JP7173953B2 - インスリンアナログおよび/またはインスリン誘導体の安定化された医薬製剤 - Google Patents
インスリンアナログおよび/またはインスリン誘導体の安定化された医薬製剤 Download PDFInfo
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Description
リウムを含む製剤が開示されている。医薬製品Actrapid(登録商標)のドイツの製品規格書により、ヒトインスリン、塩化亜鉛、グリセリン、メタクレゾール、水ならびに場合によりpH調整用の水酸化ナトリウムおよび塩酸を含む製剤が開示されている。医薬製品Lantus(登録商標)のFDA表示では、インスリングラルギン、亜鉛、m-クレゾ-ル、グリセリン85%、ポリソルベート20および注射用水を含む製剤であって、塩酸および/または水酸化トリウムの水容液の添加によりpHが約4に調整されている製剤が開示されている。医薬製品Humalog(登録商標)のFDA表示では、インスリンリスプロ、グリセリン、第2リン酸ナトリウム、メタクレゾール、酸化亜鉛、フェノールおよび注射用水を含む製剤であって、塩酸および/または水酸化トリウムの水容液の添加によりpHが7.0~7.8に調整されている製剤が開示されている。医薬製品Apidra(登録商標)のFDA表示では、インスリングルリジン、メタクレゾ-ル、トロメタミン、塩化ナトリウム、ポリソルベート20および注射用水を含む製剤であって、塩酸および/または水酸化トリウムの水容液の添加によりpHが7.0~7.8に調整されている製剤が開示されている。
(a).インスリンの少なくとも1つのアナログおよび/または誘導体;および
(b).Zn(II);および
(c).ソルビトール;および
(d).場合によりプロタミン
を含む医薬製剤に関する。
/mLから300U/mLまでの濃度で、または100U/mLの濃度で存在する、インスリンの少なくとも1つのアナログおよび/または誘導体を含む。
収阻害薬、胆汁酸-結合物質、IBAT阻害薬、MTP阻害薬、PCSK9のモジュレーター、肝選択的甲状腺ホルモン受容体βアゴニストによるLDL受容体上方制御物質、HDL上昇化合物、脂質代謝モジュレーター、PLA2阻害薬、ApoA-Iエンハンサー、コレステロール合成阻害薬、脂質代謝モジュレーター、オメガ-3脂肪酸およびそれらの誘導体、肥満処置の活性物質、例えばシブトラミン、テソフェンシン、オーリスタット、CB-1受容体アンタゴニスト、MCH-1アンタゴニスト、MC4受容体アゴニストおよび部分アゴニスト、NPY5アンタゴニストまたはNPY2アンタゴニスト、NPY4アゴニスト、ベータ-3-アゴニスト、レプチンまたはレプチンミメティック、5HT2c受容体のアゴニスト、またはブプロピオン/ナルトレキソンの組合せ(CONTRAVE)、ブプロピオン/ゾニサミド(EMPATIC)、ブプロピオン/フェンテルミンまたはプラムリンチド/メトレレプチン、QNEXA(フェンテルミン+トピラメート)、リパーゼ阻害薬、血管新生阻害薬、H3アンタゴニスト、AgRP阻害薬、三重モノアミン取り込み阻害薬(ノルエピネフリンおよびアセチルコリン)、MetAP2阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬ジルチアゼムの経鼻製剤、線維芽細胞増殖因子受容体4の産生に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド-1を標的とするプロヒビチン、高血圧、慢性心不全またはアテローム性動脈硬化症に作用する薬物、例えばアンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、ACE阻害薬、ECE阻害薬、利尿薬、ベータ遮断薬、カルシウムアンタゴニスト、中枢作用高血圧薬、アルファ-2-アドレナリン作動性受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害薬、血小板凝集阻害薬を含む群から選択される1つまたはそれ以上のさらなる活性医薬成分を含む。
は懸濁液の形態で一緒に混合し、所望のpHを調整し、水を用いて混合物を最終的な容積とする方法も提供する。
はNPY2アンタゴニスト、NPY4アゴニスト、ベータ-3-アゴニスト、レプチンまたはレプチンミメティック、5HT2c受容体のアゴニスト、またはブプロピオン/ナルトレキソンの組合せ(CONTRAVE)、ブプロピオン/ゾニサミド(EMPATIC)、ブプロピオン/フェンテルミンまたはプラムリンチド/メトレレプチン、QNEXA(フェンテルミン+トピラメート)、リパーゼ阻害薬、血管新生阻害薬、H3アンタゴニスト、AgRP阻害薬、三重モノアミン取り込み阻害薬(ノルエピネフリンおよびアセチルコリン)、MetAP2阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬ジルチアゼムの経鼻製剤、線維芽細胞増殖因子受容体4の産生に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド-1を標的とするプロヒビチン、高血圧、慢性心不全またはアテローム性動脈硬化症に作用する薬物、例えばアンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、ACE阻害薬、ECE阻害薬、利尿薬、ベータ遮断薬、カルシウムアンタゴニスト、中枢作用高血圧薬、アルファ-2-アドレナリン作動性受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害薬、血小板凝集阻害薬を含む群から選択される1つまたはそれ以上のさらなる活性医薬成分を含む。
または生物学的化合物およびそれの薬学的に許容される任意の塩ならびにそれらの任意の混合物を含む。例示的な薬学的に許容される塩には、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、パモ酸、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、ラウリル硫酸、ナフタレンスルホン酸、リノール酸、リノレン酸、などが含まれる。本明細書で使用される、「活性医薬成分」、「薬物」、「活性剤」、「活性成分」、「活性物質」および「薬物」という用語は、同義語であることを意味し、すなわち、同一の意味を有する。
インスリン、インスリンアナログおよびインスリン誘導体の例としては、インスリングラルギン(Lantus(登録商標))、インスリングルリジン(Apidra(登録商標))、インスリンデテミル(Levemir(登録商標))、インスリンリスプロ(Humalog(登録商標)/Liprolog(登録商標))、インスリンデグルデク(Tresiba(登録商標))、インスリンアスパルト(NovoLog(登録商標)/NovoRapid(登録商標))、基礎インスリンおよびアナログ(例えばLY2605541、LY2963016)、PEG化インスリンリスプロ、Humulin(登録商標)、Linjeta(登録商標)、SuliXen(登録商標)、NN1045、インスリン+Symlin(登録商標)、速効型および短時間作用型インスリン(例えばLinjeta(登録商標)、PH20インスリン、NN1218、HinsBet(登録商標))、経口、吸入、経皮および舌下インスリン(例えばExubera(登録商標)、Nasulin(登録商標)、Afrezza(登録商標)、インスリントレゴピル(tregopil)、TPM-02/インスリン、Capsulin(登録商標)、Oral-lyn(登録商標)、Cobalamin(登録商標)、経口インスリン、ORMD0801、NN1953、VIAtab(登録商標))が含まれるが、これらに限定されるわけではない。また、さらに、二官能性リンカーによってアルブミンまたは別のタンパク質に結合されたインスリン誘導体も含まれている。
GLP-1、GLP-1アナログおよびGLP-1受容体アゴニストの例としては、リキシセナチド(AVE0010/ZP10/Lyxumia(登録商標))、エキセナチド/エキセンディン-4(Byetta(登録商標)/Bydureon(登録商標)/ITCA650、リラグルチド/Victoza(登録商標))、セマグルチド、タスポグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、rエキセンディン-4(rExendin-4)、CJC-1134-PC、PB-1023、TTP-054、HM-11260C、CM-3、GLP-1エリゲン(GLP-1 Eligen)、ORMD-0901、NN9924、Nodexen、Viador-GLP-1、CVX-096、ZYOG-1、ZYD-1、MAR-701、ZP-2929、ZP-3022、CAM-2036、DA-15864、ARI-2651、ARI-2255、エキセナチド-XTENおよびグルカゴン-XTEN、AMX-8089+VRS-859ならびにポリマー結合したGLP-1およびGLP-1アナログが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
