CN1905861A - 具有自保持、快启动薄膜插塞的渗透泵 - Google Patents

Abstract

一种渗透泵包括：具有在第一端形成至少一个输送端口的胶囊以及保持在远离输送端口的胶囊的第二端内以便在胶囊的内部和外部之间提供透液屏障的薄膜插塞。薄膜插塞具有柱状主体以及至少一个形成在柱状主体内的槽，以便在柱状主体相对胶囊的第二端延伸预定距离时从胶囊的内部向外部排放压力，因而防止薄膜插塞从第二端挤出。

Description

具有自保持、快启动薄膜插塞的渗透泵

技术领域

本发明大体上涉及用于输送有益药剂的渗透泵。更具体地，本发明涉及一种设有用于控制有益药剂输送速率的薄膜插塞的渗透泵。

背景技术

用于在患者体内输送有益药剂的渗透泵是本领域公知的。出于说明目的，图1A显示了设有带有开口端104、106的可植入胶囊102的现有技术渗透泵100的截面。扩散缓和器(也称流动调节器)108设置在胶囊102的开口端106。扩散缓和器108具有输送路径110，该输送路径110在输送端口112终止并允许流体从胶囊102内部传输到胶囊102的外部。薄膜插塞114插在胶囊102的开口端104内。薄膜插塞114由半透性材料制成并且在胶囊102外部和内部之间形成透液屏障。活塞116设置在胶囊102内。活塞116在胶囊102内限定两个腔118，120。腔118包含渗透剂122，而腔120包含有益药剂124。

当渗透泵100植入患者体内时，来自患者身体的流体经薄膜插塞114进入腔118，渗入渗透剂122，并使渗透剂122膨胀。膨胀的渗透剂122在远离薄膜插塞114的方向上推动活塞116，减小腔120的体积并迫使一定量的有益药剂124经扩散缓和器108离开胶囊102进入患者体内。渗透泵100向身体输送有益药剂124的速率取决于流体渗入薄膜插塞114的速率。

通常，薄膜插塞114由必须进行水化以使渗透剂122开始吸收湿气的能水合的化合物制成。薄膜插塞114和渗透剂122进行水化的时间延迟了有益药剂124从腔120排出的开始。在启动阶段，体液，通常是水，可以反向扩散到扩散缓和器108的输送端口112内并使有益药剂124或携带有益药剂124的载体变质。某些载体在其与水结合时能够堵塞输送路径110。

如果输送路径110或端口112被堵塞，例如由于长期启动或者如果活塞116卡在胶囊102内部，则在腔118内形成压力，该压力足以将薄膜插塞114从胶囊102挤出。

已经提出多种方法来避免薄膜插塞114从胶囊102挤出。一种方法包括使用粘合剂将薄膜插塞114固定在胶囊102上。该方法需要向薄膜插塞114和/或胶囊102涂敷粘合剂的附加操作，并且粘合剂可能影响薄膜插塞114的渗透性。另一种用于避免薄膜插塞114挤出的方法是在包含薄膜插塞114的胶囊102的端部钻孔。图1B显示了在胶囊102内钻的孔126。如图1B所示，孔126最初由薄膜插塞114覆盖，但随着薄膜插塞114由于在腔118内形成的压力被压出胶囊102，孔126最终暴露，使压力从腔118释放到胶囊102外部。通过这种方式，防止薄膜插塞114与胶囊102分离。这种方法需要在制造胶囊102时进行附加操作并增加了渗透泵的总成本。

发明内容

一方面，本发明涉及一种渗透泵，该渗透泵包括：具有在第一端形成的至少一个输送端口的胶囊和保持在远离输送端口的胶囊的第二端内以便在胶囊内部和外部之间提供透液屏障的薄膜插塞。该薄膜插塞具柱状主体以及至少一个形成在柱状主体的槽，以便在柱状主体相对胶囊的延伸预定距离时从胶囊内部向外部释放压力，因而防止薄膜插塞从第二端挤出。

