CN110407763B - 一种4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法 - Google Patents

一种4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110407763B
CN110407763B CN201910730014.1A CN201910730014A CN110407763B CN 110407763 B CN110407763 B CN 110407763B CN 201910730014 A CN201910730014 A CN 201910730014A CN 110407763 B CN110407763 B CN 110407763B
Authority
CN
China
Prior art keywords
benzoic acid
oxazol
oxazole
synthesizing
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910730014.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110407763A (zh
Inventor
茅仲平
马东旭
姜祥胜
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SUZHOU HANDE CHUANGHONG BIOCHEMICAL TECHNOLOGY CO LTD
Original Assignee
SUZHOU HANDE CHUANGHONG BIOCHEMICAL TECHNOLOGY CO LTD
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SUZHOU HANDE CHUANGHONG BIOCHEMICAL TECHNOLOGY CO LTD filed Critical SUZHOU HANDE CHUANGHONG BIOCHEMICAL TECHNOLOGY CO LTD
Priority to CN201910730014.1A priority Critical patent/CN110407763B/zh
Publication of CN110407763A publication Critical patent/CN110407763A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110407763B publication Critical patent/CN110407763B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Abstract

本发明涉及一种4‑（噁唑‑2‑基）苯甲酸的合成方法，以乙醇胺与4‑羧基苯甲醛为起始原料，先合成4‑（4,5‑二氢噁唑‑2‑基）苯甲酸，然后加入N‑溴代琥珀酰亚胺和偶氮二异丁腈，得4‑（4‑溴‑噁唑‑2‑基）苯甲酸，最后钯碳加氢还原，得4‑（噁唑‑2‑基）苯甲酸。相比于现有方法，本方法反应温和、可控且产物纯度好、收率高；同时本方法环境友好性好，对环境影响小；而且本方法不要特殊的试剂和设备，合成路线短，反应效率高，成本不高，可以工业化推广。

