DE69836149T2

DE69836149T2 - Verabreichungssystem für wirkstoffe mit einem membranstöpsel

Info

Publication number: DE69836149T2
Application number: DE69836149T
Authority: DE
Inventors: Guohua Sunnyvale CHEN; E. Keith Cambridge DIONNE; Lawton San Francisco HOM; D. Scott San Mateo LAUTENBACH
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Intarcia Therapeutics Inc
Priority date: 1997-12-30
Filing date: 1998-07-24
Publication date: 2007-08-16
Anticipated expiration: 2018-07-25
Also published as: ES2378675T3; CA2316886C; KR100568917B1; ZA986627B; PT1041974E; US6113938A; HK1031331A1; DE69836149D1; CA2316886A1; JP2001527035A; ES2273427T3; DK1736145T3; EP1736145A3; PT1736145E; JP4494629B2; EP1736145A2; EP1736145B1; CY1112506T1; WO1999033449A1; ATE342051T1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft osmotisch und durch Diffusion gesteuerte, implantierbare Verabreichungssysteme und insbesondere einen Bausatz zur Bildung eines osmotischen Verabreichungssystems mit einer Membranstöpselwahl, welches die Verabreichungsmenge eines Wirkstoffs aus dem Verabreichungssystem steuert.
Beschreibung des Standes der Technik
Die gesteuerte Verabreichung von Wirkstoffen, beispielsweise Medikamenten, im Bereich der Medizin und der Veterinärmedizin erfolgt mit vielen verschiedenen Verfahren, auch mit implantierbaren Verabreichungsvorrichtungen wie implantierbaren osmotischen Verabreichungssystemen und implantierbaren, durch Diffusion gesteuerten Verabreichungssystemen. Osmotische Verabreichungssysteme verabreichen sehr zuverlässig einen Wirkstoff über einen längeren Zeitraum, der Anwendungszeitraum genannt wird. Im Allgemeinen funktionieren osmotische Verabreichungssysteme dadurch, dass sie ein Fluid aus einer äußeren Umgebung aufsaugen und entsprechende Mengen eines Wirkstoffs aus dem Verabreichungssystem abgeben.
Osmotische Verabreichungssysteme, gewöhnlich als "osmotische Pumpen" bezeichnet, umfassen im Wesentlichen eine Art von Kapsel mit Wänden, die wahlweise Wasser ins Innere des Kapsel hindurchlassen, die ein Wasser anziehendes Mittel enthält. Durch die Aufnahme von Wasser durch das Wasser anziehende Mittel innerhalb des Kapselreservoirs wird in der Kapsel ein osmotischer Druck geschaffen, der bewirkt, dass ein Wirkstoff innerhalb der Kapsel verabreicht wird. Der dem Patienten zu verabreichende Wirkstoff kann zwar das Wasser anziehende Mittel sein, jedoch wird in den meisten Fällen ein gesondertes Mittel wegen der Fähigkeit desselben zum Einsaugen von Wasser in die Kapsel verwendet.
Wird ein gesondertes osmotisches Mittel verwendet, kann das osmotische Mittel durch ein bewegbares Trennglied oder einen Kolben von dem Wirkstoff in der Kapsel getrennt sein. Die Konstruktion der Kapsel ist im Allgemeinen derart starr, dass sich die Kapsel nicht ausdehnt, wenn das osmotische Mittel Wasser aufnimmt und sich ausdehnt. Wenn sich das osmotische Mittel ausdehnt, bewirkt das Mittel, dass sich das bewegbare Trennglied oder der Kolben bewegt und den Wirkstoff durch eine Öffnung oder einen Auslasskanal der Kapsel hindurch abgibt. Der Wirkstoff wird durch den Auslasskanal hindurch mit der gleichen Volumenrate abgegeben, mit dem das Wasser durch die halbdurchlässigen Wände der Kapsel hindurch in das osmotische Mittel eintritt.
Die Rate, mit welcher das osmotische Mittel aus der Verabreichungsvorrichtung abgegeben wird, ist durch viele Faktoren bestimmt, zu denen die Art des osmotischen Mittels, die Durchlässigkeit der halbdurchlässigen Membranwände sowie die Größe und Form des Auslasskanals gehören. Eine Weise, in welcher die Verabreichungsrate des Wirkstoffs gesteuert wird, erfolgt über Strömungsmonitoren, welche den Auslasskanal der Kapsel bilden und im Wesentlichen aus einem rohrförmigen Kanal mit einer speziellen Querschnittsfläche und Länge bestehen.
Bei den bekannten osmotischen Verabreichungssystemen wird eine osmotische Pastille, beispielsweise ein Satz, ins Innere der Kapsel gebracht, und in ein offenes Ende der Kapsel wird ein Stöpsel eingesetzt. Der Membranstöpsel dichtet das Innere der Kapsel gegen die äußere Umgebung ab und lässt nur bestimmte Flüssigkeitsmoleküle aus der Umgebung durch den Membranstöpsel hindurch ins Innere der Kapsel eindringen. Der Membranstöpsel ist undurchlässig gegen Inhaltsstoffe in der Kapsel mit dem osmotischen Mittel und dem Verabreichungsmittel darin. Die Rate, mit welcher Flüssigkeit den Membranstöpsel durchdringt und in die Kapsel eintritt, hängt von der Art des Membranmaterials und der Größe und Form des Membranstöpsels ab. Durch die Rate, mit welcher die Flüssigkeit durch den Membranstöpsel hindurch läuft, wird die Rate gesteuert, mit welcher sich das osmotische Mittel ausdehnt und den Wirkstoff aus dem Verabreichungssystem heraus durch den Ausgangskanal hindurch drückt. Demgemäß ist die Verabreichungsrate des Wirkstoffs aus dem osmotischen Verabreichungssystem steuerbar, indem der Permeabilitätskoeffizient des Membranstöpsels oder die Größe des Membranstöpsels verändert wird.
Bei osmotischen Verabreichungssystemen, welche eine hohe Verabreichungsrate des Wirkstoffs erfordern, werden typischerweise Membranstöpsel mit hohen Permeabilitätskoeffizienten verwendet, während bei Systemen, welche eine niedrige Verabreichungsrate des Wirkstoffs erfordern, Membranstöpsel mit einem niedrigen Permeabilitätskoeffizienten verwendet werden. Mithin kann die Verabreichungsrate des Wirkstoffs in einem bekannten osmotischen Verabreichungssystem variiert werden, indem ein Membranstöpsel mit gleicher Größe und Form aus unterschiedlichen halbdurchlässigen Materialien ausgebildet wird. Zur Verwendung eines unterschiedlichen Membranmaterials für jedes System, in dem eine andere Verabreichungsrate des Wirkstoffs gewünscht ist, müssen viele verschiedene Membranmaterialien entwickelt und hergestellt werden und viele verschiedene Membranstöpsel hergestellt werden.
