ES2217613T3

ES2217613T3 - Sistema de liberacion osmotica con mecanismo de retencion de tapon de membrana.

Info

Publication number: ES2217613T3
Application number: ES98963215T
Authority: ES
Inventors: Rupal Ayer
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1997-12-29
Filing date: 1998-12-15
Publication date: 2004-11-01
Anticipated expiration: 2018-12-15
Also published as: US20010022974A1; CA2316976C; AR014194A1; EP1041968A1; TW446552B; US20010021822A1; US6899887B2; DE69822208D1; DE69822208T2; JP4173635B2; US20050048097A1; HK1031332A1; US6270787B1; WO1999033446A1; ZA9811880B; ATE260640T1; JP2001526939A; US6976981B2; CA2316976A1; AU1828599A

Abstract

Un dispositivo de entrega osmótica que comprende: una cápsula de dispositivo de entrega que tiene una pared lateral sustancialmente cilíndrica, un primer extremo que tiene un orificio de entrega de agente beneficioso, y un segundo extremo abierto; un miembro de separación situado dentro de la cápsula del dispositivo de entrega y movible en dirección longitudinal dentro de la cápsula del dispositivo de entrega para dispensar el agente beneficioso; un motor osmótico situado adyacente a un lado del miembro de separación; una pluralidad de aberturas en la pared lateral sustancialmente cilíndrica adyacentes al segundo extremo abierto de la cápsula del dispositivo de entrega; y un tapón de membrana situado dentro del segundo extremo abierto de la cápsula del dispositivo de entrega y que cubre a cada una de la pluralidad de aberturas en la pared lateral sustancialmente cilíndrica, siendo el material de la membrana expansible para extenderse dentro de la pluralidad de aberturas, y estando retenidoen la cápsula por la pluralidad de aberturas.

Description

Sistema de liberación osmótica con mecanismo de retención de tapón de membrana.

Antecedentes del invento Campo del invento

El presente invento se refiere a sistemas de entrega osmótica (por ósmosis) para la entrega de agente beneficioso y, más en particular, a un sistema de entrega osmótica que tiene un motor osmótico y un tapón de membrana que permite que pase fluido al motor osmótico.

Descripción de la técnica asociada

La entrega controlada de agentes beneficiosos, tales como medicinas, en los campos médico y veterinario, se ha conseguido por una diversidad de métodos. Un método para una entrega prolongada controlada de agentes beneficiosos comporta el uso de sistemas de entrega osmótica. Estos sistemas pueden ser implantados dentro del cuerpo de un ser humano o de un animal para liberar agentes beneficiosos de una manera controlada a lo largo de un tiempo preseleccionado o período de administración. En general, los sistema de entrega osmótica operan embebiendo líquido desde el ambiente exterior y liberando cantidades correspondientes del agente beneficioso.

Un sistema de entrega osmótica conocido, al que corrientemente se denomina como "bomba osmótica", incluye, en general, algún tipo de cápsula o recinto que tiene una parte semipermeable que deja pasar selectivamente el agua al interior de la cápsula que contiene un agente osmótico que atrae el agua. En un sistema de entrega osmótica conocido, las paredes de la cápsula son sustancialmente impermeables a los elementos que están dentro y fuera y de la cápsula. En un extremo de la cápsula está introducido un tapón de membrana que actúa como la parte semipermeable para permitir que pase el agua al interior de la cápsula. La diferencia de osmolaridad entre el agente osmótico que atrae el agua y el ambiente que rodea a la cápsula hace que pase el agua a través del tapón de membrana a la cápsula, lo que a su vez hace que el agente beneficioso que está dentro de la cápsula sea entregado a través de un orificio de entrega. El agente osmótico que atrae al agua puede ser el agente beneficioso entregado al paciente. Sin embargo, en la mayoría de los casos se usa un agente osmótico separado específicamente por su capacidad para aspirar agua al interior de la cápsula.

Cuando se usa un agente osmótico separado, el agente osmótico puede estar separado del agente beneficioso dentro de la cápsula por un miembro o émbolo de división movible. La estructura de la cápsula es tal que la cápsula no se expande cuando el agente osmótico toma agua y se expande. Al expandirse el agente osmótico, el mismo hace que el émbolo se mueva y que el agente beneficioso sea descargado a través del orificio de entrega al mismo régimen al que el líquido, el cual es típicamente agua, entra en el agente osmótico por ósmosis. Los sistemas de entrega osmótica pueden ser diseñados para entregar un agente beneficioso a con un régimen constante controlado, con un régimen variable, o bien de una manera pulsátil.

En los sistemas de entrega osmótica conocidos se usa generalmente una tableta osmótica como el agente osmótico, y se coloca dentro de la cápsula adyacente al émbolo. Se coloca el tapón de membrana en una abertura en la cápsula, a través de la cual se introdujeron la tableta y el émbolo. Los tapones de membrana conocidos son típicamente miembros cilíndricos que sellan el interior de la cápsula con respecto al ambiente exterior, permitiendo que solamente ciertas moléculas líquidas del ambiente de uso pasen por permeabilidad a través del tapón de membrana al interior de la cápsula. El régimen con el que pasa el líquido por permeabilidad a través del tapón de membrana controla al régimen al cual se expande el agente osmótico e impulsa al agente beneficioso desde el sistema de entrega a través del orificio de entrega. El régimen de entrega del agente beneficioso desde el sistema de entrega osmótica puede ser controlado variando para ello el tamaño del orificio de entrega del agente beneficioso, el material osmótico, el tamaño y la forma del tapón de membrana, o bien el coeficiente de permeabilidad del tapón de membrana.

El coeficiente de permeabilidad de un tapón de membrana depende del material o de la combinación particular de materiales que se use en el tapón. Por consiguiente, el régimen de entrega del agente beneficioso puede ser controlado formando para ello el tapón de membrana de una misma configuración de diferentes materiales semipermeables que tengan coeficientes de permeabilidad que den por resultado la entrega del agente beneficioso con el régimen de entrega deseado. Un problema asociado con la obtención de diferentes regímenes de permeabilidad de esta manera es el de que se debe usar un material de membrana diferente para cada sistema que tenga un régimen de entrega deseado diferente de agente beneficioso, lo que requiere la compra de muchos materiales de membrana diferentes y la fabricación de muchos tapones de membrana diferentes.

Muchos sistemas de entrega osmótica en los que se usan tapones de membrana tienen problemas de expulsión del tapón de membrana desde la cápsula. La expulsión puede producirse después de que se haya entregado por completo el agente beneficioso cuando el agente osmótico continúa aspirando agua al interior de la cápsula y fuerza al tapón de membrana a salir de la cápsula. En algunos sistemas de entrega osmótica se hace uso de colas o de adhesivos para evitar que la cápsula tenga fugas y para asegurar que el tapón de membrana permanece en posición, para evitar que materiales perjudiciales procedentes del interior de la cápsula se fuguen al ambiente circundante. Además de añadir un paso de fabricación y de aumentar los costes, la aplicación de un adhesivo al tapón de membrana pude afectar al régimen de permeabilidad.

