MX2011003833A

MX2011003833A - Particulas de farmacos altamente concentradas, formulaciones, suspensiones y uso de las mismas.

Info

Publication number: MX2011003833A
Application number: MX2011003833A
Authority: MX
Inventors: Thomas R Alessi; Ryan D Mercer; Catherine M Rohloff; Bing Yang
Original assignee: Intarcia Therapeutics Inc
Priority date: 2008-10-15
Filing date: 2009-10-14
Publication date: 2011-06-20
Also published as: AU2009303905A1; CN106880596A; JP2017119709A; US20160022582A1; JP2015017143A; US20170119854A1; KR101419583B1; CA2738715A1; AU2009303905B2; JP2012505882A; US20120289944A1; JP2015143286A; NZ592113A; JP5643762B2; CN106539756A; KR20110069054A; WO2010044867A1; CN102281865B; CA2738715C; EP2349200A1

Abstract

Se describen formulaciones de partículas de fármaco altamente concentradas, caracterizadas porque el fármaco comprende entre aproximadamente el 25% en peso y el 80% en peso de la formulación de partículas. Las formulaciones de partículas de la presente invención comprenden, por ejemplo, macromoléculas, tales como proteínas y/o moléculas pequeñas (tales como hormonas esteroides). La formulación de partículas generalmente incluye además uno o más componentes adicionales, por ejemplo, uno o más estabilizadores, (por ejemplo, carbohidratos, antioxidantes, aminoácidos, y reguladores). Dichas formulaciones de partículas concentradas pueden ser combinadas con un vehículo de suspensión para formar formulaciones de suspensión. La formulación de suspensión comprende (i) un vehículo no acuoso, de una sola fase, que comprende uno o más polímeros, y uno o más solventes, en donde el vehículo exhibe características de fluido viscoso, y (ii) una formulación de partículas de fármaco altamente concentradas. Los dispositivos para la administración de las formulaciones de suspensión y métodos de uso también se describen. La presente invención proporciona mejoras necesarias en la formulación de fármacos y administración para mejorar el cumplimiento del paciente y expandir la disponibilidad del fármaco.

Description

PARTÍCULAS DE FÁRMACOS ALTAMENTE CONCENTRADAS, FORMULACIONES, SUSPENSIONES Y USO DE LAS MISMAS Referencia Cruzada con Solicitudes Relacionadas La presente solicitud reclama el beneficio sobre la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana Serie No. 61/196,277, presentada en Octubre 15, 2008, ahora pendiente, y la Solicitud Provisional de Patente Norteamericana Serie No. 61/204,714, presentada en Enero 9, 2009, ahora pendiente, cuyas solicitudes están incorporadas en su totalidad a la presente descripción como referencia.

Campo de la Invención La presente invención se refiere a química orgánica, química de formulación, y química de proteínas aplicada a investigación y desarrollo farmacéutico. Los aspectos de la presente invención proporcionan formulaciones de partículas de fármacos altamente concentradas, formulaciones de suspensión que comprenden dichas formulaciones de partículas, aparatos que comprenden dichas formulaciones de suspensión, y usos de los mismos para el tratamiento de enfermedades o padecimientos.

Antecedentes de la Invención Los fármacos, incluyendo las proteínas, péptidos, y polipéptidos tienden a degradarse con el paso del tiempo en soluciones acuosas, esto es, que generalmente son inestables en una solución acuosa. Debido a esta inestabilidad química, los fármacos en solución con frecuencia no son adecuados para el almacenamiento de largo plazo y uso en los aparatos de administración de fármacos que proporcionan la administración prolongada de un fármaco. Además, los fármacos con vidas medias in vivo cortas son particularmente difíciles de formular para el almacenamiento y administración. Las formulaciones de fármacos continúan sufriendo de desventajas importantes que limitan su uso, especialmente con respecto a su método de administración (por ejemplo, inyección subcutánea o intravenosa) y en la capacidad para ser administrados en dosificaciones terapéuticas suficientes. Se necesitan mejoras en la formulación de fármacos y la administración para mejorar el cumplimiento del paciente y expandir la disponibilidad del fármaco.

Los vehículos en los cuales no se disuelven los fármacos pero más bien son suspendidos han mostrado mejorar la estabilidad química (por ejemplo, consultar las Patentes Norteamericanas Nos. 5,972,370 y 5,904,935). Además, puede ser benéfico suspender los agentes benéficos en un vehículo cuando el agente exhibe solubilidad baja en el vehículo deseado. Sin embargo, las suspensiones pueden tener una estabilidad física pobre debido al asentamiento, la inestabilidad química, y la agregación del agente benéfico suspendido. Un problema adicional es la capacidad para lograr la concentración deseada del fármaco en el vehículo para, por ejemplo, proporcionar la administración prolongada. Los "problemas con los vehículos no acuosos tienden a ser exacerbados ya que las concentraciones del fármaco son aumentadas.

Se han seguido varios métodos para lograr la administración prolongada de un fármaco en una cantidad controlada. Por ejemplo, Brodbeck, y asociados, han descrito composiciones de depósito de gel que pueden ser inyectadas en la ubicación deseada y proporcionar la liberación sostenida de un fármaco (Patentes Norteamericanas Nos. 6,673,767; 6,468,961; 6,331,311; y 6,130,200).

Las bombas de infusión que se pueden implantar también han sido descritas para la administración de fármacos medíante trayectorias intravenosa, intra-arterial , intratecal, intraperitoneal, y epidural. Dichas bombas generalmente son insertadas de manera subcutánea quirúrgicamente en una bolsa de tejido en el abdomen inferior y proporcionan la administración controlada de un fármaco. Se han descrito un número de sistemas para la administración de insulina, el manejo del dolor, y la administración de la quimioterapia (por ejemplo, Prueba de Evaluación/Servicios de la Salud (HSTAT), Bombas de Infusión Externas y que se Pueden Implantar, de Ann A. Graham, C.R.N.A., M.P.H., Thomas V. Holohan, M.D., Health Technology Review, No. 7, Agencia para la Política de Cuidado de la Salud y Oficina de Investigación de la Evaluación de la Tecnología de la Salud, Enero 1994).

Otro método para la administración prolongada de un fármaco utiliza un dispositivo de administración osmótica. Dicho dispositivo puede ser implantado en un sujeto para liberar un fármaco de una manera controlada por un período de administración previamente determinado. En general, estos servicios operan embebiendo el fluido del ambiente exterior y liberando cantidades del fármaco correspondientes al fluido embebido. Un ejemplo de dicho dispositivo de administración osmótica es el aparato VIADUR® (ALZA Corporation, Mountain View, CA). El aparato VIADUR® es un sistema de administración de fármacos de implante de titanio que utiliza la tecnología DUROS® (ALZA Corporation, Mountain View, CA) para administrar en los síntomas asociados con el cáncer de próstata avanzado (etapa 4) administrando acetato de leuprolide. El tratamiento utilizando el aparato VIADUR® reduce la cantidad de testosterona producida y circulada en el cuerpo de un sujeto y proporciona una terapia continua para 12 meses.

Para la administración prolongada de un fármaco, son deseables las duraciones de dosificación de hasta un año. Dicho almacenamiento de largo plazo de los fármacos en temperaturas fisiológicas presentan muchos desafíos. Uno de dichos desafíos es que puede suceder el asentamiento del fármaco en una formulación líquida puede suceder, y lo cual podría resultar en la heterogeneidad del fármaco en la suspensión del fármaco. Otro desafío es la capacidad para obtener una formulación de suspensión que pueda ser bombeada de manera confiable desde un dispositivo de administración por una administración prolongada. Un tercer desafío es la capacidad para administrar altas dosis del fármaco con el paso del tiempo cuando están restringidos por los volúmenes generalmente pequeños disponibles en los dispositivos de administración que se pueden implantar para el almacenamiento del fármaco. Por ejemplo, los recipientes del implante generalmente son del orden de 25 µ? a 250 µ?.

Los dispositivos anteriormente descritos y las formulaciones han sido útiles para administrar fármacos a los sujetos. Aunque estos aparatos han encontrado aplicación para propósitos humanos y veterinarios, permanece la necesidad de formulaciones, dispositivos y métodos de administración que tengan la capacidad de administrar el fármaco en concentraciones terapéuticas deseadas para la duración prolongada y que proporciona la estabilidad del fármaco en períodos de tiempo prolongados. Las formulaciones de partículas de fármacos altamente concentradas de la presente invención proporcionan soluciones a muchos de los desafíos y problemas mencionados anteriormente. La presente invención proporciona mejoras necesarias en, por ejemplo, la formulación de fármacos y administración para mejorar la duración más larga, el cumplimiento del paciente, los tipos de fármacos disponibles para el uso, la estabilidad del fármaco.

Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere generalmente a formulaciones de partículas de fármacos altamente concentradas y formulaciones de suspensión que comprenden la formulación de partículas del fármaco altamente concentradas y un vehículo de suspensión, así como aparatos que comprenden dichas formulaciones, métodos para elaborar dichas formulaciones y dispositivos, y métodos de uso de los mismos.

En un aspecto, la presente invención se refiere a formulaciones de partículas de fármacos altamente concentradas. En una modalidad, la presente invención incluye una formulación de partículas que comprende de aproximadamente el 25% en peso hasta aproximadamente el 80% en peso del fármaco y de aproximadamente el 75% en peso hasta aproximadamente el 20% en peso de uno o más componentes adicionales, en donde la proporción de los componentes adicionales del fármaco se encuentra entre aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 5:1. En otra modalidad, el fármaco comprende de aproximadamente el 40% en peso hasta aproximadamente el 75% en peso y uno o más componentes adicionales comprenden de aproximadamente el 60% en peso hasta aproximadamente el 25% en peso.

Una formulación de partículas de la presente invención puede incluir componentes además del componente del fármaco.

Los ejemplos de uno o más componentes adicionales incluyen, pero no están limitados a, antioxidantes, carbohidratos, y reguladores. En una modalidad, la proporción del fármaco:antioxidante:carbohidrato:regulador se encuentra entre aproximadamente 2 a 20:1 a 5:1 a 5:1 a 10. Los ejemplos del antioxidante incluyen, pero no están limitados a cisteína, metionina, triptofano, y mezclas de los mismos. Los ejemplos de los reguladores incluyen, pero no están limitados a citrato, histidina, succinato, y mezclas de los mismos. Los ejemplos de los carbohidratos incluyen, pero no están limitados a, disacáridos, por ejemplo, lactosa, sacarosa, trehalosa, celobiosa, y mezclas de los mismos.

En una modalidad, la formulación de partículas es una preparación de partículas secadas por rocío.

El fármaco incluido en las formulaciones de partículas de la presente invención puede ser, por ejemplo, una proteína o molécula pequeña. Algunas modalidades de la presente invención comprenden el uso de hormonas péptidas, por ejemplo, imitaciones de incretína (por ejemplo, una proteína similar al glucagon (tal como GLP-1), así como análogos y derivados del mismo; exenatida (tal como exendina-4), así como análogos y derivados de la misma); PYY (también conocido como una tirosina péptida como el péptido YY), así como análogos y derivados del mismo; oxintomodulina, así como análogos y derivados de la misma); péptidos inhibitorios gástricos (GIP) así como análogos y derivados de los mismos; y leptina, así como análogos y derivados de la misma. Otras modalidades comprenden el uso de proteínas de interferón (por ejemplo, alfa, beta, gama, lambda, omega, tau, consenso, interferones variantes, y mezclas de las mismas, así como análogos o derivados de los mismos tales como las formas pegiladas). Los ejemplos adicionales de las proteínas útiles incluyen anticuerpos recombinantes, fragmentos de anticuerpos, anticuerpos humanizados, anticuerpos de una sola cadena, anticuerpos monoclonales, avímeros, hormona de crecimiento humano, factor de crecimiento de la epidermis, factor de crecimiento de fibroblastos, factor de crecimiento derivado de plaquetas, transformación del factor de crecimiento, factor de crecimiento del nervio, y citocinas.

En una modalidad, las partículas de la formulación de partículas son partículas de entre aproximadamente 2 mieras hasta aproximadamente 10 mieras. Generalmente, las partículas formadas, por ejemplo, mediante secado por rocío tienen un rango de tamaño definido representado por una curva centrada alrededor de un valor promedio. En una modalidad, la curva es una curva en forma de campana y el tamaño de partícula promedio es entre aproximadamente 2 mieras hasta aproximadamente 10 mieras.

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a una formulación de suspensión que comprende una formulación de partículas de fármacos altamente concentrada y un vehículo de suspensión. En una modalidad, una formulación de suspensión comprende una formulación de partículas del fármaco altamente concentrada de la presente invención y un vehículo de suspensión de una sola fase, no acuoso. El vehículo de suspensión generalmente comprende uno o más polímeros y uno o más solventes. El vehículo de suspensión exhibe características de líquido viscoso y la formulación de partículas es dispersada de manera homogénea en el vehículo.

En una modalidad, el polímero del vehículo de suspensión comprende un polímero que comprende pirrolidonas (por ejemplo, polivinilpírrolidona).

El solvente para un vehículo de suspensión puede ser, por ejemplo, lactato laurilo, alcohol laurilo, benzoato de bencilo, o mezclas de los mismos.

En algunas modalidades, el vehículo de suspensión consiste esencialmente de uno o más polímeros y de uno o más solventes. Por ejemplo, el solvente puede consistir esencialmente de benzoato de bencilo. El polímero puede, por ejemplo, consistir esencialmente de la polivinilpírrolidona. En una modalidad, el vehículo de suspensión consiste esencialmente de benzoato de bencilo y un polímero que comprende pirrolidonas.

Las proporciones del polímero al solvente en el vehículo de suspensión pueden ser variadas, por ejemplo, el vehículo de suspensión puede comprender de aproximadamente el 40% en peso hasta aproximadamente el 80% en peso del polímero y de aproximadamente el 20% en peso hasta aproximadamente el 60% en peso de solventes. Las modalidades preferidas de un vehículo de suspensión incluyen vehículos formados de polímeros y solventes combinados en las siguientes proporciones: aproximadamente el 25% en peso de solvente y aproximadamente el 75% en peso del polímero; aproximadamente el 50% en peso del solvente y aproximadamente el 50% en peso del polímero; y aproximadamente el 75% en peso del solvente y aproximadamente el 25% en peso del polímero.

El vehículo de suspensión generalmente tiene una viscosidad, a una temperatura de 33°C, de entre aproximadamente 5,000 hasta aproximadamente 30,000 poises, preferentemente entre aproximadamente 8,000 hasta aproximadamente 25,000 poises, más preferentemente entre aproximadamente 10,000 hasta aproximadamente 20,000 poises. En una modalidad, el vehículo de suspensión tiene una viscosidad de aproximadamente 15,000 poises, más o menos aproximadamente 3,000 poises, a una temperatura de 33°C.

En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a un dispositivo de administración osmótica que comprende una formulación de suspensión que comprende una formulación de partículas del fármaco altamente concentradas de la presente invención y un vehículo de suspensión.

En una modalidad, un dispositivo de administración osmótica puede ser reducido de tamaño y todavía proporcionar la administración de una cantidad terapéuticamente deseada de un fármaco por un período de tiempo deseado cuando es cargado con una formulación de suspensión que comprende una formulación de partículas del fármaco altamente concentradas de la presente invención.

En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad o padecimiento en un sujeto que necesita de dicho tratamiento utilizando una formulación de suspensión que comprende una formulación de partículas del fármaco altamente concentradas de la presente invención y un vehículo de suspensión. El método generalmente comprende la administración de la formulación de suspensión de uno o más dispositivos de administración osmótica al sujeto en una cantidad substancialmente uniforme por un período de aproximadamente un mes hasta aproximadamente un año.

En un quinto aspecto, la presente invención se refiere a un método de manufactura de un dispositivo de administración osmótica que comprende la carga de una formulación de suspensión, que comprende una formulación de partículas del fármaco altamente concentrada de la presente invención y un vehículo de suspensión, dentro de un recipiente del dispositivo de administración osmótica.

La presente invención incluye también un método de manufactura de una formulación de suspensión, formulación de. partículas, vehículo de suspensión, y aparato de la presente invención como aquí se describen.

Estas y otras modalidades de la presente invención se les ocurrirán fácilmente a aquellos de habilidad ordinaria en la técnica en vista de la presente descripción.

Breve Descripción de las Figuras La figura 1 presenta los datos de un análisis de cantidad de liberación in vitro de una Formulación de Suspensión 1 (descrita en el Ejemplo 2). La figura muestra la cantidad de liberación por día hasta 100 días a una temperatura de 37°C con un índice de liberación aproximado de 50 µg/día (indicado como una línea recta a lo ancho de los puntos de datos). En la figura, el eje vertical es la Cantidad de Liberación del fármaco (µgld'a) y el eje horizontal es el Tiempo en días.

La figura 2 presenta los datos del análisis de un índice de liberación in vitro de una Formulación de Suspensión 2 (descrita en el Ejemplo 2). La figura muestra la cantidad de liberación por día hasta 110 días a una temperatura de 37°C con un índice de liberación aproximado de 75 g día (indicado como una línea recta a lo ancho de los puntos de datos). En la figura, el eje vertical es el índice de Liberación del fármaco ^g/día) y el eje horizontal es el Tiempo en días.

La figura 3 presenta los datos del índice de liberación in vitro de la Formulación de Suspensión 3 (descrita en el Ejemplo 2). La figura muestra la cantidad de liberación por día hasta 100 días a una temperatura de 37°C con un índice de liberación aproximado de 80 (indicado como una línea recta a lo ancho de los puntos de datos). En la figura, el eje vertical es la Cantidad de Liberación del fármaco ^g/día) y el eje horizontal es el Tiempo en días.

La figura 4 presenta los datos del análisis del índice de liberación in vitro para cuatro formulaciones de suspensión de partícula de interferón omega. La figura muestra la cantidad de liberación por día hasta 100 días a una temperatura de 37°C con un índice de liberación aproximado (indicado como líneas rectas a lo ancho de los puntos de datos) de 10, 25, 30, y 50 µg/día. En la figura, el eje vertical es la Cantidad de Liberación del fármaco ^g/día), el eje horizontal es el Tiempo en días, 10 µg/día de datos indicados como rectángulos, 25 de datos indicados como diamantes, 30 µg/día de datos indicados como triángulos, y 50 µg/día de datos indicados como círculos. Las barras de error son indicadas para cada medición.

La figura 5 presenta los datos del índice de liberación in vitro de cinco formulaciones de suspensión de partículas de exenativa. La figura muestra el índice de liberación por día hasta 110 días a una temperatura de 37°C con índices de liberación aproximados (indicados como las líneas rectas a lo ancho de los puntos de datos) de 5, 10, 20, 40, y 75 µg/d!a. En la figura, el eje vertical es el índice de Liberación del fármaco de datos indicados como diamantes, 10 µg/día de datos indicados como rectángulos abiertos, 20 g día de datos indicados como triángulos, 40 µg/día de datos indicados como círculos, y 75 de datos indicados como rectángulos cerrados. Las barras de error son indicadas para cada medición.

La figura 6A presenta una representación esquemática de un dispositivo de administración osmótica que se puede implantar 10 que muestra los componentes básicos del dispositivo (no a escala). En la figura 6A, el recipiente 12 comprende paredes interior y exterior, en donde la pared exterior comprende un lumen. Una membrana semipermeable 18 es por lo menos parcialmente insertada en el primer extremo del recipiente, la máquina osmótica está contenida en la primera cámara 20, en donde la primera cámara es definida por una primera superficie de la membrana semipermeable 18 y una primera superficie de un pistón 14. La formulación de suspensión del fármaco es contenida en una segunda cámara 16, en donde la segunda cámara es definida por una segunda superficie del pistón 14 y una primera superficie del moderador de difusión 22. El moderador de difusión es por lo menos parcialmente insertado en un segundo extremo del recipiente. El moderador de difusión comprende un orificio de administración 24. En esta modalidad, la trayectoria de flujo 26 es formada entre un moderador de difusión roscado 22 y las cuerdas 28 formadas en la superficie interior del recipiente 12. La figura 6B presenta una representación esquemática de un dispositivo de administración osmótica que se puede implantar que tiene las dimensiones de aproximadamente 45 mm de longitud y aproximadamente 3.8 mm de diámetro. En la figura 6B, se muestra una banda de marcado láser opcional 60 y se muestra una ranura de orientación externa opcional 62. También están indicados el recipiente 12, la membrana semipermeable 18, y el moderador de difusión 22. La figura 6C presenta una representación esquemática de un dispositivo de administración osmótica que se puede implantar que tiene una longitud reducida en relación con el dispositivo de administración osmótica que se puede implantar de la figura 6B, en donde las dimensiones del dispositivo son de aproximadamente 30 mm de longitud y de aproximadamente 3.8 mm de diámetro. En la figura 6C se muestra una banda de marcado láser opcional 60 y se muestra una ranura de orientación externa opcional 62. También están indicados el recipiente 12, la membrana semipermeable 18, y el moderador de difusión 22.

