JP4173635B2 - 膜プラグ保持機構を有する浸透供給装置 - Google Patents
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Description
(技術分野)
本発明は、有益作用剤を供給する浸透供給システム(浸透デリバリシステム)、特に、浸透エンジンと該浸透エンジンに流体を入れる膜プラグとを備えた浸透供給システムに関する。
【0002】
(関連技術の説明)
医学及び獣医学において有益作用剤(例えば、薬)を制御された状態で供給することは、種々の方法で行なわれている。制御された状態で長期間に亘って有益作用剤を供給する一つの方法は、浸透供給システムを利用したものである。これらシステムは人間又は動物の体内に移植(インプラント)することができ、有益作用剤を制御された状態で予め決められた時間又は投与期間に亘って投与される。通常、浸透供給システムは、外部環境から液体を吸収し、有益作用剤の対応量を放出することによって、動作する。
【0003】
通常は「浸透ポンプ」と呼ばれる公知の浸透供給システムは、通常、半浸透部を有するある種のカプセル又は囲いを有し、吸水性浸透剤を含むカプセルの内部に水を選択的に透過させる。ある公知の浸透供給システムにおいて、カプセルの壁は、カプセルの内外の物の対して実質的に不浸透性である。カプセルの一端に膜プラグ(メンブランプラグ)が挿入され、これが半浸透部として機能し、水がカプセルの内部に侵入できる。吸水性の浸透剤とカプセルを取り巻く環境との浸透度の違いにより、水が膜プラグを通過してカプセル内に入り、これによりカプセル内の有益作用剤が供給オリフィスを介して送り出される。吸水性の浸透剤は患者に投与される有益作用剤であるが、大抵の場合、カプセル内に水を吸引する性能に関して別の浸透剤が利用される。
【0004】
別の浸透剤を使用する場合、浸透剤はカプセル内で可動分割部材(又はピストン)によって有益作用剤から分離され得る。カプセルの構造は、浸透剤が水を含んで膨張したときでも該カプセルが膨張しないものである。浸透剤が膨張すると、該浸透剤がピストンを移動し、液体(通常は水)が浸透によって浸透剤に入るのと同一の速度で、有益作用剤が供給オリフィスから排出される。浸透供給システムは、制御された一定の割合で、可変的な速度で、又は脈動的な方法で、有益作用剤を供給するように設計できる。
【0005】
公知の浸透供給システムでは、一般に、浸透タブレットが浸透剤として使用され、ピストン近傍でカプセル内部に設けられる。膜プラグは、タブレットとピストンが挿入されたカプセルの開口部に設けられる。公知の膜プラグは、一般に、カプセルの内部を外部環境から隔離する円筒部材で、特定の液体分子だけを使用環境から膜プラグを介してカプセル内部に透過させ得る。液体が膜プラグを透過する速度は、浸透剤が膨張する速度を制御し、供給オリフィスを介して供給システムからの有益作用剤を抜き出す。浸透供給システムから有益作用剤を供給する速度は、有益作用剤供給オリフィスの大きさ・浸透材料・膜プラグの大きさと形状・又は膜プラグの浸透係数を変えることにより制御される。
【0006】
膜プラグの浸透係数は、該プラグに使用される特定の材料又はそれら材料の組み合わせによって左右される。したがって、有益作用剤の供給速度は、所望の供給速度で有益作用剤を供給する、異なる浸透係数の半浸透材料から同一形状の膜プラグを形成することによって制御される。このようにして異なる浸透速度を得ることに関連した一つの問題は、異なる膜材料が、異なる所望の有益作用剤搬送速度を有する全てのシステムに利用されなければならないということであり、そのためには、多種類の膜材料を購入して多種類の膜プラグを製造しなければならない。
【0007】
膜プラグを利用する多くの浸透供給システムは、カプセルからの膜プラグの抜け出しという問題がある。その抜け出しは、有益作用剤が完全に供給された後、浸透剤がカプセル内部に水を吸引し続けて膜部材をカプセルから外に付勢する際に生じる。ある浸透供給システムは、カプセルからの漏れを防止すると共に膜部材を所定の場所に保持して有害物質がカプセル内から外部環境に漏れ出るのを防止するために、接着剤を使用している。また、新たな製造工程が追加されると共に費用が増加することに加え、膜プラグに接着剤を塗布することは、浸透速度に影響を及ぼすことになる。
【0008】
約1日から2週間の間で有益作用剤を完全に供給するシステムで使用する膜プラグは、特に膜の抜け出しの問題を生じる恐れがある。これらの急速供給膜は移植の数時間の間に水を吸い込んで膨張し、滑り易く、スポンジのようになる。そのような膜の急膨張により、膜がカプセルから放出され易くなる。
【0009】
既存の浸透供給システムの膜プラグに関連した上述の問題のために、有益作用剤を異なる所望の供給速度で投与すると共に膜プラグの抜け出しを防止する浸透供給システムを提供することは難しく高価であった。
【0010】
(発明の概要)