De acuerdo con el documento WO 9639987A, se resuelve el problema mediante un tapón esponjable por el agua que tiene nervios que sirven para aplicarse por fricción al depósito. Además, el depósito puede estar provisto de estrías e hilos de rosca que engranen con nervios o hilos de rosca en el tapón.

Los tapones de membrana usados en los sistemas que están diseñados para entregar un agente beneficioso con regímenes de entrega que permitan la entrega completa del agente beneficioso en períodos de tiempo desde aproximadamente 1 día a 2 semanas, son particularmente susceptibles a los problemas de expulsión de la membrana. Estas membranas de entrega rápida se esponjan debido a la toma de agua al cabo de horas de haber sido implantadas, y se hacen resbaladizas y similares a esponjas. El rápido esponjamiento de tales membranas tiende a hacer que las membranas sean expulsadas de la cápsula.

Debido a los problemas antes identificados asociados con los actuales tapones de membrana de los sistemas de entrega osmótica, es difícil y costoso proporcionar sistemas de entrega osmótica que administren los agentes beneficiosos con diferentes regímenes de entrega deseados e impidan la expulsión del tapón de membrana.

Sumario del invento

De acuerdo con el presente invento, un implante osmótico tiene un tapón de membrana que se esponja dentro de agujeros en la pared lateral de la cápsula, para bloquear la membrana en posición.

De acuerdo con un aspecto del presente invento, un dispositivo de entrega osmótica entrega una cápsula de dispositivos que tiene una pared lateral sustancialmente cilíndrica, un primer extremo que tiene un orificio de entrega de agente beneficioso, y un segundo extremo abierto. Dentro de la cápsula del dispositivo de entrega hay situado un miembro de separación que es movible en una dirección longitudinal dentro de la cápsula del dispositivo de entrega para dispensar el agente beneficioso. Adyacente a un lado del miembro de separación está situado un motor osmótico. En la pared lateral sustancialmente cilíndrica, adyacentes al segundo extremo abierto de la cápsula del dispositivo de entrega, hay formadas una pluralidad de aberturas. Dentro del segundo extremo abierto del cápsula del dispositivo de entrega hay situado un tapón de membrana que cubre a cada una de la pluralidad de aberturas en la pared lateral sustancialmente cilíndrica. El tapón de membrana es expansible, para que se extiende entrando en la pluralidad de aberturas, y está retenido en la cápsula por la pluralidad de aberturas.

De acuerdo con otro aspecto del invento, el tapón de membrana está formado de un material que se esponja haciendo que una parte del tapón de membrana se extienda dentro de las aberturas en la pared lateral, aumentando la fricción entre el tapón de membrana y la cápsula del dispositivo de entrega e impidiendo la expulsión del tapón de membrana desde la cápsula del dispositivo de entrega.

De acuerdo con otro aspecto del presente invento, un dispositivo de entrega osmótica incluye un cuerpo del dispositivo de entrega que contiene un agente beneficioso para ser entregado a través de un orificio de entrega del cuerpo del dispositivo de entrega y un agente osmótico para aspirar líquidos externos al interior del cuerpo del dispositivo de entrega, para hacer que sea entregado el agente beneficioso. En un extremo abierto del cuerpo del dispositivo de entrega está asegurado un tapón de membrana que permite que los líquidos externos pasen a través del tapón de membrana al interior del cuerpo del dispositivo de entrega. El tapón de membrana está asegurado en el extremo abierto del cuerpo del dispositivo de entrega por una pluralidad de agujeros formados en el cuerpo del dispositivo de entrega alrededor del extremo abierto del cuerpo del dispositivo de entrega. El tapón de membrana es expansible para extenderse dentro de la pluralidad de agujeros, para impedir la expulsión del tapón de membrana desde el cuerpo del dispositivo de entrega.

De acuerdo con un aspecto adicional del presente invento, un dispositivo de entrega de agente beneficioso osmótico, implantable, con un régimen de entrega de agente beneficioso controlable, incluye un cuerpo sustancialmente cilíndrico que tiene un orificio de entrega de agente beneficioso y un extremo abierto. En una pared lateral del cuerpo sustancialmente cilíndrico en el extremo abierto hay formadas una pluralidad de aberturas. La pluralidad de aberturas son de un tamaño y están en un número determinados para conseguir un régimen de entrega predeterminado del agente beneficioso. En el extremo abierto del cuerpo está recibido un tapón de membrana que cubre la pluralidad de aberturas. El tapón de membrana es expansible, para extenderse dentro de la pluralidad de aberturas.

De acuerdo con otro aspecto adicional del presente invento, un método para retener un tapón de membrana en un dispositivo osmótico implantable incluye los pasos de formar un tapón de membrana sustancialmente cilíndrico; formar agujeros en la pared lateral de una cápsula adyacentes a un extremo abierto de la cápsula; introducir el tapón de membrana sustancialmente cilíndrico en el extremo abierto de la cápsula, de tal modo que el tapón de membrana cubra los agujeros formados en la pared lateral; y hacer que el tapón de membrana se esponje dentro de los agujeros en la pared lateral, para retener el tapón de membrana en la cápsula.

El presente invento proporciona las ventajas de una mejor retención de la membrana, y la capacidad de conseguir un régimen de entrega deseado del agente beneficioso variando para ello el número y el tamaño de las aberturas de retención de la membrana.

Breve descripción de los dibujos

Se describirá el invento con mayor detalle con referencia a los dibujos que se acompañan, en los cuales un mismo elemento se identifica siempre por el mismo número de referencia, y en los que:

La Fig. 1 es una vista en corte transversal, lateral, de un dispositivo de entrega osmótica de medicina de acuerdo con el presente invento;

La Fig. 2 es una vista en alzado lateral del dispositivo de entrega osmótica de medicina de la Fig. 1;

La Fig. 3 es una vista en corte transversal, lateral, de un dispositivo de entrega osmótica de medicina que tiene un tapón de membrana de una realización alternativa; y

La Fig. 4 es un gráfico en el que se compara el régimen de entrega de agente beneficioso del dispositivo de entrega osmótica de medicina de acuerdo con el presente invento, con un dispositivo de entrega osmótica de medicina con una cápsula convencional.

