CN104744303B - 2‑r‑4’‑溴甲基联苯及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑R‑4'‑溴甲基联苯及其制备方法。根据本发明的方法，提供原料：2‑R‑4'‑甲基联苯、溴酸钠、溴化钠、浓硫酸、水和第一有机溶剂；以及该方法包括操作：溴代步骤：将所述2‑R‑4'‑甲基联苯、所述溴酸钠、所述溴化钠、所述第一有机溶剂和作为溶剂的水加入反应器中并搅拌均匀，在0～50℃将用水稀释的浓硫酸滴加至搅拌的反应器中，反应体系保持在0～50℃反应4～12h得到溴代产物反应液。根据本发明的制备方法所需要的原料易得，溴源在反应过程中生成且反应活性高，溴原子的原子经济性非常高，成本低廉，工艺条件稳定，操作简单且对反应釜及配套设备要求较低，容易实现工业化。
Description
技术领域
本发明涉及苄溴类化合物及其合成方法，尤其涉及2-R-4'-溴甲基联苯及其合成方法。
背景技术
苄溴类化合物是有机合成中重要的中间体，其中2-R-4'-溴甲基联苯是制备沙坦类降压药的重要中间体。目前，通常利用元素溴、元素溴/氧化剂、溴代丁二酰亚胺及二溴海因对2-R-4'-甲基联苯进行溴代合成2-R-4'-溴甲基联苯,具体合成路线如图1所示。
但上述方法存在以下问题：利用元素溴进行溴代反应，元素溴用量一般为反应底物的1.5当量，用量较多，且元素溴为腐蚀性物质，运输和保存均非常困难，因此成本高不易实现工业化；利用氢溴酸/氧化剂进行溴代反应，一般采用氢溴酸/双氧水进行溴代，而氢溴酸和双氧水均为腐蚀性溶剂，运输存在危险且成本高，不易实现工业化；利用溴代丁二酰亚胺进行溴代反应，虽然溴代丁二酰亚胺用量一般为反应底物的1～1.2当量，但溴代丁二酰亚胺价格昂贵使生产成本大大提高；利用二溴海因进行溴代反应，二溴海因价格昂贵、生产成本大大提高。另外，上述方法均存在溴源活性不高、溴原子经济性低，收率偏低等缺陷。
因此，希望提供一种成本低廉、容易操作、溴源活性高、溴原子经济性高、反应收率高且能实现工业化生产的2-R-4’-溴甲基联苯的制备方法。
发明内容
本发明提供一种2-R-4'-溴甲基联苯的制备方法，用以解决现有技术2-R-4'-溴甲基联苯的制备方法中存在的溴源活性低、溴原子经济性偏低，收率低、生产成本偏高、不易操作以及不适合工业化生产的问题。
根据本发明的一个方面，提供了一种2-R-4'-溴甲基联苯的制备方法，该方法提供原料：2-R-4'-甲基联苯、溴酸钠、溴化钠、浓硫酸、水和第一有机溶剂；以及
该方法包括操作：
溴代步骤：将所述2-R-4'-甲基联苯、所述溴酸钠、所述溴化钠、所述第一有机溶剂和作为溶剂的水加入反应器中并搅拌均匀，在0～50℃将用水稀释的浓硫酸滴加至搅拌的反应器中，反应体系保持在0～50℃反应4～12h得到溴代产物反应液。
可选地，根据本发明的制备方法，该方法进一步包括：
后处理步骤：将所述溴代产物反应液分液，将水相用第二有机溶剂萃取，将有机相合并、干燥和浓缩得到粗品。
可选地，根据本发明的制备方法，该方法进一步包括：
重结晶步骤：将所述粗品加入第三有机溶剂中加热回流至完全溶解后自然冷却进行重结晶。
可选地，根据本发明的制备方法，所述第三有机溶剂选自下述中的一种：石油醚与异丙醇的混合溶剂、乙酸乙酯和甲醇。
可选地，根据本发明的制备方法，所述溴酸钠与2-R-4'-甲基联苯的摩尔比为0.1～0.6:1。
可选地，根据本发明的制备方法，所述溴化钠与2-R-4'-甲基联苯的摩尔比为0.5～1.2:1。