本発明によれば、浸透性インプラントは膜プラグを有し、該膜プラグは膨張してカプセルの側壁にある孔に伸出し、該膜プラグを所定の場所に固定する。
【0011】
本発明の一形態において、浸透供給装置は、ほぼ円筒状側壁と、有益作用剤供給オリフィスを有する第1の端部と、第2の開放端部とを有する供給装置用カプセルを備えている。分離部材が供給装置用カプセル内に配置され、これは有益作用剤を分配するために供給装置用カプセル内を長手方向に移動可能である。浸透エンジン(作用部)は、分離部材の一側部近傍に配置されている。複数の開口部が、供給装置用カプセルの第2の開放端部近傍でほぼ円筒状側壁に形成されている。膜プラグは、供給装置用カプセルの第2の開放端部内に配置され、ほぼ円筒状側壁の複数の開口部のそれぞれを覆っている。膜プラグは、複数の開口部によって、カプセル内に保持される。
【0012】
本発明の他の形態において、膜プラグは膨張する材料で形成されており、膜プラグの一部が側壁の開口部に伸出し、膜プラグと供給装置カプセルとの間の摩擦力を増加し、供給装置カプセルから膜プラグが抜けるのを防止する。
【0013】
本発明の他の形態において、浸透供給装置は供給装置本体を備え、この供給装置本体は、供給装置本体の供給オリフィスを介して供給される有益作用剤と、有益作用剤を供給するために供給装置本体に外部の液体を吸引する浸透剤とを備えている。膜プラグは供給装置本体の開放端部に固定され、該膜プラグを介して外部の液体を供給装置本体内に入れる。膜プラグは、供給装置本体の開放端部回りで供給装置本体に形成された複数の孔によって、供給装置本体の開放端部に固定される。膜プラグは、複数の孔に伸入するように伸張可能であり、膜プラグが供給装置本体から抜けるのを防止する。
【0014】
本発明の他の形態において、有益作用剤の供給速度を制御できる移植可能な浸透有益作用剤供給装置は、有益作用剤供給オリフィスと開放端部とを有するほぼ円筒状の本体を有する。複数の開口部が、開放端部でほぼ円筒状本体の側壁に形成されている。複数の開口部は、予め決められた有益作用剤供給速度が得られるように決められた大きさと数を有する。膜プラグは、本体の開放端部に収容され、複数の開口部を覆う。
【0015】
本発明の他の形態において、移植可能な浸透装置に膜プラグを保持する方法は、ほぼ円筒状の膜プラグを形成し、カプセルの開放端部近傍で該カプセルの側壁に複数の孔を形成し、カプセルの開放端部にほぼ円筒状の膜プラグを挿入して該膜プラグで側壁に形成された孔を覆い、膜プラグを膨張して側壁の孔に伸出させ、カプセルに膜プラグを保持する。
【0016】
本発明は、改良された膜保持部の利点と、膜保持開口部の数と大きさを変えることによって所望の有益作用剤供給速度を達成する性能を提供する。
【0017】
(好適な実施形態の説明)
添付図面を参照して本発明を詳細に説明する。なお、同一の構成要素は同一の符号が付してある。
【0018】
本発明は、有益作用剤を制御された状態で供給する浸透供給システム(浸透デリバリシステム)に関する。図1に示すように、浸透供給装置10は、細長い略円筒状の囲い又はカプセル12を有する。このカプセル12は、開放端部14を有する。開放端部14の反対側にある、カプセル12の端部は、浸透供給装置10の第1チャンバ(部屋)18内に収容された有益作用剤を供給するために、一つ又は複数の供給ポート16を有する。細長いカプセル12は、十分に硬く、大きさ又は形状を変えることなく供給装置10の第2チャンバ(部屋)20内に収容された浸透剤の膨張に耐える材料で形成される。細長いカプセル12は、浸透供給装置10内に収容される材料だけでなく、環境内の流体に対して実質的に不浸透性であり、そのために、カプセルの不浸透材料を通って装置に出入りするような上記材料の移動が、浸透供給装置の機能に悪影響を与えない程度に低いことが好ましい。
【0019】
カプセル12の第2チャンバ20内の浸透作用は、第1チャンバ18内の有益作用剤から、可動分離部材又はピストン22によって分離される。可動分離部材又はピストン22は、略円筒状の部材で、該ピストンがカプセル内を長手方向にスライドできるように、シール状態でカプセル12内に嵌るような形状としてある。ピストン22は、カプセル内の混合物に対して不浸透性の弾力材料で形成され、カプセル12の内面とでシールを形成する環状の突起24を有する。
【0020】
図1に示すように、本発明の一実施形態に係る薬剤供給装置10は、膜プラグ26を有する。この膜プラグは、浸透作用剤をカプセルの第2チャンバ20内に入れた後、カプセル12の開放端部14に挿入される。この膜プラグ26により、使用環境から流体がカプセル12内に入り、浸透作用剤を膨張させ得る。しかし、半浸透膜プラグ26は、カプセル12内の材料や使用環境内の他の成分に対しては不浸透性を示す。
【0021】
本発明に係る浸透供給システムにおける膜プラグ26の形状は、膜プラグの液体浸透速度に関係し、そのために浸透供給システムからの有益作用剤の供給速度を制御する。特定の膜プラグの流体浸透速度は、膜材料と膜形状の両方に左右される。
【0022】
