ES2833277T3 - Preparación liofilizada que contiene PTH de alta pureza y método para producirla - Google Patents
Preparación liofilizada que contiene PTH de alta pureza y método para producirla Download PDFInfo
- Publication number
- ES2833277T3 ES2833277T3 ES12796142T ES12796142T ES2833277T3 ES 2833277 T3 ES2833277 T3 ES 2833277T3 ES 12796142 T ES12796142 T ES 12796142T ES 12796142 T ES12796142 T ES 12796142T ES 2833277 T3 ES2833277 T3 ES 2833277T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- pth
- analog
- human pth
- residue
- analogs
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 207
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 67
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims abstract description 496
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 claims abstract description 190
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 153
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 112
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 claims abstract description 49
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 claims abstract description 41
- QEFRNWWLZKMPFJ-YGVKFDHGSA-N L-methionine (R)-S-oxide group Chemical group N[C@@H](CCS(=O)C)C(=O)O QEFRNWWLZKMPFJ-YGVKFDHGSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims abstract description 31
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims abstract description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 21
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims abstract description 20
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000002742 methionines Chemical group 0.000 claims abstract 4
- QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N L-methionine (R)-S-oxide Chemical compound C[S@@](=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N 0.000 claims abstract 3
- QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulphoxide Natural products CS(=O)CCC(N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 174
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 170
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims description 45
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 39
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 163
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 152
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 98
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 44
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 39
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 28
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 27
- 101001135770 Homo sapiens Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 26
- 101001135995 Homo sapiens Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 26
- 102000058004 human PTH Human genes 0.000 description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 25
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 25
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 24
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 24
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 23
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 22
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 20
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 20
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 19
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 19
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 19
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 19
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 18
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 18
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 17
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 16
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 14
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 12
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 11
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 10
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 9
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 9
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 9
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 9
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 9
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 8
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 108010049264 Teriparatide Proteins 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 6
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 238000012494 forced degradation Methods 0.000 description 6
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- BUUKFBVDKSFMHN-LKMAISLMSA-N parathar acetate Chemical compound CC(O)=O.C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 BUUKFBVDKSFMHN-LKMAISLMSA-N 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 4
- 229960000338 teriparatide acetate Drugs 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000003958 fumigation Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 3
- 239000006097 ultraviolet radiation absorber Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N dioxidochlorine(.) Chemical compound O=Cl=O OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 dissolution aids Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 2
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 229960005460 teriparatide Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 0 C*C(CC(c1ccccc1N)=O)NC Chemical compound C*C(CC(c1ccccc1N)=O)NC 0.000 description 1
- 239000004155 Chlorine dioxide Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 108700020797 Parathyroid Hormone-Related Proteins 0.000 description 1
- 101710123753 Parathyroid hormone-related protein Proteins 0.000 description 1
- 239000005062 Polybutadiene Substances 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003323 beak Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000019398 chlorine dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000004320 controlled atmosphere Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- OGBMKVWORPGQRR-UHFFFAOYSA-N forteo Chemical compound C=1NC=NC=1CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCSC)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(O)=O)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CC=1N=CNC=1)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)CNC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CO)C(C)C)C(C)CC)CC1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000011086 high cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229920003049 isoprene rubber Polymers 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 108010073381 parathyroid hormone (1-37) Proteins 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920002857 polybutadiene Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000195 production control method Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000275 quality assurance Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000005368 silicate glass Substances 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