例えば:MAR701、MAR-709、BHM081/BHM089/BHM098。
デュアルGLP-1/グルカゴン受容体アゴニストの例としては、OAP-189(PF-05212389、TKS-1225)、TT-401/402、ZP2929、LAPS-HMOXM25、MOD-6030が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
さらなる胃腸ペプチド、例えばペプチドYY3-36(PYY3-36)またはそのアナログおよび膵ポリペプチド(PP)またはそのアナログ。
グルカゴン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、GIP受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、グレリンアンタゴニストまたはインバースアゴニストならびにキセニンおよびそのアナログ。
ジペプチジルペプチダーゼ-IV(DPP-4)阻害薬、例えば:アログリプチン/Nesina(登録商標)、リナグリプチン/BI-1356/Ondero(登録商標)、/Trajenta(登録商標)/Tradjenta(登録商標)/Trayenta(登録商標)、サクサグリプチン/Onglyza(登録商標)、シタグリプチン/Januvia(登録商標)/Xelevia(登録商標)/Tesavel(登録商標)、シタグリプチン+メトホルミン/Janumet(登録商標)/Velmetia(登録商標)、アイルダグリプチン(aildagliptin)、アナグリプチン、アエミグリプチン(aemigliptin)、テネグリプチン、メログリプチン(melogliptin)、トレラグリプチン、DA-1229、MK-3102、KM-223、KRP-104およびAri-2243。
ナトリウム依存性グルコース輸送体2(SGLT2)阻害薬、例えば:カナグリフロジン、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、エンパグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン(RO-4998452)、ルセオグリフロジン、LX-4211、エルツグリフロジン(PF-04971729)、EGT-0001442およびDSP-3235。
デュアルSGLT2/SGLT1阻害薬。
ビグアニド(例えばメトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン)、チアゾリジンジオン(例えばピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン)、デュアルPPARアゴニスト(例えばアレグリタザール、ムラグリタザール、テサグリタザール)、スルホニル尿素(例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド/Amaryl(登録商標)、グリピジド)、メグリチニド(例えばナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド)、アルファ-グルコシダーゼ阻害薬(例えばアカルボーズ、ミグリトール、ボグリボーズ)、アミリンおよびアミリンアナログ(例えばプラムリンチド/Symlin(登録商標))。
G-タンパク質共役受容体119(GPR119)アゴニスト(例えばGSK-1292263、PSN-821、MBX-2982、APD-597、ARRY-981)。
GPR40アゴニスト(例えばTAK-875、TUG-424、P-1736、JTT-851、GW9508)。
GPR120アゴニストおよびGPR142アゴニスト。
全身性または低吸収性TGR5(GPBAR1=G-タンパク質共役胆汁酸受容体1)アゴニスト(例えばINT-777、XL-475、SB756050)。
ブロモクリプチン/Cycloset(登録商標)、11-ベータ-ヒドロキシステロイド脱水素酵素(11-ベータ-HSD)の阻害薬(例えばLY2523199、BMS