Manche Arten von Membranstöpseln können in benetztem Zustand sehr stark aufquellen und sich ausdehnen. Durch diese Fähigkeit zum Aufquellen wird für eine Selbstabdichtungsfunktion zwischen dem Membranstöpsel und den Kapselwänden gesorgt und braucht der Membranstöpsel nicht mit einem Klebstoff im Innern der Kapsel gehalten zu werden. Wenn der Membranstöpsel in ein offenes Ende einer starren Kapsel eingesetzt wird, ist der Platz, damit der Membranstöpsel aufquellen und sich ausdehnen kann, durch die Kapselwände beschränkt, und mithin funktioniert der Membranstöpsel manchmal in eingeengtem Zustand. Diese Behinderung für den Membranstöpsel führt mit der Zeit zu einer Veränderung der Membranleistung. Wenn beispielsweise der Membranstöpsel auf Grund des Aufquellens behindert wird, verändert sich die Morphologie des Membranmaterials auf Grund des Kaltkriechens, und die Verabreichungsrate für den Wirkstoff verändert sich mit der Zeit.
Auf Grund des oben dargestellten, mit den gegenwärtigen osmotischen Verabreichungssystemen zusammenhängenden Problems ist es teuer und besonders schwierig, Wirkstoffe aus einem osmotischen Verabreichungssystem mit dem gleichen System bei unterschiedlichen gewünschten Verabreichungsraten anzuwenden. Abhängig von der gewünschten Verabreichungsrate für den Wirkstoff muss bei jeder Anwendung ein anderes Membranstöpselmaterial gewählt werden.
In WO97/27840 ist eine Vorrichtung zur anhaltenden Verabreichung eines Wirkstoffs offenbart. Ein halbdurchlässiger Stöpsel lässt Wasser hindurch, wodurch ein in Wasser quellfähiges Mittel gegen einen Kolben gedrückt wird, um einen Wirkstoff aus der Vorrichtung heraus zu pumpen. Der Stöpsel ist mit Riefen versehen, die zur Ineingriffnahme von Wänden der Vorrichtung dienen und als Dichtelemente wirken, bevor sich der Stopfen auf Grund der Wasseraufnahme vollständig ausdehnt.
In WO99/04767 ist ein osmotisches Verabreichungssystem mit einem halbdurchlässigen Stöpsel offenbart. Auf Grund der Durchlassrate von Flüssigkeit durch den Stöpselkörper wird die Verabreichungsrate eines Mittels gesteuert. Die Durchlassrate kann verändert werden durch: Variieren der Größe eines in dem Stöpsel ausgebildeten Hohlraums; Verwendung einer undurchlässigen Hülse; Verwendung von konisch geformten Stöpseln und Einsätzen oder Hohlräumen; oder Verwendung unterschiedlicher Materialien für die halbdurchlässigen Stöpseln.
In WO99/32095 ist ein Temperverfahren zur Herstellung von beständigeren Membranen offenbart. In eine Verabreichungsvorrichtung ist ein aus der Membran ausgebildeter halbdurchlässiger Stöpsel eingesetzt. Das Hindurchdringen von Flüssigkeit durch den Stopfen soll in enger Wechselbeziehung zu der Wasseraufnahme der Membranmaterialien stehen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Bausatz zur Bildung eines osmotischen Verabreichungssystems für Wirkstoffe nach einem der folgenden Ansprüche 1 bis 5 geschaffen. Des Weiteren wird ein Verfahren zur Bildung eines Verabreichungssystems für Wirkstoffe entsprechend der Darlegungen in einem der folgenden Ansprüche 6 bis 13 geschaffen.
Mit der vorliegenden Erfindung wird der Vorteil geschaffen, eine Verabreichungsrate für Wirkstoffe durch Beseitigung der Einengung für einen Membranstöpsel besser steuern zu können.
Mit der vorliegenden Erfindung wird auch der Vorteil geschaffen, eine Steuerung eine Verabreichungsrate für Wirkstoffe ohne Änderung der Form einer Implantatkapsel oder eines Materials für einen Membranstöpsel zu ändern.
Des Weiteren wird mit der vorliegenden Erfindung die Steuerung einer Verabreichungsrate für Wirkstoffe durch Änderung der Form einer Membran möglich.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die Erfindung wird ausführlicher an Hand der anliegenden Zeichnungen beschrieben, in denen gleiche Elemente gleiche Bezugsziffern tragen, und in denen:
1 eine auseinander gezogene Querschnittsansicht einer gemäß der vorliegenden Erfindung ausgebildeten osmotischen Verabreichungsvorrichtung für Medikamente ist;
2 eine Seitenansicht eines bei einer Ausführungsform der Erfindung verwendeten Membranstöpsels ist;
3 eine seitliche Querschnittsansicht eines Teils einer Implantatkapsel zur Verwendung bei einer zweiten Ausführungsform der Erfindung ist;
4 eine vergrößerte Ansicht der Einzelheit A gemäß 3 ist;
5 eine grafische Darstellung des Einflusses kleiner Veränderungen im Kerndurchmesser des Membranstöpsels auf die Freigaberate eines Verabreichungsfluids bei einem ersten Membranmaterial ist;
6 eine grafische Darstellung des Einflusses kleiner Veränderungen im Kerndurchmesser des Membranstöpsels auf die Freigaberate eines Verabreichungsfluids bei einem zweien Membranmaterial ist;
7 eine grafische Darstellung des Einflusses kleiner Veränderungen im Kerndurchmesser des Membranstöpsels auf die Freigaberate eines Verabreichungsfluids bei einem dritten Membranmaterial ist;
8 eine grafische Darstellung des Einflusses kleiner Veränderungen im Kerndurchmesser des Membranstöpsels auf die Freigaberate und die Wasseraufnahmerate ist; und
9 eine grafische Darstellung des Einflusses kleiner Veränderungen im Kerndurchmesser des Membranstöpsels und im Durchmesser der Rippen auf die Freigaberate eines Verabreichungsfluids bei dem ersten Membranmaterial ist.
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die vorliegende Erfindung betrifft ein osmotisches Verabreichungssystem mit einem Membranstöpsel 30, der zum Steuern einer Verabreichungsrate für einen Wirkstoffs aus dem osmotischen Verabreichungssystem ausgewählt ist. 1 zeigt die osmotische Verabreichungsvorrichtung 10, die im Wesentlichen eine erste Kammer 12 mit einem Wirkstoff darin, einen Kolben 14 und eine zweite Kammer 16 mit einem osmotischen Mittel darin umfasst, die alle in einer lang gestreckten, im Wesentlichen zylindrischen Kapsel 18 eingeschlossen sind. Die Kapsel 18 weist an einem ersten Ende der Kapsel einen Auslasskanal 20 und an dem zweiten Ende der Kapsel ein offenes Ende 22 auf. Die Kapsel 18 besteht vorzugsweise aus einem verhältnismäßig starren Material, das die Ausdehnung des osmotischen Mittels ohne Änderung der Größe oder der Form aushält.