Descripción Detallada de la Invención Todas las patentes, publicaciones, y solicitudes de patente citadas en esta descripción están incorporadas a la presente como referencia como si cada patente, publicación, o solicitud de patente individual estuviera específicamente e individualmente indicada para ser incorporada como referencia en su totalidad para todos los propósitos. 1.0.0 Definiciones Deberá quedar entendido que la terminología utilizada en la presente descripción es con el propósito de describir las modalidades particulares solamente, y no pretende ser limitativa. Como se usa en esta descripción y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un solvente" incluye uno o más de dichos solventes, la referencia a "una proteína" incluye una o más proteínas, mezclas de proteínas, y similares.

A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente descripción tienen el mismo significado entendido generalmente por un experto en la técnica a la cual pertenece la presente invención. Aunque otros métodos y materiales similares, o equivalentes, a los aquí descritos pueden ser utilizados en la práctica de la presente invención, aquí se describen los materiales y métodos preferidos.

En la descripción y las reivindicaciones de la presente invención, se utilizarán las siguientes terminologías de acuerdo con las definiciones establecidas más adelante.

Los términos "fármaco", "agente terapéutico", y "agente benéfico" son utilizados de manera intercambiable para referirnos a cualquier substancia activa terapéuticamente que es administrada a un sujeto para producir un efecto benéfico deseado. En una modalidad de la presente invención, el fármaco es una proteina, por ejemplo, un interferón o una imitación de incretina. En otra modalidad de la presente invención, el fármaco es una molécula pequeña, por ejemplo, hormonas tales como andrógenos o estrógenos. Los aparatos y métodos de la presente invención son bien adecuados para la administración de proteínas, moléculas pequeñas y combinaciones de las mismas.

Los términos "péptido", "polipéptido", y "proteína" se usan de manera intercambiable en la presente descripción y generalmente se refieren a una molécula que comprende una cadena de dos o más aminoácidos (por ejemplo, más generalmente L-aminoácidos, pero también incluyen, por ejemplo, D-aminoácidos, aminoácidos modificados, análogos de aminoácidos, y/o imitaciones de aminoácidos). Las proteínas también pueden comprender grupos adicionales que modifican la cadena de aminoácidos, por ejemplo, grupos funcionales agregados por medio de una modificación posterior a la traducción. Los ejemplos de modificaciones posteriores a la traducción incluyen, pero no están limitados a, acetilación, alquilación (incluyendo, metilación), biotinilación, glutamilación , glicilación, glicosilación, isoprenilación, lipoilación, fosfopanteteinilación, fosforilación, selenación, y amidación de la terminal-C. El término proteína también incluye proteínas que comprenden modificaciones de la terminal amino y/o la terminal carboxi. Las modificaciones del grupo de la terminal amino incluyen, pero no están limitadas a, modificaciones des-amino, N-alquilo inferior, N-di-alquilo inferior, y N-acilo. Las modificaciones de la terminal carboxi incluyen, pero no están limitadas a, amida, alquil amida inferior, dialquil amida, y modificaciones de éster alquilo inferior (por ejemplo, en donde el alquilo inferior es Ci-C4 alquilo). El término proteína también incluye modificaciones, tales como pero sin limitarse a aquellas descritas anteriormente, de aminoácidos entre las terminales amino y carboxi. En una modalidad, una proteína puede ser modificada mediante la adición de una molécula pequeña.

El aminoácido terminal en un extremo de la cadena de péptidos generalmente tiene un grupo amino libre (por ejemplo, la terminal amino). El aminoácido terminal en el otro extremo de la cadena generalmente tiene un grupo carboxilo libre (por ejemplo, la terminal carboxi). Generalmente, los aminoácidos que forman una proteína son numerados en orden, comenzando en la terminal amino y aumentando su número en la dirección de la terminal carboxi de la proteina.

La frase "residuo de aminoácido" es utilizada en la presente descripción para referirnos a un aminoácido que está incorporado en una proteína por un enlace amida o una imitación de enlace amida.

La frase "imitación de incretina" como se usa e'n la presente descripción incluye, pero no está limitada a, péptido similar al glucagon 1 (GLP-1), así como derivados y análogos del mismo, y exenatida, así como derivados y análogos de la misma. Las imitaciones de incretina también son conocidas como "péptidos insulinotrópicos".

El término "insulinotrópico" como se usa en la presente descripción se refiere a la capacidad de un compuesto, por ejemplo, una proteína, para estimular o efectuar la producción y/o actividad de la insulina (por ejemplo, una hormona insulinotrópica). Dichos compuestos generalmente estimulan la secreción o biosíntesis de insulina en un sujeto.

El término "interferón" como se usa en la presente descripción incluye, pero no está limitado, las tres¦ clases principales de interferones humanos: Interferón de tipo I (por ejemplo, interferón alfa (incluyendo alfa-2a y alfa-2b), interferón beta (incluyendo beta1-a y beta1-b), interferón omega, interferón tau, y variantes de los mismos); Interferón de tipo II (por ejemplo, interferón gama, y variantes del mismo); e Interferón de tipo III (por ejemplo, interferón lambda y variantes del mismo). Además, el término se refiere a una variedad de interferones de consenso (por ejemplo, en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,695,623, 4,897,471, 5,372,808, 5,541.293, y 6,013,253).

El término "vehículo" como se usa en la presente descripción sé refiere a un medio utilizado para portar un fármaco. Los vehículos de la presente invención generalmente comprenden componentes tales como polímeros y solventes. Los vehículos de suspensión de la presente invención generalmente comprenden solventes y polímeros que son utilizados para preparar formulaciones de suspensión que comprenden además formulaciones de partículas de fármacos altamente concentradas.

La frase "fase de separación" como se usa en la presente descripción se refiere a la formación de fases múltiples (por ejemplo, fases líquidas o de gel) en el vehículo de suspensión, tal como cuando el vehículo de suspensión hace contacto con el ambiente acuoso. En algunas modalidades de la presente invención, el vehículo de suspensión es formulado para exhibir la separación de fase al momento del contacto con un ambiente acuoso que tiene menos de aproximadamente 10% de agua.

La frase "una sola fase" como se usa en la presente descripción se refiere a un sistema sólido, semisólido, o líquido homogéneo que es en su totalidad uniforme físicamente y químicamente.

El término "dispersado" como se usa en la presente descripción se refiere a un compuesto de dispersión, suspensión, o distribuido de otra manera, por ejemplo, una formulación de partícula de fármaco altamente concentrada, en un vehículo de suspensión. Generalmente, en los vehículos de suspensión no acuosos, las formulaciones de partículas de fármacos altamente concentradas de la presente invención son suspendidas de manera homogénea en el vehículo, las partículas del fármaco son substancialmente insolubles en el mismo. Los materiales que son substancialmente insolubles generalmente permanecen en su forma física original en todo el término debido a una forma de dosificación que contiene la suspensión. Por ejemplo, los particulados sólidos de las formulaciones de partículas del fármaco altamente concentradas de la presente invención generalmente permanecen como partículas en vehículos de suspensión no acuosa.

La frase "químicamente estable" como se usa en la presente descripción se refiere a la formación en una formulación de no más de un porcentaje aceptable de productos de degradación producidos en un período de tiempo definido mediante trayectorias químicas, tales como desamidación (generalmente mediante hidrólisis), agregación u oxidación.

La frase "físicamente estable" como se usa en la presente descripción se refiere a la formación en una formulación de no más de un porcentaje aceptable de agregados (por ejemplo, dímeros y otros productos de peso molecular más altos). Además, la formulación físicamente estable no cambia su estado físico como, por ejemplo, de líquido a sólido, o de amorfo a forma de cristal.

El término "viscosidad" como se usa en la presente descripción generalmente se refiere a un valor determinado de la proporción del esfuerzo de corte a la cantidad de corte (ver, por ejemplo, el libro de Considine, D.M. y Considine, G.D., "Enciclopedia de Química" (Encyclopedia of Chemistry), 4a Edición, Van Nostrand, Reinhold, NY, 1984) esencialmente de la manera siguiente: F/A = µ* V/L (Ecuación 1) en donde F/A = esfuerzo de corte (fuerza por área de unidad), µ = una proporcionalidad constante (viscosidad), y V/L = la velocidad por espesor de la capa (cantidad de corte).

De esta relación, la proporción de esfuerzo de corte a cantidad de corte define la viscosidad. Las medidas del esfuerzo de corte y la cantidad de corte generalmente son determinadas utilizando la reometría de placa paralela realizada bajo condiciones seleccionadas (por ejemplo, una temperatura de aproximadamente 37°C). Otros métodos para la determinación de la viscosidad incluyen, la medición de la viscosidad cinemática utilizando viscómetros, por ejemplo, un viscómetro Cannon-Fenske, un viscómetro Ubbelohde para la solución opaca de Cannon-Fenske, o un viscómetro Ostwald. Generalmente, los vehículos de suspensión de la presente invención tienen una viscosidad suficiente para evitar que una formulación de partículas suspendida en el mismo se asiente durante el almacenamiento y usan un método de administración, por ejemplo, en un aparato de administración del fármaco que se puede implantar.

El término "no acuosos" como se usa en la presente descripción se refiere a un contenido general de humedad, por ejemplo, de una formulación de suspensión, generalmente menor o igual a aproximadamente el 10% en peso, preferentemente menor o igual de aproximadamente el 7% en peso, más preferentemente menor o igual a aproximadamente el 5% en peso, y más preferentemente menor de aproximadamente el 4% en peso.

El término "sujeto" como se usa en la presente descripción se refiere a cualquier miembro de las especies subphylum Chordata , incluyendo, sin limitación, humanos y otros primates, incluyendo primates no humanos tales como los macacos rhesus y otras especies de monos y chimpancés y otras especies de gorilas; los animales de granja tales como el ganado, ovejas, cerdos, cabras y caballos; mamíferos domésticos tales como perros y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores tales como ratones, ratas y cobayos; y aves, incluyendo domésticas, aves salvajes y de juego tales como pollos, pavos y otras aves gallináceas, patos, gansos, y similares. El término no indica una edad particular. Por lo tanto, se pretende cubrir tanto a individuos adultos como recién nacidos.

El término "dispositivo de administración osmótica" como se usa en la presente descripción generalmente se refiere a un aparato utilizado para la administración de uno o más agentes benéficos (por ejemplo, una imitación de incretina) a un sujeto, en donde el aparato comprende, por ejemplo, un recipiente (hecho, por ejemplo, de una aleación de titanio) que tiene un lumen que contiene una formulación de suspensión (por ejemplo, que comprende una imitación de incretina) y una formulación de agente osmótico. Un ensamble de pistón colocado en el lumen aisla la formulación de suspensión de la formulación del agente osmótico. Una membrana semipermeable colocada en un extremo distante del recipiente adyacente a la formulación del agente osmótico, así como un modulador de flujo (el cual define un orificio de administración a través del cual sale del aparato la formulación de suspensión) que está colocada en un segundo extremo distante del recipiente adyacente a la formulación de suspensión. Generalmente, el dispositivo de administración osmótica es implantado dentro del sujeto, por ejemplo, de manera subcutánea (por ejemplo, en el interior, exterior, o parte posterior del brazo superior; o el área abdominal). Un dispositivo de administración osmótica de ejemplo es el aparato de administración DUROS® (ALZA Corporation, Mountain View, CA).

El término "administración continua" como se usa en la presente descripción generalmente se refiere a una liberación del fármaco substancialmente continua de un dispositivo de administración osmótica. Por ejemplo, el dispositivo de administración DUROS® libera el fármaco en una cantidad previamente determinada basada en el principio de osmosis. El líquido extracelular entra en el aparato DUROS® a través de una membrana semipermeable directamente en la máquina osmótica que se expande para operar el pistón en una cantidad de viaje lento y consistente. El movimiento del pistón fuerza la formulación del fármaco para ser liberada a través del orificio del moderador de difusión. Por lo tanto la liberación del fármaco del dispositivo de administración osmótica es continua en una cantidad lenta, controlada, consistente.

El término "administración de condición substancialmente estable" como se usa en la presente descripción generalmente se refiere a la administración de un fármaco en o cerca del nivel objetivo por un período de tiempo definido, en donde la cantidad del fármaco que está siendo administrada del dispositivo osmótico es substancialmente una administración de orden cero. 2.0.0 Revisión General de la Presente Invención Antes de describir la presente invención en detalle, deberá quedar entendido que esta invención no está limitada a tipos particulares de administración de fármacos, tipos particulares de dispositivos de administración de fármacos, fuentes de fármacos particulares, solventes particulares, polímeros particulares, y similares, ya que el uso de dichos particulares puede ser seleccionado en vista de las enseñanzas de la presente descripción. Deberá también quedar entendido que la terminología utilizada en la presente descripción es para propósitos de descripción de las modalidades particulares de la presente invención solamente, y no pretende ser limitativo.

Las frases de transición "que comprende", "que consiste esencialmente de" y "consistente de" definen el alcance de la invención con respecto a los componentes o pasos adicionales no mencionados, si los hay, son excluidos del alcance de la reivindicación. El término de transición "que comprende", el cual es sinónimo de "que incluye", "que contiene", o "caracterizado por", es de extremo abierto y no excluye elementos adicionales no mencionados o pasos del método. La frase de transición "que consiste esencialmente de" limita el alcance de una reivindicación a los materiales o pasos especificados y a aquellos materiales o pasos que no afectan materialmente las características básicas y novedosas de la presente invención. La frase de transición "que consiste de" excluye cualquier elemento, paso, o ingrediente no especificado en la reivindicación. Los componentes de las formulaciones y dispositivos así como los pasos de los métodos de la presente invención generalmente son descritos con el lenguaje de reivindicación abierta de "que comprende" (por ejemplo, una formulación de partículas que comprende; una formulación de suspensión que comprende; un vehículo de suspensión que comprende; un dispositivo de administración que comprende; o un método de manufactura que comprende). Dichas descripciones incluyen explícitamente modalidades más limitadas de la presente invención que pueden ser descritas utilizando la frase de transición "consistente esencialmente de" (por ejemplo, una formulación de partículas consistente esencialmente de; una formulación de suspensión consistente esencialmente de; un vehículo de suspensión consistente esencialmente de; un dispositivo de administración consistente esencialmente de; o un método de manufactura consistente esencialmente de), así como modalidades todavía más limitadas de la presente invención pueden ser descritas utilizando la frase de transición "consistente de" (por ejemplo, una formulación de partículas consistente de; una formulación de suspensión consistente de; un vehículo de suspensión consistente de; un dispositivo de administración consistente de; o un método de manufactura consistente de).

En un aspecto, la presente invención se refiere a formulaciones de partículas de fármacos altamente concentradas que comprenden un fármaco entre aproximadamente el 25% en peso hasta aproximadamente el 75% en peso del peso total de la formulación de partículas y uno o más componentes adicionales (por ejemplo, estabilizador). Generalmente la proporción del fármaco a la cantidad total del uno o más componentes adicionales es entre aproximadamente 1:3 (componente adicional :fármaco y 5:1 (componente adicional:fármaco, por ejemplo, una proporción de 1.4:1:1:2 (fármaco:antioxidante:carbohidrato:regulador, en donde el antioxidante, carbohidrato y el regulador son estabilizadores) o 15:1:1:1 (fármaco:antioxidante:carbohidrato:regulador, en donde el antioxidante, carbohidrato y el regulador son estabilizadores). En una modalidad, la formulación de partículas comprende aproximadamente del 40% al 50% en peso del fármaco y del 60% al 50% en peso de componentes adicionales (por ejemplo, estabilizadores), con una proporción del fármaco:componentes adicionales de aproximadamente 1 a 2:1.

El fármaco en las formulaciones de partículas del fármaco altamente concentradas de la presente invención generalmente son proteínas o moléculas pequeñas. El uno o más estabilizadores son generalmente seleccionados del grupo consistente de carbohidratos, antioxidantes, aminoácidos, y reguladores.

En una modalidad de la presente invención el fármaco es una proteína. Los ejemplos de proteínas útiles en la práctica de la presente invención son explicados adicionalmente más adelante e incluyen, pero no están limitados a, los siguientes: un interferón, tal como, alfa, beta, gama, lambda, omega, tau, de consenso, interferones variantes, y mezclas de los mismos.

Las proteínas adicionales incluyen, pero no están limitadas a una imitación de incretina, tal como, un péptido similar al glucagon-1 (GLP-1), un derivado de GLP-1 (por ejemplo, GLP-1 (7 a 36) amida), o un análogo de GLP-1, exenatida, un derivado de exenatida, o un análogo de exenatida. Los ejemplos adicionales de las proteínas útiles incluyen anticuerpos recombinantes, fragmentos de anticuerpos, anticuerpos humanizados, anticuerpos de una sola cadena, anticuerpos monoclonales, avímeros, hormonas de crecimiento humano, factor de crecimiento de la epidermis, factor de crecimiento de fibroblastos, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento de transformación, factor de crecimiento del nervio, y citocinas.

En otra modalidad de la presente invención el fármaco es una molécula pequeña. Los ejemplos de las clases de moléculas pequeñas útiles en la práctica de la presente invención son explicadas adicionalmente más adelante e incluyen, pero no están limitadas a inhibidores anti-angiogénesis (por ejemplo, inhibidores de tirocinasa), inhibidores de microtúbulo, inhibidores de reparación de ADN, e inhibidores de poliamina. Los ejemplos de las moléculas pequeñas específicas útiles en la práctica de la presente invención que son explicadas adicionalmente más adelante incluyen, pero no están limitadas a, las siguientes: testosterona, deshidroepiandroesterona, androstendiona, androstenediol, androsterona, dihidrotestosterona , estrógeno, progesterona, prednisolona , pregnenolona, estradiol, estriol, y estrona.

La formulación de partículas del fármaco altamente concentradas de la presente invención generalmente incluye uno o más de los siguientes componentes adicionales (por ejemplo, estabilizadores): uno o más carbohidratos (por ejemplo, lactosa, sacarosa, trehalosa, rafinosa, celobiosa, y mezclas de los mismos); uno o más antioxidantes (por ejemplo, metionina, ácido ascórbico, tiosulfato de sodio, ácido etilendiamintetra-acético (EDTA), ácido cítrico, hidroxitolueno butilado, y mezclas de los mismos); y uno o más reguladores (por ejemplo, citrato, histidina, succinato, y mezclas de los mismos).

En una modalidad preferida, la formulación de partículas del fármaco altamente concentradas comprende un fármaco, un disacárido (por ejemplo, sacarosa), un antioxidante (por ejemplo, metionina), y un regulador (por ejemplo, citrato). El fármaco generalmente comprende de aproximadamente el 20% en peso hasta aproximadamente el 80% en peso del fármaco, preferentemente de aproximadamente el 25% en peso hasta aproximadamente el 75% en peso, y más preferentemente de aproximadamente el 25% en peso hasta aproximadamente el 50% en peso de la formulación de partículas del fármaco altamente concentradas. La proporción del fármaco a estabilizadores es generalmente de aproximadamente 5:1, preferentemente entre aproximadamente 3:1, más preferentemente entre aproximadamente 2:1. La formulación de partículas del fármaco altamente concentradas preferentemente es una formulación de partículas preparada mediante secado por rocío y tiene un bajo contenido de humedad, preferentemente menor de o igual a aproximadamente el 10% en peso, más preferentemente menor o igual a aproximadamente el 5% en peso. En otra modalidad la formulación de partículas puede ser liofilizada.

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a una formulación de suspensión, que comprende la formulación de partículas del fármaco altamente concentradas y un vehículo de suspensión. El vehículo de suspensión generalmente es no acuoso, comprendiendo el vehículo de suspensión de una sola fase uno o más polímeros y uno o más solventes. El vehículo de suspensión exhibe características del fluido viscoso. La formulación de partículas es dispersada de manera homogénea y uniforme en el vehículo.

