CN104803891B - 胰高血糖素拮抗剂 - Google Patents
胰高血糖素拮抗剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104803891B CN104803891B CN201510257808.2A CN201510257808A CN104803891B CN 104803891 B CN104803891 B CN 104803891B CN 201510257808 A CN201510257808 A CN 201510257808A CN 104803891 B CN104803891 B CN 104803891B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- alkenyls
- phenyl
- butyl
- tert
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 13
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 title description 7
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 title description 7
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 title description 7
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 207
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 61
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 61
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 24
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 15
- -1 4,4- diethyl Hexamethylene Chemical group 0.000 claims description 103
- 102100040890 Glucagon receptor Human genes 0.000 claims description 42
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 36
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 35
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 35
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 23
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical class 0.000 claims description 18
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 17
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N 2-heptene Natural products CCCCC=CC OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 108010063919 Glucagon Receptors Proteins 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 125000006554 (C4-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 7
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 5
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 3
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 claims description 2
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 claims description 2
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 230000037429 base substitution Effects 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 42
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 32
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 32
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 19
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 abstract description 11
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 abstract description 11
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 abstract description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 10
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 abstract description 9
- 229940122904 Glucagon receptor antagonist Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 5
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 abstract description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 146
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 139
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 105
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 46
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 45
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 44
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 40
- 101001040075 Homo sapiens Glucagon receptor Proteins 0.000 description 39
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 38
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 37
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 34
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 34
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 24
- BQFCCCIRTOLPEF-UHFFFAOYSA-N chembl1976978 Chemical compound CC1=CC=CC=C1N=NC1=C(O)C=CC2=CC=CC=C12 BQFCCCIRTOLPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 21
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 20
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 19
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 18
- 239000000864 hyperglycemic agent Substances 0.000 description 18
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 16
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 16
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 13
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 13
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 12
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical class NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DJPSGVHDXUACIA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-1-phenylbenzene Chemical group CC1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DJPSGVHDXUACIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 11
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Substances ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 7
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 7
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 0 C*([C@@](C(NC1=CC(C)(*)C=C(*)C=C1)=O)C1=CC=CC(C)(C)C=C1)c(cc1)ccc1C(NCC*)=O Chemical compound C*([C@@](C(NC1=CC(C)(*)C=C(*)C=C1)=O)C1=CC=CC(C)(C)C=C1)c(cc1)ccc1C(NCC*)=O 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical class C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 5
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1h-indole Chemical class CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 4
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 3
- 102000002808 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Human genes 0.000 description 3
- 108010004684 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Proteins 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 3
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 description 3
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 description 3
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTEUDCIEJDRJTM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCl YTEUDCIEJDRJTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAKFRZBXTKUFIW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1 WAKFRZBXTKUFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007445 Chromatographic isolation Methods 0.000 description 2
- PQMOXTJVIYEOQL-UHFFFAOYSA-N Cumarin Natural products CC(C)=CCC1=C(O)C(C(=O)C(C)CC)=C(O)C2=C1OC(=O)C=C2CCC PQMOXTJVIYEOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 description 2
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 2
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010056997 Impaired fasting glucose Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- FSOGIJPGPZWNGO-UHFFFAOYSA-N Meomammein Natural products CCC(C)C(=O)C1=C(O)C(CC=C(C)C)=C(O)C2=C1OC(=O)C=C2CCC FSOGIJPGPZWNGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002072 Non-Receptor Type 1 Protein Tyrosine Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108010015847 Non-Receptor Type 1 Protein Tyrosine Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 229910004749 OS(O)2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 2
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M cerivastatin sodium Chemical compound [Na+].COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000010596 desymmetrization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003236 glisoxepide Drugs 0.000 description 2
- ZKUDBRCEOBOWLF-UHFFFAOYSA-N glisoxepide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NCCC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)NN2CCCCCC2)=N1 ZKUDBRCEOBOWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- IQZZFVDIZRWADY-UHFFFAOYSA-N isocoumarin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC=CC2=C1 IQZZFVDIZRWADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 2
- RHGYHLPFVJEAOC-FFNUKLMVSA-L pitavastatin calcium Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1.[O-]C(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 RHGYHLPFVJEAOC-FFNUKLMVSA-L 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 238000013293 zucker diabetic fatty rat Methods 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;hydrate Chemical compound O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N (2s)-4-[(13r)-13-hydroxy-13-[(2r,5r)-5-[(2r,5r)-5-[(1r)-1-hydroxyundecyl]oxolan-2-yl]oxolan-2-yl]tridecyl]-2-methyl-2h-furan-5-one Chemical compound O1[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- SRXXSLUUAWHGBZ-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-2-methylphenyl)boronic acid Chemical class CC1=CC(Cl)=CC=C1B(O)O SRXXSLUUAWHGBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine Chemical compound C1NCC=CN1 OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORKYAIEVBUXGM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline Chemical compound C1=CC=C2NCCNC2=C1 HORKYAIEVBUXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYMGRIFMUQCAJW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazine Chemical compound C1NC=CN=C1 QYMGRIFMUQCAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LORRLQMLLQLPSJ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trithiane Chemical compound C1SCSCS1 LORRLQMLLQLPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical group C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYXKSJRBCLSBNE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenyldiazenylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 UYXKSJRBCLSBNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- LLJFMFZYVVLQKT-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-[4-[2-(7-methoxy-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2-isoquinolinyl)ethyl]phenyl]sulfonylurea Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(C(C2=O)(C)C)C=1C(=O)N2CCC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 LLJFMFZYVVLQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYWOHBEPVGIQN-UHFFFAOYSA-N 1h-benzo[g]indole Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC=C3)C3=CC=C21 HIYWOHBEPVGIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical class CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 2h-thiochromene Chemical class C1=CC=C2C=CCSC2=C1 ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPOYBFYHRQBZPM-UHFFFAOYSA-N 3h-pyridin-4-one Chemical class O=C1CC=NC=C1 MPOYBFYHRQBZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOWSWEBLNVACCL-UHFFFAOYSA-N 4-Bromophenyl acetate Chemical class OC(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 QOWSWEBLNVACCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJHGSKXTXRYGN-UHFFFAOYSA-N B(O)(O)O.C(C)(C)(C)C1CC=CCC1 Chemical class B(O)(O)O.C(C)(C)(C)C1CC=CCC1 UMJHGSKXTXRYGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FNMGMGJKKOUTQQ-UHFFFAOYSA-N C(CCC)NC(=O)N.[S].C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(CCC)NC(=O)N.[S].C1=CC=CC=C1 FNMGMGJKKOUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- YCEJUWBZSJVVNE-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(c1ccc(CN)cc1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(c1ccc(CN)cc1)=O YCEJUWBZSJVVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIMUXLLFSMADED-AYZYUMGXSA-N CC(C)(C)[C@H](CC1)CC=C1c1ccc(C(CCc(cc2)ccc2C(O)=O)C(Nc(cc2)ccc2-c(cc2)c(C)cc2Cl)=O)cc1 Chemical compound CC(C)(C)[C@H](CC1)CC=C1c1ccc(C(CCc(cc2)ccc2C(O)=O)C(Nc(cc2)ccc2-c(cc2)c(C)cc2Cl)=O)cc1 PIMUXLLFSMADED-AYZYUMGXSA-N 0.000 description 1
- KGDQXMHUTGAMEE-CUCUOVIHSA-N CCOC(Cc1ccc([C@](CC[C@H](C2)C(C)(C)CCCOC(Cc3ccc([C@](CC[C@@H](C4)C(C)(C)C)([C@@H]4O)O)cc3)=O)([C@@H]2O)O)cc1)=O Chemical compound CCOC(Cc1ccc([C@](CC[C@H](C2)C(C)(C)CCCOC(Cc3ccc([C@](CC[C@@H](C4)C(C)(C)C)([C@@H]4O)O)cc3)=O)([C@@H]2O)O)cc1)=O KGDQXMHUTGAMEE-CUCUOVIHSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- BPXNUCAGBPCMBQ-UHFFFAOYSA-N Cc(cc(cc1)Cl)c1-c(cc1)ccc1N Chemical compound Cc(cc(cc1)Cl)c1-c(cc1)ccc1N BPXNUCAGBPCMBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122502 Cholesterol absorption inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100032882 Glucagon-like peptide 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000684208 Homo sapiens Prolyl endopeptidase FAP Proteins 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 206010023379 Ketoacidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 1
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 1
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKFKQBZNBAWXGG-MRXNPFEDSA-N O=C(Cc1cc(Br)ccc1)N([C@H](Cc1ccccc1)CO1)C1=O Chemical compound O=C(Cc1cc(Br)ccc1)N([C@H](Cc1ccccc1)CO1)C1=O QKFKQBZNBAWXGG-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229940126033 PPAR agonist Drugs 0.000 description 1
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010015181 PPAR delta Proteins 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000052651 Pancreatic hormone Human genes 0.000 description 1
- 101800001268 Pancreatic hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGBSOTLWHZQNLH-UHFFFAOYSA-N [Mg].S(O)(O)(=O)=O Chemical compound [Mg].S(O)(O)(=O)=O ZGBSOTLWHZQNLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJEIYVAPNMUNIU-UHFFFAOYSA-N [Na].OC(O)=O Chemical compound [Na].OC(O)=O WJEIYVAPNMUNIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XECUMCLPUKPRLJ-UHFFFAOYSA-N [O].C1=CN=CN=C1 Chemical compound [O].C1=CN=CN=C1 XECUMCLPUKPRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000010390 abdominal obesity-metabolic syndrome 1 Diseases 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N acerogenin 3 Natural products C1=CC(O)=CC=C1CCCCC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N alpha-n-hexadecene Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000013 aluminium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000329 aluminium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 125000002886 arachidonoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052789 astatine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical class BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 1
- YKYMGFHOJJOSEB-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;potassium Chemical compound [K].CCCCO YKYMGFHOJJOSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003362 carbutamide Drugs 0.000 description 1
- VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N carbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940052311 cerivastatin sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical class ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 125000004617 chromonyl group Chemical group O1C(=CC(C2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical class N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N desacetyluvaricin Natural products O=C1C(CCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004611 dihydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004674 formic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 238000011207 functional examination Methods 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 108010036598 gastric inhibitory polypeptide receptor Proteins 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001764 glibornuride Drugs 0.000 description 1
- RMTYNAPTNBJHQI-LLDVTBCESA-N glibornuride Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)N[C@H]1[C@H](C2(C)C)CC[C@@]2(C)[C@H]1O RMTYNAPTNBJHQI-LLDVTBCESA-N 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960003468 gliquidone Drugs 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004121 glycogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- RIGBPMDIGYBTBJ-UHFFFAOYSA-N glycyclamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 RIGBPMDIGYBTBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005514 glycyclamide Drugs 0.000 description 1
- NFRPNQDSKJJQGV-UHFFFAOYSA-N glyhexamide Chemical compound C=1C=C2CCCC2=CC=1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 NFRPNQDSKJJQGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008290 glyhexamide Drugs 0.000 description 1
- RHQSNARBXHRBNP-UHFFFAOYSA-N glypinamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 RHQSNARBXHRBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009188 glypinamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005312 heteroarylalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001967 indiganyl group Chemical group [H][In]([H])[*] 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 102000004311 liver X receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000865 liver X receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011661 metabolic syndrome X Diseases 0.000 description 1
- 229960005125 metahexamide Drugs 0.000 description 1
- XXYTXQGCRQLRHA-UHFFFAOYSA-N metahexamide Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 XXYTXQGCRQLRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKASDIPENBEWBU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1CBr QKASDIPENBEWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- RRHNGIRRWDWWQQ-UHFFFAOYSA-N n-iodoaniline Chemical compound INC1=CC=CC=C1 RRHNGIRRWDWWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HOWGUJZVBDQJKV-UHFFFAOYSA-N n-propyl-nonadecane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC HOWGUJZVBDQJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020925 non fasting Nutrition 0.000 description 1
- 230000001019 normoglycemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 125000005061 octahydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- CBFCDTFDPHXCNY-UHFFFAOYSA-N octyldodecane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC CBFCDTFDPHXCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001236 palmitoleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004025 pancreas hormone Substances 0.000 description 1
- 210000002571 pancreatic alpha cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940032957 pancreatic hormone Drugs 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 150000004686 pentahydrates Chemical class 0.000 description 1
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002307 peroxisome proliferator activated receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- CDOZDBSBBXSXLB-UHFFFAOYSA-N profenamine Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(CC)CC)C3=CC=CC=C3SC2=C1 CDOZDBSBBXSXLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002262 profenamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 1
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C309/13—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
- C07C309/14—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the carbon skeleton
- C07C309/15—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of at least one of the amino groups being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
Abstract
本文提供具有胰高血糖素受体拮抗剂活性或相反的激动剂活性的化合物,包括其对映体纯的形式以及其药学上可接受的盐或共结晶物和前药。此外,本文提供包含所述化合物的药物组合物以及治疗、预防需要一种或多种胰高血糖素受体拮抗剂的疾病或病状、延迟所述疾病或病状的发作时间或者降低所述疾病或病状的发展或进展的风险的方法,所述疾病或病状包括I型和II型糖尿病、胰岛素耐受和高血糖症。另外,本文提供制备或产生包括其对映体纯的形式以及其药学上可接受的盐或共结晶物和前药在内的本文所公开化合物的方法。
Description
本申请是分案申请,原申请的申请日为2009年8月13日,申请号为200980141324.4(PCT/US2009/053795),发明名称为“胰高血糖素拮抗剂”。
相关申请
本申请要求保护提交于2008年8月13日的美国临时申请号61/088,697(代理案号MTI.078)的申请日的权益,所述申请的内容通过引用以其整体结合于本文中。
发明领域
提供胰高血糖素受体的拮抗剂。具体而言,提供用于治疗、预防或缓解葡萄糖调节或胰高血糖素受体介导的疾病或病症的一种或多种症状、病因或作用的化合物和组合物。
背景发明
胰高血糖素为29个氨基酸的胰腺激素,其相应低血糖而从胰腺α细胞分泌至门静脉血供中。其充当胰岛素的反向调节激素。胰高血糖素的多数生理作用通过其与肝中的胰高血糖素受体的相互作用,随后活化腺苷酸环化酶以增加胞内cAMP水平来介导。结果导致糖原分解和糖异生增加,同时削弱胰岛素抑制这些代谢过程的能力(Johnson等,J.Biol.Chem.1972,247,3229-3235)。因此,肝葡萄糖合成和糖原代谢的总速率受胰岛素和胰高血糖素的系统比控制(Roden等,J.Clin.Invest.1996,97,642-648;Brand等,Diabetologia1994,37,985-993)。
糖尿病为一种由血浆葡萄糖的高水平表征的疾病。不受控制的高血糖症与微血管和大血管疾病风险增加有关,所述疾病包括肾病、视网膜病变、高血压、中风和心脏病。葡萄糖动态平衡的控制为治疗糖尿病的主要方法。已在健康动物以及I型和II型糖尿病的动物模型中表明:用选择性和特异性抗体除去循环中的胰高血糖素导致血糖水平降低(Brand等,Diabetologia 1994,37,985-993;Brand等,Diabetes 1994,43(增刊1),172A)。因此,糖尿病和其它涉及血糖受损的疾病的一种潜在治疗法为用胰高血糖素受体拮抗剂阻断胰高血糖素受体以提高胰岛素应答、以减少糖异生速率和/或以通过减少患者中肝葡萄糖输出速率来降低血浆葡萄糖水平。
胰高血糖素拮抗剂为已知,例如UA20040014789、UA20040152750A1、WO04002480A1、US06881746B2、WO03053938A1、UA20030212119、UA20030236292、WO03048109A1、WO03048109A1、WO00069810A1、WO02040444A1、US06875760B2、UA20070015757A、WO04050039A2、UA20060116366A1、WO04069158A2、WO05121097A2、WO05121097A2、WO07015999A2、UA20070203186A1、UA20080108620A1、UA20060084681A1、WO04100875A2、WO05065680A1、UA20070105930A1、US07301036B2、UA20080085926A1、WO08042223A1、WO07047177A1、UA20070088071A1、WO07111864A2、WO06102067A1、WO07136577A2、WO06104826A2、WO05118542A1、WO05123668A1、WO06086488、WO07106181A2、WO07114855A2、UA20070249688A1、WO07123581A1、WO06086488A2、WO07120270A2、WO07120284A2和UA20080125468A1,但目前无一作为市售治疗药。并不是所有作为胰高血糖素拮抗剂的化合物具有提供成为有用的治疗药的最佳潜力的特性。这些特性中的一些包括对胰高血糖素受体的高亲和力、受体活化作用的持续时间、口服生物利用度和稳定性(例如制剂或结晶的能力、贮藏寿命)。这类特性可导致安全性、耐受性、有效性、治疗指数、患者顺应性、成本效益性、制备容易性等提高。令人意想不到地发现本发明化合物的特定立体化学和官能团表现出这些所需特性中的一种或多种,包括显著改进的受体结合性质、口服生物利用度和/或其它增强其用于治疗用途的合适性的有利特征。
本文所提及的所有文献都通过引用结合于本申请中,如同本文全面阐述。
发明简述
本文提供具有胰高血糖素受体拮抗剂活性或相反的激动剂活性的化合物,包括其对映体纯的形式以及其药学上可接受的盐或共结晶物(co-crystal)和前药。此外,本文提供包含所述化合物的药物组合物以及治疗、预防需要一种或多种胰高血糖素受体拮抗剂的疾病或病状、延迟所述疾病或病状的发作时间或者降低所述疾病或病状的发展或进展的风险的方法,所述疾病或病状包括而不限于I型和II型糖尿病、胰岛素耐受和高血糖症。另外,本文提供制备或产生包括其对映体纯的形式以及其药学上可接受的盐或共结晶物和前药在内的本文所公开化合物的方法。
通过将合成的中间体拆分成纯对映体形式,鉴定了更高活性的对映体系列并被表征为具有R构型。本文描述了用于合成这些对映体的方法。然而,未获得晶体结构,所以即使本文的描述表示R对映体,但本发明化合物为表示最高活性的对映体并通过本文所述合成方法获得的化合物。最高活性的对映体(本发明化合物)为显示改进的特性的化合物,所述改进的特性为例如与在受体置换测定中的活性相比,相对S对映体在细胞水平的比活(ratio activity)令人意想不到地增加。
在一个方面,提供下式I的化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药:
其中:
R44为H、CH3或CH3CH2;
R45为C1-6-烷基、烯基、烷氧基、C3-6-环烷基、C4-8-环烯基、C4-8-二环烯基、芳基或杂芳基,其任何之一可任选用选自C1-6烷基、CF3、F、CN或OCF3的一个或多个取代基取代;
L为苯基、茚基、苯并唑-2-基、C3-6-环烷基、C4-8-环烯基或C4-8-二环烯基,其任何之一可任选用选自F、Cl、CH3、CF3、OCF3或CN的一个或多个取代基取代;和
R46表示选自H、F、Cl、CH3、CF3、OCF3或CN的一个或多个取代基。
在另一个方面,提供下式II的化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药:
其中:
R44为H;
R45为顺式-4-叔丁基环己基、反式-4-叔丁基环己基、4,4-二甲基环己基、4,4-二乙基环己基、4,4-二丙基环己基、4,4-二乙基环己-1-烯基、4,4-二甲基环己-1-烯基、(S)-4-叔丁基环己-1-烯基、(R)-4-叔丁基环己-1-烯基、4,4-二丙基环己-1-烯基、4-叔丁基苯基、(1R,4S)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]-3-庚-2-烯基或(1R,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]-2-庚-2-烯基;
L为苯基、苯并唑-2-基、4-烷基-环己-1-烯基、4,4-二烷基环己-1-烯基、4-烷基-环己基、4,4-二烷基环己基或4,4-二甲基环己烯基,其任何之一可任选用选自F、Cl、CH3、CF3、OCF3或CN的一个或多个取代基取代;和
R46为H。
在另一个方面,提供药物组合物,其包含与一种或多种药学上可接受的载体组合的本文提供的化合物,例如式I或式II的化合物(包括单一对映体、对映体混合物或其非对映体混合物);或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本文还提供治疗、预防或减轻与胰高血糖素受体相关的病状、病症或疾病的一种或多种症状的方法,其包括给予患有或怀疑患有所述病状、病症或疾病的受试者治疗有效量的本文提供的化合物(例如式I或式II的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
另外,本文提供治疗、预防或减轻对胰高血糖素受体调节起反应的病状、病症或疾病的一种或多种症状的方法,其包括给予患有或怀疑患有所述病状、病症或疾病的受试者治疗有效量的本文提供的化合物(例如式I或式II的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药;或者其药物组合物。
本文提供治疗、预防或减轻GCGR介导的病状、病症或疾病的一种或多种症状的方法,其包括给予患有或怀疑患有所述病状、病症或疾病的受试者治疗有效量的本文提供的化合物(例如式I或式II的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药;或者其药物组合物。
本文提供治疗、预防或减轻对受试者的肝葡萄糖生成或血糖水平降低起反应的病状、病症或疾病的一种或多种症状的方法,其包括给予所述受试者治疗有效量的本文提供的化合物(例如式I或式II的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药;或者其药物组合物。
本文提供调节胰高血糖素受体的生物活性的方法,其包括使所述受体与一种或多种本文提供的化合物(例如式I或式II的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药;或者其药物组合物接触。
根据以下优选的实施方案和详述,将更清楚地理解本发明的这些和其它方面。
发明详述
a.定义
为有助于理解本文阐述的公开内容,许多术语定义如下。
通常,本文所用术语和本文所述有机化学、药物化学和药理学中的实验方法为本领域所熟知和通常采用的。除非另外定义,本文所用的所有科技术语通常具有与本公开内容所属领域的普通技术人员所通常理解的意思相同。
术语“受试者”是指动物,包括但不限于灵长类(例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。对于例如哺乳动物受试者例如人类受试者,术语“受试者”和“患者”本文中可交换使用。
术语“治疗(treat、treating和treatment)”意在包括减轻或消除病症、疾病或病状或者与病症、疾病或病状相关的一种或多种症状;或者减轻或根除病症、疾病或病状本身的病因。
术语“预防(prevent、preventing和prevention)”意在包括以下方法:其延迟和/或避免病症、疾病或病状和/或其伴随症状的发作;使受试者免于获得疾病;或者减少受试者获得病症、疾病或病状的风险。
术语“治疗有效量”意在包括以下量的化合物:当给予时,所述量足以预防正被治疗的病症、疾病或病状的一种或多种症状的发展或者在某种程度上减轻所述症状。术语“治疗有效量”还指以下量的化合物:所述量足以引发正被研究者、兽医、医师或临床医师寻求的细胞、组织、系统、动物或人类的生物或医学反应。
术语“IC50”是指在测定中对抑制最高反应的50%所需的化合物的量、浓度或剂量,所述测定测量这类反应。
术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的赋形剂”“生理学上可接受的载体”或“生理学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的物质、组分或溶媒,例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料。在一个实施方案中,在与药物制剂的其它成分相容并且适合用于与人类和动物的组织或器官接触、没有过度的毒性、刺激、变态反应性、免疫原性或者其它问题或并发症、与合理的益处/风险比相称的意义上,各个组分为“药学上可接受的”。参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy(药物科学和实践),第21版,Lippincott Williams和Wilkins:Philadelphia,PA,2005;Handbook ofPharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册),第5版,Rowe等,编辑,ThePharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2005;和Handbook of Pharmaceutical Additives(药物添加剂手册),第3版,Ash和Ash编辑,GowerPublishing Company:2007;Pharmaceutical Preformulation and Formulation(药物预制剂和制剂),Gibson编辑,CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2004。
术语“约”或“近似”意指如本领域普通技术人员所测定的特定值的可接受误差,其部分依赖于所述值如何被测量或测定。在某些实施方案中,术语“约”或“近似”意指在1、2、3或4个标准差之内。在某些实施方案中,术语“约”或“近似”意指在给定值或范围的50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.05%之内。
术语“活性成分”和“活性物质”是指以下化合物:其单独或与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起给予受试者,用于治疗、预防或减轻病状、病症或疾病的一种或多种症状。本文所用的“活性成分”和“活性物质”可为本文所述化合物的光学活性异构体。
术语“药物”“治疗药”和“化疗剂”是指以下化合物或其药物组合物:将其给予至受试者用于治疗、预防或减轻病状、病症或疾病的一种或多种症状。
术语“天然存在的”或“天然的”当与生物物质例如核酸分子、多肽、宿主细胞等结合使用时,是指在自然中存在并未经人类操作的物质。类似地,“非天然存在的”或“非天然的”是指不存在于自然中或已由人类进行结构修饰或合成的物质。
术语“胰高血糖素受体”或“GCGR”是指胰高血糖素受体蛋白或其变体,其能够在体外或体内介导对胰高血糖素的细胞反应。GCGR变体包括与天然GCGR基本同源的蛋白,即与天然GCGR的氨基酸序列相比,具有一个或多个天然或非天然存在的氨基酸缺失、插入或取代的蛋白(例如GCGR衍生物、同源物和片段)。在某些实施方案中,GCGR变体的氨基酸序列与天然GCGR有至少约80%的同一性、至少约90%的同一性或至少约95%的同一性。在某些实施方案中,GCGR为人胰高血糖素受体。
术语“胰高血糖素受体拮抗剂”或“GCGR拮抗剂”是指以下化合物:其例如部分或完全地阻断、减少、预防、抑制或减量调节GCGR活性。这些术语还指以下化合物:其与GCGR结合、延迟GCGR的活化、使GCGR失活或减敏。GCGR拮抗剂可通过干扰胰高血糖素与GCGR的相互作用起作用。
术语“GCGR介导的病状、病症或疾病”是指由不适当的例如低于或高于正常的GCGR活性表征的病状、病症或疾病。不适当的GCGR功能活性可由于胰高血糖素浓度增加、通常不表达GCGR的细胞内的GCGR表达、导致例如异常血糖水平的GCGR表达或胞内活化程度增加、或者GCGR表达减少而发生。GCGR介导的病状、病症或疾病可完全或部分由不适当的GCGR活性介导。具体而言,GCGR介导的病状、病症或疾病中GCGR的调节导致对潜在的症状、病状、病症或疾病有某种影响,例如GCGR拮抗剂导致至少一些正被治疗的患者有某种改善。
术语“烷基”和前缀“烷(alk)”是指直链或支链饱和单价烃基,其中所述烷基可任选用一个或多个取代基取代。除非另外指出,术语“烷基,,还包括直链、支链或环状烷基。在某些实施方案中,烷基为直链饱和单价烃基,其具有1-20(C1-20)、1-15(C1-15)、1-12(C1-12)、1-10(C1-10)或1-6(C1-6)个碳原子,或者为3-20(C3-20)、3-15(C3-15)、3-12(C3-12)、3-10(C3-10)或3-6(C3-6)个碳原子的支链饱和单价烃基。本文所用直链C1-6和支链C3-6烷基也称为“低级烷基”。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基(包括所有的同分异构形式)、正丙基、异丙基、丁基(包括所有的同分异构形式)、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(包括所有的同分异构形式)和己基(包括所有的同分异构形式)。例如C1-6烷基是指1-6个碳原子的直链饱和单价烃基或3-6个碳原子的支链饱和单价烃基。环烷基还包括与芳基稠合的单环,所述芳基中连接点在非芳族部分上。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、十氢萘基、茚满基等。
术语“烯基”是指直链或支链单价烃基,其包含一个或多个碳-碳双键,在一个实施方案中1-5个碳-碳双键。烯基可任选用一个或多个取代基取代。如本领域普通技术人员所理解,术语“烯基”也包括具有“顺式”和“反式”构型或者“E”和“Z”构型的基团。除非另外指出,本文所用术语“烯基”包括直链或支链烯基两者。例如C2-6烯基是指2-6个碳原子的直链不饱和单价烃基或3-6个碳原子的支链不饱和单价烃基。在某些实施方案中,烯基为2-20(C2-20)、2-15(C2-15)、2-12(C2-12)、2-10(C2-10)或2-6(C2-6)个碳原子的直链单价烃基,或者为3-20(C3-20)、3-15(C3-15)、3-12(C3-12)、3-10(C3-10)或3-6(C3-6)个碳原子的支链单价烃基。烯基的实例包括但不限于乙烯基(vinyl)、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、乙烯基(ethenyl)、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、4-甲基丁烯基等。
术语“炔基”是指直链或支链单价烃基,其包含一个或多个碳-碳三键,在一个实施方案中1-5个碳-碳三键。炔基可任选用一个或多个取代基取代。除非另外指出,术语“炔基”还包括直链或支链炔基两者。在某些实施方案中,炔基为2-20(C2-20)、2-15(C2-15)、2-12(C2-12)、2-10(C2-10)或2-6(C2-6)个碳原子的直链单价烃基,或者为3-20(C3-20)、3-15(C3-15)、3-12(C3-12)、3-10(C3-10)或3-6(C3-6)个碳原子的支链单价烃基。炔基的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。例如,C2-6炔基是指2-6个碳原子的直链不饱和单价烃基或者3-6个碳原子的支链不饱和单价烃基。
术语“环烷基”是指环状饱和桥和/或非桥单价烃基,其可任选用一个或多个取代基取代。在某些实施方案中,环烷基具有3-20(C3-20)、3-15(C3-15)、3-12(C3-12)、3-10(C3-10)或3-7(C3-7)个碳原子。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、十氢萘基和金刚烷基。
术语“环烯基”是指环状不饱和桥和/或非桥单价烃基,其在其环上包含一个或多个双键。环烯基可任选用一个或多个取代基取代。在某些实施方案中,环烯基具有3-20(C3-20)、3-15(C3-15)、3-12(C3-12)、3-10(C3-10)或3-7(C3-7)个碳原子。
术语“芳基”(Ax)是指单环芳族基团和/或包含至少一个芳族烃环的多环单价芳族基团。在某些实施方案中,芳基具有6-20(C6-20)、6-15(C6-15)或6-10(C6-10)个环原子。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、芴基、薁基(azulenyl)、蒽基、菲基、芘基、联苯基和三苯基。芳基还指二环或三环碳环,其中一个环为芳族的,而其它的环可为饱和的、部分不饱和的或芳族的,例如二氢萘基、茚基、茚满基或四氢萘基(萘满基)。在某些实施方案中,芳基还可任选用一个或多个取代基取代。
术语“芳烷基”或“芳基-烷基”是指用芳基取代的单价烷基。在某些实施方案中,烷基和芳基两者都可任选用一个或多个取代基取代。
术语“杂芳基”(HAR)是指单环芳族基团和/或包含至少一个芳族环的多环芳族基团,其中至少一个芳族环包含独立选自O、S和N的一个或多个杂原子。在某些实施方案中,每个环包含5-6个原子。杂芳基的每个环可包含1个或2个O原子、1个或2个S原子、和/或1-4个N原子,前提是每个环中的杂原子总数为4个或更少并且每个环包含至少1个碳原子。杂芳基可在任何杂原子或碳原子上与主体结构连接,这导致形成稳定的化合物。在某些实施方案中,杂芳基具有5-20、5-15或5-10个环原子。单环杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、pyramidyl、哒嗪基、三唑基、四唑基和三嗪基。二环杂芳基的实例包括但不限于吲哚基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、呋喃并(2,3-b)吡啶基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基(isoquinolyl)、异喹啉基(isoquinolinyl)、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色酮基(chromonyl)、香豆素基(coumarinyl)、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、二氢异吲哚基和四氢喹啉基。三环杂芳基的实例包括但不限于咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基和呫吨基。在某些实施方案中,杂芳基还可任选用一个或多个取代基取代。杂芳基还包括与非芳族或部分芳族的杂环稠合的芳族杂环基,和与环烷基环稠合的芳族杂环基。杂芳基还包括呈带电荷形式的这类基团,例如吡啶。
术语“杂环基”(Hetcy)或“杂环的”是指单环非芳族环状系统和/或包含至少一个非芳族环的多环环状系统,其中一个或多个非芳族环原子为独立选自O、S或N的杂原子;并且剩余的环原子为碳原子。在某些实施方案中,杂环基(heterocyclyl或heterocyclic)具有3-20、3-15、3-10、3-8、4-7或5-6个环原子。在某些实施方案中,杂环基为单环、二环、三环或四环环状系统,其可包括稠合或成桥环状系统,并且其中氮原子或硫原子可任选被氧化,氮原子可任选被季铵化和某些环原子可为部分或完全饱和的或者芳族的。杂环基可在任何杂原子或碳原子上连接至主体结构,这导致形成稳定的化合物。这类杂环基的实例包括但不限于苯并嗪基、苯并二烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、苯并噻喃基、色满基、色酮基、香豆素基、十氢异喹啉基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异嗪基、2,3-二氢呋喃并(2,3-b)吡啶基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氢吡喃基、二氧杂环戊烷基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢吡唑基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、1,4-二噻烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异色满基、异香豆素基、异二氢吲哚基、异噻唑烷基、异唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、唑烷酮基、唑烷基、环氧乙烷基、奎宁环基、四氢呋喃基(tetrahydrofuryl)、四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)、四氢喹啉基(tetrahydrohydroquinolinyl)、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、噻唑烷基和1,3,5-三噻烷基。杂环基/杂环的还包括部分不饱和的非芳族单环,例如通过氮连接的2-或4-吡啶酮或N-取代的-(1H,3H)-嘧啶-2,4-二酮(N-取代的尿嘧啶)。杂环基/杂环的还包括呈带电荷形式的这类部分,例如哌啶。在某些实施方案中,杂环基/杂环的还可任选用一个或多个取代基取代。
术语“烷氧基”是指-OR基,其中R为例如烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基,每一个都如本文所定义。当R为芳基,其也称为芳氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丙氧基、2-丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环己氧基、苯氧基、苯甲酸基和2-萘氧基。在某些实施方案中,烷氧基也可任选用一个或多个取代基取代。
术语“酰基”是指-C(O)R基,其中R为例如氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基,每一个都如本文所定义。酰基的实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十二烷酰基、十四烷酰基、十六烷酰基、十八烷酰基、二十烷酰基、二十二烷酰基、肉豆蔻酰基、棕榈油酰基、油酰基、亚油酰基、花生酰基(arachidonoyl)、苯甲酰基、吡啶基羰基(pyridinylcarbonyl)和糠酰基。在某些实施方案中,酰基也可任选用一个或多个取代基取代。
术语“卤素”、“卤素的”或“卤代”(Halo)是指氟、氯、溴和/或碘。
术语“任选取代的”意指包括烷基、烷氧基、酰基、烷基-环烷基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳基-烯基、芳基-炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基-烯基、杂芳基-炔基和杂环基或酰基在内的基团可用一个或多个取代基取代,在一个实施方案中用1、2、3、4个取代基取代,其中在某些实施方案中,各个取代基独立选自氰基、卤代、氧代、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re和-S(O)2NRfRg,其中各个Re、Rf、Rg和Rh独立为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基;或Rf和Rg与它们所连接的N原子一起形成杂环基。
术语“旋光的”是指分子集,其具有不少于约50%、不少于约70%、不少于约80%、不少于约90%、不少于约91%、不少于约92%、不少于约93%、不少于约94%、不少于约95%、不少于约96%、不少于约97%、不少于约98%、不少于约99%、不少于约99.5%或不少于约99.8%的对映体过量。
在描述旋光化合物中,前缀R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。(+)和(-)用于表示化合物的旋光性,即偏振光平面被旋光化合物所旋转的方向。(-)前缀表示化合物是左旋的,即化合物向左或者逆时针旋转偏振光平面。(+)前缀表示化合物是右旋的,即化合物向右或者顺时针旋转偏振光平面。然而,旋光性的标记(+)和(-)与分子的绝对构型R和S无关。
术语“溶剂化物”是指本文所提供的化合物或其盐,其还包含化学计量或非化学计量的通过非共价分子间力结合的溶剂。在溶剂为水时,溶剂化物为水合物。
“结合”意指目标化合物与目标靶例如受体的特定缔合。
本文所用的术语“晶体”和相关术语当用于描述物质、组分或产物时,意指物质、组分或产物为通过X射线衍射测定的晶体。参见例如Remington’s PharmaceuticalSciences,第18版,Mack Publishing,Easton PA,173(1990);The United StatesPharmacopeia,第23版,1843-1844(1995)。
本文所用“共结晶物”意指在室温下由H健合的两种或更多种独特固体组成的晶体物质。
“糖尿病”是指共有葡萄糖耐受受损的异源的病症组。本领域已熟知其诊断和特征,包括前糖尿病、I型和II型糖尿病和各种通过葡萄糖耐受受损、空腹血糖受损(impairedfasting glucose)和异常糖基化的血红蛋白来表征的综合征。其可通过高血糖症、糖尿、酮酸中毒、神经病或肾病、肝葡萄糖生成增加、各种组织中的胰岛素耐受、胰腺中不足的胰岛素分泌和增强或难以控制的胰高血糖素分泌来表征。
术语“药物”是指以下化合物或其药物组合物:将其给予受试者用于治疗、预防或减轻病状、病症或疾病的一种或多种症状。
术语“EC50”是指在测定中观察到50%最大反应的化合物的量、浓度或剂量,所述测定测量这类反应。
术语“对映体过量百分比(%ee)”是指光学纯度。其通过使用下式得到:
其中[R]为R异构体的量而[S]为S异构体的量。该式提供了当R为主要异构体时的%ee。
术语“对映体纯的”是指以下化合物:其包含至少约80%重量的指定对映体和至多约20%重量的其它对映体或其它立体异构体、至少约90%重量的指定对映体和至多约10%重量的其它对映体或其它立体异构体、至少约95%重量的指定对映体和至多约5%重量的其它对映体或其它立体异构体、至少约96.6%重量的指定对映体和至多约3.4%重量的其它对映体或其它立体异构体、至少约97%重量的指定对映体和至多约3%重量的其它对映体或其它立体异构体、至少约99%重量的指定对映体和至多约1%重量的其它对映体或其它立体异构体、或者至少约99.9%重量的指定对映体和至多约0.1%重量的其它对映体或其它立体异构体。在某些实施方案中,所述重量基于化合物的总重量计算。
与本文所公开的式I和式II化合物结合使用的术语“R-异构体”和“R-对映体”是指-C(O)NH-基团的α脂族碳的构型R。下式I显示R-立体化学。
本文所用术语“手性”包括具有不可与其镜像重叠的性质的化合物。
“胰岛素耐受”临床上定义为已知量的外源或内源胰岛素增加整体葡萄糖吸收和利用的能力削弱。
“葡萄糖耐受受损(IGT)”是指已知在形成明显2型糖尿病之前的病状。其通过在进餐后异常血糖偏移来表征。关于诊断和表征葡萄糖耐受受损和相关综合征的标准为本领域所熟知。
本文提及关于有机基团或化合物的“低级”分别将这类基团或化合物限定为包含至多6个碳原子(包括6个)。一个方面将有机基团或化合物提供为包含至多4个碳原子(包括4个)。另一个方面提供包含1-3个碳原子的有机基团或化合物。这类基团可为直链、支链或环状的。
“代谢病”包括疾病和病状例如肥胖症、糖尿病和脂质病症例如高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症,以及与脂蛋白、脂质、糖类和胰岛素的异常水平相关的病症例如代谢综合征X、糖尿病、葡萄糖耐受受损、动脉粥样硬化、冠状动脉病、心脏病。关于诊断和表征这些病状和相关综合征的标准为本领域所熟知。
本文所用“前药”是指当给予生物系统时由于自发化学反应、酶催化的化学反应和/或代谢化学反应或各种组合而产生生物活性化合物的任何化合物。利用在体内切离的、与药物相关官能团(functionality)例如HO-、HS-、HOOC-、-NHR连接的基团形成标准前药。标准前药包括但不限于其中所述基团为烷基、芳基、芳烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基的羧酸酯,以及其中所连接的基团为酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、磷酸基或硫酸基的羟基、硫醇和胺的酯。所阐述的基团为例示性的,非穷举的,并且本领域技术人员可制备其它已知的各种前药。本文公开的式I或式II化合物的这类前药落入本发明范围内。前药必须经过某种形式的化学转化以产生生物活性的化合物或作为生物活性化合物的前体的化合物。在某些情况中,前药为生物活性的,通常低于药物本身,并用来通过提高口服生物利用度和/或药效半寿期等来改善药物有效性或安全性。化合物的前药形式可用于例如提高生物利用度、诸如通过掩蔽或减少不愉快的特性例如苦味或胃肠刺激性等来提高受试者可接受性、改变溶解度例如用于静脉内使用、提供延长的或持续的释放或递送、改善制剂的适应度、或提供化合物的位点特异性递送。前药在以下文献中描述:The Organic Chemistry ofDrug Design and Drug Action(药物设计与药物作用的有机化学),RichardB.Silverman,Academic Press,San Diego,1992.第8章:“Prodrugs and Drug deliverySystems(前药和药物递送系统)”第352-401页;Design of Prodrugs(前药设计),由H.Bundgaard编辑,Elsevier Science,Amsterdam,1985;Design of BiopharmaceuticalProperties through Prodrugs and Analogs(通过前药和类似物的生物药剂学性能的设计),由E.B.Roche编辑,American Pharmaceutical Association,Washington,1977;和Drug Delivery Systems(药物递送系统),由R.L.Juliano编辑,Oxford Univ.Press,Oxford,1980。
b.化合物
一个方面提供下式I的化合物:
其中:
R44为H、CH3或CH3CH2;
R45为C1-6-烷基、烯基、烷氧基、C3-6-环烷基、C4-8-环烯基、C4-8-二环烯基、芳基或杂芳基,其任何之一可任选用选自C1-6烷基、CF3、F、CN或OCF3的一个或多个取代基取代;
L为苯基、茚基、苯并唑-2-基或4,4-二甲基环己烯基,其任何之一可任选用选自F、Cl、CH3、CF3、OCF3或CN的一个或多个取代基取代;和
R46表示选自H、F、Cl、CH3、CF3、OCF3或CN的一个或多个取代基。
在根据式I的某些实施方案中,-C(O)NH-基团的α脂族碳的构型为R。
在根据式I的其它实施方案中,L用独立选自F、Cl、CH3、CF3、OCF3或CN的一个或多个取代基取代。在另一个实施方案中,L为苯基、苯并唑-2-基或4,4-二甲基环己烯基,其任何之一可任选用一个或多个取代基取代。在另一个实施方案中,L为4-氯-2-甲基苯基、4-甲基-2-苯并唑基、2,4,6-三甲基苯基、苯并唑-2-基、4-氯-3-甲基苯基或4,4-二甲基环己烯基。
在另一个实施方案中,R44为H或CH3。在另一个实施方案中,R44为H。
在某些实施方案中,R45连接至3位(间位)或4位(对位)。在另一个实施方案中,R45连接至4位(对位)位。在另一个实施方案中,R45为烯基、C3-6-环烷基、C4-8-环烯基、C4-8-二环烯基或苯基,其任何之一可任选用一个或多个取代基取代。在根据式I的其它实施方案中,R45选自(CH3)3CCH=CH-、叔丁基-环烷基-、二甲基-环烷基-、叔丁基-环烯基-、二甲基-环烯基-、二环烯基或苯基-。
在根据式I的某些实施方案中,R45用独立选自CH3和(CH3)3C-的一个或多个取代基取代。
在根据式I的某些实施方案,R45为反式-叔丁基乙烯基、顺式-4-叔丁基环己基、反式-4-叔丁基环己基、4,4-二甲基环己基、环己-1-烯基、(S)-4-叔丁基环己-1-烯基、(R)-4-叔丁基环己-1-烯基、4,4-二甲基环己-1-烯基、4,4-二乙基环己-1-烯基、4,4-二乙基环己基、4,4-二丙基环己-1-烯基、4,4-二丙基环己基、4,4-二甲基环己-1,5-二烯基、(1R,4S)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]3-庚基-2-烯、(1R,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]2-庚基-2-烯、2-甲基-4-氯-苯基、2,4,6-三甲基苯基或4-叔丁基苯基。
在根据式I的某些实施方案中,R45为顺式-叔丁基乙烯基、顺式-4-叔丁基环己基、反式-4-叔丁基环己基、4,4-二甲基环己基、(S)-4-叔丁基环己-1-烯基、(R)-4-叔丁基环己-1-烯基、4,4-二甲基环己-1-烯基、(1R,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]2-庚基-2-烯或4-叔丁基苯基。
在另一个实施方案中,R46为H或CH3。在另一个实施方案中,R46为H。
在某些实施方案中,式I的化合物为下表I所示的化合物:
表1:式I的某些化合物
另一个方面提供化合物、其前药和包含所述化合物或其前药的组合物,其中所述化合物为式II的结构:
其中:
R44为H;
R45为顺式-4-叔丁基环己基、反式-4-叔丁基环己基、4,4-二甲基环己基、4,4-二乙基环己基、4,4-二丙基环己基、4,4-二乙基环己-1-烯基、4,4-二甲基环己-1-烯基、(S)-4-叔丁基环己-1-烯基、(R)-4-叔丁基环己-1-烯基、4,4-二丙基环己-1-烯基、4-叔丁基苯基、(1R,4S)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]-3-庚-2-烯基或(1R,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]-2-庚-2-烯基;
L为苯基、苯并唑-2-基、4-烷基-环己-1-烯基、4,4-二烷基环己-1-烯基、4-烷基-环己基、4,4-二烷基环己基或4,4-二甲基环己烯基,其任何之一可任选用选自F、Cl、CH3、CF3、OCF3或CN的一个或多个取代基取代;和
R46为H。
在根据式II的某些实施方案,L用独立选自Cl或CH3的一个或多个取代基取代。在另一个实施方案中,L为苯基、苯并唑-2-基或4,4-二甲基环己烯基,其任何之一可任选用选自Cl或CH3的一个或多个取代基取代。
在根据式II的某些实施方案中,R45连接至3位(间位)或4位(对位)。在另一个实施方案中,R45连接至4位(对位)。
在另一个实施方案中,R45为顺式-4-叔丁基环己基、反式-4-叔丁基环己基、4,4-二甲基环己基、(S)-4-叔丁基环己-1-烯基、(R)-4-叔丁基环己-1-烯基、4,4-二丙基环己-1-烯基、4-叔丁基苯基、(1R,4S)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]-3-庚-2-烯基或(1R,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]-2-庚-2-烯基。在其它实施方案中,R45为顺式-4-叔丁基环己基、4,4-二甲基环己基、(S)-4-叔丁基环己-1-烯基、(R)-4-叔丁基环己-1-烯基、4-叔丁基苯基或(1R,4S)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]-3-庚-2-烯基。
在某些实施方案中,式II的化合物还是式I的化合物。
在根据式II的某些实施方案中,-C(O)NH-基团的α脂族碳的构型为R。
在某些实施方案中,式II的化合物为外消旋混合物。
另一个方面提供对映体纯的式I或II化合物。在某些实施方案中,与相同化合物所有其它对映体或组合物中存在的其它非对映体的总百分比相比,单个对映体为>60%、>70%、>80%、>85%、>90%、>91%、>92%、>93%、>94%、>95%、>96%、>97%、>98%或>99%。
另一个方面提供对映体纯的式I或II化合物。在某些实施方案中,化合物包含至少约80%重量的指定对映体和最多约20%重量的其它对映体或其它立体异构体。在某些实施方案中,化合物包含至少约90%重量的指定对映体和最多约10%重量的其它对映体或其它立体异构体。在某些实施方案中,化合物包含至少约95%重量的指定对映体和最多约5%重量的其它对映体或其它立体异构体。在某些实施方案中,化合物包含至少约96.6%重量的指定对映体和最多约3.4%重量的其它对映体或其它立体异构体。在某些实施方案中,化合物包含至少约97%重量的指定对映体和最多约3%重量的其它对映体或其它立体异构体.在某些实施方案中,化合物包含至少约99%重量的指定对映体和最多约1%重量的其它对映体或其它立体异构体。在某些实施方案中,化合物包含至少约99.9%重量的指定对映体和最多约0.1%重量的其它对映体或其它立体异构体。在某些实施方案中,所述重量基于化合物的总重量计算。
另一个方面提供式I或式II化合物的盐、包括药学上可接受的盐、和包含式I或式II化合物的药学上可接受的盐的药物组合物。式I或式II化合物的盐包括无机碱加成盐例如钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、镁盐、铵盐、铝盐或者有机碱加成盐。
另一个方面提供式I或式II化合物的去水物(anhydrate)、水合物和溶剂化物以及包含式I或式II化合物药学上可接受的去水物、水合物和溶剂化物的药物组合物。包括式I或式II化合物的游离形式或盐的去水物、水合物和溶剂化物。水合物包括例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物、倍半水合物。
在某些实施方案中,式I或式II的化合物在1000nM下能够从人胰高血糖素受体中置换出至少15%的放射标记的胰高血糖素。在一个实施方案中,如实施例A所述,式I或式II的化合物能够从人胰高血糖素受体中置换出至少约20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%的放射标记的胰高血糖素。
或者,式I或式II化合物的活性可根据如下描述:按照实施例A的方法从人胰高血糖素受体中置换出50%放射标记的胰高血糖素所需的化合物浓度(IC50值)。在一个实施方案中,式I化合物的IC50值低于<10,000nM、9,000nM、8,000nM、7,000nM、6,000nM、5,000nM、4,000nM、3,000nM、2,000nM、1,000nM、900nM、800nM、700nM、600nM、500nM、400nM、300nM、200nM、100nM、90nM、80nM、70nM、60nM、50nM、40nM、30nM、25nM、20nM、15nM、10nM或5nM。