可选地，根据本发明的制备方法，所述浓硫酸与2-R-4'-甲基联苯的摩尔比为0.25～1.2:1。
可选地，根据本发明的制备方法，所述第一有机溶剂与2-R-4'-甲基联苯的体积重量比为4～10:1ml/g。
可选地，根据本发明的制备方法，作为溶剂的水与2-R-4'-甲基联苯的体积重量比为5～10:1ml/g；用于稀释浓硫酸的水与浓硫酸的体积重量比为5～10:1ml/g。
可选地，根据本发明的制备方法，所述第一有机溶剂选自下述中的一种：乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯和乙酸乙酯。
根据本发明的另一方面，提供了一种根据本发明的制备方法得到的2-R-4'-溴甲基联苯，其中R基选自下述中的一种：-CN、-COO-、-CONH2-、-F、-Cl、-Br和-I。
本发明有益效果如下：
本发明方法提供的原料易得，成本低，溴原子的经济性高，收率高，溴源在反应体系中生成且反应活性高，对反应釜及配套设备要求低，工艺条件稳定，操作简单，减少了三废排放，保护了环境，适用于规模化的工业生产。
附图说明
图1为2-R-4'-溴甲基联苯的合成路线；
图2为根据本发明2-R-4'-溴甲基联苯制备方法的流程示意图；
图3为根据本发明2-R-4'-溴甲基联苯制备方法的反应机理图；
图4为根据本发明实施例3制备出的2-氰基-4'-溴甲基联苯的HPLC图。
具体实施方式
具体的实施方式仅为对本发明的说明，而不构成对本发明内容的限制，下面将结合附图和具体的实施方式对本发明进行进一步说明和描述。
根据本发明2-R-4'-溴甲基联苯的制备方法，该方法提供原料：2-R-4'-甲基联苯、溴酸钠、溴化钠、浓硫酸、水和第一有机溶剂；根据图2示出的该制备方法的流程图，首先进入溴代步骤S1100：将2-R-4'-甲基联苯、溴酸钠、溴化钠、第一有机溶剂和作为溶剂的水加入反应器中并搅拌均匀，在0～50℃将用水稀释的浓硫酸滴加至搅拌的反应器中，反应体系保持在0～50℃反应4～12h得到溴代产物反应液；之后进入后处理步骤S1200：将所述溴代产物反应液分液，将水相用第二有机溶剂萃取，将有机相合并、干燥和浓缩得到粗品；最后进入重结晶步骤S1300：将所述粗品加入第三有机溶剂中加热回流至完全溶解后自然冷却进行重结晶；至此步骤S1300结束，2-R-4'-溴甲基联苯的制备完成。
根据本发明2-R-4'-溴甲基联苯的制备方法，其反应机理如图3所示，在反应体系中5当量溴化钠、1当量溴酸钠和3当量硫酸发生反应，生成6当量活性溴，反应物中含有的6当量溴原子全部转化为活性溴，生成的活性溴与2-R-4'-甲基联苯发生反应，生成2-R-4'-溴甲基联苯，由此可见溴原子的经济性非常高，是节约生产成本的因素之一。在本方法中，采用水和第一有机溶剂作为混合溶剂进行反应，其中溴酸钠、溴化钠和浓硫酸容易溶解在水中，在水相中发生反应生成活性溴，而2-R-4'-甲基联苯作为反应底物，容易溶解在有机溶剂中，因此采用水和第一有机溶剂的混合溶剂可以有效控制产生的活性溴与2-R-4'-甲基联苯的接触面积，使绝大部分取代为一元取代，从而控制生成溴代产物的单一性，得到了纯度很高的目标产物，直接提高了反应收率。由于作为溴源的活性溴在反应体系内产生，反应活性高，也是反应收率得到大幅度提高的因素。另外该方法的反应条件温和、反应可控性良好、原料易得、成本低廉，且后处理步骤简单，仅采用重结晶即能将产品纯化至符合要求，在不降低收率的情况下，非常适合大规模工业化生产。
根据本发明的一种实施方式，第三有机溶剂选自下述中的一种：石油醚与异丙醇的混合溶剂、乙酸乙酯和甲醇。