Description

一种4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法
技术领域
本发明涉及药物中间体领域，尤其涉及一种4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法。
背景技术
4-(噁唑-2-基)苯甲酸作为一种重要的化工或医药中间体被广泛应用于多巴胺D3受体抗结剂类和前列腺EP2受体抗结剂抗精神病领域，具有重要的应用价值(WO2016130952，CN106883192)。
4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成报道方法不多，且能适应于工业放大的方法更少。已知的方法是：
1)专利WO2012149157和WO2016067043报道使用对氰基苯甲酸为原料，40℃下经硫酸水解为对甲酰胺苯甲酸，再与2-溴-1,1-二甲氧基乙烷在二氧六环中反应4个小时生成4-(噁唑-2-基)苯甲酸。该方法收率太低(～3％)，且产生大量环境不友好的固体废弃物，不易于工业放大。
2)专利WO2016130952报道的合成方法，使用对苯二甲酸单甲酯为原料，在80℃下与二氯亚砜反应生成酰氯，再与2-氨基-1,1-二甲氧基乙烷和三乙胺在二氯甲烷中反应1小时，再与甲磺酸与五氧化二磷在140度下生成4-(噁唑-2-基)苯甲酸甲酯，最后水解生成4-(噁唑-2-基)苯甲酸。该方法使用大量的二氯亚砜及五氧化二磷等剧毒酸性物质，对环境和设备要求非常高。
3)文献Journal of Organometallic Chemistry，791，266-273；2015只报道了4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸的方法，虽然该方法收率较高(～94％)，但是需要特殊的钌试剂，是成本非常高。
4)文献Synthesis,(11)，874-4；1989以及European Journal of OrganicChemistry，2018(4)，515-524；2018也报道了合成类似化合物，但是其对4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸使用NBS上溴，然后使用丁基锂促使生成2-苯基噁唑，涉及到危险试剂丁基锂的使用，不适合工业生产。
5)文献Tetrahedron，69(32)，6591-6597；2013以对苯二腈与2-氨基乙醇为原料，需要使用金属催化剂来合成关键中间体4-(4，5-二氢噁唑-2-基)苯腈，或者就是反应的进程很难控制，导致收率不可控。
6)专利CN106883192报道，使用对氰基苯甲醛与乙醇胺在碘的催化下合成4-(4，5-二氢噁唑-2-基)苯腈，并使用二氧化锰与DDQ氧化生成4-(噁唑-2-基)苯腈，并进行后续水解得到产物4-(噁唑-2-基)苯甲酸。该方法虽然可产业化，但是第二步氧化过程中产生的固体锰试剂废渣，致使该方法具有一定局限性。
发明内容
本发明克服了现有技术的不足，提供一种以乙醇胺与4-羧基苯甲醛为起始原料，通过3步得到4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：提供了一种4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法，其特征在于：以乙醇胺与4-羧基苯甲醛为起始原料，合成4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸；之后溴化并脱氢，得到4-(4-溴-噁唑-2-基)苯甲酸；最后加氢还原，得到4-(噁唑-2-基)苯甲酸。
作为一种优选方案，具体包括以下步骤：
(1)4-羧基苯甲醛与乙醇胺反应，生成4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸；
(2)将4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸与偶氮二异丁腈、N-溴代琥珀酰亚胺反应，生成4-(4-溴-噁唑-2-基)苯甲酸；
(3)将4-(4-溴-噁唑-2-基)苯甲酸用钯碳加氢还原，生成4-(噁唑-2-基)苯甲酸。
作为一种更优选方案，所述步骤(1)中，将乙醇胺、三氟化硼乙醚先后加入到4-羧基苯甲醛中，升温至40-50℃，搅拌反应。
作为一种更优选方案，所述步骤(1)中，2-羧基苯甲醛、乙醇胺和三氟化硼乙醚的摩尔比为1-5:1-20：0.1-1。
作为一种更优选方案，所述步骤(1)中，反应中采用的溶剂为乙腈。
作为一种更优选方案，所述步骤(2)中，将N-溴代琥珀酰亚胺、偶氮二异丁腈先后加入到4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸中，在25-30℃条件下搅拌反应。
作为一种更优选方案，所述步骤(2)中，偶氮二异丁腈、N-溴代琥珀酰亚胺与4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸的摩尔比为0.01:2-5：1。
作为一种更优选方案，所述步骤(2)中，反应中采用的溶剂为四氯化碳。
作为一种更优选方案，所述步骤(3)中，将钯碳加入4-(4-溴-噁唑-2-基)苯甲酸中在氢气环境、25-30℃条件下搅拌反应。
作为一种更优选方案，所述步骤(3)中，反应中采用的溶剂为甲醇。
本发明与现有的技术相比有益技术效果在于：提供了一种4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法；相比于现有方法，本方法反应温和、可控且产物纯度好、收率高；同时本方法环境友好性好，对环境影响小；而且本方法不要特殊的试剂和设备，合成路线短，反应效率高，成本不高，可以工业化推广。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
图1为实施例1的合成路线图。
图2为实施例1产物4-(噁唑-2-基)苯甲酸的核磁谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1
一种4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成，合成路线见图1，包括以下步骤：
(1)4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸的合成：
Figure BDA0002160193500000041
将300克4-羧基苯甲醛原料加入到4.5升乙腈中，在45℃时将610克乙醇胺加入上述体系；其后将57克三氟化硼乙醚(含量46.8％)分批滴加加入上述体系。控制温度在45℃搅拌至反应结束，反应时间为24小时；冷却到30℃，减压浓缩除去乙腈；加入3升二氯甲烷和3升水，分液，收集有机相；用1.5升食盐水洗一次、无水硫酸钠干燥、减压浓缩除去二氯甲烷，得产物4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸325克；收率：85％，纯度：97％。
(2)4-(4-溴-噁唑-2-基)苯甲酸的合成：
Figure BDA0002160193500000042
将步骤(1)得到的325克4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸加入1.5升CCl4中；室温下将605克N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)分批加入到上述体系，加完后继续加入2.8克偶氮二异丁腈(AIBN),物料加完后25-30℃搅拌至反应完全；加压蒸馏除去溶剂，加入3升二氯甲烷和3升水，分液，收集有机相；无水硫酸钠干燥、减压浓缩除去二氯甲烷，得产物4-(4-溴-噁唑-2-基)苯甲酸433克；收率：95％，纯度：90％(二溴副产物A含量6％)，纯度达到要求无需另外纯化，可直接用于下一步骤。
(3)4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成：
Figure BDA0002160193500000051
将步骤(2)得到的433克4-(4-溴-噁唑-2-基)苯甲酸加入到6升甲醇中；反应体系用氮气置换3次，再加入还原剂钯碳(Pd/C)5克,其后反应体系使用氢气置换3次；保持氢气压力为1个大气压，在25-3℃条件下搅拌至反应完全；抽滤、减压浓缩、所得粗产物用二氯甲烷/正庚烷结晶，抽滤干燥得白色固体产品4-(噁唑-2-基)苯甲酸223克，收率：73％，纯度：99％。
取所得到的4-(噁唑-2-基)苯甲酸做核磁共振谱。
测试条件：谱图类型为氢谱，测试频率为400MHz，溶剂为氘代DMSO。
测试结果如图2，经过3步反应后4-(噁唑-2-基)苯甲酸被成功制得。
实施例2
本实施例与实施例1相比，不同之处在于：
1、步骤(1)中乙醇胺、三氟化硼乙醚的加入量以及相应的反应时间不同。
2、步骤(2)中4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸、NBS、AIBN的加入量不同；相应的，反应时的溶剂、后处理的溶剂用量不同。
具体如下：
(1)4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸的合成：
将300克原料4-羧基苯甲醛加入到4.5升乙腈中，在45℃时将2200克乙醇胺加入上述体系；其后将285克三氟化硼乙醚(含量46.8％)分批滴加加入上述体系。控制温度在45℃搅拌至反应结束，反应时间为8小时；冷却到30℃，减压浓缩除去乙腈；加入3升二氯甲烷和3升水，分液，收集有机相；用1.5升食盐水洗一次、无水硫酸钠干燥、减压浓缩除去二氯甲烷，得产物4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸286克；收率：75％，纯度：93％。
(2)4-(4-溴-噁唑-2-基)苯甲酸的合成：
将步骤(1)得到的5克4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸加入30毫升CCl4中；室温下将30克N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)分批加入到上述体系，加完后继续加入52毫克偶氮二异丁腈(AIBN),物料加完后25-30℃搅拌至反应完全；加压蒸馏除去溶剂，加入30毫升二氯甲烷和30毫升水，分液，收集有机相；无水硫酸钠干燥、减压浓缩除去二氯甲烷，得产物4-(4-溴-噁唑-2-基)苯甲酸6.9克；收率：99％，纯度：86％(二溴副产物A含量8％)，纯度达到要求无需另外纯化，可直接用于下一步骤。
以上依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定技术性范围。

Claims (10)

1.一种4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法，其特征在于：以乙醇胺与4-羧基苯甲醛为起始原料，合成4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸；之后溴化并脱氢，得到4-(4-溴-噁唑-2-基)苯甲酸；最后加氢还原，得到4-(噁唑-2-基)苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
(1)4-羧基苯甲醛与乙醇胺反应，生成4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸；
(2)将4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸与偶氮二异丁腈、N-溴代琥珀酰亚胺反应，生成4-(4-溴-噁唑-2-基)苯甲酸；
(3)将4-(4-溴-噁唑-2-基)苯甲酸用钯碳加氢还原，生成4-(噁唑-2-基)苯甲酸。
3.根据权利要求2所述的4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，将乙醇胺、三氟化硼乙醚先后加入到4-羧基苯甲醛中，升温至40-50℃，搅拌反应。
4.根据权利要求3所述的4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，2-羧基苯甲醛、乙醇胺和三氟化硼乙醚的摩尔比为1-5:1-20：0.1-1。
5.根据权利要求3所述的4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，反应中采用的溶剂为乙腈。
6.根据权利要求2所述的4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，将N-溴代琥珀酰亚胺、偶氮二异丁腈先后加入到4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸中，在25-30℃条件下搅拌反应。
7.根据权利要求6所述的4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，偶氮二异丁腈、N-溴代琥珀酰亚胺与4-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯甲酸的摩尔比为0.01:2-5：1。
8.根据权利要求6所述的4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，反应中采用的溶剂为四氯化碳。
9.根据权利要求2所述的4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中，将钯碳加入4-(4-溴-噁唑-2-基)苯甲酸中在氢气环境、25-30℃条件下搅拌反应。
10.根据权利要求9所述的4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中，反应中采用的溶剂为甲醇。
CN201910730014.1A 2019-08-08 2019-08-08 一种4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法 Active CN110407763B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910730014.1A CN110407763B (zh) 2019-08-08 2019-08-08 一种4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910730014.1A CN110407763B (zh) 2019-08-08 2019-08-08 一种4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110407763A CN110407763A (zh) 2019-11-05
CN110407763B true CN110407763B (zh) 2022-10-14

Family

ID=68366648

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910730014.1A Active CN110407763B (zh) 2019-08-08 2019-08-08 一种4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110407763B (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003040096A2 (en) * 2001-11-08 2003-05-15 Elan Pharmaceuticals, Inc. N, n'-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives
CN1759095A (zh) * 2001-11-08 2006-04-12 艾伦药物公司 N,n'－取代的－1,3－二氨基－2－羟基丙烷衍生物
WO2012149157A2 (en) * 2011-04-26 2012-11-01 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
WO2017064488A1 (en) * 2015-10-13 2017-04-20 Indivior Uk Limited Dopamine d3 receptor antagonists having a morpholine moiety
CN106883192A (zh) * 2017-03-30 2017-06-23 苏州汉德创宏生化科技有限公司 含氮类杂环抗肿瘤药物活性物恶唑基修饰的苯甲酸类化合物的合成方法
CN107427699A (zh) * 2015-02-12 2017-12-01 伊美格生物科学公司 用于治疗疾病的kdm1a抑制剂

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003040096A2 (en) * 2001-11-08 2003-05-15 Elan Pharmaceuticals, Inc. N, n'-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives
CN1759095A (zh) * 2001-11-08 2006-04-12 艾伦药物公司 N,n'－取代的－1,3－二氨基－2－羟基丙烷衍生物
WO2012149157A2 (en) * 2011-04-26 2012-11-01 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
CN107427699A (zh) * 2015-02-12 2017-12-01 伊美格生物科学公司 用于治疗疾病的kdm1a抑制剂
WO2017064488A1 (en) * 2015-10-13 2017-04-20 Indivior Uk Limited Dopamine d3 receptor antagonists having a morpholine moiety
CN106883192A (zh) * 2017-03-30 2017-06-23 苏州汉德创宏生化科技有限公司 含氮类杂环抗肿瘤药物活性物恶唑基修饰的苯甲酸类化合物的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN110407763A (zh) 2019-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Ronchin et al. Organocatalyzed Beckmann rearrangement of cyclohexanone oxime by trifluoroacetic acid in aprotic solvent
Wang et al. PEG-SO3H as catalyst for the Beckmann rearrangement and dehydration of oximes
CN110294724A (zh) 一种催化氧化乙酰呋喃制备2-呋喃基乙醛酸的方法
CN110407763B (zh) 一种4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法
CN107501059B (zh) 一种绿色环保的4-(4’-烷基环己基)环己酮的合成方法
CN114539103B (zh) 2-二氟乙氧基-6-三氟甲基苯磺酰氯的合成方法
CN114989061A (zh) 一种布瓦西坦的制备方法
CN101092377A (zh) 一种“一锅法”制备4－甲氧基苯腈的方法
CN112680497A (zh) 生物酶拆分前列腺素类药物关键中间体（1S,5R）-Corey内酯的方法
CN108947801B (zh) 离子液体中4-氯苯甲酸偶联制备联苯二甲酸
CN114685253A (zh) 一种丙硫菌唑中间体3,5-二氯-2-戊酮的制备方法
CN111170837A (zh) 一种甲基酮类化合物的合成方法
CN117050011B (zh) 一种以醋酸乙烯酯为原料合成2-甲基喹啉的方法
CN112679527B (zh) 一种合成3-去氨甲酰基-乙酰基-头孢呋辛酸化合物的方法
CN104447293B (zh) 一种制备1-甲基环丙基甲酸的方法
CN114671781B (zh) 一种将芳基苄胺转化为芳基腈类化合物的方法
JP2004059553A (ja) アミド化合物の製造方法
CN116284017B (zh) 一种利用仿酶高效催化氧化制备酰胺化合物的方法
CN110683949B (zh) 一种制备9,10-菲二羧酸酯类化合物的方法
CN109320418B (zh) 1,3,5-苯三甲酸三甲酯的合成方法及其应用
CN115304477B (zh) 一种芳香族羧酸酯的制备方法
CN115073364B (zh) 一种6-硝基吡啶-3-醇的制备方法
CN117466818B (zh) 一种无溶剂法制备2-芳基咪唑啉类化合物的方法
CN108997144B (zh) 一种铁卟啉催化芳香伯胺三氟乙基化的方法
CN117447344A (zh) 一种2-氨基-5-氯-n,3-二甲基苯甲酰胺的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant