CN109507350A - 一种测定坎地沙坦乙酯中2-氰基-4’-溴甲基联苯含量的方法 - Google Patents
一种测定坎地沙坦乙酯中2-氰基-4’-溴甲基联苯含量的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109507350A CN109507350A CN201811323336.6A CN201811323336A CN109507350A CN 109507350 A CN109507350 A CN 109507350A CN 201811323336 A CN201811323336 A CN 201811323336A CN 109507350 A CN109507350 A CN 109507350A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cyano
- bromomethylbiphenyl
- solution
- reference substance
- mobile phase
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
- G01N2030/042—Standards
- G01N2030/047—Standards external
Landscapes
- Physics & Mathematics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
Abstract
本发明提供一种测定坎地沙坦乙酯中2‑氰基‑4'‑溴甲基联苯含量的方法，S1、取2‑氰基‑4’‑溴甲基联苯对照品，以乙腈为溶剂，配制2‑氰基‑4’‑溴甲基联苯对照品溶液；取原料药，以甲酸乙腈为溶剂，配制供试品溶液；S2、平行配制2份2‑氰基‑4’‑溴甲基联苯对照品溶液，经LC‑MS/MS法检测，分别获得2份对照品溶液中2‑氰基‑4’‑溴甲基联苯的峰面积；S3、将2‑氰基‑4’‑溴甲基联苯对照品溶液与供试品溶液混匀，作为混合溶液。S4、取混合溶液经LC‑MS/MS法检测，获得混合溶液的峰面积，用外标法计算混合溶液中2‑氰基‑4’‑溴甲基联苯的含量。本发明检测时间短，专属性强，准确度好，精密度高，重复性好。
Description
技术领域
本发明属于药物检测技术领域，本发明涉及一种测定坎地沙坦乙酯中2-氰基-4’-溴甲基联苯含量的方法。
背景技术
2-氰基-4’-溴甲基联苯是一种药物中间体，用于合成新型沙坦类抗高血压药，如洛沙坦、缬沙坦、伊普沙坦、伊贝沙坦等。2-氰基-4’-溴甲基联苯是坎地沙坦乙酯中的杂质，采用高效液相色谱法检测2-氰基-4’-溴甲基联苯的含量，灵敏度较低。
因此，急需一种检测时间短，专属性强，准确度好，精密度高，重复性好的测定坎地沙坦乙酯中2-氰基-4’-溴甲基联苯含量的方法。
发明内容
为了解决现有坎地沙坦乙酯中2-氰基-4’-溴甲基联苯含量测定的问题，本发明提供一种测定原料药中2-氰基-4’-溴甲基联苯含量的方法。
本发明提供了如下的技术方案：
一种测定坎地沙坦乙酯中2-氰基-4’-溴甲基联苯含量的方法，包括如下步骤：
S1、取2-氰基-4’-溴甲基联苯对照品，以乙腈为溶剂，配制2-氰基-4’-溴甲基联苯对照品溶液；取原料药，以甲酸乙腈为溶剂，配制供试品溶液；
S2、平行配制2份2-氰基-4’-溴甲基联苯对照品溶液，经LC-MS/MS法检测，分别获得2份对照品溶液中2-氰基-4’-溴甲基联苯的峰面积；
S3、将2-氰基-4’-溴甲基联苯对照品溶液与供试品溶液混匀，作为混合溶液。
S4、取混合溶液经LC-MS/MS法检测，获得混合溶液的峰面积，用外标法计算混合溶液中2-氰基-4’-溴甲基联苯的含量。
优选的，所述S2步骤和所述S4步骤中LC-MS/MS法的色谱条件为：采用XselectCSHC18色谱柱(2.1×100mm，2.5μm)，柱温为30℃；进样量3μL；检测器为质谱检测器，离子源为APCI，正离子模式，离子对为274/193；以水为流动相A，乙腈为流动相B，流速为0.3mL/min；梯度洗脱程序为：0～1min，流动相B的体积百分数为60％；1～3min，流动相B的体积百分数由60％至90％；3～5min，流动相B的体积百分数为90％；5～5.1min，流动相B的体积百分数由90％至60％；5.1～7min，流动相B的体积百分数为60％。
梯度洗脱程序
| T/min | 水 | 乙腈 |