- A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
- B65B55/00—Preserving, protecting or purifying packages or package contents in association with packaging
- B65B55/02—Sterilising, e.g. of complete packages
- B65B55/04—Sterilising wrappers or receptacles prior to, or during, packaging
- B65B55/10—Sterilising wrappers or receptacles prior to, or during, packaging by liquids or gases
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
- B65B55/00—Preserving, protecting or purifying packages or package contents in association with packaging
- B65B55/02—Sterilising, e.g. of complete packages
- B65B55/12—Sterilising contents prior to, or during, packaging
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
- B65B63/00—Auxiliary devices, not otherwise provided for, for operating on articles or materials to be packaged
- B65B63/08—Auxiliary devices, not otherwise provided for, for operating on articles or materials to be packaged for heating or cooling articles or materials to facilitate packaging
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/635—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/62—Detectors specially adapted therefor
- G01N30/72—Mass spectrometers
- G01N30/7233—Mass spectrometers interfaced to liquid or supercritical fluid chromatograph
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
Abstract
Una preparación liofilizada que contiene PTH(1-34) humana de alta pureza como principio activo, y que se produce en una instalación de producción farmacéutica que se esteriliza con un desinfectante, en donde "alta pureza" significa al menos que la cantidad de al menos un análogo de PTH frente a la suma de la cantidad de PTH(1-34) humana y la cantidad total de análogos de PTH en la preparación es 1,0 % o menos y/o que la cantidad total de análogos de PTH frente a la suma de la cantidad de PTH(1-34) humana y la cantidad total de análogos de PTH es 5,0 % o menos; y la preparación liofilizada que contiene PTH(1-34) humana se produce por un método caracterizado por que se controla la exposición de la solución que contiene PTH(1-34) humana antes de la liofilización a medios aireados dentro de una instalación de producción farmacéutica, en donde la preparación comprende uno o más entre los análogos 1'-6' y 9'-11', y comprende los análogos 7' y 8 1) análogo 1': óxido de PTH(1-34) humana en el que los restos correspondientes a las metioninas de la posición 8 y la posición 18 de PTH(1-34) humana se han cambiado a restos de sulfóxido de metionina y el resto correspondiente al triptófano de la posición 23 se ha cambiado a un resto representado por la siguiente fórmula estructural (a); **(Ver fórmula)** 2) análogo 2': óxido de PTH(1-34) humana en el que los restos correspondientes a laa metioninaa de la posición 8 y la posición 18 de PTH(1-34) humana se han cambiado a restos de sulfóxido de metionina y el resto correspondiente al triptófano de la posición 23 se ha cambiado a un resto representado por la siguiente fórmula estructural (b); **(Ver fórmula)** 3) análogo 3': óxido de PTH(1-34) humana en el que los restos correspondientes a las metioninas de la posición 8 y la posición 18 de PTH(1-34) humana se han cambiado a restos de sulfóxido de metionina; 4) análogo 4': óxido de PTH(1-34) humana en el que el resto correspondiente a la metionina de la posición 8 de PTH(1-34) humana se ha cambiado a un resto de sulfóxido de metionina y el resto correspondiente al triptófano de la posición 23 se ha cambiado a un resto representado por la fórmula estructural (a) anterior; 5) análogo 5': óxido de PTH(1-34) humana en el que el resto correspondiente a la metionina de la posición 18 de PTH(1-34) humana se ha cambiado a un resto de sulfóxido de metionina y el resto correspondiente al triptófano de la posición 23 se ha cambiado a un resto representado por la fórmula estructural (a) anterior; 6) análogo 6': óxido de PTH(1-34) humana en el que el resto correspondiente a la metionina de la posición 18 de PTH(1-34) humana se ha cambiado a un resto de sulfóxido de metionina y el resto correspondiente al triptófano de la posición 23 se ha cambiado a un resto representado por la fórmula estructural (b) anterior; 7) análogo 7 ': óxido de PTH(1-34) humana en el que el resto correspondiente a la metionina de la posición 8 de la PTH(1-34) humana se ha transformado en un resto de sulfóxido de metionina; 8) análogo 8 ': óxido de PTH(1-34) humana en el que el resto correspondiente a metionina de la posición 18 de la PTH(1-34) humana se ha transformado en un resto de sulfóxido de metionina; y 9) análogo 9 ': óxido de PTH(1-34) humana en el que el resto correspondiente a la posición 23 de triptófano de la PTH(1-34) humana se ha transformado en un resto representado por la fórmula estructural (a) anterior 10) análogo 10': óxido de PTH(1-34) humana en el que el resto correspondiente al triptófano de la posición 23 de PTH (1-34 humana) se ha cambiado a un resto de monóxido de triptófano mostrado por la siguiente fórmula estructural (c-1) o (c-2); **(Ver fórmula)** 11) análogo 11': óxido de PTH(1-34) humana en el que el resto correspondiente al triptófano de posición 23 de PTH(1-34) humana se ha cambiado a un resto representado por la fórmula estructural (b) anterior.
Description
DESCRIPCIÓN
Preparación liofilizada que contiene PTH de alta pureza y método para producirla
Campo técnico
La presente invención se refiere a una preparación liofilizada que contiene PTH (hormona paratiroidea) o una sustancia de actividad fisiológica equivalente (denominada colectivamente en lo sucesivo "péptido PTH") como principio activo. La presente invención se refiere a un método para producir una preparación liofilizada que contiene péptido PTH. La presente invención también se refiere a un método para probar y asegurar la calidad de preparaciones liofilizadas que contienen péptido PTH.
Técnica anterior
La hormona paratiroidea, junto con calcitoninas y vitaminas del grupo D, es una hormona que participa en la regulación de la concentración de calcio en la sangre. Por lo tanto, el péptido PTH se usa como diagnóstico de hipoparatiroidismo. También se sabe que la hormona paratiroidea acelera la absorción de calcio en el intestino al aumentar la producción activa de vitamina D3 en los riñones (referencia 1 no de patente). También se ha descrito un método para tratar la osteoporosis que aumenta la densidad del hueso esponjoso y no disminuye la densidad del hueso cortical de los pacientes con osteoporosis mediante la administración subcutánea de 100 o 200 unidades/tiempo de PTH una vez a la semana durante un periodo de 26 semanas a pacientes con osteoporosis (referencia de patente 7).
