JP5705115B2 - 蛋白質の酸化的分解の予防のための組成物および方法 - Google Patents
蛋白質の酸化的分解の予防のための組成物および方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5705115B2 JP5705115B2 JP2011526940A JP2011526940A JP5705115B2 JP 5705115 B2 JP5705115 B2 JP 5705115B2 JP 2011526940 A JP2011526940 A JP 2011526940A JP 2011526940 A JP2011526940 A JP 2011526940A JP 5705115 B2 JP5705115 B2 JP 5705115B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- oxidation
- amino acid
- aromatic amino
- protein
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4415—Pyridoxine, i.e. Vitamin B6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2833—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against MHC-molecules, e.g. HLA-molecules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
本発明は、蛋白質の酸化的分解を予防するための安定化剤としての芳香族化合物の使用に関する。さらに詳しくは、本発明は、酸化感受性治療剤の安定化された医薬的に効果的な製剤に関する。本発明は、さらに、そのような治療剤の酸化を阻害する方法に関する。
酸化は多くのさまざまな相互に連続した経路を介して起こり、高温、酸素濃度、水素イオン濃度(pH)、および遷移金属、過酸化物および光への暴露を含めた種々の引き金となる条件によって触媒される。典型的には、蛋白質の酸化的分解を引き起こす重要な因子は酸素、活性酸素種および金属への暴露である。ある種の賦形剤は、蛋白質凝集に対する保護を供するために医薬組成物中に処方されるが、このような薬剤は活性酸素種を含有するゆえに、それらもまた酸化を増強し得る。例えば、(通常は、Tweenとして知られた)ポリソルベート80のような通常用いられる界面活性剤には痕跡量の過酸化物が混入しており、これは、さらに、界面活性剤の酸化を引き起こして、低濃度の金属の存在下でより大量の活性酸素種(酸素ラジカル)を生じさせかねない(Ha et al.,J Pharm Sci 91:2252−2264(2002);Harmon et al.,J Pharm Sci 95:2014−2028(2006))。酸素ラジカルおよび金属の組合せは、それにより、酸化および、かくして、界面活性剤で処方された蛋白質の分解についての触媒的環境を供する。液体または凍結乾燥製剤の蛋白質の酸化もまた、ポリソルベート中の過酸化物、またはポリエチレングリコール(PEG)のような他の処方賦形剤、および鉄または銅のような痕跡量の金属が引き金となることが示されている。加えて、薬剤は、通常、便宜な貯蔵および適用のために低密度ポリエチレン(LDPE)またはポリプロピレンで作成されたプラスチック容器中にパッケージされる。しかしながら、これらのプラスチック容器は容易に酸素に対して透過性を示す。酸素は活性酸素種を形成し、これは、メチオニンのメチオミンスルホキシドへの酸化のような、医薬品用蛋白質中の酸化感受性残基の迅速な酸化を引き起こす(Manning et al.,Pharmaceutical Research,Vol.6,No.11(1989))。
メチオニン酸化はMetスルホキシド(Met[O])および、苛酷な条件下では、スルホンを形成する。以下の例はMet酸化を呈する医薬品用蛋白質を表し、各研究で用いられたオキシダントが確認されている:成長ホルモン(H2O2を用いるhGH,Teh,L−C,J.Biol Chem 262:6472−7(1987年),Asc/Cu(II)/O2を用いるPearlman R,第1章,Pharmaceutical Biotechnology 第5巻(1993年),Zhao F,J.Biol Chem 272:9019−9029(1997年))、IL−2(100倍のH2O2を用いるSasaoki K,Chem Pharm Bull 37:2160−4(1989年),ペルオキソジスルフェートを用いるCade JA,Pharm Res.18:1461−7(2001年),Tweenを用いるHa E,J Pharm Sci 91:2252−64(2002年))、小ペプチド(Li,Pharm Res 12:348−55(1995年))、レラキシン(2000倍のH2O2を用いるNguyen TH,Pharm Res.10:1563−71(1993年)およびPharmaceutical Biotechnology 第9巻(1996年)中の第5章,Asc/Cu(II)/O2を用いるLi,Biochem 34:5762−72(1995年))、rhGCSF(H2O2を用いるLu HS,Arch Biochem Biophys 362:1−11(1999年),Herman AC, Pharmaceutical Biotechnology 第9巻(1996年)中の第7章,Yin,Pharm Res 21:2377−83(2004年)およびPharm Res 22:141−7(2005年))、rhVEGF(H2O2 & tBHPを用いるDuenas ET,Pharm Res.18:1455−60(2001年))、IGF−1(溶存O2、Fe(III)EDTAを用いるFransson,Pharm Res 13:1252(1996年))、rhCNFおよびrhNGF(H2O2を用いるKnepp V,PDA J Pharm Sci Tech.50:163−171(1996年))、BDNF(Asc/Cu(II)/O2を用いるJensen JL,Pharm Res.17:190−6(2000年))、rhLeptin(tBHPおよびH2O2を用いるLiu JL,Pharm Res.15:632−40(1998年))、アクティミューンおよびアクチバーゼ(tBHPを用いるKeck RG,Anal Biochem.236,56−62(1996年))ハーセプチン(tBHPを用いるShen FJ,Techniq.Protein Chem.VII.275−284(1996年),熱、光およびステンレス鋼を用いるLam XM,J Pharm Sci 86:1250−5(1997年))、およびPTH(H2O2を用いるYin et al.,Pharm Res 22:141−7(2004年),Chu et al.,Biochem 43:14139−48(2004年)およびChu et al.,J Pharm Sci 93:3096−102(2004年))、およびモノクローナル抗体(tBHP、UV照射およびオゾンを用いるWei et al.Anal Chem.79:2797−805,2007年)。過去20年間において、かなり種々のオキシダントが蛋白質の酸化を研究するのに用いられてきた。tBHPおよびH2O2が主に用いられてきた。アスコルベートを除いて、全ては無金属のオキシダントであった。
Hisの酸化は、主に、オキソ−ヒスチジンを形成するが、酸化の条件に依存して、種々の他の酸化生成物も形成する。Asc/Cu(II)/O2を用いることによって、Li et al.(J Pharm Sci.85:868−72,1996年)は、レラキシンにおけるHis残基の酸化を観察した。ヒト成長ホルモンに関しては、Zhao et al.(J Biol Chem 272:9019−9029,1997年)は、同一酸化系を用いて金属−結合部位において金属−触媒酸化を刺激した場合、オキソ−ヒスチジンを観察した。Hisの酸化生成物であるアスパラギン酸およびアスパラギンもまた、Cu(II)/H2O2の存在下でβ−アミロイドペプチドにおいて検出された(Kowalik−Jankowska et al.,J Inorg Biochem 98(6):940−950,2004)。
