexilmetil) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) ropil] -3- [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida; Nl-{ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- [3- (benciloxi) -5-fluorobencil] -2 -hidroxipropil } -N5, N5-dipropilpentanodiamida; 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- ( (1S) -1- { (IR) -1-hidroxi-2- [ (3-metoxibencil) amino] etil} -3-metilbutil ) propanamida; N' - ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 -{ [ (3S.4S) -6-isopropil-3-metil-2,2-dióxido-3,4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino}propil) -5-metil-N,N-dipropi1isoftalamida; N1- [ (1S,2R) -1- [3- (benciloxi) -5-fluorobencil] -2-hidroxi-3- ( isopentilamino) propil] -N5,N5-dipropilpentanodiamida; N 1 - ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (4R) -6-isopropil-2,2-dióxido-3,4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino}propil ) -5-metil-N, -dipropi1isoftalamida ; N- { (1S) -1- [ (IR) -2- (bencilamino) -1-hidroxietil] -3-metilbutil } -3 - [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida; N1- { (1S, 2R) -1- (3-fluoro-4 -metoxibencil ) -2-hidroxi- 3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -N5,N5-dipropilpentanodiamida ; 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- { (1S) -1- [ (IR) -1-hidroxi-2- (isopentilamino) etil] -3-metilbutil}propanamida; N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - [ (3-metoxipropil) (metilsulfonil) amino] benzamida; N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (3-fluoro-4-metoxibencil) -2-hidroxipropil] -N5,N5-dipropilpentanodiamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4- [ (3-metoxipropil) (metilsulfonil) amino] benzamida; 2,2-dióxido de N-{ (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) 3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -1-metil-l, 3-dihidro-2, l-bencisotiazol-5-carboxamida; N1- [ (1S, 2R) -1- (3-fluoro-4-metoxibencil) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -N5,N5-dipropilpentanodiamida; N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (3-metoxibencil ) ropil] -N3 , N3-dipropilbencen-1 ,3,5-tricarboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4- [ (2-metoxietil) (metilsulfonil) amino] benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -2 , 2-dimetilcroman-6- carboxamida; N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (3-bromobencil) -2-hidroxipropil] -N5, N5-dipropilpentanodiamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -6- [ (2-metoxietil) (metilsulfonil) amino] nicotinamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -2 , 2-dimetilcroman-7-carboxamida; N1- [ (1S, 2R) -1- (3-bromobencil) -2-hidroxi-3 - ( isopenti1amino) propi1 ] -N5 , N5-dipropilpentanodiamida ; N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (4-isopropilbencil ) ropil] -N3 , N3-dipropilbencen-l , 3,5-tricarboxamida; (3R) -4 - ({ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil} amino) -2,2, 3 -trimetil-4 -oxobutanoato de bencilo; N- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (3-metoxibencil) propil] -3- [ (dipropilamino) sulfonil] ropanamida; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -6- [ (3-hidroxipropil) (metilsulfonil) amino] nicotinamida; N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (4-isopropilbencil) propil] -N3,N3-dipropilbencen-l, 3, 5-tricarboxamida; 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (1S, 2R) -2-hidroxi 3- (isopentilamino) -1- (3 -metoxibencil) ropil] ropanamida N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -6- [ (2-hidroxietil) (metilsulfonil) amino] nicotinamida ,- N-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -4- (fenilsulfonil) butanamida; (3S) -tetrahidrofuran-3-il (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil) amino] propilcarbamato; N- [ (1S( 2R) -3- (bencilamíno) -1- (3, 5-diclorobencil ) 2 -hidroxipropil] -3- [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -6- [ (2-metoxietil) (metilsulfonil) amino] nicotinamida; N1- [ (1S,2R) -3- (bencilamíno) -2-hidroxi-l- (4-metoxibencil) propil] -N3,N3-dipropilbencen-l , 3,5-tricarboxamida; 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- { (1S, 2R) -2-hidroxi 1- (4-isopropilbencil) -3- [ (3-metoxibencil ) amino] propil }propanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -2- [(2-metoxietil) (metilsulfonil) amino] isonicotinamida; N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (4-metoxibencil) ropil] -N3,N3-dipropilbencen-l ,3 , 5- tricarboxamida ; N1- { (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil ) amino] propil } -N3- (fenilsulfonil ) -beta-alaninamida; N- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (4-isopropilbencil) ropil] -3- [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -5- [ (2-metoxietil) (metilsulfonil) amino] nicotinamida; N1- [ (1S,2R) -3- (bencilamino) -1- (4-fluoro-3-metilbencil) -2-hidroxipropil] -N3,N3 -dipropilbencen-1, 3 , 5-tricarboxamida; Nx-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -N3- [ (4-metilfenil) sulfonil] -beta alaninamida; 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (1S , 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (4-isopropilbencil) propil] propanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2- [ (3-hidroxipropil) (metilsulfonil) amino] isonicotinamida; N1- [ (1S, 2R) -1- (3 -fluoro-4 -metoxibencil) -2-hidroxi 3- (isopentilamino) propil] -N3,N3-dipropilbencen-l , 3,5-tricarboxamida ; N1- { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] propil}-N3- [ (4-fluorofenil) sulfonil] -beta-alaninamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -2- [ (2-hidroxietil) (metilsulfonil) amino] isonicotinamida ; N-{ (1S,2R) -3- (bencilamino) -1- [3-fluoro-5- (trifluorometil) bencil] -2 -hidroxipropil } -3 - [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida; N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (4-isopropilbencil) propil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; Nx-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil} -N3- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -beta-alaninamida ; 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (1S, 2R) -1- [3-fluoro-5- (trifluorometil) bencil] -2 -hidroxi-3 - (isopentilamino) propil] propanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5- [ (2-hidroxietil) (met ilsulfonil) amino] nicotinamida; N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (4-isopropilbencil) propil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- { (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil }-N2- [(4-metilfenil) sulfonil] glicinamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- t (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -5- [(3-hidroxipropil) (met lsulfonil) amino] nicotinamida; N- { (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- [3- (trifluorometoxi) bencil] propil} -3 - [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida; Nl-{ (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil} -N2- [(4-fluorofenil) sulfonil] glicinamida; Nx-{ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- [3- (trifluorometoxi) bencil] propil} -5-metil-N3, 3-dipropi1isoftalamida; N- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (3-fluoro-4-metilbencil) -2 -hidroxipropil] -3- [ (dipropilamino) sulfonil] ropanamida; N-{ (1S,2 ) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -2- [(3-metoxipropil) (metilsulfonil) amino] isonicotinamida; N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (4-metoxibencil) ropil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- { (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] ropil }-N2- [ (4-metoxifenil) sulfonil] glicinamida; 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (1S, 2R) -1- (3-fluoro-4-metilbencil) -2-hidroxi-3-(isopentilamino) ropil] ropanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- [ (3-metoxipropi1 ) (meti1sulfoni1 ) amino] nicotinamida; N- { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] ropil } -3 - [ (4-clorofenil) sulfonil] propanamida; N1- [.(1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (4-metoxibencil) propil] -5-metil-N3, 3-dipropilisoftalamida; 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- { (1S, 2R) -2-hidroxi-1- (4 -metoxibencil) -3- [ (3-metoxibencil) amino] -propil }propanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -1- (metilsulfonil ) -1H-indol-5-carboxamida; N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (4-fluoro-3-metilbencil) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3, N3-dipropi1isoftalamida; N1- { (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil} -N2- (bencilsulfonil) glicinamida; N- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (4-metoxibencil) ropil] -3- [ (dipropilamino) sulfonil] propanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-l- (metilsulfonil) indolin-5-carboxamida; N-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] ropil} -3- [ (4-fluorofenil) sulfonil] -propanamida; N1- [ (1S, 2R) -1- (4-fluoro-3-metilbencil) -2-hidroxi- 3- (isopentilamino) propil] -5 -metil-N3,N3 -dipropilisoftalamida; 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (1S, 2R) -2-hidroxi- 3- (isopentilamino) -1- (4 -metoxibencil ) propil] propanamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -1- (metilsulfonil ) indolin- 4 -carboxamida; Nl-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil} -N3- [ (4-clorofenil) sulfonil] -beta-alaninamida; (1S,2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- [3- (trifluorometil) bencil] propil } -5-metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida; N- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (4 -clorobencil ) -2-hidroxipropil] -3- [ (dipropilamino) sulfonil] ropanamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -1- (metilsulfonil) indolin-6-carboxamida ; N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (3-metilbencil) ropil] -5-metil -N3, N3-dipropilisof alamida ; N1- { (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil} -N3- (bencilsulfonil) -beta-. alaninamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -1 - (metilsulfonil ) -1H- indol-4 -carboxamida; N-{ (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] propil } -3 - [ (4- metoxifenil) sulfonil] propanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3- [1-metil-l- (metilsulfonil) etil] benzamida; N-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3-,[ (3- metoxibencil) amino] ropil} -3- [ (4- metilfenil) sulfonil] ropanamida; N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (3-fluoro-4- metoxibencil) -2 -hidroxipropil] -5-metil-N3,N3- dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -4- [1-metil-l-' (metilsulfonil) etil] benzamida; N1- { (1S,2R) -2-hidroxi-l- (3-metoxibencil) -3- [ (3- metoxibencil) amino] propil } -N5, N5-dipropilpentanodiamida; ^-bencil-N^ Í (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] propil } -2 , 2 -dimetilsuccinamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- (eti1sulfonil) enzamida; N-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] ropil} -3- (1, l-dióxido-3 -oxo-l , 2-bencisotiazol-2 (3H) -il) propanamida; N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (3-metoxibencil ) propil] -N5,N5-dipropilpentanodiamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4 - (propilsulfonil) -benzamida; N-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil} -3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2 -il ) propanamida; N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (3-metoxibencil)propil]-N5,N5-dipropilpent nodiamida ; (2R) -N-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -2-metil-3- (fenilsulfonil) propanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- (pentilsulfonil ) benzamida ; N1- [ (1S,2R) -3- (bencilamino) -1- (3-cloro-5-fluorobencil ) -2 -hidroxipropil] -N5, N5-dipropilpentanodiamida; (2S) -N-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil} -2 -metil -3- (fenilsulfonil) -propanamida; N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- [ (2-hidroxietil ) sulfonil] benzamida; N1- [ (1S, 2R) -1- (3-cloro-5-fluorobencil) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -N5,N5-dipropilpentanodiamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- [ (2-metoxietil) sulfonil] benzamida ; (1S,2R) -1- (3, 5-diclorobencil) -2-hidroxi-3- t (3 metoxibencil ) amino] propil } -N5 , N5-dipropilpentanodiamida ; N^bencil-N5-! (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- t (3-metoxibencil) amino] propil }pentanodiamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- [ (2-etoxietil) sulfonil] benzamida; N-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -2- [ (fenilsulfonil) metil] acrilamida; N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (3 , 5-diclorobencil) 2 -hidroxipropil ] -N5 , N5-dipropilpentanodiamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- [ (3-hidroxipropil) sulfonil] benzamida; N- ( (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil ) amino] propil } -2-[ (isopentilsulfonil) metil] acrilamida; N1- [ (1S,2R) -1- (3, 5-diclorobencil) -2-hidroxi-3- ( isopenti1amino) propi1 ] -N5 , N5-dipropilpentanodiamida ; 1,1-dióxido de N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil ) - 3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2, 3 -dihidro-1 - benzotiofen- 5 -carboxamida; Nx-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [(3-metoxibencil) amino] propil } -N3- [ (dipropilamino) carbonil] -beta-alaninamida ; Nx-{ (1S,2R) -2-hidroxi-l- ( -isopropilbencil ) -3- [ (3-metoxibencil) amino] propil} -N5,N5-dipropilpentanodiamida; 1,1-dióxido de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) - 3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1-benzotiofen-5-carboxamida ; 1-! (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil }-N2- [ (dipropilamino) carbonil] glicinamida; (4R) -4-{ [ ( (1S, 2R) -l-bencil-3-{ [3- (dimetilamino) - 2.2 -dimetilpropil] amino} -2 -hidroxipropil) amino] carbonil } - 1.3-oxazolidin-3-carboxilato de bencilo compuesto con peroxidato de metilo (1:2); 1,1-dióxido de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3 - [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 , 3 -dihidro-1-benzotiofen- 6 -carboxamida ; (2R, 3S) -2-hidroxi-3- ( {2-hidroxi-3- [ (3-metoxifenil ) sulfonil] propanoil } amino) -4 -fenilbutil (3 - metoxibencil ) carbamato de ter-butil; 1,1-dióxido de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) 3 - [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1-benzo iofen-6-carboxamida; 1,1-dióxido de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) 3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2-metil-2 , 3-dihidro-1 , 2 -bencisotiazol-6-carboxamida; 1.1-dióxido de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) 3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -2-metil-2, 3-dihidro-1 , 2 -bencisotiazol-5-carboxamida; 2.2-dióxido de N-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) 3 - [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } - 1-metil- 1 , 3 -dihidro-2 , l-bencisotiazol-6-carboxamida; N1- [ (1S, 2R) -1- [3- (benciloxi) -5-fluorobencil] -2-hidroxi-3- (isopentilamino)propil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; (1S,2R) -3- (bencilamino) -1- [3- (benciloxi) -5-fluorobencil] -2 -hidroxipropil} -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S,2R) -1- [3- (benciloxi) -5-fluorobencil] -2-hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -N3, N3-dipropilbencen-l , 3,5 tricarboxamida ; N- { (1S, 2R) -1- [3- (benciloxi) bencil] -2-hidroxi-3 -[ (3 -metoxibencil ) amino] propil } -3 -[ (dipropilamino) sulfonil] propanamida; N1- [ (1S, 2R) -1- (ciclohexilmetil) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) ropil] - 5 -metil-N3,N3-dipropilisof alamida; N1- [ (1S,2R) -1- [4- (benciloxi) bencil] -2-hidroxi-3- ( isopentilamino) propil] -5-metil-N3 , N3 -dipropilisoftalamida; N1- [ (1S, 2R) -1- (ciclohexilmetil) -2-hidroxi-3 - (isopentilam no) propil] -N3,N3-dipropilbencen-l, 3,5-tricarboxamida ; N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -1- (ciclohexilmetil) -2 hidroxipropil] -N3,N3-dipropilbencen-l, 3 , 5 -tricarboxamida; N1- { (1S , 2R) -3 - (bencilamino) -1- [3- (benciloxi) bencil] -2 -hidroxipropil} -N3,N3-dipropilbencen-1,3, 5 -tricarboxamida ; N1- [ (1S,2R) -1- [4- (benciloxi) bencil] -2 -hidroxi -3- ( isopentilamino) propi1] -N3,N3-dipropilbencen-1,3,5-tricarboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3 metoxibencil) amino] propil } -3- [hidroxi (2-metilfenil)metil] -5 metilbenzamida ; N1- [ (IR, 2S) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (4-metilbencil) propil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (IR, 2S) -2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil) amino] -1- (4 -metilbencil) propil] -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida ; N1- [ (IR, 2S) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (4-metilbencil) propil] -N3,N3 -dipropilbencen-1, 3 , 5-tricarboxamida; N1- [ (IR, 2S) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] -1 (4-metilbencil) propil] -N3, 3-dipropilbencen-1 , 3,5-tricarboxamida ; 3-cloro-N-{ (1S, 2R) -1- (ciclohexilmetil) -2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil) amino] propil }benzamida ; 3-cloro-N- ( (1S, 2R) -1- (ciclohexilmetil) -2-hidroxi-3 - { [3 - (trifiuorometil) bencil] aminojpropil) benzamida; (2R,3S) -4- (3, 5-difluorofenil) -3- [ (3- (4 , -dimetil-2 , 5-dioxoimidazolidin-l-il) -2- { [ (1-propilbutil) sulfonil] metil Jpropanoil) amino] -2-hidroxibutil (3 -etilbencil) carbamato de bencilo; N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- t (3 yodobencil) amino] propil} -7- (lH-imidazol-l-il) -5,6-dihidronaftalen-2 -carboxamida; 2-{ [ ( ( (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil }amino) carbonil] amino} -N,N-dipropiletanosulfonamida; (2R,3S) -4- (3, 5-difluorofenil) -2 -hidroxi-3 - ({N- (3-fenilpropanoil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] alanil }amino) butil (3 -etilbencil) carbamato de bencilo; N1- [ (1S,2R) -3- [ [ (benciloxi) carbonil] (3-etilbencil) amino] -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] -N3- { [ (3S) -tetrahidrofuran-3 -iloxi] carbonil } -D-leucinamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -2- ( [1 , 3] oxazolo [4 , 5-b] piridin-2-iltio) acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - [ (imidazo [1, 2-a] piridin-2-ilmetil) tio] acetamida; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- [(5,7-dimetil [1,2,4] triazolo [4 , 3 -a] irimidin-3-il) io] acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 , 3 -dihidro-lH-ciclopenta [b] quinolin- 9 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4-hidroxi-6-oxo-l-fenil 1 , 6-dihidropiridazin-3 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1, 3 -dioxoisoindolin-5-carboxamida; l-bencil-N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3 etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -lH-imidazol -2 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - (4 , 4 -dimetil -4 , 5-dihidro-1, 3 -oxazol-2 -il) tiofen-3 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2-isobutil-l, 3- dioxoisoindolin-5-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] - 2 -hidroxipropil } -5-oxo-2-fenilpirazolidin- 3 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [(3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5, 6-dimetil-4 -oxo-3 , 4- dihidrotieno [2 , 3 -d] pirimidin-2 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-, etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 - [ (2,4- difluorobencil ) oxi] ropanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil }tieno [2 , 3-c] piridin-2- carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- (2-metil-lH- bencimidazol-l-il) -4-oxobutanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - (2, 5-dioxopirrolidin-l- il) -4-metilbenzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil }tieno [3 , 2-b] piridin-6- carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- (2, 3-dihidro-lH-indol-1-il) -4-oxobutanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- (1, 3-dioxooctahidro-2H- isoindol-2-il) butanamida; (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3- [ (4 -metilfenil) sulfonil] -beta-alaninamida; N-{ (1S;2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4 - (lH-indol-3-il) -4-oxobutanamida ; N2- (anilinocarbonotioil) -N1- (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil }glicinamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 -metil -4-oxo-4 , 5,6,7-tetrahidro- 1H- indol -2 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5 , 6, 7, 8-tetrahidro-4H-ciclohepta [c] isoxazol-3 -carboxamida; 4- [2- (dietilamino)etoxi] -N- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil Jbenzamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil }-N2- [ (4-metilfenil) sulfonil] glicinamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4 - (3 , 5-dioxo-l , 2 , 4 - triazolidin-4 -il) benzamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -4- (2-hidroxietoxi) enzamida; N- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - (1, 3-ditian-2-il) -3- furamida; 4- (3-clorofenil) -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2-hidroxi-4-oxobutanamida o 2479; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2-metil-5 , 6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo [1 , 5-a] azepin-3 -carboxamida ; N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -1- (4-fluorofenil) -1,4,5., 6 -tetrahidrociclopenta [c] pirazol -3-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5 , 6-dihidro-4H-ciclopenta [b] tiofen-2 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3 , 6, 6-trimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-l-benzofuran-2-carboxamida; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbenci1 ) amino] -2-hidroxipropi1 } -7-metoxi-4 -oxo-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 , 3-dioxo-l, 2, 3,4-tetrahidroquinoxalin- 6 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-e ilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-2H indazol -3 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5-metil-4-oxo-3, 4-dihidrotieno [2 , 3-d] irimidin-6-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -7-fluoro-4H-imidazo [5 c] [1,4] benzoxazin-3 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-e ilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4 - (3 -fluoro-4 -metoxifenil) -4-oxobutanamida; 4- ({ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil }amino) -4-oxobutil- (ditiocarbamato) de metilo; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } [1,2,4] triazolo [4,3-a] piridin- 6-carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1-fenil -1 , 4,5,6-tetrahidrociclopenta [c] pirazol-3 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2- [ (4-metilfenil) sulfonil] acetamida; 3- (2-clorofenil) -2-ciano-N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}propanamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4- (4 -metilfenil) -4 -oxobutanamida; N-{ (1S(2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4- (2-hidroxi-5-metilfenil) -4-oxobutanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- (2 , 5-dioxo-2 , 5-dihidro lH-pirrol-l-il)benzamida; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4-oxo-4-tien-2-ilbutanamida o 2379; N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4- (2 , 5-dioxo-2 , 5-dihidro lH-pirrol-l-il) -2 -hidroxibenzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4- (2, 5-dioxopirrolidin-l il ) benzamida; 4- [ (aminocarbonil) amino] -N-{ (1S,2R) -1- (3, 5- difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil Jbenzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -4- [ (trifluoroacetil) amino] butanamida; 5-bromo-N1- ( (1S,2R) -2-hidroxi-l- (pentafluorobencil) -3- { [3- (trifluorometil ) bencil] amino}propil) -N3,N3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3 ,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- [ (1-hidroxiciclopentil ) tio] acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -3- (2-oxocic1ohexi1 ) propanamida ; N- { (1S, 2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -4- (2-naftil) -4-oxobutanamida ; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3-oxo-2 , 3 -dihidro-lH-indazol -4 - carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1, 3-dimetil-lH-tieno [2 , 3 c] pirazol- 5 -carboxamida; NL-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N2- [ (dimetilamino) sulfonil] valinamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -4- (2-furil) -4-oxobutanamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- (5-metil-4-fenil-1 , 3-oxazol-2-il) benzamida; N-{ (1S,2R)-1- (3,5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -2 , 6-dioxohexahidropirimidin-4-carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5 , 7-dimetoxi-l-oxoindan-2 -carboxamida ; N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N5- (2-piridin-2-iletil ) pentanodiamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- [4- (2-furoil) piperazin 1-il] -4-oxobutanamida; N 1 - [ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - ( {3- [ (1Z) -prop-l-en-l-il] bencil} amino)propil] -5-metil-N,N-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -4 -oxo- ,5,6, 7-tetrahidro 1-benzofuran-3-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5-oxo-l- (tien-2-ilmetil)pirrolidin-3 -carboxamida; 2- [ (cianometil) tio] -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil}nicotinamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -1- (2-furoil) -4-hidroxiprolinamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4 , 5-dihidrofuro [2,3-g] [2 , 1] bencisoxazol-8-carboxamida; 3 - [ ({ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }amino) carbonil] -5-metiltiofen-2-sulfonato de metilo; 2- (acetilamino) -2- (1H-1, 2 , 3-benzotriazol-l-il) -N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropi1}acetamida; l-{ [ (ciclohexilamino) carbonil] amino}-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hid oxipropi1 }cic1opropanocarboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 - (2-etil-4H-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] bencimidazol-4 -il ) acetamida; (2E) -N1^ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N4- [4- (1 , 3-oxazol-5-il) fenil] but-2-enediamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -1,3,4,5-tetrahidrotiopirano [4, 3-b] indol-8-carboxamida; 4-cloro-N-{ (1S,2R)-1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -1 , 3-dimetil - 1?