CN108586313B - 一种新型合成n-取代苯酐-(s)-异丝氨酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种低成本合成N‑取代苯酐‑(S)‑异丝氨酸的方法，该方法包括两步：①以R‑氯甘油为起始原料，与邻苯二甲酰亚胺经Gabriel反应生成中间体(S)‑2‑(2,3‑二羟基‑丙基)‑异吲哚‑1,3‑二酮，②在四甲基哌啶氮氧化物和溴化钾催化下，次氯酸钠水溶液将中间体(S)‑2‑(2,3‑二羟基‑丙基)‑异吲哚‑1,3‑二酮中的伯醇基氧化为羧基制得N‑取代苯酐‑(S)‑异丝氨酸。该方法避免了高价原料(S)‑异丝氨酸的使用，原料廉价易得，成本低，产品纯度高，杂质含量低，是一个可实现工业化生产的新工艺。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种药物中间体的合成方法，特别涉及一种N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸的新型合成方法方法。
背景技术
N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸(式Ⅰ)是合成新型氨基糖苷类抗生素异帕米星的关键中间体，可与庆大霉素B衍生物进一步反应制备异帕米星。
现有技术中美国专利US5442047报道了N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸(式Ⅰ)的合成方法，以(S)-异丝氨酸(式Ⅱ)，邻苯二甲酸酐(式Ⅲ)为原料，以甲苯，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，三乙胺为催化剂，反应制备得到N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸(式Ⅰ)，反应流程如下：
该方法原料为(S)-异丝氨酸，但(S)-异丝氨酸价格昂贵，且国内供应商较少，货源不稳定。同时，该反应温度高，会产生较多的副产物，而后处理难以去除所得副产物，制得的产品纯度较低，对产品质量有很大影响。
因此，寻找一条原料廉价易得、生产成本低、副反应少，杂质含量低，制备的化合物3纯度和收率更高，易于工业化生产的工艺路线很有必要。
发明内容
本发明提供了一种N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸(I)的合成方法，本发明所述方法原料廉价易得，产品纯度和收率较高，杂质较少，所述方法包括：
(1)R-氯甘油(IV)与邻苯二甲酰亚胺(V)进行Gabriel反应得到(S)-2-(2,3-二羟基-丙基)-
异吲哚-1,3-二酮(VI)。
(2)(S)-2-(2,3-二羟基-丙基)-异吲哚-1,3-二酮(IV)氧化为N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸(I)。
在优选的实施方案中，所述步骤(2)所用的催化剂b为四甲基哌啶氮氧化物和溴化钾或四甲基哌啶氮氧化物和溴化钠，所用的溶剂为二氯甲烷和水。
在优选的实施方案中，所述步骤(1)所用的催化剂a选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、或氢氧化钾，优选碳酸钾，所用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
在优选的实施方案中，所述步骤(2)所用的氧化剂选自PH＝8-9的次氯酸钠水溶液或PH＝8-9的次氯酸钙水溶液，优选PH＝8-9的次氯酸钠水溶液。
在优选的实施方案中，所述步骤(1)的反应温度为100-110℃。
在优选的实施方案中，所述步骤(1)的反应时间为3-10小时，优选4-6小时。
在优选的实施方案中，所述步骤(2)的反应温度为-5℃-0℃。
在优选的实施方案中，所述步骤(1)中R-氯甘油(IV)与邻苯二甲酰亚胺(V)的摩尔比为1:1-1:1.2，所述步骤(1)中R-氯甘油与N,N-二甲基甲酰胺的质量体积比为1:3-1:10(单位为g/mL)，优选1:4-1:5。
在优选的实施方案中，所述步骤(1)中R-氯甘油(IV)与催化剂a的摩尔比为1:1-1:2。
在优选的实施方案中，所述步骤(2)中(S)-2-(2,3-二羟基-丙基)-异吲哚-1,3-二酮(VI)和溴化钾或溴化钠的摩尔比为1:0.04-1:0.31，优选1:0.1；(S)-2-(2,3-二羟基-丙基)-异吲哚-1,3-二酮(VI)与四甲基哌啶氮氧化物的摩尔比为1:0.001-1:0.3，优选1:0.01。
在优选的实施方案中，所述步骤(2)中(S)-2-(2,3-二羟基-丙基)-异吲哚-1,3-二酮(VI)与次氯酸钠或次氯酸钙的摩尔比为1:1-1:5，优选1:2。