| 0 | 40 | 60 |
| 1 | 40 | 60 |
| 3 | 10 | 90 |
| 5 | 10 | 90 |
| 5.1 | 40 | 60 |
| 7 | 40 | 60 |
本发明的有益效果是：
2-氰基-4’-溴甲基联苯是坎地沙坦乙酯中的杂质，采用常规高效液相色谱法检测2-氰基-4’-溴甲基联苯，灵敏度较低，而LC-MS/MS法采用串联质谱，既能得到分子离子峰，又有碎片离子峰，可以用来进行定性和定量分析，其检测时间短，专属性强，准确度好，精密度高，重复性好，且采用标准加入法可以消除样品基质所带来的干扰。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1是实施例1对照品溶液和混合溶液色谱图；
图2是实施例2线性范围考察的2-氰基-4’-溴甲基联苯标准曲线图；
图3是实施例5专属性试验的专属性图谱。
具体实施方式
实施例1
一种测定坎地沙坦乙酯中2-氰基-4’-溴甲基联苯含量的方法，包括如下步骤：
S1、取2-氰基-4’-溴甲基联苯对照品，以乙腈为溶剂，配制2-氰基-4’-溴甲基联苯对照品溶液；取原料药，以甲酸乙腈为溶剂，配制供试品溶液；
S2、平行配制2份2-氰基-4’-溴甲基联苯对照品溶液，经LC-MS/MS法检测，分别获得2份对照品溶液中2-氰基-4’-溴甲基联苯的峰面积；
S3、将2-氰基-4’-溴甲基联苯对照品溶液与供试品溶液混匀，作为混合溶液。
S4、取混合溶液经LC-MS/MS法检测，获得混合溶液的峰面积，用外标法计算混合溶液中2-氰基-4’-溴甲基联苯的含量。
具体的，所述S2步骤和所述S4步骤中LC-MS/MS法的色谱条件为：采用XselectCSHC18色谱柱(2.1×100mm，2.5μm)，柱温为30℃；进样量3μL；检测器为质谱检测器，离子源为APCI，正离子模式，离子对为274/193；以水为流动相A，乙腈为流动相B，流速为0.3mL/min；梯度洗脱程序为：0～1min，流动相B的体积百分数为60％；1～3min，流动相B的体积百分数由60％至90％；3～5min，流动相B的体积百分数为90％；5～5.1min，流动相B的体积百分数由90％至60％；5.1～7min，流动相B的体积百分数为60％。
梯度洗脱程序
| T/min | 水 | 乙腈 |
| 0 | 40 | 60 |
| 1 | 40 | 60 |
| 3 | 10 | 90 |
| 5 | 10 | 90 |
| 5.1 | 40 | 60 |
| 7 | 40 | 60 |
采用实施例1中提供的梯度洗脱程序，分别对对照品溶液和混合溶液进行LC-MS/MS分析，所得色谱图如图1所示，图中标号2是对照品溶液，标号4是混合溶液，显示2-氰基-4’-溴甲基联苯的保留时间为2.858min。
实施例2
实施例1提供的测定方法的线性范围考察
取5.300mg 2-氰基-4’-溴甲基联苯至25mL容量瓶中，加乙腈溶解后，定容至刻度，摇匀，作为2-氰基-4’-溴甲基联苯贮备液A；精密移取0.42mL2-氰基-4’-溴甲基联苯贮备液A到10mL容量瓶，加乙腈稀释并定容，摇匀，作为2-氰基-4’-溴甲基联苯贮备液B；
L200(1.7630μg/mL)：预先称量48.94mg原料药至5mL容量瓶，以0.6mL甲酸溶解，向其中加入2-氰基-4’-溴甲基联苯贮备液B 1.0mL，乙腈定容，摇匀；L150(1.3223μg/mL)：预先称量50.93mg原料药至5mL容量瓶，以0.6mL甲酸溶解，向其中加入2-氰基-4’-溴甲基联苯贮备液B 0.75mL，乙腈定容，摇匀；L120(1.0578μg/mL)：预先称量49.02mg原料药至5mL容量瓶，以0.6mL甲酸溶解，向其中加入2-氰基-4’-溴甲基联苯贮备液B 0.6mL，乙腈定容，摇匀；L100(0.8815μg/mL)：预先称量52.10mg原料药至5mL容量瓶，以0.6mL甲酸溶解，向其中加入2-氰基-4’-溴甲基联苯贮备液B 0.5mL，乙腈定容，摇匀；L50(0.4408μg/mL)：预先称量49.78mg原料药至5mL容量瓶，以0.6mL甲酸溶解，向其中加入2-氰基-4’-溴甲基联苯贮备液B 0.25mL，乙腈定容，摇匀；L20(0.1763μg/mL)：预先称量49.01mg原料药至5mL容量瓶，以0.6mL甲酸溶解，向其中加入2-氰基-4’-溴甲基联苯贮备液B 0.1mL，乙腈定容，摇匀；L-Blank：预先称量49.15mg原料药至5mL容量瓶，以0.6mL甲酸溶解，乙腈稀释并定容，摇匀。