El vehículo de suspensión de la presente invención comprende uno o más solventes y uno o más polímeros. Preferentemente, el solvente es seleccionado del grupo consistente de lactato laurilo, alcohol laurilo, benzoato de bencilo, y mezclas de los mismos. Más preferentemente, el solvente es lactato laurilo o benzoato de bencilo. Preferentemente, el polímero comprende pirrolidonas, por ejemplo, en algunas modalidades el polímero es polivinilpirrolidona (por ejemplo, polivinilpirrolidona K-17, el cual generalmente tiene un peso molecular promedio aproximado en un rango de 7,900 a 10,800). En una modalidad de la presente invención, el vehículo consiste esencialmente de benzoato de bencilo y polivinilpirrolidona.

La formulación de suspensión generalmente tiene un contenido bajo general de humedad, por ejemplo, menor o igual a aproximadamente el 10% en peso y en una modalidad preferida menor o igual a aproximadamente el 5% en peso.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un dispositivo de administración del fármaco que se puede implantar, el cual comprende una formulación de suspensión de la presente invención. En una modalidad preferida, el dispositivo de administración del fármaco es un dispositivo de administración osmótica. En una modalidad, la presente invención se refiere al uso de dispositivos de administración osmótica que tienen una longitud general de entre aproximadamente 35 mm y aproximadamente 20 mm de longitud, preferentemente entre aproximadamente 30 mm y aproximadamente 25 mm de longitud, más preferentemente de aproximadamente 28 mm a 33 mm de longitud, y un diámetro de entre aproximadamente 8 mm y aproximadamente 3 mm, preferentemente un diámetro de aproximadamente 3.8 mm a 4 mm. En algunas modalidades, los dispositivos de administración osmótica que tienen estas dimensiones son cargados con formulaciones de suspensión que comprenden las formulaciones de partículas del fármaco altamente concentradas de la presente invención. En una modalidad, el dispositivo de administración osmótica tiene una longitud de aproximadamente 30 mm y un diámetro de aproximadamente 3.8 mm.

La presente invención incluye además métodos de manufactura de las formulaciones de partículas del fármaco altamente concentradas y/o las formulaciones de suspensión de la presente invención, así como aparatos de administración osmótica cargados con una formulación de suspensión de la presente invención. En una modalidad, la presente invención incluye un método de manufactura de un aparato de administración osmótica que comprende la carga de una formulación de suspensión en un recipiente del dispositivo de administración osmótica.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad o padecimiento en un sujeto que necesita de dicho tratamiento, administrando, por ejemplo, el fármaco desde un dispositivo de administración osmótica al sujeto en una cantidad substancialmente uniforme por un período de aproximadamente un mes hasta aproximadamente un año. En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de la diabetes (por ejemplo, diabetes melitus tipo 2 o diabetes de gestación) en un sujeto que necesita de dicho tratamiento, que comprende la administración de una formulación de partículas del fármaco altamente concentradas de la presente invención, por ejemplo, que comprende una imitación de incretina, de un dispositivo de administración osmótica en una cantidad substancialmente uniforme. Generalmente, la formulación de suspensión es administrada por un período de aproximadamente un mes hasta aproximadamente un año, preferentemente de aproximadamente tres meses hasta aproximadamente un año. El método puede incluir además insertar de manera subcutánea un dispositivo de administración osmótica, cargado con una formulación de suspensión de la presente invención, en el sujeto. Dichos dispositivos de administración osmótica pueden también ser utilizados en los métodos de tratamiento que se relacionan con, por ejemplo, el tratamiento de la diabetes tipo 2.

En otra modalidad, la presente invención se refiere al tratamiento de enfermedades que responden al interferón mediante la administración de la formulación de partículas del fármaco altamente concentradas que comprenden uno o más interferones. Los ejemplos de las enfermedades que responden al interferón incluyen, pero no están limitados a, infecciones virales (tales como, infecciones con el virus de hepatitis C), enfermedades autoinmunes (tales como, esclerosis múltiple), y ciertos cánceres.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a una administración prolongada del fármaco desde un dispositivo de administración, por ejemplo, un dispositivo de administración osmótica, hasta de aproximadamente 400 µg/á'a por un período de hasta aproximadamente 90 días, hasta aproximadamente 200 µgló\a por un período de hasta aproximadamente 180 días, o hasta aproximadamente 100 µ?^?^ por un período de aproximadamente un año. 3.0.0 Formulaciones y Composiciones 3.1.0 Formulaciones de Partículas del Fármaco Altamente Concentradas En un aspecto, la presente invención proporciona formulaciones de partículas del fármaco altamente concentradas para uso farmacéutico. La formulación de partículas generalmente comprende entre aproxi iradamente el 20% en peso hasta aproximadamente el 75% en peso del fármaco e incluye uno o más componentes adicionales (por ejemplo, estabilizador). Los ejemplos de los componentes adicionales que son componentes estabilizadores incluyen, pero no están limitados a, carbohidratos, antioxidantes, aminoácidos, reguladores, compuestos inorgánicos, y tensioactivos. 3.1.1 Fármacos de Ejemplo Las formulaciones de partículas del fármaco altamente concentradas pueden comprender uno o más fármacos. El fármaco puede ser cualquier substancia activa fisiológica o farmacológicamente, particularmente aquellas conocidas que son administradas al cuerpo de un humano o un animal tal como medicamentos, vitaminas, nutrientes, o similares. Las formulaciones de partículas del fármaco altamente concentradas de la presente invención generalmente son formulaciones farmacéuticas típicas y pueden, por ejemplo, ser empacadas en forma seca o en formulaciones de suspensión.

Los fármacos que puedan ser administrados mediante los sistemas de administración osmótica incluyen, pero no están limitados a, fármacos que actúan en los nervios periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, músculos del esqueleto, el sistema cardiovascular, los músculos lisos, el sistema circulatorio de la sangre, sitios sinópticos, sitios de uniones neuroefectuadoras, sistemas endocrinos y de hormonas, el sistema inmunológico, el sistema reproductivo, el sistema del esqueleto, sistemas autacoides, los sistemas alimentarios y de excreción, el sistema de histamina o el sistema nervioso central. Además, los fármacos que pueden ser administrados por el sistema de administración osmótica de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, fármacos utilizados apara el tratamiento de enfermedades infecciosas, dolor crónico, diabetes, enfermedades auto-inmunes, enfermedades endocrinas, enfermedades metabólicas, cánceres, y enfermedades reumatológicas.

Generalmente, los fármacos adecuados para utilizarse en formulaciones de partículas del fármaco altamente concentradas incluyen, pero no están limitadas a, los siguientes: péptidos, proteínas, polipéptidos (por ejemplo, enzimas, hormonas, citocinas), polinucleótidos, nucleoproteínas, polisacáridos, glicoproteínas, lipoproteínas, esteroides, analgésicos, anestésicos locales, agentes antibióticos, corticoesteroides anti-inflamatorios, fármacos oculares, y otras moléculas pequeñas para uso farmacéutico (por ejemplo, ribavirina), o análogos sintéticos de estas especies, así como mezclas de los mismos.

En una modalidad, los fármacos preferidos incluyen macromoléculas. Dichas macromoléculas incluyen, pero no están limitadas a, péptidos, proteínas, polipéptidos, genes, productos genéticos, otros agentes de terapia genética farmacológicamente activos, u otras moléculas pequeñas. En una modalidad preferida, las macromoléculas son péptidos, polipéptidos o proteínas. Aquí se describen numerosos péptidos, proteínas, o polipéptidos que son útiles en la práctica de la presente invención. Además de los péptidos, proteínas, y polipéptidos descritos, también son conocidas para los expertos en la técnica modificaciones de estos péptidos, proteínas, o polipéptidos y pueden ser utilizadas en la práctica de la presente invención siguiendo la guía aquí presentada. Dichas modificaciones incluyen, pero no están limitadas a, análogos de aminoácidos, imitaciones de aminoácidos, proteínas análogas, o proteínas derivadas. Además, los fármacos aquí descritos pueden ser formulados solos o en combinación (por ejemplo, mezclas).

Los ejemplos de las proteínas que pueden ser formuladas en las formulaciones de partículas del fármaco altamente concentradas de la presente invención incluyen, pero no están limitadas a, las siguientes: hormona de crecimiento; somatostatina; somatropina, somatotropina , análogos de somatotropina, somatomedina-C, somatotropina más un aminoácido, somatotropina más una proteína; hormonas estimulantes del folículo; hormonas luteinizantes, hormonas de liberación de la hormona luteinizante (LHRH), análogos de LHRH tales como leuprolide, nafarelina y goserelina, agonistas o antagonistas de LHRH; factor de liberación de hormona del crecimiento; calcitonina; colchicina; hormona de liberación gonadotrópica ; gonadotropinas tales como gonadotropina coriónica; oxitocina, octreotida; vasopresina; hormonas adrenocorticotróficas; factor de crecimiento de la epidermis; factor de crecimiento de fibroblastos; factor de crecimiento derivado de plaquetas; factor de crecimiento de transformación; factor de crecimiento de nervios; prolactina; cosintropina; polipéptidos de lipresina tales como hormona de liberación de tirotropina; hormonas de estímulo de la tiroides; secretina; pancreozimina; encefalina; glucagon; agentes endocrinos secretados internamente y distribuidos por medio de la corriente sanguínea; o similares.

La-vjDroteínas adicionales que pueden ser formuladas en las formulaciones de partículas del fármaco altamente concentradas incluyen, pero no están limitadas a, los siguientes: antitripsina alfa; factor VII; factor IX y otros factores de coagulación; insulina; hormonas péptidas; hormonas estimulantes cortical adrenal, hormonas estimulantes de la tiroides y otras hormonas pituitarias; eritropoyetina; factores de crecimiento tales como factor de estímulo de colonia de granulocitos, factor de estímulo de colonias de granulocito-macrófagos, factor de crecimiento similar a la insulina 1; activador del plasminógeno del tejido; CD4; 1-diamino-8-D-arginina vasopresina; antagonista del receptor de interleucina-1; factor de necrosis del tumor, receptor del factor de necrosis del tumor; proteínas supresoras del tumor; enzimas pancreáticas; lactasa; citocinas, incluyendo linfocinas, quimiocinas o interleucinas tales como interleucina-1 , interleucina-2; proteínas citotóxicas; dismutasa superóxida; y agentes endocrinos secretados internamente y distribuidos en un animal por medio de la corriente sanguínea.

En algunas modalidades, el fármaco puede ser una o más proteínas. Los ejemplos de una o más proteínas incluyen, pero no están limitados a, los siguientes: una o más proteínas seleccionadas del grupo consistente de anticuerpos recombinantes, fragmentos de anticuerpos, anticuerpos humanizados, anticuerpos de una sola cadena, anticuerpos monoclonales, y avímeros; una o más proteínas seleccionadas del grupo consistente de hormona de crecimiento humano, factor de crecimiento de la epidermis, factor de crecimiento de fibroblastos, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento de transformación, y factor de crecimiento de los nervios; y una o más citocinas.

Algunas modalidades de la presente invención comprenden el uso de hormonas péptidas, por ejemplo, imitación de incretina (por ejemplo, proteínas similares al glucagon (tal como GLP-1), así como análogos y derivados de los mismos; exenatida (tal como exendina-4), así como análogos y derivados de la misma); PYY (también conocido como el péptido YY, tirosina péptida), así como análogos y derivados de la misma; oxintomodulina, así como análogos y derivados de la misma); péptido inhibitorio gástrico (GIP) así como análogos y derivados del mismo; y leptina, asi como análogos y derivados del mismo. Otras modalidades comprenden el uso de proteínas de ¡nterferón (por ejemplo, alfa, beta, gama, lambda, omega, tau, de consenso, ¡nterferones variantes, y mezclas de los mismos, así como análogos o derivados de las mismas tales como formas pegiladas; ver, por ejemplo, el libro "Los Interferones: Caracterización y Aplicación" {The Interferons: Characterization and Application), de Anthony Meager (Editor), Wiley-VCH (Mayo 1, 2006)).

El GLP-1 (incluyendo tres formas del péptido, GLP-1 (1-37), GLP-1 (7-37) y GLP-1 (7-36) amida, así como análogos de GLP-1) han mostrado estimular la secreción de insulina (es. decir, son insulinotrópicos) los cuales inducen la asimilación de glucosa por las células y dan como resultado las disminuciones de los niveles de glucosa en el suero (ver, por ejemplo, Mojsov, S., Int. J. Peptide Protein Research, 40: páginas 333 a 343 (1992)).

Numerosos derivados y análogos de GLP-1 que demuestran una acción insulinotrópica son conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, las Patentes Norteamericanas Nos. 5,118,666 5,120,712; 5,512,549; 5,545,618; 5,574,008 5,574,008 5,614,492; 5,958,909; 6,191,102; 6,268,343 6,329,336 6,451,974; 6,458,924; 6,514,500; 6,593,295 6,703,359 6,706,689; 6,720,407; 6,821,949; 6,849,708 6,849,714 6,887,470; 6,887,849; 6,903,186; 7,022,674 7,041 ,646 7,084,243; 7,101,843; 7,138,486; 7,141,547 7,144,863 y 7,199,217). Los ejemplos de los derivados y análogos de GLP-1 incluyen, pero no están limitados a, SYNCRIA® (GlaxoGroup Limited, Greenford, Middlesex, UK) (albiglutida) farmacéutica, taspoglutida farmacéutica (Hoffmann-La Roche Inc.), y VICTOZA® (Novo Nordisk A/S LTD, Bagsvaerd, DK) (liraglutida) farmacéutica. Por consiguiente, para facilidad de referencia en la presente descripción, la familia de los derivados y análogos de GLP-1 que tienen actividad insulinotrópica nos referimos a ellos colectivamente como "GLP-1".

La exendina-3 y exendina-4 son conocidas en la técnica (Eng, J., y asociados, J. Biol. Chem., 265: páginas 20259 a 20262 (1990); Eng., J., y asociados, J. Biol. Chem., 267: páginas 7402 a 7405 (1992)). Ha sido propuesto el uso de la exendina-3 y exendina-4 para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y la prevención de la hiperglucemia (ver, por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,424,286). Son conocidos en la técnica numerosos derivados y análogos de exendina-4 (incluyendo, por ejemplo, los agonistas de exendina-4) (ver, por ejemplo, las Patentes Norteamericanas Nos. 5,424,286; 6,268,343; 6,329,336; 6,506,724; 6,514,500; 6,528,486; 6,593,295; 6,703,359; 6,706,689; 6,767,887; 6,821,949; 6,849,714; 6,858,576; 6,872,700; 6,887,470; 6,887,849; 6,924,264; 6,956,026; 6,989,366; 7,022,674; 7,041,646; 7,115,569; 7,138,375; 7,141,547; 7,153,825; y 7,157,555). Un ejemplo de un derivado o análogo de exendina es lixisenatida (Sanofi-Aventis). La exenatida es una versión sintética de la exendina-4 (Kolterman O.G., y asociados, J. Clin. Endocrinol. Metab. 88(7): páginas 3082 a 3089 (2003)). Por consiguiente, y para facilidad de referencia en la presente descripción, la familia de exenatida, exendina-4 (por ejemplo, exendina-4 o exendina-4-amida), los derivados de exendina-4, y los análogos de exendina-4 son a los que nos referimos colectivamente como "exenatida".

El PYY es una amida péptida de 36 residuos de aminoácidos. El PYY inhibe la movilidad del intestino delgado y el flujo de sangre (Laburthe, M., Trends Endocrinol Metab. 1(3): páginas 168 a 174 (1990), el portador de la secreción intestinal (Cox, H.M., y asociados, Br J Pharmacol 101(2): páginas 247 a 252 (1990); Playford, R.J., y asociados, Lancet 335(8705): páginas 1555 a 1557 (1990)), y estimulan la absorción neta (MacFayden, R.J., y asociados, Neuropeptides 7(3): páginas 219 a 227 (1986)). La secuencia de PYY, así como los análogos y derivados del mismo, son conocidos en la técnica (por ejemplo, ver las Patentes Norteamericanas Nos. 5,574,010 y 5,552,520).

La Oxintomodulina es una hormona péptida de 37 aminoácidos que ocurre de manera natural encontrada en el colon que se ha encontrado que suprime el apetito y facilita la pérdida de peso (Wynne K, y asociados, Int J Obes (Lond) 30(12): páginas 1729 a 1736 (2006)). La secuencia de oxintomodulina, así como los análogos y derivados de la misma, son conocidos en la técnica (por ejemplo, la Publicación de las Patentes Norteamericanas Nos. 2005-0070469 y 2006-0094652).

El GIP es una hormona péptida insulinotrópica (Efendic, S., y asociados, Horm Metab Res. 36: páginas 742 a 746 (2004)) y es secretada por la mucosa del duodeno y el yeyuno en respuesta a la grasa y carbohidratos absorbidos que estimulan el páncreas para secretar la insulina. El GIP circula como una proteína de 42 aminoácidos biológicamente activos. El GIP es conocido tanto como péptido inhibitorio gástrico como péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa. El GIP es un péptido regulador gastrointestinal de 42 aminoácidos que estimula la secreción de insulina de las células beta pancreáticas en la presencia de glucosa (Tseng, C, y asociados, PNAS 90: páginas 1992 a 1996 (1993)). La secuencia del GIP, así como los análogos y derivados del mismo, son conocidos en la técnica (por ejemplo, eier JJ., Diabetes Metab Res Rev. 21(2): páginas 91 a 117 (2005); Efendic S., Horm Metab Res. 36(11-12): páginas 742 a 746 (2004)).

La leptina es una hormona de proteína de 16 kDaltons que juega un rol clave en la regulación de la asimilación de energía y gasto de la energía, incluyendo el apetito y metabolismo (Brenhan, y asociados, Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2(6): páginas 318 a 327 (2006)). La proteína de la leptina (codificada por el gen Obeso (Ob)), análogos, y derivados que han sido procesados para utilizarlos como moduladores para el control de peso y la adiposidad de animales, incluyendo mamíferos y humanos. La secuencia de la leptina, así como los análogos y derivados de la misma, son conocidos en la técnica (por ejemplo, las Patentes Norteamericanas Nos. 6,734,106; 6,777,388; 7,307,142; y 7,112,659; Publicación Internacional .

Las formulaciones de partículas de fármaco altamente concentradas de la presente invención son ejemplificadas utilizando una imitación de incretina y un interferón (ejemplo 1). Estos ejemplos no pretenden ser limitativos.

En otra modalidad, los fármacos preferidos incluyen proteínas modificadas incluyendo pero sin limitarse a, proteínas híbridas (por ejemplo, fusiones en el cuadro de secuencias de codificación de dos o más proteínas o dos o más proteínas conjugadas químicamente), moléculas pequeñas enlazadas a una proteína (por ejemplo, porciones de envío al objetivo enlazadas a la proteína terapéutica, molécula pequeña terapéutica enlazada a una proteína de envío al objetivo, combinaciones de porciones de envío al objetivo, moléculas pequeñas terapéuticas, proteínas de envío al objetivo y proteínas terapéuticas). Los ejemplos de las proteínas híbridas incluyen pero no están limitados a, exenatida/PYY, oxyntomodulina/PYY, anticuerpos monoclonales/proteínas citotóxicas, proteínas de fusión de albúmina (por ejemplo, GLP-1/albúmina) y exenatida/oxyntomodulina/PYY. Los ejemplos de las moléculas pequeñas enlazadas a las proteínas incluyen, pero no están limitados a, fármacos citotóxicos/anticuerpos monoclonales (por ejemplo, vinblastina, vincristina, doxorubicina, colchicina, actinomicina D, etoposida, taxol, puromicina y gramicidina D).