En general se usa un método para combinar manitol u otro sacárido o gelatina u otra sustancia macromolecular como estabilizador cuando se realiza un rastreo de péptido PTH en una preparación liofilizada que se va a disolver en el momento del uso (Referencias de patentes 1 y 2). También se conoce una composición farmacéutica liofilizada caracterizada por contener un monosacárido o disacárido y cloruro de sodio (referencia de patente 3).
La referencia de patente 10 describe preparaciones liofilizadas estables al almacenamiento de proteína relacionada con la hormona paratiroidea ("PTHrP"), que consiste en 139 a 173 restos de aminoácidos (véase la página 1, líneas 7 a 8).
La referencia de patente 11 se refiere a composiciones de PTH liofilizadas puras y enseña que la composición de PTH acuosa puede complementarse con antioxidantes (un agente reductor) para resistir la oxidación y mejorar la vida útil (véase la página 5, líneas 33 a 34 de la referencia de patente 12).
La referencia de patente 12 enseña composiciones de PTH liofilizadas puras y la adición de antioxidantes.
La referencia de patente 13 describe la producción de preparaciones de hPTH(1-34) liofilizadas estables al almacenamiento y de alta pureza mediante control del contenido de ácido acético, pero no describe el procesamiento de la proteína en una atmósfera libre de aire o controlada, y no contempla la problemas asociados con preparaciones a gran escala de PTH en una instalación de producción farmacéutica esterilizada con un desinfectante.
Cuando una preparación liofilizada tal como la anterior se fabrica asépticamente para producir un producto farmacéutico, las instalaciones ordinarias de producción farmacéutica utilizan áreas que logran un ambiente estéril mediante una corriente de aire aséptico de velocidad constante que ha pasado a través de filtros HEPA. Un proceso de fabricación en una instalación de producción farmacéutica en este entorno estéril consiste normalmente en una etapa para preparar una solución de principio activo, seguido de una etapa para filtrar de manera aséptica la solución y distribuirla en recipientes, una etapa para cargar los recipientes llenos en una cámara de liofilización y una etapa para sellar los recipientes (viales y similares) después de la etapa de liofilización.
Referencias de la técnica anterior
Referencias de patentes
Referencia de patente 1: JP Kokai 63-60904
Referencia de patente 2: JP Kokai 2-111
Referencia de patente 3: JP Kokai 5-306235
Referencia de patente 4: JP Kokai 64-16799
Referencia de patente 5: WO02/002136
Referencia de patente 6: JP Kokai 2003-095974
Referencia de patente 7: JP Kokai 8-73376
Referencia de patente 8: WO00/10596
Referencia de patente 9: WO10/30670
Referencia de patente 10: WO 2008/063279
Referencia de patente 11: EP 0151 228
Referencia de patente 12: WO 2007/095288
Referencia de patente 13: EP 1297 842
Referencias no de patentes
Referencia no de patente 1 Current Osteoporosis Reports, Vol. 6, 12-16, 2008
Referencia no de patente 2 Journal of pharmaceutical sciences, vol. 98, n.° 12, p4485-4500, 2009 Referencia no de patente 3 ADVANCES IN ENZYMOLOGY, 32, 221-296, 1969
Referencia no de patente 4 J. Biol. Chem., vol. 266, 2831-2835, 1991
Referencia no de patente 5 M. Takei et al., Peptide Chemistry 1980, 187-192, 1981
Compendio de la invención
Problemas que va a resolver la invención
El principio activo de un producto farmacéutico se obtiene mediante síntesis química a partir de materias primas, mediante aislamiento y refinación de un producto biológico, mediante producción por ingeniería genética y aislamiento y refinación del producto y similares. En general, es difícil obtener 100 % de pureza del principio activo farmacéutico producido debido a la pureza de las materias primas en sí mismas, reacciones incompletas, descomposición durante el aislamiento y el refinamiento y otros factores similares, en cualquier método, incluyendo recombinación genética. Por otro lado, ya que no se puede descartar la posibilidad de efectos indeseables en el diagnóstico y el tratamiento cuando los fármacos de diagnóstico y terapéuticos contienen más de la cantidad aceptable de impurezas, el hecho es que obtener un producto de alta pureza es un factor importante para producir un fármaco seguro y eficaz. Cuando se usan preparaciones que contienen péptido PTH en el tratamiento/prevención de la osteoporosis en particular, se puede decir que la alta pureza es especialmente necesaria para preparaciones que contienen péptido PTH debido a que la duración de la administración se extiende durante un largo periodo de tiempo.