Descripción de la realización preferida

El presente invento se refiere a un sistema de entrega osmótica para la entrega controlada de un agente beneficioso. El dispositivo de entrega osmótica de medicina 10, como se ha ilustrado en la Fig. 1, incluye una cápsula o recinto cilíndrico sustancialmente alargado 12 que tiene un extremo abierto 14. Un extremo de la cápsula 12, opuesto al extremo abierto 14, tiene una o más lumbreras de entrega 16 para entregar un agente beneficioso contenido dentro de una primera cámara 18 del dispositivo de entrega osmótica 10. La cápsula alargada 12 está formada de un material lo suficientemente rígido como para soportar la expansión de un agente osmótico contenido dentro de una segunda cámara 20 del dispositivo de entrega 10 sin cambiar de tamaño ni de forma. La cápsula alargada 12 es preferiblemente sustancialmente impermeable a los fluidos en el ambiente, así como a los ingredientes contenidos dentro del dispositivo de entrega osmótica 10, de tal modo que la migración de tales materiales hacia dentro o hacia fuera del dispositivo a través del material impermeable de la cápsula es tan baja que no produce sustancialmente impacto adverso alguno sobre la función del dispositivo de entrega osmótica.

El agente osmótico en la segunda cámara 20 de la cápsula 12 está separado del agente beneficioso contenido en la primera cámara 18 por un émbolo o miembro de separación movible 22. El émbolo o miembro de separación movible 22 es un miembro sustancialmente cilíndrico que está configurado para ajustar dentro de la cápsula 12 de una manera sellada, que permite que el émbolo deslice a lo largo de la dirección longitudinal dentro de la cápsula. El émbolo 22 está formado, preferiblemente, de un material elástico que es impermeable a las composiciones que están dentro de la cápsula y que incluye salientes anulares 24 que forman un sello con la superficie interior de la cápsula 12.

Como se ha ilustrado en la Fig. 1, el dispositivo de entrega de medicina 10 según una realización del presente invento incluye un tapón de membrana 26, el cual es introducido en el extremo abierto 14 de la cápsula 12 después de meter el agente osmótico dentro de la segunda cámara 20 de la cápsula. El tapón de membrana 26 permite que pase líquido desde un ambiente de uso al interior de la cápsula 12, para hacer que se esponje el agente osmótico. Sin embargo, el material que forma el tapón de membrana semipermeable 26 es en gran medida impermeable a los materiales que están dentro de la cápsula 12 y a los demás ingredientes que están dentro del ambiente de uso.

La configuración del tapón de membrana 26 del sistema de entrega osmótica de acuerdo con el presente invento, impone el régimen de permeación de líquido a través del tapón de membrana, el cual controla a su vez el régimen de entrega de un agente beneficioso desde el sistema de entrega osmótica. El régimen de permeación de líquido de un tapón de membrana particular, depende tanto del material de la membrana como de la forma de la membrana.

En la Fig. 2 se ha ilustrado una vista lateral de un sistema de entrega osmótica 10 de acuerdo con una realización del presente invento, que tiene un tapón de membrana 26 y una pluralidad de agujeros 30 en la cápsula 12, para retener al tapón de membrana y controlar el régimen de entrega del agente beneficioso. El tapón de membrana semipermeable 26 es de forma cilíndrica, y tiene un ajuste de apriete por interferencia entre una superficie de sellado exterior del tapón de membrana y la cápsula 12. De acuerdo con realizaciones alternativas del invento, el tapón de membrana 26 pude incluir también nervios que se extiendan desde una superficie exterior del tapón de membrana, o bien puede incluir otras configuraciones, tales como las de hilos de rosca, cola, adhesivos, nervios, labios, u otros dispositivos que sellen el tapón de membrana a las paredes interiores de la cápsula 12, para evitar fugas. Los nervios pueden aplicarse con estrías de formas correspondientes en las paredes interiores de la cápsula 12. El ajuste entre el tapón de membrana 26 y la cápsula 12 es, preferiblemente, un ajuste de interferencia que impide fugas de sales significativas.

También se puede disponer un labio anular dirigido hacia dentro en la pared interior de la cápsula 12, en el extremo abierto 14, para proporcionar retención adicional de la membrana. El tapón de membrana 26 está destinado a ser insertado, al menos parcialmente, dentro del extremo abierto 14 de la cápsula 12, y el ajuste de apriete por interferencia impide que los líquidos y otras sustancias contenidas en el ambiente de uso, además del líquido de permeación, entren en el sistema de entrega osmótica 10, al tiempo que impide también que los materiales del interior del sistema de entrega se fuguen o escapen al ambiente de uso.

El tapón de membrana 26 incluye una superficie de tope 32 que se extiende radialmente desde el tapón y apoya a tope en la pared extrema de la cápsula cuando el tapón de membrana está completamente introducido. Alternativamente, el tapón de membrana 28 no necesita tener una superficie de tope 32, y se puede introducir el tapón por completo dentro del extremo abierto 14 de la cápsula 12 de un sistema de entrega osmótica. También se puede hacer que el tapón de membrana 26 sea parcialmente introducido en el extremo abierto 14 de la cápsula 12 del sistema de entrega osmótica.

Puesto que al menos una parte del tapón de membrana 26 está dentro de la cápsula, solamente una parte del tapón de membrana está expuesta a los líquidos que hay en el ambiente de uso. En la realización del presente invento ilustrada en las Figs. 1 y 2, una superficie extrema 34 de la membrana semipermeable está expuesta a los líquidos que hay en el ambiente de uso. Además, las partes de la membrana adyacentes a los agujeros 30 en la pared lateral de la cápsula 12 están expuestas a los líquidos que haya en el ambiente. La superficie extrema 34 tiene, preferiblemente, esquinas suavizadas o curvadas que son más aceptables para la implantación que los bordes vivos. El diámetro exterior de la superficie extrema 34, medido perpendicular al eje geométrico central longitudinal del dispositivo de entrega 10, es aproximadamente igual al diámetro exterior del dispositivo de entrega osmótica, de tal modo que la interfaz entre la cápsula y la superficie expuesta al líquido del cuerpo 32 está desprovista de bordes bruscos, de nervios, o de esquinas vivas.

Como se ha ilustrado en la Fig. 2, la pluralidad de agujeros 30 están espaciados alrededor del extremo abierto 14 de la cápsula 12. Los agujeros 30 permiten que el tapón de membrana 26 se esponje dentro de lo agujeros, creando una gran fuerza de fricción entre el tapón de membrana y las paredes interiores de la cápsula, que impide la expulsión del tapón de membrana. La fuerza de fricción entre la cápsula 12 y el tapón de membrana 26 está directamente relacionada con el número, la colocación y las formas de los agujeros 30 en la pared de la cápsula y con la cantidad de material del tapón que se expande dentro de los agujeros. La pluralidad de agujeros 30 pueden estar dimensionados y dispuestos para conseguir una fuerza de fricción deseada, si bien cada uno de los agujeros deberá estar cubierto por entero por el tapón de membrana 26 para que no se puedan producir fugas de agente osmótico. Por ejemplo, se pueden disponer entre dos y veinte agujeros de diámetros variables. El número de agujeros 30 puede ser también mayor que 20 para cápsulas 12 de gran diámetro, siempre que se conserve la integridad de la cápsula.