図2は、本発明の一実施形態に係る浸透供給システム10の側面を示す。このシステム10は、膜プラグ26と、膜プラグを保持すると共に有益作用剤の供給速度を制御するためにカプセル12にも受けた複数の孔30を有する。半浸透性の膜プラグ26は、円筒状に形成されており,膜プラグの外側シール面とカプセル12との間に隙間のない干渉を有する。本発明の他の実施形態において、膜プラグ26はまた、膜プラグの外側表面から伸びる複数のリブを有することもできるし、漏れを防止するためにカプセル12の内壁に膜プラグを密閉する筋・糊・接着剤・隆起部・唇状部(リップ部)等の構造又はその他の装置を設けてもよい。これらのリブは、カプセル12の内壁にある対応する形状の溝に係合させてもよい。膜プラグ26とカプセル12との間の嵌め合いは、塩分の漏れを防止する干渉的嵌め込みである。
【0023】
膜を更に保持するために、開放端部14には、カプセル12の内壁に、内側に向けた環状のリップ部を設けてもよい。膜プラグ26は、カプセル12の開放端部14に少なくとも部分的に挿入され、その緩みのない干渉的な嵌め込みにより、浸透液のほかに、使用環境における流体及びその他の物質が浸透供給システム10に入るのを防止すると共に、供給システムの内側から材料が使用環境に漏れ出るのを防止する。
【0024】
膜プラグ26は、該プラグから半径方向に伸びて、該膜プラグを完全に挿入したときにカプセルの端壁と接するストップ面32を有する。膜プラグ26は、ストップ面32を有する必要はなく、プラグは浸透供給システムのカプセル12の開放端部14内に完全に挿入してもよい。同様に、膜プラグ26は、浸透供給システムのカプセル12の開放端部14に部分的に挿入してもよい。
【0025】
膜プラグ26の少なくとも一部はカプセル内にあるので、膜プラグの一部だけが使用環境の流体に晒される。図1と図2に示す本発明の実施形態において、半浸透性の膜の端部表面34が、使用環境の流体に晒される。また、カプセル12の側壁にある孔30の近傍の膜部分が、環境の液体に晒される。端部表面34は、平滑又は曲線状の角部を有し、それは鋭い縁部よりも移植に適している。供給装置10の長手方向中心軸に垂直に測定した端部表面34の外径は、浸透供給装置の外径にほぼ等しく、そのため、カプセルと本体32の流体表面との間の境界に、急なエッジ部・隆起部・又は鋭い角部は存在しない。
【0026】
図2に示すように、複数の孔30は、カプセル12の開放端部14の回りに間隔をあけて設けてある。その孔30により、膜プラグ26が孔に膨張して入り、膜プラグと内側カプセルとの間に大きな摩擦力を生じ、膜プラグの抜けを防止する。カプセル12と膜プラグ26との間の摩擦力は、カプセルの壁にある孔30の数・配置・及び形状、並びにプラグ材料が孔に膨張して入る量に直接関係する。複数の孔30は、所望の摩擦力が得られる大きさに形成されて配置されるが、浸透剤の漏れが発生しないように、孔はそれぞれ膜プラグ26によって完全に覆われるようにすべきである。例えば、2つの間に、異なる径の20個の孔を設けてもよい。カプセルの完全性が保持できる限り、大きな径のカプセル12の場合、孔30の数は20個以上であってもよい。
【0027】
カプセルの壁に設けた複数の孔30はまた、露出した膜プラグ表面積を増加し、それは膜プラグを介する液体浸透速度を上昇させる。膜プラグの大きな露出面積は、孔30の無い同一システムについての有益作用剤供給開始のスタートアップ時間を短縮する。
【0028】
浸透供給システムにおける半浸透性膜を通る液体浸透速度dV/dtは、膜の流体浸透度と形状に依存する。孔の無い従来のカプセルの場合、液体の浸透速度dV/dtは、以下の式で求められる。
【0029】
ここで、
である。
【0030】
Dmは、膜プラグの露出端面34の径、kは液体浸透速度と中空膜プラグの膜壁の厚み又は中実膜プラグの長さを考慮した定数である。
【0031】
複数の円形孔30を備えた本発明に係る浸透供給装置の場合、流体浸透速度dV/dtは次の式で求められる。
【0032】
ここで、
である。
【0033】
Dmは、露出した膜プラグの端部表面34の径、Dhは穴30の径、kは巻くプラの材料と厚み又は長さを考慮した定数である。
【0034】
図1の実施形態において、液体浸透速度dV/dtはまた、カプセルにおける孔30の長手方向位置に影響される。流体が膜を介して移動する距離が短くなると、液体が膜を浸透する速さが大きくなる。したがって、孔30が第2チャンバ20近傍の膜プラグの端部に近くなると、放出速度が大きくなる。
【0035】
以上のことから明らかなように、液体の浸透速度及び有益作用剤供給速度は、浸透供給装置10又は膜プラグ26の全体の寸法を変更する必要なく、孔30の径及び/又は数を変えることにより制御できる。また、供給速度は、孔の長手方向の位置を変えることによっても制御できる。
【0036】