Sin embargo, se descubrió que, cuando la preparación liofilizada que contiene el péptido PTH de la presente invención se fabrica a escala industrial mediante un proceso de producción normal tal como el anterior, se produce una preparación que contiene sustancias en las que se ha cambiado la estructura química del principio activo (péptido PTH) (denominado en lo sucesivo en el presente documento "análogos de pTh "). Especialmente a medida que aumenta la escala de producción, el problema planteado es que existe la preocupación de que la cantidad de análogos de PTH producidos aumente a un nivel esencialmente inaceptable a medida que aumenta el volumen de producción. Asimismo, la cantidad de análogos de PTH producidos no siempre es constante, sino que cambia dependiendo del tiempo y lugar de producción, de diferencias en el tiempo y similares. Ya que no se habían especificado los factores que conducen a la producción de estos análogos de PTH, un problema grave planteado en la práctica también era que las cantidades producidas no podían controlarse.
El propósito de la presente invención es proporcionar una preparación liofilizada que contiene péptido PTH de alta pureza, es decir, en la que el contenido de análogos de PTH se mantiene en un nivel aceptablemente bajo. Otro propósito de la presente descripción es proporcionar un método para producir esta preparación liofilizada de alta pureza que contiene péptido PTH. Otro fin más de la presente descripción es proporcionar un método de ensayo para análogos de PTH para fines tales como comprobar la pureza de una preparación liofilizada que contiene péptido PTH.
Medios usados para resolver los problemas mencionados anteriormente
A los presentes inventores les preocupaba que la cantidad de análogos de PTH producidos se elevara a un nivel esencialmente inaceptable a medida que aumentara la escala de producción y ascendiera el volumen de producción y lograran aislar y caracterizar estos análogos de PTH. También descubrieron que controlar la exposición de la solución que contiene péptido PTH y similares a ambientes aireados dentro de una instalación de producción farmacéutica inhibe y disminuye en gran medida la producción de estos análogos de PTH.
Sin estar ligado a la teoría, se supuso que, dadas las características estructurales de los análogos de PTH caracterizados como se ha mencionado anteriormente y el hecho de que la producción de estos análogos se inhibe y disminuye al controlar la exposición a ambientes aireados en una instalación de producción farmacéutica, la causa de la producción de estos análogos de PTH son sustancias que tienen capacidad oxidante presentes en ambientes aireados en una instalación de producción farmacéutica. Ciertamente, aparte de los de alta limpieza (grado A y similares), los ambientes aireados en las instalaciones de producción farmacéutica pueden contener con frecuencia sustancias gaseosas que tienen capacidad oxidante. Concretamente, las instalaciones de producción farmacéutica son fumigadas y desinfectadas con formaldehído, ozono y otros agentes esterilizantes similares para lograr de manera más completa un entorno aséptico. Por lo tanto, también se puede llegar a pensar que gases que tienen capacidad oxidante tales como formaldehído y ozono pueden estar contenidos como restos de esta fumigación y desinfección. En ese sentido, el ozono está presente en una concentración de 0,001-0,02 ppm, aproximadamente 0,02-0,1 ppm dependiendo del tiempo, ubicación y estación, en la atmósfera independientemente de la fumigación y desinfección.
Los presentes inventores también confirmaron que la producción de los análogos de PTH dilucidados por la presente invención puede reproducirse poniendo en contacto el péptido PTH con aire que contiene ozono.
Por lo tanto, la presente invención abarca los siguientes aspectos y realizaciones preferidas [1] y [2].
