JP2012532177A - 熱及び振動安定性インスリン製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
・冷却系(cooling chain)の必要がない
・暑い国でストックを保有するのがより簡単になる
・患者にとって薬物安全性が改善される
・一般に薬物の保存期間が延長される
・沈殿したインスリンを含むアンプルの返品が減る。
・B鎖末端がリシン又はアルギニンアミドのようなアミド化された塩基性アミノ酸残基からなる、すなわち、B鎖末端のアミド化された塩基性アミノ酸残基において、末端アミノ酸のカルボキシル基がそのアミド化形態にあり、そして
・インスリンA鎖のN末端アミノ酸残基がリシン又はアルギニン残基であり、そして
・アミノ酸A8位がヒスチジン残基によって占有されており、そして
・アミノ酸A21位がグリシン残基によって占有されており、そして
・A5、A15、A18、B−1、B0、B1、B2、B3、及びB4位のそれぞれにおいて、酸性アミノ酸による中性アミノ酸の2つの置換、負に荷電されたアミノ酸残基の2つの付加、又は1つのこのような置換及び1つのこのような付加がある
という特性を特徴とする。
(a)pHにおいて異なり、そしてインスリン、インスリン類似体又はインスリン誘導体を含む製剤の最終的な賦形剤濃度に対応する賦形剤濃度を有する溶媒混合物を調製し、そして
(b)所望のインスリン、インスリン類似体又はインスリン誘導体を溶解し、インスリン、インスリン類似体又はインスリン誘導体の固形物を溶解した後、即時使用可能な製剤の所望のpHを生じる溶媒混合物を決定すること
によって決定される、インスリン、インスリン類似体若しくはインスリン誘導体、又はそれらの薬理学的に許容しうる塩を含む水性医薬製剤の調製方法を提供する。
A0は、Lys又はArgであり;
A5は、Asp、Gln又はGluであり;
A15は、Asp、Glu又はGlnであり;
A18は、Asp、Glu又はAsnであり;
B−1は、Asp、Glu又はアミノ基であり;
B0は、Asp、Glu又は化学結合であり;
B1は、Asp、Glu又はPheであり;
B2は、Asp、Glu又はValであり;
B3は、Asp、Glu又はAsnであり;
B4は、Asp、Glu又はGlnであり;
B29は、Lys又は化学結合であり;
B30は、Thr又は化学結合であり;
B31は、Arg、Lys又は化学結合であり;
B32は、Arg−アミド、Lys−アミド又はアミノ基であり、
ここで、A5、A15、A18、B−1、B0、B1、B2、B3、及びB4を含む群の2つのアミノ酸残基は、同時に互いに独立して、Asp若しくはGlu、又はそれらの薬理学的に許容しうる塩であり、好ましくは、ここにおいて、インスリン類似体は、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Asp(A18),Gly(A21),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Asp(A18),Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Asp(A18),Gly(A21),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Glu(A15),Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Glu(A15),Gly(A21),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Asp(B3),Glu(B4),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Asp(B3),Glu(B4),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Asp(B1),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Asp(B1),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Asp(B1),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Asp(B1),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Asp(B1),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Asp(B1),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Glu(B0),Asp(B1),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Glu(B0),Asp(B1),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B30),Arg(B31)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B30),Lys(B31)−NH2ヒトインスリン
を含む群から選ばれる、請求項1〜3のいずれか1項に記載された方法を提供する。
A−1は、Lys、Arg又はアミノ基であり;
A0は、Lys、Arg又は化学結合であり;
A1は、Arg又はGlyであり;
A5は、Asp、Glu又はGlnであり;
A15は、Asp、Glu又はGlnであり;
A18は、Asp、Glu又はAsnであり;
A21は、Ala、Ser、Thr又はGlyであり;
B−1は、Asp、Glu又はアミノ基であり;
B0は、Asp、Glu又は化学結合であり;
B1は、Asp、Glu、Phe又は化学結合であり;
B3は、Asp、Glu又はAsnであり;
B4は、Asp、Glu又はGlnであり;
B29は、Arg、Lys又はアミノ酸Phe、Ala、Thr、Ser、Val、Leu、Glu若しくはAspを含む群から選ばれるアミノ酸、又は化学結合であり;
B30は、Thr又は化学結合であり;