在另一种备选中,式I或式II化合物的活性可根据如下描述:对功能性拮抗各种物种的肝细胞中的胰高血糖素所需的化合物浓度。使用实施例B的方法测定EC50。在一个实施方案中,式I或式II化合物的EC50值低于<10,000nM、9,000nM、8,000nM、7,000nM、6,000nM、5,000nM、4,000nM、3,000nM、2,000nM、1,000nM、900nM、800nM、700nM、600nM、500nM、400nM、300nM、200nM、100nM、90nM、80nM、70nM、60nM、50nM、40nM、30nM、25nM、20nM、15nM、10nM或5nM。
本文公开的式I或式II化合物还表现出在动物中降低血糖的能力。在某些方面,在禁食或非禁食(自由摄食)的动物中的循环血糖可被降低10%-100%。降低100%是指完全使血糖水平正常化,不是0%血糖水平。例如大鼠中的正常血糖为约80mg/dl(禁食的)和约120mg/dl(摄食的)。因此,本文考虑了通过给予10mg/kg的式I化合物,将禁食或自由摄食的动物(例如大鼠)的过量循环血糖水平降低至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%的方法。
c.给药
本文提供以下药物组合物:其包含作为活性成分的本文提供的化合物例如式I或式II化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药;和药学上可接受的溶媒、载体、稀释剂、赋形剂或其混合物。
所述药物组合物可配制成各种剂型,包括但不限于用于口服、胃肠外、皮下、肌内、跨粘膜、吸入或局部/经皮给药的剂型。药物组合物还可配制为经修饰释放的剂型,包括但不限于延迟释放、持续释放、延长释放、缓释、脉冲式释放、控释、加速释放和快速释放、靶向释放、程序化释放和胃内滞留剂型。这些剂型可按照本领域技术人员已知的常规方法和技术来制备(参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy(药物科学和实践),见上;Modified-Release Drug Deliver Technology(经修饰释放的药物递送技术),Rathbone等,编辑,Drugs and the Pharmaceutical Science(药物和药物科学),MarcelDekker,Inc.:New York,NY,2003;第126卷)。
本文提供的药物组合物可以单位剂型或多剂型提供。本文所用的单位剂型是指如本领域已知、适合给予受试者的物理上不连续的单位。单位剂型的实例包括安瓿瓶、注射器和单独包装的片剂和胶囊。单位剂型可分部份或其倍数给予。
本文提供的药物组合物可一次给予或相隔一定时间多次给予。应理解的是,精确的剂量和治疗持续时间可随着正被治疗的患者的年龄、重量和状况而变化,并可使用已知的测试方案或通过根据体内或体外测试或诊断数据推断来凭经验测定。还应理解的是,对于任何特定个体而言,特定的给药方案可随着时间根据个体需要和给予本文提供的药物组合物或负责所述组合物的给予的人员的专业判断来调整。
例示性的药物组合物和随其使用的组分描述于美国临时申请号61/088,697,其中的内容通过引用结合于本文中。
d.使用方法
在一个实施方案中,本文提供治疗、预防或减轻与葡萄糖耐受受损、代谢综合征、胰高血糖素受体相关的病状、病症或疾病的一种或多种症状的方法,其包括给予患有或怀疑患有这类病状、病症或疾病的受试者治疗有效量的本文提供的化合物,例如式I或II的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药;或者其药物组合物。在一个实施方案中,所述受试者为哺乳动物。在另一个实施方案中,所述受试者为人。
在另一个实施方案中,本文提供治疗、预防或减轻对受试者的肝葡萄糖生成或血糖水平的减少起反应的病状、病症或疾病的一种或多种症状的方法,其包括给予患有或怀疑患有这类病状、病症或疾病的受试者治疗有效量的本文提供的化合物,例如式I或式II的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药;或者其药物组合物。在一个实施方案中,所述受试者为哺乳动物。在另一个实施方案中,所述受试者为人。
可用本文提供的方法治疗的病状和疾病包括但不限于:1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠性糖尿病、酮酸中毒、非酮性高渗性昏迷(非酮性高血糖症)、葡萄糖耐受受损(IGT)、胰岛素耐受综合征、综合征X、低HDL水平、高LDL水平、高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、血脂障碍、动脉硬化、动脉粥样硬化、胰高血糖素瘤、急性胰腺炎、心血管病、高血压、心脏肥大、胃肠道病症、肥胖症、血管再狭窄(vascular resenosis)、胰腺炎、神经变性疾病、视网膜病变、肾病、神经病、加速的糖异生(accelerated gluconeogenesis)、过量(高于正常水平)肝葡萄糖输出和脂质病症。
本文还提供延迟对肝葡萄糖生成减少或较低的血糖水平起反应的疾病或病状的发作时间或减少所述疾病或病状发展或进展的风险的方法。
根据待治疗的病状、病症或疾病和受试者的状况,本文提供的化合物可通过口服、胃肠外(例如肌内、腹膜内、静脉内或动脉内(例如通过导管)、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、鼻部、阴道、直肠、舌下和/或局部(例如经皮或局部)给药途径给予,并且可单独配制或与适于各种给药途径的药学上可接受的溶媒、载体、稀释剂、赋形剂或其混合物一起配制于合适剂量单位中。
剂量可以每天以合适的间隔给予的1剂、2剂、3剂、4剂、5剂、6剂或更多亚剂量的形式。剂量或亚剂量可以以下剂量单位形式给予:所述剂量单位包含从近似约0.01-2500mg、0.1mg-约1,000mg、约1mg-约1000mg、约1mg-约500mg、约0.1mg-约500mg、约0.1mg-约100mg、约0.5mg近似至约100mg、约1mg-约100mg、约10mg-约1000mg、约10mg-约500mg或约10mg-约100mg的活性成分/剂量单位。例如,剂量或亚剂量可以以下剂量单位形式给予:所述剂量单位包含约10mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约250mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或约1000mg。如果患者的状况需要,作为备选,剂量可连续输注给予。
在某些实施方案中,合适的剂量水平为约0.01-约100mg/kg患者体重/天(mg/kg/天)、约0.01-约50mg/kg/天、约0.01-约25mg/kg/天或约0.05-约10mg/kg/天,其可以单剂或多剂给予。合适的剂量水平可为约0.01-约100mg/kg/天、约0.05-约50mg/kg/天或约0.1-约10mg/kg/天。在该范围内,剂量可为约0.01-约0.1、约0.1-约1.0、约1.0-约10或约10-约50mg/kg/天。
对于口服而言,药物组合物可以片剂形式提供,所述片剂包含1.0-1,000mg的活性成分、具体为约1、约5、约10、约15、约20、约25、约50、约75、约100、约150、约200、约250、约300、约400、约500、约600、约750、约800、约900和约1,000mg的活性成分,以对待治疗患者的剂量进行症状调整。所述组合物可以1-4次/天(包括每天1次、2次、3次和4次)的方案给予。在各种实施方案中,可在饭前、饭后、早晨、醒后、晚上和/或睡前给予所述组合物。
然而,应理解的是,任何特定患者的具体剂量水平、频率和给药时机可改变,并取决于各种因素,包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药模式和时间、排泄速率、药物组合、具体病状的严重性和宿主经历的治疗。
在另一个实施方案中,本文提供调节胰高血糖素受体生物活性的方法,其包括使所述受体与一种或多种本文提供的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或者其药物组合物接触,所述化合物例如为式I或式II的化合物、包括单个对映体、对映体混合物或其非对映体的混合物。在一个实施方案中,胰高血糖素受体由细胞表达。
本文提供的化合物还可与其它治疗药组合或联用,所述治疗药可用于治疗、预防或减轻本文提供的化合物有用于的病状、病症或疾病的一种或多种症状。本文所用术语“组合”包括使用多于一种治疗药。然而,使用术语“组合”并不限制将治疗药给予患有病状、病症或病症的受试者的顺序。第一种治疗药(例如诸如本文提供的化合物等的治疗药)可在将第二种治疗药给予待治疗的受试者之前(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)、同时或之后(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2周、4周、6周、12周、24周、48周、72周、96周、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后)给予。
当本文提供的化合物与一种或多种治疗药同时使用时,可使用除本文提供的化合物之外还包含这类其它药剂的药物组合物,但非必需。因此,本文提供的药物组合物包括除本文提供的化合物之外还包含一种或多种其它治疗药的组合物。
在一个实施方案中,所述其它治疗药为抗糖尿病药。合适的抗糖尿病药包括但不限于胰岛素敏化剂、双胍类(例如丁双胍、二甲双胍或苯乙双胍)、PPAR激动剂(例如曲格列酮、吡格列酮和罗格列酮)、胰岛素和胰岛素模拟物、生长抑素、α-葡糖苷酶抑制剂(例如伏格列波糖、米格列醇和阿卡波糖)、二肽基肽酶-4抑制剂、肝X受体调节剂、胰岛素促分泌素(例如醋酸己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列齐特、格列美脲(glimerpiride)、格列吡嗪、格列喹酮(gliquidine)、格列派特(glisoxepid)、格列本脲、格列己脲、格列平脲、苯磺丁脲、磺脲类、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、甲磺环己脲(tolcyclamide)、那格列奈和瑞格列奈)、其它胰高血糖素受体拮抗剂、GLP-1、GLP-1模拟物(例如艾塞那肽、利拉糖肽、DPPIV抑制剂)、GLP-1受体激动药剂、GIP、GIP模拟物、GIP受体激动剂、PACAP、PACAP模拟物、PACAP受体3激动剂、胆固醇降低剂、HMG-CoA还原酶抑制剂(例如他汀类例如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀、西立伐他汀钠(rivastatin)、NK-104(也称为伊伐他汀、尼伐他汀(nisvastatin)和nisbastatin)和ZD-4522(也称为罗苏伐他汀、阿托伐他汀(atavastatin)和visastatin))、胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝)、多价螯合剂、烟醇、烟酸及其盐、PPARα激动剂、PPARα/γ双重激动剂、胆固醇吸收的抑制剂、酰基CoA:胆固醇酰基转移酶抑制剂、抗氧化剂、PPARδ激动剂、抗肥胖化合物(antiobesity compound)、回肠胆汁酸转运抑制剂、抗炎剂和蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂。
所给剂量取决于药物的吸收速率、失活速率和排泄速率以及本领域技术人员已知的其它因素。要注意的是,剂量值也随着待减轻的病状的严重性变化。还要理解的是,对于任何特定受试者,特定给药方案和时间表应随着时间根据个体需要和给予组合物或负责给予组合物的人员的专业判断来调整。
本文提供化合物与第二种活性成分的重量比取决于各种成分的有效剂量。通常,使用每一种的有效剂量。因此,例如当本文提供的化合物与PPAR激动剂组合时,本文提供的化合物与PPAR激动剂的重量比范围通常为约1000∶1-约1∶1000或约200∶1-约1∶200。本文提供的化合物与其它活性成分的组合通常也在前述范围之内,但在每一种情况下,应使用各种活性成分的有效剂量。
化合物合成
可根据以下通用合成流程概述的方法或用对本领域技术人员显而易见的这些流程的变型或者通过本领域技术人员容易知道的其它方法,制备式I和式II的化合物。
在下章节中,以下缩写具有以下含义:THF:四氢呋喃;DME:1,2-二甲氧基乙烷;DMF:N,N-二甲基甲酰胺;DCC:N,N’-二环己基碳二亚胺;EDCI或EDC:盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺;LiHMDS:六甲基二硅基锂叠氮化物(Lithium hexamethyldisilylazide);HOBt:1-羟基苯并三唑;EtOAc:乙酸乙酯;EtOH:乙醇;IPA:异丙醇;ACN:乙腈;DIPEA:N,N-二异丙基-乙胺;和MTBE:甲基叔丁基醚。
a.各种构成单元(building block)的合成:
羧酸3可使用标准方法产生。如流程1所示,羧酸脂或羧酸1可如下烷基化以产生中间体2:通过在合适的溶剂(例如THF或DME)中与碱(例如二异丙基酰胺锂或六甲基二硅基酰胺锂)反应,接着与芳烷基卤化物反应。在一个实施方案,当Ra不为氢时,那么恰当地选择Ra和Rb基团使得可选择性地发生羧酸的释放以产生3(当Ra为H时,2和3表示相同的中间体)。例如,如果Ra为甲基或乙基,那么Rb基团可为苄基、叔丁基、2-三甲基硅基乙基或在酯基Ra保持完整的条件下可选择性地除去的其它基团,所述条件为例如用于苄基的氢解、用于叔丁基的温和酸例如三氟乙酸或者用于2-三甲基硅基乙基的氟化物源例如氟化四烷基铵(例如氟化四丁基铵)。
合成该特定构成单元的备选路线示于流程2,所述路线包括乙酸衍生物1与醛或酮的缩合,导致形成α,β-不饱和的酯中间体4。酯4可在文献中充分记载的条件下(例如,氢气氛和披钯碳作为催化剂,在诸如乙醇等溶剂中)被氢化,以产生羧酸酯3。
或者,如果4中的R44为H(化合物5),则烷基的1,4-加成可通过与合适的碳亲核试剂反应(例如铜介导的烷基锂或烷基格氏试剂的反应)而发生,以产生其中R44为烷基的化合物3(流程3)。
流程4显示制备前体5的备选路线,其包括卤代乙烯7与有机金属试剂例如芳基硼酸或芳基锡烷的钯催化反应。这些卤代乙烯7(其中Hal表示溴化物或碘化物),可在碱存在下由相应的苯甲醛和卤化Horner-Emmons试剂(RO)2P(O)CH(Hal)CO2Ra(Toke等,Tetrahedron 51,9167(1995),Vanderwal等,J.Am.Chem.Soc.,125(18),5393-5407(2003))产生,或者在卤化物源例如溴化四-正-丁基铵或碘化四-正-丁基铵存在下通过相同的起始醛与在二氯甲烷中的[Ph3P=C(IPh)CO2Ra](+)[BF4](-)反应(Huang等,J.Org.Chem 67,8261(2002))而产生。
认识到,中心羰基的α碳原子为不对称中心。如果起始材料8以对映体纯形式存在,则合成以对映体纯形式的本文提供的化合物可通过使用上述方法实现。光学纯前体8*或8**,可通过外消旋8的拆分或通过使用以对映选择性方式产生不对称中心的合成方法来产生。
拆分方法包括用旋光胺产生羧酸盐的非对映体混合物,该混合物可通过分级结晶而分离。单独的非对映体盐的酸化和羧酸的分离得到羧酸的单独的对映体(D.Kozma:“CRCCHandbook of Optical Resolutions via Diastereomeric Salt Formation(通过形成非对映体盐的光学拆分CRCC手册)”CRC Press,2001)。或者,酯或酰胺衍生物的非对映体混合物可分别通过外消旋的羧酸与旋光醇或胺的缩合来制备;这些非对映体可通过色谱法和/或分级结晶而分离。然后通过使用文献中充分确立的方法通过再转化为羧酸由单独的非对映体生成纯的对映体(流程5)。
以对映选择性方式生成手性中心的方法包括但不限于:含有手性助剂Xc的前体的烷基化。这可产生两种非对映体,它们可通过分级结晶或色谱法而分离(流程6)。在该非对映体的分离后,它们可通过已知方法转化为对映体纯的酸3和其对映体3*,并如以下实施例所述进一步被精制成本文提供的化合物。
不对称中心可存在于分子的其它位置。例如,在环己烯基上的取代在实施例1的化合物中产生新的手性中心。可在恰当的官能化前体中建立该中心,然后构建靶分子。制备该手性前体的潜在线路包括包括如流程7所阐述的外消旋酮的去对称化(desymmetrization)。已有报道4-叔丁基环己酮与手性酰胺碱的反应以对映选择性方式产生相应的手性烯醇化物[Busch-Petersen和Corey,Tetrahedron Letters 41,6941(2000),Lyapkalo等,Synlett 1292(2001)]。所述烯醇化物转化为三氟甲磺酸盐或九氟丁磺酸盐[Busch-Petersen和Corey,Tetrahedron Letters 41,6941(2000),Lyapkalo等,Synlett1292(2001)],导致形成手性前体,其可用于后续步骤中(以下示出具体的对映体,但应理解的是,可通过该方法的变型合成任一种对映体)。然后如此得到的前体9可如下所述精制成单一对映体。
以相关方式,4-取代的环己-1-烯基体系的两种对映体可通过拆分相应的外消旋烯烃得到。例如,烯烃10(其中R50和R51为不同的基团)的(对映特异性(enantiospecific)或对映选择性)反应生成非对映体的混合物,其在分离时产生11和12。所述烯烃的再生得到两种对映体13和13*(流程8)。
除上述方法之外,光学纯化合物可由其外消旋母体化合物通过利用手性固定相的色谱法得到。
可用于合成式I的化合物的方法例示于下面(流程9)。通过已知用于酰胺键形成反应的方法,将羧酸8转化为相应的酰胺。例如,在标准条件下(例如含亚硫酰氯的甲苯或含草酰氯和催化性DMF的二氯甲烷)由8生成酰氯14。用胺或苯胺处理酰氯14生成酰胺15。或者,通过使用活化剂(例如在有或没有诸如DMAP或HOBT等催化剂情况下的DCC或EDCI),胺可直接与羧酸8偶联以直接生成酰胺15。当L为卤基例如溴或碘时,则芳基酰胺15可通过金属-介导的(例如钯)C-C键偶联反应被进一步官能化而得到进一步L官能化的酰胺15。15的酯基(例如Rb=-CH3或-C(CH3)3)的水解导致形成羧酸15(其中Rb=H),然后利用标准的酰胺键形成反应,所述羧酸15可与牛磺酸衍生物偶联以生成目标化合物16。
在上一步骤中的酰胺键还可通过已知用于酰胺键形成的其它已报导方法形成,例如15的N-羟基琥珀酰亚胺酯(Rb=O-琥珀酰亚胺基)与牛磺酸反应得到目标牛磺酸酰胺衍生物16。还可以使用其它活化酯(例如五氟苯基酯)以实现酰胺键形成。
提供以下实施例,使得可更加充分地理解本公开内容。它们不应理解为以任何方式限制本公开内容。
实施例:生物学实施例
实施例A-人胰高血糖素受体亲和力:
将本文提供的化合物以10mM的浓度溶解于合适的溶剂(例如二甲亚砜)中,然后在缓冲液(例如50mM Hepes,pH 7.4,5mM MgCl2,1mM CaCl2和0.2%BSA)中稀释至范围为1nM-100μM的浓度。将化合物(20μl/孔)和[125I]胰高血糖素(Perkin Elmer;最终浓度:0.125nM;20μl/孔)加入含有120μl缓冲液的96-孔板(Costar,Corning)的孔中并在其中混合。接着,将含有人胰高血糖素受体(从人肝脏样本中分离或从重组细胞系中获得)的膜制剂的合适的等分试样加入所述孔中。将结合混合物在室温下保温2小时。同时,将MultiScreen 96-孔滤板(Millipore)用200μl缓冲液处理,所述缓冲液在结合混合物即将转移至板之前通过过滤器抽真空。保温结束时,将结合混合物转移至MultiScreen 96-孔滤板的孔中并通过施加真空而滤过。将板用200μl每孔的缓冲液洗涤一次,然后将过滤器干燥并通过γ计数器计数。
本文提供的化合物已表明具有针对胰高血糖素受体的高亲和力。某些化合物的实施例提供于下表中。
下表显示在人胰高血糖素受体结合测定中测试所示化合物的结果。还显示了来自人肝细胞测定、大鼠中的口服生物利用度和在db/db小鼠中的葡萄糖降低(参见下面关于测定描述的实施例)的数据。标记“立体的”栏表示已测试的受测化合物是否为外消旋的或R-异构体(rac=外消旋的)。
已测试的本文提供的式I化合物以<15nM的IC50从人胰高血糖素受体中置换出放射标记的胰高血糖素。
对于某些化合物而言,R-对映体显示对人胰高血糖素受体的亲和力为S-对映体的高达5倍。
下表显示在人胰高血糖素受体结合测定中所示化合物的R-异构体相对于S-异构体的相对功效。(被改变的立构中心用星号标记;R-异构体示于图中。)
上表中的化合物显示对人胰高血糖素受体的纳摩尔亲和力。对于某些化合物而言,R-对映体显示对人胰高血糖素受体的亲和力为S-对映体的高达5倍。
实施例B-在来自各种物种的肝细胞中的功能性拮抗作用:
将人、猴、狗、大鼠或小鼠原代肝细胞接种到Williams E培养基(补充有10%胎牛血清)中的、胶原包被的24-孔板上,然后在M199培养基(补充有15mM葡萄糖和10nM人胰岛素)中于37℃下孵育过夜。第二天,将细胞用含0.1%BSA、pH 7.4、不含葡萄糖的Kreb-碳酸氢盐缓冲液洗涤两次。然后在37℃下,将细胞与含有1nM胰高血糖素和不同浓度胰高血糖素拮抗剂(0-100μM)的前述缓冲液一起孵育。还包括没有胰高血糖素或拮抗剂的对照孔。1小时后,移出等分的培养基,并通过葡萄糖氧化酶方法分析葡萄糖含量。将对照孔中观察到背景葡萄糖水平从含有胰高血糖素和拮抗剂的孔中减去。将%葡萄糖浓度对药物浓度作图,并使用Sigmaplot软件(SAS,Cary,North Carolina)产生葡萄糖生成抑制的EC50值。或者,使用标准试剂盒测量胞内cAMP水平,并通过将这些水平对药物浓度作图确定EC50值。胰高血糖素受体的拮抗剂抑制胰高血糖素诱导的cAMP生成。
已测试的本文提供的式I的R-对映体化合物显示以<40nM的EC50功能性拮抗在人肝细胞中的葡萄糖生成。
本文公开的化合物显示对人肝细胞中的葡萄糖生成显著的功能性拮抗作用。对于某些化合物而言,R-对映体显示在人肝细胞中的功能性拮抗作用为S-对映体的高达50倍。
下表显示在人肝细胞功能测定中所示化合物的R-异构体相对于S-异构体的相对功效。(被改变的立构中心用星号标记;R-异构体示于图中。)
实施例C-在糖尿病动物中的葡萄糖降低:
在1型或2型糖尿病动物模型中评价本文提供的化合物对血糖水平的作用,所述动物模型为例如但不限于db/db小鼠、Zucker肥胖(ZF)大鼠、Zucker糖尿病(ZDF)大鼠、胰高血糖素攻击的狗、用四氧嘧啶或链脲佐菌素处理的小鼠或大鼠、NOD小鼠或BB大鼠。
将化合物溶解于诸如聚乙二醇-400或环糊精等合适的溶媒中,并通过腹膜内注射、静脉内注射或口服管饲(oral gavage)以0.1-100mg/kg的剂量给予动物。在本评价中使用的动物模型[例如db/db小鼠、ZF大鼠、ZDF大鼠、胰高血糖素攻击的(0.3-5μg/kg)狗、四氧嘧啶或链脲佐菌素治疗的小鼠或大鼠、NOD小鼠或BB大鼠]是自由摄食的或在给予化合物之前3小时至24小时禁食的。在某些情况下,在给予化合物之后,可通过静脉内或口服给予最多2g/kg的葡萄糖对动物进行葡萄糖耐量测试。在通过尾部放血或通过用注射器或导管对合适的血管取样而获得的血样中评价血糖水平。使用诸如一触式测量仪(OneTouch meter)或HemoCue测量仪等便携式血糖测量仪、以固定的时间间隔测量葡萄糖最多24小时。由式I或式II化合物引起的血糖降低程度通过与仅给予所述溶媒的对照动物的血糖降低相比较而确定。所获得的血糖降低的百分比相对于在溶媒处理的非糖尿病或非胰高血糖素攻击的对照动物中的血糖水平而计算。
实施例D-在db/db小鼠中的葡萄糖降低
为评价本文提供的化合物对2型糖尿病动物模型db/db小鼠中的血糖水平的作用,将化合物溶解于聚乙二醇-400中并通过口服管饲以30mg/kg和/或100mg/kg的剂量给予自由摄食状态的db/db小鼠。使用诸如一触式测量仪或HemoCue测量仪等便携式血糖测量仪、在基线处(药物给予之前)和24小时内的固定时间间隔处、在通过尾部放血获得的血样中评价血糖水平。由本文提供的化合物引起的血糖降低的量值通过与仅给予所述溶媒的db/db小鼠中的血糖降低相比较而确定。通过考虑到溶媒处理的瘦的db/+(杂合体)小鼠的血糖水平这个因素来计算葡萄糖降低百分比,其中100%表示血糖水平从高血糖状态(溶媒处理的db/db小鼠)至血糖量正常的状态(溶媒处理的db/+小鼠)的正常化。
已测试的本文公开的化合物降低自由摄食状态的db/db小鼠的血糖。具体而言,相对于瘦的对照动物,实现血糖降低百分比为36%至57%。
本文公开的化合物在2型糖尿病动物模型中具有显著的抗高血糖活性。
实施例-化学合成实施例
实施例1:2-{4-[2-[4-(4-叔丁基-环己-1-烯基)-苯基]-2-(4’-氯-2’-甲基-联
苯-基氨甲酰基)-乙基]-苯甲酰氨基}-乙磺酸钠
步骤1:4-[2-(4-溴苯基)-2-羧基-乙基]-苯甲酸甲酯
在3-颈烧瓶中,于氮气氛下将含4-溴苯基乙酸(26.91g)的THF(485mL)溶液冷却至<10℃。滴加含LiHMDS的THF(263mL,1.0M)溶液滴状加入,确保内部温度保持在<10℃。在加入完成之后,将混合物在0℃下搅拌约15分钟。将冷却浴移去并使反应混合物升温至20℃。
然后将反应混合物冷却至<-60℃。从滴液漏斗(addition funnel)中,滴加含4-溴甲基苯甲酸甲酯(29.53g)的THF(270mL)溶液,确保温度不上升超过-60℃。在加入完成之后,将混合物在-60℃下搅拌约15分钟,随后倾倒入300mL冰冷的1M含水HCl(用氯化钠饱和)。将有机层用1M含水HCl(用氯化钠饱和)洗涤。将合并的含水层用甲苯(50mL)萃取。然后将合并的有机相经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将粗残留物从甲苯中再结晶,得到作为白色固体的羧酸。HNMR(300MHz,DMSO-d6):12.54(1H,broad s)、7.82(2H,d,J=6.4Hz)、7.49(2H,d,J=6.7Hz)、7.32(2H,d,J=8.2Hz)、7.26(2H,d,J=8.5Hz)、3.95(1H,t,J=7.9Hz)、3.81(3H,s)、3.3(1H,m,与残留的HOD重叠)、3.03(1H,m)
步骤2:4-{2-(4-溴-苯基氨甲酰基)-2-[4-(4-叔丁基-环己-1-烯基)-苯基]-乙基}-苯甲酸甲酯
向含4-[2-(4-溴苯基)-2-羧基-乙基]-苯甲酸甲酯(上文步骤1,0.6g)的THF∶乙醇∶水(6mL∶3mL∶1.5mL)溶液中加入4-叔丁基-1-环己烯基-硼酸(0.5g)、PdCl2(P(邻-甲苯基)3)2和碳酸钠(0.7g)。将所得混合物在125℃下加热1h。然后将反应冷却至室温,用过量的含水HCl(1M)处理,然后将所得不均质的混合物过滤通过硅藻土垫(celite pad)。将有机相经硫酸钠干燥并于减压下浓缩。将粗残留物溶解于甲苯(25mL)中,用亚硫酰氯(0.26mL)处理并在100℃下加热1h。在减压下除去甲苯。将所得酰基氯再次溶解在甲苯(15mL)中,用4-溴苯胺(0.3g)和二异丙基乙胺(0.3mL)处理,然后在100℃下加热1h。在冷却至室温后,使混合物在乙酸乙酯与1M含水HCl之间分配。将有机层洗涤(水、饱和氯化钠),经硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将所得产物送至下一步,无需进一步纯化。
步骤3:2-(4-{2-(4-溴-苯基氨甲酰基)-2-[4-(4-叔丁基-环己-1-烯基)-苯基]-乙基}-苯甲酰氨基)-乙磺酸钠