[1] Una preparación liofilizada que contiene PTH(1-34) humana de alta pureza como principio activo, y que se produce
en una instalación de producción farmacéutica que se esteriliza con un desinfectante, en donde "alta pureza" significa al menos que la cantidad de al menos un análogo de PTH frente a la suma de la cantidad de PTH(1-34) humana y la cantidad total de análogos de PTH en la preparación es 1,0% o menos y/o que la cantidad total de análogos de PTH frente a la suma de la cantidad de PTH(1-34) humana y la cantidad total de análogos de PTH es 5,0% o menos; y la preparación liofilizada que contiene PTH(1-34) humana se produce mediante un método caracterizado porque la exposición al aire de la solución que contiene PTH(1-34) humana antes de la liofilización se controla dentro de una instalación de producción farmacéutica, en la que la preparación comprende uno o más de los análogos 1'-6 'y 9'-11', y comprende los análogos 7 'y 8
1) análogo 1':
óxido de PTH(1-34) humana en el que los restos correspondientes a las metioninas de posición 8 y posición 18 de PTH(1-34) humana se han cambiado a restos de sulfóxido de metionina y el resto correspondiente al triptófano de posición 23 se ha cambiado a un resto mostrado por la siguiente fórmula estructural (a);
[Fórmula Química 1]
2) análogo 2':
óxido de PTH(1-34) humana en el que los restos correspondientes a las metioninas de posición 8 y posición 18 de PTH(1-34) humana se han cambiado a restos de sulfóxido de metionina y el resto correspondiente al triptófano de posición 23 se ha cambiado a un resto mostrado por la siguiente fórmula estructural (b);
[Fórmula Química 2]
3) análogo 3':
óxido de PTH(1-34) humana en el que los restos correspondientes a las metioninas de posición 8 y posición 18 de PTH(1-34) humana se han cambiado a restos de sulfóxido de metionina;
4) análogo 4':
óxido de PTH(1-34) humana en el que el resto correspondiente a la metionina de posición 8 de PTH(1-34) humana se ha cambiado a un resto de sulfóxido de metionina y el resto correspondiente al triptófano de posición 23 se ha cambiado a un resto mostrado por la fórmula estructural anterior (a);
5) análogo 5':
óxido de PTH(1-34) humana en el que el resto correspondiente a la metionina de posición 18 de PTH(1-34) humana se ha cambiado a un resto de sulfóxido de metionina y el resto correspondiente al triptófano de posición 23 se ha cambiado a un resto mostrado por la fórmula estructural anterior (a);
6) análogo 6':
óxido de PTH(1-34) humana en el que el resto correspondiente a la metionina de posición 18 de PTH(1-34) humana se ha cambiado a un resto de sulfóxido de metionina y el resto correspondiente al triptófano de posición 23 se ha cambiado a un resto mostrado por la fórmula estructural anterior (b);
7) análogo 7':
óxido de PTH(1-34) humana en el que el resto correspondiente a la metionina de posición 8 de PTH(1-34) humana se ha cambiado a un resto de sulfóxido de metionina;
8) análogo 8':
óxido de PTH(1-34) humana en el que el resto correspondiente a la metionina de posición 18 de PTH(1-34) humana se ha cambiado a un resto de sulfóxido de metionina;
9) análogo 9':
óxido de PTH(1-34) humana en el que el resto correspondiente al triptófano de posición 23 de PTH(1-34) humana se ha cambiado a un resto mostrado por la fórmula estructural (a) anterior;
10) análogo 10':
óxido de PTH(1-34) humana en el que el resto correspondiente al triptófano de posición 23 de PTH(1-34) humana se ha cambiado a un resto de monóxido de triptófano mostrado por la siguiente fórmula estructural (c-1) o (c-2);
[Fórmula química 3]
11) análogo 11':
óxido de PTH(1-34) humana en el que el resto correspondiente al triptófano de posición 23 de PTH(1-34) humana se ha cambiado a un resto mostrado por la fórmula estructural anterior (b).
[2] Una preparación liofilizada que contiene PTH(1-34) humana de alta pureza como principio activo, y la preparación liofilizada que contiene PTH(1-34) humana se fabrica utilizando un método caracterizado porque la exposición de una solución que contiene la PTH(1-34) humana a ambientes de aire dentro de una instalación de producción farmacéutica antes de la liofilización se controla durante la carga en el medio de liofilización; donde "alta pureza" significa al menos que la cantidad de al menos un análogo de PTH frente a la suma de la cantidad de PTH(1-34) humana y la cantidad total de análogos de PTH en la preparación es de 1,0% o menos y/o que la cantidad total de análogos de PTH frente a la suma de la cantidad de PTH(1-34) humana y la cantidad total de análogos de PTH es 5,0% o menos; la etapa de carga es una etapa que se dura tres o más horas; el ambiente aireado es un ambiente que mantiene un flujo de aire limpio unidireccional que ha pasado a través de un filtro HEPA hacia abajo desde arriba; y la velocidad del flujo de aire a 20 cm directamente debajo del filtro HEPA es 0,2-1,0 m/s, en donde la preparación comprende uno o más entre los análogos 1'-6 'y 9'-11', y comprende los análogos 7' y 8 según [1].
En el presente documento se describen además los siguientes elementos [1]-[60].
[1] Una preparación liofilizada que contiene péptido PTH de alta pureza como principio activo, en donde "alta pureza" significa al menos que la cantidad de al menos un análogo de pTh frente a la suma de la cantidad de péptido PTH y la cantidad total de análogos de PTH en la preparación es 1,0 % o menos y/o que la cantidad total de análogos de PTH frente a la suma de la cantidad de péptido PTH y la cantidad total de análogos de PTH es 5,0 % o menos; y la preparación liofilizada que contiene péptido PTH se produce por un método caracterizado por que se controla la exposición de la solución que contiene péptido PTH antes de la liofilización a ambientes aireados dentro de una instalación de producción farmacéutica.