-pirazolo [3 , 4 -b] piridin-5-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- (3 , 4-dihidro-2H-l, 5-benzodioxepin-7-il) -4-oxobutanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- ( 1-oxidotiomorfolin-il) butanamida; N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4-oxo-4- (2-tioxo-l , 3-benzotiazol -3 (2H) -il) butanamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -8H-tieno [2 , 3-b] indol-2 carboxamida; N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 , 4 -dihidro-2H-l , 5-benzodioxepin-7-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4H-cromeno [3,4-d] isoxazol-4-carboxamida; 4- (3,4-diclorofenil) -N- { (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4 oxobutanamida ; N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4- (3, 4-difluorofenil) -4 oxobutanamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- (3 , 4 -difluorofehil) -2 meti1 -4 -oxobutanamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4- (3 , 4-difluorofenil) -2 metoxi -4 -oxobutanamida ; N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2-hidroxi-4-oxo-4- [3- (trifluorometil) fenil] butanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2-hidroxi-4-oxo-4-tien-i1butanamida ; 4- (3,4-diclorofenil) -N- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 hidroxi -3-metil-4-oxobutanamid ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2- [ (2-etil-l-oxo-2 ,3- dihidro-1H-isoindol-5-il ) oxi] ropanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbenci1 ) amino] -2 -hidroxipropi1 } -3 -oxoisoindolin- 1 -carboxamida; N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difl orobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- (7-metoxi-l-benzofuran 2 -i1 ) -4-oxobutanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4H-cromeno [3,4-d] isoxazol-8 -carboxamida; N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2-metil-4-oxo-4H-cromen-6-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil }-2- ( [1,2,4] triazolo [4,3-b] piridazin-6-iltio) acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2- (1,1-dioxidotetrahidrotien-2-il ) acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropi1 } -4 - (3,4-dihidro-2H-crornen 6-il) -4-oxobutanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2-etil-3-oxoisoindolin-l carboxamida; 4- [2- (acetil-1-amino) -4 , 5-dimetilfenil] -N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -4 -oxobutanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) mino] -2 -hidroxipropil} -4- (4 -hidroxifenil ) -4-oxobutanamida ; 2- [ (6 -cloro [1,2,4] triazolo [4 , 3-b]piridazin-3-iDoxi] -N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil }acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2 -hidroxi -4- (3-metoxifenil) -4 -oxobutanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2-hidroxi-4-oxo-4-tien-ilbutanamida; 3-clorofenil4- ({ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3 [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } amino) -4 -oxobutanoat 4- (4 -cloro-2 -hidroxifenil) -N- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4 oxobutanamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -6- { [ (4-metilfenil) sulfonil] amino} -4-oxohexanamida; N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -2- (6 -hidroxi -3 -oxo-2 , 3- dihidroimidazo [2 , 1-b] [1, 3] tiazol-2-il) acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 - (4, 5-dihidro-l, 3-tiazol-2 - iltio) acetamida; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- t (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -lH-imidazo [1, 2-b] pirazol 6 -carboxamida ; 4- (l-benzofuran-2-il) -N-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3 - [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -4 -oxobutanamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- (6-metoxi-l, 1 ' -bifenil 3-il) - -oxobutanamida; N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil} -4- (4-metoxifenil) -4-oxobutanamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- (2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin- 6 - il ) -4 -oxobutanamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 - (2-oxo-2, 3-dihidro-l, 3 benzoxazol -5-il ) acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-5-il) acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -9-oxo-l , 2,3,9-tetrahidrociclopenta [b] cromen-7-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -1 -metil -1H-benzofg] indazol-3 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4 , 5-dihidronafto [2,1-d] isoxazol-3-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2- (tetraazolo [1,5-b] piridazin-6-iltio) acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -4 - (5-metil - lH-pirrol-2 il) -4-oxobutanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4-{ [ (trifluorometil) sulfonil] aminojbutanamida; N- [ (1S, 2R) -3- (2-acetil-l-etilhidrazino) -1-benci 2 -hidroxipropil] -2- [ (metilsulfonil ) amino] -1 , 3-tiazol-4-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3- (l-hidroxi-2 -propilpenti1) benzamida; N1- [ (1S,2R) -3- [ (2-{4- [ (3- clorobencil) oxi] fenil }etil) amino] -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil ] - 5 -metil -N3 , 3-dipropilisoftalamida ; N1-! (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-morfolin-4-ilpropil) amino] propil } -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; 4-{ [ (2R,3S) -4- (3, 5-difluorofenil) -3- ({3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-metilbenzoil }amino) -2-hidroxibutil] amino}piperidin-l-carboxilato de etilo; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -N2- [ (metilsulfonil) acetil] -N2-pentilglicinamida ; N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - { [ (2R) -2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] sulfonil Jpropanamida; N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -3- { [ (2S) -2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] sulfonil }propanamida; 4-{ [ (2R,3S) -3- ({3- [ (dipropilamino) carbonil] benzoil } amino) -2-hidroxi-4-fenilbutil] amino }piperidin-l-carboxilato de etilo; N1- ( (1S, 2R) -l-bencil-3- { [ (3R) - 1 -bencilpirrolidin-3-il] amino} -2 -hidroxipropil ) -N3 , 3-dipropilisoftalamida; (2E) -2 - [2 - ( { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] ropil} amino) -2-oxoetil] -4-metilpent-2-enoato de metilo; (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -N4- (4 -metoxibencil ) succinamida; N-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -3- { [ (4-fluorofenil) sulfonil] amino} -3 -metilbutanamida; N-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -9 , 10-dioxo-9 , 10-dihidroantracen-2 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -4- (benciloxi) benzamida; ?' -{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -N-metil-N-fenilurea N 1 - { (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -N,N-diisopropilurea N 1 - { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -N, -difenilurea N 1 - { (1S , 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] ropil } -N,N-dimetilurea 2 -'{[({ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil }amino) carbonil] amino} benzoato de metilo; (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propilcarbamato de fenilo; 2-metoxietil (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] ropilcarbamato; 2- (benciloxi) etil (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3 metoxibencil) amino] propilcarbamato; (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] ropilcarbamato de prop-2 -inilo; (IR, 2S, 5R) -2-isopropil-5-metilciclohexil (1S, 2R) -1 bencil-2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil) amino] propilcarbamato; (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propilcarbamato de pentilo; (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propilcarbamato de neopentilo; N1- [ (1S,2R) -3-{ [ (6-cloroimidazo [2, 1-b] [l,3]tiazol-5-il) metil] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5 metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida ; N1- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 -{ [ (4 -OXO-4H- romen-3 -il) metil] amino}propil) -5-metil-N3,N3-dipropi1isoftalamida; N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [(1,7, 7-trimetilbiciclo [2.2.1] hept-2-il ) amino] ropil } -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida ; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - [ (3 yodobencil ) amino] propil } -4- (3 -metil -5-oxo-4 , 5 -dihidro-lH-pirazol-l-il) benzamida; N1- [ (1S, 2R) -3- [ (l-acetilpiperidin-3-il) amino] -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -N3-etoxi -5-metilisoftalamida ; N1- (aliloxi) -N3-{ (1S(2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -5-metilisoftalamida ; N1- { (1S, 2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3-isobutoxi-5-metilisoftalamida ; N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5-metil -N3- (2,2,3,3,3-pentafluoropropil) isoftalamida ; 4 - ({3 - [ ({ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } amino) carbonil] -5-metilbenzoil }amino) butanoato de etilo; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5-metil -N3 , N3-bis (2 , 2 , 2-trifluoroetil ) isoftalamida ; m1-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3-etil-N3- [ (1-etilpiperidin-4-il) carbonil] -5-metilisoftalamida; 1-! (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3- (2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutil ) -5 -metilisoftalamida ; N1- (l-bencilpirrolidin-3-il) -N3-{ (1S,2R) -1- (3,5- i fluorobenc l ) - 3 - [ (3 -etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -N1- etil-5-metilisoftalamida; N1- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-[(3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5-metil-N3- (tetrahidrofuran-2 -ilmetil) isoftalamida; N1- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi - 3 - { [ (3R) -2-oxoazepan-3-il] amino}propil ) -5-metil-N3,N3-dipropilisof alamida ; N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (1,1-dióxido-3 , 4 -dihidro-2H- 1 , 2-benzotiazin-4-il) amino] -2-hidroxipropil } -5-metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida ; N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [2- (4-metilpentanoil ) hidrazino] propil } -5-metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - [ (3 -etilfenil ) sulfonil] propanamida ; Nx-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2 , 2 , 3 , 3 , 4 , 4 -hexafluoro-N5, N5-dipropilpentanodiamida; N5-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2-fenil-N1, N1-dipropilpentanodiamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - [ (3-hidroxipropil) (metilsulfonil) amino] benzamida ,· N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -4- [ (2 -hidroxietil ) (metilsulfonil) amino] benzamida ; N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- { [ (2R) -2 - (metoximetil) pirrolidin-l-il] sulfonil} -N3,N3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S, 2R) -l- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -4 - [ (3 -hidroxipropil) (metilsulfonil) amino] benzamida ; S-bromo-N1-! (1S,2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil ) -2-hidroxi-3- [ (3-yodobencil) amino] propil } -N3,N3-dipropilisoftalamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3-{ [ (trifluorometil) sulfonil] amino}benzamida ; N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil) amino] (tien-2 - ilme il ) propil] -N3 , N3-dipropilbencen- 1 ,3,5-tricarboxamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- (4-metil -1 , 3 -oxazol · il) -N3 , 3-dipropilisoftalamida; N1- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-e ilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3,N3-dipropil-5- (1,3-tiazol-2-il) isoftalamid ; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - [ (metilsulfonil) amino] benzamida; Trifluoroacetato ácido 4 - ( { (1S , 2R) -1 - (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil }amino) -4-oxo-3-{ [ (1-propilbutil ) sulfonil] metil }butanoico; N1- [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -5- [ (metilsulfonil ) mino] -N3,N3-dipropilisoftalamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5- (1 , 3 -oxazol -2-il ) -N3 , N3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - [ (1 -propilbutil) sulfonil] propanamida; N1- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-[ (3-metoxibencil) amino] propil} -5- (1,3 -oxazol-2 -il) -N3 , N3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [(3-yodobencil) amino] propil} -2- [ (metilsulfonil ) amino] -1,3-tiazol -4-carboxamida ; N1- [ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-(isopentilamino) propil] -N3,N3-dipropil-5-{ [ (trifluorometil) sulfonil] amino] isoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- ( isopenti1sulfoni1 ) propanamida ; Tri de N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil ) -3 - [ ( 3 -etilbencil) mino] -2 -hidroxipropil } -3 - { [ ( 1-metil -lH-imidazol-4-il) sulfonil] amino}benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -4 -{ [ (trifluorometil ) sulfonil] amino }benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3 - [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - { [ (2 -hidroxietil ) (propil ) amino] sulfonil Jpropanamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- (1, 3-oxazol-2-il) benzamida; N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- { [ (2 -hidroxi-1 , 1-dimetiletil) mino] sulfonil} -N3 , N3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - { [ (2 -hidroxi -1 , 1-dimetiletil) amino] sulfonil Jbenzamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- { [ (3-hidroxipropil) amino] sulfonil} -N3,N3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- [ (metilsulfonil ) amino] -1 , 3 -tiazol-4-carboxamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N2- (fenilacetil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] alaninamida; Trifluoroacetato de N1- { (IR, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3 - [ (3 -etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -N2-benciloxicarbonil-3 - [ (1-propilbutil) sulfonil] alaninamida; N -{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5- (3 -metilisoxazol -4-il ) -N3 , N3-dipropilisoftalamida ; N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5- ( { [2 - (metilamino) etil] amino} sulfonil) -N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5 - { [ (2 -hidroxietil) amino] sulfonil} -N3 , N3-dipropilisoftala ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -4 - [ (metilsulfonil) amino] butanamida; N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5 - (piperazin- 1-ilsulfonil) -N3, N3-dipropil isoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- [metil (metilsulfonil) mino] benzamida; 5- { [bis (2-hidroxietil) amino] sulfonil } -N1- { (1S, 2R) 1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -N3,N3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 , 8-dimetilquinolin-3 -carboxamida ; 2-{ [ (2R, 3S) -4- (3, 5-difluorofenil) -3- ({3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-metilbenzoil }amino) -2-hidroxibutil] amino} etil2 , 4 -difluorofenilcarbamato; 5- (aminosulfonil) -N (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil ) -3 - [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3 , N3 -dipropilisoftalamida ; N1^ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3 ,N3 -dipropil - 5- (1H-pirazol -4 -il ) isoftala; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 -hidroxiisoxazol-5-carboxamida ; ? -{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- (l-metil-lH-imidazol-2 il) -N3, N3 -dipropil isoftalamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- { [ (2R) -2-(metoximetil)pirrolidin-l-il] carbonil } -5-metilbenzamida; Nx-{ (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-5- { [ (2-hidroxietil) amino] sulfonil} -N3-propilisoftalamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5- ( { [ (1S) -2-hidroxi-l-metiletil] amino} sulfonil ) -N3 , N3-dipropilisoftalamida ; N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -N3 ,N3-dietil-5 - (1,3-oxazol-2-il) isoftalamida,- N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- { [(2S) -2 - (metoximetil) pirrolidin-l-il] carbonil } -5-metilbenzamida; NL-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5-{[(2S)-2- (hidroximetil) pirrolidin-l-il] sulfonil } -N3 , N3-dipropilisoftalamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- ( { [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletil] amino} sulfonil) -N3, N3-dipropilisoftalamida ; N1- ( (1S,2R) -2-hidroxi-l- (2 , 3 , 5-trifluorobencil) -3- { [3- (trifluorometil) bencil] amino}propil ) -5-metil-N3,N3-dipropi1isoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- (2-etil-l-hidroxibut l ) benzamida ; ??-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } - 5- [ (dimetilamino) sulfonil] -N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S,2R) -3-{ [1- (aminocarbonil) ciclohexil] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S,2R) -3-{ [2- (aminosulfonil) etil] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3, 3-dipropi1isoftalamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3 ,5 -difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - t (1-metilhexil) amino] propil} -5-metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida ; (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- t (2-hidroxipropil) amino] propil } -5-metil-N3 ,N3-dipropilisoftalamida; N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (2-etilhexil) amino] -2-hidroxipropil) - 5-metil -N3,N3 -dipropilisoftalamida; 1"! (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-[ (4-fenilbutil) amino] propil } -5-metil -N3,N3-dipropilisoftalamida ; N1- [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 -(pentilamino) propil] -5-metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida; N2-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-G (5-hidroxipentil) amino] ropil} -5-metil-N3, 3- dipropil isoftalamida; N1- { (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (6-hidroxihexil) amino] propil } -5-metil-N3 ,N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S,2R) -3- [ (3-butoxipropil) amino] -1- (3, 5-difluorobencil ) -2 -hidroxipropil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida ,- N1- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 -{ [ (2R) -2-hidroxipropil] aminojpropil) -5-metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida; (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N3-etil-N3-metil-5- (1,3-oxazol-2-il) isoftalamida; N -{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N3-metil-5- (1 , 3-oxazol-2-il) -N3-propilisoftalamida; Clorhidrato de N1- { (1S , 2R) -1 - (3 , 5-difluorobencil ) 3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -N3, NA-dipropil-5- (pirrolidin-l-ilsulfonil) isoftalamida ; N1- [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3- ( isopentilamino) propil] -5- { [ (2 -hidroxi-1 , 1-dimetiletil) amino] sulfonil}-N3,N3-dipropilisoftalamida; clorhidrato de N1- { (1S , 2R) -1 - (3 , 5-difluorobencil ) 3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5- (1, 3-oxazol-5-il ) -N3 , N3-dipropil isoftalamida ; clorhidrato de N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) 3 - [ (3 -etinilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -5- ( 1 , 3 -oxazol -2 -i1) - 3 , 3-dipropilisoftalamida; ^-butil- 3-! (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -l^-metil-S- (1, 3-oxazol-2-il) isoftalamida; N1-! (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3 , N3-dimetil -5- (1,3-oxazol-2-il) isoftalamida; N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3-etil-5- ( 1 , 3 -oxazol-2 -il) -N3-propilisoftalamida; Clorhidrato de N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) 3 - [ (3 -etinilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -N3 , N3-dipropil-5- (1, 3 -tiazol-2 -il) isoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 - { [ (1 -propilbutil) amino] sulfonil }propanamida; Nx-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- { [ (2R) -2- (hidroximetil ) pirrolidin-1- il] sulfonil } -N3 ,N3-dipropilisoftalamida ; N1- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etinilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5- { [ (2 -hidroxi-1, 1-dimetiletil) amino] sulfonil} -N3,N3-dipropilisoftalamida; Clorhidrato de N1- [ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) 2-hidroxi-3- (isobutilamino) ropil] -5- (1, 3 -oxazol -2 -il ) -N3,N3 dipropilisoftalamida; 5-bromo-N1- ( (1S,2R) -1- [3-fluoro-4- (trifluorometil ) bencil] -2 -hidroxi-3 -{ [3 - (trifluorometil ) bencil] amino}propil) -N3,N3-dipropilisoftalamida; 5-bromo-N1- ( (1S,2R) -2 -hidroxi-1- (2,3,4- trifluorobencil) -3- { [3- (trifluorometil) bencil] amino}propil) -N3,N3-dipropil isoftalamida; clorhidrato de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) 3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- (2 -etilbutanoil) -5-metilbenzamida; clorhidrato de N- { (1S , 2R) - 1 - (3 , 5-difluorobencil ) 3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3-metil-5- [ (2-propilpiperidin-l-il) carbonil] benzamida; clorhidrato de N- { (1S , 2R) - 1- (3 , 5-difluorobencil ) 3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3-metil-5- [ (2-metilpirrolidin-l-il) carbonil] benzamida; clorhidrato de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) 3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- [ (2 , 6-dimetilpiperidin- 1-il ) carbonil] -5-metilbenzamida; N1-! (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- { [ (2-metoxíetil) amino] sulfonil} -N3 , N3-dipropilisoftalamida ; Diclorhidrato de N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [3- (trifluorometil) bencil] amino}propi1 ) -N3, N3-dipropil-5- (1, 3-tiazol-2-il) isoftalamida ; N1- { ( 1S , 2R) - 1 - (3 , 5 -difluorobencil ) -3 - [ (3 -etinilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -5- { [ (2 -hidroxietil) amino] sulfonil } -N3,N3-dipropilisoftalamida; Clorhidrato de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3-metil-5- (2-propilpentanoil) benzamida; N1- (sec-butil) -N3-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3 - [ (3-etilbencil ) mino] -2-hidroxipropil } -5-metil -N1-propilisoftalamida; N^butil-N3- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5-metil-N1-propilisoftalamida ; difluorobencil ) -3 - [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5-metilisoftalamida ; N1,N1-dibutil-N3-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } - 5-metilisoftalamida ,- Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -N3 , N3-diisobutil-5-metilisoftalamida; N1- [ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - ( {3 - [ (1Z) -prop- 1 -enil] bencil } amino) propil] -5-metil-N3 , N3 -dipropilisoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [3- (etilsulfonil) bencil] amino} -2 -hidroxipropil) -5-metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [1- (3-yodofenil) ciclopropil] aminojpropil) -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida ; ?' - (1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [2- (etilamino) -1-metil-2-oxoetil] amino} -2 -hidroxipropil) -5-metil-N, -dipropilisoftalamida; N1- [ (1S,2R) -3- [ (1,1 ' -bifenil-3-ilmetil) amino] -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida ,- N1- { (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - [ (3 -hidroxi - 1 - fenilpropil ) aminolpropil} -5-metil-N3, 3-dipropilisoftalamida ; Nx-ciclohexil-N3- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil ) -3 [ (3 -etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -N1, 5-dimetilisoftalamida; N^ciclohexil-N3- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3 [ (3 -etilbencil ) amino] -2 metilisoftalamida ; N1- [ (1S,2R) -3-{ [3- (l-benzotien-2-il)bencil] amino}-1 - (3 , 5 -difluorobencil ) -2 -hidroxipropil] -5-metil-N3 , 3 - dipropilisoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - { [3- (trifluorometil) bencil] aminojpropil) -5-etinil-N3,N3-dipropi1isoftalamida; N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3 - tien-3 -ilbencil ) amino] propil } -5-metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [3- (5-metiltien-2 -il) bencil] amino}propil) -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; Na-{ (1S,2R) -1- (3 ( 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- t (3-piridin-4-ilbencil) amino] propil} -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil) -2 -hidroxi-3 -{ [3- (4-metiltien-2-il) bencil] amino}propil) -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida ; N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [3- (2,4-dimetoxipirimidin-5-il) bencil] amino} -2 -hidroxipropil) -5-metil -N3, N3-dipropilisoftalamida ; N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [3- (3,5-dimetilisoxazol-4-il) bencil] amino} -2 -hidroxipropil ) -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida; N4-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -6-metil-N2, 2-dipropilpiridin-2 , -dicarboxamida ; N1- t ( 1S , 2R) -3 - { [3- (ciclopropilamino) bencil] amino} 1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S,2R) -3-{ [3- (ciclopropilamino) bencil] amino} 1- (3, 5 -difluorobencil) -2 -hidroxipropil] -5-etinil-N3,N3-dipropilisoftalamida ; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [1- (2 - isobutil- 1 , 3-tiazol-5-il) ciclopropil] amino}propil) -5 metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) -5- (1, 3-oxazol 2- il) -N3,N3-dipropilisoftalamida; 3- ({ [ (2R, 3S) -4- (3,5-difluorofenil) -3- ({3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-metilbenzoil Jamino) -2 -hidroxibutil] aminojmetil) fenil (metil) carbamato de metilo; N1- [ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-( { 3 - [metil (metilsulfonil ) amino] bencil } amino) propil] -5-metil N3 , N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- ({3-[ (dimetilamino) sulfonil] bencil }amino) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil) -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - { [ (2-isobutil-l, 3-tiazol-5-il) metil] aminojpropil) -5- (1,3-oxazol-2-il) -N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) -l-metiletil] amino} -2 -hidroxipropil ) -5-etinil-N3,N3-dipropilisof alamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) -1-metile il] amino} -2 -hidroxipropil) -5-metil-N3 , N3 dipropilisoftalamida ; N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-isopropilbencil) amino] propil} -5- (1, 3-oxazol-2-il) -N3,N3-dipropilisoftalamida ; N1- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil ) -1-metiletil] amino} -2 -hidroxipropil) -5- (1,3-oxazol-2-il) -N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3- { [1- (3 -isobutilisoxazol-5-il) ciclopropil] aminojpropil) -5-(1, 3-oxazol-2-il) -N3, N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 -{ [1- (3-isobutilisoxazol-5-il) ciclopropil] aminojpropil) -5-etinil-N3, N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 -( { 3 - [ (metilsulfonil) amino] bencil } amino) propil] -5 -metil -N3,N3 dipropi1isoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 -f [1- (3 -isobutilisoxazol -5-il) ciclopropil] amino}propil) -5- metil-N3, N3-dipropilisoftalamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etinilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- (1 , 3-oxazol-2-il) N3 , N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 { [3- (trifluorometil ) bencil] amino}propil ) -5- (1 , 3 -oxazol -2 il) -N3, N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S, 2R) -3- [ (3-cianobencil) amino] -1- (3,5-difluorobencil ) -2 -hidroxipropil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; ?'- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 { [ (1S) -1- [ ( isobutilamino) (oxo)metil] -3- (metiltio) propil] amino}propil) -5-metil-N,N-dipropilisoftalamida N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) -5- (1 , 3 -oxazol -2 -il) -N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- ( {3- [ (1E) -hex-l-enil] bencil }amino) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- [(1S,2R) -3-{ [3- (5-acetiltien-2-il) bencil] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida ; N1- [ (1S, 2R) -3- [ (3-alilbencil) amino] -1- (3 , 5-difluorobencil ) -2-hidroxipropil] -5-metil -N3 , N3- dipropilisoftalamida; N1- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi - 3 - { [3- (6-metoxipiridin-3-il) bencil] aminojpropil) -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida ; N- [ (1S, 2R) -3- { [ (2-ter-butilpirimidin-4- il) metil] amino} -1- (3 , 5 -difluorobencil) -2 -hidroxipropil] -5-meti1-N3,N3-dipropilisoftalamida; N4 - { (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3 -isopropilbencil) amino] propil } - 6-metil -N2, N2-dipropilpiridin-2 , 4-dicarboxamida; N1- [ (1S,2R) -3- [ (3-butilbencil) amino] -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] - 5 -metil -N3 , N3-dipropilisof alamida; N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi- - [ (3 -pentilbencil) amino] propil } -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida ; N1- { (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - [ (3-pent-4-enilbencil) amino] propil } -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S, 2R) -3- [ (3-ciclopentilbencil) amino] -1- (3, 5-difluorobencil ) -2 -hidroxipropil] -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S, 2R) -3- [ (3-ciclohexilbencil) amino] -1- (3,5-difluorobencil ) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3,N3-dipropilisof alamida; N1- [ (1S,2R) -3-{ [3- (ciclohexilmetil) bencil] amino}-1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-hex-5-enilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5-metil-N3, N3 -dipropilisoftalamida; (2S) -3- [3- ({ [ (2R,3S) -4- (3 , 5-difluorofenil ) -3- ({3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-metilbenzoil } amino) -2-hidroxibutil] amino}metil) fenil] -2 -metilpropanoato de metilo; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - { [3- (3-metiltien-2-il)bencil] aminojpropil) -5-metil-N3, N3-dipropi1isoftalamida; N1- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 -{ [3- (3-metilpiridin-2-il)bencil] aminojpropil) - 5 -metil-N3, N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [3 - (4 -metilpiridin-2-il) bencil] aminojpropil) -5-metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida ; N1- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3-{ [3- (5-metilpiridin-2-il)bencil] aminojpropil) -5-metil-N3, 3-dipropilisoftalamida ; N1- [ (1S,2R) -3-{ [3- (4-clorobutil) bencil] amino} -1-(3, 5-difluorobencil ) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S , 2R) -3 - { [3- (3 -cianopropil) bencil] amino} -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] -5-metil-N3,N3-dipropi1isoftalamida; N1- [ (1S,2R) -3-{ [3- (4-cianobutil) bencil] amino}-l- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida ; N1- [ (1S,2R) -3-{ [3- (6-cianohexil) bencil] amino} -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida ; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [3- (6-metilpiridin-2-il) bencil] amino}propil ) -5-metil-N3,N; dipropilisof alamida ; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [3 - (1 , 3 -oxazol -2-il) bencil] amino}propil) -5-metil-N3, N3-dipropilisof alamida; 3-{ [ ( (2R,3S) -4- (3, 5-difluorofenil) -3-{ [3- [ (dipropilamino) carbonil] -5- (1, 3-oxazol-2-il) benzoil] amino 2 -hidroxibu il) amino] metil } fenil (metil ) carbamato de metilo N1- ( (1S.2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 -{ [ (1S) -1- [ (isobutilamino) carbonil] -3- (metilsulfonil ) ropil] aminojpropil) -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida,· N^butil-N3-! (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 - [ (3 -isopropilbencil) amino] propil } -N1, 5-dimetilisoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3- etilfenil) -1-metiletil] amino} -2 -hidroxipropil ) -5-{ [ (2-hidroxi-1, 1 -dimetiletil ) amino] sulfonil} -N3,N3-dipropil isof alamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3 ,5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- {metil [ (trifluorometil) sulfonil] amino} -N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S, 2R) -3- (ciclopropilamino) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] -5- { [ (2-hidroxi-l, 1-dimetiletil ) mino] sulfonil } -N3,N3-dipropil isoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) -1-metiletil] amino} -2 -hidroxipropil) -N3,N3-dipropil-5- (1 , 3-tiazol-2-il) isoftalamida; N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -5- [metil (metilsulfonil) amino] -N3,N3-dipropilisoftalamida; N^butil-N3- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- { [1- (3 -etilfenil) -1-metiletil] amino} -2 -hidroxipropil) -N1, 5-dimetilisoftalamida ,- N1- ( (1S,2R) -1- (2, 4 -difluorobencil) -2-hidroxi-3 - { [3 - (trifluorometil) bencil] amino }propi1 ) -5-metil -N3, N3-dipropilisoftalamida; 5-bromo-N1- ( (1S,2R) -1- (2 , 4 -difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [3- (trifluorometil) bencil] amino}propil) -N3,N3-dipropilisoftalamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - [ (2-etilpiperidin-l-il) sulfonil] propanamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil ) -5-etinil-M3,N3 dipropilisoftalamida; t^-ciclobutil-N3^ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3 [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5-metilisoftalamida; N^ciclopentil-N3-! (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5-metilisoftalamida; N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5-metil-N3-pentilisoftalamida ; N1- { ( 1S , 2R) - 1 - (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N3- isopentil - 5-metilisoftalamida; N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -N3-etil-N3- (2-hidroxietil) -5-metilisoftalamida; N1- { (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -N3- (2 -etoxietil) - 5-met ilisoftalamida ,- Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -N3- (2 -metoxietil) -N3 , 5- dimetilisoftalamida; N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -N3- (2-furilmetil) -N3, 5-dimetilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -3- { [ (2R, 5R) -2,5-dimetilpirrolidin-l-il] carbonil } -5-metilbenzamida; (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3 - [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -N1 , 5-dimetilisoftalamida; (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3, 5-dimetil-N3-pentilisof alamida ; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3- (2 -hidroxietil ) -5-metil -N3-propilisoftal mida; N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3-etil-N3- (2 -metoxietil ) 5 -me lisoftalamida ; N1- { (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5-metil-N3- (2-metilciclohexil) isoftalamida ,· N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil) -N3- (2 -metoxietil) -5-metil-N3-propilisoftalamid ; Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N3,N3-bis (2 -metoxietil ) -metilisoftalamida; t^-alil-I^-ciclohexil-N3^ (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5 metilisoftalamida ; N1-! (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5-metil-N3,N3-dipentil isoftalamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3,N3-bis (2 -etoxietil) -5 metilisoftalamida ; N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- t (2-naftilmetil) amino] ropil } -5- (1 , 3-oxazol-2-il) -N3,N3-dipropi1 isoftalamida ; N^butil-N3- ( (1S,2R) -1- ( 3 , 5 -difluorobencil ) -3-{ [1 (3 -etilfenil ) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil ) -N1, 5-dimetilisoftalamida ; N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) -5- { [ (2-hidroxi-1, 1-dimetiletil) amino] sulfonil} -N3,N3-dipropilisoftalamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil} -2 -hidroxi -3- [(1S)-1,2,3, 4 -tetrahidronaftalen-l-ilamino] propil } - 5-metil-N3 , N3 -dipropilisoftalamida ; N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - { t(2S) -tetrahidrofuran-2-ilmetil] amino}propil) -5-metil-N3,N3 dipropilisoftalamida; N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- [ (3-hidroxipropil) sulfonil] -N3,N3-dipropilisoftalamida; Trifluoroacetato de N1- { (1S,2R) -1- (3,5 difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5- (lH-imidazol-4-il) -N3,N3-dipropilisoftalamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-eti1benci1 ) amino] -2-hidroxipropi1 } -5-isoxazo1 -3-il-N3,N3-dipropilisoftalamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - { [ (2R) -2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] carbonil} -5- (1, 3-oxazol-2-il) benzamida; N*-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etinilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -6-metil-N2, N2-dipropilpiridin-2 , -dicarboxamida ; N4- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [3- (trifluorometil) bencil] amino}propil) -6-metil-N2,N2-dipropilpiridin-2 , -dicarboxamida; N4- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-e ilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) -6-metil-N2, N2-dipropilpiridin-2 , 4-dicarboxamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- { [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil ) -N3 , N3-dipropil ¦ 5- (1, 3-tiazol-2-il) isoftalamida ; (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5- [metil (tien-2-ilsulfonil) amino] -N3,N3-dipropilisoftalamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- ( { [ (2R) -2-hidroxipropil] amino}sulfonil) -N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [1- (2-isobutil-l , 3 -tiazol-5-il) ciclopropil] amino Jpropil) -5- (1,3 -oxazol-2 - il) -N3,N3 -dipropilisoftalamida ; ??-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3-hidroxi-N5,N5-dipropilpentanodiamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) mino] -2-hidroxipropil } -2 - (2 -dipropilamin-2 -oxoetoxi ) acetamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 - [ (2 -dipropilamin-2 -oxoetil) tio] acetamida; 1 - ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 -{ [2- (isobutilamino) -1, 1-dimetil -2 -oxoetil] amino}propil) -5-(1, 3-oxazol-2-il) -N,N-dipropilisoftalamida; M- { (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4 - [ (metilsulfonil) metil] benzamida; Clorhidrato de N- { (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) - 3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3-metil-5- (2-metilpentanoil) benzamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5- [ (metilsulfonil) amino] -N3 , N3-dipropilisoftalamida; Diclorhidrato de N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -N2-propionil-3- [ (l-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N 1 - ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [ (1S) -2 - (isobutilamino) -l-metil-2-oxoetil] minojpropil) -N,N-dipropil-5- (1 , 3-tiazol-2-il) isoftalamida ; N1 - ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [ (1S) -2- (isobutilamino) -1-metil -2 -oxoetil] amino}propil) -N-metil -N-propil-5- (1, 3 -tiazol-2 -il ) isoftalamida; N^butil-N3-! (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N1-metil - 5- (1 , 3-tiazol -2 -il) isoftalamida; N-{ (1S,2 ) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ (3- hidroxipropil) (metilsulfonil) mino] benzamida; N-{ (1S.2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -4 - (metilsulfonil) benzamida; Clorhidrato de N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) 3- [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N2- (1-oxobutil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3,N3-dipropil-5-pirimidin-2-il-isoftalamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- ( { [ (2S) -2-hidroxipropil] amino} sulfonil) -N3,N3-dipropilisoftalamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3-metil-N3 -propil -5- (1, 3 tiazol-2-il) isoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - (2-metilpentanoil) -5- ( 1 , 3 -oxazol -2 -il ) benzamida; N1- [(1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- ( { 3 - [ (metilsulfonil) amino] bencil } amino) ropil] -5- (1,3-oxazol-2-il ) -N3, N3-dipropi1isoftalamida ; Clorhidrato de N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) 3- [ (3-etilbencil) mino] -2 -hidroxipropil } -N2- (2,2-dimetilpropanoil ) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5-{ [(2R)-2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] sulfonil } -N3 , N3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- [ (3-hidroxipropil) (metilsulfonil) amino] benzamida; Clorhidrato de N2-acetil -N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida ,- 2- [alil (metilsulfonil) amino] -N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -1 , 3-tiazol-5-carboxamida; 3- (butilsulfonil) -N1- { ( 1S , 2R) - 1 - (3 , 5 -difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -D-alaninamidabis ( trifluoroacetato) ; N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil ) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninam; bis (trifluoroacetato) ; Clorhidrato de N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) 3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N2-isobutiril-3-[ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N- [ (1S, 2R) -3- (butilamino) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -4- (etiltio) benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) mino] -2-hidroxipropil }- 1- (2-fluorofenil) -5-oxopirrol idin- 3 -carboxamida ; N1- (4-ter-butil-l, 3-tiazol-2-il) -N4 - { ( 1S , 2R) - 1 - (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }succinamida; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3-hidroxi-6- (1-hidroxi-2 , 2 -dimetilpropil ) piridin-2 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2-{ [ (etilamino) carbonil] aminoJbenzamida; 3- (1-cianoetil) -N- { (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil }benzamida ; 1- (cianometil) -N-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -lH-pirrol-2-carboxamida; N1- ( (1S( 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 -{ [3- (IH-imidazol-l-il) ropil] amino}propil) -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- ({ [ (2R) -1-etilpirrolidin-2-il] metil}amino) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida ; 3-acetil-N- [ (1S,2R) -3- (bencilamino) -1- (3,5-difluorobencil ) -2 -hidroxipropil] benzamida; N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi - 3 - [ (7-metoxi-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidronaf alen- 1 - il ) amino] ropil } -5-meti1 -N3, N3-dipropilisoftalamida ; Nx-{ (1S.2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (2E) -hex-2-enilamino] -2 -hidroxipropil } -5-metil-N3 ,N3-dipropilisoftalamida ; N1- [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- ({ [ (5R) -3-etil-2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il] metil}amino) -2-hidroxipropil ] -5-me il-N3 , N3-dipropilisoftalamida ; N1- [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- ({ [ (5S) -3-etil-2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il] metil}amino) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida ; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (2,2-dióxido-3 , 4-dihidro-l, 2-benzoxatiin-4-il) amino] -2-hidroxipropi1 } - 5 -meti1 -N3 , N3-dipropi1isoftalamida ,- Nx-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (1,1-dióxido-3 , 4 -dihidro-2H-l , 2 -benzotiazin-4 - il) amino] -2-hidroxipropil } - 5-metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida ; N5-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2-fenil-N1, 1-dipropilpentanodiamida; N1- { (1S, 2R) -1- { [5- (cianometil) -lH-imidazol-1-il] metil } -3 - [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5 -metil -N3, N3-dipropilisoftalamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3, N3-dipropil-5- pirimidin-2 -il -isoftalamida,- N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [ (2- etilpirimidin-4-il)metil] amino} -2 -hidroxipropil ) -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; Clorhidrato de N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) - 3- [ (3-etilbencil) mino] -2 -hidroxipropil } -N2- (2,2-dimetilpropanoil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida ; Nx-{ (1S,2R) -1- (3 ,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5- [etil (metil) amino] sulfonil } -N3, N3-dipropilisoftalamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- [ (2-hidroxietil) (metilsulfonil) amino] benzamida; 5-bromo-N1-! (1S,2R) -1- (2 , 4 -difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3,N3-dipropilisoftalamida; Clorhidrato de N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- [ (2-metoxietil) (metilsulfonil) amino] benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -3- [ (metilsulfonil ) metil] benzamida ; Clorhidrato de N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3 - [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5- [ (4 -hidroxibutil ) sulfonil] -N3,N3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -1- (dipropilamino) isoquinolin-7-carboxamida; N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5- { [ (2-hidroxietil) (metil) amino] sulfonil} -N3,N3-dipropilisoftalamida ; Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5- [ (etilamino) sulfonil] -N3,N3-dipropilisoftalamida; Clorhidrato de N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3 - [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -5- (5 -metil - 1,2,4-oxadiazol -3 -il ) -N3 , N3 -dipropil isoftalamida ; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - [metil (metilsulfonil) amino] -1, 3 -oxazol -4 -carboxamida ; 3- (buti1sulfonil) -N- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }propanamida N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -N3 , N3-dipropilmalonamida ; N2- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -N3, N3-dipropilbiciclo [2.2.1] hept-5-en-2 , 3 -dicarboxamida; N1 - { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -N3 , N3-dipropilcíclopentan-1 , 3-dicarboxamida; N -{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3 , 4 -dimetil -N5 , N5-dipropiltieno [2 , 3 -b] tiofen-2 , 5-dicarboxamida; N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2-fenil-N5, N5-dipropilpentanodiamida; N^bencil-N1-! (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -N2- [2 - (dipropilamino) -2 -oxoetil] glicinamida; 3- (4-clorofenil) -N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -N5 , N5-dipropilpentanodiamida ; (2E) -N5-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-e ilbencil } amino] -2-hidroxipropil } -2 - (metoxiimino) -N1, N1-dipropilpentanodiamida ; N1- { (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil} amino] -2 -hidroxipropil } -N2- [2- (dipropilamino) -2-oxoetil] -N2- fenilglicinamida; N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -N2 , 2-dipropilciclohexan-1 , 2 -dicarboxamida; N1- [ (1S, 2R) -3- [ (benciloxi) amino] -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5- (1, 3-oxazol-2-il) -N3,N3- dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 -fenilpropanamida; N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (1,1-dióxido-3 , 4 -dihidro-2H-1 , 2 -benzotiazin-4 -il ) amino] -2-hidroxipropil } - 5-metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida ; Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5- (lH-imidazol-2 -il) -N3 ,N3-dipropilisoftalamida ; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilhencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - ( 1-hidroxi -2 -propilpentil) benzamida; Clorhidrato de N- { (IR, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) 3 - [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3-isobutiril -benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -3 - (2 -propilpentanoil) benzamida; Clorhidrato de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) 3 - [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -3 - (2 -etilbutanoil) benzamida; N3- [ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-(1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-ilamino) ropil] -N5,N5-diisopropilpiridin-3 , 5-dicarboxamida; ' - ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [ (1S) -2- (etilamino) -l-metil-2 -oxoetil] amino} -2-hidroxipropil) -5-metil-N, -dipropilisoftalamida ; N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-hidroxi-l-fenilpropil) amino] propil } -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida; N' - [ (1S,2R) -3-{ [ (1S) -2- (bencilamino) -l-metil-2-oxoetil] amino} -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5-metil-N, N-dipropilisoftalamida; N2-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 , 3 -dimetil-N2, N2-dipropilciclopropan-1 , 2 -dicarboxamida; N1-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 , 3 -dimetil-N2 ,N2-dipropilciclopropan-1 , 2 -dicarboxamida ; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -3 -metil-N5 , N5-dipropilpentanodiamida ; Na-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-e ilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -3 , 3 -dimetil -N5, N5-dipropilpentanodiamida; x-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 -etil -3 -metil -N5 , N5-dipropilpentanodianimida ; Nx-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3 -hidroxi -3 -metil-N5 ,N5- dipropilpentanodiamid ; 2- [alil (metilsulfonil) amino] -N- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1, 3-oxazol-4-carboxamida N1- ( (1S,2 ) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- { [2- (dimetilamino) etil] amino} -2-hidroxipropil) -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S,2R) -3- ({2- [bis (2-hidroxietil) amino] etil} -amino) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5-metil-N3, N3 dipropilisof alamida; Diclorhidrato de N1- [ (1S, 2R) -3- (ciclopropilamino) 1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; Clorhidrato de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) 3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - [4- (hidroxi-metil) -1 , 3-oxazol-2-il] benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 310. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque Ra y a son independientemente Cx-Cgalquilo,- X es O o S; Rb y Rc son independientemente hidrógeno o halógeno; Re es Ci-Cgalquilo o fenilo opcionalmsnte sustituido. 311. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 310, caracterizado porque Ra es metilo y Rd es etilo. 312. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 311, caracterizado porque X es O. 313. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 312, caracterizado porque Rb y Rc son F. 314. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 312, caracterizado porque Rb y Rc son hidrógeno . 315. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 314, caracterizado porque Re es un grupo etil-fenilo meta-sustituido 316. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 314, caracterizado porque Re es CH2CH2CH(CH3)2. 317. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 314, caracterizado porque Re es metilo. 318. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 314, caracterizado porque Re es fenilo. 319. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 311, caracterizado porque X es S. 320. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 319, caracterizado porque ¾ y Rc son F. 321. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 319, caracterizado porque Rb y Rc son hidrógeno. 322. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 321, caracterizado porque Re es un grupo etil-fenilo meta-sustituido. 323. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 321, caracterizado porque Re es metilo. compuesto de la fórmula caracterizado porque Rf y Rg son ambos hidrógeno o conjuntamente con el carbono al cual están unidos forman un carbonilo; Xa es un enlace covalente o un carbonilo; Rn es hidrógeno o hidroxi; Ri y Rj son independientemente hidrógeno o un halógeno; Rfc es Ci-C6alquilo; Ri es Ci-C3alquilo o un fenilo opcionalmente sustituido; y m es 0 ó 1. 325. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 324, caracterizado porque R£ y Rg, conjuntamente con el carbono al cual están unidos, son un carbonilo . 326. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4325, caracterizado porque Xa es un enlace covalente. 327. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 326, caracterizado porque Rh es hidrógeno. 328. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 327, caracterizado porque m es 1. 329. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 328, caracterizado porque Ri y R son F. 330. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 328, caracterizado porque Ri y Rj son hidrógeno . 331. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 330, caracterizado porque Rk es etilo. 332. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 330, caracterizado porque Re es un grupo etil-fenilo meta-sustituido. 333. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 330, caracterizado porque Re es 334. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 330, caracterizado porque Re es metilo 335. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 330, caracterizado porque Re es fenilo. 336. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 324, caracterizado porque Rf y Rg son hidrógeno . 337. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 336, caracterizado porque Xa es un carbonilo. 338. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 337, caracterizado porque Rh es hidroxilo. 339. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 338, caracterizado porque Ri y Rj son F 340. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 338, caracterizado porque Ri y Rj son hidrógeno . 341. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 338, caracterizado porque Rk es etilo. 342. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 338, caracterizado porque Re es un grupo etil-fenilo meta-sustituido. 343. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 338, caracterizado porque Re es -CH2CH2CH (CH3) 2 · 344. Un compuesto de conformidad con reivindicación 338, caracterizado porque Re es metilo. 345. Un compuesto caracterizado porque que es: N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- [ (2-hidroxietil) - (metilsulfonil) amino] benzamida; S-bromo-N1^ (1S,2R) -1- (2 , 4 -difluorobencil ) -3- t (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -N3 , N3-dipropilisoftal-amida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- [ (2 -metoxietil) - (metilsulfonil) amino] benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- [ (metilsulfonil) metil] benzamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- [ (4-hidroxibutil ) -sulfonil] -N3 ,N3-dipropilisof alamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil) -1- (dipropilamino) -isoquinol in- 7 - carboxamida ; ??-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5- { [ (2-hidroxietil) -(metil ) amino] sulfonil } -N3 , N3-dipropilisoftal mida ,- N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- [ (etilamino) sulfonil] -N3 , N3-dipropilisoftalamida; N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil) -5- (5-metil-l ,2,4-oxadiazol-3-il) -N3,N3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2- [metil (metilsulfonil) amino] -1 , 3 -oxazol -4 -carboxamida ; N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N3 , 3-dipropilmalonamida ; N2-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil) -N3,N3-dipropil-biciclo [2.2.1] hept-5-en-2 , 3 -dicarboxamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) -amino] -2 -hidroxipropil } -N3, N3-dipropil-ciclopentan- 1 , 3-dicarboxamida ; N2- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 , 4 -dimetil-N5 , N5-dipropil-tieno [2, 3-b] tiofen-2, 5-dicarboxamida ; N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2-fenil-N5, N5-dipropil-pentanodiamida ; N2 -bencil -N1- { (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -N2- [2- (dipropilamino) -2- oxoetil] glicinamida,- 3- (4-clorofenil) -N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -N5 , N5-dipropilpentanodiamida ; (2E) -N5-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - (metoxiimino) -N^N1-dipropilpentanodiamida; ?1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N2- [2- (dipropilamino) -2-oxoetil] -N2-fenilglicinamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-et lbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N2 , N2-dipropilciclohexano-1 , 2 -dicarboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -3-fenilpropanamida; x-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (2,2-dióxido-3 , 4-dihidro-l, 2-benzoxatiin-4-il) amino] -2-hidroxipropil } - 5-metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida; N1- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (2, 2-dióxido-3 , 4-dihidro-l, 2-benzoxatiin-4-il) amino] -2-hidroxipropil } -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamid ; Nx-{ (1S.2 ) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-[ (7-metoxi -1 , 2,3, 4 -tetrahidronaftalen- 1-il ) amino] propil } -5-metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida ; N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (7-metoxi-l, 2 , 3 , 4 -tetrahidronaf alen- 1 - il ) amino] ropil} -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etil-bencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- (lH-imidazol-2-il) -N3,N3-dipropi1isoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [(3-etil-bencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2-propil-l, 3 -benzoxazol -6-carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etil-bencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 -metil - 1 , 3 -benzoxazol -6 -carboxamida ; 5- [ (ter-butilamino) sulfonil] -N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3, N3-dipropilisoftalamida ; Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etil-bencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5- (1 , 3 -oxazol -2-il ) -N3 , N3 -dipropilisoftalamida; N4- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etil-fenil ) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil ) - 6-metil -N2 , N2-dipropilpiridin-2 , 4 -dicarboxamida; N4- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil ) -6-metil-N2 , N2-dipropilpiridin-2 , 4-dicarboxamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-e i 1bencil ) amino] -2 -hidroxipropil } - 5 -e inil -N3 ,N3 - dipropilisoftalamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etinilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5-etinil-N3 , N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil ) -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etil-bencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3,N3-dipropil-5- (1, 3-tiazol 2-il) isoftalamida; Nx-butil-N3-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3 etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N1-metil-5- (1 , 3 -1iazol-2 il) isoftalamida; N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-[(3-etil-bencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -N3-metil -N3-propil-5- (1,3-tiazol-2-il) isoftalamida ; N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- (4-metil-l, 3-oxazol-2-il) -N3 , N3-dipropi1isoftalamida; J-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etil-bencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3-metil-5 - (1 , 3 -oxazol -2 - il) N3 -propi1isoftalamida; N^butil-N3- { (1S.2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3· etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N1-metil-5- (1, 3-oxazol-2 il ) isoftalamid ; (1S.2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3-etil-5- (1 , 3 -oxazol-2 -il) -N3-propilisoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 -{ [3- (trifluorometil) bencil] amino}propi1 ) -N3 , N3 -dipropil -5 - (1, 3-tiazol-2-il) isoftalamida ; y N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil ) -5- (1, 3-oxazol-2-il) -N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino) -2 -hidroxipropil ) -5- (1,3-oxazol-2-il) -N3,N3-dipropilisoftalamida ; 5- { [ter-butil (metil) amino] sulfonil } -N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -N3 , N3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - isopropil - 1,3-benzoxazol - 6 -carboxamida ; (2S) -N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 -hidroxi -2 - (1-naftil) etanamida; (2R) -N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -2-hidroxi-2- (1-naftil) etanamida; N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbenci1 ) amino] -2 -hidroxipropi1 } isonicotinamida; N1- { (1S,2R) -l-bencil-3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -N3-metil-5- (1 , 3 -oxazol-2 -il) -N3-propilisoftalamida,- Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropi1 } -5- [1- (etoximetil ) - 1H-imidazol -2 - il] -N , N3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S( 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2-propil-l , 3-benzoxazol-5-carboxamida; N-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-e ilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2 -isopropil - 1,3-benzoxazol - 5-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -3 -{ [etil (metil) amino] sulfoniljbenzamida; N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2-metil-l, 3-benzoxazol-5 carboxamida ; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- (metilsulfonil) -N3,N3-dipropilisof alamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5- (metilsulfonil) -N3 , N3-dipropi1isoftalamida; N- { (1S , 2R) - 1 - (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-2-metil-l, 3 -benzoxazol -7-carboxamida ; 3- [ ({ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}amino) carbonil] benzoato de metilo; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (5-metoxi-l , 2,3, 4 -tetrahidronaftalen-l-il) amino] propil } -5-metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida; N1-! (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3- [ (5-metoxi-l, 2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-il) amino] propil } -5-metil-M3,N3-dipropilisoftalamida; N1- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3 - [ (1S) -2 , 3 -dihidro- 1H-inden- 