図3に示す本発明の他の実施形態は、中空内部と、ほぼ一定の厚さの円筒側壁40及び端壁42を有する膜プラグ26aを有する。中空膜プラグ26aは、1〜42日等の短期間の間に、有益作用剤を供給する急速供給システムに特に有効である。本実施形態において、有益作用剤の供給速度は、孔の径及び/又は数を変えることで制御できる。しかし、浸透液が一定厚の側壁40を移動する距離は同一であるので、孔の長手方向位置が変化しても、通常、供給速度は変化しない。
【0037】
上述のように、膜プラグ26の液体浸透速度dV/dtは、カプセルの側壁に孔30を形成することにより簡単且つ効率的に制御できる。これは、同一の膜プラグ26を使用して異なる液体浸透速度の浸透供給システムを形成できることから、好都合である。異なる所望の有益作用剤供給速度を有する装置のすべてに異なる膜材料を用いる必要はなく、生物学的適合性及び毒性の試験を一つの半浸透材料について行なえばよい。
【0038】
半浸透膜プラグ26は、射出成型するのが好ましい。しかし、半浸透性の本体は、異なるプロセスによって形成してもよい。例えば、半浸透性の本体は、押し出し成型、射出成型、回転成型、熱成型、圧縮成型、及びその他の公知の鋳造方法によって形成することができる。
【0039】
図1から図3は、本発明に係る浸透供給装置10の2つの実施例を示す。図面に示された構成は、浸透供給装置の例であり、本発明を限定するように解釈されるべきものでない。本発明は、任意の数の形状を有する全ての浸透供給装置に適用できると共に、経口・反芻・移植の浸透供給技術などの各種の方法で人間及び動物の中で管理されるそのような装置に適用できる。
【0040】
図4は、孔の無い従来のバレルを有する浸透供給装置の有益作用剤放出速度と、本発明に係る浸透供給装置の放出速度との対比を示す。図4に示すように、放出速度は、カプセル開放端部の周囲に10個の円形孔を加えることにより、約1〜10μl/時間の間で増加した。試験した供給装置の孔30の径は、膜の径の約14パーセントであった。放出速度の増加量は、膜保持用の孔の径に部分的に依存している。
【0041】
半浸透膜プラグ26に適した半浸透組成物は、当業界で公知であり、米国特許第4874388号などに記載されている(該文献の開示のすべては本明細書の引用文献である)。膜プラグ26を作製しうる可能性のある半浸透材料としては、ハイトレル(Hytrel)ポリエステルエラストマー(デュポン)、セルロースエステル,セルロースエーテルおよびセルロースエステル−エーテル、水流動強化エチレン−酢酸ビニル共重合体、硬質重合体と水溶性低分子量化合物との混合により調製される半透膜、および当業界で公知の他の半浸透材料などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。上記セルロース重合体は、無水グルコースユニットにおいて0から3までの置換度(degree of substitution=D.S.)である。“置換度”または“D.S.”とは、セルロース重合体を含む無水グルコースユニット上に初めから存在するヒドロキシル基のうち置換基で置換されたヒドロキシル基の平均数を意味する。代表的な材料としては、アシル化セルロース、ジアシル化セルロース、トリアシル化セルロース、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、アルカニル化モノ,ジおよびトリセルロース、アロイル化モノ,ジおよびトリセルロースなどからなるグループから選ばれる材料が挙げられるが、これらに限定されるものではない。セルロース重合体の具体例としては、置換度〜1およびアセチル含量〜21%の酢酸セルロース;置換度1〜2およびアセチル含量21〜35%の酢酸セルロース;置換度2〜3およびアセチル含量35〜44.8%の酢酸セルロースなどが挙げられる。さらに特定化したセルロース重合体としては、置換度1.8およびプロピオニル含量39.2〜45%ならびにヒドロキシル含量2.8〜5.4%のプロピオン酸セルロース;置換度1.8およびアセチル含量13〜15%ならびにブチリル含量34〜39%の酢酸ラク酸セルロース;アセチル含量2〜29%、ブチリル含量17〜53%およびヒドロキシル含量0.5〜4.7%の酢酸ラク酸セルロース;置換度1.8およびアセチル含量4%(平均重量パーセント)ならびにブチリル含量51%の酢酸ラク酸セルロース;三吉草酸セルロース、三金酸セルロース、トリパルミチン酸セルロース、三コハク酸セルロースおよびトリオクタン酸セルロースといったような置換度2.9〜3のトリアシル化セルロース;二コハク酸セルロース、ジパルミチン酸セルロース、ジオクタン酸セルロース、ジペンタン酸セルロースといったような置換度2.2〜2.6のジアシル化セルロース;酢酸ラク酸セルロースおよびセルロース,酢酸プロピオン酸セルロースといったようなセルロースのコエステルなどが挙げられる。
【0042】
膜プラグ26のための他の材料は、ポリウレタン、ポリエーテルブロックアミド(PEBAX、ELF ATOCHEM社から市販されている)およびエチレンビニルアルコール(EVA)といったようなある程度の親水性部分をもつ射出成形可能な熱可塑性重合体である。一般に、膜プラグ26は、水分吸収量が1〜80%、好ましくは50%以下である半浸透材料から製造される。半透膜プラグ26の組成物は、水および生物学的液体などの外部の液体に対して透過性であり、有益な作用剤、オスモポリマー、オスメージェント(oamagent)などに対しては非透過性である。
【0043】
カプセル12に用いることができる材料は、カプセルがインプラント中の圧迫下、または手術中に生じる圧力による圧迫下で、漏れ、割れ、破れ、もしくは歪みが生じないことを確実にする程度に十分に強靭でなければならない。カプセル12は、化学的に不活性で生体適合性の、当業界で公知の天然または合成材料で成形する。カプセル材料は、チタンまたはチタン合金といったような使用後に患者の体内に残留する非生体腐食性材料が好ましく、カプセル内部および外部の物質に対して十分に非透過性である。しかし、別の態様においては、カプセル12の材料は、有益な作用剤の投薬後の環境において生体腐食する生体腐食性の材料である。一般に、カプセル12のための好ましい材料は、動物およびヒトのインプラントとして許容しうる材料である。
【0044】
一般に、本発明のカプセル12に適した構成材料の代表例としては、非反応性重合体または生体適合性金属もしくは合金が挙げられる。該重合体には、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレンターポリマーといったようなアクリロニトリル重合体;ポリテトラフルオロエチレン、ポリクロロトリフルオロエチレン、テトラフルオロエチレン・ヘキサフルオロプロピレン共重合体といったようなハロゲン化重合体;ポリイミド;ポリスルホン;ポリカーボネート;ポリエチレン;ポリプロピレン;塩化ポリビニル−アクリル酸共重合体;ポリカーボネート−アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン;ポリスチレンなどが包含される。カプセル12に使用しうる金属材料には、ステンレス鋼、チタン、プラチナ、タンタル、金およびそれらの合金、ならびに金めっき第1鉄合金、プラチナめっき第1鉄合金、コバルト−クロム合金、および硝化チタン被覆ステンレス鋼などが包含される。
【0045】
カプセル12は、鋳型の形状に応じて、材料を鋳型の外側もしくは内側のいずれかに適用する鋳型を用いることにより、先に開示した壁面形成材料のいずれかから成形することもできる。医薬工業において公知の広範な技術のいすれかを用いてカプセル12を成形することができる。
【0046】
一般に、可動分離部材(ピストン22)に使用するのに適した材料は、先に列挙した非反応性重合体、ならびにポリウレタンおよびポリアミド、塩化ゴム、スチレン−ブタジエンゴムおよびクロロプレンゴムといったような一般にエラストマーと称するものなどのエラストマー材料である。
【0047】
浸透圧剤は、有益な作用剤の流れを駆動させるために用いる液体誘引剤である。浸透圧剤は、オスメージェント、オスモポリマーまたはこれら2つの混合物である。オスメージェント、すなわち水に可溶性であり、水の浸透流入を駆動させる浸透圧勾配を生み出す不揮発性化学種のカテゴリーに入る化学種は、非常に多様である。該化学種の例は当業界で公知であり、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、d−マンニトール、ソルビトール、イノシトール、尿素、コハク酸マグネシウム、酒石酸、ラフィノース、およびスクロース,グルコース,ラクトース,フルクトースならびにデキストランいったような種々のモノサッカリド、オリゴサッカリドならびにポリサッカリド、およびこれらの種々の化学種のいずれかの混合物などがそれに含まれる。
【0048】
オスモポリマーのカテゴリーに入る化学種は、水と接触すると膨潤する親水性ポリマーであり、これらも同様に非除に多様である。オスモポリマーは、植物または動物由来のもの、もしくは合成品であり、オスモポリマーの例は当業界で公知である。例としては、分子量30,000〜5,000,000のポリ(ヒドロキシアルキルメタクリレート)、分子量10,000〜360,000のポリ(ビニルピロリドン)、アニオン性またはカチオン性ヒドロゲル、ポリ電解質複合体、必要に応じてグリオキサール,ホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドと架橋した、分子量200〜30,000の少数のアセテート残基を含むポリ(ビニルアルコール)、寒天と架橋したメチルセルロースとカルボキシメチルセルロースの混合物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとカルボキシメチルセルロースの混合物、N−ビニルラクタムの重合体、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンゲル、ポリオキシブチレン−ポリエチレンブロック共重合体ゲル、カロブゴム、ポリアクリルゲル、エステルゲル、ポリウレアゲル、ポリエーテルゲル、ポリアミドゲル、ポリペプチドゲル、ポリアミノ酸ゲル、ポリセルロースゲル、分子量250,000〜4,000,000のカーボポール酸カルボキシ重合体、シアナマー(Cyanamer)ポリアクリルアミド、架橋インデン−マレイン酸無水物重合体、分子量80,000〜200,000のグッド−ライト(Good−Rite)ポリアクリル酸、分子量100,000〜5,000,000のポリオックスポリエチレン(Polyox Polyethylene)オキサイド重合体、デンプングラフト共重合体およびアクア−キープス(Aqua−Keeps)アクリレート重合体ポリサッカリドが挙げられる。
