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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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1. Bereich der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft im Allgemeinen eine implantierbare
Abgabevorrichtung, und insbesondere einen Austrittsschlitz, beispielsweise
eine Schlitzöffnung,
für eine
implantierbare osmotische Abgabevorrichtung, die eine variable Größe aufweist.
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2. Beschreibung des Standes der Technik
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Die
gesteuerte Abgabe von Heilmitteln, beispielsweise Medikamenten,
im Bereich der Medizin und der Veterinärmedizin erfolgt mit vielen
verschiedenen Verfahren. Bei einer Vorgehensweise zum Abgeben eines Heilmittels
werden implantierbare Diffusionssysteme angewandt. Beispielsweise
sind subdermale Implantate zur Empfängsnisverhütung beschrieben von Philip
D. Darney in Current Opinion in Obstetrics and Gynecology, 1991,
3:470-476. Bei Norplant® ist das Einbringen von
6 mit Levonorgestrel gefüllten
Silicongummikapseln unter die Haut erforderlich. Es wird ein Schutz
bis zu 5 Jahren vor der Empfängnis
erzielt. Die Implantate wirken durch einfache Diffusion, d.h. der
Wirkstoff diffundiert durch das polymere Material hindurch in einer
Menge, welche durch die Eigenschaften der Wirkstoff-Formulierung
und des polymeren Materials gesteuert wird.
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Bei
einem anderen Verfahren zur gesteuerten Langzeit-Abgabe eines Heilmittels
wird ein implantierbares osmotisches Abgabesystem verwendet. Osmotische
Abgabesysteme verabreichen das Heilmittel sehr zuverlässig über einen
längeren
Zeitraum. Der von einer osmotischen Pumpe erzeugte osmotische Druck
erzeugt auch eine Abgabemenge des Heilmittels in den Körper, der
im Vergleich zu anderen Arten von Abgabesystemen verhältnismäßig konstant
ist.
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Im
Allgemeinen wirken osmotische Systeme durch das Aufsaugen eines
Fluids aus der äußeren Umgebung
und die Abgabe entsprechender Mengen des Heilmittels. Osmotische
Abgabesysteme, gewöhnlich
als "osmotische
Pumpen" bezeichnet,
umfassen im Wesentlichen eine Art einer Kapsel mit Wänden, die
wahlweise Wasser ins Innere des Kapsel hindurchlassen, die ein Wasser
anziehendes Mittel enthält.
Durch die Aufnahme von Wasser durch das Wasser anziehende Mittel
innerhalb des Kapselreservoirs wird in der Kapsel ein osmotischer
Druck geschaffen, der bewirkt, dass das Heilmittel aus der Kapsel
heraus abgegeben wird. Das dem Patienten zu verabreichende Heilmittel
kann zwar das Wasser anziehende Mittel sein, jedoch wird in den meisten
Fällen
ein ge sondertes Mittel wegen der Fähigkeit desselben zum Einsaugen
von Wasser in die Kapsel verwendet.
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Wird
ein gesondertes osmotisches Mittel verwendet, kann das osmotische
Mittel durch ein bewegbares Trennglied oder einen Kolben von dem
Heilmittel in der Kapsel getrennt sein. Die Konstruktion der Kapsel ist
derart, dass sich die Kapsel nicht ausdehnt, wenn das osmotische
Mittel Wasser aufnimmt. Wenn sich das osmotische Mittel ausdehnt,
bewirkt es, dass sich das bewegbare Trennglied oder der Kolben bewegt,
was wiederum dazu führt,
dass das Heilmittel durch eine Öffnung
hindurch mit der gleichen Volumenrate abgegeben wird, mit welcher
das Wasser durch Osmose in das osmotische Mittel eintritt.
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Durch
die Öffnung
wird das Zusammenwirken des Heilmittels mit dem äußeren Fluidmilieu gesteuert. Die Öffnung dient
der wichtigen Funktion, das Heilmittel von der äußeren Umgebung des Fluids zu
isolieren, da sich eine Kontaminierung des Heilmittels durch äußere Fluids
nachteilig auf den Nutzen des Heilmittels auswirken kann. Beispielsweise
kann durch den nach innen gerichteten Fluss des äußeren Fluidmilieus auf Grund von
Diffusion oder Osmose der Innenraum der Kapsel kontaminieren und
die Formulierung des Heilmittels destabilisiert, verdünnt oder
in anderer Weise verändert
werden. Eine andere wichtige Funktion der Öffnung besteht darin, den Diffusionsfluss
des Heilmittels durch die Öffnung
hindurch in das äußere Fluidmilieu
zu steuern oder zu beschränken.
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Bei
bekannten osmotischen Verabreichungssystemen werden diese Funktionen
typischerweise durch Flussmoderatoren verrichtet. Ein Flussmoderator
kann aus einem rohrförmigen
Kanal mit einer speziellen Querschnittsfläche und Länge bestehen. Die Querschnittsfläche und
die Länge
des Flussmoderators sind derart gewählt, dass die lineare Durchschnittsgeschwindigkeit
des austretenden Heilmittels auf Grund der Diffusion oder Osmose
höher als
diejenige des linearen Flusses von Materialien nach innen in die äußere Umgebung ist,
wodurch eine Rückdiffusion
und deren schädlichen
Wirkungen, die Kontaminierung des Innenraums der osmotischen Pumpe,
gedämpft
oder gemäßigt werden.
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Des
Weiteren können
die Abmessungen des Flussmoderators derart gewählt werden, dass der Diffusionsfluss
des Heilmittels aus der Öffnung
heraus im Vergleich zu dem Konvektionsfluss gering ist. 1 ist ein
Diagramm, welches die Beziehung zwischen den Abmessungen der Öffnung und
der Diffusion des Medikaments als Prozentsatz der gepumpten oder
verbindenden Abgabe für
eine Gruppe von Pumpmengen und die Diffusionsfähigkeit des Medikaments zeigt. 1 zeigt
beispielsweise, dass der Diffusionsfluss des Heilmittels durch Verwendung
einer Öffnung
mit einem Durchmesser von 130 Mikrometern (5 Mils) und einer Länge von
wenigstens 0,6cm oder einer Öffnung
mit einem Durchmesser von 260 Mikrometern (10 Mils) und einer Länge von
wenigstens 2,4cm auf weniger als 10% des Konvektionsflusses gehalten
werden kann.
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Ein
Problem bei Flussmoderatoren besteht jedoch darin, dass der Kanal
verstopft oder durch Teilchen blockiert werden kann, die in dem
Heilmittel oder Fluid aus der äußeren Umgebung
suspendiert sind. Eine solche Verstopfung lässt sich verringern oder beseitigen,
wenn der Durchmesser des Kanals beispielsweise auf 130 Mikrometer
(5 Mils) oder mehr vergrößert wird.
Wie jedoch in 1 gezeigt ist, führt diese
Vergrößerung zu
einer größeren Diffusionsmenge
des Heilmittels aus der osmotischen Pumpe heraus. Eine entsprechende Zunahme
tritt auch in der Rückdiffusion
des äußeren Fluids
in die osmotische Pumpe ein, welche das Heilmittel kontaminieren
und sich auf die gewünschte
Abgabemenge des Heilmittels nachteilig auswirken kann. Durch Toleranzen
während
der Herstellung wird auch häufig
dafür gesorgt,
dass der Öffnungsdurchmesser
größer als
etwa 130 Mikron (5 Mils) wird.
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Systeme
mit einem langen, geraden Flussmoderator sind auch für Implantierungszwecke
unpraktisch, da sie die Größe des Implantats
sehr stark erhöhen,
wodurch das System schwer zu implantieren wird.
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Derzeitige
Flussmoderatoren führen
auch zu einer Entmischung von Heilmitteln, die Suspensionen bioaktiver
Makromoleküle
(Proteine, Gene usw.) enthalten. Wenn solche Suspensionen entlang
einer eingeengten Stelle in derzeitigen Flussmoderatoren laufen,
entmischt sich die Suspension, und die Abgabekonzentration der bioaktiven
Makromoleküle
verändert
sich.
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In
US-A-5 318 558 ist
eine osmotisch betätigte
Abgabevorrichtung mit einer dehnbaren Öffnung für eine pulsierende Abgabewirkung
offenbart.
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In
WO93/06819 ist eine osmotisch
betätigte
Medikamentenabgabevorrichtung vorgesehen, bei welcher das Medikament
mit einem Osmosemittel oder Osmopolymer gemischt wird und die entstandene
Mischphasenschicht auf Grund der unterschiedlichen Viskositäten der
Phasenschichten von einer benachbarten Phasenschicht getrennt ist,
welche eine osmotisch aktive Verbindung ohne Medikament enthält.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird eine Abgabevorrichtung geschaffen, mit einer Kammer,
die ein abzugebendes Heilmittel enthält;
einem biegsamen Element,
das eine Schlitzöffnung
aufweist, die in Fluidkommunikation mit dem Inneren der Kammer steht,
wobei das biegsame Element Folgendes umfasst:
einen ersten
Abschnitt stromaufwärts
der Schlitzöffnung,
wobei der erste Abschnitt eine kegelförmige Vertiefung hat; und
einen
zweiten Abschnitt, in dem sich die Schlitzöffnung befindet; und Mittel
zum Anlegen eines Drucks an das Heilmittel, um das Heilmittel durch
die Vertiefung und die Schlitzöffnung
zu forcieren.
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Es
wird auch ein Verfahren zum Bilden einer Abgabevorrichtung geschaffen,
welches die folgenden Schritte umfasst:
Füllen einer Kammer der Abgabevorrichtung
mit einem Heilmittel, das eine bekannte Viskosität hat;
Bereitstellen eines
Ausgangsdurchgangs, durch welchen das Heilmittel abgegeben wird,
wobei der Ausgangsdurchgang einen ersten Abschnitt umfasst, der
eine Wand hat, die in einem Winkel zu einer Richtung des Flusses
des Heilmittels steht, wobei der Ausgangsdurchgang auch eine Schlitzöffnung stromabwärts des
ersten Abschnitts aufweist, und
Auswahl des Winkels der Wand
in Bezug auf die Flussrichtung des Heilmittels auf der Grundlage
der Viskosität des
Heilmittels.
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Wenn
ein Fluss vorhanden ist, drückt
das Heilmittel durch den Schlitz und öffnet einen Kanal zur Abgabe
des Heilmittels. Da die Schlitzöffnung
bei Fehlen eines Flusses geschlossen bleibt, ist eine Rückdiffusion äußerer Fluids
ausgeschlossen, wenn der Schlitz geschlossen ist, wodurch eine Kontaminierung
des Heilmittels durch äußere Fluids
verhindert wird. Ebenso wird eine Vorwärtsdiffusion des Heilmittels
aus der Kapsel heraus verhindert.
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Des
Weiteren ermöglicht
die Schlitzöffnung,
dass sich um ein Hindernis in der Schlitzöffnung herum ein Flussweg öffnet. Falls
sich in der Schlitzöffnung
ein suspendiertes Teilchen festsetzt, wird um das Hindernis herum
ein neuer Flussweg geschaffen, wodurch eine Verstopfung verhindert
wird. Die Schlitzöffnung
ist auch sehr kompakt und passt leicht in die Abgabevorrichtung
hinein, was vorteilhaft ist, wenn die Abgabevorrichtung subkutan
implantiert wird.
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Mit
dieser Kombination werden die komplexen Probleme angesprochen, die
sich in den langsam fließenden,
stark osmolaren Medikamentenabgabesystemen präsentieren.
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Zu
diesen Problemen gehören
die Diffusion von Medikamenten aus der Öffnung heraus, die Rückdiffusion
von Flüssigkeit
aus dem Nutzmilieu in die Öffnung
und Verstopfung der Öffnung,
insbesondere dann, wenn die Öffnung
klein genug ist, um Medikamentendiffusion und Rückdiffusion zu beseitigen.
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KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
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Die
vorstehenden sowie weitere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der vorliegenden
Erfindung werden leichter verständlich
bei der Lektüre
der folgenden ausführlichen
Beschreibung in Verbindung mit den Zeichnungen, in denen:
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1 ein
Diagramm einer Medikamentendiffusion als Funktion des Durchmessers
und der Länge
der Öffnung
einer Abgabevorrichtung ist;
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2 eine
Abgabevorrichtung darstellt, die eine Schlitzöffnung gemäß einer beispielhaften Ausführungsform
der Erfindung enthält;
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3 eine
Abgabevorrichtung darstellt, die eine Schlitzöffnung und einen Katheter gemäß einer
anderen Ausführungsform
der Erfindung darstellt;
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4 ein
Diagramm ist, welches die Freigabemengen der Abgabevorrichtungen
gemäß den 2 und 3 als
Funktion der Zeit zeigt;
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5 eine
Abgabevorrichtung darstellt, die eine Schlitzöffnung und eine kegelförmige Vertiefung
gemäß einer
anderen Ausführungsform
der Erfindung enthält;
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6 ein
Diagramm ist, welches die Freigabemenge der Abgabevorrichtung gemäß 5 als
Funktion der Zeit zeigt;
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7 eine
Abgabevorrichtung darstellt, welche eine Schlitzöffnung und ein starres inneres
Zylinderglied gemäß einer
anderen Ausführungsform
der Erfindung enthält;
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8 eine
Abgabevorrichtung darstellt, die mehrere Schlitzöffnungen gemäß einer
anderen Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung enthält;
und
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9 ein
Diagramm ist, welches einen Vergleich der Freigabemengen der zwei
osmotischen Abgabevorrichtungen mit einer Öffnung gemäß einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung mit den Freigabemengen der zwei osmotischen
Abgabevorrichtungen mit einem Spiralflussmoderator darstellt.
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BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
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Definitionen
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Der
Begriff "Heilmittel" umfasst jeden physiologisch
oder pharmakologisch wirksamen Stoff oder Stoffe, wahlweise in Kombination
mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern und wahlweise mit zusätzlichen
Bestandteilen, beispielsweise Antioxidationsmitteln, Stabilisierungsmitteln,
Permeationsverstärkern
usw.
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Der
Begriff "undurchlässig" bezeichnet ein Material,
das für
Umweltfluids ausreichend undurchlässig ist, sowie Bestandteile,
die derart in der Spendevorichtung enthalten sind, dass die Migration
solcher Materialien in die Vorrichtung oder daraus heraus durch
das undurchlässige
Material hindurch so gering ist, dass sie im Wesentlichen keinen
nachteiligen Einfluss auf die Funktion der Vorrichtung hat.
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Der
Begriff "halbdurchlässig" bezeichnet ein Material,
das für äußere Fluids
durchlässig,
jedoch für
andere Bestandteile, die in der Spendevorrichtung und der Nutzumgebung
enthalten sind, im Wesentlichen undurchlässig ist.
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Wasser
anziehende Mittel, die zum Antreiben des osmotischen Flusses einer
osmotischen Abgabevorrichtung verwendet werden, werden hier als "osmotische Mittel" bezeichnet.
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2 stellt
ein Beispiel für
eine osmotische Abgabevorrichtung 10 gemäß einer
beispielhaften Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung dar. Die osmotische Abgabevorrichtung 10 umfasst
im Wesentlichen eine erste Kammer 20, einen Kolben 30 und
eine zweite Kammer oder ein Reservoir 40, die alle in einer
lang gestreckten, im Wesentlichen zylindrischen Kepsel 15 eingeschlossen
sein können.
Die lang gestreckte Kapsel 15 besteht aus einem Material
wie Titan, das ausreichend starr ist, um eine Ausdehnung eines osmotischen Mittels
ohne Änderung
von Größe oder
Form auszuhalten Die lang gestreckte Kapsel 15 ist für Fluids
und Gase in der Umgebung und für
die darin enthaltenen Bestandteile undurchlässig.
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Die
erste Kammer 20 enthält
ein osmotisches Mittel 25, das Wasser anzieht und die Form
einer Tablette aufweisen kann. Das osmotische Mittel 25 kann
beispielsweise ein nichtflüchtiges,
wasserlösliches
osmotisches Mittel, ein bei Kontakt mit Wasser aufquellendes Osmopolymer
oder ein Gemisch der beiden sein. Die zweite Kammer 40 enthält ein Heilmittel,
beispielsweise ein abzugebendes Medikament. Die zweite Kammer 40 ist
durch einen bewegbaren Kolben 30 von der ersten Kammer 20 getrennt.
Der bewegbare Kolben 30 ist ein im Wesentlichen zylindrisches
Glied, der derart ausgebildet ist, dass es abgedichtet in die Kapsel 15 passt und
sich entlang einer Längsachse
im Innern der Kapsel verschiebt. Der Kolben 30 besteht
vorzugsweise aus einem undurchlässigen
elastischen Material, das mit den Wänden der Kapsel 15 eine
Abdichtung bildet.
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Die
Medikamentenabgabevorrichtung 10 enthält an ihrem Einlassende 12 eine
Membran 60, die wenigstens einen Abschnitt einer Wand der
ersten Kammer 20 bildet. Die Membran 60 besteht
aus einem halbdurchlässigen
Material, durch welches ein Fluid durch Osmose aus einem äußeren Fluidmilieu
in die erste Kammer 20 laufen kann, um das osmotische Mittel
aufquellen zu lassen. Die Membran 60 kann die Form eines halbdurchlässigen Stopfens
aufweisen, der in der in 2 gezeigten Weise in ein offenes
Ende 12 der Kapsel 15 eingesetzt ist. Die Membran 60 ist
für die
Materialien in der ersten Kammer 20 undurchlässig, so
dass diese nicht durch die Membran 60 hindurch aus der
Kapsel 15 heraus fließen.
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Materialien,
aus denen die Membran 60 hergestellt werden kann, sind
solche, die halbdurchlässig
sind und sich bei Benetzung an die Form der Kapsel 15 anformen
kön nen
und an der starren Fläche
der Kapsel 15 haften. Die Membran 60 dehnt sich
aus, wenn sie nass wird, so dass zwischen der Oberfläche der
Membran 60 und der Kapsel 15 eine Abdichtung erzeugt
wird. Die Materialien, aus denen die Membran 60 besteht,
können
basierend auf gewünschten
Pumpmengen und Gestaltungserfordernissen für die Vorrichtung verschieden sein
und umfassen, wenn auch nicht darauf beschränkt, welch gemachte Cellulosematerialien,
verstärkte
Polymethylmethacrylate wie Hydroxyethylmethacrylat (HEMA) und elastomere
Materialien wie Polyurethane und Polyamide, Polyether-Polyamid-Copolymere,
thermoplastische Copolyester und dergleichen.
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In
Betrieb, wenn sich die Abgabevorrichtung 10 in einem wässrigen
Milieu befindet, wird durch Osmose Wasser durch die Membran 60 in
die erste Kammer 20 mit dem osmotischen Mittel darin gesaugt.
Das osmotische Mittel quillt auf und schafft in der ersten Kammer 20 einen
osmotischen Druck, der über
den Kolben 30 auf die zweite Kammer 40 ausgeübt wird.
Der Kolben 30 wird von der Membran 60 weg geschoben
und drückt
das Heilmittel in der zweiten Kammer 40 zur Abgabe durch
wenigstens eine Öffnung 50 in
der zweiten Kammer. Die osmotische Pumpe sorgt für eine verhältnismäßig gleich bleibende Wasseransaugmenge,
die verwendet werden kann, um eine gewünschte Menge des Heilmittels
sicher über
die Zeit abzugeben.
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Die Öffnung 50 gemäß einer
Ausführungsform
der Erfindung ist in einem Stopfen 52 eines elastischen oder
halbelastischen Materials wie Silicon, Kautschuk, Santopren, Polyurethan
oder eines elastomeren thermoplastischen Polymers wie C-FLEX ausgebildet.
Der Stopfen 52 wird in einem Austrittsende 14 der
Kapsel 15 gehalten. Die Öffnung 50 umfasst
einen durch den elastischen oder halbelastischen Stopfen 52 hindurch ausgebildeten
Schlitz 54, der mit einem in dem Stopfen 52 angeordneten
Flussmoderator 56 in Fluidverbindung stehen kann. Der Schlitz 54 und
der Flussmoderator 56 verbinden den Innenraum der zweiten
Kammer 40 fließend
mit dem äußeren Fluidmilieu.
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Wie
in 2 gezeigt ist, kann der Stopfen 52 zwei
Abschnitte aufweisen. Der erste Abschnitt 57 weist einen
Außendurchmesser
auf, der klein genug ist, damit der Stopfen 52 in das Austrittsende 14 der
Kapsel 15 eingeführt
werden kann. In dem ersten Abschnitt 57 ist der Flussmoderator 56 angeordnet.
Der zweite Abschnitt 53 enthält wenigstens einen Abschnitt
des Schlitzes 54 und ragt über das Austrittsende 14 der
Kapsel 15 hinaus.
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Die Öffnung 50 funktioniert
als Ventil, das sich unter dem Druck des Heilmittels öffnet. Der
Schlitz 54 der Öffnung 50 kann
unter leichtem Kompressionsdruck stehen, beispielsweise durch die
Druckkräfte,
die eine Abdichtung zwischen der Außenseite des Stopfens 52 und
der Innenseite des Reservoirs 15 bilden, so dass der Schlitz 54 dann,
wenn kein Fluss besteht, ein geschlossenes Ventil bildet, das den
Fluss des Fluids in beiden Richtungen verhindert. Als Alternative
können
die verwendeten Materialien und die Stopfenabmessungen derart gewählt werden,
dass der Schlitz ohne Notwendigkeit eines äußeren Kompressionsdrucks abgedichtet oder
verschlossen wird. Der Schlitz 54 ist vorzugsweise in dem
zweiten Abschnitt 53 des Stopfens 52 ausgebildet,
der über
die Kapsel 15 hinaus ragt, so dass die Wände der
Kapsel 15 keine größere Schließkraft auf den
Schlitz 54 ausüben.
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Ist
ein Fluss vorhanden, drückt
das Heilmittel durch den Schlitz 54 hindurch und öffnet einen
Kanal zur Abgabe des Heilmittels. Ist kein Fluss vorhanden, bleibt
der Schlitz 54 verschlossen. Wenn der Schlitz verschlossen
ist, kommt es zu keiner Rückdiffusion
von äußerem Fluid,
wodurch das Heilmittel in der zweiten Kammer 40 nicht durch äußere Fluids
kontaminiert wird. Des Weiteren wird eine Vorwärtsdiffusion des Heilmittels
aus der Kapsel 15 heraus verhindert. In kontinuierlich
fließenden
osmotischen Abgabesystemen bleibt der Schlitz 54 im Allgemeinen
während
der gesamten Abgabe des Heilmittels offen. Pulsierende und bolusartige Abgabesysteme
bewirken jedoch im Allgemeinen, dass der Schlitz 54 während der
abgabefreien Zeiträume verschlossen
ist.
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Wenn
der osmotische Druck hoch genug ist, um den Schlitz 54 in
der Öffnung 50 zu öffnen, stellt
der Schlitz 54 einen Strömungskanal mit variablen Abmessungen
bereit. Der Stopfen 52, in welchem der Schlitz 54 sitzt,
umfasst vorzugsweise ein elastisches oder halbelastisches Material.
Der osmotische Druck ist groß genug,
um die Elastizität
des Stopfens 52 zu überwinden
und den Schlitz 54 aufzudrücken. Da der Stopfen jedoch
52 elastisch ist, ist der entstandene Strömungskanal vorzugsweise gerade
groß genug,
damit das Heilmittel hindurch laufen kann. Der durch den Schlitz 54 verlaufende
Strömungskanal
kann einen Größenbereich annehmen,
der beispielsweise auf der osmotischen Pumpmenge und der Viskosität des Heilmittels
beruht.
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Der
Schlitz 54 öffnet
sich im Wesentlichen auf den kleinsten erforderlichen Durchmesser
oder auf eine ebensolche Öffnung,
der/die einen Fluss des Heilmittels durch denselben zulässt. Dieser/diese
ist viel kleiner, als auf Grund des Bearbeitens und der Toleranzbeschränkungen
und/oder des Verstopfens eines solchen kleinen, starren Kanals durch
Teilchen mit einem starren Kanal erreicht werden könnte.
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Wie
der Fachmann erkennen wird, lassen sich die Abmessungen und die
Zusammensetzung des Stopfens 52 und des Schlitzes 54 derart
einstellen, dass der Schlitz 54 bei Verwendung mit einem
speziellen Heilmittel und einer osmotischen Pumpe eine Öffnung mit
einer gewünschten
Größe bildet.
Wenn beispielsweise die Länge
des Schlitzes 54 zunimmt, kann die Größe der von dem Schlitz 54 geschaffenen Öffnung zunehmen.
Ebenso widersteht dann, wenn die Dicke des Stopfens 52 entlang
einer Längsrichtung
der Kapsel 15 zunimmt, der Stopfen 52 besser der
Bildung einer Öffnung
aus dem Schlitz 54. Die Zusammensetzung des Stopfens 52 wirkt
sich auch auf die Neigung des Schlitzes 54 aus, sich zu
einer Öffnung
zu öffnen.
Ein elastischeres Material bildet leichter eine Öffnung oder kann eine breitere Öffnung als
ein starreres Material bilden. Durch Variieren dieser Eigenschaften
des Stopfens 52 und des Schlitzes 54 kann die Öffnung zum Öffnen zu einem
gewünschten
Grad konfiguriert werden, wenn die Parameter der Abgabevorrichtung
wie die Viskosität des
Heilmittels, die Flussmenge der osmotischen Pumpe und der Druck
der osmotischen Pumpe gegeben sind. Durch Variieren der oben aufgeführten Parameter
kann man eine Öffnung
zustande bringen, die sich bei einem vorgegebenen Innendruck "öffnet", beispielsweise bei 206kPa (30lbs/Quadratzoll).
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Die
Fähigkeit,
die Öffnung 50 zu
variieren, hat den Vorteil, dass die Querschnittsfläche der Öffnung 50 unter
den Funktionsbedingungen der Abgabevorrichtung klein gestaltet werden
kann, wodurch die Diffusion des Heilmittels aus der Abgabevorrichtung
heraus in der in 1 gezeigten Weise vermindert
und die Rückdiffusion äußerer Fluids
in die. Abgabevorrichtung verringert wird. Im Wesentlichen ist das
System derart ausgelegt, dass der Schlitz 54 auf den kleinstmöglichen
Grad aufgedrückt
wird, um die Formulierung durch die Öffnung desselben sickern zu
lassen.
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Des
Weiteren besteht nicht mehr die in älteren Abgabevorrichtungen
vorhandene Notwendigkeit einer fest bemessenen Öffnung ausreichender Größe zum Hindurchlassen
von Mikroanhäufungen,
da der Schlitz 54 einen Flussweg um ein Hindernis in der Öffnung 50 herum
ermöglicht.
Falls sich ein suspendiertes Teilchen in der Öffnung 50 festsetzt,
wird ein neuer Flussweg um das Hindernis herum geschaffen und dadurch
eine Verstopfung verhindert. In Betrieb kann der aktive Strömungskanal
sehr viel kleiner sein, als das bei einem Öffnungskanal mit festem Durchmesser
erforderlich ist, um eine Verstopfung zu verhindern.
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Ein
anderer Vorteil der in 2 gezeigten Öffnung 50 ist, dass
die Öffnung
sehr kompakt ist und im Vergleich zu einem herkömmlichen Flussmoderator, der
beispielsweise 2 bis 7cm lang sein kann, leicht in die Abgabevorrichtung 10 passt.
Die kleine Größe der Öffnung 50 ist
von Vorteil, wenn die Abgabevorrichtung 10 subkutan implantiert
wird.
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Der
Flussmoderator 56 kann ein Rohr umfassen, das aus einem
starren oder halbstarren Material wie beispielsweise Teflon, HDPE,
LDPE oder einem Metall bestehen kann. Der Flussmoderator 56 bildet
eine halbstarre Öffnung
und ermöglicht
die Anwendung eines Kompressionsdrucks zum Ausbilden einer Abdichtung zwischen
der Außenseite
des Stopfens 52 und der Innenseite des Reservoirs 15,
ohne den Schlitz 54 in die Schließstellung zusammenzudrücken. Mithin
kann der Schlitz 54 in der in 2 dargestellten
Weise in dem nicht zusammengedrückten
Abschnitt 53 des Stopfens 52 derart angeordnet
werden, dass auf den Schlitz keine Druckkräfte einwirken, welche die Abdich tung
zwischen dem Stopfen 52 und der Kapsel 15 bilden.
Ebenso kann der Schlitz 54 derart in den ersten Abschnitt 57 reichen,
dass der Schlitz diesen Druckkräften
unterworfen wird.
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Daher
funktioniert der Flussmoderator 56 so, dass er die Abdichtung
zwischen dem Stopfen 52 und der Kapsel 15 verbessert.
Wie in 2 gezeigt ist, kann der Stopfen 52 mehrere
Abdichtrippen 62 aufweisen, die jeweils eine Abdichtung
zwischen dem Stopfen 52 und der Kapsel 15 bilden,
um das Heilmittel in der zweiten Kammer 40 wirksam von
dem Bereich des Fluidmilieus zu isolieren. Da der Flussmoderator 56 aus
einem starren Material bestehen kann, kann er eine nach außen gerichtete
Radialkraft auf den Stopfen 52 ausüben, der vorzugsweise weniger
starr als der Flussmoderator 56 ist. Durch diese außen gerichtete
Radialkraft nimmt der Druck zu, der von den Abdichtrippen 62 gegen
die Innenseite der Kapsel 15 ausgeübt wird, wodurch sich die Abdichtung
zwischen dem Stopfen 52 und der Kapsel 15 verbessert.
Des Weiteren erhöht
sich durch die nach außen
gerichtete Radialkraft der Widerstand des Stopfens 52 gegen
das Herausdrücken
aus der Kapsel 15 durch den von der osmotischen Pumpe erzeugten
osmotischen Druck. Bei anderen Ausführungsformen der vorliegenden
Erfindung kann durch die nach außen gerichteten Radialkräfte auch
der Fluss des Heilmittels reguliert und die Rückdiffusion äußerer Fluids
in die Kapsel 15 verhindert werden.
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Gemäß einer
beispielhaften Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird der in 2 dargestellte
Schlitz 54 durch Einführen
einer subkutanen Kanüle,
eines Stifts oder Blatts durch den ersten und den zweiten Abschnitt 57, 53 des
Stopfens 52 ausgebildet. Beispielsweise wird eine subkutane
Kanüle
mit einem vorgegebenen Durchmesser durch den Körper der Öffnung 20 hindurch
entlang der Mittelachse der Öffnung
(parallel zu der Längsachse
der Kapsel 15) eingeführt.
Danach wird die Kanüle
aus der Öffnung 50 entfernt.
Nachdem der Schlitz 54 in der Öffnung 50 ausgebildet
ist, wird der Flussmoderator 56 in den ersten Abschnitt
des Stopfens 52 eingeführt.
Abhängig
von dem Material des Stopfens 52 sowie den Abmessungen
des Schlitzes 54 und des Flussmoderators 56 kann
es notwendig sein, in den ersten Abschnitt 57 eine zylindrische
Ausnehmung zum Aufnehmen des Flussmoderators zu bohren, zu meißeln, zu
stanzen oder zu formen. Auf jeden Fall wird der Flussmoderator 56 vorzugsweise
in dem ersten Abschnitt 57 positioniert und über einen
Festsitz an dem ersten Abschnitt 57 gesichert, obwohl auch
Klebstoffe, Gewinde und andere Mittel zum Befestigen des Flussmoderators
in dem ersten Abschnitt des Stopfens 52 verwendet werden
können.
Ein Ende des Flussmoderators 56 kann aus dem ersten Abschnitt 57 vorstehen,
in dem ersten Abschnitt liegen oder derart in den ersten Abschnitt
eingeführt
werden, dass es mit dem ersten Abschnitt bündig ist.
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Der
Schlitz 54 kann auch nach dem Einführen des Flussmoderators 56 in
den ersten Abschnitt 57 des Stopfens 52 ausgebildet
werden. Gemäß diesem
Verfahren wird der Flussmoderator 56 zuerst in den ersten Abschnitt 57 des
Stopfens 52 eingeführt.
Danach wird eine Kanüle
oder eine Vorrichtung zum Ausbilden des Schlitzes 54 vollständig durch
den zylindrischen Kanal des rohrförmigen Flussmoderators 56 und
durch den zweiten Abschnitt 53 des Stopfens 52 hindurch
eingeführt,
um den Schlitz auszubilden.
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Beispielsweise
kann eine Öffnung 50,
wie sie beispielsweise in 2 dargestellt
ist, zuerst durch Einführen
eines 1,5mm langen Abschnitts einer subkutanen Kanüle Nr. 21
(mit annähernd
0,8mm Durchmesser) in den ersten Abschnitt 57 eines Stopfens 52 aus
Styrol-Ethylen-Butadien-Styrol-Blockcopolymer (C-FLEX LS 55A, im
Handel erhältlich
von CONSOLIDATED POLYMER TECHNOLOGIES), ausgebildet werden. Der 1,5mm
lange Abschnitt der subkutanen Kanüle Nr. 21 ist wenigstens halb
so lang wie der auszubildende fertige Schlitz 54. Für dieses
Beispiel werden auch die folgenden Abmessungen des Stopfens 52 und
der Kapsel 15 bevorzugt: (1) Der C-FLEX-Stopfen 52 ist
(gemessen an einer Achse, die parallel zu der Längsachse der Kapsel ist, in
welche die Öffnung 50 einzubringen
ist) annähernd
3,85mm lang, obwohl nach der Herstellung der Öffnung 50 nur 3,13mm
des Stopfens in die Kapsel 15 eingeführt werden; (2) Der Stopfen 52 enthält vier
gleich beabstandete Abdichtrippen 62, die jeweils einen
Außendurchmesser
von annähernd
3,24mm und jeweils eine Dicke von 0,26mm aufweisen (gemessen an
einer Achse, die parallel zu der Längsachse der Kapsel ist, in
welche die Öffnung 50 einzubringen
ist); (3) Der Durchmesser des zylindrischen Körpers des Stopfens 52 an
der Basis der Abdichtrippen 62 beträgt annähernd 2,98mm; und (4) Der Innendurchmesser
der Kapsel 15, welche den Stopfen 52 aufnimmt,
beträgt
annähernd
3,00mm.
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Nach
dem Einführen
des 1,5mm langen Abschnitts der subkutanen Kanüle Nr. 21 in den ersten Abschnitt 57 des
Stopfens 52 wird eine zweite subkutane Kanüle mit einem
kleineren Durchmesser als der Abschnitt der subkutanen Kanüle Nr. 21
in den Abschnitt der subkutanen Kanüle Nr. 21 und vollständig durch
die ersten und zweiten Abschnitte 57, 53 des Stopfens 52 hindurch
eingeführt.
Durch diesen Schritt entsteht der Schlitz 54, und alles
Stopfenmaterial im Innern des Abschnitts der subkutanen Kanüle Nr. 21
wird ebenfalls entfernt, um den Flussmoderator 56 auszubilden.
Wenn die zweite subkutane Kanüle
derart bemessen ist, dass sie straff durch den Flussmoderator 56 Nr.
21 hindurch passt, ist der entstandene Schlitz 54 annähernd 0,4mm
breit, gemessen senkrecht zu der Mittelachse der Öffnung 50.
Eine Öffnung 50 mit
den obigen Abmessungen soll sich insbesondere zur Abgabe von hochviskosen
Formulierungen von Heilmitteln wie beispielsweise einer 3%-igen
Natriumcarboxymethylcellulose in Wasser eignen.
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9 ist
ein Diagramm zu der Freigabemenge eines Heilmittels über der
Zeit und vergleicht zwei osmotische Abgabesysteme mit einem Spiralflussmoderator
mit zwei osmotischen Abgabesystemen oder –vorrichtungen 10 mit
einer Öffnung 50 gemäß Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung, beispielsweise der in 2 dargestellten.
Die in 9 getesteten osmotischen Abgabevorrichtungen 10 umfassten
die Kapsel 15 und die Öffnung 50,
die oben bemessen und beschrieben sind, mit dem Stopfen 52 C-FLEX LS 55A mit dem
Schlitz von 0,4mm und dem Flussmoderator 56 Nr. 21.
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Wie
in 9 dargestellt, wurden die zwei osmotischen Abgabesysteme
mit einem Spiralflussmoderator und die zwei osmotischen Abgabesysteme 10 mit
der Öffnung 50 gemäß Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung getestet. Die jeweiligen Systeme wurden
so ausgebildet, dass sie ein Heilmittel, in diesem Fall Wasser mit
blauem Farbstoff, über
einen einmonatigen und einen einjährigen Zeitraum abgaben.
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Das
osmotische Abgabesystem 10 gemäß der vorliegenden Erfindung,
das zum Abgeben des Heilmittels über
einen einjährigen
Zeitraum ausgebildet war, gab annähernd 0,4 μl/Tag des Heilmittels ab. Im
Vergleich dazu gab das osmotische Abgabesystem mit dem Spiralflussmoderator
darin und mit Ausbildung zum Abgeben des Heilmittels über einen
einjährigen
Zeitraum ebenfalls annähernd
0,4 μl/Tag
des Heilmittels ab. Mithin veranschaulicht 9, dass
das osmotische Abgabesystem 10 mit der Öffnung 50 darin und
mit Ausbildung zum Abgeben des Heilmittels über einen einjährigen Zeitraum
genauso gut wie das osmotische Abgabesystem mit dem Spiralflussmoderator
darin funktionierte.
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Das
osmotische Abgabesystem 10 gemäß der vorliegenden Erfindung,
das zum Abgeben des Heilmittels über
einen einmonatigen Zeitraum ausgebildet war, gab etwa 1,3 μl/Tag des
Heilmittels ab. Im Vergleich dazu gab das osmotische Abgabesystem
mit dem Spiralflussmoderator darin und mit Ausbildung zum Abgeben
des Heilmittels über
einen einmonatigen Zeitraum ebenfalls etwa 1,3 μl/Tag des Heilmittels ab. Mithin
stellt 9 dar, dass das osmotische Abgabesystem 10 mit
der Öffnung 50 darin
und mit Ausbildung zum Abgeben des Heilmittels über einen einmonatigen Zeitraum
genauso gut wie das osmotische Abgabesystem mit dem Spiralflussmoderator
darin funktionierte. Zusammenfassend veranschaulichen die in 9 beschriebenen
Ergebnisse, dass die getesteten Öffnungen
bei der Abgabe eines Heilmittels mit unterschiedlichen Freigabemengen
so effektiv wie die Spiralflussmoderatoren waren.
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3 stellt
eine andere Ausführungsform
der Erfindung dar, in der ein Katheter 156 in Fluidkommunikation
zwischen dem Schlitz 154 und der Kapsel 115 vorgesehen
ist. Wie in 3 gezeigt ist, enthält die Abgabevorrichtung 110 eine
Membran 160, welche die Form eines Diffusionsstopfens aufweisen
kann, eine erste Kammer 120 mit ei nem osmotischen Mittel 125 darin,
eine zweite Kammer 140 mit einem Heilmittel darin und einen
bewegbaren Kolben 130, welcher die erste Kammer 120 von
der zweiten Kammer 140 trennt. Die osmotische Pumpe mit
den ersten und zweiten Kammern, dem Kolben und der Membran funktioniert
in der gleichen Weise wie die Pumpe gemäß 2.
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Wie
in 3 gezeigt ist, umfasst die Abgabevorrichtung 110 einen
Stopfen 142, in dem ein Katheter 156 befestigt
ist. Der Stopfen 142 passt in das Austritts-ende 114 der
Kapsel und kann mehrere Rippen 162 zum Abdichten des Stopfens 142 an
der Kapsel 115 umfassen. Der Stopfen 142 kann
einen ersten Abschnitt 147, der in die Wände der
Kapsel 115 passt, und einen zweiten Abschnitt 143 besitzen,
der sich über
das Austrittsende 114 der Kapsel 115 hinaus erstreckt.
Der Stopfen 142 kann aus einem elastischen oder halbelastischen
Material wie Silicon, Kautschuk, Santopren, Polyurethan usw. ausgebildet
sein.
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Der
Katheter 156 ist in dem Stopfen 142 angeordnet
und steht mit dem Heilmittel in der zweiten Kammer 140 in
Fluidkommunikation. Der Katheter 156 besteht vorzugsweise
aus einem starren oder halbstarren Material wie Teflon, HDPE, LDPE
oder einem Metall, so dass er eine radial nach außen gerichtete
Kraft auf den Stopfen 142 ausübt, um den Druck der Rippen 162 auf
die Innenwand der Kapsel 115 zu erhöhen. Durch den erhöhten Druck
verbessert sich die Abdichtung zwischen dem Stopfen 142 und
der Kapsel 115 und vergrößert sich der Widerstand des
Stopfens 142 dagegen, dass er durch den von der osmotischen
Pumpe erzeugten osmotischen Druck aus der Kapsel 115 herausgedrückt wird.
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Der
Katheter 156 steht auch in Fluidkommunikation mit einem
Schlitz 154, der in einem biegsamen Glied 152 ausgebildet
ist. Das biegsame Glied 152 umfasst vorzugsweise ein elastisches
oder halbelastisches Material wie Silicon, Kautschuk, Santopren,
Polyurethan usw. Das biegsame Glied 152 kann zwei Abschnitte, einen
ersten Abschnitt 157, in welchem das Ende des Katheters 156 angeordnet
ist, und einen zweiten Abschnitt 153 aufweisen, in welchem
sich der Schlitz 154 befindet. Der Schlitz 154 fungiert
sehr in der gleichen Weise wie der Schlitz 54 gemäß 2.
Der Schlitz 154 unterliegt jedoch nicht den Druckkräften, welche
die Abdichtung zwischen dem Stopfen 142 und der Kapsel 115 schafft.
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Der
Schlitz 154 ist derart ausgelegt, dass der Schlitz 154 dann,
wenn kein Fluss vorhanden ist, ein geschlossenes Ventil bildet,
so dass in keiner von beiden Richtungen ein Fluid fließen kann.
Wenn ein Fluss vorhanden ist, drückt
das Heilmittel durch den Schlitz 154 und öffnet einen
Kanal zur Abgabe des Heilmittels. Abmessungen und Zusammensetzung
des biegsamen Glieds 152 und des Schlitzes 154 können derart
ge wählt
werden, dass der Schlitz 154 unter den Betriebsparametern
der Abgabevorrichtung, d.h. der Viskosität des Heilmittels, der Durchflussmenge
der osmotischen Pumpe und dem Druck der osmotischen Pumpe, eine Öffnung einer
gewünschten
Größe bildet.