En otra modalidad, los fármacos preferidos incluyen moléculas pequeñas. Los ejemplos de los fármacos que pueden ser utilizados en la práctica de la presente invención incluyen, pero no están limitados a los siguientes: hipnóticos y sedantes tales como pentobarbital sódico, fenobarbital, secobarbital , tiopental, amidas y ureas ejemplificadas por dietilisovaleramida y alfabromoisovaleril urea, uretanos o disfulfanos, hipnóticos heterocíclicos tales como dioxopiperidinas, glutarimidas, antidepresivos tales como isocarboxazida, nialamida, fenelzina, imipramina, tranilcipromida, pargilina), tranquilizantes tales como cloropromazina, promazina, reserpina, flufenazina, deserpidina, meprobamato, benzodiazepinas tales como clordiazepóxido; anticonvulsivos tales como primidona, difenilhidantoina, etiltoina, feneturida, etosuximida, relajantes musculares y agentes anti-parkinson tales como mefenesina, metocarbomol , triexilfenidilo, biperideno, levo-dopa, también conocido como L-dopa y L-beta-3-4-dihidroxifenilalanina, analgésicos tales como morfina, codeína, meperidina, nalorfina, antipiréticos y agentes anti-inflamatorios tales como aspirina, salicilamida, salicilamida sódica, naproxeno, ibuprofeno, anestésicos locales tales como, procaína, lidocaína, naepaína, piperocaína, tetracaína, dibucano, antiespasmodicos y agentes anti-úlceras tales como, atropina, escopolamina, metscopolamina, oxifenonio, papaverina, prostaglandinas tales como PGEL PGE2, PGF1A|FA, PGF2aifa, PGA; antimicrobiales tales como penicilina, tetraciclina , oxitetraciclina, clorotetraciclina, cloramfenicol , sulfonamidas, tetraciclina, bacitracina, clorotetraciclina, eritromicina, isoniazid, rifampina, etambutol, pirazinamida, rifabutina, rifapentina, cicloserina, etionamida, estreptomicina, amikacina/kanamicina, capreomicina, ácido p-aminosalicílico, levofloxacina, moxifloxacina y gatifloxacína , medicamentos contra la malaria tales como, 4-aminoquinolinas, 8-aminoquinolinas, pirimetamina, cloroquina, sulfadoxina-pirimetamina, mefloquina, atovaquona-proguanil , quinina, doxiciclina, artemisinina (una lactona de sesquiterpeno) y derivados, agentes anti-Leishmaniasis (por ejemplo, meglumina, antimoniato, estibogluconato de sodio, anfotericina, miltefosina y paromocina), agentes anti-tripanosomiasis (por ejemplo, benzinidazol y nifurtimox), agentes anti-amibiasis por ejemplo, (metronidazol , tinidazol y fluorato de diloxanida), agentes de enfermedades anti-protozoarias (por ejemplo, eflornitina, furazolidona, melarsoprol, metronidazol, ornidazol, sulfato de parmomicina, pentamidina, pirimetamina y tinidazol); agentes hormonales tales como, prednisolona, cortisona y triamcinolona, esferoides androgénicos, (por ejemplo, metiltestosterona, fluoxmesterona), esteroides estrogénicos (por ejemplo, 17-beta-estradiol y tinil estradiol), esteroides progestacionales (por ejemplo, 17-alfa-hidroxiprogesterona acetato, 19-nor-progesterona, noretindrona), fármacos simpatomiméticos, tales como epinefrina, anfetamina, efedrina, norepinefrina, fármacos cardiovasculares tales como procainamida, nitrato de amilo, nitroglicerina, dipiridamol, nitrato de sodio, nitrato de manitol, diuréticos tales como acetazolamida , clorotiazida, flumetiazida, agentes anti-parasíticos tales como hidroxinaftoato de befenio, diclorofeno, enitabas, dapsona, agentes neoplásticos tales como mecloroetamina, mostaza de uracilo, 5-fluorouracilo, 6-tioguanina y procarbazina, fármacos hipoglucémicos tales como compuestos relacionados con la insulina (por ejemplo, suspensión de isofano de insulina, suspensión de protaminas de zinc insulina, insulina globina de zinc, suspensión de insulina de zinc extendida) tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, clorpropamida, agentes nutricionales tales como, vitaminas aminoácidos esenciales y grasas esenciales; fármacos para los ojos tales como base de pilocarpina, clorhidrato de pilocarpina, nitrato de pilocarpina, fármacos antivirales tales como disoproxil fumarato, aciclovir, cidofovir, docosanol, famciclovir, fomivirsen, foscarnet, ganciclovir, idoxuridina, penciclovir, trifluridina, tromantadina, valaciclovir, valganciclovir, vidarabina, amantadina, arbidol, oseltamivir, peramivir, rimantadina, zanamivir, abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina, tenofovir, efavirenz, delavirdina, nevirapina, loviride, amprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir, enfuvirtide, adefovir, fomivirsen, imiquimod, inosina, podofilotoxina, ribavirina, viramidina, bloqueadores de fusión específicamente envío al objetivo de proteínas de superficie viral o receptores virales (por ejemplo, inhibidor de gp-41, (T-20), inhibidor de CCR-5); fármacos contra la nausea tales como escopolamina, dimenhidrinato), yodoxuridina, hidrocortisona, eserina, fosfolina, yoduro, así como otros fármacos benéficos.

En una modalidad de la presente invención, los esferoides son incorporados en las formulaciones de partículas de fármacos altamente concentradas de la presente invención (por ejemplo, testosterona, deshidroepiandrosterona, androstenediona, androstenediol, androsterona , dihidrotestosterona, estrógeno, progesterona, prednisolona, pregnenolona, estradiol, estriol, estrona y mezclas de los mismos.

Se pueden utilizar varias formas de los fármacos anteriores en las formulaciones de partículas de fármaco altamente concentradas en la presente invención incluyendo pero sin limitarse a, las siguientes moléculas no cargadas, componentes de complejos moleculares; y sales farmacológicamente aceptables tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, laurato, palmitato, fosfato, nitrato, borato, acetato, maleato, tartrato, oleato y salicilato. Para fármacos ácidos, las sales de metales, aminas o cationes orgánicos, por ejemplo, se pueden emplear amonio cuaternario. Además, los derivados simples de los fármacos tales como ásteres, éteres, amidas y similares que tienen características de solubilidad adecuadas para propósitos de la invención también pueden ser utilizados en la_ presente invención.

En otra modalidad, las combinaciones de moléculas pequeñas pueden ser incorporadas en las formulaciones de partículas de fármacos altamente concentradas de la presente invención. Una o más de dichas moléculas pequeñas pueden ser incorporadas individualmente de una o más formulaciones de partículas de fármacos altamente concentradas de la presente invención y utilizadas solas o en combinación. Como otro ejemplo, dos o más moléculas pequeñas pueden ser conjugadas y las moléculas pequeñas combinadas formuladas en las formulaciones de partículas de fármacos altamente concentradas de la presente invención (por ejemplo, alcaloides Vinca conjugados con folato, Reddy, et, al., Cáncer Res. 67(9): páginas 4434-4442 (2007)).

Las formulaciones de partículas de fármacos altamente concentradas de la presente invención pueden ser incluidas en diferentes formas de dosificación para la administración farmacéutica, tales como solución, dispersión, pasta, crema, partículas, gránulos, tabletas, emulsiones, suspensiones, polvos y similares. Además de uno o más fármacos, la formulación de fármaco puede incluir adicionalmente vehículos farmacéuticamente aceptables y/o componentes adicionales tales como antioxidantes, agentes de estabilización, reguladores y aumentadores de permeación. En una modalidad preferida, las formulaciones de partículas de fármacos altamente concentradas de la presente invención son utilizadas para formar formulaciones de suspensión para utilizarse en dispositivos de administración osmótica.

Los fármacos anteriores y otros fármacos conocidos para los expertos en la técnica son útiles en los métodos de tratamiento para una variedad de enfermedades y padecimientos incluyendo pero sin limitarnos a los siguientes: dolor crónico, hemofilia y otros padecimientos de la sangre, enfermedades endocrinas, enfermedades de crecimiento, enfermedades metabólicas, enfermedades reumatológicas, diabetes (incluyendo la diabetes tipo 2), leucemia, hepatitis, falla renal, enfermedades infecciosas (incluyendo infecciones bacteriales, infecciones virales (por ejemplo, infección por el virus de ¡nmunodeficiencia humana, hepatitis C, hepatitis B, fiebre amarilla, del Nilo occidental, dengue, Marburg, Ébola, etc.) infecciones por parásitos), enfermedades hereditarias tales como la deficiencia de cerbrosidasa y deficiencia de deaminasa de adenosina) hipertensión, choque séptico, enfermedades autoinmunes (por ejemplo, la enfermedad de Graves, el lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, artritis reumatoide), enfermedades de shock y consunción, fibrosis quística, intolerancia a la lactosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino delgado, cánceres gastrointestinales (cánceres del colon y cáncer rectal), cáncer de mama, leucemia, cáncer de pulmón, cáncer de la vejiga, cáncer del riñon, linfomas que no son de Hodgkin, cáncer pancreático, cáncer de la tiroides, cáncer del endometrio, cáncer de próstata y otros cánceres. Algunos de los agentes anteriores son útiles para el tratamiento de enfermedades infecciosas que requieren tratamientos crónicos incluyendo, pero sin limitarse a, tuberculosis, malaria, leishmaniasis, tripanosomiasis (enfermedad del sueño) y enfermedad de Chaga), y gusanos parasíticos.

La cantidad de fármacos en las formulaciones de partículas de fármacos altamente concentradas es la cantidad necesaria para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del agente para lograr el resultado terapéutico en el sitio de administración. En la práctica, esto variará dependiendo de algunas variables por ejemplo, como el agente particular, el sitio de administración, la severidad de la enfermedad y el efecto terapéutico deseado. Los agentes benéficos y sus cantidades de unidad de dosificación son conocidos en la técnica anterior, en los libros Goodman y Gilman's "La base farmacológica de la terapéutica" (The Pharmacologicaí Basis of Theapeutics) (décima primera edición, (2005), cGraw Hill "Las ciencias farmacéuticas de Remington", (Remington's Pharmaceutical Sciences) (décima octava edición (1995) Mack Publishing Co.; y Martin's "Las ciencias farmacéuticas y de la farmacia física, (Physical Pharmacy and Pharmaceutical Sciences) (primera edición (2005), Lippincott Williams y Wilkins. Generalmente, para un sistema de administración osmótica, el volumen de la cámara que comprende la formulación del fármaco es de entre aproximadamentelOO µ? y aproximadamente 1000 µ?, y más preferentemente entre aproximadamente 140 µ? y aproximadamente 200 µ?. En una modalidad, el volumen de la cámara que comprende la formulación del fármaco es de aproximadamente 150 µ?.

Las formulaciones de partículas de fármaco altamente concentradas de la presente invención son preferentemente estables química y físicamente por al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente 1.5 meses, y preferentemente al menos aproximadamente 3 meses, preferentemente al menos aproximadamente 6 meses, más preferentemente al menos aproximadamente 9 meses, y más preferentemente al menos aproximadamente 12 meses a la temperatura de administración. La temperatura de administración generalmente es la temperatura normal del cuerpo humano, por ejemplo, de aproximadamente 37°C, o ligeramente más alta, por ejemplo, de aproximadamente 40°C. además, las formulaciones de partículas de fármaco altamente concentradas de la presente invención son preferentemente estables química y físicamente por al menos aproximadamente 3 meses, preferentemente al menos aproximadamente 6 meses, más preferentemente al menos aproximadamente 12 meses a temperatura de almacenamiento. Los ejemplos de la temperatura de almacenamiento incluyen temperatura de refrigeración, por ejemplo, de aproximadamente 5°C, o temperatura ambiente, por ejemplo, de aproximadamente 25°C.

Las formulaciones de partículas de fármaco altamente concentradas pueden ser consideradas químicamente estables y menos de aproximadamente el 25%, preferentemente menos de aproximadamente el 20%, más preferentemente menos de aproximadamente el 15%, más preferentemente menos de aproximadamente el 10% y más preferentemente menos de aproximadamente el 5%, los productos de descomposición de las partículas del fármaco son formados aún después de aproximadamente 3 meses, preferentemente después de aproximadamente 6 meses, preferentemente después de aproximadamente 12 meses a temperatura de administración y después de aproximadamente 6 meses, después de aproximadamente 12 meses y preferentemente después de aproximadamente 24 meses en temperatura de almacenamiento.

Una formulación de partículas de fármaco altamente concentradas puede ser considerada físicamente estable si menos de aproximadamente el 10%, menos de aproximadamente el 5% y más preferentemente menos de aproximadamente el 3%, más preferentemente menos de aproximadamente el 1%, los agregados del fármaco son formados después de aproximadamente 3 meses, preferentemente después de aproximadamente 6 meses, a temperatura de administración y aproximadamente 6 meses, preferentemente aproximadamente 12 meses, a temperatura de almacenamiento.

El ejemplo 3A presenta datos de ejemplo relacionados con la estabilidad de las formulaciones de partículas de fármaco altamente concentradas de la presente invención.

Cuando el fármaco en la formulación de partículas de fármaco altamente concentradas es una proteína, la solución de proteína es mantenida en una condición congelada utilizando secado al rocío a una condición sólida. El Tg (temperatura en transición al vidrio) puede ser un factor para considerar para lograr una composición para proteína estable. Aunque no pretendemos estar comprometidos por teoría particular alguna, la teoría de formación de un sólido amorfo de alta Tg para estabilizar los péptidos, polipéptidos y proteína ha sido utilizada en la industria farmacéutica. Generalmente, si un sólido amorfo tiene un Tg más alto tal como de 100°C, las proteínas no tendrán movilidad cuando son almacenadas a temperatura ambiente y aún hasta la temperatura de 40°C debido a que la temperatura de almacenamiento es debajo de la Tg. Los cálculos que usan la información molecular han mostrado que si una temperatura de transición al vidrio se encuentra por encima de una temperatura de almacenamiento de 50°C, existe una movilidad de cero de las moléculas. La movilidad de cero de las moléculas se correlaciona con una estabilidad mejor. La Tg también depende del nivel de humedad en la formulación del producto. Generalmente, a un producto más húmedo, una Tg más baja de la composición.

Por consiguiente, en algunos aspectos de la presente invención, los excipientes con Tg más alto pueden ser incluidos en la formulación de proteínas para mejorar la estabilidad, por ejemplo, sacarosa (Tg = 75°C) y trehalosa (Tg=110°C). Preferentemente, las formulaciones de partícula se pueden formar en partículas utilizando procesos tales como secado al rocío, liofilización, disecación, secado congelado, molido, granulación, creación de gotas ultrasónicas, cristalización, precipitación y otras técnicas disponibles en el arte de formar partículas de una mezcla de componentes. Las partículas son de preferencia substancialmente uniformes de forma y tamaño.

Un proceso de secado al rocío típico puede incluir, por ejemplo, la carga de una solución de rocío que contiene una molécula o proteína pequeña, por ejemplo, una imitación de incretina (por ejemplo, exenatida, ejemplo 1), y excipientes de estabilización en una cámara de muestra. La cámara de muestra es mantenida generalmente a una temperatura deseada, por ejemplo, refrigeración a temperatura ambiente. La refrigeración normalmente promueve la estabilidad del fármaco. Una solución, emulsión o suspensión es introducida al secador al rocío en donde el líquido es atomizado en gotitas. Las gotitas pueden ser formadas mediante el uso de un atomizador rotatorio, boquilla de presión, boquilla neumática o boquilla sónica. La niebla de gotitas se pone en contacto inmediatamente dentro de un gas de secado en una cámara de secado. El gas de secado remueve el solvente de las gotitas y es el portador de las partículas dentro de una cámara de recolección. En el secado por rocío, en los factores que pueden afectar el rendimiento se incluyen, pero no están limitados a, cargas localizadas en las partículas (las cuales pueden promover la adhesión de las partículas al secador por rocío), y la aerodinámica de las partículas (en la cual puede ser difícil recolectar las partículas). En general, el rendimiento del proceso de secado por rocío depende en parte de la formulación de la partícula.

En una modalidad de la presente invención, las partículas son dimensionadas de modo que pueden ser administradas por medio de dispositivos de administración osmótica del fármaco que se pueden implantar. La forma y tamaño de las partículas generalmente ayuda a producir una cantidad consistente y uniforme de liberación de dicho dispositivo de administración; sin embargo, también se puede utilizar una preparación de partículas que tiene una distribución de tamaño de partícula no normal en su perfil. Por ejemplo, el dispositivo de administración osmótico típico que se puede implantar que tiene un orificio de administración, al tamaño de las partículas es menor de aproximadamente 30% más preferentemente menor de aproximadamente 20%, más preferentemente menor de aproximadamente el 10% del diámetro del orificio de administración. En una modalidad de la formulación de partículas para utilizarse con un sistema de administración osmótica, en donde el diámetro del orificio de administración del implante es de aproximadamente 0.5 mm, los tamaños de las partículas pueden ser, por ejemplo, menores de aproximadamente 150 mieras hasta 50 mieras. En una modalidad, la formulación de las partículas para utilizarse con un sistema de administración osmótico, en donde el diámetro del orificio de administración del implante es de aproximadamente 0.1 mm, los tamaños de partícula puede ser, por ejemplo, menores de aproximadamente 30 mieras hasta aproximadamente 10 mieras. En una modalidad, el orificio es de aproximadamente 0.25 mm (250 mieras) y el tamaño de partícula es de aproximadamente 2 mieras hasta aproximadamente 5 mieras.

Generalmente, las partículas de las formulaciones de partícula de la presente invención cuando son incorporadas en un vehículo de suspensión no se asientan en menos de aproximadamente 3 meses, preferentemente no se asientan en menos de aproximadamente 6 meses, más preferentemente no se asientan en menos de aproximadamente 12 meses, y más preferentemente no se asientan en menos de aproximadamente 24 meses a la temperatura de administración, y aún más preferentemente no se asientan en menos de aproximadamente 36 meses en la temperatura de administración. Los vehículos de suspensión generalmente tienen una viscosidad entre aproximadamente 5000 y aproximadamente 30,000 poises; preferentemente entre aproximadamente 8000 y aproximadamente 25,000 poises preferentemente entre aproximadamente 10,000 y aproximadamente 20,000 poises. En una modalidad, el vehículo de suspensión tiene una viscosidad de aproximadamente 15,000 poises más o menos aproximadamente 3,000 poises. Hablando generalmente, las partículas más pequeñas tienden a tener una cantidad de asentamiento inferior en vehículos de suspensión viscosa que las partículas más grandes. Por consiguiente, generalmente se desean partículas de mieras a nano tamaños. Basados en los estudios de modelación de simulación, en partículas de formulación de suspensión viscosa de aproximadamente 2 mieras hasta aproximadamente 10 mieras de la presente invención, no se espera que se asienten por al menos 20 años a temperatura ambiente. En una modalidad de la formulación de partículas de la presente invención, para el uso en un dispositivo de administración osmótica que se puede implantar comprende partículas de tamaños menores de aproximadamente 50 mieras, más preferentemente menores de aproximadamente 10 mieras, más preferentemente en un rango de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 7 mieras En una modalidad, una formulación de partículas de fármaco altamente concentradas de la presente invención comprende uno o más fármacos, como se describieron anteriormente, y uno o más componentes adicionales (por ejemplo, uno o más estabilizadores). Los estabilizadores pueden ser, por ejemplo, carbohidratos, antioxidantes, aminoácidos, regulador.es, compuestos inorgánicos o tensioactivos. Las cantidades de estabilizadores y regulador en la formulación de partículas pueden ser determinadas experimentalmente basadas en las actividades de los estabilizadores y reguladores y las características deseadas de la formulación, generalmente, la cantidad de carbohidratos en las formulaciones es determinada por medio de los problemas de agregación. En general, el nivel de carbohidratos no debe ser demasiado alto como para evitar la promoción de crecimiento de cristal, en la presencia de agua debido al exceso de carbohidratos no enlazados al fármaco. Generalmente, la cantidad de antioxidante en la formulación determinada por las preocupaciones de oxidación, mientras la cantidad de aminoácidos en la formulación es determinada por las preocupaciones de oxidación y/o la capacidad de formación de partículas durante el secado al rocío. Generalmente, la cantidad de regulador en la formulación es determinada por las preocupaciones previas al proceso, las preocupaciones de estabilidad y la capacidad de formación de partículas durante el secado al rocío. El regulador puede ser requerido para estabilizar el fármaco durante el procesamiento por ejemplo la preparación de la solución y el secado al rocío, cuando todos los excipientes son solubilizados.

Los ejemplos de los carbohidratos que pueden ser incluidos en la formulación de partículas incluyen, pero no están limitados a, monosacáridos (por ejemplo, fructosa, maltosa, galactosa, glucosa, D-manosa y sorbosa), disacáridos, (por ejemplo, lactosa, sacarosa, trehalosa y celobiosa), polisacáridos (por ejemplo, rafinosa, melezitosa, maltodextrina, dextranos y almidones) y alditoles (por ejemplo, polioles acíclicos; por ejemplo, manitol, xilitol, maltitol, lactitol, sorbitol de xilitol, sorbitol de piranosilo y mioinsitol). Los carbohidratos preferidos incluyen disacáridos y/o azúcares no reductivas tales como sacarosa, trehalosa y rafinosa.

