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1. Gebiet
der Erfindung
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Die Erfindung betrifft eine Ausgabevorrichtung
für Nutzstoffe
mit einer kontrollierten Abgaberate und insbesondere betrifft die
Erfindung osmotische Arzneimittelausgabesysteme und Verfahren zur
Verbesserung der Startzeit und der Leistungsfähigkeit osmotischer Arzneimittelausgabesysteme.
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2. Beschreibung des Standes
der Technik
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Eine kontrollierte Ausgabe von Nutzstoffen, wie
Arzneimitteln, erfolgt in den medizinischen und tiermedizinischen
Gebieten durch eine Vielzahl von Verfahren. Ein Verfahren zur kontrollierten
und verlängerten
Ausgabe von Nutzstoffen beinhaltet die Verwendung von osmotischen
Ausgabesystemen. Diese Vorrichtungen können eingepflanzt werden, um
den Nutzstoff auf eine kontrollierte Art und Weise über eine
vorher ausgewählte
Zeit oder einen Behandlungszeitraum abzugeben. Im Allgemeinen arbeiten
osmotische Ausgabesysteme, indem sie Flüssigkeit von der äußeren Umgebung
aufnehmen und entsprechende Mengen des Nutzstoffes abgeben.
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Osmotische Ausgabesysteme, im Allgemeinen
als "osmotische
Pumpen" bezeichnet,
enthalten für
gewöhnlich
eine Kapselart mit Wänden,
die selektiv Wasser in das Innere der Kapsel eintreten lassen, welche
einen Wasser anziehenden osmotischen Stoff enthält. Die Aufnahme von Wasser
durch den Wasser anziehenden Stoff innerhalb des Kapselhohlraums
erzeugt in der Kapsel einen osmotischen Druck, der zu einer Ausgabe
des Nutzstoffes aus der Kapsel führt.
Der Wasser anziehende Stoff kann der dem Patienten zu verabreichende
Nutzstoff sein; in den meisten Fällen
wird jedoch ein separater osmotischer Stoff wegen dessen Fähigkeit
Wasser in die Kapsel zu ziehen verwendet.
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Falls ein separater osmotischer Stoff
verwendet wird, kann der osmotische Stoff innerhalb der Kapsel von
dem Nutzstoff durch ein bewegliches Trennglied oder einen Schieber
abgetrennt sein. Der Aufbau der Kapsel ist dergestalt, dass sich
die Kap sel nicht ausdehnt, wenn der osmotische Stoff Wasser aufnimmt.
Durch die Expansion des osmotischen Stoffes wird der Nutzstoff durch
eine Öffnung
mit der gleichen Rate abgegeben, mit der Wasser durch Osmose in
den osmotischen Stoff eindringt. Osmotische Ausgabesysteme können so
gestaltet sein, dass sie einen Nutzstoff mit einer kontrollierten
gleichbleibenden Rate, einer sich ändernden Rate oder stoßweise abgeben.
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In bekannten osmotischen Ausgabesystemen
wird eine osmotische Tablette als osmotischer Stoff verwendet und
innerhalb der Kapsel bereitgestellt. Der osmotische aktive Stoff
und der Bereich in dem er sich befindet kann als "osmotische Maschine" bezeichnet werden.
Ein Membranstopfen wird dann in der Kapsel in einer Öffnung angeordnet,
durch die die Tablette eingeführt
wurde. Das Wasser tritt durch den Membranstopfen in die Kapsel.
Alternativ kann Wasser direkt durch die Kapselwände eintreten, falls diese
für Wasser
durchlässig
sind.
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Aufgrund von Toleranzbereichen bei
der Verarbeitung und Tablettierung ist die osmotische Tablette im
ursprünglichen
festen Zustand im Allgemeinen etwas kleiner als das Reservoir, in
dem sie enthalten ist. Deshalb existieren zwischen der osmotischen
Tablette und den umgebenden Wänden
der Kammer, zwischen der osmotischen Tablette und dem Membranstopfen
durch den Wasser aufgenommen wird und zwischen der osmotischen Tablette
und dem Schieber luftgefüllte
Hohlräume.
Wenn das Wasser beginnt in die osmotische Tablette durch den Membranstopfen
eingesogen zu werden, so expandiert die osmotische Tablette aufgrund
dieser luftgefüllten Zwischenräume in den
umgebenden Raum und der Beginn der Ausgabe des Nutzstoffes verzögert sich um
die Zeit, die benötigt
wird, um die Lufträume
innerhalb der Kammer durch Expansion der osmotischen Tablette auszufüllen. Der
Beginn kann sich um bis zu mehrere Tage oder Wochen in Abhängigkeit von
der Größe der Luftzwischenräume und
der Durchflussrate des Systems verzögern. Ein verzögerter Beginn
der Ausgabe von Nutzstoffen ist ein bedeutendes Problem bei osmotischen
Ausgabesystemen.
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Ein weiteres potentielles Problem
bei bekannten osmotischen Ausgabesystemen ist ein Blockieren oder
Versperren der osmotischen Tablette gegenüber den Kammerseiten. Die osmotische
Tablette durchläuft
vom festen Ausgangszustand zum hydratisierten Ausgabezustand mehrere
Zustände. Sobald
die Tablette nach dem Benetzen anfängt zu quellen, verhält sie sich
eher wie ein Festkörper
als wie ein verformbares Gel. Nach dem anfänglichen Benetzen kann das
Quellen der Tablette zu einem Versperren der starren Kapselreservoirseitenwände führen, was
eine Verzögerung
der Stoffausgabe bewirkt, bis ausreichend Wasser in die osmotische
Tablette eingedrungen ist, um die Tablette bis zum Zerfließen aufzuweichen.
Das Blokkieren der osmotischen Tablette nach dem anfänglichen
Benetzen führt
zu einer verzögerten
Ausgabe. Zusätzlich
kann das Blockieren auch zu katastrophalen Problemen, wie Membranriss,
Auswurf des Memranstopfens oder einem plötzlichen Anstieg der Ausgaberate
des Nutzstoffes führen.