トリプトファンの酸化に関しては、多数の生成物が形成される。水性溶液中のトリプトファン(Lee,J Parent Sci Tech 42:20−2(1988年))、および小ペプチドおよびリゾチウム(Simat TJ,J Agric Food Chem 46:490−8(1998年))中の、およびウシα−クリスタリン(Finley EL,Protein Sci 7:2391−7(1998年))中のトリプトファン残基の安定性の研究から、5−ヒドロキシ−トリプトファン、オキシ−インドールアラニン、キヌレニンおよびN−フォルミルキヌレニンである主な分解物が明らかに確認された。アミノ酸の酸化の他の形態と比較して、医薬品用蛋白質におけるTrpの酸化については比較的少数の論文しかない。Davies et al.(J Biol Chem.262:9902−7;1987年)は、コバルト照射から生じた酸素ラジカルによってウシ血清アルブミンを酸化し、Uchida et al.(Agric Biol Chem 53:3285−92,1989年)は、Fe(II)/EDTA/Ascでアルブミンにストレスをかけ、TrpおよびHisの選択的酸化を検出した。最近、モノクローナル抗体中のTrp酸化が、オゾンおよびUV照射によってストレスがかけられたAmgen(Yang et al.J Chrom.A.1156:174−82,2007年)およびMedImmune(Wei et al.Anal Chem.79:2797−805,2007年)によって報告され。Genentechにおいて、Trp酸化は抗VEGF、抗CD40、抗CD22およびApomab抗体において検出されている。Apomabに関しては、力価の低下はTrp酸化の程度に相関していた。
前記分析に基づくと、蛋白質は図1に示されるいずれかのまたは全ての3つの分解メカニズム、ならびに光誘導性の酸化を介する酸化的攻撃に感受性であり得る。H2O2との求核反応は、蛋白質生成物が、蛋白質アイソレーターにおける殺菌剤として用いられる、あるいはポリソルベート(例えば、Tween)またはポリエチレングリコールのような通常用いられる分解からのH2O2蒸気に暴露した場合に観察される酸化反応であり得る。微量金属(鉄、銅、またはクロム)を、例えば、ステンレス鋼との接触から処方溶液にすると、H2O2とFe(II)とのフェントン(Fenton)反応は操作可能となる。もう1つの分解メカニズムは、前記したような、分解したTweenに由来し得るアルキルペルオキシドを介する(Jaeger J,J Biochem Biophys Methods,29:77−81,1994)。
ポリソルベートおよびポロキサマーなどのような界面活性剤と共に、ある種のアミノ酸およびその種々の組合せが、ペプチドおよび蛋白質組成物を安定化するのに用いられてきた。例えば、Yu−Chang John Wang および Musetta A.Hansen,「Parenteral Formulations of Proteins and Peptides:Stability and Stabilizers」,Journal of Parenteral Science and Technology,42:S14,1988年の文献参照。全ての注射可能な製品のための抗酸化剤の収集情報はNeema et al.(J Pharm Sci Tech 51:166−71(1997年))によって編集されており、そこでは、亜硫酸水素塩、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシルアニソール、システイン等がリストされていた。しかしながら、リストされた剤のいずれも、蛋白質中のメチオニンのみならずトリプトファンおよび他の芳香族アミノ酸残基の酸化的分解メカニズムおよび同時酸化のあらゆる領域を取り扱うのに有効なようには見えない。抗酸化剤として、遊離メチオニンが最初に米国特許第5,272,135号(Takruri,1993)において、また、米国特許出願公開第2003/0104996(A1)(Li,2003)において引用された。遊離メチオニンは:デポ−subQ Provera、Follistim AQ、Gonal−f RFF、Lutropin−αのような多数の市販の非経口製剤において見出すことができる。また、ヒスチジンは、米国特許第5,849,700号(Sorensen et al.,1998年)において抗酸化剤の可能性があるとして開示されている。Sorensen et al.は、添加剤または緩衝物質としての成長ホルモンおよびヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体を含む薬剤が、脱アミド化、(スルホキシド濃度によって測定される)酸化、およびペプチド結合の切断に対して非常に高い安定性を示したことを開示している。蛋白質の酸化を制御することができる他の剤は金属キレート化剤(例えば、EDTA)およびフリー・ラジカル・スカベンジャー(例えば、マンニトール)を含み、それらはテキストブックおよび総括論文において広く引用されてきた。例えば、Yu−Chang John WangおよびMusetta A.Hansen,「Parenteral Formulations of Proteins and Peptides:Stability and Stabilizers」,Journal of Parentral Science and Technology,42:S14,1988年の文献参照。N−アセチルトリプトファナートは、殺菌時にヒト血清アルブミンを安定化させるために特異的部位に結合するリガンドとしてのオクタノエートと共に用いられてきた(Peters Biochemistry,genetics and medical applications.Academic Press,NY,1995)。しかしながら、このアミノ酸も界面活性剤も、分解した界面活性剤に由来し得るアルキルペルオキシドを介する酸化を防止する目的には用いられていない。従って、酸化的攻撃に対して感受性のアミノ酸配列を有するポリペプチドの薬剤用賦形剤において酸化の多数のメカニズムを阻害する方法に対する要望が存在する。
蛋白質の化学的不安定性は、蛋白質の一次構造との共有結合の切断または形成を含むことができる。蛋白質におけるいくつかの酸化反応が報告されている。アルカリ性または中性溶媒中では、アミノ酸のシステイン、ヒスチジン、メチオニン、トリプトファンおよびチロシンの残基は特に酸化しやすい。しかしながら、酸性条件においては、メチオニンは感受性である。酸化反応は、生物学的活性や免疫原性にも多大な喪失を引き起こすことが多い。本発明は、第一に、酸化による損傷に対して蛋白質を保護するための改良された組成物および方法に関する。この組成物は、典型的には、トリプトファン、チロシンまたはヒスチジン残基を酸化させるフリーラジカルが介する酸化を効果的に軽減させるための1以上の芳香族化合物と共に処方された酸化に対して感受性の1以上の蛋白質を含有する。
モノクローナル抗体候補についての最近の酸化事象が、我々が、Met、TrpおよびHis残基に対する酸化のメカニズムを調べ、および適切な安定化剤をサーチするよう駆り立てた。rp−HPLC、ペプチドマッピングおよびLC/MS/MS分析によって助けられた、モデル蛋白質である副甲状腺ホルモン(PTH,1−34)を用いることによって、我々は、さまざまなオキシダントによって引き起こされたこれらの不安定な残基に対する酸化を確認し、定量することができた。
酸化メチオニン(Met[O])は、多数の医薬品用蛋白質において容易に検出されるという事実が、H2O2単独に対するだけではなく酸化剤に対するその感受性に帰すことができる。光、tBHP、および/またはペルオキソジスルフェートは、Met[O]を生じさせるのに種々の研究室によって用いられてきた。通常の貯蔵条件下での医薬品用蛋白質中のTrpまたはHisの酸化は非常に遅い可能性がある。酸化を促進するためには、1以上のストレスモデルが共通して用いられている。
この研究における鍵となる目的は安定化剤をスクリーニングすることであった。これらのストレス実験において生じた情報は、我々を、医薬上有効な製剤で用いるための新規な安定化剤に導くだろうと予測される。H2O2、H2O2+Fe(II)およびAAPHを用いることによって安定化剤をスクリーニングするのは賢明である。というのは、それらは、各々、防腐剤として通常は用いられるH2O2蒸気からの潜在的攻撃、分解したTweenからのH2O2、およびステンレス鋼表面からの金属、および分解したTweenからのアルキルペルオキシドを表すからである。我々のスクリーニング実験から、我々は、1)遊離メチオニンはH2O2およびH2O2+Fe(II)に対してPTH酸化を保護し、2)マンニトールおよびEDTHはH2O2+Fe(II)に対して有効であり、3)遊離トリプトファンはAAPHによる酸化に対してのみ効果的であり、他方、TrpおよびMetの組合せは全ての3つのオキシダント条件に対して有効であったと決定した。
蛋白質酸化の実験:酸化的分解メカニズムに対する有効な安定化剤としてのメチオニンおよびトリプトファン
本実施例は、抗体および蛋白質の酸化を妨げるための、単独で、およびメチオニンと組合せたトリプトファンの使用を示す。
材料:
AAPH(2,2’−アゾビス(2−アミジノプロパン)二塩酸塩)(ロット番号D00024287)はCalBiochem(Gibbstown,NJ)から購入した。副甲状腺ホルモン(1−34)(SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF,ロット番号U07046A1)はAmerican Peptide Company(Sunnyvale,CA)から購入した。この報告においては、それは単にPTHという。L−メチオニンおよびEDTA二ナトリウム(ロット番号E05643)はJ.T.Baker(Phillipsburg,NJ)から購入した。酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、H2O2、t−BHP、L−トリプトファン(ロット番号1152333)、および塩化第二鉄六水和物(ロット番号53H0619)はSigma−Aldrich(St.Louis,MO)から購入した。塩化第一鉄五水和物(ロット番号NA1759)はEMD(Gibbstown,NJ)から購入した。マンニトール(G10303,ロット番号139476)およびスクロース(G20244,ロット番号292426)はGenentech,Inc.内で得られた。トリプシン、配列決定グレード(TPCK処理)はPromega(Madison,WI)から購入した。HPLCグレードのアセトニトリル(ACN)および水はFisher Scientific(Fairlawn,NJ)から購入した。試料調製実験で用いた水はMilli−Q Plus精製系(Millipore,Bedford,MA)から得られた。
pH5.0の20mM酢酸アンモニウム緩衝液中で1:42(蛋白質:オキシダント)のモル比率で、PTH(0.1mg/mL)を、各々、H2O2、H2O2/Fe(II)、t−BHP、t−BHP/Fe(II)、またはAAPHと混合した。Fe(II)の濃度は0.2mMであった。組成物の詳細は表1中に掲げる。括弧中に示すように、テスト試料、マンニトール(15%)、スクロース(6%)、Met(2mg/mL)、EDTA(0.04%)、およびTrp(2mg/mL)中の最終濃度を各濃度にて安定化剤としてこれらの試料に加えた。抗VEGF抗体試料では、2および10mg/mLのTrp濃度をテストした。40℃における6および24時間のインキュベーションの後に、試料のアリコットをメタノールおよびMetと混合して、rp−HPLC分析、ペプチドマッピング、および液体クロマトグラフィー/質量分析/質量分析(LC/MS/MS)に先立って反応をクエンチした。液体形態の、復元された抗CD11a抗体凍結乾燥製剤を、31mMのAAPHにて92mg/mLでテストした。変性された条件において、6MグアニジンHClを用いて5mg/mL抗CD11a抗体を変性し、1.7mM AAPHを加えた。
実験は、C4(Vydac,214TP,5μ,2.1×250mm)を用いてWaters HPLC機器で行った。溶媒AはH2O中の0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)であって、溶媒Bはアセトニトリル中の0.08%TFAであった。試料は、45分以内で、0.2mL/分の流速にて20%Bないし80%Bの直線状グラジエントで分析した。カラムの温度は30℃に設定した。UV検出は214nmに設定した。
試料のpHは、1M炭酸水素アンモニウムを加えることによって>7.5に調整した。5ミリリットルの0.5mg/mLトリプシンを200μLの試料に加え、次いで、これを37℃にて3ないし4時間インキュベートした。消化は0.1%TFAでクエンチした。
トリプシン消化後のPTH試料をAgilent 1200シリーズのHPLCシステムで分離し、ペプチドの質量および配列はオンライン−カップルドLTQ直線状イオン−トラップ・マス・スペクトロメーター(Thermo Electron,San Jose,CA)で決定した。Jupiter Proteo 1.0×150mmカラム(粒子サイズ4μm,ポアサイズ90Å;Phenomenex,Torrance,CA)を用いた;その温度は30℃に制御し、カラム流出物を214nmでモニターした。流速は150μL/分に制御し、用いた移動相は水中の0.1%TFA(A)およびアセトニトリル中の0.1%TFA(B)であった。100μL容量の試料を注入した。(%B当たりの分として表した)最適化されたグラジエントは0/2%、3/2%、10/8%、15/8%、60/40%、61/95%、65/95%、66/2%、および76/2%であった。HPLCからの流出物は、直接、LTQ電子スプレイイオン化源に注入した。正イオンモードの電子スプレイイオン化は、4.5kVの針スプレイ電圧および44Vの毛細管電圧を用いることによって達成された。LC/MS/MS実験において、300ないし2000m/zの範囲の全スキャンを含めた9つのスキャン事象を行い、続いて、4つの最も強いイオンについて4サイクルのズームスキャンおよびMS/MSスキャンを行った。
部位非特異的酸化、PTH:
金属結合部位を含有しないPTHは、非−部位−特異的酸化を実験するためのモデル蛋白質である。反応は溶媒に暴露された残基に対して起こる。0.1mg/mLのPTHを40℃にて全て1mMのオキシダントと6および24時間反応させた。PTHに対するオキシダントのモル比率は41.2であった。合計5つのオキシダントを用いた、すなわち、Fe(II)の有りまたは無しでのAEPH、H2O2およびtBHPであった。反応体を表1にまとめる。試料は、rp−HPLCおよびトリプシン分解ペプチドのマッピング、続いての、LC/MS/MS特徴付けによって分析した。
a.3つの条件、鉄の有りまたは無しでのtBHP、およびH2O2は最小量のTrp酸化を生じた。
b.3つのHis残基のいずれも影響されなかった。
c.AAPHおよびフェントン(Fenton)反応、H2O2+Fe(II)のみがTrp酸化を生じた。
d.種(+4および+32)以外のより多くの+16Trp[O]が生じた。
e.匹敵する程度のレベルTrp酸化に到達するために、6時間のAAPH処理は43%Trp[O]、およびMet8における29%Met[O]を生じ、他方、24時間のH2O2/Fe(II)処理は、35%Trp[O]を生じたが、Met8においてかなりより多くの量(91%)のMet[O]を生じた。この比較は、AAPH処理が、フェントン反応よりもTrp酸化に向けてより特異的であることを示す。
前記分析に基づき、我々は、蛋白質が、図1に示されたいずれかまたは全ての3つの分解メカニズムならびに光誘導酸化を介して酸化的攻撃に感受性であろうと提唱する。H2O2(金属無し)との求核反応は、蛋白質生成物がアイソレーター中で防腐剤として用いられるH2O2蒸気に、またはTweenの分解から得られたH2O2に暴露された場合に観察された酸化反応であり得る(Jaeger et al.,Biophy Method 29:77−81(1994))。微量金属(鉄、銅、またはクロム)を、ステンレス鋼との接触の結果として製剤の溶液に導入した場合、フェントン反応−Fe(II)と共にH2O2−が働く。第三のメカニズムは、分解されたTweenから来るであろうアルキルペルオキシドを介するものである(Jaeger et al.,Biophy Method 29:77−81(1994))。本研究において、AAPHを用いて、アルキルペルオキシドから得られた活性酸素種をシミュレートした(図2)。
抗VEGF抗体のTrp50酸化は、適格なロットが、30℃にて1ヶ月間貯蔵した時により高い程度の種ピークの喪失を示した場合に最初に認められた。Trp50に対する自己触媒的酸化は、後に、貧弱に扱われたTween20によって引き起こされたことが示され、その結果、主ピークの喪失およびIEC分析における塩基性ピークの増大がもたらされた。更なる実験は、H2O2が抗VEGF抗体酸化を引き起こさず、かくして、IECクロマトグラフィーパターンに対する変化をもたらさなかったことを示した。安定化剤としてのEDTAの添加、および近くのHisの突然変異の結果、Trp酸化に関して抗VEGF抗体の改良された安定性がもたらされた。これらのデータに基づくと、抗VEGF抗体の酸化は部位−特異的金属触媒反応である可能性がある。
抗CD11a抗体中のMet残基の酸化は広範に研究されてきた。抗CD11a抗体は4つの反応性メチオニン−Met256、Met432、Met362およびMet50を有する(重鎖)。表3は、H2O2、tBHP、および熱ストレスがMet256および、程度はより低いが、Met50の酸化を引き起こしたことを示す。金属(恐らくは、ステンレス鋼タンクからの溶解した金属)の存在下においては、Met50における酸化はMet256のそれと匹敵するレベルまで増大した。酸化はLys−Cペプチドマッピングによって測定された。反応性の順序の差は、適用された酸化ストレスのタイプに依存した。
本報告において我々は、AAPHが蛋白質中のTrp残基を酸化することができる良好なモデルオキシダントであることを示した。H2O2、H2O2+鉄およびAAPH(図1)を一緒に用いて、MetおよびTrp残基の酸化に対する保護についての安定化剤をスクリーニングするのが賢明である。この系は、蛋白質製剤の製造および貯蔵の間に起こるかも知れない全ての可能な酸化的経路の改良されたシミュレーションを可能とする。抗−VEGF抗体の分解は、金属触媒酸化として別々に示された。
Claims (22)
- 抗体の医薬組成物を安定化させる方法であって、
前記抗体が、芳香族アミノ酸残基を含有し、
前記抗体内の芳香族アミノ酸残基は、H 2 O 2 との求核反応による酸化、フェントン反応による酸化、および/または、アルキルペルオキシドを介する酸化条件下にあり、
前記抗体内の芳香族アミノ酸残基の、H 2 O 2 との求核反応による酸化、フェントン反応による酸化、および/または、アルキルペルオキシドを介する酸化を妨げるために、ヌクレオチドおよびそのアナログ、およびビタミンおよびその誘導体よりなる群から選択される、前記抗体内の芳香族アミノ酸残基の酸化を妨げることができる1以上の化合物と組合せて、遊離メチオニンを加えることを含む、方法。 - 前記抗体がモノクローナル抗体である請求項1に記載の方法。
- 前記抗体が抗VEGFモノクローナル抗体である請求項1または2に記載の方法。
- 前記抗体が抗血管形成特性を有する請求項1または2に記載の方法。
- 前記抗体が抗CD20モノクローナル抗体である請求項1または2に記載の方法。
- 前記抗体が抗CD11aモノクローナル抗体である請求項1または2に記載の方法。
- 前記抗体が凝集に対して感受性である請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体内の前記芳香族アミノ酸残基がトリプトファン、ヒスチジン、チロシン、およびフェニルアラニンよりなる群から選択される請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 酸化を妨げることができる前記化合物が非経口注射に適している請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が薬理学的効果に寄与しない請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が遊離ヌクレオチドまたはそのアナログを含む請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遊離ヌクレオチドまたはそのアナログが、約0.1ないし10mg/mLの範囲の量で前記医薬組成物に存在する請求項11に記載の方法。
- 前記化合物が1以上の遊離ヌクレオチドまたはそのアナログおよび1以上の遊離芳香族アミノ酸またはそのアナログを含む請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が1以上のビタミンまたはビタミン誘導体を含む請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ビタミンまたはビタミン誘導体が6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸である請求項14に記載の方法。
- 前記ビタミンまたはビタミン誘導体がピリドキシンである請求項14に記載の方法。
- 前記ビタミンまたはビタミン誘導体が、約0.1ないし10mg/mlの範囲の量で医薬組成物に存在する請求項14〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が界面活性剤を含有する請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物がマンニトールを含有する請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体組成物と界面活性剤を含む医薬製剤の製造方法であって、
前記抗体組成物の芳香族アミノ酸残基の、分解した界面活性剤に由来するアルキルペルオキシドを介する酸化を妨げるために、ヌクレオチドおよびそのアナログ、およびビタミンおよびその誘導体よりなる群から選択される、前記抗体内の芳香族アミノ酸残基の酸化を妨げることができる1以上の化合物と組合せて、遊離メチオニンを前記医薬製剤に加えることを含む製造方法。 - 請求項20に記載の製造方法であって、
ヌクレオチドおよびそのアナログ、およびビタミンおよびその誘導体よりなる群から選択される、前記抗体内の芳香族アミノ酸残基の酸化を妨げることができる1以上の化合物と組合せて、遊離メチオニンを前記医薬製剤に加えた後に、前記製剤中の抗体の物理的安定性、化学的安定性、または生物学的活性を評価することを含む、医薬製剤の製造方法。 - 感受性の抗体内の芳香族アミノ酸残基の酸化を妨げる方法であって、
前記抗体は芳香族アミノ酸残基を含有し、
前記抗体内の芳香族アミノ酸残基は、H 2 O 2 との求核反応による酸化、フェントン反応による酸化、および/または、アルキルペルオキシドを介する酸化条件下にあり、
前記抗体内の芳香族アミノ酸の、H 2 O 2 との求核反応による酸化、フェントン反応による酸化、および/または、アルキルペルオキシドを介する酸化を妨げるために、ヌクレオチドおよびそのアナログ、およびビタミンおよびその誘導体よりなる群から選択される、前記抗体内の芳香族アミノ酸残基の酸化を妨げることができる1以上の化合物と組合せて遊離メチオニンを前記抗体を含む製剤に加えることを含む方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9587808P | 2008-09-10 | 2008-09-10 | |
US61/095,878 | 2008-09-10 | ||
PCT/US2009/056365 WO2010030670A2 (en) | 2008-09-10 | 2009-09-09 | Compositions and methods for the prevention of oxidative degradation of proteins |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014249972A Division JP2015107973A (ja) | 2008-09-10 | 2014-12-10 | 蛋白質の酸化的分解の予防のための組成物および方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012502102A JP2012502102A (ja) | 2012-01-26 |
JP5705115B2 true JP5705115B2 (ja) | 2015-04-22 |
Family
ID=41351722
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011526940A Expired - Fee Related JP5705115B2 (ja) | 2008-09-10 | 2009-09-09 | 蛋白質の酸化的分解の予防のための組成物および方法 |
JP2014249972A Pending JP2015107973A (ja) | 2008-09-10 | 2014-12-10 | 蛋白質の酸化的分解の予防のための組成物および方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014249972A Pending JP2015107973A (ja) | 2008-09-10 | 2014-12-10 | 蛋白質の酸化的分解の予防のための組成物および方法 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20100068210A1 (ja) |
EP (2) | EP2334323A2 (ja) |
JP (2) | JP5705115B2 (ja) |
KR (1) | KR20110076918A (ja) |
CN (2) | CN102209554A (ja) |
AU (1) | AU2009291865A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0918978A2 (ja) |
CA (1) | CA2734275A1 (ja) |
IL (2) | IL211234A0 (ja) |
MX (1) | MX2011002372A (ja) |
WO (1) | WO2010030670A2 (ja) |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX344293B (es) | 2008-10-17 | 2016-12-13 | Sanofi Aventis Deutschland | Combinacion de una insulina y un agonista de glp-1. |
PT2498802E (pt) | 2009-11-13 | 2015-04-13 | Sanofi Aventis Deutschland | Composição farmacêutica que compreende um agonista de glp-1, uma insulina e metionina |
BR112012011403B8 (pt) | 2009-11-13 | 2021-05-25 | Sanofi Aventis Deutschland | composição farmacêutica líquida compreendendo um agonista glp-1 e metionina e uso da mesma |
EP2364690A1 (en) * | 2010-02-12 | 2011-09-14 | Centro De Ingenieria Genetica Y Biotecnologia | Orally administrable pharmaceutical pellet of epidermal growth factor |
KR101878369B1 (ko) * | 2010-03-22 | 2018-07-16 | 제넨테크, 인크. | 단백질-함유 제제의 안정화에 유용한 조성물 및 방법 |
RU2546520C2 (ru) | 2010-08-30 | 2015-04-10 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Применение ave0010 для производства лекарственного средства для лечения сахарного диабета 2 типа |
CA3065694A1 (en) * | 2010-11-10 | 2012-05-18 | Inregen | Methods of forming injectable formulations for providing regenerative effects to an organ such as a kidney |
US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
CN108195965B (zh) | 2011-06-07 | 2021-02-23 | 旭化成制药株式会社 | 含pth肽冷冻干燥制剂的检査方法及包含该含pth肽冷冻干燥制剂的医药品的制造方法 |
US9408893B2 (en) | 2011-08-29 | 2016-08-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for use in glycemic control in diabetes type 2 patients |
TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
EA034347B1 (ru) * | 2011-10-26 | 2020-01-30 | Амген Инк. | Способ инактивации вирусов при получении антител |
TWI641381B (zh) | 2013-02-04 | 2018-11-21 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
BR112015022587A2 (pt) * | 2013-03-13 | 2017-10-24 | Eleven Biotherapeutics Inc | formulações de citocina quimérica para entrega ocular |
LT2968466T (lt) * | 2013-03-13 | 2018-10-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Sumažintos oksidacijos kompozicijos |
US20140314778A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-23 | Genentech, Inc. | Formulations with reduced oxidation |
AR095399A1 (es) | 2013-03-13 | 2015-10-14 | Genentech Inc | Formulaciones con oxidación reducida, método |
RU2707550C2 (ru) * | 2013-03-13 | 2019-11-27 | Дженентек, Инк. | Составы со сниженным окислением |
RU2015144020A (ru) | 2013-03-15 | 2017-04-21 | Дженентек, Инк. | Среды для культивирования клеток и способы получения антител |
CN105899190B (zh) | 2014-01-09 | 2022-06-14 | 赛诺菲 | 门冬胰岛素的稳定化药物制剂 |
SG11201604708VA (en) | 2014-01-09 | 2016-07-28 | Sanofi Sa | Stabilized glycerol free pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives |
WO2015104314A1 (en) | 2014-01-09 | 2015-07-16 | Sanofi | Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives |
LT3229828T (lt) | 2014-12-12 | 2023-06-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulino glargino/liksisenatido fiksuoto santykio kompozicija |
TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患治療 |
TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患之治療 |
WO2017049205A2 (en) * | 2015-09-18 | 2017-03-23 | Amunix Operating Inc. | Growth hormone formulation |
CN114706271A (zh) | 2016-03-31 | 2022-07-05 | 富士胶片株式会社 | 半导体制造用处理液及图案形成方法 |
JP7113429B2 (ja) | 2016-11-29 | 2022-08-05 | Spiber株式会社 | タンパク質組成物、その製造方法及び熱安定性向上方法 |
CA3075977A1 (en) * | 2017-09-22 | 2019-03-28 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Teriparatide-containing liquid pharmaceutical composition having excellent stability |
IL273384B2 (en) * | 2017-09-22 | 2023-12-01 | Immunogen Inc | Methods to prevent methionine oxidation in immune conjugates |
JP2019156805A (ja) * | 2018-03-16 | 2019-09-19 | ナガセ医薬品株式会社 | 容器充填ヒトpth(1−34)液体医薬組成物及びその製造方法 |
CN112601545A (zh) * | 2018-08-07 | 2021-04-02 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 工艺和疫苗 |
MX2021001453A (es) * | 2018-08-08 | 2021-04-12 | Genentech Inc | Uso de derivados de triptofano y l-metionina para una formulacion de proteinas. |
JP2020052012A (ja) * | 2018-09-28 | 2020-04-02 | 株式会社Lsiメディエンス | 不溶性担体を使用する免疫学的測定試薬 |
CN114404575A (zh) * | 2020-12-07 | 2022-04-29 | 苏州智核生物医药科技有限公司 | 一种重组人促甲状腺素注射液 |
Family Cites Families (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4515893A (en) | 1979-04-26 | 1985-05-07 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Hybrid cell line for producing complement-fixing monoclonal antibody to human T cells |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US5091178A (en) | 1986-02-21 | 1992-02-25 | Oncogen | Tumor therapy with biologically active anti-tumor antibodies |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
US5091313A (en) | 1988-08-05 | 1992-02-25 | Tanox Biosystems, Inc. | Antigenic epitopes of IgE present on B cell but not basophil surface |
US5720937A (en) | 1988-01-12 | 1998-02-24 | Genentech, Inc. | In vivo tumor detection assay |
WO1989012463A1 (en) | 1988-06-21 | 1989-12-28 | Genentech, Inc. | Method and therapeutic compositions for the treatment of myocardial infarction |
US5078997A (en) * | 1988-07-13 | 1992-01-07 | Cetus Corporation | Pharmaceutical composition for interleukin-2 containing physiologically compatible stabilizers |
US5272135A (en) * | 1991-03-01 | 1993-12-21 | Chiron Ophthalmics, Inc. | Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides |
ATE233813T1 (de) | 1991-08-14 | 2003-03-15 | Genentech Inc | Veränderte immunglobuline für spezifische fc- epsilon rezeptoren |
US5849700A (en) * | 1991-12-20 | 1998-12-15 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
CA2140933A1 (en) | 1992-08-21 | 1994-02-22 | Paula M. Jardieu | Method for treating an lfa-1 mediated disorder |
US5736137A (en) | 1992-11-13 | 1998-04-07 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
US5595721A (en) | 1993-09-16 | 1997-01-21 | Coulter Pharmaceutical, Inc. | Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20 |
ES2108566T3 (es) | 1993-12-10 | 1997-12-16 | Genentech Inc | Procedimientos para diagnosticar alergias y para seleccionar agentes terapeuticos antialergicos. |
EP0739214B1 (en) | 1994-01-18 | 1998-03-18 | Genentech, Inc. | A METHOD OF TREATMENT OF PARASITIC INFECTION USING IgE ANTAGONISTS |
CA2181787A1 (en) | 1994-03-03 | 1995-09-08 | Claire M. Doerschuk | Anti-il-8 monoclonal antibodies for treatment of inflammatory disorders |
IL117645A (en) | 1995-03-30 | 2005-08-31 | Genentech Inc | Vascular endothelial cell growth factor antagonists for use as medicaments in the treatment of age-related macular degeneration |
US5641870A (en) | 1995-04-20 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification |
CA2222231A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Imclone Systems Incorporated | Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors |
ATE222774T1 (de) | 1996-01-23 | 2002-09-15 | Genentech Inc | Antikörper gegen cd 18 zur verwendung gegen gehirnschlag |
US7147851B1 (en) | 1996-08-15 | 2006-12-12 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Humanized immunoglobulin reactive with α4β7 integrin |
US6037454A (en) | 1996-11-27 | 2000-03-14 | Genentech, Inc. | Humanized anti-CD11a antibodies |
AU731817C (en) | 1996-11-27 | 2001-11-01 | Genentech Inc. | Humanized anti-CD11a antibodies |
SI1325932T1 (ja) | 1997-04-07 | 2005-08-31 | Genentech Inc | |
EP1860187B1 (en) | 1997-05-15 | 2011-07-13 | Genentech, Inc. | Apo-2 receptor |
CZ307715B6 (cs) * | 1999-02-22 | 2019-03-06 | University Of Connecticut | Způsob lyofilizace vodné farmaceutické formulace faktoru VIII prosté albuminu |
JP2000247903A (ja) * | 1999-03-01 | 2000-09-12 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 長期安定化製剤 |
JP3062493B1 (ja) * | 1999-03-19 | 2000-07-10 | 明治乳業株式会社 | ビフィズス因子の光劣化防止剤 |
EP2112167A3 (en) | 1999-06-25 | 2010-12-22 | Genentech, Inc. | Humanized ANTI-ERBB2 antibodies and treatment with ANTI-ERBB2 antibodies |
ES2309012T3 (es) | 1999-10-29 | 2008-12-16 | Genentech, Inc. | Composiciones del anticuerpo anti-psca y a sus procedimientos contra celulas cancerigenas que expresen psca. |
JP4683810B2 (ja) * | 2000-02-29 | 2011-05-18 | 中外製薬株式会社 | 長期安定化製剤 |
UA83458C2 (uk) | 2000-09-18 | 2008-07-25 | Байоджен Айдек Ма Інк. | Виділений поліпептид baff-r (рецептор фактора активації в-клітин сімейства tnf) |
US6989138B2 (en) * | 2000-10-24 | 2006-01-24 | Diatide, Inc. | Stabilization of radiopharmaceutical compositions using hydrophilic thioethers and hydrophilic 6-hydroxy chromans |
ES2282326T3 (es) * | 2000-10-24 | 2007-10-16 | Cis Bio International | Estabilizacion de composiciones radio-farmaceuticas usando tioeteres hidrofilicos o 6-hidroxicromanos hidrofilicos. |
US7321026B2 (en) | 2001-06-27 | 2008-01-22 | Skytech Technology Limited | Framework-patched immunoglobulins |
US20030104996A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-06-05 | Tiansheng Li | L-methionine as a stabilizer for NESP/EPO in HSA-free formulations |
WO2003033658A2 (en) | 2001-10-17 | 2003-04-24 | Human Genome Sciences, Inc. | Neutrokine-alpha and neutrokine-alpha splice variant |
US20040093621A1 (en) | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
CN101914158A (zh) | 2002-02-14 | 2010-12-15 | 免疫医疗公司 | 抗cd 20抗体及其融合蛋白和使用方法 |
KR20090088973A (ko) | 2002-10-17 | 2009-08-20 | 젠맵 에이/에스 | Cd20에 대한 인간 모노클로날 항체 |
SI2289936T1 (sl) | 2002-12-16 | 2017-10-30 | Genentech, Inc. | Imunoglobulinske variante in njihove uporabe |
CA2897608C (en) | 2003-05-09 | 2018-07-31 | Duke University | Cd20-specific antibodies and methods employing same |
AR044388A1 (es) | 2003-05-20 | 2005-09-07 | Applied Molecular Evolution | Moleculas de union a cd20 |
WO2005014618A2 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Immunomedics, Inc. | Bispecific antibodies for inducing apoptosis of tumor and diseased cells |
US8147832B2 (en) | 2003-08-14 | 2012-04-03 | Merck Patent Gmbh | CD20-binding polypeptide compositions and methods |
GT200600031A (es) * | 2005-01-28 | 2006-08-29 | Formulacion anticuerpo anti a beta | |
ATE523525T1 (de) | 2005-06-20 | 2011-09-15 | Genentech Inc | Anti-tumorassoziiertes antigen tat10772 zum nachweis und behandlung von krebs |
EP2212432A4 (en) * | 2007-10-22 | 2011-10-19 | Schering Corp | COMPLETELY HUMAN ANTI-VEGF ANTIBODIES AND USE PROCEDURES |
EP3381445B1 (en) * | 2007-11-15 | 2023-10-25 | Amgen Inc. | Aqueous formulation of antibody stablised by antioxidants for parenteral administration |
US9813410B2 (en) | 2014-06-26 | 2017-11-07 | Rakuten, Inc. | Information processing apparatus, information processing method, and information processing program |
-
2009
- 2009-09-09 CN CN2009801445283A patent/CN102209554A/zh active Pending
- 2009-09-09 KR KR1020117008149A patent/KR20110076918A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-09-09 CN CN201310628181.8A patent/CN103599541A/zh active Pending
- 2009-09-09 MX MX2011002372A patent/MX2011002372A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-09-09 CA CA2734275A patent/CA2734275A1/en not_active Abandoned
- 2009-09-09 BR BRPI0918978A patent/BRPI0918978A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-09-09 JP JP2011526940A patent/JP5705115B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-09 EP EP09792371A patent/EP2334323A2/en not_active Withdrawn
- 2009-09-09 US US12/556,388 patent/US20100068210A1/en not_active Abandoned
- 2009-09-09 AU AU2009291865A patent/AU2009291865A1/en not_active Abandoned
- 2009-09-09 WO PCT/US2009/056365 patent/WO2010030670A2/en active Application Filing
- 2009-09-09 EP EP12178248.6A patent/EP2684570A1/en not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-02-15 IL IL211234A patent/IL211234A0/en unknown
-
2012
- 2012-06-28 US US13/536,584 patent/US20130171162A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-10-31 IL IL229180A patent/IL229180A0/en unknown
-
2014
- 2014-12-10 JP JP2014249972A patent/JP2015107973A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2684570A1 (en) | 2014-01-15 |
JP2015107973A (ja) | 2015-06-11 |
US20130171162A1 (en) | 2013-07-04 |
CN102209554A (zh) | 2011-10-05 |
CA2734275A1 (en) | 2010-03-18 |
AU2009291865A1 (en) | 2010-03-18 |
IL211234A0 (en) | 2011-04-28 |
US20100068210A1 (en) | 2010-03-18 |
JP2012502102A (ja) | 2012-01-26 |
WO2010030670A2 (en) | 2010-03-18 |
IL229180A0 (en) | 2013-12-31 |
WO2010030670A3 (en) | 2010-05-06 |
CN103599541A (zh) | 2014-02-26 |
MX2011002372A (es) | 2011-04-04 |
EP2334323A2 (en) | 2011-06-22 |
BRPI0918978A2 (pt) | 2015-12-01 |
KR20110076918A (ko) | 2011-07-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5705115B2 (ja) | 蛋白質の酸化的分解の予防のための組成物および方法 | |
US11103584B2 (en) | Compositions and methods for stabilizing protein-containing formulations | |
KR102218495B1 (ko) | 단백질-함유 제제의 안정화에 유용한 조성물 및 방법 | |
CN102958538A (zh) | 用于降低含有蛋白质的制剂的粘度的组合物和方法 | |
RU2575830C2 (ru) | Композиции и способы, включающие алкилгликозиды, для стабилизации содержащих белки составов |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120910 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131112 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20131115 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140204 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140212 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140214 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140221 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140402 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140409 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140512 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140610 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140905 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140912 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141210 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150127 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150224 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5705115 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |