JP2015129133A - グルカゴンアンタゴニスト - Google Patents

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マシュー・ピー・グローテ
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Abstract

【課題】グルカゴン受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト活性を有する、そのエナンチオマー的に純粋な形態を含めた化合物、及びその医薬上許容される塩又は共−結晶並びにプロドラッグの提供。【解決手段】下式で表される化合物、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、並びにプロドラッグ。［Ｒ４４はＨ、メチル又はエチルであり；Ｒ４５はＣ１−６−アルキル、アルケニル、アルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、Ｃ４−８−ビシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール；Ｌはフェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール−２−イル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルまたはＣ４−８−ビシクロアルケニル；Ｒ４６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、又はＣＮ］【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、その内容をここに引用してその全体を援用する、２００８年８月１３日に出願された米国仮出願第６１／０８８，６９７号（代理人書類ＭＴＩ．０７８）の出願日の利益を主張する。
分野
グルカゴン受容体のアンタゴニストが提供される。特に、糖調節またはグルカゴン受容体−媒介の病気もしくは障害の１以上の兆候、原因、または効果の治療、予防、または緩和で用いられる化合物および組成物が提供される。
背景
グルカゴンは、低血糖症に応答して、膵臓α細胞から門脈血液供給に分泌される２９−アミノ酸の膵臓ホルモンである。それは、インスリンに対する逆調節ホルモンとして作用する。グルカゴンの生理学的効果のほとんどは、肝臓におけるグルカゴン受容体とのその相互作用、続いての、細胞内ｃＡＭＰレベルを増加させるためのアデニル酸シクラーゼの活性化によって媒介される。結果は、これらの代謝プロセスを阻害するインスリンの能力を減衰させつつの、グリコーゲン分解および糖新生の増加である（Johnson et al., J. Biol. Chem. 1972, 247, 3229-3235）。それ自体、肝臓グルコースの合成およびグリコーゲンの代謝の全速度は、インスリンおよびグルカゴンの全身比率によって制御される（Roden et al., J. Clin. Invest. 1996, 97, 642-648; Brand et al., Diabetologia 1994, 37, 985-993）。
糖尿病は、血漿中グルコースの上昇したレベルによって特徴付けられる病気である。制御されていない高血糖症は、腎症、網膜症、高血圧、発作、および心臓病を含めた、微小血管および大血管病に対する増大した危険に関連付けられている。健康な動物において、ならびにＩおよびＩＩ型の糖尿病の動物モデルにおいて、選択的かつ特異的抗体での循環グルカゴンの除去の結果、血糖レベルの低下がもたらされることが示されている（Brand et al., Diabetologia 1994, 37, 985-993; Brand et al., Diabetes 1994, 43(Suppl. 1), 172A）。従って、糖尿病、および損なわれた血糖症に関連する他の病気についての潜在的治療の１つは、グルカゴン受容体をグルカゴン受容体アンタゴニストでブロックして、インスリン応答性を改良し、糖新生の速度を減少させ、および／または患者において肝臓グルコース出力の速度を低下させることにより血漿中グルコースレベルを降下させることである。
グルカゴンアンタゴニストは、例えば、ＵＡ２００４００１４７８９、ＵＡ２００４０１５２７５０Ａ１、ＷＯ０４００２４８０Ａ１、ＵＳ０６８８１７４６Ｂ２、ＷＯ０３０５３９３８Ａ１、ＵＡ２００３０２１２１１９、ＵＡ２００３０２３６２９２、ＷＯ０３０４８１０９Ａ１、ＷＯ０３０４８１０９Ａ１、ＷＯ０００６９８１０Ａ１、ＷＯ０２０４０４４４Ａ１、ＵＳ０６８７５７６０Ｂ２、ＵＡ２００７００１５７５７Ａ、ＷＯ０４０５００３９Ａ２、ＵＡ２００６０１１６３６６Ａ１、ＷＯ０４０６９１５８Ａ２、ＷＯ０５１２１０９７Ａ２、ＷＯ０５１２１０９７Ａ２、ＷＯ０７０１５９９９Ａ２、ＵＡ２００７０２０３１８６Ａ１、ＵＡ２００８０１０８６２０Ａ１、ＵＡ２００６００８４６８１Ａ１、ＷＯ０４１００８７５Ａ２、ＷＯ０５０６５６８０Ａ１、ＵＡ２００７０１０５９３０Ａ１、ＵＳ０７３０１０３６Ｂ２、ＵＡ２００８００８５９２６Ａ１、ＷＯ０８０４２２２３Ａ１、ＷＯ０７０４７１７７Ａ１、ＵＡ２００７００８８０７１Ａ１、ＷＯ０７１１１８６４Ａ２、ＷＯ０６１０２０６７Ａ１、ＷＯ０７１３６５７７Ａ２、ＷＯ０６１０４８２６Ａ２、ＷＯ０５１１８５４２Ａ１、ＷＯ０５１２３６６８Ａ１、ＷＯ０６０８６４８８、ＷＯ０７１０６１８１Ａ２、ＷＯ０７１１４８５５Ａ２、ＵＡ２００７０２４９６８８Ａ１、ＷＯ０７１２３５８１Ａ１、ＷＯ０６０８６４８８Ａ２、ＷＯ０７１２０２７０Ａ２、ＷＯ０７１２０２８４Ａ２、およびＵＡ２００８０１２５４６８Ａ１において公知であるが、現時点において、治療剤として商業的に入手可能なものはない。グルカゴンアンタゴニストである全ての化合物が、有用な治療剤となる最良のポテンシャルを与えるという特徴を有するというのではない。これらの特徴のいくつかは、グルカゴン受容体における高い親和性、受容体活性化の持続、経口生物学的利用性、および安定性（例えば、処方する、または結晶化する能力、棚寿命）を含む。そのような特徴は、改良された安全性、許容性、有効性、治療指標、患者コンプライアンス、コスト有効性、製造の容易性等に導くことができる。予期せぬことに、本発明の化合物の特異的立体化学および官能基は、顕著に改良された受容体結合特性、経口生物学的利用性、および／または治療的使用に対するそれらの適当性を高める他の有利な特徴を含めた、これらの所望の特徴の１以上を呈することが見出された。
本明細書中で言及された全ての書類は、本明細書中において十分に記載されているように引用により本出願に組み込まれる。
簡単な概要
グルカゴン受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト活性を有するそのエナンチオマー的に純粋な形態、および医薬上許容される塩、またはその共−結晶およびプロドラッグを含めた化合物がここに提供される。さらに、それを含む医薬組成物、ならびに限定するものではないが、ＩおよびＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性および高血糖症を含めた、１以上のグルカゴン受容体アンタゴニストが示される病気または疾患を治療し、予防し、該病気または該疾患の開始の時期を遅らせ、または該病気または該疾患の発生または進行に対する危険性を低下させる方法がここに提供される。さらに、そのエナンチオマー的に純粋な形態、およびその医薬上許容される塩または共−結晶およびプロドラッグを含めた、本明細書中に開示される化合物を作成し、または製造する方法がここに提供される。
純粋なエナンチオマー形態への合成中間体の分解によって、より活性なエナンチオマーシリーズが同定され、Ｒ立体配置を有することが特徴付けられた。これらのエナンチオマーを合成する方法がここに記載される。結晶構造は得られなかったが、従って、本明細書中における描写はＲエナンチオマーを表すが、本発明の化合物は、最も活性なエナンチオマーを表し、かつ本明細書中に記載された合成方法によって得られたものである。最も活性なエナンチオマー（本発明の化合物）は、受容体置換アッセイにおける活性と比較して、細胞レベルにおける驚くべきことに増大した比率の活性ｖｓ．Ｓエナンチオマーのような改良された特徴を呈するものである。
１つの態様において、式Ｉ：
Figure 2015129133
 Ｉ
［式中：
Ｒ４４はＨ、ＣＨ３またはＣＨ３ＣＨ２であり；
Ｒ４５はＣ１−６−アルキル、アルケニル、アルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、Ｃ４−８−ビシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれも、所望により、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｆ、ＣＮまたはＯＣＦ３から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｌはフェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール−２−イル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルまたはＣ４−８−ビシクロアルケニルであり、そのいずれも、所望により、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＮから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；および
Ｒ４６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＮから選択される１以上の置換基を表わす］
の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグが提供される。
もう１つの態様において、式ＩＩ：
Figure 2015129133
 ＩＩ
［式中：
Ｒ４４はＨであり；
Ｒ４５はシス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル、トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、４，４−ジエチルシクロヘキシル、４，４−ジプロピルシクロヘキシル、４，４−ジエチルシクロヘキサ−１−エニル、４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル、（Ｓ）−４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル、（Ｒ）−４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル、４，４−ジプロピルシクロヘキサ−１−エニル、４−ｔ−ブチルフェニル、（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］−３−ヘプタ−２−エニルまたは（１Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］−２−ヘプタ−２−エニルであり；
Ｌはフェニル、ベンゾオキサゾール−２−イル、４−アルキル−シクロヘキサ−１−エニル、４，４−ジアルキルシクロヘキサ−１−エニル、４−アルキル−シクロヘキシル、４，４−ジアルキルシクロヘキシルまたは４，４−ジメチルシクロヘキセニルであり、そのいずれも、所望により、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＮから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；および
Ｒ４６はＨである］
の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグが提供される。
もう１つの態様において、本明細書中で提供される化合物、例えば、単一のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはそのジアステレオマーの混合物を含めた式Ｉまたは式ＩＩの化合物；あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグを、１以上の医薬上許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
さらに、治療上有効量の本明細書中で提供される化合物、例えば、式ＩまたはＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、グルカゴン受容体に関連する疾患、障害または病気を有する、または有することが疑われる対象に投与することを含む、グルカゴン受容体に関連する疾患、障害または病気の１以上の兆候を治療し、予防し、または緩和する方法がここに提供される。
加えて、治療上有効量の本明細書中で提供される化合物、例えば、式ＩまたはＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ；またはその医薬組成物を、グルカゴン受容体の変調に応答する疾患、障害、または病気を有する、または有することが疑われる対象に投与することを含む、グルカゴン受容体の変調に応答する疾患、障害または病気の１以上の兆候を治療し、予防し、または緩和する方法がここに提供される。
治療上有効量の本明細書中で提供される化合物、例えば、式ＩまたはＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ；またはその医薬組成物を、疾患、障害または病気を有する、または有することが疑われる対象に投与することを含む、ＧＣＧＲ−媒介疾患、障害または病気の１以上の兆候を治療し、予防し、または緩和する方法がここに提供される。
治療上有効量の本明細書中で提供される化合物、例えば、式ＩまたはＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ；またはその医薬組成物を、対象の肝臓グルコース生産または血中グルコースレベルの減少に応答する疾患、障害または病気を有する、または有することが疑われる対象に投与することを含む、対象の肝臓グルコース生産または血中グルコースレベルの減少に応答する疾患、障害または病気の１以上の兆候を治療し、予防し、または緩和する方法がここに提供される。
本明細書中で提供される化合物、例えば、式ＩまたはＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ；またはその医薬組成物の１以上とグルカゴン受容体とを接触させることを含む、該グルカゴン受容体の生物学的活性を変調する方法がここに提供される。
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の好ましい具体例および詳細な記載を参照してより明瞭に理解されるであろう。
ａ．定義
本明細書中に記載された開示の理解を容易にするために、多数の用語が以下で定義される。
一般に、本明細書中で用いられる命名法、および本明細書中に記載された有機化学、薬化学、および薬理学における実験室的手法は当該分野においてよく知られ、かつ通常使用されるものである。特記しない限り、本明細書中で用いる全ての技術および科学用語は、一般に、本開示が属する技術分野における当業者によって通常理解されるのと同一の意味を有する。
用語「対象」とは、限定されるものではないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスを含めた動物をいう。用語「対象」および「患者」は、例えば、ヒト対象のような哺乳動物対象を参照するにおいて相互交換可能に用いられる。
用語「治療する」、「治療している」および「治療」は、障害、病気、または疾患、あるいは該障害、病気または疾患に関連する兆候の１以上の緩和または根絶；あるいはその障害、病気または疾患の原因の緩和または根絶を含むことを意味する。
用語「予防する」、「予防している」および「予防」は、障害、病気、または疾患の開始、および／またはその付随する兆候を遅延させ、および／または妨げる；対象が病気を獲得すること妨げ；または障害、病気、または疾患を獲得する対象の危険性を低下させる方法を含むことを意味する。
用語「治療上有効量」は、投与された場合に、治療すべき障害、病気、または疾患の１以上の兆候の発生をある程度予防し、または軽減するのに十分な化合物の量を含むことを意味する。用語「治療上有効量」とは、研究者、獣医、医師または臨床家によって求められる、細胞、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を誘導するのに十分な化合物の量をいう。
用語「ＩＣ５０」は、応答を測定するアッセイにおける最大応答の５０％阻害に必要な化合物の量、濃度、または用量をいう。
用語「医薬上許容される担体」、「医薬上許容される賦形剤」、「生理学的に許容される担体」、または「生理学的に許容される賦形剤」とは、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料のように、医薬上許容される材料、組成物、またはビヒクルをいう。１つの態様において、各成分は、医薬組成物の他の成分と適合し、かつ過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題または合併症なくして、合理的な利益／危険性の比率に相応して、ヒトおよび動物の組織または器官と接触させて用いるのに適した意味で、「医薬上許容される」。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; and Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004参照。
用語「約」または「ほぼ」は、部分的には、当該値がどのようにして測定されまたは決定されるかに依存して、当業者によって決定される特別な値についての許容される誤差を意味する。ある具体例においては、用語「約」または「ほぼ」は１、２、３、または４の標準偏差内を意味する。ある具体例においては、用語「約」または「ほぼ」は、与えられた値または範囲の５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％または０．０５％内を意味する。
用語「有効成分」および「活性な物質」は、疾患、障害または病気の１以上の兆候を治療し、予防し、または緩和するために、単独で、あるいは１以上の医薬上許容される賦形剤と組み合わせて対象に投与される化合物をいう。本明細書中で用いるように、「有効成分」および「活性な物質」は、本明細書中に記載された化合物の光学的に活性な異性体であってもよい。
用語「薬物」、「治療剤」および「化学的治療剤とは、疾患、障害または病気の１以上の兆候を治療し、予防し、または緩和するための対象に投与される化合物、またはその医薬組成物をいう。
用語「天然に生じる」または「天然の」は、核酸分子、ポリペプチド、宿主細胞等のような生物学的材料との関連で用いる場合、天然で見出され、かつヒトによって操作されない材料をいう。同様に「天然に生じない」または「非−天然の」とは、天然で見出されない、あるいはヒトによって構造的に修飾され、または合成された材料をいう。
用語「グルカゴン受容体」または「ＧＣＧＲ」とは、グルカゴン受容体蛋白質またはその変種をいい、これは、イン・ビトロまたはイン・ビボにてグルカゴンに対する細胞応答を変調できる。ＧＣＧＲ変種は、天然ＧＣＧＲに対して実質的に相同な蛋白質、すなわち、天然のＧＣＧＲのアミノ酸配列と比較して、１以上の天然の、または天然に生じないアミノ酸の欠失、挿入または置換を有する蛋白質（例えば、ＧＣＧＲ誘導体、ホモログ、および断片）を含む。ある具体例において、ＧＣＧＲ変種のアミノ酸配列は天然のＧＣＧＲに対して少なくとも約８０％同一、少なくとも約９０％同一または少なくとも約９５％同一である。ある具体例において、ＧＣＧＲはヒトグルカゴン受容体である。
用語「グルカゴン受容体アンタゴニスト」または「ＧＣＧＲアンタゴニスト」とは、ＧＣＧＲの活性を、例えば、部分的にまたは完全にブロックし、減少させ、妨げ、阻害し、またはダウンレギュレートさせる化合物をいう。これらの用語は、ＧＣＧＲに結合し、その活性を遅延させ、それを不活化させ、または非感受性とする化合物もいう。ＧＣＧＲアンタゴニストは、ＧＣＧＲと、グルカゴンの相互作用に干渉することによって作用することができる。
用語「ＧＣＧＲ−媒介疾患、障害または病気」とは、不適切な、例えば、正常なＧＣＧＲ活性未満、またはそれを超えることによって特徴付けられる疾患、障害または病気をいう。不適切なＧＣＧＲ機能的活性は、グルカゴン濃度の増加、通常はＧＣＧＲを発現しない細胞におけるＧＣＧＲの発現、例えば、異常な血漿中グルコースレベルに導く、細胞内活性化の増大したＧＣＧＲ発現または程度；または減少したＧＣＧＲ発現の結果として生じるであろう。ＧＣＧＲ−媒介疾患、障害または病気は、不適切なＧＣＧＲ活性によって完全にまたは部分的に媒介され得る。特に、ＧＣＧＲ−媒介疾患、障害または病気は、ＧＣＧＲの変調の結果、基礎となる兆候、疾患、障害、または病気に対するある程度の効果をもたらすものであり、例えば、ＧＣＧＲアンタゴニストの結果、治療すべき患者の少なくともいくらかの改善をもたらす。
用語「アルキル」および接頭辞「ａｌｋ」とは、直鎖状または分岐した飽和一価炭化水素基をいい、ここに、該アルキルは、所望により、１以上の置換基で置換されていてもよい。用語「アルキル」は、特に断りのない限り、直鎖状、分岐状、および環状アルキルも含む。ある具体例においては、アルキルは、１ないし２０（Ｃ１−２０）、１ないし１５（Ｃ１−１５）、１ないし１２（Ｃ１−１２）、１ないし１０（Ｃ１−１０）、または１ないし６（Ｃ１−６）の炭素原子を有する直鎖状飽和一価炭化水素基、または３ないし２０（Ｃ３−２０）、３ないし１５（Ｃ３−１５）、３ないし１２（Ｃ３−１２）、３ないし１０（Ｃ３−１０）、または３ないし６（Ｃ３−６）の炭素原子の分岐した飽和一価炭化水素基である。本明細書中に用いるように、直鎖状Ｃ１−６および分岐したＣ３−６アルキル基は「低級アルキル」ともいう。アルキル基の例は、限定されるものではないが、メチル、エチル、（全ての異性体形態を含めた）プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、（全ての異性体形態を含めた）ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、（全ての異性体形態を含めた）ペンチル、および（全ての異性体形態を含めた）ヘキシルを含む。例えば、Ｃ１−６アルキルとは、１ないし６の炭素原子の直鎖状飽和一価炭化水素基、または３ないし６の炭素原子の分岐した飽和一価炭化水素基をいう。シクロアルキルは、アリール基に縮合した単環を含み、そこでは、付着点は非−芳香族部分にある。シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニル等が挙げられる。
用語「アルケニル」とは直鎖状または分岐した一価炭化水素基をいい、これは、１以上の、１つの具体例においては、１ないし５の炭素−炭素二重結合を含有する。アルケニルは、所望により、１以上の置換基で置換されていてもよい。当業者によって認められるように、用語「アルケニル」は「シス」および「トランス」立体配置、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」立体配置を有する基も含む。本明細書中で用いるように、用語「アルケニル」は、特に断りのない限り、直鎖状および分岐したアルケニルを共に含む。例えば、Ｃ２−６アルケニルとは、２ないし６の炭素原子の直鎖状不飽和一価炭化水素基、または３ないし６の炭素原子の分岐した不飽和一価炭化水素基をいう。ある具体例においては、アルケニルは２ないし２０（Ｃ２−２０）、２ないし１５（Ｃ２−１５）、２ないし１２（Ｃ２−１２）、２ないし１０（Ｃ２−１０）、または２ないし６（Ｃ２−６）炭素原子の直鎖状一価炭化水素基、または３ないし２０（Ｃ３−２０）、３ないし１５（Ｃ３−１５）、３ないし１２（Ｃ３−１２）、３ないし１０（Ｃ３−１０）、または３ないし６（Ｃ３−６）の炭素原子の直鎖状一価炭化水素基である。アルケニル基の例としては、限定されるものではないが、ビニル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、エテニル、プロペナ−１−イル、プロペナ−２−イル、アルキル、ブテニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、４−メチルブテニル等が挙げられる。
用語「アルキニル」とは直鎖状または分岐した一価炭化水素基をいい、これは、１以上の、１つの具体例においては、１ないし５の炭素−炭素三重結合を含有する。アルキニルは、所望により、１以上の置換基で置換されていてもよい。用語「アルキニル」は、特に断りのない限り、直鎖状および分岐したアルキニルを共に含む。ある具体例においては、アルキニルは２ないし２０（Ｃ２−２０）、２ないし１５（Ｃ２−１５）、２ないし１２（Ｃ２−１２）、２ないし１０（Ｃ２−１０）、または２ないし６（Ｃ２−６）の炭素原子の直鎖状一価炭化水素基、または３ないし２０（Ｃ３−２０）、３ないし１５（Ｃ３−１５）、３ないし１２（Ｃ３−１２）、３ないし１０（Ｃ３−１０）、または３ないし６（Ｃ３−６）の炭素原子の分岐した一価炭化水素基である。アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニル等が挙げられる。例えば、Ｃ２−６アルキニルとは、２ないし６の炭素原子の直鎖状不飽和一価炭化水素基、または３ないし６の炭素原子の分岐した不飽和一価炭化水素基をいう。
用語「シクロアルキル」とは、環状の飽和した架橋したおよび／または非−架橋の一価炭化水素基をいい、これは、所望により、１以上の置換基で置換されていてもよい。ある具体例においては、シクロアルキルは３ないし２０（Ｃ３−２０）、３ないし１５（Ｃ３−１５）、３ないし１２（Ｃ３−１２）、３ないし１０（Ｃ３−１０）、または３ないし７（Ｃ３−７）の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカリニル、およびアダマンチルが挙げられる。
用語「シクロアルケニル」とは、環状不飽和の架橋されたおよび／または非−架橋の一価炭化水素基をいい、これは、その環中に１以上の二重結合を含有する。シクロアルケニルは、所望により、１以上の置換基で置換されていてもよい。ある具体例において、シクロアルケニルは３ないし２０（Ｃ３−２０）、３ないし１５（Ｃ３−１５）、３ないし１２（Ｃ３−１２）、３ないし１０（Ｃ３−１０）、または３ないし７（Ｃ３−７）の炭素原子を有する。
用語「アリール」（Ａｒ）とは、少なくとも１つの芳香族炭化水素環を含有する単環芳香族基および／または多環一価芳香族基をいう。ある具体例においては、アリールは６ないし２０（Ｃ６−２０）、６ないし１５（Ｃ６−１５）、または６ないし１０（Ｃ６−１０）の環原子を有する。アリール基の例としては、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、およびテルフェニルが挙げられる。アリールは、環のうち１つは芳香族であって、その他方は飽和された、部分的に不飽和な、または芳香族の、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリニル）であってよい二環または三環の炭素環もいう。ある具体例においては、アリールは、所望により、１以上の置換基で置換されていてもよい。
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリールで置換された一価アルキル基をいう。ある具体例においては、アルキルおよびアリールは、共に、所望により、１以上の置換基で置換されていてもよい。
用語「ヘテロアリール」（ＨＡＲ）とは、少なくとも１つの芳香族環を含有する単環芳香族基および／または多環芳香族基をいい、ここに、少なくとも１つの芳香族環はＯ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有する。いくつかの具体例においては、各環は５ないし６の原子を含有する。ヘテロアリール基の各環は１または２のＯ原子、１または２のＳ原子、および／または１ないし４のＮ原子を含有することができるが、各環中のヘテロ原子の合計数は４以下であって、各環は少なくとも１つの炭素原子を含有するものとする。ヘテロアリールはいずれかのヘテロ原子または炭素原子において主構造に付着していてもよく、その結果、安定な化合物が作り出される。ある具体例において、ヘテロアリールは５ないし２０、５ないし１５，または５ないし１０の環原子を有する。単環ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラミジル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびトリアジニルが挙げられる。二環ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンズチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、プレニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ジヒドロイソインドリル、およびテトラヒドロキノリニルが挙げられる。三環ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、カルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、およびキサンテニルが挙げられる。ある具体例においては、ヘテロアリールは、所望により、１以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールは、非−芳香族または部分的に芳香族である複素環に縮合した芳香族複素環基、およびシクロアルキル環に縮合した芳香族複素環基も含む。ヘテロアリールは荷電された形態のそのような基、例えば、ピリジニウムも含む。
用語「ヘテロシクリル」（Ｈｅｔｃｙ）または「複素環」とは、少なくとも１つの非−芳香族環を含有する単環非−芳香族環系および／または多環系をいい、ここに、非−芳香族環原子のうち１以上は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択されるヘテロ原子であり；および残りの環原子は炭素原子である。ある具体例においては、ヘテロシクリルまたは複素環基は３ないし２０、３ないし１５、３ないし１０、３ないし８、４ないし７、または５ないし６の環原子を有する。ある具体例においては、ヘテロシクリルは単環、二環、三環、または四環系であり、これは、縮合したまたは架橋した環系を含んでもよく、ここに、窒素または硫黄原子は、所望により、酸化されていてもよく、窒素原子は所望により第四級化されていてもよく、かついくつかの環は部分的にまたは十分に飽和されているか、または芳香族性であってよい。ヘテロシクリルはいずれかのヘテロ原子または炭素原子において主構造に付着していてもよく、その結果、安定な化合物が作り出される。そのような複素環基の例としては、限定されるものではないが、ベンゾオキサジニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、クロマニル、クロモニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ジヒドロベンゾイソキサジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、１，４−ジチアニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、および１，３，５−トリチアニリルが挙げられる。ヘテロシクリル／複素環は、窒素を通じて付着した２−または４−ピリドン、またはＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）のような、芳香族でない部分的に不飽和な単環も含む。ヘテロシクリル／複素環は、荷電した形態のそのような部位、例えば、ピペリジニウムも含む。ある具体例においては、ヘテロシクリル／複素環は、所望により、１以上の置換基で置換されていてもよい。
用語「アルコキシ」とは−ＯＲ基をいい、ここに、Ｒは、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであって、各々本明細書中で定義された通りである。Ｒがアリールである場合、それはアリールオキシとしても知られている。アルコキシ基の例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−プロポキシ、２−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンゾキシ、および２−ナフチルオキシが挙げられる。ある具体例において、アルコキシは、所望により、１以上の置換基で置換されていてもよい。
用語「アシル」とは−Ｃ（Ｏ）Ｒ基をいい、ここに、Ｒは、例えば、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、各々は本明細書中で定義された通りである。アシル基の例としては、限定されるものではないが、フォルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ドデカノイル、テトラデカノイル、ヘキサデカノイル、オクタデカノイル、エイコサノイル、ドコサノイル、ミリストレオイル、パルミトレオイル、オレオイル、リノレオイル、アラキドノイル、ベンゾイル、ピリジニルカルボニル、およびフロイルが挙げられる。ある具体例においては、アシルは、所望により、１以上の置換基で置換されていてもよい。
用語「ハロゲン」、「ハライド」または「ハロ」（Ｈａｌｏ）とは、フッ素、塩素、臭素、および／またはヨウ素をいう。
用語「所望により置換されていてもよい」は、アルキル、アルコキシ、アシル、アルキル−シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アリール−アルケニル、アリール−アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール−アルケニル、ヘテロアリール−アルキニル、およびヘテロシクリル、またはアシルを含めた基が、１以上の置換基、１つの具体例においては、１、２、３、４の置換基で置換されていてもよいことを意味することを意図し、ここに、いくつかの具体例においては、各置換基は、独立して、シアノ、ハロ、オキソ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇよりなる群から選択される、ここに、各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；あるいはＲｆおよびＲｇは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。
用語「光学的に活性な」とは、約５０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約９１％以上、約９２％以上、約９３％以上、約９４％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上のエナンチオマー過剰を有する原子のコレクションをいう。
光学的に活性な化合物を記載するにおいて、接頭辞ＲおよびＳは、そのキラル中心の回りの分子の絶対的立体配置を示すのに用いられる。（＋）および（−）は、化合物の光学的回転、すなわち、偏光の面が光学的に活性な化合物によって回転される方向を示すのに用いられる。（−）接頭辞は、化合物が左旋性であり、すなわち、化合物は偏光の面を左側または反時計方向に回転させることを示す。（＋）接頭辞は、化合物が右旋性であり、すなわち、化合物が偏光の面を右側または時計方向に回転させることを示す。しかしながら、光学回転の記号、（＋）および（−）は、分子の絶対立体配置、ＲおよびＳに関するものではない。
用語「溶媒和物」とは、さらに、非−共有結合分子間力によって結合された化学量論または非−化学量論量の溶媒を含む、本明細書中で提供される化合物またはその塩をいう。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。
「結合」は、注目する化合物の、注目する標的、例えば、受容体への特異的な会合を意味する。
用語「結晶性」および本明細書中で用いられる関連用語は、物質、成分または生成物を記載するのに用いる場合、当該物質、成分または生成物がＸ−線回折によって決定して結晶性であることを意味する。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA, 173 (1990); The United States Pharmacopeia, 23rd ed., 1843-1844 (1995)参照。
本明細書中で用いる「共−結晶」は、Ｈ−結合した、室温で２以上のユニークな固体を含む結晶性材料を意味する。
「糖尿病」とは、共通して損なわれたグルコース耐性を保有する障害の異質の群をいう。前−糖尿病、Ｉ型およびII型糖尿病、損なわれたグルコース耐性によって特徴付けられる種々の症候群、損なわれた絶食グルコース、および異常なグリコシル化ヘモグロビンを含めたその診断および特徴付けは当該分野でよく知られている。それは高血糖症、糖尿、ケトアシドーシス、神経障害または腎症、増大した肝グルコース生産、種々の組織におけるインスリン抵抗性、不十分なインスリン分泌、および膵臓からの増強された、または貧弱に制御されたグルカゴン分泌によって特徴付けることができる。
用語「薬物」とは、疾患、障害または病気の１以上の兆候を治療し、予防し、または緩和するために対象に投与される化合物、またはその医薬組成物をいう。
用語「ＥＣ５０」とは、最大応答の５０％がそのような応答を測定するアッセイにおいて観察される化合物の量、濃度、または用量をいう。
用語「パーセントエナンチオマー過剰（％ｅｅ）」とは、光学的純度をいう。それは以下の式：
[R] - [S] X 100 = %R - %S
[R] + [S]
［式中、［Ｒ］はＲ異性体の量であって［Ｓ］はＳ異性体の量である］
を用いることによって得られる。この式は、Ｒが主要な異性体である場合に％ｅｅを供する。
用語「エナンチオマー的に純粋な」とは、少なくとも約８０重量％の指名されたエナンチオマーおよびせいぜい約２０重量％の他のエナンチオマーまたは他の立体異性体、少なくとも約９０重量％の指名されたエナンチオマーおよびせいぜい約１０重量％の他のエナンチオマーまたは他の立体異性体、少なくとも約９５重量％の指名されたエナンチオマーおよびせいぜい約５０重量％の他のエナンチオマーまたは他の立体異性体、少なくとも約９６．６重量％の指名されたエナンチオマーおよびせいぜい約３．４重量％の他のエナンチオマーまたは他の立体異性体、少なくとも約９７重量％の指名されたエナンチオマーおよびせいぜい約３重量％の他のエナンチオマーまたは他の立体異性体、少なくとも約９９重量％の指名されたエナンチオマーおよびせいぜい約１重量％の他のエナンチオマーまたは他の立体異性体、または少なくとも約９９．９重量％の指名されたエナンチオマーおよびせいぜい約０．１重量％の他のエナンチオマーまたは他の立体異性体を含む化合物をいう。ある具体例においては、重量は化合物の合計重量に基づく。
本明細書中に開示される式ＩおよびＩＩの化合物に関して用いられるように、用語「Ｒ−異性体」および「Ｒ−エナンチオマー」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基に対してアルファである脂肪族炭素の立体配置Ｒをいう。以下の式ＩはＲ−立体化学で示す。
Figure 2015129133
 Ｉ
本明細書中で用いる用語「キラル」は、その鏡像に重ならない特性を有する化合物を含む。
「インスリン抵抗性」は、全体重グルコース摂取および資化を増加させる、外因性または内因性インスリンの既知の量の損なわれた能力と臨床的には定義される。
「損なわれたグルコース耐性（ＩＧＴ）」とは、明白な２型糖尿病の発生に先行することが知られた疾患をいう。それは、食事についての異常な血中グルコース可動域によって特徴付けられる。損なわれたグルコース耐性および関連症候群を診断し、および特徴付けるための基準は当該分野でよく知られている。
「低級」とは、本明細書中においては、各々、有機基または化合物との関連では、６までの炭素原子を含有し、かつ６炭素原子を含めた基または化合物を定義する。１つの態様は、４までの炭素原子を含有し、かつ４炭素原子を含めた有機基または化合物を提供する。なおもう１つの態様は、１ないし３の炭素原子を含有する有機基または化合物を提供する。そのような基は直鎖、分岐鎖、または環状であってよい。
「代謝病」は、肥満、糖尿病、および高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症のような脂質障害のような病気および疾患、ならびに代謝症候群Ｘ、糖尿病、損なわれたグルコース耐性、アテローム性動脈硬化症、冠動脈病、心血管病のような、リポ蛋白質、脂質、炭水化物およびインスリンの異常なレベルに関連する障害を含む。これらの疾患および関連症候群を診断し、および特徴付けるための基準は当該分野でよく知られている。
本明細書中で用いる「プロドラッグ」とは、生物学的系に投与された場合に、自然発生的化学反応、酵素触媒化学反応、および／または代謝化学反応、または各々の組合せの結果として、生物学的に活性な化合物を生じさせるいずれの化合物もいう。標準的なプロドラッグは、イン・ビボで切断する、薬物に会合した、官能性、例えば、ＨＯ−、ＨＳ−、ＨＯＯＣ−、−ＮＨＲに付着した基を用いて形成される。標準的なプロドラッグは、限定されるものではないが、該基がアルキル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルであるカルボキシレートエステル、ならびに付着した該基がアシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ホスフェートまたはスルフェートであるヒドロキシル、チオールおよびアミノエステルを含む。示された基は例示的なものであって、限定的なものではなく、当業者であれば他の公知の種々のプロドラグを調製することができよう。本明細書中で開示された式ＩまたはＩＩの化合物のそのようなプロドラッグはこの範囲内に入る。プロドラッグは化学変換のいくつかの形態を受けて、生物学的に活性な、あるいは生物学的に活性な化合物の前駆体である化合物を生じさせなければならない。いくつかの場合において、プロドラッグは生物学的に活性であり、通常、当該薬物それ自体未満であり、改良された経口生物学的利用性、および／または薬物動体学的半減期等を通じて薬物の有効性または安全性を改良するのに役立つ。化合物のプロドラッグ形態は、例えば、生物学的利用可能性を改良し、苦い味または胃腸刺激性のような不快な特徴をマスクし、または低下させることなどによって対象の許容性を改良し、静脈内使用についての溶解性を改変し、延長されたまたは維持された放出または送達を提供し、処方の容易性を改良し、または化合物の部位−特異的送達を提供するのに利用することができる。プロドラッグは、The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, by Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 1992. Chapter 8:“Prodrugs and Drug delivery Systems”pp.352 401; Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Ed. by E. B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977; and Drug Delivery Systems, ed. by R. L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980に記載されている。
ｂ．化合物
１の態様は式Ｉ
Figure 2015129133
 Ｉ
［式中：
Ｒ４４はＨ、ＣＨ３またはＣＨ３ＣＨ２であり；
Ｒ４５はＣ１−６−アルキル、アルケニル、アルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、Ｃ４−８−ビシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、それらはいずれも所望によりＣ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｆ、ＣＮまたはＯＣＦ３から選択される１またはそれを超える置換基で置換されていてもよく；
Ｌはフェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール−２−イルまたは４，４−ジメチルシクロヘキセニルであり、それらはいずれも所望によりＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＮから選択される１またはそれを超える置換基で置換されていてもよく；および
Ｒ４６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＮから選択される１またはそれを超える置換基を表す］の化合物を提供する。
式Ｉに係るある種の形態において、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基に対してα位にある脂肪族炭素の立体配置はＲである。
式Ｉに係る他の形態において、ＬはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＮから独立して選択される１またはそれを超える置換基で置換される。もう１の形態において、Ｌはフェニル、ベンゾオキサゾール−２−イルまたは４，４−ジメチルシクロヘキセニルであり、それらはいずれも所望により１またはそれを超える置換基で置換されていてもよい。もう１の形態において、Ｌは４−クロロ−２−メチルフェニル、４−メチル−２−ベンゾオキサゾリル、２，４，６−トリメチルフェニル、ベンゾオキサゾール−２−イル、４−クロロ−３−メチルフェニルまたは４，４−ジメチルシクロヘキセニルである。
もう１の形態において、Ｒ４４はＨまたはＣＨ３である。もう１の形態において、Ｒ４４はＨである。
ある種の形態において、Ｒ４５は３（メタ）位または４（パラ）位に結合している。もう１の形態において、Ｒ４５は４（パラ）位に結合している。もう１の形態において、Ｒ４５はアルケニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、Ｃ４−８−ビシクロアルケニルまたはフェニルであり、それらはいずれも所望により１またはそれを超える置換基で置換されていてもよい。式Ｉに係るいまだ他の形態において、Ｒ４５は（ＣＨ３）３ＣＣＨ＝ＣＨ−、ｔ−ブチル−シクロアルキル−、ジメチル−シクロアルキル−、ｔ−ブチル−シクロアルケニル−、ジメチル−シクロアルケニル−、ビシクロアルケニルまたはフェニル−から選択される。
式Ｉに係るある種の形態において、Ｒ４５はＣＨ３および（ＣＨ３）３Ｃ−から独立して選択される１またはそれを超える置換基で置換される。
式Ｉに係るある種の形態において、Ｒ４５はｔｒａｎｓ−ｔ−ブチルビニル、ｃｉｓ−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、シクロヘキス−１−エニル、（Ｓ）−４−ｔ−ブチルシクロへキス−１−エニル、（Ｒ）−４−ｔ−ブチルシクロヘキス−１−エニル、４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エニル、４，４−ジエチルシクロヘキス−１−エニル、４，４−ジエチルシクロヘキシル、４，４−ジプロピルシクロヘキス−１−エニル、４，４−ジプロピルシクロヘキシル、４，４−ジメチルシクロへキサ−１，５−ジエニル、（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］３−ヘプチル−２−エン、（１Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］２−ヘプチル−２−エン、２−メチル−４−クロロ−フェニル、２，４，６−トリメチルフェニルまたは４−ｔ−ブチルフェニルである。
式Ｉに係るある種の形態において、Ｒ４５はｔｒａｎｓ−ｔ−ブチルビニル、ｃｉｓ−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、（Ｓ）−４−ｔ−ブチルシクロへキス−１−エニル、（Ｒ）−４−ｔ−ブチルシクロへキス−１−エニル、４，４−ジメチルシクロへキス−１−エニル、（１Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］２−ヘプチル−２−エンまたは４−ｔ−ブチルフェニルである。
もう１の形態において、Ｒ４６はＨまたはＣＨ３である。もう１の形態において、Ｒ４６はＨである。
ある種の形態において、式Ｉの化合物は以下のように表Ｉに示すものである：
Figure 2015129133
Figure 2015129133
もう１の態様は、化合物、そのプロドラッグ、および化合物またはそのプロドラッグを含む組成物を提供し、ここに化合物は式ＩＩ：
Figure 2015129133
 ＩＩ
［式中：
Ｒ４４はＨであり；
Ｒ４５はｃｉｓ−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、４，４−ジエチルシクロヘキシル、４，４−ジプロピルシクロヘキシル、４，４−ジエチルシクロへキス−１−エニル、４，４−ジメチルシクロへキス−１−エニル、（Ｓ）−４−ｔ−ブチルシクロへキス−１−エニル、（Ｒ）−４−ｔ−ブチルシクロへキス−１−エニル、４，４−ジプロピルシクロへキス−１−エニル、４−ｔ−ブチルフェニル、（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］−３−ヘプタ−２−エニルまたは（１Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］−２−ヘプタ−２−エニルであり；
Ｌはフェニル、ベンゾオキサゾール−２−イル、４−アルキル−シクロへキス−１−エニル、４，４−ジアルキルシクロへキス−１−エニル、４−アルキル−シクロヘキシル、４，４−ジアルキルシクロヘキシルまたは４，４−ジメチルシクロヘキセニルであり、それらはいずれも所望によりＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＮから選択される１またはそれを超える置換基で置換されていてもよく；および
Ｒ４６はＨである］の構造である。
式ＩＩに係るある種の形態において、ＬはＣｌまたはＣＨ３から独立して選択される１またはそれを超える置換基で置換されている。もう１の形態において、Ｌはフェニル、ベンゾオキサゾール−２−イルまたは４，４−ジメチルシクロヘキセニルであり、それらはいずれも所望によりＣｌまたはＣＨ３から選択される１またはそれを超える置換基で置換されていてもよい。
式ＩＩに係るある種の形態において、Ｒ４５は３（メタ）位または４（パラ）位に結合している。もう１の形態において、Ｒ４５は４（パラ）位に結合している。
もう１の形態において、Ｒ４５はｃｉｓ−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、（Ｓ）−４−ｔ−ブチルシクロへキス−１−エニル、（Ｒ）−４−ｔ−ブチルシクロへキス−１−エニル、４，４−ジプロピルシクロへキス−１−エニル、４−ｔ−ブチルフェニル、（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］−３−ヘプタ−２−エニルまたは（１Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］−２−ヘプタ−２−エニルである。他の形態において、Ｒ４５はｃｉｓ−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、（Ｓ）−４−ｔ−ブチルシクロへキス−１−エニル、（Ｒ）−４−ｔ−ブチルシクロへキス−１−エニル、４−ｔ−ブチルフェニルまたは（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］−３−ヘプタ−２−エニルである。
ある種の形態において、式ＩＩの化合物は式Ｉの化合物でもある。
式ＩＩに係るある種の形態において、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基に対してアルファ位にある脂肪族炭素の立体配置はＲである。
ある種の形態において、式ＩＩの化合物はラセミ体混合物である。
もう１の態様は、式ＩまたはＩＩの鏡像異性的に純粋な化合物を提供する。ある種の形態において、単一の鏡像異性体は、同一化合物のすべての他の鏡像異性体または組成物中に存在する他のジアステレオマーの総パーセントと比較して＞６０％、＞７０％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９１％、＞９２％、＞９３％、＞９４％、＞９５％、＞９６％、＞９７％、＞９８％または＞９９％である。
もう１の態様は、式ＩまたはＩＩの鏡像異性的に純粋な化合物を提供する。ある種の形態において、化合物は少なくとも約８０重量％の指定したエナンチオマーと多くても約２０重量％の他のエナンチオマーまたは他の立体異性体（または複数の立体異性体）を含む。ある種の形態において、化合物は少なくとも約９０重量％の指定したエナンチオマーと多くても約１０重量％の他のエナンチオマーまたは他の立体異性体（または複数の立体異性体）を含む。ある種の形態において、化合物は少なくとも約９５重量％の指定したエナンチオマーと多くても約５重量％の他のエナンチオマーまたは他の立体異性体（または複数の立体異性体）を含む。ある種の形態において、化合物は少なくとも約９６．６重量％の指定したエナンチオマーと多くても約３．４重量％の他のエナンチオマーまたは他の立体異性体（または複数の立体異性体）を含む。ある種の形態において、化合物は少なくとも約９７重量％の指定したエナンチオマーと多くても約３重量％の他のエナンチオマーまたは他の立体異性体（または複数の立体異性体）を含む。ある種の形態において、化合物は少なくとも約９９重量％の指定したエナンチオマーと多くても約１重量％の他のエナンチオマーまたは他の立体異性体（または複数の立体異性体）を含む。ある種の形態において、化合物は少なくとも約９９．９重量％の指定したエナンチオマーと多くても約０．１重量％の他のエナンチオマーまたは他の立体異性体（または複数の立体異性体）を含む。ある種の形態において、重量は化合物の総重量に基づく。
もう１の態様は、式ＩまたはＩＩの化合物の医薬上許容し得る塩を含む塩、および式ＩまたはＩＩの化合物の医薬上許容し得る塩を含む医薬組成物を提供する。式ＩまたはＩＩの化合物の塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、アルミニウム塩のような無機塩基付加塩または有機塩基付加塩が含まれる。
もう１の態様は、式ＩまたはＩＩの化合物の無水物、水和物および溶媒和物ならびに式ＩまたはＩＩの化合物の医薬上許容し得る無水物、水和物および溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。式ＩまたはＩＩの化合物の遊離形態または塩の無水物、水和物または溶媒和物が含まれる。水和物には、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物、セスキ水和物が含まれる。
ある種の形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、１０００ｎＭにおいて少なくとも１５％でヒト・グルカゴン受容体から放射性同位元素標識したグルカゴンを置換することができる。１の形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、実施例Ａに記載するようにヒト・グルカゴン受容体から、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の放射性同位元素標識したグルカゴンを置換することができる。
あるいは、式ＩまたはＩＩの化合物の活性は、実施例Ａの方法に従ってヒト・グルカゴン受容体から５０％の放射性同位元素標識したグルカゴンを置換するのに必要な化合物の濃度（ＩＣ５０値）によって記載することができる。１の形態において、式Ｉの化合物のＩＣ５０値は＜１０，０００ｎＭ、９，０００ｎＭ、８，０００ｎＭ、７，０００ｎＭ、６，０００ｎＭ、５，０００ｎＭ、４，０００ｎＭ、３，０００ｎＭ、２，０００ｎＭ、１，０００ｎＭ、９００ｎＭ、８００ｎＭ、７００ｎＭ、６００ｎＭ、５００ｎＭ、４００ｎＭ、３００ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭ、９０ｎＭ、８０ｎＭ、７０ｎＭ、６０ｎＭ、５０ｎＭ、４０ｎＭ、３０ｎＭ、２５ｎＭ、２０ｎＭ、１５ｎＭ、１０ｎＭまたは５ｎＭ未満である。
もう１の別法において、式ＩまたはＩＩの化合物の活性は種々の種からの肝細胞中のグルカゴンの機能的アンタゴニズムに必要な化合物の濃度によって記載することができる。ＥＣ５０は実施例Ｂの方法を用いて決定する。１の形態において、式ＩまたはＩＩの化合物のＥＣ５０値は＜１０，０００ｎＭ、９，０００ｎＭ、８，０００ｎＭ、７，０００ｎＭ、６，０００ｎＭ、５，０００ｎＭ、４，０００ｎＭ、３，０００ｎＭ、２，０００ｎＭ、１，０００ｎＭ、９００ｎＭ、８００ｎＭ、７００ｎＭ、６００ｎＭ、５００ｎＭ、４００ｎＭ、３００ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭ、９０ｎＭ、８０ｎＭ、７０ｎＭ、６０ｎＭ、５０ｎＭ、４０ｎＭ、３０ｎＭ、２５ｎＭ、２０ｎＭ、１５ｎＭ、１０ｎＭまたは５ｎＭ未満である。
本明細書に開示する式ＩまたはＩＩの化合物は、動物における血中グルコースを低下する能力も示す。ある種の態様において、絶食または非−絶食（自由に摂食）動物における循環血中グルコースは、１０％ないし１００％低下し得る。１００％の低下とは、０％の血中グルコースレベルではない、血中グルコースレベルの完全な正規化をいう。
例えば、ラットにおける正常な血中グルコースはほぼ８０ｍｇ／ｄｌ（絶食時）およびほぼ１２０ｍｇ／ｄｌ（摂食時）である。したがって、１０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物を投与することによって、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％、絶食または自由摂食の動物（例えば、ラット）における過剰な循環血中グルコースレベルを低下させる方法を本明細書で熟考する。
ｃ．投与
医薬上許容し得るビヒクル、担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの混合物と組み合わせて；有効成分として本明細書に提供する化合物、例えば式ＩまたはＩＩの化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む医薬組成物を本明細書に提供する。
医薬組成物は種々の投薬形態に処方し得、それには限定されるものではないが、経口、非経口、皮下、筋肉内、経粘膜、吸入または局所／経皮投与用の投薬形態が含まれる。医薬組成物は、修飾した放出投薬形態としても処方化し得、それには限定されるものではないが、遅延型の、拡張型の、長期型の、持続型の、拍動型の、制御型の、促進型および速効型の、標的化型の、プログラム化された放出型のおよび胃貯留型の形態が含まれる。これらの投薬形態は、当業者に知られている慣用的な方法および技術に従って調製し得る（Remington: The Science and Practice of Pharmacy、前掲; Modified-Release Drug Deliver Technology、Rathboneら編、Drugs and the Pharmaceutical Science、Marcel Dekker、Inc.: New York、NY、2003; Vol. 126を参照されたい）。
本明細書に提供する医薬組成物は、ユニット形態または複数投薬形態で提供し得る。本明細書で用いるユニット投薬形態とは、当該技術分野で知られている様な対象への投与に好適な物理的に分離したユニットをいう。ユニット投薬形態の例には、アンプル、注射器および個別に梱包された錠剤およびカプセル剤が含まれる。ユニット投薬形態は、その画分または複数で投与し得る。
本明細書に提供する医薬組成物は、１回、または一定の間隔を置いて複数回投与し得る。治療の正確な投薬および期間が、治療する患者の年齢、体重および症状によって変動し得、公知の試験プロトコールを用いて経験的に決定し得、またはイン・ビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）もしくはイン・ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）の試験または診断データからの外挿によって決定し得ることは理解される。さらに、いずれかの特定の個人に対しては、個人的な要求および本明細書に提供する医薬組成物を投与しまたは投与を監督する人の専門的な判定に従って、特異的な投薬様式を一定期間にわたって調整し得ることも理解される。
それと共に使用する例示的な医薬組成物および成分は、出典明示して本明細書の一部とみなす、米国仮特許出願番号６１／０８８，６９７に記載されている。
ｄ．使用の方法
１の形態において、治療上有効な量の本明細書に提供する化合物、例えば、式ＩまたはＩＩの化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ；またはその医薬組成物を、損なわれたグルコース耐性、メタボリック症候群またはグルカゴン受容体と関連する症状、不調または疾患を有するまたは有すると疑われる対象に投与することを含む、かかる症状、不調または疾患の１またはそれを超える症状を治療、予防または改善する方法を本明細書に提供する。１の形態において、対象は哺乳動物である。もう１の形態において、対象はヒトである。
もう１の形態において、治療上有効な量の本明細書に提供する化合物、例えば、式ＩまたはＩＩの化合物、またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ；またはその医薬組成物を、対象の肝臓グルコース生産または血中グルコースレベルにおける低下に反応した症状、不調または疾患の１またはそれを超える症状を有するまたは有すると疑われる対象に投与することを含む、かかる治療、予防または改善する方法を本明細書に提供する。１の形態において、対象は哺乳動物である。もう１の形態において、対象はヒトである。
本明細書に提供する方法を用いて治療可能な症状および疾患には、限定されるものではないが、１型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡（非ケトン性高血糖症）、損なわれたグルコース耐性（ＩＧＴ）、インスリン抵抗性症候群、Ｘ症候群、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高リポタンパク血症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、グルカゴノーマ（疾病名）、急性膵炎、心血管疾患、高血圧症、心臓の肥大、胃腸障害、肥満症、脈管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、加速グルコネオゲネシス（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｇｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ）、過剰な（通常レベルよりも大きな）肝臓グルコース排出および脂質不調が含まれる。
低下した肝臓グルコース生産に応答するまたは低下した血中グルコースレベルに応答する疾患または症状の進行または進展が開始する時期を遅延させまたはそれらのリスクを低減する方法も本明細書に提供する。
治療する症状、不調または疾患ならびに対象の体調に依存して、本明細書に提供する化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹膜内、静脈内または動脈内（例えば、カテーテルを介した）、ＩＣＶ、嚢内注射または注入、皮下注射またはインプラント）、吸入、経鼻、膣内、直腸内、舌下および／または局所（例えば、経皮または局所的）経路の投与によって投与し得、各投与経路に適当な、医薬上許容し得るビヒクル、担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの混合物を含む好適な投薬ユニット中に単独または一緒に処方化し得る。
用量は１日当たり適当な間隔で投与する１、２、３、４、５、６またはそれを超えるサブ用量の形態とし得る。用量およびサブ用量は、投薬ユニット当たり約０．０１ないし２５００ｍｇ、０．１ｍｇないし１，０００ｍｇ、約１ｍｇないし１０００ｍｇ、約１ｍｇないし５００ｍｇ、約０．１ｍｇないし５００ｍｇ、約０．１ｍｇないし１００ｍｇ、約０．５ｍｇないし１００ｍｇ、約１ｍｇないし１００ｍｇ、約１０ｍｇないし１０００ｍｇ、約１０ｍｇないし５００ｍｇ、または約１０ｍｇないし１００ｍｇの有効成分（または複数の有効成分）の有効成分（または複数の有効成分）を含む投薬ユニットの形態で投与し得る。例えば、用量またはサブ用量は、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇまたは約１０００ｍｇを含む投薬ユニットの形態で投与し得る。患者の症状が要求する場合は、用量は別の方法によって連続注入として投与し得る。
ある種の形態において、適当な投薬レベルは、単一または複数の用量で投与し得る、１日当たり患者体重１ｋｇ当たり（１日当たりのｍｇ／ｋｇ）約０．０１ないし約１００ｍｇ、約０．０１ないし５０ｍｇ、約０．０１ないし２５ｍｇ、または約０．０５ないし１０ｍｇであり、それは単一または複数用量で投与し得る。好適な投薬レベルは、１日当たり約０．０１ないし１００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５ないし５０ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約０．１ないし１０ｍｇ／ｋｇとし得る。この範囲内であれば、投薬は１日当たり約０．０１ないし０．１、約０．１ないし１．０、約１．０ないし１０、または約１０ないし５０ｍｇ／ｋｇとし得る。
経口投与については、医薬組成物を、治療すべき患者に症候的に調整した投薬用に１．０ないし１，０００ｍｇの有効成分、特に約１、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約５０、約７５、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約４００、約５００、約６００、約７５０、約８００、約９００、および約１，０００ｍｇの有効成分を含有する錠剤の形態で提供し得る。組成物は１日当たり１回、２回、３回または４回を含む１日当たり１ないし４回の様式で投与し得る。種々の形態において、組成物は食前、食後、午前中、目覚めた後、午後、就寝時に投与し得る。
しかしながら、いずれか特定の患者について特異的な用量レベル、頻度および投薬のタイミングを変更し得、それが利用する特異的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用時間、年齢、体重、一般的健康、性別、食餌、投与の様式および時期、排泄の頻度、薬物の組合せ、特定の症状の程度、および治療を受ける宿主を含む種々の要素に依存することは理解される。
いまだもう１の形態において、グルカゴン受容体と本明細書に提供する１またはそれを超える化合物、例えば、その単一のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物またはジアステレオマーの混合物、または医薬上許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む式ＩまたはＩＩの化合物、とを接触させることを含む、グルカゴン受容体の生物活性をモジュレートする方法；またはその医薬組成物を本明細書に提供する。１の形態において、グルカゴン受容体は細胞によって発現されている。
また、本明細書に提供する化合物は、それが有用である１またはそれを超える症状、不調または疾患の治療、予防または改善に有用である他の治療剤と組み合わせるまたは組み合わせても用い得る。本明細書中で用いる、「組み合わせて」なる用語は、１を超える治療剤を使用することを包含する。しかしながら、「組み合わせて」なる用語を使用する場合は、症状、不調または不調を有する対象に投与する治療剤の順序は制限しない。第１の治療剤（例えば、本明細書に提供する化合物のような治療剤）は、治療すべき対象に第２の治療剤を投与する前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、それと同時、または投与した後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）に投与し得る。
本明細書に提供する化合物を１またはそれを超える治療剤と同時期に使用する場合は、本明細書に提供する化合物に加えてかかる他の剤を含む医薬組成物を利用し得るが、それが要求されるわけではない。したがって、本明細書に提供する医薬組成物は、本明細書に提供する化合物に加えて、１またはそれを超える他の治療剤をも含むものが含まれる。
１の形態において、他の治療剤は抗糖尿病薬である。好適な抗糖尿病薬には、限定されるものではないが、インスリン増感剤、ビグアニド（例えば、ブホルミン、メトホルミンおよびフェンホルミン）、ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）、インスリンおよびインスリン模倣物、ソマトスタチン、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ボグリボース、ミグリトールおよびアカルボース）、ジペプチジル・ペプチダーゼ−４阻害剤、肝臓Ｘ受容体モジュレーター、インスリン分泌促進剤（例えば、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｒｐｉｒｉｄｅ）、グリピジド、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｉｎｅ）、グリソキセピド（ｇｌｉｓｏｘｅｐｉｄ）、グリブリド、グリヘキサミド、グリピナミド（ｇｌｙｐｉｎａｍｉｄｅ）、フェンブタミド（ｐｈｅｎｂｕｔａｍｉｄｅ）、スルホニル尿素誘導体、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニドおよびレパグリニド）、他のグルカゴン受容体アンタゴニスト、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣物（例えば、エクセナチド、リラグルチド、ＤＰＰＩＶ阻害剤）、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣物、ＧＩＰ受容体アゴニスト、ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物、ＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト、コレステロール低下剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ビタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、ＮＫ−１０４（ａ．ｋ．ａ． ビタバスタチン、ビタバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）およびニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ）、およびＸＤ−４５２２（ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アタバスタチン（ａｔａｖａｓｔａｔｉｎ）およびビサスタチン（ｖｉｓａｓｔａｔｉｎ）としても知られている）、コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ）、捕捉剤、ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびその塩、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、コレステロール吸収の阻害剤、アシルＣｏＡ：コレステロール・アシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗酸化剤、ＰＰＡＲδアゴニスト、抗肥満症化合物、胆汁回腸酸輸送物阻害剤、抗炎症剤、およびタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤が含まれる。
所定の投薬は、薬物の吸収、不活化および排出速度ならびに当業者に知られている他の要素に依存する。投薬値も緩和すべき症状の程度によって変動することは理解される。さらに、いずれか特定の対象については、個人の要望および組成物を投与するまたは組成物の投与を監督する専門的な判断に従って時間にわたって調節すべきであることはさらに理解される。
第２の有効成分に対する本明細書に提供する化合物の重量比は、各成分の有効用量に依存する。一般的には、各々の有効用量を使用する。したがって、例えば、本明細書に提供する化合物をＰＰＡＲアゴニストと組み合わせる場合、ＰＰＡＲアゴニストに対する本明細書に提供する化合物の重量比は、一般的に、約１０００：１ないし約１：１０００または約２００：１ないし約１：２００の範囲である。本明細書に提供する化合物と他の有効成分との組合せも、一般的に前記した範囲内であるが、各場合において、各有効成分の有効用量を使用すべきである。
化合物の合成
式ＩおよびＩＩの化合物は、以下の一般的な合成反応図式に概説されるか、または当業者により明らかであろうこれらの反応図式の修飾を含む方法論により、あるいは当業者に容易に知られた他の方法により調製できる。
以下のセクションにおいて、以下の略語は、以下の意味を有する：ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＭＥ：１,２−ジメトキシエタン；ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＣＣ：Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＥＤＣＩまたはＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシリルアジド；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ＩＰＡ：イソ−プロパノール；ＡＣＮ：アセトニトリル；ＤＩＰＥＡ：Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン；およびＭＴＢＥ：メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル。
ａ．種々の形成用ブロック（building block）の合成
カルボン酸３は標準方法を用いて生成できる。反応図式１に示すごとく、カルボン酸のエステルまたは酸１を（ＴＨＦまたはＤＭＥのごとき）適当な溶媒中で（リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシリルアミドのごとき）塩基を用いる反応に続いて、ハロゲン化アラルキルと反応させることによりアルキル化して、中間体２を生成できる。１つの具体例において、Ｒａが水素でない場合、ＲａおよびＲｂ基は適切に選択される結果、３を生成するためのカルボン酸の遊離が選択的に生じる、ＲａがＨである場合、２および３は同一の中間体を表す）。例えば、Ｒａがメチルまたはエチル基であるならば、Ｒｂ基は、ベンジル、ｔ−ブチル、２−トリメチルシリルエチル基または、ベンジル基につき水素化分解、ｔ−ブチル基につきトリフルオロ酢酸のごとき弱酸、またはテトラアルキルアンモニウムフルオリド（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド）のごとき２−トリメチルシリルエチル基につきフッ化物源のごとき、エステル基Ｒａが無傷のままである条件下で選択的に除去できる他の基であり得る。
Figure 2015129133
反応図式２に示されたこの特定の形成用ブロックの合成についての別法の経路は、酢酸誘導体１とアルデヒドまたはケトンとを縮合し、α,β−不飽和エステル中間体４に導くことを含む。エステル４は、文献中に十分に文書化された条件（例えば、炭素雰囲気、およびエタノールのごとき溶媒中の触媒としての炭素上のパラジム）下で水素化して、カルボン酸エステル３を生成できる。
Figure 2015129133
別法として、４におけるＲ４４がＨ（化合物５）であるならば、アルキル基の１,４−付加は、適当な炭素求核試薬との反応（例えば、アルキルリチウムまたはアルキルグリニャール試薬の銅媒介反応）により生じさせて、Ｒ４４がアルキルである化合物３を得る（反応図式３）。
Figure 2015129133
反応図式４は、前駆物質５への別法の経路を示し、ハロゲン化ビニル７とアリールボロン酸またはアリールスタンナンのごとき有機金属試薬とのパラジウム触媒反応を含む。これらのハロゲン化ビニル７（式中、Ｈａｌは臭化物またはヨウ化物を表す）は、塩基の存在下、対応するベンズアルデヒドおよびハロゲン化Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬（ＲＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨ（Ｈａｌ）ＣＯ２Ｒａ（Tokeら, Tetrahedron 51, 9167 (1995）; Vanderwalら, J. Am. Chem. Soc., 125 (18), 5393-5407 (2003)）から、またはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドまたはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージドのごときハロゲン化物源の存在下でジクロロメタン中の同一の出発アルデヒドと［Ｐｈ３Ｐ＝Ｃ（ＩＰｈ）ＣＯ２Ｒａ］（＋）［ＢＦ４］（−）との反応により生成できる（Huangら, J. Org. Chem 67, 8261（2002））。
Figure 2015129133
中心カルボニル基に対してアルファの炭素原子が、不斉中心であると認められる。エナンチオマー的に純粋な形態において本明細書に提供される化合物の合成は、出発物質８がエナンチオマー的に純粋な形態で存在するならば、前記の方法の利用により達成できる。光学的に純粋な前駆物質８＊または８＊＊は、ラセミ体８の分割または、エナンチオ選択的に不斉中心を生成する合成方法の使用によって生成できる。
分割方法は、分別結晶により分離し得る、カルボン酸塩と光学的に活性なアミンとのジアステレオマー混合物の生成を含む。個々のジアステレオマー塩の酸性化およびカルボン酸の単離は、そのカルボン酸の個々のエナンチオマーを与える（D. Kozma: ‘CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereomeric Salt Formation' CRC Press, 2001）。別法として、エステルまたはアミド誘導体のジアステレオマー混合物は、ラセミカルボン酸と、各々、光学的に活性なアルコールまたはアミンとの縮合により調製でき；これらのジアステレオマーは、クロマトグラフィー法および／または分別結晶により分離し得る。次いで、純粋なエナンチオマーは、文献においてよく確立された方法を用いて、カルボン酸への再転換により個々のジアステレオマーから生成される（反応図式５）。
Figure 2015129133
エナンチオ選択的にキラル中心を生成する方法は、限定されるものではないが、キラル補助Ｘｃを含む前駆体のアルキル化を含む。これは、分別結晶またはクロマトグラフィー により分離し得る２つのジアステレオマーを生成し得る（反応図式６）。ジアステレオマーの分離後、それらは、公知の手順によりエナンチオマー的に純粋な酸３およびそのエナンチオマー３＊に変換することができ、さらに、後記の実施例に記載された本明細書に提供された化合物に合成される。
Figure 2015129133
不斉中心は、分子の他の位置に存在し得る。一例として、シクロへキセニル基上の置換は、実施例１の化合物における新しいキラル中心を生成する。この中心は、その標的分子の構築に先立って適切に官能化された前駆物質において確立することができる。このキラル前駆物質への潜在的な経路は、反応図式７に示すごときラセミケトンの非対称化を含む。４−ｔ−ブチルシクロヘキサノンとキラルアミド塩基との反応は、対応するキラルエノラートをエナンチオ選択的に生成することが報告されている[Busch-PetersenおよびCorey, Tetrahedron Letters 41, 6941(2000）, Lyapkaloら, Synlett 1292（2001）]。エノラートのトリフルオロメタンスルホナートまたはノナフルオロブタンスルホナートへの変換 [Busch-PetersenおよびCorey, Tetrahedron Letters 41, 6941（2000）, Lyapkaloら, Synlett 1292（2001）]は、引き続いての工程に用い得るキラル前駆物質に導く（具体的なエナンチオマーが以下に示されるが、いずれのエナンチオマーもこの方法の修飾により合成できると理解されるであろう）。次いで、そのように得られた前駆物質９を以下に記載のごとく、単一のエナンチオマーに合成できる。
Figure 2015129133
関連する方法において、４−置換シクロヘキサ−１−エニル系の２つのエナンチオマーを対応するラセミアルケンの分割を介して得ることができる。例えば, アルケン１０（式中、Ｒ５０およびＲ５１は異なる基である）の（エナンチオ特異的またはエナンチオ選択的な）反応は、分離に際して、１１および１２を提供するジアステレオマーの混合物を生成する。アルケンの再生は、２つのエナンチオマー１３および１３＊を提供する（反応図式８）。
Figure 2015129133
前記の方法に加えて、光学的に純粋な化合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー方法を介してそれらのラセミ親化合物から得ることができる。
式Ｉの化合物を合成するのに用いることができる方法を以下に例示する（反応図式９）。カルボン酸８は、アミド結合形成反応に知られた方法により対応するアミドに変換される。一例として、８からの酸塩化物１４の生成は、標準的な条件（例えば、トルエン中の塩化チオニルまたはジクロロメタン中の塩化オキサリルもしくは触媒ＤＭＦ）下で生じる。酸塩化物１４のアミンまたはアニリンでの処理は、アミド１５を生成する。別法として、アミンは、活性化剤（例えば、ＤＭＡＰまたはＨＯＢＴのごとき触媒の有無によるＤＣＣまたはＥＤＣＩ）の使用によりカルボン酸８と直接的にカップリングして、アミド１５を直接的に生成できる。Ｌがブロモまたはヨードのごときハロ基である場合、アリールアミド１５は、さらに、金属媒介（例えば、パラジウム）Ｃ−Ｃ結合カップリング反応を介して官能化して、さらにＬ−官能化されたアミド１５を得ることができる。１５（例えば、Ｒｂ＝−ＣＨ３または−Ｃ（ＣＨ３）３）のエステル基の加水分解の結果、カルボン酸１５を生じ、次いで、標準的なアミド結合形成反応を用いて、タウリン誘導体とカップリングさせて、標的化合物１６を生成できる。
また、最終工程におけるアミド結合は、アミド結合形成に知られた他の報告された方法により形成でき、例えば、１５（Ｒｂ＝Ｏ−スクシンイミジル）のＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステルおよびタウリンの反応は、標的タウリンアミド誘導体１６を与える。また、他の活性化エステル（例えば、ペンタフルオロフェニルエステル）を用いて、アミド結合形成を達成できる。
Figure 2015129133
以下の実施例は、この開示がより十分に理解できるように提供される。それらは、何らその開示を限定するものとして解釈されるものではない。
実施例：生物学的実施例
実施例Ａ−ヒトグルカゴン受容体親和性：
本明細書に提供された化合物を１０ｍＭの濃度にて適当な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）に溶解し、次いで、緩衝液（例えば、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７.４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２および０.２％ ＢＳＡ）中で１ｎＭ〜１００μＭの範囲の濃度に希釈する。化合物（２０μＬ／ウェル）および、最終濃度の０．１２５ｎＭ（２０μｌ／ウェル）（Perkin Elmer）の［１２５Ｉ］グルカゴンを添加し、１２０μＬの緩衝液を含有する９６−ウェルプレート（Costar, Corning）のウェル中で混合した。次に、ヒトグルカゴン受容体（ヒト肝臓試料から単離されたか、または組換え細胞系から得られた）を含有する膜調製物の適当なアリコートをウェルに添加する。結合混合物を室温にて２時間インキュベートする。一方、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ ９６−ウェルフィルタープレート（Millipore）を２００μＬの緩衝液で処理し、フィルターを介して真空とした直後に結合混合物をプレートに移す。インキュベーションの終りに、結合混合物をＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ ９６−ウェルフィルタープレートのウェルに移し、真空を適用して濾去した。プレートをウェル当たり２００μＬの緩衝液で１回洗浄し、フィルターを乾燥させて、ガンマカウンターを用いて計数する。
本明細書に提供された化合物は、グルカゴン受容体に対して高親和性を有することが示された。いくらかの化合物の例を下表に提供する。以下の表は、ヒトグルカゴン受容体結合アッセイにおいて示された化合物をテストした結果を示す。また、ヒト肝細胞アッセイ、ラットにおける経口バイオアべイラビリティおよびｄｂ／ｄｂマウスにおけるグルコース低下からのデータを示す（アッセイ記載については、以下の実施例を参照）。カラムマークされた「立体」は、テストされた化合物がラセミ体またはＲ−異性体（ｒａｃ＝ラセミ体）であるかどうかを示す。
Figure 2015129133
Figure 2015129133
Figure 2015129133
Figure 2015129133
Figure 2015129133
Figure 2015129133
Figure 2015129133
Figure 2015129133
テストした、本明細書に提供された式Ｉの化合物は、＜１５ｎＭのＩＣ５０でヒトグルカゴン受容体からの放射標識グルカゴンを置換する。
ある種の化合物について、Ｒ−エナンチオマーは、Ｓ−エナンチオマーよりもヒトグルカゴン受容体について５倍までの高親和性を示す。
以下の表は、示された化合物のＲ−異性体−対−Ｓ−異性体のヒトグルカゴン受容体結合アッセイにおける相対的効力を示す。（変更される立体中心を星印でマークし；Ｒ−異性体を図に示す。）
Figure 2015129133
Figure 2015129133
前記の表における化合物は、ヒトグルカゴン受容体についてのナノモル親和性を示す。ある種の化合物について、Ｒ−エナンチオマーは、Ｓ−エナンチオマーよりもヒトグルカゴン受容体についての５倍までの高親和性を示す。
実施例Ｂ−種々の種からの肝細胞における機能的拮抗作用：
ヒト、サル、イヌ、ラットまたはマウスの初代肝細胞を、Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｅ培地（１０％ウシ胎仔血清を補足）中でコラーゲン被覆２４ウェルプレートに蒔き、Ｍ１９９培地（１５ｍＭグルコースおよび１０ｎＭヒトインスリンを補足）中で３７℃にて一晩インキュベートする。次の日に細胞を０．１％ ＢＳＡを含有するｐＨ７．４のグルコースを含まないクレブス炭酸水素塩緩衝液で２回洗浄する。次いで、細胞は、１ｎＭグルカゴンを含有する前記緩衝液で３７℃にてインキュベートし、グルカゴンアンタゴニストの濃度を変更する（０〜１００マイクロＭ）。また、グルカゴンまたはアンタゴニストを含まない対照ウェルを含む。１時間後、その培地のアリコートを取り出し、グルコースオキシダーゼ法によりグルコース含量につき分析する。対照ウェル中で観察されたバックグラウンドのグルコースレベルを、グルカゴンおよびアンタゴニスト含有ウェルから差し引く。％グルコース濃度−対−薬物濃度のグラフをプロットし、グルコース酸性の阻害についてのＥＤ５０値をＳｉｇｍａｐｌｏｔソフトウェア（SAS, Cary, North Carolina）を用いて生成する。別法として、細胞内ｃＡＭＰレベルを標準的なキットを用いて測定し、ＥＣ５０値をこれらのレベルを薬物濃度に対してプロットすることにより決定した。グルカゴン受容体のアンタゴニストは、グルカゴン誘導ｃＡＭＰ産生を阻害する。
テストした、本明細書に提供された式ＩのＲ−エナンチオマー化合物は、＜４０ｎＭのＥＣ５０を持つヒト肝細胞中のグルコース産生の機能的な拮抗作用を示す。
本明細書に開示された化合物は、ヒト肝細胞中でグルコース産生のかなりの機能的拮抗作用を示す。ある種の化合物について、Ｒ−エナンチオマーは、Ｓ−エナンチオマーよりもヒト肝細胞において５０倍までの大きな機能的拮抗作用を示す。
下表は、示された化合物のＲ−異性体−対−Ｓ−異性体のヒト肝細胞機能的アッセイにおける相対的効力を示す。（変更される立体中心を星印でマークし；Ｒ−異性体を図に示す。）
Figure 2015129133
Figure 2015129133
実施例Ｃ−糖尿病動物におけるグルコース低下：
血中グルコースレベルに対する本明細書に提供された化合物の効果を、限定されるものではないが、ｄｂ／ｄｂマウス、Ｚｕｃｋｅｒ脂肪（ＺＦ）ラット、Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病（ＺＤＦ）ラット、グルカゴン誘発イヌ、アロキサン−またはストレプトゾトシン−処置マウスもしくはラット、ＮＯＤマウスまたはＢＢラットのごとき１型または２型糖尿病の動物モデルにおいて評価する。
化合物をポリエチレングリコール−４００またはシクロデキストリンのごとき適当なビヒクルに溶解し、次いで、腹腔内注射、静脈内注射または経口ガバージのいずれかにより０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量にて動物に投与する。この評価に用いた動物モデル［例えば、ｄｂ／ｄｂマウス、ＺＦラット、ＺＤＦラット、グルカゴン誘発（０．３〜５ｇ／ｋｇ）イヌ、アロキサン−またはストレプトゾトシン−処置マウスもしくはラット、ＮＯＤマウスまたはＢＢラット］は、化合物投与に先立ち、自由に食餌するかまたは３〜２４時間絶食させる。いくらかの場合には、動物を２ｇ／ｋｇまでのグルコースの静脈内または経口投与による化合物投与後のグルコース負荷試験に付してもよい。血中グルコースレベルは、尾部出血により、またはシリンジもしくはカテーテルにより適当な血管をサンプリングすることにより得られた血液試料において評価する。グルコースを２４時間までの通常の時間間隔にてＯｎｅＴｏｕｃｈまたはＨｅｍｏＣｕｅメーターのごとき携帯型グルコメーターを用いて測定する。式ＩまたはＩＩの化合物により引き出された血中グルコース低下の範囲をビヒクルだけを投与した対照動物におけるものとの比較により決定する。到達した血中グルコース低下のパーセンテージは、ビヒクル処置の非糖尿病またはグルカゴン非誘発の対照動物における血中グルコースレベルに対し、計算する。
実施例Ｄ−ｄｂ／ｄｂマウスにおけるグルコース低下
２型糖尿病の動物モデルのｄｂ／ｄｂマウスにおける血中グルコースレベルに対する本明細書に提供された化合物の効果を評価するために、化合物をポリエチレングリコール−４００に溶解し、次いで、経口ガバージにより３０および／または１００ｍｇ／ｋｇの用量にて自由な食餌状態でｄｂ／ｄｂマウスに投与する。血中グルコースレベルは、尾部出血により得られた血液試料において、ＯｎｅＴｏｕｃｈまたはＨｅｍｏＣｕｅメーターのごとき携帯型グルコメーターを用いて２４時間にわたり通常の時間間隔にて評価する。本明細書に提供された化合物により引き出された血中グルコース低下の程度をビヒクルだけを投与したｄｂ／ｄｂマウスにおけるものとの比較により決定する。パーセンテージグルコース低下は、ビヒクル−処置痩せｄｂ／＋（異種接合体）マウスの血中グルコースレベルにおける換算により計算し、１００％は、正常血糖状態（ビヒクル処置ｄｂ／＋マウス）に対する、高血糖性状態（ビヒクル処置ｄｂ／ｄｂマウス）からの血中グルコースレベルの標準化を示す。
テストした、本明細書に開示された化合物は、自由な食餌状態におけるｄｂ／ｄｂマウスの血中グルコースを低下させた。特に、達成したパーセンテージ血中グルコース低下は、痩せた対照動物に対し、３６％〜５７％の範囲にあった。
本明細書に開示された化合物は、２型糖尿病の動物モデルにおける抗高血糖性活性を明らかにした。
実施例−化学合成例
実施例１：ナトリウム；２−｛４−［２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−２−（４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゾイルアミノ｝−エタンスルホン酸塩
ステップ１：４−［２−（４−ブロモフェニル）−２−カルボキシ−エチル］−安息香酸メチルエステル
Figure 2015129133
三つ口フラスコ内で、ＴＨＦ（４８５ｍＬ）中の４−ブロモフェニル酢酸（２６．９１ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下、＜１０℃に冷却した。ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの溶液（２６３ｍＬ、１．０Ｍ）を滴下により添加して、内部温度が＜１０℃を維持していることを確実にした。添加が完了した後、混合物を０℃にて約１５分間撹拌した。ついで、冷却浴を取り外し、反応混合物を２０℃に温まるようにした。
次いで、反応混合物を＜−６０℃に冷却した。添加用ロートから、ＴＨＦ（２７０ｍＬ）中のメチル安息香酸４−ブロモメチル（２９．５３ｇ）の溶液を滴下により添加し、温度が−６０℃を超えないことを確実にした。添加が完了した後、混合物を−６０℃にて約１５分間撹拌し、３００ｍＬの（塩化ナトリウムで飽和させた）１Ｍの冷ＨＣｌ水に注ぎ込んだ。有機層を（塩化ナトリウムで飽和させた）１ＭのＨＣｌ水で洗浄した。合わせた水層をトルエン（５０ｍＬ）で抽出した。ついで、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をトルエンから再結晶して、カルボン酸を白色固体として得た。
HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 12.54 (1H, ブロード s), 7.82 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.49 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.95 (1H, t, J = 7.9 Hz), 3.81 (3H, s), 3.3 (1H, m,残渣 HODとの重なり), 3.03 (1H, m)
ステップ２：４−｛２−（４−ブロモ−フェニルカルバモイル）−２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−エチル｝−安息香酸メチルエステル
Figure 2015129133
ＴＨＦ：エタノール：水（６ｍＬ：３ｍＬ：１．５ｍＬ）中の４−［２−（４−ブロモフェニル）−２−カルボキシ−エチル］−安息香酸メチルエステル（上記ステップ１、０．６ｇ）の溶液に、４−ｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル−ボロン酸（０．５ｇ）、ＰｄＣｌ２（Ｐ（ｏ−トリル）３）２、および炭酸ナトリウム（０．７ｇ）を添加した。得られた混合物を１２５℃で１時間加熱した。ついで、反応物を室温にまで冷却し、過剰なＨＣｌ水（１Ｍ）で処理し、得られたヘテロ混合物をセライトパッドで濾過した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残渣をトルエン（２５ｍＬ）中に溶解し、塩化チオニル（０．２６ｍＬ）で処理し、１００℃で１時間加熱した。トルエンを減圧下にて除去した。得られた塩酸をトルエン（１５ｍＬ）中に溶解し、４−ブロモアニリン（０．３ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ）で処理し、１００℃で１時間乾燥させた。室温にまで冷却した後、混合液を酢酸エチルと１ＭのＨＣｌ水との間に分配した。有機層を洗浄し（水、飽和塩化ナトリウム）、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた産物をさらなる精製をせずに次のステップに用いた。
ステップ３：ナトリウム；２−（４−｛２−（４−ブロモ−フェニルカルバモイル）−２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−エチル｝−ベンゾイルアミノ）−エタンスルホン酸塩
Figure 2015129133
ＴＨＦ：メタノール：水（８ｍＬ：６ｍＬ：２ｍＬ）中の４−｛２−（４−ブロモ−フェニルカルバモイル）−２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−エチル｝−安息香酸メチルエステル（ステップ２、０．８ｇ）の溶液を水酸化リチウム（０．４ｇ）で処理し、室温にて１６時間撹拌した。過剰なＨＣｌ水（１Ｍ）を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水中の飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ついで、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＩ（０．４ｇ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（０．３２ｇ）、タウリン（０．２６ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．７１ｍＬ）で処理した。ついで、反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと１ＭのＨＣｌ水との間で分配した。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、濃縮した。メタノール中の残渣を過剰な水酸化ナトリウムで処理し、Ｃ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィーカラムに充填した。カラムをアセトニトリル−水勾配で溶出して、スルホン酸の塩化ナトリウム塩を白色固体として得た。
LCMS m／z: 665.6 [C34H38N2O5BrS]-
ステップ４：
Figure 2015129133
ＤＭＥ：エタノール：水（２ｍＬ：１ｍＬ：０．５ｍＬ）中のナトリウム；２−（４−｛２−（４−ブロモ−フェニルカルバモイル）−２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−エチル｝−ベンゾイルアミノ）−エタンスルホン酸塩（上掲のステップ３、９６ｍｇ）の溶液に、４−ｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル−ボロン酸（０．５ｇ）、ＰｄＣｌ２（Ｐ（ｏ−トリル）３））２、および炭酸ナトリウム（０．７ｇ）を添加した。得られた混合物を１２５℃にて１時間加熱した。ついで、反応物を室温まで冷却し、過剰なＨＣｌ水（１Ｍ）で処理し、得られたヘテロ混合物をセライトパッドでろ過した。混合物を分配した（酢酸エチル／水）。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、濃縮した。メタノール中の残渣を過剰な水酸化ナトリウムで処理し、Ｃ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィーカラムの上部に充填した。カラムをアセトニトリル−水勾配で溶出して、スルホン酸のナトリウム塩を白色固体として得た。
C-MS m／z = 711.6 [C44H44N2O5ClS]-
実施例２：ナトリウム−２−（４−｛２−（４’−クロロ−２’−メチルビフェニル−４−イルカルバモイル）−２−［３−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−フェニル］−エチル｝−ベンゾイルアミノ−エタンスルホン酸
ステップ１：４−ベンジル−３−［２−（３−ブロモ−フェニル）−アセチル］−オキソゾリジン−２−オン
Figure 2015129133
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（３−ブロモ−フェニル）−酢酸（５．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて、塩化オキサリル（５．８６ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、３〜４時間、真空乾燥し、さらなる精製せずに用いた。
別のフラスコ中で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＲ−（＋）−４−ベンジル−オキサゾリジノン（４．３４ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ（２６．７ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ、ヘキサン中の１．０Ｍ溶液）を添加した。反応混合物を１時間、−７８℃にて撹拌し、ついで、ＴＨＦ中の粗製酸塩化物（５．２ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。混合物を２時間、−７８℃にて撹拌し、室温に温まるようにし、（ＴＬＣでモニターし）もう１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で反応を停止し、１０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（５−２５％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、４−ベンジル−３−［２−（３−ブロモ−フェニル）−アセチル］−オキソゾリジン−２−オンを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 3.9,4.8 Hz, 1 H),7.32 - 7.20 (m, 6 H), 7.15(d, J = 3.9 Hz, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 4.30 (m, 2 H), 4.26 - 4.19 (m, 3 H), 3.27 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1 H), 2.78 (dd, J = 5.4, 7.8 Hz, 1 H);TLC 条件: Uniplateシリカゲル, 250 ミクロン; 移動相 = 酢酸エチル／ ヘキサン (5:1); Rf = 0.6.
ステップ２：４−｛３−（４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２−［４−（３−ブロモフェニル）−３−オキソ−プロピル｝−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2015129133
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ベンジル−３−［２−（３−ブロモ−フェニル）−アセチル］−オキソゾリジン−２−オン（４．０２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１６．５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を−７８℃にて添加した。反応混合物を１．５時間、−７８℃にて撹拌し、ついで、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモメチル安息香酸エステル（３．７５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１０ｍＬ）を滴下により添加し、２時間、−７８℃にて撹拌し、ついで、１時間、室温に温めるようにした。反応終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で停止し、１０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、室温にて、最少量のＥｔＯＡｃおよびヘキサンから沈殿させて、４−｛３−（４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２−［４−（３−ブロモフェニル）−３−オキソ−プロピル｝−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 7.44 (d, J = 2.1 Hz, 2 H), 7.26 - 7.04 (m, 9 H), 6.79 (dd, J = 1.8, 5.7 Hz, 2 H), 5.29 (dd, J = 2.1, 6.3 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.83 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.41 (dd, J = 8.4, 13.8 Hz, 1 H), 3.05 (dd, J = 7.2, 13.5 Hz, 1 H); TLC 条件: Uniplate シリカゲル, 250 ミクロン; 移動相 = 酢酸エチル-ヘキサン(1:4); Rf = 0.45.
ステップ３：４−［２−カルボキシ−２−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５）
Figure 2015129133
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）（３：１）中の４−｛３−（４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２−［４−（３−ブロモフェニル）−３−オキソ−プロピル｝−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にて、Ｈ２Ｏ２（１．２５ｇ、Ｈ２Ｏ中３７．０ｍｍｏｌ ３５％）に引き続きＬｉＯＨ（０．６２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間、室温にて撹拌し、０．１Ｎ ＨＣｌで停止した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製酸を得た。この粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２％−１５％で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［２−カルボキシ−２−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、７５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.52 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.93 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.30 (dd, J = 8.4, 13.8 Hz, 1 H), 3.0 (dd, J = 8.1, 13.8 Hz, 1 H), 1.49 (s, 9 H), TLC 条件: Uniplate シリカゲル, 250 ミクロン; 移動相 = CH2Cl2／ MeOH (10%); Rf = 0.4. キラルHPLC条件: Kromasil 100-5-TBB キラル カラム 250x4.6 cm, (5% ヘキサン／2-プロパノールから30 %に), 35 分, 流速 1 mL／分, RT= 12.41分 (鏡像異性体（エナンチオマー）過剰率: >96%)
ステップ４：４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−アミン
Figure 2015129133
ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１００／５０／２５ｍＬ）中の４−ヨード−アニリン（２５．０ｇ、１１４．１ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−クロロフェニル−ボロン酸（２９．１７ｇ、１７１．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（Ｐ（ｏ−トリル）３）２（１１．６６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（６０．４９ｇ、５７０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１２５℃にて２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。粗製混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、５−３０％ ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、４’−クロロ−２’−メチルビフェニル−４−イルアミンを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.24 - 7.08 (m, 5 H), 6.72 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.70 (bs, 2 H), 2.27 (s, 3 H).
ステップ５：４−［２−（３−ブロモ−フェニル）−２−（４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2015129133
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の４−［２−カルボキシ−２−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４１ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁物に、室温にて、塩化オキサリル（１．０ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍＬ）で共沸した。粗製酸塩化物（２．２ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を、０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の４−クロロ−２−メチルビフェニル−４−イルアミン（１．２４ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５３ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１４時間、室温にて撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン（３０％−１００％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［２−（３−ブロモ−フェニル）−２−（４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを茶色固体として得た（２．４ｇ、８８％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 14.0 Hz, 2 H), 7.58 - 7.49 (m, 4 H), 7.39 - 7.22 (m, 4 H), 7.24 - 7.19 (m, 3 H), 7.14 (d, J = 14.0 Hz, 2 H), 4.03 (t, J = 11.0 Hz, 1 H), 3.42 (dd, J = 15.5, 22.5 Hz, 1 H), 3.03 (dd, J = 11.0, 22.5 Hz, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 1.49 (s, 9 H); キラルHPLC条件: キラルセル（Chiralcel） OD-H T=23℃; 移動相 = 5-25%ヘキサン／IPA; 流速 = 1.0 mL／分; 検出 = 254, 280, 220 nm 保持時間（分）： 16.66分 (鏡像異性体過剰率: 97.3%)。
ステップ６：４−｛２’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−２−［（３−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−エチル｝−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2015129133
ＤＭＥ（３０ｍＬ）中の４−［２−（３−ブロモ−フェニル）−２−（４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）に、４，４−ジメチル−シクロ−ヘキサ−１−エニル−ボロン酸（０．７６ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（Ｐ（ｏ−トリル）３）２（２０２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８５℃にて２時間加熱し、室温まで冷却し、ろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水との間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン（２０％−１００％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、４−｛４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−２−［（３−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−エチル｝−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.14 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.35 - 7.20 (m, 9 H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.06 (bt, 1 H), 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 3.48 (dd, J = 4.5, 13.5 Hz, 1 H), 3.04 (dd, J = 6.5, 14.0 Hz, 1 H), 2.37 - 2.34 (m, 2 H), 2.23 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.57 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 1.50 (s, 9 H), 1.47 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 0.93 (s, 6 H).
ステップ ７：４−｛２’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−２−［（３−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−エチル｝−安息香酸
Figure 2015129133
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の４−｛４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−２−［（３−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−エチル｝−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にて、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、４−｛２’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−２−［（３−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−エチル｝−安息香酸を固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.05 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.29 - 7.05 (m, 10 H), 5.99 (s, 1 H), 3.96 (t, J = 10.5 Hz, 1 H), 2.95 (dd, J = 5.0,14.0 Hz, 1 H), 2.20 - 2.18 (m, 1 H), 2.14 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 1.89 (bs, 2 H), 1.49 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 1.39 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 0.84 (s, 6 H). キラルHPLC条件: キラルセル OD-H T=23℃; 移動相 = 10-30% ヘキサン／IPA; 流速 = 1.0 mL／分; 検出 = 254, 280, 220 nm 保持時間 （分）： 19.81分 (鏡像異性体過剰率: 70.8% )
ステップ８：４−｛２’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−２−［（３−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−フェニル］−エチル｝−安息香酸
Figure 2015129133
酢酸エチル（３０ｍＬ）中の４−｛４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−２−［（３−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−エチル｝−安息香酸（０．６２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にて、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。混合物を、１気圧Ｈ２（ガス）の下、室温にて４時間撹拌した。触媒を、セライトプラグでろ別し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮して、４−｛２’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−２−［（３−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−エチル｝−安息香酸を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 12.69 (s, 1 H), 10.06 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.27 - 7.03 (m, 11 H), 3.94 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.39 (t, J = 11.5 Hz, 1 H), 2.93 (dd, J = 5.5,13.0 Hz, 1 H), 2.16 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 1.48 - 1.43 (m, 4 H), 1.24 - 1.19 (m, 2 H), 0.87(s, 3 H), 0.84 (s, 3 H).
ステップ９：ナトリウム−２−（４−｛２−（４’−クロロ−２’−メチルビフェニル−４−イルカルバモイル）−２−［３−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−フェニル］−エチル｝−ベンゾイルアミノ−エタンスルホン酸
Figure 2015129133
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の４−｛２’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−２−［（３−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−エチル｝−安息香酸（０．６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２９０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＯＢｔ（２３０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、およびタウリン（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１４時間撹拌した。反応溶媒を減圧下で除去した。残った混合物を０．１Ｎ ＮａＨＣＯ３およびアセトニトリルに溶解し、アセトニトリル−水勾配で溶出するＣ−１８シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラム上のカラムクロマトグラフィーで精製した。ナトリウム−２−（４−｛２−（４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−２−［３−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−エチル｝−ベンゾイルアミノ−エタンスルホン酸を白色固体として得た。
1H NMR（500 MHz, DMSO-d6): 9.98 (s, 1 H), 8.25 (bs, 1 H), 7.50 (d, J = 3.0 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.19 - 6.98 (m, 11 H), 3.85 (bs, 1 H), 3.32 - 3.18 (m, 3 H), 2.83 (d, J = 14.0 Hz, 2 H), 2.47 (bs, 2 H), 2.23 (bs, 1 H), 2.03 (s, 3 H), 1.42 - 1.15 (m, 6 H), 0.81 (s, 3 H), 0.78 (s, 3 H); LC-MS m／z = 685 [C39H42N2O5S]+; 元素分析: (MF:C398H42N2O5SNa+3.3 H2O) 計算値: C:60.94, H:6.37, N:3.64 実測値: C: 60.82, H:6.08, N:3.57. キラルHPLC条件: Regis-Whelk-01-786615, (S,S)10／100 250x10 mm T=23 ℃; 移動相 = 100%ACN／(5% NH4CO3,+H2O) 流速 = 1.0 mL／分; 検出 = 254 nm 保持時間 （分）： 12.39分 (鏡像異性体過剰率: 95.1% )
実施例３：アンモニウム、２−（Ｓ）−｛４−［２−［４−（４−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−２−（４’−クロロ−２’−メチルビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゾイルアミノ｝−エタンスルホン酸塩
ステップ１：［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
Figure 2015129133
ＴＨＦ：エタノール：水（８ｍＬ：４ｍＬ：２ｍＬ）中の４−ブロモフェニル酢酸エチル（７８０ｍｇ）、４−ｔ−ブチル−シクロヘキセン−１−イルボロン酸（８９７ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（Ｐ（ｏ−トリル）３）２（２５４ｍｇ）の混合に、炭酸ナトリウム（１．３７７ｇ）を添加した。密封したフラスコを１４０℃にて５分間加熱した。ヘテロ混合物を過剰な１Ｍ塩酸水で処理し、セライトパッドでろ過した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム塩で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いてクロマトグラフを行った。生成物を黄色油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.32 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.10 (m, 1 H), 4.12 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 2.52-2.32 (m, 2 H), 2.26-2.18 (m, 1 H), 2-1.9 (m, 2 H), 1.38-1.2 (m, 5 H), 0.91 (s, 9 H).
