CN117447344A - 一种2-氨基-5-氯-n,3-二甲基苯甲酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑氨基‑5‑氯‑N,3‑二甲基苯甲酰胺的制备方法，包括以下步骤：酯化：2‑氨基‑3‑甲基苯甲酸合成2‑氨基‑3‑甲基苯甲酸甲酯；氯化：2‑氨基‑3‑甲基苯甲酸甲酯与浓盐酸和过氧化氢反应生成2‑氨基‑5‑氯‑3‑甲基苯甲酸甲酯；酰胺化：2‑氨基‑5‑氯‑3‑甲基苯甲酸甲酯与甲胺的甲醇溶液反应生成2‑氨基‑5‑氯‑N,3‑二甲基苯甲酰胺。本发明通过先酯化的方法，大大提高了氯化前产物在有机溶剂中的溶解性，可以实现在其它低沸点惰性有机溶剂中进行高效的氯代反应，为下一步的氯化反应提供了更多的溶剂选择，也便于后期溶剂回收处理。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制备方法。
背景技术
随着人们对杀虫剂的认识越来越深刻，寻求作用机理新颖、毒性低和生物相容性好的杀虫剂成为新农药合成的方向。鱼尼汀受体激活剂由于其独特的杀虫机理，从而表现出广谱、高效、低毒、安全等特点，受到人们的广泛关注。为了克服与传统杀虫剂相关的抗药性和生态生物学问题，迫切需要发现具有新作用方式的新型强效杀虫剂。过去十年中，杜邦发现了邻氨基苯甲酰胺，其对鳞翅目、鞘翅目、双翅目和等翅目昆虫均显示出出色的杀虫活性。而2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺(ACBA)作为合成农药氯虫苯甲酰胺(由日本农药公司、美国杜邦公司以及拜耳农药科技等开发的新型农药)的关键中间体。这类杀虫剂具有高效性、选择性、毒性低、安全等优良性能。在过去，已经报道了许多制备ACBA的方法和工艺，例如公开号为CN101492387B的中国专利，其以2-硝基-3-甲基苯甲酸甲酯为原料经过甲胺化、铁粉还原、磺酰氯氯化等操作得到目标产物；公开号为CN115583895A的中国专利，其以3-甲基-5-氯苯甲酸为原料，经过硝化、氯化、甲胺化、最后还原硝基得到目标产物；公开号为CN111517975A的中国专利，其以2-硝基-3-甲基苯甲酸为原料，经过氢化还原、氯代、酯化、氨解得到目标产物；公开号为CN110845341A的中国专利，其以2-氨基-3-甲基为原料经过氯代、腈代、还原和酯化、酰胺化得到目标产物。
以往方法中合成酯需要用到酸性催化剂，如浓硫酸、对甲苯磺酸等强腐蚀性、强污染性的无机酸，这对所倡导的环境友好型概念违背且反应时间较长。
因此，一种2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制备方法亟待提出。
发明内容
为解决现有技术存在的缺陷，本发明提供一种2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：
本发明提供一种2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制备方法，包括以下步骤：
S1、以2-氨基-3-甲基苯甲酸为原料，以无水甲醇为甲基化试剂，以季鏻盐离子液体为催化剂，进行酯化反应，得到2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯；
S2、将步骤(1)得到的2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯进行氯化反应，得到2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸甲酯；
S3、将步骤(2)得到的2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸甲酯进行酰胺化反应，得到2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺。
优选的，所述步骤S1中季鏻盐离子液体的制备过程为：
S11、向反应瓶中加入摩尔比为1.1:1的十四烷基三正丁基氯化膦和一水合对甲苯磺酸进行反应，反应时间为5～10h，反应温度为80～120℃；
S12、反应完毕后用饱和氯化钠溶液洗涤，确保得到的季鏻盐离子液体中无自由酸残留，最终得到目标产物[Bu3PC14H29]+[PTSA]-。
优选的，所述步骤S1中2-氨基-3-甲基苯甲酸和甲醇的摩尔比为1:10～15，催化剂用量为反应液总质量的5～8％。
优选的，所述步骤S1中酯化反应具体包括：
S13、将各组分进行搅拌回流，反应温度为30～90℃，反应时间为3～10h；
S14、反应完毕后蒸出过量的醇和反应中生成的水，然后减压蒸馏蒸出产物2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，并回收季鏻盐离子液体。
优选的，所述步骤S2氯化反应具体为：向有机溶剂中依次滴加浓盐酸和双氧水后进行反应，反应时间为5～10h，其中有机溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯和乙腈中的一种。
优选的，所述有机溶剂的用量为每50g的2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯需有机溶剂80～120g，所述浓盐酸的用量为每1mol的2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯需浓盐酸60～70mL，2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯和双氧水的摩尔比为1:1～1.4。
优选的，所述步骤S2中滴加浓盐酸的条件为冰水浴。
优选的，所述步骤S2中滴加双氧水的温度条件为30℃。
优选的，所述步骤S3酰胺化反应具体为：在1,2-二氯乙烷溶剂中滴加含甲胺的甲醇溶液进行反应，反应温度为30～80℃，反应时间为3～10h。
优选的，所述步骤S3中2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸甲酯、1,2-二氯乙烷、含甲胺的甲醇溶液的摩尔比为1:10:2.5～5，含甲胺的甲醇溶液中甲胺浓度≥30％。
优选的，所述步骤S11中反应时间为8h，反应温度为100℃。
优选的，所述步骤S13中反应时间为5h，反应温度为70℃。
优选的，所述步骤S2中反应时间为为8h。
优选的，所述步骤S3中反应时间为为5h，反应温度为60℃。
本发明相较于现有技术，具有以下有益效果：
(1)本发明以廉价的2-氨基-3-甲基苯甲酸为起始原料，使用无污染的季鏻盐离子液体作为酯化催化剂进行酯化反应，简单绿色，且避免了使用昂贵的N-氯代丁二酰亚胺为氯代试剂，大大地提高了催化效率，且具有较好的收率。
(2)对比常见的先氯代再酯化的合成步骤，现有技术的氯代步骤中使用的溶剂常见于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，此溶剂沸点较高，不利于后期的回收处理。本发明通过先酯化的步骤，大大提高了氯化前产物在有机溶剂中的溶解性，可以实现在其它低沸点惰性有机溶剂中进行高效的氯代反应，为下一步的氯化反应提供了更多的溶剂选择，也便于后期溶剂回收处理，可减少副产物的生成，反应转化率高。
附图说明
图1是本发明季鏻盐离子液体催化剂回收套用次数和回收率的关系示意图。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
在本发明中，所述2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的反应方程式为：
其中，结构式(Ⅰ)为2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，结构式(Ⅱ)为2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸甲酯，结构式(Ⅲ)为2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺。
在本发明中，所述季鏻盐离子液体的化学结构式为：
实施例1：催化剂的制备
向反应瓶中加入170.6g(0.39mol)的三正丁基十四烷基氯化膦和80.7g(0.42mol)的一水对甲苯磺酸，在100℃下反应8h，反应完毕后用饱和氯化钠溶液洗涤，确保得到的季鏻盐离子液体中无自由酸残留，最终得到目标产物[Bu3PC14H29]+[PTSA]-。
实施例2：酯化产物2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯的制备
在500mL三颈烧瓶中加入45g(300mmol)2-氨基-3-甲基苯甲酸和95g(2968mmol)无水甲醇搅拌至原料完全溶解，然后加入7g季鏻盐离子液体催化剂，在70℃下搅拌反应5h。反应结束后，将反应液转移至常压蒸馏装置中，蒸出过量的甲醇和反应过程中生成的水，然后减压蒸馏得到产物2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，蒸馏底液为催化剂可循环使用，产率为95.2％，纯度99.5％。
实施例3：氯化产物2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸甲酯的制备
(1)将50g(302mmol)的2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯溶于装有1,2-二氯乙烷(100g)的三颈烧瓶中，在60℃磁力搅拌加热至原料完全溶液，然后置于冰水浴下，慢慢加入浓盐酸20mL，滴毕，将反应液加热至30℃，慢慢滴加30％双氧水12.24g(360mmol)继续搅拌反应8h，使用高压液相色谱监测反应进程，反应完毕将反应液浓缩至干得到2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸甲酯的粗产物，用95.2％的乙醇重结晶，产率95.2％，纯度99.5％。
(2)将50g(302mmol)的2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯溶于装有四氢呋喃(100g)的三颈烧瓶中，在60℃磁力搅拌加热至原料完全溶液，然后置于冰水浴下，慢慢加入浓盐酸20mL，滴毕，将反应液加热至30℃，慢慢滴加30％双氧水12.24g(360mmol)继续搅拌反应8h，使用高压液相色谱监测反应进程，反应完毕将反应液浓缩至干得到2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸甲酯的粗产物，用95.2％的乙醇重结晶，产率95.1％，纯度99.6％。
(3)将50g(302mmol)的2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯溶于装有甲苯(100g)的三颈烧瓶中，在60℃磁力搅拌加热至原料完全溶液，然后置于冰水浴下，慢慢加入浓盐酸20mL，滴毕，将反应液加热至30℃，慢慢滴加30％双氧水12.24g(360mmol)继续搅拌反应8h，使用高压液相色谱监测反应进程，反应完毕将反应液浓缩至干得到2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸甲酯的粗产物，用95.2％的乙醇重结晶，产率96.2％，纯度99.3％。
(4)将50g(302mmol)的2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯溶于装有乙腈(100g)的三颈烧瓶中，在60℃磁力搅拌加热至原料完全溶液，然后置于冰水浴下，慢慢加入浓盐酸20mL，滴毕，将反应液加热至30℃，慢慢滴加30％双氧水12.24g(360mmol)继续搅拌反应8h，使用高压液相色谱监测反应进程，反应完毕将反应液浓缩至干得到2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸甲酯的粗产物，用95.2％的乙醇重结晶，产率96.1％，纯度99.2％。
实施例4：酰胺化产物2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制备
将50g(250mmol)的2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸甲酯溶于装有1,2-二氯乙烷(100g)的三颈烧瓶中，再加入30％甲胺的甲醇溶液77g(750mmol)，在60℃磁力搅拌加热5h，使用高压液相色谱监测反应进程，反应完毕将反应液浓缩至干得到2-氨基-3-甲基苯甲酰胺的粗产物，用95％的乙醇重结晶，得到白色针状晶体，产率95.2％，纯度99.5％。
本发明的制备方法为合成2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺提供了新的设计路径，该方法中各步骤反应条件温和且收率高。其中，酯化过程中离子液体催化剂不仅作为酯化反应的催化剂同时还作为反应溶剂，以保证酯化反应和物料转移全程处于液体状态，提高反应连续操作的可行性。现对离子液体催化剂的催化性能进一步探索。
实施例5：离子液体催化性能评价
以2-氨基-3-甲基苯甲酸和无水甲醇为反应底物进行酯化合成2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，探索季鏻盐离子液体的催化性能，分别考察了反应温度、催化剂用量、原料配比对反应收率的影响，并探索最佳催化条件。
1、反应温度对反应收率的影响
在催化剂含量5％，无水甲醇：2-氨基-3-甲基苯甲酸摩尔比＝10:1的条件下，考察了反应温度在55～80℃对酯化反应收率的影响。随着温度的升高，在温度70℃时出现最大收率95％，但温度继续升高，反应收率有所降低，因此该酯化反应的最佳反应温度为70℃。
2、催化剂用量对反应收率的影响
在反应温度为70℃时，2-氨基-3-甲基苯甲酸：甲醇摩尔比＝1：10的条件下，考察了催化剂用量对酯化反应收率的影响。可以看出，在催化剂含量大于等于5％时，反应收率均达到95％或以上，因此，为保证反应的高收率和低成本，催化剂的最佳含量为5％。
3、物料配比对反应收率的影响
在反应温度为70℃，催化剂含量5％时，考察了2-氨基-3-甲基苯甲酸与甲醇摩尔比对酯化反应的影响。随着无水甲醇量的增加，在无水甲醇：2-氨基-3-甲基苯甲酸摩尔比＝10：1时出现最大收率，说明甲醇和2-氨基-3-甲基苯甲酸的最优摩尔比是10：1。
4、催化剂套用次数探究
酯化反应剩余底液为季鏻盐离子液体催化剂，进行回收套用，其回收套用次数和回收率如图1所示，说明季鏻盐离子液体催化剂在重复使用5次时依然能达到90％以上的收率。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、以2-氨基-3-甲基苯甲酸为原料，以无水甲醇为甲基化试剂，以季鏻盐离子液体为催化剂，进行酯化反应，得到2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯；
S2、将步骤(1)得到的2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯进行氯化反应，得到2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸甲酯；
S3、将步骤(2)得到的2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸甲酯进行酰胺化反应，得到2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中季鏻盐离子液体的制备过程为：
S11、向反应瓶中加入摩尔比为1.1:1的十四烷基三正丁基氯化膦和一水合对甲苯磺酸进行反应，反应时间为5～10h，反应温度为80～120℃；
S12、反应完毕后用饱和氯化钠溶液洗涤，确保得到的季鏻盐离子液体中无自由酸残留，最终得到目标产物[Bu3PC14H29]+[PTSA]-。
3.根据权利要求2所述的2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中2-氨基-3-甲基苯甲酸和甲醇的摩尔比为1:10～15，催化剂用量为反应液总质量的5～8％。
4.根据权利要求3所述的2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中酯化反应具体包括：
S13、将各组分进行搅拌回流，反应温度为30～90℃，反应时间为3～10h；
S14、反应完毕后蒸出过量的醇和反应中生成的水，然后减压蒸馏蒸出产物2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，并回收季鏻盐离子液体。
5.根据权利要求1所述的2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤S2氯化反应具体为：在有机溶剂中，依次滴加浓盐酸和双氧水后进行反应，反应时间为5～10h，其中有机溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯和乙腈中的一种。
6.根据权利要求5所述的2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂的用量为每50g的2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯需有机溶剂80～120g，所述浓盐酸的用量为每1mol的2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯需浓盐酸60～70mL，2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯和双氧水的摩尔比为1:1～1.4。
7.根据权利要求5所述的2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中滴加浓盐酸的条件为冰水浴。
8.根据权利要求5所述的2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中滴加双氧水的温度条件为25～30℃。
9.根据权利要求1所述的2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤S3酰胺化反应具体为：在1,2-二氯乙烷中滴加含甲胺的甲醇溶液进行反应，反应温度为30～80℃，反应时间为3～10h。
10.根据权利要求9所述的2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸甲酯、1,2-二氯乙烷、含甲胺的甲醇溶液的摩尔比为1:10:2.5～5，含甲胺的甲醇溶液中甲胺浓度≥30％。
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