Das offene Ende 22 in der Kapsel 18 ist durch den Membranstöpsel 30 verschlossen, der in 1 in einer Ausrichtung dargestellt ist, in welcher er in die Öffnung eingesetzt ist. Der Membranstöpsel 30 verschließt das offene Ende 22 der zweiten Kammer 16 mit dem osmotischen Mittel darin. Das osmotische Mittel kann beispielsweise ein nicht flüchtiges, wasserlösliches Osmosemittel, ein Osmosepolymer, das bei Kontakt mit Wasser aufquillt, oder eine Mischung der beiden sein. Der Membranstöpsel 30 lässt Wasser von außerhalb der Kapsel 18 durch den Stöpsel hindurch in die zweite Kammer 16 laufen und lässt dabei die Zusammensetzungen in der Kapsel durch nicht den Membranstöpsel hindurch aus der Kapsel heraus laufen.
Die erste Kammer 12 mit dem Wirkstoff darin ist durch ein Trennglied, beispielsweise den bewegbaren Kolben 14, von der zweiten Kammer 16 mit dem osmotischen Mittel darin getrennt. Der Kolben 14 ist ein im Wesentlichen zylindri sches Glied, das derart gestaltet ist, dass es entlang einer Längsachse der Kapsel dichtend in den Innendurchmesser der Kapsel 18 passt. Der Kolben 14 sorgt für eine undurchlässige Sperre zwischen dem Wirkstoff der ersten Kammer 12 und dem osmotischen Mittel der zweiten Kammer 16.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist ein Spielraum zwischen dem Membranstöpsel 30 und dem Innendurchmesser der Kapsel 18 derart gewählt, dass eine vorgegebene Verabreichungsrate für den Wirkstoff aus der Verabreichungsvorrichtung erzielt wird. Durch Änderung des Membranstöpselspielraums wird eine Rate, mit welcher Flüssigkeit den Membranstöpsel durchdringt, nach Maßgabe eines Betrages verändert, um welchen das Membranmaterial durch die Seitenwände der Kapsel eingespannt wird. Der eingespannte Zustand des Membranstöpsels wird im Folgenden weiter ausführlich beschrieben.
Der Membranstöpsel 30 umfasst in der in 2 gezeigten Weise einen im Wesentlichen zylindrischen Körper 32 mit mehreren Rippen 34 und einer vergrößerten Endkappe 36, die an einem Ende des zylindrischen Körpers positioniert ist. Die Rippen 34 stehen von dem zylindrischen Körper 32 vor und stellen ein Mittel zur Abdichtung zwischen der Außenfläche des Membranstöpsels 30 und den Innenwänden der Kapsel 18 bereit. Die Rippen 34 besitzen eine gewinkelte vordere Fläche 38, die beim Einsetzen des Membranstöpsels 30 in die Kapsel hilft und das Hinausdrücken des Membranstöpsels verhindern. Die Rippen 34 sind zwar als durchgehende ringförmige Rippen dargestellt, jedoch können die Rippen auch in anderen Formen wie Gewinden, unterbrochenen Rippen, Riefen oder dergleichen ausgebildet sein.
Beim Einsetzen des Membranstöpsels 30 in das offene Ende 22 der Kapsel 18 wirkt die Endkappe 36 als Anschlagglied, das in ein Ende der Kapsel eingreift und eine reproduzierbare Position des Membranstöpsels im Innern der Kapsel zustande bringt. Die Endkappe 36 sorgt auch für zusätzliche Abdichtung. Wie dargestellt, weist der Membranstöpsel 30 eine Endkappe 36 auf, die eine Anschlagfläche bereitstellt, um für eine gleichmäßige Einsetzstrecke des Membranstöpsels in der Kapsel 18 zu sorgen. Alternativ kann der Stöpsel ohne Endkappe vorgesehen wer den, und der Stöpsel kann gänzlich in das offene Ende 22 der Kapsel 18 eingesetzt sein.
Wie oben erwähnt, besteht der Membranstöpsel 30 aus einem halbdurchlässigen Material, durch welches eine Flüssigkeit, insbesondere Wasser, aus einer äußeren Umgebung in die Kapsel 18 laufen kann, um das osmotische Mittel im Innern der zweiten Kammer 16 aufquellen zu lassen. Das halbdurchlässige Material des Membranstöpsels 30 ist für die in der Kapsel 18 enthaltenen Materialien in hohem Maße undurchlässig. Halbdurchlässige, für den Membranstöpsel 30 geeignete Zusammensetzungen sind in der Technik bekannt, und Beispiele für diese Zusammensetzungen sind in dem US-Patent Nr. 4,874,388 offenbart.
Sobald das halbdurchlässige Material des Membranstöpsels 30 in das offene Ende der Kapsel 18 eingesetzt ist, dehnt es sich abhängig von dem Membranmaterial bei Benetzung sehr stark aus. Ein nicht eingespannter Membranstöpsel dehnt sich abhängig von dem Membranmaterial bei Benetzung um zwischen 5 und 50 Prozent aus. Durch diese Ausdehnung des Membranstöpsels 30 bei Benetzung verbessern sich die Abdichtungseigenschaften zwischen den Membranstöpselrippen 34 und den Innenwänden der Kapsel. Bei einer starren Kapsel 18 wird der Dehnungsraum für den Membranstöpsel 30 zum Aufquellen jedoch von den Wänden der Kapsel beschränkt. Durch diese beschränkte Ausdehnung kommt es zu einem so genannten Einspannzustand des Membranstöpsels. Mit der Zeit führt der Einspannzustand zum Kaltkriechen des Materials des Membranstöpsels. Durch das Kaltkriechen ändert sich die Morphologie des Membranstöpsels 30, was mit der Zeit zu einer Änderung der Wasserdurchlassmenge führt. Die Änderung der Durchlässigkeit des Membranstöpsels 30 führt mit der Zeit zu einer entsprechenden Änderung der Freisetzungsrate des Wirkstoffs aus dem osmotischen Verabreichungssystem.
Um auf die sich ändernde Wasserdurchlassrate des Membranstöpsels 30 mit der Zeit einzuwirken, wird der Spielraum zwischen dem Membranstöpsel und den Kapselwänden derart gewählt, dass die gewünschte Verabreichungsrate erzielt wird. Die Änderung des Spielraums kann durch Änderung der Gestaltung des Membranstöpsels zustande gebracht werden. Wie im Folgenden weiter ausführlich beschrieben wird, ist es im Allgemeinen leichter, die Form der Membran zu verändern, als die Kapsel zu verändern, da der Membranstöpsel verändert werden kann, ohne dass Änderungen an anderen Teilen der Verabreichungsvorrichtung 10, beispielsweise des Kolbens 14, erforderlich sind.
2 stellt einen Membranstöpsel 30 mit einem Kerndurchmesser C zwischen den Rippen 34 und einem Rippendurchmesser R der Rippen dar. Jede der Rippen 34 weist eine Rippenhöhe H und eine Rippensegmenthöhe S auf, die sowohl die Rippe als auch den Raum zwischen einer Rippe und der nächsten einschließt. Bei einem vorgegebenen Innendurchmesser der Kapsel wird der Spielraum geändert, indem verschiedene Abmessungen der Membran, beispielsweise der Kerndurchmesser C, der Rippendurchmesser R oder die Rippenhöhe H, geändert werden. Der Kerndurchmesser C des Membranstöpsels ist vorzugsweise um zwischen 0,5 und 15 Prozent kleiner als der Innendurchmesser der Kapsel. Jedoch wirkt sich eine Änderung an einer beliebigen von den oben erläuterten Abmessungen der Membran auf den Spielraum aus, und mithin ändert sich die Verabreichungsrate des Wirkstoffs.