Los ejemplos de los antioxidantes que pueden ser incluidos en la formulación de partículas incluyen, pero no están limitados a, metionina, ácido ascórbico, tiosulfato de sodio, catalasa, platino, ácido etilendiaminotetra-acético (EDTA), ácido cítrico, cisteínas, tioglicerol, ácido tioglicólico, tiosorbitol, hidroxanisol butilado, hidroxiltolueno butilado y galato de propilo. Además, los aminoácidos que se oxidan fácilmente pueden ser utilizados como antioxidantes, por ejemplo, cisteína, metionina y triptófano. Un antioxidante preferido es la metionina.

Los ejemplos de los aminoácidos que pueden ser incluidos en la formulación de partículas incluyen pero no están limitados a, arginina, metionina, glicina, histidina, alanina, L-leucina, ácido glutámico, iso-leucina, L-treonina, 2-fenilamina, valina, norvalina, pralina, fenilalanina , triptófano, serina, asparaginas, cisteína, tirosina, lisina y norleucina. Los aminoácidos preferidos incluyen aquellos que se oxidan fácilmente, por ejemplo, cisteína, metionina y triptófano.

Los ejemplos de los reguladores que pueden ser incluidos en la formulación de partículas incluyen, pero no están limitados a, citrato, histidina, succinato, fosfato, maleato, tris, acetato, carbohidrato y gly-gly. Los reguladores preferidos incluyen citrato, histidina, succinato y tris.

Los ejemplos de los compuestos inorgánicos que pueden ser incluidos en la formulación de partículas incluyen, pero no están limitados a NaCI, Na2S04, NaHC03, KCI, KH2P04, CaCI2, y MgCI2.

Además, la formulación de partículas puede incluir otros excipientes, tales como tensioactivos y sales. Los ejemplos de los tensioactivos incluyen, pero no están limitados a, polisorbato 20, polisorbato 80, PLURONIC® (BASF Corporation, Mount Olive, NJ) F68, y sulfato docecilo de sodio (SDS). Los ejemplos de las sales incluyen, pero no están limitados a cloruro de sodio, cloruro de calcio y cloruro de magnesio.

Todos los componentes incluidos en la formulación de partículas generalrrTéñte son aceptables para uso farmacéutico en mamíferos, en particular, en humanos.

La tabla 1 siguiente presenta ejemplos de rangos de composición de formulación de partículas para partículas que comprenden una proteína (rangos de valores de aproximadamente, por ejemplo, en la columna "Rango", la proteína está presente en aproximadamente el 25% en peso hasta aproximadamente 80% en peso). Aunque las modalidades preferidas incluyen proteínas, carbohidratos, antioxidantes y/o aminoácidos, y reguladores, algunas modalidades pueden, por ejemplo, incluir solamente proteínas y carbohidratos; proteínas y antioxidantes, proteínas y regulador, proteína, carbohidrato y antioxidante; proteína, carbohidrato y regulador; proteína, antioxidante y regulador; en donde el rango de porcentaje en peso de la proteína se proporciona en la tabla 1, y el por ciento en peso restante es formado por componentes adicionales seleccionados. Por consiguiente, en algunas modalidades, la formulación de partículas puede comprender componentes seleccionados y en otras modalidades, consisten esencialmente de componentes seleccionados. Además, como se explicó anteriormente, las formulaciones de partículas de la presente invención pueden comprender excipientes adicionales y/o estabilizadores. Las modalidades preferidas de la presente invención consisten esencialmente de proteínas, en los rangos de porcentaje en peso aproximados presentados en la Tabla 1, más los estabilizadores seleccionados (por ejemplo, carbohidrato y/o antioxidante y/o aminoácido y/o regulador, así como combinaciones de los mismos) para traer el porcentaje en peso total a esencialmente 100%. Las moléculas pequeñas también pueden ser formuladas como se describen aquí. Generalmente, el porcentaje en peso típico de una molécula pequeña seleccionada se encuentra en los mismos rangos presentados en la Tabla 1 para las proteínas.

Tabla 1 Algunos niveles preferidos de cargas de partículas en formulación de suspensión son menores de aproximadamente el 40%, menores de aproximadamente el 30%, menores de aproximadamente el 20% y menores de aproximadamente el 10%, en donde los niveles típicos más bajos de cargas de partículas en las formulaciones de suspensión son mayores de aproximadamente el 0.1%, mayores de aproximadamente el 1% y preferentemente mayores de aproximadamente el 5%. Varias modalidades de ejemplo de formulaciones de partículas de fármaco altamente concentradas de la presente invención se establecen en el ejemplo 1, en donde el fármaco es una proteína .

La tabla 2 siguiente presenta ejemplos de rangos de composición de formulación de partículas para partículas que comprenden una imitación de incretina, tal como, péptidos-1 similar a glucagon (GLP-1), un derivado de GLP-1 (por ejemplo, GLP-1 (7-36)amida), o un análogo de GLP-1, exenatida, un derivado de exenatida, o un análogo de exenatida. La descripción de las modalidades particulares descritas para la Tabla 1 también es aplicable a las formulaciones descritas en la Tabla 2.

Tabla 2 Dentro de estos rangos de porcentaje en peso para los componentes de la formulación de partículas, algunas proporciones de componentes más preferidas son las siguientes: fármaco a uno o más componentes adicionales (por ejemplo, estabilizadores en proporciones de 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2;1, 2.5:1, 5:1, 10:1,16:1 y 20:1, preferentemente entre aproximadamente 1:4 y 10:1 (por ejemplo, de aproximadamente 1 a 10:4 a 1), o preferentemente entre aproximadamente 1:3 a 5:1 (por ejemplo, de 1 a 5:3 a 1). La presente invención también incluye rangos correspondientes a todos estos fármacos a proporciones de los componentes adicionales (por ejemplo, proporciones de estabilizadores), por ejemplo, entre aproximadamente 1:1 y 2:1 (por ejemplo, de 1 a 2:1) entre aproximadamente 1:4 y aproximadamente 20:1 (por ejemplo, aproximadamente de 1 a 20:4 a 1), entre aproximadamente 1:4 y aproximadamente 20:1 (por ejemplo, de aproximadamente de a 16:4 a 1), ente aproximadamente 1:4 y aproximadamente 16:1 (por ejemplo, de 1 a 16:4 a 1), entre aproximadamente 1:3 y aproximadamente 10:1 (por ejemplo, de aproximadamente 1 a 10:3 a 1) entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 20:1 (por ejemplo, de aproximadamente 1 a 20:2 a 1) y así sucesivamente.

Por consiguiente en un aspecto de la presente invención incluye una formulación de partículas que comprenden de aproximadamente el 25% en peso hasta aproximadamente el 80% en peso, preferentemente de aproximadamente el 40% en peso hasta aproximadamente el 75% en peso del fármaco y de aproximadamente el 75% en peso hasta aproximadamente el 20% en peso, preferentemente de aproximadamente el 60% en peso hasta aproximadamente el 25% en peso de uno o más componentes adicionales, por ejemplo, estabilizadores seleccionados del grupo consistente de antioxidantes, carbohidratos y reguladores, en donde la proporción del fármaco:antioxidante:carbohidratos:regulador es entre aproximadamente 2 a 20:1 a 5:1 a 5:1 a 10, preferentemente entre aproximadamente 5 a 10:1 a 2.5:1 a 2.5:1 a 5. Generalmente, las formulaciones de partículas de la presente invención comprenden menos de aproximadamente el 10% en peso, y preferentemente menos de aproximadamente el 5% en peso de humedad residual.

Un ejemplo de una formulación de partículas de la presente invención incluye, pero no está limitado a la proteína un fármaco, metionina como antioxidante, sacarosa, un carbohidrato y citrato un regulador, en donde la proteína constituye entre aproximadamente el 40% en peso y aproximadamente 70% en peso de la formulación de partícula y la proporción de proteína a componentes adicionales es entre aproximadamente 1:2 y 3:1 (por ejemplo, de aproximadamente 1 a 3:2 a 1). Las proteínas específicas ejemplificadas más adelante incluyen un interferón y una imitación de incretina (Ejemplo 1 ).

En resumen, un fármaco seleccionado o combinación de fármacos es formulado en un polvo seco en estado sólido, el cual conserva la estabilidad química y biológica máxima del fármaco. La formulación de partículas ofrece estabilidad en el almacenamiento de largo plazo en temperatura alta por lo tanto permite la administración a un sujeto de un fármaco efectivo biológicamente y estable por períodos de tiempo prolongados. En una modalidad, los péptidos, polipéptidos o proteína son formulaciones de partículas de fármaco altamente concentradas de la presente invención, son estables para la trasportación y/o almacenamiento sin el requerimiento de refrigeración o congelación. En ausencia de la estabilización proporcionada por las formulaciones de partículas de fármacos altamente concentradas de la presente invención, los péptidos, polipéptidos y proteínas pueden ser inestables para el transporte y/o almacenamiento o pueden requerir de otra manera condiciones frías o congeladas para el transporte y almacenamiento. Por ejemplo, una formulación de partículas de fármaco altamente concentrada colocada en un frasco o ampolleta estéril. En el momento del uso, las formulaciones de partícula de la presente invención pueden ser reconstituidas rápidamente con, por ejemplo, agua para inyección para crear una solución acuosa altamente concentrada justamente antes de administrar una inyección de bolo a un sujeto.

La distribución de tamaño de partículas de polvo seco puede ser bien controlada (0.1 mieras a 20 mieras), por ejemplo, utilizando los métodos de secado por rocío o liofilización para preparar las formulaciones de partículas. Los parámetros del proceso para la formación del polvo seco son óptimos para producir partículas con la distribución del tamaño de partículas deseado, densidad y área de superficie.

Los excipientes seleccionados y reguladores en la formulación de partículas de fármacos altamente concentrados pueden proporcionar, por ejemplo, las siguientes funciones: modificación de la densidad del polvo seco, conservación de la estabilidad química del fármaco; mantenimiento de la estabilidad física del fármaco (por ejemplo, alta temperatura de transición al vidrio, y evitar la transición de fase a fase); producir dispersiones en suspensión homogéneas; la modificación de la hidrofobicidad y/o hidrofilicidad para manipular la solubilidad del polvo seco en solventes seleccionados; y la manipulación del pH durante el procesamiento y mantenimiento del pH en el producto (para solubilidad y estabilidad). 3.2.0 Formulación del Vehículo y Formulaciones de Suspensión.

En un aspecto de la presente invención, el vehículo de suspensión proporciona un ambiente estable en el cual es dispersada la formulación de partícula de fármaco altamente concentrada. Las formulaciones de partículas de fármaco altamente concentradas son estables químicamente y físicamente (como se describieron anteriormente) en el vehículo de suspensión. El vehículo de suspensión generalmente comprende uno o más polímeros y uno o más solventes que forman una solución de una viscosidad suficiente para suspender de manera uniforme las partículas que comprenden el fármaco. El vehículo de suspensión puede comprender componentes adicionales, incluyendo pero sin limitarse a, tensioactivos, antioxidantes y/u otros compuestos solubles en el vehículo.

La viscosidad del vehículo de suspensión generalmente es suficiente para evitar que las formulaciones de partículas de fármaco altamente concentradas se asienten durante el almacenamiento y uso en un método de administración, por ejemplo, en un dispositivo de administración de fármaco que se puede implantar. El vehículo de suspensión es biodegradable debido a que el vehículo de suspensión se desintegra o descompone en un período de tiempo en respuesta a un ambiente biológico, mientras que la partícula del fármaco altamente concentrada es disuelta en el ambiente biológico, y el ingrediente farmacéutico activo en partícula es absorbido.

El solvente en el cual es disuelto el polímero puede afectar las características de la formulación de suspensión, tales como el comportamiento de la formulación de partículas de fármaco altamente concentradas durante el almacenamiento. Un solvente puede ser seleccionado en combinación con un polímero de modo que el vehículo de suspensión resultante exhiba una separación de fase al momento del contacto con el ambiente acuoso. En algunas modalidades de la invención, el solvente puede ser seleccionado en combinación con el polímero de modo que el vehículo de suspensión resultante exhibe la separación de fase al momento de contacto con el ambiente acuoso que tiene menos de aproximadamente 10% de agua.

El solvente puede ser un solvente aceptable que no sea miscible en agua. El solvente también puede ser seleccionado de modo que el polímero sea soluble en el solvente en altas concentraciones, tales como en la concentración de polímeros mayores de aproximadamente el 30%. Los ejemplos de los solventes útiles en la práctica de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, alcohol laurilo, benzoato de bencilo, alcohol bencílico, lactato de laurilo, decanol (también llamado alcohol decílico), lactato de etilexilo, alcoholes alifáticos de cadena larga (C8 a C24), ésteres, o mezclas de los mismos. El solvente utilizado en el vehículo de suspensión puede ser "seco" debido a que tiene bajo contenido de humedad. Los solventes preferidos para utilizarse en la formulación del vehículo de suspensión incluyen lactato laurilo, alcohol laurilo, benzoato de bencilo y mezclas de los mismos.

Los ejemplos de polímeros para la formulación de los vehículos de suspensión de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, poliéster (por ejemplo, ácido poliláctico o ácido polilacticopoliglicólico); un»--polímero que comprende pirrolidonas (por ejemplo, polivinilpirrolidona (PVP) que tiene un rango de peso molecular de aproximadamente 2,000 hasta aproximadamente 1,000,000), éster o éter de un alcohol saturado (por ejemplo, acetato de vinilo); copolímero de bloque de polioxietileno-polioxipropileno, o mezclas de los mismos. En una modalidad, el polímero es PVP que tiene un peso molecular de 2,000 a 1,000,000. En una modalidad preferida del polímero es polivinilpirrolidona K-17 (que tiene generalmente un rango de peso molecular promedio aproximadamente de 7,900 a 10,800). La polivinilpirrolidona puede ser caracterizada por su valor-K (por ejemplo, K-17) el cual es un índice de viscosidad. El polímero utilizado en el vehículo de suspensión puede incluir uno o más polímeros diferentes o puede incluir diferentes grados de un solo polímero. Los polímeros utilizados en el vehículo de suspensión también pueden ser secos o tener un bajo contenido de humedad.

Hablando generalmente, un vehículo de suspensión de acuerdo con la presente invención puede variar en su composición basado en la característica de funcionamiento deseada. En una modalidad, el vehículo de suspensión puede comprender de aproximadamente el 40% en peso hasta aproximadamente el 80% en peso de polímeros y de aproximadamente el 20% hasta aproximadamente el 60% en peso de solventes. Las modalidades preferidas de un vehículo de suspensión incluye vehículos formados de polímero y solventes combinados en las proporciones siguientes: aproximadamente el 25% en peso de solvente y aproximadamente 75% en peso de polímero; aproximadamente 50% en peso del solvente y aproximadamente 50% en peso del polímero; y aproximadamente el 75% en peso del solvente y aproximadamente el 25% en peso de polímero. Por consiguiente, en algunas modalidades el vehículo de suspensión puede comprender componentes seleccionados y en otras modalidades consiste esencialmente de componentes seleccionados.

El vehículo de suspensión puede exhibir un comportamiento Newtoniano. El vehículo de suspensión generalmente es formulado para producir una viscosidad que mantiene una dispersión uniforme de la formulación de partículas por un período de tiempo previamente determinado. Esto ayuda a facilitar el elaborar una formulación de suspensión diseñada para producir la administración controlada del fármaco contenido en la formulación de partículas del fármaco altamente concentradas. La viscosidad del vehículo de suspensión puede variar dependiendo de la aplicación deseada, el tamaño y el tipo de la formulación de partícula y la carga de la formulación de partícula en el vehículo de suspensión. La viscosidad del vehículo de suspensión puede ser variada alterando el tipo o cantidad relativa del solvente o polímero utilizado.

El vehículo de suspensión puede tener un rango de viscosidad de aproximadamente 100 poises hasta aproximadamente 1,000,000 de poises. Preferentemente de aproximadamente 1,000 hasta aproximadamente 100,000 poises. En modalidades preferidas, los vehículos de suspensión generalmente tienen una viscosidad, a una temperatura de 33°C, de entre aproximadamente 5,000 y aproximadamente 30,000 poises, preferentemente entre aproximadamente 8,000 y aproximadamente 25,000 poises, más preferentemente entre aproximadamente 10,000 y aproximadamente 20,000 poises. En una modalidad, el vehículo de suspensión tiene una viscosidad de aproximadamente 15,000 poises más o menos aproximadamente 3000 poises, a una temperatura de 33°C. La viscosidad puede ser medida a una temperatura de 33°C, en un índice de corte de 10"4/segundo, utilizando un reómetro de placa paralela.

El vehículo de suspensión puede exhibir una separación de fase cuando se pone en contacto con el ambiente acuoso, sin embargo, generalmente el vehículo de suspensión no exhibe sustancialmente separación de fase como una función de la temperatura. Por ejemplo, en una temperatura en un rango de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 70°C y al momento del ciclado de temperatura, como un ciclado de 4°C a 37°C a 4°C, el vehículo de suspensión generalmente no exhibe separación de fase.

El vehículo de suspensión puede ser preparado combinando el polímero y el solvente bajo condiciones secas, tales como en una caja seca. El polímero y el solvente pueden ser combinados en temperaturas elevadas, tales como de aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 70°C, y se puede permitir que se conviertan en líquido y formen una sola fase. Los ingredientes pueden ser mezclados al vacío para eliminar las burbujas de aire producidas de los ingredientes secos. Los ingredientes pueden ser combinados utilizando un mezclador convencional, tal como un mezclador de cuchilla de hélice dual o similar, preparada a una velocidad de aproximadamente 40 rpm. Sin embargo, las velocidades más altas también pueden ser utilizadas para mezclar los ingredientes. Una vez que la solución líquida de los ingredientes es lograda, el vehículo de suspensión puede ser enfriado a temperatura ambiente. Se puede utilizar calorimetría de exploración diferencial (DSC) para verificar que el vehículo de suspensión sea de una sola fase. Además, los componentes del vehículo (por ejemplo, el solvente y/o el polímero) pueden ser tratados para reducir substancíalmente o remover los peróxidos substancíalmente (por ejemplo, mediante el tratamiento con metionina; ver, por ejemplo, la Solicitud de Publicación de Patente Norteamericana No. 2007-0027105).

La formulación de partículas del fármaco altamente concentradas es agregada al vehículo de suspensión para formar una formulación de suspensión. En algunas modalidades, la formulación de suspensión puede comprender una formulación de partículas del fármaco altamente concentradas y un vehículo de suspensión y en otras modalidades consiste esencialmente de una formulación de partículas del fármaco altamente concentradas y un vehículo de suspensión.

La formulación de suspensión puede ser preparada dispersando la formulación de partículas en el vehículo de suspensión. El vehículo de suspensión puede ser calentado y la formulación de partículas agregada al vehículo de suspensión bajo condiciones secas. Los ingredientes pueden ser mezclados al vacío en una temperatura elevada, tal como de aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 70°C. Los ingredientes pueden ser mezclados a una velocidad suficiente, tal como de aproximadamente 40 rpm hasta aproximadamente 120 rpm, y por una cantidad de tiempo suficiente, tal como de aproximadamente 15 minutos, para lograr una dispersión uniforme de la formulación de partículas en el vehículo de suspensión. El mezclador puede ser un mezclador de cuchilla de hélice doble u otro mezclador adecuado. La mezcla resultante se puede remover del mezclador, sellarla en un contenedor seco para evitar que el agua contamine la formulación de suspensión, y se le puede permitir enfriarse a temperatura ambiente antes de utilizarla, por ejemplo, cargándola en un dispositivo de administración del fármaco que se puede implantar, un contenedor de dosis unitaria, o un contenedor de dosis múltiple.

La formulación de suspensión generalmente tiene un contenido general de humedad menor de aproximadamente el 10% en peso, preferentemente menor de aproximadamente el 5% en peso, y más preferentemente menor de aproximadamente el 4% en peso.

Las formulaciones de suspensión de la presente invención son ejemplificadas aquí más adelante haciendo referencia a una imitación de incretina y a un interferón (Ejemplo 2). Además, la estabilidad de las formulaciones de partícula del fármaco suspendidas en un vehículo que es biocompatible, de una sola fase, y no acuosas se describen en el Ejemplo 3B. Estos ejemplos no pretenden ser limitativos.