R取代基不同，终产物的物理和化学性质不同，因此选用的重结晶溶剂也不同，例如：对2-氰基-4'-溴甲基联苯进行重结晶，一般选用乙酸乙酯或甲醇，结晶用乙酸乙酯或甲醇的量与加入的2-氰基-4'-甲基联苯的体积重量比优选1～10:1ml/g；对2-甲氧羰基-4’-溴甲基联苯进行重结晶优选石油醚与异丙醇的混合溶剂。
根据本发明的一种实施方式，溴酸钠与2-R-4'-甲基联苯的摩尔比为0.1～0.6:1，优选0.1～0.3:1，进一步地优选0.2～0.25:1；溴化钠与2-R-4'-甲基联苯的摩尔比为0.5～1.2:1，优选0.8～1.0:1；浓硫酸与2-R-4'-甲基联苯的摩尔比为0.25～1.2:1，优选0.25～0.65:1，进一步地优选0.5～0.6:1；第一有机溶剂与2-R-4'-甲基联苯的体积重量比为4～10:1ml/g，作为溶剂的水与2-R-4'-甲基联苯的体积重量比为5～10:1ml/g，用于稀释浓硫酸的水与浓硫酸的体积重量比为5～10:1ml/g。
根据本发明的方法，溴酸钠、溴化钠、浓硫酸、第一有机溶剂以及水的用量采用上述的用量时，会使反应副产物降至最低，产生的杂质减少，增加产品的纯度，使收率提高，因此在纯化过程仅采用重结晶的方式即可得到纯度很高的产品，无需采用其他繁杂的后处理和纯化工序，简化了操作工艺，使反应工艺更加适合工业化生产。
根据本发明的一种实施方式，所述第三有机溶剂选自下述中的一种：乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯和乙酸乙酯，进一步地优选二氯甲烷、乙酸乙酯和乙腈。
该方法中的溶剂选用了水和第一有机溶剂作为混合溶剂，因此第一有机溶剂采用与水的相溶性比较好的溶剂，反应效果会更好。另外，根据本发明方法的第二有机溶剂可以根据萃取效果选用乙酸乙酯、二氯甲烷和乙腈等有机溶剂。
根据本发明制备方法得到的2-R-4'-溴甲基联苯，其中R基选自下述中的一种：-CN、-COO-、-CONH2-、-F、-Cl、-Br和-I。
根据本发明的2-R-4'-溴甲基联苯为沙坦类降压药以及其他药物合成的重要中间体。
根据本发明的2-R-4'-溴甲基联苯及其方法提供的可选因素较多，根据本发明的权利要求可以组合出不同的实施例，所述实施例仅用于对本发明进行进一步描述，并不对本发明构成限制。下面将结合附图和实施例对本发明进行机进一步地说明。
实施例1
根据本发明示出的2-R-4'-溴甲基联苯的制备方法，其中R为-CN，该方法提供原料：2-氰基-4'-甲基联苯、溴酸钠、溴化钠、浓硫酸、水和第一有机溶剂；其中，溴酸钠与2-氰基-4'-甲基联苯的摩尔比为0.1:1；溴化钠与2-氰基-4'-甲基联苯的摩尔比为0.5:1；浓硫酸与2-氰基-4'-甲基联苯的摩尔比为0.25:1；第一有机溶剂与2-氰基-4'-甲基联苯的体积重量比为4:1ml/g；作为溶剂的水与2-氰基-4'-甲基联苯的体积重量比为5:1ml/g；用于稀释浓硫酸的水与浓硫酸的体积重量比为5:1ml/g，第一有机溶剂为二氯甲烷。加入具体的原料量如下：2-氰基-4'-甲基联苯100g(517.5mmol，1eq)，溴酸钠7.8g(51.75mmol，0.1eq)，溴化钠26.62g(258.75mmol，0.5eq)，浓硫酸12.69g(129.375mmol，0.25eq)，二氯甲烷400ml，作为溶剂的水500ml，用来稀释浓硫酸的水63.45ml。