La pluralidad de agujeros 30 en la pared de la cápsula aumenta también el área superficial expuesta del tapón de membrana, lo que hace que aumente el régimen de permeación del líquido a través del tapón de membrana. La mayor área expuesta del tapón de membrana acortará el período de arranque para que se inicie la entrega de agente beneficioso, con respecto a un sistema idéntico que no tenga los agujeros 30.

El régimen de permeación de líquido dV/dt a través de una membrana semipermeable en un sistema de entrega osmótica, depende de la permeabilidad del líquido y de la forma de la membrana. El régimen de permeación de líquido dV/dt para una cápsula convencional, sin agujeros, viene determinado por la fórmula:

dV/d = k\pi \left(\frac{A}{t} \right)

donde

A = \frac{\pi D_{m}^{2}}{4}

D_{m} es el diámetro de la superficie extrema expuesta 34 del tapón de membrana, y k es una constante que tiene en cuenta el régimen de permeación del líquido y el grosor de la pared de la membrana en un tapón de membrana hueco, o la longitud para un tapón de membrana sólido.

Para un dispositivo de entrega osmótica de acuerdo con el presente invento, con una pluralidad de agujeros circulares 30, el régimen de permeación de líquido dV/dt viene determinado por la fórmula:

dV/dt = k\pi \left(\frac{A}{t} \right)

donde

A = \frac{\pi D_{m}^{2}}{4}+n^{a} \ de \ agujeros \left(\frac{\pi D_{h}^{2}}{4} \right)

D_{m} es el diámetro de la superficie extrema expuesta 34 del tapón de membrana, D_{h} es el diámetro de lo agujeros 30, y k es la constante que tiene en cuenta el material del tapón de membrana y el grosor o la longitud.

En la realización de la Fig. 1, el régimen de permeación del líquido dV/dt está también afectado por la posición longitudinal de los agujeros 30 en la cápsula. Cuanto más corta sea la distancia que deba recorrer el líquido a través de la membrana, tanto más rápidamente permeará el líquido la membrana. En consecuencia, cuanto más próximos estén los agujeros 30 al extremo del tapón de membrana adyacentes a la segunda cámara 20, tanto más rápido será el régimen de liberación.

Como puede verse de lo expuesto en lo que antecede, el régimen de permeación del líquido, y por consiguiente el régimen de entrega de agente beneficioso pueden controlarse cambiando el diámetro y/o el número de los agujeros 30, sin necesidad de cambiar la configuración geométrica general del dispositivo de entrega osmótica 10 ni el tapón de membrana 26. También se puede controlar el régimen de entrega variando para ello la posición longitudinal de los agujeros.

Una realización alternativa del invento, ilustrada en la Fig. 3, incluye un tapón de membrana 26a que tiene el interior hueco y una pared lateral clínica 40 de grosor esencialmente constante y una pared extrema 42. El tapón de membrana hueco 26a es particularmente útil en sistemas de entrega rápida, para la entrega de un agente beneficioso a lo largo de un corto período de tiempo, tal como de 1 a 42 días. En esta realización, el régimen de entrega de agente beneficioso puede controlarse cambiando para ello el diámetro y/o el número de los agujeros. No obstante, el régimen de entrega no cambia en general cuando se varía la posición longitudinal de los agujeros, debido a que la distancia que recorre el líquido que pernea a través de la pared lateral 40 de grosor constante es la misma.

De la manera que se ha descrito en lo que antecede, el régimen de permeación del líquido dV/dt a través del tapón de membrana 26 puede controlarse de un modo simple y eficaz formando para ello agujeros 30 en las paredes laterales de la cápsula. Esto es ventajoso debido a que se puede usar el mismo tapón de membrana 26 para formar sistemas de entrega osmótica con diferentes regímenes de permeación del líquido. No hay necesidad de usar un material de membrana diferente para cada sistema que tenga un régimen de entrega de agente beneficioso deseado diferente, y solamente se han de efectuar las pruebas de biocompatibilidad y de toxicidad en un material semipermeable.

El tapón de membrana semipermeable 26 es preferiblemente moldeado por inyección. Sin embargo, se puede configurar el cuerpo semipermeable por un proceso diferente. Por ejemplo, se puede hacer también el cuerpo semipermeable por extrusión, por moldeo por inyección, por moldeo por rotación, por termoconformación, por moldeo por compresión, y por otros procesos de colada conocidos.

En las Figs. 1-3 se han ilustrado dos muestras de dispositivos de entrega osmótica 10 de acuerdo con el presente invento. Las configuraciones ilustradas en las figuras son ejemplos de dispositivos de entrega osmótica y no han de entenderse como limitadoras del presente invento. El presente invento es aplicable en general a todos los dispositivos de entrega osmótica que tengan cualquier número de formas, y a todos esos dispositivos administrados a seres humanos y a animales por cualesquiera de entre una diversidad de métodos, tales como por técnicas de entrega por vía oral, por vía ruminal y osmótica implantable.

En la Fig. 4 se ha ilustrado el régimen de liberación de agente beneficioso para dispositivos de entrega osmótica que tienen un cilindro usual sin agujeros, comparado con el régimen de liberación para los dispositivos de entrega osmótica de acuerdo con el presente invento. Como se ha ilustrado en la Fig. 4, el régimen de liberación se aumenta en entre aproximadamente 1 y 16 \mul/hora, mediante la adición de 10 agujeros circulares alrededor del perímetro del extremo abierto de la cápsula. Los diámetros de los agujeros 30 en el dispositivo de entrega sometido a prueba eran de aproximadamente el 14 por ciento del diámetro de la membrana. La cantidad de aumento del régimen de liberación depende en parte del diámetro de los agujeros de retención de la membrana.

En la técnica son bien conocidas las composiciones semipermeables adecuadas para el tapón de membrana semipermeable 26, y se han descrito ejemplos de ellas en la Patente de EE.UU. Nº 4.874.388. Tales posibles materiales semipermeables de los que puede hacerse el tapón de membrana 26 incluyen, aunque sin quedar limitados a ellos, por ejemplo, los elastómeros de poliéster Hytrel (de la firma DuPont), los ésteres de celulosa, los éteres de celulosa, y los éster-éteres de celulosa, los copolímeros de etilén-vinil acetato reforzados con fundente de agua, las membranas semipermeables hechas mezclando un polímero rígido con compuestos de bajo peso molecular solubles en agua, y otros materiales semipermeables bien conocidos en la técnica. Los antes citados polímeros celulósicos tienen un grado de sustitución, D.S., en la unidad de anhidroglucosa, desde más de 0 hasta 3 inclusive. Se entiende por "grado de sustitución" o "D.S." el número medio de grupos hidroxilo originalmente presentes en la unidad de anhidroglucosa que comprende el polímero de celulosa que son sustituidos por un grupo de sustitución. Como materiales representativos se incluyen, aunque sin quedar limitados a ellos, uno seleccionado del grupo constituido por el acilato de celulosa, el diacilato de celulosa, el triacilato de celulosa, el acetato de celulosa, el diacetato de celulosa, el triacetato de celulosa, los mono-,di-, y trialcanilatos de celulosa, los mono-, di-, y triaroilatos de celulosa, y similares. Como ejemplos de polímeros celulósicos se incluyen el acetato de celulosa que tiene un D.S. de hasta 1 y un contenido de acetilo de hasta un 2%; el acetato de celulosa que tiene un D.S. de 1 a 2 y un contenido de acetilo del 21% al 35%; el acetato de celulosa que tiene un D.S. de 2 a 3 y un contenido de acetilo del 36% al 44,8%, y similares. Como polímeros celulósicos más específicos se incluyen el propionato de celulosa, que tiene un D.S. de 1,8 y un contenido de propionilo del 39,2% al 45% y un contenido de hidroxilo del 2,5% al 5,4%; el acetato butirato de celulosa que tiene un D.S. de 1,5 y un contenido de acetilo del 13% al 15% y un contenido de butirilo del 34% al 39%; el acetato butirato de celulosa que tiene un contenido de acetilo del 2% al 29%, un contenido de butirilo del 17% al 55%, y un contenido de hidroxilo del 0,5% al 4,7%; el acetato butirato de celulosa que tiene un D.S. de 1,5, un contenido de acetilo del 4% en porcentaje en peso medio, y un contenido de butirilo del 51%; los triacilatos de celulosa que tienen un D.S. de 2,9 a 3, tales como el trivalerato de celulosa, el trilaurato de celulosa, el tripalmitato de celulosa, el trisuccinato de celulosa, y el trioctanoato de celulosa; los diacilatos de celulosa que tienen un D.S. de 2,2 a 2,5, tales como el disuccinato de celulosa, el dipalmitato de celulosa, el dioctanato de celulosa, el dipentato de celulosa; los coésteres de celulosa tales como el acetato butirato de celulosa y el acetato propionato de celulosa, y similares.

Otros materiales para el tapón de membrana 26 son el poliuretano, la poliéter blocamida (PEBAX, que puede encontrarse comercialmente de la firma ELF ATOCHEM, Inc.) y los polímeros termoplásticos moldeados por inyección con algo de hidrofilia, tales como el alcohol etilén vinílico (EVA). En general, el tapón de membrana 26 está hecho de materiales semipermeables que tienen una capacidad de toma de agua que varía desde el 1% al 80%, pero preferiblemente menor que el 50%. La composición del tapón de membrana semipermeable 20 es permeable al paso de líquidos externos tales como el agua y los líquidos biológicos, y es sustancialmente impermeable al paso de los agentes beneficiosos, los osmopolímeros, los osmoagentes, y similares.

Los materiales que pueden usarse para la cápsula 12 deben ser lo suficientemente fuertes como para asegurar que en la cápsula no se produzcan fugas, grietas, roturas ni deformaciones bajo los esfuerzos a los cuales es sometida durante la implantación o durante los esfuerzos debidos a las presiones generadas durante la operación. La cápsula 12 puede estar formada de materiales químicamente inertes y biocompatibles, naturales o sintéticos, que son conocidos en la técnica. El material de la cápsula es preferiblemente un material no bioerosionable que permanece en el paciente después del uso, tal como el titanio o una aleación de titanio, y es en gran medida impermeable a los materiales que están dentro y fuera de la cápsula. No obstante, el material de la cápsula 12 puede ser, alternativamente, un material bioerosionable que se bioereosione en el ambiente después de dispensar el agente beneficioso. En general, los materiales preferidos para la cápsula 12 son los que son aceptables para implantes en animales y en seres humanos.

En general, como materiales típicos de construcción adecuados para la cápsula 12 de acuerdo con el presente invento se incluyen los polímeros no reactivos o los metales biocompatibles o sus aleaciones. Los polímeros incluyen polímeros de acrilo nitrilo, tales como el terpolímero de acrilo nitrilo-butadieno-estireno, y similares; los polímeros halogenados, tales como el politetraflúoretileno, el policlorotriflúoretileno, el copolímero de tetraflúoretileno y hexaflúorpropileno; las poliimidas; las polisulfonas; los policarbonatos; los polietilenos; los polipropilenos; los copolímeros de poli(cloruro de vinilo)-acrílicos; los de policarbonato-acrilonitrilo-butadieno-estireno; el poliestireno; y similares. Como materiales metálicos útiles para la cápsula 12 se incluyen: el acero inoxidable, el titanio, el platino, el tantalio, el oro, y sus aleaciones, así como las aleaciones ferrosas chapadas en oro, las aleaciones ferrosas chapadas en platino, las aleaciones de cobalto-cromo, y el acero inoxidable recubierto con nitruro de titanio.

La cápsula 12 puede ser formada de cualquiera de los materiales de formación de la pared descritos en lo que antecede, mediante el uso de un molde, pudiendo ser los materiales aplicados ya sea sobre el molde o ya sea entro del molde, dependiendo de la configuración del molde. Para formar la cápsula 12 se puede usar cualquiera de entre la gran diversidad de técnicas conocidas en la industria farmacéutica.

En general, son materiales adecuados para uso en el émbolo o miembro de separación movible 22 los materiales elastómeros, incluidos los polímeros no reactivos relacionados en lo que antecede, así como los elastómeros en general, tales como los poliuretanos y las poliamidas, los cauchos clorados, los cauchos de estireno-butadieno, y los cauchos de cloropreno.

El agente osmótico es un agente de atracción de los líquidos usado para impulsar el flujo del agente beneficioso. El agente osmótico puede ser un osmoagente, un osmopolímero, o una mezcla de los dos. Como especies que se incluyen dentro de la categoría de osmoagentes, es decir, las especies no volátiles que son solubles en agua y crean el gradiente osmótico que impulsa el flujo de entrada osmótica de agua, varían ampliamente. En la técnica hay ejemplos que son bien conocidos, en los que se incluyen: el sulfato de magnesio, el cloruro de magnesio, el sulfato potásico, el cloruro sódico, el sulfato sódico, el sulfato de litio, el fosfato sódico, el fosfato potásico, el b-manitol, el sorbitol, el inositol, la urea, el succinato de magnesio, el ácido tartárico, la rafinosa, y varios monosacáridos, oligosacáridos y polisacáridos, tales como la sucrosa, la glucosa, la lactosa, la fructosa y el dextrano, así como mezclas de estas varias especies.

