TWI641381B - 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物。

Description

胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
本發明是有關於至少一種胰島素類似物及/或胰島素衍生物的醫藥調配物、製備該至少一種胰島素類似物及/或胰島素衍生物之醫藥調配物的方法，以及相關套組。其亦有關於至少一種胰島素類似物及/或胰島素衍生物的醫藥調配物以及相關套組，其是用於治療糖尿病、高血糖症，及/或用於降低血糖位準。本發明亦有關於一種醫學裝置，其用以將該至少一種胰島素類似物及/或胰島素衍生物的醫藥調配物投與給動物及/或人類。
糖尿病是一種利用葡萄糖的能力幾乎完全喪失的代謝病症。
數十年來，胰島素已被用於治療糖尿病。已發展出數種胰島素調配物，例如胰島素鋅(Zn(II))懸浮液、含有魚精蛋白的調配物等。此外，活性醫藥成分胰島素本身已藉由發展出速效胰島素類似物(例如門冬胰島素(insulin aspart)、賴脯胰島素(insulin lispro)、賴穀胰島素(insulin glulisine))以及長效胰島素類似物與衍生 物(例如地特胰島素(insulin detemir)、德谷胰島素(insulin degludec)、甘精胰島素(insulin glargin))而被修飾。速效胰島素製劑通常為胰島素溶液，而長效胰島素製劑可以是含有因為添加單獨鋅(Zn(II))鹽(例如氯化鋅)或因為添加魚精蛋白或兩者合併而沉澱呈結晶及/或無定型形式之胰島素的懸浮液。
胰島素調配物的化學以及物理穩定性至為重要。胰島素調配物通常是藉由使用筆型注射裝置或胰島素泵來投與，其中胰島素調配物被儲藏在藥匣中，直到整個藥匣是空的。胰島素調配物也可以儲藏在小管內，就在整個調配物儲藏期間的化學以及物理穩定性來說，需要穩定的調配物。
胰島素、胰島素類似物及/或胰島素衍生物的化學及/或物理穩定性大大地取決於醫藥調配物，例如溶劑、pH值與賦形劑。Brange等人(Acta Pharm.Nord.4(3),pp.149-158,1992)揭示與胰島素化學穩定性有關的數個觀點。WO 2004/080480揭示含有經酸穩定化的胰島素之醫藥製劑。GB 835,638揭示具有延長效用的胰島素結晶懸浮液。WO 98/56406揭示穩定的胰島素調配物。US 6,489,292揭示沒有苯酚及甲酚的穩定水性胰島素製劑。US 6,211,144揭示用於肺投與的穩定濃縮胰島素製劑。Bhatt等人(Pharmaceutical Research,Vol.7,No.6,pp.593-599,1990)揭示肽分解的化學路徑。Patel等人(Pharmaceutical Research,Vol.7,No.7,pp.703-711,1990)揭示肽分解的化學路徑。Tyler-Cross等人(Journal of Biological Chemistry,Vol.266,No.33,Issue of November 25,pp.22549-22556,1991)揭示胺基酸序列、緩衝劑以及離子強度對於天冬醯胺酸殘基在小肽中去醯胺化之速率與機制的影響。GB 840,870揭示改良或有關胰島素製劑。 US 6,852,694揭示經穩定化的胰島素調配物。Galloway等人(Diabetes-The Journal of the American Diabetes Association,Vol.21,No.Suppl.2,pp.637-648,1972)揭示新穎形式的胰島素。Jackson等人揭示關於中性常態胰島素的數種觀點(Diabetes-The Journal of the American Diabetes Association,Vol.21,No.4,pp.235-245,1972)。Lill(Pharmazie in unserer Zeit,No.1,pp.56-61,2001)揭示關於胰島素調配物的一般性觀點。醫學產品Berlinsulin® H Normal 3mL Pen的德文產品說明書揭示含有人類胰島素、間甲酚、甘油、水及視情況選用之氫氯酸與氫氧化鈉的調配物。醫學產品Actrapid®的德文產品說明書揭示含有人類胰島素、氯化鋅、甘油、間甲酚、氫氧化鈉、氫氯酸以及水的調配物。
胰島素、胰島素類似物及/或胰島素衍生物在水性介質中的溶解性取決於pH值。舉例而言，溶解性最低顯示接近於人類胰島素的等電點，約pH 5.3與5.4。可以在低於4或高於7的pH值下觀察到極佳溶解性。但是，胰島素在強酸條件以及強鹼條件下遭受分解。因此，含有胰島素、胰島素類似物及/或胰島素衍生物的大多數醫學產品具有範圍在7.2至7.4的pH值，且大多使用緩衝劑來達到並維持這個範圍內的pH。
如今出乎意料地發現到一種含有至少一種胰島素類似物及/或胰島素衍生物的替代性水性醫藥調配物，其含有氯化鈉但沒有任何額外的緩衝劑，該醫藥調配物顯示良好的化學與物理穩定性，使得此水性醫藥調配物有資格作為具有限定儲藏期間的醫學產品。
本發明的一個具體例是有關於一種醫藥包含下列的醫藥調配物：(a).至少一種胰島素類似物及/或衍生物；及(b).Zn(II)；及(c).氯化鈉；及(d).視情況選用的魚精蛋白；其中該醫藥調配物具有範圍在6.0至9.0的pH值而且不含任何額外緩衝劑。
在另一個具體例中，本發明之醫藥調配物為水性醫藥調配物。
在另一個具體例中，本發明之醫藥調配物不含有任何額外緩衝劑。
在另一個具體例中，本發明之醫藥調配物不含有該至少一種胰島素類似物及/或衍生物以及視情況存在之魚精蛋白以外的任何額外緩衝劑。
在另一個具體例中，本發明之醫藥調配物無選自由以下組成之群的任何額外緩衝劑：2-胺基-2-羥基甲基-丙-1,3-二醇(TRIS)、磷酸鹽、檸檬酸或檸檬酸鹽、乙酸及其鹽、甘胺酸基甘胺酸與甲硫胺酸。
在另一個具體例中，本發明之醫藥調配物不含有選自由以下組成之群的任何額外緩衝劑：2-胺基-2-羥基甲基-丙-1,3-二醇(TRIS)、磷酸鹽、檸檬酸或檸檬酸鹽、乙酸及其鹽、甘胺酸基甘胺酸與甲硫胺酸。
在另一個具體例中，本發明之醫藥調配物含有至少一種胰島素類似物及/或衍生物以及視情況選用的魚精蛋白，其中該唯一一種貢獻任何緩衝活性的組分為該至少一種胰島素類似物及/或衍生物及視情況選用的魚精蛋白。
在另一個具體例中，本發明之醫藥調配物包含至少一種胰島素類似物及/或衍生物以及視情況選用的魚精蛋白，其中本發明中任一緩衝劑的總濃度在3.496mg/mL(約略：3.5mg/mL)至3.996mg/mL(約略：4.0mg/mL)、3.496mg/mL(約略：3.5mg/mL)至3.816mg/mL(約略：3.8mg/mL)的範圍內，或本發明中任一緩衝劑的總濃度為3.496mg/mL(約略：3.5mg/mL)。
在另一個具體例中，本發明之醫藥調配物由(a).至少一種胰島素類似物及/或衍生物；以及(b).Zn(II)；(c).氯化鈉；及(d).視情況選用的魚精蛋白；及(e).間甲酚；(f).苯酚；及(g).聚山梨醇酯20；及(h).將pH調整至pH值範圍在6.0至9.0的氫氧化鈉及/或氫氯酸；及(i).水組成。
在另一個具體例中，本發明之醫藥調配物為水性醫藥調配物。
在另一個具體例中，本發明之醫藥調配物包含至少一種胰島素類似物及/或衍生物，其具有範圍在4.0至6.0、4.5至6.0、4.5至5.5、5.0至5.5、5.0至5.2或5.1的等電點(IEP)。
在另一個具體例中，本發明之醫藥調配物具有範圍在6.5至8.5，範圍在7.0至8.0、7.0至7.8、7.1至7.6、7.2、7.3、7.4或7.5，或7.4的pH值。
在另一個具體例中，本發明之醫藥調配物包含至少一 種胰島素類似物，其是選自由門冬胰島素、賴脯胰島素及/或賴穀胰島素組成之群。在一個具體例中，本發明之醫藥調配物為賴脯胰島素的胰島素類似物。在一個具體例中，本發明之醫藥調配物包含門冬胰島素的胰島素類似物。在一個具體例中，本發明之醫藥調配物包含賴穀胰島素的胰島素類似物。
在另一個具體例中，本發明之醫藥調配物包含一種選自由地特胰島素及/或德谷胰島素組成之群的胰島素衍生物。在一個具體例中，本發明之醫藥調配物包含地特胰島素的胰島素衍生物。在一個具體例中，本發明之醫藥調配物包含德谷胰島素的胰島素衍生物。
在另一個具體例中，本發明之醫藥調配物包含至少一種胰島素類似物及/或衍生物，其以10U/mL至1000U/mL、10U/mL至600U/mL、10U/mL至300U/mL、50U/mL至300U/mL或100U/mL的濃度存在。
在另一個具體例中，本發明之醫藥調配物包含一種胰島素類似物及/或衍生物，其以60至6000nmol/mL、60nmol/mL至3600nmol/mL、60nmol/mL至1800nmol/mL、300nmol/mL至1800nmol/mL或600nmol/mL的濃度存在。
在另一個具體例中，本發明之醫藥調配物包含Zn(II)，其以0.0100mg/mL至0.0600mg/mL、0.0150mg/mL至0.0500mg/mL、0.0150mg/mL至0.0300mg/mL、0.0150mg/mL至0.0200mg/mL、0.0190mg/mL至0.0200mg/mL，或0.0196mg/mL的濃度存在。