Gemäß der vorliegenden Erfindung lässt sich eine gewünschte Verabreichungsrate für eine osmotische Verabreichungsvorrichtung erzielen, ohne die physische Gestaltung der Verabreichungskapsel 18 oder das Material des Membranstöpsels 30 zu verändern. Bei einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung sind mehrere Membranstöpsel 30 vorgesehen, die jeweils 1) den gleichen Rippendurchmesser und einen unterschiedlichen Kerndurchmesser; 2) den gleichen Kerndurchmesser und unterschiedliche Rippendurchmesser; oder 3) verschiedene Rippenhöhen bei einer konstanten Rippensegmenthöhe S aufweisen. Ein Membranstöpsel wird aus der Mehrzahl von unterschiedlichen Stöpseln ausgewählt, die zur Verfügung stehen, um nach Maßgabe des Spielraums eine gewünschte Verabreichungsrate zustande zu bringen. Mit diesem Vorgang des Bereitstellens osmotischer Verabreichungssysteme mit einer Mehrzahl von unterschiedlichen Medikamentenverabreichungsraten durch Änderung der Gestaltung des Membranstöpsels lassen sich unterschiedliche Verabreichungsraten erzielen, ohne die Gestaltung der Kapsel 18 oder das Material des Membranstöpsels 30 zu verändern.
3 zeigt eine alternative Ausführungsform einer Kapsel 50 mit mehreren Nuten 52 zum Aufnehmen der Rippen 34. In 4 ist eine vergrößerte Ansicht der Einzelheit A gezeigt, in welcher eine Nut 52 eine Nuttiefe D aufweist. Durch Veränderung der Nuttiefe D bei einer vorgegebenen Membranstöpselgestaltung ändern sich der Spielraum und mithin die Verabreichungsrate. Außerdem verändern sich durch Variierung des Innendurchmessers I der Kapsel bei einer vorgegebenen Membranstöpselgestaltung ebenfalls der Spielraum und die Verabreichungsrate.
Wie oben beschrieben, kann der Spielraum oder der Platz zwischen dem Membranstöpsel und der Kapsel durch Änderung verschiedener Abmessungen des Membranstöpsels 30 modifiziert werden. Es sollte sich verstehen, dass zur Änderung des Spielraums auch andere Abmessungen, beispielsweise der Winkel der geneigten Flächen 38 der Rippen, geändert werden können.
Der Begriff des Spielraums soll sowohl positive Spielräume, wenn Platz zwischen dem Membranstöpsel 30 und der Kapsel 80 vorhanden ist, als auch negative Spielräume (d.h. Überdeckungen) zwischen dem Membranstöpsel und der Kapsel umfassen. Die Rippenüberdeckung zwischen irgendeiner Rippe 34 und der entsprechenden Nut 52 liegt im Bereich bis zu 8% des Innendurchmessers der Nut, d.h. die Rippe weist vorzugsweise einen Durchmesser auf, der bis zu etwa 8% größer als der Innendurchmesser der Kapselnut ist.
Die vorliegende Erfindung lässt nicht nur eine Modifizierung einer Verabreichungsrate durch Änderung des Spielraums zu, sondern lässt auch einen Ausgleich für eine von Charge zu Charge erfolgende Veränderung an den Rohmaterialien des Membranstöpsels 30 zu. Insbesondere ist es schwierig, Membranrohmaterialien mit identischen oder im Wesentlichen identischen Flüssigkeitsdurchlassraten zwischen verschiedenen Materialchargen zu beschaffen. Demgemäß lassen sich mehrere osmotische Verabreichungssysteme mit sehr beständigen Medikamentenverabreichungsraten herstellen, wobei die leichte Änderung zwischen den Membranmaterialchargen durch Änderung des Spielraums zwischen dem Membranstöpsel und der Kapsel kompensiert wird.
5 ist eine Grafik, welche den Einfluss kleiner Veränderungen im Kerndurchmesser C des Membranstöpsels auf die Freigaberate eines Fluids über einen Anwendungszeitraum von 252 Tagen darstellt. Bei diesem Beispiel wurden vier Membranen mit unterschiedlichen Kerndurchmessern C (1,3%, 2,7%, 7,0% und 8,0% Spielraum) und einem konstanten Rippendurchmesser R in Verabreichungsvorrichtungskapseln mit osmotischen Mitteln und Kolben und mit einem Farbstoff an Stelle des Wirkstoffs eingebracht. Die vier Membranstöpsel bestanden aus dem Polyurethan Tecophilic (HP-60D-20). Der Kerndurchmesser C der Membran ist durch einen prozentualen Spielraum derart dargestellt, dass ein Membranstöpsel mit 1,3% Spielraum einen Kerndurchmesser aufweist, der 1,3% kleiner als ein Innendurchmesser der Kapsel ist, und ein Membranstöpsel mit 2,7% Spielraum einen Kerndurchmesser aufweist, der 2,7% kleiner als der Innendurchmesser der Kapsel ist.
Wie in 5 gezeigt ist, nahm die Freigaberate für das Verabreichungssystem mit einem Membranstöpsel mit 1,3% Spielraum über den Anwendungszeitraum von 252 Tagen hin auf Grund des eingespannten Zustands des Membranstöpselmaterials und der sich ändernden Morphologie des Stöpsels um etwa 0,05 μl/Tag ab. Dagegen erreichen die Implantatsysteme mit Membranstöpseln mit 2,7%, 7,0% und 8,0% Spielraum über den Anwendungszeitraum nach dem anfänglichen Anlaufzeitraum nacheinander höhere und im Wesentlichen konstante Freigaberaten.
6 und 7 stellen die Ergebnisse eines Experiments ähnlich dem gemäß 5 dar, nur dass ein anderes Membranmaterial verwendet wurde. Die Membranen, die bei den in 6 und 7 verzeichneten Experimenten verwendet wurden, bestehen aus Tecophilic (HP-60D-35) bzw. aus Tecophilic (HP-60D-60). Die Freigaberaten dieser Systeme erfahren über den Anwendungszeitraum nach dem anfänglichen Anlaufzeitraum eine minimale Änderung. Jedoch wurden mit diesen Arten von Membranmaterialien abhängig von dem Kerndurchmesser C des Membranstöpsels wesentlich unterschiedliche Verabreichungsraten zustande gebracht. Demgemäß kann das Membranmaterial verwendet werden, um durch Änderung des Kerndurchmessers C des Membranstöpsels ohne sonstige Änderung des Implantatsystems unterschiedliche Verabreichungsraten zustande zu bringen. Es ist anzumerken, dass das Tecophilic (HP-60D-60) bei 1,3% bis 2,7% Spielraum nur wenig Änderung in der Freigaberate aufwies, was anzeigt, dass größere Spielräume vonnöten sind, um bei diesem Material eine Änderung der Freigaberate zu erzielen.