1-ilamino] -2-hidroxipropil } -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida ; (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -N2 , N2-dipropilciclohexan-1, 2-dicarboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 - { [ (2R) -2-(metoximetil ) pirrolidin- 1-il] sulfonil }benzamida ; N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4-{ [etil (metil) amino] sulfonil }benzamida ; compuesto de ácido fórmico con N- { ( 1S , 2R) -1- (3 , 5- difluorobencil) -3 - [ ( 3 -étilbencil } amino] -2-hidroxipropil } -4-{ [etil (metil) amino] sulfonil}benzamida (1:1) N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-étilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 , 5-dimetilbenzamida; Nx-butil-N3- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3-{ [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) -l^-metil-5- (1, 3-tiazol-2-il) isoftalamida; N^butil-N5-! (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -N^metilpentanodiamida; Nx-{ (1S.2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -Ns,N5-dipropilpentanodiamida; (2R) -N5-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 -metil -N1, N1-dipropilpentanodiamida; (2S) -N5-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2-metil-N1, N1-dipropilpentanodiamida; N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-étilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N , N-dipropilsuccinamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N2- [2- (dipropilamino) -2-oxoetil] -N2-metilglicinamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-étilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -N2- [2- (dipropilamino) -2- oxoetil] glicinamida,- N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5- [2- (metoximetil) irrolidin- 1-il] -5 -oxopentanamida ; Nx-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -N5- (2 -furilmetil) -N5-met ilpentanodiamida ; N1- ( (1S, 2R) -1- (3 ( 5-difluorobencil) -3- { [ (4-etilpiridin-2-il) metil] amino} -2 -hidroxipropil ) -5-metil -N3, N' dipropilisoftalamida ; N - ( ( 1S , 2R) - 1 - (3, 5 -difluorobencil) -3-{ [1- (3-etinilfenil ) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil ) -6-metil-N2,N2-dipropilpiridin-2 , 4 -dicarboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2 , 2 -dimetilcroman-7-carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2 , 2-dimetilcroman-6-carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2-metil-l, 3-benzoxazol-4 carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 -propil - 1 , 3 -benzoxazol -4 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- { [ (2R) -2- (metoximetil ) irrolidin-l-il] sulfonil Jbenzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- {dihidroxi [ (2S) -2- (hidroximetil ) pirrolidin-l-il] -lambda4-sulfañil Jbenzamida; l-butil-N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -lH-indol-6-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -l-propil-lH-indol-6-carboxamida; l-butil-N-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil) -lH-indol-5-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -3 - [4 - (2 -hidroxietil ) -1,3-oxazol-2- il] benzamida; (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (3 -isopropilbencil ) amino] propil } -N3, N3-dipropil-5- (1,3-tiazol-2-il) isoftalamida; N2-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3 -isopropilbencil) amino] propil } -N3,N3-dipropil-5- (1,3-tiazol-2-il) isoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [ (4-e ilp ridin-2 -il ) metil ] amino} -2-hidroxipropil ) -5 - (1,3-oxazol-2-il) -N3 , N3-dipropilisoftalamida; N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil) -4- (etoximetil) benzamida ; l-butil-N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}indolin-6-carboxamida; 3- [ (ter-butilamino) sulfonil] -N- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2 , 3 -dihidro- 1 , 4 -benzodioxin-6-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- { [ (2R) -2- (hidroximet il ) pirrol idin- 1 - il] sul fonil }benzamida ; N1- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3,N3-dipropil-5-piridin-4 - il -isoftalamida ; N^butil-N3-! (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etinilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -N1, 5-dimetilisoftalamida; N- { ( 1S , 2R) - 1 - (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-isopropilbencil) amino] propil } -3- { [ (2R) -2-(metoximetil) pirrolidin-l-il] carbonil } -5-metilbenzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etinilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3-{ [ (2R) -2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] carbonil } -5 -metilbenzamida ; 3- (l-butil-lH-pirazol-4-il) -N- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3 - [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil }propanamida; N- ( (1S , 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil) -3 - { [ (2R) -2- (metoximetil) irrolidin-l-il] carbonil } -5-metilbenzamida; l-butil-N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -lH-indazol-6-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 -tien-2 -il-1 , 3-tiazol-4 -carboxamida; 5- (aminosulfonil) -N- { (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3 - [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -1-meti1-1H-pirrol-2-carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- { [ (2-furilmetil ) sulfonil] metil } -1 , 3 -tiazol-4 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - { [ (4 -fluorobencil) sulfonil] metil} -1 , 3 -tiazol-4 -carboxamida; l-butil-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4-[metil (metilsulfonil) amino] -lH-indol-6-carboxamida; N- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil ) -3- { [1- (3- etinilfenil) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil ) -4- (2-metoxietil ) benzamida ; ^butil-N^ í (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (1-fenilciclopropil) amino] propil } -N1-metil-5- (1 , 3-tiazol-2-il) isoftalamida ; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (ifenilciclopropil) amino] propil } -5- (1,3 -oxazol -2 -il ) -N3 , N3dipropilisoftalamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- [ (etilamino) sulfonil] benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- [ (metilamino) sulfonil] benzamida; (2E) -3- (l-butil-lH-pirazol-4-il) -N- { (1S,2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil ) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }prop-2 -enamida o (2E) -3- (l-butil-lH-pirazol-4-il) -N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil }prop-2 -enamida ; N- { (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } isoquinolin-7-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1- (propilamino) isoquinolin-7-carboxamida o N- { (1S , 2R) - 1- (3 , 5-difluorobencil ) -3 - [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1- ( ropi1amino) isoquinolin- 7 -carboxamida ; ??-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3 -isopropilbencil) amino] propil } -5- { [ (2-hidroxi-l , 1-dimetiletil) amino] sulfonil } -N3 , 3-dipropilisoftalamida; 3- (2-{3 - [ ({ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}amino) carbonil] fenil} -1,3-oxazol-5-il)propanoato de metilo; ácido 3-(2-{3-[({(lS,2R)-l- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil }amino) carbonil] fenil } -1 , 3 -oxazol - 5- il ) propanoico; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -1- (3 -hidroxipropil) -1H-indol - 6 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -3 -etoxibenzamida; N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2-metil-6- (pirrolidin- 1-ilcarbonil) isonicotinamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [ (6-etilpiridin-2 -il ) metil] amino} -2-hidroxipropil) -5-metil-N3 ,N3-dipropi1isoftalamida; N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3-[ (dipropilamino) sulfonil] benzamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [ (6- etilpiridin-2-il) metil] amino} -2 -hidroxipropil ) -5- (1, 3-oxazol-2 -il) -N3,N3-dipropilisof alamida; (IR) -1- [({ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } mino) carbonil] -3- (metilsulfinil) propilcarbamato ter-butilo; N-{ (1S.2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - (dipropilamino) isonicotinamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- (dipropilamino) isonicotinamida; (2R) -2-amino-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -4- (metilsulfinil ) butanamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 -{ [etil (metil) amino] sulfonil } -5- { [ (2S) -2-(metoximetil) irrolidin-l-il] carbonil }benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1 - [metil (propil) amino] isoquinolin-7-carboxamida o N-{(1S,2R) 1- (3 , 5-difluorobencil) -3 - [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } - 1 - [metil (propil ) amino] isoquinolin-7-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4- (1, 3-oxazol-2-il ) benzamida ; N1- [ (1S,2R) -3-{ [1- (3-bromofenil) ciclopropil] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) - 2 -hidroxipropil] -5- (1, 3-oxazol-2-il) -N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S, 2R) -3-{ [1- (3-bromofenil ) ciclopropil] amino} -1 - (3 , 5-difluorobencil ) -2 -hidroxipropil] -5- (1 , 3 -oxazol-2 -il) -N3,N3-dipropilisoftalamida; N5-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -N3,N3-dipropil-lH-pirazol-3 , 5-dicarboxamida; (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N2 , N2-dipropilciclobutan-1 , 2 -dicarboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ (dipropilamino) carbonotioil] benzamida ; 3- [ (E) - (cianoimino) (dipropilamino) metil ] -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil Jbenzamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 -[ (6-isopropil-2 , 2 -dióxido-3 , 4-dihidro-lH- isotiocromen-4 -il) amino] ropil } -5 -metil -N3 , N3-dipropilisoftalamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 - (1-propilbutoxi) benzamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [(5-etilpiridin-3 - il ) me il] amino} -2 -hidroxipropil ) -5- (1,3-oxazol-2 -il) -N3,N3-dipropilisoftalamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 [ (6-isopropil-2 , 2 -dióxido-3 , 4 -dihidro-lH-isotiocromen-4-il ) amino] propil } -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -1- (2-metoxietil) -1H-indol-6-carboxamida; N-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -3 , 4 -dihidro-2H-1 , 4 -benzoxazin-6-carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- { [ (2S) -2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] carbonil} -5- { [ (2R) -2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] sulfonil }benzamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- (1 , 3 - iazol -2-il) benzamida; N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4 , 8-dietoxiquinolin-2 carboxamida ,- 2- (4-butil-3-oxopiperazin-l-il) -N- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } acetamida ; N2-{ (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3- [2- (dimetilamino) etil] -N3, 5-dimetilisoftalamida; N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-metilbutanoil) amino] ropil} -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (4 -metilpentanoil ) mino] propil } -5-metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida; (2R,3S)-4-(3, 5-difluorofenil) -3- ( {3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-metilbenzoil}amino) -2-hidroxibutilcarbamato de isobutilo; (2R, 35) -4- (3, 5-difluorofenil) -3- ({3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-metilbenzoil }amino) -2 -hidroxibutilcarbamato de etilo; N1- [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- (pirimidin-2-ilamino) propil] -5-metil-N3, N3-dipropi1 isoftalamida ; N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5-metil-N3- [ (1S) -1-metilpropil] isoftalamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5-metil -N3- [ (IR) -1-metilpropil] isoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2- (dipropilamino) -6-metilpirimidin-4-carboxamida; 1- [butil (metil) amino] -N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }isoquinolin-7-carboxamida o 1- [butil (metil) amino] -N- { (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } isoquinolin-7-carboxamida; 2,2-dióxido de N- { (1S , 2R) - 1 - (3 , 5-difluorobencil ) -3 - [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } - 1 , 3 -dihidro-2 -benzotiofen-5-carboxamida; N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) -3- { [ (2R) -2- (metoximetil) pirrolidin-l-il] carbonil } -5-metilbenzamida ; Trifluoroacetato de N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- { [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino}-2-hidroxipropil) -3 - { [ (2R) -2- (metoximetil) pirrolidin-1-il] carbonil } -5-metilbenzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } - 1-isobu il - lH-indol-6-carboxamida; 1 -butil -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -4 - (2 , 5-dime il-lH-pirrol- 1-il) -lH-indol- 6 -carboxamida; l-butil-N-{ (1S,2 ) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -4-metil-lH-indol-6-carboxamida ; 1,1 -dióxido de N-{ (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil ) -3 - [ (3 -etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -3 -oxo-2 -propil-2 , 3-dihidro-1 , 2 -bencisotiazol-6-carboxamida; 1-butil-N- [ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- (1, 3-oxazol-2-il) -1H-indol - 6 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- (dipropilamino) -6-metilisonicotinamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- [ (me ilsulfonil) metil] -1, 3 -tiazol-4-carboxamida; 4 -amino- 1-butil-N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -lH-indol-6-carboxamida; 1,1-dióxido de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2-etil-3-oxo-2 , 3-dihidro-1 , 2 -bencisotiazol -6-carboxamida ; 3- [ (ter-butilamino) sulfonil] -N- { (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5-{ [ (2S) -2- (metoximetil ) pirrolidin-l-il] carbonil }benzamida,- 3- { [ (2S) -2-butilpirrolidin-l-il] carbonil} -N- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } - 5 -metilbenzamida ; 4-butil-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 , 4 -dihidro-2H-l , 4 -benzoxazin- 6 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] - 2 -hidroxipropil } -3 -metil-5- { [ (2R) -2 - (propoximetil) irrolidin-l-il] carbonil } benzamida ; 2- (l-butil-2-oxopiperidin-4-il) -N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil }acetamida ; N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 -pentilbenzamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - (2 -etilhexil ) benzamida; 5- (3 - [ ({ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil }amino) carbonil] fenil } -2 -furoato de etilo; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1 , 11 -bifenil -3 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -21 - (metiltio) -1,1'-bifenil -3 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - (2- fluorobencil) benzamida; N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- (4-fluorobencil ) benzamida; 3 ' - [ ({ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }amino) carbonil] -1,1'-bifenil-2-carboxilato de etilo; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3 ' , 5 ' -difluoro-1, 11 -bifenil -3 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2-fenilacetamida; 4- [({ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }amino) carbonil] bencilcarbamato de ter-butilo; (2R) -N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2-hidroxi-2-feniletanamida ; (2S) -N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -2 -hidroxi -2 -feniletanamida ; 3- (5-cloropentil) -N- { (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- hidroxipropil }benzamida; trifluoroacetate de N- { (1S, 2R) -l- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - (1-feniletil) benzamida; 3- (ciclohexilmetil) -N- { (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil Jbenzamida ; 3-ciclopentil-N- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil Jbenzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 -hex-5-enilbenzamida; 3- (6-cianohexil) -N- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil Jbenzamida ; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [3- (2-formiltien-3-il) bencil] amino} -2 -hidroxipropil ) -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida ; N1- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [3- (5-formiltien-3 -il ) bencil] amino} -2 -hidroxipropil ) -5-metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [3- (6-metoxipiridin-2-il) bencil] aminojpropil ) -5-metil-N3, 3-dipropilisof alamida; N1- [ (1S, 2R) -3- { [3- (5-cianopiridin-3-il ) bencil] amino} - 1- (3 , 5-difluorobencil ) -2 -hidroxipropil] - 5- metil-N3 , N3 -dipropilisof alamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [3- (6-fluoropiridin- 3 - il ) bencil ] amino} -2 -hidroxipropil ) - 5 -metil -N3 ,N3-dipropilisoftalamida; N1-! (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - [ (3 -pirimidin-4-ilbencil) amino] propil } - 5 -metil-N3, N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- { [3- (5-etilpirimidin-2 -il) bencil] amino} -2 -hidroxipropil) - 5-metil -N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3 -pirimidin-2 - ilbencil) amino] propil } -5-metil -N3 , N3-dipropi1 isoftalamida ; 2- [ ({ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } amino) carbonil] -6-metilisonicotinato de metilo; 1-óxido de N4- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -6-metil-N2,N2-dipropilpiridin-2 , -dicarboxamida ; l-butil-4-ciano-N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) - 3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -lH-indol-6-carboxamida ; l-butil-4-ciano-N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -lH-indol-6-carboxamida ; 5- (dietilamino) -Ni- { (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil) -3 - [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -N3, N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S, 2R) -3- { [3- (dietilamino) bencil] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil ) -2 -hidroxipropil] -5- (1 , 3 -oxazol-2 -il ) -N3,N3-dipropilisoftalamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5- (dimetilamino) -N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [(2-etilpiridin-4-il) metil] amino} -2 -hidroxipropil ) -5- (1,3-oxazol -2-il ) -N3, 3-dipropilisoftalamida; N2- (ter-butoxicarbonil) -N1- { (1S,2R) -l- (3,5-difluorobencil ) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -L-norleucinamida; N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- t (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3- [ (3H- [1,2,3] -triazolo [4 , 5-b] piridin-3 -iloxi) metil] benzamida ; N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (3 yodobencil) amino] propil } -3 - { [ (2-hidroxietil ) (propil ) -amino] metil } -5-metilbenzamida,- N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3 yodobencil) amino] propil } -3 - { [etil (propil) amino] metil } -5-metilbenzamida; 2,2-dióxido de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil 3- t (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1-metil-l , 3 -dihidro-2 , l-bencisotiazol-5-carboxamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -L-norleucinamida ; N1- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [3- (dime ilamino) bencil] amino} -2 -hidroxipropil) -5 - (1, 3 -oxazol -2 - il ) -N3 , 3-dipropilisoftalamida ; 2-cloro-N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -6-metilisonicotinamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-yodobencil ) amino] ropil } -3 - { [ (2 -hidroxietil) (propil) -amino] -metil jbenzamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - (3 - fluoro-4 -propoxi-fenil) acetamida; N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - (3 -metoxi -4 -propoxi-fenil) acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [(3-yodobencil) amino] propil } -3 -metil-5- { [metil (propil ) amino] -metil }benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (3-yodobencil) amino] propil } -3- [ (dipropilamino) metil] -5 -metilbenzamida ; 3- { [butil (metil) amino] metil } -N- { (1S, 2R) -1- (3,5- difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (3-yodobencil) amino] propil} -5-metilbenzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- (piperidin-1--ilsulfonil) benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi - 3 - [ (6 isopropil-2 , 2 -dióxido-3 , 4 -dihidro- 1H- isotiocromen-4 - il ) -amino] ropil } -3-metilbenzamida; N- ( (1S, 2R) -1- (3 ,5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil) -4- (3-metoxipropil ) benzamida ; S-amino-N1^ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3,N3-dipropil-isoftalamida; N1- [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- ({3- [ (dimetilamino) metil] bencil }amino) -2-hidroxipropil] -5- (1,3-oxazol-2 -il) -N3 , N3-dipropilisoftalamida; N- (ter-butoxicarbonil) -3-butil-N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -L-histidinamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -l-isopentil-lH-indol-6-carboxamida ; 1,1-dióxido de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) 3 - [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } - 2 -propil -2 , 3 - dihidro- 1 , 2 -bencisotiazol -6-carboxamida; 1,1-dióxido de N-{ (1S,2 ) -1- (3, 5 -difluorobencil ) 3 - [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2-etil-2, 3 -dihidro- 1 , 2 -bencisotiazol -6-carboxamida ; 6-bromo-N- { {1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 , 2 -dimetilcroman- 8 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4 - [ (metilsulfonil ) metil] -ciclohexanocarboxamida ; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5-piperidin-4 -il-N3 ,N3-dipropilisof alamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-di luorobencil) -3- [ (3-et.ilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3-metil-5- (1, 3-oxazol-2-il) benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5 - [ (metilsulfonil ) metil] -tiofen-2 -carboxamida ; 3- [ (ciclohexilamino) metil] -N- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil ) -2-hidroxi-3- [ (3 -yodobencil) amino] ropil } -5-metilbenzamida 2- (2-clorofenoxi) -N- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -acetamida ; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}pirazin-2-carboxamida; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - (fenilsulfonil) propanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-2- [ (2S) -2- (metoximetil) -pirrolidin-l-il] -6-metilisonicotinamida; Ácido 3- [ ({ (1S,2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil} amino) carbonil] -5-metilbenzoico; 6-ciano-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 , 2 -dimetilcroman-8-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 -metil -5- (1 , 3 -tiazol -2 -il) benzamida; compuesto de ácido fórmico con N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - (4-etoxifenil) acetamida (1:1); compuesto de ácido fórmico con N- { ( 1S , 2R) - 1 - (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3-metil-5-{ [(2S) -2 -propilpirrolidin-l-il] carbonil } benzamida (1:1) ; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - { [ (2R) -2 - (2 - metoxietil) irrolidin-l-il] carbonil } -5-metilbenzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -4- [ (metilsulfonil ) metil] ciclohexanocarboxamida; 3-butil-N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1 -metil- lH-indol-5-carboxamida; compuesto de ácido fórmico con 2- (l-butil-2-??? 1, 2-dihidropiridin-4-il) -N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } acetamida (1:1); 3-butil-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -L-histidinamida ; 5- [ (dietilamino) metil] -N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3 , N3-dipropilisoftalamida; N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5- [ (dimetilamino) metil] -N3, N3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -3- [ (3-etilbencil) amino] -1- [3-(hexiloxi) bencil] -2 -hidroxipropil } -3 - (1,3 -oxazol -2-il) benzamida; compuesto de ácido fórmico con N- { (1S , 2R) -1- (3 , 5 difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2-(3-hidroxi-4-metoxifenil) acetamida (1:1) ; compuesto de ácido fórmico con N- { (1S , 2R) -1- (3 , 5 difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4- (1, 3-tiazolidin-3-ilsulfonil)benzamida (1:1) ; compuesto de ácido fórmico con N- { ( 1S , 2R) - 1 - (3,5 difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4- (3 , 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -ilsulfonil) benzamida (1:1) ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- [ (4-fenilpiperazin-l- il) sulfonil] benzamida; 3-butil-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -1H- indol -5-carboxamida; N-{ (1S,2R) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -1- [3- (hexiloxi) bencil] -2-hidroxipropil }acetamida; 1-butil-N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3 -etinilfenil ) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) -1H-bencimidazol - 6 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5- [ (metilsulfonil) metil] nicotinamida ; N1- [ (1S, 2R) -3- ( {3- [ (dietilamino) metil] bencil } amino) - 1 - (3 , 5-difluorobencil ) -2 -hidroxipropil] -5- (1, 3-oxazol-2-il) -N3,N3-dipropilisoftalamida ; N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2- [l-metil-5- (4-metilbenzoil) -lH-pirrol-2-il] acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - (dipropilamino) -6- (1,3 oxazol-2-il) isonicotinamida ,· N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 -metil-6 - ( 1 , 3-oxazol-2 -il) isonicotinamida; 1-butil-N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) -1H-bencimidazol-5-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [(6 isopropil -2 , 2 -dióxido- 3 , 4 -dihidro-lH-isotiocromen-4 -il) amino] ropil } -3-metilbenzamida; ??