根据图2示出的该制备方法的流程图，首先进入溴代步骤S1100：将2-R-4'-甲基联苯、溴酸钠、溴化钠、二氯甲烷和作为溶剂的水加入反应器中并搅拌均匀，在0℃将用水稀释的浓硫酸滴加至搅拌的反应器中，反应体系保持在0℃反应4h得到溴代产物反应液；之后进入后处理步骤S1200：将溴代产物反应液分液，将水相用二氯甲烷萃取，将有机相合并、干燥和浓缩得到浅黄色的固体；最后进入重结晶步骤S1300：将所述粗品加入500ml乙酸乙酯中加热回流至完全溶解后自然冷却进行重结晶；至此步骤S1300结束，2-氰基-4'-溴甲基联苯的制备完成，得到115g白色固体、收率为82.1％。
将白色固体进行HPLC检测，流动相为乙腈:水＝60:40，保留时间为14.21min，纯度为99.1％。
将得到的白色固体进行了1HNMR检测，1HNMR图谱解析数据如下：1H NMR(300MHz,CDCl3):4.57(s,2H),7.4-7.88(m,8H)，由此可见，得到的白色固体为2-氰基-4'-溴甲基联苯。
实施例2
根据本发明示出的2-R-4'-溴甲基联苯的制备方法，其中R基为-CN，该方法提供原料：2-氰基-4'-甲基联苯、溴酸钠、溴化钠、浓硫酸、水和第一有机溶剂；其中，溴酸钠与2-氰基-4'-甲基联苯的摩尔比为0.6:1；溴化钠与2-氰基-4'-甲基联苯的摩尔比为1.2:1；所述浓硫酸与2-氰基-4'-甲基联苯的摩尔比为1.2:1；第一有机溶剂与2-氰基-4'-甲基联苯的体积重量比为10:1ml/g；作为溶剂的水与2-氰基-4'-甲基联苯的体积重量比为10:1ml/g；用于稀释浓硫酸的水与浓硫酸的体积重量比为10:1ml/g，第一有机溶剂为乙腈。加入具体的原料量如下：2-氰基-4'-甲基联苯100g(517.5mmol，1eq)，溴酸钠46.8g(310.5mmol，0.6eq)，溴化钠63.88g(621mmol，1.2eq),浓硫酸60.91g(621mmol，1.2eq)，乙腈1000ml，作为溶剂的水1000ml，用来稀释浓硫酸的水609.1ml。
根据图2示出的该制备方法的流程图，首先进入溴代步骤S1100：将2-R-4'-甲基联苯、溴酸钠、溴化钠、二氯甲烷和作为溶剂的水加入反应器中并搅拌均匀，在50℃将用水稀释的浓硫酸滴加至搅拌的反应器中，反应体系保持在50℃反应12h得到溴代产物反应液；之后进入后处理步骤S1200：将溴代产物反应液分液，将水相用二氯甲烷萃取，将有机相合并、干燥和浓缩得到浅黄色的固体；最后进入重结晶步骤S1300：将粗品加入1000ml乙酸乙酯中加热回流至完全溶解后自然冷却进行重结晶；至此步骤S1300结束，2-氰基-4'-溴甲基联苯的制备完成，得到113g白色固体、收率为80.67％。
将白色固体进行HPLC检测，流动相为乙腈:水＝60:40，出峰时间为14.21min，纯度为99.3％。
将白色固体进行了1HNMR检测，1HNMR图谱解析数据如下：1H NMR(300MHz,CDCl3):4.57(s,2H),7.4-7.88(m,8H)，由此可见，得到的白色固体为2-氰基-4'-溴甲基联苯。
实施例3
根据本发明示出的2-R-4'-溴甲基联苯的制备方法，其中R为-CN，该方法提供原料：2-氰基-4'-甲基联苯、溴酸钠、溴化钠、浓硫酸、水和第一有机溶剂；其中，溴酸钠与2-氰基-4'-甲基联苯的摩尔比为0.3:1；溴化钠与2-氰基-4'-甲基联苯的摩尔比为1.0:1；浓硫酸与2-氰基-4'-甲基联苯的摩尔比为0.8:1；第一有机溶剂与2-氰基-4'-甲基联苯的体积重量比为6:1ml/g；作为溶剂的水与2-氰基-4'-甲基联苯的体积重量比为8:1ml/g；用于稀释浓硫酸的水与浓硫酸的体积重量比为7:1ml/g，第一有机溶剂为二氯甲烷。加入具体的原料量如下：2-氰基-4'-甲基联苯100g(517.5mmol，1eq)，溴酸钠23.4g(155.2mmol，0.3eq)，溴化钠53.23g(517.5mmol，1.0eq)，浓硫酸40.60g(276mmol，0.8eq)，二氯甲烷600ml，作为溶剂的水800ml，用来稀释浓硫酸的水284.2ml。