Como especies que quedan incluidas dentro de la categoría de osmopolímeros, están los polímeros hidrófilos que se esponjan por contacto con el agua y que son también de una gran diversidad. Los osmopolímeros pueden ser de origen vegetal o de origen animal, o bien sintéticos, y en la técnica son bien conocidos ejemplos de osmopolímeros. Se incluyen como ejemplos: los poli(hidroxialcohil metacrilatos) de un peso molecular de 30.000 a 5.000.000, las poli(vinilpirrolidonas) de un peso molecular de 10.000 a 360.000, los hidrogeles aniónicos y catiónicos, los complejos de polielectrolitos, los poli(alcohol vinílico) con un bajo contenido de acetato residual, opcionalmente entrecruzados con bioxal, el formaldehido, o el glutaraldehido y que tiene un grado de polimerización de 200 a 30.000, una mezcla de metil celulosa, agar entrecruzado y carboximetilcelulosa, una mezcla de hidroxipropil metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica, los polímeros de N-vinilactama, geles de polioxietileno-polioxipropileno, los geles de copolímero de bloque de polioxietileno-polietileno, la goma de algarroba, los geles poliacrílicos, geles de poliéster, los geles de poliuria, los geles de poliéter, los geles de poliamida, los geles de polipéptido, los geles de poliamino ácido, los geles policelulósicos, los polímeros de carbopol ácido carboxi que tienen pesos moleculares de 250.000 a 4.000.000, las cianamer poliacrilamidas, los polímeros de indano-anhidrido maleico entrecruzados, los ácidos poliacrílicos Good-Rite que tienen pesos moleculares de 80.000 a 200.000, los polímeros de óxido de polietileno Polyox que tienen pesos moleculares de 100.000 a 5.000.000, los copolímeros de injerto de almidón, y los polisacáridos de polímero de acrilato Acqua-Keaps.

El agente osmótico puede ser una tableta osmótica sólida, o bien un agente osmótico fluido. La tableta osmótica puede formarse con muchas configuraciones, texturas, densidades y consistencias imaginables diferentes, y seguir estando dentro de los límites del presente invento. El agente osmótico puede ser fabricado por una diversidad de técnicas, muchas de las cuales son conocidas en la técnica. En una de tales técnicas, se prepara el agente osmóticamente activo como una fórmula sólida o semisólida y se prensa en pastillas o tabletas cuyas dimensiones corresponden a ligeramente menos que las dimensiones internas de las respectivas cámaras que hayan de ocupar en el interior de la cápsula. Dependiendo de la naturaleza de los materiales usados, el agente y demás ingredientes sólidos que pueden incluirse pueden ser procesados antes de la formación de las pastillas, por procedimientos tales como los de fresado en bolas, calandrado, agitación, o laminación para conseguir un tamaño de partícula fino y, por consiguiente, mezclas bastante uniformes de cada uno.

Al montar el dispositivo de entrega osmótica 10 de acuerdo con una realización preferida del presente invento, se prepara la cápsula 12 formando para ello la pluralidad de agujeros 30 alrededor del extremo abierto 14 de la cápsula. Los agujeros 30 pueden ser formados por perforación mecánica, por perforación con láser, por moldeo, o por cualquier otro método conocido. Una vez que haya sido preparada la cápsula 12 con una pluralidad de agujeros 30 que estén en número y tamaño para conseguir un régimen de entrega deseado del agente beneficioso, se introduce el émbolo 22 en la cápsula 12. Una vez que se haya formado la pastilla (o pastillas) o la tableta (o tabletas) de agente osmótico, se coloca dentro de la cápsula previamente formada en la segunda cámara 20 encima del émbolo 22. Luego se coloca el tapón de membrana 26, de acuerdo con una realización del presente invento, dentro del extremo abierto 14 de la cápsula 12, para cerrar y sellar un extremo del sistema de entrega osmótica.

La lumbrera de entrega 16 es un orificio formado por técnicas usuales, que son conocidas en la técnica. Entre esos métodos están incluidos el de perforación mecánica, el de perforación con láser, y el de moldeo. La cápsula 12 contiene al menos una de tales lumbreras de entrega 16, y en la mayoría de las configuraciones, bastará con una lumbrera de entrega. No obstante, puede haber presentes dos o más lumbreras de entrega 16, sin desviarse del presente invento. Las dimensiones de la lumbrera 16, en términos tanto de diámetro como de longitud, variarán con el tipo de agente beneficioso, con el régimen con el cual haya de ser entregado el agente beneficioso, y con el ambiente en el cual haya de ser entregado el mismo. Las consideraciones que intervienen en la determinación de las dimensiones óptimas de la lumbrera de entrega para cualquier cápsula 12 o agente beneficioso particular y para la selección de las dimensiones apropiadas serán fácilmente evidentes para quienes sean expertos en la técnica.

De acuerdo con una realización del presente invento, el agente beneficioso contenido en la primera cámara 18 de la cápsula 12 es una composición susceptible de fluir tal como un líquido, una suspensión o una pasta, y se vierte típicamente dentro de la primera cámara 18 de la cápsula después de que hayan sido introducidos el agente osmótico y el émbolo 22. No obstante, también se puede llenar la primera cámara 18 a través del extremo abierto, antes de introducir el émbolo.

El presente invento es de aplicación para la administración de agentes beneficiosos en general, en los cuales se incluyen cualesquiera sustancias que sean fisiológica o farmacológicamente activas. Entre los agentes medicinales que pueden ser entregados mediante el presente invento se incluyen las medicinas que actúan sobre los nervios periféricos, los receptores adrenérgicos, los receptores colinérgicos, los músculos del esqueleto, el sistema cardiovascular, los músculos lisos, el sistema de circulación de la sangre, las zonas sinópticas, las zonas de uniones neuro reflectoras, los sistemas endocrino y hormonal, el sistema inmunológico, el sistema reproductor, el sistema esquelético, los sistemas autocoides, los sistemas alimentario y excretor, el sistema histamínico, y el sistema nervioso central. Los agentes adecuados pueden ser seleccionados de entre, por ejemplo, proteínas, enzimas, hormonas, polinucleótidos, nucleoproteínas, polisacáridos, glicoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos, esteroides, analgésicos, anestésicos locales, agentes antibióticos, corticosteroides anti inflamatorios, medicinas oculares y productos sintéticos análogos de estas especies.