在另一方面中，本发明涉及一种用于具有输送胶囊的渗透泵的薄膜插塞。该薄膜插塞包括由半透材料制成的并具有用于与胶囊内表面接合的外表面的柱状主体。该柱状主体设有至少一个槽，该槽从柱状主体的底部延伸到柱状主体外表面的非基底点，以便使压力选择性地从胶囊内部排放到外部。

在又一方面中，本发明涉及一种用于具有输送胶囊的渗透泵的薄膜插塞，该薄膜插塞包括由半透性材料制成的柱状主体。该柱状主体具有用于与胶囊内表面接合的外表面并设有允许流体流进胶囊的孔，直到由于半透性材料的膨胀使该孔关闭。

通过后续描述和所附权利要求可以清楚理解本发明的其它特征和优点。

附图说明

图1A和图1B是现有技术渗透泵的截面；

图2A是根据本发明实施例的薄膜插塞的放大示意图；

图2B是根据本发明另一实施例的薄膜插塞的放大示意图；

图2C是根据本发明另一实施例的薄膜插塞的截面；

图3显示了结合本发明薄膜插塞实施例的渗透泵。

具体实施方式

现在，如附图所示，将参照几个优选实施例对本发明进行描述。在后续描述中，阐述了多个特定细节以便透彻地理解本发明。然而，本领域技术人员显而易见在没有某些或全部这些特定细节的情况下也可以实施本发明。在其它实例中，没有详细描述众所周知的特征和/或过程步骤，以便不会不必要地模糊本发明。参照附图和后续描述可以更好地理解本发明的特征和优点。

图2A显示了根据本发明实施例的薄膜插塞200。薄膜插塞200可以插入渗透泵胶囊(未图示)的开口端，以便控制流体进入胶囊的速率。薄膜插塞200具有柱状主体202。选择柱状主体202的外径，使得柱状主体202能够装入该胶囊。在一实施例中，柱状主体202终止在扩大的端盖204处。当薄膜插塞200插入到胶囊内时，端盖204作为接合胶囊端部并使薄膜插塞200在胶囊内部实现可重复定位的制动部件。在备选实施例中，可以省略端盖204，使薄膜插塞200完全插入到胶囊内。

在柱状主体202内形成一个或多个槽206。在一实施例中，槽206为纵向的，从柱状主体202的底部208延伸到端盖204下方的点210。在备选实施例中，形成在柱状主体202内的槽可以是其它形状的。例如，可以形成从柱状主体202的底部208延伸到端盖204下方的点210的螺旋槽。从柱状主体202的底部208测量，槽206的范围或高度(l₀)可以在柱状主体202长度(L)的10％到90％的范围内，优选在柱状主体202长度的大约20％到80％的范围内，最好在柱状主体202长度的30％到60％的范围内。一般说来，选择槽206的范围或高度(l₀)以便在柱状主体202的顶部212形成足够(不间断)的密封表面。槽206的深度和宽度可以是可变的。一般说来，应该选择深度和宽度，以便在使用中不损害薄膜插塞200结构的完整性。槽206的深度和宽度应该足够大，以便可再生地形成在柱状主体202内并防止在水化时由于薄膜材料的膨胀引起槽关闭。槽206的深度可以在柱状主体202直径的大约1％到99％的范围内，优选在柱状主体202直径的大约10％到90％的范围内。槽206的宽度可以在柱状主体202直径的大约1％到99％的范围内，优选在柱状主体202直径的大约10％到90％的范围内。

在柱状主体202上形成突起，例如筋、脊、螺纹或类似突起，以加强柱状主体202和渗透泵胶囊(未图示)之间的密封，如由Chen等人在美国专利No.6,113,938中所教导的。图2B显示了形成在柱状主体202上的环向筋214，槽206切过该筋214。优选地，槽206的长度使得在柱状主体202顶部212内形成连续筋214，以确保顶部212和渗透泵胶囊的内表面之间的正常密封。