8 stellt die Wechselbeziehung der Freigaberate mit der Wasseraufnahme der Membran bei Membranstöpseln mit einem Kerndurchmesser C des Membranstöpsels dar, der 1,5%, 4,5%, 7,5% und 10,5% kleiner als der Innendurchmesser der Implantatkapsel ist. Das Membranmaterial gemäß 8 ist das gleiche Material (HP-60D-60) wie das Material gemäß 7. Wie in 8 gezeigt, ist die Freigaberate proportional der Wasseraufnahmerate der Membran mit größeren Spielräumen, was für eine größere Wasseraufnahme- und eine höhere Wirkstoff-Freigaberate sorgt.
In 5–8 ist der Kerndurchmesser C des Membranstöpsels verändert, um den Spielraum zu verändern, während andere Abmessungen des Membranstöpsels 30 und der Kapsel 18 konstant bleiben. Es sollte sich verstehen, dass ein ähnlicher Einfluss auf die Freigaberate erzielt werden kann, indem zur Änderung des Spielraums der Innendurchmesser I der Kapsel geändert wird, oder indem der Rippendurchmesser R oder die Rippenhöhe H geändert wird.
9 stellt die Änderung der Freigaberate dar, wenn der Kerndurchmesser C wie auch der Rippendurchmesser R des Membranstöpsels geändert werden. Das in dem Beispiel gemäß 9 verwendete Membranmaterial ist das gleiche Material, das in dem Beispiel gemäß 5 verwendet wurde (HP-60D-20). In 9 wurde jedoch der Rippendurchmesser R von einem Spielraum von 1,0% auf einen Spielraum von –1,5% (1,5% Überdeckung) verändert. Als der Rippendurchmesser R bei der Membran mit 7% Kernspielraum und 1,5% Rippenüberdeckung vergrößert wurde, bewirkte das eine Abnahme des Gesamtspielraums, was zu einer Abnahme der Freigaberate führte, wie dadurch gezeigt wird, dass die Linie des Kernspielraums von 7% unterhalb der Linie des Kernspielraums von 5,5% liegt. Demgemäß ist zwar die Änderung des Spielraums durch Änderung einer oder zweier Abmessungen des Verabreichungssystems dargestellt, jedoch kann der Spielraum auch durch Änderung einer oder mehrerer der den Spielraum bewirkenden Abmessungen geändert werden.
Beispiele für halbdurchlässige Materialien für den Membranstöpsel 30 sind, jedoch nicht ausschließlich, Polyurethan, Polyetherblockamid (PEBAX, im Handel von ELF ATOCHEM, Inc. erhältlich), spritzgießbare thermoplastische Polymere mit etwas Hydrophilie, beispielsweise Ethylenvinylalkohol (EVA), und hydrophile Acrylatpolymere, beispielsweise Hydroxyethylmethacrylat (HEMA). Im Allgemeinen wird der Membranstöpsel 30 aus halbdurchlässigen Materialien mit einer Wasseraufnahme im Bereich von 1% bis 80% und vorzugsweise von weniger als 50% hergestellt. Die Zusammensetzung des halbdurchlässigen Membranstöpsels 30 ist durchlässig für den Hindurchlauf von externen Flüssigkeiten wie Wasser und biologischen Fluids und ist im Wesentlichen undurchlässig für den Hindurchlauf von Wirkstoffen, osmotischen Polymeren, osmotischen Mitteln und dergleichen.
Andere Materialien für den Membranstöpsel 30 sind Hytrelpolyesterelastomere (DuPont), Celluloseester, Celluloseether und Celluloseesterether, durch Wasserstrom verbesserte Ethylen-Vinylacetat-Copolymere, halbdurchlässige Membranen, die durch Mischen eines starren Polymers mit wasserlöslichen niedrigmolekularen Verbindungen hergestellt werden, und andere in der Technik wohlbekannte halbdurchlässige Materialien. Die obigen Cellulosepolymere weisen einen Substitutionsgrad D.S. von mehr als 0 bis einschließlich 3 an der Anhydroglucoseeinheit auf. Der "Substitutionsgrad" oder "D.S." bezeichnet die durchschnittliche Anzahl der Hydroxylgruppen, die ursprünglich an der das Cellulosepolymer umfassenden Anhydroglucoseeinheit vorhanden waren und durch eine Substitutionsgruppe ersetzt sind. Repräsentative Materialien sind, jedoch nicht ausschließlich, ein solches, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Mono-, Di- und Tricelluloseakanylaten, Mono-, Di- und Tricellulosearoylaten und dergleichen besteht. Beispielhafte Cellulosepolymere sind Celluloseacetat mit einem D.S. bis zu 1 und einem Acetylgehalt bis zu 21%; Celluloseacetat mit einem D.S. von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21% bis 35%; Celluloseacetat mit einem D.S. von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 35% bis 44,8%, und dergleichen. Speziellere Cellulosepolymere sind Cellulosepropionat mit einem D.S. von 1,8 und einem Propionylgehalt von 39,2% bis 45% und einem Hydroxylgehalt von 2,8% bis 5,4%; Cellulo seacetatbutyrat mit einem D.S. von 1,8 und einem Acetylgehalt von 13% bis 15% und einem Butyrylgehalt von 34% bis 39%; Celluloseacetatbutyrat mit einem Acetylgehalt von 2% bis 29%, einem Butyrylgehalt von 17% bis 53% und einem Hydroxylgehalt von 0,5% bis 4,7%; Celluloseacetatbutyrat mit einem D.S. von 1,8 und einem Acetylgehalt von 4% als durchschnittliche Gewichtsprozente und einem Butyrylgehalt von 51%; Cellulosetriacylate mit einem D.S. von 2,9 bis 3, beispielsweise Cellulosetrivalerat, Cellolosetrilaurat, Cellulosetripalmitat, Cellulosetrisukzinat und Cellulosetrioctanoat; Cellulosediacylate mit einem D.S. von 2,2 bis 2,6, beispielsweise Cellulosedikzinat, Cellulosedipalmitat, Celulosedioctanoat, Cellulosedipentat; Coester von Cellulose, beispielsweise Celluloseacetatbutyrat und Cellulose, Celluloseacetatpropionat, und dergleichen.
Materialien, die für die Kapsel 18 verwendet werden können, sollten ausreichend fest sein, um sicherzustellen, dass die Kapsel unter Beanspruchungen, denen sie während der Implantierung oder unter Beanspruchungen infolge der während der Operation erzeugten Drücke unterworfen wäre, nicht leckt, reißt, bricht oder sich verzieht. Die Kapsel kann aus chemisch inerten und biologisch verträglichen, natürlichen oder synthetischen, in der Technik bekannten Materialien bestehen. Das Material der Kapsel ist vorzugsweise ein biologisch nicht erodierbares Material, das nach Gebrauch im Patienten verbleibt, beispielsweise Titan. Das Material kann jedoch alternativ ein biologisch erodierbares Material sein, das nach Abgabe des Wirkstoffs in der Umgebung biologisch erodiert. Im Wesentlichen werden für die Kapsel Materialien bevorzugt, die für menschliche Implantate akzeptabel sind.