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Da
das biegsame Glied 152 elastisch ist, ist der entstandene
Flusskanal vorzugsweise gerade groß genug, um das Heilmittel
hindurch fließen
zu lassen. Dass die Größe der Öffnung veränderlich
ist, hat den Vorteil, dass die Querschnittsfläche der Öffnung klein (d.h. sehr viel
kleiner als ein Flussmoderator mit festem Durchmesser) ist, wodurch
sich die Diffusion des Heilmittels aus der Abgabevorrichtung heraus
in der in 1 gezeigten Weise vermindert
und die Diffusion des äußeren Fluids
in die Abgabevorrichtung abnimmt. Auf Grund des Schlitzes 154 kann
sich auch ein Flussweg um ein Hindernis in dem Schlitz 154 herum öffnen.
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Der
Katheter 156 kann derartige Abmessungen besitzen, dass
er nötigenfalls
als Flussmoderator fungiert, um die Diffusion des Heilmittels aus
dem Schlitz 154 heraus und die Rückdiffusion äußerer Fluids
in die zweite Kammer 140 weiter zu vermindern.
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Der
Katheter 156 ist auch von Nutzen, wenn der gewünschte Abgabepunkt
für das
Heilmittel schwer zugänglich
ist. Beispielsweise kann es therapeutisch vorteilhaft sein, das
Heilmittel an einer Stelle abzugeben, in welcher sich die Kapsel 115 nicht
unterbringen oder hinnehmen lässt.
In dieser Situation kann die Kapsel 115 an einer besser
hinnehmbaren Stelle implantiert werden, während der Katheter 156 das
Heilmittel zu dem Schlitz 154 an der Abgabestelle transportiert.
Diese Ausführungsform
kann auch verwendet werden, um die Kapsel 115 für einen
behandelnden Arzt besser zugänglich
zu machen, anstatt an einer Stelle implantiert zu werden, die einen
invasiven Vorgang erfordert. Beispielsweise kann die Kapsel 115 nahe
an der Hautoberfläche
implantiert werden, während
der Katheter 156 das Heilmittel zu einer weiter entfernten
Stelle abgibt.
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Die
verbesserte Leistung der beispielhaften Abgabevorrichtungen gemäß den 2 und 3 ist
in 4 gezeigt. 4 ist ein
Diagramm der Freigabemenge. in Mikrolitern pro Tag über der
Zeit für
die Abgabevorrichtungen gemäß den 2 und 3. 4 zeigt
auch die Freigabemenge einer Abgabevorrichtung mit einer rohrförmigen Öffnung des
Flussmoderators in Form einer Spirale. Die in 4 verwendeten
Daten wurden durch Einbringen jeder Abgabevorrichtung in ein Freigabemengenbad
erhalten. Die Abgabevorrichtungen wurden mit einer 1%-igen Lösung eines
blauen Farbstoffs in entionisiertem Wasser gefüllt. An festen Punkten in der
Zeit wurde die Konzentration des blauen Farbstoffs in dem Freigabemengenbad
gemessen. Das Experiment wurde fünf
Mal ausgeführt,
und die in 4 gezeigten Fehlerbalken stellen
die standardmäßige Abweichung
der Messungen dar.
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Der
Vorgang und die Materialien, die zum Erhalt der in
4 gezeigten
Daten verwendet wurden, sind folgende:
ABDECKTUCH: | 0,117", flache Oberseite |
GRANULIERUNG: | 80,0%
NaCl, 5,0% NaCMC 7H4F, 14,25% Povidon, 0,75% |
| Magnesiumstearat |
TABLETTENGEWICHT: | 0,0841g |
TABLETTENHÖHE: | 6,27mm
(0,245 Zoll) |
PRESSUNG: | 500
Ibs |
Tabletten-Nr. | Tablettengewicht
(g) | Tablettenhöhe mm (Zoll) |
1 | 0,0955 | 7,85
(0,309) |
2 | 0,0877 | 7,21
(0,284) |
3 | 0,0848 | 6,93
(0,273) |
4 | 0,0914 | 7,48
(0,294) |
5 | 0,0825 | 6,73
(0,265) |
Durchschnitt | 0,0884 | 9,78
(0,385) |
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ABLAUF:
- 1. Großen
Flanschkolben mit medizinischem Fluid 100cs CODE 80036 CONTROL 258887
schmieren.
- 2. Kapsel präparieren
(Membranende)
- 3. Großen
Flanschkolben mit Hilfe des eingeführten Kolbens in Celanese-Kapsel
von Hoechst einführen.
- 4. Kolben mit Hilfe eines Stabs nach oben und unten schieben.
- 5. Osmotische Wirktablette vom Membranende aus in die Kapsel
schieben und Wirktablette nach unten drücken.
- 6. Den Membranstopfen auf halbem Wege einsetzen.
- 7. In jede Seite des Membranstopfens zwei Tropfen Leim einbringen.
- 8. Über
gesamte Zeit auf den Membranstopfen drücken und Leimrest mit Papierhandtuch
abwischen.
- 9. Fest über
gesamte Zeit das Heilmittel in die Kapsel einbringen.
- 10. Öffnung
einbringen.
- 11. Öffnung
auf halbem Wege einbringen und in jede Seite des Öffnungsstopfens
zwei Tropfen Leim eingeben (alle Öffnungen wurden mit Ausnahme
der Systeme 26–30
verleimt)
BESTANDTEILE: Formulierung
#1: | 1%-iger
blauer Farbstoff in entionisiertem Wasser |
Membran: | Schnellwirkung, "K", 100% Hytrel 8171 |
Wirktablette. | 80,0%
NaCl, 5,0% NaCMC 7H4F, 14,25% Povidon, 0,75% |
| Magnesiumstearat |
Kolben: | Groß, mit Santopren-Flansch |
Öffnung: | 1–5, Schneckenspirale |
Öffnung: | 11–15, äußerer Flussmoderator
(Figur 3) |
Öffnung: | 21–25, innerer
1-mm-Entenschnabel (Figur 2) |
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Wie
in 4 gezeigt wird, ist die Freigabemenge der Abgabevorrichtungen
gemäß den 2 und 3 mit
den Schlitzöffnungen
sehr viel konstanter als die Freigabemenge der Abgabevorrichtung
mit einem spiralförmigen
Flussmoderator. Diese Eigenschaft ist natürlicherweise sehr wichtig,
wenn die Abgabevorrichtung zum Einbringen von Medikamenten in Menschen über einen
längeren
Zeitraum verwendet wird. Die Schlitzöffnung kann zur Änderung
des anfänglichen
Abgabeprofils des Heilmittels durch Änderung des Drucks, mit welchem
sich die Öffnung öffnet, und/oder
durch Minderung des anfänglichen
Diffusionsstoßes
von dem Flussmoderator her verwendet werden.
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Beim
Zusammenfügen
der Abgabevorrichtung gemäß der vorliegenden
Erfindung kann das Heilmittel auch mit der Kapsel eingegeben werden,
nachdem die Öffnung
in die Kapsel eingebracht ist. Bei einer solchen Montage wird eine
Kanüle
derart durch die Öffnung
hindurch und in die Kapsel eingeführt, dass das Heilmittel über die
Kanüle
in die Kapsel abgegeben wird. Dieses Verfahren ist von Vorteil,
da die Luft durch die Schlitzöffnung
aus der Kapsel entweichen kann, wenn das Heilmittel die Kapsel füllt. Mithin
braucht das osmotische Mittel nach dem Einführen der Abgabevorrichtung
in das Nutzmilieu in dem Heilmittel keine Luftblasen zusammendrücken, die
gewöhnlich
den Beginn der Abgabe des Heilmittels verzögern.
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5 stellt
eine andere Ausführungsform
der Erfindung dar, die einen Mechanismus zum Variieren des Drucks
umfasst, der zum Öffnen
der Öffnung
erforderlich ist. Wie in 5 gezeigt ist, befindet sich
die Öffnung 250 am
Austrittsende 214 einer Kapsel 215. Die Abgabevorrichtung 210 umfasst
auch eine Membran 260, eine erste Kammer 220 mit
einem osmotischen Mittel darin, eine zweite Kammer 240 mit
einem Heilmittel darin und einen bewegbaren Kolben 230,
welcher die erste Kammer 220 von der zweiten Kammer 240 trennt. Die
Membran 260, das osmotische Mittel, der Kolben 230 und
eine zweite Kammer 240 bilden eine osmotische Pumpe, die
in der oben in Bezug auf die 2 und 3 beschriebenen
Weise funktioniert.
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Die Öffnung 250 umfasst
gemäß einer
beispielhaften Ausführungsform
drei Abschnitte. Ein erster Abschnitt 257 liegt zwischen
dem Schlitz 254 und der zweiten Kammer 240 und
steht mit beiden in Fluidkommunikation. Ein zweiter Abschnitt 253 enthält den Schlitz 254.
Ein dritter Abschnitt 259 nimmt den ringförmigen Zwischenraum
zwischen den ersten und zweiten Abschnitten und der Innenwand der
Kapsel 215 ein.
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Der
Schlitz 254 ist in dem zweiten Abschnitt 253 untergebracht.
Der zweite Abschnitt weist eine im Wesentlichen zylindrische Form
auf und besteht vorzugsweise aus einem elastischen oder halbelastischen
Material wie Silicon, Kautschuk, Santopren, Polyurethan usw. Auf
Grund der Elastizität
des zweiten Abschnitts 253 kann sich der Schlitz 254 unter
einem Druck von dem Heilmittel öffnen.
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Stromaufwärts von
dem Schlitz 254 und dem zweiten Abschnitt 253 befindet
sich der erste Abschnitt 257. Der erste Abschnitt 257 weist
ebenfalls eine im Wesentlichen zylindrische Form auf und besitzt
eine innere Vertiefung 252. Der äußere Radius des ersten Abschnitts 257 kann
größer als
der äußere Radius
des zweiten Abschnitts 253 sein, so dass eine Schulter 251 gebildet
wird, um den ersten und den zweiten Abschnitt in der Abgabevorrichtung 210 zu
sichern. Die ersten und zweiten Abschnitte können als einziges Materialstück einstückig ausgebildet
sein.
-
Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
besitzt die innere Vertiefung 252 des ersten Abschnitts 257 wenigstens
eine Wand 258, die in einem spitzen Winkel zu der Flussrichtung 255 des
Heilmittels liegt. Vorzugsweise weist die innere Vertiefung 252 die
Form eines Kegels auf, so dass ihre gesamte Wand 258 in
einem spitzen Winkel zu der Flussrichtung 255 des Heilmittels
liegt. Wenn das Heilmittel in die innere Vertiefung 252 gedrückt wird, übt das Heilmittel
eine Kraft, die eine radiale Komponente aufweist, auf die Wand 258 der
inneren Vertiefung 252 aus. Die Radialkraft wirkt derart,
dass sie den Schlitz 254 in dem zweiten Abschnitt 253 der Öffnung öffnet. Da
die ersten und zweiten Abschnitte aus einem elastischen oder halbelastischen
Material bestehen, öffnet
sich der Schlitz 254 durch die Kraft des Heilmittels gerade
weit genug, um das Heilmittel mit einer sehr geringen, wenn überhaupt
einer, Vorwärtsdiffusion
des Heilmittels oder einer Rückwärtsdiffusion äußerer Fluids
in die zweite Kammer 240 abzugeben.
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Form
und Zusammensetzung der ersten und zweiten Abschnitte 257 und 253 und
des Schlitzes 254 können
derart angepasst werden, dass Heilmittel unterschiedlicher Viskositäten untergebracht
werden oder der zum Öffnen
des Schlitzes 254 erforderliche Druck eingerichtet wird.
Beispielsweise wird ein Heilmittel mit einer verhältnismäßig niedrigen
Viskosität
durch eine kleinere Öffnung
des Schlitzes 254 fließen
als ein Heilmittel mit einer hohen Viskosität. Zum Ausgleichen dieses Zwiespalts
kann der Winkel zwischen der Wand 258 und der Flussrichtung 255 auf
das viskose Heilmittel eingestellt werden, so dass sich der Schlitz
leichter öffnet. Der
Winkel zwischen der Wand 258 und der Flussrichtung 255 kann
ebenfalls derart eingestellt werden, dass sich der Druck ändert, bei
welchem sich der Schlitz für
ein Heilmittel mit gegebener Viskosität öffnet und schließt. Des
Weiteren lassen sich die Abmessungen und Zusammensetzungen des zweiten
Abschnitts 253 derart einstellen, dass der Schlitz 254 unter
den Betriebsparametern der Abgabevorrichtung, d.h. der Viskosität des Heilmittels,
der Durchflussmenge durch die osmotische Pumpe und dem Druck der
osmotischen Pumpe, eine Öffnung
gewünschter
Größe bildet.
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Der
dritte Abschnitt 259 nimmt den ringförmigen Zwischenraum zwischen
den ersten und zweiten Abschnitten und der Innenwand der Kapsel 215 ein.
Der dritte Abschnitt 259 kann Nuten 272 aufweisen,
die mit entsprechenden Rippen 274 zusammenpassen, die von
der Innenwand der Kapsel 215 vorstehen. Die Nuten 272 und
die Rippen 274 können
kreisförmig
sein oder können
die Form von Schraubengewinden derart aufweisen, dass der dritte
Abschnitt 259 in das Aus-trittsende der Kapsel 215 geschraubt
werden kann. Die Rippen und die Nuten sind vorgesehen, um den dritten
Abschnitt 259 trotz des osmotischen Drucks, welchen die osmotische
Pumpe erzeugt, in dem Ende der Kapsel 215 zu sichern.
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Der
dritte Abschnitt 259 umfasst auch einen nach innen verlaufenden
Flansch 276, der mit der zwischen den ersten und zweiten
Abschnitten 257 und 253 gebildeten Schulter 251 in
Kontakt steht. Der Flansch 276 berührt die Schulter 251,
um die ersten und zweiten Abschnitte in der Kapsel 215 zu
halten. Der Flansch 276 kann auch wirken, um einen leichten,
nach innen gerichteten Radialdruck derart auf den zweiten Abschnitt 253 auszuüben, dass
der Schlitz 254 bei Fehlen eines Flusses geschlossen bleibt.
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Die Öffnung 250 bietet
den Vorteil, dass der Flusskanal sehr viel kleiner sein kann, als
in einer Öffnung mit
festem Durchmesser erforderlich ist, da sich der Flusskanal gerade
weit genug öffnet,
um das Heilmittel abzugeben. Des Weiteren wird in dem Fall, dass
sich ein suspendiertes Teilchen in der Öffnung 250 festsetzt, ein
neuer Flussweg um das Hindernis herum geschaffen. Die Öffnung 250 ist
auch sehr kompakt, wie in 5 veranschaulicht
ist.
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Die
verbesserte Leistung der beispielhaften Abgabevorrichtung gemäß 5 ist
in 6 gezeigt. 6 ist ein
Diagramm der Freigabemenge in Mikrolitern pro Tag über der
Zeit bei der Abgabevorrichtung gemäß 5. 6 zeigt
auch die Freigabemenge einer Abgabevorrichtung mit einer Flussmoderatoröffnung in Form
einer Spirale. Die in 6 verwendeten Daten erhielt
man durch Einbringen jeder Abgabevorrichtung in ein Freigabemengenbad.
Die Abgabevorrichtungen wurden mit einer 1%-igen Lösung eines
blauen Farbstoffs in entionisiertem Wasser gefüllt. An festen Stellen wurden
in der Zeit Messungen der Konzentration des blauen Farbstoffs in
dem Freigabemengenbad vorgenommen.
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Wie
in 6 gezeigt wird, ist die Freigabemenge der Abgabevorrichtungen
gemäß 5 mit
der Schlitzöffnung
sehr viel konstanter als die Freigabemenge der Abgabevorrichtung
mit einem spiralförmigen Flussmoderator.
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7 stellt
eine weitere Ausführungsform
einer Öffnung
dar, die eine innere Vertiefung 352 und ein zylindrisches
Innenglied 359 umfasst. Wie in 7 gezeigt
ist, befindet sich die Öffnung 350 an
dem Austrittsende 314 der Kapsel 315. Die Abgabevorrichtung 310 umfasst
auch eine Membran 360, eine erste Kammer 320 mit
einem osmotischen Mittel darin, eine zweite Kammer 340 mit
einem Heilmittel darin und einen bewegbaren Kolben 330,
welcher die erste Kammer 320 von der zweiten Kammer 340 trennt.
Die Membran 30, das osmotische Mittel, der Kolben 30 und
eine zweite Kammer 30 bilden eine osmotische Pumpe, die
in der oben in Bezug auf die 2 und 3 beschriebenen
Weise funktioniert.
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Die Öffnung 30 umfasst
gemäß einer
beispielhaften Ausführungsform
drei Bestandteile. n erster Abschnitt 37 liegt zwischen
dem Schlitz 34 und der zweiten Kammer 30 und steht
mit beiden in Fluidkommunikation. Ein zweiter Abschnitt 33 enthält den Schlitz 34.
Ein dritter Abschnitt 39 liegt in dem ringförmigen Zwischenraum
zwischen den ersten und zweiten Abschnitten und der Innenwand der
Kapsel 315.
-
Der
Schlitz 354 ist in dem zweiten Abschnitt 353 untergebracht.
Der zweite Abschnitt weist eine im Wesentlichen zylindrische Form
auf und besteht vorzugsweise aus einem elastischen oder halbelastischen
Material wie Silicon, Kautschuk, Santopren, Polyurethan oder einem
elastomeren thermoplastischen Polymer wie C-FLEX. Auf Grund der
Elastizität
des zweiten Abschnitts 353 kann sich der Schlitz 354 unter
einem Druck von dem Heilmittel öffnen.
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Stromaufwärts von
dem Schlitz 354 und dem zweiten Abschnitt 353 befindet
sich der erste Abschnitt 357. Der erste Abschnitt 357 weist
ebenfalls eine im Wesentlichen zylindrische Form auf und besitzt
eine innere Vertiefung 352. Der äußere Radius des ersten Abschnitts 357 kann
größer als
der äußere Radius
des zweiten Abschnitts 353 sein, so dass eine Schulter 351 gebildet
wird, um den ersten und den zweiten Abschnitt in der Abgabevorrichtung 310 zu
sichern. Die ersten und zweiten Abschnitte können als einziges Materialstück einstückig ausgebildet
sein.
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Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
besitzt die innere Vertiefung 352 des ersten Abschnitts 357 wenigstens
eine Wand 358, die in einem spitzen Winkel zu der Flussrichtung 355 des
Heilmittels liegt. Vorzugsweise weist die innere Vertiefung 352 die
Form eines Kegels auf, so dass ihre gesamte Wand 358 in
einem spitzen Winkel in Be zug auf die Flussrichtung 355 des
Heilmittels liegt. Wenn das Heilmittel in die innere Vertiefung 352 gedrückt wird, übt das Heilmittel
eine Kraft, die eine radiale Komponente aufweist, auf die Wand 358 der
inneren Vertiefung 352 aus. Die Radialkraft wirkt derart,
dass sie den Schlitz 354 in dem zweiten Abschnitt 353 der Öffnung öffnet. Da
die ersten und zweiten Abschnitte aus einem elastischen oder halbelastischen
Material bestehen, öffnet
sich der Schlitz 354 durch die Kraft des Heilmittels gerade
weit genug, um das Heilmittel mit einer sehr geringen, wenn überhaupt
einer, Vorwärtsdiffusion
des Heilmittels oder einer Rückwärtsdiffusion äußerer Fluids
in die zweite Kammer 340 abzugeben. Die Form der inneren
Vertiefung 352 (beispielsweise der Winkel der Wand 358)
kann derart angepasst werden, dass Heilmittel unterschiedlicher
Viskositäten
untergebracht werden oder der zum Öffnen des Schlitzes 354 erforderliche
Druck eingerichtet wird. Des Weiteren lassen sich die Abmessungen
und Zusammensetzungen des zweiten Abschnitts 353 derart
wählen, dass
der Schlitz 354 unter den Betriebsparametern der Abgabevorrichtung,
d.h. der Viskosität
des Heilmittels, der Durchfluss-menge durch die osmotische Pumpe
und dem Druck der osmotischen Pumpe, eine Öffnung gewünschter Größe bildet.
-
Der
dritte Abschnitt 359 liegt in dem ringförmigen Zwischenraum zwischen
den ersten und zweiten Abschnitten und der Innenwand der Kapsel 315.
Der dritte Abschnitt 359 besteht vorzugsweise aus einem
starren Material, beispielsweise Titan. Der dritte Abschnitt kann
im Wesentlichen die Form eines zylindrischen Innenglieds oder "Bechers" mit einem Loch 380 in
seinem Boden aufweisen. Der dritte Abschnitt 359 ist vorzugsweise
mit einem Außendurchmesser
ausgebildet, der klein genug ist, damit der dritte Abschnitt 359 in
das Austrittsende 314 der Kapsel 315 gedrückt werden
kann. Der Außendurchmesser
des dritten Abschnitts 359 ist jedoch vorzugsweise groß genug,
damit der dritte Abschnitt 359 bei Bestehen des von der
osmotischen Pumpe erzeugten osmotischen Drucks reibschlüssig in
dem Austrittsende 314 der Kapsel 315 gehalten
wird. Bei richtiger Bemessung reicht die Reibkraft zwischen dem
dritten Abschnitt 359 und der Kapsel 315 aus,
um den dritten Abschnitt 359 dauerhaft in der Kapsel 315 zu
halten.