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Bekannte osmotische Ausgabesysteme
sind in den US-Patentnummern 3,797,492, 3,987,790, 4,008,719, 4,865,845,
5,057,318, 5,059,423, 5,112,614, 5,137,727, 5,151,093, 5,234,692, 5,234,693,
5,279,608 und 5,336,057 offenbart. Pulsierende Ausgabesysteme, die
einen Nutzstoff auf pulsierende Weise ausgeben, sind ebenfalls bekannt und
in den US-Patentnummern 5,209,746, 5,308,348 und 5,456,679 offenbart.
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Eine weitere osmotische Ausgabevorrichtung
ist aus dem US-Patent Nr. 5,318,558 bekannt. Dieses Dokument offenbart
eine osmotische Arzneimittelausgabe mit einem Mantel, der einen
Nutzstoff und einen festen osmotischen Stoff einschließt, der Flüssigkeit
aus einer Umgebung aufnehmen und quellen kann, um eine Ausgabe des
Nutzstoffes zu bewirken.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Die erfindungsgemäße Vorrichtung richtet sich
gegen die Nachteile von herkömmlichen
osmotischen Ausgabesystemen, in dem es eine osmotische Maschine
und ein Verfahren zur Leistungserhöhung und Verbesserung der Startzeit
von osmotischen Ausgabesystemen bereitstellt. Die osmotische Maschine
verringert Verzögerungen
bei der Startzeit und verhindert ein Blockieren des osmotischen
Stoffes.
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Entsprechend einem Gesichtspunkt
der Erfindung beinhaltet eine osmotische Arzneimittelausgabevorrichtung
eine Kapsel mit einer ersten Kammer zur Aufnahme eines Nutzstoffes
und eine zweite Kammer, die einen osmotischen Stoff enthält, eine zumindest
teilweise flüssigkeitsdurchlässige Wand der
zweiten Kammer, durch die Flüssigkeit
aus der Umgebung in die zweite Kammer hindurchtreten kann und einem
inkompressiblen flüssigen
Zusatzstoff oder Füllstoff
innerhalb der den osmotischen Stoff umgebenden zweiten Kammer.
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KURZBESCHREIBUNG
DER FIGUREN
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Die Erfindung wird genauer mit Bezug
auf die beigefügten
Zeichnungen erläutert,
in denen Elemente, wie Bezugszeichen, auftreten und wobei:
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1 eine
abschnittsweise Seitenansicht einer erfindungsgemäßen osmotischen
Ausgabevorrichtung ist;
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2 ein
Diagramm ist, welches die verbesserte Ausgaberate einer erfindungsgemäßen osmotischen
Ausgabevorrichtung zeigt; und
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3 ein
Diagramm ist, welches die resultierenden verbesserten Ausgaberaten
entsprechend verschiedener Ausführungsformen
der Erfindung zeigt, wobei jede einen anderen flüssigen Hilfsstoff enthält.
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AUSFÜHRLICHE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die Erfindung betrifft ein osmotisches
Arzneimittelausgabesystem zur Ausgabe eines Nutzstoffes. Das erfindungsgemäße Ausgabesystem
enthält
einen Hilfsstoff zur Verbesserung der Startzeit und zum Gleitfähigmachen
des osmotischen Stoffes.
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1 zeigt
ein Beispiel einer erfindungsgemäßen osmotischen
Arzneimittelausgabevorrichtung 10. Die in 1 dargestellte Anordnung ist ein Beispiel
für eine
Arzneimittelausgabevorrichtung und soll die Erfindung nicht einschränken. Die
Erfindung ist allgemein auf alle osmotischen Ausgabevorrichtungen,
die eine Vielzahl an Formen aufweisen können und auf alle derartigen
Vorrichtungen, die in einer beliebigen Vielfalt von Verfahren ausgegeben
werden, wie orale, wiederkäuend
aufnehmbare und implantierbare osmotische Ausgabetechniken, anwendbar.
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Die in 1 dargestellte
osmotische Arzneimittelausgabevorrichtung 10 enthält einen
Mantel oder eine verlängerte,
im Wesentlichen zylindrische Kapsel 12 mit einem ersten
offenen Ende 14 und einem zweiten eingeschlossenen Ende 16.
Das geschlossene Ende 16 hat eine oder mehrere Flüssigkeitsausgabeöffnungen 18.
Die verlängerte
Kapsel 12 ist aus einem Material gebildet, das ausreichend starr
ist, um einer Ausdehnung eines osmotischen Stoffes Stand zu halten,
ohne Größe oder
Form zu verändern.
Die verlängerte
Kapsel 12 kann sowohl gegenüber Flüssigkeiten in der Umgebung
als auch gegenüber
Inhaltsstoffen, die in der Verteilungsvor richtung enthalten sind,
stark undurchlässig
sein, so dass die Migration derartiger Materialien in oder aus der
Vorrichtung durch das undurchlässige
Material so niedrig ist, dass im Wesentlichen keine nachteilige Auswirkung
auf die Funktionsweise der osmotischen Ausgabevorrichtung entsteht.
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Innerhalb der Kapsel 12 befindet
sich eine erste Kammer 20 zur Aufnahme eines auszugebenden
Nutzstoffes. Ein derartiger Nutzstoff kann wahlweise pharmazeutisch
verträgliche
Trägersubstanzen
und/oder zusätzliche
Bestandteile, wie Antioxidantien, Stabilisatoren, Durchlässigkeitsverstärker, usw.
enthalten.
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Die in 1 dargestellte
erfindungsgemäße Ausführungsform
enthält
eine bewegliche Trennwand oder einen Schieber 22. Eine
zweite Kammer 24 innerhalb der Kapsel 12 ist von
der ersten Kammer 20 durch einen beweglichen Schieber 22 abgetrennt.
Die zweite Kammer 24 nimmt einen osmotischen Stoff auf,
der in der in 1 dargestellten
Ausführungsform
der Erfindung in Form einer oder mehrerer osmotischer Tabletten 26 vorliegt.