【0049】
浸透圧剤は、固体浸透圧錠または流動体浸透圧剤である。浸透圧錠は、多くの異なる形状、構造、密度およびコンシステンシーに成形することができるが、それらもまた本発明の範囲に包含される。浸透圧剤は、それらの大部分が当業界で公知である種々の技術によって製造することができる。そのような技術の1つにおいては、固体または半固体製剤として浸透圧活性のある作用剤を調製し、カプセルの内部を占める各仕切り空間の内部の寸法よりもわずかに小さくなるようにペレット剤または錠剤に打錠する。ペレット剤に成形する前に、用いた材料の性質に応じて、ボールミル処理、圧延、攪拌またはロールミル処理などの方法によって作用剤および包含される他の固体成分を加工し、粒子のサイズを微細にし各成分の均質な混合物を得る。
【0050】
本発明の好適な一実施形態に係る浸透供給装置10の組立において、カプセル12は、該カプセルの開放端部14の回りに複数の孔30を形成して用意される。孔30は、機械的な孔開け(ドリリング)・レーザ孔開け・成型・又は他の任意の公知の方法で形成される。有益作用剤の所望供給速度を達成するための数及び大きさを有する複数の孔30を有するカプセル12が用意されると、ピストン22がカプセル12内に挿入される。浸透剤ペレット(粒)又はタブレット(小片)が形成されると、それらは予め形成されたカプセルの中でピストン22の上部の第2チャンバ20に配置される。本発明の一実施形態に係る膜プラグ26は、カプセル12の開放端部14に配置され、浸透搬送システムの一端を閉鎖し密閉する。
【0051】
供給ポート16は、当業界で公知の従来技術によって形成されたオリフィスである。これらの方法に含まれるものは、機械的な孔開け、レーザ孔開け、及び成型である。カプセル12は、少なくとも一つのそのような供給ポート16を有し、多くの構造の場合、一つの供給ポートだけで十分である。しかし、本発明の範囲から逸脱することなく、2つ以上の供給ポート16を設けてもよい。径と長さに関し、ポート16の寸法は、有益作用剤の種類・有益作用剤が供給される速度・及びそれが供給される環境によって変わる。特定のカプセル12又は有益作用剤に対する供給ポートの最適寸法を求める際に考慮すべき事項及び適当な寸法を選択する際に考慮すべき事項は、当業者に明らかである。
【0052】
本発明の一実施形態によれば、カプセル12の第1チャンバ18に含まれる有益作用剤は、液体・懸濁液・又はスラリー等の流動可能な混合物であり、一般に、浸透剤とピストン22を挿入後、カプセルの第1チャンバ18に注ぎ込まれる。しかし、第1チャンバ18は、ピストンの前に、開放端部から充填することもできる。
【0053】
本発明は、生理学的または薬理学的活性物質などの一般に有益な作用剤の投与において適用する。本発明によって供給される薬物作用剤には、末梢神経、アドレナリン様受容体、コリン様受容体、骨格筋、心臓血管系、平滑筋、血液循環系、共観部位、ニューロエフェクター、ジャンクション部位、エンドクリンおよびホルモン系、免疫系、生殖系、骨格系、オータコイド系、消化排泄系、ヒスタミン系ならびに中枢神経系に作用する薬物が包含される。適当な作用剤は、たとえば、タンパク質、酵素、ホルモン、ポリヌクレオチド、核タンパク質、pリサッカリド、糖タンパク質、リポタンパク、ポリペプチド、ステロイド、鎮痛薬、局所麻酔薬、抗生物質剤、抗炎症コルチコステロイド、眼用薬物ならびにこれらの化学種の合成類縁体から選択する。
【0054】
本発明装置によって供給される薬物の例として、プロクロルペルジンエジシレート、硫酸第一鉄、アミノカプロン酸、メカミルアミン塩酸塩、プロカインアミド塩酸塩、硫酸アンフェタミン、メタンフェタミン塩酸塩、ベンズアンフェタミン塩酸塩、硫酸イソプロテレノール、フェンメトラジン塩酸塩、塩化ベサネコール、塩化メタコリン、ピロカルピン塩酸塩、硫酸アトロピン、臭化スコポラミン、ヨウ化イソプロパミド、塩化トリジヘキセチル、フェンホルミン塩酸塩、メチルフェニデート塩酸塩、コール酸テオフィリン、セファレキシン塩酸塩、ジフェニドール、メクリジン塩酸塩、マレイン酸プロクロルペラジン、フェノキシベンズアミン、マレイン酸チエチルペルジン、アニシンドン、エリスリチル四硝酸ジフェナジオン、ジゴキシン、イソフルオロフェート、アセタゾールアミド、メタゾールアミド、ベンドロフルメチアジド、クロロプロマイド、トラザミド、酢酸クロロマジノン、フェナグリコドール、アロプリノール、アルミニウムアスピリン、メトトレキセート、アセチルスルフィソキサドール、エリスロマイシン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾンおよびベタメタゾンといったようなその誘導体、トリアムシノロン、メチルテストステロン、17−S−エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール3−メチルエーテル、プレドニゾロン、17−α−ヒドロキシプロゲステロン酢酸塩、19−ノルプロゲステロン、ノルゲストレール、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、ノルエチエデロン、プロゲステロン、ノルゲステロン、ノルエチノドレール、アスピリン、インドメタシン、ナプロキセン、フェノプロフェン、スルインダク、インドプロフェン、ニトログリセリン、イソソルビド二硝酸塩、プロプラノロール、チモロール、アテノロール、アルプレノロール、シメチジン、クロニジン、イミプラミン、レボドパ、クロルプロマジン、メチルドーパ、ジヒドロキシフェニルアラニン、テオフィリン、グルコン酸カルシウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、セファレキシン、エリスロマイシン、ハロペリドール、ゾメピラク、乳酸第一鉄、ビンカミン、ジアゼパム、フェノキシベンズアミン、ジルチアゼム、ミルリノン、カプロプリル、マンドール、クアンベンズ、ヒドロクロロチアジド、ラニチジン、フルルビプロフェン、フェヌフェン、フルプロフェン、トルメチン、アルクロフェナック、メフェナミク、フルフェナミク、ジフイナール、ニモジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、リドフラジン、チアパミル、ガロパミル、アムロジピン、ミオフラジン、リシノールプリル、エナラプリル、エナラプリラート、カプトプリル、ラミプリル、ファモチジン、ニザチジン、スクラルフェート、エチンチジン、テトラトロール、ミノキシジル、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、アミトリプチリンおよびイミプラミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。タンパク質およびペプチドのさらなる例として、インスリン、コルチシン、グルカゴン、甲状腺刺激(thyroid stimulating)ホルモン、甲状腺隣接および下垂体ホルモン、カルシトニン、レニン、プロラクチン、コルチコトロフィン、甲状腺刺激(thyrotropic)ホルモン、濾胞[卵胞]刺激ホルモン、絨毛性ゴナドトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン、ウシソマトトロピン、ブタソマトトロピン、オキシトシン、バソプレシン、GRF、プロラクチン、ソマトスタチン、リプレッシン、パンクレオチミン、黄体形成ホルモン、LHRH、LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト、リュープロリン、インターフェロン、インターロイキン、ヒト成長ホルモン,ウシ成長ホルモンおよびブタ成長ホルモンといったような成長ホルモン、プロスタグランジンといったような受胎能インヒビター、受胎能プロモーター、成長因子、凝固因子、ヒト膵臓ホルモン放出因子、これらの化合物の類縁体および誘導体、ならびにこれらの化合物の医薬的に許容しうる塩類もしくはその類縁体または誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0055】
分子レベルでは、種々の形体の有益な作用剤は、荷電されていない分子、分子複合体および塩酸塩、臭化水素塩、酢酸塩、硫酸塩、ラウリル酸塩、オレイン酸塩およびサリチル酸塩といったような医薬的に許容しうる酸付加および塩基付加塩を包含する。酸化号物に対しては、金属塩、アミンまたは有機カチオンを用いる。エステル、エーテルおよびアミドといったような誘導体もまた用いることができる。有益な作用剤は、単独または他の作用剤と混合して用いることができる。有益な作用剤は、必要に応じて、医薬的に許容しうる担体および/または酸化防止剤、安定剤、透過強化剤といったような付加成分を含む。
【0056】
本発明の他の具体例では、カプセル12は、異なる形態をとる。たとえば、供給孔16を、カプセル12に挿入された軟質不浸透性材料の供給プラグ内に形成する。さらに、可動分離部材(ピストン22)は、隔壁、仕切り、パッド、フラットシート、スフェロイドまたは硬質金属合金であってよく、相当多数の種類の不活性材料から作製することができる。さらに、浸透圧装置は、ピストン22なしで機能することができ、その場合、単に浸透圧剤と有益な作用剤との間の界面を有するのみである。