ステップ２：［４−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−酢酸エチルエステルおよび［４−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
Figure 2015129133
Figure 2015129133
ｔｅｒｔ−ブタノール（２３ｍＬ）および水（２８ｍＬ）中のＡＤ−ｍｉｘ−ｂｅｔａ（６．５１２ｇ、J. Org. Chem 57、2768(1992)）およびメタンスルホンアミド（４４３ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の混合物を２〜４℃に冷却した。この混合物に、ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）中の［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（１．４ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を、温度が２〜４℃の範囲を維持していることを確認しながら、ゆっくり添加した。混合物を、同一温度にて、４日間の間撹拌し、ついで、水（２０ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（１．５ｇ／ｍｍｏｌ 出発物質）を添加することによって停止した。室温に温めた後、反応混合物を、さらに１時間撹拌した後、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、ついで、減圧下で濃縮して粗製物質を得て、それを、酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製した。２つの生成物を得た。Hamon et al（Tetrahedron 57, 9499（2001)) の報告に合わせて、それらを以下のように帰属した。
１番目に溶出する生成物：［４−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.46 (m, 2H), 7.28 (m, 2 H), 4.16 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.61 (s, 2 H), 2.59 (m, 1 H), 1.92 (m, 2 H), 1.64-1.46 (m, 5 H), 1.27 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.93 (s, 9 H).
２番目に溶出する生成物：［４−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−酢酸エチルエステル。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.51 (m, 2H), 7.30 (m, 2 H), 4.36 (m, 1H), 4.16 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.62 (s, 2 H), 2.74 (m, 1 H), 2.26 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.92 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.27 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.17 (m, 2H), 0.80 (s, 9 H)。
ステップ３：［４−（（３Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チオキソ−テトラヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソ−ｌ−３−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
Figure 2015129133
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の［４−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（３１９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびチオカルボニルジイミダゾール（３０９ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下で一晩還流した。反応混合物を酢酸エチルと食塩水との間で分配し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーで残渣を精製して、２９７ｍｇの生成物を得た。
1H NMR（500 MHz, CDCl3): 7.31 (m, 4 H), 4.97 (dd, J = 9 Hz, J = 7 Hz, 1 H), 4.13 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 2.53-2.48 (m, 1 H), 2.40-2.31 (m, 1 H), 1.90-1.72 (m, 2 H), 1.40-1.15 (m, 6 H), 0.91 (s, 9 H).
ステップ４：［４−（（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
Figure 2015129133
亜リン酸トリエチル（３ｍＬ）中の［４−（（３ａＲ，６Ｓ，７ａＲ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チオキソ−テトラヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソル−３ａ−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（２９７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、還流まで加熱した亜リン酸トリエチル（１０ｍＬ）の溶液にゆっくりと添加した−添加速度は、反応温度が１５０℃を超えるようにした。一晩還流した後、溶媒を真空下で除去し、粗製反応混合物をシリカカラムの上部に充填し、酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出して、１４５ｍｇの標記の化合物を得た。
1H NMR（500 MHz, CDCl3): 7.32（d, J = 8 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.10 (m, 1 H), 4.12 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 2.52-2.32 (m, 2 H), 2.26-2.18 (m, 1 H), 2-1.9 (m, 2 H), 1.38-1.2 (m, 5 H), 0.91 (s, 9 H).
鏡像異性体過剰率の決定：生成物のサンプルを過剰な１Ｍ ＮａＯＨ水：エタノール：水（体積比１：２：３）で処理し、１２５℃にて５分間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと１Ｍ ＨＣｌ水との間で分配した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ついで、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。生成物の鏡像異性体過剰率は、Chiral Technologies のChiralPak AD-H 250mm x 4.6mm カラムを用い、９５：５：０．１比のヘキサン：イソプロパノール：メタンスルホン酸の混合物を用いる１．０ｍＬ／分の流速にて溶出するキラルＨＰＬＣで＞９９％であると決定された。サンプルを１ｍｇ／ｍＬにてエタノールに溶解してから注入した。実測された保持時間は６．２分であった。
ステップ５：４−｛２−［４−（４−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−２−エトキシカルボニル−エチル｝−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2015129133
−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の［４−（（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（９５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に、３８０μＬ（０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の１Ｍ リチウムヘキサメチルジシラザンを添加した。得られた溶液を１時間撹拌し、その後、４−ブロモメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩室温にて温まるようにし、ついで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で停止した。酢酸エチルと食塩水との間で分配した後、有機部をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）を用いる分取用ＴＬＣ（Analtech, 2mm シリカプレート）によって粗生成物を精製して、６３ｍｇの生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.12 (m, 1H), 4.03 (q, J = 7 Hz 2 H), 3.80 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.41 (dd, J = 14, 8.5 Hz, 1 H), 3.03 (dd, J = 14, 7 Hz, 1 H), 2.56-2.4 (m, 2H), 2.35-2.2 (m, 1H), 2.05-1.9 (m, 2H), 1.56 (s, 9 H), 1.36-1.2 (m, 2 H), 1.11 (t, J = 7 Hz, 3 H), 0.89 (s, 9H).
ステップ６：４−｛２−［４−（４−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−２−カルボキシ−エチル｝−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2015129133
ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に溶解した４−｛２−［４−（４−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−２−エトキシカルボニル−エチル｝−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（２７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温にて５時間撹拌し、ついで、３Ｍ ＫＨ２ＰＯ４で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機部を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮して粗製物質を得て、それをさらなる精製せずに用いた。
ステップ７：４−｛２−［４−（４−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−２−（４’−クロロ−２’−メチルビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2015129133
無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４−｛２−［４−（４−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−２−カルボキシ−エチル｝−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６９７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル（６５０μＬ、７．５３ｍｍｏｌ）および３滴のＤＭＦを添加した。得られた溶液を室温にて１時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をトルエン（１ｘ５ｍＬ）とともに同時蒸発させ、ついで、再び、トルエン（２０ｍＬ）に溶解した。混合物に、４−クロロ−２−メチルビフェニル−４−イルアミン（３６１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０分間還流し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機部をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮して粗製物質を得て、それをＭｅＯＨから結晶化して、白色固体（５９０ｍｇ）を得た。溶媒を除去し、酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって残渣を精製して、さらに１３７ｍｇの生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.16 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.4-7.32 (m, 7 H), 7.21 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.14 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 9, 7 Hz, 1 H), 3.48 (dd, J = 13.5, 9.5 Hz, 1 H), 3.41 (dd, J = 13.5, 6.5 Hz, 1 H), 2.4-2.3 (m, 1H), 2.2-2.15 (m, 4H), 1.96-1.9 (m, 2H), 1.52 (s, 9 H), 1.32-1.2 (m, 2 H), 0.89 (s, 9H).
ステップ８：４−｛２−［４−（４−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−２−（４’−クロロ−２’−メチルビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−安息香酸
Figure 2015129133
４−｛２−［４−（４−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−２−（４’−クロロ−２’−メチルビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ）、水（５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。過剰な溶媒を真空下で除去し、残渣をトルエンとともに同時蒸発させて、所望の粗生成物をグミ状の油状物として得た。粗製物質をさらなる精製せずに次のステップで用いた。
ステップ９：ナトリウム、２−｛４−［２−［４−（４−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−２−（４’−クロロ−２’−メチルビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゾイルアミノ｝−エタンスルホン酸塩
Figure 2015129133
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の粗製４−｛２−［４−（４−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−２−（４’−クロロ−２’−メチルビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−安息香酸（推定１．１ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（３１６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２５２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、タウリン（２０６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５５０μＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。過剰な溶媒を真空下で除去し、油状残渣に過剰な１Ｎ ＨＣｌを添加した。過剰な１Ｎ ＨＣｌをデカンテーションで捨てた後、残渣をアセトニトリル／ＭｅＯＨに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、逆相フラッシュクロマトグラフィーを用いて、アセトニトリル／水勾配で溶出して精製した。ナトリウム塩を白色固体として得た。
LCMS: 711.6 [M-H]-
ステップ１０：アンモニウム、２−（Ｓ）−｛４−［２−［４−（４−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−２−（４’−クロロ−２’−メチルビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゾイルアミノ｝−エタンスルホン酸塩
Figure 2015129133
ナトリウム、２−｛４−［２−［４−（４−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−２−（４’−クロロ−２’−メチルビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゾイルアミノ｝−エタンスルホン酸塩（上掲のステップ８で得た）をＤＭＦに溶解した。生成物をPirkle Covalent(S,S)-Whelk-01 カラム（250mm x 10 mm）上の分取用ＨＰＬＣに付し、アセトニトリルおよび５ｍＭ 炭酸水素アンモニウムの勾配で１０ｍＬ／分にて溶出した。標記の化合物は溶出する２つのジアステエオマーのうち１番目のものであった。ＨＰＬＣによる鏡像異性体過剰率の決定の条件：Regis-Whelk-01-786615,（S,S）10／100 250x10 mm T=23℃; 移動相 = 100%ACN／(5% リン酸塩 pH =7.0, ACN）流速 = 1.0 mL／分; 検出 = 254 nm. 保持時間 （分）： 18.22分（鏡像異性体過剰率: 99.1% ）.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.4-7.25 (m, 7 H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.97 (dd, J = 9.5, 6.5 Hz, 1 H), 3.78 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.52 (dd, J = 13.5, 9.5 Hz, 1 H), 3.10 (dd, J = 13.5, 6.5 Hz, 1 H), 3.07 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.5-2.3 (m, 2H), 2.3-2.20 (m, 4H), 2.1-1.95 (m, 2H), 1.38 (s, 10 H), 0.94 (s, 9H).
実施例４：アンモニウム、２−（Ｒ）−｛４−［２−［４−（４−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−２−（４’−クロロ−２’−メチルビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゾイルアミノ｝−エタンスルホン酸塩
Figure 2015129133
標記の化合物は実施例３、ステップ９で報告したキラルクロマトグラフィーから溶出する２番目の化合物であった。ＨＰＬＣによる鏡像異性体過剰率の決定のための条件： Regis-Whelk-01-786615,（S,S）10／100 250x10 mm T=23℃; 移動相 = 100%ACN／(5% リン酸塩 pH =7.0, ACN）流速 = 1.0 mL／分; 検出 = 254 nm. 保持時間（分）： 23.55分（鏡像異性体過剰率: 99.5%）.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.4-7.25 (m, 7 H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.97 (dd, J = 9.5, 6.5 Hz, 1 H), 3.78 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.52 (dd, J = 13.5, 9.5 Hz, 1 H), 3.10 (dd, J = 13.5, 6.5 Hz, 1 H), 3.07 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.5-2.3 (m, 2H), 2.3-2.20 (m, 4H), 2.1-1.95 (m, 2H), 1.38 (s, 10 H), 0.94 (s, 9H).
実施例５：アンモニウム、２−（Ｓ）−｛４−［２−［４−（４−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−２−（４’−クロロ−２’−メチルビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゾイルアミノ｝−エタンスルホン酸塩
ステップ１：［４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
Figure 2015129133
実施例３、ステップ２において２番目に溶出するジオールを用い、実施例３、ステップ３および４に記載する方法を用いた後、上に示すキラルアルケンを得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.32 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.10 (m, 1 H), 4.12 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 2.52-2.32 (m, 2 H), 2.26-2.18 (m, 1 H), 2-1.9 (m, 2 H), 1.38-1.2 (m, 5 H), 0.91 (s, 9 H).
鏡像異性体過剰率の決定：生成物のサンプルを過剰な１Ｍ ＮａＯＨ水：エタノール：水（１：２：３体積比）で処理し、１２５℃にて５分間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと１Ｍ ＨＣｌ水との間で分配した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ついで、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。生成物の鏡像異性体過剰率は、Chiral Technologies のChiralPak AD-H 250mm x 4.6mm カラムを用い、１．０ｍＬ／分の流速にてヘキサン：イソプロパノール：メタンスルホン酸の９５：５：０．１比の混合物を用いて溶出するキラルＨＰＬＣで＞９９％と決定された。サンプルを１ｍｇ／ｍＬにてエタノールに溶解してから注入した。観測された保持時間は５．６分であった。
ステップ２：アンモニウム、２−（Ｓ）−｛４−［２−［４−（４−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−２−（４’−クロロ−２’−メチルビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゾイルアミノ｝−エタンスルホン酸塩
Figure 2015129133
［４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（ステップ１、上掲）を用いて、実施例３、ステップ５〜１０に例示したシーケンスにより標記の化合物を得た。標記の化合物は、１０ｍＬ／分にてアセトニトリルおよび５ｍＭ 炭酸水素アンモニウムの勾配で溶出するPirkle Covalent（S, S）-Whelk-01 カラム（250mm x 10 mm）上の分取用ＨＰＬＣ後に、２つの可能性のあるジアステレオマーのうち一番目に溶出した。
ＨＰＬＣによる鏡像異性体過剰率の決定の条件：サンプルをエタノールで１ｍｇ／ｍＬ濃度に希釈した。それを、２３℃に保ったRegis-Whelk-01-786615,（S,S）10／100 250x10 mm カラムを装着したＨＰＬＣシステムに注入した。カラムを２つの溶媒ＡおよびＢの勾配で３０分間溶出した。勾配の組成は、この期間にわたって４０％Ａから６５％Ａ（残りの溶媒はＢ）までであった。溶媒Ａはアセトニトリルであり、溶媒Ｂは５％ アセトニトリルおよび５ｍＭ リン酸二水素カリウム（ｐＨ ６．８）を含有する９５％ 水の混合物であった。生成物をＵＶで２５４ｎｍにて検出した。保持時間（分）：１８．２３分（鏡像異性体過剰率：＞９９．５％）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.4-7.25 (m, 7 H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.97 (dd, J = 9.5, 6.5 Hz, 1 H), 3.78 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.52 (dd, J = 13.5, 9.5 Hz, 1 H), 3.10 (dd, J = 13.5, 6.5 Hz, 1 H), 3.07 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.5-2.3 (m, 2H), 2.3-2.20 (m, 4H), 2.1-1.95 (m, 2H), 1.38 (s, 10 H), 0.94 (s, 9H).
実施例６：アンモニウム、２−（Ｒ）−｛４−［２−［４−（４−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−２−（４’−クロロ−２’−メチルビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゾイルアミノ｝−エタンスルホン酸塩
Figure 2015129133
標記の化合物 は、実施例５、ステップ２で報告したキラルクロマトグラフィーから溶出した２番目の化合物であった。サンプルをエタノールで１ｍｇ／ｍＬ濃度に希釈した。それを、２３℃に保ったRegis-Whelk-01-786615,（S,S）10／100 250x10 mm カラムを装着したＨＰＬＣシステムに注入した。カラムを２つの溶媒ＡおよびＢの勾配で３０分間溶出した。勾配の組成は、この期間にわたって４０％Ａから６５％Ａ（残りの溶媒はＢ）までであった。溶媒Ａはアセトニトリルであり、溶媒Ｂは５％ アセトニトリルおよび５ｍＭ リン酸二水素カリウム（ｐＨ ６．８）を含有する９５％ 水の混合物であった。生成物をＵＶで２５４ｎｍにて検出した。保持時間（分）：２３．４１分（鏡像異性体過剰率：＞９９．５％）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.4-7.25 (m, 7 H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.97 (dd, J = 9.5, 6.5 Hz, 1 H), 3.78 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.52 (dd, J = 13.5, 9.5 Hz, 1 H), 3.10 (dd, J = 13.5, 6.5 Hz, 1 H), 3.07 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.5-2.3 (m, 2H), 2.3-2.20 (m, 4H), 2.1-1.95 (m, 2H), 1.38 (s, 10 H), 0.94 (s, 9H).
実施例１〜６に記載の方法を用いて、次の化合物を合成した。
実施例７：ナトリウム−２−（Ｒ）−４−［２−（４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−２−［（４−（３，３−ジメチル−ブト−１−エニル）−フェニル］−エチル｝−ベンゾイルアミノエタンスルホン酸
Figure 2015129133
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.14 (s, 1 H), 8.39 (t, J = 9.8 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.33 - 7.12 (m, 11 H), 6.25 (dd, J = 16.2, 3.6 Hz, 2 H), 3.98 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.49 - 3.38 (m, 3 H), 3.0 (dd, J = 6.3, 7.8 Hz, 1 H), 2.61 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H); LC-MS m／z = 657 [C37H38N2O5SClNa+H]+; HPLC条件: Waters Atlantis C-18 OBD 4.6x150 mm; 移動相 = ACN／(H2O:0.1TFA) 流速 = 1.0 mL／分; 検出 = UV@254, 220 nm 保持時間 （分）：12.33; 元素分析: (MF: C37H38N2O5SClNa +1.2H2O) 計算値： C:63.23, H:5.79, N:3.99 実測値： C: 63.02, H:5.89, N:4.15.
キラルＨＰＬＣ条件：サンプルをエタノールで１ｍｇ／ｍＬ濃度に希釈した。それを、２３℃に保ったRegis-Whelk-01-786615,（S,S）10／100 250x10 mm カラムを装着したＨＰＬＣシステムに注入した。カラムを２つの溶媒ＡおよびＢの勾配で３０分間溶出した。勾配の組成は、この期間にわたって４０％Ａから６５％Ａ（残りの溶媒はＢ）までであった。溶媒Ａはアセトニトリルであり、溶媒Ｂは５％ アセトニトリルおよび５ｍＭ リン酸二水素カリウム（ｐＨ ６．８）を含有する９５％ 水の混合物であった。生成物をＵＶで２５４ｎｍにて検出した。保持時間（分）：１４．０８分（鏡像異性体過剰率：＞９７．０６％）。
実施例８：ナトリウム−２−（Ｓ）−４−［２−（４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−２−［（４−（３，３−ジメチル−ブト−１−エニル）−フェニル］−エチル｝−ベンゾイルアミノエタンスルホン酸
Figure 2015129133
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.14 (s, 1 H), 8.39 (t, J = 9.8 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.56 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 7.33 - 7.12 (m, 11 H), 6.26 (dd, J = 16.2, 3.6 Hz, 2 H), 3.98 (t, J = 9.9 Hz, 1 H), 3.49 - 3.39 (m, 3 H), 3.0 (dd, J = 6.3, 7.8 Hz, 1 H), 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H); LC-MS m／z = 657 [C37H38N2O5SClNa+H]+; HPLC条件: Waters Atlantis C-18 OBD 4.6x150 mm; 移動相 = ACN／(H2O:0.1TFA) 流速 = 1.0 mL／分; 検出 = UV@254, 220 nm 保持時間（分）：12.33; 元素分析: (MF: C37H38N2O5SClNa +1.5H2O) 計算値: C:62.75, H:5.83, N:3.96 実測値: C: 62.65, H:5.81, N:4.13.
キラルＨＰＬＣ条件：サンプルをエタノールで１ｍｇ／ｍＬ濃度に希釈した。それを、２３℃に保ったRegis-Whelk-01-786615, (S,S)10／100 250x10 mm カラムを装着したＨＰＬＣシステムに注入した。カラムを２つの溶媒ＡおよびＢの勾配で３０分間溶出した。勾配の組成は、この期間にわたって４０％Ａから６５％Ａ（残りの溶媒はＢ）までであった。溶媒Ａはアセトニトリルであり、溶媒Ｂは５％ アセトニトリルおよび５ｍＭ リン酸二水素カリウム（ｐＨ ６．８）を含有する９５％ 水の混合物であった。生成物をＵＶで２５４ｎｍにて検出した。保持時間（分）：１７．６９分（鏡像異性体過剰率：＞９７．４％）．
実施例９：２−（４−｛（Ｒ）−２−（４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−２−［４−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−エチル｝−ベンゾイルアミノ）−エタンスルホン酸
Figure 2015129133
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.14 (s, 1 H), 8.40 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.37 - 7.14 (m, 11 H), 6.07(bs, 1 H), 4.0 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.47 - 3.45 (m, 3 H), 3.0 - 2.85 (m, 1 H), 2.62 (t, J = 4.2 Hz, 2 H), 2.35 (t, J = 1.2 Hz, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.95 (t, J = 2.8 Hz, 2 H), 1.46 (t, J = 2.8 Hz, 2 H), 0.91 (s, 6 H). LC-MS m／z = 685 [C39H40N2O4SCl+H]+.
キラルＨＰＬＣ条件：サンプルをエタノールで１ｍｇ／ｍＬ濃度に希釈した。それを、２３℃に保ったRegis-Whelk-01-786615,（S,S）10／100 250x10 mm カラムを装着したＨＰＬＣシステムに注入した。カラムを２つの溶媒ＡおよびＢの勾配で３０分間溶出した。勾配の組成は、この期間にわたって４０％Ａから７０％Ａ（残りの溶媒はＢ）までであった。溶媒Ａはアセトニトリルであり、溶媒Ｂは５％ アセトニトリルおよび５ｍＭ 炭酸水素アンモニウムを含有する９５％ 水の混合物（ｐＨをＣＯ２で６．５に調節）であった。生成物をＵＶで２５４ｎｍにて検出した。保持時間（分）：１７．９２分（鏡像異性体過剰率：９９．５％）。
実施例１０：２−（４−｛（Ｓ）−２−（４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−２−［４−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−エチル｝−ベンゾイルアミノ）−エタンスルホン酸
Figure 2015129133
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.15 (s, 1 H), 8.40 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.37 - 7.11 (m, 11 H), 6.07(bs, 1 H), 4.0 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.47 - 3.45 (m, 3 H), 3.0 - 2.85 (m, 1 H), 2.62 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 2.35 (t, J = 1.2 Hz, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.95 (t, J = 2.8 Hz, 2 H), 1.46 (t, J = 2.8 Hz, 2 H), 0.91 (s, 6 H). LC-MS m／z = 684 [C39H40N2O4SCl]+.
キラルＨＰＬＣ条件：サンプルをエタノールで１ｍｇ／ｍＬ濃度に希釈した。それを、２３℃に保ったRegis-Whelk-01-786615,（S,S）10／100 250x10 mm カラムを装着したＨＰＬＣシステムに注入した。カラムを２つの溶媒ＡおよびＢの勾配で３０分間溶出した。勾配の組成は、この期間にわたって４０％Ａから７０％Ａ（残りの溶媒はＢ）までであった。溶媒Ａはアセトニトリルであり、溶媒Ｂは５％ アセトニトリルおよび５ｍＭ 炭酸水素アンモニウムを含有する９５％ 水の混合物（ｐＨをＣＯ２で６．５に調節）までであった。生成物はＵＶで２５４ｎｍにて検出した。保持時間（分）：１３．８７分（鏡像異性体過剰率：９７．６％）。
実施例１１：ナトリウム−２−［４−（Ｓ）−２−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イル）−２−（４’−クロロ−２’−メチル−フェニル−カルバモイル）−エチル｝−ベンゾイルアミノ−エタンスルホン酸
Figure 2015129133
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.70 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.57 - 7.47 (m, 11 H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.21 - 7.13 (m, 4 H), 4.0 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.74 (t, J = 13.5 Hz, 2 H), 3.53 (dd, J = 6.3, 3.0 Hz, 1 H), 3.15 (dd, J = 6.6, 2.8 Hz, 1 H), 3.06 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 1.34 (s, 9 H). LC-MS m／z = 709 [C35H36N2O5SClNa]+.
キラルＨＰＬＣ条件：サンプルをエタノールで１ｍｇ／ｍＬ濃度に希釈した。それを、２３℃に保ったRegis-Whelk-01-786615,（S,S）10／100 250x10 mm カラムを装着したＨＰＬＣシステムに注入した。カラムを２つの溶媒ＡおよびＢの勾配で３０分間溶出した。勾配の組成は、この期間にわたって４０％Ａから７０％Ａ（残りの溶媒はＢ）までであった。溶媒Ａはアセトニトリルであり、溶媒Ｂは５％ アセトニトリルおよび５ｍＭ 炭酸水素アンモニウムを含有する９５％ 水の混合物（ｐＨをＣＯ２で６．５に調節）までであった。生成物はＵＶで２５４ｎｍにて検出した。保持時間（分）：２３．８７分（鏡像異性体過剰率：９９．５％）．
実施例１２：ナトリウム−２−［４−（Ｒ）−２−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イル）−２−（４’−クロロ−２’−メチル−フェニル−カルバモイル）−エチル｝−ベンゾイルアミノ−エタンスルホン酸
Figure 2015129133
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.70 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.57 - 7.47 (m, 11 H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.21 - 7.13 (m, 4 H), 4.0 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.74 (t, J = 13.5 Hz, 2 H), 3.53 (dd, J = 6.3, 3.0 Hz, 1 H), 3.15 (dd, J = 6.6, 2.8 Hz, 1 H), 3.06 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 1.34 (s, 9 H). LC-MS m／z = 707 [C35H36N2O5SClNa-2]+.
キラルＨＰＬＣ条件：サンプルをエタノールで１ｍｇ／ｍＬ濃度に希釈した。それを、２３℃に保ったRegis-Whelk-01-786615,（S,S)10／100 250x10 mm カラムを装着したＨＰＬＣシステムに注入した。カラムを２つの溶媒ＡおよびＢの勾配で３０分間溶出した。勾配の組成は、この期間にわたって４０％Ａから７０％Ａ（残りの溶媒はＢ）であった。溶媒Ａはアセトニトリルであり、溶媒Ｂは５％ アセトニトリルおよび５ｍＭ 炭酸水素アンモニウムを含有する９５％ 水の混合物（ｐＨをＣＯ２で６．５に調節）までであった。生成物はＵＶで２５４ｎｍにて検出した。保持時間（分）：２３．８６分（鏡像異性体過剰率：＞９６．９％）．
実施例１３：ナトリウム−２−［４−（Ｒ）−２−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イル）−２−（２’，４’，６’−トリメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル｝−ベンゾイルアミノ−エタンスルホン酸
Figure 2015129133
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.48 - 7.43 (m, 11 H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 3.97 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 3.71 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.50 (dd, J = 9.0, 13.5 Hz, 1 H), 3.08 (dd, J = 6.6, 13.5 Hz, 1 H), 2.99 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.86 (s, 6 H), 1.28 (s, 9 H). LC-MS m／z = 702 [C43H45N2O5SCl]+; 元素分析: (MF: C43H45N2O5SClNa+1.2H2O+0.1 NaHCO3) 計算値: C:68.57, H:6.34, N:3.71 実測値: C: 68.24, H:5.98, N:3.58.
キラルＨＰＬＣ条件：サンプルをエタノールで１ｍｇ／ｍＬ濃度に希釈した。それを、２３℃に保ったRegis-Whelk-01-786615,（S,S）10／100 250x10 mm カラムを装着したＨＰＬＣシステムに注入した。カラムを２つの溶媒ＡおよびＢの勾配で３０分間溶出した。勾配の組成は、この期間にわたって４０％Ａから７０％Ａ（残りの溶媒はＢ）であった。溶媒Ａはアセトニトリルであり、溶媒Ｂは５％ アセトニトリルおよび５ｍＭ 炭酸水素アンモニウムを含有する９５％ 水の混合物（ｐＨをＣＯ２で６．５に調節）までであった。生成物はＵＶで２５４ｎｍにて検出した。保持時間（分）：２８．９０８分（鏡像異性体過剰率：＞９８．７９％）．
実施例１４：アンモニウム−２−（Ｒ）−（４−｛２−［４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イル）−２−［３−（４，４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル−４−イルカルバモイル］−エチル｝−ベンゾイルアミノ−エタンスルホン酸
Figure 2015129133
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.07 (s, 1 H), 8.39 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.50 - 7.44 (m, 6 H), 7.32 - 7.29 (m, 4 H), 6.0 (bs, 1 H), 4.05 (dd, J = 6.0, 8.5 Hz, 1 H), 3.48 (dd, J = 7.0, 12.5 Hz, 3 H), 3.05 (dd, J = 6.0, 13.5 Hz, 1 H), 2.63 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.18 (bs, 3 H), 1.94 (bs, 2 H), 1.44 (t, J = 12.0 Hz, 2 H), 1.29 (s, 9 H), 0.90 (s, 6 H). LC-MS m／z = 692 [C42H48N2O5S]+; 元素分析: (MF: C42H48N2O5S +2.8H2O+0.6 NH3) 計算値: C:66.94, H:7.41, N:4.83 実測値: C: 66.90, H:7.20, N:4.44.
キラルＨＰＬＣ条件：サンプルをエタノールで１ｍｇ／ｍＬ濃度に希釈した。それを、２３℃に保ったRegis-Whelk-01-786615,（S,S）10／100 250x10 mm カラムを装着したＨＰＬＣシステムに注入した。カラムを２つの溶媒ＡおよびＢの勾配で３０分間溶出した。勾配の組成は、この期間にわたって４０％Ａから７０％Ａ（残りの溶媒はＢ）であった。溶媒Ａはアセトニトリルであり、溶媒Ｂは５％ アセトニトリルおよび５ｍＭ 炭酸水素アンモニウムを含有する９５％ 水の混合物（ｐＨをＣＯ２で６．５に調節）までであった。生成物はＵＶで２５４ｎｍにて検出した。保持時間（分）：１３．８７分（鏡像異性体過剰率：＞９９．０％）．
実施例１５：２−（４−［２−（４−ベンゾオキサゾル−２−イル−フェニルカルバモイル）−２−４−（１Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−エン−２−イル）−フェニル］−エチル−ベンゾイルアミノ）−エタンスルホン酸
Figure 2015129133
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.74 - 7.65 (m, 4 H), 7.40 - 7.38 (m, 6 H),7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 5.97 (d, J = 3.5 Hz, 2 H), 4.05 (t, J = 6.0, Hz, 1 H), 3.77 (t, J = 6.5, Hz, 1 H), 3.56 - 3.46 (m, 1 H), 3.14 (dd, J = 6.0, 14.0 Hz, 1 H), 3.06 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.37 (t, J = 3.5 Hz, 2 H), 1.99 - 1.93 (m, 2 H), 1.72 - 1.67 (m, 2 H), 1.33 - 1.29 (m, 2 H), 1.15 - 1.09 (m, 4 H), 0.90 (s, 3 H), 0.88 (s, 3 H). LC-MS m／z = 703 [C41H41N3O6S]+. HPLC条件: 250x10 mm T=23℃; 移動相 = 100%ACN／(H2O／CAN+0.1 TFA) 流速 = 1.0 mL／分; 検出 = 254, 280, 220 nm 保持時間 （分）： 7.39 分 (95.0%）.
実施例１６：ナトリウム−２−［４−（Ｒ）−２−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イル）−２−（４’−クロロ−３’−メチル−フェニル−カルバモイル）−エチル｝−ベンゾイルアミノ−エタンスルホン酸
Figure 2015129133
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.59 - 7.44 (m, 13 H), 7.36 - 7.33 (m, 4 H), 4.0 (dd, J = 6.0, 9.0 Hz, 1 H), 3.77 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.56 (dd, J = 9.0, 13.0 Hz, 1 H), 3.14 (dd, J = 6.0, 13.0 Hz, 1 H), 3.06 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 1.34 (s, 9 H). LC-MS m／z = 731 [C35H36N2O5SClNa]+.
実施例１７：アンモニウム−２−（Ｒ）−（４−｛２−［４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イル）−２−（４−メチル−ベンゾオキサゾル−２−イル）フェニルカルバモイル］−エチル｝−ベンゾイルアミノ）−エタンスルホン酸
ステップ１：４−（４−メチル−ベンゾオキサゾル−２−イル）−フェニルアミン
Figure 2015129133
ＰＰＡ（〜８５ｇ）中の４−アミド−安息香酸（２．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）懸濁物に、２−アミド−ｍ−クレゾール（１．８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６０℃に１４時間加熱し、ついで、炭酸ナトリウム（〜５０％ 飽和）水で室温にて、注意して停止した。酢酸エチルを添加し、有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物を得て、引き続き、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物、４−（４−メチル−ベンゾオキサゾル−２−イル）−フェニルアミンを薄ピンク色の固形物として得た、１．８ｇ（５６％）。LC-MS m／z = 225 [C14H12N2O+ H]+.
ステップ２：実施例１〜６に記載の方法を用いて標記の化合物を４−（４−メチル−ベンゾオキサゾル−２−イル）−フェニルアミンから生成した。
Figure 2015129133
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.48 (s, 1 H), 8.41 (t, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 7.77 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 7.67 - 7.46 (m, 11 H), 7.34 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.13 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.53 - 3.41 (m, 3 H), 3.11 (dd, J = 3.0, 6.5 Hz, 1 H), 2.62 (t, J = 3.9 Hz, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 1.29 (s, 9 H).; LC-MS m／z = 717[C42H41N3O6S]+.
キラルＨＰＬＣ条件：サンプルをエタノールで１ｍｇ／ｍＬ濃度に希釈した。それを、２３℃に保ったRegis-Whelk-01-786615,（S,S）10／100 250x10 mm カラムを装着したＨＰＬＣシステムに注入した。カラムを２つの溶媒ＡおよびＢの勾配で３０分間溶出した。勾配の組成は、この期間にわたって４０％Ａから７０％Ａ（残りの溶媒はＢ）であった。溶媒Ａはアセトニトリルであり、溶媒Ｂは５％ アセトニトリルおよび５ｍＭ 炭酸水素アンモニウムを含有する９５％ 水の混合物（ｐＨをＣＯ２で６．５に調節）であった。生成物はＵＶで２５４ｎｍにて検出した。保持時間（分）：２６．６９分（鏡像異性体過剰率：＞９９．５％）．
実施例１８：アンモニウム−２−（Ｓ）−（４−｛２−［４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イル）−２−（４−メチル−ベンゾオキサゾル−２−イル）フェニルカルバモイル］−エチル｝−ベンゾイルアミノ）−エタンスルホン酸塩
Figure 2015129133
この化合物は実施例１９に記載の方法を用いて生成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.48 (s, 1 H), 8.41 (t, J = 3.3 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 7.78 (d, J = 2.1 Hz, 2 H), 7.67 - 7.46 (m, 11 H), 7.34 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.13 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.51 - 3.37 (m, 3 H), 3.09 (dd, J = 3.9, 4.5 Hz, 1 H), 2.62 (t, J = 1.2 Hz, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 1.29 (s, 9 H).; LC-MS m／z = 717[C42H41N3O6S]+.
キラルＨＰＬＣ条件：サンプルをエタノールで１ｍｇ／ｍＬ濃度に希釈した。それを、２３℃に保ったRegis-Whelk-01-786615,（S,S）10／100 250x10 mm カラムを装着したＨＰＬＣシステムに注入した。カラムを２つの溶媒ＡおよびＢの勾配で３０分間溶出した。勾配の組成は、この期間にわたって４０％Ａから７０％Ａ（残りの溶媒はＢ）であった。溶媒Ａはアセトニトリルであり、溶媒Ｂは５％ アセトニトリルおよび５ｍＭ 炭酸水素アンモニウムを含有する９５％ 水の混合物（ｐＨをＣＯ２で６．５に調節）であった。生成物はＵＶで２５４ｎｍにて検出した。保持時間（分）：２６．４８分（鏡像異性体過剰率：＞９９．８％）。
実施例１９：２−｛４−［（Ｒ）−２−［４−（４−（シス）−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−フェニル］−２−（４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゾイルアミノ｝−エタンスルホン酸
Figure 2015129133
ステップ１：４−クロロメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2015129133
 塩化オキサリル（１０１ｍＬ）を滴下により５ｍＬのＤＭＦを含有するジクロロメタン（１．２Ｌ）中の４−クロロメチル安息香酸（１８１．８ｇ）のスラリーに３０分かけて添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温にて２４時間、減圧下で濃縮し、ついで、トルエンとともに同時蒸発させた。残渣に９０８ｍＬのＭＴＢＥを添加し、混合物を−５℃に冷却した。ＴＨＦ（１．０Ｍ、１１７２ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液を滴下により添加して、内部温度が１０℃を下回ることを確実にした。添加が完了した後、反応混合物をさらに１時間撹拌し、ついで、５００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理した。５分間撹拌し、ついで、静置した後、有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濃縮して、２４１．７ｇ（８６％ 収率）の暗色油状物質として得た。
HNMR: CDCl3, 1.59 ppm (s, 9H), 4.61 (s, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.99 (d, 2H)
ステップ２：４−ヨードメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2015129133
 ヨウ化ナトリウム（２２９．２ｇ）をアセトン（１．５Ｌ）中の４−クロロメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１５．２ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を約２時間還流まで加熱し、ついで、室温にまで冷却させた。沈殿物をろ過で除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を水（５００ｍＬ）とＭＴＢＥ（１５００ｍＬ）との間で分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮して、４４２．２ｇ（９７％ 収率）の暗色油状物質を得た。
HNMR: CDCl3, 1.59 ppm (s, 9H), 4.47 (s, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.91 (d, 2H)
Figure 2015129133
 ステップ３：４−ブロモフェニル酢酸メチルエステル
硫酸（５６．５ｍＬ）を非常にゆっくりとメタノール（８００ｍＬ）中の２０６．６ｇの４−ブロモフェニル酢酸の溶液に添加した。添加の完了後、混合物を２時間還流まで加熱した。還流冷却器を蒸留ヘッドと交換し、４００ｍＬのメタノールを常圧蒸留した。温度を５０℃に低下し、反応物をさらに１６時間撹拌し、ついで、混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（１Ｌ）と水（６００ｍＬ）との間で分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮して、２２０．１ｇ（９８％ 収率）の無色の油状物質を得た。
HNMR: CDCl3, 3.59 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 7.16 (d, 2H), 7.45 (d, 2H)
ステップ４：４−［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−メトキシカルボニル−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2015129133
 ＴＨＦ（１２３３ｍＬ）中の２４６．６３ｇのメチル−４−ブロモフェニル酢酸塩および３４２．５４ｇの４−ヨードメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を−８℃に冷却した。ＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシラジドの溶液（１１８５ｍＬ、１．０Ｍ）を滴下により添加して、温度が−２℃未満を維持していることを確実にした。添加が完了した後、反応を〜４５分間、同一温度にて進行させ、ついで、酢酸エチル（２．４６Ｌ）および水（１．２３Ｌ）の撹拌混合物上に注いだ。有機相を、飽和塩化アンモニウムで、ついで、水で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４５０．５ｇ（１００％ 収率）の濃厚油状物質を得た。
HNMR: CDCl3, 1.41 (s, 9H), 2.88-2.90 (m, 1H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.63 (t, 1H). 6.96-6.99 (m, 4H), 7.25 (d, 2H), 7.68 (d, 2H)
ステップ５：（Ｒ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル）−プロピオン酸（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジニウム
Figure 2015129133
 ４−［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−メトキシカルボニル−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６９ｇ）をＴＨＦ（５．３８Ｌ）および水（３．８５Ｌ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１５３．９ｇ）で処理した。反応混合物を４５℃に約１時間加熱した。反応物を３２℃に冷却した後、反応物を１１．６Ｌの酢酸エチルおよび３．９Ｌの１Ｍ 塩酸水の撹拌混合物に注ぎ込んだ。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル（２．０４５Ｌ）を残渣に添加し、７８℃に〜５分間加温して溶解した。混合物を６８℃に冷却し、（Ｓ）−（＋）−プロリノール（９０．５ｍＬ）で処理した。室温に冷却した後に沈殿した固体をろ過し、１：１酢酸エチル：ヘプタン（７４０ｍＬ）の冷混合物（７℃）ですすいだ。単離した固体（２３２．４ｇ、３５％ 収率）は、キラルＨＰＬＣ分析で、９４％ 鏡像異性体過剰率（Ｒ異性体）を有することが示された。
HNMR: CDCl3, 1.57 (s, 9H), 1.67-1.74, (m, 2H), 2.64-2.69 (m, 1H), 2.76-2.81 (m, 1H), 2.94-2.99 (m, 1H), 3.14-3.19 (m, 1H), 3.32-3.39 (m, 2H), 3.60-3.67 (m, 2H), 7.14-7.19 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.80 (d, 2H). キラルHPLC 分析の条件： Kromasil 100-5-TBB カラム, 250 x 4.6mm, 1 mL／分, 15% (1% AcOH／MTBE)／85% ヘキサン, 230／240／250 nm.
２２８ｇの上記生成物に、６８４ｍＬの酢酸エチルを添加した。混合物を還流まで温め（移動度につき温度が６９℃に達した時にさらなる２２８ｍＬの酢酸エチルを添加した）、そこで、それを約１０分間保持した。懸濁物を、ついで、室温に冷却し、ろ過した。５０℃にて真空乾燥した。生成物は、上記ＨＰＬＣ分析により９６．９％の鏡像異性体過剰率を持つ白色固体（２２４．６ｇ、９８％ 収率）“Ｒ’鏡像異性体である。
ステップ６：４−［（Ｒ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−２−カルボキシ−エチル−］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2015129133
２１６８ｍＬの酢酸エチル中の２１６．８ｇの（Ｒ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル）−プロピオン酸（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジニウムの撹拌スラリーを２１℃にて１０８４ｍＬの１０％ ギ酸水で処理した。２０分後、分離した有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。酢酸エチル溶液を常圧でヘプタンに変更して、生成物を粒状固体として得た。１６６．３ｇ（９６％ 収率）の白色固体は、上記 キラルＨＰＬＣ分析により９６．９％の鏡像異性体過剰率（“Ｒ”鏡像異性体）を有する。
HNMR: CDCl3, 1.50 (s, 9H), 2.96-3.00 (m, 1H), 3.32-3.37 (m, 1H), 3.73 (t, 1H), 7.03-7.08 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.76 (d, 2H)
ステップ７：４−｛（Ｒ）−２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−２−カルボキシ−エチル｝−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2015129133
１２ｍＬのＤＭＥおよび６ｍＬのエタノールおよび３ｍＬの水中の３．１ｇの４−［（Ｒ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−２−カルボキシ−エチル−］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．ステップ２、上掲）、１．５ｇの４−ｔ−ブチル−シクロヘキサ−１−エニルボロン酸、６４４ｍｇのＰｄＣｌ２（Ｐ（ｏ−トリル）３）２、および２．２１ｇの炭酸ナトリウムの混合物を１６時間還流まで加熱した。反応混合物を過剰な塩化アンモニウム水で停止し、酢酸エチルを添加し、ヘテロ混合物をセライトパッドでろ過した。有機相を洗浄し（水、飽和塩化ナトリウム）、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をメタノール−ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲル上でクロマトグラフを行って、カルボン酸を得た。
HNMR (300 MHz, CDCl3, partial): 6.14 (1H, m), 1.58 (9H, s), 0.92 (9H, s). LCMS m／z = 407.9 [(C30H38O4 ＋ H) - C4H9]+.
ステップ８：４−｛（Ｒ）−２−［４−（４−（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−フェニル］−２−カルボキシ−エチル｝−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2015129133
酢酸エチル（１００ｍＬ）中の４−｛（Ｒ）−２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル］−２−カルボキシ−エチル｝−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ）の溶液に、炭素上１０％パラジウム（３００ｍｇ）を添加した。混合物を水素を充填したバルーン下で、プロトンＮＭＲがオレフィンシグナルの消失を示すまで撹拌した。反応物をセライトのプラグでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、シス／トランス異性体（１：１の比、１Ｈ ＮＭＲに基づく）の混合物を得た。シス１およびトランス異性体を逆相クロマトグラフィーで分離し、後のものがシス（１．３４ｇ、２．９ｍｍｏｌ、３５％）であった。
1H NMR (CDCl3): δ 0.95 (9H, s), 1.23-1.38 (4H, m), 1.58 (9H, s), 1.88-1.98. (4H, m), 2.39-2.56 (1H, m), 3.05-3.12 (1H, m), 3.19-3.50 (1H, m), 3.82-3.90 (1H, m), 7.19-7.22 (6H, m), 8.81 (2H, d).
文中の以下の引例に基づき、シスを上記のように帰属した。 Garbisch, E.W.; Patterson, D. B., J. Am. Chem. S℃., 1963, 85, 3228.
ステップ９：４−［（Ｒ）−２−［４−（４−（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−フェニル］−２−（４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2015129133
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−｛（Ｒ）−２−［４−（４−（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−フェニル］−２−カルボキシ−エチル｝−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ）に、ジクロロメタン（２．０Ｍ、０．５４ｍＬ）中の塩化オキサリルの溶液、引き続き、２滴のＤＭＦを添加した。反応混合物を室温にて２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−アミン（１４２ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１２０ｍＬ）で処理した。１時間室温にて撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノールで処理した。生じた白色沈殿物をメタノールで洗浄し、真空乾燥し、さらなる精製せずに次のステップで用いた。
ステップ１０：４−［（Ｒ）−２−［４−（４−（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−フェニル］−２−（４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−安息香酸
Figure 2015129133
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４３１ｍｇの４−［（Ｒ）−２−［４−（４−（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−フェニル］−２−（４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）および濃塩酸水（１ｍＬ）で処理した。得られた混合物を１６時間室温にて撹拌した。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濃縮して残った残渣をさらなる精製せずに用いた。
ステップ１１：２−｛４−［（Ｒ）−２−［４−（４−（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシ）−フェニル］−２−（４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゾイルアミノ｝−エタンスルホン酸
Figure 2015129133
（Ｒ）−４−［２−［４−（４−（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−フェニル］−２−（４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−安息香酸（３５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＭＦに溶解し、引き続き、ＨＯＢｔ（１３３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、タウリン（８６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（Hunig’s base）（３７４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、ついで、１６時間室温にて撹拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および１０ｍＬの水で希釈し、２．４Ｎ ＨＣｌで酸性化した。層分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フリットでろ過し、減圧下で濃縮して、泡状物質を得た。物質を逆相ＨＰＬＣ精製に付して、所望の生成物を白色固体として得た（１５０ｍｇ、３６％）。
1H NMR (CD3OD): δ 0.89 (9H, s), 1.10-1.60 (6H, m), 1.80-1.90 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.32-2.53 (1H, m), 3.05-3.10 (4H, m), 3.47-3.55 (1h, dd), 3.77 (2H, t), 3.93-3.98 (1H, m), 7.09-7.47 (11H, m), 7.50 (2H, d), 7.70 (2H, d). 元素分析. For C42H47ClN2O5S + NH3 +1.2 H2O; C = 65.22; H = 7.13; N = 5.57. 実測値 C = 65.31; H = 7.00; N = 5.57.
ステップ１２．（Ｒ）−２−｛４−［２−［４−（４−（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−フェニル］−２−（４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゾイルアミノ｝−エタンスルホン酸
ステップ８から単離されたトランス異性体、（Ｒ）−４−｛２−［４−（４−（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−フェニル］−２−カルボキシ−エチル｝−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをステップ９〜１１の手順に付して、（Ｒ）−２−｛４−［２−［４−（４−（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−フェニル］−２−（４’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゾイルアミノ｝−エタンスルホン酸を得た。
Figure 2015129133
上記の実施例は、当業者に特許請求した具体例をいかに行い、使用するかについて完全なる開示および説明をするために提供され、ここに開示されているものの範囲を限定する意図はない。当業者に明らかな修飾は特許請求の範囲の範囲以内であることを意図している。この明細書で引用するすべての刊行物、特許および特許出願は出典明示して、あたかも、その全体がそのような刊行物、特許または特許出願が特別にかつ個別に出典明示して本明細書に含まれるように、含まれるとみなされる。

Claims (25)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2015129133
     Ｉ
    ［式中：
    Ｒ４４はＨ、ＣＨ３またはＣＨ３ＣＨ２であり；
    Ｒ４５はＣ１−６−アルキル、アルケニル、アルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、Ｃ４−８−ビシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれも、所望により、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｆ、ＣＮまたはＯＣＦ３から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｌはフェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール−２−イル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルまたはＣ４−８−ビシクロアルケニルであり、そのいずれも、所望により、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＮから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；および
    Ｒ４６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＮから選択される１以上の置換基を表わす］
    の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
  2. Ｒ４４がＨ、ＣＨ３またはＣＨ３ＣＨ２であり；
    Ｒ４５がＣ１−６−アルキル、アルケニル、アルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、Ｃ４−８−ビシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれも、所望により、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｆ、ＣＮまたはＯＣＦ３から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｌがフェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール−２−イルまたは４，４−ジメチルシクロヘキセニルであり、そのいずれも、所望により、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＮから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；および
    Ｒ４６がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＮである；
    請求項１記載の化合物。
  3. Ｌが、フェニル、ベンゾオキサゾール−２−イルまたは４，４−ジメチルシクロヘキセニルであり、そのいずれも、所望により、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＮから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
  4. Ｌが４−クロロ−２−メチルフェニル、４−メチル−２−ベンゾオキサゾリル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−ベンゾオキサゾリル、４−クロロ−３−メチルフェニルまたは４，４−ジメチルシクロヘキセニルである請求項１記載の化合物。
  5. Ｒ４４がＨまたはＣＨ３である請求項１記載の化合物。
  6. Ｒ４４がＨである請求項１記載の化合物。
  7. Ｒ４５が３（メタ）または４（パラ）位に付着した請求項１記載の化合物。
  8. Ｒ４５がアルケニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、Ｃ４−８−ビシクロアルケニルまたはフェニルであり、そのいずれも、所望により、Ｃ１−６アルキルまたはＣＦ３から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
  9. Ｒ４５が、独立して、ＣＨ３および（ＣＨ３）３Ｃ−から選択される１以上の置換基で置換された請求項１記載の化合物。
  10. Ｒ４５が（ＣＨ３）３ＣＣＨ＝ＣＨ−、ｔ−ブチル−シクロアルキル−、ジメチル−シクロアルキル−、ｔ−ブチル−シクロアルケニル−、ジメチル−シクロアルケニル−、ビシクロアルケニル−またはｔ−ブチル−フェニル−から選択される請求項１記載の化合物。
  11. Ｒ４５がトランス−ｔ−ブチルビニル、シス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル、トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、シクロヘキサ−１−エニル、（Ｓ）−４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル、（Ｒ）−４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル、４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル、４，４−ジエチルシクロヘキサ−１−エニル、４，４−ジエチルシクロヘキシル、４，４−ジプロピルシクロヘキサ−１−エニル、４，４−ジプロピルシクロヘキシル、４，４−ジメチルシクロヘキサ−１，５−ジエニル、（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］３−ヘプチル−２−エン、（１Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］２−ヘプチル−２−エン、２−メチル−４−クロロ−フェニル、２，４，６−トリメチルフェニルまたは４−ｔ−ブチルフェニルである請求項１記載の化合物。
  12. Ｒ４５がトランス−ｔ−ブチルビニル、シス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル、トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル、４，４−ジメチルシクロヘキセニル、（Ｓ）−４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル、（Ｒ）−４−ｔ−ブチルシクロヘキサ−１−エニル、４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル、（１Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］２−ヘプチル−２−エンまたは４−ｔ−ブチルフェニルである請求項１記載の化合物。
  13. Ｒ４６がＨまたはＣＨ３である請求項１記載の化合物。
  14. 該化合物が群：
    Figure 2015129133
    Figure 2015129133
     から選択される請求項１記載の化合物。
  15. 該化合物が：
    Figure 2015129133
     である請求項１記載の化合物。
  16. 請求項１の化合物、および１以上の医薬上許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物。
  17. さらに、第２の治療剤を含む請求項１６記載の医薬組成物。
  18. 該第２の治療剤が抗糖尿病剤である請求項１６記載の医薬組成物。
  19. 請求項１の化合物およびシクロデキストリンを含む医薬組成物。
  20. 式Ｉ：
    Figure 2015129133
     Ｉ
    ［式中：
    Ｒ４４はＨ、ＣＨ３またはＣＨ３ＣＨ２であり；
    Ｒ４５はＣ１−６−アルキル、アルケニル、アルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、Ｃ４−８−ビシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれも、所望により、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｆ、ＣＮまたはＯＣＦ３から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｌはフェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール−２−イル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルまたはＣ４−８−ビシクロアルケニルであり、そのいずれも、所望により、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＮから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；および
    Ｒ４６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＮから選択される１以上の置換基を表わす］
    の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、必要としている対象に投与することを含む、対象のグルカゴン受容体の変調に対して応答性の病気の１以上の兆候を治療する方法。
  21. 該病気が肥満症、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、高血圧症、心臓の肥大、脈管再狭窄、膵炎、網膜症、腎障害、神経障害、加速グルコネオゲネシス、高脂血症、高トリグリセリド血症、代謝症候群X、損なわれたグルコース耐性、発作、冠動脈病、心血管病からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項２０に記載の方法。
  22. 該病気が１型糖尿病または２型糖尿病である、請求項２０に記載の方法。
  23. 式Ｉ：
    Figure 2015129133
     Ｉ
    ［式中：
    Ｒ４４はＨ、ＣＨ３またはＣＨ３ＣＨ２であり；
    Ｒ４５はＣ１−６−アルキル、アルケニル、アルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、Ｃ４−８−ビシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれも、所望により、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｆ、ＣＮまたはＯＣＦ３から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｌはフェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール−２−イル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルまたはＣ４−８−ビシクロアルケニルであり、そのいずれも、所望により、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＮから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；および
    Ｒ４６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＮから選択される１以上の置換基を表わす］
    の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、必要としている対象に投与することを含む、対象の肝臓グルコース生産または血中グルコースレベルにおける低下に応答性の病気の１以上の兆候を治療する方法。
  24. 該病気が肥満症、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、高血圧症、心臓の肥大、脈管再狭窄、膵炎、網膜症、腎障害、神経障害、加速グルコネオゲネシス、高脂血症、高トリグリセリド血症、代謝症候群X、損なわれたグルコース耐性、発作、冠動脈病、心血管病からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項２０に記載の方法。
  25. 該病気が１型糖尿病または２型糖尿病である、請求項２０に記載の方法。
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