Im Wesentlichen sind typische Baumaterialien, die sich für die bei der vorliegenden Erfindung verwendete Kapsel eignen, nicht reaktionsfähige Polymere oder biologisch verträgliche Metalle oder Legierungen. Zu den Polymeren zählen Acrylnitrilpolymere wie ein Terpolymer von Acrylnitril-Butadien-Styrol und dergleichen; Halogenpolymere wie Polytetrafluorethylen, Polychlortrifluorethylen; ein Copolymer von Tetrafluorethylen und Hexafluorpropylen; Polyimid; Polysulfon; Polycarbonat; Polyethylen; Polypropylen; ein Copolymer von Polyvinylchlorid und Acryl; Polycarbonat-Acrylnitril-Butadien-Styrol; Polystyrol; und dergleichen. Zu metalli schen Materialien, die für die Kapsel geeignet sind, gehören rostfreier Stahl, Titan, Platin, Tantal, Gold und Legierungen derselben sowie mit Gold beschichtete Eisenlegierungen, mit Platin beschichtete Eisenlegierungen, Kobalt-Chrom-Legierungen und mit Titannitrid beschichteter rostfreier Stahl.
Im Wesentlichen sind die Materialien, die sich zur Verwendung in dem Kolben eignen, elastomere Materialien, zu denen die oben aufgeführten nicht reaktionsfähigen Polymere gehören, sowie Elastomere im Allgemeinen, beispielsweise Polyurethane und Polyamide, Chlorkautschuke, Styrol-Butadien-Kautschuke und Chloroprenkautschuke.
Die osmotische Pastille ist ein osmotisches Mittel, das ein Fluid anziehendes Mittel ist, das zum Betätigen des Wirkstoffstroms verwendet wird. Das osmotische Mittel kann ein Osmosemittel, ein Osmosepolymer oder eine Mischung der beiden sein. Die Arten, die in die Kategorie eines osmotischen Mittels gehören, d.h. die nichtflüchtigen Arten, die in Wasser löslich sind und den osmotischen Gradienten schaffen, der den osmotischen Einlauf des Wassers betätigt, sind sehr verschieden. Beispiele sind in der Technik wohlbekannt und umfassen Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumchlorid, Natriumsulfat, Lithiumsulfat, Natriumphosphat, Kaliumphosphat, d-Mannitol, Sorbitol, Inositol, Harnstoff, Magnesiumsukzinat, Weinsäure, Raffinose und verschiedene Monosaccharide, Oligosaccharide und Polysaccharide, beispielsweise Sucrose, Glucose, Lactose, Fructose und Dextran sowie Mischungen von beliebigen dieser verschiedenen Arten.
Die Arten, die in die Kategorie eines Osmosepolymers gehören, sind hydrophile Polymere, die bei Kontakt mit Wasser aufquellen, und diese sind ebenfalls sehr verschieden. Osmosepolymere können pflanzlichen oder tierischen Ursprungs sein oder synthetisch sein, und Beispiele für Osmosepolymere sind in der Technik wohlbekannt. Beispiele sind: Poly(hydroxyalkylmethacrylate) mit einem Molekulargewicht von 30000 bis 5000000, Poly(vinylpyrrolidon) mit einem Molekulargewicht von 10000 bis 360000, anionische und kationische Hydrogele, Polyelektrolytkomplexe, Poly(vinylalkohol) mit einem geringen Acetatrest, wahlweise mit Glyoxal, Formaldehyd oder Glutaraldehyd vernetzt und mit einem Polymerisationsgrad von 200 bis 30000, eine Mischung von Methylcellulose, vernetztem Agar und Carboxymethylcellulose, eine Mischung von Hydroxypropylmethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose, Polymere von N-Vinyllactamen, Gele von Polyoxyethylen-Polyoxypropylen, Gele von Polyoxybutylen-Polyethylen-Blockcopolymeren, Johannisbrotgummi, Polyacrylgele, Polyestergele, Polyharnstoffgele, Polyethergele, Polyamidgele, Polypeptidgele, Polyaminosäuregele, Polycellulosegele, carbopolsaure Carboxypolymere mit Molekulargewichten von 250000 bis 4000000, Cyanamerpolyacrylamide, vernetzte Polymere von Inden und Maleinsäureanhydrid, Good-Rite-Polyacrylsäuren mit Molekulargewichten von 80000 bis 200000, Polyox-Polyethylenoxidpolymere mit Molekulargewichten von 100000 bis 5000000, Stärkepfropfpolymere und Aqua-Keeps-Acrylatpolymer-Polysaccharide.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung sind die in der ersten Kammer 12 enthaltenen Wirkstoffe fließfähige Zusammensetzungen, beispielsweise Flüssigkeiten, Suspensionen, Aufschlämmungen, Pasten oder Pulver, und werden in die Kapsel eingeschüttet, nachdem das osmotische Mittel und der Kolben 14 eingeführt sind. Alternativ können solche fließfähigen Zusammensetzungen mit einer Nadel durch einen Schlitz in einem Stöpsel mit Verabreichungsöffnung eingespritzt werden, wodurch das Füllen ohne Luftblasen erfolgen kann. Noch weitere Alternativen können eine von der in der Technik bekannten großen Vielzahl von Verfahren zum Formen von Kapseln umfassen, die in der pharmazeutischen Industrie verwendet werden.
Zu Lebewesen, denen Medikamente mit Hilfe von Systemen gemäß der Erfindung verabreicht werden, gehören Menschen und andere, tierische Lebewesen. Die Erfindung ist besonders interessant für Anwendungen bei Menschen sowie Haustieren, Sport- und Bauernhoftieren, insbesondere Säugetieren. Zur Verabreichung von Wirkstoffen an Lebewesen können die Vorrichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung subkutan oder intraperitoneal oder an jeder anderen Stelle in einem biologischen Milieu implantiert werden, in dem wässrige Körperflüssigkeiten zur Aktivierung des osmotischen Motors zur Verfügung stehen.
Die gemäß der Erfindung hergestellten Vorrichtungen eignen sich auch in Umgebungen außerhalb von physiologischen oder wässrigen Milieus. Beispielsweise können die Vorrichtungen in intravenösen Systemen (beispielsweise an einer Intravenöspumpe oder einem Beutel oder einer Intravenösflasche befestigt) zum Verabreichen von Wirkstoffen an Lebewesen, in erster Linie an Menschen, verwendet werden. Sie können beispielsweise auch in Blutoxygenatoren, bei der Nierendialyse und der Elektrophorese verwendet werden. Des Weiteren können Vorrichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung im Bereich der Biotechnologie, beispielsweise zur Verabreichung von Nährstoffen oder das Wachstum regulierenden Verbindungen an Zellkulturen, verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein die Anwendung von Wirkstoffen, die jede physiologisch oder pharmakologisch wirkende Substanz umfassen. Der Wirkstoff kann einer von den Mitteln sein, die bekanntlich in den Körper eines Menschen oder eines Tieres eingegeben werden, beispielsweise Heilmittel, Medikamente, Vitamine, Nährstoffe oder dergleichen. Der Wirkstoff kann auch ein Mittel sein, das in andere Arten von wässrigen Milieus, beispielsweise in Teiche, Behälter, Vorratsbehälter und dergleichen eingegeben wird. Zu diesen Arten von Mitteln, welche dieser Beschreibung entsprechen, gehören Biozide, Sterilisationsmittel, Nährstoffe, Vitamine, Nahrungsergänzungsstoffe, Geschlechtssterilisatoren, Fruchtbarkeitsinhibitoren und Fruchtbarkeitsförderer.
Zu Heilmitteln, die mit der vorliegenden Erfindung verabreicht werden können, gehören Heilmittel, die auf die peripheren Nerven, die adrenergischen Rezeptoren, die cholinergischen Rezeptoren, die Skelettmuskeln, die kardiovaskulären Systeme, die glatten Muskeln, die Blutkreislaufsysteme, die synoptischen Stellen, die Neuroeffektor-Übergangsstellen, die innersekretorischen und Hormonsysteme, das Immunsystem, das Reproduktionssystem, das Skelettsystem, die Autacoidsysteme, das Ernährungs- und das Ausscheidungssystem, das Histaminsystem und das Zentralnervensystem wirken. Geeignete Mittel können beispielsweise aus Proteinen, Enzymen, Hormonen, Polynucleotiden, Nucleoproteinen, Polysacchariden, Glycoproteinen, Lipoproteinen, Polypeptiden, Steroiden, Analgetika, lokalen Anästhetika, Antibiotika, entzündungshemmenden Kortikosteroiden, Augenmedikamenten und synthetischen Analogstoffen dieser Arten ausgewählt werden.
Beispiele für Medikamente, die mit Vorrichtungen gemäß der Erfindung verabreicht werden können, gehören, jedoch nicht ausschließlich, Prochlorperzine disylat, Eisensulfat, Aminocapronsäure, Mecamylaminhydrochlorid, Procainamidhydrochlorid, Amphetaminsulfat, Methamphetaminhydrochlorid, Benzamphetaminhydrochlorid, Isoproterenolsulfat, Phenmetrazinhydrochlorid, Bethanecholchlorid, Methacholinchlorid, Pilocarpinhydrochlorid, Atropinsulfat, Scopolaminbromid, Isopropamidiodid, Tridihexethylchlorid, Phenforminhydrochlorid, Methylphenidathydrochlorid, Theophyllincholinat, Cephalexinhydrochlorid, Diphenidol, Meclizinhydrochlorid, Prochlorperazinmaleat, Phenoxybenzamin, Thiethylperzinmaleat, Anisindon, Diphenadionerythrityltetranitrat, Digoxin, Isoflurophat, Acetazolamid, Methazolamid, Bendroflumethiazid, Chlorpromaid, Tolazamid, Chlormadinonacetat, Phenaglycodol, Allopurinol, Aluminiumaspirin, Methotrexat, Acetylsulfisoxazol, Erythromycin, Hydrokortison, Hydrokortikosteronacetat, Kortisonacetat, Dexamethason und dessen Derivate, beispielsweise Betamethason, Triamcinolon, Methyltestosteron, 17-S-Estradiol, Ethinylestradiol, Ethinylestradiol-3-methylether, Prednisolon, 17-α-Hydroxyprogesteronacetat, 19-nor-progesteron, Norgestrel, Norethindron, Norethisteron, Norethiederon, Progesteron, Norgesteron, Norethynodrel, Aspirin, Indomethacin, Naproxen, Fenoprofen, Sulindac, Indoprofen, Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Propanolol, Timolol, Atenolol, Alprenolol, Cimetidin, Clonidin, Mipramin, Levodopa, Chlorpromazin, Methyldopa, Dihydroxyphenylalanin, Theophyllin, Calciumgluconat, Ketoprofen, Ibuprofen, Cephalexin, Erythromycin, Haloperidol, Zomepirac, Eisenlactat, Vincamin, Diazepam, Phenoxybenzamin, Diltiazem, Milrinon, Capropil, Mandol, Quanbenz, Hydrochlorthiazid, Ranitidin, Flurbiprofen, Fenufen, Fluprofen, Tolmetin, Alclofenac, Mefenamic, Flufenamic, Difuinal, Nimodipin, Nitrendipin, Nisoldipin, Nicardipin, Felodipin, Lidoflazin, Tiapamil, Gallopamil, Amlodipin, Mioflazin, LIsinolpril, Enalapril, Enalaprilat, Captopril, Ramipril, Famotidin, Nizatidin, Sucralfat, Etintidin, Tetratolol, Minoxidil, Chlordiazepoxid, Diazepam, Amitriptylin und Imipramin. Weitere Beispiele sind Proteine und Peptide, zu denen, jedoch nicht ausschließlich, Insulin, Colchicin, Glucagon, Thyroidstimulationshormone, Parathyroid- und Hypophysenhormone, Calcitonin, Renin, Prolactin, Kortikotrophin, thyreotrope Hormone, Follikelstimulationshormone, Choriongonatropin, Gonatropin freisetzende Hormone, Somatropin vom Rind, Somatropin vom Schwein, Oxytocin, Vasopressin, GRF, Prolactin, Somatostatin, Lypressin, Pancreozymin, Luteinisierungshormone, LHRH, LHRH-Agonisten und -Antagonisten, Leuprolid, Interferone, Interleukine, Wachstumshormone wie menschliche Wachstumshormone, Rinderwachstumshormone und Schweinewachstumshormone, Fruchtbarkeitsinhibitoren wie die Prostaglandine, Fruchtbarkeitsförderer, Wachstumsfaktoren, Koagulationsfaktoren, Auslösungsfaktoren für Hormone der menschlichen Bauchspeicheldrüse, Analogstoffe und Derivate dieser Verbindungen sowie pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindungen oder deren Analogstoffe oder Derivate gehören.
Der Wirkstoff kann bei dieser Erfindung in einer großen Vielzahl von chemischen und physikalischen Formen, beispielsweise als Feststoffe, Flüssigkeiten und Aufschlämmungen, vorhanden sein. Auf der Ebene der Moleküle können die verschiedenen Formen ungeladene Moleküle, Molekülkomplexe und pharmazeutisch akzeptable Säureanlagerungs- und Basenanlagerungssalze, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfat, Laurylat, Oleat und Salicylat, umfassen. Bei azidischen Verbindungen können Metallsalze, Amine oder organische Kationen verwendet werden. Ebenso können Derivate wie Ester, Ether und Amide verwendet werden. Ein Wirkstoff kann allein verwendet oder mit anderen Wirkstoffen gemischt werden.
Gemäß anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann die Verabreichungsvorrichtung unterschiedliche Formen annehmen. Beispielsweise kann der Kolben durch ein flexibles Glied, beispielsweise eine Membran, eine Trennwand, eine Auflage, eine flache Folie, einen Sphäroiden oder eine starre Metalllegierung, ersetzt werden, und kann aus einer beliebigen Anzahl inerter Materialien bestehen. Weiterhin kann die osmotische Vorrichtung ohne den Kolben funktionieren, indem sie einfach eine Trennfläche zwischen dem osmotischen Mittel/flüssigen Zusatzstoff und dem Wirkstoff aufweist, oder das osmotische Mittel in den Wirkstoff eingebracht ist.