在优选的实施方案中，所述步骤(1)进一步包括：反应结束后，将步骤(1)所得的反应液滴入到水中，搅拌、过滤得中间体(S)-2-(2,3-二羟基-丙基)-异吲哚-1,3-二酮(VI)。
在优选的实施方案中，所述步骤(2)进一步包括：反应结束后，调节pH≥12；静置分层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，有机层用盐酸洗涤，收集有机层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，有机层浓缩得N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸(I)，优选地，步骤(2)所用盐酸为6N盐酸，所述的盐酸与(S)-2-(2,3-二羟基-丙基)-异吲哚-1,3-二酮(VI)的体积质量比为5:1-15:1(单位为：mL/g)。
按照现有工艺，在制备N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸(I)的过程中，以(S)-异丝氨酸为起始原料，以甲苯和DMF为混合溶剂进行回流分水反应，在高温下化合物I羧基旁边的羟基会脱掉一分子水，产生杂质化合物VII，结构式如下式所示。
而后处理很难除掉杂质化合物VII，对产品质量有很大影响，而本发明所述工艺对杂质化合物VII能够很好地控制，N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸(I)的收率高达90％左右，纯度≥98％，未检测到杂质化合物VII。
此外，现有技术中所用的原料(S)-异丝氨酸市场售价在1800元/kg左右，且中国国内供应商较少，货源不稳定；而本发明所使用的原料R-氯甘油市场售价约为110元/kg，且有较稳定的供货来源，降低了生产成本。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：
①本发明避免了高价原料(S)-异丝氨酸的使用，所用原料廉价易得，且有较稳定的供货来源，极大地降低了生产成本，易于工业化生产；
②本发明副反应较少，所得产品纯度高，杂质含量低；
具体实施方式
以下实施例对本发明作进一步说明，但有必要指出以下实施例只用于对发明内容的描述，并不构成对本发明保护范围的限制，本发明保护范围以权利要求为准。
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度；除非另有指明，各种起始原料和试剂均来自市售，均不经进一步纯化直接使用；除非另有指明，各种溶剂均为工业级溶剂，不经进一步处理直接使用。
本发明实施例所使用的液相检测方法如下：
色谱柱：Agilent XDB-C18，4.6×150mm，5μm或等效柱；
缓冲液：称取2.72g磷酸二氢钾溶于1000mL纯化水中，用磷酸调节pH至3.0。
流动相A：缓冲液：乙腈＝90：10(V/V)；流动相B：缓冲液：乙腈＝65：35(V/V)
流速：1.0mL/min；检测波长：224nm；进样量：10μl；柱温：25℃；进样器温度：2～8℃
稀释剂：同流动相A
化合物Ⅰ的出峰时间为13.5min，杂质化合物Ⅳ的出峰时间为28.5min。
液相条件如表1所示：
表1
| 时间(min) | A(％) | B(％) |
| 0 | 100 | 0 |
| 15 | 100 | 0 |
| 30 | 0 | 100 |
| 40 | 0 | 100 |
| 45 | 100 | 0 |
| 55 | 100 | 0 |
本发明实施例所使用的TLC检测方法如下：
薄板：GF25430×100mm
薄板活化条件：105℃干燥活化1小时，至干燥器内自然冷却至室温备用。
层析缸：250mL磨口广口瓶
展开剂：乙酸乙酯：正己烷＝1：3(V/V)
展开高度：95mm
原点高度：10mm
其他仪器：紫外光灯(254nm)
对比实施例
向四口烧瓶中加入105g(1.0mol)(s)-异丝氨酸，147g(1.0mol)邻苯二甲酸酐，3L甲苯，1LN，N-二甲基甲酰胺(DMF)和14mL(0.1mol)三乙胺，升温至120℃回流分水反应10小时。反应结束后，减压浓缩反应液至总体积为0.5L。降温至25℃，缓慢加入1.3L冰水搅拌1h，搅拌下滴加0.26L 2N盐酸，过滤，所得滤饼于70℃下干燥5小时，得190gN-取代苯酐-(S)-异丝氨酸(化合物I)，收率80.9％，经HPLC检测化合物I纯度为79.8％，杂质化合物VII含量为15.9％。
实施例1
向四口烧瓶中加入110g(1.0mol)R-氯甘油，174g(1.0mol)邻苯二甲酰亚胺，138g(1.0mol)碳酸钾和550mLDMF，升温至110℃，搅拌，反应5小时，反应结束后，将反应液降温至25℃，将反应液滴入2.75L水中，搅拌2小时，过滤，70℃下干燥得209g(S)-2-(2,3-二羟基-丙基)-异吲哚-1,3-二酮(式VI)，收率94.9％。