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Der
dritte Abschnitt 359 umfasst auch einen nach innen ragenden
Flansch 376, der mit der zwischen den ersten und zweiten
Abschnitten 357 und 353 gebildeten Schulter 351 in
Kontakt steht. Der Flansch 376 berührt die Schulter 351,
um die ersten und zweiten Abschnitte in der Kapsel 315 zu
halten. Der Flansch 376 erstreckt sich vorzugsweise nicht
gänzlich
in den zweiten Abschnitt 353 hinein, so dass ein Zwischenraum 390 zwischen
dem zweiten Abschnitt mit dem Schlitz 354 darin und dem
Flansch 376 vorhanden ist. Der Zwischenraum 390 ist
vorgesehen, damit der Flansch 376 keinen Druck auf den
Schlitz 254 ausübt.
-
Die Öffnung 350 bietet
den Vorteil, dass der Flusskanal, der sich unter dem Druck von dem
Heilmittel öffnet,
sehr viel kleiner sein kann, als in einer Öffnung mit festem Durchmesser
erforderlich ist, da sich der Flusskanal gerade weit genug öffnet, um
das Heilmittel abzugeben. Des Weiteren wird in dem Fall, dass sich ein
suspendiertes Teilchen in der Öffnung 350 festsetzt,
ein neuer Flussweg um das Hindernis herum geschaffen. Der starre
dritte Abschnitt 359 hält
auch sehr wirksam entgegen dem osmotischen Druck die Öffnung 350 in
der Kapsel. Die Öffnung
ist auch sehr kompakt, was für
die subkutane Implantierung von Vorteil ist.
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8 stellt
eine andere Ausführungsform
einer Öffnung 450 dar,
die mehrere Schlitzöffnungen 454 enthält. Wie
in 8 gezeigt ist, befindet sich die Öffnung 450 an
dem Austrittsende der Kapsel 415. Die Abgabevorrichtung 400 umfasst
auch eine Membran 460, eine erste Kammer 420 mit
einem osmotischen Mittel darin, eine zweite Kammer 440 mit
einem Heilmittel darin und einen bewegbaren Kolben 430,
welcher die erste Kammer 420 von der zweiten Kammer 440 trennt.
Die Membran 460, das osmotische Mittel, der Kolben 430 und
die zweite Kammer 440 bilden eine osmotische Pumpe, die
in der oben in Bezug auf die 2 und 3 beschriebenen
Weise funktioniert.
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Die Öffnung 450 umfasst
gemäß einer
beispielhaften Ausführungsform
mehrere Schlitzöffnungen,
die den oben an Hand der 2, 5 und 7 beschriebenen ähneln. Wie
in 8 gezeigt wird, ist in dem Ende der Kapsel 415 gegenüber der
Membran 460 ein zylindrisches Innenglied 459 positioniert.
Bei dieser Ausführungsform
ist in dem zylindrischen Innenglied 459 ein biegsames Glied 456 vorpositioniert,
das die mehreren Schlitzöffnungen 454 und
die inneren Vertiefungen 452 enthält. Ähnlich wie bei der in 5 dargestellten Ausführungsform
kann das zylindrische Innenglied 459 aus einem Material
bestehen, mit welchem die Abdichtung zwischen der Kapsel 415 und
der Öffnung 450 besser
aufrechterhalten wird. Das zylindrische Innenglied 459 kann
beispielsweise aus weniger elastischem Material als das biegsame
Glied 456 bestehen, welches die mehreren Schlitze 454 enthält. Bei
einer weiteren, nicht dargestellten Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung ist das zylindrische Innenglied 459 nicht enthalten,
und das biegsame Glied 456 ist derart angepasst und ausgebildet,
dass es eine Dichtung mit der Kapsel 415 bildet.
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Wie
in 8 dargestellt ist, umfasst die Öffnung 450 mehrere
Schlitzöffnungen 454 und
innere Vertiefungen 452, die besonders zur Abgabe von Heilmitteln
mit Suspensionen bioaktiver Makromoleküle wie Proteinen und Genen
darin geeignet sind. Bekannte Abgabeöffnungen können bewirken, dass sich eine
solche Suspensionsformulierung auflöst, wenn die Formulierung vor
ihrer Freigabe in das Nutzmilieu in eine kleine Kammer, beispielsweise
eine schneckenförmige Öffnung,
gebracht wird. Bei der Ausführungsform der
vorliegenden Erfindung, die mehrere Schlitzöffnungen 454 enthält, können diese
Suspensionsformulierung verhältnismäßig unbeschränkt laufen,
wodurch sich der Auflösungsbetrag
minimiert, bevor diese aus der Abgabevorrichtung 400 austreten.
Dabei ermöglichen
die mehreren Schlitzöffnungen 454 in
Kombination mit den mehreren inneren Vertiefungen 452,
dass eine nahezu konstante Front des Heilmittels, beispielsweise
Suspensionen mit bioaktiven Makromolekülen darin, aus der Abgabevorrichtung 400 freigegeben
wird und sich auch die Rückdiffusion äußerer Fluids
in die Abgabevorrichtung minimiert. Weiterhin stellt die in 8 dargestellte
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung auch die vielen Vorteile bereit, die
oben an Hand der 1–7 beschrieben
sind.
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Falls
eine oder einige von den Schlitzöffnungen 454 mit
Makromolekülen
oder Teilchen verstopft werden, geben die anderen, unverstopften Öffnungen
der Abgabevorrichtung 400 das Heilmittel weiter frei. Mithin wirken
die mehreren Schlitze 454 und Vertiefungen 452 als
Sicherheitsvorrichtung und stellen sicher, dass die Abgabe des Heilmittels
weitergeht.
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Materialien,
die für
die Kapsel verwendet werden können,
sollten ausreichend fest sein, um sicherzustellen, dass die Kapsel
nicht ausläuft,
reißt,
bricht oder sich unter Spannungen verzieht, die auf Grund der während der
Operation erzeugten Drücke
beim Implantieren auf die Materialien einwirken. Die Kapsel kann aus
chemisch reaktionsträgen
und biokompatiblen, natürlichen
oder synthetischen Materialien bestehen, die in der Technik bekannt
sind. Das Material der Kapsel ist vorzugsweise ein biologisch nicht
erodierbares Material, das nach Verwendung im Patienten verbleibt,
beispielsweise Titan. Jedoch kann das Material der Kapsel als Alternative
auch ein biologisch erodierbares Material sein, das nach der Abgabe
des Heilmittels in dem Milieu biologisch erodiert. Im Wesentlichen
sind die bevorzugten Materialien für die Kapsel die für menschliche Implantate
akzeptablen.
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Im
Wesentlichen sind typische Konstruktionsmaterialien, die sich für die Kapsel
gemäß der vorliegenden
Erfindung eignen, nicht reaktionsfähige Polymere oder biokompatible
Metalle oder Legierungen. Zu den Polymeren gehören Acrylnitrilpolymere, beispielsweise
Acrylnitril-Butadien-Styrol-Terpolymer und dergleichen; halogenierte
Polymere wie Polytetrafluorethylen, Polychlortrifluorethylen, Copolymer
von Tetrafluorethylen und Hexafluorpropylen; Polyimid; Polysulfon;
Polycarbonat; Polyethylen; Polypropylen; Polyvinylchlorid-Acryl-Copolymer;
Polycarbonat-Acrylnitril-Butadien-Styrol; Polystyrol; und dergleichen.
Zu metallischen Materialien, die für die Kapsel geeignet sind,
zählen
rostfreier Stahl, Titan, Platin, Tantal, Gold und deren Legierungen
sowie mit Gold plattierte Eisenlegierungen, mit Platin plattierte
Eisenlegierungen; Cobalt-Chrom-Legierungen und mit Titannitrid beschichteter
rostfreier Stahl.
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Im
Wesentlichen sind die Materialien, die zur Verwendung in dem Kolben
geeignet sind, elastomere Materialien einschließlich der oben aufgeführten, nicht
reaktionsfähigen
Polymere sowie Elastomere im Allgemeinen, beispielsweise Polyurethane
und Polyamide, chlorierte Kautschuke, Styrol-Butadien-Kauschuke
und Chloroprenkautschuke.
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Die
osmotische Tablette ist ein osmotisches Mittel, das ein Fluide anziehendes
Mittel ist, welches zum Antreiben des Flusses des Heilmittels verwendet
wird. Das osmotische Mittel kann ein Osmosemittel, ein Osmopolymer
oder ein Gemisch der beiden sein. Die Spezies, die in die Kategorie
eines Osmosemittels fallen, d.h. die nicht flüchtigen Spezies, die in Wasser
löslich
sind und den osmotischen Gradienten schaffen, welcher den osmotischen
Zulauf von Wasser antreibt, sind sehr verschieden. Beispiele sind
in der Technik wohlbekannt und umfassen Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid,
Kaliumsulfat, Natriumchlorid, Natriumsulfat, Lithiumsulfat, Natriumphosphat,
Kaliumphosphat, d-Mannitol,
Sorbitol, Inositol, Harnstoff, Magnesiumsukzinat, Weinsäure, Raffinose
und verschiedene Monosaccharide, Oligosaccharide und Polysaccharide
wie Sucrose, Glucose, Lactose, Fructose und Dextran sowie Gemische
von beliebigen dieser verschiedenen Arten.
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Spezies,
die in die Kategorie eines Osmopolymers fallen, sind hydrophile
Polymere, die bei Kontakt mit Wasser aufquellen, und diese sind
ebenfalls sehr verschieden. Osmopolymere können planzlichen oder tierischen
Ursprungs oder synthetisch sein, und Beispiele für Osmopolymere sind in der
Technik wohlbekannt. Zu Beispielen gehören: Poly(hydroxyalkylmethacrylate)
mit einem Molekulargewicht von 30000 bis 5000 000, Poly(vinylpyrrolidon)
mit einem Molekulargewicht von 10000 bis 360000, anionische und
kationische Hydrogele, Polyelektrolytkomplexe, Poly(vinalalkohol)
mit geringem Acetatrest, wahlweise vernetzt mit Glyoxal, Formaldehyd
oder Glutaraldehyd und mit einem Polymerisationsgrad von 200 bis
30000, ein Gemisch von Methylcellulose, vernetztem Agar und Carboxymethylcellulose,
ein Gemisch von Hydroxypropylmethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose,
Polymere von N-Vinyllactamen, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Gele, Blockcopolymergele
von Polyoxybutylenpolyethylen, Johannisbrotgummi, Polyacrylgele,
Polyestergele, Polyharnstoffgele, Polyetherele, Polyamidgele, Polypeptidgele,
Polyaminosäuregele,
Polycellulosegele, carbopolsaure Carboxypolymere mit Molekulargewichten
von 250000 bis 4000000, Cyanamer-Polyacrylamide, venetzte Indenmaleinsäureanhydrid-Polymere,
Good-Rite-Polyacrylsäuren
mit Molekulargewichten von 80000 bis 200000, Polyox-Polyethylenoxidpolymere
mit Molekulargewichten von 100000 bis 5000000, Stärkepfropfcopolymere
und Aqua-Keeps-Acrylatpolymerpolysaccharide.
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Abgabekapseln
gemäß der vorliegenden
Erfindung zur Abgabe von Heilmitteln können mit vielen verschiedenen
Verfahren hergestellt werden, von denen viele in der Technik bekannt
sind.
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Bei
einer solchen Ausführungsform
der Erfindung sind die in der zweiten Kammer enthaltenen Heilmittel
fließfähige Zusammensetzungen
wie Flüssigkeiten,
Suspensionen oder Aufschlämmungen
und werden in die Kapsel gegossen, nachdem das osmotische Mittel
und der Kolben eingeführt
sind. Als Alternative können solche
fließfähigen Zusammensetzungen
mit einer Kanüle
durch einen Schlitz in dem Stopfen eingespritzt werden, wodurch
eine Füllung
ohne Luftblasen erfolgen kann. Zu noch weiteren Alternativen kann
jede der vielen verschiedenen, in der Technik bekannten Verfahren
zur Ausbildung von in der pharmazeutischen Industrie verwendeten
Kapseln gehören.
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Zu
Lebewesen, denen Medikamente mit Hilfe von Systemen gemäß der Erfindung
verabreicht werden können,
gehören
Menschen und andere Lebewesen. Die Erfindung ist von besonderem
Interesse für
die Anwendung an Menschen sowie Haus-, Sport- und Bauernhoftieren, insbesondere Säugetieren.
Zur Verabreichung der Heilmittel an Tiere lassen sich die Vorrichtungen
gemäß der vorliegenden
Erfindung subkutan oder intraperitoneal oder an jeder anderen Stelle
in einem biologischen Milieu implantieren, in welchem wässrige Fluids
zum Aktivieren der osmotischen Wirkung zur Verfügung stehen.
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Die
Vorrichtungen gemäß der Erfindung
eignen sich auch in Milieus außerhalb
physiologischer oder wässriger
Milieus. Beispielsweise können
die Vorrichtungen in intravenösen
Systemen (beispielsweise an einer IV-Pumpe oder einem IV-Beutel
oder an einer IV-Flasche befestigt) verwendet werden, um Heilmittel
an Lebewesen, hauptsächlich
an Menschen, abzugeben. Sie können
beispielsweise auch bei Blutoxygenatoren, der Nierendialyse und
der Elektrophorese genutzt werden. Des Weiteren können die
Vorrichtungen gemäß der vorliegenden
Erfindung im Biotechnologiebereich derart verwendet werden, dass
sie Nährstoffe
oder das Wachstum regulierende Verbindungen an Zellkulturen abgeben.
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Die
vorliegende Erfindung gilt für
die Verabreichung von Heilmitteln im Allgemeinen, zu denen jeder physiologisch
oder pharmakologisch wirkender Stoff gehört. Das Heilmittel kann jedes
von den Mitteln sein, die bekanntlich in den Körper eines Menschen oder eines
Tieres abgegeben werden, beispielsweise Arzneimittel, Medikamente,
Vitamine, Nährstoffe
oder dergleichen. Das Heilmittel kann auch ein Mittel sein, das
an andere Arten wässriger
Milieus wie Teiche, Tanks, Reservoirs und dergleichen abgegeben
wird. Zu den Arten der Mittel, welche diese Beschreibung erfüllen, zählen Biozide,
Sterilisati onsmittel, Nährstoffe,
Vitamine, Nahrungsergänzungsstoffe,
Sexsterilisationsmittel, Fruchtbarkeitsinhibitoren und Fruchtbarkeitsförderer.
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Zu
Arzneimitteln, die durch die vorliegende Erfindung abgegeben werden
können,
gehören
Medikamente, die auf die peripheren Nerven, die adrenergen Rezeptoren,
die cholinergischen Rezeptoren, die Skelettmuskeln, das Herz-Kreislauf-System,
die glatte Muskulatur, das Blutkreislaufsystem, die synoptischen
Stellen, die Veuroeffektor-Verbindungsstellen,
das Endocrin- und das Hormonsysteme, das immunologische System,
das Reproduktionssystem, das Skelettsystem, die Autakoidsysteme,
das Verdauungs- und das Ausscheidungssystem, das Histaminsystem
und das Zentralnervensystem einwirken. Geeignete Mittel können beispielsweise
aus Proteinen, Enzymen, Hormonen, Polynucleotiden, Nucleoproteinen,
Polysacchariden, Glycoproteinen, Lipoproteinen, Polypeptiden, Steroiden,
Analgetika, Lokalanästhetika,
Antibiotika, den entzündungshemmenden
Korikosteroiden, Augenmedikamenten und synthetischen Analogmitteln
dieser Spezies ausgewählt
werden.
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Beispiele
für Medikamente,
die durch Vorrichtungen gemäß der Erfindung
abgegeben werden können, umfassen
ohne Beschränkung
darauf Prochlorperzinedisylat, Eisensulfat, Aminocapronsäure, Mecamylaminhydrochlorid,
Procainamidhydrochorid, Amphetaminsulfat, Methamphetaminhydrochlorid,
Benzamphetaminhydrochlorid, Isoproterenolsulfat, Phenmetrazinhydrochlorid,
Bethanecholchlorid, Methacholinchlorid, Pilocarpinhydrochlorid,
Atropinsulfat, Scopolaminbromid, Isopropamidjodid, Tridihexethylchlorid,
Phenforminhydrochlorid, Methylphenidathydrochlorid, Theophyllincholinat,
Cephalexinhydrochlorid, Diphenidol, Meclizinhydrochlorid, Prochloeperzinmaleat,
Phenoxybenzamin, Thiethylperzinmaleat, Anisindon, Diphenadionerythrityltetranitrat,
Digoxin, Isofluorphat, Azetazolamid, Methazolamid, Bendroflumethiazid,
Chlorpromaid, Tolazamid, Chlormadinonacetat, Phenaglycodol, Allopurinol,
Aluminiumaspirin, Methotrexat, Acetylsulfisoxazol, Erythromycin,
Hydrokortison, Hydrokortikosteronacetat, Kortisonacetat, Dexamethason
und dessen Derivate wie Metamethason, Triamcinolon, Methyltestosteron,
17-S-estradiol, Ethinylestradiol, Ethinylestradiol-3-methylether, Prednisolon,
17α-hydroxyprogesteronacetat,
19-nor-progesteron, Norgestrel, Norethindron, Norethisteron, Norethiederon,
Progesteron, Norgesteron, Norethynodrel, Aspirin, Indomethacin,
Naproxen, Fenoprofen, Sulindac, Indoprofen, Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat,
Propanolol, Timolol, Atenolol, Alprenolol, Cimetidin, Clonidin,
Imipramin, Levodopa, Chlorpromazin, Methyldopa, Dihydroxyphenylalanin,
Theophyllin, Calciumgluconat, Ketoprofen, Ibuprofen, Cephalexin,
Erythromycin, Haloperidol, Zomepirac, Eisenlactat, Vincamin, Diazepam, Phenoxybenzamin,
Diltiazem, Milrinon, Capropil, Mandol, Quanbenz, Hydrochlorthiazid,
Ranitidin, Flurbiprofen, Fenufen, Fluprofen, Tolmetin, Alclofenac,
Mefenamic, Flufenamic, Difuinal, Nimodipin, Nitrendipin, Nisoldipin,
Nicardipin, Felodipin, Lidoflazin, Tiapamil, Gallopamil, Amlodipin,
Mioflazin, Lisinolpril, Enalapril, Enalaprilat, Captopril, Ramipril,
Famotidin, Nizatidin, Sucralfat, Etintidin, Tetratolol, Minoxidil,
Chlordiazepoxid, Diazepam, Amitriptylin und Imipramin. Weitere Beispiele
sind Proteine und Peptide, die ohne Beschränkung darauf Insulin, Colchicin,
Glucagon, schilddrüsenstimulierendes
Hormon, Nebenschilddrüsen-
und Hirnanhangdrüsenhormone,
Calcitonin, Renin, Prolactin, Kortikotrophin, Schilddrüsenhormon,
follikelstimulierendes Hormon, Choriongonadotropin, Gonadrotropin
freisetzendes Hormon, Somatotropin vom Rind, Somatotropin vom Schwein,
Oxytocin, Vasopressin, GRF, Prolactin, Somatostatin, Lypressin,
Pancreozymin, Luteinisierungshormon, LHRH, LHRH-Agonisten und -antagonisten,
Leuprolid, Interferone, Interleukine, Wachstumshormone wie menschliches
Wachstumshormon, Rinderwachstumshormon und Schweinewachstumshormon,
Fruchtbarkeitsinhibitoren wie beispielsweise die Prostaglandine,
Fruchtbarkeitsförderer,
Wachstumsfaktoren, Koagulierungsfaktoren, den das menschliche Bauchspeicheldrüsehormon
freisetzenden Faktor, Analogstoffe und Derivate dieser Verbindungen
sowie pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindungen oder deren
Analogstoffe oder Derivate umfassen.
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Das
Heilmittel kann in dieser Erfindung in einer großen Vielzahl chemischer und
physikalischer Formen, beispielsweise als Feststoffe, Flüssigkeiten
und Aufschlämmungen,
vertreten sein. Auf der molekularen Ebene können die verschiedenen Formen
ungeladene Moleküle,
Molekülkomplexe
und pharmazeutisch akzeptable saure Additionssalze und basische
Additionssalze wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfat, Laurylat, Oleat
und Salicylat umfassen. Für
azidische Verbindungen können
Metallsalze, Amine oder organische Kationen verwendet werden. Derivate
wie Ester, Ether und Amide können
ebenfalls verwendet werden. Ein Wirkstoff kann allein verwendet
oder mit anderen Wirkstoffen gemischt werden.
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Gemäß anderen
Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung kann die Abgabevorrichtung verschiedene
Formen annehmen. Beispielsweise kann der Kolben durch ein biegsames
Glied, beispielsweise eine Membran, eine Trennwand, eine Einlage,
eine ebene Folie, einen Sphäroid
oder eine starre Metall-Legierung, ersetzt werden, und kann aus
jeder Anzahl von Leinenmaterialien bestehen. Weiterhin kann die
osmotische Vorrichtung ohne den Kolben funktionieren, indem sie
einfach eine Trennfläche
zwischen dem osmotischen Mittel/dem Fluidzusatzstoff und dem Heilmittel
aufweist.