在另一個具體例中，本發明之醫藥調配物包含 Zn(II)，其以0.0100mg/100U至0.0600mg/100U、0.0150mg/100U至0.0500mg/100U、0.0150mg/100U至0.0300mg/100U、0.0150mg/100U至0.0200mg/100U、0.0190mg/100U至0.0200mg/100U，或0.0196mg/100U的濃度存在。
在另一個具體例中，本發明之醫藥調配物包含氯化鈉，其以0.01mg/mL至15mg/mL、0.1mg/mL至15mg/mL、0.1mg/mL至10mg/mL、1mg/mL至10mg/mL、2.0mg/mL至10mg/mL、3.0mg/mL至9.0mg/mL、4.0mg/mL至9.0mg/mL、5.0mg/mL至9.0mg/mL、6.0mg/mL至9.0mg/mL、6.8mg/mL至8.3mg/mL、6.9mg/mL、7.0mg/mL、7.1mg/mL、7.2mg/mL、7.3mg/mL、7.4mg/mL、7.5mg/mL、7.6mg/mL、7.7mg/mL、7.8mg/mL、7.9mg/mL、8.0mg/mL、8.1mg/mL、8.2mg/mL或8.3mg/mL，或6.8mg/mL的濃度存在。
在另一個具體例中，本發明之醫藥調配物包含魚精蛋白或硫酸魚精蛋白，其以0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.32、0.35、0.40、0.45或0.5mg/mL的濃度存在。
在另一個具體例中，本發明之醫藥調配物包含穩定劑，其在一個具體例中為界面活性劑、去水山梨醇單月桂酸酯的聚氧乙烯衍生物(例如聚山梨醇酯20)、油酸的聚氧乙烯衍生物(例如聚山梨醇酯80)、泊洛沙姆(其為聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)，或聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80或其混合物。在另一個具體例中，該穩定劑在一個具體例中為界面活性劑、去水山梨醇單月桂酸酯的聚氧乙烯衍生物(例如聚山梨醇酯20)、油酸油酸的聚氧乙烯衍生物(例如聚山梨醇酯80)、泊洛沙姆(其為聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)，而在另一者 中為聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80或其混合物，以0.01至0.05mg/mL、0.010mg/mL、0.015mg/mL、0.020mg/mL、0.025mg/mL、0.03mg/mL，或0.02mg/mL的濃度存在。
在另一個具體例中，本發明之醫藥調配物包含超過一種胰島素類似物及/或衍生物，其中一種胰島素類似物及/或衍生物為速效胰島素而一種胰島素類似物及/或衍生物為長效胰島素。在另一個具體例中，本發明之醫藥調配物包含選自由門冬胰島素、賴脯胰島素及/或賴穀胰島素組成之群的速效胰島素，以及選自由甘精胰島素、地特胰島素及/或德谷胰島素組成之群的長效胰島素。
在另一個具體例中，本發明之醫藥調配物包含一或多種其他活性醫藥成分。在一個具體例中，該其他活性醫藥成分為抗糖尿病劑。在另一個具體例中，本發明之醫藥調配物包含一或多種抗糖尿病劑，該其他活性醫藥成分是選自包含下列之群：GLP-1受體促效劑、雙重GLP-1受體/升糖素受體促效劑、人類FGF-21、FGF-21類似物、FGF-21衍生物、胰島素、人類胰島素、胰島素類似物，以及胰島素衍生物。在另一個具體例中，本發明之醫藥調配物包含一或多種選自包含下列之群的其他活性醫藥成分：胰島素與胰島素衍生物、GLP-1、GLP-1類似物與GLP-1受體促效劑、聚合物結合的GLP-1與GLP-1類似物、雙重GLP1/GIP促效劑、雙重GLP1/升糖素受體促效劑、PYY3-36或其類似物、胰多肽或其類似物、升糖素受體促效劑或拮抗劑、GIP受體促效劑或拮抗劑、飢餓素拮抗劑或反向促效劑、類爪蟾肽與其類似物、DDP-IV抑制劑、SGLT2抑制劑、雙重SGLT2/SGLT1抑制劑、雙胍類噻唑烷二酮、雙重PPAR促效劑、磺醯脲、美格列奈、阿伐-葡萄糖苷酶抑制劑、澱粉素與澱粉素類似 物、GPR119促效劑、GPR40促效劑、GPR120促效劑、GPR142促效劑、全身性或低可吸收性TGR5促效劑、塞克洛瑟(Cycloset)、11-貝他-HSD的抑制劑、葡萄糖激酶的活化劑、DGAT的抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1的抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶的抑制劑、果糖-1,6-二磷酸酶的抑制劑、肝糖磷酸酶的抑制劑、磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶的抑制劑、肝糖合成酶激酶的抑制劑、丙酮酸去氫酶激酶的抑制劑、阿伐2-拮抗劑、CCR-2拮抗劑、葡萄糖轉運蛋白-4的調節劑、生長抑制素受體3促效劑、HMG-CoA-還原酶抑制劑、纖維酸、菸鹼酸及其衍生物、菸鹼酸受體1促效劑、PPAR-α、γ或α/γ)促效劑或調節劑、PPAR-δ促效劑、ACAT抑制劑、類固醇吸收抑制劑、膽酸-結合物質、IBAT抑制劑、MTP抑制劑、PCSK9的調節劑、透過肝臟選擇性甲狀腺素受體β促效劑的LDL受體上調節劑、HDL-增高化合物、脂質代謝調節劑、PLA2抑制劑、ApoA-I增強劑、膽固醇合成抑制劑、脂質代謝調節劑、ω-3脂肪酸及其衍生物、治療肥胖症的活性物質(諸如西布曲明(sibutramine)、特索芬辛(tesofensine)、奧利司他(orlistat))、CB-1受體拮抗劑、MCH-1拮抗劑、MC4受體促效劑與部分促效劑、NPY5或NPY2拮抗劑、NPY4促效劑、β-3-促效劑、瘦素或瘦素擬似物、5HT2c受體的促效劑、或丁胺苯丙酮(bupropione)/那曲酮(naltrexone)(CONTRAVE)、丁胺苯丙酮/唑尼沙胺(zonisamide)(EMPATIC)、丁胺苯丙酮/芬特明(phentermine)或普蘭林肽(pramlintide)/美曲普汀(metreleptin)的組合、QNEXA(芬特明+托吡酯(topiramate))、脂酶抑制劑、血管新生抑制劑、H3拮抗劑、AgRP抑制劑、三單胺攝取抑制劑(正腎上腺素與乙醯膽鹼)、MetAP2抑制劑、鈣離子通道阻斷劑迪太贊(diltiazem)的鼻調配物、對抗纖維母細 胞生長因子受體4生成的反義寡核苷酸、靶定抑制素(prohibitin)肽-1、影響高血壓、慢性心臟衰竭或動脈粥狀硬化的藥物(諸如血管收縮素II受體拮抗劑、ACE抑制劑、ECE抑制劑、利尿劑、β-阻斷劑、鈣拮抗劑、中樞抑制高血壓藥、α-2-腎上腺素受體的拮抗劑、中性肽鏈內切酶的抑制劑、血小板聚集抑制劑)。
在另一個具體例中，本發明之醫藥調配物包含多於一種胰島素類似物及/或衍生物，其中一種胰島素類似物及/或衍生物為速效胰島素而一種胰島素類似物及/或衍生物為長效胰島素。在另一個具體例中，速效胰島素是選自包含門冬胰島素、賴脯胰島素及/或賴穀胰島素之群，而長效胰島素是選自包含地特胰島素及/或德谷胰島素之群。
在另一個具體例中，本發明之醫藥調配物由(a).3.496mg/mL門冬胰島素(約略：3.5mg/mL)；及(b).1.72mg/mL間甲酚；及(c).1.50mg/mL苯酚；及(d).0.04087mg/mLZn(II)；及(e).6.8mg/mL氯化鈉；及(f).0.02mg/mL聚山梨醇酯20；及(g).將pH調整至7.4的氫氧化鈉及/或氫氯酸；及(h).水組成。
在另一個具體例中，本發明之醫藥調配物由(a).3.496mg/mL門冬胰島素(約略：3.5mg/mL)；及(b).1.72mg/mL間甲酚；及(c).1.50mg/mL苯酚；及(d).0.04087mg/mLZn(II)；及(e).6.8mg/mL至8.3mg/mL氯化鈉；(f).0.02mg/mL聚山梨醇酯20；(g).0.1mg/mL至0.5mg/mL硫酸魚精蛋白；及(h).將pH調整至pH範圍為7.1至7.6的氫氧化鈉及/或氫氯酸；及(i).水組成。
在另一個具體例中，本發明之醫藥調配物由(a).3.496mg/mL門冬胰島素(約略：3.5mg/mL)；及(b).1.72mg/mL間甲酚； 及(c).1.50mg/mL苯酚；及(d).0.04087mg/mLZn(II)；及(e).6.8或6.9或7.0或7.1或7.2或7.3或7.4或7.5或7.6或7.7或7.8或7.9或8.0或8.1或8.2或8.3mg/mL氯化鈉；(f).0.02mg/mL聚山梨醇酯20；(g)0.1或0.15或0.2或0.25或0.3或0.32或0.35或0.4或0.45或0.5mg/mL硫酸魚精蛋白；及(h).將pH調整至7.4的氫氧化鈉及/或氫氯酸；及(i).水組成。
本發明亦提供一種醫藥調配物，其用於治療糖尿病、高血糖症及/用於降低血糖位準。
本發明亦提供一種製備本發明之醫藥調配物的方法，其中該等組分混合在一起呈溶液或懸浮液的形式，調整所要pH並且用水補足混合物至最終體積。
本發明亦有關於一種套組或組合，其包含個別包裝之本發明醫藥調配物以及醫學裝置。在一個具體例中，該醫學裝置是選自包含下列之群：注射器、胰島素注射系統、胰島素輸注系統、胰島素泵、胰島素筆型注射裝置。
本發明亦有關於一種套組或組合，其包含個別包裝之本發明醫藥調配物、至少一種其他活性醫藥成分以及視情況選用的醫學裝置。在一個具體例中，該醫學裝置是選自包含下列之群：注射器、胰島素注射系統、胰島素輸注系統、胰島素泵、胰島素筆型注射裝置。
本發明亦有關於一種套組或組合，其包含個別包裝之本發明醫藥調配物、至少一種其他活性醫藥成分以及視情況選用的醫學裝置，其中該其他活性醫藥成分為抗糖尿病劑。
本發明亦有關於一種套組或組合，其包含個別包裝之本發明醫藥調配物、至少一種其他活性醫藥成分以及視情況選用的 醫學裝置，其中該其他活性醫藥成分為抗糖尿病劑，其中該其他活性醫藥成分為選自包含下列之群的抗糖尿病劑：GLP-1受體促效劑、雙重GLP-1受體/升糖素受體促效劑、人類FGF-21、FGF-21類似物、FGF-21衍生物、胰島素、人類胰島素、胰島素類似物，以及胰島素衍生物。在另一個具體例中，本發明醫藥調配物包含一或多種選自包含下列之群的其他活性醫藥成分：胰島素與類似物、GLP-1、GLP-1類似物與GLP-1受體促效劑、聚合物結合的GLP-1與GLP-1類似物、雙重GLP1/GIP促效劑、雙重GLP1/升糖素受體促效劑、PYY3-36或其類似物、胰多肽或其類似物、升糖素受體促效劑或拮抗劑、GIP受體促效劑或拮抗劑、飢餓素拮抗劑或反向促效劑、類爪蟾肽與其類似物、DDP-IV抑制劑、SGLT2抑制劑、雙重SGLT2/SGLT1抑制劑、雙胍類噻唑烷二酮、雙重PPAR促效劑、磺醯脲、美格列奈、阿伐-葡萄糖苷酶抑制劑、澱粉素與澱粉素類似物、GPR119促效劑、GPR40促效劑、GPR120促效劑、GPR142促效劑、全身性或低可吸收性TGR5促效劑、塞克洛瑟、11-貝他-HSD的抑制劑、葡萄糖激酶的活化劑、DGAT的抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1的抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶的抑制劑、果糖-1,6-二磷酸酶的抑制劑、肝糖磷酸酶的抑制劑、磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶的抑制劑、肝糖合成酶激酶的抑制劑、丙酮酸去氫酶激酶的抑制劑、阿伐2-拮抗劑、CCR-2拮抗劑、葡萄糖轉運蛋白-4的調節劑、生長抑制素受體3促效劑、HMG-CoA-還原酶抑制劑、纖維酸、菸鹼酸及其衍生物、菸鹼酸受體1促效劑、PPAR-α、γ或α/γ)促效劑或調節劑、PPAR-δ促效劑、ACAT抑制劑、類固醇吸收抑制劑、膽酸-結合物質、IBAT抑制劑、MTP抑制劑、PCSK9的調節劑、透過肝臟選擇性甲狀腺素受體β促效劑的 LDL受體上調節劑、HDL-增高化合物、脂質代謝調節劑、PLA2抑制劑、ApoA-I增強劑、膽固醇合成抑制劑、脂質代謝調節劑、ω-3脂肪酸及其衍生物、治療肥胖症的活性物質(諸如西布曲明、特索芬辛、奧利司他、CB-1受體拮抗劑、MCH-1拮抗劑、MC4受體促效劑與部分促效劑、NPY5或NPY2拮抗劑、NPY4促效劑、β-3-促效劑、瘦素或瘦素擬似物、5HT2c受體的促效劑、或丁胺苯丙酮/那曲酮(CONTRAVE)、丁胺苯丙酮/唑尼沙胺(EMPATIC)、丁胺苯丙酮/芬特明或普蘭林肽/美曲普汀的組合、QNEXA(芬特明+托吡酯)、脂酶抑制劑、血管新生抑制劑、H3拮抗劑、AgRP抑制劑、三單胺攝取抑制劑(正腎上腺素與乙醯膽鹼)、MetAP2抑制劑、鈣離子通道阻斷劑迪太贊的鼻調配物、對抗纖維母細胞生長因子受體4生成的反義寡核苷酸、靶定抑制素肽-1、影響高血壓、慢性心臟衰竭或動脈粥狀硬化的藥物(諸如血管收縮素II受體拮抗劑、ACE抑制劑、ECE抑制劑、利尿劑、β-阻斷劑、鈣拮抗劑、中樞抑制高血壓藥、α-2-腎上腺素受體的拮抗劑、中性肽鏈內切酶的抑制劑、血小板聚集抑制劑。
本發明亦有關於一種套組或組合，其包含個別包裝之本發明醫藥調配物、至少一種其他活性醫藥成分以及視情況選用的醫學裝置，其中該套組包含超過一種胰島素類似物及/或衍生物，其中一種胰島素類似物及/或衍生物為速效胰島素，而一種胰島素類似物及/或衍生物為長效胰島素。在一個具體例中，該速效胰島素是選自包含門冬胰島素、賴脯胰島素及/或賴穀胰島素之群，而其中該長效胰島素是選自包含甘精胰島素、地特胰島素及/或德谷胰島素之群。
本發明亦有關於一種套組或組合，其包含個別包裝之 本發明醫藥調配物、至少一種其他活性醫藥成分以及視情況選用的醫學裝置，其用於治療糖尿病、高血糖症及/或用於降低血糖位準。
在另一個具體例中，本發明亦有關於一種套組或組合，其包含個別包裝之本發明醫藥調配物、至少一種其他活性醫藥成分以及視情況選用的醫學裝置，其中本發明之醫藥調配物以及其他活性醫藥成分在一個具體例中為抗糖尿病劑，它們被連續地、分別地、依序地及/或逐步地投與。
本發明亦有關於使用醫學裝置將該醫藥調配物投與給動物及/或人類。在一個具體例中，該醫學裝置是選自包含下列之群：注射器、胰島素注射系統、胰島素輸注系統、胰島素泵、胰島素筆型注射裝置。
詳細說明
如本文所用，除非上下文另有清楚指明，否則單數型”一(a)、(an)”與”該”包括複數指涉對象。因此，例如，提及含有”載劑”的填充材料包括一或多種載劑，提及”添加劑”包括提及一或多種此添加劑。
如本文所用，術語”活性醫藥成分”(API)包括任一種醫藥活性化學或生物化合物以及其任一醫藥學上可接受之鹽與其任何混合物，它們提供一些藥理學效用且被用來治療或預防病況。例示性醫藥上可接受之鹽包括氫氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、馬來酸、蘋果酸、抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、撲酸、月桂酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸、肉豆蔻酸、月桂基硫酸、萘磺酸、亞麻油酸、次亞麻油酸與類似物。如本文所用，術語"活性醫藥成分"、”藥物”、”活性劑”、”活性成分”、”活性物質”及”藥物”表示同義字，亦即具有 相同意思。
在一個具體例中，該活性醫藥成分為抗糖尿病劑。抗糖尿病劑的實例能在Rote Liste 2012第12章中找到。抗糖尿病劑的實例包括，但不限於(a)胰島素、胰島素類似物與胰島素衍生物、(b)類升糖素肽1(GLP-1)與其類似物和受體促效劑、(c)雙重GLP-1/GIP促效劑，以及(d)雙重GLP-1/升糖素受體促效劑，如下面詳細說明。
(a)胰島素、胰島素類似物與胰島素衍生物
胰島素、胰島素類似物與胰島素衍生物的實例包括，但不限於甘精胰島素(Lantus®)、賴穀胰島素(Apidra®)、地特胰島素(Levemir®)、賴脯胰島素(Humalog®/Liprolog®)、德谷胰島素(Tresiba®)、門冬胰島素(NovoLog®/NovoRapid®)、基礎胰島素與類似物(例如LY2605541、LY2963016)、聚乙二醇化賴脯胰島素Humulin®、Linjeta®、SuliXen®、NN1045、胰島素加Symlin®、速效與短效胰島素胰島素(例如Linjeta®、PH20胰島素、NN1218、HinsBet®)、經口、可吸入、穿皮與舌下胰島素(例如Exubera®、Nasulin®、Afrezza®、特戈胰島素(insulin tregopil)、TPM-02/胰島素、Capsulin®、Oral-lyn®、Cobalamin®口服胰島素、ORMD-0801、NN1953、VIAtab®)。另外也包括彼等藉由雙功能性連結子結合至白蛋白或另一蛋白質的胰島素衍生物。
(b)類升糖素肽1(GLP-1)、GLP-1類似物與GLP-1受體促效劑
GLP-1、GLP-1類似物與GLP-1受體促效劑的實例包括，但不限於利西拉肽(lixisenatide)(AVE0010/ZP10/Lyxumia®)、艾塞那肽(exenatide/exendin-4)(Byetta®/Bydureon®/ITCA 650、利 拉魯肽(liraglutide)/Victoza®)、塞馬魯肽(semaglutide)、他司魯肽(taspoglutide)、阿碧魯肽(albiglutide)、多拉魯肽(dulaglutide)、rExendin-4、CJC-1134-PC、PB-1023、TTP-054、HM-11260C、CM-3、GLP-1Eligen、ORMD-0901、NN9924、Nodexen、Viador-GLP-1、CVX-096、ZYOG-1、ZYD-1、MAR-701、ZP-2929、ZP-3022、CAM-2036、DA-15864、ARI-2651、ARI-2255、艾塞那肽-XTEN與升糖素-XTEN、AMX-8089+VRS-859和聚合物結合的GLP-1及GLP-1類似物。
(c)雙重GLP-1/葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)促效劑
雙重GLP-1/GIP促效劑的實例包括，但不限於MAR701、MAR-709、BHM081/BHM089/BHM098)。
(d)雙重GLP-1/升糖素受體促效劑