Die osmotische Tablette ist anfänglich
fest und nicht fließfähig. Osmotische
Stoffe, insbesondere die osmotische Tablette 26 der in 1 dargestellten Ausführungsform der
Erfindung, treiben den osmotischen Fluss der osmotischen Ausgabevorrichtungen
an. Der osmotische Stoff muss keine Tablette sein; es sind auch
andere Formen, Strukturen, Dichten und Konsistenzen vorstellbar,
die gleichwohl von der Erfindung umfasst werden. Beispielsweise
kann der osmotische Stoff in Pulverform vorliegen.
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Der bewegliche Schieber 22 ist
ein im Wesentlichen zylindrisches Glied, welches derart angeordnet
ist, um in die Kapsel 12 einzupassen und diese abzuschliessen,
und um dem Schieber zu erlauben entlang einer Längsrichtung innerhalb der Kapsel
zu gleiten. Der Schieber 22 kann in Form einer verschiebbaren
Trennwand oder eines feststehenden und dehnbaren Trenngliedes vorliegen.
Der Schieber 22 ist vorzugsweise aus einem undurchlässigen elastischen
Material gefertigt und enthält
ringförmige
Vorsprünge 32,
die einen Abschluss der inneren Oberfläche der Kapsel bilden. Die
Erfindung muss jedoch den beweglichen Schieber oder die Trennwand 22 nicht
enthalten; in einer derartigen Ausführungsform sind die erste Kammer 24 und
die zweite Kammer 20 durch eine Grenzfläche zwischen dem osmotischen
Stoff 26 und dem Nutzstoff abgetrennt. Wenn das osmotische
Ausgabesystem gemäß einer
Ausführungsform
der Erfindung zum Einsatz kommt, ändern sich somit die Volumina
der ersten Kammer 24 und der zweiten Kammer 20 in
dem Maße,
in dem der osmotische Stoff 26 Flüssigkeit aus der Umgebung auf nimmt.
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Wie in 1 dargestellt,
enthält
die Arzneimittelausgabevorrichtung 10 einer Ausführungsform der
Erfindung einen Membranstopfen 28, der in das offene Ende 14 der
Kapsel 12 eingesetzt wird, nachdem die osmotische Tablette 26 in
der Kapsel bereitgestellt ist. Der Membranstopfen 28 ist
aus einem semipermeablen Material gefertigt, wodurch Flüssigkeit aus
der äußeren flüssigen Umgebung
in die zweite Kammer 24 eintreten kann und ein Quellen
der osmotischen Tablette 26 bewirkt. Das den Membranstopfen 28 bildende
semipermeable Material ist jedoch gegenüber den Materialien innerhalb
der Kapsel und anderen Bestandteilen in der flüssigen Umgebung stark undurchlässig.
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Die osmotische Ausgabevorrichtung
gemäß der Erfindung
enthält
einen inkompressiblen Zusatzstoff oder Füllstoff innerhalb der zweiten
Kammer 24 in Form einer Flüssigkeit oder eines Gels 30.
Der Fluidfüllstoff 30 umgibt
die osmotische Tablette 26, füllt die Zwischenräume zwischen
der osmotischen Tablette und den Kammerwänden auf und ersetzt im Wesentlichen
sämtliche
Luft oder sämtliches
Gas innerhalb der zweiten Kammer, bewirkt jedoch kein Quellen oder
Blockieren der osmotischen Tablette.
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In der oben beschriebenen Ausführungsform erfordern
die Toleranzbereiche der Verarbeitung und Tablettierung das zwischen
der osmotischen Tablette 26 oder den Tabletten und den
umgebenden Kapselseitenwänden
ein ringförmiger
Zwischenraum existiert. Kleine Unregelmäßigkeiten in Form oder Kontur der
Tablette 26 können
auch zu einem Zwischenraum zwischen der osmotischen Tablette und
dem beweglichen Schieber 22 und/oder zwischen der osmotischen
Tablette und dem Membranstopfen 28 führen. Diese Zwischenräume, die
in dem bekannten Arzneimittelausgabesystemen mit Luft gefüllt sind,
werden in ihrer Größe von beispielsweise
0,0254 bis 2,54 mm (0,001 bis 0,1 Inches) variieren.
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Selbst die kleinsten Zwischenräume können eine
Verzögerung
von mehreren Tagen bis Wochen bewirken, bevor die Ausgabesysteme
beginnen den Nutzstoff zu auszugeben. Zusätzlich beeinflussen luftgefüllte Zwischenräume ungünstigerweise
die Ausgaberate von Nutzstoffen, falls ein osmotisches Ausgabesystem
verschiedenen äußeren Drücken ausgesetzt
ist, wie sie beispielsweise auftreten wenn ein Patient mit einer
implantierten Vorrichtung sporttaucht oder in größeren Höhen reist.
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Der Fluidfüllstoff 30, der gemäß der Erfindung
innerhalb der zweiten Kammer 24 vorgesehen ist, ersetzt
die umgebende Luft der osmotischen Tablette und verbes sert die Startzeit,
das ist die Zeit vom Einbringen der Vorrichtung in die zu verwendende flüssige Umgebung
bis zu der tatsächlichen
Ausgabe des Nutzstoffes mit einer Rate von vorzugsweise nicht weniger
als etwa 70% der beabsichtigten kontinuierlichen oder pulsartigen
Rate. Beispielsweise beträgt
die Zeit zum Erreichen der vollen Ausgabe mit einem einjährigen implantierbaren
osmotischen Arzneimittelausgabesystem, welches keinen Fluidfüllstoff 30 gemäß der Erfindung
verwendet, etwa 30 Tage. Verwendung eines Fluidfüllstoffes 30 gemäß der Erfindung
verkürzt
diesen Zeitraum auf weniger als etwa 15 Tage.
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Der Fluidfüllstoff 30 ist vorzugsweise
eine inkompressible Flüssigkeit,
die nach dem Quellen der osmotischen Tablette nicht komprimiert
wird. Der inkompressible Fluidfüllstoff 30 verringert
die Startzeit für
die osmotische Arzneimittelausgabevorrichtung 10, da die
Verzögerung
während
des Quellens der osmotischen Tablette zum Ausfüllen der die bekannten Vorrichtungen
umgebenden Luft wegfällt.
Falls ferner die osmotische Aktivität des Fluidfüllstoffes 30 deutlich
höher ist
als die des osmotischen Stoffes oder der Tablette 26, so
kann die Zugabe des Fluidfüllstoffes 30 die
anfängliche
oder im stetigen Zustand vorliegende Ausgaberate des Nutzstoffes
erhöhen.
Im Allgemeinen kann der inkompressible Fluidfüllstoff 30 irgendeine
Flüssigkeit
sein, die für
eine Implantation beim Menschen verwendbar ist.
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2 zeigt
den Einfluss des Fluidfüllstoffes 30 auf
die Ausgabe des Nutzstoffes. 2 ist
eine Darstellung der Ausgaberate über der Zeit, das ein Beispiel
eines Ausgabesystems gemäß der Erfindung
mit einem Ausgabesystem ohne einen Fluidfüllstoff vergleicht. Wie in 2 gezeigt, erreicht die Ausgaberate
eines osmotischen Ausgabesystems ohne einen Fluidfüllstoff
bis etwa 35 Tage nach Bereitstellen der Kapsel in der Umgebung der
Stoffausgabe nicht die gewünschte,
im Wesentlichen konstante Ausgaberate von etwa 0,38 μL/Tag. Dieser 35-Tage-Zeitraum
für die
zu erreichende gewünschte Ausgaberate
ist die Startzeit. Im Gegensatz dazu fällt die Startzeit bei einer
Ausführungsform
der Erfindung, die einen Fluidfüllstoff
oder einen Füllstoff (PEG
400) für
die osmotische Maschine enthält,
im Wesentlichen weg; das System benötigt nur etwa 5 bis 10 Tage,
um die gewünschte,
im Wesentlichen konstante Ausgaberate zu erreichen. Zudem ist die Ausgaberate
für den
Nutzstoff gemäß einer
Ausführungsform
der Erfindung, die den Fluidfüllstoff 30 enthält, über den
gesamten Ausgabezeitraum des Stoffes beständiger als die Ausgaberate
eines Systems ohne Fluidfüllstoff.
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Ferner wird die Ausgaberate des Nutzstoffes einer
in 1 dargestellten Ausführungsform
der Erfindung nicht durch äußere Druckänderung
von etwa ±0,5
Atmosphären
beeinflusst.
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Für
einen gesamten Testzeitraum von 190 Tagen, weist das in 2 dargestellte Beispiel
der Erfindung eine Startzeit von weniger als 10%, vorzugsweise weniger
als 7% des gesamten Ausgabezeitraumes auf; der gesamte Ausgabezeitraum
für die
in 2 getestete Ausführungsform
betrug ein Jahr. Auch wenn der Testzeitraum für eine in 2 getestete Ausführungsform der Erfindung 190
Tage und der gesamte Ausgabezeitraum 365 Tage betrug, können beide
variieren. Der Ausgabezeitraum ist üblicherweise vorherbestimmt
und hängt
von der betreffenden Anwendung ab, beispielsweise beträgt der Ausgabezeitraum
zumindest etwa einen Tag, manchmal mehr als sieben Tage, häufig zwischen
etwa 30 Tagen und 2 Jahren, vorzugsweise mehr als etwa 1 Monat und
für gewöhnlich zwischen
etwa 1 Monat und 12 Monaten.
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3 zeigt
den Einfluss verschiedener Fluidfüllstoffe 30 auf die
Ausgabe des Nutzstoffes. 3 ist
ein Diagramm, das die Ausgaberate aufgetragen gegen die Zeit zeigt
und sieben Ausführungsformen osmotischer
Ausgabesysteme gemäß der Erfindung zeigt,
wobei sechs davon jeweils einen Fluidfüllstoff enthalten, der durch
den osmotischen Stoff (PEG 400, PEG 1000, Tween 80, PG, DMSO und
Erdnussöl)
nicht wesentlich absorbiert wird, wobei eines davon einen Fluidfüllstoff
enthält,
der durch das osmotische Stoff (6% CMC in Wasser) absorbiert wird.
Die über
der Zeit aufgetragenen Ausgaberaten der sieben Ausführungsformen
werden (zur Kontrolle) mit einem Ausgabesystem ohne Fluidfüllstoff
verglichen.
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Wie in 3 gezeigt,
beträgt
die Startzeit für das
Kontrollsystem etwa 35 Tage und etwa 5 bis 10 Tage für die Ausführungsformen
der Erfindung, die einen Fluidfüllstoff
enthalten. 3 zeigt auch,
dass die Ausgaberate selektiv durch Verwendung eines vorbestimmten
Fluidfüllstoffes 30 erhöht werden kann.
Beispielsweise ist die mittlere Ausgaberate für eine Ausführungsform der Erfindung, die
Tween 80 als Fluidfüllstoff
enthält,
etwa 0,3 μL/Tag
höher als
die einer Ausführungsform
der Erfindung, welche den Fluidfüllstoff
PEG 400 enthält.
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Zudem zeigt 3, dass durch Verwendung von Hilfsstoffen,
wie 6% CMC in Wasser, das durch den osmotischen Stoff absorbiert
wird und außen
am Stoff einen Schmierfilm zurücklässt, die
Ausgaberate dramatisch erhöht
werden kann, wäh rend
gleichzeitig die Startzeit stark reduziert wird.
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Zusätzlich zur deutlichen Verbesserung
der Startzeit fungiert der die osmotische Tablette 26 umgebende
Fluidfüllstoff 30 auch
als Schmiermittel, um ein Versperren der Kapselseitenwände durch
die osmotische Tablette 26 während der anfänglichen
Befeuchtung der Tablette zu verhindern. Das Versperren der Kapselseitenwände durch
die osmotische Tablette 26 erzeugt große Probleme einschließlich dem Blockieren
des osmotischen Stoffes und der Pumprate für den Zeitraum der notwendig
ist, um die Tablette bis zu einem fließfähigen Zustand aufzuweichen. Dieses
Problem ist insbesondere dann von Bedeutung, wenn der vorbestimmte
Ausgabezeitraum kurz sein muss, damit der Nutzstoff rasch ausgegeben wird.
Ein Versperren der osmotischen Tablette 26 kann auch dazu
führen,
dass der Membranstopfen 28 gelöst wird oder bricht und kann
ein Reißen
der Kapsel selbst bewirken. Um diese Probleme zu vermeiden, wird
vorzugsweise ein Fluidfüllstoff 30 ausgewählt, um
die osmotische Tablette 26 zu umgeben und zu schmieren.
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Der Fluidfüllstoff 30, welche
die osmotische Tablette 26 in dem osmotischen Arzneimittelausgabesystem
gemäß der Erfindung
umgibt, kann entweder eine Flüssigkeit
oder ein Gel sein. Der Fluidfüllstoff 30 ist
vorzugsweise ausgewählt
aus einer Flüssigkeit,
die durch die osmotische Tablette nicht wesentlich absorbiert wird,
wie niedermolekulare PEGs, Perfluordekalin, Tween 80, Tween 20,
PG, DMSO oder Erdnussöl.
Der Fluidfüllstoff 30 kann
auch eine Flüssigkeit
sein, die durch die osmotische Tablette absorbiert wird und außen auf
der osmotischen Tablette einen Schmierfilm zurücklässt und das System vor dem
Fluidfüllstoff
schützt,
wie z. B. Carboxymethylcellulose/Wassergele.
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Während
der normalen Lagerung sollte der Fluidfüllstoff 30 nicht aus
dem System ausdiffundieren. Zudem sollte der Fluidfüllstoff 30 als
unschädliches
Ausgangsbindemittel verträglich
sein, welches dem Körper
für den
Fall verabreicht werden kann, dass die Kapsel reißt oder
bricht und die Flüssigkeit in
der Maschine frei zugänglich
ist.
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Der Fluidfüllstoff 30 sollte
auch eine Flüssigkeit
sein, die während
der Lagerung nicht durch den Membranstopfen 28 ausdiffundiert
oder mit dem Membranstopfen, Schieber oder der Kapsel selbst reagiert.
Der Fluidfüllstoff 30 ist
zudem so ausgewählt,
dass ein Kontaktieren mit der Flüssigkeit
die Permeabilität
des Membranstopfens nicht verändert.
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Verträgliche Hilfsstoffe oder Füllstoffe,
die in der Erfindung verwendet werden können, beinhalten ohne darauf
beschränkt
zu sein Polymere, wie Polyethylenglykol (PEG) 400 und PEG 1000,
Propylenglykol (PG), Polyoxyethylensorbitanmonolaurat (Tween 20),
Polyoxyethylensorbitanmonooleat (Tween 80), Dimethylsulfoxid (DMSO),
Perfluordekalin, Silikonöle,
organische Flüssigkeiten
und Wasser oder Kochsalzlösung
(falls sie mit einem sorgfältig ausgewählten osmotischen
Stoff, wie 100%igem Natriumchlorid verwendet werden). Der flüssige Hilfsstoff
oder Füllstoff
kann auch ein Gel, wie 6% Carboxymethylcellulose (CMC) in Wasser
sein.
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Unter den getesteten Hilfsstoffen
sind Hilfsstoffe, die zu einem Blockieren der Maschine führen, wie
gesättigte
Natriumchloridlösung,
1%ige CMC in Wasser, Wasser, 30% Tween 20 in Kochsalzlösung, und
Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), falls es mit der unten beschriebenen
osmotischen Tablette verwendet wird. Für Testzwecke wurde definiert, dass
ein Blockieren der Maschine auftrat, falls mehr als 100 psi nötig waren,
um die osmotische Tablette zu bewegen. Dennoch können niedrigere Drücke Hinweise
geben auf problematische Blockierungsvorgänge während des tatsächlichen
Gebrauchs der osmotischen Ausgabesysteme. Obwohl gefunden wurde,
dass die oben beschriebenen Flüssigkeiten
in den entsprechenden getesteten System zu einem Blockieren der
osmotischen Maschine führen,
können
sie in der Erfindung mit anderen osmotischen Stoffen als den getesteten
nützlich
sein. Der in den oben beschriebenen Tests verwendete osmotische Stoff
war eine Salztablette mit einem Geliermittel, insbesondere eine
Salztablette mit 79,6% Natriumchlorid, 12,2% Natrium-CMC, 5,9% Plasdon,
1,7% Wasser und 0,5% Magnesiumstearat. Im Allgemeinen kann jede
Kombination eines osmotischen Stoffes und von flüssigen Hilfsstoffen, die gegenüber Membran,
Schieber und Kapsel inert sind verwendet werden, solange der osmotische
Stoff keine Quellung verursacht, welche zu einem Blockieren durch
den osmotische Stoff innerhalb der Kapsel führt, was durch entsprechende
Experimente einfach überprüft werden
kann.
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Materialien, die für die Kapsel 12 verwendet werden
können,
müssen
ausreichend belastbar sein, um sicherzustellen, dass die Kapsel
nicht undicht wird, platzt, bricht oder deformiert wird und zwar
bei Belastungen, wie sie während
einer Implantation auftreten oder aufgrund der während des Eingriffs erzeugten
Drücke.
Die Kapsel 12 kann aus bekannten chemisch inerten und biokompatiblen,
natürlichen oder
synthetischen Materialien gefertigt sein. Das Kapselmaterial ist
vorzugsweise ein nicht-bioerodierbares Material, das nach der Verwendung
im Patienten verbleibt, wie beispielsweise Titan. Dennoch kann das
Material der Kapsel alternativ ein bioerodierbares Material sein,
welches in der Umgebung nach der Verteilung des Nutzstoffes bioerodiert.
Im Allgemeinen sind bevorzugte Materialien für den Einschluss der Kapsel 12 solche,
die auch für
menschliche Implantate verträglich
sind.
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Im Allgemeinen beinhalten typische
Materialien, die für
den Aufbau der Kapsel 12 gemäß der Erfindung geeignet sind,
nicht-reaktive Polymere oder biokompatible Metalle oder Legierungen.
Diese Polymere beinhalten Acrylonitrilpolymere wie Acrylonitril-Butadien-Styrolterpolymere
und dergleichen; halogenierte Polymere, wie Polytetrafluorethylen,
Polychlortrifluorethylen, Copolymertetrafluorethylen und Hexafluorpropylen;
Polyimid; Polysulfon; Polycarbonat; Polyethylen; Polypropylen; Polyvinylchlorid-Acrylpolymer;
Polycarbonat-Acrylonitril-Butadien-Styrol; Polystyrol; und dergleichen.
Für die
Kapsel 12 verwendbare metallische Materialien beinhalten rostfreien
Stahl, Titan, Platin, Tantal, Gold und deren Legierungen sowie auch
goldbeschichtete Eisenlegierungen, platinbeschichtete Eisenlegierungen,
Kobalt-Chrom-Legierungen und mit Titannitrid beschichteten rostfreien
Stahl.
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Im Allgemeinen sind für die Verwendung
in dem Schieber 22 geeignete Materialien elastomere Materialien
einschließlich
der oben aufgeführten nicht-reaktiven
Polymere, als auch Elastomere im Allgemeinen, wie Polyurethane und
Polyamide, chlorierter Gummi, Styrol-Butadien-Gummi und Chloropren-Gummi.
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Die osmotische Tablette 26 ist
ein osmotischer Stoff, der als flüssigkeitsanziehender Stoff
zur Bewirkung des Nutzstoffflusses verwendet wird. Der osmotische
Stoff kann eine osmotisch wirkende Substanz, ein Osmopolymer oder
eine Mischung der beiden sein. Spezies, die unter die Kategorie "osmotisch wirkende
Substanz" fallen,
also nicht-flüchtige
Spezies, die in Wasser löslich
sind und die den osmotischen Einstrom von Wasser bewirkenden osmotischen
Gradienten erzeugen, können
weit variieren.
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Beispiele hierfür sind gut bekannt und beinhalten
Magnesiumfulfat, Magnesiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumchlorid,
Natriumsulfat, Lithiumsulfat, Natriumphosphat, Kaliumphosphat, D-Mannitol,
Sorbitol, Inositol, Harnstoff, Magnesiumsuccinat, Weinsäure, Raffinose
und verschiedene Monosaccharide, Oligosaccharide und Polysaccharide,
wie Sucrose, Glucose, Lactose, Fructose und Dextran, als auch Mischungen
irgendeiner dieser verschiedenen Spezies.
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Spezies, die unter die Kategorie "Osmopolymer" fallen sind hydrophile
Polymere, die bei Kontakt mit Wasser quellen und auch diese können breit
variieren. Osmopolymere können
pflanzlichen, tierischen oder synthetischen Ursprungs sein und Beispiele
für Osmopolymere
sind gut bekannt. Beispiele beinhalten: Poly(hydroxyalkylmethacrylate)
mit einem Molekulargewicht von 30.000 bis 5.000.000, Poly(vinylpyrrolidon)
mit einem Molekulargewicht von 10.000 bis 360.000, anionische und
kationische Hydrogele, Polyelektrolytkomplexe, Poly(vinylalkohol)
mit geringem Acetatrest, wahlweise mit Glyoxal quervernetzt, Formaldehyd
oder Glutaraldehyd mit einem Polymerisationsgrad von 200 bis 30.000,
eine Mischung von Methylcellulose, quervernetztes Agar und Carboxymethylcellulose,
eine Mischung von Hydroxypropylmethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose, Polymere
von N-Vinyllactamen, Polyoxyethylen-Polyoxypropylengele, Polyoxybutylen-Polyethylenblockcopolymergele,
Carobgummi, Polyacrylgele, Polyestergele, Polyharnstoffgele, Polyethergele,
Polyamidgele, Polypeptidgele, Polyaminosäuregele, Polycellulosegele,
Carbopolsäurecarboxypolymere mit
einem Molekulargewicht von 250.000 bis 4.000.000, Cyanamerpolyacrylamide,
quervernetzte Indenmaleinsäureanhydridpolymere,
Good-Rite-Polyacrylsäuren
mit Molekulargewichten von 80.000 bis 200.000, Polyoxypolyethylenoxidpolymere
mit Molekulargewichten von 100.000 bis 5.000.000, Stärkepfropfcopolymere
und Aqua-Keeps-Acrylatpolymerpolysaccharide.
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Ausgabekapseln gemäß der Erfindung
zur Ausgabe von Nutzstoffen können
durch eine Vielzahl von bekannten Techniken hergestellt werden.
In einer solchen Technik werden der Nutzstoff und ein osmotisch
aktiver Stoff als feste oder halbfeste Formulierungen hergestellt
und in Pellet- oder Tablettenform gepresst, deren Abmessungen leicht
unter den inneren Abmessungen der entsprechenden zu benetzenden
Kammern im Kapselinneren liegen. Abhängig von der Art der zu verwendenden
Materialien können
die beiden Stoffe und andere feste Bestandteile die darin enthalten
sind, vor der Bildung der Pellets durch Verfahren, wie Kugelmahlen,
Kalandrieren, Rühren
oder Walzenmahlen verarbeitet werden, um eine feine Teilchengröße und somit
jeweils annähernd
gleichmäßige Mischungen
zu erhalten. Die Kapsel kann aus irgendeiner der oben offenbarten wandbildenden
Materialien unter Verwendung einer Pressform gebildet werden, wobei
beide Materialien in Abhängigkeit
von der Pressformanordnung entweder über der Pressform oder innerhalb
der Pressform aufgetragen werden. Beim Zusammenbau der osmotischen
Ausgabevorrichtung gemäß einer
Ausführungsform
der Erfindung wird der Schieber 22 zunächst in die Kapsel 12 eingeführt. Dann
wird ein osmotischer Stoff 26 in die Kapsel 12 eingebracht;
sobald insbesondere die osmotischen Pellets oder Tabletten gebildet
wurden, werden sie mit dem Schieber oder der Trennwand 22 in
der vorgeformten Kapsel angeordnet. Nachfolgend wird eine Befüllspitze
einer Mikropipette oder eine ähnliche
bekannte Verteilungsvorrichtung in die Kapsel eingeführt, um
den Fluidfüllstoff 30 zu
verteilen. Dort, wo ein Abschlussdeckel oder ein Membranstopfen 28 Teil
der Vorrichtung ist, wird dieser dann auf der Kapsel angebracht um
sie zu verschließen.
Schließlich
wird der Nutzstoff in das gegenüber
dem Stopfen 28 liegende Ende der Kapsel eingeführt.
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Die Kapselöffnung 18 oder -öffnungen
werden ebenfalls durch herkömmliche
bekannte Techniken gebildet. Unter diese Verfahren fallen mechanisches
Bohren, Laserbohren und Pressformen. Die Kapsel wird zumindest eine Öffnung enthalten
und in den meisten Anordnungen wird eine Öffnung ausreichen. Dennoch
können
ohne von der Erfindung abzuweichen, zwei oder mehr Öffnungen
vorhanden sein. Die Abmessungen der Öffnung sowohl hinsichtlich Durchmesser
und Länge
wird mit der Art des Nutzstoffes variieren, wie auch die Rate, mit
der der Nutzstoff verabreicht wird und die Umgebung in die er verabreicht
wird. Die zur Bestimmung der optimalen Abmessungen der Öffnung für irgendeine
bestimmte Kapsel oder einen Nutzstoff erforderlichen Betrachtungen
sind die gleichen, wie die, welche für Öffnungen bekannter Kapseln
und die Auswahl geeigneter Abmessungen nötig sind, und für einen
Fachmann leicht zu treffen.
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In anderen Ausführungsformen dieser Erfindung
sind die in der ersten Kammer 20 enthaltenen Nutzstoffe
fließfähige Zusammensetzungen,
wie Flüssigkeiten,
Suspensionen oder Aufschlämmungen
und werden in die Kapsel eingefüllt
nachdem der osmotische Stoff und der Schieber 22 eingeführt wurden.
Weitere Alternativen können
irgendeine der aus der breiten Vielfalt bekannter Techniken zur
Bildung von in der pharmazeutischen Industrie verwendeten Kapseln
beinhalten.
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Lebewesen, denen unter Verwendung
von Systemen dieser Erfindung Arzneimittel verabreicht werden können, sind
Menschen und Tiere. Die Erfindung ist von besonderem Interesse für die Anwendung
auf Menschen und Haustiere, Tiere mit denen Sportarten ausgeführt werden
und Tiere in der Landwirtschaft, also insbesondere Säugetiere.
Für die Ausgabe
von Nutzstoffen an Tiere, können
die Vorrichtungen der Erfindung subkutan oder intraperitonal implantiert
werden, d. h. dort, wo wässrige
Körperflüssigkeiten
zur Aktivierung der osmotischen Maschine zur Verfügung stehen.
Vorrichtungen der Erfindung können
auch in den Pansen von Wieder käuern
eingebracht werden, wobei die Ausführungsform der Vorrichtungen
zudem ein Schwereelement zur Verankerung der Vorrichtung im Pansen
für ausgedehnte
Zeiträume
von bis zu 120 Tagen oder länger umfassen
kann. Schwereelemente sind auf dem Gebiet von Arzneimittelausgabevorrichtungen
gut bekannt.
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Die Vorrichtungen dieser Erfindung
sind in Umgebungen außerhalb
physiologischer oder wässriger
Umgebungen nützlich.
Beispielsweise können diese
Vorrichtungen in intravenösen
Systemen (beispielsweise an einer IV-Pumpe, einem Beutel oder an einer
IV-Flasche angebracht) verwendet werden, um Nutzstoffe an Tiere,
hauptsächlich
an Menschen auszugeben. Sie können
beispielsweise in Blutsauerstoffanreichungsgeräten, bei der Nierendialyse
und bei der Elektrophorese verwendet werden. Zudem können Vorrichtungen
der Erfindung auf biotechnologischem Gebiet eingesetzt werden um
Nährstoffe und
wachstumsregulierende Verbindungen an Zellkulturen zu verabreichen.
In solchen Fällen
sind insbesondere aktivierende Mechanismen, wie mechanische Mechanismen
nützlich.
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Die Erfindung richtet sich an die
Ausgabe von Nutzstoffen im Allgemeinnen, einschließlich beliebiger
physiologisch oder pharmakologisch aktiver Substanzen. Der Nutzstoff
kann irgendeiner der Stoffe sein, die für gewöhnlich dem Körper eines
Menschen oder eines Tieres verabreicht werden, wie Medikamente,
Vitamine, Nährstoffe
oder dergleichen. Der Nutzstoff kann auch ein Stoff sein, der in
andere wässriger
Umgebungen ausgegeben wird, wie Becken, Tankbehälter, Speicherbehälter und
dergleichen. Unter diese Beschreibung fallen Stoffe wie Biozide,
Sterilisationsmittel, Nährstoffe,
Vitamine, Futterzusätze,
Geschlechtsentkeimer, Fruchtbarkeitsinhibitoren und -verstärker.
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Arzneimittel, die durch die Erfindung
ausgegeben werden können,
beinhalten Arzneimittel, die auf das periphere Nervensystem, adrenerge
Rezeptoren, cholinerge Rezeptoren, die Skelettmuskeln, das cardiovasculare
System, glatte Muskeln, das Blutzirkulationssystem, synoptische
Stellen, Neuroeffektorknotenstellen, endokrine und hormonelle Systeme,
das Immunsystem, das Reproduktionssystem, das Skelettsystem, autakoide
Systeme, die Verdauungs- und Ausscheidungssysteme, das Histaminsystem
und das zentrale Nervensystem wirken. Geeignete Stoffe können beispielsweise
ausgewählt sein
aus Proteinen, Enzymen, Hormonen, Polynucleotiden, Nucleoproteinen,
Polysacchariden, Glykoproteinen, Lipoproteinen, Polypeptiden, Steroiden,
Analgetika, Lokalanästhetika,
Antibiotika, entzündungshemmenden
Corticosteroiden, Augenarzneien und synthetischen Analoga dieser Spezies.