-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -5-piperidin-3 -il-N3 , N3-dipropilisoftalamida; 3- { [bencil (metil ) mino] metil} -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-yodobencil) amino] ropil} -5-met ilbenzamida ; compuesto de ácido fórmico con N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 difluorobencil) -3 - [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4-{ [4- (4-fluorofenil)piperazin-l-il] sulfonil }benzamida (2 : 1) ; N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -4 - (pirrolidin- 1 -ilsulfonil ) benzamida ; compuesto de ácido fórmico con N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- (pirrolidin-l-ilsulfonil) benzamida (1:1) ; compuesto de ácido fórmico con N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -4 - ( {4- [3- (trifluorometil) fenil] piperazin-1-il } sulfonil) benzamida (2:1); N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) mino] -2-hidroxipropil} -4- [ (dimetilamino) sulfonil] benzamida; compuesto de ácido fórmico con N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4- [ (dimetilamino) sulfonil] benzamida (1:1) ; N-{ (1S,2R) -3- [ (3-etilbencil) amino] -1- [3-(hexiloxi ) bencil] -2-hidroxipropil } -2 - [ (metilsulfonil) amino] -1, 3-oxazol-4-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -6-[ (metilsulfonil ) metil] nicotinamida ; N- [ (1S,2R) -3- [ (3-bromobencil) amino] -1- (3, 5-difluorobencil ) -2-hidroxipropil] -4 -metilpentanamida ,· l-butil-N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida ; N1- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-[ (IH-pirrol -2-ilmetil) amino] propil } -5-metil-N3 ,N3- dipropilisoftalamida ; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -5-piperazin- l-il -N3 , N3-dipropi1isoftalamida; N- [ (1S , 2R) -3- [ (3-bromobencil) amino] -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] acetamida; N2-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -6-metil-N4 , N4-dipropilpiridin-2 , 4 -dicarboxamida; N2- (ter-butoxicarbonil) -N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -D-norleucinamida; N1^ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -D-norleucinamida; N- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [ (4R) -6-isopropil-2 , 2-dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino}propil ) acetamida; N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 -{ [ (4S) -6-isopropil-2 , 2-dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-i1] amino}propi1) acetamida,- compuesto de ácido fórmico con 4-{[(4 clorofenil) (metil) amino] sulfonil} -N- { (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }benzamida (1:1); compuesto de ácido fórmico con 4 { [bencil (fenil) amino] sulfonil } -N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }benzamida (1:1); compuesto de ácido fórmico con N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3 - [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4 - (morfolin-4-ilsulfonil) benzamida (1:1) ; N- [ (1S, 2R) -3- [ (3-bromobencil) amino] -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] propanamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2- (3 -oxo-4 -propilciclohexil ) acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2- (3-oxociclohexil) acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } - 1 , 1-dipropil -3 , 4-dihidro-lH-isocromen-7-carboxamida; compuesto de ácido fórmico con 4-{[(2-cianoetil) (metil) amino] sulfonil} -N- { (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }benzamida (1:1); compuesto de ácido fórmico con 4- { [ciclohexil (metil ) amino] sulfonil } -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }benzamida (1:1); compuesto de ácido fórmico con N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil ) -3 - [ (3 -etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -4 -{ [metil (2-piridin-2-iletil) amino] sulfonil }benzamida (2:1) ; compuesto de ácido fórmico con N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3 - [ (3 -etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -4 -{ [metil (fenil) amino] sulfonil }benzamida (1:1) ,- compuesto de ácido fórmico con 4- ( [bencil (metil) amino] sulfonil) -N- { (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }benzamida (1:1); compuesto de ácido fórmico con N- { (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3 - [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -4-{ [metil (2-feniletil) amino] sulfonil Jbenzamida (1 : 1) ; compuesto de ácido fórmico con 4-{ [alil (metil) amino] sulfonil} -N- { (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }benzamida (1:1); compuesto de ácido fórmico con 4-{[[2-(dietilamino) etil] (metil ) amino] sulfonil} -N- { (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil Jbenzamida (2:1) ; compuesto de ácido fórmico con N- { (1S , 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4-{ [metil (propil) amino] sulfonil Jbenzamida (1:1) ; compuesto de ácido fórmico con 4- { [butil (metil) amino] sulfonil } -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }benzamida (1:1); compuesto de ácido fórmico con N- { (1S, 2R) -1- (3, 5 difluorobencil ) -3 - [ ( 3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -4 -{ [metil (pentil ) amino] sulfonil }benzamida (1:1) ; compuesto de ácido fórmico con N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4-{ [isopentil (metil) amino] sulfonil Jbenzamida (1:1) ; 2-butil-N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil") amino] -2-hidroxipropil } -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolin-7 -carboxamida ; compuesto de ácido fórmico con N-{ (1S,2R) -1- (3,5 difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4-{ [metil (l-metilpirrolidin-3-il) amino] sulfonil }benzamida (2:1) ; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (4-etilpiridin-2-il) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) -5- (1, 3-oxazol-2-il) -N3 ,N3-dipropilisoftalamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) -3- (2-metoxietil) benzamida; 1-butil-N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil ) -2- (2-metoxietil ) - lH-bencimidazol-6 -carboxamida; L-alfa-glutamil-l-valil-N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -l-metioninamida; 3 - { [ciclohexil (metil) amino] metil } -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil) -2-hidroxi-3 - [ (3-yodobencil ) amino] propil } -5-metilbenzamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3-butoxibencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}acetamida; compuesto de ácido fórmico con 2- (4-butil-2 , 5-dioxopiperazin-l-il) -N- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}acetamida (1:1) ; 3-biciclo [2.2.l]hept-2-il-N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }benzamida; 3- (butilamino) -N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) - 3- { [1- (3 -etinilfenil) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil) -4- (2 -metoxietil ) benzamida ; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil ) -2- (dipropilamino) -6- (1, 3-oxazol-2-il) isonicotinamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (1S) -1,2,3, 4-tetrahidronaftalen- 1-ilamino] propil } -3 -metilbenzamida; compuesto de ácido fórmico con N-{ (1S , 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- [ (dipropilamino) sulfonil] benzamida (1:1) ; compuesto de ácido fórmico con 4- [ (dietilamino) sulfonil] -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil }benzamida (1:1) ,· 4-butil-N-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -1- (metilsulfonil) -1,2,3, 4-tetrahidroquinoxalin-6-carboxamida; l-butil-N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-e ilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } isoquinolin-7-carboxamida ; 5-{ [butil (metil) amino] metil}-N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } tiofen-2 -carboxamida ; 3-{ [butil (metil) amino] metil }-N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil ) -3- { [1- (3 -etinilfenil ) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) -5-metilbenzamida; 3-{ [butil (metil) amino] metil } -N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil ) -2-hidroxi-3-{ [3- (trifluorometil ) bencil] amino}propil) -5-metilbenzamida; 3-bromo-5-{ [butil (metil) amino] metil } -N- ( (1S,2R) -1-(3, 5-difluorobencil) -3- { [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil ) benzamid ; 3-{ [butil (metil) amino] metil }-N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- { [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil ) -5-metilbenzamida ; (2R) -2- (4-butil-3-oxopiperazin-l-il) -N- { (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil }propanamida; 3-{ [butil (metil) amino] metil }-N-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5-metilbenzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- (dipropilamino) -6- (1,3 tiazol-2-il) isonicotinamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [(3 yodobencil ) amino] propil } -3- { [isopentil (metil ) amino] metil } -5 me ilbenzamida ; N- { (1S, 2R) -1- (3-butoxibencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- [ (metilsulfonil) amino] 1, 3-oxazol-4-carboxamida; 3-butil-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) mino] -2 -hidroxipropil } imidazo [1, 2-a] piridin-6-ca boxamida; 2- [butil (metil) amino] -N- { (1S.2R) -1- (3,5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -6- ( 1 , 3 -oxazol -2 -il ) isonicotinamid N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -1 , 3 -benzodioxol-5 -carboxamida; N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (6-etil-2,2-dióxido- 3 , -dihidro-lH- isotiocromen-4 - il ) amino] -2- hidroxipropil }acetamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (6-etil-2,2-dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il) amino] -2-hidroxipropil }acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- [metil (propil) amino] -6 (1, 3-oxazol-2-il) isonicotinamida 3-{ [butil (metil) amino] metil } -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (1-fenilciclopropil) amino] propil } -5-metilbenzamida; 3-{ [butil (metil) amino] metil } -N- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-isopropilbencil) amino] propil } -5-metilbenzamida; N- [ (1S, 2R) -3- { [1- (3-bromofenil) ciclopropil] amino} 1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida; 3-{ [butil (metil) amino] metil }-N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- { [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) -5- ( 1 , 3 -oxazol -2 -il ) benzamida; N- ( (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 - { [2 (metilsulfonil) -1-feniletil] aminojpropil) acetamida,- 3-{ [butil (metil) amino] metil} -5-ciano-N- ( (1S,2R) -1 (3,5-difluorobencil) -3- { [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil }acetamida; N- [ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - ({2- [ (metilsulfonil) metil] bencil } amino) propil] acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- { [ (2-furilmetil) (metil) amino] metil} -5-metilbenzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3-{ [ (2-metoxietil) (metil ) amino] metil } -5-metilbenzamida; 3- { [ [2- (dietilamino) etil] (metil) amino] metil } -N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -5-metilbenzamida; N- [ (1S, 2R) -3- [ (3-bromobencil) amino] -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -2 -metoxiacetamida ; compuesto de ácido fórmico con N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2- [4- (etoximetil)piperidin-l-il]pentanamida (2:1) ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -3 -oxoindan-5 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 -hidroxiindan-5 -carboxamida ; compuesto de ácido fórmico con N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3 - [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -2 -(4-propoxipiperidin-l-il) acetamida (2:1) ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- { [isobutil (metil) amino] metil } - 5-metilbenzamida; compuesto de ácido fórmico con 2-(l-butil-2 oxopiperidin-4-il) -N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil Jacetamida (1:1); compuesto de ácido fórmico con 2- (4 butilpiperazin-l-il) -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil }acetamida (3:1) ; 4-butil-N-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -3 , 4 -dihidro-2H-l , 4 -benzotiazin-6-carboxamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 -{ [ (IR, 2S) -2-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il] amino}propil) acetamida; 2- [ (2S) -4-butil-2-metil-3-oxopiperazin-l-il] -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } acetamida; 2- [ (2R) -4-butil-2. -metil -3 -oxopiperazin-1-il] -N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } acetamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - (2,3 -dioxo- -propilpiperazin-1-il) acetamida; 4-butil-N-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -1,2,3,4- tetrahidroquinoxalin- 6-carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 -metil-5- { [metil (pentil) amino] metil }benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- { [ (2R) -2- (metoximetil ) pirrolidin-l-il] metil } -5 -metilbenzamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) -2- (dipropilamino) isonicotinamida ; N1- { (1S,2R) -1- (3 ,5-difluorobencil) -3- [ (l-{4- [ (dimetilamino) metil] piridin-2-il}ciclopropil) amino] -2-hidroxipropil } -5- (1 , 3-oxazol-2- il) -N3,N3-dipropilisoftalamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- (dipropilamino) -4-metil-1 , 3 - tiazol - 5 -carboxamida ; N- [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- ({2- [ (4-etilbencil) sulfonil] etiljamino) -2-hidroxipropil] acetamida; N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -1 -metil -3 - fenil-lH-tieno [2 , 3 -c] irazol-5 -carboxamida; N- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- { [ (4R) -6-etil-2 , 2 -dióxido-3 , 4 -dihidro-lH-isotiocromen-4 -il] mino} -2 -hidroxipropil) -3 , 5-dimetilbenzamida,- N-{ (1S,2R) -1- (3 ,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (1S) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen- 1 -ilamino] ropil }acetamida 3-bromo-5- { [butil (metil) amino] metil } -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }benzamida; 1-butil-N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil) -lH-indol-6 -carboxamid ; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ ({4- [ (dimetilamino)metil]piridin-2-il}metil) amino] -2-hidroxipropil} -5- (1, 3-oxazol-2-il) -N3,N3-dipropilisoftalamida; 3- [ (butilamino)metil] -N-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3 - [ (3 -etilbehcil) amino] -2 -hidroxipropil } -5-metilbenzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3 ,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- { [ (2S) -2-(metoximetil)pirrolidin-l-il] metil } -5 -metilbenzamida ; compuesto de ácido fórmico con N- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2-[4- (2-metoxietil)piperidin-l-il] acetamida (2 : 1) ; l-butil-N-{ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -1, 2 ,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxamida ; N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil ) -3 - [ (3 - etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -N1, 5-dimetil-N3, 3-dipropilisoftalamida,- Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5- [3- (dimetilamino) prop- 1-inil] -N3,N3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - (2-fenoxifenil) acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 - (2,5-dimetilfenil) acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - [2- (trifluorometoxi) fenil] acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2- (2-etoxifenil) acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2- [2- (trifluorometil) fenil] acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2- (2-metoxifenil) acetamida; 2- [2- (benciloxi) fenil] -N- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) mino] -2- hidroxipropil } acetamida; N- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-e ilbenci1 ) amino] - 2 -hidroxipropi1 } -2 - fenilbutanamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 -mesitilacetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -2- (2,4-dimetoxifenil ) acetamida; 2- (2-clorofenil) -N- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } acetamida ; 2-ciclohexil-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3 [ (3-etilbencil) amino] - 2 -hidroxipropil J cetamida ; 2-ciclopent-2-en-l-il-N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} acetamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- (l-metil-5-oxo-2 -tioxoimidazolidin-4-il) acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- (2-fluorofenil) acetamida; 2-ciclopropil-N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -[ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil Jacetamida; 2-ciclohex-l-en-l-il-N-{ (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } acetamida ; 2- (1-adamantil) -N- { (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) 3- [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} acetamida; (2S) -N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2-fenilpropanamida; (2R) -N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2-fenilpropanamida; 2- (2, 4-diclorofenil) -N- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil ) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2- (2,3-dimetoxi enil) acetamida; N1- { ( 1S , 2R) - 1 - (3,5-difluorobencil) -3 - [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5- [3 - (dimetilamino) propil] -N3 , N3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (2,2-dióxido 3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il) amino] -2-hidroxipropil} acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (2,2-dióxido 3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4 -il) amino] -2 -hidroxipropil } acetamida ; N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [1- (4-etinilpiridin-2-il) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) -5- (1, 3-oxazol-2-il) -N3,N3-dipropilisoftalamida; 1-óxido de 4-butil-N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } - 3 , -dihidro-2H-l, 4-benzotiazin-6-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil) -l-heptil-4-hidroxi-l-prolinamida; 2- [butil (metil) amino] -6-cloro-N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} isonicotinamida; 2- [butil (metil) amino] -6-ciano-N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } isonicotinamida; . 1 - { (1S , 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3 - [ ({2- I (dimetilamino) metil] piridin-4-il }metil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- (1 , 3 -oxazol-2-il) -?,?-dipropilisoftalamida; 4-butil-N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-d fluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -8- (1, 3-oxazol-2-il) -3,4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-6-carboxamidaor4-butil-N- { (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -8- (1, 3-oxazol-2-il) -3 , 4 -dihidro-2H- 1 , 4 -benzoxazin-6-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - (4-etil-l, 3-oxazol-2-il) -5- (1,3 -oxazol-2-il) benzamida; 3-bencil-4- (4-butilfenil) -N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4 oxobutanamida; 2- (4-butil-2-oxopiperazin-l-il) -N- { (1S,2R) -1- (3, difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - [4- (etoximetil)piperidin-l-il] acetamida,- 2- (4-butil-2, 3-dioxopiperazin-l-il) -N-{ (1S,2R) -1 (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }hexanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ ( yodobencil) amino] propil}acetamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (4-etinilpiridin-2 -il) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil ) -5- (1, 3-oxazol-2-il) -N3,N3-dipropilisoftalamida; Ácido 5- [ ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [1- ( etilfenil) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil ) amino] -5-oxopentanoico; l-butil-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-7-carboxamidaorl-butil-N- { (1S, 2R) -1- (3 , E difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-7-carboxamida ; ácido 4- [ ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) amino] -4-oxobutanoico; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) aminó] -2 -hidroxipropil } -3 -propil-1 , 2 -bencisoxazol- 5-carboxamida; 2- [alil (metil) amino] -N- { (1S,2R) -1- [3- (aliloxi) -5-fluorobencil] -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } isonicotinamida; l-alil-N-{ (1S/2R) -1- [4- (aliloxi) -3-fluorobencil] - 3 - [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } - lH-indol-6-carboxamid ; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] aminó} -2-hidroxipropil) -4 -fenil-2- (lH-pirrol-l-il) -1, 3-tiazol-5-carboxamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) -2 - (dipropilamino) -4- (trifluorometil) -1, 3 -tiazol-5-carboxamida (2S) -2-{ [ (2R,35) -3- (acetilamino) -4- (3,5-difluorofenil) -2-hidroxibutil] amino} -N-isobutil-4 - (metilsulfonil) butanamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [3- (3 -hidroxiprop-l-inil) bencil] aminojpropil) acetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etinilfenil ) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) -2,6- dimorfolin-4-ilpirimidin-4-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - { f (2S) -2-etilpirrolidin-l-il] carbonil } -5-metilbenzamida ; (2S) -2- (4-butil-3-oxopiperazin-l-il) -N- { (1S,2R) -1 (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil Jpropanamida ; N- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [ (4R) -6-etil 2 , 2-dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino} -2-hidroxipropil) tetrahidrofuran-3 -carboxamida N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [ (4R) -6-etil 2 , 2-dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino} -2-hidroxipropil ) propanamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [ (4R) -6-etil 2 , 2-dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino} -2-hidroxipropil) -2- (lH-imidazol-4-il) acetamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [ (4R) -6-etil-2 , 2 -dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4 -il] amino} -2 -hidroxipropil) -N2 , 2 -dimetilalaninamida; N- ( (1S , 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- { [ (4R) -6-etil 2 , 2-dióxido-3, 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino} -2-hidroxipropil)ciclopentanocarboxamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [ (4R) -6-etil 2 , 2 -dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino} -2 -hidroxipropil) ciclopropanocarboxamida; N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [ (4R) -6-etil-2, 2-dióxido-3, 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino} -2-hidroxipropil) -2 -fenilacetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [ (4R) -6-etil-2 , 2-dióxido-3 , 4 -dihidro-lH-isotiocromen-4 -il] amino} -2-hidroxipropil) tetrahidrofuran-2-carboxamida; N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [ (4R) -6-etil-2 , 2 -dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4 -il] amino} -2-hidroxipropil) -1, 3-tiazolidin-4-carboxamida N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [ (4R) -6-etil- 2 , 2-dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino} -2-hidroxipropil ) -3 -hidroxibutanamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [ (4R) -6-etil-2 , 2 -dióxido-3 , 4 -dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino} -2-hidroxipropil) -3 -hidroxipropanamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [ (4R) -6-etil-2 , 2 -dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino} -2-hidroxipropil) -3 -hidroxi-2 , 2-dimetilpropanamida; N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [ (4R) -6-etil-2, 2-dióxido-3, 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino} -2-hidroxipropil) -3-metilbutanamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [ (4R) -6-etil-2, 2-dióxido-3,4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino} -2-hidroxipropil) glicinamida; N1- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3 - { [ (4R) -6- etil-2 , 2-dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino} -2 hidroxipropil ) -N2-metilglicinamida; N- ( (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) -l-metil-3- (trifluorometil ) -lH-tieno [2 , 3 -c] pirazol -5-carboxamida; 2- [alil (metil)amino] -N- { (1S,2R) -1- [4- (aliloxi) -3 fluorobencil] -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } isonicotinamida ; 3-butil-N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -1 , 2-bencisoxazol-5-carboxamida; 5- (3-aminopropil) (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -N3, N3-dipropilisof alamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5- [3- (metilamino) propil N3, N3-dipropilisoftalamida; N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5- [3 - (metilamino) prop-1 inil] -N3,N3-dipropilisoftalamida; 5- (3-aminoprop-l-inil) -N1-^ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-N3,N3-dipropilisoftalamida N-1( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) -5- pirrol idinl -ilpirazin-2-carboxamida; 4-butoxi-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil }quinolin-2 -carboxamida; 2-ciano-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil ) amiño] -2-hidroxipropil} -6- [metil (propil) amino] isonicotinamida; 3-acetil-l-butil-N-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -1H-indol - 6 -carboxamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ ( IH-indol -6 -ilmetil ) amino] ropil } -5-metil-N3, N3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3-isobutil -1 , 2 -bencisoxazol-5-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2- [ (2S) -pirrolidin-2 -il] acetamida ; 2- [2- ({ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}amino) -2-oxoetil] -N- (6-metoxipiridin-3-il) benzamida; 2- [2- ({ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } amino) -2-oxoetil] -N- (2,4-difluorofenil ) benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2-piridin-3 -ilacetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2- (lH-imidazol-5-il) acetamida; 2-ciclopentil-N- { (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3 ,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 - (2-hidroxifenil ) acetamida; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - (2-metilfenil) acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 - (2-yodofenil) acetamida; 1- (4-clorofenil) -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5-oxopirrolidin- 3 -carboxamida; 4- (2,4-diclorofenoxi) -N-{ (1S(2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }butanamida; 4 , 5-dibromo-N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}tiofen-2-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2- (5-metil-2-fenil-l, 3-oxazol-4-il) acetamida; N- ( (1S, 2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3-{ [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) -2,6-bis (dimetilamino) pirimidin-4-carboxamida; 4-butil-8-ciano-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3 - [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3 , 4 -dihidro-2H-l, 4-benzoxazin- 6 -carboxamida ; 3- (alilsulfonil) -N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- { [1- (3 -etilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) benzamida; 3- (aliltio) -N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil ) benzamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [(7-metoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen- 1-il ) amino] propil }acetamida ; N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - [ (7-metoxi-1, 2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-il) amino] ropil }acetamida; Compuesto de ácido fórmico con N1- [(3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -N5- ( (1S.2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [1- (3 -etilfenil ) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) pentanodiamida (1:1) ; compuesto de ácido fórmico con ^-[(SRj-l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -N5- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- { [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino} -2- hidroxipropil) entanodiamida (1:1) ; compuesto de ácido fórmico con N1- [ (3S) -1 azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -N4- ( (1S,2 ) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil ) succinamida (1:1); compuesto de ácido fórmico con N1-[(3R)-1 azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -N4- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) succinamida (1:1) ; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [ (4R) -6-etil- 2 , 2-dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino} -2-hidroxipropil ) pentanamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [ (4R) -6-etil-2 , 2-dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino} -2-hidroxipropil) -3-fenilpropanamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5- [4- (dimetilamino) but-1-inil] -N3,N3-dipropilisoftalamida; 1-butil-N- [ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- (trifluoroacetil ) -1H-indol-6-carboxamida; N- ( (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- { [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) -3-{ [isopentil (metil) amino] metil } -5-metilbenzamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3- etilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil ) -3-{ [isopentil (metil) amino] metil } -5-metilbenzamida; N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) -4-(dipropilamino) -l-metil-lH-pirrol-2-carboxamida; N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [ (4R) -6-etil 2, 2 -dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino} -2-hidroxipropil) -4- (2-metoxietil) benzamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5- [4- (dimetilamino)butil] -N3,N3-dipropilisof alamida N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [6-etil-2- (metilsulfonil) -1,2,3 , 4-tetrahidroisoquinolin-4 -il] amino} -2 hidroxipropil) acetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [6-etil-2- (metilsulfonil) -1,2,3 , 4-tetrahidroisoquinolin-4-il] amino} -2 hidroxipropil ) acetamida ; 2,6-dicloro-N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) pirimidin-4-carboxamida; N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [ (1S) -7-etil 1, 2 ,3 , 4-tetrahidronaftalen- 1-il] amino} -2-hidroxipropil) acetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [ (IR) -7-etil l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]amino}-2- hidroxipropil) acetamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) -2-morfolin- 4- Í1-4- (trifluorometil) -1, 3-tiazol-5-carboxamida; N-{ (1S,2R) -l-bencil-3- [ (6-etil-2 , 2 -dioxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il) amino] -2-hidroxipropil } acetamida ,- N- [ (1S, 2R) -3- { [1- (3 -bromofenil) ciclopropil] amino} 1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] acetamida; N1- [ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3 - ({ [1- (3-etilfenil) - 1H- tetraazol -5-il] metil }amino) -2-hidroxipropil] - 5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; 3- (alilsulfinil) -N- ( (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- { [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) benzamida ; 3- [3 ' - (acetilamino) -1, 1 * -bifenil-3-il] -3-{ [ (2R, 3S) -3- (acetilamino) -4- (3 , 5-difluorofenil) -2-hidroxibutil] amino}propanoato de metilo; 3- { [ (2R, 3S) -3- (acetilamino) -4- (3 , 5-difluorofenil) 2-hidroxibutil] amino}-3- [3- (5-formiltien-2-il ) fenil] propanoato de metilo; 3- { [ (2R, 3S) -3- (acetilamino) -4- (3 , 5-difluorofenil) 2-hidroxibutil] amino} -3- (21 -acetil-1, 1 ' -bifenil-3-il) propanoato de metilo; 3- { [ (2R, 3S) -3- (acetilamino) -4- (3 , 5-difluorofenil) 2-hidroxibutil] amino}-3- [3 ' - (hidroximetil ) -1,1' -bifenil-3-il] ropanoato de metilo; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - { [1 (31 -metoxi-1, 11 -bifenil-3-il) ciclopropil] amino}propil) acetamida; N- [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- ({l [3 ' - (hidroximetil) -1,1' -bifenil-3-il] ciclopropil } amino) propil] acetamida; N- [ (1S,2R) -3-{ [1- (21 -acetil-1, 1 · -bifenil-3-il) ciclopropil] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil ) -2-hidroxipropil] acetamida; N- [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- ({l- [3- (5-formiltien-2-il) fenil] ciclopropil } amino) -2-hidroxipropil] acetamida; N- t (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- (9H-fluoren-9 ilamino) -2 -hidroxipropil] acetamida ; 3-{ [ (2R,3S) -3- (acetilamino) -4- (3 , 5-difluorofenil) 2-hidroxibutil] amino} -3- [3- (trifluorometil) fenil] propanoato de metilo; 3-{ [ (2R,3S) -3- (acetilamino) -4- (3 , 5-difluorofenil) 2 -hidroxibutil] amino} -3 - (3 -cianofenil ) propanoato de metilo; ? -{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etil-bencil) amino] -2-hidroxipropil} -5- [3- (dimetilamino) propil] -N3 ,N3-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 '- (hidroximetil) -5- (1,3- tiazol-2-il) -1,1' -bifenil -3 -carboxamida ; 3 · -ciano-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- (1, 3-tiazol-2-il) -1,1·-bifenil- 3 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 ' -etoxi-5- (1 , 3-tiazol-2-il) -1, 1 ' -bifenil -3 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5- (1, 3-tiazol-2-il) -3 ' - (trifluorometoxi) -1,1' -bifenil -3 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4 ' -propoxi-5- (1, 3-tiazol-2-il) -1,1' -bifenil -3 -carboxamida; N- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4 ' - (dimetilamino) -5- (1,3-tiazol-2-il) -1,1' -bifenil-3 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 ' -propoxi-5- (1, 3-tiazol-2-il) -1, 11 -bifenil -3 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 ' -propoxi-5- ( 1 , 3 -tiazol-2-il) -1,1' -bifenil-3 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -3 ' -etoxi-5- (1 , 3 - tiazol-2- il) -1,1' -bifenil-3 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -41 -etoxi-5- (1 , 3-tiazol-2 il) -1 , 1 ' -bifenil-3 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4 ' -isopropoxi-5- (1,3- tiazol-2-il) -1,1' -bifenil-3 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4 ' - (hidroximetil) -5- (1,3 tiazol-2-il) -1,1' -bifenil-3-carboxamida; 4 ' -butoxi-N-{ (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5- (1, 3-tiazol-2-il) -1,1' bifenil -3 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -41 -metoxi-5- (1 , 3-tiazol-2 -il) -1 , 11 -bifenil -3 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5- (1, 3-tiazol-2-il) -4 ' - (trifluorometoxi) -1,1' -bifenil-3 -carboxamida; 4 ¦ -butil-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5- (1 , 3-tiazol-2-il) -1,1' bifenil-3 -carboxamida; 3 ¦ -butOxi-N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3 etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- (1, 3 -tiazol -2 -il ) -1,1' bifenil -3 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -31 -isopropil-5- (1,3-tiazol-2-il) -1,1' -bifenil-3-carboxamida; 3 ' - (acetilamino) -N- ( (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [.(3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5- (1, 3-tiazol-2-il) -1,1' -bifenil-3-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 ' -metil-5- (1, 3-tiazol-2 il) -1,1' -bifenil-3-carboxamida; 2 ' -acetil-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5- (1, 3-tiazol-2-il) -1,1' bifenil-3-carboxamida; N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } - ' -hidroxi-5- ( 1 , 3 -tiazol 2-il) -1, 11 -bifenil-3-carboxamida; 4'- (acetilamino) -N- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil ) -3 - [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5-(1, 3-tiazol-2-il) -1,1' -bifenil-3-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- (lH-pirrol-2-il) -5-(1 , 3 -tiazol-2-il) benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3- t (E) -2- (4-fluorofenil) etenil] -5- (1, 3-tiazol-2-il) benzamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3- etinilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) pirimidin-4-carboxamida ; N- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- { [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil) acetamida; 3- { t (2R, 3S) -3- (acetilamino) -4- (3 , 5-difluorofenil) 2-hidroxibutil] amino} -3- (3-bromofenil) propanoato de metilo; 2-cloro-N- ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3-{ [1-(3-etinilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) -6-morfolin-4-ilpirimidin-4 -carboxamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) -2-(dipropilamino) -6-morfolin-4-ilpirimidin-4-carboxamida; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino} -2 -hidroxipropil) -2,6-bis (dipropilamino) pirimidin-4 -carboxamida; 3- { [ (2R, 3S) -3- (acetilamino) -4- (3, 5-difluorofenil ) 2-hidroxibutil] amino} -3- (3-bromofenil) propanoato de metilo; N- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-e inilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) acetamida; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 346. Un compuesto caracterizado porque es: N1 - [ (1S,2S) -3- (bencilamino) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5-metil-N,N-dipropilisoftalamida; N'-{(1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5-etinil-N,N-dipropilisoftalamida; N- (1-ciclopropiletil) -N' -{ (1S,2R) -1- (3,5- difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] - 2 -hidroxipropil } -N- fenilsuccinamida N' - [ (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -2-hidroxi-3- ({3- [ (1E) -prop-l-en-l-il]bencil}amino)propil] -5-metil-N,N-dipropilisoftalamida; N' -{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-isopropilbencil) amino] propil} -5- (1, 3-oxazol-2-il) -N,N-dipropilisoftalamida ; (3-{ [ ( (2R,3S) -4- (3, 5-difluorofenil) -3-{ [3- [ (dipropilamino) carbonil] -5- (1 , 3-oxazol-2-il) benzoil] amino} -2 -hidroxibutil) amino] metil } fenil ) metilcarbamato de metilo; N' -[ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - ( {3- [ (metilsulfonil) amino] bencil } amino) ropil] -5 - (1,3-oxazol -2 -il ) -N, N-dipropilisoftalamida ; 1 - { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (3-isopropilbencil) amino] propil } -N,N-dipropilpiridin-3 , 5-dicarboxamida; 1-óxido de ' -{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N, N-dipropilpiridin-3 , 5 -dicarboxamida ; N' - { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etinilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -5-etinil-N, - dipropilisoftalamida; N4-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ ( 3 - isopropilbencil ) amino] propil } - 6 -metil -N2 , N2 -dipropilpiridina-2 , 4 -dicarboxamida; N ' - [ (1S,2R) -3-{ [ (2-ter-butilpirimidin-4-il)metil] amino} -1- (3, 5 -difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5-metil-N,N-dipropilisoftalamida; ?' - ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [ (2-etilpirimidin-4-il) metil] amino} -2-hidroxipropil) -5-metil-N, N-dipropilisoftalamida; ?' - ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 -{ t (1S) -1- [ (isobutilamino) carbonil] -3- (metilsulfonil) ropil] aminojpropil) -5-metil-N,N-dipropilisoftalamida ; ?' -{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3 -hidroxi-l-fenilpropil) amino] propil } -5-metil-N,N-dipropilisoftalamida ; ?' - [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-(6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzo [7] annulen-5-ilamino) propil] -5-metil -N, -dipropilisoftalamida; N' - ( (1S, 2S) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 -{ [ (IR) -6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il] amino}propil) - 5-metil-N, -dipropilisoftalamida ; N' - ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [ ( IR) - 6 -metoxi -1,2,3,4 -tetrahidronaf alen- 1 - il] aminojpropil) -5-metil-N,N-dipropilisoftalamida; N' - ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [ (1S) -2-oxo-l-metil-2- (metilamino) etil] aminojpropil) -5-metil-N, N-dipropilisoftalamida; N' - [ (1S,2R) -3- { [ (1S) -1-bencil -2 -oxo-2 - (metilamino) etil] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil ) -2 -hidroxipropil] -5-metil-N, -dipropilisoftalamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N2- {oxo [3- (trifluorometil) fenil] metil Jglicinamida; 2-{ [2- ({ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil}amino) -2-oxoetil] tio} -N- (5-meti1isoxazol-3- il) acetamid ; 1 - ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [ (1S) -1- [oxo (metilamino) metil] -3- (metiltio) propil] -aminojpropil) -5-metil -N, N-dipropilisof alamida; ' - ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 -{ [ (IR) -1- (hidroximetil) -2-oxo-2- (metilamino) etil] -aminojpropil) -5-metil-N,N-dipropilisoftalamida; N1 - [ (1S,2R) -3- ({ (1S) -1- [amino (oxo) metil] -3-metilbutil }amino) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -5-metil-N, -dipropilisoftalamida; N' - [ (1S, 2R) -3- [ (2-amino-2-oxo-l-metiletil) amino] -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] -5-metil-N,N-dipropilisoftalamida; (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) -amino] - 2 -hidroxipropilcarbamato ; (1S, 2R) -3- (ciclopropilamino) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxipropilcarbamato de ter-butilo; (1S,2R) -3- [ (ciclopropilmetil)amino] -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxipropilcarbamato de ter-butilo; ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [2-oxo-2- (isobutilamino) -1-metiletil] aminojpropil) carbamato de ter-butilo; (1S, 2R) -l-bencil-3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropilcarbamato de bencilo; (2R,3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil ) -l-{ [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino }butan-2-ol ; [ (1S,2R) -3-{ [ (1S) -2- (bencilamino) -2-oxo-l-metiletil] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2hidroxipropil] carbamato de ter-butilo; N2- [ (2R,3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -2-hidroxibutil] -I^-bencil-l-alaninamidabis (trifluoroacetato) (sal) ; ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [1- (2-isobutil-l , 3-tiazol-5-il) ciclopropil] aminojpropil) carbamato de ter-butilo; (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) -1- { [1- (2-isobutil-1 , 3-tiazol-5-il) ciclopropil] amino}butan-2-olbis (trifluoroacetato) (sal); ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [1- (3-isobutilisoxazol-5-il) ciclopropil] amino}propil) carbamato de ter-butilo; (2R,3S) -3-amino-4- (3, 5-difluorofenil) -l-{ [1- (3-isobutilisoxazol-5- il) ciclopropil] amino}butan-2 -olbis (trifluoroacetato) (sal) ; ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [ (2-etilpirimidin-4-il) metil] amino} -2 -hidroxipropil ) carbamato de ter-butilo; (2R, 3S) -3-amino-4- (3 , 5-difluorofenil) [ (2-etilpirimidin-4-il) metil] amino}butan-2-olbis (trifluoroacetato) (sal); { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (7-metoxi-1 ,2,3, -tetrahidronaftalen-1-il) amino] propil} carbamato de ter-butilo; t (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-(6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzo [7] annulen-5-ilamino) propil] carbamato de ter-butilo; { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-hidroxi-l-fenilpropil) amino]propil} carbamato de ter-butilo; ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [ (1S) -1- [oxo (isobutilami o) metil] -3- (metiltio) ropil] aminojpropil) carbamato de ter-butilo; ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 -{ f (1S) -1- [ (isobutilamino) carbonil] -3 - (metilsulfonil)propil] amino }propil) carbamato de ter-butilo; { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (2 , 2-dióxido- 3 , 4 -dihidro-1, 2 -benzoxatiin-4-il) amino] -2-hidroxipropil } carbamato de ter-butilo; { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (2 , 2-dióxido-3 , 4-dihidro-lH-2 , l-benzotiazin-4-il) amino] -2-hidroxipropil } carbamato de ter-butilo ; ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) carbamato de ter-butilo; ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) carbamato de ter-butilo ; ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [1- (3-metilfenil) ciclopropil] amino}propil) carbamato de ter-butilo; ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [1- (3 -yodofenil) ciclopropil] amino}propil) carbamato de ter-butilo ; [ (1S,2R) -3-{ [3- (ciclopropilamino) bencil] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] carbamato de ter-butilo; 3- ({ [ (2R,3S) -3- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -4- (3,5-difluorofenil) -2 -hidroxibutil] amino}metil) benzoato de metilo,- [3 - ({ [ (2R,3S) -3- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -4- (3 , 5-difluorofenil) -2-hidroxibutil] aminojmetil) fenil] carbamato de metilo; [3- ({ [ (2R, 3S) -3- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -4- (3, 5-difluorofenil) -2-hidroxibutil] aminojmetil) fenil] metilcarbamato de metilo; [ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- ( [3- [ (dimetilamino) sulfonil] bencil }amino) -2-hidroxipropil] carbamato de ter-butilo; [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- ({3- [ (metilsulfonil) amino] bencil Jamino) ropil] carbamato de ter-butilo; ter-butil [(1S,2R) -3- [ (3-cianobencil) amino] -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] carbamato; 3- ({[ (2R, 3S) -3- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -4- (3 , 5-difluorofenil) -2-hidroxibutil] aminojmetil) fenildimetilcarbamato; [ (2R,3S) -4- (3, 5-difluorofenil) -3- ({3- [ (dipropilamino) carbonil] - 5 -metilbenzoil Jamino) -2-hidroxibutil] [3- (etiltio) bencil] carbamato de ter-butilo; { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [(IR) -2,3-dihidro-lH-inden-l-ilamino] -2 -hidroxipropil J carbamato de ter-butilo; { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (1S) -2,3-dihidro- lH-inden-l-ilamino] -2 -hidroxipropil } carbamato de ter-butilo; ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - { [ (1S,2R) -2-hidroxi-2,3-dihidro-lH-inden-l--il] amino}propil) carbamato de ter-butilo; ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (1R,2S) -2-hidroxi-2, 3-dihidro-lH-inden-l--il] amino}propil) carbamato de ter-butilo; ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 - {[ (3S) -2-oxoazepan-3-il] amino}propil) carbamato de ter-butilo; ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{[ (3R) -2-oxoazepan-3-il] amino}propil) carbamato de ter-butilo; [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- ({ [ (5S) -3-etil-2 -oxo-1 , 3 -oxazolidin-5-il] metil}amino) -2-hidroxipropil] carbamato de ter-butilo; [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- ({ [ (5R) -3-etil-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-il]metil}amino) -2-hidroxipropil] carbamato de ter-butilo; ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) -1-metiletil] amino} -2-hidroxipropil) carbamato de ter-butilo; { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (2-naftilmetil) amino] ropil}carbamato de ter-butilo; ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 - { [2- oxo-2- (isobutilamino) -1, 1-dimetiletil] amino}propil) carbamato de ter-butilo; [ (1S, 2R) -3- [ (benciloxi) amino] -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] carbamato de ter-butilo; 4- [ ({ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil }amino) carbonil] piperidin- 1-carboxilatetrifluoroacetato de ter-butilo; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4-fluoro-l-naftamida; N- [ (1S, 2R) -l-bencil-3- (2-butiril-l-etilhidrazino) - 2-hidroxipropil] -2- (3-metilisoxazol-5-il) acetamida; 1 - { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N-hexil- , 5-dimetilisoftalamida ; N' -{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibenzoil ) amino] propil } -5-me il -N, N-dipropilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -l-metil-lH-imidazol-2-carboxamida; ¦ Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3 , 3 -dimetil-N2, N2-dipropilciclopropan-1, 2-dicarboxam da; 2- [ ({ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil }amino) carbonil] -1-metil- lH-imidazol-4-ilcarbamato de ter-butilo; N5-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 , 2-dimetil-N1,N1- dipropilpentanodiamida; N- { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (2-morfolin-4- iletil) amino]propil}-2- (4-clorofenoxi) -2 -compuesto con peroxidato de metilo (1:2); N- [ (1S,2R) -3- (bencilamino) -1- (3,5-difluorobencil) - 2 -hidroxipropil ]-4 - fluoro- 1 -naftamida ; 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (1S, 2R) -2-hidroxi- 3- (isopentilamino) -1- (4-isopropilbencil) propil] propanamida; 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (3 -metoxibencil) ropil] propanamida; N1- [ (1S, 2R) -1- (3 , 5-'dichiorobencil) -2 -hidroxi-3 - (isopentilamino) propil] -N5,N5-dipropilpentanodiamida; N1- [ (1S, 2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (4-metoxibencil ) propil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S,2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxi-l- (4-metoxibencil ) ropil] -N3 ,N3-dipropilbencen-l , 3 , 5-tricarboxamida ; ??-{ (1S, 2R) -2-hidroxi-l- (4-isopropilbencil) -3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -N3 ,N3-dipropilbencen- 1 ,3,5-tricarboxamida ; - 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- ( (1S) -l-{ (IR) -1-hidroxi-2- [ (3 -metoxibencil) amino] etil }but-3 - inil) propanamida; N1- [ (1S,2R) -1- (2-furilmetil) -2-hidroxi-3 - (isopentilamino) propil] -N5,N5-dipropilpentanodiamida; N1- t (1S, 2R) -1- (2-furilmetil) -2 -hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -5-metil-N3,N3-dipropilisoftalamida; N1- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil ) amino] -1 ( 1-naftilmetil ) propil] -5-metil-N3 , N3-dipropilisoftalamida ; N1- ( (1S) -l-{ (1R) -l-hidroxi-2- [ (3-metoxibencil) amino] etil} -3-metilbutil) -N3,N3-dipropilbencen-1 , 3 , 5-tricarboxamida; N1- [ (1S,2R) -1- (2-furilrnetil) -2-hidroxi-3- ( isopentilamino) propil] -N3,N3-dipropilbencen-l, 3, 5-tricarboxamida ; N1- [ (1S,2R) -2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil) amino] -1 (l-naftilmetil)propil] -N3,N3-dipropilbencen-l , 3, 5-tricarboxamida ; N- { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil ) amino] propil } -3- { [ (2 -metoxietil) (propil) amino] sulfonil }propanamida; N-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- t (3-metoxibencil) amino] propil} -3- (4 , 5-dimetil-2-furoil) -5-metilbenzamida; 3- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) -1- (4 -metilbencil) propil] propanamida ; ' 13- [ (dipropilamino) sulfonil] -N- { (1S, 2R) -1- (3- fluoro-5-hidroxibencil) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil ) amino] ropil Jpropanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 - [(3-yodobencil) amino] propil} -1 , 3 -benzotiazol -2-carboxamida ; N- { (1S,2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-yodobencil) amino] propil } -5- (2 , 5-dimetilfenoxi) -2,2-dimetilpentanamida; Trifluoroacetato de N- [ (1S, 2R) -3 -amino-1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] -3- (isopentilsulfonil) propanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-raetoxibencil) amino] propil} -2 -hidroxi-5 -metilbenzamida; 4-amino-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil }butanamida bis (trifluoroacetato) ; N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- [ (piridin-4-ilmetil) io] benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 , 1, 3-benzoxadiazol-5-carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4-metil-l , 2 , 3 -tiadiazol-5 - carboxamida ; N-{ (1S 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- [ (piridin-2- iltio)metil] -2-furamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1-fenil-5-propil-lH-pirazol -4 - carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5- (trifluorometoxi) -1H- indol - 2 -carboxamid ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4 - (5-metil-lH-tetraazol 1 - il ) benzamida ; N-{ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 , 8-dimetilquinolin-3-carboxamida ; 2- (3-clorofenoxi) -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropi1 }propanamida ; 2- cloro-N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4 - (lH-tetraazol-1-il) benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2- [5- ( -metilfenil) -2H-tetraazol-2-il] acetamida; 3- (1, 3-benzoxazol-2-iltio) -N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2- hidroxipropil }propanámida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -2-hidroxi-6- metilquinolin-4 -carboxamida; 4-óxido de N- { (1S , 2R) -1 - (3 , 5-difluorobencil) -3 - t (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3 -propilpirazin-2 - carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -l-benzotiofen-3-carboxamida; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -l-metil-lH-indol-3 -carboxamida ; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -6-metoxi-l, 3 -benzotiazol -2 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - [ (6-metoxi-lH-bencimidazol-2-il) tío] acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4-feniltiofen-2-carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5-metoxitiof n-2-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 , 31 -bitiofen-5- carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4-morfolin-4-il-4- oxobutanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -1H-indol -3-carboxamida; 4- (acetilamino) -N- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) - 3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2 , 6-dimetilbenzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2-furamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4-hidroxi-3 , 5-dimetoxibenzamida; 4-acetil-N-{ (1S( 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil }benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}nicotinamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -2-hidroxiquinolin-4-carboxamida; N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) mino] -2-hidroxipropil} -6-hidroxinicdtinamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -1-benzotiofen-2 - carboxamida ; 7-cloro-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -4 -hidroxiquinolin-3-carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3-metilisoxazol-5-carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5-metilisoxazol-3-carboxamida,- N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- (3 , 5-dimetil-lH-pirazoll-il) benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5-metoxi-lH-indol-2-carboxamida; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 , 5-dimetil -3 -furamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -6 -hidroxi-2 -(metiltio) irímidin- -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-et lbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2-metil -1 , 3 -oxazol-4- carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -3 -metil -lH-pirazol -5 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }tiofen-3 -carboxamida 6-cloro-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -1H-indol -2 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1H- indol - 5-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4-metil-l, 3-oxazol-5-carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4 -metoxibenzamida,· 4- (acetilamino) -N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) 3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -4 -piperidin-1-ilbenzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2-metilpirimidin-5-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}quinolin-4-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 -fenilimidazo [1, 2-a] piridin- 7 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -6-hidroxi -4 -metilpiridin- 2 - carboxamida ; (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -N4, N4-difenilsuccinamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil }-2- [etil (metil ) amino] -4-hidroxipirimidin- 5 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4 , 8-dihidroxiquinolin-2-carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1 -benzofuran-2 -carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] - 2 -hidroxipropil } -1-etil-lH- indol-2 -carboxamida ; 2- (acetilamino) -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil ) -3 - [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -4 , 5-dimetiltiofen- 3 -carboxamida ; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -3 -hidroxiquinoxalin-2 - carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -lH-indazol -3 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5-metil-2 -fenil-1 , 3 -oxazol- -carboxamida; 4-cloro-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [(3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -6-metilquinolin-2 -carboxamida; Nl-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil) -N2 , N2-dimetilftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil }tiofen-2 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -3 -furamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2-metil-3-furamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3-hidroxi-6-neopentilpiridin-2 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -1 , 3 -tiazol -4 -carboxamida; N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4-hidroxi-7-metoxi-l-benzotiofen-5-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -4 -hidroxi - 7 -metoxi - 1 -benzofuran- 5 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 -fenil -1 , 3-oxazol-4-ca boxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 , 4 -dihidroxibenzamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] - 2 -hidroxipropil } -N -fenilsuccinamida ; Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N4-piridin-3-ilsuccinamida ; Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N4- (2,6-dimetilfenil) succinamida ; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N4 -metilsuccinamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - (4-metoxifenoxi) propanamida; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4 -hidroxi- 7-metoxiquinol in- 3 -carboxamida ; N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4 - [metil (metilsulfonil ) amino] benzamida ; , N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - (pirrolidin-3 -ilsulfonil ) benzamida ,- N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3-metil-5- ( -metil - 1 , 2 , 3 tiadiazol - 5 -il ) isoxazol -4 -carboxamida ; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3 - [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5-metil-2-fenil-2H-l, 2, 3 triazol -4 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2- (4 -metil- 1 , 2,3-tiadiazol-5 -il) -1 , 3 -tiazol -4 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -2 -fenilimidazo [1,2-a] piridin- 6 -carboxamida; N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N5- (1, 3-tiazol-2-il) pentanodiamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2- [ (4-metil-l ,2,3-tiadiazol -5-il ) tio] acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5- (piperidin- 1 - ilmetil) - 2 - furamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 , 5-dimetil-l-fenil-lH-pirrol -3 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5-metil-l-fenil-lH-pirazol - 3 -carboxamida ; N-{ (1S,2R> -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3-fluoro-4 -morfolin-4 -ilbenzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3,5-bis (metiltio) isotiazol -4 -carboxamida; N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil} -3-metil-5-( trifluorometil ) isoxazol -4 -carboxamida; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5 -difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2-hidroxi-5-(propionilamino) enzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -1 - fenil - lH-pirrol -2 -carboxamida ; 4-óxido de N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-[ (3 -e ilbencil) amino] -2-hidroxipropil }pirazin-2 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5-metil-l-piridin-4-il-1H- 1,2, 3 -triazol -4-carboxamida ; 4-óxido de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) - [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -6-metoxipirazin-2-carboxamida; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -l-metil-5-fenil-1H-pirazol-3 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3-hidroxi-3 -propilhexanamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -lH-bencimidazol-5-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-e ilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 -hidroxi-4- (propionilamino) benzamida; 5-cloro-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -l-benzofuran-2-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 -piridin-3 -il -1 , 3 -tiazol-4 -carboxamida 8-ciano-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4-hidroxiquinolin-3- carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -1 , 6-naftiridin-2 -carboxamida; N-{ (1S, 2 ) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -2 ( 2 -dimetil -4 -oxocroman-6-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- (morfolin-4-ilmetil) benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4, 7-dimetoxi-l-benzofuran-5 -carboxamida; 3-cloro-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -5-fenilisotiazol-4-carboxamida ; 2- (2, 1, 3-benzotiadiazol-4-iloxi) -N- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil }acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 -metoxi-4 - (metiltio) benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -2- [ (4-metil-l, 3 -tiazol-2-il tio] acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -6-metoxi - 1 -benzofuran-2 - carboxamida; 5-cloro-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2-morfolin-4-ilbenzamida; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4-metoxi-lH-pirrol-3-carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2-metil-l, 3- tiazol^-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -2-metil-5- (2-tienil) -3-furamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4 -metoxi iofen-3 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N 1 - (3 , 5-dimetilpirazin-2 -il) succinamida; N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 - [ (3 , -dimetoxifenil) tio] acetamida; 6-cloro-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -4 - (trifluorometi1 ) piridin-2 -carboxamida ; N- (2-acetil-3-tienil) -?· - { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } succinamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -1- (4-fluorofenil) -5-metil-lH- 1 , 2 , -triazol -3 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -?' - [2-fluoro-5- (metilsulfonil ) fenil] succinamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4 - (4-metoxifenil) tiofen-2 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4 - [5- (metilsulfinil ) -2, 3-dihidro- 1H- indol - 1- il ] -4 -oxobutanamid ; 2- (acetilamino) -5-cloro-N- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil ) -3 - [ (3 -etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } tiofen-3 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -2 -propiltetrahidro-2H-piran-4 -carboxamida ; 4-cloro-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -7 , 7-dimetil-7 , 8-dihidro-5H-pirano [ , 3 -b] piridin-2-carboxamida; 2- (2-clorofenil) -N- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) - - [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -1 , 3 - tiazol -4-carboxamida ,- N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -2- (3 -metil fenil) -1,3-tiazol -4 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -1,2, 5-tiadiazol-3-carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -2 - (fenoximetil ) -1,3-tiazol -4 -carboxamida; N- { ( 1S , 2R) - 1- (3 , 5-difluorobencil) -3 - [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 - (4-metilfenil ) -1,3-tiazol-4-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2-piridin-3-ilbenzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4 -metil -2 -fenil-1 , 3 -oxazol -5 -carboxamida ; N- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -l-etil-3- (2 -tienil ) -1H-pirazol - 5 - carboxamida ; 4- (acetilamino) -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil} -1-metil-lH-pirrol- 2 -carboxamida ,- N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 - (2,6-dimetilfenoxi) propanamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -4 -fenil - 1,2, 3 -tiadiazol -5-carboxamida; N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- (2 , 5-dimetil-lH-pirrol-1-il) tiofen-3 -carboxamida; 5- (acetilamino) -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 -hidroxibenzamida; 4- (acetilamino) -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 -difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }butanamidatrifluoroacetate ; N-{ (1S, 2R) -l-bencil-3- [l-etil-2- (4-metilpentanoil ) hidrazino] -2-hidroxipropil } -2 -[ (metilsulfonil ) amino] -1, 3 -oxazol -4-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- (l-metil-lH-imidazol-2-il) benzamida; ?· - [ (1S,2R) -3-{ [ (IR) -3-ciclohexil-l-fenilpropil] amino} -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] -5-metil-N, N-dipropilisoftalamida; N1- { (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N3 ,N3-dipropil -5-piridin-3 -il-isoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4-fluoro-l-naftamida; N-ciclohexil-N' - { (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N, 5-dimetilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -l-metil-lH-imidazol-2-carboxamida; (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -N3- [oxo (fenil)metil] -ß-alaninamida N1- { (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil} -N2- [imino (fenil) metil] glicinamida; N1- { (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N3- (2 -propilpentanimidoil ) - (3-alaninamida; 6- (4-bencilpiperazin-l-il) -N- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-yodobencil ) amino] propil Jnicotinamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - [ (3-metoxifeni1 ) sulfoni1] propanamida; N-{ (1S.2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -5 -metil - 7 - (trifluorometil) pirazolo [1, 5-a] pirimidin-2 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N ' - (5-fenil - 1 , 3 , 4 -tiadiazol-2 -il) succinamida; N- (5-ciclopropil-l,3,4-tiadiazol-2-il) - ' - { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) mino] -2-hidroxipropil } succinamida ; N-{ (1S,2 ) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 - (3-metil-5-oxo- , 5-dihidro- lH-pirazol - 1 - il ) benzamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}tieno [2 , 3-b] quinolin-2-carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -l-metil-5-oxo-2-fenilprolinamida ; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4-metil-4H, 6H-pirrolo [1 , 2 -a] [4,1] benzoxazepin-4 -carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2- [ (7-hidroxi-5-metil [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirimidin-2 -il) io] acetamida; 1,1-dióxido de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) 3 - [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3 -oxo-2 , 3-dihidro- 1 , 2 -bencisotiazol -6-carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }tieno [3 , 2 -c] piridin-2 -carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 -oxo-2 , 3 -dihidro- 1 , 3-benzoxazol -6-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -1- [oxo (fenoxi) metil] prolinamida; 6-cloro-N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3-metil-2 -oxo-2 , 3 -dihidro- 1 , 3 -benzoxazol -5-carboxamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2- [4- (2,5-dioxopirrolidinl-il) fenoxi] acetamida; N2-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -^-fenilpirrolidin-l , 2-dicarboxamida, 2- (1, 3-benzotiazol-2-ilmetoxi) -N-{ (1S,2R) -1- (3,5 difluorobencil ) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -acetamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -3 -metil- -oxo-3 , 4-dihidroftalazin-1-carboxamida N-{ (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } indolizin-2 -carboxamida; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-e ilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -4-oxo-4 -fenilbutanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2- (1, 3-dimetil-2 , 6-dioxo-1,2,3, 6-tetrahidro-7H-purin-7-il) acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- (3-hidroxifenil) -4-oxobutanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -4 - (3 -metoxifenil) -4 -oxobutanamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- COetilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -3 ' , 4 ' -dihidro-11 H-spiro [1 , 3 -dioxolan-2 , 2 ' -naftalen] -8 ' -carboxamida N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -31 , 4 ' -dihidro-1- ?-spiro [1 , 3 -dioxolan-2 , 2 ' -naftalene] -7 ' -carboxamida; N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -N2- [mercapto (metiltio) metil] -b-alaninamida ; N2- [ (4-clorofenil) (oxo) metil] -N1- { (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }glicinamida; N2- [ (4-ter-butilfenil) (oxo) metil] -N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }glicinamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N2- [oxo (piridin-3 -il) metil] glicinamida; 2-{ [2 - ( { (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } amino) -2-oxoetil] tio} -N- [4- (1, 3-oxazol-5-il) fenil] acetamida; N2- [ (4-clorofenil) (oxo) metil] -Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -D-alaninamida; N2- [ (3, 4-diclorofenil) (oxo) metil] -N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }glicinamida; N- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4- (5a, 9a-dihidrodibenzo [b,d] furan-2-il) -4-oxobutanamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -N2- {oxo [4 -(trifluorometil ) fenil] metil Jglicinamida ; Kx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N2- [(2,6-difluorofenil) (oxo) metil] glicinamida; N1- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N2- [oxo(4-metoxifenil) metil] glicinamida ; N-{ (1S,2 ) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4 - (2-oxo-l, 3 -oxazolidin-3 -il) benzamida ; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -5- (feniletinil) -nicotinamida; N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N3- [oxo (1H-1 , 2 , 4-triazol-5-il) metil] -ß-alaninamida; 2-{ [2- ({ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }amino) -2-oxoetil] tio} -N- (piridin-4 - ilmetil ) acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4 - [ (metoximetil ) tio] benzamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4 - (1, 5 -dimetil -3 -oxo-2 -fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirazol-4-il) -4 -oxobutanamida ; 4- (4-bencil-l, 4-diazepan-l-il) -N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -4-oxobutanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -2 , 5-dimetil-l- (piridin-4- ilmeti1 ) - ??-pirrol-3 -carboxamida; N- [ (dimetalamino) sulfonil] glicil -N1- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil Jglicinamida; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4 -hidroxi - 1 - [ (IR, 2R) -2-hidroxiciclohexil] prolinamida; (2S, 3S) -N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -l-metil-5-oxo-2-piridin-3 - ilpirrolidin-3 -carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -3 - (2 , 5-dioxopirrolidin-l-il ) benzamida; N- (2-ciano-4, 5,6, 7-tetrahidro-l-benzotien-3-il) -N 1 -{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } succinamida; N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2- (2 , 5-dioxoimidazolidin-4-il) acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2 - (5 , 7-dimetil [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pirimidin-2 -il ) acetamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -1- (2 -furilmetil ) -5-oxopirrolidin-3 -carboxamida; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -4 -oxo-4 - ( 5 -oxo- 1 , 4 -diazepan-l-il) butanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - (4 -metilfenil ) -4, 5-dihidro-lH-pirazol -5-carboxamida; 1-óxido de N- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2,1, 3 -benzoxadiazol-5-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etil-bencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- (2-piridin-3-ilpiperidin-l-il) propanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -4-oxo-4 - (2-propil-lH-imidazol-l-il) butanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etil-bencil) amino] -2 -hidroxipropil } -4a, 9a-dihidro-9H-carbazol - 9-carboxamida; N-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etil-bencil) amino] -2 -hidroxipropil } -6-metil -4 -oxo- 1-fenil -1 , 4-dihidropiridazin-3-carboxamida ; N ' - ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [l-metil-5- (pirrolidin-l-ilcarbonil) -lH-pirrol-3-il] amino}propil) -5-metil-N,N-dipropilisoftalamida; N 1 - ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3- { [2- (2-oxo-2-pirrolidin-l-iletoxi) fenil] amino}propil ) -5-metil-N,N-dipropilisoftalamida; N'-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3- { [3- (hidroximetil) piperidin-l-il] carbonil } fenil) -amino] propil} -5-metil-N,N-dipropilisoftalamida N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil }-N2- [3 - (metiltio) - 1-oxopropil] -N2-pentilglicinamida Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N2- [3- (metilsulfonil) -1 oxopropil] -N2-pentilgiicinamida N-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -3 - (fenilsulfonil ) propanamida ; N 1 -{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3 - [ (7-oxabiciclo [2.2.1] hept-2-ilmetil) amino] ropil } -5-metil-N, N-dipropilisoftalamida; ?' - ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [ (3R) -2-oxo-l-propilazepan-3-il] amino}propil ) -5-metil-N,N dipropilisof alamida; ?' - [ (1S, 2R) -3- [ (l-acetilpiperidin-4-il) amino] -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] -5-metil-N,N-dipropil isoftalamida ; 1 -{ (1S,2R) -1-, (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N- [2- (dimetilamino) -2-oxoetil] -N, 5-dimetilisoftalamida; ?' -{ (1S,2 ) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N- [2- (dimetilamino) etil] N-etil- 5 -metilisoftalamida ,- N-bencil-N' -{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3 etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } - , 5 -dimetilisoftalamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil} -3- { [2- (2-hidroxietil) -piperidin-l-il] carbonil} -5-metilbenzamida; N' -{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -N, 5-dimetil-N- (2 -feniletil) isoftalamida; N 1 - ( ( 1S , 2R) - 1 - (3,5-difluorobencil) -3-{ [3- (3-formil-2-furil) bencil] mino} -2 -hidroxipropil) -5-metil-N, N-dipropi1isoftalamida; N' - ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [3- (5-formil-2-tienil) bencil] mino} -2 -hidroxipropil) -5-metil-N, N-dipropi1isoftalamida ; ' -{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N, 5-dimetil-N- (2 -piridin 2-iletil) isoftalamida; ' - [ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-( { [1- (metilsulfonil ) piperidin-4 -il] metil } amino) propil] -5-metil-N, N-dipropilisoftalamida ; ? -{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 -[ (3 -metoxibencil ) amino] propil } -N3 , N3-dietilpiperidin-l , 3 - dicarboxamida ; N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi-3 - [ (3-metoxibencil) amino] propil } -N3 , N3 -dipropilpiperidin- 1 , 3-dicarboxamida ; N 1 - ( ( 1S , 2R) - 1 - (3,5-difluorobencil) -3-{ [3- (5-formil-4-metil-2-tien.il) bencil] amino} -2 -hidroxipropil ) -5-metil-N,N-dipropilisoftalamida ; ?'- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2 -hidroxi -3 - { [3- (1-fenilvinil) bencil] amino}propil ) -5-metil-N,N-dipropilisoftalamida; N, - [ (1S, 2R) -3- [ (3-biciclo [2.2. l]hept-2-ilbencil) amino] -1- (3 , 5-difluorobencil) -2 -hidroxipropil] -5-metil-N, -dipropilisoftalamida; 3- [3 - ({ [ (2R,3S) -4- (3, 5-difluorofenil) -3- ({3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-metilbenzoil }amino) -2 -hidroxibutil] aminojmetil) fenil] ropanoato de etilo; 4- [3- ({ [ (2R,3S) -4- (3, 5-difluorofenil) -3- ({3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-metilbenzoil } amino) -2-hidroxibutil] aminojmetil) fenil] butanoato de etilo; (2R) -3- [3- ({ [ (2R,3S) -4- (3 , 5 -difluorofenil ) -3- ({3 [ (dipropilamino) carbonil] -5-metilbenzoil}amino) -2-hidroxibutil] amino}metil) fenil] -2-metilpropanoato de metil 3'-({[(2R,3S)-4- (3, 5-difluorofenil) -3- ( {3- [ (dipropilamino) carbonil] -5-metilbenzoil}amino) -2-hidroxibutil] aminojmetil) bifenil-2-carboxilato de etilo; 2-{l- [2- ({ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }amino) -2-oxoetil] ciclopentil} -N, N-dipropilacetamida ; trifluoroacetato de N2- [ (benciloxi) carbonil] -N1 { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N2- [ (benciloxi) carbonil] -N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3 -metilbutil ) amino] -2-hidroxipropil } -3 - [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida ; Trifluoroacetato de N2- [ (benciloxi) carbonil] -N1 { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3 - (cielopropilamino) -2 -hidroxipropil} -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; Trifluoroacetato de N2- [ (benciloxi) carbonil] -N1 { (1S, 2R) -1- (3 ( 5-difluorobencil) -3- [ (ciclopropilmetil) amino] -2-hidroxipropil } -3 - [ (1-propilbutil ) sulfonil] -D,L-alaninamida; Trifluoroacetato de N1- { ( 1S , 2R) -1- (3 , 5 difluorobencil) -3 - [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N2-{ [ (3S) -tetrahidrofuran-3 -iloxi] carbonil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -l-alaninamida; Trifluoroacetato de N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 difluorobencil) -3 - [ (3 -etilbencil ) mino] -2 -hidroxipropil } -N2-{ [ (3S) -tetrahidrofuran-3-iloxi] carbonil} -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; Trifluoroacetato de N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N2- { [ (3S) -tetrahidrofuran-3-iloxi] carbonil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; Trifluoroacetato de N1- { (1S,2R) -1- (3,5 difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N2-{ [ (3R) -tetrahidrofuran-3-iloxi] carbonil} -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N1- { (1S, 2R) -l-bencil-3- [ (3 -metoxibencil ) amino] -2-hidroxipropil } -N2- { [ (3S) -tetrahidrofuran-3 -iloxi] carbonil } -3- [ (l-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; Trifluoroacetato de N1- { (1S, 2R) -1 (3 , 5diflurobencil ) -3 - [ (3-etilbencil) mino] -2-hidroxipropil } -N2- { [ (3S) -1, l-dioxidotetrahidrotien-3-iloxi] carbonil} -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; Trifluoroacetato de N1- { (1S,2R) -1- (3,5 difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N2-{ [ (3S) -tetrahidrotiofen-3-iloxi] carbonil} -3 - [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; Trifluoroacetato de N1- { (1S, 2R) -1- (3, 5 difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N2-{ [tetrahidropiran-4-iloxi] carbonil} -3- [(1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; Trifluoroacetato de N1- { (1S , 2R) - 1 - (3 , 5 diflourobencil) -3 - [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N2-{ [1- (metilsulfonil ) iperidin-4- iloxi] carbonil } - 3- [ ( 1- propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamid ; Trifluoroacetato de N2- { [l-acetilpiperidin-4 iloxi] carbonil} -N1-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; Trifluoroacetato de N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5 difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -N2-{ [ [ (3R) -5-oxopirrolidin-3 -il] metil] carbonil } -3 - [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N1- { (1S, 2R) -l-bencil-3- [ (3 -metoxibencil ) amino] -2-hidroxipropil } -N2- [ (benciloxi) carbonil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-al ninamida; Trifluoroacetato de N2- [ (benciloxi) carbonil] -N1 ( (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [2- (3-metoxifenil) etil] amino}propil ) -3- [ (l-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; Trifluoracetato de N1- { (1S, 2R) -1- (3, 5 difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N2-{ [ (3S) -tetrahidrofuran-3-iloxi] carbonil} -D-L-leucinamida ; N1-! (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxi-bencil ) amino] propil } -N2- [ (benciloxi) carbonil] -L-leucinamida; N2- [ (benciloxi) carbonil] -N1- ( (1S) -1- { (IR) -2-[e il (isobutilsulfonil ) amino] -1-hidroxietil } -3 -metilbutil ) - -3- [ (l-propilbutil) sulfonil] -D . L-alaninamida ; Trifluoroacetato de N2- [ (benciloxi) carbonil] -N1 { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -N5,N5-dipropil-L-glutamamida; N2- [ (benciloxi) carbonil] -Nx-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -N5,N5-dipropil-D-glutamamida; Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N2- [ (lH-pirazol-4- il) carbonil] -3 - [ (1-propilbu il) sulfonil] -D, L-alaninamida; N2- t (6-cloropiridin-3-il) carbonil] -??-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3 -etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; Nx-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N2- [ (piridin-2-il) carbonil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -N2- (2 -metilbenzoil ) -3 - [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N2- (3 -metilbenzoil ) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida ; N1-! (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N2- (4 -metilbenzoil ) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N2- (3-clorobenzoil) -N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3 - [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3 - [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N2- (4-metoxibenzoil) -3-[ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N1- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N2- (4-triflluorometil-benzoil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N2- (ciclohexilcarbonil) -N1- { (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N2 (benzoil) -N1-! (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N1- { (1S , 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -N2- (fenilacetil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; Trifluoroacetato de N1- { (1S , 2R) -1 - (3 , 5-difluoro bencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N2- (3-fenilpropanoil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N1-! (1S, 2R) -1-bencil-2 -hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -N2- (ciclopropilacetil ) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; Trifluoroacetato de N1- { (1S , 2R) -l-bencil-2 hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil ) amino] propil } -N2- [ (metil-sul-fonil) acetil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; Nx-{ (1S, 2 ) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil} -N2- [ (metiltio) acetil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida ; (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -N2- (4-hidroxi-4-oxobutanoil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida ; ??-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -N2- [4- (metilamino) -4-oxobutanoil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida ; N1- { (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -N2- (4-metoxi-4-oxobutanoil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida ; N- (metilsulfonil) glicil-N1- { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil) amino] propil } -3 - [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-al ninamida; K^-acetil-N1- { (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -3- (fenilsulfonil ) -D, L-alaninamida ; (2S) -2- (4-metoxi-4-oxobutanoil) amino-N- { (1S,2R) -1 bencil-2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil) amino] ropil } -5-oxo-5-piperidin- 1 - ilpentanamida; (2R) -2- { [ (benciloxi) carbonil] amino} -N- { (1S, 2R) -1-bencil-2 -hidroxi-3 - [ (3 -metoxibencil) amino] propil } -5-oxo-5-piperidin- 1- ilpentanamida; (2R) -2- (3-etoxi-3-oxopropanoil) amino-N- { (1S, 2R) -1 bencil -2 -hidroxi-3 - [ (3 -metoxibencil ) amino] prop l } -5-oxo-5-piperidin-l-ilpentanamida ; N1- { (1S, 2R) -l-bencil-3- [ (3 -metoxibencil) amino] -2-hidroxipropil } -N2- (4-metoxi-4-oxobutanoil) -N5,N5-dipropil-D-glutamamida; (2R) -2- (4-metoxi-4-oxobutanoil) amino-N- { (1S, 2R) -1-bencil- 2 -hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil) amino] propil } -5 -oxo-5piperidin-l-ilpentanamida; (2R) -2- (5-metoxi-5-oxopentanoil) amino-N- { (1S,2R) -l-bencil-2 -hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil) amino] ropil } -5-oxo-5-piperidin-1-ilpentanamida; N2- [ (5-clorotien-2-il) sulfonil] -N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3 - [ (3 -etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -3 - [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N1- { (1S, 2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-et lbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -N2- (fenilsulfonil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N2- [ (bencilamino) carbonil] -N1- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3 - [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida ; Ácido 4- ( { (1S, 2R) -l-bencil-2 -hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil }amino) -3 - [ (isopentilsulfonil) metil] -4-oxobutanoico; 4- ( { (1S,2R) -l-bencil-2 -hidroxi-3- [ (3-metoxibencil ) amino] propil }amino) -3- [ (isopentilsulfonil) metil] -4-oxobutanoato de metilo; N1- { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -2- [ (isopentilsulfonil) metil] succinamida ; N1- { (1S , 2R) -1-bencil-2 -hidroxi -3 - [ (3 -metoxibencil) amino] propil } -2- [ (isopentilsulfonil) metil] -N4-metilsuccinamida; N1- { (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil} -2- [ (isopentilsulfonil) metil] -N4 ,N4-dimetilsuccinarnida; N-{ (1S,2R) -1- (3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2 -hidroxipropil } -3- (4,4 -dimetil-2 , 5-dioxoimidazolidin-l-il) -2- { [ (lpropilbutil) sulfonil] metil }propanamida; N- { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil) -amino] propil } -3- (etilsulfonil ) -2- { [ (isobutilsulfonil) -amino] metil }propanamida; N- { (1S, 2R) -1-bencil-2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil ) -amino] propil} -3- (etiltio) -2-{ [ (isobutilsulfonil) amino] -metil}propanamida; (2S) -N-{ (1S,2R) -1-bencil-2 -hidroxi -3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -2- [ (isopentilsulfonil) amino] -4 - (metilsulfonil ) butanamida; N1- { (1S,2R) -1-bencil-2 -hidroxi -3- [ (3-metoxi-bencil) amino] propil } -N2- ( isopentilsulfonil) -1-metioninamida ; S-{3- ({ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] ropil }amino) -2- t (isopentilsulfonil) metil] -3 -oxopropil }etanotioato ; N-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -2 -hidroxi-3 - [ (1-propilbutil) sulfonil] propanamida; N-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2 -hidroxipropil } -2 -hidroxi -4- (fenilsulfonil) butanamida; N-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] ropil } -2 -hidroxi-4- (isopentilsulfonil) butanamida; N-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -4- (isopentilsulfonil) -2-fenoxibutanamida; N-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -4- (isopentilsulfonil) -2- (3-metoxifenoxi) butanamida; Trifluoroacetato del ácido 3- [1- [ ( { (1S, 2R) -1-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil ) amino] propil}amino) carbonil] -3-(isopentilsulfonil) ropoxi] benzoico; 3- [1- [ ({ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-' metoxibencil ) amino] propil }amino) carbonil] -3-(isopentilsulfonil ) propoxi] benzoato de metilo; N-{ (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -2-hidroxi-4- (fenilsulfonil ) butanamida ; N-{ (1S, 2 ) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -2 -hidroxi-4- (fenil io) butanamida; N-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -2 -metoxi-4- (fenilsulfonil) butanamida; N- ( (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -2-metoxi-4- (feniltio) butanamida; N-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -4- (fenilsulfonil ) -2 -propoxibutanamida ; N- { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil ) amino] propil } -2- (benciloxi ) -4 - (fenilsulfonil) butanamida ,- N- ( (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil ) amino] propil } -N2- [ (benciloxi) carbonil] -D, L-metioninamid ; (2S) -2-amino-N- { (1S, 2R) - 1 -bencil -2 -hidroxi - 3 - [ (3-metoxibencil ) amino] ropil } -5-oxo-5-piperidin- 1-ilpentanamida; (2S) -2- (2-etoxi-2-oxoetanil) amino-N- { (1S( 2R) -1-bencil-2-hidroxi-3- [ (3 -metoxibencil) amino] propil } -5-oxo-5-piperidin-l-ilpentanamida,- (2R) -2-amino-N- { (IS, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -5 -oxo- 5 -piperidin- 1 -ilpentanamida; (2R) -2- (2-etoxi-2-oxoetanil) amino-N- { (1S,2R) -1-bencil-2-hidroxi-3 - [ (3 -metoxibencil ) amino] propil} -5-oxo-5-piperidin- 1 - ilpentanamida ; Ditrifluoroacetato de (2R) -2 - (4 -etoxi -4 -oxobutanil) amino-N- { (IS, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -5 -oxo- 5 -piperidin- 1 -ilpentanamida; Nx-{ (IS, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -N2- [ (benciloxi) carbonil] -1-aspartamida; Nx-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil ) amino] propil } -N2- [ (tertbutiloxi ) carbonil ] - 1- . aspartamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos
MXPA04004428A 2001-11-08 2002-11-08 Derivados de 2,3-diamino-2-hidroxipropano n,n`-sustituidos. MXPA04004428A (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33712201P 2001-11-08 2001-11-08
US34408601P 2001-12-28 2001-12-28
US34563502P 2002-01-03 2002-01-03
PCT/US2002/036072 WO2003040096A2 (en) 2001-11-08 2002-11-08 N, n'-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA04004428A true MXPA04004428A (es) 2004-09-10

Family

ID=27407177

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA04004428A MXPA04004428A (es) 2001-11-08 2002-11-08 Derivados de 2,3-diamino-2-hidroxipropano n,n`-sustituidos.

Country Status (23)

Country Link
US (2) US7176242B2 (es)
EP (1) EP1453789A2 (es)
JP (1) JP2005520791A (es)
KR (1) KR20050044407A (es)
AP (1) AP2004003049A0 (es)
AR (1) AR039555A1 (es)
AU (1) AU2002359376B2 (es)
BR (1) BR0214035A (es)
CA (1) CA2466284A1 (es)
CO (1) CO5640093A2 (es)
EA (1) EA200400648A1 (es)
EC (1) ECSP045100A (es)
GE (1) GEP20074171B (es)
HR (1) HRP20040518A2 (es)
IL (2) IL161881A0 (es)
IS (1) IS7255A (es)
MX (1) MXPA04004428A (es)
NZ (1) NZ533107A (es)
OA (1) OA12846A (es)
RS (1) RS50504A (es)
TN (1) TNSN04082A1 (es)
TW (1) TW200304808A (es)
WO (1) WO2003040096A2 (es)

Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2410680A1 (en) * 2000-06-30 2002-01-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat alzheimer's disease
DE10034673C1 (de) * 2000-07-17 2002-04-25 Medac Klinische Spezialpraep Dermales Applikationssystem für Aminolävulinsäure und seine Verwendung
PL368052A1 (en) * 2001-07-11 2005-03-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-(3-amino-2-hydroxy-propyl) substituted alkylamide compounds
AR037460A1 (es) * 2001-11-30 2004-11-10 Smithkline Beecham Plc Compuesto de hidroxietileno, composicion farmaceutica que lo comprende, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento y procedimiento para su preparacion
AU2002360508A1 (en) * 2001-12-06 2003-06-23 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxyethylamines
DE10202487A1 (de) * 2002-01-23 2003-07-31 Photonamic Gmbh & Co Kg Dermales Applikationssystem für Aminolävulinsäure-Derivate
WO2003105843A1 (en) * 2002-06-13 2003-12-24 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Methods of using isothiazole derivatives to treat cancer or inflammation
JP2005529953A (ja) * 2002-06-17 2005-10-06 サネシス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド アスパルチルプロテアーゼインヒビター
DE60315664D1 (de) * 2002-06-20 2007-09-27 Pharmacia & Upjohn Co Llc Verfahren zur herstellung von 5-(1,3-oxazol-2-yl)benzoesäurederivaten
AU2002950217A0 (en) 2002-07-16 2002-09-12 Prana Biotechnology Limited 8- Hydroxy Quinoline Derivatives
AU2003254844A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Substituted amino compounds and use thereof
MXPA05002508A (es) * 2002-09-06 2005-06-03 Elan Pharm Inc Derivados de profarmaco 1,3-diamino-2-hidroxipropano.