根据图2示出的该制备方法的流程图，首先进入溴代步骤S1100：将2-R-4'-甲基联苯、溴酸钠、溴化钠、二氯甲烷和作为溶剂的水加入反应器中并搅拌均匀，在35℃将用水稀释的浓硫酸滴加至搅拌的反应器中，反应体系保持在35℃反应8h得到溴代产物反应液；之后进入后处理步骤S1200：将溴代产物反应液分液，将水相用二氯甲烷萃取，将有机相合并、干燥和浓缩得到浅黄色的固体；最后进入重结晶步骤S1300：将粗品加入800ml乙酸乙酯中加热回流至完全溶解后自然冷却进行重结晶；至此步骤S1300结束，2-氰基-4'-溴甲基联苯的制备完成，得到125g白色固体、收率为89.23％。
将白色固体进行HPLC检测，具体如图4所示，流动相为乙腈:水＝60:40，出峰时间为14.213min，纯度为99.4％。
将白色固体进行了1HNMR检测，对图谱的解析如下：1H NMR(300MHz,CDCl3):4.57(s,2H),7.4-7.88(m,8H)，由此可见，得到的白色固体为2-氰基-4'-溴甲基联苯。
实施例4
根据本发明示出的2-R-4'-溴甲基联苯的制备方法，其中R基为-CN，该方法提供原料：2-氰基-4'-甲基联苯、溴酸钠、溴化钠、浓硫酸、水和第一有机溶剂；其中，溴酸钠与2-氰基-4'-甲基联苯的摩尔比为0.39:1；溴化钠与2-氰基-4'-甲基联苯的摩尔比为0.95:1；浓硫酸与2-氰基-4'-甲基联苯的摩尔比为0.59:1；第一有机溶剂与2-氰基-4'-甲基联苯的体积重量比为6:1ml/g；作为溶剂的水与2-氰基-4'-甲基联苯的体积重量比为7:1ml/g；用于稀释浓硫酸的水与浓硫酸的体积重量比为8:1ml/g，第一有机溶剂为二氯甲烷。加入具体的原料量如下：2-氰基-4'-甲基联苯100g(517.5mmol，1eq)，溴酸钠31.2g(206.7mmol，0.39eq)，溴化钠50.5g(490.8mmol，0.95eq)，浓硫酸30g(305.8mmol，0.59eq)，二氯甲烷600ml，作为溶剂的水700ml，用来稀释浓硫酸的水240ml
根据图2示出的该制备方法的流程图，首先进入溴代步骤S1100：将2-R-4'-甲基联苯、溴酸钠、溴化钠、二氯甲烷和作为溶剂的水加入反应器中并搅拌均匀，在30℃将用水稀释的浓硫酸滴加至搅拌的反应器中，反应体系保持在30℃反应6h得到溴代产物反应液；之后进入后处理步骤S1200：将溴代产物反应液分液，将水相用二氯甲烷萃取，将有机相合并、干燥和浓缩得到浅黄色的固体；最后进入重结晶步骤S1300：将粗品加入600ml乙酸乙酯中加热回流至完全溶解后自然冷却进行重结晶；至此步骤S1300结束，2-氰基-4'-溴甲基联苯的制备完成，得到120g白色固体、收率为85.2％。
将白色固体进行HPLC检测，流动相为乙腈:水＝60:40，出峰时间为14.21min，纯度为99.6％。
对白色固体进行了1HNMR检测，对图谱的解析数据如下：1H NMR(300MHz,CDCl3):4.57(s，2H),7.4-7.88(m，8H)，由此可见，得到的白色固体为2-氰基-4'-溴甲基联苯。
实施例5