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Beispiele für Arzneimittel, die durch Vorrichtungen
gemäß dieser
Erfindung verabreicht werden können,
beinhalten ohne darauf beschränkt
zu sein, Prochlorperzindisylat, Eisensulfat, Aminocaproinsäure, Mecamylaminhydrochlorid,
Procainamidhydrochlorid, Amphetaminsulfat, Methamphetaminhydrochlorid,
Benzamphetaminhydrochlorid, Isoproterenolsulfat, Phenmetrazinhydrochlorid,
Bethanecholchlorid, Methacholinchlorid, Pilocarpinhydrochlorid, Atropinsulfat,
Scopolaminbromid, Isopropamidiodid, Tridihexethylchlorid, Phenforminhydrochlorid,
Methylphenidathydrochlorid, Theophyllincholinat, Cephalexinhydrochlorid,
Diphenidol, Meclizinhydrochloird, Prochlorperazinmaleat, Phenoxybenzamin,
Triethylperzinmaleat, Anisidon, Diphenadionerythrityltetranitrat,
Digoxin, Isoflurophat, Acetazolamid, Methazolamid, Bendroflumethiazid,
Chloroproamid, Tolazamid, Chlormadinonacetat, Phenaglycidol, Allupurinol,
Aluminiumaspirin, Methotrexat, Acetalsulfisoxazol, Erythromycin,
Hydrocortison, Hydrocorticosteronacetat, Cortisonacetat, Dexamethason
und dessen Derivate wie Betamethason, Triamincinolon, Methyltestosteron,
17-S-Estradiolethinylinestradiol, Ethinylestradiol-3-methylether,
Prednisolon, 17∞-Hydroxyprogesteronacetat,
19-Norprogesteron, Norgestrel, Norethindron, Norethisteron, Norethideron, Progesteron,
Norgesteron, Norethynodrel, Aspirin, Indomethacin, Naproxen, Fenoprofen,
Sulindac, Indoprofen, Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Propranolol,
Timolol, Atenolol, Alprenolol, Cimetidin, Clonidin, Imipramin, Levodopa,
Chlorpromazin, Methyldopa, Dihydroxyphenylalanin, Theophyllin, Calciumgluconat,
Ketoprofen, Ibuprofen, Cephalexin, Erythromycin, Haloperidol, Zomepirac,
Eisenlactat, Vincanim, Diazepam, Phenoxybenzamin, Diltiazem, Milrinon, Capropril,
Mandol, Quanbenz, Hydrochlorothiazid, Ranitidin, Flurbiprofen, Fenufen,
Fluprofen, Tolmetin, Alclofenac, Mefenamic, Flufenamic, Difuinal,
Nimodipin, Nitrendipin, Nisoldipin, Nicardipin, Felodipin, Lidoflazin,
Tiapamil, Gallopamil, Amlodipin, Mioflazin, Lisinolpril, Enalapril,
Enalaprilat, Captopril, Ramipril, Famotidin, Nizatidin, Sucralfat,
Etintidin, Tetratolol, Minoxidil, Chlordiazepoxid, Diazepam, Amitriptylin und
Imipramin. Weitere Beispiele sind Proteine und Peptide, wie die
folgenden Verbindungen ohne darauf beschränkt sein, Insulin, Colchicin,
Glucagon, Thyroid stimulierendes Hormon, Parathyroid und Pituitarhormone,
Calcitonin, Renin, Prolactin, Corticotrophin, thyrotrope Hormone,
Follikel stimulierende Hormone, Chorionisches Gonadotropin, Gonadotropin
abgebendes Hormon, Rindersomatotropin, Schweinesomatotropin, Oxytocin,
Vasopressin. GRF, Prolactin, Somatostatin, Lypressin, Pancreozymin, luteinisierendes
Hormon, LHRH, LHRH-Agonisten und -Antagonisten, Leuprolid, Interferone,
Interleukine, Wachstumshormone, wie menschliches Wachstumshormon,
Rinderwachstumshor mon und Schweinewachstumshormon, Fruchtbarkeitsinhibitoren,
wie die Prostaglandine, Fruchtbarkeitsverstärker, Wachstumsfaktoren, Koagulationsfaktoren,
menschliches Bauchspeicheldrüsehormon
abgebender Faktor, Analoga und Derivate dieser Verbindungen und pharmazeutisch
verträgliche
Salze dieser Verbindungen oder deren Analoga oder Derivate.
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Der Nutzstoff kann in dieser Erfindung
in einer großen
Bandbreite chemischer und physikalischer Ausgestaltungen vorliegen,
wie Festkörper, Flüssigkeiten
und Aufschlämmungen.
Auf molekularer Ebene können
die verschiedenen Formen ungeladene Moleküle, Molekülkomplexe und pharmazeutisch
verträgliche
Säure-
und Basezusatzsalze, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfat, Laurylat,
Oleat und Salicylat beinhalten. Für saure Verbindungen können Metallsalze,
Amine oder organische Kationen verwendet werden. Ein aktiver Stoff
kann allein oder gemischt mit anderen aktiven Stoffen verwendet werden.
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Gemäß den anderen Ausführungsformen der
Erfindung kann die Kapsel 12 verschiedene Formen annehmen.
Beispielsweise kann der Membranstopfen 28 entfernt werden
und die Wände
der zweiten Kammer 24 können
aus einem Membranmaterial gefertigt sein. Die Flüssigkeitsausgabeöffnung 18 kann
aus einem weichen undurchlässigen
Material gefertigt sein. Zudem kann der Schieber 22 durch
ein flexibles Glied, wie ein Diaphragma, Trennwand, Kissen, ebene
Schicht, Spheroid oder starre Metallegierung ersetzt werden und
aus einer beliebigen Reihe inerter Materialien gefertigt sein. Ferner
kann die osmotische Vorrichtung ohne den Schieber 22 funktionieren,
wobei einfach eine Grenzfläche
zwischen dem osmotischen Stoff/flüssigen Hilfsstoff und dem Nutzstoff
vorgesehen ist.
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Während
die Erfindung mit Bezug auf deren bevorzugte Ausführungsformen
genau beschrieben wurde, so ist dem Fachmann klar, dass verschiedene Änderungen
vorgenommen werden und Äquivalente zum
Einsatz kommen können,
ohne den Umfang der Erfindung zu verlassen.