CN102558061A - 一种奥扎格雷合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，本发明公开了一种奥扎格雷的制备方法，该方法将4-甲基肉桂酸乙酯与NBS反应得到4-溴甲基肉桂酸乙酯；4-溴甲基肉桂酸乙酯与咪唑反应得到奥扎格雷乙酯；奥扎格雷乙酯水解得到奥扎格雷粗品，经复合溶剂精制得到奥扎格雷。本发明制备方法具有得率高、对环境污染小的优点，更加适合工业化生产；本发明制备方法得到的奥扎格雷经过稳定性试验研究，结果表明性质稳定，有利于运输和储存，可以作为注射制剂原料使用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥扎格雷合成方法。
背景技术
血栓病是人类和动物在存活期间，血管内形成异常的血凝块造成的疾病。血栓的形成包括许多有关因素，如血管壁、血小板、凝血和溶血、血流和血液粘稠度等。血栓病是由许多不同疾病、不同原因引起的一组并发症。由于各种基础疾病的差异、血栓栓塞部位的不同，血栓病的临床表现也各不相同。1、动脉血栓形成见于：(1)冠状动脉硬化性心脏病：当冠状动脉分支或主干形成血栓引起心肌缺血时，可出现心绞痛或心肌梗死；(2)脑动脉血栓形成：可导致一过性脑缺血发作、脑梗死引起偏瘫、意识障碍或视网膜中心动脉闭塞引起双目失明；(4)周围动脉闭塞性疾病：如肠系膜动脉血栓形成及四肢动脉血栓形成，引起肢端疼痛及肢体缺血性坏死等。2、静脉血栓形成见于：(1)血栓性静脉炎；(2)深静脉血栓形成和肺栓塞。3、微循环血栓形成见于：(1)血栓性血小板减少性紫癫；(2)溶血性尿毒症综合征；(3)体外循环血栓形成；(4)其他：如暴发性紫癫和弥散性血管内凝血。
奥扎格雷为血栓烷(TX)合酶抑制剂，能阻碍前列腺素H2(PGH2)生成血栓烷A2(TXA2)，促使血小板所衍生的PGH2转向内皮细胞，内皮细胞用以合成PGI2，从而改善TXA2与前列腺素PGI2的平衡异常。奥扎格雷具有抑制血小板的聚集和扩张血管作用。在临床上，以奥扎格雷为原料制备的奥扎格雷钠主要用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍。
奥扎格雷的合成工艺路线有几种，但常用的是将对甲基肉桂酸脂类溴化得到对溴甲基肉桂酸脂类，对溴甲基肉桂酸脂与咪唑反应得到奥扎格雷酯类，水解后得到奥扎格雷，该方法比较成熟，适合工业化生产，但该合成方法存在收率较低等缺陷，因此，研究一种收率较高的合成方法，将能够减少生产成本，降低患者的负担。
发明内容
基于上述原因，申请人在研究奥扎格雷合成工艺过程中，意外的发现，反应时溶剂系统、催化剂系统对合成反应收率有着很大的影响，研究确定了一种新的奥扎格雷原料药的合成方法，该制备方法更加适合工业化生产，对环境影响更小，得率可以达到60％以上，在此基础上，申请人针对奥扎格雷的性质，在多次试验的基础上，研究确定了奥扎格雷纯化的新方法，该方法采用复合溶剂纯化，使奥扎格雷纯度可以达到99.8％以上，单个杂质小于0.1％，总杂质小于0.2％，符合日本药典关于奥扎格雷的质量要求，也符合ICH关于仿制药的要求。
申请人在研究中还发现，奥扎格雷在纯化过程中，使用的不同纯化溶剂，对奥扎格雷的稳定性具有非常大的影响，本发明采用甲醇溶解，加入二氯甲烷，在一定温度下析晶，得到的奥扎格雷，稳定性试验表明，采用该方法得到奥扎格雷，在强光、高温、高湿条件下，奥扎格雷含量几乎没有变化，降解杂质增加没有变化，说明本发明制备方法得到的奥扎格雷稳定性更好，有利于运输和储存，可以作为注射制剂原料使用。
本发明通过下述技术方案实现的。
一种奥扎格雷的制备方法，将对甲基肉桂酸乙酯与NBS反应得到对溴甲基肉桂酸乙酯；对溴甲基肉桂酸乙酯与咪唑反应得到奥扎格雷乙酯；奥扎格雷乙酯水解得到奥扎格雷粗品，经复合溶剂精制得到奥扎格雷。
上述所述的对溴甲基肉桂酸乙酯(中间体1)的制备方法包括但不限于下述：
取对甲基肉桂酸乙酯、NBS、偶氮二异丁腈、和乙腈，加热回流反应，过滤，滤液浓缩，得油状物，用95％乙醇重结晶，干燥，得到对溴甲基肉桂酸乙酯。
上述所述的奥扎格雷乙酯(中间体2)的制备方法包括但不限于下述：
取对溴甲基肉桂酸乙酯，咪唑，无水碳酸钾，碘化钾和丙酮混合完全，混合物加热回流14-18小时，过滤，将滤液浓缩回收有机溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤，有机相用MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥得到固体，用体积比为1∶1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得到奥扎格雷乙酯。
上述所述奥扎格雷的制备方法包括但不限于下述：
取奥扎格雷乙酯，加入浓度为20％-40％氢氧化钠水溶液，搅拌，50-70℃反应0.5-1.5小时，冷却至室温，水相用乙酸乙酯洗涤后，用盐酸中和至pH＝5，析出固体，过滤，得到固体，固体再用甲醇于加热回流下溶解后再加入二氯甲烷，该溶液缓慢冷却至35-45℃析晶，过滤，干燥得到奥扎格雷。
上述所述的奥扎格雷为原料制备成盐，包括但不限于奥扎格雷钠或盐酸奥扎格雷。
上述中奥扎格雷乙酯制备方法中的乙腈可以用丙酮代替。
上述所述的奥扎格雷钠或盐酸奥扎格雷制备成制剂，包括但不限于注射制剂。
上述所述的注射制剂包括但不限于水针剂或粉针剂。
上述所述合成步骤如下所示：
一、中间体合成工艺研究
下述试验研究是在多次试验基础上，针对本发明保护的技术方案进行的结论性论证试验。
1、对溴甲基肉桂酸乙酯(中间体1)合成方法研究
方法一：取对甲基肉桂酸乙酯190g、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)214g、偶氮二异丁腈9.5g、乙酸乙酯2000ml，混合完全，加热回流反应6h，降温静置过夜，过滤，滤液减压浓缩，得油状物，加入95％乙醇500ml，静置，过滤，滤饼干燥，得到对溴甲基肉桂酸乙酯204g，熔点43-45℃。收率75.8％。
方法二：取对甲基肉桂酸乙酯190g、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)214g、偶氮二异丁腈9.5g、乙腈500ml，混合完全，加热回流反应5h，过滤，滤液减压浓缩，得油状物，加入95％乙醇500ml，静置，过滤，滤饼干燥，得到对溴甲基肉桂酸乙酯237g，熔点43-45℃。收率88.1％。
2、奥扎格雷乙酯(中间体2)合成工艺研究
方法一：取对溴甲基肉桂酸乙酯134g，68g咪唑、106g无水碳酸钠和530ml无水乙醚，混合完全，搅拌升温，回流6h，得到黄色浑浊液，静置过夜，过滤，滤液减压浓缩至干，加入正己烷300ml，结晶，抽滤，正己烷洗涤，干燥得到奥扎格雷乙酯57.6g，熔点88-90℃。收率45.0％。
方法二：取对溴甲基肉桂酸乙酯134g，68g咪唑、106g无水碳酸钠、138g无水碳酸钾和530ml无水乙醚，混合完全，搅拌升温，回流6h，得到黄色浑浊液，静置过夜，过滤，滤液减压浓缩至干，加入正己烷300ml，结晶，抽滤，正己烷洗涤，干燥得到奥扎格雷乙酯52.1g，熔点88-90℃。收率40.7％。
方法三：取134g对溴甲基肉桂酸乙酯，68g咪唑，207g无水碳酸钾，1.66g碘化钾和800mL丙酮，混合完全，混合物加热回流16h，反应完毕后，过滤，将滤液减压浓缩，剩余物溶解于乙酸乙酯(1500mL)中，用水洗涤(500mL*3)，有机相用MgSO4干燥，浓缩后得到固体用乙酸乙酯-石油醚(1∶1)重结晶，浓缩干燥得到奥扎格雷乙酯119.7g，熔点88-90℃。收率93.5％。
试验结论：上述试验表明，中间体1合成反应过程中，溶剂系统对得率有影响，选择乙腈为反应溶剂得率提高至85％以上；中间体2合成反应过程中，溶剂系统和催化剂系统是影响得率的直接因素，选择丙酮作为反应溶剂，选择无水碳酸钾和碘化钾作为催化系统，中间体2收率显著提高；在上述结论性试验基础上，申请人确定中间体合成工艺为：取对甲基肉桂酸乙酯、NBS、偶氮二异丁腈、和乙腈，加热回流反应，过滤，滤液浓缩，得油状物，用95％乙醇重结晶，干燥，得到对溴甲基肉桂酸乙酯。对溴甲基肉桂酸乙酯，咪唑，无水碳酸钾，碘化钾和丙酮混合完全，混合物加热回流14-18小时，过滤，将滤液浓缩回收有机溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤，有机相用MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥得到固体，用体积比为1∶1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得到奥扎格雷乙酯。
二、制备奥扎格雷工艺研究
1、方法学研究
方法一：取51.2g奥扎格雷乙酯，加入浓度为30％氢氧化钠水溶液390mL，搅拌，60℃反应1小时，冷却至室温，水相用乙酸乙酯洗涤(300mL*2)后用6mol/L盐酸中和至pH＝5，析出固体，过滤，得到固体，固体再用无水乙醇(520mL)中，回流3h，趁热过滤，滤液在0-5℃静置2h，过滤，干燥得到奥扎格雷32.3g，含量99.1％。收率70.8％。
方法二：取51.2g奥扎格雷乙酯，加入浓度为30％氢氧化钠水溶液390mL，搅拌，60℃反应1小时，冷却至室温，水相用乙酸乙酯洗涤(300mL*2)后用6mol/L盐酸中和至pH＝5，析出固体，过滤，得到固体，固体再用无水甲醇(520mL)中，回流3h，趁热过滤，滤液在0-5℃静置2h，过滤，干燥得到奥扎格雷31.9g，含量99.4％。收率69.9％。
方法三：取51.2g奥扎格雷乙酯，加入浓度为30％氢氧化钠水溶液390mL，搅拌，60℃反应1小时，冷却至室温，水相用乙酸乙酯洗涤(300mL*2)后用6mol/L盐酸中和至pH＝5，析出固体，过滤，得到固体，固体再用异丙醇(520mL)中，回流3h，趁热过滤，滤液在0-5℃静置2h，过滤，干燥得到奥扎格雷26.7g，含量99.4％。收率58.4％。
方法四：取51.2g奥扎格雷乙酯，加入浓度为30％氢氧化钠水溶液390mL，搅拌，60℃反应1小时，冷却至室温，水相用乙酸乙酯洗涤(300mL*2)后用6mol/L盐酸中和至pH＝5，析出固体，过滤，得到固体，固体再用甲醇(400mL)于加热回流下溶解后再加入400mL二氯甲烷，该溶液缓慢冷却至40℃析晶，过滤，干燥得到奥扎格雷36g，含量99.8％。收率78.9％。
上述奥扎格雷结构确证资料如下：元素分析：C 68.46％，H 5.42％，N 12.42％(理论值：C，68.41％；H，5.30％；N，12.27％)。MS m/z：229[M+1]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.24(s，2H)，6.51(d，J＝15.8Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.21(s，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，2H)，7.55(d，J＝16.0Hz，1H)，(d，J＝8.0Hz，2H)，7.79(s，1H)，12.43(brs，J＝24.0Hz，1H)。
13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ49.25，119.62，119.70，127.99，128.63，128.88，133.84，137.60，139.96，143.40，167.60。
IR(KBr)：max(cm-1)3120(O-H)，1687(C＝O)，1637(C＝C)。
2、稳定性试验
试验条件：
光照试验：取不同试验方法得到奥扎格雷样品，按照含量检测方法和有关物质检测方法检测后，露置于照度为(4500±500)Lx的光照箱中90d，取样检测；试验结果见表1。
高温试验：取不同试验方法得到奥扎格雷样品，按照含量检测方法和有关物质检测方法检测后，露置于温度为(60±2)℃恒温箱中放置90d，取样检测，试验结果见表2。
高湿试验：取不同试验方法得到奥扎格雷样品，按照含量检测方法和有关物质检测方法检测后露置于温度(25±2)℃，相对湿度为92.5％条件下试验90d，取样检测，试验结果见表3。
(1)奥扎格雷含量检测方法
照高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录)测定
色谱条件：色谱柱C18(5μm，4.6mm×250mm)；流动相：甲醇-磷酸二氢钾溶液(取磷酸二氢钾6.8g，加0.1mol/L氢氧化钠溶液291ml用水稀释至1000ml再加25％四丁基氢氧化铵溶液2ml混匀)体积比为(38∶62)；检测波长：272nm；流速：1.0ml/min。理论板数按奥扎格雷峰计算应不低于3000，主峰与其它相邻杂质峰之间的分离度应符合要求。
对照品制备：精密称取奥扎格雷对照品20mg，置100ml容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，得到对照品溶液。
供试品制备：精密称取样品适量，加流动相稀释成每1ml中约含奥扎格雷50μg的供试品溶液。
测定方法：精密量取对照品液及供试品液各20μl注入高效液相色谱仪，记录色谱图，测定峰面积。用外标法计算奥扎格雷的含量。
(2)奥扎格雷有关物质检测方法
照高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录)测定
色谱条件：色谱柱C18(5μm，4.6mm×150mm)；流动相：甲醇-磷酸二氢钾溶液(取磷酸二氢钾6.8g，加0.1mol/L氢氧化钠溶液291ml用水稀释至1000ml再加25％四丁基氢氧化铵溶液2ml混匀)体积比为(38∶62)；流速：1.0ml/min。
精密称取样品适量，置于100mL量瓶中，用流动相溶解并定量稀释制成奥扎格雷的供试品溶液，浓度为50mg/L；精密量取供试液适量，加流动相稀释成奥扎格雷对照液，浓度为0.5mg/L。取对照溶液20μL注入色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分峰高为记录仪满量程的10％-20％；再取供试液20μL注入色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。
表1光照条件下不同方法奥扎格雷质量比较
表2高温条件下不同方法奥扎格雷质量比较
表3高湿条件下不同方法奥扎格雷质量比较
试验结论：上述制备工艺试验表明，采用甲醇溶解后加入二氯甲烷，在一定温度下析晶得到的奥扎格雷，与其它三种方法比较，具有收率高、含量高的优势；经过稳定性考察，前三种方法有关物质已经不符合质量要求，单个最大杂质大于0.5％，显然采用单一溶剂纯化的奥扎格雷的稳定性较差，而方法四得到的奥扎格雷在高温、强光、高湿条件下，含量几乎不变，相关物质符合质量要求。上述研究结果不同，可能与不同溶剂纯化得到的晶型不同导致的。基于上述研究，申请人确定奥扎格雷的制备工艺为：取奥扎格雷乙酯，加入浓度为20％-40％氢氧化钠水溶液，搅拌，50-70℃反应0.5-1.5小时，冷却至室温，水相用乙酸乙酯洗涤后，用盐酸中和至pH＝5，析出固体，过滤，得到固体，固体再用甲醇于加热回流下溶解后再加入二氯甲烷，该溶液缓慢冷却至35-45℃析晶，过滤，干燥得到奥扎格雷。
具体实施方式
实施例1
取380g的对甲基肉桂酸乙酯、708gNBS、6.56g偶氮二异丁腈、和1000ml乙腈，加热回流反应5h，过滤，滤液浓缩，得油状物，用95％乙醇800ml重结晶，干燥，得到对溴甲基肉桂酸乙酯461.3g，熔点43-45℃。收率85.5％。
取461.3g的对溴甲基肉桂酸乙酯，122g咪唑，373g无水碳酸钾，3.0g碘化钾和1450ml丙酮混合完全，混合物加热回流15小时，过滤，将滤液浓缩回收有机溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯2600ml中，用水洗涤3次，每次900ml，有机相用MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥得到固体，用体积比为1∶1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得到奥扎格雷乙酯410.2g，熔点88-90℃。收率93.5％。。
取奥扎格雷乙酯346.4g，加入浓度为30％氢氧化钠水溶液2700ml，搅拌，55℃反应1.5小时，冷却至室温，水相用乙酸乙酯洗涤(洗涤两次，每次2000ml)后，用盐酸中和至pH＝5，析出固体，过滤，得到固体，固体再用2700ml甲醇于加热回流下溶解后再加入二氯甲烷2700ml，该溶液缓慢冷却至35℃析晶，过滤，干燥得到奥扎格雷244.8g。收率79.3％，含量99.88％。
实施例2
取1900g的对甲基肉桂酸乙酯、3540gNBS、32.8g偶氮二异丁腈、和5L乙腈，加热回流反应6h，过滤，滤液浓缩，得油状物，用95％乙醇5L重结晶，干燥，得到对溴甲基肉桂酸乙酯2290g，熔点43-45℃。收率85.1％。
取2290g的对溴甲基肉桂酸乙酯，609.3g咪唑，1855g无水碳酸钾，14.9g碘化钾和7.2L丙酮混合完全，混合物加热回流16小时，过滤，将滤液浓缩回收有机溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯13.5L中，用水洗涤3次，每次4L，有机相用MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥得到固体，用体积比为1∶1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得到奥扎格雷乙酯2023.9g，熔点88-90℃。收率92.9％。。
取奥扎格雷乙酯1710g，加入浓度为30％氢氧化钠水溶液13L，搅拌，60℃反应1小时，冷却至室温，水相用乙酸乙酯洗涤(洗涤两次，每次10L)后，用盐酸中和至pH＝5，析出固体，过滤，得到固体，固体再用13.4L甲醇于加热回流下溶解后再加入二氯甲烷13.4L，该溶液缓慢冷却至35-45℃析晶，过滤，干燥得到奥扎格雷1203.1g。收率78.9％，含量99.84％。
制备实施例包括但不限于上述。
Claims (8)
1.一种奥扎格雷的制备方法，其特征在于将对甲基肉桂酸乙酯与N-溴代丁二酰亚胺反应得到对溴甲基肉桂酸乙酯；对溴甲基肉桂酸乙酯与咪唑反应得到奥扎格雷乙酯；奥扎格雷乙酯水解得到奥扎格雷粗品，经复合溶剂精制得到奥扎格雷。
2.根据权利要求1所述的一种奥扎格雷的制备方法，其中对溴甲基肉桂酸乙酯的制备方法为：
取对甲基肉桂酸乙酯、N-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈和乙腈，加热回流反应，过滤，滤液浓缩，得油状物，用95％乙醇重结晶，干燥，得到对溴甲基肉桂酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的一种奥扎格雷的制备方法，其中奥扎格雷乙酯的制备方法为：
取对溴甲基肉桂酸乙酯，咪唑，无水碳酸钾，碘化钾和乙腈混合完全，混合物加热回流14-18小时，过滤，将滤液浓缩回收有机溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤，有机相用MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥得到固体，用体积比为1∶1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得到奥扎格雷乙酯。
4.根据权利要求1所述的一种奥扎格雷的制备方法，其中奥扎格雷的制备方法为：
取奥扎格雷乙酯，加入浓度为20％-40％氢氧化钠水溶液，搅拌，50-70℃反应0.5-1.5小时，冷却至室温，水相用乙酸乙酯洗涤后，用盐酸中和至pH＝5，析出固体，过滤，得到固体，固体再用甲醇于加热回流下溶解后再加入二氯甲烷，该溶液缓慢冷却至35-45℃析晶，过滤，干燥得到奥扎格雷。
5.根据权利要求1或4所述的一种奥扎格雷的制备方法，其中制备方法得到的奥扎格雷为原料制备的奥扎格雷钠或盐酸奥扎格雷。
6.根据权利要求3所述的一种奥扎格雷的制备方法，其中奥扎格雷乙酯制备方法中的乙腈用丙酮代替。
7.根据权利要求5所述的一种奥扎格雷的制备方法，其中奥扎格雷钠或盐酸奥扎格雷制备成的注射制剂。
8.根据权利要求7所述的一种奥扎格雷的制备方法，其中注射制剂包括水针剂或粉针剂。
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