按实施例1提供的测定方法，依次进样测定，以峰面积为纵坐标，对照品溶液浓度为横坐标(μg/mL)绘制标准曲线，其结果见表2，绘制的2-氰基-4’-溴甲基联苯标准曲线如图2所示。
表2 2-氰基-4’-溴甲基联苯标准曲线
实施例3
实施例1提供的测定方法的加样回收试验
通过加样回收的方法，对实施1提供的测定方法的准确度进行分析，取原料药50mg，精密称定，置于5mL容量瓶中，平行11份，取其中2份，测定样品中的2-氰基-4’-溴甲基联苯含量；取其中3份，分别加0.6mL甲酸溶解后加0.25mL 2-氰基-4’-溴甲基联苯贮备液B，加乙腈定容和混匀，作为50％加标回收率溶液；取其中3份，分别加0.6mL甲酸溶解后加0.5mL 2-氰基-4’-溴甲基联苯贮备液B，加乙腈定容和混匀，作为100％加标回收率溶液；取其中3份，分别加0.6mL甲酸溶解后加0.75mL 2-氰基-4’-溴甲基联苯贮备液B，加乙腈定容和混匀，作为150％加标回收率溶液，按实施例1的LC-MS/MS法测定，结果见表3，结果显示，2-氰基-4’-溴甲基联苯回收率为87.64％～96％，9针的回收率RSD为3％，表明实施例1提供的测定方法具有良好的准确度。
表3 2-氰基-4’-溴甲基联苯回收率结果
实施例4
实施例1提供的测定方法的精密度试验
通过100％加样回收的方法，对实施例1提供的测定方法的精密度进行分析，取原料药50mg，精密称定，平行8份，取其中2份，分别加0.6mL甲酸溶解后加0.5mL2-氰基-4’-溴甲基联苯贮备液B，加乙腈定容和混匀，作为100％加标回收率溶液，按实施例1的LC-MS/MS法测定，结果见表4，结果显示，2-氰基-4’-溴甲基联苯回收率为112～122％，6针回收率RSD为4％，表明实施例1提供的测定方法具有良好的重复性。
表4重复性结果
实施例5
实施例1提供的测定方法的专属性试验
取甲酸：乙腈＝3:22(V/V)空白溶剂，实施例1中对照品溶液和混合溶液各3μL，分别注入LC-MS/MS，按本实施例1的LC-MS/MS法测定，记录色谱图，结果见图3，图中标号1位空白溶剂，标号4为实施例1中的混合溶液，标号2为实施例1中的对照品溶液，结果表明，空白溶剂和混合溶液对2-氰基-4’-溴甲基联苯的测定无干扰。
实施例6
实施例1提供的测定方法的稳定性试验。
取实施例1中的对照品溶液，在室温下放置，考察溶液稳定性，按实施例1的LC-MS/MS法，分别进样，记录2-氰基-4’-溴甲基联苯的峰面积，记算对照品溶液峰面积RSD，结果见表5，结果表明8h内，对照品溶液的峰面积RSD为2％，说明实施例1提供的测定方法具有良好的稳定性。
表5稳定性结果
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种测定坎地沙坦乙酯中2-氰基-4'-溴甲基联苯含量的方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、取2-氰基-4’-溴甲基联苯对照品，以乙腈为溶剂，配制2-氰基-4’-溴甲基联苯对照品溶液；取原料药，以甲酸乙腈为溶剂，配制供试品溶液；
S2、平行配制2份2-氰基-4’-溴甲基联苯对照品溶液，经LC-MS/MS法检测，分别获得2份对照品溶液中2-氰基-4’-溴甲基联苯的峰面积；
S3、将2-氰基-4’-溴甲基联苯对照品溶液与供试品溶液混匀，作为混合溶液。
S4、取混合溶液经LC-MS/MS法检测，获得混合溶液的峰面积，用外标法计算混合溶液中2-氰基-4’-溴甲基联苯的含量。
2.根据权利要求1所述的一种测定坎地沙坦乙酯中2-氰基-4’-溴甲基联苯含量的方法，其特征在于，所述S2步骤和所述S4步骤中LC-MS/MS法的色谱条件为：采用Xselect CSHC18色谱柱(2.1×100mm，2.5μm)，柱温为30℃；进样量3μL；检测器为质谱检测器，离子源为APCI，正离子模式，离子对为274/193；以水为流动相A，乙腈为流动相B，流速为0.3mL/min；梯度洗脱程序为：0～1min，流动相B的体积百分数为60％；1～3min，流动相B的体积百分数由60％至90％；3～5min，流动相B的体积百分数为90％；5～5.1min，流动相B的体积百分数由90％至60％；5.1～7min，流动相B的体积百分数为60％。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811323336.6A CN109507350A (zh) | 2018-11-08 | 2018-11-08 | 一种测定坎地沙坦乙酯中2-氰基-4’-溴甲基联苯含量的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811323336.6A CN109507350A (zh) | 2018-11-08 | 2018-11-08 | 一种测定坎地沙坦乙酯中2-氰基-4’-溴甲基联苯含量的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109507350A true CN109507350A (zh) | 2019-03-22 |
Family
ID=65747827
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811323336.6A Pending CN109507350A (zh) | 2018-11-08 | 2018-11-08 | 一种测定坎地沙坦乙酯中2-氰基-4’-溴甲基联苯含量的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109507350A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111307985A (zh) * | 2020-03-20 | 2020-06-19 | 北京阳光诺和药物研究有限公司 | 一种检测降压类药物中间体中基因毒性杂质的方法 |
| CN114814041A (zh) * | 2022-06-09 | 2022-07-29 | 浙江金立源药业有限公司 | 一种采用液质联用仪检测替米沙坦中溴代烷烃类遗传毒性杂质的方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101936961A (zh) * | 2009-07-01 | 2011-01-05 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种坎地沙坦酯的高效液相色谱分析法 |
| CN103396408A (zh) * | 2013-08-13 | 2013-11-20 | 河南华商药业有限公司 | 坎地沙坦酯中杂质b的制备方法 |
| CN104744303A (zh) * | 2015-02-15 | 2015-07-01 | 北京欣奕华科技有限公司 | 2-r-4`-溴甲基联苯及其制备方法 |
| CN108610269A (zh) * | 2018-06-07 | 2018-10-02 | 河南华商药业有限公司 | 一种缬沙坦烃化物杂质的合成方法 |
-
2018
- 2018-11-08 CN CN201811323336.6A patent/CN109507350A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101936961A (zh) * | 2009-07-01 | 2011-01-05 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种坎地沙坦酯的高效液相色谱分析法 |
| CN103396408A (zh) * | 2013-08-13 | 2013-11-20 | 河南华商药业有限公司 | 坎地沙坦酯中杂质b的制备方法 |
| CN104744303A (zh) * | 2015-02-15 | 2015-07-01 | 北京欣奕华科技有限公司 | 2-r-4`-溴甲基联苯及其制备方法 |
| CN108610269A (zh) * | 2018-06-07 | 2018-10-02 | 河南华商药业有限公司 | 一种缬沙坦烃化物杂质的合成方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| BHANU RAMAN等: "Investigation and structural elucidation of a process related impurity in candesartan cilexetil by LC/ESI-ITMS and NMR", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS》 * |
| 王慧群: "坎地沙坦酯含量及有关物质的分析方法学研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》 * |
| 郭拥政等: "HPLC法测定缬沙坦中的遗传毒性杂质", 《中国药品标准》 * |
| 靳茂礼等: "坎地沙坦酯氨氯地平片中降解产物的研究", 《中国药业》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111307985A (zh) * | 2020-03-20 | 2020-06-19 | 北京阳光诺和药物研究有限公司 | 一种检测降压类药物中间体中基因毒性杂质的方法 |
| CN111307985B (zh) * | 2020-03-20 | 2020-12-08 | 北京阳光诺和药物研究有限公司 | 一种检测降压类药物中间体中基因毒性杂质的方法 |
| CN114814041A (zh) * | 2022-06-09 | 2022-07-29 | 浙江金立源药业有限公司 | 一种采用液质联用仪检测替米沙坦中溴代烷烃类遗传毒性杂质的方法 |
| CN114814041B (zh) * | 2022-06-09 | 2024-05-10 | 浙江金立源药业有限公司 | 一种采用液质联用仪检测替米沙坦中溴代烷烃类遗传毒性杂质的方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106706785A (zh) | 一种采用高效液相色谱检测厄贝沙坦氢氯噻嗪片中有关物质的方法 | |
| CN107064368A (zh) | 衍生化hplc法测定水合肼的方法 | |
| CN115166080B (zh) | 一种异环磷酰胺原料药中杂质a、杂质b的检测方法 | |
| CN109507350A (zh) | 一种测定坎地沙坦乙酯中2-氰基-4’-溴甲基联苯含量的方法 | |
| CN108982695A (zh) | 衍生化hplc法测定药物或其中间体中叠氮化合物的方法 | |
| CN113295805B (zh) | 一种药物中水合肼的检测方法 | |
| CN111208215B (zh) | 头孢曲松钠中杂质2-巯基苯并噻唑的检测方法 | |
| CN111551645A (zh) | 一种硫酸羟氯喹有关物质的检测方法及其应用 | |
| CN108982679A (zh) | 一种白消安中甲磺酸含量的测定方法 | |
| CN114689737B (zh) | 一种s-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐有关物质的分析方法 | |
| CN114280191B (zh) | 一种双半胱氨酸及其制剂中有关物质的检测方法 | |
| CN113484450B (zh) | 药物对映异构体检测用衍生化处理方法及测定方法、应用 | |
| CN113899894A (zh) | 一种同时检测贝伐珠单抗和曲妥珠单抗药物浓度的方法 | |
| CN114518413A (zh) | 一种卡托普利原料药中脯氨酸的含量测定方法 | |
| CN108572223A (zh) | 一种测定多肽中活性诱导物质的方法 | |
| CN104374861A (zh) | 一种用hplc分离测定利奥西呱原料药的有关物质的方法 | |
| CN114660196B (zh) | 含多组分复方山梨醇溶液的药品中有关物质的测定方法 | |
| CN114965790B (zh) | 一种赖氨葡锌颗粒中氨基酸杂质的液相检测方法 | |
| CN112305100B (zh) | 一种药物中基因毒性杂质溴化苄含量的检测方法 | |
| CN104251891A (zh) | 替米考星、磺胺二甲嘧啶复方制剂有关物质的检测方法 | |
| CN115128184B (zh) | 一种利用hplc外标法测定盐酸普拉克索原料中硫脲含量的方法 | |
| CN115327006B (zh) | 一种氧化氯吡格雷异构体的检测方法 | |
| CN113092656B (zh) | 一种注射用维库溴铵药物中有关物质的检测方法 | |
| CN112034058B (zh) | 一种长春胺中异构体杂质的检测方法 | |
| CN115015457B (zh) | 高效液相色谱分析司来帕格中溴乙酸杂质的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190322 |