UY27967A1 (es) * 2002-09-10 2004-05-31 Pfizer Acetil 2-hindroxi-1,3-diaminoalcanos
US7262200B2 (en) 2002-10-25 2007-08-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
JP4494212B2 (ja) * 2002-11-12 2010-06-30 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション アルツハイマー病の治療用フェニルカルボキサミドベータセクレターゼ阻害剤
PE20040762A1 (es) * 2002-11-27 2004-11-06 Elan Pharm Inc Ureas substituidas y carbamatos utiles para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer
GB0228410D0 (en) * 2002-12-05 2003-01-08 Glaxo Group Ltd Novel Compounds
PL376216A1 (en) * 2003-01-10 2005-12-27 Dipharma S.P.A. A process for the preparation of benzo[d]isoxazol-3-yl-methanesulfonic acid and the intermediates thereof
CA2514564A1 (en) 2003-01-31 2005-07-26 Promega Corporation Covalent tethering of functional groups to proteins
US7429472B2 (en) 2003-01-31 2008-09-30 Promega Corporation Method of immobilizing a protein or molecule via a mutant dehalogenase that is bound to an immobilized dehalogenase substrate and linked directly or indirectly to the protein or molecule
US7521481B2 (en) 2003-02-27 2009-04-21 Mclaurin Joanne Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation
TWI422583B (zh) 2003-03-07 2014-01-11 參天製藥股份有限公司 具有以４-吡啶烷硫基為取代基之新穎化合物
PE20050420A1 (es) * 2003-04-21 2005-06-13 Elan Pharm Inc Fenacilo 2-hidroxi-3-diaminoalcanos
JP2006524255A (ja) * 2003-04-21 2006-10-26 イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド ベンズアミド２−ヒドロキシ−３−ジアミノアルカン
KR100793095B1 (ko) 2003-10-01 2008-01-10 주식회사 프로메디텍 Ｂａｃｅ 저해효능을 가진 신규한 술폰 아미드 유도체
EP1694635A2 (en) * 2003-10-30 2006-08-30 Elan Pharmaceuticals, Inc. HYDROXYPROPYL AMIDES FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER&rsquo;S DISEASE
CA2544203A1 (en) * 2003-11-11 2005-05-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Phosphinic acids derivatives, beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US7291744B2 (en) * 2003-11-13 2007-11-06 Bristol-Myers Squibb Company N-ureidoalkyl-amino compounds as modulators of chemokine receptor activity
GB0328900D0 (en) * 2003-12-12 2004-01-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7763609B2 (en) * 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
CN100537523C (zh) * 2003-12-19 2009-09-09 默克公司 用于治疗阿尔茨海默病的苯基酰胺和吡啶基酰胺类β-分泌酶抑制剂
WO2005070407A1 (en) * 2004-01-21 2005-08-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment of amyloidosis using aspartyl-protease inihibitors
US7544703B2 (en) 2004-02-17 2009-06-09 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic compound having 4-pyridylalkylthio group having substituted or unsubstituted amino group introduced therein
GB0403864D0 (en) 2004-02-20 2004-03-24 Ucl Ventures Modulator
JP2007528400A (ja) * 2004-03-09 2007-10-11 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 置換ヒドロキシエチルアミン系のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害薬
JP2007528403A (ja) * 2004-03-09 2007-10-11 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 二環式アスパラギン酸プロテアーゼ阻害薬を用いるアミロイドーシスの処置方法
JP2007528402A (ja) * 2004-03-09 2007-10-11 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 置換ヒドロキシエチルアミン系のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害薬
JP2007533740A (ja) 2004-04-22 2007-11-22 イーライ リリー アンド カンパニー Ｂａｃｅ阻害剤としてのアミド
EP1740551B9 (en) 2004-04-30 2013-01-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic amide compound and use thereof as an mmp-13 inhibitor
GB0411404D0 (en) * 2004-05-21 2004-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2570995A1 (en) * 2004-06-15 2006-01-05 Merck & Co., Inc. Pyrrolidin-3-yl compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
ES2437755T3 (es) 2004-07-01 2014-01-14 Daiichi Sankyo Company, Limited Intermedios para derivados de tienopirazol que tienen actividad inhibitoria de PDE 7
WO2006010095A2 (en) * 2004-07-09 2006-01-26 Elan Pharmaceuticals Inc. Oxime derivative substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors
AU2005265354A1 (en) * 2004-07-09 2006-01-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Oxime derivative hydroxyethylamine aspartyl-protease inhibitors
US7425436B2 (en) 2004-07-30 2008-09-16 Promega Corporation Covalent tethering of functional groups to proteins and substrates therefor
AU2005286844A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Comentis, Inc Bicyclic compounds which inhibit beta-secretase activity and methods of use thereof
NZ553734A (en) * 2004-09-20 2011-01-28 4Sc Ag Novel thiazole derivatives as NF-kappaB inhibitors
MX2007003858A (es) * 2004-10-07 2007-12-11 Vitae Pharmaceuticals Inc Diaminoalcanos inhibidores de proteasa asparticas.
GB0422755D0 (en) * 2004-10-13 2004-11-17 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JPWO2006043710A1 (ja) * 2004-10-19 2008-05-22 株式会社リバース・プロテオミクス研究所 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法
US20080103176A1 (en) * 2005-02-14 2008-05-01 Pfizer Inc. Substituted Hydroxyethylamines
MX2007010973A (es) * 2005-03-09 2007-09-19 Schering Corp Compuestos para inhibir la actividad de cinesina de ksp.
US7608643B2 (en) 2005-03-09 2009-10-27 Schering Corporation Compounds for inhibiting KSP kinesin activity
US20060223849A1 (en) * 2005-03-14 2006-10-05 Mjalli Adnan M Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as beta-secretase inhibitors
WO2006110668A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-19 Comentis, Inc. Compounds which inhibit beta-secretase activity and methods of use thereof
US7723328B2 (en) * 2005-04-15 2010-05-25 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of facilitating cell survival using neurotrophin mimetics
EP1919871A4 (en) * 2005-08-02 2010-08-18 Glaxosmithkline Llc PROCESS FOR SYNTHESIS OF CHINOLINE DERIVATIVES
JP2009504613A (ja) * 2005-08-11 2009-02-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アルツハイマー病の治療用化合物
JP2009504614A (ja) * 2005-08-11 2009-02-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アルツハイマー病の治療用化合物
WO2007047305A1 (en) 2005-10-12 2007-04-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating amyloidosis using cyclopropyl derivative aspartyl protease inhibitors
EP2597087B1 (en) 2005-10-25 2016-03-30 Shionogi&Co., Ltd. Dihydrooxazine and tetrahydropyrimidine derivatives as BACE 1 inhibitors
TWI411607B (zh) * 2005-11-14 2013-10-11 Vitae Pharmaceuticals Inc 天門冬胺酸蛋白酶抑制劑
US7745484B2 (en) * 2005-11-21 2010-06-29 Amgen Inc. Beta-secretase modulators and methods of use
EP1971598A1 (en) 2005-11-21 2008-09-24 Amgen Inc. Beta-secretase modulators and methods of use
US7872009B2 (en) * 2005-11-21 2011-01-18 Amgen Inc. Beta-Secretase modulators and methods of use
US7838676B2 (en) * 2005-11-21 2010-11-23 Amgen Inc. Beta-secretase modulators and methods of use
AU2006326540A1 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Amgen Inc. Diaza heterocyclic sulfonamide derivatives and their uses
CN101384261B (zh) 2005-12-22 2011-12-07 海德拉生物科学公司 治疗疼痛的组合物
US8222274B2 (en) 2006-02-20 2012-07-17 Astellas Pharma Inc. Pyrrole derivative or salt thereof
WO2007110727A2 (en) * 2006-03-27 2007-10-04 Pfizer Products Inc. Amide stabilized hydroxyethylamines
BRPI0709699A2 (pt) * 2006-03-29 2011-07-26 Foldrx Pharmaceuticals Inc inibiÇço da toxidez da alfa-sinucleina
WO2007117557A2 (en) * 2006-04-05 2007-10-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Diaminopropanol renin inhibitors
BRPI0713836A2 (pt) 2006-07-25 2013-05-28 Cephalon Inc composto, composiÇço farmacÊutica e mÉtodo para tratar distérbio
US7563797B2 (en) * 2006-08-28 2009-07-21 Forest Laboratories Holding Limited Substituted imidazo(1,2-A)pyrimidines and imidazo(1,2-A) pyridines as cannabinoid receptor ligands
CL2007002689A1 (es) * 2006-09-18 2008-04-18 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras.
WO2008036216A1 (en) * 2006-09-18 2008-03-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Piperidine derivatives as renin inhibitors
WO2008054821A2 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Promega Corporation Mutant hydrolase proteins with enhanced kinetics and functional expression
ES2367455T3 (es) * 2006-11-09 2011-11-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Arilamidas sustituidas por tiazol u oxazol.
US8501933B2 (en) 2006-11-09 2013-08-06 Roche Palo Alto Llc Thiazole and oxazole-substituted arylamides as P2X3 and P2X2/3 antagonists
CN101209976B (zh) * 2006-12-29 2012-01-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代的酒石酸衍生物及其用于制备β-分泌酶抑制剂的用途
WO2008133274A1 (ja) 2007-04-24 2008-11-06 Shionogi & Co., Ltd. 環式基で置換されたアミノジヒドロチアジン誘導体
JP5383483B2 (ja) 2007-04-24 2014-01-08 塩野義製薬株式会社 アルツハイマー症治療用医薬組成物
WO2008137168A2 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 True Charles W Collapsible, stackable, semi-rigid universal tank for hazardous and non-hazardous goods
EP2167471B1 (en) 2007-05-25 2013-10-16 Amgen Inc. Substituted hydroxyethyl amine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US8163909B2 (en) 2007-05-25 2012-04-24 Amgen Inc. Substituted hydroxyethyl amine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
EP2170815A2 (en) * 2007-06-20 2010-04-07 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Renin inhibitors
US20100317697A1 (en) * 2007-06-20 2010-12-16 Baldwin John J Renin Inhibitors
FR2918984B1 (fr) * 2007-07-16 2012-09-21 Sanofi Aventis Derives de pyrazole 3,5-carboxylates,leur preparation et leur application en therapeutique
CA2697166A1 (en) * 2007-07-26 2009-01-29 Comentis, Inc. Isophthalamide derivatives inhibiting betasecretase activity
FR2919285B1 (fr) * 2007-07-27 2012-08-31 Sanofi Aventis Derives de 1-oxo-isoindoline-4-carboxamides et de 1-oxo- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoleine-5-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2919286A1 (fr) * 2007-07-27 2009-01-30 Sanofi Aventis Sa Derives de derives de 1-oxo-1,2-dihydroisoquinoleine-5- carboxamides et de 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-8- carboxamides,leur preparation et leur application en therapeutique.
KR20090031333A (ko) * 2007-09-21 2009-03-25 주식회사 엘지생명과학 신규한 베타-세크리타제 저해용 화합물
JP5055432B2 (ja) 2007-09-24 2012-10-24 コメンティス，インコーポレーテッド 治療のためのβ−セクレターゼ阻害剤としての（３−ヒドロキシ−４−アミノブタン−２−イル）−３−（２−チアゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド誘導体及び関連する化合物
US7803809B2 (en) 2008-11-12 2010-09-28 Amgen Inc. Substituted pyrano [2,3-b] pyridinamine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
KR101405746B1 (ko) * 2007-12-17 2014-06-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 트리아졸 치환된 아릴아미드 유도체 및 ｐ２ｘ３ 및/또는 ｐ２ｘ２／３ 퓨린성 수용체 길항제로서의 용도
ES2417182T3 (es) * 2007-12-17 2013-08-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevas arilamidas sustituidas con pirazol
CA2708228C (en) * 2007-12-17 2016-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrazole-substituted arylamide derivatives and their use as p2x3 and/or p2x2/3 purinergic receptor antagonists
CN101903355B (zh) * 2007-12-17 2014-05-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 咪唑取代的芳基酰胺
US7960397B2 (en) * 2007-12-28 2011-06-14 Institute Of Experimental Botany, Academy Of Sciences Of The Czech Republic 6,9-disubstituted purine derivatives and their use as cosmetics and cosmetic compositions
EP2250160B1 (en) 2008-01-25 2015-11-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiophenes and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors
WO2009151098A1 (ja) 2008-06-13 2009-12-17 塩野義製薬株式会社 βセクレターゼ阻害作用を有する含硫黄複素環誘導体
EP2307396A1 (en) * 2008-06-20 2011-04-13 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Renin inhibitors and method of use thereof
US20110112145A1 (en) * 2008-06-26 2011-05-12 Nicole Marie Deschamps Salts Of Methyl 2-((R))-(3-Chlorophenyl)((R)-1-((S)-2-(Methylamino)-3((R)-tetrahydro-2H-Pyran-3-YL)Propylcarbamoyl)Piperidin-3-YL)Methoxy)Ethylcarbamate
EA201100461A1 (ru) * 2008-09-11 2011-10-31 Амген Инк. Спиро-трициклические соединения как модуляторы бета-секретазы и способы их использования
EP2349308A4 (en) * 2008-10-10 2012-09-12 Purdue Research Foundation COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
CA2744425A1 (en) * 2008-11-20 2010-05-27 Purdue Research Foundation Quinazoline inhibitors of bace 1 and methods of using
EP2373172B1 (en) 2008-12-03 2013-07-17 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2010065861A2 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Purdue Research Foundation Inhibitors of bace 1 and methods for treating alzheimer's disease
EP2379076B1 (en) 2008-12-23 2014-11-12 The Trustees of Columbia University in the City of New York Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
US9090601B2 (en) 2009-01-30 2015-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazole derivatives
US8796314B2 (en) 2009-01-30 2014-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
CA2750935A1 (en) 2009-01-30 2010-08-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and their use as pi3k inhibitors
CA2754570A1 (en) * 2009-03-06 2010-09-10 The University Of North Carolina At Chapel Hill Neurotrophin mimetics and uses thereof
WO2010107384A1 (en) * 2009-03-19 2010-09-23 Medivir Ab Aspartyl protease inhibitors
AR077692A1 (es) * 2009-08-06 2011-09-14 Vitae Pharmaceuticals Inc Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo
US10273219B2 (en) 2009-11-12 2019-04-30 Pharmatrophix, Inc. Crystalline forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts
JP5863663B2 (ja) 2009-11-12 2016-02-16 ファーマトロフィックス， インコーポレイテッド ニューロトロフィン模倣化合物およびこれらの塩の結晶形態
US8822485B2 (en) 2009-11-23 2014-09-02 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
WO2011063233A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
AU2010328975B2 (en) 2009-12-11 2015-01-22 Shionogi & Co. Ltd. Oxazine derivative
WO2011090911A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
CN101781268B (zh) * 2010-02-25 2012-05-30 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 异噻唑酮取代的苯二羧酸衍生物及其用于制备β-分泌酶抑制剂的用途
US8883782B2 (en) 2010-03-15 2014-11-11 Amgen Inc. Spiro-tetracyclic ring compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US8497264B2 (en) 2010-03-15 2013-07-30 Amgen Inc. Amino-oxazines and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
WO2012021615A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
WO2012021611A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
WO2012021696A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
CN103237450A (zh) 2010-10-13 2013-08-07 米伦纽姆医药公司 杂芳基化合物和其用途
WO2012057248A1 (ja) 2010-10-29 2012-05-03 塩野義製薬株式会社 ナフチリジン誘導体
US9018219B2 (en) 2010-10-29 2015-04-28 Shionogi & Co., Ltd. Fused aminodihydropyrimidine derivative
US9346827B2 (en) 2011-02-07 2016-05-24 Amgen Inc. 5-amino-oxazepine and 5-amino-thiazepane compounds as beta secretase antagonists and methods of use
US8883779B2 (en) 2011-04-26 2014-11-11 Shinogi & Co., Ltd. Oxazine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting BACE1 containing them
EP2758406A1 (en) 2011-09-21 2014-07-30 Amgen Inc. Amino-oxazines and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US9540359B2 (en) 2012-10-24 2017-01-10 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having BACE1 inhibitory activity
WO2014078314A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Amgen Inc. Amino-oxazine and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US10118918B2 (en) 2012-12-21 2018-11-06 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
WO2014100695A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
JP2016505001A (ja) 2012-12-21 2016-02-18 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
US9745291B2 (en) 2012-12-21 2017-08-29 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
MX2015008052A (es) 2012-12-21 2016-08-18 Epizyme Inc Inhibidores de prmt5 y sus usos.
PL2961736T3 (pl) * 2013-02-27 2018-08-31 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory demetylaz histonowych
WO2015087865A1 (ja) * 2013-12-10 2015-06-18 独立行政法人科学技術振興機構 アミド化合物及びこれを含有する医薬
UY36034A (es) 2014-03-18 2015-09-30 Astrazeneca Ab Derivados de 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxamida y sales farmaceuticamente aceptables de estos
AU2015301196A1 (en) 2014-08-04 2017-01-12 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
WO2017066742A1 (en) * 2015-10-16 2017-04-20 Jortan Pharmaceuticals Inc. Bace-2 inhibitory compounds and related methods of use
CN110407763B (zh) * 2019-08-08 2022-10-14 苏州汉德创宏生化科技有限公司 一种4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法
WO2022022677A1 (zh) 2020-07-31 2022-02-03 深圳市橄榄生物医药科技有限公司 多种功效的吡嗪类化合物及其制备方法和应用
CN112876460B (zh) * 2021-02-05 2022-05-31 山西大学 7-二乙胺基-3-乙酰基香豆素衍生物及其合成方法和应用
WO2023139581A1 (en) * 2022-01-18 2023-07-27 Bsense Bio Therapeutics Ltd. Modulators of a potassium channel and of trpv1 channel and uses thereof

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1599907A (en) 1977-04-26 1981-10-07 Glaxo Lab Ltd Isoindolines
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US5912410A (en) 1990-06-15 1999-06-15 Scios Inc. Transgenic non-human mice displaying the amyloid-forming pathology of alzheimer's disease
CA2085127C (en) 1990-06-15 2002-12-10 Barbara Cordell Transgenic non-human mammal displaying the amyloid-forming pathology of alzheimer's disease
JPH06505963A (ja) * 1990-11-19 1994-07-07 モンサント　カンパニー レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤
US5877015A (en) 1991-01-21 1999-03-02 Imperial College Of Science, Technology Of Medicine APP770 mutant in alzheimer's disease
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
FI95420C (fi) * 1991-11-13 1997-05-14 Heikki Korkala Älykäs lamppu tai lampun älykäs liitäntäkanta
WO1993014200A1 (en) 1992-01-07 1993-07-22 Tsi Corporation Transgenic animal models for alzheimer's disease
US5604102A (en) 1992-04-15 1997-02-18 Athena Neurosciences, Inc. Methods of screening for β-amyloid peptide production inhibitors
US5441870A (en) 1992-04-15 1995-08-15 Athena Neurosciences, Inc. Methods for monitoring cellular processing of β-amyloid precursor protein
US5766846A (en) 1992-07-10 1998-06-16 Athena Neurosciences Methods of screening for compounds which inhibit soluble β-amyloid peptide production
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
US5783701A (en) * 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
CZ184194A3 (en) 1993-08-09 1995-03-15 Lilly Co Eli Aspartylprotease inhibitor and method of identifying thereof
DK0730643T3 (da) 1993-10-27 2001-05-14 Elan Pharm Inc Transgene dyr, som huser APP-allel med svensk mutation
US5877399A (en) 1994-01-27 1999-03-02 Johns Hopkins University Transgenic mice expressing APP-Swedish mutation develop progressive neurologic disease
JPH11507538A (ja) 1995-06-07 1999-07-06 アテナ ニューロサイエンシズ インコーポレイティド β−セクレターゼ、β−セクレターゼに対する抗体、及びβ−セクレターゼ阻害を検出するためのアッセイ
US5744346A (en) 1995-06-07 1998-04-28 Athena Neurosciences, Inc. β-secretase
CA2271294A1 (en) 1996-11-20 1998-05-28 Oklahoma Medical Research Foundation Cloning and characterization of napsin, an aspartic protease
DE69828682T2 (de) * 1997-02-04 2006-04-06 The Regents Of The University Of California, Oakland Nanomolare, non-peptidische inhibitoren von cathepsin d
US6045829A (en) 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
AU5002399A (en) 1998-07-17 2000-02-07 National Broach And Machine Company Full form roll finishing technique
KR100866676B1 (ko) 1998-09-24 2008-11-11 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 알츠하이머병 세크레타제
GB2364059B (en) 1999-02-10 2004-01-14 Elan Pharm Inc Beta-Secretase enzyme compositions and methods
EP1202737A4 (en) 1999-08-09 2005-03-02 Univ Vanderbilt USE OF P-GLYCOPROTEIN MODULATORS IN ANTIVIRAL THERAPY
CA2397786A1 (en) 1999-09-23 2001-04-05 Pharmacia & Upjohn Company Alzheimer's disease secretase, app substrates therefor, and uses therefor
DE10008968A1 (de) 2000-02-25 2001-09-27 Siemens Ag Bestückvorrichtung mit einer beweglichen Zuführeinrichtung für elektrische Bauteile
US6846813B2 (en) * 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
CA2410680A1 (en) * 2000-06-30 2002-01-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat alzheimer's disease
PE20020276A1 (es) * 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
AU2001281250A1 (en) 2000-08-11 2002-02-25 The Brigham And Women's Hospital, Inc. (hydroxyethyl)ureas as inhibitors of alzheimer's beta-amyloid production

Also Published As

Publication number Publication date
AR039555A1 (es) 2005-02-23
EA200400648A1 (ru) 2005-04-28
KR20050044407A (ko) 2005-05-12
HRP20040518A2 (en) 2007-08-31
CA2466284A1 (en) 2003-05-15
JP2005520791A (ja) 2005-07-14
US20070213316A1 (en) 2007-09-13
IL161881A (en) 2011-01-31
US20040171881A1 (en) 2004-09-02
WO2003040096A3 (en) 2004-05-06
WO2003040096A2 (en) 2003-05-15
US7727997B2 (en) 2010-06-01
IL161881A0 (en) 2005-11-20
IS7255A (is) 2004-05-07
TW200304808A (en) 2003-10-16
AU2002359376B2 (en) 2008-01-10
AP2004003049A0 (en) 2004-06-30
AU2002359376B8 (en) 2003-05-19
CO5640093A2 (es) 2006-05-31
BR0214035A (pt) 2005-04-26
ECSP045100A (es) 2006-06-27
EP1453789A2 (en) 2004-09-08
US7176242B2 (en) 2007-02-13
RS50504A (en) 2007-04-10
NZ533107A (en) 2007-04-27
OA12846A (en) 2006-09-15
GEP20074171B (en) 2007-07-25
TNSN04082A1 (en) 2006-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7727997B2 (en) N,N′-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives
AU2002359376A1 (en) N, N&#39;-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives
KR100394761B1 (ko) 헤테로바이사이클릭유도체
US7294642B2 (en) 1,3-Diamino-2-hydroxypropane pro-drug derivatives
AU2009273932C1 (en) Beta-and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
US20060167247A1 (en) Urea inhibitors of MAP kinases
KR20190135027A (ko) 아릴 시클로프로필-아미노-이소퀴놀리닐 아미드 화합물
CZ20024194A3 (cs) Sloučeniny pro léčbu Alzheimerovy nemoci
IE912855A1 (en) Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
WO1999019303A1 (fr) Derives de pyrazole
JPH07505648A (ja) アザサイクリック化合物
CA2687821A1 (en) Benzimidazolone chymase inhibitors
TW201323419A (zh) 經胺基烷基取代之ｎ－噻吩基苯甲醯胺衍生物
JP2011507894A (ja) プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤
AU2003225730A1 (en) Substituted hydroxyethylamines
CA2328413A1 (en) Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the cgmp-phosphodiesterase
JP2003529584A (ja) Ｂａｘ阻害剤としての医薬として活性なピロリジン誘導体
JP6030568B2 (ja) ケモカイン受容体調節因子としての新規１，２−ビス−スルホンアミド誘導体
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
CN1759095A (zh) N,n&#39;－取代的－1,3－二氨基－2－羟基丙烷衍生物
AU2008201593A1 (en) N, N&#39;-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives
KR870001647B1 (ko) 5원 헤테로사이클 고리를 갖는 n-(비사이클 헤테로 사이클 )-4-피페리딘아민의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration