BR112015016930B1

BR112015016930B1 - Formulações farmacêuticas estabilizadas de análogos e/ou derivados de insulina, seu processo de preparação e kits e dispositivo médico que as compreendem

Info

Publication number: BR112015016930B1
Application number: BR112015016930-9A
Authority: BR
Inventors: Oliver BLEY; Petra Loos; Bernd Bidlingmaier; Walter Kamm; Harald Berchtold
Original assignee: Sanofi
Priority date: 2013-02-04
Filing date: 2014-02-03
Publication date: 2021-10-13
Also published as: US9839675B2; MX2015010113A; KR20210037017A; AU2020217412A1; CN104968329B; PL2950780T3; KR102234908B1; AU2014211324B9; AU2014211324A1; US20180125943A1; KR20150113012A; AU2018256640A1; EP2950780A1; TW201444573A; BR112015016930A2; JP6445461B2; TW201927333A; CN104968329A; CN110279852A; RU2702345C2

Abstract

formulações farmacêuticas estabilizadas de análogos de insulina e/ou derivados de insulina. a presente invenção refere-se a formulações farmacêuticas estabilizadas de análogos de insulina e/ou derivados de insulina.

Description

Campo da invenção

[0001] A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêu tica de ao menos um análogo da insulina e/ou derivado da insulina, um processo para preparar a formulação farmacêutica de ao menos um análogo da insulina e/ou derivado da insulina e a um kit relacionado. Além disso, também se refere à formulação farmacêutica de ao menos um análogo da insulina e/ou derivado da insulina e ao kit relacionado para uso no tratamento de diabetes mellitus, hiperglicemia e/ou para o uso em reduzir os níveis de glicose no sangue. A presente invenção também se refere ao uso de um dispositivo médico para administrar a formulação farmacêutica de ao menos um análogo da insulina e/ou derivado da insulina a um animal e/ou a um ser humano.

Antecedentes da invenção

[0002] A diabetes mellitus é um transtorno metabólico no qual a capacidade de utilizar a glicose é quase que completamente perdida.

[0003] Há décadas, a insulina tem sido usada no tratamento da diabetes mellitus. Diversas formulações de insulina foram desenvolvidas, por exemplo, suspensão de insulina-zinco (Zn (II)), formulações contendo protamina, etc. Além disso, a própria insulina, como ingrediente farmacêutico ativo, foi modificada pelo desenvolvimento de análogos de insulina de ação rápida (por exemplo, insulina aspart, insulina lispro, insulina glulisina) e de análogos e derivados de insulina de ação prolongada (por exemplo, insulina detemir, insulina degludec, insulina glargina). Os preparados de insulina de ação rápida são geralmente soluções de insulina, enquanto os preparados de insulina de ação prolongada podem ser suspensões contendo insulina em forma cristalina e/ou amorfa precipitada pela adição de sais de zinco (Zn(II)) (por exemplo, cloreto de zinco) isoladamente ou pela adição de protamina ou por uma combinação de ambos.

[0004] A estabilidade química e física de formulações de insulina é muito importante. As formulações de insulina são frequentemente ad-ministradas utilizando dispositivos do tipo caneta para a injeção ou bombas de insulina nos quais uma formulação de insulina é armazenada em cartuchos até que todo o cartucho esteja vazio. As formulações de insulina podem também ser armazenadas em frascos, tornando necessário que uma formulação permaneça estável, no que refere- se à estabilidade química e física, durante todo o prazo de validade da formulação.

[0005] A estabilidade química e/ou física da insulina, de análogos de insulina e/ou derivados de insulina depende fortemente da formulação farmacêutica, por exemplo, do solvente, do valor do pH e dos ex- cipientes. Brange et al. (Acta Pharm. Nord. 4(3), pp. 149-158, 1992) descrevem diversos aspectos ligados à estabilidade química da insulina. O documento WO 2004/080480 descreve preparados farmacêuticos compreendendo insulina estabilizada por ácido. O documento GB 835.638 revela suspensões de cristais de insulina com efeito prolongado. O documento WO 98/56406 descreve formulações estáveis de insulina. O documento US 6 489 292 revela preparados aquosos estáveis de insulina sem fenol e cresol. O documento US 6 211 144 descreve preparados concentrados estáveis de insulina para liberação pulmonar. Bhatt et al. (Pharmaceutical Research, Vol. 7, No. 6, pp. 593-599, 1990) descrevem vias químicas de degradação peptídica. Patel et al. (Pharmaceutical Research, Vol. 7, No. 7, pp. 703-711, 1990) descrevem vias químicas de degradação peptídica. Tyler-Cross et al. (Journal of Biological Chemistry, Vol. 266, No. 33, Issue of November 25, pp. 22549-22556, 1991) descrevem efeitos da sequência de aminoácidos, de tampões e da força iônica sobre a taxa e o mecanismo de desamidação de resíduos asparagina em pequenos peptí- deos. O documento GB 840 870 revela melhorias em ou relacionadas a preparados de insulina. O documento US 6 852 694 revela formulações estabilizadas de insulina. Galloway et al. (Diabetes - The Journal of the American Diabetes Association, Vol. 21, No. Suppl.2, pp. 637648, 1972) descrevem novas formas de insulina. Jackson et al. revelam diversos aspectos referentes à insulina regular neutra (Diabetes - The Journal of the American Diabetes Association, Vol. 21, No. 4, pp. 235-245, 1972). Lill (Pharmazie in unserer Zeit, No. 1, pp. 56-61, 2001) descreve aspectos gerais relacionados a formulações de insulina. A especificação alemã de produto do produto medicinal Berlinsulin® H Normal 3mL Pen descreve uma formulação contendo insulina humana, metacresol, glicerol, água e opcionalmente ácido clorídrico e hidróxido de sódio. A especificação alemã de produto do produto medicinal Ac- trapid® descreve uma formulação contendo insulina humana, cloreto de zinco, glicerol, metacresol, hidróxido de sódio, ácido clorídrico e água.

[0006] A solubilidade da insulina, de análogos de insulina e/ou de rivados de insulina em meios aquosos depende do valor do pH. Por exemplo, a solubilidade é mais baixa quando próxima ao ponto isoelé- trico, o qual, para a insulina humana, é em torno do pH 5,3 e 5,4. Pode-se observar solubilidade muito boa em valores de pH abaixo de 4 e acima de 7. No entanto, a insulina sofre degradação em condições ácidas fortes e condições alcalinas fortes. Portanto, a maioria dos produtos medicinais contendo insulina, análogos de insulina e/ou derivados de insulina dispõe de valor do pH na faixa de 7,2 a 7,4 e usam-se principalmente agentes tamponantes para alcançar e manter o pH dentro dessa faixa.

[0007] Foi surpreendentemente descoberto agora que uma formu lação farmacêutica aquosa alternativa compreendendo ao menos um análogo da insulina e/ou derivado da insulina incluindo cloreto de sódio, sem qualquer agente tamponante adicional, exibe excelente estabilidade química e física, o que qualifica essa formulação farmacêutica aquosa como produto medicinal dispondo de um prazo de validade definido.

Sumário da invenção

[0008] Uma modalidade da presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica compreendendo

[0009] (a) ao menos um análogo e/ou derivado de insulina; e

[0010] (b) Zn(II); e

[0011] (c) cloreto de sódio; e

[0012] (d) opcionalmente protamina;

[0013] em que a formulação farmacêutica tem um valor de pH na faixa de 6,0 a 9,0 e é livre de qualquer agente tamponante adicional.

[0014] Em outra modalidade, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção é uma composição farmacêutica aquosa.

[0015] Em outra modalidade, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção não contém qualquer agente tamponante adicional.

[0016] Em outra modalidade, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção não contém qualquer agente tamponante adicional além do ao menos um análogo e/ou derivado de insulina e a protamina opcionalmente presente.

[0017] Em outra modalidade, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção é livre de qualquer agente tamponante adicional selecionado a partir do grupo constituído por 2-amino-2- hidroximetil-propano-1,3-diol (TRIS), fosfato, ácido cítrico ou sais de citrato, ácido acético e seus sais, glicilglicina e metionina.

[0018] Em outra modalidade, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção não contém qualquer agente tamponante adicional selecionado a partir do grupo constituído por 2-amino-2- hidroximetil-propano-1,3-diol (TRIS), fosfato, ácido cítrico ou sais de citrato, ácido acético e seus sais, glicilglicina e metionina.

[0019] Em outra modalidade, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende ao menos um análogo e/ou derivado de insulina e opcionalmente protamina, em que o único componente que contribui para qualquer atividade de tamponamento é o ao menos um análogo e/ou derivado de insulina e opcionalmente prota- mina.

[0020] Em outra modalidade, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende ao menos um análogo e/ou derivado de insulina e opcionalmente protamina, em que a concentração total de qualquer agente tamponante na presente invenção está na faixa de 3,496 mg/mL (arredondada: 3,5 mg/mL) a 3,996 mg/mL (arredondada: 4,0 mg/mL), de 3,496 mg/mL (arredondada: 3,5 mg/mL) a 3,816 mg/mL (arredondada: 3,8 mg/mL) ou a concentração total de qualquer agente tamponante na presente invenção é de 3,496 mg/mL (arredondada: 3,5 mg/mL).

[0021] Em outra modalidade, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção consiste em (a) ao menos um análogo e/ou derivado de insulina; e (b) Zn(II); e (c) cloreto de sódio; e (d) opcionalmente protamina; e (e) metacresol; (f) fenol; e (g) polissorbato 20; e (h) hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico para ajuste do pH para um valor de pH na faixa de 6,0 a 9,0; e (i) água.

[0022] Em outra modalidade, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção é uma formulação farmacêutica aquosa.

[0023] Em outra modalidade, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende ao menos um análogo e/ou derivado de insulina que possui ou possuem ponto isoelétrico (IEP) na faixa de 4,0 a 6,0, de 4,5 a 6,0, de 4,5 a 5,5, de 5,0 a 5,5, de 5,0 a 5,2 ou 5,1.

[0024] Em outra modalidade, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção possui um valor de pH na faixa de 6,5 a 8,5, na faixa de 7,0 a 8,0, de 7,0 a 7,8, de 7,1 a 7,6; 7,2; 7,3; 7,4 ou 7,5 ou 7,4.

[0025] Em outra modalidade, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende ao menos um análogo de insulina que é selecionado a partir do grupo constituído por insulina aspart, insulina lispro e/ou insulina glulisina. Em uma modalidade, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende um análogo de insulina que é insulina lispro. Em uma modalidade, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende um análogo de insulina que é insulina aspart. Em uma modalidade, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende um análogo de insulina que é insulina glulisina.

[0026] Em outra modalidade, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende um derivado de insulina que é selecionado a partir do grupo constituído por insulina detemir e/ou insulina degludec. Em uma modalidade, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende um derivado de insulina que é insulina detemir. Em uma modalidade, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende um derivado de insulina que é insulina degludec.

[0027] Em outra modalidade, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende ao menos um análogo e/ou derivado of insulina que está presente em uma concentração de 10 U/mL a 1000 U/mL, de 10 U/mL a 600 U/mL, de 10 U/mL a 300 U/mL, de 50 U/mL a 300 U/mL ou de 100 U/mL.

[0028] Em outra modalidade, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende um análogo e/ou derivado de insulina que está presente em uma concentração de 60 a 6000 nmol/mL, de 60 nmol/mL a 3600 nmol/mL, de 60 nmol/mL a 1800 nmol/mL, de 300 nmol/mL a 1800 nmol/mL ou de 600 nmol/mL.

[0029] Em outra modalidade, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende Zn(II) que está presente em uma concentração de 0,0100 mg/mL a 0,0600 mg/mL, de 0,0150 mg/mL a 0,0500 mg/mL, de 0,0150 mg/mL a 0,0300 mg/mL, de 0,0150 mg/mL a 0,0200 mg/mL, de 0,0190 mg/mL a 0,0200 mg/mL ou de 0,0196 mg/mL.

[0030] Em outra modalidade, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende Zn(II) que está presente em uma concentração de 0,0100 mg/100 U a 0,0600 mg/100 U, de 0,0150 mg/100 U a 0,0500 mg/100 U, de 0,0150 mg/100 U a 0,0300 mg/100 U, de 0,0150 mg/100 U a 0,0200 mg/100 U, de 0,0190 mg/100 U a 0,0200 mg/100 U ou de 0,0196 mg/100 U.

[0031] Em outra modalidade, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende cloreto de sódio que está presente em uma concentração de 0,01 mg/mL a 15 mg/mL, de 0,1 mg/mL a 15 mg/mL, de 0,1 mg/mL a 10 mg/mL, de 1 mg/mL a 10 mg/mL, de 2,0 mg/mL a 10 mg/mL, de 3,0 mg/mL a 9,0 mg/mL, de 4,0 mg/mL a 9,0 mg/mL, de 5,0 mg/mL a 9,0 mg/mL, de 6,0 mg/mL a 9,0 mg/mL, de 6,8 mg/mL a 8,3 mg/mL, 6,9 mg/mL, 7,0 mg/mL, 7,1 mg/mL, 7,2 mg/mL, 7,3 mg/mL, 7,4 mg/mL, 7,5 mg/mL, 7,6 mg/mL, 7,7 mg/mL, 7,8 mg/mL, 7,9 mg/mL, 8,0 mg/mL, 8,1 mg/mL, 8,2 mg/mL ou 8,3 mg/mL ou de 6,8 mg/mL.

[0032] Em outra modalidade, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende protamina ou sulfato de prota- mina que está presente em uma concentração de 0,10; 0,15; 0,20; 0,25; 0,30; 0,32; 0,35; 0,40; 0,45 ou 0,5 mg/mL.

[0033] Em outra modalidade, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende um agente estabilizante, que é, em uma modalidade, um surfactante e um derivado polioxietileno de monolaurato de sorbitana (por exemplo, polissorbato 20), um derivado polietoxietileno de ácido oleico (por exemplo, polissorbato 80), po- loxâmero (que é um copolímero de polioxietileno-polioxipropileno), ou polissorbato 20 ou polissorbato 80 ou suas misturas. Em outra modalidade, o agente estabilizante, em uma modalidade, o surfactante, o derivado polioxietileno de monolaurato de sorbitana (por exemplo, polis- sorbato 20), o derivado polietoxietileno de ácido oleico (por exemplo, polissorbato 80), poloxâmero (que é um copolímero de polioxietileno- polioxipropileno), e, em outra, polissorbato 20 ou polissorbato 80, ou suas misturas, estão/está presente(s) em uma concentração de 0,01 a 0,05 mg/mL, 0,010 mg/mL, 0,015 mg/mL, 0,020 mg/mL, 0,025 mg/mL, 0,03 mg/mL ou 0,02 mg/mL.

[0034] Em outra modalidade, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende mais de um análogo e/ou derivado de insulina, em que um análogo e/ou derivado de insulina é uma insulina de ação rápida e um análogo e/ou derivado de insulina é uma insulina de ação prolongada. Em outra modalidade, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende uma insulina de ação rápida selecionada a partir do grupo incluindo insulina as- part, insulina lispro e/ou insulina glulisina e uma insulina de ação prolongada selecionada a partir do grupo incluindo insulina glargina, insulina detemir e/ou insulina degludec.

[0035] Em outra modalidade, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende um ou mais ingredientes farma-cêuticos ativos adicionais. Em uma modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo adicional é um agente antidiabético. Em outra modalidade, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende um ou mais agentes antidiabéticos como ingredientes farmacêuticos ativos adicionais, selecionados a partir do grupo incluindo: agonistas do receptor de GLP-1, agonistas duplos do receptor de GLP-1/receptor de glucagon, FGF-21 humano, análogos de FGF-21, derivados de FGF-21, insulinas, insulina humana, análogos de insulina e derivados de insulina. Em outra modalidade, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos adicionais, selecionados a partir do grupo incluindo: insulina e derivados de insulina, GLP-1, análogos de GLP-1 e agonistas do receptor de GLP-1, GLP-1 e análogos de GLP-1 ligados a polímeros, agonistas duplos de GLP1/GIP, agonistas duplos de GLP1/receptor do glucagon, PYY3-36 ou seus análogos, polipeptí- deo pancreático ou seus análogos, agonistas ou antagonistas do receptor de glucagon, agonistas ou antagonistas do receptor de GIP, antagonistas ou agonistas inversos de grelina, xenina e seus análogos, inibidores de DDP-IV, inibidores de SGLT2, inibidores duplos de SGLT2 / SGLT1, biguanidas tiazolidinadionas, agonistas duplos de PPAR, sulfonilureias, meglitinidas, inibidores da alfa-glicosidase, amili- na e análogos da amilina, agonistas de GPR119, agonistas de GPR40, agonistas de GPR120, agonistas de GPR142, agonistas sistêmicos ou de baixa absorção de TGR5, Cycloset, inibidores de 11-beta-HSD, ati- vadores de glicoquinase, inibidores de DGAT, inibidores da proteína tirosinafosfatase 1, inibidores da glicose-6-fosfatase, inibidores da fru- tose-1,6-bisfosfatase, inibidores da glicogênio fosforilase, inibidores da fosfoenol piruvato carboxiquinase, inibidores da glicogênio sintase qui- nase, inibidores da piruvato desidrogenase quinase, alfa2- antagonistas, antagonistas de CCR-2, moduladores do transportador-2 de glicose, agonistas do receptor 3 de somatostatina, inibidores da HMG-CoA-redutase, fibratos, ácido nicotínico e os seus derivados, agonistas do receptor 1 do ácido nicotínico, agonistas ou moduladores de PPAR-alfa, gama ou alfa/gama, agonistas de PPAR-delta, inibidores de ACAT, inibidores da absorção de colesterol, substâncias que se ligam aos ácidos biliares, inibidores de IBAT, inibidores de MTP, mo- duladores de PCSK9, reguladores positivos do receptor de LDL por agonistas seletivos para receptores β hepáticos de hormônios tireoidi- anos, compostos que elevam HDL, moduladores do metabolismo lipí- dico, inibidores de PLA2, promotores da ApoA-I, inibidores da síntese de colesterol, modeladores do metabolismo lipídico, ácidos graxos ômega-3 e seus derivados, substâncias ativas para o tratamento de obesidade, como sibutramina, tesofensina, orlistate, antagonista do receptor CB-1, antagonistas de MCH-1, agonistas e agonistas parciais do receptor de MC4, antagonistas de NPY5 ou NPY2, agonistas de NPY4, agonistas beta-3, leptina ou miméticos da leptina, agonistas do receptor 5HT2c, ou as combinações de bupropiona/naltrexona (CON- TRAVE), bupropiona/zonisamida (EMPATIC), bupropiona/fentermina ou pranlintida/metreleptina, QNEXA (Fentermina+ topiramato), inibidores de lipase, inibidores da angiogenêse, antagonistas de H3, inibidores de AgRP, inibidores triplos da captação de monoaminas (norepine- frina e acetilcolina), inibidores de MetAP2, formulação nasal do blo- queador do canal de cálcio diltiazem, oligonucleotídeos antisense contra a produção de receptores do fator de crescimento de fibroblastos 4, peptídeo-1 direcionado para proibitina, fármacos com influência sobre pressão arterial alta, insuficiência cardíaca crônica ou aterosclerose, como antagonistas do receptor de angiotensina II, inibidores da ACE, inibidores da ECE, diuréticos, beta-bloqueadores, antagonistas do cálcio, anti-hipertensivos de ação central, antagonistas do receptor alfa-2 adrenérgico, inibidores da endopeptidase neutra, inibidores da agregação de trombócitos.

[0036] Em outra modalidade, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende mais de um análogo e/ou deri- vado de insulina, em que um análogo e/ou derivado of insulina é uma insulina de ação rápida e um análogo e/ou derivado de insulina é uma insulina de ação prolongada. Em outra modalidade, a insulina de ação rápida é selecionada a partir do grupo incluindo insulina aspart, insulina lispro e/ou insulina glulisina, e a insulina de ação prolongada é selecionada a partir do grupo incluindo insulina detemir e/ou insulina de- gludec.

[0037] Em outra modalidade, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção consiste em (a) insulina aspart 3,496 mg/mL (arredondado: 3,5 mg/mL); e (b) metacresol 1,72 mg/mL metacresol; e (c) fenol 1,50 mg/mL; e (d) Zn(II) 0,04087 mg/mL; e (e) cloreto de sódio 6,8 mg/mL; e (f) polissorbato 20 0,02 mg/mL; e (g) hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico para ajustar o pH para 7,4 e (h) água.

[0038] Em outra modalidade, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção consiste em (a) insulina aspart 3,496 mg/mL (arredondado: 3,5 mg/mL); e (b) metacresol 1,72 mg/mL; e (c) fenol 1,50 mg/mL; e (d) mg/mL Zn(II) 0,04087 mg/mL; e (e) cloreto de sódio de 6,8 mg/mL a 8,3 mg/mL; (f) polissorbato 20 0,02 mg/mL; (g) sulfato de protamina de 0,1 mg/mL a 0,5 mg/mL; e (h) hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico para ajustar o pH para uma faixa entre 7,1 e 7,6 e (i) água.

[0039] Em outra modalidade, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção consiste em (a) insulina aspart 3,496 mg/mL (arredondado: 3,5 mg/mL); e (b) metacresol 1,72 mg/mL; e (c) fenol 1,50 mg/mL; e (d) Zn(II) 0,04087 mg/mL; e (e) cloreto de sódio 6,8 ou 6,9 ou 7,0 ou 7,1 ou 7,2 ou 7,3 ou 7,4 ou 7,5 ou 7,6 ou 7,7 ou 7,8 ou 7,9 ou 8,0 ou 8,1 ou 8,2 ou 8,3 mg/mL; (f) polissorbato 20 0,02 mg/mL; (g) sulfato de protamina 0,1 ou 0,15 ou 0,2 ou 0,25 ou 0,3 ou 0,32 ou 0,35 ou 0,4 ou 0,45 ou 0,5 mg/mL; e (h) hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico para ajustar o pH para 7,4 e (i) água.

[0040] A presente invenção também provê uma formulação farma cêutica para uso no tratamento de diabetes mellitus, hiperglicemia e/ou para uso em reduzir os níveis de glicose sanguínea.

[0041] A presente invenção também provê um processo para pre parar a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção, em que os componentes são misturados na forma de solução ou suspensão, o pH desejado é ajustado e a mistura é preenchida com água para atingir o volume final.

[0042] A presente invenção também refere-se a um kit ou combi nação compreendendo embalagens separadas da formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção e de um dispositivo médico. Em uma modalidade, o dispositivo médico é selecionado a partir do grupo incluindo: seringa, sistema para injeção de insulina, sistema para infusão de insulina, bomba de insulina, dispositivo tipo caneta para injeção de insulina.

[0043] A presente invenção também refere-se a um kit ou combi nação compreendendo embalagens separadas da formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção, de ao menos um ingrediente farmacêutico ativo adicional e opcionalmente de um dispositivo médico. Em uma modalidade, o dispositivo médico é selecionado a partir do grupo incluindo: seringa, sistema para injeção de insulina, sistema para infusão de insulina, bomba de insulina, dispositivo tipo caneta para injeção de insulina.

[0044] A presente invenção também refere-se a um kit ou combi nação compreendendo embalagens separadas da formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção, de ao menos um ingrediente farmacêutico ativo adicional e opcionalmente de um dispositivo médico, em que o ingrediente farmacêutico ativo adicional é um agente antidiabético.

[0045] A presente invenção também refere-se a um kit ou combi- nação compreendendo embalagens separadas da formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção, de ao menos um ingrediente farmacêutico ativo adicional e opcionalmente de um dispositivo médico, em que o ingrediente farmacêutico ativo adicional é um agente antidiabético selecionado a partir do grupo incluindo: agonistas do receptor de GLP-1, agonistas duplos do receptor de GLP-1/receptor de glucagon, FGF-21 humano, análogos de FGF-21, derivados de FGF- 21, insulinas, insulina humana, análogos de insulina e derivados de insulina. Em outra modalidade, a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos adicionais selecionados a partir do grupo incluindo: insulina e derivados de insulina, GLP-1, análogos de GLP-1 e agonistas do receptor de GLP-1, GLP-1 e análogos de GLP-1 ligados a polímeros, agonistas duplos de GLP1/GIP, agonistas duplos do receptor de GLP1/Glucagon, PYY3-36 ou seus análogos, polipeptídeo pancreático ou seus análogos, agonistas ou antagonistas do receptor de glucagon, agonistas ou antagonistas do receptor de GIP, antagonistas ou agonis- tas inversos da grelina, Xenina e seus análogos, inibidores de DDP-IV, inibidores de SGLT2, inibidores duplos de SGLT2 / SGLT1, biguanidas tiazolidinadionas, agonistas duplos de PPAR, sulfonilureias, meglitini- das, inibidores da alfa-glicosidase, amilina e análogos da amilina, ago- nistas de GPR119, agonistas de GPR40, agonistas de GPR120, ago- nistas de GPR142, agonistas sistêmicos ou de baixa absorção de TGR5, Cycloset, inibidores de 11-beta-HSD, ativadores de glicoqui- nase, inibidores de DGAT, inibidores da proteína tirosinafosfatase 1, inibidores da glicose-6-fosfatase, inibidores da frutose-1,6-bisfosfatase, inibidores da glicogênio fosforilase, inibidores da fosfoenol piruvato carboxiquinase, inibidores da glicogênio sintase quinase, inibidores da piruvato desidrogenase quinase, antagonistas-alfa2, antagonistas de CCR-2, moduladores do transportador 4 de glicose, agonistas do re ceptor 3 de somatostatina, inibidores da HMG-CoA-redutase, fibratos, ácido nicotínico e os seus derivados, agonistas do receptor 1 do ácido nicotínico, agonistas ou moduladores de PPAR-alfa, gama ou al- fa/gama, agonistas de PPAR-delta, inibidores de ACAT, inibidores da absorção de colesterol, substâncias que se ligam aos ácidos biliares, inibidores de IBAT, inibidores de MTP, moduladores de PCSK9, reguladores positivos do receptor de LDL por agonistas seletivos para re-ceptores β hepáticos de hormônios tireoidianos, compostos que elevam HDL, moduladores do metabolismo lipídico, inibidores de PLA2, promotores da ApoA-I, inibidores da síntese de colesterol, modeladores do metabolismo lipídico, ácidos graxos ômega-3 e seus derivados, substâncias ativas para o tratamento de obesidade, como sibutramina, tesofensina, orlistat, antagonista do receptor CB-1, antagonistas de MCH-1, agonistas e agonistas parciais do receptor de MC4, antagonistas de NPY5 ou NPY2, agonistas de NPY4, agonistas beta-3, leptina ou miméticos da leptina, agonistas do receptor 5HT2c, ou as combinações de bupropiona/naltrexona (CONTRAVE), bupropiona/zonisamida (EMPATIC), bupropiona/fentermina ou pranlintida/metreleptina, QNE- XA (Fentermina + topiramato), inibidores de lipase, inibidores da angi- ogenêse, antagonistas de H3, inibidores de AgRP, inibidores triplos da captação de monoaminas (norepinefrina e acetilcolina), inibidores de MetAP2, formulação nasal do bloqueador do canal de cálcio diltiazem, oligonucleotídeos antisense contra a produção de receptores do fator de crescimento de fibroblastos 4, peptídeo-1 direcionado para proibiti- na, fármacos com influência sobre pressão arterial alta, insuficiência cardíaca crônica ou aterosclerose, como antagonistas do receptor de angiotensina II, inibidores de ACE, inibidores de ECE, diuréticos, beta- bloqueadores, antagonistas do cálcio, anti-hipertensivos de ação central, antagonistas do receptor alfa-2-adrenérgico, inibidores da endopeptidase neutra, inibidores da agregação de trombócitos.

[0046] A presente invenção também refere-se a um kit ou combi nação compreendendo embalagens separadas da formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção, de ao menos um ingrediente farmacêutico ativo adicional e opcionalmente de um dispositivo médico, em que o kit compreende mais de um análogo e/ou derivado de insulina, em que um análogo e/ou derivado de insulina é um insulina de ação rápida e um análogo e/ou derivado de insulina é uma insulina de ação prolongada. Em uma modalidade, a insulina de ação rápida é selecionada a partir do grupo incluindo insulina aspart, insulina lispro e/ou insulina glulisina e em que a insulina de ação prolongada é selecionada a partir do grupo incluindo insulina glargina, insulina de- temir e/ou insulina degludec.

[0047] A presente invenção também refere-se a um kit ou combi nação compreendendo embalagens separadas da formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção, de ao menos um ingrediente farmacêutico ativo adicional e opcionalmente de um dispositivo médico para uso no tratamento de diabetes mellitus, hiperglicemia e/ou para uso em reduzir os níveis de glicose sanguínea.

[0048] Em outra modalidade, a presente invenção também refere- se a um kit ou combinação compreendendo embalagens separadas da formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção, de ao menos um ingrediente farmacêutico ativo adicional e opcionalmente de um dispositivo médico, em que a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção e o ingrediente farmacêutico ativo adicional, em uma modalidade, um agente antidiabético, são administrados de modo contínuo, separado, em sequência e/ou em etapas.

[0049] A presente invenção também refere-se ao uso de um dis positivo médico para administrar a formulação farmacêutica a um animal e/ou ser humano. Em uma modalidade, o dispositivo médico é selecionado a partir do grupo incluindo: seringa, sistema para injeção de insulina, sistema para infusão de insulina, bomba de insulina, dispositivo tipo caneta para injeção de insulina.

Descrição detalhada da invenção

[0050] Neste relatório descritivo, as formas no singular “um”, “uma”, “o” e “a“ incluem referência no plural a menos que o contexto indique claramente o contrário. Assim, por exemplo, referência a um material de preenchimento contendo “um veículo” inclui um ou mais veículos, referência a “um aditivo” inclui referência a um ou mais de tais aditivos.

[0051] Neste relatório descritivo, o termo “ingrediente farmacêutico ativo” (API) inclui qualquer composto químico ou biológico farmaceuti- camente ativo, e qualquer de seus sais farmaceuticamente aceitáveis e qualquer de suas misturas, que proporcione algum efeito farmacológico e seja utilizado para tratar ou prevenir uma condição. Os sais far- maceuticamente aceitáveis exemplares incluem do ácido clorídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, bromídrico, maleico, málico, ascórbico, cítrico, tartárico, pamoico, láurico, esteárico, palmítico, oleico, mirístico, lauril sulfúrico, naftalenossulfônico, linoleico, linolênico e os semelhantes. Neste relatório descritivo, os termos “ingrediente farmacêutico ativo”, “fármaco”, “agente ativo”, “ingrediente ativo”, “substância ativa” e “fármaco” destinam-se a ser sinônimos, ou seja, têm significado idêntico.

[0052] Em uma modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo é um agente antidiabético. Exemplos de agentes antidiabéticos são encontrados na Rote Liste 2012, capítulo 12. Os exemplos de agentes anti- diabéticos incluem, entre outros, (a) insulina, análogos de insulina e derivados de insulina, (b) peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e seus análogos e agonistas do receptor, (c) agonistas duplos de GLP- 1/GIP e (d) agonistas duplos do receptor de GLP-1/glucagon, como descritos detalhadamente a seguir.

(a) Insulina, análogos de insulina e derivados de insulina

[0053] Os exemplos de insulina, análogos de insulina e derivados de insulina incluem, entre outros, insulina glargina (Lantus®), insulina glulisina (Apidra®), insulina detemir (Levemir®), insulina lispro (Humalog® / Liprolog®), insulina degludec (Tresiba®), insulina aspart (Novo- Log® / NovoRapid®), insulina basal e análogos (por exemplo, LY2605541, LY2963016), insulina lispro PEGuilada, Humulin®, Linje- ta®, SuliXen®, NN1045, insulina mais Symlin®, insulinas de ação rápida e de ação curta (por exemplo, Linjeta®, insulina PH20, NN1218, HinsBet®), insulinas orais, inaláveis, transdérmicas e sublinguais (por exemplo, Exubera®, Nasulin®, Afrezza®, insulina tregopil, TPM - 02/Insulina, Capsulin®, Oral-lyn®, Cobalamin® insulina oral, ORMD- 0801, NN1953, VIAtab®). Adicionalmente, estão incluídos também aqueles derivados de insulina que estão ligados à albumina ou a outra proteína por um ligante difuncional.

(b) Peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1), análogos de GLP-1 e agonistas do receptor de GLP-1

[0054] Os exemplos de GLP-1, análogos de GLP-1 e de agonistas do receptor de GLP-1 incluem, entre outros, lixisenatida (AVE0010 / ZP10 / Lyxumia®), exenatida / exendina-4 (Byetta® / Bydureon® / ITCA 650, liraglutida / Victoza®), semaglutida, taspoglutida, albiglutida, dula- glutida, rExendina-4, CJC-1134-PC, PB-1023, TTP-054, HM-11260C, CM-3, GLP-1 Eligen, ORMD-0901, NN9924, Nodexen, Viador-GLP-1, CVX-096, ZYOG-1, ZYD-1, MAR-701, ZP-2929, ZP-3022, CAM-2036, DA-15864, ARI-2651, ARI-2255, exenatida-XTEN e glucagon-XTEN, AMX-8089+VRS-859 e GLP-1 e análogos de GLP-1 ligados a polímeros.

(c) agonistas duplos de GLP-1/peptídeos insulinotrópicos dependentes de glicose (GIP)

[0055] Os exemplos de agonistas duplos de GLP-1/GIP incluem, entre outros, MAR701, MAR-709, BHM081 / BHM089 / BHM098.

(d) agonistas duplos do receptor de GLP-1/glucagon

[0056] Os exemplos de agonistas duplos do receptor de GLP- 1/glucagon incluem, entre outros, OAP-189 (PF-05212389, TKS-1225), TT-401/402, ZP2929, LAPS-HMOXM25, MOD-6030.

[0057] Outros ingredientes farmacêuticos ativos adequados que podem ser incluídos nas formulações farmacêuticas da invenção incluem, entre outros, os seguintes:

[0058] Outros peptídeos gastrointestinais como o peptídeo YY 3 36 (PYY3-36) ou seus análogos e o polipeptídeo pancreático (PP) ou seus análogos.

[0059] Agonistas ou antagonistas do receptor de glucagon, agonis- tas ou antagonistas do receptor de GIP, antagonistas ou agonistas inversos da grelina e xenina e seus análogos.

[0060] Inibidores da dipeptidil peptidase-IV (DPP-4), por exemplo: alogliptina / Nesina®, linagliptina / BI-1356 / Ondero® / Trajenta® / Trad- jenta® / Trayenta®, saxagliptina / Onglyza®, sitagliptina / Januvia® / Xe- levia® / Tesavel®, sitagliptina + metformina / Janumet® / Velmetia®, ail- dagliptina, anagliptina, aemigliptina, tenegliptina, melogliptina, trelaglip- tina, DA-1229, MK-3102, KM-223, KRP-104 e Ari-2243.

[0061] Inibidores do transportador 2 de glicose dependente de só dio (SGLT2), por exemplo: canagliflozina, dapagliflozina, remogliflozi- na, sergliflozina, empagliflozina, ipragliflozina, tofogliflozina (RO- 4998452), luseogliflozina, LX-4211, ertugliflozina (PF-04971729), EGT- 0001442 e DSP-3235.

[0062] Inibidores duplos de SGLT2 / SGLT1.

[0063] Biguanidas (por exemplo, metformina, buformina, fenformi- na), tiazolidinadionas (por exemplo, pioglitazona, rivoglitazona, rosigli- tazona, troglitazona), agonistas duplos de PPAR (por exemplo, alegli- tazar, muraglitazar, tesaglitazar), sulfonilureias (por exemplo, tolbuta- mida, glibenclamida, glimepirida / Amaryl®, glipizida), meglitinidas (por exemplo, nateglinida, repaglinida, mitiglinida), inibidores da alfa- glicosidase (por exemplo, acarbose, miglitol, voglibose), amilina e análogos da amilina (por exemplo, pranlintida / Symlin®).

[0064] Agonistas do receptor 119 acoplado à proteína G (GPR119) (por exemplo, GSK-1292263, PSN-821, MBX-2982, APD-597, ARRY- 981).

[0065] Agonistas de GPR40 (por exemplo, TAK-875, TUG-424, P 1736, JTT-851, GW9508).

[0066] Agonistas de GPR120 e agonistas de GPR142.

[0067] Agonistas sistêmicos ou de baixa absorção de TGR5 (GPBAR1 = receptor 1 de ácidos biliares acoplado à proteína G) (por exemplo, INT-777, XL-475, SB756050).

[0068] Bromocriptina / Cycloset®, inibidores da 11-beta- hidroxiesteroide desidrogenase (11-beta-HSD) (por exemplo, LY2523199, BMS770767, RG-4929, BMS816336, AZD-8329, HSD- 016, BI-135585), ativadores da glicoquinase (por exemplo, PF- 04991532, TTP-399, GK1-399, ARRY-403 (AMG-151), TAK-329, ZYGK1), inibidores da diacilglicerol O-aciltransferase (DGAT) (por exemplo, pradigastate (LCQ-908), LCQ-908), inibidores da proteína tirosinafosfatase 1 (por exemplo, trodusquemina), inibidores da glico- se-6-fosfatase, inibidores da frutose-1,6-bisfosfatase, inibidores da gli- cogênio fosforilase, inibidores da fosfoenol piruvato carboxiquinase, inibidores da glicogênio sintase quinase, inibidores da piruvato desi- drogenase quinase, antagonistas do receptor alfa2 adrenérgico, antagonistas do receptor tipo 2 de quimiocinas C-C (CCR-2), moduladores do transportador 4 de glicose e agonistas do receptor 3 de somatosta- tina (por exemplo, MK-4256).

[0069] Um ou mais agentes redutores de lipídios são também adequados como ingredientes farmacêuticos ativos, tais como, por exemplo: inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima-A-redutase (HMG-CoA-redutase) (por exemplo, sinvastatina, atorvastatina, rosu- vastatina), fibratos (por exemplo, bezafibrato, fenofibrato), ácido nicotí- nico e seus derivados (por exemplo, niacina, inclusive formulações de liberação lenta de niacina), agonistas do receptor 1 do ácido nicotínico (por exemplo, GSK-256073), agonistas ou moduladores de receptores ativados por proliferadores de peroxissoma (PPAR-)(alfa, gama ou al- fa/gama) (por exemplo, aleglitazar), agonistas de PPAR-delta, inibidores da acetil-CoA-acetiltransferase (ACAT) (por exemplo, avasimibe), inibidores da absorção de colesterol (por exemplo, ezetimibe), substâncias que se ligam aos ácidos biliares (por exemplo, colestiramina, colesevelam), inibidores do transporte de ácidos biliares no íleo (IBAT) (por exemplo, GSK-2330672), inibidores da proteína de transferência microssomal de triglicerídeos (MTP) (por exemplo, lomitapide (AEGR- 733), SLx-4090, granotapide), moduladores da pró-proteína conver- tase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) (por exemplo, REGN727/SAR236553, AMG-145, LGT-209, PF-04950615, MPSK3169A, LY3015014, ALD-306, ALN-PCS, BMS-962476, SPC5001, ISIS-394814, 1B20, LGT-210, 1D05, BMS-PCSK9Rx-2, SX- PCK9, RG7652), reguladores positivos do receptor de LDL, por exemplo, agonistas seletivos hepáticos do receptor beta de hormônios tire- oidianos (por exemplo, eprotirome (KB-2115), MB07811, sobetirome (QRX-431), VIA-3196, ZYT1), compostos que elevam HDL tais como: inibidores de CETP (por exemplo, torcetrapibe, anacetrapibe (MK0859), dalcetrapibe, evacetrapibe, JTT-302, DRL-17822, TA-8995, R-1658, LY-2484595) ou reguladores de ABC1, moduladores do metabolismo lipídico (por exemplo, BMS-823778, TAP-301, DRL-21994, DRL-21995), inibidores da fosfolipase A2 (PLA2) (por exemplo, dara- pladibe / Tyrisa®, varespladibe, rilapladibe), promotores de ApoA-I (por exemplo, RVX-208 , CER-001 , MDCO-216, CSL-112, VRX-HDL, VRX-1243, VIRxSYS), inibidores da síntese de colesterol (por exemplo, ETC-1002) e moduladores do metabolismo lipídico (por exemplo, BMS-823778, TAP-301, DRL-21994, DRL-21995) e ácidos graxos ômega-3 e seus derivados (por exemplo, icosapent etílico (AMR101), Epanova®, AKR-063, NKPL-66).

[0070] Outros ingredientes farmacêuticos ativos adequados que podem ser incluídos nas formulações farmacêuticas abrangem uma ou mais substâncias ativas para o tratamento de obesidade, incluindo, entre outros:

[0071] Sibutramina, tesofensina, orlistate, antagonistas do receptor canabinoide 1 (CB1) (por exemplo, TM-38837), antagonistas do hormônio concentrador de melanina (MCH-1) (por exemplo, BMS-830216, ALB-127158(a)), agonistas e agonistas parciais do receptor de MC4 (por exemplo, AZD-2820, RM-493 ), antagonistas do neuropeptídeo Y5 (NPY5) ou NPY2 (por exemplo, velneperite, S-234462), agonistas de NPY4 (por exemplo, PP-1420), agonistas do receptor beta-3- adrenérgico, leptina ou miméticos da leptina, agonistas do receptor 5- hidroxitriptamina 2c (5HT2c) (por exemplo, lorcaserina), ou as combinações de bupropiona/naltrexona (Contrave®), bupropiona/zonisamida (Empatic®), bupropiona/fentermina ou pranlintida/metreleptina, fenter- mina/topiramato (Qsymia®), inibidores da lipase (por exemplo, cetilista- te / Cametor®), inibidores da angiogênese (por exemplo, ALS-L1023), antagonistas de H3 da histamina (por exemplo, HPP-404), inibidores de AgRP (proteína agouti relacionada) (por exemplo, TTP-435), inibidores da captação tripla de monoaminas (recaptação de dopamina, norepinefrina e serotonina) (por exemplo, tesofensina),inibidores de metionina aminopeptidase 2 (MetAP2) (por exemplo, beloranibe), for-mulações nasais do bloqueador do canal de cálcio diltiazem (por exemplo, CP-404) e oligonucleotídeos antisense contra a produção do receptor do fator de crescimento de fibroblastos 4 (FGFR4) (por exem- plo, ISIS-FGFR4Rx) ou peptídeo-1 direcionado para proibitina (por exemplo, Adipotide®).

[0072] Outros ingredientes farmacêuticos ativos adicionais que podem ser incluídos nas formulações farmacêuticas abrangem, entre outros:

[0073] Antagonistas do receptor de angiotensina II (por exemplo, telmisartana, candesartana, valsartana, losartana, eprosartana, irbe- sartana, olmesartana, tasosartana, azilsartana), inibidores da enzima conversora de angiotensina (ACE), inibidores da enzima conversora de endotelina (ECE), diuréticos, beta-bloqueadores, antagonistas do cálcio, anti-hipertensivos de ação central, antagonistas do receptor al- fa-2-adrenérgico, inibidores da endopeptidase neutra, inibidores da agregação de trombócitos e outros ou combinações destes são adequados.

[0074] Neste relatório descritivo, os termos ”análogo de insulina” e “análogo insulínico” referem-se a um polipeptídeo que possui uma estrutura molecular que pode ser derivada formalmente da estrutura de uma insulina natural, por exemplo, aquela da insulina humana, pela deleção e/ou troca de pelo menos um resíduo de aminoácido presente na insulina natural e/ou adicionando ao menos um resíduo de aminoá- cido. O resíduo de aminoácido adicionado e/ou trocado pode ser resíduos codificáveis de aminoácidos ou outros resíduos que ocorrem naturalmente ou resíduos de aminoácidos puramente sintéticos. Os exemplos de análogos de insulina incluem, entre outros, os seguintes:

[0075] (i) “Insulina aspart“ - criada por meio da tecnologia do DNA recombinante de modo que o aminoácido B28 na insulina humana (ou seja, o aminoácido no 28 na cadeia B da insulina humana), que é prolina, seja substituído por ácido aspártico;

[0076] (ii) “Insulina lispro“ - criada por meio da tecnologia do DNA recombinante de modo a inverter os penúltimos resíduos lisina e proli- na na terminação C-terminal da cadeia B da insulina humana (insulina humana: ProB28LysB29; insulina lispro: LysB28ProB29);

[0077] (iii) “Insulina glulisina“ - difere da insulina humana pelo fato de que o aminoácido asparagina na posição B3 é substituído por lisina e a lisina na posição B29 é substituída por ácido glutâmico;

[0078] (iv) “Insulina glargina” difere da insulina humana pelo fato de que a asparagina na posição A21 é substituída por glicina e a cadeia B é ampliada na terminação carboxi por duas argininas.

[0079] Neste relatório descritivo, o termo “aquoso” refere-se a uma solução na qual o solvente é água e/ou a uma suspensão na qual a fase externa é água e/ou a uma emulsão na qual a fase dispersa ou contínua é água.

[0080] Neste relatório descritivo, o termo “agente tamponante” re fere-se a um ácido ou uma base fracos utilizados para manter a acidez (pH) de uma solução, uma suspensão e/ou uma emulsão próxima a um valor escolhido depois da adição de outro ácido ou base. A função de um agente tamponante é impedir uma mudança rápida no valor do pH quando ácidos ou bases são adicionados à solução. Em uma solução, suspensão e/ou emulsão aquosas, um agente tamponante está presente em uma mistura de um ácido fraco e sua base conjugada ou em uma mistura de uma base fraca e seu ácido conjugado. Os exemplos de agentes tamponantes incluem, entre outros, os seguintes: bicarbonato de sódio; ácido acético ou sais de acetato (por exemplo, acetato de sódio, acetato de zinco); ácido bórico ou sais bóricos; ácido N-ciclo-hexil-2-aminoetanossulfônico (CHES) ou seus sais; ácido 3- [[1,3-di-hidróxi-2-(hidroximetil)propan-2-il]amino]propano-1-sulfônico (TAPS) ou seus sais; ácido 2-(N-morfolino)etanossulfônico (MES) e seus sais; ácido piperazina-N,N‘-bis(2-etanossulfônico) (PIPES) e seus sais; ácido N-(2-acetamido)-2-aminoetanossulfônico (ACES) e seus sais; cloreto de colamina; BES; ácido 2-[[1,3-di-hidróxi-2-(hidroximetil)- propan-2-il]amino]etanossulfônico (TES) e seus sais; ácido 2-[4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il]etanossulfônico (HEPES) e seus sais; aceta- midoglicina; N-(2-hidroxi-1,1-bis(hidroxil-metil)etil)glicina (tricina); glici- namida; ácido 2-(bis(2-hidroxietil)amino)acético (bicina) e seus sais; sais de propionato; ácido 3-[[1,3-di-hidróxi-2-(hidroximetil)propan-2-il]- amino]-2-hidroxi-propano-1-sulfônico (TAPSO) e seus sais; ácido 3- morfolinopropano-1-sulfônico (MOPS) e seus sais; tampão de solução salina-citrato de sódio (SSC); 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (sinônimos: TRIS, trisamina, THAM, trometamina, trometamol, trome- tano); ácido cítrico ou sais de citrato (por exemplo, citrato de sódio); fosfato trissódico, hidrogenofosfato dissódico, di-hidrogenofosfato de sódio, fosfato tripotássico, fosfato dipotássico, fosfato monopotássico e/ou qualquer outro agente tamponante contendo fosfato.

[0081] Aminoácidos (dispondo de grupos funcionais básicos ou ácidos livres, por exemplo, metionina, arginina) ou peptídeos (dispondo de grupos funcionais básicos ou ácidos livres) podem também ser utilizados como agente tamponante. Neste relatório descritivo, o termo “agente tamponante” também compreende aminoácidos, peptídeos e proteínas. Por serem peptídeos ou derivados de peptídeos (ou seja, ambos contêm aminoácidos com grupos funcionais básicos ou ácidos livres), os análogos de insulina e/ou derivados de insulina e/ou a pro- tamina podem também dispor de certa capacidade tamponante, ou seja, também deverão ser considerados agentes tamponantes.

[0082] Neste relatório descritivo, o termo “insulina de ação rápida” ou “insulina de ação curta” refere-se a análogos de insulina e/ou derivados de insulina, em que o efeito mediado pela insulina inicia dentro de 5 a 15 minutos e continua a ser ativo por 3 a 4 horas. Os exemplos de insulinas de ação rápida incluem, entre outros, os seguintes: (i). insulina aspart; (ii). insulina lispro e (iii). insulina glulisina.

[0083] Neste relatório descritivo, os termos “livre de agente tam- ponante adicional” ou “livre de tampão” significa que não há mais agente tamponante próximo ao análogo e/ou derivado de insulina e opcionalmente protamina. Como mencionado acima, os análogos e/ou derivados de insulina, bem como a protamina contêm aminoácidos com cadeias laterais ácidas ou básicas e, portanto, deverão também ser considerados agentes tamponantes. Independentemente da ausência de quaisquer agentes tamponantes, a formulação farmacêutica aquosa de acordo com a presente invenção pode opcionalmente compreender protamina.

[0084] Por todo este relatório descritivo e nas reivindicações deste pedido de patente, a palavra “compreender” e variações da palavra, como “compreendendo” e “compreende” não tem a intenção de excluir outros aditivos, componentes, números inteiros ou etapas.

[0085] Neste relatório descritivo, o termo “derivado de insulina” e “derivado insulínico” refere-se a um polipeptídeo que possui uma estrutura molecular que pode formalmente ser derivada da estrutura de uma insulina natural, por exemplo, aquela da insulina humana, na qual um ou mais substituintes orgânicos (por exemplo, um ácido graxo) está ligado a um ou mais dos aminoácidos. Opcionalmente, um ou mais aminoácidos presentes na insulina natural podem ter sofrido deleção e/ou sido substituídos por outros aminoácidos, inclusive aminoácidos não codificáveis, ou aminoácidos, incluindo aminoácidos não codificáveis, tenham sido adicionados à insulina natural. Os exemplos de derivados de insulina incluem, entre outros, os seguintes:

[0086] (i). “Insulina detemir“ que difere da insulina humana pelo fato de que a treonina do C-terminal na posição B30 é removida e um resíduo de ácido graxo (ácido mirístico) é ligado à função epsilon- amino da lisina na posição B29.

[0087] (ii). “Insulina degludec“ que difere da insulina humana pelo fato de que o último aminoácido sofre deleção da cadeia B e pela adi- ção de uma ligação glutaminil da LysB29 a um ácido hexadecandioico.

[0088] Neste relatório descritivo, o termo “FGF-21” significa “fator de crescimento de fibroblastos 21”. Compostos à base de FGF-21 podem ser o FGF-21 humano, um análogo de FGF-21 (designado “análogo de FGF-21”) ou um derivado de FGF-21 (designado “derivado de FGF-21”).

[0089] Neste relatório descritivo, o termo "formulação" refere-se a um produto compreendendo ingredientes especificados em quantidades ou proporções predeterminadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação de ingredientes especificados em quantidades especificadas. Em relação a formulações farmacêuticas, esse termo abrange um produto compreendendo um ou mais ingredientes ativos e um veículo opcional compreendendo ingredientes inertes, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação, complexação, ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissolução de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Em geral, as formulações farmacêuticas são preparadas levando o ingrediente farmacêutico ativo (ou seja, o análogo e/ou derivado de insulina) a se associar uniformemente com um veículo líquido ou um veículo sólido finamente dividido, ou ambos, e depois, se necessário, moldar o produto na formulação desejada. A formulação farmacêutica inclui quantidade suficiente do ingrediente farmacêutico ativo para produzir o efeito desejado quando do progresso ou condição de doenças. Neste relatório descritivo, o termo “formulação” pode referir-se a uma solução, bem como a uma suspensão ou a uma emulsão. Neste relatório descritivo, os termos “formulação” e “composição” destinam-se a ser sinônimos, ou seja, possuem significado idêntico. As composições farmacêuticas são criadas seguindo técnicas convencionais da tecnologia farmacêutica envolvendo mistu- rar, aumentar o volume e dissolver os ingredientes, conforme apropriado, para fornecer os produtos orais, parenterais, retais, transdérmicos ou tópicos desejados.

[0090] Neste relatório descritivo, o termo “agonista do receptor de GLP-1” refere-se a compostos com atividade agonista no receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon. Os exemplos de agonistas do receptor de GLP-1 incluem, entre outros, os seguintes: exenatida /exendina-4, liraglutida, lixisenatida, dulaglutida, albiglutida, semagluti- da, taspoglutida, rExendina-4, CJC-1134-PC, PB-1023, TTP-054, HM- 11260C, CM-3, GLP-1 Eligen, ORMD-0901, NN9924, Nodexen, Via- dor-GLP-1, CVX-096, ZYOG-1, ZYD-1, MAR-701, ZP-2929, ZP-3022, CAM-2036, DA-15864, ARI-2651, ARI-2255, exenatide-XTEN e gluca- gon-XTEN, AMX-8089+VRS-859 e GLP-1 e análogos de GLP-1 ligados a polímeros.

[0091] Neste relatório descritivo, o termo “agonista duplo do recep tor de GLP-1/receptor de glucagon” refere-se a compostos que possuem ação agonista no receptor de GLP-1 e no receptor de glucagon. Os exemplos de agonista duplo do receptor de GLP-1/receptor de glucagon incluem, entre outros, os seguintes: oxintomodulina, MAR701, MAR-709 e BHM081 / BHM089 / BHM098.

[0092] Neste relatório descritivo, o termo “insulina humana” refere- se ao hormônio humano cuja estrutura e propriedades são bem conhecidas. A insulina humana possui duas cadeias polipeptídicas (cadeias A e B) que são conectadas por pontes dissulfeto entre resíduos de cisteína, a saber a cadeia A e a cadeia B. A cadeia A é um peptí- deo com 21 aminoácidos e a cadeia B é um peptídeo com 30 aminoá- cidos, sendo as duas cadeias conectadas por três pontes dissulfeto: uma entre as cisteínas na posição 6 e 11 da cadeia A; a segunda entre a cisteína na posição 7 da cadeia A e a cisteína na posição 7 da cadeia B; e a terceira entre a cisteína posição 20 da cadeia A e a cisteína na posição 19 da cadeia B.

[0093] Neste relatório descritivo, o termo “incluindo” é usado para significar “incluindo, entre outros”. “Incluindo” e “incluindo, entre outros,” são usados alternadamente.

[0094] Neste relatório descritivo, o termo “ponto isoelétrico” (pI, IEP) refere-se ao valor do pH no qual a carga líquida total de uma de-terminada molécula é nula. O ponto isoelétrico pode ser determinado utilizando focalização isoelétrica, que é uma técnica para separar moléculas diferentes pelas diferenças em seus pontos isoelétricos e que é bem conhecida na técnica. O ponto isoelétrico pode também ser calculado (ver, por exemplo, Levene and Simms, “Calculation of isoelectric point“, J. Biol. Chem., 1923, pp. 801-813).

[0095] Neste relatório descritivo, o termo “kit” refere-se a um pro duto (por exemplo, medicamento, kit em partes) compreendendo uma embalagem ou uma ou mais embalagens separadas de:

[0096] (i). Uma formulação farmacêutica contendo um ingrediente farmacêutico ativo e pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo adicional e, opcionalmente, um dispositivo médico. O pelo menos um ingrediente ativo adicional pode estar presente na referida formulação farmacêutica, ou seja, o kit pode compreender uma ou mais embalagens, em que cada embalagem compreende uma formulação farmacêutica a qual compreende dois ou mais ingredientes farmacêuticos ativos. O ingrediente farmacêutico ativo adicional pode também estar presente em uma formulação farmacêutica adicional, ou seja, o kit pode compreender embalagens separadas de duas ou mais formulações farmacêuticas, em que cada formulação farmacêutica contém um ingrediente farmacêutico ativo.

[0097] Ou

[0098] (ii). Uma formulação farmacêutica contendo um ingrediente farmacêutico ativo e um dispositivo médico.

[0099] Um kit pode compreender uma embalagem somente ou po de compreender uma ou mais embalagens separadas.

[0100] Por exemplo, o kit pode ser um produto (por exemplo, me dicamento) contendo dois ou mais frascos, cada um contendo uma formulação farmacêutica definida, em que cada formulação farmacêutica contém ao menos um ingrediente farmacêutico ativo. Por exemplo, o kit pode compreender (i) um frasco contendo uma formulação farmacêutica definida e (ii). um comprimido, cápsula, pó ou qualquer outra forma farmacêutica oral adicional que contenha ao menos um ingrediente farmacêutico ativo adicional. O kit pode compreender ainda um folheto informativo com instruções sobre como administrar a formulação farmacêutica e o ao menos um ingrediente farmacêutico ativo adicional.

[0101] Neste relatório descritivo, o termo “dispositivo médico” sig nifica qualquer instrumento, aparelho, implante, reagente in vitro ou artigo similar ou relacionado que é usado para diagnosticar, prevenir ou tratar uma doença de outra condição e que não alcança seu objetivo através de ação farmacológica dentro ou no corpo. Neste relatório descritivo, um dispositivo médico pode ser uma seringa, um sistema para injeção de insulina, um sistema para infusão de insulina, uma bomba de insulina ou uma dispositivo do tipo caneta para injeção de insulina. Neste relatório descritivo, um dispositivo médico pode ser impulsionado por meios mecânicos ou eletromecânicos.

[0102] Neste relatório descritivo, a menos que indicado especifi camente o contrário, a conjunção “ou” é usada no sentido inclusivo de “e/ou” e não no sentido exclusivo de “qualquer um/e”.

[0103] Neste relatório descritivo, o termo “pH” e “valor do pH” refe rem-se ao logaritmo decimal da recíproca da atividade iônica do hidrogênio em uma solução.

[0104] Neste relatório descritivo, o termo “farmacêutico” refere-se ao uso pretendido no diagnóstico médico, na cura, no tratamento e/ou na prevenção de doenças.

[0105] Neste relatório descritivo, o termo “farmaceuticamente acei tável” refere-se a ser fisiologicamente bem tolerado por um mamífero ou um ser humano.

[0106] Neste relatório descritivo, o termo “protamina” refere-se a uma mistura de peptídeos fortemente básicos. A protamina foi originalmente isolada do esperma de salmão e de outras espécies de peixes, porém é atualmente produzida primariamente por meio da biotecnologia recombinante. Contém mais de dois terços de L-arginina. Por conter aminoácidos com cadeias laterais básicas livres, a protamina possui certa capacidade tamponante e é, portanto, considerada um agente tamponante. A protamina pode ser utilizada em forma de sulfato de protamina ou de cloridrato de protamina.

[0107] As concentrações, quantidades, solubilidades, tamanho de partículas, comprimento de onda, valores de pH, massa de peso, peso molecular, percentual e outros dados numéricos podem ser expressos ou apresentados neste relatório descritivo em formato de faixa. Deverá ser entendido que tal formato de faixa é empregado simplesmente por conveniência e brevidade e assim deve ser interpretado com flexibilidade no sentido de incluir não só os valores numéricos explicitamente recitados como os limites da faixa, mas também no sentido de incluir todos os valores numéricos individuais ou subfaixas abrangidas dentro daquela faixa como se cada valor numérico e subfaixa tivessem sido explicitamente recitados.

[0108] Neste relatório descritivo, o termo “insulina de ação prolon gada” refere-se a análogos insulínicos e/ou derivados insulinícos, em que o efeito mediado pela insulina inicia dentro de 0,5 a 2 horas e continua a ser ativo por aproximadamente ou mais de 24 horas. Os exemplos de insulina de ação prolongada incluem, entre outros, os seguin- tes: (i). insulina glargina; (ii). insulina detemir e (iii). insulina degludec.

[0109] Neste relatório descritivo, o termo “estabilidade” refere-se à estabilidade química e/ou física de ingredientes farmacêuticos ativos, especialmente de análogos e/ou derivados de insulina. O objetivo de testes de estabilidade é fornecer evidência do modo como a qualidade de um ingrediente farmacêutico ativo ou de uma forma farmacêutica varia sob a influência de uma variedade de fatores ambientais, tais como temperatura, umidade e luz, e estabelecer um prazo de validade para o ingrediente farmacêutico ativo ou a forma farmacêutica e condições recomendadas de armazenamento. Os estudos de estabilidade podem incluir testes daqueles atributos do ingrediente farmacêutico ativo que são suscetíveis à alteração durante o armazenamento e que provavelmente influenciam a qualidade, segurança e/ou eficácia. Os testes podem abranger, conforme apropriado, os atributos físicos, químicos, biológicos e microbiológicos, o teor de conservante (por exemplo, conservante antioxidante, antimicrobiano) e testes da funcionalidade (por exemplo, para um sistema de liberação de dose). Os procedimentos analíticos podem ser validados totalmente e indicativos da estabilidade. Em geral, alterações significativas para um ingrediente farmacêutico ativo e/ou forma farmacêutica no que refere-se à estabilidade são definidas como: • uma alteração de 5% no teor por ensaio em relação a seu valor inicial; ou falha em satisfazer os critérios de aceitação para potência quando procedimentos biológicos ou imunológicos são utilizados; • quaisquer produtos de degradação acima de seu critério de aceitação; • falha em satisfazer os critérios de aceitação para aspecto, atributos físicos e em teste da funcionalidade (por exemplo, cor, fase, separação, capacidade de ressuspensão, aglomeração espontânea, dureza, liberação de dose por acionamento); contudo, algumas alterações em atributos físicos (por exemplo, amolecimento de supositórios, fusão de cremes) podem ser esperadas em condições aceleradas; e, quando apropriado para a forma farmacêutica: • falha em satisfazer o critério de aceitação para pH; ou • falha em satisfazer os critérios de aceitação de dissolução para 12 doses unitárias.

[0110] As alterações significativas podem também ser avaliadas contra critérios de aceitação estabelecidos antes de se iniciar a avaliação da estabilidade.

[0111] Os critérios de aceitação podem ser derivados das mono grafias (por exemplo, monografias da Farmacopeia Europeia, da Farmacopeia dos Estados Unidos, da Farmacopeia Britânica ou de outras), e a partir dos lotes analíticos do ingrediente farmacêutico ativo e do produto medicinal utilizado em estudos pré-clínicos e clínicos. Limites aceitáveis devem ser propostos e justificados, levando em consideração os níveis observados em material utilizado em estudos pré- clínicos e clínicos. As características do produto podem ser aspecto visual, pureza, cor e transparência para soluções/suspensões, particu- lados visíveis em soluções e pH. A título de exemplo não limitante, critérios de aceitação adequados para formulações de insulina aspart são mostrados abaixo:

[0112] Os critérios de aceitação mostrados acima têm como base limites de aceitação de monografias (por exemplo, Farmacopeia Britânica, Volume III, 2012 ou Fórum de Farmacopeia, Volume 36(6), Nov- Dec 2010) e/ou os critérios derivam da experiência extensa no desenvolvimento de formulações de insulina.

[0113] Neste relatório descritivo, o termo "tratamento" refere-se a qualquer tratamento de um mamífero, por exemplo, doença ou condição humana, e inclui: (1) inibir a doença ou condição, ou seja, sustar seu desenvolvimento, (2) aliviar a doença ou condição, ou seja, provocar a regressão da condição ou (3) acabar com os sintomas da doença.

[0114] Neste relatório descritivo, a unidade de medição, “U“ e/ou “unidades internacionais“ refere-se à atividade de reduzir a glicose sanguínea da insulina e é definida (de acordo com a Organização Mundial da Saúde, OMS) como segue: 1 U corresponde á quantidade de insulina altamente purificada (como definida pela OMS) que é suficiente para reduzir o nível de glicose sanguínea de um coelho (com peso corporal de 2 - 2,5 kg) para 50 mg / 100 mL dentro de 1 hora e para 40 mg / 100 mL dentro de 2 horas. Para insulina humana, 1 U corresponde a aproximadamente 35 μg (Lill, Pharmazie in unserer Zeit, No. 1, pp. 56-61, 2001). Para insulina aspart, 100 U correspondem a 3,5 mg (informações do produto NovoRapid®). Para insulina lispro, 100 U correspondem a 3,47 mg (informações do produto Humalog®). Para insulina glulisina, 100 U correspondem a 3,49 mg (informações do produto Apidra® cartuchos). Para insulina determir, 100 U correspondem a 14,2 mg (informações do produto Levemir®). Para insulina glar- gina, 100 U correspondem a 3,64 mg (informações do produto Lantus®).

[0115] Modalidades adicionais da presente invenção incluem o se guinte:

[0116] Em um aspecto, a invenção provê uma formulação farma cêutica compreendendo (a) ao menos um análogo e/ou derivado de insulina; e (b) Zn(II); e (c) cloreto de sódio; e (d) opcionalmente prota- mina; em que a formulação farmacêutica possui um valor de pH na faixa de 6,0 a 9,0 e é livre de qualquer agente tamponante adicional.

[0117] Em um aspecto, a formulação farmacêutica da invenção é uma formulação farmacêutica aquosa.

[0118] Em um aspecto, a formulação farmacêutica da invenção possui um valor de pH na faixa de 7,0 a 7,8.

[0119] Em um aspecto, a formulação farmacêutica da invenção compreende um análogo de insulina selecionado a partir do grupo constituído por insulina aspart, insulina lispro e insulina glulisina.

[0120] Em um aspecto, a formulação farmacêutica da invenção compreende um derivado de insulina que é insulina detemir e/ou insulina degludec.

[0121] Em um aspecto, a formulação farmacêutica da invenção compreende um análogo e/ou derivado de insulina que está presente em uma concentração de 10 U/mL a 1000 U/mL.

[0122] Em um aspecto, a formulação farmacêutica da invenção compreende Zn(II) em uma concentração de 0,0100 a 0,0600 mg / 100 U do análogo e/ou do derivado de insulina.

[0123] Em um aspecto, a formulação farmacêutica da invenção compreende cloreto de sódio em uma concentração de 0,01 a 15 mg/mL.

[0124] Em um aspecto, a formulação farmacêutica da invenção compreende cloreto de sódio em uma concentração de 6,8 a 8,3 mg/mL.

[0125] Em um aspecto, a formulação farmacêutica da invenção compreende sulfato de protamina que está em uma concentração de 0,1 a 0,5 mg/mL.

[0126] Em um aspecto, a formulação farmacêutica da invenção é livre de qualquer agente tamponante adicional selecionado a partir do grupo constituído por 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (TRIS), fosfato, ácido cítrico, citrato, ácido acético, acetato, glicilglicina e meti- onina.

[0127] Em um aspecto, a formulação farmacêutica da invenção compreende um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos adicionais.

[0128] Em um aspecto, a formulação farmacêutica da invenção compreende um ingrediente farmacêutico ativo adicional que é um agente antidiabético.

[0129] Em um aspecto, a formulação farmacêutica da invenção compreende um ingrediente farmacêutico ativo adicional que é um agente antidiabético selecionado a partir do grupo constituído por (a) um agonista do receptor de GLP-1; (b) um agonista duplo do receptor de GLP-1/receptor de glucagon; (c) FGF-21 humano; (d) um análogo de FGF-21; (e) um derivado de FGF-21; (f) insulina; (g) insulina humana; (h) um análogo de insulina; e (i) um derivado de insulina.

[0130] Em um aspecto, a formulação farmacêutica da invenção compreende mais de um análogo e/ou derivado de insulina, em que um análogo e/ou derivado de insulina é uma insulina de ação rápida e um análogo e/ou derivado de insulina é uma insulina de ação prolongada.

[0131] Em um aspecto, a formulação farmacêutica da invenção compreende uma insulina de ação rápida que é selecionada a partir do grupo constituído por insulina aspart, insulina lispro e insulina glulisina, e em que a insulina de ação prolongada é uma ou mais insulinas selecionadas a partir do grupo constituído por insulina detemir e insulina degludec.

[0132] Em um aspecto, a formulação farmacêutica da invenção consiste em: (a) Insulina aspart 3,5 mg/mL; (b) Metacresol 1,72 mg/mL; (c) Fenol 1,50 mg/mL; (d) Zn(II) 0,04087 mg/mL; (e) Cloreto de sódio 6,8 mg/mL; (f) Polissorbato 20 0,02 mg/mL; (g) Hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico para ajustar o pH para 7,4 e (h) Água.

[0133] Em um aspecto, a formulação farmacêutica da invenção consiste em: (a) Insulina aspart 3.5 mg/mL; (b) Metacresol 1,72 mg/mL; (c) Fenol 1,50 mg/mL; (d) Zn(II) 0,04087 mg/mL; (e) Cloreto de sódio de 6,8 mg/mL a 8,3 mg/mL; (f) Polissorbato 20 0,02 mg/mL; (g) Sulfato de protamina de 0,1 mg/mL a 0,5 mg/mL; (h) Hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico para ajustar o pH para um pH na faixa de 7,1 a 7,6; e (i) Água.

[0134] Em um aspecto, a invenção provê um processo para prepa rar a formulação farmacêutica da invenção, em que os componentes são misturados junto na forma de uma solução ou suspensão, o pH é ajustado para atingir o pH desejado e água é adicionada para atingir o volume final.

[0135] Em um aspecto, a invenção provê um kit compreendendo uma ou mais embalagens separadas de: (a) uma formulação farmacêutica da invenção; e (b) um dispositivo médico.

[0136] Em um aspecto, a invenção provê um kit compreendendo uma ou mais embalagens separadas de: (a) uma formulação farmacêutica da invenção; e (b) pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo adicional; (c) e opcionalmente um dispositivo médico.

[0137] Em um aspecto, o kit da invenção compreende um ingredi ente farmacêutico ativo adicional que é um agente antidiabético.

[0138] Em um aspecto, o kit da invenção compreende um ingredi ente farmacêutico ativo adicional que é um agente antidiabético selecionado a partir do grupo constituído por: (a) um agonista do receptor de GLP-1; (b) um agonista duplo do receptor de GLP-1/receptor de glucagon; (c) FGF-21 humano; (d) um análogo de FGF-21; (e) um derivado de FGF-21; (f) insulina; (g) insulina humana; (h) um análogo de insulina; e (i) um derivado de insulina.

[0139] Em um aspecto, o kit da invenção compreende mais de um análogo e/ou derivado de insulina, em que um análogo e/ou derivado de insulina é uma insulina de ação rápida e um análogo e/ou derivado de insulina é uma insulina de ação prolongada.

[0140] Em um aspecto, o kit da invenção compreende uma insuli na de ação rápida selecionada a partir do grupo constituído por insulina aspart, insulina lispro e insulina glulisina, e uma insulina de ação prolongada selecionada a partir do grupo constituído por insulina glar- gina, insulina detemir e insulina degludec.

[0141] Em um aspecto, a invenção provê uma formulação farma-cêutica ou kit para uso no tratamento de diabetes mellitus.

[0142] Em um aspecto, a invenção provê uma formulação farma-cêutica ou kit para uso no tratamento de hiperglicemia.

[0143] Em um aspecto, a invenção provê uma formulação farma cêutica ou kit para uso em reduzir o nível de glicose sanguínea.

[0144] Em um aspecto, a invenção provê um método para tratar diabetes mellitus em um indivíduo com necessidade desse tratamento, compreendendo administrar uma formulação farmacêutica da inven-ção.

[0145] Em um aspecto, a invenção provê um método para tratar hiperglicemia em um indivíduo com necessidade desse tratamento, compreendendo administrar uma formulação farmacêutica da invenção.

[0146] Em um aspecto, a invenção provê um método para reduzir níveis de glicose sanguínea em um indivíduo com necessidade desse tratamento, compreendendo administrar uma formulação farmacêutica da invenção.

[0147] Em um aspecto, a invenção provê um dispositivo medico para administrar uma formulação farmacêutica da invenção a um animal e/ou humano.

[0148] A presente invenção é ilustrada pelos Exemplos a seguir. Contudo, deve ser entendido que a presente invenção não é limitada aos detalhes específicos desses exemplos.

Exemplos Exemplo 1 - Processo de fabricação (a) Solução de polissorbato

[0149] A solução de polissorbato foi preparada dissolvendo 1,00 g de polissorbato 20 em água para injetáveis (de acordo com a Ph. Eur.) e preenchendo com água para injetáveis para um volume final de 1000 mL.

(b) Solução de cloreto de zinco

[0150] A solução de cloreto de zinco (contendo Zn(II)) foi prepara da dissolvendo 2,00 g de cloreto de zinco em água para injetáveis e preenchendo com água para injetáveis para um volume final de 1000 mL.

(c) Solução A

[0151] A composição final da Solução A é fornecida na Tabela 1: Tabela 1: Composição da Solução A

[0152] A Solução A foi preparada como descrito a seguir: 1. Iniciou-se com aproximadamente 500 mL de água para injetáveis. 2. 34,00 g de cloreto de sódio, 7,5 g de fenol e 8,6 g m- cresol foram dissolvidos enquanto agitando-se constantemente. 3. A solução foi preenchida para aproximadamente 900 g com água para injetáveis. 4. A solução foi agitada por aproximadamente 15 minutos utilizando um agitador magnético. 5. O pH foi verificado (o pH deve ser 8,65, arredondado: pH 9,0). Se o valor do pH não fosse 8,65, o pH era ajustado para a referida faixa utilizando ácido clorídrico 1 N ou solução de hidróxido de sódio 1 N. 6. A solução foi preenchida para 1026 g com água para in-jetáveis.

(d) Solução Final

[0153] A composição final da Solução Final é fornecida na Tabela 2: Tabela 2: Composição da Solução Final

[0154] A seguir, é descrito o preparo da composição por 2000 mL. Outros volumes (por exemplo, composição por 1000 mL) podem ser preparados da mesma maneira (utilizando a quantidade correspondente de insulina aspart e excipientes).

[0155] A Solução Final foi preparada como descrita a seguir: 1. Iniciou-se com aproximadamente 300 mL água para injetáveis (de acordo com a Ph. Eur.). 2. 6,992 g (arredondado: 7,0 g) de insulina aspart foram adicionados aos 300 mL de água para injetáveis enquanto agitando-se constantemente (uma suspensão de insulina aspart em água para injetáveis é formada). 3. O valor do pH foi verificado. 4. O valor do pH foi alterado para aproximadamente 3,1 a 3,2 adicionando-se ácido clorídrico 0,1 N ou solução de hidróxido de sódio 0,02 N para dissolver a insulina aspart. 5. A solução foi agitada por aproximadamente 15 minutos utilizando um agitador magnético. 6. 40,866 g de solução de cloreto de zinco foram adicionados à solução enquanto agitando-se constantemente. 7. 40 g de solução de polissorbato foram adicionados enquanto agitando-se constantemente. 8. A solução foi preenchida para 600 g com água para injetáveis. 9. 410,4 g da Solução A foram adicionados lenta e cuidado-samente enquanto agitando-se constantemente. 10. O pH foi ajustado para 7,4 (faixa: 7,2 a 7,6) utilizando ácido clorídrico 0,1 N ou solução de hidróxido de sódio 0,02 N. 11. A solução foi preenchida para 2010 g (corresponde a 100% da Solução Final).

[0156] Controle de qualidade: A Solução Final era uma solução transparente e incolor, mostrou um valor de pH de 7,4 (mais/menos 0,2; a 20-25 °C).

[0157] A Solução Final foi aplicada à filtração estéril utilizando um filtro “Sartopore Minisart high flow“ (material filtrante: poliéter sulfona; tamanho de poros: 0,2 μm; fornecedor: Sartorius).

[0158] A Solução Final depois da filtração estéril era uma solução transparente e incolor e mostrou uma osmolalidade de 260 mOsmol/kg (mais/menos 30).

[0159] A Solução Final depois da filtração estéril foi introduzida em frascos apropriados (volume: 5 e 10 mL; 13 mm; vidro transparente; vidro tipo 1).

[0160] Os frascos - contendo a Solução Final depois da filtração estéril - foram armazenados entre +2 °C e + 8 °C e protegidos da luz.

Exemplo 2 - Controle da formulação (a) Procedimentos analíticos

[0161] Os testes foram conduzidos utilizando métodos de testes analíticos de compêndios, quando aplicável. O conceito para o controle de qualidade foi estabelecido levando em consideração os requisitos de cGMP, bem como o status vigente do processo segundo a ICH.

[0162] Os procedimentos analíticos e cromatográficos não de compêndios utilizados para o controle da formulação são resumidos a seguir:

Descrição

[0163] Um número de recipientes foi examinado visualmente para estabelecer a conformidade com os critérios de aceitação.

Identificação (HPLC)

[0164] A identidade do ingrediente ativo foi assegurada comparan do o tempo de retenção da amostra de formulação do fármaco com o tempo de retenção do padrão de referência utilizando um método de HPLC de fase reversa. O método foi utilizado também para a determinação de teor do ingrediente ativo por ensaio, para a determinação de compostos e impurezas relacionadas e para quantificar os conservantes m-cresol e fenol.

Ensaio (HPLC)

[0165] O teste foi realizado por cromatografia líquida de fase re versa (HPLC) O método foi também empregado para a identificação, a determinação de teor do ingrediente ativo, a determinação dos compostos e das impurezas relacionadas e para quantificar os conservantes m-cresol e fenol. Coluna: Lichrosorb RP18, tamanho de partículas: 5 μm, tamanho de poros: 100 Á (250 mm x 4,0 mm), temperatura controlada por termostato para +35 °C. Autoamostrador: Temperatura controlada por termostato para <+8 °C. Fase móvel A: Sulfato de sódio em água como solvente, 14 g/mL, ajustado com ácido fosfórico e hidróxido de sódio para um pH de 3,4. Fase móvel B: Água/acetonitrila (50:50 v/v). O gradiente é mostrado na Tabela 3. Tabela 3: Gradiente de HPLC

[0166] Vazão: 1,0 mL/min. Volume de injeção: 10 μL. Detecção: 214 nm (para o ingrediente ativo) e 260 nm (para m-cresol e fenol). Duração típica da corrida: 60 min.

[0167] O teor do ingrediente ativo e de m-cresol e fenol no ensaio foram calculados por padronização externa. As impurezas foram calculadas utilizando o método de porcentagem da área de pico.

[0168] Solução em teste: A formulação foi utilizada sem qualquer diluição ou tratamento adicional.

Compostos e impurezas relacionadas (HPLC)

[0169] As mesmas condições cromatográficas que as para o “En saio (HPLC)” foram utilizadas para a determinação de compostos e impurezas relacionadas. Os compostos e impurezas relacionadas foram calculados utilizando o método de porcentagem da área de pico.

Proteínas de alto peso molecular (HMWPs)

[0170] As proteínas de alto peso molecular foram determinadas utilizando cromatografia de alta eficiência de exclusão por tamanho (HPSEC) Coluna: Waters Insulin HMWP, tamanho de partículas: 5-10 μm, tamanho de poros: 12 - 12.5 nm (300 mm x 7,8 mm), temperatura controlada por termostato para temperatura ambiente. Autoamostra- dor: temperatura controlada por termostato para <+8 °C. Fase móvel: 650 mL de solução de arginina (1 g/L) foram misturados com 200 mL de acetonitrila e 150 mL de ácido acético glacial. Eluição isocrática. Vazão: 1,0 mL/min. Volume de injeção: 100 μL. Detecção: 276 nm. Duração típica da corrida: 35 min.

[0171] As HMWPs foram calculadas utilizando o método de por centagem da área de pico. Solução em teste: A formulação foi utilizada sem qualquer diluição ou tratamento adicional.

Ensaio de conservante antimicrobiano

[0172] As mesmas condições cromatográficas que as para o “En saio (HPLC)” foram utilizadas para a determinação do teor de m-cresol e de fenol. m-cresol e fenol foram calculados por padronização externa.

(b) Validação de procedimentos analíticos

[0173] O procedimento analítico de HPLC empregado com a for mulação para a determinação de identificação, ensaio e compostos e impurezas relacionadas foi validado para demonstrar especificidade, linearidade, limite de detecção e limite de quantificação, exatidão, precisão e faixa.

(c) Justificativa dos critérios de aceitação

[0174] Os testes e os critérios de aceitação, apresentados acima, foram selecionados com base na diretriz Q6B da ICH Q6B e em monografias publicadas, resultados analíticos obtidos, precisão dos procedimentos utilizados, diretrizes de Farmacopeias e/ou de regulamentações e estão de acordo com os limites padrão nesse estágio de desenvolvimento.

Exemplo 3 - Estabilidade da formulação (a) Estabilidade da formulação

[0175] Os estudos de estabilidade para a formulação foram inicia dos de acordo com o resumo de protocolo de estabilidade descrito na tabela a seguir. A composição e o método de fabricação dos lotes de estabilidade eram representativos do material. O perfil de estabilidade foi avaliado para armazenamento em condições de testes de longo prazo, aceleradas e sob estresse de acordo com as diretrizes da ICH. As amostras foram acondicionadas e armazenadas em frascos de vidro com tampa flangeada com disco inserido e lacre tipo flip off. Os dados de estabilidade obtidos utilizando esse material de embalagem foram representativos para o prazo de validade preliminar e a orienta- ção no armazenamento das duas configurações de embalagem (frascos de vidro de 10 mL e cartuchos de 3 mL).

[0176] Até o momento, há dados disponíveis da estabilidade em 12 meses de um lote contido em frascos de 10 mL e de 12 meses de um lote contido em cartuchos de 3 mL, obtidos em estudos de estabilidade em andamento da formulação. Tabela 4: Condições de armazenamento

[0177] Os testes a seguir foram realizados durante os testes de estabilidade: aspecto, ensaio, impurezas relacionadas, proteínas de alto peso molecular, pH, material particulado (partículas visíveis e sub- visíveis), ensaio de conservantes antimicrobianos (m-cresol e fenol), teor de zinco. As investigações sobre propriedades físicas e químicas depois de 12 meses de armazenamento na condição de armazenamento de longo prazo de +5 °C confirmam a estabilidade da formulação quando armazenada na condição recomendada de armazenamento. Somente alterações muito leves das impurezas relacionadas puderam ser observadas.

[0178] Quando armazenada em condições aceleradas por 3 me ses a +25 °C/60% UR, as impurezas relacionadas e as proteínas de alto peso molecular aumentaram, contudo, permaneceram dentro do limite de aceitação vigente. Quando armazenada em condições de estresse (1 mês a +40 °C/75% UR), uma das impurezas relacionadas aumentou acima do critério de aceitação. O teor do ingrediente ativo, de m-cresol e fenol permaneceram basicamente inalterados sob as condições aceleradas.

[0179] Em vista dos presentes resultados dos estudos de estabili dade da formulação, a estabilidade química e física da formulação pode ser confirmada.

[0180] As Tabelas 5-12 mostram os resultados da estabilidade em longo prazo, em que o lote no “_0105” refere-se a uma formulação de acordo com a presente invenção introduzida em frascos de 10 mL e em que o lote no “_318” refere-se a uma formulação de acordo com a presente invenção introduzida em cartuchos de 3 mL.

(b) Comparação de estabilidade da formulação sem tampão contra formulações tamponadas

[0181] Uma formulação tamponada contendo um tampão fosfato mostrou instabilidade física pela formação de partículas anorgânicas (formação de fosfato de zinco e sódio hidratado, Na6(ZnPO4)6 8 H2O, estrutura cristalina do tipo sodalita). Outra formulação com tampão contendo tampão citrato mostrou instabilidade física também, tornando-se turva após exposição a estresse físico leve. Uma formulação tamponada contendo 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (sinônimo: TRIS) mostrou aumento das impurezas relacionadas quando armazenada sob condições aceleradas. Adicionalmente, a formulação tamponada contendo 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (TRIS) mostrou três impurezas adicionais (identificadas por LC/MS) quando armazenada sob condições de estresse (+ 40 °C / 75% UR), ou seja, um aduto de TRIS +103 Da; um aduto desamido correspondente +104 Da; e um aduto de formaldeído + 12 Da (vide a Figura 1). A formulação de acordo com a invenção não mostra essas impurezas.

[0182] Os itens relevantes testados e os resultados analíticos de pois da estabilidade por 1 mês, em condições de longo prazo, aceleradas e de estresse, referentes à estabilidade físico-química, em comparação à formulação de acordo com a invenção estão listados na Tabela 13.

[0183] Depois do armazenamento das formulações em condições de armazenamento de longo prazo (1 mês a + 5 °C), as formulações foram submetidas a estresse mecânico (agitação) e estresse térmico (+ 37 °C) A turbidez foi medida (investigação nefelométrica).

[0184] A estabilidade da formulação sem tampão (ou seja, a for mulação farmacêutica aquosa alternativa compreendendo ao menos um análogo da insulina e/ou derivado da insulina, incluindo cloreto de sódio e sem qualquer agente tamponante adicional) mostra uma excelente estabilidade química e física que qualifica a referida formulação farmacêutica aquosa como produto medicinal com um prazo de validade definido. Tabela 5: Estabilidade em longo prazo +5 °C - lote _0105

Tabela 5: Estabilidade em longo prazo +5 °C - lote _0105 (continuação)

Tabela 6: Estabilidade acelerada +25 °C/60% UR - lote _0105

Tabela 7: Estabilidade sob estresse +40 °C/75% UR- lote _0105

Tabela 8: Estabilidade em longo prazo +5 °C - lote _318 – até 12 meses

Tabela 8: Estabilidade em longo prazo +5 °C - lote _318 – até 12 meses (continuação)

Tabela 9 - Estabilidade em longo prazo +5 °C - lote _318 – 18 a 36 meses (continuação)

Tabela 10: Estabilidade acelerada +25 °C/60% UR - lote _318

Tabela 10: Estabilidade acelerada +25 °C/60% UR - lote _318 (continuação)

Tabela 11: Estabilidade sob estresse +40 °C/75% UR - lote _318

Tabela 11: Estabilidade sob estresse +40 °C/75% UR - lote _318 (continuação)

Tabela 12: Fotoestabilidade (Teste do sol) - lote _318

Tabela 12: Fotoestabilidade (Teste do sol) - lote _318 (continuação)

a : O teor de insulina aspart é calculado junto com B28isoAsp insulina aspart, A21Asp insulina aspart, B3Asp insulina aspart e B3isoAsp insulina aspart. b : Resultado OOS Tabela 12: Fotoestabilidade (luz interna) - lote _318

Tabela 12: Fotoestabilidade (luz interna) - lote _318 (continuação)

a : O teor de insulina aspart é calculado junto com B28isoAsp insulina aspart, A21Asp insulina aspart, B3Asp insulina aspart e B3isoAsp insulina aspart. b : Resultado OOS Tabela 13: Comparação de estabilidade da formulação de acordo com a invenção (_0105) contra outras formulações

Tabela 13: Comparação de estabilidade da formulação de acordo com a invenção (_0105) contra outras formulações (continuação)

* dados coletados após o armazenamento de 3 meses sob as condições de longo prazo (+5 °C) Tabela 13: Comparação de estabilidade da formulação de acordo com a invenção (_0105) contra outras formulações (continuação)

Claims

1. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender: (a) ao menos um análogo e/ou derivado de insulina; em que o referido análogo de insulina é selecionado do grupo que consiste em insulina aspártico, insulina lispro, insulina glulisina e insulina glargina e em que o referido derivado de insulina é insulina detemir e/ou insulina degludec; (b) Zn(II); e (c) cloreto de sódio em uma concentração de 0,01 mg/ml a 8,3 mg/ml; e (d) opcionalmente protamina; em que a formulação farmacêutica possui um valor de pH na faixa de 6,0 a 9,0 e é livre de qualquer agente tamponante adicional.

2. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação farmacêutica é uma formulação farmacêutica aquosa.

3. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a formulação farmacêutica possui um valor de pH na faixa de 7,0 a 7,8.

4. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o análogo e/ou derivado of insulina está presente em uma concentração de 10 U/mL a 1000 U/mL.

5. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que Zn(II) está presente em uma concentração de 0,0100 a 0,0600 mg / 100 U do análogo e/ou derivado de insulina.

6. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que cloreto de sódio está presente em uma concentração de 6,8 a 8,3 mg/mL.

7. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que protamina é sulfato de protamina e está presente em uma concentração de 0,1 a 0,5 mg/mL.

8. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a formulação far-macêutica é livre de qualquer agente tamponante adicional selecionado a partir do grupo constituído por 2-amino-2-hidroximetil-propano- 1,3-diol (TRIS), fosfato, ácido cítrico, citrato, ácido acético, acetato, glicilglicina e metionina.

9. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a formulação far-macêutica compreende um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos adicionais.

10. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o ingrediente farmacêutico ativo adicional é um agente antidiabético.

11. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o agente antidiabético é selecionado a partir do grupo constituído por: (a) um agonista do receptor de GLP-1; (b) um agonista duplo do receptor de GLP-1/receptor de glucagon; (c) FGF-21 humano; (d) um análogo de FGF-21; (e) um derivado de FGF-21; (f) insulina; (g) insulina humana; (h) um análogo de insulina; e (i) um derivado de insulina.

12. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a formulação farmacêutica compreende mais de um análogo e/ou derivado de insu-lina, em que um análogo e/ou derivado de insulina é uma insulina de ação rápida e um análogo e/ou derivado de insulina é uma insulina de ação prolongada.

13. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a insulina de ação rápida é uma ou mais insulinas selecionadas a partir do grupo constituído por insulina aspart, insulina lispro, insulina glulisina e insulina glargina, e em que a insulina de ação prolongada é uma ou mais insulinas selecionadas a partir do grupo constituído por insulina detemir e insulina deglu- dec.

14. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que a formulação farmacêutica consiste em: (a) insulina aspart 3,5 mg/mL; (b) metacresol 1,72 mg/mL; (c) fenol 1,50 mg/mL; (d) cloreto de zinco 0,04087 mg/mL; (e) cloreto de sódio 6,8 mg/mL; (f) polissorbato 20 0,02 mg/mL; (g) hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico para ajustar o pH para 7,4 e (h) água.

15. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que a formulação farmacêutica consiste em: (a) insulina aspart 3,5 mg/mL; (b) metacresol 1,72 mg/mL; (c) fenol 1,50 mg/mL; (d) cloreto de zinco 0,04087 mg/mL; (e) cloreto de sódio de 6,8 mg/mL a 8,3 mg/mL; (f) polissorbato 20 0,02 mg/mL; (g) sulfato de protamina de 0,1 mg/mL a 0,5 mg/mL; (h) hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico para ajustar o pH para um pH na faixa de 7,1 a 7,6; e (i) água.

16. Processo para preparar a formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os com-ponentes são misturados junto na forma de uma solução ou suspensão, o pH é ajustado para atingir o pH desejado e água é adicionada para atingir o volume final.

17. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende uma ou mais embalagens separadas de: (a) a formulação farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 15; e (b) um dispositivo médico.

18. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende uma ou mais embalagens separadas de: (a) a formulação farmacêutica como definida em uma ou mais das reivindicações 1 a 15; e (b) ao menos um ingrediente farmacêutico ativo adicional; (c) e opcionalmente um dispositivo médico.

19. Kit de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracteri-zado pelo fato de que o ingrediente farmacêutico ativo adicional é um agente antidiabético.

20. Kit de acordo qualquer uma das reivindicações 17 a 19, caracterizado pelo fato de que o ingrediente farmacêutico ativo adicional é um agente antidiabético selecionado a partir do grupo constituído por: (a) um agonista do receptor de GLP-1; (b) um agonista duplo do receptor de GLP-1/receptor de glucagon; (c) FGF-21 humano; (d) um análogo de FGF-21; (e) um derivado de FGF-21; (f) insulina; (g) insulina humana; (h) um análogo de insulina; e (i) um derivado de insulina.

21. Kit de acordo com qualquer das reivindicações 17 a 20, caracterizado pelo fato de que o kit compreende mais de um análogo e/ou derivado de insulina, em que um análogo e/ou derivado de insulina é uma insulina de ação rápida e um análogo e/ou derivado de insulina é uma insulina de ação prolongada.

22. Kit de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a insulina de ação rápida é selecionada a partir do grupo constituído por insulina aspart, insulina lispro e insulina glulisina, e em que a insulina de ação prolongada é selecionada a partir do grupo constituído por insulina glargina, insulina detemir e insulina degludec.

23. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 15, ou kit de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 17 a 22, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de diabetes mellitus.

24. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 18, ou kit de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 17 a 22, caracterizado pelo fato de que é para uso no trata- mento de hiperglicemia.

25. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 18, ou kit de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 17 a 22, caracterizado pelo fato de que é para uso em reduzir o nível de glicose sanguínea.

26. Dispositivo médico, caracterizado pelo fato de que co-mpreende a formulação farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, para administrar a referida formulação far-macêutica a um animal e/ou um ser humano.