薄膜插塞200由半透性材料制成，该半透性材料允许流体，通常是水，通到渗透泵胶囊内部同时防止胶囊内的成分流出胶囊。适用于本发明的半透性材料是本领域公知的。薄膜插塞200的半透性材料是那些在变湿之后能够符合胶囊形状并且能够粘着在胶囊内表面的半透性材料。通常，这些材料是在泵浦速率和系统设置需求的基础上选择的聚合材料，并且包括但不局限于塑化纤维素材料、增强PMMA例如水凝胶(HEMA)以及高弹性材料例如聚亚安酯和聚酰胺、聚醚-聚胺共聚物、热塑型共聚物以及类似材料。

图3显示了渗透泵300中使用的薄膜插塞200。应该注意仅以说明目的展示了渗透泵300的内部结构而不应解释为限制本发明。本发明一般可适用于多种形状的所有渗透泵以及在可植入渗透输送技术中使用的所有这类泵。

渗透泵300包括拉长的柱状胶囊302，设定该胶囊的尺寸以便能够植入到体内。胶囊302设有开口端304、306。薄膜插塞200插入开口端304，扩散缓和器(或流动调节器)308插入到开口端306。扩散缓和器308包括在输送端口312终止的输送路径310。尽管未图示，但扩散缓和器308还可以包括排放孔并任选地包括填充洞，如Peterson等人在美国专利No.6,524,305中所教导的。在备选实施例中，可以省略扩散缓和器308，开口端306可以由带有输送端口的封闭端代替。扩散缓和器308(或输送端口)允许胶囊302内的流体输送到胶囊302外部，同时薄膜插塞200允许流体从胶囊302外部进入胶囊302内部。

在胶囊302内限定两个腔314、316。腔314，316由活塞318分隔，该活塞318设置为以密封形式安装在胶囊302内并且在胶囊302内纵向移动。活塞318可以由不渗透性弹性材料制成。作为示例，活塞318可以包括与胶囊302的内表面形成密封的环形突起319。渗透剂320与薄膜插塞200相邻地设置在腔314内，并且要输送到体内的有益药剂322与扩散缓和器308相邻地设置在腔316内。活塞318将有益药剂322与被允许经薄膜插塞200进入胶囊302的环境液体隔离，以便在使用时以稳态流形式并以与液体从使用环境经薄膜插塞200流入渗透剂320内的流速相对应的流速将有益药剂322经输送端口312挤出。

在操作过程中，流体经薄膜插塞200进入腔314并渗入渗透剂320。湿润的渗透剂320膨胀并在远离薄膜插塞200的方向上推动活塞318，减小腔316的体积迫使一定量的有益药剂322经扩散缓和器308流出。如果扩散缓和器308堵塞或者活塞318卡住，将在腔314内形成压力。所形成的压力在远离活塞318的方向上作用于薄膜插塞200。薄膜插塞200滑出胶囊302，直到槽206暴露。一旦槽206暴露，腔314的压力将逸出到胶囊302外部，因而防止薄膜插塞200进一步移出胶囊302。在腔314内形成的压力排放完后，薄膜插塞200可以返回到其初始位置。

一般说来，适于构成胶囊302的材料必须是足够刚性的，以便在不改变其尺寸和形状的情况下承受渗透剂320的膨胀。此外，材料应确保胶囊302在植入过程中所受到的应力作用下或在由操作过程中形成的压力所产生的应力作用下不泄漏、裂缝、破裂或变形。胶囊302可以由本领域公知的化学惰性的生物适合性天然或人造材料形成。胶囊材料优选为在用后保留在患者体内的非生物溶蚀材料，例如钛。然而，胶囊302材料还可以是在配送完有益药剂后在环境内进行生物溶蚀的生物溶蚀材料。一般来说，胶囊302的优选材料是那些用于人类植入的可接受材料。

一般说来，根据本发明适用于胶囊302结构的典型材料包括非活性聚合物或生物适合的金属或合金。聚合物包括丙烯腈聚合物例如丙烯腈-丁二烯-苯乙烯三元共聚物以及类似材料；卤化聚合物例如聚四氟乙烯、聚三氟氯乙烯、共聚物四氟乙烯以及六氟丙烯；聚酰亚胺；聚砜树脂；聚碳酸酯；聚乙烯；聚丙烯；聚氯乙烯-丙烯酸共聚物；聚碳酸酯-丙烯腈-丁二烯-苯乙烯；聚苯乙烯以及类似材料。对胶囊302有用的金属包括不锈钢、钛、铂、钽、金及其合金以及镀金铁合金、镀铂铁合金、钴铬合金以及氮化钛包覆的不锈钢。

由钛或含钛超过60％，通常超过85％的钛合金制成的胶囊302对于大多数尺寸敏感的应用、高负载能力以及长期应用是特别优选的，并且对于剂型在植入位置对身体化学敏感的或身体对剂型敏感的应用也是特别优选的。在特定的实施例中，对于除特别描述的流体吸收装置外的应用，在不稳定有益药剂剂型处于胶囊302内时，特别是蛋白质和/或缩氨酸剂型，剂型所暴露的金属元件必须由上述的钛或其合金形成。

渗透剂320可以是所图示的药片形式或具有其它形状、质地、密度或稠密度。例如，渗透剂320可以是粉末或粒状形式。例如，渗透剂320可以是非挥发性水溶渗透介质(osmagent)、遇水膨胀的渗透聚合物(osmopolymer)或二者的混合物。

一般说来，本发明适用于有益药剂的分配，其包括任何生理学或药理学上的活性物质。有益药剂322可以任何公知的要输送到人体或动物体的药剂，例如药物、维生素、营养剂或类似药剂。可由本发明输送的麻醉剂包括作用于末梢神经、肾上腺素受体、胆碱能受体、骨骼肌、心血管系统、平滑肌、血液循环系统、突触位点(synopticsites)、神经效应器接合位点、内分泌及荷尔蒙系统、免疫系统、生殖系统、骨骼系统、自体有效物质系统、消化及排泄系统、组胺系统以及中枢神经系统的麻醉剂。合适的药剂例如可以从以下药剂中选择：例如，蛋白质、酶、荷尔蒙、聚核苷酸、核蛋白质、聚糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、类固醇、止痛剂、局部麻醉剂、抗生素类药剂、消炎皮质类固醇、视觉麻醉剂以及这些种类的合成类似物。在美国专利6,270,787中公开了可以使用渗透泵输送的麻醉剂的示范性列表。本申请通过参考结合了该列表。

有益药剂322可以存在为各种化学和物理形式，例如固体、液体以及料浆。在分子级别，各种形式可以包括不带电的分子、分子配合物以及制药学可接受的酸添加剂以及基本添加剂盐，例如氢氯化物、氢溴酸盐、硫酸盐、月桂酸盐、油酸盐以及水杨酸盐。对于酸性化合物，可以使用金属盐、胺或有机阳离子。还可以使用衍生物如酯、醚以及氨基化合物。有益药剂322可以单独使用或者与其它有益药剂混合使用。有益药剂322任选地包括制药上可接受的载体和/或附加成分，例如抗氧化剂、稳定剂、渗透增强剂等。

图2C显示了薄膜插塞200的另一实施例，在本实施例中，在柱状主体202内形成至少一个孔216。当薄膜插塞200插入到渗透泵如图3中的渗透泵300一端时，孔216允许流体经薄膜插塞200传递到渗透剂(图3中的320)并且在薄膜插塞200完全水化之前渗入渗透剂(图3中的320)。这种结构的效果是加速了渗透泵的启动阶段。孔216的尺寸使得流体可流经柱状主体202。孔216的尺寸还使得在柱状主体202足够水化/膨胀之后孔216开始关闭，允许系统的渗透功能完全激活。

孔216的直径取决于薄膜插塞200的柱状主体202的外径，胶囊(图3中的302)的内径，以及薄膜插塞200材料将吸收的流体百分比。在假设薄膜插塞200材料将在所有方向上膨胀相同百分比直到遇到一定约束例如胶囊的基础上选择孔216的直径。

