CN109796338B

CN109796338B - 奥扎格雷中间体对溴甲基肉桂酸酯的合成方法

Info

Publication number: CN109796338B
Application number: CN201910036571.3A
Authority: CN
Inventors: 谭回; 李维平; 张圆
Original assignee: Shenzhen Second Peoples Hospital
Current assignee: Shenzhen Second Peoples Hospital
Priority date: 2019-01-15
Filing date: 2019-01-15
Publication date: 2022-05-06
Anticipated expiration: 2039-01-15
Also published as: CN109796338A

Abstract

本发明公开了一种奥扎格雷中间体对溴甲基肉桂酸酯的合成方法，其特征在于，将对甲基肉桂酸酯溴化得到对溴甲基肉桂酸酯，所述反应过程为：1)在保护气下，将对甲基肉桂酸酯、辅助物和溶剂A混匀，控制反应温度至110～130℃，压力至4～6个大气压，搅拌1～2h后，维持反应条件，开始滴加溴化盐和冰乙酸的混合水溶液C，控制滴加时间为1～3h，滴加结束后，控制温度至140～160℃，压力至7～10个大气压，反应4～6h结束；2)将体系冷却后，倒入2～4倍体积的水中，加入溶剂B提取，分层，有机层经水洗、干燥剂干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物。本发明合成方法选择性好、成本低、产率较高。

Description

奥扎格雷中间体对溴甲基肉桂酸酯的合成方法

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种奥扎格雷中间体对溴甲基肉桂酸酯的合成方法。

背景技术

奥扎格雷是一种新型抗血小板聚集药，是目前第一个上市的血栓素A₂合成酶抑制剂，化学名(E)-3-[4-(1H-咪唑基-1-亚甲基)-苯基]-2-丙烯酸，其化学结构式为：

它是日本小野药品工业株式会社在1989年以商品名为Cataclot上市的首个特异性血栓素A₂(TXA₂)合成酶抑制剂，具有抗血栓治疗脑梗塞的作用。奥扎格雷的作用机制：研究表明，奥扎格雷的作用部位是血小板和血管内皮细胞，TXA₂能够诱导血小板聚集促进血栓形成，而前列环素I₂(PGI₂)能够抑制血小板聚集，奥扎格雷通过抑制TXA₂合成酶的活性，与此同时还能提高PGI₂(主要存在于血管内皮中)的浓度，阻碍前列腺素H₂(PGH₂)生成TXA₂，使PGH₂向内皮细胞转移，用以合成PGI₂，有扩张血管增加血流量的作用，抑制血小板的聚集，可以有效抑制脑血栓的形成，使已经形成的血栓靠血液平衡关系的打破而自行溶解，达到治疗脑梗塞的目的。

奥扎格雷的为两性化合物，当体系为酸性环境时，奥扎格雷以季铵盐的形式存在，体系偏碱时，奥扎格雷以羧酸盐形式存在。奥扎格雷的合成方法可以归纳为：

对溴甲基肉桂酸酯(上式为甲酯)是合成奥扎格雷的重要中间体。

现有技术中，对溴甲基肉桂酸酯的合成方法，是以对甲基肉桂酸酯为原料溴化得到。该方法原料易得，但是溴化过程通常采用液溴或者NBS等溴化试剂；使用液溴成本较低，但是副反应较多，容易产生二溴代物和三溴代物，不易除去，影响产品纯度；使用NBS选择性稍好，但是产率较低(70％左右)，且NBS 成本较高。因此，需要进一步开发对溴甲基肉桂酸酯的合成方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种奥扎格雷中间体对溴甲基肉桂酸酯的合成方法，该方法选择性好、成本低、产率较高。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

R：甲基或者乙基XBr：四丁基溴化铵或者十二烷基三甲基溴化铵

奥扎格雷中间体对溴甲基肉桂酸酯的合成方法，其特征在于，将对甲基肉桂酸酯溴化得到对溴甲基肉桂酸酯，所述反应过程为：

1)在保护气下，将对甲基肉桂酸酯、辅助物和溶剂A混匀，控制反应温度至110～130℃，压力至4～6个大气压，搅拌1～2h后，维持反应条件，开始滴加溴化盐和冰乙酸的混合水溶液C，控制滴加时间为1～3h，滴加结束后，控制温度至140～160℃，压力至7～10个大气压，反应4～6h结束；

2)将体系冷却后，倒入2～4倍体积的水中，加入溶剂B提取，分层，有机层经水洗、干燥剂干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物。

所述对甲基肉桂酸酯为对甲基肉桂酸甲酯或者对甲基肉桂酸乙酯。

所述辅助物的制备方法为：将硅藻土磨碎至200～300目，加入至溴酸盐水溶液与带水剂组成的混合物D中，加热至回流并分水，除去水分后，蒸干剩余带水剂，所得固体研磨均匀，于200～300℃烘制2～3h得到；所述硅藻土与溴酸盐水溶液的质量比为1:(2.5～4.5)；所述溴酸盐水溶液与带水剂的体积比为 1:(3～5)；所述溴酸盐水溶液的浓度为质量分数18％；所述溴酸盐为溴酸钠或者溴酸钾；所述带水剂为甲苯或者苯。

所述对甲基肉桂酸酯、溴化盐和冰乙酸的摩尔比为1:(0.75～0.85):(1.5～1.8)；所述混合水溶液C中溴化盐的浓度为质量分数20％；所述溴化盐为四丁基溴化铵或者十二烷基三甲基溴化铵，这两种季铵盐一方面提供负价的溴，另一方面提供两相催化剂的作用；所述对甲基肉桂酸酯与溶剂A的用量比为1g: (4.5～6)mL；所述对甲基肉桂酸酯与溶剂B的用量比为1g:(3～5)mL；所述溶剂A为1,2-二氯乙烷或者四氯化碳；所述溶剂B为二氯甲烷或者氯仿。

所述对甲基肉桂酸酯与辅助物中溴酸盐的摩尔比为1:(0.25～0.28)。

所述保护气为氮气或者氩气；所述干燥剂为无水硫酸钠或者无水硫酸镁。

本发明以对甲基肉桂酸酯为原料，溴化过程采用酸化的季铵盐水溶液与溴酸盐共同作用，得到对溴甲基肉桂酸酯。其基本原理为：将硅藻土有多孔结构，采用本发明方法将无机盐溴酸盐与硅藻土结合，相当于在硅藻土的孔腔中“负载”了溴酸盐，这样正化合价的溴分布更加均匀；加入酸性季铵盐水溶液后，在孔腔内与溴酸盐反应，控制滴速、温度和压力等反应条件，可以相对缓和地释放出溴原子，然后与对甲基肉桂酸酯反应生成对溴甲基肉桂酸酯。生成的产物体积比对甲基肉桂酸酯大，空间位阻较大，在进入孔腔内进行反应时，没有对甲基肉桂酸酯优先，阻止其进一步溴代生成二溴或者三溴代物，从而实现反应的选择性；同时，季铵盐有催化两相的反应，能够进一步促进反应效率。

相对于现有技术，本发明的优点有：

1、原料易得，成本较低；

2、反应产率较高；

3、副反应少，产物选择性高，纯度高。

具体实施方式

下面结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。

实施例1

对溴甲基肉桂酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：

1)在氩气保护下，将对甲基肉桂酸甲酯、辅助物和1,2-二氯乙烷混匀，控制反应温度至120℃，压力至5个大气压，搅拌1.5h后，维持反应条件，开始滴加四丁基溴化铵和冰乙酸的混合水溶液，控制滴加时间为2h，滴加结束后，控制温度至150℃，压力至8个大气压，反应5h结束。

对甲基肉桂酸甲酯、四丁基溴化铵和冰乙酸的摩尔比为1:0.82:1.6；混合水溶液中四丁基溴化铵的浓度为质量分数20％；对甲基肉桂酸甲酯与1,2-二氯乙的用量比为1g:5.2mL。

辅助物的制备方法为：将硅藻土磨碎至250目，加入至溴酸钾水溶液与甲苯组成的混合物中，加热至回流并分水，除去水分后，蒸干剩余甲苯，将所得固体研磨均匀，于260℃烘制2.5h得到；硅藻土与溴酸钾水溶液的质量比为 1:3.2；溴酸钾水溶液与甲苯的体积比为1:4.5；溴酸钾水溶液的浓度为质量分数 18％；对甲基肉桂酸甲酯与辅助物中溴酸钾的摩尔比为1:(0.25～0.28)。

2)将体系冷却后，倒入3倍体积的水中，加入二氯己烷提取，对甲基肉桂酸甲酯与二氯甲烷的用量比为1g:4.5mL；提取后分层，有机层经水洗、无水硫酸钠干燥后，用旋转蒸发仪浓缩蒸除溶剂得产物。摩尔产率99.5％，GC纯度 99.3％。

实施例2

对溴甲基肉桂酸乙酯的合成方法，包括以下步骤：

1)在氮气保护气下，将对甲基肉桂酸乙酯、辅助物和四氯化碳混匀，控制反应温度至110℃，压力至4个大气压，搅拌1h后，维持反应条件，开始滴加十二烷基三甲基溴化铵和冰乙酸的混合水溶液，控制滴加时间为1h，滴加结束后，控制温度至140℃，压力至7个大气压，反应4h结束。

对甲基肉桂酸乙酯、十二烷基三甲基溴化铵和冰乙酸的摩尔比为 1:0.75:1.5；混合水溶液中十二烷基三甲基溴化铵的浓度为质量分数20％；对甲基肉桂酸乙酯与四氯化碳的用量比为1g:4.5mL。

辅助物的制备方法为：将硅藻土磨碎至200目，加入至溴酸钾水溶液与苯组成的混合物中，加热至回流并分水，除去水分后，蒸干剩余苯，所得固体研磨均匀，于200℃烘制2h得到；硅藻土与溴酸钾水溶液的质量比为1:2.5；溴酸钾水溶液与苯的体积比为1:3；溴酸钾水溶液的浓度为质量分数18％；溴酸钾对甲基肉桂酸乙酯与辅助物中溴酸钾的摩尔比为1:0.25。

2)将体系冷却后，倒入2倍体积的水中，加入氯仿提取，对甲基肉桂酸乙酯与氯仿的用量比为1g:3mL；提取后分层，有机层经水洗、无水硫酸镁干燥后，用旋转蒸发仪浓缩蒸除溶剂得产物。摩尔产率97.5％，GC纯度98.9％。

实施例3

对溴甲基肉桂酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：

1)在氩气保护下，将对甲基肉桂酸甲酯、辅助物和1,2-二氯乙烷混匀，控制反应温度至130℃，压力至6个大气压，搅拌2h后，维持反应条件，开始滴加四丁基溴化铵和冰乙酸的混合水溶液，控制滴加时间为3h，滴加结束后，控制温度至160℃，压力至10个大气压，反应6h结束。

对甲基肉桂酸甲酯、四丁基溴化铵和冰乙酸的摩尔比为1:0.85:1.8；混合水溶液中四丁基溴化铵的浓度为质量分数20％；对甲基肉桂酸甲酯与1,2-二氯乙烷的用量比为1g:6mL。

辅助物的制备方法为：将硅藻土磨碎至300目，加入至溴酸钠水溶液与甲苯组成的混合物中，加热至回流并分水，除去水分后，蒸干剩余甲苯，所得固体研磨均匀，于300℃烘制3h得到；硅藻土与溴酸钠水溶液的质量比为1:4.5；溴酸钠水溶液与甲苯的体积比为1:5；溴酸钠水溶液的浓度为质量分数18％；对甲基肉桂酸甲酯与辅助物中溴酸钠的摩尔比为1:0.28。

2)将体系冷却后，倒入4倍体积的水中，加入二氯甲烷提取，对甲基肉桂酸甲酯与二氯甲烷的用量比为1g:5mL；提取后分层，有机层经水洗、无水硫酸钠干燥后，用旋转蒸发仪浓缩蒸除溶剂得产物。摩尔产率98.5％，GC纯度99.1％。

实施例4

将加入四丁基溴化铵前的反应压力设为2个大气压，反应温度设为80℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率51.3％，GC纯度72.2％。

实施例5

将加入四丁基溴化铵前的反应压力设为9个大气压，反应温度设为150℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率62.1％，GC纯度76.9％。

实施例6

将加入四丁基溴化铵后的反应压力设为5个大气压，反应温度设为110℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率42.6％，GC纯度63.3％。

实施例7

将加入四丁基溴化铵后的反应压力设为15个大气压，反应温度设为180℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率83.3％，GC纯度87.6％。

实施例8产物核磁氢谱分析

以实施例1产物为例，¹H-NMR(DMSO)：δ3.79(3H)，δ4.58(2H)，δ6.33 (1H)，δ7.51(1H)，δ7.21(2H)，δ7.61(2H)。各种氢在产物结构上的归属如下式：

核磁分析，产物结构符合目标物，即对溴甲基肉桂酸甲酯。

Claims

1.奥扎格雷中间体对溴甲基肉桂酸酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：1)在氩气保护下，将对甲基肉桂酸甲酯、辅助物和1,2-二氯乙烷混匀，控制反应温度至120℃，压力至5个大气压，搅拌1.5h后，维持反应条件，开始滴加四丁基溴化铵和冰乙酸的混合水溶液，控制滴加时间为2h，滴加结束后，控制温度至150℃，压力至8个大气压，反应5h结束；

其中对甲基肉桂酸甲酯、四丁基溴化铵和冰乙酸的摩尔比为1:0.82:1.6；混合水溶液中四丁基溴化铵的浓度为质量分数20％；对甲基肉桂酸甲酯与1,2-二氯乙的用量比为1g:5.2mL；

辅助物的制备方法为：将硅藻土磨碎至250目，加入至溴酸钾水溶液与甲苯组成的混合物中，加热至回流并分水，除去水分后，蒸干剩余甲苯，将所得固体研磨均匀，于260℃烘制2.5h得到；硅藻土与溴酸钾水溶液的质量比为 1:3.2；溴酸钾水溶液与甲苯的体积比为1:4.5；溴酸钾水溶液的浓度为质量分数 18％；对甲基肉桂酸甲酯与辅助物中溴酸钾的摩尔比为1:(0.25～0.28)；

2)将体系冷却后，倒入3倍体积的水中，加入二氯己烷提取，对甲基肉桂酸甲酯与二氯甲烷的用量比为1g:4.5mL；提取后分层，有机层经水洗、无水硫酸钠干燥后，用旋转蒸发仪浓缩蒸除溶剂得产物，摩尔产率99.5%，GC纯度99.3%。

2.奥扎格雷中间体对溴甲基肉桂酸酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)在氮气保护气下，将对甲基肉桂酸乙酯、辅助物和四氯化碳混匀，控制反应温度至110℃，压力至4个大气压，搅拌1h后，维持反应条件，开始滴加十二烷基三甲基溴化铵和冰乙酸的混合水溶液，控制滴加时间为1h，滴加结束后，控制温度至140℃，压力至7个大气压，反应4h结束；

对甲基肉桂酸乙酯、十二烷基三甲基溴化铵和冰乙酸的摩尔比为 1:0.75:1.5；混合水溶液中十二烷基三甲基溴化铵的浓度为质量分数20％；对甲基肉桂酸乙酯与四氯化碳的用量比为1g:4.5mL；

辅助物的制备方法为：将硅藻土磨碎至200目，加入至溴酸钾水溶液与苯组成的混合物中，加热至回流并分水，除去水分后，蒸干剩余苯，所得固体研磨均匀，于200℃烘制2h得到；硅藻土与溴酸钾水溶液的质量比为1:2.5；溴酸钾水溶液与苯的体积比为1:3；溴酸钾水溶液的浓度为质量分数18％；对甲基肉桂酸乙酯与辅助物中溴酸钾的摩尔比为1:0.25；

2)将体系冷却后，倒入2倍体积的水中，加入氯仿提取，对甲基肉桂酸乙酯与氯仿的用量比为1g:3mL；提取后分层，有机层经水洗、无水硫酸镁干燥后，用旋转蒸发仪浓缩蒸除溶剂得产物，摩尔产率97.5%，GC纯度98.9%。

3.奥扎格雷中间体对溴甲基肉桂酸酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)在氩气保护下，将对甲基肉桂酸甲酯、辅助物和1,2-二氯乙烷混匀，控制反应温度至130℃，压力至6个大气压，搅拌2h后，维持反应条件，开始滴加四丁基溴化铵和冰乙酸的混合水溶液，控制滴加时间为3h，滴加结束后，控制温度至160℃，压力至10个大气压，反应6h结束；

其中对甲基肉桂酸甲酯、四丁基溴化铵和冰乙酸的摩尔比为1:0.85:1.8；混合水溶液中四丁基溴化铵的浓度为质量分数20％；对甲基肉桂酸甲酯与1,2-二氯乙烷的用量比为1g:6mL；

辅助物的制备方法为：将硅藻土磨碎至300目，加入至溴酸钠水溶液与甲苯组成的混合物中，加热至回流并分水，除去水分后，蒸干剩余甲苯，所得固体研磨均匀，于300℃烘制3h得到；硅藻土与溴酸钠水溶液的质量比为1:4.5；溴酸钠水溶液与甲苯的体积比为1:5；溴酸钠水溶液的浓度为质量分数18％；对甲基肉桂酸甲酯与辅助物中溴酸钠的摩尔比为1:0.28；

2)将体系冷却后，倒入4倍体积的水中，加入二氯甲烷提取，对甲基肉桂酸甲酯与二氯甲烷的用量比为1g:5mL；提取后分层，有机层经水洗、无水硫酸钠干燥后，用旋转蒸发仪浓缩蒸除溶剂得产物，摩尔产率98.5%，GC纯度99.1%。