雙重GLP-1/升糖素受體促效劑的實例包括，但不限於OAP-189(PF-05212389、TKS-1225)、TT-401/402、ZP2929、LAPS-HMOXM25、MOD-6030)。
可納入本發明醫藥調配物的其他適宜活性醫藥成分包括，但不限於下列：其他胃腸肽，諸如肽YY 3-36(PYY3-36)或其類似物與胰多肽(PP)或其類似物。
升糖素受體促效劑或拮抗劑、GIP受體促效劑或拮抗劑、飢餓素拮抗劑或反向促效劑及類爪蟾肽與其類似物。
二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制劑，例如：阿格列汀(alogliptin)/Nesina®、利拉利汀(linagliptin)/BI-1356/Ondero®/Trajenta®/Tradjenta®/Trayenta®、沙格列汀(saxagliptin)/ Onglyza®、西格列汀(sitagliptin)/Januvia®/Xelevia®/Tesavel®、西格列汀+美福明(metformin)/Janumet®/Velmetia®、艾達列汀(aildagliptin)、阿拉格列汀(anagliptin)、艾美列汀(aemigliptin)、添列汀(tenegliptin)、美羅利汀(melogliptin)、曲格列汀(trelagliptin)、DA-1229、MK-3102、KM-223、KRP-104及Ari-2243。
鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑，例如：卡格列淨(canagliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、瑞格列淨(remogliflozin)、舍格列淨(sergliflozin)、艾帕列淨(empagliflozin)、伊格列淨(ipragliflozin)、托格列淨(tofogliflozin)(RO-4998452)、魯格列淨(luseogliflozin)、LX-4211、埃格列淨(ertugliflozin)(PF-04971729)、EGT-0001442及DSP-3235。
雙重SGLT2/SGLT1抑制劑
雙胍類(例如美福明、丁福明(buformin)、苯乙福明(phenformin))、噻唑烷二酮(thiazolidinediones)(例如匹格列酮(pioglitazone)、利格列酮(rivoglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone))、雙重PPAR促效劑(例如阿格列扎(aleglitazar)、莫格列扎(muraglitazar)、替格列扎(tesaglitazar))、磺醯脲(例如甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列美脲(glimepiride)/Amaryl®、格列甲嗪(glipizide))、美格列奈(例如納格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)、米格列奈(mitiglinide))、阿伐-葡萄糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose))、澱粉素與澱粉素類似物(例如普蘭林肽/Symlin®)。
G蛋白偶合受體119(GPR119)促效劑(例如 GSK-1292263、PSN-821、MBX-2982、APD-597、ARRY-981)。
GPR40促效劑(例如TAK-875、TUG-424、P-1736、JTT-851、GW9508)。
GPR120促效劑與GPR142促效劑。
全身性或低可吸收性TGR5(GPBAR1=G-蛋白-偶合膽酸受體1)促效劑(例如INT-777、XL-475、SB756050)。
溴隱亭(bromocriptine)/Cycloset®、11-貝他-羥基類固醇去氫酶(11-貝他-HSD)的抑制劑(例如LY2523199、BMS770767、RG-4929、BMS816336、AZD-8329、HSD-016、BI-135585)、葡萄糖激酶的活化劑(例如PF-04991532、TTP-399、GK1-399、ARRY-403(AMG-151)、TAK-329、ZYGK1)、二醯基甘油O-醯基轉移酶(DGAT)的抑制劑(例如普迪史塔(pradigastat)(LCQ-908)、LCQ-908)、蛋白質酪胺酸磷酸酶1的抑制劑(例如曲度奎明(trodusquemine))、葡萄糖-6-磷酸酶的抑制劑、果糖-1,6-二磷酸酶的抑制劑、肝糖磷酸酶的抑制劑、磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶的抑制劑、肝糖合成酶激酶的抑制劑、丙酮酸去氫酶激酶的抑制劑、阿伐2腎上腺素受體拮抗劑、C-C趨化激素受體第2型(CCR-2)拮抗劑、葡萄糖轉運蛋白-4的調節劑、生長抑制素受體3促效劑(例如MK-4256)。
一或多種降脂劑亦適於作為活性醫藥成分，諸如例如：3-羥基-3-甲基戊二醯基-輔酶-A-還原酶(HMG-CoA-還原酶)抑制劑(例如辛伐他汀(simvastatin)、阿托伐汀(atorvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin))、纖維酸(例如苯扎貝特(bezafibrate)、非諾貝特(fenofibrate))、菸鹼酸及其衍生物(例如菸鹼，包括菸鹼的緩釋調配物)、菸鹼酸受體1促效劑(例如GSK-256073)、過氧化體增殖劑活化 受體(PPAR-)(α、γ或α/γ)促效劑或調節劑(例如阿格列扎(aleglitazar))、PPAR-δ促效劑、乙醯基-COA-乙醯基轉移酶(ACAT)抑制劑(例如阿伐麥布(avasimibe))、類固醇吸收抑制劑(例如依折麥布(ezetimibe))、膽酸-結合物質(例如考來烯胺(cholestyramine)、考來維侖(colesevelam))、迴腸膽酸轉運抑制劑(IBAT)(例如GSK-2330672)、微粒體三甘油酯轉運蛋白(MTP)抑制劑(例如洛美他派(lomitapide)(AEGR-733)、SLx-4090、格諾他派(granotapide))、前蛋白轉化枯草溶菌素第9型(PCSK9)的調節劑(例如REGN727/SAR236553、AMG-145、LGT-209、PF-04950615、MPSK3169A、LY3015014、ALD-306、ALN-PCS、BMS-962476、SPC5001、ISIS-394814、1B20、LGT-210、1D05、BMS-PCSK9Rx-2、SX-PCK9、RG7652)、LDL受體上調節劑，例如肝臟選擇性甲狀腺素受體貝他促效劑(例如伊羅替羅(eprotirome)(KB-2115)、MB07811、蘇比替羅(sobetirome)(QRX-431)、VIA-3196、ZYT1)、HDL-增高化合物，諸如CETP抑制劑(例如托彻普(torcetrapib)、阿那彻普(anacetrapib)(MK0859)、達塞曲匹(dalcetrapib)、依塞曲匹(evacetrapib)、JTT-302、DRL-17822、TA-8995、R-1658、LY-2484595)或ABC1調節劑)、脂質代謝調節劑(例如BMS-823778、TAP-301、DRL-21994、DRL-21995)、磷脂酶A2(PLA2)抑制劑(例如達普拉迪(darapladib)/Tyrisa®、伐瑞拉迪(varespladib)、瑞拉帕地(rilapladib))、ApoA-I增強劑(例如RVX-208、CER-001、MDCO-216、CSL-112、VRX-HDL、VRX-1243、VIRxSYS)、膽固醇合成抑制劑(例如ETC-1002)與脂質代謝調節劑(例如BMS-823778、TAP-301、DRL-21994、DRL-21995)和ω-3脂肪酸及其衍生物(例如伊考沙噴乙 酯(icosapent ethyl)(AMR101)、Epanova®、AKR-063、NKPL-66)。
可納入醫藥調配物中的其他適宜活性醫藥成分包括一或多種用於治療肥胖症的活性物質，包括，但不限於：西布曲明(sibutramine)、特索芬辛(tesofensine)、奧利司他(orlistat)、大麻素(cannabinoid)受體1(CB1)拮抗劑(例如TM-38837)、黑色素濃縮激素(MCH-1)拮抗劑(例如BMS-830216、ALB-127158(a))、MC4受體促效劑與部分促效劑(例如AZD-2820、RM-493)、神經肽Y5(NPY5)或NPY2拮抗劑(例如維奈哌利(velneperit)、S-234462)、NPY4促效劑(例如PP-1420)、貝他-3-腎上腺素受體促效劑、瘦素或瘦素擬似物、5-羥基色胺2c(5HT2c)受體的促效劑(例如氯卡色林(lorcaserin))，或丁胺苯丙酮/那曲酮(Contrave®)、丁胺苯丙酮/唑尼沙胺(Empatic®)、丁胺苯丙酮/芬特明普蘭林肽/美曲普汀、芬特明/托吡酯(Qsymia®)的組合、脂酶抑制劑(例如西替利司他(cetilistat)/Cametor®)、血管新生抑制劑(例如ALS-L1023)、組織胺H3拮抗劑(例如HPP-404)、AgRP(野鼠相關蛋白)抑制劑(例如TTP-435)、三單胺攝取抑制劑(多巴胺、正腎上腺素與血清素再攝取)(例如特索芬辛)、甲硫胺酸胺基肽酶2(MetAP2)抑制劑(例如貝洛拉尼(beloranib))、鈣離子通道阻斷劑迪太贊(diltiazem)的鼻調配物(例如CP-404)與對抗纖維母細胞生長因子受體4(FGFR4)生成的反義寡核苷酸(例如ISIS-FGFR4Rx)或靶定抑制素肽-1(例如Adipotide®)。
可納入醫藥調配物的更多適宜活性醫藥成分包括，但不限於：血管收縮素II受體拮抗劑(例如替米沙坦 (telmisartan)、坎地沙坦(candesartan)、纈沙坦(valsartan)、氯沙坦(losartan)、依普沙坦(eprosartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、奧美沙坦(olmesartan)、他索沙坦(tasosartan)、齊沙坦(azilsartan))、血管收縮素轉換酵素(ACE)抑制劑、內皮素轉換酵素(ECE)抑制劑、利尿劑、β-阻斷劑、鈣拮抗劑、中樞抑制高血壓藥、α-2-腎上腺素受體的拮抗劑、中性肽鏈內切酶的抑制劑、血小板聚集抑制劑或其組合是適宜的。
如本文所用，術語”胰島素的類似物”及”胰島素類似物”意指一種具有形式上衍生自天然胰島素結構(例如人類胰島素結構)之分子結構的多肽，相差在刪除及/或調換至少一個存在於天然胰島素中的胺基酸殘基及/或添加至少一個胺基酸殘基。被添加及/或調換的胺基酸殘基可以是可編碼胺基酸殘基或其他天然殘基或純粹合成胺基酸殘基。胰島素類似物的實例包括，但不限於下列：
(i).”門冬胰島素”是透過重組DNA技術來製得，使得人類胰島素中的胺基酸B28(亦即在人類胰島素B鏈中的第28號胺基酸)(其為脯胺酸)被取代為天冬胺酸；
(ii).”賴脯胰島素”是透過重組DNA技術來製得，使得人類胰島素B鏈的C端末的倒數第二個離胺酸與脯胺酸倒置(人類胰島素ProB28LysB29；賴脯胰島素LysB28ProB29)
(iii).”賴穀胰島素”不同於人類胰島素在於位置B3處的胺基酸天冬醯胺酸被取代為離胺酸，而位置B29中的離胺酸被取代為麩胺酸；
(iv).”甘精胰島素”不同於人類胰島素在於位置A21處的天冬醯胺酸被取代為甘胺酸，而B鏈在羧基端處延長兩個精胺酸。
如本文所用，術語”水性”意指溶劑為水的溶液及/或其中外相為水的懸浮液及/或其中分配或連續相為水的乳液。
如本文所用，術語”緩衝劑”意指一種在添加另一酸或鹼之後，用於維持溶液、懸浮液及/或乳液酸性(pH)接近選定數值的弱酸或弱鹼。緩衝劑的功能是在酸或鹼被添加至溶液之後防止pH值快速變化。在水性溶液、懸浮液及/或乳液中，緩衝劑以弱酸與其共軛鹼的混合物或弱鹼與其共軛酸的混合物存在。緩衝劑的實例包括，但不限於下列：碳酸氫鈉；乙酸或乙酸鹽(例如乙酸鈉、乙酸鋅)；硼酸或硼酸鹽；N-環己基-2-胺基乙磺酸(CHES)或其鹽；3-[[1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基]胺基]丙-1-磺酸(TAPS)或其鹽；2-(N-嗎啉基)乙磺酸(MES)及其鹽；哌嗪-N,N'-雙(2-乙磺酸(PIPES)及其鹽；N-(2-乙醯胺基)-2-胺基乙烷-磺酸(ACES)及其鹽；氯化乙醇胺；BES；2-[[1,3-二羥基-2-(羥基甲基)-丙-2-基]胺基]乙磺酸(TES)及其鹽；2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸(HEPES)及其鹽；乙醯胺基甘胺酸；N-(2-羥基-1,1-雙(羥基-甲基)乙基)胺基酸(tricine)；甘胺醯胺；2-(雙(2-羥基乙基)胺基)乙酸(bicine)及其鹽；丙酸鹽；3-[[1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基]-胺基]-2-羥基-丙-1-磺酸(TAPSO)及其鹽；3-嗎啉基丙-1-磺酸(MOPS)及其鹽；鹽水-檸檬酸鈉(SSC)緩衝劑；2-胺基-2-羥基甲基-丙-1,3-二醇(同義字：TRIS、三丁胺、THAM、三木甲胺、緩血酸胺、胺基丁三醇)；檸檬酸或檸檬酸鹽(例如檸檬酸鈉)；磷酸三鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸三鉀、磷酸二鉀、磷酸二氫鉀及/或任何其他含有磷酸鹽的緩衝劑。
胺基酸(具有游離鹼或酸官能基，例如甲硫胺酸、精胺酸)或肽(具有游離鹼或酸官能基)也可用作為緩衝劑。如本文所用， 術語”緩衝劑”也包括胺基酸、肽及蛋白質。因為胰島素類似物及/或胰島素衍生物及/或魚精蛋白為肽或肽衍生物(亦即皆包含帶有游離鹼或酸官能基之胺基酸)，它們也可以具有某些緩衝能力，亦即也可被視為緩衝劑。
如本文所用，術語”速效胰島素”或”短效胰島素”意指胰島素類似物及/或胰島素衍生物，其中胰島素媒介的效用在5至15分鐘內開始且持續活化3至4小時。速效胰島素的實例包括，但不限於下列：(i).門冬胰島素；(ii).賴脯胰島素及(iii).賴穀胰島素。
如本文所用，術語”無額外緩衝劑”或”無緩衝劑”表示除了胰島素類似物及/或衍生物以及視情況選用的魚精蛋白外無額外緩衝劑。如上文所提，胰島素類似物及/或衍生物與魚精蛋白含有帶有酸性或鹼性側鏈的胺基酸且因而能夠被視為是緩衝劑。與任何緩衝劑不存在無涉，本發明之水性醫藥調配物可視情況包含魚精蛋白。
如本說明書的發明說明以及申請專利範圍通篇所用，單字”包含”及單字變化型(諸如”包含(comprising)與(comprises)”)不意欲排除其他添加物、組分、整數或步驟。
如本文所用，術語”胰島素的衍生物”及”胰島素衍生物”意指一種具有形式上衍生自天然胰島素結構(例如人類胰島素結構)之分子結構的多肽，其中一或多個有機取代基(例如脂肪酸)結合至一或多個胺基酸。視情況，天然存在的胰島素中一或多個胺基酸可能已被刪除及/或被其他胺基酸取代，包括非編碼胺基酸或包括被添加至天然胰島素的非編碼胺基酸。胰島素衍生物的實例包括，但不限於下列：
(i).”地特胰島素”不同於人類胰島素在於位置B30中的C端蘇胺酸被移除且脂肪酸殘基(肉豆蔻酸)附接至位置B29中離胺酸的ε-胺基官能性。
(ii).”德谷胰島素”不同於人類胰島素在於自B鏈刪除最後一個胺基酸且在於將LysB29的麩胺醯基連結添加至十六碳二酸。
如本文所用，術語”FGF-21”表示”纖維母細胞生長因子21”。FGF-21化合物可以是人類FGF-21、FGF-21的類似物(意指”FGF-21類似物”)或FGF-21的衍生物(意指”FGF-21衍生物”)。
如本文所用，術語”調配物”意指一種包含呈預定數量或比例之指定成分的產品，以及任何直接或間接由呈預定數量之指定成分合併所產生的產品。關於醫藥調配物，這個術語含括包含一或多種活性成分，以及包含惰性成分之視情況選用的載體的產品，還有任何直接或間接由任兩種或更多種成分合併、複合或聚集，或者一或多種成分解離，或由一或多種成分的其他類型反應或交互作用產生的產品。一般而言，醫藥調配物可以藉由將活性醫藥成分(亦即胰島素的類似物及/或衍生物)與水性載劑或細分的固體載劑或兩者均勻混合，接著若需要的話，將產品成形為所要的調配物。醫藥調配物包括足夠的活性醫藥成分以對疾病的進展或狀況產生所要影響。如本文所用，術語”調配物”可意指溶液以及懸浮液或乳液。如本文所用，術語”調配物”及”組合物”表示同意字，亦即具有相同意思。醫藥組合物是遵循醫藥技術的慣常技術來製造，涉及混合、填充以及溶解成分(若適當的話)，產生所要經口、非經腸、直腸、穿皮或局部產品。
如本文所用，術語”GLP-1受體促效劑”意指對類升糖素肽-1受體具有促效活性的化合物。GLP-1受體促效劑的實例包括，但不限於下列：艾塞那肽(exenatide/exendin-4)、利拉魯肽(liraglutide)、利西拉肽(lixisenatide)、多拉魯肽(dulaglutide)、阿碧魯肽(albiglutide)、塞馬魯肽(semaglutide)、他司魯肽(taspoglutide)、rExendin-4、CJC-1134-PC、PB-1023、TTP-054、HM-11260C、CM-3、GLP-1Eligen、ORMD-0901、NN9924、Nodexen、Viador-GLP-1、CVX-096、ZYOG-1、ZYD-1、MAR-701、ZP-2929、ZP-3022、CAM-2036、DA-15864、ARI-2651、ARI-2255、艾塞那肽-XTEN與升糖素-XTEN、AMX-8089+VRS-859和聚合物連結的GLP-1及GLP-1類似物。
如本文所用，術語”雙重GLP-1受體/升糖素受體促效劑”意指對GLP-1受體與升糖素受體皆具有促效活性的化合物。雙重GLP-1受體/升糖素受體促效劑的實例包括，但不限於下列：調酸素、MAR701、MAR-709，以及BHM081/BHM089/BHM098。
如本文所用，術語”人類胰島素”意指一種其結構與特性為已知的人類激素。人類胰島素具有兩條多肽鏈(鏈A與B)，藉由半胱胺酸殘基之間的雙硫橋而連結。A鏈為21個胺基酸肽而B鏈為30個胺基酸肽，兩個鏈是藉由三個雙硫橋而連結：一個介於A鏈的位置6與11的半胱胺酸之間；第二個介於A鏈位置7的半胱胺酸與B鏈位置7的半胱胺酸之間；而第三個介於A鏈位置20的半胱胺酸與B鏈位置19的半胱胺酸之間。
如本文所用，術語”包括”用來表示”包括但不限於”。交替使用”包括”以及”包括但不限於”。
如本文所用，術語”等電點”(pI、IEP)意指特定分子不帶有淨電荷的pH值。等電點可以藉由使用等電聚焦來測定，等電聚焦是一種依據不同分子的等電點來分離它們且為技藝中熟知的技術。也可以計算等電點(參見例如Levene and Simms,'Calculation of isoelectric point' J.Biol.Chem.,1923,pp.801-813)。
如本文所用，術語”套組”意指一種包含下列之一個包裝或一或多個個別包裝的產品(藥品、成套部件)：
(i).一種含有活性醫藥成分以及至少一種額外活性醫藥成分，與視情況選用之醫學裝置的醫藥調配物。該至少一種額外活性醫藥成分可存在於該醫藥調配中，亦即該套組可包含一或多個包裝，其中各個包裝包含一種醫藥調配物，該醫藥調配物包含兩種或更多種活性醫藥成分。該額外活性醫藥成分也可以存在於其他醫藥調配物中，亦即該套組可包含個別包裝的兩種或更多種醫藥調配物，其中各個醫藥調配物含有一種活性醫藥成分。
或
(ii).含有活性醫藥成分的醫藥調配物與醫學裝置。
套組可僅僅含有一個包裝或可包含一或多個個別包裝。例如，該套組可以是一種含有兩種或更多種小瓶的產品(藥品)，該等小瓶各自含有明確的醫藥調配物，其中各醫藥調配物含有至少一種活性醫藥成分。例如，該套組可含有(i.)含有明確醫藥調配物的小瓶，以及(ii).其他錠劑、膠囊、粉劑或任何其他經口劑型，其含有至少一種額外活性醫藥成分。該套組可進一步包含關於如何投與該醫藥調配物及該至少一種額外活性醫藥成分之使用說明的包裝傳單。
如本文所用，術語”醫學裝置”表示用於診斷、預防或治療其他病況之疾病，且不是透過在體內或對身體的藥理學作用來達到其目的之任一種儀器、設備、器械、活體外試劑或類似或相關物品。如本文所用，醫學裝置可以是注射器、胰島素注射系統、胰島素輸注系統、胰島素泵或胰島素筆型注射裝置。如本文所用，醫學裝置可以是以機械或機電的方式驅動。
如本文所用，除非另有具體指明，否則連接詞”或”是以包含式的方式來使用且不排除”或(either)/或(or)”的意思。
如本文所用，術語”pH”以及”pH值”意指在溶液中的氫離子活性的倒數十進位對數。
如本文所用，術語”醫藥”意指欲使用在醫學診斷、治癒、治療及/或預防疾病。
如本文所用，術語”醫藥上可接受”意指哺乳動物或人類在生理上可充分耐受的。
如本文所用，術語”魚精蛋白”意指一種強鹼肽的混合物。它最先是單離自鮭魚以及其他魚種的精子，但現在主要是透過生物技術以重組的方式來生產。魚精蛋白含有差過三分之二的L-精胺酸。因為魚精蛋白包含帶有游離鹼性側鏈的胺基酸，其具有某些緩衝能力且因而被視為是一種緩衝劑。魚精蛋白可以如硫酸魚精蛋白或氫氯酸魚精蛋白來使用。
濃度、數量、溶解性、粒徑、波長、pH值、重量、分子量、百分比以及其他數值日期在本文以範圍的形式來表示或呈現。應理解，這樣一種範圍形式僅供方便與簡潔之用且應彈性地解釋為不僅包括限制其範圍之明確引用的數值，也包括該範圍內所涵 括的所有個別數值或次範圍，猶如各個數值與次範圍明確引用般。
如本文所用，術語”長效胰島素”意指胰島素類似物及/或胰島素衍生物，其中胰島素媒介的效用在0.5至2小時內開始且持續活化約或超過24小時。速效胰島素的實例包括，但不限於下列：(i).甘精胰島素；(ii).地特胰島素以及(iii).德谷胰島素。
如本文所用，術語”穩定性”意指活性醫藥成分(具體而言是胰島素類似物及/或衍生物)的化學及/或物理穩定性。穩定性測試之目的在於提供活性醫藥成分或劑型的品質在各種環境因素(諸如溫度、濕度與光)影響下如何隨時間改變的證據，並且確立活性醫藥成分或劑型的儲藏期間和建議儲藏條件。穩定性研究可包括測試彼等歸因於在儲藏期間對變化敏感的活性醫藥成分且可能影響品質、安全性及/或效力者。測試可含括(若適當的話)物理、化學、生物及微生物因素、防腐劑含量(例如抗氧化劑、抗微生物防腐劑)以及功能測試(例如用於劑量遞送系統)。分析程序可以是經充分證實且表示穩定性。一般來說，活性醫藥成分及/或劑型的穩定性明顯改變定義為；˙在分析中相對於其起始值有5%變化；或當使用生物或免疫程序時，缺乏符合接受準則的效力；˙任何超過接受準則的分解產物；˙缺乏符合外觀、物理因素以及功能性測試的接受準則(例如顏色、相、分離、再懸浮性、成塊、硬度、每次引發的劑量遞送)；但是，在加速條件下預期有一些物理因素(例如栓劑軟化、乳霜融化)的變化；˙以及，對於劑型為適當的： ˙缺乏符合接受準則的pH；或˙缺乏符合接受準則的12個劑量單位溶解。
明顯的變化也可以在穩定性評估開始之前針對已確立的接受準則進行評估。
接受準則可衍生自專書(例如歐洲藥典、美國藥典、英國藥典或其他的專書)，以及衍生自在臨床前與臨床研究中批量分析活性醫藥成分與醫學產品。提出並證明可接受限值，考量在臨床前與臨床研究中使用之材料所觀察到的位準。產品特性可以是視覺外觀、純度、顏色以及溶劑/懸浮液的澄清度、溶液中的可見顆粒，與pH。作為非限制性實例，門冬胰島素調配物的適當接受準則顯示在下：
上面顯示的接受準則是基於專書的接受限值(例如英國藥典第III卷2012或藥典論壇第36(6)卷，2010的11-12月)及/或衍生自發展胰島素調配物的廣泛經驗。
如本文所用，術語”治療”意指哺乳動物(例如人類)病況或疾病的任何治療，且包括：(1)抑制疾病或病況，例如制止其發展、(2)減輕疾病或病況，亦即使病況復原，或(3)中止疾病的症狀。
如本文所用，測量單位”U”及/或”國際單位”意指胰島素的降血糖活性且(依據世界健康組織WHO)定義如下：1U對應於經高度純化胰島素的數量(如WHO定義)，其足以降低兔(體重為2-2.5kg)的血糖位準在1小時內達50mg/100mL而在2小時內達40mg/100mL。就人類胰島素而言，1U對應於約35μg(Lill,Pharmazie in unserer Zeit,No.1,pp.56-61,2001)。就門冬胰島素而言，100U對應於3.5mg(產品資訊NovoRapid®)。就賴脯胰島素而言，100U對應於3.47mg(產品資訊Humalog®)。就賴穀胰島素而言，100U對應於3.49mg(產品資訊Apidra®藥匣)。就地特胰島素而言，100U對應於14.2mg(產品資訊Levemir®)。就甘精胰島素而言，100U對應於3.64mg(產品資訊Lantus®)。
本發明的更多具體例包括下列：在一個態樣中，本發明提供一種醫藥調配物，其包含(a).至少一種胰島素類似物及/或衍生物；及(b).Zn(II)；及(c).氯化鈉；及(d).視情況選用的魚精蛋白；其中該醫藥調配物具有範圍在6.0至9.0的pH值且無任何額外緩衝劑。
在一個態樣中，本發明醫藥調配物為水性醫藥調配物。
在一個態樣中，本發明醫藥調配物具有範圍在7.0至7.8的pH值。
在一個態樣中，本發明醫藥調配物包含選自由門冬胰島素、賴脯胰島素及賴穀胰島素組成之群的胰島素類似物。
在一個態樣中，本發明醫藥調配物包含地特胰島素及/或德谷胰島素的胰島素衍生物。
在一個態樣中，本發明醫藥調配物包含胰島素類似物及/或衍生物，其以10U/mL至1000U/mL的濃度存在。
在一個態樣中，本發明醫藥調配物包含濃度為0.0100至0.0600mg/100U胰島素類似物及/或衍生物的Zn(II)。
在一個態樣中，本發明醫藥調配物包含濃度為0.01至15mg/mL的氯化鈉。
在一個態樣中，本發明醫藥調配物包含濃度為6.8至8.3mg/mL的氯化鈉。
在一個態樣中，本發明醫藥調配物包含濃度為0.1至0.5mg/mL的硫酸魚精蛋白。
在一個態樣中，本發明醫藥調配物無任何額外選自由下列組成之群的緩衝劑：2-胺基-2-羥基甲基-丙-1,3-二醇(TRIS)、磷酸鹽、檸檬酸、檸檬酸鹽、乙酸、乙酸鹽、甘胺酸基甘胺酸與甲硫胺酸。
在一個態樣中，本發明醫藥調配物包含一或多種其他活性醫藥成分。
在一個態樣中，本發明醫藥調配物包含一種其他活性醫藥成分，其為抗糖尿病劑。
在一個態樣中，本發明醫藥調配物包含一種其他活性醫藥成分，其為選自由下列組成之群的抗糖尿病劑：(a)GLP-1受體促效劑；(b)雙重GLP-1受體/升糖素受體促效劑；(c)人類FGF-21；(d)FGF-21類似物；(e)FGF-21衍生物；(f)胰島素；(g)人類胰島素；(h)胰島素類似物；及(i)胰島素衍生物。
在一個態樣中，本發明醫藥調配物包含一種以上胰島素類似物及/或衍生物，其中一種胰島素類似物及/或衍生物為速效胰島素，而一種胰島素類似物及/或衍生物為長效胰島素。
在一個態樣中，本發明醫藥調配物包含選自由門冬胰島素、賴脯胰島素及賴穀胰島素組成之群的速效胰島素，而其中該長效胰島素是選自由地特胰島素及德谷胰島素組成之群的一或多種胰島素。
在一個態樣中，本發明醫藥調配物是由下列組成：(a).3.5mg/mL門冬胰島素；(b).1.72mg/mL間甲酚；(c).1.50mg/mL苯酚；(d).0.04087mg/mL Zn(II)；(e).6.8mg/mL氯化鈉；(f).0.02mg/mL聚山梨醇酯20；(g).氫氧化鈉及/或氫氯酸以調整pH至7.4，以及(h).水。
在一個態樣中，本發明醫藥調配物是由下列組成：(a).3.5mg/mL門冬胰島素；(b).1.72mg/mL間甲酚； (c).1.50mg/mL苯酚；(d).0.04087mg/mL Zn(II)；(e).6.8mg/mL至8.3mg/mL氯化鈉；(f).0.02mg/mL聚山梨醇酯20；(g).0.1mg/mL至0.5mg/mL硫酸魚精蛋白；(h).氫氧化鈉及/或氫氯酸將pH調整至pH在7.1至7.6的範圍內；及(i).水。
在一個態樣中，本發明提供一種製備本發明醫藥調配物的方法，其中該等組分混合在一起呈溶液或懸浮液的形式，pH被調整至達到所要pH，並加水達到最後體積。
在一個態樣中，本發明提供一種包含下列一或多個個別包裝的套組：(a).本發明醫藥調配物；及(b).醫學裝置。
在一個態樣中，本發明提供一種包含下列一或多個個別包裝的套組：(a).本發明醫藥調配物；及(b).至少一種其他活性醫藥成分；(c).以及視情況選用的醫學裝置。
在一個態樣中，本發明套組包含一種其他活性醫藥成分，其為抗糖尿病劑。
在一個態樣中，本發明套組包含一種其他活性醫藥成分，其為選自由下列組成之群的抗糖尿病劑： (a).GLP-1受體促效劑；(b).雙重GLP-1受體/升糖素受體促效劑；(c).人類FGF-21；(d).FGF-21類似物；(e).FGF-21衍生物；(f).胰島素；(g).人類胰島素；(h).胰島素類似物；及(i).胰島素衍生物。
在一個態樣中，本發明套組包含超過一種胰島素類似物及/或衍生物，其中一種胰島素類似物及/或衍生物為速效胰島素而一種胰島素類似物及/或衍生物為長效胰島素。
在一個態樣中，本發明套組包含選自由門冬胰島素、賴脯胰島素及賴穀胰島素組成之群的速效胰島素，以及選自由甘精胰島素、地特胰島素及德谷胰島素組成之群的長效胰島素。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥調配物或套組，其用於治療糖尿病。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥調配物或套組，其用於治療高血糖症。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥調配物或套組，其用於降低血糖位準。
在一個態樣中，本發明提供一種在有需要的個體中治療糖尿病的方法，其包含投與本發明醫藥調配物。
在一個態樣中，本發明提供一種在有需要的個體中治 療高血糖症的方法，其包含投與本發明醫藥調配物。
在一個態樣中，本發明提供一種在有需要的個體中降低血糖位準的方法，其包含投與本發明醫藥調配物。
在一個態樣中，本發明提供一種用於將本發明醫藥調配物投與給動物及/或人類的醫學裝置。
本發明將依據下列實例來說明。但是，應理解本發明不受限於這些實例的具體詳細內容。
圖1是有關於經TRIS緩衝的調配物(調配物編號_0104)，其使用LC/MS分析，其提供當儲藏於壓力條件(+40℃/75% RH)下時被鑑定之三種額外不純物的結果，三種額外不純物亦即為TRIS-加成物+103Da；對應去醯胺-加成物+104Da；以及甲醛-加成物+12Da。
實例 實例1 製造方法
(a)聚山梨醇酯溶液
聚山梨醇酯溶液是藉由將1.00g聚山梨醇酯20溶解於注射用水中(依據Ph.Eur.)，並且以注射用水將最終體積補至1000mL來製備。
(b)氯化鋅溶液
氯化鋅溶液(含有Zn(II))是藉由將2.00g氯化鋅溶解於注射用水中並以注射用水將最終體積補至1000mL來製備。
(c)溶液A
溶液A的最終組成提供於表1中：
如下所述製備溶液A：
1.從約500mL注射用水開始。
2.溶解34.00g氯化鈉、7.5g苯酚以及8.6g m-甲酚，同時不斷攪拌。
3.以注射用水將溶液補足至約900g。
4.使用磁棒攪拌溶液約15分鐘。
5.檢核pH(pH應為8.65，約略：pH 9.0)。若pH值不為8.65，則使用1N氫氯酸或1N氫氧化鈉溶液將pH調整至該範圍。
6.以注射用水將溶液補足至1026g。
(d)最終溶液
最終溶液的最終組成提供於表2中：
在下文中，說明每2000mL之組成的製備。其他體積(例如每1000mL的組成)可以相同的方式製備(使用對應數量的門冬胰島素與賦形劑)。
如下文所述製備最終溶液：
1.從約300mL注射用水開始(依據Ph.Eur.)。
2.將3.496g(約略3.5g)門冬胰島素添加至300mL注射用水，同時不斷攪拌(形成門冬胰島素於注射用水中的懸浮液)。
3.檢核pH值。
4.藉由添加0.1N氫氯酸或0.02N氫氧化鈉溶液將pH值改變至約3.1至3.2，以溶解門冬胰島素。
5.使用磁棒攪拌溶液約15分鐘。
6.添加40.866g氯化鋅溶液至溶液中同時不斷攪拌。
7.添加40g聚山梨醇酯溶液同時不斷攪拌。
8.以注射用水將溶液補足至600g。
9.慢慢地且小心地添加410.4g溶液A同時不斷攪拌。
10.使用0.1N氫氯酸或0.02N氫氧化鈉溶液將pH調整至7.4(範圍7.2至7.6)。
11.將溶液補足至2010g(對應於100%最終溶液)。
品管：最終溶液為澄清無色溶液，顯示pH值為7.4(+/-0.2；在20-25℃下)。
將最終溶液施加至使用”Sartopore Minisart高流量”過濾器的無菌過濾(過濾器材質：聚醚碸；孔徑：0.2μm；供應商：Sartorius)。
最終溶液在無菌過濾之後為澄清無色溶液且顯示滲透度為260mOsmol/kg(+/- 30)。
最終溶液在無菌過濾之後被充填至適當小瓶中(體積：5與10mL；13mm；透明玻璃；第1型玻璃)。
含有無菌過濾後之最終溶液的小瓶儲藏在介於+2℃至+8℃之間並且避光。
實例2
調配物的對照
(a)分析程序
若合適的話，使用藥典(compendial)分析測試法來進行測試。考量到cGMP規定以及ICH製程的現有狀態來建立品管概念。
用來對照調配物的非藥典與層析分析程序歸納如下：說明
以視覺檢驗一些容器對接受準則的合格性。
鑑別(HPLC)
活性成分本身是使用逆相HPLC法藉由比較藥物調配物樣品的滯留時間與參考標準品的滯留時間予以確保。該方法也用於活性成分的測定分析、相關化合物與不純物的測定，以及防腐劑m-甲酚和苯酚的定量。
分析(HPLC)
測試是藉由逆相液體層析(HPLC)來進行。該方法也用於活性成分的鑑別、測定分析、相關化合物與不純物的測定，以及防腐劑m-甲酚和苯酚的定量。管柱：Lichrosorb RP18，粒徑5μm，孔徑100(250mm×4.0mm)，在+35℃下為熱穩定。自動取樣器：在+8℃下為熱穩定。移動相A：溶解於水中的硫酸鈉，14g/mL，以磷酸與氫氧化鈉調整至pH為3.4。移動相B：水/乙腈(50：50 v/v)。梯度顯示於表3中。
流速：1.0mL/min。注射體積：10μL。偵測：214nm(用於活性成分)及260nm(用於m-甲酚與苯酚)。典型運行時間：60分鐘。
活性成分、m-甲酚與苯酚的分析是藉由外部標準來計算。
不純物是使用峰面積百分率方法來計算。
測試溶液：在無任何稀釋或進一步處理的情況下使用調配物。
相關化合物與不純物(HPLC)
如”分析(HPLC)”的相同層析條件被用於測定相關化合物與不純物。相關化合物與不純物是使用峰面積百分率方法來計算。
高分子量蛋白質(HMWP)
高分子量蛋白質是使用高壓尺寸篩除層析法(HPSEC)來測定。管柱：Waters Insulin HMWP，粒徑5-10μm，孔徑12-12.5nm(300mm×7.8mm)，在室溫下為熱穩定。自動取樣器：在+8℃下為熱穩定。移動相：650mL精胺酸溶液(1g/L)與200mL乙腈和150mL冰醋酸。等位沖提流速：1.0mL/min。注射體積：100μL。偵測：276nm。典型運行時間：35min。
HMWP是使用峰面積百分率方法來計算。測試溶液：在無任何稀釋或進一步處理的情況下使用調配物。
抗微生物防腐劑分析
如”分析(HPLC)”的相同層析條件被用於測定m-甲酚與苯酚。m-甲酚與苯酚是藉由外部標準來計算。
(b)分析程序的確認
針對調配物的鑑別測定、分析，與相關化合物和不純物來確認HPLC分析程序，以證明專一性、線性、偵測限值以及定量限值、正確性、準確性和範圍。
(c)接受準則的證明
測試以及接受準則如先前所呈現，是基於ICH Q6B以 及已公開專書、所得分析結果、所用程序的準確性、藥典及/管理指引來選擇，並且與在這個發展階段的標準限值相符。
實例3
調配物的穩定性
(a)調配物的穩定性
調配物的穩定性研究是依據下表中所述的穩定性程序摘要來開始。穩定性批次的組成以及製造方法代表著材料。穩定性型態是依據ICH指引評估在長期、加速與壓力測試條件下儲存來進行評估。將樣品包裝並儲存於有凸緣蓋的玻璃瓶中，該凸緣蓋有插盤與彈蓋。使用此包裝材料所得的穩定性數據對於兩種包裝型態(10mL玻璃瓶與3mL藥匣)的初步儲藏期間以及儲存指引來說具有代表性。迄今，可取得填充至10mL小瓶之批次的12個月穩定性數據，而填充至3mL藥匣之批次的12個月穩定性數據仍持續進行調配物的穩定性研究。
在穩定性測試期間進行下列測試：外觀、分析、相關不純物、高分子量蛋白質、pH、顆粒物質(可見與顯微鏡可見顆粒)、抗微生物防腐劑(m-甲酚與苯酚)的分析，以及鋅含量。在長期儲藏條件為5℃儲藏12個月之後對物理與化學特性的研究證實調配物當儲藏於建議儲藏條件下時的穩定性。僅觀察到非常些微的相關不純物變化。
當在25℃/60%RH下歷時3個月的加速條件儲藏時，相關不純物與高分子量蛋白質增加，但是仍在目前接受限值內。當在壓力條件(在40℃/75%RH下1個月)儲藏時，相關不純物中的一者增加超過接受準則。活性成分、m-甲酚與苯酚的含量在加速條件下基本上維持不變。
因為調配物的穩定性研究現有結果，可確認調配物的化學與物理穩定性。
表5-12顯示長期穩定性結果，其中批號”_0105”意指填充至10mL小瓶的本發明調配物，而其中批號”_318”意指填充至3mL藥匣的本發明調配物。
(b)無緩衝劑調配物相對緩衝劑調配物的穩定性比較
含有磷酸鹽緩衝劑的經緩衝調配物因為形成無機顆粒(形成磷酸鋅鈉水合物Na6(ZnPO4)6．8 H2O，方鈉石型結晶結構)而顯示物理不穩定性。含有檸檬酸鹽緩衝劑的另一種緩衝劑調配物 也因為在暴露於輕微物理壓力之後變得混濁而顯示物理不穩定性。含有2-胺基-2-羥基甲基-丙-1,3-二醇(同義字：TRIS)的經緩衝調配物當於加速條件下儲藏時顯示相關不純物增加。此外，含有2-胺基-2-羥基甲基-丙-1,3-二醇(TRIS)的經緩衝調配物當儲藏於壓力條件(+40℃/75% RH)下時顯示三種額外不純物(經LC/MS鑑定)，亦即TRIS-加成物+103Da；對應去醯胺-加成物+104Da；以及甲醛-加成物+12Da)(見圖1)。本發明調配物未顯示這些不純物。
在一個月穩定性之後、在長期、加速與壓力條件下關於物理-化學穩定性與本發明調配物的測試相關項與分析結果列於表13中。
調配物於長期儲藏條件(在+5℃下1個月)下儲藏之後，將調配物施加機械壓力(搖動)以及熱壓力(+37℃)。測量濁度(濁度檢驗)。
無緩衝劑調配物(亦即含有至少一種胰島素類似物及/或胰島素衍生物之替代性水性醫藥調配物，包含氯化鈉且無任何額外緩衝劑)的穩定性顯示絕佳化學和物理穩定性，其使得水性醫藥調配物有資格作為具有確定儲藏期間的醫學產品。

Claims (32)

  1. 一種醫藥調配物，其包含：(a).至少一種胰島素類似物及/或衍生物，其中該胰島素類似物是選自由門冬胰島素(insulin aspart)、賴脯胰島素(insulin lispro)、賴穀胰島素(insulin glulisine)及甘精胰島素(insulin glargine)組成之群；且其中該胰島素衍生物是選自地特胰島素(insulin detemir)及/或德谷胰島素(insulin degludec)；(b).Zn(II)；及(c).氯化鈉，其以0.01mg/ml至8.3mg/mL的濃度存在；及(d).視情況選用的魚精蛋白；其中該醫藥調配物具有範圍在6.0至9.0的pH值而且無任何額外緩衝劑。
  2. 如申請專利範圍第1項之醫藥調配物，其中該醫藥調配物為水性醫藥調配物。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥調配物，其中該醫藥調配物具有範圍在7.0至7.8的pH值。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥調配物，其中該胰島素類似物及/或衍生物以10U/mL至1000U/mL的濃度存在。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥調配物，其中Zn(II)以0.0100至0.0600mg/100U胰島素類似物及/或衍生物的濃度存在。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥調配物，其中氯化鈉以6.8至8.3mg/mL的濃度存在。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥調配物，其中魚精蛋白為硫酸魚精蛋白，其以0.1至0.5mg/mL的濃度存在。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥調配物，其中該醫藥調配物無選自由以下組成之群的任何額外緩衝劑：2-胺基-2-羥基甲基-丙-1,3-二醇(TRIS)、磷酸鹽、檸檬酸、檸檬酸鹽、乙酸、乙酸鹽、甘胺酸基甘胺酸與甲硫胺酸。
  9. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥調配物，其中該醫藥調配物包含一或多種其他活性醫藥成分。
  10. 如申請專利範圍第9項之醫藥調配物，其中該其他活性醫藥成分為抗糖尿病劑。
  11. 如申請專利範圍第9項之醫藥調配物，其中該其他活性醫藥成分為選自由下列組成之群的抗糖尿病劑：(a).GLP-1受體促效劑；(b).雙重GLP-1受體/升糖素受體促效劑；(c).人類FGF-21；(d).FGF-21類似物；(e).FGF-21衍生物；(f).胰島素；以及(g).人類胰島素。
  12. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥調配物，其中該醫藥調配物包含多於一種胰島素類似物及/或衍生物，其中一種胰島素類似物及/或衍生物為速效胰島素，且一種胰島素類似物及/或衍生物為長效胰島素。
  13. 如申請專利範圍第12項之醫藥調配物，其中速效胰島素是選自由門冬胰島素、賴脯胰島素及賴穀胰島素組成之群的一或多種胰島素，而其中長效胰島素是選自由地特胰島素及德谷胰島素組成之群的一或多種胰島素。
  14. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥調配物，其中該醫藥調配物由下列組成：(a).3.5mg/mL門冬胰島素；(b).1.72mg/mL間甲酚；(c).1.50mg/mL苯酚；(d).0.04087mg/mL氯化鋅；(e).6.8mg/mL氯化鈉；(f).0.02mg/mL聚山梨醇酯20；(g).將pH調整至7.4的氫氧化鈉及/或氫氯酸；及(h).水。
  15. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥調配物，其中該醫藥調配物由下列組成：(a).3.5mg/mL門冬胰島素；(b).1.72mg/mL間甲酚；(c).1.50mg/mL苯酚；(d).0.04087mg/mL氯化鋅；(e).6.8mg/mL至8.3mg/mL氯化鈉；(f).0.02mg/mL聚山梨醇酯20；(g).0.1mg/mL至0.5mg/mL硫酸魚精蛋白；(h).將pH調整至pH範圍為7.1至7.6的氫氧化鈉及/或氫氯酸；及(i).水。
  16. 一種製備如申請專利範圍第1項之醫藥調配物的方法，其中使該等組分混合在一起呈溶液或懸浮液的形式，調整pH達到所要pH並且加水達到最終體積。
  17. 一種套組，其包含下列之一或多種個別包裝：(a).如申請專利範圍第1至15項中一或多項之醫藥調配物；及(b).醫學裝置。
  18. 一種套組，其包含下列之一或多種個別包裝：(a).如申請專利範圍第1至15項中一或多項之醫藥調配物；及(b).至少一種其他活性醫藥成分；(c).及視情況選用醫學裝置。
  19. 如申請專利範圍第18項之套組，其中該其他活性醫藥成分為抗糖尿病劑。
  20. 如申請專利範圍第18項之套組，其中該其他活性醫藥成分為選自由下列組成之群的抗糖尿病劑：(a).GLP-1受體促效劑；(b).雙重GLP-1受體/升糖素受體促效劑；(c).人類FGF-21；(d).FGF-21類似物；(e).FGF-21衍生物；(f).胰島素；以及(g).人類胰島素。
  21. 如申請專利範圍第17或18項之套組，其中該套組包含多於一種胰島素類似物及/或衍生物，其中一種胰島素類似物及/或衍生物為速效胰島素，且一種胰島素類似物及/或衍生物為長效胰島素。
  22. 如申請專利範圍第21項之套組，其中速效胰島素是選自由門冬胰島素、賴脯胰島素及賴穀胰島素組成之群，而其中長效胰島素是選自由甘精胰島素、地特胰島素及德谷胰島素組成之群。
  23. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥調配物，其用於治療糖尿病。
  24. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥調配物，其用於治療高血糖症。
  25. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥調配物，其用於降低血糖位準。
  26. 一種如申請專利範圍第1至15項中任一項之醫藥調配物用於製備治療糖尿病的藥物之用途。
  27. 一種如申請專利範圍第1至15項中任一項之醫藥調配物用於製備治療高血糖症的藥物之用途。
  28. 一種如申請專利範圍第1至15項中任一項之醫藥調配物用於製備降低血糖位準的藥物之用途。
  29. 一種將如申請專利範圍第1至15項中一或多項之醫藥調配物投與給動物及/或人類的醫學裝置，其中該醫學裝置包含該醫藥調配物。
  30. 如申請專利範圍第17或18項之套組，其用於治療糖尿病。
  31. 如申請專利範圍第17或18項之套組，其用於治療高血糖症。
  32. 如申請專利範圍第17或18項之套組，其用於降低血糖位準。
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