根据本发明示出的2-R-4'-溴甲基联苯的制备方法，其中R基为-CN，该方法提供原料：2-氰基-4'-甲基联苯、溴酸钠、溴化钠、浓硫酸、水和第一有机溶剂；其中，溴酸钠与2-氰基-4'-甲基联苯的摩尔比为0.204:1；溴化钠与2-氰基-4'-甲基联苯的摩尔比为0.95:1；浓硫酸与2-氰基-4'-甲基联苯的摩尔比为0.59:1；第一有机溶剂与2-氰基-4'-甲基联苯的体积重量比为8:1ml/g；作为溶剂的水与2-氰基-4'-甲基联苯的体积重量比为9:1ml/g；用于稀释浓硫酸的水与浓硫酸的体积重量比为6:1ml/g，第一有机溶剂为二氯甲烷。加入具体的原料量如下：2-氰基-4'-甲基联苯100g(517.5mmol，eq)，溴酸钠16g(106.0mmol，0.204eq)，溴化钠50.5g(490.8mmol，0.95eq)，浓硫酸30g(305.8mmol，0.59eq)，二氯甲烷800ml，作为溶剂的水900ml，用来稀释浓硫酸的水180ml。
根据图2示出的该制备方法的流程图，首先进入溴代步骤S1100：将2-R-4'-甲基联苯、溴酸钠、溴化钠、二氯甲烷和作为溶剂的水加入反应器中并搅拌均匀，在25℃将用水稀释的浓硫酸滴加至搅拌的反应器中，反应体系保持在25℃反应5h得到溴代产物反应液；之后进入后处理步骤S1200：将溴代产物反应液分液，将水相用二氯甲烷萃取，将有机相合并、干燥和浓缩得到浅黄色的固体；最后进入重结晶步骤S1300：将粗品加入500ml甲醇中加热回流至完全溶解后自然冷却进行重结晶；至此步骤S1300结束，2-氰基-4'-溴甲基联苯的制备完成，得到116g白色固体、收率为82.4％。
将白色固体进行了HPLC检测，流动相为乙腈:水＝60:40，出峰时间为14.21min，纯度为99.7％。
对白色固体进行了1HNMR检测，图谱解析如下：1H NMR(300MHz,CDCl3):4.57(s，2H)，7.4-7.88(m，8H)，由此可见，得到的白色固体为2-氰基-4'-溴甲基联苯。
实施例6
根据本发明示出的2-R-4'-溴甲基联苯的制备方法，其中R为甲氧羰基，该方法提供原料：2-甲氧羰基-4’-甲基联苯、溴酸钠、溴化钠、浓硫酸、水和第一有机溶剂；其中，溴酸钠与2-甲氧羰基-4'-甲基联苯的摩尔比为0.204:1；溴化钠与2-甲氧羰基-4'-甲基联苯的摩尔比为0.95:1；浓硫酸与2-甲氧羰基-4'-甲基联苯的摩尔比为0.59:1；第一有机溶剂与2-甲氧羰基-4'-甲基联苯的体积重量比为6:1ml/g；作为溶剂的水与2-甲氧羰基-4'-甲基联苯的体积重量比为8:1ml/g；用于稀释浓硫酸的水与浓硫酸的体积重量比为7:1ml/g，第一有机溶剂为二氯甲烷。加入具体的原料量如下：2-甲氧羰基-4'-甲基联苯117g(517.1mmol，1eq)，溴酸钠16g(106.0mmol，0.204eq)，溴化钠50.5g(490.8mmol，0.95eq)，浓硫酸30g(305.8mmol，0.59eq)，二氯甲烷702ml，作为溶剂的水936ml，用来稀释浓硫酸的水210ml。
根据图2示出的该制备方法的流程图，首先进入溴代步骤S1100：将2-甲氧羰基-4'-甲基联苯、溴酸钠、溴化钠、二氯甲烷和作为溶剂的水加入反应器中并搅拌均匀，在25℃将用水稀释的浓硫酸滴加至搅拌的反应器中，反应体系保持在25℃反应10h得到溴代产物反应液；之后进入后处理步骤S1200：将溴代产物反应液分液，将水相用二氯甲烷萃取，将有机相合并、干燥和浓缩得到浅黄色的固体；最后进入重结晶步骤S1300：将粗品加入700ml石油醚/异丙醚混合溶液中加热回流至完全溶解后自然冷却进行重结晶；至此步骤S1300结束，2-甲氧羰基-4'-溴甲基联苯的制备完成，得到127g白色固体、收率为80.5％。