En resumen, los componentes del vehículo de suspensión proporcionan la biocompatibilidad . Los componentes del vehículo de suspensión ofrecen propiedades químico-físicas adecuadas para formar suspensiones estables de formulaciones de partículas del fármaco altamente concentradas. Estas propiedades incluyen, pero no están limitadas a, las siguientes: viscosidad de la suspensión; pureza del vehículo; humedad residual del vehículo; densidad del vehículo; compatibilidad con los polvos secos; compatibilidad con aparatos que se pueden implantar; peso molecular del polímero; estabilidad del vehículo; e hidrofobicidad e hidrofilicidad del vehículo. Estas propiedades pueden ser manipuladas y controladas, por ejemplo, mediante la variación de la composición del vehículo y mediante la manipulación de la proporción de componentes utilizados en el vehículo de suspensión. 4.0.0 Administración de Formulaciones de Suspensión Las formulaciones de suspensión aquí descritas pueden ser utilizadas en un dispositivo de administración del fármaco que se puede implantar para proporcionar la administración sostenida de un compuesto por un período de tiempo prolongado, tal como de semanas, meses, o hasta de aproximadamente un año, por ejemplo, por lo menos de aproximadamente 1 mes, por lo menos de aproximadamente 1.5 meses, preferentemente por lo menos de aproximadamente 3 meses, preferentemente por lo menos de aproximadamente 6 meses, más preferentemente por lo menos de aproximadamente 9 meses, y más preferentemente por lo menos de aproximadamente 12 meses. Dicho dispositivo de administración del fármaco que se puede implantar generalmente tiene la capacidad de administrar el compuesto en un rango de flujo deseado por un período de tiempo deseado. La formulación de suspensión puede ser cargada en el dispositivo de administración del fármaco que se puede implantar mediante técnicas convencionales.

La formulación de suspensión puede ser administrada, por ejemplo, utilizando un dispositivo de administración de fármacos operado osmóticamente, mecánicamente, - electromecánicamente, o químicamente. La formulación de partículas del fármaco altamente concentradas es administrada en un rango de flujo que administra un fármaco que es terapéuticamente efectivo al sujeto que necesita del tratamiento de dicho fármaco.

El fármaco puede ser administrado por un período de tiempo en un rango de más de aproximadamente una semana hasta aproximadamente un año o más, preferentemente de aproximadamente un mes hasta aproximadamente un año o más, aún más preferentemente de aproximadamente tres meses hasta aproximadamente un año o más. El dispositivo de administración del fármaco que se puede implantar puede incluir un recipiente que tiene por lo menos un orificio a través del cual es administrado el fármaco. La formulación de suspensión puede ser almacenada dentro del recipiente. En una modalidad, el dispositivo de administración del fármaco que se puede implantar es un dispositivo de administración osmótica, en donde la administración del fármaco es operada osmóticamente. Algunos dispositivos de administración osmótica y sus partes componentes han sido descritos, por ejemplo, el dispositivo de administración DUROS® o aparatos similares (ver, por ejemplo, las Patentes Norteamericanas Nos. 5,609,885; 5,728,396; 5,985,305; 5,997,527; 6,113,938; 6,132,420; 6,156,331; 6,217,906; 6,261,584; 6,270,787; 6,287,295; 6,375,978; 6,395,292; 6,508,808; 6,544,252; 6,635,268; 6,682,522; 6,923,800; 6,939,556; 6,976,981; 6,997,922; 7,014,636; 7,207,982; 7,112,335; 7,163,688; las Publicaciones de Patente Norteamericanas Nos. 2005-0 75701, 2007-0281024, y 2008-0091176).

El dispositivo de administración DUROS® generalmente consiste de un recipiente cilindrico el cual contiene la máquina osmótica, un pistón, y la formulación del fármaco. El recipiente es tapado en un extremo por una cantidad controlada, de membrana semipermeable y tapado en el otro extremo por un moderador de difusión a través del cual es liberada la formulación del fármaco del recipiente del fármaco. El pistón separa la formulación del fármaco de la máquina osmótica y utiliza un sello para evitar que el agua del compartimento de la máquina osmótica entre en el recipiente del fármaco. El moderador de difusión está diseñado, en conjunto con la formulación del fármaco, para evitar que el fluido corporal entre en el recipiente del fármaco a través del orificio.

El dispositivo DUROS® libera un fármaco en una cantidad previamente determinada basada en el principio de la osmosis. El fluido extracelular entra en el dispositivo DUROS® a través de una membrana semipermeable directamente en una máquina de sal que expande para operar el pistón en una administración lenta y equilibrada. El movimiento del pistón fuerza la formulación del fármaco para ser liberada a través del orificio o el puerto de salida en un índice de corte previamente determinado. En una modalidad de la presente invención, el recipiente del dispositivo DUROS® es cargado con una formulación de suspensión de la presente invención, que comprende una formulación de partículas del fármaco altamente concentradas, en donde el aparato tiene la capacidad de administrar la formulación de suspensión a un sujeto por un período de tiempo prolongado (por ejemplo, de aproximadamente 1, de aproximadamente 3, de aproximadamente 6, o de aproximadamente 12 meses) en una cantidad de administración previamente determinada, terapéuticamente efectiva.

Los dispositivos que se pueden implantar, por ejemplo, el dispositivo DUROS®, proporciona las siguientes ventajas para la administración de una formulación de partículas del fármaco altamente concentradas: liberación real de orden cero del agente benéfico farmacocinéticamente; período de tiempo de liberación de largo plazo (por ejemplo, hasta de aproximadamente 12 meses); cumplimiento del paciente; y administración confiable y dosificación de un fármaco.

Otros dispositivos de administración del fármaco que se pueden implantar pueden ser utilizados en la práctica de la presente invención y pueden incluir bombas que se pueden implantar de tipo regulador que proporcionan un flujo constante, flujo ajustable, o flujo programable del compuesto, tales como aquellos que se consiguen en Codman & Shurtleff, Inc. (Raynham, MA), Medtronic, Inc. (Minneapolis, MN), y Tricumed Medinzintechnik GmbH (Alemania).

La cantidad de la formulación de partículas del fármaco altamente concentradas empleadas en el dispositivo de administración de la presente invención es aquella cantidad necesaria para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del agente para lograr el resultado terapéutico deseado. En la práctica, esto variará dependiendo de dichas variables, por ejemplo, como el agente particular, el sitio de administración, la severidad del padecimiento, y el efecto terapéutico deseado. Los ejemplos de las cantidades de liberación aproximadas de las formulaciones de partículas del fármaco altamente concentradas de ejemplo de la presente invención se presentan en el Ejemplo 4, incluyendo las cantidades de liberación para la exenatida (figura 2, figura 3, y figura 5) y las cantidades de liberación del interferón omega (figura 1 y figura 4).

Los datos presentados en la figura 4 y la figura 5 ilustran otro aspecto de la presente invención, en donde las partículas del fármaco altamente concentradas de la presente invención pueden ser utilizadas en un método para controlar la cantidad de liberación de un fármaco variando el porcentaje en peso de las partículas cargadas en la formulación de suspensión, la concentración del fármaco en la formulación de partículas, o ambas. Dicho método es útil para preparar dispositivos de administración osmótica que puedan administrar concentraciones que se pueden personalizar del fármaco con el paso del tiempo, en donde una serie de formulaciones de partículas de material que cubren un rango de partículas/concentraciones del fármaco pueden ser utilizadas individualmente o en combinación en un rango de concentraciones de carga de partículas para producir la administración de una concentración seleccionada del fármaco con el paso del tiempo. Esto permite eficiencias de manufactura para preparar los regímenes de dosificación diferentes y hasta proporcionar la dosificación personalizada de los individuos, por ejemplo, el peso. Por lo tanto, los niveles diferentes de dosificación pueden ser proporcionados según sea necesario.

Generalmente, para un dispositivo de administración osmótica, el volumen de una cámara del agente benéfico que comprende la formulación del agente benéfico es entre aproximadamente 100 µ? hasta aproximadamente 1000 µ?, más preferentemente entre aproximadamente 120 µ? y aproximadamente 500 µ?, y más preferentemente entre aproximadamente 150 µ? y aproximadamente 200 µ?.

Generalmente, el dispositivo de administración osmótica es implantado dentro del sujeto, por ejemplo, subcutáneamente. Los dispositivos pueden ser insertados subcutáneamente dentro de cualquiera o ambos brazos (por ejemplo, en el interior, fuera, o la parte posterior del brazo superior) o el abdomen. Las ubicaciones preferidas en el abdomen se encuentran debajo de la piel abdominal en el área que se extiende debajo de las costillas y arriba de la línea del cinturón. Para proporcionar un número de ubicaciones para la inserción de uno o más dispositivos de administración osmótica dentro del abdomen, la pared abdominal puede ser dividida en 4 cuadrantes de la manera siguiente: el cuadrante superior derecho se extiende de 5 a 8 centímetros debajo de las costillas derechas y aproximadamente de 5 a 8 centímetros a la derecha de la línea media, el cuadrante inferior derecho se extiende de 5 a 8 centímetros arriba de la línea del cinturón y de 5 a 8 centímetros a la derecha de la línea media, el cuadrante superior izquierdo se extiende de 5 a 8 centímetros debajo de las costillas izquierdas y aproximadamente de 5 a 8 centímetros a la izquierda de la línea media, y el cuadrante inferior izquierdo se extiende de 5 a 8 centímetros arriba de la línea del cinturón y de 5 a 8 centímetros a la izquierda de la línea media. Esto proporciona ubicaciones múltiples disponibles para el implante de uno o más dispositivos en una o más ocasiones.

Las formulaciones de suspensión de la presente invención que comprenden formulaciones de partículas del fármaco altamente concentradas también pueden ser administradas desde un dispositivo de administración del fármaco que no es implantable o implantado, por ejemplo, una bomba externa tal como una bomba peristáltica utilizada para la administración subcutánea en un establecimiento de un hospital.

Las formulaciones de suspensión de la presente invención también pueden ser utilizadas en bombas de infusión, por ejemplo, las bombas osmóticas ALZET® (DURECT Corporation, Cupertino CA) las cuales son bombas de infusión miniatura, para la dosificación continua de animales de laboratorio (por ejemplo, ratones y ratas).

Las formulaciones de suspensión de la presente invención también pueden ser utilizadas en la forma de inyecciones para producir dosis de bolo altamente concentradas del fármaco.

Algunas ventajas y beneficios de las formulaciones de suspensión de la presente invención administradas por medio de un dispositivo de administración osmótica, tal como el dispositivo DUROS®, incluyen, pero no están limitadas a las siguientes. Un cumplimiento aumentado con el tratamiento puede resultar en una mejor eficacia y dicho cumplimiento aumentado puede ser logrado utilizando un dispositivo de administración osmótica implantado. La eficacia del tratamiento puede ser mejorada debido a que el dispositivo de administración osmótica que se puede implantar, tal como un dispositivo DUROS®, puede producir la administración continua y consistente del fármaco 24 horas al día. También, a diferencia de otras formulaciones de liberación sostenida e inyecciones de depósito, la dosificación del fármaco cuando se usa el dispositivo DUROS® puede ser interrumpida inmediatamente mediante la remoción del aparato, por ejemplo, si surge algún problema de seguridad para un sujeto particular.

La presente invención también incluye métodos de manufactura de las formulaciones de la presente invención, incluyendo las formulaciones de partículas, vehículos de suspensión, y formulaciones de suspensión aquí descritas anteriormente. La presente invención también incluye métodos de manufactura de los dispositivos de administración osmótica que comprenden, por ejemplo, la carga de una formulación de suspensión seleccionada en un recipiente de un dispositivo de administración osmótica. 5.0.0 Usos de la Formulación de Suspensión Las formulaciones de suspensión como aquí se describen proporcionan alternativas promisorias a diferentes terapias que requieren la dosificación diaria de un fármaco seleccionado. Por ejemplo, las formulaciones de suspensión de la presente invención que comprenden formulaciones de partículas de imitación de incretina altamente concentradas pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes (por ejemplo, diabetes melitus, y diabetes de gestación), y padecimientos relacionados con la diabetes (por ejemplo, cardiomiopatía diabética, resistencia a la insulina, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, cataratas, hiperglucemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperinsulinemia , hiperlipidemia, ateroesclerosis, e isquemia de tejidos, particularmente isquemia del miocardio), así como, hiperglucemia (por ejemplo, relacionada con el tratamiento con medicamentos que aumentan el riesgo de la hiperglucemia, incluyendo bloqueadores beta, diuréticos de tiazida, corticoesteroides, niacina, pentamidina, inhibidores de proteasa, L-asparaginasa, y algunos agentes antipsicóticos), reduciendo la asimilación de alimentos (por ejemplo, tratamiento de la obesidad, control del apetito, y reducción del peso), ataques, disminución de lípidos del plasma, síndrome coronario agudo, miocardio de hibernación, regulación de la movilidad gastrointestinal, y aumento de flujo urinario.

Además, las formulaciones de suspensión de la presente invención pueden ser reguladores potenciales del apetito en sujetos tratados con las formulaciones.

Como otro ejemplo, las formulaciones de partículas del fármaco altamente concentradas comprenden un interferón que puede ser útil para el tratamiento de enfermedades que responden al interferón, tales como infecciones virales, padecimientos inmunes, y cánceres. El tratamiento de dichas enfermedades que responden al interferón se lleva a cabo generalmente por un período de tiempo prolongado. Por ejemplo, el interferón omega se puede utilizar para el tratamiento de infecciones virales, por ejemplo, infecciones por flavivirus (por ejemplo, hepatitis C, fiebre amarilla, y del Nilo Occidental; Buckwold, V.E., y asociados, en Antiviral Research 73: páginas 118 a 125 (2007)). La falta de cumplimiento con los programas de dosificación ha sido históricamente un problema para dichos tratamientos de largo plazo. Las formulaciones de suspensión de la presente invención cuando son proporcionadas en, por ejemplo, dispositivos de administración osmótica, producen una alternativa deseable para las inyecciones diarias.

En una modalidad, las formulaciones de suspensión son administradas utilizando un dispositivo de administración osmótica como se describió anteriormente. Las cantidades de liberación de las formulaciones de suspensión de la presente invención proporcionan sistemas de administración osmótica que consistente y uniformemente administran el fármaco en una cantidad de administración seleccionada por períodos de tiempo prolongados. Los ejemplos del logro de los índices de administración utilizando las formulaciones de suspensión de la presente invención se proporcionan en el Ejemplo 4. Los datos del índice de liberación indicaron que los sistemas administraron el fármaco de una manera consistente y uniforme en una cantidad de administración aproximada de 50 ng/día para el interferón (figura 1), una cantidad aproximada de 75 µg/día para la exenatida (figura 2), y una cantidad aproximada de 80 µg/día para la exenatida (figura 3).

El índice de corte de salida de la formulación de suspensión del dispositivo de administración osmótica es determinado de modo que el índice de administración objetivo diario del fármaco es logrado de manera razonable mediante la administración uniforme y substancialmente continua de la formulación de suspensión del dispositivo de administración osmótica. Los ejemplos de los índices de corte de salida incluyen, pero no están limitados a, de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1 X 107 segundo recíproco, preferentemente de aproximadamente 4 X 10"2 hasta aproximadamente 6 X 10"4 segundo recíproco, y más preferentemente de 5 X 10"3 a 1 X 10"3 segundo recíproco. 6.0.0 Dispositivos de Administración Osmótica Las formulaciones de partículas del fármaco altamente concentradas de la presente invención pueden ser administradas, por ejemplo, utilizando un sistema de administración osmótica. En una modalidad, la presente invención se refiere al uso de dispositivos de administración osmótica que tienen un tamaño reducido en relación con los dispositivos de administración osmótica en uso actual. La figura 6B muestra una representación esquemática de un sistema de administración osmótica que tiene las dimensiones de aproximadamente 45 mm de longitud y aproximadamente 3.8 mm de diámetro. Los dispositivos de administración osmótica de este tamaño han sido utilizados para la administración de, por ejemplo, formulaciones de suspensión de partículas de interferón omega y formulaciones de suspensión de partículas de exenatida ("Administración Continua de Proteínas Estabilizadas y Péptidos en índices Constantes por al Menos Tres Meses a Partir del Dispositivo DUROS®," 2008, American Association of Pharmaceutical Sciences, Junta y Exposición Anual, Póster No. T3150, Noviembre 18, 2008, Yang, B., y asociados; "Un Estudio 1b de Una Fase de ITCA 650: La Administración Subcutánea Continua de Exenatida por Medio del Dispositivo DUROS® Disminuye el Ayuno y la Glucosa en el Plasma Postprandial", Asociación Americana de la Diabetes, Sesión Científica 69°, Junio 5 a 9, 2009, Luskey, K., y asociados; y "Un Estudio 1b de Una Fase de ITCA 650: "La Administración Subcutánea Continua de la Exenatida por Medio del Dispositivo DUROS® Disminuye el Ayuno y la Glucosa del Plasma Postprandial", Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes, 45° Junta Anual, Septiembre 29 a Octubre 3, 2009, Luskey, K., y asociados). Las formulaciones de partículas del fármaco altamente concentradas de la presente invención facilitan el uso de dispositivos de administración osmótica de dimensiones todavía más pequeñas mientras que todavía proporcionan la capacidad para producir una administración continua de largo plazo de cantidades controladas del fármaco con el paso del tiempo. Por ejemplo, la figura 6C muestra una representación esquemática de un sistema de administración osmótica que tiene las dimensiones de aproximadamente 30 mm de longitud y aproximadamente 3.8 mm de diámetro.

Aumentando la concentración del fármaco en la formulación de partículas del fármaco, la cantidad de formulación de suspensión de partículas del fármaco puede ser cargada en el dispositivo de administración osmótica siendo reducida, el índice de flujo de la formulación de suspensión de partículas del fármaco puede ser reducida, y el tamaño del dispositivo de administración osmótica también puede ser reducido mientras se mantiene la capacidad para producir la administración continua de largo plazo de cantidades previamente determinadas del fármaco con el paso del tiempo.

Las modalidades de los dispositivos de administración osmótica que se pueden implantar generalmente comprenden los siguientes componentes (ver figura 6A): un recipiente impermeable, las paredes interiores del mismo definen un lumen, una membrana semipermeable en el primer extremo del recipiente, una primera cámara con capacidad para contener un agente osmótico, un pistón, una segunda cámara con la capacidad de contener una formulación de suspensión del fármaco, y un moderador de difusión y orificio en un segundo extremo del recipiente. La primera cámara es definida por una primera superficie de la membrana semipermeable y una primera superficie de un pistón adyacente. La segunda cámara es definida por una segunda superficie del pistón y una primera superficie del moderador de difusión.

La figura 6A ilustra un ejemplo del sistema de administración DUROS® útil en la práctica de la presente invención. En la figura 6A, el dispositivo de administración osmótica 10 se muestra de manera que comprende un recipiente 12. Un ensamble del pistón 14 está colocado en el lumen del recipiente y divide el lumen en dos cámaras. En este ejemplo, la cámara 16 contiene una formulación del agente benéfico y la cámara 20 contiene una formulación del agente osmótico. Una membrana semipermeable 18 es colocada en un extremo distante del recipiente, adyacente a la cámara 20 que contiene la formulación del agente osmótico. Un moderador de difusión 22 es colocado en una relación de acoplamiento de un extremo distante del recipiente 12, adyacente a la cámara 16 que contiene una formulación de suspensión, que comprende el fármaco. El moderador de difusión 22 incluye un orificio de administración 24. El moderador de difusión 22 puede ser cualquier dispositivo de flujo adecuado que tiene un orificio de administración. En esta modalidad, la trayectoria de flujo 26 es formada entre un moderador de difusión roscado 22 y las cuerdas 28 formadas en la superficie interior del recipiente 12. En modalidades alternativas, el moderador de difusión puede, por ejemplo, (i) ser encajado por presión (o por fricción) a través de una apertura y poner en contacto con la superficie interior lisa del recipiente, o (ii) comprende dos piezas con una caparazón exterior construida y acomodada para colocarla en una apertura, un núcleo interior insertado en la caparazón exterior, y un canal de flujo que tiene una forma espiral definida entre la caparazón exterior y el núcleo interior (por ejemplo, la Publicación de Patente Norteamericana No.2007-0281024).

El fluido es embebido en la cámara 20 a través de la membrana semipermeable 18. La formulación del agente benéfico es abastecida desde la cámara 16 a través del orificio de administración 24 en el moderador de difusión 22. El ensamble del pistón 14 engancha y sella contra la pared interior del recipiente 12, aislando de esta manera la formulación del agente osmótico en la cámara 20 y el fluido embebido a través de la membrana semipermeable 18 de la formulación del agente benéfico en la cámara 16. En una condición estable, la formulación de suspensión es expulsada a través del orificio de administración 24 en el moderador de difusión 22 en una cantidad correspondiente a la cantidad en la cual el fluido externo es embebido dentro de la cámara 20 a través de la membrana semipermeable 18. Eso es, que el dispositivo de administración DUROS® libera el fármaco en una cantidad previamente determinada basada en el principio de la osmosis. El fluido extracelular entra en el dispositivo de administración DUROS® a través de la membrana semipermeable directamente dentro de la máquina osmótica que se expande para operar el pistón en una cantidad lenta y consistente de viaje. El movimiento del pistón fuerza la formulación del fármaco para ser liberada a través del orificio del moderador de difusión resultando en una administración substancial de condición estable para el fármaco.