向四口烧瓶中加入209g(0.945mol)式VI化合物和500mL二氯甲烷，搅拌溶清，滴加含有1.47g(0.00945mol)四甲基哌啶氮氧化物的20mL二氯甲烷溶液和含有11.2g(0.0945mol)溴化钾的60mL水溶液，搅拌降温至0℃。滴加6.3L 0.3mol/L的PH＝8.6的次氯酸钠水溶液(1.89mol次氯酸钠)，搅拌反应5min，TLC分析邻苯二甲酰亚胺点消失，停止反应。用2N氢氧化钠调节体系pH至12.5，静置分层，水层用0.5L二氯甲烷提取，合并有机层，有机层用2.09L 6N盐酸洗涤，收集有机层，水层用0.5L二氯甲烷提取，合并有机层，有机层减压浓缩至干得213g N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸(式I)，收率96.0％，经HPLC检测，式I化合物纯度为99.5％，未检测到杂质化合物VII，总收率为91.1％(收率以R-氯甘油的量计算得到)。
实施例2
向四口烧瓶中加入110g(1.0mol)R-氯甘油，209g(1.2mol)邻苯二甲酰亚胺，212g(2.0mol)碳酸钠和1100mLDMF，升温至110℃，搅拌，反应10小时，反应结束后，将反应液降温至25℃，将反应液滴入5.5L水中，搅拌2小时，过滤，70℃下干燥得187g(S)-2-(2,3-二羟基-丙基)-异吲哚-1,3-二酮(式VI)，收率85％。
向四口烧瓶中加入187g(0.85mol)式VI化合物和500mL二氯甲烷，搅拌溶清，滴加含有39.8g(0.255mol)四甲基哌啶氮氧化物的100mL二氯甲烷溶液和含有26.27g(0.255mol)溴化钠的60mL水溶液，搅拌降温至-5℃。滴加14.17L0.3mol/L的PH＝8.0的次氯酸钠水溶液(4.25mol次氯酸钠)，搅拌反应5min，TLC分析邻苯二甲酰亚胺点消失，停止反应。用2N氢氧化钠调节pH至12.0，静置分层，水层用0.5L二氯甲烷提取，合并有机层，有机层用0.94L6N盐酸洗涤，收集有机层，水层用0.5L二氯甲烷提取，合并有机层，有机层减压浓缩至干得190g N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸(式I)，收率95％，经HPLC检测，式I化合物纯度为99.2％，未检测到杂质化合物VII，总收率为80.8％(收率以R-氯甘油的量计算得到)。
实施例3
向四口烧瓶中加入110g(1.0mol)R-氯甘油，174g(1.0mol)邻苯二甲酰亚胺，52g(1.3mol)氢氧化钠和1000mLDMF，升温至110℃，搅拌，反应3小时，反应结束后，将反应液降温至25℃，将反应液滴入5000mL水中，搅拌2小时，过滤，70℃下干燥得200g(S)-2-(2,3-二羟基-丙基)-异吲哚-1,3-二酮(式VI)，收率91％。
向四口烧瓶中加入200g(0.909mol)式VI化合物和500mL二氯甲烷，搅拌溶清，滴加含有0.14g(0.00091mol)四甲基哌啶氮氧化物的5mL二氯甲烷溶液和含有5.4g(0.045mol)溴化钾的20mL水溶液，搅拌降温至0℃。滴加5.76L 0.3mol/L的PH＝9.0的次氯酸钙水溶液(1.728mol次氯酸钙)，搅拌反应5min，TLC分析邻苯二甲酰亚胺点消失，停止反应。用2N氢氧化钠调节pH至13.5，静置分层，水层用0.5L二氯甲烷提取，合并有机层，有机层用2L6N盐酸洗涤，收集有机层，水层用0.5L二氯甲烷提取，合并有机层，有机层减压浓缩至干得180gN-取代苯酐-(S)-异丝氨酸(式I)，收率88.7％，经HPLC检测，式I化合物纯度为98.9％，未检测到杂质化合物VII，总收率为80.7％(收率以R-氯甘油的量计算得到)。
实施例4
向四口烧瓶中加入110g(1.0mol)R-氯甘油，183g(1.05mol)邻苯二甲酰亚胺，58.9g(1.05mol)氢氧化钾和330mLDMF，升温至110℃，搅拌反应8小时，反应结束后，将反应液降温至25℃，将反应液滴入1.65L水中，搅拌2小时，过滤，70℃下干燥得192g(S)-2-(2,3-二羟基-丙基)-异吲哚-1,3-二酮(式VI)，收率87.3％。
向四口烧瓶中加入192g(0.873mol)式VI化合物和500mL二氯甲烷，搅拌溶清，滴加含有1.36g(0.00873mol)四甲基哌啶氮氧化物的20mL二氯甲烷溶液和含有8.775g(0.085mol)溴化钠的20mL水溶液，搅拌降温至0℃。滴加8.7L 0.3mol/L的PH＝8.3的次氯酸钠水溶液(2.61mol次氯酸钠)，搅拌反应5min，TLC分析邻苯二甲酰亚胺点消失，停止反应。用2N氢氧化钠调节pH至12.3，静置分层，水层用0.5L二氯甲烷提取，合并有机层，有机层用1.92L6N盐酸洗，收集有机层，水层用0.5L二氯甲烷提取，合并有机层，有机层减压浓缩至干得195gN-取代苯酐-(S)-异丝氨酸(式I)，收率95％，经HPLC检测，式I化合物纯度为99.2％，未检测到杂质化合物VII，总收率为82.9％(收率以R-氯甘油的量计算得到)。