770767、RG-4929、BMS816336、AZD-8329、HSD-016、BI-135585)、グルコキナーゼの活性化物質(例えばPF-04991532、TTP-399、GK1-399、ARRY-403(AMG-151)、TAK-329、ZYGK1)、ジアシルグリセリンO-アシルトランスフェラーゼ(DGAT)の阻害薬(例えばプラジガスタット(pradigastat)(LCQ-908)、LCQ-908)、タンパク質チロシンホスファターゼ1の阻害薬(例えばトロデュスケミン)、グルコース-6-ホスファターゼの阻害薬、フルクトース-1,6-ビスホスファターゼの阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害薬、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害薬、グリコーゲンシンターゼキナーゼの阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼの阻害薬、アルファ2アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、C-Cケモカイン受容体2型(CCR-2)アンタゴニスト、グルコース輸送体-4のモジュレーターおよびソマトスタチン受容体3アゴニスト(例えばMK-4256)。
シブトラミン、テソフェンシン、オーリスタット、カンナビノイド受容体1(CB1)
アンタゴニスト(例えばTM-38837)、メラニン凝集ホルモン(MCH-1)アンタゴニスト(例えばBMS-830216、ALB-127158(a))、MC4受容体アゴニストおよび部分アゴニスト(例えばAZD-2820、RM-493)、神経ペプチドY5(NPY5)アンタゴニストまたはNPY2アンタゴニスト(例えばベルネペリト、S-234462)、NPY4アゴニスト(例えばPP-1420)、ベータ-3-アドレナリン作動性受容体アゴニスト、レプチンまたはレプチンミメティック、5-ヒドロキシトリプタミン2c(5HT2c)受容体のアゴニスト(例えばロルカセリン)、またはブプロピオン/ナルトレキソン(Contrave(登録商標))、ブプロピオン/ゾニサミド(Empatic(登録商標))、ブプロピオン/フェンテルミンもしくはプラムリンチド/メトレレプチン、フェンテルミン/トピラメート(Qsymia(登録商標))の組合せ、リパーゼ阻害薬(例えばセチリスタット/Cametor(登録商標))、血管新生阻害薬(例えばALS-L1023)、ヒスタミンH3アンタゴニスト(例えばHPP-404)、AgRP(アグーチ関連タンパク質)阻害薬(例えばTTP-435)、三重モノアミン取り込み阻害薬(ドパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニン再取り込み)(例えばテソフェンシン)、メチオニンアミノペプチダーゼ2(MetAP2)阻害薬(例えばベロラニブ(beloranib))、カルシウムチャネル遮断薬ジルチアゼムの経鼻製剤(例えばCP-404)および線維芽細胞増殖因子受容体4(FGFR4)の産生に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド(例えばISIS-FGFR4Rx)またはペプチド-1を標的とするプロヒビチン(例えばAdipotide(登録商標))を含む肥満処置のための1つまたはそれ以上の活性物質が含まれる。
アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト(例えばテルミサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、ロサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、アジルサルタン)、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、エンドセリン変換酵素(ECE)阻害薬、利尿薬、ベータ遮断薬、カルシウムアンタゴニスト、中枢作用性高血圧薬、アルファ-2-アドレナリン作動性受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害薬、血小板凝集阻害薬などまたは適切なそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
(i).「インスリンアスパルト」は、プロリンであるヒトインスリン中のアミノ酸B28(すなわちヒトインスリンのB鎖中の28番のアミノ酸)が、アスパラギン酸によって置き換えられるように組換えDNA技術により作製される;
(ii).「インスリンリスプロ」は、ヒトインスリンのB鎖のC末端上の最後から2番目のリシン残基とプロリン残基とが逆転するように組換えDNA技術により作製される(ヒトインスリン:ProB28LysB29;インスリンリスプロ:LysB28ProB29);
(iii).「インスリングルリジン」は、B3位のアミノ酸アスパラギンがリシンと置き換えられ、かつB29位のリシンがグルタミン酸と置き換えられている点でヒトインスリンと異なる;
(iv).「インスリングラルギン」は、A21位のアスパラギンがグリシンと置き換えられ、かつB鎖がカルボキシ末端で2つのアルギニンによって延長されている点でヒトイ
ンスリンと異なる。
)」という単語およびその単語の変化形、例えば「含んでいる(comprising)」および「含む(comprises)」は、他の添加剤、構成成分、整数または工程を除外することを意図するものではない。
(i).B30位のC末端トレオニンが除去され、かつB29位のリシンのイプシロン-アミノ官能基に脂肪酸残基(ミリスチン酸)が結合された点でヒトインスリンと異なる、「インスリンデテミル」。(ii).最後のアミノ酸がB鎖から欠失している点で、かつLysB29からヘキサデカン二酸までグルタミルリンクが付加されることにより、ヒトインスリンと異なる「インスリンデグルデク」。
キセナチド-XTENおよびグルカゴン-XTEN、AMX-8089+VRS-859ならびにポリマー結合したGLP-1およびGLP-1アナログ。
to)」ことを意味するために使用される。「含む」および「含むが、これらに限定されるわけではない」は、同じ意味で使用される。
(i).活性医薬成分と少なくとも1つのさらなる活性医薬成分と場合により医療器具とを含む医薬製剤。少なくとも1つのさらなる活性医薬成分は、前記医薬製剤中に存在しもよく、すなわち、キットは1つまたはそれ以上のパッケージを含んでもよく、ここで、各パッケージは、2以上の活性医薬成分を含む1つの医薬製剤を含む。また、さらなる活性医薬成分はさらなる医薬製剤中に存在してもよく、すなわち、キットは2以上の医薬製剤の個別のパッケージを含んでもよく、ここで、それぞれの医薬製剤は、1つの活性医薬成分を含む;
または
(ii).活性医薬成分と医療器具とを含む医薬製剤;
の1つのパッケージまたは1つもしくはそれ以上の個別のパッケージを含む製品(例えば薬剤、キットオブパーツ)のことをいう。
医薬製剤および少なくとも1つのさらなる活性医薬成分を投与する方法に関する指示のパッケージリーフレットを更に含んでいてもよい。
びに活性医薬成分または剤形に関する有効期間および推奨保存条件を確立することである。安定性試験は、保存中に変化を受けやすい、ならびに品質、安全性および/または効能に影響を与える可能性がある、活性医薬成分の特色を試験することを含むことができる。試験には、適宜、物理的、化学的、生物学的、および微生物学的な特色、保存剤含量(例えば、抗酸化剤、抗菌保存剤)、ならびに機能性試験(例えば用量送達システムに関して)が含まれる。分析方法は、十分に妥当性が確認されかつ安定性を示しうる。一般に、安定性に関する活性医薬成分および/または剤形の有意な変化は、以下のように定義される:
・その初期値からの含量で5%の変化;または生物学的もしくは免疫学的方法を使用する場合は、力価に関する判定基準を満たしていない;
・いずれかの分解生成物がその判定基準を超える;
・外観、物理的特色および機能性試験(例えば、色、相、分離、再懸濁性、固化、硬度、1作動当たりの用量送達)に関して判定基準を満たしていない;しかし、加速条件下では物理的特色のいくつかの変化(例えば、坐剤の軟化、乳剤の融解)を、予想することができる;
ならびに、適宜、剤形に関して:
・pHに関する判定基準を満たしていない;または
・12投与単位で溶出に関する判定基準を満たしていない。
unserer Zeit、1号、56~61頁、2001年)。インスリンアスパルトに関して、100Uは、3.5mgに相当する(製品情報NovoRapid(登録商標))。インスリンリスプロに関して、100Uは、3.5mgに相当する(製品情報H
umalog(登録商標))。インスリングルリジンに関して、100Uは、3.49mgに相当する(製品情報Apidra(登録商標)カートリッジ)。インスリンデテミルに関して、100Uは、14.2mgに相当する(製品情報Levemir(登録商標))。インスリングラルギンに関して、100Uは、3.64mgに相当する(製品情報Lantus(登録商標))。
(a).GLP-1受容体アゴニスト;(b).デュアルGLP-1受容体/グルカゴン受容体アゴニスト;(c).ヒトFGF-21;(d).FGF-21アナログ;(e).FGF-21誘導体;(f).インスリン;(g).ヒトインスリン;(h).インスリンのアナログ;および(i).インスリンの誘導体
からなる群から選択される抗糖尿病剤であるさらなる活性医薬成分を含む。
数含み、ここで、インスリンのアナログおよび/または誘導体の1つは速効型インスリンであり、インスリンのアナログおよび/または誘導体の1つは持効型インスリンである。
(a)塩化亜鉛溶液
塩化亜鉛溶液は、塩化亜鉛2.00gを注射用水に溶解し、かつ1000mLの最終容積になるまで注射用水を加えることによって調製した。
溶液Aの最終的な組成を表1に示す:
1.注射用水約1000gから始めた。
2.常に撹拌しながら、リン酸水素二ナトリウムx7H2O18.8g、塩化ナトリウム5.8g、ソルビトール316.2g、フェノール15.0gおよびm-クレゾール17.2gを溶解した。
3.溶液が約1800gになるまで注射用水を加えた。
4.マグネティックスターラーを使用して、溶液を約15分間撹拌した。
5.pHを確認した(pHは、8.65、でなければならない)。pH値が8.65でない場合、0.03N塩酸または1N水酸化ナトリウム溶液を使用してpHを前記範囲に調整した。
6.溶液が2015g(2000mL)になるまで注射用水を加えた。
最終的な溶液の最終的な組成を表2に示す:
1.注射用水300mLから始めた。
2.常に撹拌しながら、インスリンアスパルト7.0gを注射用水300mLに加えた(注射用水中のインスリンアスパルトの懸濁液が形成される)。
3.pH値を確認した。
4.0.03N塩酸または0.02N水酸化ナトリウム溶液を加えてpH値を約3.1~3.2に変化させてインスリンアスパルトを溶解した。
5.マグネティックスターラーを使用して溶液を約15分間撹拌した。
6.常に撹拌しながら、塩化亜鉛溶液41mLを上記溶液に加えた。
7.溶液が600gになるまで注射用水を加えた。
8.常に撹拌しながら、溶液A400mLをゆっくりと注意深く加えた。
9.0.03N塩酸または0.02N水酸化ナトリウム溶液を使用してpHを7.4(7.2~7.6の範囲)に調整した。
10.溶液が2010g(最終的な溶液の100%に相当する)になるまで注射用水を加えた。
(a)分析方法
該当する場合、公定書に定められた分析試験法を使用して、試験を実施した。品質管理の概念は、cGMP要件ならびにICHプロセスの現状を考慮して確立されている。
判定基準への適合に関していくつかの容器を目視により試験した。
活性成分の同一性は、逆相HPLC方法を使用して薬物製剤サンプルの保持時間を、標準試料の保持時間と比較することによって保証した。また、この方法は、活性成分含量の確認試験に、関連化合物および不純物の確認試験に、ならびに保存剤m-クレゾールおよびフェノールの定量にも使用した。
試験は、逆相液体クロマトグラフィー(HPLC)によって実施した。また、この方法は、同定に、活性成分含量の確認試験に、関連化合物および不純物の確認試験に、ならびに保存剤m-クレゾールおよびフェノールの定量にも使用した。カラム:Lichrosorb RP18、粒径5μm、孔径100Å(250mm×4.0mm)、+35℃でサーモスタット調節した。オートサンプラー:≦+8℃でサーモスタット調節した。移動相A:硫酸ナトリウムを水に溶解した、14g/mL、リン酸および水酸化ナトリウムを使用してpH3.4に調整した。移動相B:水/アセトニトリル(50:50v/v)。勾配を表3に示す。
0分。
活性成分、m-クレゾールおよびフェノールの含量は、外部標準によって算出した。不純物は、ピーク面積パーセント法を使用して算出した。
試験液:製剤は、なんら希釈せず、またはさらなる処置を行わずに使用した。
関連化合物および不純物の確認試験に関しては、「定量法(HPLC)」と同じクロマトグラフィー条件を使用した。関連化合物および不純物は、ピーク面積パーセント法を使用して算出した。
高分子量タンパク質は、高圧サイズ排除クロマトグラフィー(HPSEC)を使用して決定した。カラム:Waters Insulin HMWP、粒径5~10μm、孔径12~12.5nm(300mm×7.8mm)、室温でサーモスタット調節した。オートサンプラー:≦+8℃でサーモスタット調節した。移動相:アルギニン溶液(1g/L)650mLを、アセトニトリル200mLおよび氷酢酸150mLと混合した。定組成溶離流速:1.0ml/分。注射容積:100μL。検出:276nm。典型的な実行時間:35分。
HMWPは、ピーク面積パーセント法を使用して算出した。試験液:製剤は、なんら希釈せずにまたはさらなる処置なしで使用した。
m-クレゾールおよびフェノールの含量確認試験に関しては、「定量法(HPLC)」と同じクロマトグラフィー条件を使用した。m-クレゾールおよびフェノールは、外部標準によって算出した。
同定の確認試験、定量法、関連化合物および不純物に関する製剤のHPLC分析方法については妥当性を確認して、特異性、直線性、検出限界および定量限界、真度、精度ならびに範囲を実証した。
前に示した試験および判定基準は、ICHのQ6Bおよび公開されたモノグラフ、得られた分析結果、使用した方法の精度、薬局方および/または規制当局のガイドラインに基づいて選択されており、かつこの開発段階での標準限界と一致するものである。
(a)製剤の安定性
製剤の安定性試験は、以下の表に記載された安定性試験計画書の概要に従って開始した。安定性バッチの組成および製造方法は、その物質の代表例であった。ICHガイドラインに従って、長期、加速および苛酷試験条件下で、保存に関して、安定性プロファイルを評価した。挿入ディスクおよびフリップオフ式の蓋を有するフランジキャップを備えたガラスバイアル中にサンプルを詰め、保存した。この包装物質を使用して得られた安定性データは、両包装形状(10mLガラスバイアルおよび3mLカートリッジ)に関する予備的な有効期間および保管指示のための代表例であった。
製剤に関する進行中の安定性試験から6ヵ月の安定性データが利用可能である。
、本発明による製剤である。
Claims (27)
- (a).少なくとも1つのインスリンのアナログおよび/またはインスリン誘導体であって、
インスリンアナログはインスリンアスパルト、インスリンリスプロ、インスリングラルギンおよびインスリングルリジンからなる群から選択され、
インスリン誘導体はインスリンデテミルおよび/またはインスリンデグルデクである、
前記インスリンのアナログおよび/または誘導体;および
(b).Zn(II);および
(c).ソルビトール;および
(d).場合によりプロタミン
を含む医薬製剤であって、該医薬製剤は、
(i) 水性溶液であり
(ii)5℃±3℃で3か月間保管した場合、化学的および物理的に安定であり、前記インスリンのアナログおよび/または誘導体は、4.0~6.0の範囲の等電点(IEP)を有する、
前記医薬製剤。 - 水性医薬製剤である、請求項1に記載の医薬製剤。
- 6.0から9.0までの範囲のpH値を有する、請求項1または2に記載の医薬製剤。
- 7.0から7.8までの範囲のpH値を有する、請求項3に記載の医薬製剤。
- インスリンのアナログおよび/または誘導体は、10U/mLから1000U/mLまでの濃度で存在する、請求項1~4のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- Zn(II)が、インスリンのアナログおよび/または誘導体100U当たり0.0100から0.0600mgまでの濃度で存在する、請求項1~5のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 塩化ナトリウムをさらに含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 塩化ナトリウムは0.01から6.0mg/mLまでの濃度で存在する、請求項7に記載の医薬製剤。
- プロタミンが0.1から0.5mg/mLまでの濃度で存在する、請求項1~8のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 1つまたはそれ以上のさらなる活性医薬成分を含む、請求項1~9のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- さらなる活性医薬成分は抗糖尿病剤である、請求項10に記載の医薬製剤。
- さらなる活性医薬成分は、
(a).GLP-1受容体アゴニスト;
(b).デュアルGLP-1受容体/グルカゴン受容体アゴニスト;
(c).ヒトFGF-21;
(d).FGF-21アナログ;
(e).FGF-21誘導体;
(f).インスリン;
(g).ヒトインスリン;
(h).インスリンのアナログ;および
(i).インスリンの誘導体
からなる群から選択される抗糖尿病剤である、請求項10または11に記載の医薬製剤。 - インスリンのアナログおよび/または誘導体を複数含み、ここで
インスリンのアナログおよび/または誘導体の1つは速効型インスリンであり、
インスリンのアナログおよび/または誘導体の1つは持効型インスリンである、
請求項1~12のいずれか1項に記載の医薬製剤。 - 速効型インスリンは、インスリンアスパルト、インスリンリスプロおよびインスリングルリジンからなる群から選択される1つまたはそれ以上のインスリンであり、
持効型インスリンは、インスリンデテミルおよびインスリンデグルデクからなる群から選択される1つまたはそれ以上のインスリンである、
請求項13に記載の医薬製剤。 - 前記医薬製剤が、安定化剤をさらに含み、該安定化剤はソルビタンモノラウレートのポリオキシエチレン誘導体、オレイン酸のポリエトキシエチレン誘導体、ポロキサマー、またはポリソルベート20、またはポリソルベート80またはそれらの混合物からなる群から選択される界面活性剤である、請求項1から14に記載の医薬製剤。
- 前記界面活性剤が0.01から0.05mg / mLの濃度で存在する、請求項15に記載の医薬製剤。
- 請求項1に記載の医薬製剤を製造する方法であって、
構成成分を溶液または懸濁液の形態で一緒に混合し、所望のpHに達するようにpHを調整し、最終的な容積に達するように水を加える、前記方法。 - (a).請求項1~16のいずれか1項に記載の医薬製剤;および
(b).医療器具
のそれぞれ別個のパッケージを1つずつまたはそれ以上含むキット。 - (a).請求項1~16のいずれか1項に記載の医薬製剤;および
(b).少なくとも1つのさらなる活性医薬成分;および
(c).場合により医療器具
のそれぞれ別個のパッケージを1つずつまたはそれ以上含むキット。 - さらなる活性医薬成分は抗糖尿病剤である、請求項18または19に記載のキット。
- さらなる活性医薬成分は、
(a).GLP-1受容体アゴニスト;
(b).デュアルGLP-1受容体/グルカゴン受容体アゴニスト;
(c).ヒトFGF-21;
(d).FGF-21アナログ;
(e).FGF-21誘導体;
(f).インスリン;
(g).ヒトインスリン;
(h).インスリンのアナログ;および
(i).インスリンの誘導体
からなる群から選択される抗糖尿病剤である、請求項18~20のいずれか1項に記載のキット。 - インスリンのアナログおよび/または誘導体を複数含み、ここで、
インスリンのアナログおよび/または誘導体の1つは速効型インスリンであり、
インスリンのアナログおよび/または誘導体の1つは持効型インスリンである、
請求項18~21のいずれか1項に記載のキット。 - 速効型インスリンは、インスリンアスパルト、インスリンリスプロおよびインスリングルリジンからなる群から選択され、
持効型インスリンは、インスリングラルギン、インスリンデテミルおよび/またはインスリンデグルデクからなる群から選択される、
請求項22に記載のキット。 - 真性糖尿病の処置に使用するための、請求項1~16のいずれか1項に記載の医薬製剤または請求項18~23のいずれか1項に記載のキット。
- 高血糖症の処置に使用するための、請求項1~16のいずれか1項に記載の医薬製剤または請求項18~23のいずれか1項に記載のキット。
- 血糖値を低下させることに使用するための、請求項1~16のいずれか1項に記載の医薬製剤または請求項18~23のいずれか1項に記載のキット。
- 請求項1~16のいずれか1項に記載の医薬製剤を動物および/またはヒトに投与するための医療器具であって、前記医療器具は前記医薬製剤を含む、医療器具。
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