La membrana semipermeable 18 puede ser en la forma de un tapón que es enganchado de manera elástica en una relación de sellado con la superficie interior del recipiente 12. En la figura 6A, se muestra que tiene bordes que sirven para enganchar por fricción la membrana semipermeable 18 con la superficie interior del recipiente 12.

Las modalidades de los dispositivos de administración osmótica que tienen tamaño reducido generalmente comprenden componentes similares a los descritos en relación con la figura 6A. Los dispositivos de administración osmótica actualmente en uso generalmente tienen las dimensiones mostradas en la figura 6B, es decir, de aproximadamente 45 mm de longitud y aproximadamente 3.8 mm de diámetro. Un dispositivo de administración osmótica que tiene tamaño reducido en relación con los aparatos actualmente en uso se muestra en la figura 6C como que tiene las dimensiones de aproximadamente 30 mm de longitud y aproximadamente 3.8 mm de diámetro. Una banda marcadora (por ejemplo, la banda marcadora de láser mostrada en la figura 6B y en la figura 6C) es opcional, y puede ser utilizada, por ejemplo, para marcar los aparatos que tienen diferentes dosificaciones o diferentes suspensiones del fármaco para distinguirlas entre los aparatos y además puede ser útil para ayudar con la determinación de la orientación de inserción deseada para el implante. Una ranura externa (por ejemplo, como se muestra en la figura 6B y la figura 6C) es también opcional y es utilizada generalmente para ayudar en la identificación del extremo de la membrana semipermeable del aparato y la determinación de la orientación deseada de la orientación de inserción del aparato para el implante.

Los recipientes de los dispositivos de administración osmótica, que tienen tamaño reducido, de la presente invención generalmente están hechos de un material impermeable al medio ambiente de uso (por ejemplo, fluidos corporales) e impermeable para el agente osmótico asi como para la formulación de suspensión del fármaco. Los materiales preferidos para el recipiente incluyen, pero no están limitados a, titanio y aleaciones de titanio. Los tamaños de ejemplo del recipiente para los dispositivos de la presente invención incluyen dispositivos de administración osmótica que tienen una longitud general de entre aproximadamente 35 mm y aproximadamente 20 mm de longitud, preferentemente entre aproximadamente 30 mm y aproximadamente 25 mm de longitud, y más preferentemente de aproximadamente 28 mm hasta 33 mm de longitud, y un diámetro de entre aproximadamente 8 mm y aproximadamente 3 mm, y preferentemente un diámetro de aproximadamente 3.8 mm a 4 mm. En una modalidad, el dispositivo de administración osmótica tiene una longitud de aproximadamente 30 mm y un diámetro de aproximadamente 3.8 mm.

Las modalidades de ejemplo de los componentes de los dispositivos de administración osmótica y materiales utilizados para su manufactura se pueden encontrar, por ejemplo, en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,728,396, 6,113,938, 6,132,420, 6,270,787, 6,375,978, 6,544,252, 6,508,808, 5,997,527, 6,524,305, 6,287,295, 7,163,688, 7,074,423, 7,014,636, 6,939,556, 7,207,982, 7,241,457, 7,407,499, y las Publicaciones de Patente Norteamericanas Nos. 2005-0010196, 2005-0101943, 2005-0175701, 2007-0281024, 2008-0091176. Dichos componentes pueden ser dimensionados para producir dispositivos de administración osmótica que tienen tamaño reducido en vista de las enseñanzas de la presente descripción.

En una modalidad, el mantener esencialmente el mismo diámetro del recipiente entre los dispositivos de administración osmótica más grandes y más pequeños proporcionan la ventaja de que los componentes de los dos dispositivos que no son el recipiente (por ejemplo, la membrana semipermeable, el pistón, y el moderador de difusión) pueden ser manufacturados de un tamaño y los componentes utilizados de manera intercambiable entre los dos dispositivos. De un modo similar, un rango de aparatos que tienen un rango de longitudes del recipiente pueden ser producidos en donde los componentes restantes pueden ser utilizados de manera intercambiable para la manufactura de dispositivos múltiples que tienen recipientes diferentes de diferente longitud y por lo tanto un volumen diferente y una capacidad de carga del fármaco. 7.0.0 Algunas Ventajas de las Formulaciones de Partículas de Fármacos Altamente Concentradas de la Presente Invención Las partículas que son altamente concentradas con el fármaco activo son útiles para la preparación de dispositivos de administración osmótica que pueden administrar dosis altas del fármaco mientras mantienen en tamaño general del dispositivo lo suficientemente pequeño para ser implantados fácilmente y permanecer aceptables para el paciente. Las formulaciones de partículas del fármaco altamente concentradas pueden ser particularmente útiles cuando se requieren dosis altas del fármaco seleccionado para el tratamiento eficaz de una enfermedad o padecimiento. En particular, las formulaciones de partículas del fármaco altamente concentradas extienden la utilidad y uso de los dispositivos de administración osmótica para los fármacos con potencia inferior que requieren dosis generalmente consideradas demasiado altas para dichos dispositivos; por ejemplo, proteínas tales como GLP-1, exenatida, PYY, oxintomodulina, GIP, interferón (por ejemplo, alfa, beta, gama, lambda, omega, tau, de consenso, e interferones variantes), anticuerpos, o moléculas pequeñas tales como testosterona u otros esteroides. Las partículas altamente concentradas también facilitan la preparación de los dispositivos de administración osmótica de alta dosis que son necesarios para dosis en rangos de estudio tanto para estudios de toxicología en animales como para estudios y descubrimiento de dosis inicial en los humanos.

Las partículas de fármacos altamente concentradas también son útiles para la preparación de dispositivos de administración osmótica que pueden administrar dosis terapéuticas de un fármaco por un período de tiempo prolongado. Estos son particularmente útiles para el tratamiento de enfermedades crónicas y padecimientos tales como la diabetes y la obesidad en donde se desean menos reemplazos del dispositivo por año. El Ejemplo 5 demuestra que las partículas altamente concentradas son útiles para preparar los dispositivos de administración osmótica que se pueden implantar que pueden administrar dosis de un fármaco por períodos de tiempo prolongados en índices de administración deseados.

En contraste, las formulaciones de suspensión que comprenden las formulaciones de partículas contienen concentraciones relativamente bajas del fármaco activo (menos de aproximadamente el 20%) requieren altas cargas de partículas con el objeto de lograr la dosificación del fármaco diaria alta. Las dosis diarias más altas requieren porcentajes en peso de las partículas más altos y pueden dar como resultado formulaciones que son difíciles de bombear de manera confiable a través del moderador de difusión del aparato. Dichas cargas de altas partículas pueden ocasionar, por ejemplo, ya sea el bloqueo físico del canal de salida o presiones de aparatos internos suficientes para ocasionar que falle el aparato de expulsión de la membrana semipermeable. Aunque una solución potencial podría ser aumentar el diámetro del canal de salida y/o disminuir la longitud del canal de salida, dichas estrategias pueden permitir el ingreso de humedad de los fluidos del cuerpo dentro de la cámara de formulación del fármaco por medio del moderador de difusión y resulta ya sea en inestabilidad del fármaco o inestabilidad física de la suspensión y la posible falla del dispositivo.

La concentración más alta del fármaco en las partículas es útil para mantener las cargas de partículas de aproximadamente 30% o menores, 20% o menores, o preferentemente 10% o menores de partículas en peso en relación con el peso de la formulación de la suspensión completa. Por consiguiente, las ventajas de las formulaciones de partículas del fármaco altamente concentradas de la presente invención incluyen la capacidad para producir fármacos en concentraciones más altas mientras se mantienen las cargas de partículas más bajas en la formulación de suspensión debido a la concentración del fármaco más alta.

Las formulaciones de partículas del fármaco altamente concentradas con concentraciones más altas del fármaco activo también pueden tener las ventajas para el proceso de producción y rendimientos generales del proceso. La producción de dichas partículas generalmente comienza con una solución del fármaco en agua, seguido por un paso de secado tal como secado al rocío o liofilización. Las proteínas, en particular, no son estables en soluciones acuosas, por lo tanto es importante minimizar la cantidad de tiempo que el fármaco está expuesto al agua. Las concentraciones más altas del fármaco en solución significan cantidades relati amente más bajas de agua que deben de ser eliminadas en el proceso de secado y de esta manera un proceso de secado más rápido. Un proceso de secado más rápido puede ser particularmente importante para la preparación de las partículas del fármaco que comprenden moléculas del fármaco que son inestables a las temperaturas altas y/o cuando son expuestas a la humedad.

Un beneficio adicional puede ser que el tamaño de las partículas formadas por el proceso de secado más rápido son más pequeñas que las partículas formadas utilizando la concentración más baja. Proporcionar partículas más pequeñas reduce además el potencial de la obstrucción del canal de salida del moderador de difusión y pueden facilitar el uso de diámetros más pequeños del canal y/o longitudes si se requieren para la confiabilidad de funcionamiento del dispositivo de administración osmótica particular/combinaciones de la formulación.

Otra ventaja de las formulaciones de suspensión que comprenden formulaciones de partículas del fármaco altamente concentradas de la presente invención es la capacidad de utilizar dispositivos de administración osmótica de tamaño reducido para la administración del fármaco mientras se mantiene la capacidad para producir concentraciones del fármaco deseadas de largo plazo, para la administración continua. En una modalidad, la presente invención se refiere a un dispositivo de administración osmótica que tiene una longitud general de entre aproximadamente 35 mm y aproximadamente 20 mm de longitud, preferentemente entre aproximadamente 30 mm y aproximadamente 25 mm de longitud, y más preferentemente de aproximadamente 28 mm hasta 33 mm de longitud, y un diámetro de entre aproximadamente 8 mm y aproximadamente 3 mm, y preferentemente un diámetro de aproximadamente 3.8 mm a 4 mm. El dispositivo de administración osmótica puede ser cargado con las formulaciones de suspensión que comprenden formulaciones de partículas del fármaco altamente concentradas de la presente invención. Las ventajas de utilizar los dispositivos de administración osmótica, que tienen tamaño reducido, de la presente invención (contra los dispositivos de administración osmótica actuales, por ejemplo, que tienen las dimensiones mostradas en la figura 6B) incluyen, pero no están limitados a, (i) facilidad de implantación y remoción mejorada, (ii) un número más grande de sitios de implantación posibles (por ejemplo, en el lado inferior de los brazos y en toda el área abdominal), y (iii) impacto psicológico reducido en los pacientes con respecto al implante/remoción de un objeto extraño.

Además, la capacidad para utilizar las formulaciones de suspensión que comprenden formulaciones de partículas del fármaco altamente concentradas de la presente invención en una variedad de diferentes tamaños de los dispositivos de administración osmótica permite diseñar el tamaño del dispositivo en combinación con la concentración del fármaco en la formulación de suspensión para producir una adaptación amplia de formas de dosificación, fuerza del fármaco, y duraciones de administración. Por ejemplo, las formulaciones de suspensión que tienen la misma concentración del fármaco pueden ser utilizadas para dispositivos de administración del fármaco para al menos aproximadamente 1 mes, al menos aproximadamente 1.5 meses, preferentemente al menos aproximadamente 3 meses, preferentemente al menos aproximadamente 6 meses, más preferentemente al menos aproximadamente 9 meses, y más preferentemente al menos aproximadamente 12 meses llenando los recipientes en diferentes volúmenes.

Las ventajas de las formulaciones de partículas del fármaco altamente concentradas de la presente invención incluyen una estabilidad del fármaco mejorada que permite una distribución geográfica amplia, por ejemplo, sin refrigeración, y acceso mejorado a los fármacos que generalmente tienen poca estabilidad pero que son estabilizados en las formulaciones de partículas del fármaco altamente concentradas. Las ventajas adicionales de las formulaciones de suspensión que comprenden las formulaciones de partículas del fármaco altamente concentradas de la presente invención, incluyen la capacidad para administrar más fármacos en menos volumen, administrar menos de los componentes que no son fármacos de la formulación de suspensión, el cumplimiento mejorado del paciente con los tratamientos de duración prolongada, y los efectos secundarios posibles reducidos del fármaco (por ejemplo, náuseas y/o vómito) debido a la administración consistente del fármaco sin picos y depresiones de la concentración del fármaco.

Otros objetos pueden ser apreciados por los expertos en la técnica al revisar las siguientes especificaciones y reivindicaciones.

Experimental Los siguientes ejemplos se establecen como para proporcionar a los expertos en la técnica una descripción completa de como hacer y utilizar los dispositivos, métodos, y fórmulas de la presente invención, y no pretenden limitar el alcance de lo que el inventor considera como la invención. Se han hecho esfuerzos para asegurar la exactitud con respecto a los números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperaturas, etc.) pero algunos errores del experimento y desviaciones deberán ser tomados en cuenta. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, el peso molecular es el peso molecular promedio, la temperatura es en grados Centígrados, y la presión es en o cerca de la presión atmosférica .

Las composiciones producidas de acuerdo con la presente invención cubren las especificaciones para el contenido y pureza requeridos para los productos farmacéuticos.

Ejemplo 1 Formulaciones de Partículas del Fármaco Altamente Concentradas Este ejemplo describe la elaboración de formulaciones de partículas secadas al rocío con concentración alta de ingredientes farmacéuticos (por ejemplo, fármacos). Las formulaciones de la presente invención extienden la carga del fármaco en las formulaciones de polvos secados al rocío.

A. Formulación 1 -- Interferón Omega Una solución congelada al granel del interferón omega, 5 g/L, fue descongelada a una temperatura de 2°C a 8°C y entonces se le agregaron 22 mM de regulador de citrato de sodio en un pH de 5.9. La solución fue dializada con el regulador de citrato de sodio para formar una solución final con 14 mg/ml de interferón omega. Entonces la solución fue formulada con sacarosa, y metionina y fue secada al rocío utilizando el secador de Micro rocío Niro SD adaptado con un recipiente de recolección de 0.5 L. La alimentación de la bomba fue de 400 g/h, el gas atomizador fue de 2.3 kg/h, el gas atomizador estaba a temperatura ambiente, la temperatura de entrada del gas de proceso fue de 140°C y el gas de proceso fue de 30 kg/h. El polvo seco contenía 35% de interferón omega con una humedad residual de 3.0%. La proporción de los componentes en esta formulación de partículas es la siguiente: 2:1:2:1 (interferón omega:metionina:sacarosa:regulador de citrato).

B. Formulación 2 Exenatida Una solución de exenatida fue preparada de la manera siguiente: se disolvieron 2.5 g de exenatida en un regulador de citrato de sodio en un pH de 5.8 a 6.0. La solución fue dializada con una solución de formulación con un contenido de regulador de citrato de sodio, sacarosa, y metionina. La solución formulada entonces fue secada al rocío utilizando un aparato Buchi 290 con una boquilla de 0.7 mm, temperatura de salida de 85°C, presión de atomización de 100 Psi (7.03 kg/cm2), contenido de sólidos del 2%, y rango de flujo de 2.8 ml/min. El polvo seco contenía 44.82% de exenatida con una humedad residual de 3.8% y una densidad de 0.2329 g/ml. La proporción de los componentes de esta formulación de partículas es de 5:1:1.3.5 (exenatida:metionina:sacarosa:regulador de citrato).

La concentración del fármaco en esta formulación de partículas fue de 44.82% en peso.

C. Formulación 3 -- Exenatida Una solución de exenatida fue preparada de la manera siguiente: se disolvieron 13.7 g de exenatida en 50 mM de regulador de citrato de sodio en un pH de 6.0. La solución fue dializada con una solución de formulación con un contenido de regulador de citrato de sodio, sacarosa, y metionina. La solución formulada entonces fue secada al rocío utilizando un aparato secador de Micro rocío Niro SD adaptado con un recipiente de recolección de 0.5 L. La alimentación de la bomba fue de 400 g/h, el gas del atomizador fue de 2.3 kg/,h, el gas del atomizador estaba a temperatura ambiente, la temperatura de entrada del gas de proceso fue de 140°C y el gas de proceso fue de 30 kg/h. El polvo seco contenía 41.24% de exenatida con 4.13% de humedad residual. La proporción de los componentes en esta formulación de partículas es la siguiente: 5:1:1:3.4 (exenatida:metionina:sacarosa:regulador de citrato).

La concentración del fármaco en esta formulación de partículas fue de 41.24% en peso.

D. Formulación 4— Interferón Omega La solución del interferón omega al granel congelada con una concentración de interferón omega de 5 mg/mL fue descongelada a una temperatura de 2°C a 8°C y la solución fue entonces dializada con una solución de citrato de sodio en un pH de 6.0 para formar una solución con 14 mg/ml de interferón omega. Entonces la solución fue formulada con sacarosa, y metionina. La solución formulada fue secada al rocío utilizando un aparato Buchi 290 con una boquilla de 0.7 mm, temperatura de salida de 80°C, presión de atomización de 100 Psi (7.03 kg/cm2), contenido de sólidos del 2%, y rango de flujo de 2.8 ml/min. El polvo seco contenía 69% de interferón omega con humedad residual del 4%. La proporción de los componentes en esta formulación de partículas es la siguiente: 6.8:1:1:1 (interferón omega:metionina:sacarosa:regulador de citrato).

La concentración del fármaco en esta formulación de partículas es del 69% en peso (% en peso).

Las formulaciones descritas en el Ejemplo del 1A al Ejemplo 1D se resumen en la Tabla 3. En la Tabla 3, los porcentajes en peso de los fármacos (% en peso) fueron determinados directamente utilizando un método HPLC, mientras que los % en peso de otros componentes estaban basados en cálculos de la composición de la formulación y corregidos basados en una humedad del 0% en peso. Por consiguiente, el porcentaje en peso de los componentes de la lista suman esencialmente el 100%.

Tabla 3 *EI regulador de citrato para esta formulación de partículas fue formado por Citrato de Sodio/Ácido Cítrico.

E. Formulación 5 PYY Una solución de PYY fue preparada de la manera siguiente: 1 g de PYY fue disuelto en 25 mM de regulador de citrato de sodio en un pH de 5.0. La solución fue dializada con una solución de formulación con un contenido de regulador de citrato de sodio, sacarosa, y metionina. Entonces la solución formulada fue secada al rocío utilizando un secador de Micro rocío Buchi 290 con una boquilla de 0.7 mm, temperatura de salida de 100°C, presión de atomización de 100 Psi (7.03 kg/cm2), contenido de sólidos del 2%, y rango de flujo de 2.8 ml/min. El polvo seco contenía 27.6% de PYY. La proporción de los componentes en esta formulación de partículas es la siguiente: 1.8:1.0:2.2:1.5 (PYY:metionina:sacarosa:regulador de citrato).

La concentración de PYY en esta formulación de partículas fue de 27.6% en peso. En la Tabla 4, se determinaron los porcentajes en peso (% en peso) del PYY directamente utilizando un método HPLC, mientras que los % en peso de otros componentes estaban basados en cálculos de la elaboración de las formulaciones y corregidos basados en una humedad del 0% en peso. Por consiguiente, los porcentajes en peso de los componentes de la lista suman esencialmente el 100%.

Tabla 4 *EI regulador de citrato para esta formulación de partículas Citrato de Sodio/Ácido Cítrico.

F. Formulación 6 — Oxintomodulina Una solución de oxintomodulina fue preparada de la manera siguiente: 1 g de oxintomodulina fue disuelto en 25 mM de regulador de citrato de sodio en un pH de 4.0. La solución fue dializada con una solución de formulación con un contenido de regulador de citrato de sodio, sacarosa, y metionina. La solución formulada fue entonces secada al rocío utilizando un secador de Micro rocío Buchi 290 con una boquilla de 0.7 mm, temperatura de salida de 100°C, presión de atomización de 100 Psi (7.03 kg/cm2), contenido de sólidos del 2%, y rango de flujo de 2.8 ml/min. El polvo seco contenía 43.3% de oxintomodulina.

La proporción de los componentes en esta formulación de partículas es la siguiente: 4.1:1.8:1:2.6 (oxintomodulina:metionina:sacarosa:regulador de citrato).

La concentración de la oxintomodulina en esta formulación de partículas fue de 43.3% en peso. En la Tabla 5, se determinaron los porcentajes en peso (% en peso) de oxintomodulina directamente utilizando un método HPLC, mientras que los % en peso de otros componentes estaban basados en cálculos de la elaboración de la formulación y corregidos basados en una humedad del 0% en peso. Por consiguiente, los porcentajes en peso de los componentes de la lista suman esencialmente el 100%.

Tabla 5 *EI regulador de citrato para esta formulación de partículas Citrato de Sodio/Ácido Cítrico.

Los datos presentados en el Ejemplo 1 demostraron que las formulaciones de partículas de la presente invención hacen posible la producción de partículas del fármaco altamente concentradas.

Ejemplo 2 Formulaciones de Suspensión Este ejemplo describe la elaboración de formulaciones de suspensión que comprenden un vehículo de suspensión y las formulaciones de partículas de la presente invención.

A. Formulación de Suspensión 1 -- Interferón Omega La formulación de partículas fue preparada como se describió en el Ejemplo 1, Formulación 1.

Un vehículo de suspensión fue formado disolviendo el polímero de polivinilpirrolidona en el solvente de benzoato de bencílo en aproximadamente una proporción de 50:50 en peso.

La viscosidad del vehículo fue de aproximadamente 12,000 a 18,000 poises cuando fue medida a una temperatura de 33°C.

Las partículas que contienen el interferón omega al 35% fueron dispersadas en el vehículo en una concentración del 8.13% en peso de partículas en relación con el peso total de la formulación de suspensión.

B. Formulación de Suspensión 2 La formulación de partículas fue preparada como se describió en el Ejemplo 1, Formulación 2.

Un vehículo de suspensión fue formado disolviendo el polímero de polivinilpirrolidona en el solvente de benzoato de bencílo en una proporción de aproximadamente 50:50 en peso. La viscosidad del vehículo fue de 12,000 a 18,000 poises cuando se midió a una temperatura de 33°C. Las partículas que contienen el 44.82% de exenatida fueron dispersadas en el vehículo a una concentración del 11.2% en peso de partículas en relación con el peso total de la formulación de suspensión.

C. Formulación de Suspensión 3 La formulación de partículas fue preparada como se describió en el Ejemplo 1, Formulación 3.

Un vehículo de suspensión fue formado disolviendo el polímero de polivinilpirrolidona en el solvente de benzoato de bencilo en una proporción de aproximadamente 50:50 en peso. La viscosidad del vehículo fue de aproximadamente 12,000 a 18,000 poises cuando fue medida a una temperatura de 33°C. Las partículas que contienen 41.24% de exenatida fueron dispersadas en el vehículo en una concentración del 12% en peso de partículas en relación con el peso total de la formulación de suspensión.

La Formulación de Partículas del 1 al 3, descritas en el Ejemplo 1, fueron dispersadas en el vehículo en una concentración (% en peso) mostradas en la Tabla 6.

Tabla 6 Componente Formulación de Formulación de Formulación de Suspensión 1 Suspensión 2 Suspensión 3 (% en peso) (% en peso) (% en peso) Formulación de Partículas 8.13 11.2 12 Polímero 45.94 44.4 44 (Polivinilpirrolidona) Solvente 45.94 44.4 44 (Benzoato de Bencilo) D. Formulaciones Adicionales de Suspensión Las formulaciones de partículas fueron preparadas como se describió en el Ejemplo 1. La formulación de partículas de exenatida fue descrita en el Ejemplo 1, Formulación 3.

Un vehículo de suspensión fue formado disolviendo el polímero de poli vinilpirrolidona en el solvente de benzoato de bencilo en una proporción de aproximadamente 50:50 en peso. La viscosidad del vehículo fue de aproximadamente 12,000 a 18,000 poises cuando fue medida a una temperatura de 33°C. Las partículas, como se describieron en el Ejemplo 1, fueron dispersadas en el vehículo en una concentración mostrada en la Tabla 7. La concentración de partículas se proporciona en relación con el peso total de la formulación de suspensión.

Las Formulaciones de partículas 3, 5 y/o 6 descritas en el Ejemplo 1, fueron dispersadas en el vehículo en las concentraciones (% en peso) mostradas en la Tabla 7.

Tabla 7 "oxintomodulina; **exenatida, ***(proporción de partículas) Los datos presentados en el Ejemplo 2 demostraron que las formulaciones de partículas del fármaco altamente concentradas de la presente invención hacen posible la producción de formulaciones de suspensión para uso farmacéutico.

Ejemplo 3 Estabilidad del Fármaco en Formulaciones de Partículas y Formulaciones de Suspensión A. Estabilidad de la Formulación de Partículas Un estudio fue realizado para evaluar la estabilidad de la formulación de partículas como un polvo secado al rocío. Las muestras fueron analizadas por Cromatografía de Exclusión por Tamaño (SEC) y Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento de Fase Inversa (RP-HPLC). Los resultados se muestran en la Tabla 8.

Tabla 8 *ND = no determinado.

Los datos de pureza basados en los análisis SEC y RP-HPLC demostraron una estabilidad excelente para las formulaciones de partículas del fármaco altamente concentradas de la presente invención.

B. Estabilidad de la Formulación de Suspensión Se realizó un estudio para evaluar la estabilidad de las formulaciones de partículas del fármaco suspendidas en un vehículo que es biocompatible. de una sola fase, y no acuoso. Para la prueba analítica, se extractaron el interferón omega o la exenatida de la suspensión con un solvente de extracción y las muestras fueron analizadas utilizando Cromatografía por Exclusión de Tamaño (SEC), Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento de Fase Inversa (RP-HPLC), y bioensayos.

El solvente de extracción disolvió el vehículo de suspensión y precipitó el fármaco. El precipitado del fármaco fue lavado varias veces, secado, y luego reconstituido en agua para el análisis. Las formas monoméricas y agregadas del interferón omega fueron separadas por el método SEC utilizando una columna Super SW2000 de TSK-Gel y detectada con un detector UV en 220 nm. La pureza e identidad del interferón omega fueron determinadas por RP-HPLC en una columna RP-HPLC Zorbax 300SB-C8, en un pH ácido y con una detección UV en 220 nm.

Las formas monoméricas y agregadas de exenatida fueron separadas por el método SEC utilizando la columna Super SW2000 de TSK-Gel y detectadas con el detector UV en 220 nm. La pureza e identidad de la exenatida fueron determinadas por RP-HPLC en la columna CLIPEUS-C8 de Higgins, en un pH ácido y con una detección UV en 210 nm.

Las formulaciones de suspensión que cargaron el objetivo de partículas se muestran en la Tabla 8. El dispositivo de administración osmótica que se puede implantar (por ejemplo, dispositivo de administración DUROS®), los recipientes fueron llenados con el volumen de la suspensión mostrada en la Tabla 9 y almacenados a una temperatura de 25°C y 40°C. Varias muestras fueron extractadas y analizadas en puntos del tiempo iniciales y subsecuentes como se muestra en la Tabla 9. Los niveles del monómero fueron medidos por SEC y los niveles de pureza fueron medidos por RP-HPLC. Los resultados del análisis se presentan en la Tabla 9.

Tabla 9 *ND = no determinado.

El nivel bajo de los productos de degradación, como lo muestra la proporción de formas monoméricas agregadas en donde las formas monoméricas dominaron, y el análisis de pureza mostró que las formulaciones de suspensión, que comprenden las formulaciones de partículas del fármaco altamente concentradas de la presente invención, proporcionan una estabilidad excelente y pureza del fármaco.

Ejemplo 4 índices de Liberación Se realizó un estudio para evaluar el índice de liberación de las formulaciones de suspensión de acuerdo con las modalidades de la presente invención utilizando un dispositivo de administración osmótica que se puede implantar. Para cada estudio, se llenó un recipiente del fármaco de un dispositivo de administración osmótica que se puede implantar con 160 µ? de una de las formulaciones de suspensión descritas en el Ejemplo 2. Los extremos de las membranas de las bombas osmóticas fueron colocados en frascos de vidrio tapados llenados con 3 mi de solución de regulador de fosfato (PBS), y los extremos del moderador de difusión de las bombas osmóticas fueron colocados en frascos de vidrio llenados con 2.5 mi a 3 mi de medio de índice de liberación (solución de regulador de citrato en un pH de 6.0 con NaCI 0.14 M y azida de sodio al 0.2%).

Cada sistema fue colocado en un tubo de prueba tapado, con el moderador de difusión volteado hacia abajo, y parcialmente sumergido en un baño de agua a una temperatura de 37°C. En los puntos de tiempo especificados, los frascos de vidrio en los extremos del moderador de difusión fueron reemplazados por frascos de vidrio nuevos llenados de 2.5 mi a 3 mi de medio de índice de liberación (solución de regulador de citrato en un pH de 6.0 con NaCI 0.14 M y azida de sodio al 0.2%). Las muestras fueron recolectadas de los extremos del moderador de difusión de las bombas osmóticas y analizadas utilizando RP-HPLC.

Los resultados del índice de liberación ¡n vitro mediante el análisis RP-HPLC son presentados en la figura 1, figura 2, y figura 3. La figura 1 presenta los datos para la Formulación de Suspensión 1. Los datos muestran el índice de liberación por día de 100 días a una temperatura de 37°C con un índice de liberación aproximado de 50 µg/día. La figura 2 presenta los datos para la Formulación de Suspensión 2. La figura muestra el índice de liberación por día de 110 días a una temperatura de 37°C con un índice de liberación aproximado de 75 g/día. La figura 3 presenta los datos para la Formulación de Suspensión 3. La figura muestra el índice de liberación por día de 100 días a una temperatura de 37°C con un índice de liberación aproximado de 80 µg día. Las líneas horizontales a lo ancho de los puntos de datos ilustran la administración substancial de condición estable de los fármacos en los índices de liberación previamente determinados.

Los datos del índice de liberación indican que los sistemas administran los fármacos de una manera consistente y uniforme cerca del índice aproximado de 50 g/día de interferón omega para la Formulación de Suspensión 1, el índice aproximado de 75 de Exenatida para la Formulación de Suspensión 2, y el índice aproximado de 80 de Exenatida para la Formulación de Suspensión 3.

Los índices de liberación para las formulaciones adicionales de suspensión por un rango de concentraciones de administración del fármaco también fueron determinados. Los resultados de estos índices de liberación in vitro por el análisis RP-HPLC se presentan en la figura 4 y la figura 5. La figura 4 presenta los datos para la liberación in vitro de los dispositivos de administración osmótica que se pueden implantar para el interferón omega. Las partículas del interferón omega y las formulaciones de suspensión fueron preparadas esencialmente como se describieron anteriormente. El índice de liberación fue controlado variando la carga de partículas en la formulación de suspensión o la concentración del fármaco en las partículas de la formulación de partículas o ambos. Los datos muestran el índice de liberación por día por 100 días a una temperatura de 37°C con índices de liberación aproximados de 10, 25, 30, y 50 Las líneas horizontales a lo ancho de los puntos de datos ilustran la administración substancial de condición estable de los fármacos en los índices de liberación previamente determinados.

La figura 5 presenta los datos para la liberación in vitro de los dispositivos de administración osmótica que se pueden implantar para la exenatida. Las partículas de exenatida y las formulaciones de suspensión fueron preparadas esencialmente como se describió anteriormente. El índice de liberación fue controlado variando la carga de partículas en la formulación de suspensión o concentración del fármaco en las partículas de la formulación de partículas o ambos. Los datos muestran el índice de liberación por día por 110 días a una temperatura de 37°C con índices de liberación aproximados de 5, 10, 20, 40, y 75 µ9^?8. Las líneas horizontales en los puntos de datos ¡lustran la administración substancial de condición estable de los fármacos en los índices de liberación previamente determinados.

Los datos de índice de liberación mostrados en la figura 4 y la figura 5 demostraron además que los sistemas de administración osmótica administran el fármaco continuamente, consistentemente y uniformemente cerca de los rangos de administración previamente seleccionados utilizando las formulaciones de partículas y suspensión de la presente invención.

En resumen, estos datos demostraron que las formulaciones de suspensión, que comprenden las formulaciones de partículas del fármaco altamente concentradas de la presente invención, proporcionan la administración del fármaco consistente y uniforme en índices de administración previamente seleccionados.

Ejemplo 5 índices de Administración del Fármaco. Cantidades y Periodos de Uso Los datos presentados en la Tabla 10 demostraron que las partículas altamente concentradas son útiles para preparar dispositivos de administración osmótica que se pueden implantar que pueden administrar dosis de un fármaco por períodos prolongados de tiempo en índices de administración definidos.

Tabla 10 Como podrán apreciar aquellos expertos en la técnica, se pueden hacer varias modificaciones y variaciones a las modalidades anteriores sin salirse del espíritu y alcance de la presente invención. Dichas modificaciones y variaciones se encuentran dentro del alcance de la presente invención.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una formulación de partículas que comprende: de aproximadamente el 25% en peso hasta aproximadamente el 80% en peso del fármaco; y de aproximadamente el 75% en peso hasta aproximadamente el 20% en peso de uno o más componentes adicionales, caracterizado porque la proporción del fármaco.componente adicional es entre aproximadamente 1:1 a aproximadamente 5:1.

2. La formulación de partículas tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el fármaco comprende de aproximadamente el 40% en peso hasta aproximadamente el 75% en peso y el uno o más componentes adicionales que comprenden de aproximadamente el 60% en peso hasta aproximadamente el 25% en peso.

3. La formulación de partículas tal y como se describe en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, caracterizada porque el uno o más componentes adicionales son seleccionados del grupo consistente de antioxidantes, carbohidratos, y reguladores.

4. La formulación de partículas tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el uno o más componentes adicionales comprenden un antioxidante y el antioxidante es seleccionado del grupo consistente de cisteína, metionina, y triptofano.

5. La formulación de partículas tal y como se describe en la reivindicación 4, caracterizada porque el antioxidante es metionina.

6. La formulación de partículas tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el uno o más componentes adicionales comprende un regulador y el regulador es seleccionado del grupo consistente de citrato, histidína, succinato, y mezclas de los mismos.

7. La formulación de partículas tal y como se describe en la reivindicación 6, caracterizada porque el regulador es un citrato.

8. La formulación de partículas tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el uno o más componentes adicionales comprenden un carbohidrato y el carbohidrato es un disacárido.

9. La formulación de partículas tal y como se describe en la reivindicación 8, caracterizada porque el disacárido es seleccionado del grupo consistente de lactosa, sacarosa, trehalosa, celobiosa, y mezclas de los mismos.

10. La formulación de partículas tal y como se describe en la reivindicación 9, caracterizada porque el disacárido es sacarosa.

11. La formulación de partículas tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el uno o más componentes adicionales comprenden un antioxidante, carbohidrato, y regulador, y la proporción de fármacos:antioxidante:carbohidrato:regulador es entre aproximadamente de 2 a 20: de 1 a 5: de 1 a 5: de 1 a 10.

12. La formulación de partículas tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la formulación de partículas es una preparación de partículas secada al rocío.

13. La formulación de partículas tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el fármaco es una proteína.

14. La formulación de partículas tal y como se describe en la reivindicación 13, caracterizada porque la proteína es un interferón .

15. La formulación de partículas tal y como se describe en la reivindicación 14, caracterizada porque el interferón es seleccionado del grupo consistente de interferón de consenso, interferón alfa, interferón beta, interferón gama, interferón tau, interferón omega, y mezclas de los mismos.

16. La formulación de partículas tal y como se describe en la reivindicación 13, caracterizada porque la proteina es una imitación de incretina.

17. La formulación de partículas tal y como se describe en la reivindicación 16, caracterizada porque la imitación de incretina es un péptido similar a glucagón-1 (GLP-1), un derivado de GLP-1, o un análogo de GLP-1.

18. La formulación de partículas tal y como se describe en la reivindicación 17, caracterizada porque la imitación de incretina es GLP-1 (7-36)amida.

19. La formulación de partículas tal y como se describe en la reivindicación 16, caracterizada porque la imitación de incretina es exenatida, un derivado de exenatida, o un análogo de exenatida.

20. La formulación de partículas tal y como se describe en la reivindicación 19, caracterizada porque la imitación de incretina es exenatida.

21. La formulación de partículas tal y como se describe en la reivindicación 13, caracterizada porque la proteína es seleccionada del grupo consistente de exenatida, PYY, GLP-1 (7-36)amida, oxintomodulina, GIP, y leptina.

22. La formulación de partículas tal y como se describe en la reivindicación 13, caracterizada porque la proteína es seleccionada del grupo consistente de anticuerpos recombinantes, fragmentos de anticuerpo, anticuerpos humanizados, anticuerpos de una sola cadena, anticuerpos monoclonales, y avímeros.

23. La formulación de partículas tal y como se describe en la reivindicación 13, caracterizada porque la proteína es seleccionada del grupo consistente de hormona de crecimiento humano, factor de crecimiento de la epidermis, factor de crecimiento del fibroblasto, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento de transformación, y factor de crecimiento de los nervios.

24. La formulación de partículas tal y como se describe en la reivindicación 13, caracterizada porque la proteína es una citocina.

25. La formulación de partículas tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque las partículas de la formulación de partículas son partículas de entre aproximadamente 2 mieras aproximadamente 10 mieras.

26. Una formulación de suspensión la cual comprende: una formulación de partículas tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores; y un vehículo de suspensión de una sola fase no acuoso que comprende uno o más polímeros y uno o más solventes; caracterizado porque el vehículo de suspensión exhibe características de fluido viscoso, y la formulación de partículas es dispersada de manera homogénea en el vehículo.

27. La formulación de suspensión tal y como se describe en la reivindicación 26, caracterizada porque el uno o más polímeros es un polímero que comprende pirrolidonas.

28. La formulación de suspensión tal y como se describe en la reivindicación 27, caracterizada porque el uno o más polímeros es polivinilpirrolidona.

29. La formulación de suspensión tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 26 a la 28, caracterizada porque el uno o más solventes son seleccionados del grupo consistente de lactato laurilo, alcohol laurílico, benzoato de bencilo, y mezclas de los mismos.

30. La formulación de suspensión tal y como se describe en la reivindicación 26, caracterizada porque el vehículo de suspensión consiste esencialmente de uno o más polímeros y uno o más solventes.

31. La formulación de suspensión tal y como se describe en la reivindicación 30, caracterizada porque el uno o más solventes consisten esencialmente de benzoato de bencilo.

32. La formulación de suspensión tal y como se describe en la reivindicación 30 o reivindicación 31, caracterizada porque el uno o más polímeros consisten esencialmente de polivinilpirrolidona.

33. La formulación de suspensión tal y como se describe en la reivindicación 30, caracterizada porque el vehículo de suspensión consiste esencialmente de benzoato de bencilo y un polímero que comprende pirrolidonas.

34. La formulación de suspensión tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 26 a la 33, caracterizada porque el vehículo de suspensión es de aproximadamente el 50% de solvente y aproximadamente el 50% de polímero.

35. La formulación de suspensión tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 26 a la 34, caracterizada porque el vehículo de suspensión tiene una viscosidad de aproximadamente 15,000 poises, más o menos aproximadamente 3,000 poises.

36. Un dispositivo de administración osmótica, el cual comprende la formulación de suspensión tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 26 a la 35.

37. El dispositivo de administración osmótica tal y como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque el dispositivo de administración osmótica comprende un recipiente que tiene las dimensiones de entre aproximadamente 35 mm y aproximadamente 20 mm de longitud y aproximadamente 8 mm y aproximadamente 3 mm de diámetro.

38. El dispositivo de administración osmótica tal y como se describe en la reivindicación 37, caracterizado porque el recipiente tiene las dimensiones de entre aproximadamente 30 mm y aproximadamente 25 mm de longitud y aproximadamente 4 mm hasta aproximadamente 3.8 mm de diámetro.

39. Un método de manufactura de un dispositivo de administración osmótica el cual comprende: cargar la formulación de suspensión tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 26 a la 35 en un recipiente del dispositivo de administración osmótica.

40. El método tal y como se describe en la reivindicación 39, caracterizado porque el dispositivo de administración osmótica comprende un recipiente que tiene las dimensiones de entre aproximadamente 35 mm y aproximadamente 20 mm de longitud y aproximadamente 8 mm y aproximadamente 3 mm de diámetro.

41. El método tal y como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque el recipiente tiene las dimensiones de entre aproximadamente 30 mm y aproximadamente 25 mm de longitud y aproximadamente 4 mm hasta aproximadamente 3.8 mm de diámetro.

42. Una formulación farmacéutica, la cual comprende la formulación de partículas tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de a 1 a la 25.

43. Una formulación farmacéutica, la cual comprende la formulación de suspensión tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 26 a la 35.