B31は、Arg、Lys又は化学結合であり;
B32は、Arg−アミド又はLys−アミドであり、
ここで、A5、A15、A18、B−1、B0、B1、B2、B3及びB4を含む群からの1つを超えないアミノ酸残基は、同時に互いに独立して、Asp又はGluであり、好ましくは、ここにおいて、インスリン類似体は、
Arg(A−1),Arg(A0),Glu(A5),His(A8),Gly(A21),Lys(B30)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A−1),Arg(A0),Glu(A15),His(A8),Gly(A21),Arg(B30)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A−1),Arg(A0),Glu(A15),His(A8),Gly(A21),Lys(B30)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A−1),Arg(A0),Asp(A18),His(A8),Gly(A21),Arg(B30)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A−1),Arg(A0),Asp(A18),His(A8),Gly(A21),Arg(B30)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A−1),Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B30)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A−1),Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Glu(B0),Lys(B30)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A−1),Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B30)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A−1),Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Asp(B3),Lys(B30)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A−1),Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B30)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A−1),Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Glu(B4),Lys(B30)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),Glu(A5),His(A8),Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),Glu(A5),His(A8),Gly(A21),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),Asp(A18),His(A8),Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),Asp(A18),His(A8),Gly(A21),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),Glu(A15),His(A8),Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),Glu(A15),His(A8),Gly(A21),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Arg(B30)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Lys(B30)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A−1),Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Arg(B30)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A−1),Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Lys(B30)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),Arg(A1),His(A8),Gly(A21),Arg(B30)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),Arg(A1),His(A8),Gly(A21),Lys(B30)−NH2ヒトインスリン、
His(A8),Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン
を含む群から選ばれる、前記の方法を提供する。
H−desPro36−エキセンジン−4−Lys6−NH2、
H−des(Pro36,37)−エキセンジン−4−Lys4−NH2及び
H−des(Pro36,37)−エキセンジン−4−Lys5−NH2、
又はそれらの薬理学的に許容しうる塩を含む群から選ばれる、
前記の方法を提供する。
desPro36[Asp28]エキセンジン−4(1−39)、
desPro36[IsoAsp28]エキセンジン−4(1−39)、
desPro36[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)、
desPro36[Met(O)14,IsoAsp28]エキセンジン−4(1−39)、
desPro36[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−2(1−39)、
desPro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]エキセンジン−2(1−39)、
desPro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)及び
desPro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]エキセンジン−4(1−39)、
又はそれらの薬理学的に許容しうる塩を含む群から選ばれ、好ましくは、その際、ペプチドLys6−NH2が、エキセンジン−4の類似体のC末端に結合している前記の方法を提供する。
H−(Lys)6−des Pro36[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2
des Asp28Pro36,Pro37,Pro38エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、
H−des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25、Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、
des Met(O)14Asp28 Pro36,Pro37,Pro38エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、
H−Asn−(Glu)5 −des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、
des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
又はそれらの薬理学的に許容しうる塩
を含む群から選ばれる前記の医薬製剤を提供する。
インスリンは、市場では、例えば、抗殺細菌剤、等張化剤、緩衝物質及び/又は界面活性剤(=下の「溶媒」)のような補助剤及びアジュバントを含む水性系において典型的に入手可能である。薬理学的製剤を製造するためのインスリンの溶解は、一般に、最初にインスリンを酸性的に溶解した後、さらなる工程において溶液の所望の濃度及びpHに調整することによって確実に行われる(The Wellcome Foundation Limited te London, Octrooiraad Nederland, Octrooiaanvrage No. 6506714, 26.05.1965 “Werkwijze voor het bereiden insulinepreparaten”)。
インスリン溶解の複雑な手順(上記参照)を回避するため、一工程で市場に存在するそれらの処方物を得るようなやり方で、固体形態のインスリンを溶解することができるかどうかを測定する試験を実施した。目的は、市場の処方物の組成を保持することであり、換言すれば、すべての補助剤及び添加剤の濃度及びpHが含まれる。以下を研究した:
a.ランタス(登録商標)(補助剤及び添加剤 塩化亜鉛、m−メタクレゾール、グリセリン、pH4)
b.インスマン(登録商標)(補助剤及び添加剤 リン酸水素ナトリウム、m−メタクレゾール、グリセリン、pH7.3)
a.ランタス(登録商標)では、必要な最終pH値のpH4で完全に溶解するために溶媒pH2.85が必要であった。溶解速度(最終体積1ml)は、10分未満であった。
b.インスマン(登録商標)では、必要な最終pH値のpH7.3で完全に溶解するために溶媒pH7.6が必要であった。溶解速度(最終体積1ml)は、10分未満であった。
水性インスリン製剤の熱安定性は、多くの研究の主題となっている(参照:A. Krogh, A.M. Hemmingsen, Biochem. J. (1928) 22, 1231-1238 “The destructive action of heat on insulin solutions”)。
I)種々の固形インスリンを異なる温度(50℃、60℃及び80℃)(明かりなし)で2週間保存した。
a.ランタス(登録商標)(結晶質);b.インスマン(登録商標)(結晶質);c.アピドラ(登録商標)(非晶質)
II)種々の固形インスリンを60℃で異なる時間(14日、1ヵ月、2ヵ月、3ヵ月)保存した。
a.ランタス(登録商標)(結晶質);b.インスマン(登録商標)(結晶質);c.アピドラ(登録商標)(非晶質)
III)Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Asp(A18),Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)ヒトインスリンアミド
及びランタス(登録商標)のいずれも非晶質状態の固形物を60℃で2週間保存した。
振動試験:水性インスリン製剤は、振動に関して不安定であることが知られている(A. Oliva, J.B. Farina, M. Llabres; Int. J. Of Pharmaceutics (1996), 143 143-170 “Influence of temperature and shaking on stability of insulin preparations: degradation kinetics”)。
ランタス(ポリソルベート20なしのカートリッジ、ポリソルベート20なしのバイアル、ポリソルベート20入りのバイアル)、インスマン(登録商標)(カートリッジ、バイアル)、アピドラ(登録商標)(カートリッジ、バイアル)
b)固体形態のランタス(登録商標)、インスマン(登録商標)及びアピドラ(登録商標)(別々に振動させた:一工程で直接溶解するための溶媒;「固形インスリンの直接溶解」参照)。
インスリン製剤の工業用製造:
一工程の溶解は、以下の利点を有する簡略化された方法である:工程がより少なく、実施すべき中間体分析(例えば、pH)がより少ない、すなわち、インスリン製剤の製造をより素早く行うことができる。さらに、製造があまり複雑でなく、被用者の訓練が簡略化される(あまり複雑でないSOP)。さらに、洗浄すべき容器がより少なく、さらに労働時間及び物質資源における節約が達成される。
固形インスリンは、熱ストレス下では長期間にわたっても、溶解されたインスリンより安定であることが見出された。少ない範囲で分解事例はあるが、沈殿損失がなく、そして相当する熱ストレスについては、溶解手順を熱ストレス後に行ったときに、より生物学的に利用可能なインスリンが入手可能であった。強い振動により誘発された固形インスリンの沈殿及び分解は、観察されなかった。
実施例4〜8は、式Iのインスリン類似体の生物学的、薬理学的、及び物理化学的性質の測定にのみ役立ち、最初にその処方物の供給(実施例4)、次いで対応する試験の実施(実施例5〜8)が含まれる。化合物を含む溶液は、以下のように調製した:本発明のインスリン類似体を80μg/ml亜鉛(塩化亜鉛として)入りの1mM塩酸中240±5Mの目標濃度で溶解した。
a)1mM塩酸
b)1mM塩酸、5μg/ml亜鉛(塩化亜鉛又は塩酸として加えた)
c)1mM塩酸、10μg/ml亜鉛(塩化亜鉛又は塩酸として加えた)
d)1mM塩酸、15μg/ml亜鉛(塩化亜鉛又は塩酸として加えた)
e)1mM塩酸、30μg/ml亜鉛(塩化亜鉛又は塩酸として加えた)
f)1mM塩酸、80μg/ml亜鉛(塩化亜鉛又は塩酸として加えた)
g)1mM塩酸、120μg/ml亜鉛(塩化亜鉛又は塩酸として加えた)
選ばれた新たなインスリン類似体の血糖低下効果を健康な雄血糖正常ウィスターラットにおいて試験した。雄ラットに用量9nmol/kgのインスリン類似体の皮下注射を行った。インスリン類似体の注射直前、そして注射後8時間までの間に一定間隔で血液サンプルを動物から採取し、そしてそれらの血糖含量を測定した。実験は、本発明のインスリン類似体が作用開始を有意に遅らせ、そして作用時間をより長く均一にすることを明らかに示している(図1参照)。
選ばれた新たなインスリン類似体の血糖低下効果を健康な雄血糖正常ビーグルにおいて試験した。雄の動物に用量6nmol/kgのインスリン類似体の皮下注射を行った。インスリン類似体の注射直前、及び注射後48時間までの間に一定間隔で、血液サンプルを動物から採取し、そしてそれらの血糖含量を測定した。実験は、使用した本発明のインスリン類似体が作用開始を有意に遅らせ、そして作用時間をより長く均一にすることを明らかに示している(図2参照)。
選ばれた新たなインスリン類似体の血糖低下効果を健康な雄血糖正常ビーグルにおいて試験した。雄の動物に用量6nmol/kg及び12nmol/kgのインスリン類似体の皮下注射を行った。インスリン類似体の注射直前、及び注射後48時間までの間に一定間隔で、血液サンプルを動物から採取し、そしてそれらの血糖含量を測定した。実験は、使用した本発明のインスリン類似体が、用量依存的効果を有するが、用量を2倍増やしたにもかかわらず、効果プロファイルは平らであり、すなわち、顕著に低い点(最下点)が観察されなかったことを明らかに示している(図3参照)。このことから、本発明のインスリンは、知られているインスリンの遅延と比較して、低血糖事象が有意に少なくなることが推測されうる。
実施例35に記載されたように実験を実施した。図4は結果を示す。それによれば、本発明のインスリン類似体の時間/活性曲線は、同濃度のインスリンを有する処方物において亜鉛イオンの量を通して影響を及ぼすことができ、このようなやり方では、0又は低い亜鉛含量では迅速な作用開始が観察され、そして作用が24時間にわたって持続するのに対して、より高い亜鉛量では、平らな作用開始が観察され、そしてインスリン効果が24時間よりかなり長く持続する。
実施例9〜11は、式IIのインスリン類似体の生物学的、薬理学的及び物理化学的性質の測定にのみ役立ち、最初にその処方物の供給(実施例9)、次いで対応する試験の実施(実施例10及び11)が含まれる。本発明のインスリン類似体を、80μg/ml亜鉛(塩化亜鉛として)入りの1mM塩酸中240±5Mの目標濃度で溶解した。この目的のため、分子量及び目標濃度に基づいて必要な量より約30%多い量の凍結乾燥物質を最初に計量した。その後、既存濃度を分析HPLCによって測定し、次いで、80μg/ml亜鉛入りの5mM塩酸を用いて溶液を目標濃度の達成に必要な体積にした。必要に応じて、pHを3.5±0.1に再調整した。HPLCによる最終分析により240±5Mの目標濃度を確認した後、完成した溶液を、0.2μmフィルターアタッチメントを有するシリンジを用いて滅菌バイアル中に移し、これを隔壁及びクリンプキャップで閉じた。本発明のインスリン誘導体の短期の単一試験では、例えば等張化剤、保存剤又は緩衝物質の添加に関して処方物の最適化を行わなかった。
選ばれた新たなインスリン類似体の血糖低下効果を、健康な雄血糖正常ウィスターラットにおいて試験した。雄ラットに用量9nmol/kgのインスリン類似体の皮下注射を行った。インスリン類似体の注射直前、そして注射後8時間までの間に一定間隔で血液サンプルを動物から採取し、そしてそれらの血糖含量を測定した。実験は、本発明のインスリン類似体が作用開始を有意に遅らせ、そして作用時間をより長く均一にすることを明らかに示している(図5参照)
選ばれた新たなインスリン類似体の血糖低下効果を、健康な雄血糖正常ビーグルにおいて試験した。雄の動物に用量6nmol/kgのインスリン類似体の皮下注射を行った。インスリン類似体の注射直前、及び注射後48時間までの間に一定間隔で、血液サンプルを動物から採取し、そしてそれらの血糖含量を測定した。実験は、本発明のインスリン類似体が平らな作用開始を有意に遅らせ、そして作用時間をより長く均一にすることを明らかに示している。
Claims (23)
- インスリン、インスリン類似体若しくはインスリン誘導体、又はその薬理学的に許容しうる塩を含んでなり、その即時使用可能な製剤が、固体形態のインスリン、インスリン類似体又はインスリン誘導体を適した溶媒混合物で溶解することで直接達成される、水性医薬製剤の調製方法。
- 適した溶媒混合物の組成が、
(a)pHにおいて異なり、そしてインスリン、インスリン類似体又はインスリン誘導体を含んでなる製剤の最終的な賦形剤濃度に対応する賦形剤濃度を有する溶媒混合物を調製し、そして
(b)所望のインスリン、インスリン類似体又はインスリン誘導体を溶解し、インスリン、インスリン類似体又はインスリン誘導体の固形物を溶解した後、即時使用可能な製剤の所望のpHを生じる溶媒混合物を決定すること
によって決定される、請求項1に記載の方法。 - インスリン、インスリン類似体又はインスリン誘導体が、結晶性固体又は非晶質固体の形態をとる、請求項1又は2に記載の方法。
- インスリンが、ヒトインスリン、ブタインスリン及びウシインスリンからなる群より選ばれる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- インスリン類似体が、Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)ヒトインスリン、Lys(B3),Glu(B29)ヒトインスリン、Asp(B28)ヒトインスリン、Lys(B28)Pro(B29)ヒトインスリン、及びDes(B30)ヒトインスリンを含む群から選ばれる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- インスリン類似体が、式I
A0は、Lys又はArgであり;
A5は、Asp、Gln又はGluであり;
A15は、Asp、Glu又はGlnであり;
A18は、Asp、Glu又はAsnであり;
B−1は、Asp、Glu又はアミノ基であり;
B0は、Asp、Glu又は化学結合であり;
B1は、Asp、Glu又はPheであり;
B2は、Asp、Glu又はValであり;
B3は、Asp、Glu又はAsnであり;
B4は、Asp、Glu又はGlnであり;
B29は、Lys又は化学結合であり;
B30は、Thr又は化学結合であり;
B31は、Arg、Lys又は化学結合であり;
B32は、Arg−アミド、Lys−アミド又はアミノ基であり、
ここで、A5、A15、A18、B−1、B0、B1、B2、B3、及びB4を含む群の2つのアミノ酸残基は、同時に互いに独立して、Asp若しくはGlu、又はそれらの薬理学的に許容しうる塩である)
のインスリン類似体を含む群から選ばれる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。 - インスリン類似体が、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Asp(A18),Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Asp(A18),Gly(A21),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Asp(A18),Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Asp(A18),Gly(A21),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Glu(A15),Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Glu(A15),Gly(A21),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Asp(B3),Glu(B4),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Asp(B3),Glu(B4),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Asp(B1),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Asp(B1),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Asp(B1),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Asp(B1),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Asp(B1),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Asp(B1),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Glu(B0),Asp(B1),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Glu(B0),Asp(B1),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B30),Arg(B31)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B30),Lys(B31)−NH2ヒトインスリン
を含む群から選ばれる、請求項6に記載の方法。 - インスリン類似体が、式II
A−1は、Lys、Arg又はアミノ基であり;
A0は、Lys、Arg又は化学結合であり;
A1は、Arg又はGlyであり;
A5は、Asp、Glu又はGlnであり;
A15は、Asp、Glu又はGlnであり;
A18は、Asp、Glu又はAsnであり;
A21は、Ala、Ser、Thr又はGlyであり;
B−1は、Asp、Glu又はアミノ基であり;
B0は、Asp、Glu又は化学結合であり;
B1は、Asp、Glu、Phe又は化学結合であり;
B3は、Asp、Glu又はAsnであり;
B4は、Asp、Glu又はGlnであり;
B29は、Arg、Lys又はアミノ酸Phe、Ala、Thr、Ser、Val、Leu、Glu若しくはAspを含む群から選ばれるアミノ酸、又は化学結合であり;
B30は、Thr又は化学結合であり;
B31は、Arg、Lys又は化学結合であり;
B32は、Arg−アミド又はLys−アミドであり、
ここで、A5、A15、A18、B−1、B0、B1、B2、B3及びB4を含む群からの1つを超えないアミノ酸残基は、同時に互いに独立して、Asp又はGluである)のインスリン類似体を含む群から選ばれる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。 - インスリン類似体が、
Arg(A−1),Arg(A0),Glu(A5),His(A8),Gly(A21),Arg(B30)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A−1),Arg(A0),Glu(A5),His(A8),Gly(A21),Lys(B30)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A−1),Arg(A0),Glu(A15),His(A8),Gly(A21),Arg(B30)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A−1),Arg(A0),Glu(A15),His(A8),Gly(A21),Lys(B30)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A−1),Arg(A0),Asp(A18),His(A8),Gly(A21),Arg(B30)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A−1),Arg(A0),Asp(A18),His(A8),Gly(A21),Arg(B30)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A−1),Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B30)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A−1),Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Glu(B0),Lys(B30)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A−1),Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B30)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A−1),Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Asp(B3),Lys(B30)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A−1),Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B30)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A−1),Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Glu(B4),Lys(B30)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),Glu(A5),His(A8),Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),Glu(A5),His(A8),Gly(A21),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),Asp(A18),His(A8),Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),Asp(A18),His(A8),Gly(A21),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),Glu(A15),His(A8),Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),Glu(A15),His(A8),Gly(A21),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B31),Lys(B32)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Arg(B30)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Lys(B30)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A−1),Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Arg(B30)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A−1),Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Lys(B30)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),Arg(A1),His(A8),Gly(A21),Arg(B30)−NH2ヒトインスリン、
Arg(A0),Arg(A1),His(A8),Gly(A21),Lys(B30)−NH2ヒトインスリン、
His(A8),Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)−NH2ヒトインスリン
を含む群から選ばれる、請求項6に記載の方法。 - インスリン誘導体が、B29−N−ミリストイル−des(B30)ヒトインスリン、B29−N−パルミトイル−des(B30)ヒトインスリン、B29−N−ミリストイルヒトインスリン、B29−N−パルミトイルヒトインスリン、B28−N−ミリストイルLysB28ProB29ヒトインスリン、B28−N−パルミトイル−LysB28ProB29ヒトインスリン、B30−N−ミリストイル−ThrB29LysB30ヒトインスリン、B30−N−パルミトイル−ThrB29LysB30ヒトインスリン、B29−N−(N−パルミトイル−γ−グルタミル)−des(B39)ヒトインスリン、B29−N−(N−リトコリル−γ−グルタミル)−des(B30)ヒトインスリン、B29−N−(ω−カルボキシヘプタデカノイル)−des(B30)ヒトインスリン、及びB29−N−(ω−カルボキシヘプタデカノイル)ヒトインスリンを含む群から選ばれる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 製剤が、フェノール、m−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、及びパラベンを含む群から選ばれる保存剤を含んでなる、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 製剤が、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、デキストロース、トレハロース、塩化ナトリウム、及びグリセリンを含む群から選ばれる等張化剤を含んでなる、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- インスリン、インスリン類似体及び/又はインスリン誘導体が240〜3000nmol/mlの濃度で存在する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 製剤が、グルカゴン様ペプチド−1(GLP1)若しくはその類似体若しくは誘導体、又はエキセンジン−3及び/若しくは−4、若しくはそれらの類似体、若しくは誘導体をさらに含んでなる、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- エキセンジン−4の類似体が、
H−desPro36−エキセンジン−4−Lys6−NH2、
H−des(Pro36,37)−エキセンジン−4−Lys4−NH2及び
H−des(Pro36,37)−エキセンジン−4−Lys5−NH2、
又はそれらの薬理学的に許容しうる塩
を含む群から選ばれる、請求項14に記載の方法。 - エキセンジン−4の類似体が、
desPro36[Asp28]エキセンジン−4(1−39)、
desPro36[IsoAsp28]エキセンジン−4(1−39)、
desPro36[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)、
desPro36[Met(O)14,IsoAsp28]エキセンジン−4(1−39)、
desPro36[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−2(1−39)、
desPro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]エキセンジン−2(1−39)、
desPro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)及び
desPro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]エキセンジン−4(1−39)、
又はそれらの薬理学的に許容しうる塩を含む群から選ばれる、請求項14に記載の方法。 - ペプチドLys6−NH2が、エキセンジン−4の類似体のC末端に結合している、請求項16に記載の方法。
- エキセンジン−4の類似体が、
H−(Lys)6−des Pro36[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2
des Asp28Pro36,Pro37,Pro38エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、
H−des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25、Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、
des Met(O)14Asp28 Pro36,Pro37,Pro38エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、
H−Asn−(Glu)5 −des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、
des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
又はそれらの薬理学的に許容しうる塩
を含む群から選ばれる、請求項14に記載の方法。 - 製剤が、Arg34,Lys26(Nε(γ−グルタミル(Nα−ヘキサデカノイル)))GLP−1(7−37)[リラグルチド]又はその薬理学的に許容しうる塩をさらに含んでなる、請求項14に記載の方法。
- 製剤が、亜鉛塩をさらに含んでなる、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- インスリン、インスリン類似体又はインスリン誘導体の工業的調製における請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法の使用。
- インスリン、インスリン類似体又はインスリン誘導体の熱安定性及び振動安定性保存のため、請求項1〜20のいずれか1項に記載されたように、固形物を溶媒混合物に溶解することによって即時使用可能な製剤を後で調製するための、一方の容器が固体形態のインスリン、インスリン類似体又はインスリン誘導体を含み、そしてもう一方の容器が所定のpHを有し、かつインスリン、インスリン類似体又はインスリン誘導体の所望の処方物の最終的な賦形剤濃度を有する溶媒混合物を含む、2部セットの容器。
- インスリン、インスリン類似体又はインスリン誘導体の熱安定性及び振動安定性保存のため、請求項1〜20のいずれか1項に記載されたように、固形物を溶媒混合物に溶解することによって即時使用可能な製剤を後で調製するための、一方の室が固体形態のインスリン、インスリン類似体又はインスリン誘導体を含み、そしてもう一方の室が所定のpHを有し、かつインスリン、インスリン類似体又はインスリン誘導体の所望の製剤の最終的な賦形剤濃度を有する溶媒混合物を含む、2室注射システム。
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