实施例5
向四口烧瓶中加入110g(1.0mol)R-氯甘油，174g(1.0mol)邻苯二甲酰亚胺，207g(1.5mol)碳酸钾和550mLDMF，升温至100℃，搅拌，反应5小时，反应结束后，将反应液降温至25℃，将反应液滴入2.75L水中，搅拌2小时，过滤，70℃下干燥得204g(S)-2-(2,3-二羟基-丙基)-异吲哚-1,3-二酮(式VI)，收率93.0％。
向四口烧瓶中加入195g(0.886mol)式VI化合物和500mL二氯甲烷，搅拌溶清，滴加含有1.37g(0.0087mol)四甲基哌啶氮氧化物的20mL二氯甲烷溶液和含有31g(0.27mol)溴化钾的100mL水溶液，搅拌降温至-5℃。滴加5.9L0.3mol/L的PH＝8.6的次氯酸钠水溶液(1.77mol次氯酸钠)，搅拌反应5min，TLC分析邻苯二甲酰亚胺点消失，停止反应。用2N氢氧化钠调节pH至12.7，静置分层，水层用0.5L二氯甲烷提取，合并有机层，有机层用1.95L6N盐酸洗涤，收集有机层，水层用0.5L二氯甲烷提取，合并有机层，有机层减压浓缩至干得191gN-取代苯酐-(S)-异丝氨酸(式I)，收率91.7％，经HPLC检测，式I化合物纯度为98.9％，未检测到杂质化合物VII，总收率为81.2％(收率以R-氯甘油的量计算得到)。
实施例6
向四口烧瓶中加入110g(1.0mol)R-氯甘油，174g(1.0mol)邻苯二甲酰亚胺，651.64g(2.0mol)碳酸铯和550mLDMF，升温至100℃，搅拌反应5小时，反应结束后，将反应液降温至25℃，将反应液滴入2750mL水中，搅拌2小时，过滤，70℃下干燥得201g(S)-2-(2,3-二羟基-丙基)-异吲哚-1,3-二酮(式VI)，收率91％。
向四口烧瓶中加入201g(0.91mol))式VI化合物和500mL二氯甲烷，搅拌溶清，滴加含有2.83g(0.0182mol)四甲基哌啶氮氧化物的20mL二氯甲烷溶液和含有5.2g(0.044mol)溴化钾的100mL水溶液，搅拌降温至0℃。滴加3.03L 0.3mol/L的PH＝8.6的次氯酸钙水溶液(0.91mol次氯酸钙)，搅拌反应3min，TLC分析邻苯二甲酰亚胺点消失，停止反应。用2N氢氧化钠调节pH至12.6，静置分层，水层用0.5L二氯甲烷提取，合并有机层，有机层用3.015L6N盐酸洗涤，收集有机层，水层用0.5L二氯甲烷提取，合并有机层，有机层减压浓缩至干得199gN-取代苯酐-(S)-异丝氨酸(式I)，收率92.7％，经HPLC检测，式I化合物纯度为98.2％，未检测到杂质化合物VII，总收率为84.3％(收率以R-氯甘油的量计算得到)。
实施例7
向四口烧瓶中加入110g(1.0mol)R-氯甘油，174g(1.0mol)邻苯二甲酰亚胺，207g(1.5mol)碳酸钾和660mLDMF，升温至110℃，搅拌，反应6小时，反应结束后，将反应液降温至25℃，将反应液滴入3360mL水中，搅拌2小时，过滤，70℃下干燥得195g(S)-2-(2,3-二羟基-丙基)-异吲哚-1,3-二酮(式VI)，收率88.6％。
向四口烧瓶中加入195g(0.886mol)式VI化合物和500mL二氯甲烷，搅拌溶清，滴加含有3.12g(0.02mol)四甲基哌啶氮氧化物的20mL二氯甲烷溶液和含有5.2g(0.044mol)溴化钾的100mL水溶液，搅拌降温至-5℃。滴加6L 0.3mol/L的PH＝8.6的次氯酸钠水溶液(1.8mol次氯酸钠)，搅拌反应5min，TLC分析邻苯二甲酰亚胺点消失，停止反应。用2N氢氧化钠调节pH至12.3，静置分层，水层用0.5L二氯甲烷提取，合并有机层，有机层用1.0L 6N盐酸洗涤，收集有机层，水层用0.5L二氯甲烷提取，合并有机层，有机层减压浓缩至干得197g N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸(式I)，收率94.5％，经HPLC检测，式I化合物纯度为99.2％，未检测到杂质化合物VII，总收率为84.0％(收率以R-氯甘油的量计算得到)。
Claims (15)
1.一种N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸(I)的合成方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)R-氯甘油(IV)与邻苯二甲酰亚胺(V)进行Gabriel反应得到(S)-2-(2,3-二羟基-丙基)-异吲哚-1,3-二酮(VI)。
(2)(S)-2-(2,3-二羟基-丙基)-异吲哚-1,3-二酮(VI)氧化得到N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸(I)。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)所用的催化剂b为四甲基哌啶氮氧化物和溴化钾或四甲基哌啶氮氧化物和溴化钠，所用的溶剂为二氯甲烷和水。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)所用的催化剂a选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾，所用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)所用的催化剂a为碳酸钾。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)所用的氧化剂选自PH＝8-9的次氯酸钠水溶液或PH＝8-9的次氯酸钙水溶液。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)所用的氧化剂为PH＝8-9的次氯酸钠水溶液。
7.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)的反应温度为100-110℃。
8.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)的反应时间为3-10小时。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)的反应时间为4-6小时。
10.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应温度为-5℃-0℃。
11.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中R-氯甘油(IV)与催化剂a的摩尔比为1:1-1:2。
12.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中(S)-2-(2,3-二羟基-丙基)-异吲哚-1,3-二酮(VI)和溴化钾或溴化钠的摩尔比为1:0.04-1:0.31；(S)-2-(2,3-二羟基-丙基)-异吲哚-1,3-二酮(VI)与四甲基哌啶氮氧化物的摩尔比为1:0.001-1:0.3。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中(S)-2-(2,3-二羟基-丙基)-异吲哚-1,3-二酮(VI)和溴化钾或溴化钠的摩尔比为1:0.1；(S)-2-(2,3-二羟基-丙基)-异吲哚-1,3-二酮(VI)与四甲基哌啶氮氧化物的摩尔比为1:0.01。
14.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中(S)-2-(2,3-二羟基-丙基)-异吲哚-1,3-二酮(VI)与次氯酸钠或次氯酸钙的摩尔比为1:1-1:5。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中(S)-2-(2,3-二羟基-丙基)-异吲哚-1,3-二酮(VI)与次氯酸钠或次氯酸钙的摩尔比为1:2。
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Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0547031T3 (da) * | 1989-06-21 | 1997-05-20 | Schering Corp | N-beskyttede (S)-isoserinforbindelser |
-
2018
- 2018-03-31 CN CN201810278022.2A patent/CN108586313B/zh active Active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Pilot Scale Process Development of SL65.0102-10, an N-Diazabicyclo[2.2.2]-octylmethyl Benzamide;Lienard, Philippe et al.;《Organic Process Research & Development》;20161214;第21卷(第11期);18-22 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108586313A (zh) | 2018-09-28 |
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