Como ejemplos de medicinas que pueden ser entregadas mediante dispositivos de acuerdo con el invento se incluyen, aunque sin quedar limitados a ellas, el edisIlato de proquiorperzina, el sulfato ferroso, el ácido aminocaproico, el hidrocloruro de mecanilamina, el hidrocloruro de procainamida, el sulfato de anfetamina, el hidrocloruro de anfetamina, el hidrocloruro de benzafetamina, el sulfato de isoproterenol, el hidrocloruro de fenmetrazina, el cloruro de betanecol, el cloruro de metacolina, el hidrocloruro de pliocarpina, el sulfato de atropina, el bromuro de acopolamina, el ioduro de isopropamida, el cloruro de tridihexilo, el hidrocloruro de fenformina, el hidrocloruro de metilfenidato, el colinato de teofilina, el hidrocloruro de cefalexina, el difenidol, el hidrocloruro de meclizina, el maleato de procloroperazina, la fenoxibenzamina, el maleato de tietilperzina, la anisindona, el tetranitrato de eritritil difenadiona, la digoxina, el isofluorofato, la acetalozamida, la metazolamida, la bendroflumetiazida, la cloropromaida, la tolazamida, el acetato de cloromadinona, el fenaglicedol, el alopurinal, la aspirina de aluminio, el metotrexato, el acetilsulfisoxazol, la eritromicina, la hidrocortisona, el acetato de hidrocorticosterona, el acetato de cortisona, la dexametasona y sus derivados tales como la betametaxona, la triamcinolona, la metiltestosterona, el 17-S-estradiol, el etinil estradiol, el etinil estradiol 3-metil éter, la prednisolona, el acetato 17-\alpha-hidroxiprogesterona, la 19-norprogesterona, el norgestrel, la noretindrona, la noretisterona, la noretlederona, la progesterona, la norgesterona, el noretinodral, la aspirina, la indometacina, el naproxeno, el fenoprofeno, el sulindac, el indoprofeno, la nitroglicerina, el dinitrato isosorburo, el propanolol, el timolol, el atenolol, el alprenolol, la cimetidina, la clonidina la imipramina, la levodopa, la cloropromacina, la metildopa, la dihidroxifenitalanina, la teofilina, el gluconato cálcico, el ketoprofeno, el ibuprofeno, la cefalexina, la eritromicina, el haloperidol, el zomepirac, el lactato ferroso, la vincamina, el diazepam, la fenoxibenzamina, el diltiazem, la milrinona, el capropril, el mandol, el quanbenz, la hidroclorotiazida, la ranitidina, el flurbiprofeno, el fenufeno, el fluprofeno, el tolmetin, el alclofenac, el mefenamic, el flufenamic, el difuinal, la nimodipina, la nitrendipina, la nisoldipina, la nicardipina, la felodipina, la lidoflazina, el tiapamil, el gallopamil, la amiodipina, la mioflazina, el lisinolpril, el enalapril, el enalaprilat, el captopril, el ramipril, la famotidina, la nizatidina, el sucralfato, la etintidina, el tetralolol, el minoxidil, el clorodiazepóxido, el diazepam, la amitriptilina y la imipramina. Otros ejemplos son las proteínas y los péptidos, que incluyen, aunque sin quedar limitados a ellos, la insulina, la colchicina, la glucagona, la hormona de estimulación de la glándula tiroides, las hormonas paratiroidea y de la pituitaria, la calcitonina, la renina, la prolacina, la corticotropina, la hormona tirotrópica, la hormona de estimulación del folículo, la gonadotropina coriónica, la hormona de liberación de la gonadotropina, la somatotropina bovina, la somatotropina porcina, la oxitocina, la vasopresina, la GRF, a prolactina, la somatostatina, la lipresina, la pancreozimina, la hormona de luteinización, la LHRH, las agonistas y antagonistas de la LHRH, el leuprolide, la interferona, la interleukina, las hormonas del crecimiento, tales como la hormona del crecimiento humano, la hormona del crecimiento bovino y la hormona del crecimiento porcino, los inhibidores de la fertilidad tales como la prostaglandina. los promotores de la fertilidad, los factores del crecimiento, los factores de la coagulación, el factor de liberación de la hormona del páncreas humano, los análogos y derivados de estos compuestos, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, o sus análogos o derivados.

A nivel molecular, las varias formas del agente beneficioso pueden incluir moléculas no cambiadas, complejos moleculares, y sales de adición de ácidos y de adición de bases farmacéuticamente aceptables, tales como los hidrocloruros, los hidrobromuros, los acetatos, los sulfatos, los aurilatos, los oleatos, y los salicilatos. Para compuestos ácidos, se pueden usar sales de metales, aminas, o cationes orgánicos. También se pueden usar derivados tales como los ésteres, los éteres y las amidas. Se puede usar un agente beneficioso solo o mezclado con otros agentes. El agente beneficioso puede incluir, opcionalmente, portadores aceptables farmacéuticamente y/o ingredientes adicionales, tales como antioxidantes, agentes de estabilización, favorecedores de la permeabilidad, etc.

De acuerdo con otras realizaciones del presente invento, la cápsula 12 puede adoptar diferentes formas. Por ejemplo, el orificio de entrega 10 puede estar formado en un tapón de entrega de material impermeable blando introducido en la cápsula 12. Además, el émbolo o miembro de separación movible 22 puede ser un miembro flexible, tal como un diafragma, un tabique de separación, una almohadilla, una hoja plana, un esferoide, o bien una aleación metálica rígida, y puede estar hecho de cualquier número de materiales inertes. Además, el dispositivo osmótico puede funcionar sin el émbolo 22, teniendo simplemente una interfaz entre el agente osmótico y el agente beneficioso.

Como animales a los que se pueden administrar agentes beneficiosos usando los sistemas de este invento se incluyen los animales racionales o seres humanos, y otros animales. El invento es de particular interés para su aplicación a seres humanos y a animales domésticos, para deportes y de granja, y en particular a mamíferos. Para la administración de agentes beneficiosos a animales, los dispositivos del presente invento pueden ser implantados subcutáneamente, o bien intraperitonealmente, en donde se disponga de fluidos corporales acuosos para activar el agente osmótico. Los dispositivos del invento pueden ser también administrados en la panza de los animales rumiantes, en cuya realización los dispositivos pueden comprender, además, un elemento de densidad para mantener el dispositivo en la panza durante dilatados períodos de tiempo, de hasta 120 días o más largos. Los elementos de densidad son bien conocidos en la técnica de los dispositivos de entrega de medicinas.

Los dispositivos de entrega de este invento son también útiles en ambientes fuera del campo de los ambientes fisiológicos o acuosos. Por ejemplo, se pueden usar los dispositivos de entrega en sistemas intravenosos IV) (unidos a una bomba o bolsa IV o a una botella IV, por ejemplo) par entregar los agentes beneficiosos a un animal, principalmente a animales racionales o seres humanos. También pueden utilizarse en oxigenadores de la sangre, para diálisis de riñón y para electroforesis, por ejemplo. Además, los dispositivos de entrega del presente invento pueden ser usados en el área de la biotecnología, tal como para entregar nutrientes o compuestos de regulación del crecimiento a cultivos de células. En tales casos, son particularmente útiles los mecanismos de activación tales como los mecanismos mecánicos. El agente beneficioso puede ser cualquiera de los agentes que son conocidos como para ser entregados al cuerpo de un ser humano o de un animal, tales como medicamentos, vitaminas, nutrientes, o similares. El agente beneficioso puede ser también un agente que sea entregado a otros tipos de ambientes acuosos, tales como piscinas, tanques de almacenamiento de líquidos, depósitos, y similares. Incluidos entre los tipos de agentes que satisfacen esta descripción están los biocidas, los agentes de esterilización, los nutrientes, las vitaminas, los suplementos alimenticios, los agentes de esterilización del sexo, los inhibidores de la fertilidad, y los promotores de la fertilidad.

Aunque se ha descrito el invento en detalle con referencia a realizaciones preferidas del mismo, será evidente para quienes sean expertos en la técnica que se pueden efectuar diversos cambios, y emplear equivalentes, sin desviarse del invento.

Claims

1. Un dispositivo de entrega osmótica que comprende:

: una cápsula de dispositivo de entrega que tiene una pared lateral sustancialmente cilíndrica, un primer extremo que tiene un orificio de entrega de agente beneficioso, y un segundo extremo abierto;

: un miembro de separación situado dentro de la cápsula del dispositivo de entrega y movible en dirección longitudinal dentro de la cápsula del dispositivo de entrega para dispensar el agente beneficioso;

: un motor osmótico situado adyacente a un lado del miembro de separación;

: una pluralidad de aberturas en la pared lateral sustancialmente cilíndrica adyacentes al segundo extremo abierto de la cápsula del dispositivo de entrega; y

: un tapón de membrana situado dentro del segundo extremo abierto de la cápsula del dispositivo de entrega y que cubre a cada una de la pluralidad de aberturas en la pared lateral sustancialmente cilíndrica, siendo el material de la membrana expansible para extenderse dentro de la pluralidad de aberturas, y estando retenido en la cápsula por la pluralidad de aberturas.

2. El dispositivo de entrega osmótica de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el tapón de membrana está formado de un material que es esponjable, haciendo que una parte del tapón de membrana se extienda dentro de las aberturas en la pared lateral, aumentando la fricción entre el tapón de membrana y la cápsula del dispositivo de entrega e impidiendo la expulsión de tapón de membrana desde la cápsula del dispositivo de entrega.

3. El dispositivo de entrega osmótica de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las aberturas en la pared lateral son a través de agujeros que permiten que pase fluido a través de las aberturas al tapón de membrana y al motor osmótico dentro de la cápsula del dispositivo de entrega.

4. El dispositivo de entrega osmótica de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las aberturas son taladros cilíndricos espaciados de una manera anular alrededor de la pared lateral.

5. El dispositivo de entrega osmótica de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la pared lateral sustancialmente cilíndrica incluye un labio anular dirigido hacia dentro en el extremo abierto de la envuelta del dispositivo de entrega, que proporciona retención adicional de la membrana en el segundo extremo abierto de la envuelta del dispositivo de entrega.

6. Un dispositivo de entrega osmótica, que comprende:

: un cuerpo de dispositivo de entrega que contiene un agente beneficioso a ere entregado a través de un orificio de entrega del cuerpo del dispositivo de entrega y un agente osmótico para aspirar líquidos externos dentro del cuerpo del dispositivo de entrega para hacer que sea entregado el agente beneficioso; y

: un tapón de membrana asegurado en un extremo abierto del cuerpo del dispositivo de entrega y que permite que los líquidos externos pasen a través del tapón de membrana al interior del cuerpo del dispositivo de entrega, estando asegurado el tapón de membrana en el extremo abierto del cuerpo del dispositivo de entrega mediante una pluralidad de agujeros formados en el cuerpo del dispositivo de entrega alrededor del extremo abierto del cuerpo del dispositivo de entrega, siendo el tapón de membrana expansible para que se extienda dentro de la pluralidad de agujeros, para impedir la expulsión del tapón de membrana desde el cuerpo del dispositivo de entrega.

7. El dispositivo de entrega osmótica de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el cuerpo del dispositivo de entrega comprende además un émbolo movible que separa un primer depósito que contiene el agente beneficioso de un segundo depósito que contiene el agente osmótico y que hace que el agente beneficioso sea entregado a través del orificio de entrega cuando el agente osmótico aspira líquidos externos a través de la membrana.

8. El dispositivo de entrega osmótica de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la membrana permite que el líquido externo sea aspirado al interior del cuerpo del dispositivo de entrega a través de la membrana por medio del extremo abierto del cuerpo del dispositivo de entrega y de la pluralidad de agujeros.

9. El dispositivo de entrega osmótica de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la pluralidad de agujeros son taladros cilíndricos espaciados de una manera anular alrededor de una pared lateral del cuerpo del dispositivo de entrega adyacentes al extremo abierto del cuerpo del dispositivo de entrega.

10. El dispositivo de entrega osmótica de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el cuerpo del dispositivo de entrega tiene una pared lateral sustancialmente cilíndrica y la pluralidad de agujeros están formados en la pared lateral sustancialmente cilíndrica.

11. El dispositivo de entrega osmótica de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la pared lateral sustancialmente cilíndrica incluye un labio anular dirigido hacia dentro en el extremo abierto del cuerpo del dispositivo de entrega, que proporciona retención adicional de la membrana en el cuerpo del dispositivo de entrega.

12. Un dispositivo de entrega osmótica de agente beneficioso implantable con un régimen de entrega de agente beneficioso controlable, que comprende:

: un cuerpo sustancialmente cilíndrico que tiene un orificio de entrega de agente beneficioso y un extremo abierto;

: una pluralidad de aberturas formadas en una pared lateral del cuerpo sustancialmente cilíndrico en el extremo abierto, siendo la pluralidad de aberturas de un tamaño y en un número determinados para conseguir un régimen de entrega de agente beneficioso predeterminado; y

: un tapón de membrana recibido en el extremo abierto del cuerpo y que cubre a la pluralidad de aberturas, siendo el tapón de membrana expansible para extenderse dentro de la pluralidad de aberturas.

13. El dispositivo de entrega osmótica de agente beneficioso implantable de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el tapón de membrana se esponja dentro de la pluralidad de aberturas, impidiendo la expulsión del tapón de membrana.

14. El dispositivo de entrega osmótica de agente beneficioso implantable de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la pluralidad de aberturas permiten que pase el fluido a través de la pared lateral y a través del tapón de membrana, al interior del cuerpo.

15. Un método para retener un tapón de membrana en un dispositivo osmótico implantable, que comprende:

: formar un tapón de membrana sustancialmente cilíndrico;

: formar agujeros en una pared lateral de una cápsula adyacentes a un extremo abierto de la cápsula;

: introducir el tapón de membrana sustancialmente cilíndrico dentro del extremo abierto de la cápsula, de tal modo que el tapón de membrana cubra los agujeros formados en la pared lateral; y

: hacer que el tapón de membrana se esponje dentro de los agujeros que hay en la pared lateral para retener el tapón de membrana en la cápsula.

16. El método para retener un tapón de membrana en un dispositivo osmótico implantable de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el agua pasa al interior de la cápsula a través de la membrana, a través del extremo abierto de la cápsula, y a través de los agujeros.