将含4-{2-(4-溴-苯基氨甲酰基)-2-[4-(4-叔丁基-环己-1-烯基)-苯基]-乙基}-苯甲酸甲酯(步骤2,0.8g)的THF∶甲醇∶水(8mL∶6mL∶2mL)溶液用氢氧化锂(0.4g)处理,然后在室温下搅拌16h。加热过量的含水HCl(1M)并用乙酸乙酯萃取。将有机相用含饱和氯化钠的水洗涤,并经硫酸钠干燥。然后在减压下除去溶剂。将所得残留物溶解于DMF(10mL)中,并用EDCI(0.4g)、HOBt-H2O(0.32g)、牛磺酸(0.26g)和二异丙基乙胺(0.71mL)处理。然后将反应混合物在室温下搅拌16h。在减压下除去溶剂。使残留物在乙酸乙酯与1M含水HCl之间分配。将有机相用饱和氯化钠洗涤,然后浓缩。将在甲醇中的残留物用过量的氢氧化钠处理,并加载至C-18反相快速色谱柱顶部。将柱用乙腈-水梯度洗脱,得到作为白色固体的磺酸钠盐。LCMS m/z:665.6[C34H38N2O5BrS]-
步骤4:
向含2-(4-{2-(4-溴-苯基氨甲酰基)-2-[4-(4-叔丁基-环己-1-烯基)-苯基]-乙基}-苯甲酰氨基)-乙磺酸钠(上文步骤3,96mg)的DME∶乙醇∶水(2mL∶1mL∶0.5mL)溶液中加入4-叔丁基-1-环己烯基-硼酸(0.5g)、PdCl2(P(邻-甲苯基)3))2和碳酸钠(0.7g)。将所得混合物在125℃下加热1h。然后将反应冷却至室温,用过量的含水HCl(1M)处理并将所得的不均质混合物过滤通过硅藻土垫。使混合物分配(乙酸乙酯/水)。将有机相用饱和氯化钠洗涤,然后浓缩。将在甲醇中的残留物用过量氢氧化钠处理,然后加载至C-18反相快速色谱柱的顶部。将柱用乙腈-水梯度洗脱,得到作为白色固体的磺酸钠盐。LC-MS m/z=711.6[C44H44N2O5ClS]-
实施例2:2-(4-{2-(4’-氯-2’-甲基联苯-4-基氨甲酰基)-2-[3-(4,4-二甲基-环
己基)-苯基]-乙基}-苯甲酰氨基-乙磺酸钠
步骤1:4-苄基-3-[2-(3-溴-苯基)-乙酰基]-唑烷-2-酮
在室温下,向含(3-溴-苯基)-乙酸(5.0g,23.2mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液加入草酰氯(5.86g,46.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜,然后在减压下除去溶剂。将残留物在真空下干燥3-4h,并使用,无需进一步纯化。
在单独的烧瓶中,在-78℃下向含R-(+)-4-苄基-唑烷酮(4.34g,24.5mmol)的THF(30mL)的搅拌溶液中加入正-BuLi(26.7mL,26.7mmol,1.0M在己烷中的溶液)。将反应混合物在-78℃下搅拌1h,然后滴加含粗酰基氯(5.2g,22.3mmol)的THF。将混合物在-78℃下搅拌2h,然后使之升温至室温并再搅拌1小时(通过TLC监测)。将反应用饱和NH4Cl溶液(100mL)淬灭,并搅拌10分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(2×250mL)萃取,然后将合并的有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化,用EtOAc-己烷(5-25%)洗脱,得到4-苄基-3-[2-(3-溴-苯基)-乙酰基]-唑烷-2-酮。1H NMR(300MHz,CDCl3):7.51(d,J=2.1Hz,1H)、7.44(dd,J=3.9,4.8Hz,1H)、7.32-7.20(m,6H)、7.15(d,J=3.9Hz,1H)、4.60(m,1H)、4.30(m,2H)、4.26-4.19(m,3H)、3.27(dd,J=1.8,8.1Hz,1H)、2.78(dd,J=5.4,7.8Hz,1H);TLC条件:Uniplate硅胶,250微米;流动相=乙酸乙酯/己烷(5∶1);Rf=0.6。
步骤2:4-{3-(4-苄基-2-氧代-唑烷-3-基)-2-[4-(3-溴苯基)-3-氧代-丙基}-苯甲酸叔丁酯
在-78℃下,向含4-苄基-3-[2-(3-溴-苯基)-乙酰基]-唑烷-2-酮(4.02g,10.7mmol)的无水THF(50mL)的搅拌溶液中,加入LiHMDS(16.5mL,16.5mmol,1.0M在THF中的溶液)。将反应混合物在-78℃下搅拌1.5h,然后滴加叔丁基-4-溴苯甲酸甲酯(3.75g,11.8mmol,在THF 10mL中),在-78℃下搅拌2h,然后使之升温至室温1h。在反应完成后,用饱和NH4Cl溶液(100mL)淬灭并搅拌10分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(2×250mL)萃取,然后将有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥并于减压下浓缩。将粗产物在室温下从最少量EtOAc和己烷中沉淀,得到作为黄色固体的4-{3-(4-苄基-2-氧代-唑烷-3-基)-2-[4-(3-溴苯基)-3-氧代-丙基}-苯甲酸叔丁酯1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.75(d,J=6.3Hz,2H)、7.44(d,J=2.1Hz,2H)、7.26-7.04(m,9H)、6.79(dd,J=1.8,5.7Hz,2H)、5.29(dd,J=2.1,6.3Hz,1H)、3.89(s,3H)、3.83(d,J=7.5Hz,1H)、3.41(dd,J=8.4,13.8Hz,1H)、3.05(dd,J=7.2,13.5Hz,1H);TLC条件:Uniplate硅胶,250微米;流动相=乙酸乙酯-己烷(1∶4);Rf=0.45。
步骤3:4-[2-羧基-2-(3-溴-苯基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(5)
在室温下,向含4-{3-(4-苄基-2-氧代-唑烷-3-基)-2-[4-(3-溴苯基)-3-氧代-丙基}-苯甲酸叔丁酯(2.3g,3.7mmol)的THF/H2O(20mL)(3∶1)的搅拌溶液中加入H2O2(1.25g,37.0mmol 35%于H2O中),接着加入LiOH(0.62g,14.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h,然后用0.1N HCl淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取并经MgSO4干燥,过滤并在减压下浓缩,得到粗酸。将该粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化,用CH2Cl2/MeOH2%-15%洗脱,得到4-[2-羧基-2-(3-溴-苯基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(1.5g,75%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.52(s,1H)、7.77(d,J=8.4Hz,2H)、7.48(d,J=8.7Hz,2H)、7.28(d,J=8.4Hz,2H)、7.22(d,J=8.4Hz,2H)、3.93(t,J=7.8Hz,1H)、3.30(dd,J=8.4,13.8Hz,1H)、3.0(dd,J=8.1,13.8Hz,1H)、1.49(s,9H),TLC条件:Uniplate硅胶,250微米;流动相=CH2Cl2/MeOH(10%);Rf=0.4。手性HPLC条件:Kromasil 100-5-TBB手性柱250×4.6cm,(5%己烷/2-丙醇至30%),35分钟,流速1mL/分钟,RT=12.41分钟(对映体过量:>96%)
步骤4:4’-氯-2’-甲基-联苯-4-胺
将含4-碘-苯胺(25.0g,114.1mmol)、2-甲基-4-氯苯基-硼酸(29.17g,171.1mmol)、PdCl2(P(邻-甲苯基)3)2(11.66g,14.8mmol)和Na2CO3(60.49g,570.7mmol)混合物的DME/EtOH/H2O(100/50/25mL)在125℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温,过滤并用EtOAc(200mL)洗涤。在减压下除去溶剂。将粗混合物用乙酸乙酯(500mL)萃取,并将有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥和在减压下浓缩。将所得粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化,用5-30%己烷/EtOAc洗脱,得到4’-氯-2’-甲基联苯-4-基胺。1H NMR(300MHz,CDCl3):7.24-7.08(m,5H)、6.72(d,J=7.2Hz,2H)、3.70(bs,2H)、2.27(s,3H)。
步骤5:4-[2-(3-溴-苯基)-2-(4’-氯-2’-甲基-联苯-4-基氨甲酰基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯
在室温下,向含4-[2-羧基-2-(3-溴-苯基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(2.41g,5.94mmol)的无水CH2Cl2(20mL)的搅拌悬浮液中加入草酰氯(1.0mL,11.8mmol)。将反应混合物搅拌14h,在减压下浓缩并与CH2Cl2(2×10mL)共沸。将粗酰基氯(2.2g,1.61mmol)用含4-氯-2-甲基联苯-4-基胺(1.24g,5.71mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.53mL,15.5mmol)的CH2Cl2(25mL)在0℃下处理。将反应混合物在室温下搅拌14h并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化,用CH2Cl2-己烷(30%-100%)洗脱,得到作为褐色固体的4-[2-(3-溴-苯基)-2-(4’-氯-2’-甲基-联苯-4-基氨甲酰基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(2.4g,88%)。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.74(d,J=14.0Hz,2H)、7.58-7.49(m,4H)、7.39-7.22(m,4H)、7.24-7.19(m,3H)、7.14(d,J=14.0Hz,2H)、4.03(t,J=11.0Hz,1H)、3.42(dd,J=15.5,22.5Hz,1H)、3.03(dd,J=11.0,22.5Hz,1H)、2.17(s,3H)、1.49(s,9H);手性HPLC条件:ChiralcelOD-H T=23℃;流动相=5-25%己烷/IPA;流速=1.0mL/分钟;检测波长=254,280,220nm,保留时间(分钟):16.66分钟(对映体过量:97.3%)。
步骤6:4-{2’-氯-2’-甲基-联苯-4-基氨甲酰基)-2-[(3-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-乙基}-苯甲酸叔丁酯
向含4-[2-(3-溴-苯基)-2-(4’-氯-2’-甲基-联苯-4-基氨甲酰基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(1.2g,1.98mmol)的DME(30mL)中加入4,4-二甲基-环-己-1-烯基-硼酸(0.76g,4.96mmol)、PdCl2(P(邻-甲苯基)3)2(202mg,0.25mmol)和二异丙基乙胺(1.0mL,5.94mmol)。将所得混合物在85℃下加热2h,使之冷却至室温并过滤。使滤液在EtOAc(20mL)和水之间分配。将有机相用盐水洗涤、经硫酸钠干燥和在减压下浓缩。将所得粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化,用CH2Cl2:己烷(20%-100%)洗脱,得到作为黄色固体的4-{4’-氯-2’-甲基-联苯-4-基氨甲酰基)-2-[(3-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-乙基}-苯甲酸叔丁酯。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ10.14(s,1H)、7.76(d,J=8.5Hz,2H)、7.57(d,J=8.4Hz,2H)、7.48(s,1H),7.35-7.20(m,9H)、7.13(d,J=8.5Hz,1H)、6.06(bt,1H)、4.03(t,J=6.5Hz,1H)、3.48(dd,J=4.5,13.5Hz,1H)、3.04(dd,J=6.5,14.0Hz,1H)、2.37-2.34(m,2H)、2.23(t,J=7.0Hz,1H)、2.18(s,3H)、1.57(t,J=6.5Hz,2H)、1.50(s,9H)、1.47(t,J=6.5Hz,1H)、0.93(s,6H)。
步骤7:4-{2’-氯-2’-甲基-联苯-4-基氨甲酰基)-2-[(3-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-乙基}-苯甲酸
在室温下,向含4-{4’-氯-2’-甲基-联苯-4-基氨甲酰基)-2-[(3-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-乙基}-苯甲酸叔丁酯(0.82g,1.29mmol)的CH2Cl2(30mL)的搅拌溶液中,加入三氟乙酸(2.5ml)和浓HCl(1.0mL)。将反应混合物搅拌过夜。在减压下将有机溶剂除去。将残留物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取,经MgSO4干燥并浓缩,得到作为固体的4-{2’-氯-2’-甲基-联苯-4-基氨甲酰基)-2-[(3-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-乙基}-苯甲酸。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):10.05(s,1H)、7.73(d,J=8.0Hz,2H)、7.48(d,J=8.5Hz,2H)、7.40(s,1H)、7.29-7.05(m,10H)、5.99(s,1H)、3.96(t,J=10.5Hz,1H)、2.95(dd,J=5.0,14.0Hz,1H)、2.20-2.18(m,1H)、2.14(t,J=7.5Hz,1H)、2.09(s,3H)、1.89(bs,2H)、1.49(t,J=7.5Hz,1H)、1.39(t,J=6.0Hz,2H)、0.84(s,6H)。手性HPLC条件:Chiralcel OD-H T=23℃;流动相=10-30%己烷/IPA;流速=1.0mL/分钟;检测波长=254,280,220nm保留时间(分钟):19.81分钟(对映体过量:70.8%)
步骤8:4-{2’-氯-2’-甲基-联苯-4-基氨甲酰基)-2-[(3-(4,4-二甲基-环己基)-苯基]-乙基}-苯甲酸
在室温下,向含4-{4’-氯-2’-甲基-联苯-4-基氨甲酰基)-2-[(3-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-乙基}-苯甲酸(0.62g,1.07mmol)的乙酸乙酯(30mL)的搅拌溶液中,加入Pd/C(100mg)。将混合物在1atm的H2(气体)下于室温搅拌4h。通过过滤通过硅藻土塞(Celite plug)除去催化剂并用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤。浓缩滤液得到作为固体的4-{2’-氯-2’-甲基-联苯-4-基氨甲酰基)-2-[(3-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-乙基}-苯甲酸。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):12.69(s,1H)、10.06(s,1H)、7.72(d,J=7.0Hz,2H)、7.49(d,J=7.0Hz,2H)、7.27-7.03(m,11H)、3.94(t,J=5.5Hz,1H)、3.39(t,J=11.5Hz,1H)、2.93(dd,J=5.5,13.0Hz,1H)、2.16(t,J=7.0Hz,1H)、2.09(s,3H)、1.48-1.43(m,4H)、1.24-1.19(m,2H)、0.87(s,3H)、0.84(s,3H)。
步骤9:2-(4-{2-(4’-氯-2’-甲基联苯-4-基氨甲酰基)-2-[3-(4,4-二甲基-环己基)-苯基]-乙基}-苯甲酰氨基-乙磺酸钠
向含4-{2’-氯-2’-甲基-联苯-4-基氨甲酰基)-2-[(3-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-乙基}-苯甲酸(0.6g,1.03mmol)和EDCI(290mg,1.55mmol)的混合物的DMF(7mL)中,加入HOBt(230mg,1.55mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.4g,2.06mmol)和牛磺酸(250mg,0.5mmol)。将所得混合物搅拌14h。在减压下除去反应溶剂。将残留混合物溶解于0.1NNaHCO3和乙腈中,通过柱色谱法在C-18硅胶快速色谱柱上纯化,用乙腈-水梯度洗脱。得到作为白色固体的2-(4-{2-(4’-氯-2’-甲基-联苯-4-基氨甲酰基)-2-[3-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-乙基}-苯甲酰氨基-乙磺酸钠。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):9.98(s,1H)、8.25(bs,1H)、7.50(d,J=3.0Hz,2H)、7.43(d,J=5.5Hz,2H)、7.19-6.98(m,11H)、3.85(bs,1H)、3.32-3.18(m,3H)、2.83(d,J=14.0Hz,2H)、2.47(bs,2H)、2.23(bs,1H)、2.03(s,3H)、1.42-1.15(m,6H)、0.81(s,3H)、0.78(s,3H);LC-MS m/z=685[C39H42N2O5S]+;分析计算:(MF:C398H42N2O5SNa+3.3H2O)计算值:C:60.94、H:6.37、N:3.64实测:C:60.82、H:6.08、N:3.57。手性HPLC条件:Regis-Whelk-01-786615,(S,S)10/100 250×10mm T=23℃;流动相=100%ACN/(5%NH4CO3,+H2O)流速=1.0mL/分钟;检测波长=254nm保留时间(分钟):12.39分钟(对映体过量:95.1%)。
实施例3:2-(S)-{4-[2-[4-(4-(R)-叔丁基环己-1-烯基)-苯基]-2-(4’-氯-2’-甲 基联苯-4-基氨甲酰基)-乙基]-苯甲酰氨基}-乙磺酸铵
步骤1:[4-(4-叔丁基-环己-1-烯基)-苯基]-乙酸乙酯
向含4-溴苯基乙酸乙酯(780mg)、4-叔丁基-环己烯-1-基硼酸(897mg)、PdCl2(P(邻-甲苯基)3)2(254mg)的混合物的THF∶乙醇∶水(8mL∶4mL∶2mL)中,加入碳酸钠(1.377g)。将密封的烧瓶在140℃下加热5分钟。将不均质的混合物用过量的1M含水盐酸处理,然后过滤通过硅藻土垫。有机溶剂在减压下除去,然后使残留物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机相用水和饱和含水氯化钠洗涤,经硫酸镁干燥,然后在硅胶上使用乙酸乙酯/己烷梯度进行色谱分离。得到黄色油状产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3):7.32(d,J=8Hz,2H)、7.20(d,J=8Hz,2H)、6.10(m,1H)、4.12(q,J=7Hz,2H)、3.57(s,2H)、2.52-2.32(m,2H)、2.26-2.18(m,1H)、2-1.9(m,2H)、1.38-1.2(m,5H)、0.91(s,9H)。
步骤2:[4-((1R,2R,4S)-4-叔丁基-1,2-二羟基-环己基)-苯基]-乙酸乙酯和[4-((1R,2R,4R)-4-叔丁基-1,2-二羟基-环己基)-苯基]-乙酸乙酯
将在叔丁醇(23mL)和水(28mL)中的AD-混合物-β(6.512g,J.Org.Chem57,2768(1992))和甲磺酰胺(443mg,4.66mmol)的混合物冷却至2-4℃。向该混合物中,缓慢加入含[4-(4-叔丁基-环己-1-烯基)-苯基]-乙酸乙酯(1.4g,4.66mmol)的叔丁醇(5mL),同时确保温度保持在2-4℃范围内。将混合物在相同温度下搅拌4天时间,然后通过加入含亚硫酸钠(1.5g/mmol起始材料)的水(20mL)淬灭。在使之升温至室温后,将反应混合物搅拌额外的1h,然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用盐水洗涤,然后在减压下浓缩,得到粗料,其通过色谱法在硅胶上纯化,用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。得到两种产物。与Hamon等(Tetrahedron 57,9499(2001))的报道一致,它们如下分配:
第一种洗脱产物:[4-((1R,2R,4R)-4-叔丁基-1,2-二羟基-环己基)-苯基]-乙酸乙酯1H NMR(500MHz,CDCl3):7.46(m,2H)、7.28(m,2H)、4.16(q,J=7Hz,2H)、3.99(m,1H)、3.61(s,2H)、2.59(m,1H)、1.92(m,2H)、1.64-1.46(m,5H)、1.27(t,J=7Hz,3H)、0.93(s,9H)。
第二种洗脱产物:[4-((1R,2R,4S)-4-叔丁基-1,2-二羟基-环己基)-苯基]-乙酸乙酯。1H NMR(500MHz,CDCl3):7.51(m,2H)、7.30(m,2H)、4.36(m,1H)、4.16(q,J=7Hz,2H)、3.62(s,2H)、2.74(m,1H)、2.26(m,1H)、2.20(m,1H)、2.07(m,1H)、1.92(m,1H)、1.75(m,1H)、1.27(t,J=7Hz,3H)、1.17(m,2H)、0.80(s,9H)。
步骤3:[4-((3R,6R,7R)-6-叔丁基-2-硫代-四氢-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-3-基)-苯基]-乙酸乙酯
将含[4-((1R,2R,4R)-4-叔丁基-1,2-二羟基-环己基)-苯基]-乙酸乙酯(319mg,0.95mmol)和硫代羰基二咪唑(309mg,1.91mmol)的THF(15mL)溶液在N2下回流过夜。使反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配,经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残留物通过色谱法在硅胶上使用乙酸乙酯/己烷梯度纯化,得到297mg产物。
1H NMR(500MHz,CDCl3):7.31(m,4H)、4.97(dd,J=9Hz,J=7Hz,1H)、4.13(q,J=7Hz,2H)、3.59(s,2H)、2.53-2.48(m,1H)、2.40-2.31(m,1H)、1.90-1.72(m,2H)、1.40-1.15(m,6H)、0.91(s,9H)。
步骤4:[4-((R)-4-叔丁基-环己-1-烯基)-苯基]-乙酸乙酯
将含[4-((3aR,6S,7aR)-6-叔丁基-2-硫代-四氢-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-3a-基)-苯基]-乙酸乙酯(297mg,0.80mmol)的亚磷酸三乙酯溶液(3mL)缓慢加至加热至回流的亚磷酸三乙酯溶液(10mL)——加入速率使得反应温度超过150℃。在回流过夜后,将溶剂在真空下除去,然后将粗反应混合物加载至二氧化硅柱的顶部并用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱,得到145mg标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3):7.32(d,J=8Hz,2H)、7.20(d,J=8Hz,2H)、6.10(m,1H)、4.12(q,J=7Hz,2H)、3.57(s,2H)、2.52-2.32(m,2H)、2.26-2.18(m,1H)、2-1.9(m,2H)、1.38-1.2(m,5H)、0.91(s,9H)。
对映体过量测定:将产物的样品用过量含水1M NaOH∶乙醇∶水(体积比1∶2∶3)处理,并在125℃下加热5分钟。在减压下除去有机溶剂,然后使残留物在乙酸乙酯和1M含水HCl之间分配。将有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤,然后经硫酸镁干燥。通过手性HPLC,测定产物的对映体过量为>99%,所述手性HPLC使用Chiral Technologies ChiralPak AD-H250mm×4.6mm柱,以1.0mL/分钟流速用95∶5∶0.1比例的己烷∶异丙醇∶甲磺酸混合物洗脱。在注射之前,将样品以1mg/mL溶解于乙醇中。观察到的保留时间为6.2分钟。
步骤5:4-{2-[4-(4-(R)-叔丁基环己-1-烯基)-苯基]-2-乙氧基羰基-乙基}-苯甲酸叔丁酯
向冷却至-78℃的含[4-((R)-4-叔丁基-环己-1-烯基)-苯基]-乙酸乙酯(95mg,0.32mmol)的无水THF(5mL)中,加入380uL(0.38mmol)含1M六甲基二硅氮烷锂(lithiumhexamethyldisilazane)的THF中。将所得溶液搅拌1小时,然后加入4-溴甲基苯甲酸叔丁酯(94mg,0.35mmol)。使反应混合物升温至室温过夜,然后用饱和NH4Cl溶液淬灭。在乙酸乙酯和盐水之间分配后,将有机部分经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过制备型TLC(Analtech,2mm二氧化硅板)使用己烷/乙酸乙酯(10∶1)纯化粗产物,得到63mg产物。1H NMR(500MHz,CDCl3):7.83(d,J=8.5Hz,2H)、7.31(d,J=8.5Hz,2H)、7.20(d,J=8Hz,2H)、7.14(d,J=8Hz,2H)、6.12(m,1H)、4.03(q,J=7Hz 2H)、3.80(t,J=8.5Hz,1H)、3.41(dd,J=14,8.5Hz,1H)、3.03(dd,J=14,7Hz,1H)、2.56-2.4(m,2H)、2.35-2.2(m,1H)、2.05-1.9(m,2H)、1.56(s,9H)、1.36-1.2(m,2H)、1.11(t,J=7Hz,3H)、0.89(s,9H)。
步骤6:4-{2-[4-(4-(R)-叔丁基环己-1-烯基)-苯基]-2-羧基-乙基}-苯甲酸叔丁酯
向溶解在THF(3mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)的溶液中的4-{2-[4-(4-(R)-叔丁基环己-1-烯基)-苯基]-2-乙氧基羰基-乙基}-苯甲酸叔丁酯(63mg,0.13mmol)中加入氢氧化锂(27mg,0.64mmol)。将溶液在室温下搅拌5小时,然后用3M KH2PO4中和,并用乙酸乙酯萃取。将有机部分用盐水洗涤,经Na2SO4干燥并在真空下浓缩,得到粗料,其无需进一步纯化就使用。
步骤7:4-{2-[4-(4-(R)-叔丁基环己-1-烯基)-苯基]-2-(4’-氯-2’-甲基联苯-4-基氨甲酰基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯
向含4-{2-[4-(4-(R)-叔丁基环己-1-烯基)-苯基]-2-羧基-乙基}-苯甲酸叔丁酯(697mg,1.51mmol)的无水二氯甲烷(30mL)中加入草酰氯(650uL,7.53mmol)和3滴DMF。将所得溶液在室温下搅拌1小时,然后在真空下浓缩。将残留物与甲苯(1×5mL)共蒸发,然后再次溶解于甲苯(20mL)中。向该混合物加入4-氯-2-甲基联苯-4-基胺(361mg,1.66mmol)和DIPEA(1.3mL,7.53mmol)。将所得混合物回流90分钟,用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥并在真空下浓缩,得到粗料,其从MeOH中结晶,得到白色固体(590mg)。除去溶剂,并通过色谱法在硅胶上使用乙酸乙酯/己烷梯度纯化残留物,得到额外的137mg产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):10.16(s,1H)、7.78(d,J=8Hz,2H)、7.59(d,J=8.5Hz,2H)、7.4-7.32(m,7H)、7.21(d,J=8Hz,2H)、7.15(d,J=8Hz,2H)、6.14(m,1H)、4.03(dd,J=9,7Hz,1H)、3.48(dd,J=13.5,9.5Hz,1H)、3.41(dd,J=13.5,6.5Hz,1H)、2.4-2.3(m,1H)、2.2-2.15(m,4H)、1.96-1.9(m,2H)、1.52(s,9H)、1.32-1.2(m,2H)、0.89(s,9H)。
步骤8:4-{2-[4-(4-(R)-叔丁基环己-1-烯基)-苯基]-2-(4’-氯-2’-甲基联苯-4-基氨甲酰基)-乙基]-苯甲酸
向4-{2-[4-(4-(R)-叔丁基环己-1-烯基)-苯基]-2-(4’-氯-2’-甲基联苯-4-基氨甲酰基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(727mg,1.1mmol)中加入4N HCl/二氧杂环己烷(30mL)、水(5mL)和浓HCl(1mL)。将所得溶液在室温搅拌过夜。将过量的溶剂在真空下除去,并将残留物与甲苯共蒸发,得到作为胶质油的所需粗产物。粗料无需进一步纯化就用于下一步。
步骤9:2-{4-[2-[4-(4-(R)-叔丁基环己-1-烯基)-苯基]-2-(4’-氯-2’-甲基联苯-4-基氨甲酰基)-乙基]-苯甲酰氨基}-乙磺酸钠
向含粗4-{2-[4-(4-(R)-叔丁基环己-1-烯基)-苯基]-2-(4’-氯-2’-甲基联苯-4-基氨甲酰基)-乙基]-苯甲酸(假定1.1mmol)的DMF(25mL)中加入EDC(316mg,1.65mmol)、HOBt(252mg,1.65mmol)、牛磺酸(206mg,1.65mmol)和DIPEA(550uL,3.29mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将过量的溶剂在真空下除去,然后向油状残留物加入过量的1N HCl。在滗出过量的1N HCl之后,将残留物溶解于乙腈/MeOH中,用饱和NaHCO3使之成碱性,然后利用反相快速色谱法和用乙腈/水梯度洗脱进行纯化。得到作为白色固体的钠盐。LCMS:711.6[M-H]-
步骤10:2-(S)-{4-[2-[4-(4-(R)-叔丁基环己-1-烯基)-苯基]-2-(4’-氯-2’-甲基联苯-4-基氨甲酰基)-乙基]-苯甲酰氨基}-乙磺酸铵
将2-{4-[2-[4-(4-(R)-叔丁基环己-1-烯基)-苯基]-2-(4’-氯-2’-甲基联苯-4-基氨甲酰基)-乙基]-苯甲酰氨基}-乙磺酸钠(上文步骤8中得到)溶解于DMF中。使产物在Pirkle Covalent(S,S)-Whelk-01柱(250mm×10mm)上经过制备型HPLC,以10mL/分钟用乙腈和5mM碳酸氢铵的梯度洗脱。标题化合物为两个非对映体中首先洗出的非对映体。用于通过HPLC测定对映体过量的条件:Regis-Whelk-01-786615,(S,S)10/100 250×10mm T=23℃;流动相=100%ACN/(5%磷酸盐pH=7.0,ACN)流速=1.0mL/分钟;检测波长=254nm。保留时间(分钟):18.22分钟(对映体过量:99.1%)。1H NMR(500MHz,CD3OD):7.71(d,J=8.5Hz,2H)、7.51(d,J=8.5Hz,2H)、7.4-7.25(m,7H)、7.20(d,J=8.5Hz,2H)、7.13(d,J=8.5Hz,2H)、3.97(dd,J=9.5,6.5Hz,1H)、3.78(t,J=6.5Hz,2H)、3.52(dd,J=13.5,9.5Hz,1H)、3.10(dd,J=13.5,6.5Hz,1H)、3.07(t,J=6.5Hz,2H)、2.5-2.3(m,2H)、2.3-2.20(m,4H)、2.1-1.95(m,2H)、1.38(s,10H)、0.94(s,9H)。
实施例4:2-(R)-{4-[2-[4-(4-(R)-叔丁基环己-1-烯基)-苯基]-2-(4’-氯-2’-甲
基联苯-4-基氨甲酰基)-乙基]-苯甲酰氨基}-乙磺酸铵
标题化合物为从实施例3步骤9报道的手性色谱法中洗出的第二种化合物。用于通过HPLC测定对映体过量的条件:Regis-Whelk-01-786615,(S,S)10/100 250×10mm T=23℃;流动相=100%ACN/(5%磷酸盐pH=7.0,ACN)流速=1.0mL/分钟;检测波长=254nm。保留时间(分钟):23.55分钟(对映体过量:99.5%)。1H NMR(500MHz,CD3OD):7.71(d,J=8.5Hz,2H)、7.51(d,J=8.5Hz,2H)、7.4-7.25(m,7H)、7.20(d,J=8.5Hz,2H)、7.13(d,J=8.5Hz,2H)、3.97(dd,J=9.5,6.5Hz,1H)、3.78(t,J=6.5Hz,2H)、3.52(dd,J=13.5,9.5Hz,1H)、3.10(dd,J=13.5,6.5Hz,1H)、3.07(t,J=6.5Hz,2H)、2.5-2.3(m,2H)、2.3-2.20(m,4H)、2.1-1.95(m,2H)、1.38(s,10H)、0.94(s,9H)。
实施例5:2-(S)-{4-[2-[4-(4-(S)-叔丁基环己-1-烯基)-苯基]-2-(4’-氯-2’-甲
基联苯-4-基氨甲酰基)-乙基]-苯甲酰氨基}-乙磺酸铵
步骤1:[4-((S)-4-叔丁基-环己-1-烯基)-苯基]-乙酸乙酯
利用实施例3步骤2中第二洗出的二醇,在应用实施例3步骤3和4所述的方法之后得到上面所示手性烯烃。1H NMR(500MHz,CDCl3):7.32(d,J=8Hz,2H)、7.20(d,J=8Hz,2H)、6.10(m,1H)、4.12(q,J=7Hz,2H)、3.57(s,2H)、2.52-2.32(m,2H)、2.26-2.18(m,1H)、2-1.9(m,2H)、1.38-1.2(m,5H)、0.91(s,9H)。
对映体过量的测定:将产物的样品用过量含水1M NaOH∶乙醇∶水(体积比1∶2∶3)处理并在125℃下加热5分钟。将有机溶剂在减压下除去,然后使残留物在乙酸乙酯和1M含水HCl之间分配。将有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤,然后经硫酸镁干燥。通过手性HPLC测得产物的对映体过量为>99%,所述HPLC使用Chiral Technologies ChiralPak AD-H250mm×4.6mm柱,以1.0mL/分钟流速用以95∶5∶0.1比例的己烷∶异丙醇∶甲磺酸混合物洗脱。在注射前,将样品以1mg/mL溶解于乙醇中。观察到的保留时间为5.6分钟。
步骤2:2-(S)-{4-[2-[4-(4-(S)-叔丁基环己-1-烯基)-苯基]-2-(4’-氯-2’-甲基联苯-4-基氨甲酰基)-乙基]-苯甲酰氨基}-乙磺酸铵
通过实施例3步骤5-10所述顺序,使用[4-((S)-4-叔丁基-环己-1-烯基)-苯基]-乙酸乙酯(步骤1,见上)得到标题化合物。在经过Pirkle Covalent(S,S)-Whelk-01柱(250mm×10mm)上以10mL/分钟用乙腈和5mM碳酸氢铵梯度洗脱的制备型HPLC之后,标题化合物在两种可能的非对映体中首先洗出。
用于通过HPLC测定对映体过量的条件:将样品以1mg/mL的浓度稀释于乙醇中。将其注入装备有保持在23℃的Regis-Whelk-01-786615,(S,S)10/100 250×10mm柱的HPLC系统中。将柱用两种溶剂A和B的梯度洗脱30分钟。在该时间内,梯度的组成从40%A至65%A变化(用B溶剂平衡)。溶剂A为乙腈,溶剂B为含5mM磷酸二氢钾(pH 6.8)的5%乙腈和95%水的混合物。通过UV在254nm下检测产物。保留时间(分钟):18.23分钟(对映体过量:>99.5%)。1H NMR(500MHz,CD3OD):7.71(d,J=8.5Hz,2H)、7.51(d,J=8.5Hz,2H)、7.4-7.25(m,7H)、7.20(d,J=8.5Hz,2H)、7.13(d,J=8.5Hz,2H)、3.97(dd,J=9.5,6.5Hz,1H)、3.78(t,J=6.5Hz,2H)、3.52(dd,J=13.5,9.5Hz,1H)、3.10(dd,J=13.5,6.5Hz,1H)、3.07(t,J=6.5Hz,2H)、2.5-2.3(m,2H)、2.3-2.20(m,4H)、2.1-1.95(m,2H)、1.38(s,10H)、0.94(s,9H)。
实施例6:2-(R)-{4-[2-[4-(4-(S)-叔丁基环己-1-烯基)-苯基]-2-(4’-氯-2’-甲
基联苯-4-基氨甲酰基)-乙基]-苯甲酰氨基}-乙磺酸铵
标题化合物为从实施例5步骤2报道的手性色谱法中洗出的第二种化合物。将样品以1mg/mL浓度稀释于乙醇中。将其注入HPLC系统中,该系统装备有保持在23℃的Regis-Whelk-01-786615,(S,S)10/100 250×10mm柱。将柱用两种溶剂A和B的梯度洗脱30分钟。在该时间内,梯度的组成从40%A至65%A变化(用B溶剂平衡)。溶剂A为乙腈,溶剂B为含5mM磷酸二氢钾(pH 6.8)的5%乙腈和95%水的混合物。通过UV在254nm下检测产物。保留时间(分钟):23.41分钟(对映体过量:>99.5%)。1H NMR(500MHz,CD3OD):7.71(d,J=8.5Hz,2H)、7.51(d,J=8.5Hz,2H)、7.4-7.25(m,7H)、7.20(d,J=8.5Hz,2H)、7.13(d,J=8.5Hz,2H)、3.97(dd,J=9.5,6.5Hz,1H)、3.78(t,J=6.5Hz,2H)、3.52(dd,J=13.5,9.5Hz,1H)、3.10(dd,J=13.5,6.5Hz,1H)、3.07(t,J=6.5Hz,2H)、2.5-2.3(m,2H)、2.3-2.20(m,4H)、2.1-1.95(m,2H)、1.38(s,10H)、0.94(s,9H)。
使用实施例1-6中描述的方法,合成以下化合物。
实施例7:2-(R)-4-[2-(4’-氯-2’-甲基-联苯-4-基氨甲酰基)-2-[(4-(3,3-二甲
基-丁-1-烯基)-苯基]-乙基}-苯甲酰氨基乙磺酸钠
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):10.14(s,1H)、8.39(t,J=9.8Hz,1H)、7.61(d,J=8.7Hz,2H)、7.55(d,J=8.7Hz,2H)、7.33-7.12(m,11H)、6.25(dd,J=16.2,3.6Hz,2H)、3.98(t,J=8.4Hz,1H)、3.49-3.38(m,3H)、3.0(dd,J=6.3,7.8Hz,1H)、2.61(t,J=7.8Hz,2H)、2.17(s,3H)、1.06(s,3H);LC-MS m/z=657[C37H38N2O5SClNa+H]+;HPLC条件:WatersAtlantis C-18 OBD 4.6×150mm;流动相=ACN/(H2O:0.1TFA)流速=1.0mL/分钟;检测=UV 254、220nm,保留时间(分钟):12.33;分析计算:(MF:C37H38N2O5SClNa+1.2H2O)计算值:C:63.23,H:5.79,N:3.99实测:C:63.02,H:5.89,N:4.15。
手性HPLC条件:将样品以1mg/mL的浓度稀释于乙醇中。将其注入HPLC系统中,该系统装备有保持在23℃的Regis-Whelk-01-786615,(S,S)10/100 250×10mm柱。将柱用两种溶剂A和B的梯度洗脱30分钟。在该时间内,梯度的组成从40%A至65%A变化(用B溶剂平衡)。溶剂A为乙腈,溶剂B为含5mM磷酸二氢钾(pH 6.8)的5%乙腈和95%水的混合物。通过UV在254nm下检测产物。保留时间(分钟):14.08分钟(对映体过量:>97.06%)。
实施例8:2-(S)-4-[2-(4’-氯-2’-甲基-联苯-4-基氨甲酰基)-2-[(4-(3,3-二甲
基-丁-1-烯基)-苯基]-乙基}-苯甲酰氨基乙磺酸钠
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):10.14(s,1H)、8.39(t,J=9.8Hz,1H)、7.61(d,J=8.7Hz,2H)、7.56(d,J=6.6Hz,2H)、7.33-7.12(m,11H)、6.26(dd,J=16.2,3.6Hz,2H)、3.98(t,J=9.9Hz,1H)、3.49-3.39(m,3H)、3.0(dd,J=6.3,7.8Hz,1H)、2.61(t,J=7.2Hz,2H)、2.17(s,3H)、1.05(s,3H);LC-MS m/z=657[C37H38N2O5SClNa+H]+;HPLC条件:WatersAtlantis C-18 OBD 4.6×150mm;流动相=ACN/(H2O:0.1TFA)流速=1.0mL/分钟;检测=UV 254、220nm保留时间(分钟):12.33;分析计算:(MF:C37H38N2O5SClNa+1.5H2O)计算值:C:62.75,H:5.83,N:3.96实测:C:62.65,H:5.81,N:4.13.
手性HPLC条件:将样品以1mg/mL的浓度稀释于乙醇中。将其注入HPLC系统中,该系统装备有保持在23℃的Regis-Whelk-01-786615,(S,S)10/100 250×10mm柱。将柱用两种溶剂A和B的梯度洗脱30分钟。在该时间内,梯度的组成从40%A至65%A变化(用B溶剂平衡)。溶剂A为乙腈,溶剂B为含5mM磷酸二氢钾(pH 6.8)的5%乙腈和95%水的混合物。通过UV在254nm下检测产物。保留时间(分钟):17.69分钟(对映体过量:>97.4%)。
实施例9:2-(4-{(R)-2-(4’-氯-2’-甲基-联苯-4-基氨甲酰基)-2-[4-(4,4-二甲
基-环己-1-烯基)-苯基]-乙基}-苯甲酰氨基)-乙磺酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ10.14(s,1H)、8.40(t,J=2.8Hz,1H)、7.64(d,J=8.4Hz,2H)、7.57(d,J=8.9Hz,2H)、7.37-7.14(m,11H)、6.07(bs,1H)、4.0(t,J=5.5Hz,1H)、3.47-3.45(m,3H)、3.0-2.85(m,1H)、2.62(t,J=4.2Hz,2H)、2.35(t,J=1.2Hz,2H)、2.18(s,3H)、1.95(t,J=2.8Hz,2H)、1.46(t,J=2.8Hz,2H)、0.91(s,6H)。LC-MS m/z=685[C39H40N2O4SCl+H]+。
手性HPLC条件:将样品以1mg/mL的浓度稀释于乙醇中。将其注入HPLC系统中,该系统装备有保持在23℃的Regis-Whelk-01-786615,(S,S)10/100 250×10mm柱。将柱用两种溶剂A和B的梯度洗脱30分钟。在该时间内,梯度的组成从40%A至70%A变化(用B溶剂平衡)。溶剂A为乙腈,溶剂B为含5mM碳酸氢铵(用CO2将pH调节至6.5)的5%乙腈和95%水的混合物。通过UV在254nm下检测产物。保留时间(分钟):17.92分钟(对映体过量:99.5%)。
实施例10:2-(4-{(S)-2-(4’-氯-2’-甲基-联苯-4-基氨甲酰基)-2-[4-(4,4-二甲
基-环己-1-烯基)-苯基]-乙基}-苯甲酰氨基)-乙磺酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ10.15(s,1H)、8.40(t,J=2.8Hz,1H)、7.64(d,J=8.4Hz,2H)、7.57(d,J=8.9Hz,2H)、7.37-7.11(m,11H)、6.07(bs,1H)、4.0(t,J=5.5Hz,1H)、3.47-3.45(m,3H)、3.0-2.85(m,1H)、2.62(t,J=8.4Hz,2H)、2.35(t,J=1.2Hz,2H)、2.18(s,3H)、1.95(t,J=2.8Hz,2H)、1.46(t,J=2.8Hz,2H)、0.91(s,6H)。LC-MS m/z=684[C39H40N2O4SCl]+。
手性HPLC条件:将样品以1mg/mL的浓度稀释于乙醇中。将其注入HPLC系统中,该系统装备有保持在23℃的Regis-Whelk-01-786615,(S,S)10/100 250×10mm柱。将柱用两种溶剂A和B的梯度洗脱30分钟。在该时间内,梯度的组成从40%A至70%A变化(用B溶剂平衡)。溶剂A为乙腈,溶剂B为含5mM碳酸氢铵(用CO2将pH调节至6.5)的5%乙腈和95%水的混合物。通过UV在254nm下检测产物。保留时间(分钟):13.87分钟(对映体过量:97.6%)。
实施例11:2-[4-(S)-2-(4’-叔丁基-联苯-4-基)-2-(4’-氯-2’-甲基-苯基-氨甲
酰基)-乙基}-苯甲酰氨基-乙磺酸钠
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.70(d,J=6.0Hz,2H)、7.57-7.47(m,11H)、7.33(d,J=8.4Hz,2H)、7.21-7.13(m,4H)、4.0(t,J=6.0Hz,1H)、3.74(t,J=13.5Hz,2H)、3.53(dd,J=6.3,3.0Hz,1H)、3.15(dd,J=6.6,2.8Hz,1H)、3.06(t,J=6.9Hz,2H)、2.20(s,3H)、1.34(s,9H)。LC-MS m/z=709[C35H36N2O5SClNa]+。
手性HPLC条件:将样品以1mg/mL的浓度稀释于乙醇中。将其注入HPLC系统中,该系统装备有保持在23℃的Regis-Whelk-01-786615,(S,S)10/100 250×10mm柱。将柱用两种溶剂A和B的梯度洗脱30分钟。在该时间内,梯度的组成从40%A至70%A变化(用B溶剂平衡)。溶剂A为乙腈,溶剂B为含5mM碳酸氢铵(用CO2将pH调节至6.5)的5%乙腈和95%水的混合物。通过UV在254nm下检测产物。保留时间(分钟):23.87分钟(对映体过量:99.5%)。
实施例12:2-[4-(R)-2-(4’-叔丁基-联苯-4-基)-2-(4’-氯-2’-甲基-苯基-氨甲
酰基)-乙基}-苯甲酰氨基-乙磺酸钠
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.70(d,J=6.0Hz,2H)、7.57-7.47(m,11H)、7.33(d,J=8.4Hz,2H)、7.21-7.13(m,4H)、4.0(t,J=6.0Hz,1H)、3.74(t,J=13.5Hz,2H)、3.53(dd,J=6.3,3.0Hz,1H)、3.15(dd,J=6.6,2.8Hz,1H)、3.06(t,J=6.9Hz,2H)、2.20(s,3H)、1.34(s,9H)。LC-MS m/z=707[C35H36N2O5SClNa-2]+。
手性HPLC条件:将样品以1mg/mL的浓度稀释于乙醇中。将其注入HPLC系统中,该系统装备有保持在23℃的Regis-Whelk-01-786615,(S,S)10/100 250×10mm柱。将柱用两种溶剂A和B的梯度洗脱30分钟。在该时间内,梯度的组成从40%A至70%A变化(用B溶剂平衡)。溶剂A为乙腈,溶剂B为含5mM碳酸氢铵(用CO2将pH调节至6.5)的5%乙腈和95%水的混合物。通过UV在254nm下检测产物。保留时间(分钟):23.86分钟(对映体过量:>96.9%)。
实施例13:2-[4-(R)-2-(4’-叔丁基-联苯-4-yl)-2-(2’,4’,6’-三甲基-联苯-4-
基氨甲酰基)-乙基}-苯甲酰氨基-乙磺酸钠
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.65(d,J=7.5Hz,2H)、7.51(d,J=8.0Hz,2H)、7.48-7.43(m,11H)、7.38(d,J=8.4Hz,2H)、7.28(d,J=8.4Hz,2H)、6.92(d,J=8.5Hz,2H)、6.80(s,1H)、3.97(t,J=6.5Hz,1H)、3.71(t,J=7.0Hz,2H)、3.50(dd,J=9.0,13.5Hz,1H)、3.08(dd,J=6.6,13.5Hz,1H)、2.99(t,J=6.5Hz,2H)、2.19(s,3H)、1.86(s,6H)、1.28(s,9H)。LC-MS m/z=702[C43H45N2O5SCl]+;分析计算:(MF:C43H45N2O5SClNa+1.2H2O+0.1NaHCO3)计算值:C:68.57,H:6.34,N:3.71实测:C:68.24,H:5.98,N:3.58。
手性HPLC条件:将样品以1mg/mL的浓度稀释于乙醇中。将其注入HPLC系统中,该系统装备有保持在23℃的Regis-Whelk-01-786615,(S,S)10/100 250×10mm柱。将柱用两种溶剂A和B的梯度洗脱30分钟。在该时间内,梯度的组成从40%A至70%A变化(用B溶剂平衡)。溶剂A为乙腈,溶剂B为含5mM碳酸氢铵(用CO2将pH调节至6.5)的5%乙腈和95%水的混合物。通过UV在254nm下检测产物。保留时间(分钟):28.908分钟(对映体过量:>98.79%)。
实施例14:2-(R)-(4-{2-[4’-叔丁基-联苯-4-基)-2-[3-(4,4-二甲基-环己-1-烯
基)-苯基-4-基氨甲酰基]-乙基}-苯甲酰氨基-乙磺酸铵
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ10.07(s,1H)、8.39(t,J=5.0Hz,1H)、7.64(d,J=8.0Hz,2H)、7.57(d,J=8.0Hz,2H)、7.54(d,J=7.5Hz,2H)、7.50-7.44(m,6H)、7.32-7.29(m,4H)、6.0(bs,1H)、4.05(dd,J=6.0,8.5Hz,1H)、3.48(dd,J=7.0,12.5Hz,3H)、3.05(dd,J=6.0,13.5Hz,1H)、2.63(t,J=7.0Hz,2H)、2.18(bs,3H)、1.94(bs,2H)、1.44(t,J=12.0Hz,2H)、1.29(s,9H)、0.90(s,6H)。LC-MS m/z=692[C42H48N2O5S]+;分析计算:(MF:C42H48N2O5S+2.8H2O+0.6NH3)计算值:C:66.94,H:7.41,N:4.83实测:C:66.90,H:7.20,N:4.44。
手性HPLC条件:将样品以1mg/mL的浓度稀释于乙醇中。将其注入HPLC系统中,该系统装备有保持在23℃的Regis-Whelk-01-786615,(S,S)10/100 250×10mm柱。将柱用两种溶剂A和B的梯度洗脱30分钟。在该时间内,梯度的组成从40%A至70%A变化(用B溶剂平衡)。溶剂A为乙腈,溶剂B为含5mM碳酸氢铵(用CO2将pH调节至6.5)的5%乙腈和95%水的混合物。通过UV在254nm下检测产物。保留时间(分钟):13.87分钟(对映体过量:>99.0%)。
实施例15:2-(4-[2-(4-苯并
唑-2-基-苯基氨甲酰基)-2-4-(1R,4R)-1,7,7-三
甲基-二环[2,2,1]庚-2-烯-2-基)-苯基]-乙基-苯甲酰氨基)-乙磺酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.13(d,J=8.5Hz,2H)、7.74-7.65(m,4H)、7.40-7.38(m,6H)、7.33(d,J=8.0Hz,2H)、7.21(d,J=8.0Hz,2H)、5.97(d,J=3.5Hz,2H)、4.05(t,J=6.0,Hz,1H)、3.77(t,J=6.5,Hz,1H)、3.56-3.46(m,1H)、3.14(dd,J=6.0,14.0Hz,1H)、3.06(t,J=6.5Hz,2H)、2.37(t,J=3.5Hz,2H)、1.99-1.93(m,2H)、1.72-1.67(m,2H)、1.33-1.29(m,2H)、1.15-1.09(m,4H)、0.90(s,3H)、0.88(s,3H)。LC-MS m/z=703[C41H41N3O6S]+。HPLC条件:250×10mm T=23℃;流动相=100%ACN/(H2O/CAN+0.1TFA)流速=1.0mL/分钟;检测波长=254、280、220nm保留时间(分钟):7.39分钟(95.0%)。
实施例16:2-[4-(R)-2-(4’-叔丁基-联苯-4-基)-2-(4’-氯-3’-甲基-苯基-氨甲
酰基)-乙基}-苯甲酰氨基-乙磺酸钠
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.71(d,J=8.0Hz,2H)、7.59-7.44(m,13H)、7.36-7.33(m,4H)、4.0(dd,J=6.0,9.0Hz,1H)、3.77(t,J=7.0Hz,2H)、3.56(dd,J=9.0,13.0Hz,1H)、3.14(dd,J=6.0,13.0Hz,1H)、3.06(t,J=6.5Hz,2H)、2.41(s,3H)、1.34(s,9H)。LC-MS m/z=731[C35H36N2O5SClNa]+。
实施例17:2-(R)-(4-{2-[4’-叔丁基-联苯-4-基)-2-(4-甲基-苯并
唑-2-基)苯
基氨甲酰基]-乙基}-苯甲酰氨基)-乙磺酸铵
步骤1:4-(4-甲基-苯并唑-2-基)-苯胺
向含4-氨基-苯甲酸(2.0g,14.5mmol)的PPA(约85g)的悬浮液中加入2-氨基-间甲酚(1.8g,15.3mmol)。将反应加热至160℃达14h,然后小心地在室温下于含水碳酸钠(约50%饱和的)中淬灭。加入乙酸乙酯,并用水和盐水洗涤有机层,然后经硫酸钠干燥。得到粗产物,随后通过快速柱色谱法在硅胶上用含乙酸乙酯的己烷洗脱来进行纯化,得到作为浅粉红色固体的所需产物4-(4-甲基-苯并唑-2-基)-苯胺1.8g(56%)。LC-MS m/z=225[C14H12N2O+H]+。
步骤2:将实施例1-6中所述的方法用于从4-(4-甲基-苯并唑-2-基)-苯胺产生标题化合物
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ10.48(s,1H)、8.41(t,J=3.0Hz,1H)、8.12(d,J=5.4Hz,2H)、7.77(d,J=5.1Hz,2H)、7.67-7.46(m,11H)、7.34(d,J=5.1Hz,1H)、7.25(dd,J=4.5Hz,1H)、7.17(d,J=4.8Hz,1H)、4.13(t,J=6.0Hz,1H)、3.53-3.41(m,3H)、3.11(dd,J=3.0,6.5Hz,1H)、2.62(t,J=3.9Hz,2H)、2.55(s,3H)、1.29(s,9H);LC-MS m/z=717[C42H41N3O6S]+。
手性HPLC条件:将样品以1mg/mL的浓度稀释于乙醇中。将其注入HPLC系统中,该系统装备有保持在23℃的Regis-Whelk-01-786615,(S,S)10/100250×10mm柱。将柱用两种溶剂A和B的梯度洗脱30分钟。在该时间内,梯度的组成从40%A至70%A变化(用B溶剂平衡)。溶剂A为乙腈,溶剂B为含5mM碳酸氢铵(用CO2将pH调节至6.5)的5%乙腈和95%水的混合物。通过UV在254nm下检测产物。保留时间(分钟):26.69分钟(对映体过量:>99.5%)。
实施例18:2-(S)-(4-{2-[4’-叔丁基-联苯-4-基)-2-(4-甲基-苯并 唑-2-基)苯 基氨甲酰基]-乙基}-苯甲酰氨基)-乙磺酸铵
