CN115141098A - 一种微通道反应制备奥扎格雷中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种微通道反应制备奥扎格雷中间体的方法，涉及化学制药领域，包括以下步骤：4‑甲基肉桂酸酯和引发剂在第一加料罐中与有机溶剂混匀，配制成料液A，N‑溴代丁二酰亚胺在第二加料罐中与有机溶剂混匀，配制成料液B；预热微反应器；料液A和B以一定速率泵入混合泵中，混合液进入微反应器进行反应；反应料液经后处理得到产物。上述制备方法所使用的反应系统包括加料罐、柱塞泵、混合泵、微反应器、蒸馏釜、冷凝器、溶剂接收罐和离心机。本发明的制备方法提高了溴代反应的选择性和转化率，具有产品收率高，纯度高，生产效率高的优点，可实现连续、快速生产。
Description
技术领域
本申请属于化学制药领域，涉及一种微通道反应制备奥扎格雷中间体的方法。
背景技术
奥扎格雷(Ozagrel)及其钠盐是一种血栓素合成酶抑制剂，能阻碍前列前素H2(PGH2)生成血栓烷A2(TXA2)，促进前列环素(PGI2)的生成，增加脑血流量，抑制栓塞形成，抑制血小板凝聚，促进血栓溶解，临床用于治疗急性血栓性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍。
奥扎格雷及其钠盐的合成路线较多，主流路线以4-溴甲基肉桂酸酯为起始原料，在碱的作用下与咪唑或咪唑衍生物反应生成(E)-对(1H-咪唑-1-甲基)肉桂酸酯，再经水解得到奥扎格雷或奥扎格雷钠，如文献薛叙明等人(薛叙明，吕春绪.奥扎格雷合成工艺[J].化工进展,2009，28(11):2024-2027.)报道的合成路线如下，该路线以4-溴甲基肉桂酸甲酯和咪唑为原料，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂在NaH催化下缩合得(E)-对(1H-咪唑-1-甲基)肉桂酸甲酯，收率为79％。最后在碱性条件下得到奥扎格雷钠，总收率为85％。
Kamijo T(Kamijo T，Yamamoto R，Harada H，et al，An Improved andConvenient Procedure for the Synthesis of l－Substituted Imidazoles[J].CPB,1983,31(4):1213.)等人采用咪唑衍生物代替咪唑进行反应，制备路线如下，该路线以对溴甲基肉桂酸甲酯为原料，在氮气保护下与N-乙酰基咪唑反应得到咪唑溴鎓盐，再经碳酸钠水解得到(E)-对(1H-咪唑-1-甲基)肉桂酸甲酯，最后经氢氧化钠水溶液水解为奥扎格雷钠。
Kamijo T(Kamijo T，Yamamoto R，Harada H，et al，An Improved andConvenient Procedure for the Synthesis of l－Substituted Imidazoles[J].CPB,1983,31(4):1213.)等人同时还采用羰基二咪唑代替咪唑制备奥扎格雷钠，具体制备路线如下,该路线以对溴甲基肉桂酸甲酯为原料，在氮气保护下与羰基二咪唑(CDI)反应得到咪唑溴鎓盐，经过碱性条件下水解得盐酸奥扎格钠。
王道林，刘伟禄，徐姣等人(王道林，刘伟禄，徐姣，等.奥扎格雷钠的合成[J].中国医药工业杂志，2007,38(5):325-326.)报道了改进的奥扎格雷钠的制备工艺，制备路线如下，该路线将4-溴甲基肉桂酸乙酯在离子液体BuPyBF4中与咪唑、无水碳酸钠反应得到(E)-对(1H-咪唑-1-甲基)肉桂酸乙酯，最后在氢氧化钠作用下得奥扎格雷钠，总收率为86％。
上述制备路线都用到4-溴甲基肉桂酸酯(或称对溴甲基肉桂酸酯)为原料或中间体作为制备奥扎格雷/钠的关键物料，通常以4-溴甲基肉桂酸甲酯和乙酯为主。该路线具有合成步骤短、反应经典、操作简单，产品收率高的有点，是目前奥扎格雷/钠工业化生产的主流路线。
作为关键物料的4-溴甲基肉桂酸酯的制备，现行文献和专利公开了多种制备方法。Happer DAR等(Happer DAR,Steenson B.The determination of inductive effectsby 13C nuclear magnetic resonance spectrometry[J].J ChemSoc,Perkin TransⅡ,1983,(6):843-848.)报道了对甲基肉桂酸乙酯经N-溴代丁二酰亚胺(NBS)溴化制得4-溴甲基肉桂酸乙酯，一次性加入NBS,产生多溴代产物，最终目标产物4-溴甲基肉桂酸乙酯收率41％。王道林，刘伟禄，徐姣等人(王道林，刘伟禄，徐姣，等.奥扎格雷钠的合成[J].中国医药工业杂志，2007，38(5):325-326.)改进工艺，仍以4-甲基肉桂酸为起始原料，四氯化碳作溶剂，过氧化苯甲酰(BPO)做引发剂，80℃，搅拌下缓慢加入NBS，约2h加完，同温反应3h后冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，得到4-溴甲基肉桂酸乙酯黄色油状物，收率88.6％，纯度95.6％，所得油状物直接用于下步反应。
该技术方案相比Happer DAR等人的方案，在收率上取得较为明显进步，但该方案仍有不足之处:(1)四氯化碳属于高毒溶剂，属于已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。在可能的情况下，应避免使用这类溶剂，四氯化碳对生产安全及产品质量具有重大影响；(2)溶剂四氯化碳沸点为76.8℃，反应温度为80℃，实验操作显示为快速回流才能达到该温度，对于四氯化碳这种高毒试剂，回流溢散的安全风险较大，加之四氯化碳价格远较一般溶剂昂贵，也限制了该技术的产业化应用。
薛叙明，吕春绪等(薛叙明，吕春绪.奥扎格雷合成工艺[J].化工进展，2009，28(11)：2024-2027.)使用4-甲基肉桂酸甲酯为原料，在溴代丁二酰亚胺(NBS)、过氧化苯甲酰(BPO)、四氯化碳体系中，在紫外光照射下，回流反应6h，过滤，滤液减压浓缩，得油状物，用95％乙醇200mL重结晶，得淡黄色结晶，所得产品收率78.1％，纯度98.8％。该方案相对于王道林等人的方案，并无明显改进，且使用紫外光照射，在工业生产中需要较高的条件，加之四氯化碳的使用，使得该方案更难以产业化。
张丽娟在佳木斯大学硕士学位论文《抗血栓药奥扎格雷合成工艺研究》中采用二氯甲烷为溶剂、二溴海因(DBDMH)为溴化剂，偶氮二异丁腈(AIBN)为引发剂，经红外照射下加热回流反应制备4-溴甲基肉桂酸甲酯，论文描述所得产品平均收率为91.0％，含量大于95.0％。申请人通过对论文操作的反复重复，发现使用二氯甲烷做溶剂，回流反应无产物生成，改用四氯化碳，回流反应可以进行，但收率不足50％，说明该反应的发生需要一定温度才能发生。
中国专利CN102241632A公开了4-溴甲基肉桂酸乙酯的制备过程，该方法以4-甲基肉桂酸乙酯为原料，在溴代丁二酰亚胺(NBS)、过氧化苯甲酰(BPO)或偶氮二异丁腈(AIBN)、乙酸乙酯或乙酸甲酯体系中，搅拌回流反应6h，停止反应，降温静置过夜，过滤出白色晶体，滤液减压浓缩，得黄色粘稠液体，用无水乙醇结晶，得类白色中间体，所得产品收率71.6％-85％，无含量或纯度信息。申请人采用专利条件，按照实施例1，采用高效液相色谱(HPLC)监控反应，该液体(粗品)含量为65％-72％，另有两种主要的副产物，反应总收率为低于60％，产品纯度为95-98.0％。
开发出高效的4-溴甲基肉桂酸酯的工业化生产工艺是降低奥扎格雷原料药成本的关键技术环节。
基于对现有技术方案重现性不佳，研究人员根据反应的机理，研究了反应的产物，推测过度溴化是反应收率低的原因之一。
实验证实，该反应需要一定的温度才能发生，但升高温度会降低溴代试剂的选择新，导致副产物生成。由于反应的选择性较差，反应在一个体系中进行，传统的釜式反应器通常无法避免副反应的产生，反应的产物继续与试剂反应生成多种产物，最终导致目标产物转化率低，质量差，纯化困难。通过使用高效液相色谱仪器对反应过程进行转化监控发现，溴代产物在70℃可立即生成，随反应时间延长，反应副产物越来越多，但原料始终有残留，这也是釜式反应时间长的原因。
针对上述问题，微通道反应器提供了一种更好的选择。微通道反应器相比于传统釜式反应器，具有更大的比表面积，更好的传热、传质效能，比表面积的增加为传质过程提供了更大的场所，流体在通道内通过层流的方式进行流动，通过分子扩散进行传质，可有效降低重复和过度反应的发生。
发明内容
本发明的目的是为了克服既往研究中存在的问题，提供了一种微通道反应制备奥扎格雷中间体的方法。通过微通道反应制备4-溴甲基肉桂酸酯，提高溴代反应的选择性和转化率，并结合后处理分离系统，实现目标产物的制备，具有产品收率高，纯度高，生产效率高的优点。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种微通道反应制备奥扎格雷中间体的方法，包括以下步骤：
(1)配置料液A：4-甲基肉桂酸酯和引发剂在第一加料罐中与有机溶剂混匀，配制成料液A；
(2)配置料液B：N-溴代丁二酰亚胺在第二加料罐中与有机溶剂混匀，配制成料液B；
(3)预热：微反应器开启加热，升至一定温度并保温；
(4)微通道反应：料液A和B分别以一定的速率通过第一柱塞泵和第二柱塞泵，泵入混合泵中混合，混合液进入微反应器进行反应；
(5)后处理：反应料液经浓缩、结晶，得到4-溴甲基肉桂酸酯。
优选地，步骤(1)中，所述引发剂选自偶氮二异丁腈、氧化苯甲酰、过氧化二苯甲酰、过硫酸钾、过硫酸铵、溴化亚铜、四氧化钛中的至少一种。
进一步优选地，所述引发剂选自偶氮二异丁腈、氧化苯甲酰、过氧化二苯甲酰中的至少一种。
更进一步优选地，所述引发剂选自偶氮二异丁腈、氧化苯甲酰中的至少一种。
优选地，步骤(1)和步骤(2)中，所述有机溶剂选自乙腈、乙酸乙酯中的至少一种。
进一步优选地，所述有机溶剂为乙腈。
优选地，步骤(1)中，所述料液A中的4-甲基肉桂酸酯和引发剂的摩尔物料配比为100:1-20:1，4-甲基肉桂酸酯的浓度为0.2-1.0mol/L。
进一步优选地，步骤(1)中，所述料液A中的4-甲基肉桂酸酯和引发剂的摩尔物料配比为60:1-20:1，4-甲基肉桂酸酯的浓度为0.4-0.6mol/L。
优选地，步骤(2)中，所述料液B中的N-溴代丁二酰亚胺料液的浓度为0.2-1.0mol/L。
进一步优选地，所述料液B中的N-溴代丁二酰亚胺料液的浓度为0.3-0.8mol/L。
优选地，步骤(3)中，所述微通道反应的温度为60-80℃，反应时间为30-150s。
进一步优选地，所述微通道反应的温度为65-75℃，反应时间为100-120s。
优选地，步骤(3)中，所述料液A和B泵入微通道反应器的体积为：料液A的进料体积V1和料液B的进料体积V2满足:K×V1×C1＝V2×C2，其中C1代表4-甲基肉桂酸酯的摩尔浓度，C2代表N-溴代丁二酰亚胺的摩尔浓度，K为物料系数，K范围为1.3-1.5。
优选地，步骤(4)中，所述后处理具体为：料液浓缩后加入有机溶剂混匀，过滤，浓缩后结晶，干燥得到4-溴甲基肉桂酸酯。
进一步优选地，所述后处理具体为：料液在0-50℃减压浓缩后，加入乙酸乙酯混匀，过滤，减压浓缩浓后用乙醇结晶，干燥得到4-溴甲基肉桂酸酯。
另一方面，本发明提供了上述制备方法所使用的反应系统，包括加料罐、柱塞泵、混合泵、微反应器、蒸馏釜、冷凝器、溶剂接收罐和离心机，所述加料罐包括第一加料罐、第二加料罐，所述柱塞泵包括第一柱塞泵、第二柱塞泵，所述溶剂接收罐包括第一溶剂接收罐、第二溶剂接收罐；第一加料罐的出料口连接于第一柱塞泵，第二加料罐的出料口连接于第二柱塞泵，第一柱塞泵、第二柱塞泵的出料口连接于混合泵；混合泵、微反应器、蒸馏釜和冷凝器依次排列通过管路连通；第一溶剂接收器和第二溶剂接收器并排进并排出，与冷凝器的出料口连通；蒸馏釜的出料口也连通于离心机。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
1.由于微通道反应器内流体为单项流动，延长反应时间不会产生明显的副产物，生产过程中，结合微通道反应设备的特点，依据K×V1×C1＝V2×C2公式进行生产设计，通过合理调整进料速率，可以实现连续、快速生产；
2.微通道反应制备4-溴甲基肉桂酸酯的反应，可以通过高效液相色谱法监控过程产物，根据产物/原料的比例情况，调整物料配比和进料速率，达到优化工艺参数的效果；
3.微通道反应制备4-溴甲基肉桂酸酯，具有产品收率高，纯度高，生产效率高的优点。
附图说明
图1是本发明制备的4-溴甲基肉桂酸甲酯的核磁共振氢谱图；
图2是本发明制备的4-溴甲基肉桂酸甲酯的高效液相色谱纯度图；
图3是本发明的制备方法所使用的反应系统图。
其中，1、第一加料罐；2、第二加料罐；3、第一柱塞泵；4、第二柱塞泵；5、混合泵；6、微反应器；7、蒸馏釜；8、冷凝器；9、第一溶剂接收罐；10、第二溶剂接收罐；11、离心机。
具体实施方式
以下非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。下述内容仅仅是对本申请要求保护的范围的示例性说明，本领域技术人员可以根据所公开的内容对本申请的发明做出多种改变和修饰，而其也应当属于本申请要求保护的范围之中。
下面以具体实施例的方式对本发明作进一步的说明。本发明实施例中所使用的各种化学试剂如无特殊说明均通过常规商业途径获得。下文中所述含量均为质量含量。
本发明所用微通道反应器为康宁反应器技术有限公司的G1型(主反应室模块串联)，旋转蒸发器为巩义市予华仪器有限责任公司的YRE-2000A型，真空干燥箱为巩义市予华仪器有限责任公司的DZF-6010型。本发明所使用的反应系统为附图3所示的系统。
下述实施例和对比例中，所述4-甲基肉桂酸甲酯、4-甲基肉桂酸乙酯、N-溴代丁二酰亚胺、过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈、乙腈、磷酸二氢钾、磷酸均为常规市售化学品。
收率计算方法：实际产物的重量/理论产物的重量*100％。
纯度测定方法：岛津LC-2030C3Dpuls高效液相色谱仪，色谱柱使用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的GL 250mm×4.6mm×5μm色谱柱，检测波长200nm；流动相以0.015mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至3.0)为流动相A，以乙腈为流动相B，进样量10μl，进样浓度0.5mg/ml；柱温为35℃；进样体积10μl。
流动相梯度如表1所示：
表1
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 70 | 30 |
| 15 | 54 | 46 |
| 35 | 54 | 46 |
| 52 | 10 | 90 |
| 52.1 | 70 | 30 |
| 60 | 70 | 30 |
实施例1
在第一加料罐1中，将176.2g4-甲基肉桂酸甲酯和8.2g偶氮二异丁腈溶于乙腈，配成4-甲基肉桂酸甲酯的摩尔浓度为0.4mol/L的料液A；在第二加料罐2中，将267.0gN-溴代丁二酰亚胺溶于乙腈，配成浓度为0.5mol/L的料液B。开启微反应器6加热，预热至70℃。打开混合泵5；料液A经过第一柱塞泵3以100mL/min的进料速率通过混合泵5，料液B经过第二柱塞泵4以120mL/min的进料速率通过混合泵5，料液A和料液B通过混合泵5混合后进料，进料过程中保持微反应器6温度在70℃-75℃，料液在微反应器6内的反应时间为90-100s，反应完毕后反应料液依次流入蒸馏釜7，经减压(T≤50℃)蒸馏，馏分经冷凝器8冷凝，进入第一溶剂接收罐9。蒸馏釜7内残余物加入乙酸乙酯1.3L，常温搅拌，经离心机11离心过滤，滤液进入蒸馏釜7，减压(T≤50℃)蒸馏，馏分经冷凝器8冷凝，进入第二溶剂接收罐10收集。向反应釜7中浓缩残余物加入乙醇800mL，加热至50℃，搅拌溶解，溶解液于0-5℃搅拌析晶，经离心机11离心过滤，过滤所得固体，经30℃减压干燥，得到类白色固体，4-溴甲基肉桂酸甲酯212.8g，收率83.4％，纯度98.7％。
产物结构式为：
表征数据为：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.89-7.52(m，3H)，7.48(m，1H)，6.64(dd，J＝6.0Hz，1H)，4.72(s，2H)，3.73(s，3H)。
实施例2
在第一加料罐1中，将265g4-甲基肉桂酸甲酯和5.0g偶氮二异丁腈溶于乙腈中，配成含4-甲基肉桂酸甲酯摩尔浓度为0.6mol/L的料液A；在第二加料罐2中，将347gN-溴代丁二酰亚胺溶于乙腈中，配成浓度为0.65mol/L的料液B。开启微反应器6加热，预热反应器至78℃。打开混合泵5，料液A经过第一柱塞泵3以100mL/min的进料速率通过混合泵5，料液B经过第二柱塞泵4以120mL/min的进料速率通过混合泵5，料液A和料液B通过混合泵5混合后进料，进料过程中保持微通道反应器温度在75℃-80℃，料液在微反应器6内的反应时间为100-110s，反应完毕后反应料液进入蒸馏釜7，经减压(T≤50℃)蒸馏，馏分经冷凝器8冷凝，进入第一溶剂接收罐9。蒸馏釜7内残余物加入乙酸乙酯3.0L，常温搅拌，经离心机11离心过滤，滤液进入蒸馏釜7，减压(T≤50℃)蒸馏，馏分经冷凝器8冷凝，进入第二溶剂接收罐10收集。向反应釜7中浓缩残余物加入乙醇1.5L，加热至50℃，搅拌溶解，溶解液于0-5℃搅拌析晶，经离心机11离心过滤，过滤所得固体，经30℃减压干燥，得产品334g，收率87.2％，纯度97.8％。
实施例3
在第一加料罐1中，将176.2g4-甲基肉桂酸甲酯和8.0g偶氮二异丁腈溶于乙腈，配成4-甲基肉桂酸甲酯的摩尔浓度为0.5mol/L的料液A；在第二加料罐2中，将231.4gN-溴代丁二酰亚胺溶于乙腈，配成浓度为0.65mol/L的料液B。开启微反应器6加热，预热至75℃。打开混合泵5；料液A经过第一柱塞泵3以75mL/min的进料速率通过混合泵5，料液B经过第二柱塞泵4以75mL/min的进料速率通过混合泵5，料液A和料液B通过混合泵5混合后进料，进料过程中保持微反应器6温度在75℃-78℃，料液在微反应器6内的反应时间为110-120s，反应完毕后反应料液依次流入蒸馏釜7、经减压(T≤50℃)蒸馏，馏分经冷凝器8冷凝，进入第一溶剂接收罐9。蒸馏釜7内残余物加入乙酸乙酯1.3L，常温搅拌，经离心机11离心过滤，滤液进入蒸馏釜7，减压(T≤50℃)蒸馏，馏分经冷凝器8冷凝，进入第二溶剂接收罐10收集。向反应釜7中浓缩残余物加入乙醇800mL，加热至55℃，搅拌溶解，溶解液于0-5℃搅拌析晶，经离心机11离心过滤，过滤所得固体，经30℃减压干燥，得到4-溴甲基肉桂酸甲酯205.4g，收率80.5％，纯度98.3％。
实施例4
在第一加料罐1中，将265g4-甲基肉桂酸甲酯和6.0g偶氮二异丁腈溶于乙腈，配成4-甲基肉桂酸甲酯的摩尔浓度为0.5mol/L的料液A；在第二加料罐2中，将374gN-溴代丁二酰亚胺溶于乙腈，配成浓度为0.7mol/L的料液B。开启微反应器6加热，预热至72℃。打开混合泵5；料液A经过第一柱塞泵3以100mL/min的进料速率通过混合泵5，料液B经过第二柱塞泵4以100mL/min的进料速率通过混合泵5，料液A和料液B通过混合泵5混合后进料，进料过程中保持微反应器6温度在70℃-75℃，料液在微反应器6内的反应时间为145-150s，反应完毕后反应料液进入蒸馏釜7，经减压(T≤50℃)蒸馏，馏分经冷凝器8冷凝，进入第一溶剂接收罐9。蒸馏釜7内残余物加入乙酸乙酯3.0L，常温搅拌，经离心机11离心过滤，滤液进入蒸馏釜7，减压(T≤50℃)蒸馏，馏分经冷凝器8冷凝，进入第二溶剂接收罐10收集。向反应釜7中浓缩残余物加入乙醇1.5L，加热至55℃，搅拌溶解，溶解液于0-5℃搅拌析晶，经离心机11离心过滤，过滤所得固体，经30℃减压干燥，得到4-溴甲基肉桂酸甲酯320g，收率83.6％，纯度98.8％。
实施例5
在第一加料罐1中，将190.2g4-甲基肉桂酸乙酯和8.0g偶氮二异丁腈溶于乙腈，配成4-甲基肉桂酸乙酯的摩尔浓度为0.5mol/L的料液A；在第二加料罐2中，将231.4gN-溴代丁二酰亚胺溶于乙腈，配成浓度为0.65mol/L的料液B。开启微反应器6加热，预热反应器至78℃。打开混合泵5；料液A经过第一柱塞泵3以75mL/min的进料速率通过混合泵5，料液B经过第二柱塞泵4以75mL/min的进料速率通过混合泵5，料液A和料液B通过混合泵5混合后进料，进料过程中保持微反应器6温度在78℃-80℃，料液在微反应器6内的反应时间为145-150s，反应完毕后反应料液依次流入蒸馏釜7、经减压(T≤50℃)蒸馏，馏分经冷凝器8冷凝，进入第一溶剂接收罐9。蒸馏釜7内残余物加入乙酸乙酯1.5L，常温搅拌，经离心机11离心过滤，滤液进入蒸馏釜7，减压(T≤50℃)蒸馏，馏分经冷凝器8冷凝，进入第二溶剂接收罐10收集。向反应釜7中浓缩残余物加入乙醇1.0L，加热至55℃，搅拌溶解，溶解液于0-5℃搅拌析晶，经离心机11离心过滤，过滤所得固体，经30℃减压干燥，得到4-溴甲基肉桂酸乙酯220.0g，收率81.8％，纯度97.6％。
实施例6
在第一加料罐1中，将3.0kg4-甲基肉桂酸甲酯和56g偶氮二异丁腈溶于乙腈，配成4-甲基肉桂酸甲酯的摩尔浓度为0.6mol/L的料液A；在第二加料罐2中，将3.95kgN-溴代丁二酰亚胺溶于乙腈，配成浓度为1.0mol/L的料液B。开启微反应器6加热，预热反应器至70℃。打开混合泵5；料液A经过第一柱塞泵3以200mL/min的进料速率通过混合泵5，料液B经过第二柱塞泵4以156mL/min的进料速率通过混合泵5，料液A和料液B通过混合泵5混合后进料，进料过程中控制微反应器6的温度在70℃-75℃，料液在微反应器6内的反应时间为90-100s，反应完毕后反应料液进入蒸馏釜7，经减压(T≤50℃)蒸馏，馏分经冷凝器8冷凝，进入第一溶剂接收罐9。蒸馏釜7内残余物加入乙酸乙酯35L，常温搅拌，经离心机11离心过滤，滤液进入蒸馏釜7，减压(T≤50℃)蒸馏，馏分经冷凝器8冷凝，进入第二溶剂接收罐10收集。向反应釜7中浓缩残余物加入乙醇18L，加热至55℃，搅拌溶解，溶解液于0-5℃搅拌析晶，经离心机11离心过滤，过滤所得固体，经30℃减压干燥，得到4-溴甲基肉桂酸甲酯3.76kg，收率86.6％，纯度99.2％。
对比例1
参考CN102241632A：将95g对甲基肉桂酸乙酯、97.9gN-溴代丁二酰亚胺、4.75g过氧化苯甲酰、500mL乙酸乙酯依次加入到1000mL四口瓶中，搅拌升温回流6h，得到淡黄色浑浊液体，降温静置过夜。过滤，滤饼加入乙酸乙酯淋洗，合并滤液。加入50g无水硫酸镁干燥1h，过滤，得到黄色透明液体。减压浓缩蒸干，得到黄色粘稠液体，加入无水乙醇250mL，搅拌溶解，冷冻静置过夜，过滤，滤饼减压干燥得到类白色中间体，4-溴甲基肉桂酸乙酯75.0g，收率55.8％，纯度98.3％。
对比例2
参考CN102241632A：将95g对甲基肉桂酸乙酯、106.8gN-溴代丁二酰亚胺、4.75g偶氮二异丁腈、500mL乙酸乙酯依次加入到1000mL四口瓶中，搅拌升温回流6h，得到淡黄色浑浊液体，降温静置过夜。过滤，滤饼加入乙酸乙酯淋洗，合并滤液。加入50g无水硫酸镁干燥1h，过滤，得到黄色透明液体。减压浓缩蒸干，得到黄色粘稠液体，加入无水乙醇250mL，搅拌溶解，冷冻静置过夜，过滤，滤饼减压干燥得到类白色中间体，4-溴甲基肉桂酸乙酯68.0g，收率50.6％，纯度97.2％。
对比例3
参考CN102558061B：取38g对甲基肉桂酸乙酯、70.8gN-溴代丁二酰亚胺、0.66g偶氮二异丁腈和100mL乙腈，加热回流反应5h，过滤，滤液浓缩，得到油状物，所得油状物加入95％乙醇80mL,搅拌溶解，溶解液冷冻静置过夜，过滤，滤饼减压干燥得到类白色中间体，4-溴甲基肉桂酸乙酯31.2g，收率58.0％，纯度96.8％。
对比例4
与实施例1不同的是，料液A和料液B不泵入微通道反应器系统中反应，直接在四口瓶中反应。将176.2g4-甲基肉桂酸甲酯和8.2g偶氮二异丁腈溶于乙腈中，配成含4-甲基肉桂酸甲酯摩尔浓度为0.4mol/L的料液A，将267.0gN-溴代丁二酰亚胺溶于乙腈中，配成浓度为0.5mol/L的料液B。将料液A和料液B加入10L四口反应釜中，加热至70℃，反应5h，停止反应，减压蒸馏浓缩，回收溶剂，浓缩残余物加入乙酸乙酯1.3L，常温搅拌，过滤，滤除不溶物。滤液减压浓缩(T≤50℃)，浓缩残余物加入乙醇800mL，加热至50℃，搅拌溶解，溶解液于0-5℃搅拌析晶，过滤，固体经减压30℃干燥，得到类白色固体135.8g，收率53.2％，纯度96.7％。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种微通道反应制备奥扎格雷中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)配置料液A：4-甲基肉桂酸酯和引发剂在第一加料罐(1)中与有机溶剂混匀，配制成料液A；
(2)配置料液B：N-溴代丁二酰亚胺在第二加料罐(2)中与有机溶剂混匀，配制成料液B；
(3)预热：微反应器(6)开启加热，升至一定温度并保温；
(4)微通道反应：料液A和B分别以一定的速率通过第一柱塞泵(3)和第二柱塞泵(4)，泵入混合泵(5)中混合，混合液进入微反应器(6)进行反应；
(5)后处理：反应料液经浓缩、结晶，得到4-溴甲基肉桂酸酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述引发剂选自偶氮二异丁腈、过氧化二苯甲酰、过硫酸钾、过硫酸铵、溴化亚铜、四氧化钛中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述引发剂选自偶氮二异丁腈、过氧化二苯甲酰中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述料液A中的4-甲基肉桂酸酯和引发剂的摩尔物料配比为100:1-20:1，4-甲基肉桂酸酯的浓度为0.2-1.0mol/L。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述料液A中的4-甲基肉桂酸酯和引发剂的摩尔物料配比为60:1-20:1，4-甲基肉桂酸酯的浓度为0.4-0.6mol/L。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中，所述有机溶剂选自乙腈、乙酸乙酯的至少一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述料液B中的N-溴代丁二酰亚胺料液的浓度为0.2-1.0mol/L。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述微通道反应的温度为60-80℃，反应时间为30-150s。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述料液A和B泵入微通道反应器的体积为：料液A的进料体积V1和料液B的进料体积V2满足:K×V1×C1＝V2×C2，其中C1代表4-甲基肉桂酸酯的摩尔浓度，C2代表N-溴代丁二酰亚胺的摩尔浓度，K为物料系数，K范围为1.3-1.5。
10.权利要求1-9任一项所述制备方法所使用的反应系统，其特征在于，包括加料罐、柱塞泵、混合泵(5)、微反应器(6)、蒸馏釜(7)、冷凝器(8)、溶剂接收罐和离心机(11)，所述加料罐包括第一加料罐(1)、第二加料罐(2)，所述柱塞泵包括第一柱塞泵(3)、第二柱塞泵(4)，所述溶剂接收罐包括第一溶剂接收罐(9)、第二溶剂接收罐(10)；第一加料罐(1)的出料口连接于第一柱塞泵(3)，第二加料罐(2)的出料口连接于第二柱塞泵(4)，第一柱塞泵(3)、第二柱塞泵(4)的出料口连接于混合泵(5)；混合泵(5)、微反应器(6)、蒸馏釜(7)和冷凝器(8)依次排列通过管路连通；第一溶剂接收器(9)和第二溶剂接收器(10)并排进并排出，与冷凝器(8)的出料口连通；蒸馏釜(7)的出料口也连通于离心机(11)。
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| CN107698513A (zh) * | 2017-11-01 | 2018-02-16 | 浙江科瑞医药科技有限公司 | 一种奥扎格雷钠的制备方法 |
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