Die oben beschriebenen beispielhaften Ausführungsformen sollen die vorliegende Erfindung in jeder Hinsicht veranschaulichen und nicht einschränken. Mithin kann die vorliegende Erfindung viele Variationen in ausführlicher Ausführung aufweisen, welche der Fachmann aus der hier enthaltenen Beschreibung ableiten kann.

Claims

Bausatz zur Bildung eines osmotischen Verabreichungssystems für Wirkstoffe mit vorwählbaren vorbestimmten Wirkstoffverabreichungsraten, wobei der Satz Folgendes aufweist: eine implantierbare Kapsel (18) mit einer Öffnung (22), einem Wirkstoffreservoir (12) in der Kapsel und einem Wirkstoffverabreichungsauslass (20), durch den der Wirkstoff freigesetzt werden soll, mehrere Membranstöpsel (30), die jeweils so gewählt sein können, dass sie in der Öffnung der Kapsel aufgenommen werden, um eine fluiddurchlässige Sperre zwischen innerhalb und außerhalb der Kapsel bereitzustellen, wobei jeder Membranstöpsel mehrere externe Rippen (34) zur Ineingriffnahme einer Innenfläche der Kapsel aufweist, wobei die Rippen eine Höhe H in einer parallel zu einer Längsachse des Verabreichungssystems verlaufenden Richtung und eine Rippensegmenthöhe S, die sowohl eine Rippe als auch einen Raum zwischen einer Rippe und der nächsten umfasst, aufweisen, und wobei a) die äußeren Rippen so angeordnet sind, dass sie sich in entsprechenden Nuten (52) in der Innenfläche der Kapsel befinden, wobei der Durchmesser (R) jeder Rippe vor dem Einführen in die Nut bis zu 8 Prozent des Innendurchmessers der Nut größer als der Innendurchmesser der entsprechenden Kapselnut ist, und/oder b) ein Stöpselabstand zwischen einem Kerndurchmesser (C) des Membranstöpsels zwischen den Rippen und einem Innendurchmesser der Kapsel vorliegt, wenn der Stöpsel in die Kapsel eingeführt ist, wobei der Kerndurchmesser 0,5 bis 15 Prozent kleiner als das Innere der Kapsel ist, wobei die mehreren Membranstöpsel jeweils (i) denselben Rippendurchmesser und unterschiedliche Kerndurchmesser oder (ii) denselben Kerndurchmesser und unterschiedliche Rippendurchmesser oder (iii) unterschiedliche Rippenhöhen bei einer konstanten Rippensegmenthöhe S haben, wodurch mehrere Wirkstoffverabreichungsraten in einem zusammengebauten System möglich sind, wobei die mehreren Raten jeweils einem gewählten Membranstöpsel, der in der Kapselöffnung aufgenommen ist, entsprechen.
Verabreichungssystem nach Anspruch 1, wobei ein größter Durchmesser der Rippen größer als der Innendurchmesser der zylindrischen Öffnung der Kapsel ist.
Verabreichungssystem nach Anspruch 1 oder 2, wobei es sich bei den Rippen um ringförmige Rippen handelt, die jeweils einen konisch zulaufenden vorderen Rand (38) in einer Einführrichtung des Membranstöpsels haben.
Verabreichungssystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Kern des Membranstöpsels zwischen den Rippen allgemein zylinderförmig ist.
Verabreichungssystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Kapsel ferner einen beweglichen Kolben (14) aufweist, der das Wirkstoffreservoir (12) von einem Osmotikumreservoir (16) trennt.
Verfahren zur Bildung eines Verabreichungssystems (10) für Wirkstoffe, das für die gesteuerte Verabreichung eines Wirkstoffs mit einer vorbestimmten Verabreichungsrate bestimmt ist, wobei man: eine implantierbare Kapsel (18) mit einer Öffnung (22), einem Wirkstoffreservoir (12) in der Kapsel und einem Wirkstoffverabreichungsauslass (20), durch den der Wirkstoff freigesetzt werden soll, bereitstellt, einen vorgewählten Membranstöpsel (30) bereitstellt, der in der Öffnung der Kapsel aufgenommen wird, um eine fluiddurchlässige Sperre zwischen innerhalb und außerhalb der Kapsel bereitzustellen, wobei der Membranstöpsel mehrere externe Rippen (34) zur Ineingriffnahme einer Innenfläche der Kapsel aufweist, und wobei a) die äußeren Rippen so angeordnet sind, dass sie sich in entsprechenden Nuten (52) in der Innenfläche der Kapsel befinden, wobei der Durchmesser (R) jeder Rippe vor dem Einführen in die Nut bis zu 8 Prozent des Innendurchmessers der Nut größer als der Innendurchmesser der entsprechenden Kapselnut ist, und/oder b) ein Stöpselabstand zwischen einem Kerndurchmesser (C) des Membranstöpsels zwischen den Rippen und einem Innendurchmesser der Kapsel vorliegt, wenn der Stöpsel in die Kapsel eingeführt ist, wobei der Kerndurchmesser 0,5 bis 15 Prozent kleiner als das Innere der Kapsel ist, wobei der Rippendurchmesser und/oder der Stöpselabstand so gewählt sind, dass die vorbestimmte Verabreichungsrate, mit der der Wirkstoff aus dem Reservoir freigegeben werden soll, bereitgestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei der Rippendurchmesser oder der Stöpselabstand vorgewählt wird, indem eine Höhe (H) der Rippen in einer parallel zu einer Längsachse des Verabreichungssystems ver laufenden Richtung gewählt wird, um die vorbestimmte Verabreichungsrate für die Verabreichung des Wirkstoffs zu erzielen.
Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, wobei der Membranstöpsel aus mehreren Stöpseln gewählt wird, die jeweils gleiche Rippendurchmesser und jeweils unterschiedliche Kerndurchmesser haben.
Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei ein größter Durchmesser der Rippen größer als der Innendurchmesser der zylindrischen Öffnung der Kapsel ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 9, wobei es sich bei den Rippen um ringförmige Rippen handelt, die jeweils einen konisch zulaufenden vorderen Rand (38) in einer Einführrichtung des Membranstöpsels haben.
Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 10, wobei der Kern des Membranstöpsels zwischen den Rippen allgemein zylinderförmig ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 11, wobei die Kapsel ferner einen beweglichen Kolben (14) aufweist, der das Wirkstoffreservoir (12) von einem Osmotikumreservoir (16) trennt.
Verfahren zur Bildung eines osmotischen Verabreichungssystems für Wirkstoffe mit einer vorgewählten vorbestimmten Wirkstoffverabreichungsrate, wobei man einen Satz nach einem der Ansprüche 1 bis 5 bereitstellt, einen der mehreren Membranstöpsel wählt, um eine vorbestimmte Wirkstoffverabreichungsrate bereitzustellen, und den gewählten Membranstöpsel so anordnet, dass er in der Kapselöffnung (22) aufgenommen wird, um so ein zusammengebautes System bereitzustellen, das die vorbestimmte Wirkstoffverabreichungsrate entsprechend dem gewählten Membranstöpsel bereitstellt.