薄膜插塞200的体积V可以表示为：

V＝πL(D/2)²                    (1)

其中，L是薄膜插塞200的长度并且D是柱状主体202的直径。在公式(1)两端乘以(1+b)³给出：

V(1+b)³＝πL(1+b)(D(1+b)/2)²   (2)

其中b为由流体吸收产生的薄膜插塞200线性尺度的变化。将c作为由流体吸收产生的流体薄膜插塞200的体积变化，那么

(l+b)³＝l+c                     (3)

如果薄膜插塞200的外径与胶囊(图3中的302)内径相同，那么孔216在插塞膨胀之前的时刻0的面积(A_o，t＝0)必须小于插塞在插塞膨胀之前的时刻0的截面面积(A_p，t＝0)与插塞在插塞膨胀之后的时刻1的截面面积(A_p，t＝1)之间的差。也就是说：

A_o，t＝0＜A_p，t＝1-A_p，t＝0                 (4)

其中

A_o，t＝0＝(d/2)²π                                                (5)

其中d为插塞膨胀之前(t＝0)孔的直径并且

A_p，t＝0＝(D/2)²π                                                 (6)

以及

A_p，t＝1＝[D(1+b)/²]2π                                      (7)

通过结合公式(3)和公式(7)获得后续表达式：

A_p，t＝1＝(D/2)²(1+c)^2/3π                              (8)

结合公式(6)和(8)，时刻0和时刻1的截面面积之间的差变为：

A_p，t＝1-A_p，t＝0＝(D/2)²[(1+c)^2/3-1]π    (9)

通过将公式(5)和(9)取代到公式(4)中并解出d获得后续表达式：

$d<\sqrt{{\left(D\right)}^2[{(1+c)}^{2/3}-1]}---\left(10\right)$

因而对于位于直径为3mm的胶囊内的膨胀18％(c＝18％)的柱状直径为3mm(D＝3mm)的薄膜插塞，d＜1.02mm。对于本示例，d小于柱状主体直径的35％。优选地，d在柱状主体直径的0.8到33％范围内。

本发明通常具有以下优点。本发明的薄膜插塞具有一旦插入到胶囊内防止其从渗透泵胶囊挤出的内在机制。因而，避免了将薄膜插塞粘合到胶囊或在胶囊内钻孔的附加操作。此外，避免了由于将薄膜插塞粘合到胶囊在薄膜插塞工作中的不利因素。用于防止薄膜插塞从胶囊挤出的机制，即排放槽，可以在制造薄膜插塞时形成在薄膜插塞内。例如，如果通过模塑形成薄膜插塞，模具设计已经解决了薄膜插塞内的槽。由于这种解决方案不需要附加操作，不会明显增加渗透泵成本。薄膜插塞可以包括允许渗透剂甚至在薄膜插塞完全水化之前开始水化的孔。这种结构的效果是加速了渗透泵的启动阶段。

尽管针对有限的实施例对本发明进行了描述，但是受益于本公开内容的本领域技术人员应该知道可以设计出不脱离本申请所公开的发明范围的其它实施例。因而本发明的范围仅受限于所附权利要求。

Claims (26)

1.一种渗透泵，包括：

具有在第一端形成的至少一个输送端口的胶囊；以及

保持在远离所述输送端口的所述胶囊的第二端内以便在所述胶囊的内部和外部之间提供透液屏障的薄膜插塞；

其中：所述薄膜插塞具有柱状主体以及至少一个形成在所述柱状主体内的槽，以便在所述柱状主体相对所述胶囊的第二端延伸预定距离时从所述胶囊的内部向外部排放压力，因而防止所述薄膜插塞从所述第二端挤出。

2.根据权利要求1所述的渗透泵，其特征在于：所述槽从所述柱状主体的底部延伸并在所述柱状主体的非基底点终止。

3.根据权利要求2所述的渗透泵，其特征在于所述非基底点位于所述柱状主体的长度的10％到90％的范围内。

4.根据权利要求2所述的渗透泵，其特征在于：所述非基底点位于所述柱状主体的长度的20％到80％的范围内。

5.根据权利要求2所述的渗透泵，其特征在于：所述非基底点位于所述柱状主体的长度的30％到60％的范围内。

6.根据权利要求1所述的渗透泵，其特征在于：所述柱状主体终止在扩大的端盖，所述端盖具有用于与所述胶囊的第二端接合的表面，以便在胶囊内建立所述柱状主体的可重复位置。

7.根据权利要求1所述的渗透泵，其特征在于：在所述柱状主体的用于与所述胶囊内表面接合的表面上设置多个突起。

8.根据权利要求1所述的渗透泵，其特征在于：所述薄膜插塞由半透性材料制成。

9.根据权利要求1所述的渗透泵，其特征在于：还包括在所述胶囊内限定的用于分别容纳渗透剂和有益药剂的第一和第二腔。

10.根据权利要求9所述的渗透泵，其特征在于：还包括可移动地设置在所述第一腔和所述第二腔之间的活塞。

11.根据权利要求1所述的渗透泵，其特征在于：所述输送端口由保留在所述胶囊的第一端内的扩散缓和器提供。

12.根据权利要求1所述的渗透泵，其特征在于：在所述柱状主体内设有孔，以允许流体流经所述柱状主体直到所述孔由于所述柱状主体的膨胀而堵塞。

13.根据权利要求12所述的渗透泵，其特征在于：所述孔的直径小于所述柱状主体的直径的35％。

14.根据权利要求12所述的渗透泵，其特征在于：所述孔的直径在所述柱状主体的直径的0.8％到33％的范围内。

15.一种用于具有输送胶囊的渗透泵的薄膜插塞，包括：

由半透性材料制成的柱状主体，所述柱状主体具有用于与所述胶囊的内表面接合的外表面并设有槽，所述槽从所述柱状主体的底部延伸到所述柱状主体的外表面上的非基底点，以便从所述胶囊的内部向外部选择性排放压力。

16.根据权利要求15所述的薄膜插塞，其特征在于：所述非基底点在所述柱状主体的长度的10％到90％的范围内。

17.根据权利要求15所述的薄膜插塞，其特征在于：所述非基底点在所述柱状主体的长度的20％到80％的范围内。

18.所述薄膜插塞根据权利要求所述15，其特征在于：所述非基底点在所述柱状主体的长度的30％到60％的范围内。

19.根据权利要求15所述的薄膜插塞，其特征在于：还包括形成在所述柱状主体上的扩大端盖，所述端盖具有与所述胶囊端部接合的表面，以便在所述胶囊内实现所述柱状主体的可重复位置。

20.根据权利要求15所述的薄膜插塞，其特征在于：在所述柱状主体的表面上设有用于与所述胶囊的内表面接合的多个突起。

21.根据权利要求15所述的薄膜插塞，其特征在于：在所述柱状主体内设有孔，以允许流体流经所述柱状主体，直到所述孔由于所述半透性材料的膨胀而堵塞。

22.根据权利要求21所述的薄膜插塞，其特征在于：所述孔的直径小于所述柱状主体的直径的35％。

23.根据权利要求21所述的薄膜插塞，其特征在于：所述孔的直径在所述柱状主体的直径的0.8％到33％的范围内。

24.一种用于具有输送胶囊的渗透泵的薄膜插塞，包括：

由半透性材料制成的柱状主体，所述柱状主体具有用于与所述胶囊的内表面接合的外表面并设置有孔，以允许流体流经所述胶囊直到所述孔由于所述半透性材料的膨胀而堵塞。

25.根据权利要求24所述的薄膜插塞，其特征在于：所述孔的直径小于所述柱状主体的直径的35％。

26.根据权利要求24所述的薄膜插塞，其特征在于：所述孔的直径在所述柱状主体的直径的0.8％到33％的范围内。

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