使用实施例19中所述的方法产生该化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ10.48(s,1H)、8.41(t,J=3.3Hz,1H)、8.11(d,J=5.1Hz,2H)、7.78(d,J=2.1Hz,2H)、7.67-7.46(m,11H)、7.34(d,J=5.1Hz,1H)、7.25(dd,J=4.8Hz,1H)、7.19(d,J=4.8Hz,1H)、4.13(t,J=6.0Hz,1H)、3.51-3.37(m,3H)、3.09(dd,J=3.9,4.5Hz,1H)、2.62(t,J=1.2Hz,2H)、2.60(s,3H)、1.29(s,9H);LC-MS m/z=717[C42H41N3O6S]+。
手性HPLC条件:将样品以1mg/mL的浓度稀释于乙醇中。将其注入HPLC系统中,该系统装备有保持在23℃的Regis-Whelk-01-786615,(S,S)10/100 250×10mm柱。将柱用两种溶剂A和B的梯度洗脱30分钟。在该时间内,梯度的组成从40%A至70%A变化(用B溶剂平衡)。溶剂A为乙腈,溶剂B为含5mM碳酸氢铵(用CO2将pH调节至6.5)的5%乙腈和95%水的混合物。通过UV在254nm下检测产物。保留时间(分钟):26.48分钟(对映体过量:>99.8%)。
实施例19:2-{4-[(R)-2-[4-(4-(顺式)-叔丁基环己基)-苯基]-2-(4’-氯-2’-甲
基-联苯-4-基氨甲酰基)-乙基]-苯甲酰氨基}-乙磺酸
步骤1:4-氯甲基苯甲酸叔丁酯
将草酰氯(101mL)在30分钟时间内滴加至含4-氯甲基苯甲酸(181.8g)、5mL DMF的二氯甲烷(1.2L)的浆液中。在完成加入之后,将反应混合物在室温下搅拌24h,在减压下浓缩,然后与甲苯共蒸发。向残留物中加入908mL的MTBE,然后将混合物冷却至-5℃。滴加含叔丁醇钾的THF(1.0M,1172mL)溶液,确保内部温度保持低于10℃。在完成加入之后,将反应混合物搅拌额外的1小时,然后用500mL饱和碳酸氢钠溶液处理。在搅拌5分钟、然后沉降之后,将有机相分离,用饱和氯化钠溶液洗涤并经硫酸镁干燥。浓缩得到241.7g(86%收率)深色油。HNMR:CDCl3,1.59ppm(s,9H),4.61(s,2H),7.45(d,2H),7.99(d,2H)
步骤2:4-碘甲基苯甲酸叔丁酯
将碘化钠(229.2g)加至含4-氯甲基苯甲酸叔丁酯(315.2g)的丙酮(1.5L)溶液中。将反应混合物加热至回流约2h,然后使之冷却至室温。通过过滤除去沉淀物,然后在减压下浓缩滤液。使残留物在水(500mL)和MTBE(1500mL)之间分配。将有机相用饱和碳酸氢钠洗涤,然后经硫酸镁干燥。在减压下浓缩得到442.2g(97%收率)深色油。HNMR:CDCl3,1.59ppm(s,9H),4.47(s,2H),7.42(d,2H),7.91(d,2H)
步骤3:4-溴苯基乙酸甲酯
将硫酸(56.5mL)极缓慢地加至含206.6g 4-溴苯基乙酸的甲醇(800mL)溶液中。在加入完成之后,将混合物加热至回流2h。将回流冷凝器用蒸馏设备替换,然后常压蒸馏400mL甲醇。将温度降低至50℃,并将反应搅拌另外的16h,然后将混合物冷却至室温并在二氯甲烷(1L)和水(600mL)之间分配。将有机相用饱和碳酸氢钠洗涤,然后经硫酸镁干燥。在减压下浓缩得到220.1g(98%收率)无色油。HNMR:CDCl3,3.59(s,2H),3.70(s,3H),7.16(d,2H),7.45(d,2H)
步骤4:4-[2-(4-溴-苯基)-2-甲氧基羰基-乙基]-苯甲酸叔丁酯
将含246.63g乙酸甲基-4-溴苯酯和342.54g 4-碘甲基苯甲酸叔丁酯的THF(1233mL)溶液冷却至-8℃。滴加含六甲基二硅基胺基锂(lithium hexamethyldisilazide)的THF(1185mL,1.0M)溶液,确保温度保持低于-2℃。在加入完成后,使反应在相同温度下进行约45分钟,然后倒入搅拌中的乙酸乙酯(2.46L)和水(1.23L)的混合物。将有机相用饱和氯化铵洗涤,然后用水洗涤。经硫酸镁干燥并在减压下浓缩,得到450.5g(100%收率)稠油。HNMR:CDCl3,1.41(s,9H),2.88-2.90(m,1H),3.24-3.28(m,1H),3.45(s,3H),3.63(t,1H).6.96-6.99(m,4H),7.25(d,2H),7.68(d,2H)
步骤5:(R)-2-(4-溴-苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基-苯基)-丙酸(S)-2-羟甲基吡咯烷
将4-[2-(4-溴-苯基)-2-甲氧基羰基-乙基]-苯甲酸叔丁酯(769g)溶解于THF(5.38L)和水(3.85L)中,并用氢氧化锂一水合物(153.9g)处理。将反应混合物加热至45℃达约1小时。在使反应冷却至32℃后,将反应物倒入搅拌中的11.6L乙酸乙酯和3.9L 1M含水盐酸的混合物中。将分离的有机层用水洗涤,经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将乙酸乙酯(2.045L)加至残留物中并升温至78℃达约5分钟以溶解。使混合物冷却至68℃并用(S)-(+)-脯氨醇(90.5mL)处理。将在冷却至室温后沉淀出的固体滤出,并用冰冷(7℃)的1∶1乙酸乙酯∶庚烷混合物(740mL)漂洗。通过手性HPLC分析显示所分离的固体(232.4g,35%收率)具有94%对映体过量(R异构体)。HNMR:CDCl3,1.57(s,9H),1.67-1.74,(m,2H),2.64-2.69(m,1H),2.76-2.81(m,1H),2.94-2.99(m,1H),3.14-3.19(m,1H),3.32-3.39(m,2H),3.60-3.67(m,2H),7.14-7.19(m,4H),7.35(d,2H),7.80(d,2H)。用于手性HPLC分析的条件:Kromasil100-5-TBB柱,250×4.6mm,1mL/分钟,15%(1%AcOH/MTBE)/85%己烷,230/240/250nm。
向228g上述产物中加入684mL乙酸乙酯。将混合物升温至回流(当温度达69℃时,为了流动性,加入额外的228mL乙酸乙酯),保持回流约10分钟。然后使悬浮液冷却至室温并过滤。在50℃下真空干燥。产物为白色固体(224.6g,98%收率),通过如上述的HPLC分析,“R”对映体具有96.9%的对映体过量。
步骤6:4-[(R)-2-(4-溴-苯基)-2-羧基-乙基-]-苯甲酸叔丁酯
在21℃下,将含216.8g(R)-2-(4-溴-苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基-苯基)-丙酸(S)-2-羟甲基吡咯烷的2168mL乙酸乙酯的搅拌中的浆液用1084mL 10%含水甲酸处理。在20分钟之后,将分离的有机相用水洗涤,并经硫酸镁干燥。将乙酸乙酯溶液常压转移至庚烷中,得到作为粒状固体的产物。166.3g(96%收率)的白色固体,96.9%的对映体过量(“R”对映体)(通过如上述的手性HPLC分析)。HNMR:CDCl3,1.50(s,9H),2.96-3.00(m,1H),3.32-3.37(m,1H),3.73(t,1H),7.03-7.08(m,4H),7.35(d,2H),7.76(d,2H)
步骤7:4-{(R)-2-[4-(4-叔丁基-环己-1-烯基)-苯基]-2-羧基-乙基}-苯甲酸叔丁酯
将3.1g 4-[(R)-2-(4-溴-苯基)-2-羧基-乙基-]-苯甲酸叔丁酯(3.步骤2,见上)、1.5g 4-叔丁基-环己-1-烯基硼酸、644mg PdCl2(P(邻-甲苯基)3)2和2.21g碳酸钠在12mLDME和6mL乙醇和3mL水中的混合物加热至回流达16h。将反应混合物用过量含水氯化铵淬灭,加入乙酸乙酯,然后将不均质的混合物过滤通过硅藻土垫。将有机相洗涤(水、饱和氯化钠),经硫酸镁干燥并浓缩。将残留物在硅胶上使用甲醇-二氯甲烷梯度进行色谱分离,得到羧酸。HNMR(300MHz,CDCl3,部分的):6.14(1H,m)、1.58(9H,s)、0.92(9H,s)。LCMS m/z=407.9[(C30H38O4+H)-C4H9]+。
步骤8:4-{(R)-2-[4-(4-(顺式)-叔丁基-环己基)-苯基]-2-羧基-乙基}-苯甲酸叔丁酯
向含4-{(R)-2-[4-(4-叔丁基-环己-1-烯基)-苯基]-2-羧基-乙基}-苯甲酸叔丁酯(3.0g)的乙酸乙酯(100mL)的溶液中加入10%披钯碳(300mg)。将混合物在充满氢的气球下搅拌,直至质子NMR显示烯烃信号消失。将反应物过滤通过硅藻土塞,并将滤液在减压下浓缩,得到顺式/反式异构体的混合物(以1∶1的比例,根据1H NMR)。将顺式1和反式异构体通过反相色谱法分离,较后的为顺式异构体(1.34g,2.9mmol,35%)。1H NMR(CDCl3):δ0.95(9H,s)、1.23-1.38(4H,m)、1.58(9H,s)、1.88-1.98.(4H,m)、2.39-2.56(1H,m)、3.05-3.12(1H,m)、3.19-3.50(1H,m)、3.82-3.90(1H,m)、7.19-7.22(6H,m)、8.81(2H,d)。
根据以下参考文献和文章内的参考文献,顺式异构体如上所述分配。Garbisch,E.W.;Patterson,D.B.,J.Am.Chem.Soc.,1963,85,3228。
步骤9:4-[(R)-2-[4-(4-(顺式)-叔丁基-环己基)-苯基]-2-(4’-氯-2’-甲基-联苯-4-基氨甲酰基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯
向含4-{(R)-2-[4-(4-(顺式)-叔丁基-环己基)-苯基]-2-羧基-乙基}-苯甲酸叔丁酯(300mg)的二氯甲烷(10mL)中加入含草酰氯的二氯甲烷溶液(2.0M,0.54mL),接着加2滴DMF。将反应混合物在室温下搅拌2h并在减压下浓缩。将残留物溶解于二氯甲烷(20mL)中,然后用4’-氯-2’-甲基-联苯-4-胺(142mg)和二异丙基乙胺(0.120mL)处理。在室温下搅拌1h之后,将溶剂在减压下除去,然后将残留物用甲醇处理。将所形成的白色沉淀用甲醇洗涤,真空干燥,然后无需进一步纯化就用于下一步中。
步骤10:4-[(R)-2-[4-(4-(顺式)-叔丁基-环己基)-苯基]-2-(4’-氯-2’-甲基-联苯-4-基氨甲酰基)-乙基]-苯甲酸
将含431mg的4-[(R)-2-[4-(4-(顺式)-叔丁基-环己基)-苯基]-2-(4’-氯-2’-甲基-联苯-4-基氨甲酰基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的二氯甲烷(10mL)溶液用三氟乙酸(2mL)和浓含水盐酸(1mL)处理。将所得混合物在室温下搅拌16h。将有机相分离,用水洗涤并经硫酸镁干燥。浓缩得到残留物,其无需纯化就使用。
步骤11:2-{4-[(R)-2-[4-(4-(顺式)-叔丁基-环己基)-苯基]-2-(4’-氯-2’-甲基-联苯-4-基氨甲酰基)-乙基]-苯甲酰氨基}-乙磺酸
将(R)-4-[2-[4-(4-(顺式)-叔丁基-环己基)-苯基]-2-(4′-氯-2′-甲基-联苯-4-基氨甲酰基)-乙基]-苯甲酸(350mg,0.6mmol),溶解于3mL DMF中,接着加入HOBt(133mg,0.9mmol)、EDCI(132mg,0.7mmol)、牛磺酸(86mg,0.7mmol)和Hunig碱(374mg,2.9mmol)。然后将所得反应混合物在室温下搅拌16h。将反应溶液用EtOAc(25mL)和10mL水稀释,用2.4NHCl酸化。将各层分离,并将含水层用EtOAc(2×20mL)萃取。将有机萃取液合并,经Na2SO4干燥,通过过滤器板(frit)过滤并减压浓缩,得到泡沫状物。使该物质经过反相HPLC纯化,得到作为白色固体的所需产物(150mg,36%)。1H NMR(CD3OD):δ0.89(9H,s)、1.10-1.60(6H,m)、1.80-1.90(4H,m)、2.38(3H,s)、2.32-2.53(1H,m)、3.05-3.10(4H,m)、3.47-3.55(1h,dd)、3.77(2H,t)、3.93-3.98(1H,m)、7.09-7.47(11H,m)、7.50(2H,d)、7.70(2H,d)。对C42H47ClN2O5S+NH3+1.2H2O分析计算;C=65.22;H=7.13;N=5.57。实测C=65.31;H=7.00;N=5.57。
步骤12:(R)-2-{4-[2-[4-(4-(反式)-叔丁基-环己基)-苯基]-2-(4′-氯-2′-甲基-联苯-4-基氨甲酰基)-乙基]-苯甲酰氨基}-乙磺酸
将从步骤8分离的反式异构体(R)-4-{2-[4-(4-(反式)-叔丁基-环己基)-苯基]-2-羧基-乙基}-苯甲酸叔丁酯,经过步骤9-11的程序,得到(R)-2-{4-[2-[4-(4-(反式)-叔丁基-环己基)-苯基]-2-(4′-氯-2′-甲基-联苯-4-基氨甲酰基)-乙基]-苯甲酰氨基}-乙磺酸。
提供上述实施例,以向本领域普通技术人员作出完整公开和描述如何进行和使用要求保护的实施方案,并且并不意图限制本文所公开的范围。意图将对本领域技术人员显而易见的改变包括在所附权利要求范围之内的。本说明书所引用的所有出版物、专利和专利申请都通过引用以其整体结合于本文中,如同各个所述出版物、专利或专利申请都具体且单独地指出通过引用结合。
Claims (29)
1.一种下式I的化合物或其药学上可接受的盐:
I,
其中:
R44为H、CH3或CH3CH2;
R45为C1-6-烷基、烯基、烷氧基、C4-8-环烯基、C4-8-二环烯基、或芳基,其任何之一可任选用选自C1-6烷基、F、或CN的一个或多个取代基取代;
L为苯基、茚基、苯并噁唑-2-基、C3-6-环烷基、C4-8-环烯基或C4-8-二环烯基,其任何之一可任选用选自F、Cl、CH3、CF3、OCF3或CN的一个或多个取代基取代;和
R46表示选自H、F、Cl、CH3、CF3、OCF3或CN的一个或多个取代基。
2.权利要求1的化合物,其中:
R44为H、CH3或CH3CH2;
R45为C1-6-烷基、烯基、烷氧基、C4-8-环烯基、C4-8-二环烯基、或芳基,其任何之一可任选用选自C1-6烷基、F、或CN的一个或多个取代基取代;
L为苯基、茚基、苯并噁唑-2-基或4,4-二甲基环己烯基;其任何之一可任选用选自F、Cl、CH3、CF3、OCF3或CN的一个或多个取代基取代;和
R46为H、F、Cl、CH3、CF3、OCF3或CN。
3.权利要求2的化合物,其中L为苯基、苯并噁唑-2-基或4,4-二甲基环己烯基,其任何之一可任选用选自F、Cl、CH3、CF3、OCF3或CN的一个或多个取代基取代。
4.权利要求2的化合物,其中L为4-氯-2-甲基苯基、4-甲基-2-苯并噁唑基、2,4,6-三甲基苯基、苯并噁唑-2-基、4-氯-3-甲基苯基或4,4-二甲基环己烯基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物,其中R44为H或CH3。
6.权利要求5的化合物,其中R44为H。
7.权利要求1-4中任一项的化合物,其中R45连接至3位(间位)或4位(对位)。
8.权利要求7的化合物,其中R45连接至4位(对位)。
9.权利要求1-4中任一项的化合物,其中R45为烯基、C4-8-环烯基、C4-8-二环烯基或苯基,其任何之一可任选用一个或多个C1-6烷基取代基取代。
10.权利要求1-4中任一项的化合物,其中R45用独立选自CH3和(CH3)3C-的一个或多个取代基取代。
11.权利要求1-4中任一项的化合物,其中R45选自(CH3)3CCH=CH-、叔丁基-环烯基-、二甲基-环烯基-、二环烯基-或叔丁基-苯基-。
12.权利要求1-4中任一项的化合物,其中R45为反式-叔丁基乙烯基、环己-1-烯基、(S)-4-叔丁基环己-1-烯基、(R)-4-叔丁基环己-1-烯基、4,4-二甲基环己-1-烯基、4,4-二乙基环己-1-烯基、4,4-二丙基环己-1-烯基、4,4-二甲基环己-1,5-二烯基、(1R,4S)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]3-庚基-2-烯、(1R,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]2-庚基-2-烯、2-甲基-4-氯-苯基、2,4,6-三甲基苯基或4-叔丁基苯基。
13.权利要求12的化合物,其中R45为反式-叔丁基乙烯基、(S)-4-叔丁基环己-1-烯基、(R)-4-叔丁基环己-1-烯基、4,4-二甲基环己-1-烯基、(1R,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]2-庚基-2-烯或4-叔丁基苯基。
14.权利要求1-4中任一项的化合物,其中R46为H或CH3。
15.权利要求14的化合物,其中R46为H。
16.权利要求1的化合物,其中所述化合物为:
。
17.一种下式II的化合物或其药学上可接受的盐:
II,
其中:
R44为H;
R45为4,4-二乙基环己-1-烯基、4,4-二甲基环己-1-烯基、4-叔丁基苯基、(1R,4S)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]-3-庚-2-烯基或(1R,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]-2-庚-2-烯基;
L为苯基、苯并噁唑-2-基、4-烷基-环己-1-烯基、4,4-二烷基环己-1-烯基、4-烷基-环己基、4,4-二烷基环己基或4,4-二甲基环己烯基,其任何之一可任选用选自F、Cl、CH3、CF3、OCF3或CN的一个或多个取代基取代;和
R46为H。
18.权利要求17的化合物,其中L用独立选自Cl或CH3的一个或多个取代基取代。
19.权利要求17或18的化合物,其中L为苯基、苯并噁唑-2-基或4,4-二甲基环己烯基,其任何之一可任选用选自Cl或CH3的一个或多个取代基取代。
20.权利要求17或18的化合物,其中R45连接至3位(间位)或4位(对位)。
21.权利要求17或18的化合物,其中R45为4-叔丁基苯基、(1R,4S)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]-3-庚-2-烯基或(1R,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]-2-庚-2-烯基。
22.权利要求21的化合物,其中R45为4-叔丁基苯基或(1R,4S)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]-3-庚-2-烯基。
23.权利要求17或18的化合物,其中所述化合物为(R)异构体。
24.一种药物组合物,其包含任何权利要求1-23的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
25.权利要求24的药物组合物,其还包含第二种治疗药。
26.权利要求25的药物组合物,其中所述第二种治疗药为抗糖尿病药。
27.权利要求1-23中任一项的化合物在制备用于治疗、预防或减轻对胰高血糖素受体的调节起反应的病状、病症或疾病的一种或多种症状的药物中的用途。
28.权利要求1-23中任一项的化合物在制备用于治疗、预防或减轻对受试者的肝葡萄糖生成或血糖水平降低起反应的病状、病症或疾病的一种或多种症状的药物中的用途。
29.权利要求27或28的用途,其中所述疾病为糖尿病。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8869708P | 2008-08-13 | 2008-08-13 | |
US61/088697 | 2008-08-13 | ||
CN200980141324.4A CN102292316B (zh) | 2008-08-13 | 2009-08-13 | 胰高血糖素拮抗剂 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200980141324.4A Division CN102292316B (zh) | 2008-08-13 | 2009-08-13 | 胰高血糖素拮抗剂 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104803891A CN104803891A (zh) | 2015-07-29 |
CN104803891B true CN104803891B (zh) | 2017-10-20 |
Family
ID=41350634
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200980141324.4A Expired - Fee Related CN102292316B (zh) | 2008-08-13 | 2009-08-13 | 胰高血糖素拮抗剂 |
CN201510257808.2A Active CN104803891B (zh) | 2008-08-13 | 2009-08-13 | 胰高血糖素拮抗剂 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200980141324.4A Expired - Fee Related CN102292316B (zh) | 2008-08-13 | 2009-08-13 | 胰高血糖素拮抗剂 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US8907103B2 (zh) |
EP (3) | EP2326618B1 (zh) |
JP (5) | JP5684126B2 (zh) |
KR (2) | KR101599089B1 (zh) |
CN (2) | CN102292316B (zh) |
BR (1) | BRPI0918004B8 (zh) |
CA (2) | CA2966273C (zh) |
DK (1) | DK2799428T3 (zh) |
ES (3) | ES2615481T3 (zh) |
HK (1) | HK1203481A1 (zh) |
MX (1) | MX2011001708A (zh) |
PL (1) | PL2799428T3 (zh) |
PT (1) | PT2799428T (zh) |
WO (1) | WO2010019830A1 (zh) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5033634A (en) * | 1989-04-03 | 1991-07-23 | The Procter & Gamble Company | Child resistant container for storing hazardous materials |
KR20200123866A (ko) | 2007-02-09 | 2020-10-30 | 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. | 글루카곤 수용체의 길항제 |
EP2326618B1 (en) | 2008-08-13 | 2014-10-15 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Glucagon antagonists |
CA2822017C (en) | 2010-12-23 | 2015-04-07 | Pfizer Inc. | Glucagon receptor modulators |
DK2673260T3 (en) | 2011-02-08 | 2016-10-10 | Pfizer | Glucagonreceptormodulator |
MX2014000855A (es) * | 2011-07-22 | 2014-04-30 | Pfizer | Moduladores receptores de glucagon de quinolinilo. |
EP3154956A4 (en) | 2014-06-12 | 2018-01-17 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Glucagon antagonists |
CN106336387A (zh) * | 2015-07-10 | 2017-01-18 | 浙江海正药业股份有限公司 | 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 |
US20170143673A1 (en) * | 2015-11-24 | 2017-05-25 | Remd Biotherapeutics, Inc. | Methods For Treating Heart Failure Using Glucagon Receptor Antagonists |
WO2018035172A1 (en) * | 2016-08-17 | 2018-02-22 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Glucagon receptor antagonists |
EA039455B1 (ru) * | 2017-01-24 | 2022-01-28 | Алфала Ко., Лтд. | Амидные соединения и их применение |
US20210121422A1 (en) | 2018-02-13 | 2021-04-29 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Glucagon receptor antagonists |
KR102176621B1 (ko) | 2018-08-21 | 2020-11-10 | 가천대학교 산학협력단 | 페닐피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 글루카곤 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1356977A (zh) * | 1999-05-17 | 2002-07-03 | 诺沃挪第克公司 | 胰高血糖素拮抗剂/反向激动剂 |
WO2003048109A1 (en) * | 2001-12-03 | 2003-06-12 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon antagonists |
WO2008098244A1 (en) * | 2007-02-09 | 2008-08-14 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel antagonists of the glucagon receptor |
Family Cites Families (88)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3524846A (en) | 1967-06-02 | 1970-08-18 | Syntex Corp | Process for the didealkylation of phosphonate esters |
US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
JPS5322951B2 (zh) | 1974-06-05 | 1978-07-12 | ||
US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
US4968788A (en) | 1986-04-04 | 1990-11-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops |
US5091552A (en) | 1986-06-30 | 1992-02-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Novel antitumor aldophosphamide analogs |
JPH0738070B2 (ja) | 1986-07-25 | 1995-04-26 | 富士写真フイルム株式会社 | ハロゲン化銀写真感光材料 |
EP0284240B2 (en) | 1987-03-09 | 1993-06-16 | EASTMAN KODAK COMPANY (a New Jersey corporation) | Photographic silver halide materials and process comprising a pyrazolotriazole coupler |
JPH081079B2 (ja) | 1987-10-12 | 1996-01-10 | 大和ハウス工業株式会社 | 複数階の構造物 |
US5073543A (en) | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
IT1229203B (it) | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
US5733566A (en) | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
ES2083580T3 (es) | 1990-06-13 | 1996-04-16 | Arnold Glazier | Profarmacos de fosforo. |
US5157027A (en) | 1991-05-13 | 1992-10-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
JPH05322951A (ja) | 1992-05-26 | 1993-12-07 | Toshiba Corp | トリップシーケンスログ装置 |
US5591767A (en) | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
EP0632048B1 (en) | 1993-06-29 | 2001-03-21 | Mitsubishi Chemical Corporation | Phosphonate-nucleotide ester derivatives |
IT1270594B (it) | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
US5780058A (en) | 1995-07-21 | 1998-07-14 | Alza Corporation | Oral delivery of discrete units |
US6132420A (en) | 1996-02-02 | 2000-10-17 | Alza Corporation | Osmotic delivery system and method for enhancing start-up and performance of osmotic delivery systems |
JPH09241284A (ja) | 1996-03-08 | 1997-09-16 | Koji Yamashita | 新規なオキシアザホスホリン誘導体 |
MY125849A (en) | 1997-07-25 | 2006-08-30 | Alza Corp | Osmotic delivery system, osmotic delivery system semipermeable body assembly, and method for controlling delivery rate of beneficial agents from osmotic delivery systems |
JPH1197740A (ja) | 1997-09-19 | 1999-04-09 | Showa Denko Kk | GaP発光ダイオード用エピタキシャルウェーハおよびGaP発光ダイオード |
PT1041975E (pt) | 1997-12-22 | 2003-01-31 | Alza Corp | Membranas de controlo de taxa para dispositivos de fornecimento controlado de drogas |
ATE260640T1 (de) | 1997-12-29 | 2004-03-15 | Alza Corp | Osmotisches verabreichungssystem mit stöpselrückhaltemechanismus |
DE69834213T2 (de) | 1997-12-31 | 2007-01-25 | Alza Corp., Mountain View | Osmotisches Abgabesystem für ein nützliches Mittel |
US6245357B1 (en) | 1998-03-06 | 2001-06-12 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
US6365185B1 (en) | 1998-03-26 | 2002-04-02 | University Of Cincinnati | Self-destructing, controlled release peroral drug delivery system |
HUP0104993A3 (en) | 1998-11-02 | 2003-02-28 | Alza Corp Mountain View | Method and device for controlled delivery of active agents |
US6375975B1 (en) | 1998-12-21 | 2002-04-23 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary application |
US6342249B1 (en) | 1998-12-23 | 2002-01-29 | Alza Corporation | Controlled release liquid active agent formulation dosage forms |
US6503949B1 (en) | 1999-05-17 | 2003-01-07 | Noro Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
JP2003500386A (ja) | 1999-05-24 | 2003-01-07 | シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド | Xa因子阻害剤 |
JP2003509429A (ja) | 1999-09-10 | 2003-03-11 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | タンパク質チロシンホスファターゼ(ptpアーゼ)のモジュレーター |
DE10008329A1 (de) | 2000-02-23 | 2001-08-30 | Merck Patent Gmbh | Aminosulfonylbiphenylderivate |
HUP0301501A2 (hu) | 2000-06-23 | 2003-08-28 | Novo Nordisk A/S | Glükagon antaagonista/inverz agonista vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint a vegyületek alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására |
WO2002040444A1 (en) | 2000-11-17 | 2002-05-23 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
US6881746B2 (en) | 2001-12-03 | 2005-04-19 | Novo Nordick A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
US6762318B2 (en) | 2001-12-03 | 2004-07-13 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists |
AU2002347022A1 (en) | 2001-12-20 | 2003-07-09 | Novo Nordisk A/S | Benzimidazols and indols as glucagon receptor antagonists/inverse agonisten |
US20030212119A1 (en) | 2001-12-20 | 2003-11-13 | Jesper Lau | Novel glucagon receptor antagonists/inverse agonists |
EP1519723A1 (en) | 2002-06-27 | 2005-04-06 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon antagonists/inverse agonists |
EP1569915A4 (en) | 2002-12-04 | 2007-07-11 | Merck & Co Inc | SPIROCYCLIC UREAS, COMPOSITIONS CONTAINING SAME, AND METHODS OF USE |
MY141521A (en) | 2002-12-12 | 2010-05-14 | Hoffmann La Roche | 5-substituted-six-membered heteroaromatic glucokinase activators |
US20040152750A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-08-05 | Kodra Janos Tibor | Novel glucagon antagonists |
CA2513102C (en) | 2003-01-27 | 2011-03-22 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use |
US7138529B2 (en) | 2003-04-16 | 2006-11-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted 3-cyanothiophene acetamides as glucagon receptor antagonists |
AU2004238240A1 (en) | 2003-05-09 | 2004-11-25 | Merck & Co., Inc. | Benzimidazoles, compositions containing such compounds and methods of use |
WO2005051298A2 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel phosphorus-containing thyromimetics |
EP1690538A4 (en) | 2003-12-02 | 2009-02-25 | Shionogi & Co | ISOXAZOLE DERIVATIVE AGONISTIC ACTION AGAINST PEROXISOM PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR |
US20070015757A1 (en) | 2003-12-19 | 2007-01-18 | Novo Nordisk A/S | Novel Glucagon Antagonists/Inverse Agonists |
JP2007514794A (ja) | 2003-12-19 | 2007-06-07 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 環式グアニジン、そのような化合物を含む組成、及び使用方法 |
US7989457B2 (en) | 2004-05-28 | 2011-08-02 | Eli Lilly And Company | Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses |
JP4108739B2 (ja) | 2004-06-04 | 2008-06-25 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ピラゾール誘導体、かかる化合物を含む組成物及び使用方法 |
EP2159221A1 (en) | 2004-06-14 | 2010-03-03 | Eli Lilly & Company | Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses |
EP1768954A4 (en) | 2004-06-24 | 2008-05-28 | Incyte Corp | 2-METHYLPROPANAMIDES AND THEIR USE AS PHARMACEUTICALS |
WO2006017055A2 (en) | 2004-07-07 | 2006-02-16 | Merck & Co., Inc. | Pyrazole amide derivatives, compositions containing such compounds and methods of use |
JP2008507528A (ja) | 2004-07-22 | 2008-03-13 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 置換ピラゾール、このような化合物を含有する組成物及び使用方法 |
DE602006009773D1 (de) | 2005-02-11 | 2009-11-26 | Lilly Co Eli | Substituierte thiophenderivate als glucagonrezeptorantagonisten, herstellung und therapeutische anwendungen |
WO2006102067A1 (en) | 2005-03-21 | 2006-09-28 | Merck & Co., Inc. | Substituted aryl and heteroaryl derivatives |
US7803951B2 (en) | 2005-03-30 | 2010-09-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use |
KR100738004B1 (ko) | 2005-05-23 | 2007-07-13 | (주)주빅스테크놀러지 | 하이브리드 p2p 네트워크 지능형 분산 컴파일러 시스템및 그 방법과 상기 방법을 실현시키기 위한 프로그램을기록한 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록매체 |
CA2614537A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-08 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing a substituted pyrazole |
TW200745031A (en) | 2005-10-13 | 2007-12-16 | Merck & Co Inc | Acyl indoles, compositions containing such compounds and methods of use |
US7863329B2 (en) | 2005-11-17 | 2011-01-04 | Eli Lilly And Company | Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses |
US7696248B2 (en) | 2005-11-17 | 2010-04-13 | Eli Lilly And Company | Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses |
US8076374B2 (en) | 2005-11-18 | 2011-12-13 | Eli Lilly And Company | Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses |
CA2629172C (en) | 2005-11-22 | 2014-05-06 | Eli Lilly And Company | Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses |
SI1957484T1 (sl) | 2005-11-23 | 2010-07-30 | Lilly Co Eli | Antagonisti glukagonskega receptorja, priprava in terapevtske uporabe |
US7989472B2 (en) | 2006-03-23 | 2011-08-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use |
US7935713B2 (en) | 2006-05-16 | 2011-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use |
US7512570B2 (en) | 2006-05-30 | 2009-03-31 | Zaracom Technologies Inc. | Artificial intelligence analyzer and generator |
US7879887B2 (en) | 2006-06-29 | 2011-02-01 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | α-amino acid derivatives and medicaments containing the same as an active ingredient |
TW200821284A (en) * | 2006-10-03 | 2008-05-16 | Merck & Co Inc | Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use |
EP2102155A4 (en) | 2006-12-02 | 2011-12-07 | Seoul Nat Univ Ind Foundation | ARYL COMPOUNDS AS PPAR LIGANDS AND THEIR USE |
EP2326618B1 (en) | 2008-08-13 | 2014-10-15 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Glucagon antagonists |
AU2012284053A1 (en) | 2011-07-18 | 2014-01-23 | Tokai Pharmaceuticals, Inc. | Novel compositions and methods for treating prostate cancer |
US8869708B1 (en) | 2011-08-26 | 2014-10-28 | Daniel P. Meyer | Model railroad flashing rear end device |
EP3154956A4 (en) | 2014-06-12 | 2018-01-17 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Glucagon antagonists |
CN106687118A (zh) | 2014-07-02 | 2017-05-17 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
JP2017051900A (ja) | 2015-09-08 | 2017-03-16 | 国立大学法人横浜国立大学 | 触媒とその製造方法 |
CN205117265U (zh) | 2015-11-19 | 2016-03-30 | 北京美高科技发展有限公司 | 电缆式电液控制割管工具 |
-
2009
- 2009-08-13 EP EP09791510.2A patent/EP2326618B1/en not_active Not-in-force
- 2009-08-13 ES ES14179199.6T patent/ES2615481T3/es active Active
- 2009-08-13 US US13/058,604 patent/US8907103B2/en active Active
- 2009-08-13 WO PCT/US2009/053795 patent/WO2010019830A1/en active Application Filing
- 2009-08-13 EP EP14179199.6A patent/EP2799428B1/en active Active
- 2009-08-13 MX MX2011001708A patent/MX2011001708A/es active IP Right Grant
- 2009-08-13 PT PT141791996T patent/PT2799428T/pt unknown
- 2009-08-13 CN CN200980141324.4A patent/CN102292316B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-13 ES ES16198552T patent/ES2714207T3/es active Active
- 2009-08-13 EP EP16198552.8A patent/EP3153501B1/en not_active Not-in-force
- 2009-08-13 CN CN201510257808.2A patent/CN104803891B/zh active Active
- 2009-08-13 ES ES09791510.2T patent/ES2527670T3/es active Active
- 2009-08-13 CA CA2966273A patent/CA2966273C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-13 PL PL14179199T patent/PL2799428T3/pl unknown
- 2009-08-13 BR BRPI0918004A patent/BRPI0918004B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-08-13 JP JP2011523184A patent/JP5684126B2/ja active Active
- 2009-08-13 KR KR1020117005737A patent/KR101599089B1/ko active IP Right Grant
- 2009-08-13 DK DK14179199.6T patent/DK2799428T3/da active
- 2009-08-13 CA CA2770298A patent/CA2770298C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-13 KR KR1020157027964A patent/KR101634515B1/ko active IP Right Grant
-
2014
- 2014-11-26 US US14/555,503 patent/US9783494B2/en active Active
-
2015
- 2015-01-14 JP JP2015005005A patent/JP2015129133A/ja active Pending
- 2015-04-30 HK HK15104204.7A patent/HK1203481A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-12-26 JP JP2016251460A patent/JP6309076B2/ja active Active
-
2017
- 2017-09-29 US US15/721,556 patent/US10221130B2/en active Active
-
2018
- 2018-01-19 JP JP2018006976A patent/JP6490843B2/ja active Active
-
2019
- 2019-02-27 JP JP2019033889A patent/JP2019112427A/ja active Pending
- 2019-02-28 US US16/289,241 patent/US11352321B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1356977A (zh) * | 1999-05-17 | 2002-07-03 | 诺沃挪第克公司 | 胰高血糖素拮抗剂/反向激动剂 |
WO2003048109A1 (en) * | 2001-12-03 | 2003-06-12 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon antagonists |
WO2008098244A1 (en) * | 2007-02-09 | 2008-08-14 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel antagonists of the glucagon receptor |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104803891B (zh) | 胰高血糖素拮抗剂 | |
CN104220422B (zh) | Ep1受体配体 | |
EA007008B1 (ru) | Триамидзамещённые индолы, бензофураны и бензотиофены в качестве ингибиторов микросомального белка, переносящего триглицериды, (мтр) и/или ингибиторов секреции аполипопротеина в (аро в) | |
CN111499591A (zh) | RORγ调节剂 | |
CN107922375A (zh) | 靶向idh2突变的抗肿瘤化合物及其使用方法 | |
WO2021233133A1 (zh) | 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
JPWO2006082820A1 (ja) | 性器ヘルペス治療剤 | |
CN116082259B (zh) | 氨基甲酸酯基或氨甲酰基取代的5-ht2b拮抗剂 | |
EP2185525B1 (fr) | Dérivés de pyrazole 3,5-carboxylates, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
CN109071420B (zh) | 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 | |
CN107686463A (zh) | 一类查尔酮芳氧乙酰胺化合物、制备方法及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |