CN112679527B - 一种合成3-去氨甲酰基-乙酰基-头孢呋辛酸化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种合成3‑去氨甲酰基‑乙酰基‑头孢呋辛酸化合物的方法，包括：以2‑(2‑呋喃基)‑2‑氧代‑乙醛、7‑氨基头孢烷酸，和甲氧胺作为原料；在第一催化剂、氧化剂和第二催化剂的共同作用下，在将所述原料在反应溶剂中进行反应；以及通过层析得到3‑去氨甲酰基‑乙酰基‑头孢呋辛酸化合物。使用本发明的方法，工艺步骤简单，副产物主要为水，不会大量存在其余的废弃物，后续处理的成本和环保压力低。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成领域，具体地，涉及一种合成3-去氨甲酰基-乙酰基-头孢呋辛酸化合物的方法。
背景技术
酰胺键广泛存在于天然产物、多聚物和药物中。酰胺化反应是合成含有酰胺键的天然产物、材料以及药物分子中一类非常重要的化学反应。发展高原子经济性和环境友好的新型酰胺键的合成方法仍然是该领域具有重要研究意义和价值的研究内容。从现代有机合成发展历程上看，形成酰胺键的化学反应是有机化学中最经典的转变之一。较为成熟的酰胺类化合物的合成路线是胺与羧酸(或其衍生物)的反应，如Schmit反应、贝克曼重排反应，以及改进的Staudiger反应。近年来，在众多新兴的酰胺合成反应中，醛与胺的直接交叉脱氢偶联反应(CDC)已成为最有前途的工业应用方法之一。众多报道中提到的一些催化剂存在价格昂贵、较难处理等缺点。从合成的角度来看，胺的预活化仍然是低效的。因此，探索出具有更广阔的底物范围、高效、易于操作的催化系统非常契合当前社会的发展需求。
头孢呋辛酯(Cefuroxime axetil，Ceftin)是葛兰素史克公司创制的，1988年首次在美国上市。头孢呋辛酯为头孢呋辛的酯化物，在体内水解后释出头孢呋辛而发挥其抗菌活性。头孢呋辛是属于二代头孢菌素。它通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制细胞分裂和生长，最后使细菌溶解和死亡。头孢呋辛具有广谱抗菌作用，适应范围广，可用于敏感菌所致的感染症状。传统方法合成头孢呋辛的方法，一般采用7-氨基头孢烷酸或去乙酰基-7-氨基头孢烷酸和呋喃铵盐为起始物料经过呋喃铵盐的酰氯化后生成酰胺中间体，然后中间体和氯磺酰异氰酸酯发生氨甲酰化反应，经过后续的纯化处理后得到头孢呋辛化合物。在这类合成工艺中，第一步生成的酰胺中间体，一般采用五氯化磷、三氯氧磷等酰氯化试剂将呋喃铵盐酰氯化，再与氨基头孢烷酸的氨基发生反应生成酰胺。该类方法虽然能够得到较高的收率和纯度，但是工艺中也存在着多种难以抑制的现象产生：工艺步骤多，废水、废液多，工艺过程中存在着强碱、强酸环境致使部分产品分解，以及副产物的产生等多种不利因素，增加了后续处理的成本和环保压力。
因此，本领域需求一种工艺步骤简单、副产物以及废弃物少，后续处理的成本和环保压力低的方法。
发明内容
本发明人通过研究发现，醛和胺类化合物在催化下发生氧化氨化反应可在温和的条件下生成酰胺键。特别地，采用特定的反应物在特定催化条件下能够一步反应得到去氨甲酰基-乙酰基-头孢呋辛酸化合物——头孢呋辛中间体。
据此，本发明提出了一种合成3-去氨甲酰基-乙酰基-头孢呋辛酸化合物的方法，所述方法包括：
以2-(2-呋喃基)-2-氧代-乙醛、7-氨基头孢烷酸，和甲氧胺作为原料；
在第一催化剂、氧化剂和第二催化剂的共同作用下，在将所述原料在反应溶剂中进行反应；以及
通过层析得到3-去氨甲酰基-乙酰基-头孢呋辛酸化合物。
更具体地，本发明的合成反应方程式如下式(I)所示：
其中，式(I)所示的化合物1为2-(2-呋喃基)-2-氧代-乙醛、式(I)所示的化合物2为7-氨基头孢烷酸，式(I)所示的化合物3为甲氧胺，以及式(I)所示的化合物4为3-去氨甲酰基-乙酰基-头孢呋辛酸。
进一步地，所述方法为一步合成法，即在不产生任何中间产物的情况下，直接获得3-去氨甲酰基-乙酰基-头孢呋辛酸化合物。
使用本发明的方法，工艺步骤简单，副产物主要为水，不会存在其余大量的废弃物，后续处理的成本和环保压力低。
在一些具体的实施方案中，所述第一催化剂是钯催化剂。
优选地，所述钯催化剂是Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(dppf)、Pd(tBu3)2或PdCl2[(tBu)2P(OH)]。
更优选地，所述钯催化剂是Pd(tBu3)2或PdCl2[(tBu)2P(OH)]。
在一些具体的实施方案中，所述第二催化剂是有机酸催化剂。
优选地，所述有机酸催化剂是乙酸、丙酸或特戊酸。
更优选地，所述有机酸是特戊酸。
在一些具体的实施方案中，所述氧化剂是Cu(OAc)2、Ag2CO3、PhI(OAc)2、H2O2、O3或过氧化叔丁醇。
优选地，所述氧化剂是过氧化叔丁醇。
在一些具体的实施方案中，2-(2-呋喃基)-2-氧代-乙醛、7-氨基头孢烷酸，和甲氧胺的用量的当量比例是1-2:1:2-4。
优选地，所述当量比例为1.2:1:2。
在一些具体的实施方案中，所述第一催化剂的用量为7-氨基头孢烷酸摩尔量的2.5-10％mol，优选为5-7.5％mol，更优选为5％mol；所述第二催化剂的用量为7-氨基头孢烷酸摩尔量的5-15％mol，优选为5-10％mol，更优选为5％mol。
采用优选地原料当量比例和催化剂的用量，本发明的方法能够获得更高的产率，进一步节约了成本，减少了废弃物的产生。
在一些具体的实施方案中，所述氧化剂的用量为1.5-3当量，优选为2-3当量，更优选为2当量。
在一些具体的实施方案中，本发明所述方法中所述反应溶剂为乙腈、丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氯甲烷。
优选地，所述反应溶剂为2-甲基四氢呋喃。
在一些具体的实施方案中，本发明所述方法中反应温度为30-50℃，优选地，所述反应温度为45℃。
在一些具体的实施方案中，本发明所述方法中反应时间为4-6小时，优选地，所述反应时间为5小时。
本发明合成方法所使用的各原料均为工业化商品，简单易得，来源广泛，并且性能稳定，不需要特殊保存条件。本发明所用的催化剂和氧化剂也都是已经商品化的试剂，性质稳定，本发明具有成本低、产率高、工艺简单、污染少等优点，能够适用于大规模生产。
附图说明
参考随附的附图，本发明更多的目的、功能和优点将通过本发明实施方式的如下描述得以阐明，其中：
图1为实施例1获得的目的产物的核磁氢谱。
具体实施方式
下文将结合具体实施方式和实施例，具体阐述本发明，本发明的优点和各种效果将由此更加清楚地呈现。本领域技术人员应理解，这些具体实施方式和实施例是用于说明本发明，而非限制本发明。
在本发明中，术语“第一”、“第二”旨在限定不同的催化剂，并非对其顺序进行限定。
在本发明中，术语“进行反应”是指原料在反应溶剂中在一定条件下进行化学反应进而得到所需要的物质；术语“一定条件”是指所需要的反应温度、反应时间，以及本领域技术人员熟知的进行反应需要控制的其余条件。
实施例1
在25mL的反应容器中，将称量好的PdCl2[(tBu)2P(OH)](5.0％mol)放入，密闭，用氮气置换3次；然后将2-(2-呋喃基)-2-氧代-乙醛(1.2equiv.)和7-氨基头孢烷酸(0.2mmol，1.0equiv.)溶于除过水的2-甲基四氢呋喃(0.1M)中，而后，将溶液打入密闭的反应容器中；再将称量好的过氧化叔丁醇(2.0equiv.)打入；充分搅拌，在45℃下反应2.5小时；然后，将称量好的特戊酸(5.0％mol)放入反应容器中，在保持45℃温度下，然后将称量好的40％wt甲氧胺(2.0euqiv.)水溶液，缓慢的，逐滴的滴入密闭的反应容器中，历时2.5小时；通过高效液相色谱法检测7-氨基孢烷酸的残余，检测反应结束后，将体系冷却至室温；洗涤，萃取有机相，采用快速柱层析法过出目标产物，层析柱的固定相是硅胶，流动相为水和乙腈的混合溶液，最终得到白色浆状物3-去氨甲酰基-乙酰基-头孢呋辛酸化合物(90％wt)。
对得到的最终产物进行核磁氢谱测试，得到的图谱如图1所示。1H NMR(600MHz,(CD3)2SO,δppm):9.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.84(dd,J＝1.8Hz,J＝0.6Hz,1H),6.70(dd,J＝4.2Hz,J＝0.6Hz,1H),6.64–6.63(m,1H),5.76–5.74(m,1H),5.14(d,J＝4.8Hz,1H),4.29–4.22(m,2H),3.89(s,3H),3.58(dd,J＝48.6Hz,J＝18Hz,2H),2.00(s,3H)。
实施例2
在25mL的反应容器中，将称量好的Pd(tBu3)2(5.0％mol)放入，密闭，用氮气置换3次；然后将2-(2-呋喃基)-2-氧代-乙醛(1.2equiv.)和7-氨基头孢烷酸(0.2mmol，1.0equiv.)溶于除过水的2-甲基四氢呋喃(0.1M)中，而后，将溶液打入密闭的反应容器中；再将称量好的过氧化叔丁醇(2.0equiv.)打入；充分搅拌，在45℃下反应3小时；然后，将称量好的特戊酸(5.0％mol)放入反应容器中，在保持45℃温度下，然后将称量好的40％wt甲氧胺(2.0euqiv.)水溶液，缓慢的，逐滴的滴入密闭的反应容器中，历时3小时；通过高效液相色谱法检测7-氨基孢烷酸的残余，检测反应结束后，将体系冷却至室温；洗涤，萃取有机相，采用快速柱层析法过出目标产物，层析柱的固定相是硅胶，流动相为水和乙腈额混合溶液，最终得到白色浆状物3-去氨甲酰基-乙酰基-头孢呋辛酸化合物(85％wt)。
实施例3
在25mL的反应容器中，将称量好的PdCl2(dppf)(10.0％mol)和醋酸碘苯(2.5equiv.)放入，密闭，用氮气置换3次；然后将2-(2-呋喃基)-2-氧代-乙醛(1.2equiv.)和7-氨基头孢烷酸(0.2mmol,1.0equiv.)溶于除过水的四氢呋喃(0.1M)中，而后，将溶液打入密闭的反应容器中；充分搅拌，在50℃下反应3小时；然后，将称量好的醋酸(8％mol)放入反应容器中，在保持50℃温度下，然后将称量好的40％wt甲氧胺(2.5euqiv.)水溶液，缓慢的，逐滴的滴入密闭的反应容器中，历时3小时；通过高效液相色谱法检测7-氨基孢烷酸的残余，检测反应结束后，将体系冷却至室温；洗涤，萃取有机相，采用快速柱层析法过出目标产物，层析柱的固定相是硅胶，流动相为水和乙腈额混合溶液，最终得到白色浆状物3-去氨甲酰基-乙酰基-头孢呋辛酸化合物(71％wt)。
实施例4
在25mL的反应容器中，将称量好的Pd(OAc)2(10.0％mol)和醋酸碘苯(2.5equiv.)放入，密闭，用氮气置换3次；然后将2-(2-呋喃基)-2-氧代-乙醛(1.2equiv.)和7-氨基头孢烷酸(0.2mmol,1.0equiv.)溶于除过水的二氯甲烷(0.1M)中，而后，将溶液打入密闭的反应容器中；充分搅拌，在50℃下反应2.5小时；然后，将称量好的丙酸(10％mol)放入反应容器中，在保持50℃温度下，然后将称量好的40％wt甲氧胺(2.5euqiv.)水溶液，缓慢的，逐滴的滴入密闭的反应容器中，历时2,5小时；通过高效液相色谱法检测7-氨基孢烷酸的残余，检测反应结束后，将体系冷却至室温；洗涤，萃取有机相，采用快速柱层析法过出目标产物，层析柱的固定相是硅胶，流动相为水和乙腈额混合溶液，最终得到白色浆状物3-去氨甲酰基-乙酰基-头孢呋辛酸化合物(60％wt)。
实施例5
在25mL的反应容器中，将称量好的PdCl2(PPh3)2(10.0％mol)放入，密闭，用氮气置换3次；然后将2-(2-呋喃基)-2-氧代-乙醛(1.3equiv.)和7-氨基头孢烷酸(0.2mmol,1.0equiv.)溶于除过水的丙酮(0.1M)中，而后，将溶液打入密闭的反应容器中；再将称量好的50％H2O2(2.0equiv.)水溶液打入；充分搅拌，在50℃下反应3小时；然后，将称量好的特戊酸(15％mol)放入反应容器中，在保持50℃温度下，然后将称量好的40％wt甲氧胺(3.0euqiv.)水溶液，缓慢的，逐滴的滴入密闭的反应容器中，历时3小时；通过高效液相色谱法检测7-氨基孢烷酸的残余，检测反应结束后，将体系冷却至室温；洗涤，萃取有机相，采用快速柱层析法过出目标产物，层析柱的固定相是硅胶，流动相为水和乙腈额混合溶液，最终得到白色浆状物3-去氨甲酰基-乙酰基-头孢呋辛酸化合物(34％wt)。
结合这里披露的本发明的说明和实践，本发明的其他实施例对于本领域技术人员都是易于想到和理解的。说明和实施例仅被认为是示例性的，本发明的真正范围和主旨均由权利要求所限定。
Claims (5)
1.一种合成3-去氨甲酰基-乙酰基-头孢呋辛酸化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
以2-(2-呋喃基)-2-氧代-乙醛、7-氨基头孢烷酸和甲氧胺作为原料；
在第一催化剂、氧化剂和第二催化剂的共同作用下，将所述原料在反应溶剂中进行反应；以及
通过层析得到3-去氨甲酰基-乙酰基-头孢呋辛酸化合物；
其中，合成反应方程式如下式(I)所示：
其中，式(I)所示的化合物1为2-(2-呋喃基)-2-氧代-乙醛、式(I)所示的化合物2为7-氨基头孢烷酸，式(I)所示的化合物3为甲氧胺，以及式(I)所示的化合物4为3-去氨甲酰基-乙酰基-头孢呋辛酸；
其中，所述第一催化剂为钯催化剂，所述钯催化剂是Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(dppf)、Pd(tBu3)2和PdCl2[(tBu)2P(OH)]中的一种或多种；
所述第二催化剂是有机酸催化剂，所述有机酸催化剂是乙酸、丙酸和特戊酸中的一种或多种；
所述氧化剂是Cu(OAc)2、Ag2CO3、PhI(OAc)2、H2O2、O3和过氧化叔丁醇中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述钯催化剂是Pd(tBu3)2或PdCl2[(tBu)2P(OH)]。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述2-(2-呋喃基)-2-氧代-乙醛、7-氨基头孢烷酸，和甲氧胺的用量的当量比是1-2:1:2-4。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一催化剂的用量为7-氨基头孢烷酸摩尔量的2.5-10％mol；所述第二催化剂的用量为7-氨基头孢烷酸摩尔量的5-15％mol。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法的反应温度为30-50℃；所述方法的反应时间为4-6小时。
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