对白色固体进行了1H-NMR检测，图谱解析如下：1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.80(3H，s),5.02(2H，s),7.11-7.61(7H，m),7.69-7.85(1H，m)由此可见，得到的白色固体为2-甲氧羰基-4'-溴甲基联苯。
根据实施例1-5均制备出了2-氰基-4'-溴甲基联苯，根据实施例6制备出了2-甲氧羰基-4'-溴甲基联苯。通过HPLC检测其纯度很高，通过1HNMR检测鉴定了化合物结构，证明合成的化合物均为目标产物。根据本发明的制备方法工艺简单、反应条件温和可控、原料简单易得，溴原子经济性很高，且反应收率均在80％以上，后处理工艺简单易纯化，适合工业化生产。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (7)
1.一种2-R-4'-溴甲基联苯的制备方法，其特征在于，该方法提供原料：2-R-4'-甲基联苯、溴酸钠、溴化钠、浓硫酸、水和第一有机溶剂；其中R基选自下述中的一种：-CN、-F、-Cl、-Br和-I；以及
该方法包括操作：
溴代步骤：将所述2-R-4'-甲基联苯、所述溴酸钠、所述溴化钠、所述第一有机溶剂和作为溶剂的水加入反应器中并搅拌均匀，在0～50℃将用水稀释的浓硫酸滴加至搅拌的反应器中，反应体系保持在0～50℃反应4～12h得到溴代产物反应液；其中，
所述溴酸钠与2-R-4'-甲基联苯的摩尔比为0.1～0.6:1；
所述溴化钠与2-R-4'-甲基联苯的摩尔比为0.5～1.2:1；
所述浓硫酸与2-R-4'-甲基联苯的摩尔比为0.25～1.2:1。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，该方法进一步包括：
后处理步骤：将所述溴代产物反应液分液，将水相用第二有机溶剂萃取，将有机相合并、干燥和浓缩得到粗品。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，该方法进一步包括：
重结晶步骤：将所述粗品加入第三有机溶剂中加热回流至完全溶解后自然冷却进行重结晶。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述第三有机溶剂选自下述中的一种：石油醚与异丙醇的混合溶剂、乙酸乙酯和甲醇。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂与2-R-4'-甲基联苯的体积重量比为4～10:1ml/g。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，作为溶剂的水与2-R-4'-甲基联苯的体积重量比为5～10:1ml/g；用于稀释浓硫酸的水与浓硫酸的体积重量比为5～10:1ml/g。
7.如权利要求1-3任一所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂选自下述中的一种：乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯和乙酸乙酯。
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