本発明のシステムを用いて有益な作用剤を投与する動物は、ヒトおよび他の動物である。本発明は、ヒトおよび愛玩動物、スポーツ用動物ならびに家畜、特に哺乳動物を特に対象とするものである。有益な作用剤を動物へ投与するには、本発明装置を、水性体液を利用して浸透圧剤を活性化しうる皮下または腹腔内に埋め込む。本発明装置は、反芻動物の第一胃に適用することもでき、この具体例においては、装置は、120日間またはそれ以上の長期間にわたって装置を第一胃内に維持するための高密度エレメントをさらに含む。高密度エレメントはドラッグ供給装置の業界において公知である。
【0057】
本発明の供給装置は、生理学的または水性環境の外側の環境においても有用である。たとえば、有益な作用剤を動物、主としてヒトに供給するために、該供給装置を(たとえば、ポンプIVまたはボトルIVに取りつけた)静脈内システムにおいて用いることができる。該装置は血液酸素供給器、腎臓透析および電気泳動などにおいても利用できる。さらに、本発明の供給装置は、細胞培養物への栄養または成長調節化合物の供給など、バイオテクノロジーの領域でも使用することができる。このような場合、機械的メカニズムなどの活性化メカニズムが、特に有用である。有益な作用剤とは、医薬、ビタミン、栄養剤などのヒトまたは動物の体内へ供給されることがわかっている作用剤のいずれかである。有益な作用剤は、プール、タンク、貯蔵器などの他のタイプの水性環境に供給される作用剤であってもよい。混合物の記載に合致する作用剤としては、滅菌剤、栄養剤、ビタミン、食品添加剤、不稔剤、受胎能インヒビターおよび受胎能プロモーターが挙げられる。
本発明を好ましい具体例を参照しながら詳細に説明したが、種々の変更を行うことができ、等価物を本発明を逸脱することなく利用することができることは当業者には明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【図1】 本発明に係る浸透剤供給装置の側部断面図。
【図2】 図1の浸透剤供給装置の側面図。
【図3】 膜プラグの他の実施例を有する浸透剤供給装置の断面図。
【図4】 本発明に係る浸透剤供給装置と従来のカプセルを有する浸透剤供給装置の有益作用剤供給速度とを比較したグラフを示す図。
Claims (14)
- 浸透供給装置であって、
ほぼ円筒状の側壁を有する供給装置用カプセルであって、開放端部及び該開放端部の反対側にあるカプセルの端部を有し、有益作用剤を供給するための供給ポートを有する前記カプセル;
供給装置用カプセル内に配置された分離部材であって、前記供給装置用カプセルを第1チャンバと第2チャンバに分離し、有益作用剤を分配するために、該供給装置用カプセル内で長手方向に移動可能な前記分離部材;
前記第2チャンバに配置された浸透剤;
前記供給装置用カプセルの開放端部近傍で、ほぼ円筒状の側壁にある複数の孔;及び
前記供給装置用カプセルの開放端部内に配置されてほぼ円筒状態の側壁にある複数の孔をそれぞれ覆い、複数の孔によってカプセルに保持された膜プラグ
を有する前記浸透供給装置。 - 前記孔は膜プラグを該孔に膨張して入れることができ、該膜プラグの一部は側壁の孔に伸出し、膜プラグと供給装置用カプセルとの間の摩擦を増加し、供給装置用カプセルから膜プラグの抜けを防止する、請求項1に記載の浸透供給装置。
- 前記孔は露出した膜プラグ表面積を増加する、請求項1に記載の浸透供給装置。
- 前記孔は側壁の回りに環状に間隔をあけて設けてある、請求項1に記載の浸透供給装置。
- 前記ほぼ円筒状の側壁は、供給装置用カプセルの開放端部に内方に向けられた環状のリップ部を有し、該リップ部は供給装置用カプセルの開放端部に膜プラグを保持する、請求項1に記載の浸透供給装置。
- 前記供給装置用カプセルは前記供給ポートを介して供給される第1チャンバ内の有益作用剤を含む、請求項1に記載の浸透供給装置。
- 前記分離部材は可動ピストンを有し、該可動ピストンは、有益作用剤を収容する該第1チャンバを該浸透剤を収容する第2チャンバから分離する、請求項6に記載の浸透供給装置。
- 外部の液体は、供給装置の開放端部と複数の孔を介して、膜プラグから供給装置に引き込まれる、請求項6に記載の浸透供給装置。
- 前記複数の孔は、前記カプセルの開放端部の周囲にある、請求項6に記載の浸透供給装置。
- 前記カプセルはチタン又はチタン合金で作られている、請求項1に記載の浸透供給装置。
- 前記ピストンは前記カプセルの内面とでシールを形成する環状の突起を有する、請求項7に記載の浸透供給装置。
- 前記膜プラグは円筒状に形成され、膜プラグの外側シール面とカプセルとの間に隙間のない干渉を有し、及び、膜プラグの外側表面から伸びる複数のリブを有する、請求項1に記載の浸透供給装置。
- 前記リブは前記カプセルの内壁にある対応する形状の溝に係合する、請求項12に記載の浸透供給装置。
- 前記膜プラグは中空内部、ほぼ一定の厚さの円筒側壁及び端壁を有する、請求項1に記載の浸透供給装置。
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