[2] Una preparación liofilizada que contiene péptido PTH como se describe en [1] en donde el análogo de PTH es al
menos uno o más entre
1) análogo 1:
óxido de péptido PTH que tiene un número másico 64 Da mayor que el número másico del péptido PTH contenido en la preparación y que produce productos de digestión correspondientes a los siguientes fragmentos (1-a) a (1-c) cuando el análogo es digerido por tripsina,
(1-a) Número másico de Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys (SEQ ID NO: 1) 16 Da, (1-b) Número másico de His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg (SEQ ID NO: 2) 16 Da y
(1-c) Número másico de Val-Glu-Trp-Leu-Arg (SEQ ID No : 3) 4 Da;
2) análogo 2:
óxido de péptido PTH que tiene un número másico 36 Da mayor que el número másico del péptido PTH contenido en la preparación y que produce productos de digestión correspondientes a los siguientes fragmentos (2-a) a (2-c) cuando el análogo es digerido por tripsina,
(2-a) Número másico de Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys (SEQ ID NO: 1) 16 Da, (2-b) Número másico de His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg (SEQ ID NO: 2) 16 Da y
(2-c) Número másico de Val-Glu-Trp-Leu-Arg (SEQ ID No : 3) 4 Da;
3) análogo 3:
óxido de péptido PTH que tiene un número másico 32 Da mayor que el número másico del péptido PTH contenido en la preparación y que produce productos de digestión correspondientes a los siguientes fragmentos (3-a) y (3-b) cuando el análogo es digerido por tripsina,
(3-a) Número másico de Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys (SEQ ID NO: 1) 16 Da, (3-b) Número másico de His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg (SEQ ID NO: 2) 16 Da;
4) análogo 4:
óxido de péptido PTH que tiene un número másico 48 Da mayor que el número másico del péptido PTH contenido en la preparación y que produce productos de digestión correspondientes a los siguientes fragmentos (4-a) y (4-b) cuando el análogo es digerido por tripsina,
(4-a) Número másico de Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys (SEQ ID NO: 1) 16 Da, (4-b) Número másico de Val-Glu-Trp-Leu-Arg (SEQ ID NO: 3) 4 Da;
5) análogo 5:
óxido de péptido PTH que tiene un número másico 48 Da mayor que el número másico del péptido PTH contenido en la preparación y que produce productos de digestión correspondientes a los siguientes fragmentos (5-a) y (5-b) cuando el análogo es digerido por tripsina,
(5-a) Número másico de His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg (SEQ ID NO: 2) 16 Da y
(5-b) Número másico de Val-Glu-Trp-Leu-Arg (SEQ ID No : 3) 4 Da;
6) análogo 6:
óxido de péptido PTH que tiene un número másico 20 Da mayor que el número másico del péptido PTH contenido en la preparación y que produce productos de digestión correspondientes a los siguientes fragmentos (6-a) y (6-b) cuando el análogo es digerido por tripsina,
(6-a) Número másico de His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg (SEQ ID NO: 2) 16 Da y
(6-b) Número másico de Val-Glu-Trp-Leu-Arg (SEQ ID No : 3) 4 Da;
7) análogo 7:
óxido de péptido PTH que tiene un número másico 16 Da mayor que el número másico del péptido PTH contenido en la preparación y que produce un producto de digestión correspondiente al siguiente fragmento (7-a) cuando el análogo es digerido por tripsina,
(7-a) Número másico de Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys (SEQ ID NO: 1) 16 Da;
8) análogo 8:
óxido de péptido PTH que tiene un número másico 16 Da mayor que el número másico del péptido PTH contenido en la preparación y que produce un producto de digestión correspondiente al siguiente fragmento (8-a) cuando el
análogo es digerido por tripsina,
(8-a) Número másico de His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg (SEQ ID NO: 2) 16 Da;
9) análogo 9:
óxido de péptido PTH que tiene un número másico 32 Da mayor que el número másico del péptido PTH contenido en la preparación y que produce un producto de digestión correspondiente al siguiente fragmento (9-a) cuando el análogo es digerido por tripsina,
(9-a) Número másico de Val-Glu-Trp-Leu-Arg (SEQ ID NO: 3) 4 Da;
10) análogo 10:
óxido de péptido PTH que tiene un número másico 16 Da mayor que el número másico del péptido PTH contenido en la preparación y que produce un producto de digestión correspondiente al siguiente fragmento (10-a) cuando el análogo es digerido por tripsina,
(10-a) Número másico de Val-Glu-Trp-Leu-Arg (SEQ ID NO: 3) 16 Da; o
11) análogo 11:
óxido de péptido PTH que tiene un número másico 4 Da mayor que el número másico del péptido PTH contenido en la preparación y que produce un producto de digestión correspondiente al siguiente fragmento (11-a) cuando el análogo es digerido por tripsina,
(11-a) número másico de Val-Glu-Trp-Leu-Arg (SEQ ID NO: 3) 4 Da.
[3] Una preparación liofilizada que contiene péptido PTH como se describe en [1] en donde el análogo de PTH es al menos uno o más entre
1) análogo 1':
óxido de péptido PTH en el que los restos correspondientes a las metioninas de posición 8 y posición 18 de PTH(1-34) humana se han cambiado a restos de sulfóxido de metionina y el resto correspondiente al triptófano de posición 23 se ha cambiado a un resto mostrado por la siguiente fórmula estructural (a);
[Fórmula Química 1]
2) análogo 2':
óxido de péptido PTH en el que los restos correspondientes a las metioninas de posición 8 y posición 18 de PTH(1-34) humana se han cambiado a restos de sulfóxido de metionina y el resto correspondiente al triptófano de posición 23 se ha cambiado a un resto mostrado por la siguiente fórmula estructural (b);
[Fórmula Química 2]
3) análogo 3':
óxido de péptido PTH en el que los restos correspondientes a las metioninas de posición 8 y posición 18 de PTH(1-34) humana se han cambiado a restos de sulfóxido de metionina;
4) análogo 4':
óxido de péptido PTH en el que el resto correspondiente a la metionina de posición 8 de PTH(1-34) humana se ha cambiado a un resto de sulfóxido de metionina y el resto correspondiente al triptófano de posición 23 se ha cambiado a un resto mostrado por la fórmula estructural anterior (a);
5) análogo 5':
óxido de péptido PTH en el que el resto correspondiente a la metionina de posición 18 de PTH(1-34) humana se ha cambiado a un resto de sulfóxido de metionina y el resto correspondiente al triptófano de posición 23 se ha cambiado a un resto mostrado por la fórmula estructural anterior (a);
6) análogo 6':
óxido de péptido PTH en el que el resto correspondiente a la metionina de posición 18 de PTH(1-34) humana se ha cambiado a un resto de sulfóxido de metionina y el resto correspondiente al triptófano de posición 23 se ha cambiado a un resto mostrado por la fórmula estructural anterior (b);
7) análogo 7':
óxido de péptido PTH en el que el resto correspondiente a la metionina de posición 8 de PTH(1-34) humana se ha cambiado a un resto de sulfóxido de metionina;
8) análogo 8':
óxido de péptido PTH en el que el resto correspondiente a la metionina de posición 18 de PTH(1-34) humana se ha cambiado a un resto de sulfóxido de metionina;
9) análogo 9':
óxido de péptido PTH en el que el resto correspondiente al triptófano de posición 23 de PTH(1-34) humana se ha cambiado a un resto mostrado por la fórmula estructural (a) anterior;
10) análogo 10':
óxido de péptido PTH en el que el resto correspondiente al triptófano de posición 23 de PTH(1-34) humana se ha cambiado a un resto de monóxido de triptófano mostrado por la siguiente fórmula estructural (c-1) o (c-2);
[Fórmula química 3]
11) análogo 11':
óxido de péptido PTH en el que el resto correspondiente al triptófano de posición 23 de PTH(1-34) humana se ha cambiado a un resto mostrado por la fórmula estructural anterior (b).
[4] La preparación liofilizada que contiene péptido PTH como se describe en [2] en donde alta pureza significa que la cantidad de al menos uno de los análogos anteriores 1 a 11 frente a la suma de la cantidad de péptido PTH y la cantidad total de análogos de PTH en la preparación es de 1,0 % o menos y/o que la cantidad total de los análogos anteriores de 1 a 11 frente a la suma de la cantidad de péptido PTH y la cantidad total de análogos de PTH es de 5,0 % o menos.
[5] La preparación liofilizada que contiene péptido PTH como se describe en [3] en donde alta pureza significa que la cantidad de al menos uno de los análogos anteriores 1' a 11' frente a la suma de la cantidad de péptido PTH y la cantidad total de análogos de PTH en la preparación es de 1,0 % o menos y/o que la cantidad total de los análogos anteriores 1' a 11' frente a la suma de la cantidad de péptido PTH y la cantidad total de análogos de PTH es de 5,0 % o menos.
[6] La preparación liofilizada que contiene péptido PTH según cualquiera de [1] a [5] en donde el péptido PTH es PTH(1-34) humana.
[7] La preparación liofilizada que contiene péptido PTH según cualquiera de [1] a [6] en donde la preparación liofilizada que contiene péptido PTH está alojada en un vial de vidrio.
[8] La preparación liofilizada que contiene péptido PTH según cualquiera de [1] a [7], caracterizada por que la exposición de la solución que contiene péptido PTH a ambientes aireados en una instalación de producción farmacéutica antes de la liofilización se controla en una o más etapas cualesquiera seleccionadas de una etapa para preparar una solución que contiene péptido PTH, una etapa de filtración aséptica, una etapa de distribución de solución de fármaco y una etapa para cargar en un medio de liofilización.
[9] La preparación liofilizada que contiene péptido PTH como se describe en [8] caracterizada por producirse usando un método que también incluye control de exposición del producto liofilizado a ambientes aireados en una instalación de producción farmacéutica en una etapa de sellado de viales después de liofilizar.
[10] La preparación liofilizada que contiene péptido PTH según cualquiera de [1] a [9] caracterizada por que la exposición de la solución que contiene péptido PTH a ambientes aireados en una instalación de producción farmacéutica antes de la liofilización se controla en la etapa para cargar en el medio de liofilización.
[11] La preparación liofilizada que contiene péptido PTH expuesto en [10] caracterizada por que la exposición anterior se controla mediante el uso de una cámara de liofilización equipada con un medio para controlar la entrada de aire en una instalación de producción farmacéutica en el medio de liofilización.
[12] La preparación liofilizada que contiene péptido PTH como se describe en [11] caracterizada por que el medio de liofilización es una cámara de liofilización que tiene una puerta secundaria fácil de abrir y cerrar provista en una abertura creada en una unidad de puerta pequeña abierta cuando los recipientes que contienen la solución que contiene péptido PTH antes de la liofilización se cargan en y se descargan de este medio, controlando de este modo la exposición de la solución que contiene péptido PTH a ambientes aireados en una instalación de producción farmacéutica antes de la liofilización abriendo esta puerta secundaria solo durante la carga del recipiente y cerrando rápidamente la puerta secundaria después de la carga.
[13] Una preparación liofilizada que contiene péptido PTH como se describe en [11] en donde el medio de liofilización es una cámara de liofilización que tiene una abertura creada en una unidad de puerta pequeña abierta cuando los recipientes que alojan la solución que contiene péptido PTH antes de la liofilización se carga en y se descarga de este medio y el medio para controlar la entrada de aire en una instalación de producción farmacéutica en el medio de liofilización es una cubierta de ajuste del flujo de aire que puede cambiar el flujo de aire en una dirección no dirigida desde esta abertura al interior de la cámara.
[14] La preparación liofilizada que contiene péptido PTH como se describe en [10] caracterizada por que la etapa de carga controla la exposición de la solución que contiene péptido PTH a ambientes aireados en una instalación de producción farmacéutica antes de la liofilización purgando el interior del medio de liofilización con un gas inerte.
[15] La preparación liofilizada que contiene péptido PTH como se describe en [10] en donde el medio de liofilización es una cámara de liofilización que tiene una puerta secundaria fácil de abrir y cerrar provista en una abertura creada en una unidad de puerta pequeña abierta cuando los recipientes que alojan la solución que contiene péptido PTH antes de la liofilización se cargan en y se descargan de este medio, controlando de este modo la exposición de la solución que contiene péptido PTH a ambientes aireados en una instalación de producción farmacéutica antes de la liofilización abriendo esta puerta secundaria solo durante la carga del recipiente y cerrando rápidamente la puerta secundaria después de la carga y purga del interior del medio de liofilización con un gas inerte en la etapa de carga.
[16] La preparación liofilizada que contiene péptido PTH como se describe en [10] en donde el medio de liofilización es una cámara de liofilización que tiene una abertura creada en una unidad de puerta pequeña abierta cuando los recipientes que alojan la solución que contiene péptido PTH antes de la liofilización se cargan en y se descargan de este medio, estando esta abertura equipada con una cubierta de ajuste del flujo de aire, controlando de este modo la exposición de la solución que contiene péptido PTH a ambientes aireados en una instalación de producción farmacéutica antes de la liofilización cambiando la dirección de la cubierta de ajuste del flujo de aire de modo que el aire no se dirija a la cámara y purgando el interior del medio de liofilización con un gas inerte en la etapa de carga.
[17] Una preparación liofilizada que contiene péptido PTH según cualquiera de [10] a [16] en donde la etapa de carga es una etapa que dura tres o más horas.
[18] La preparación liofilizada que contiene péptido PTH según cualquiera de [8] a [17] en donde el tiempo desde el
comienzo de la etapa para preparar una solución que contiene péptido PTH hasta el final de la etapa para cargar en el medio de liofilización abarca tres o más horas y la producción se realiza usando un método para controlar la exposición de la solución que contiene péptido PTH a un ambiente aireado en una instalación de producción farmacéutica en una o más etapas durante el tiempo.
[19] Una preparación liofilizada que contiene péptido PTH según cualquiera de [14] a [18] en donde el gas inerte es gas nitrógeno.
[20] Una preparación liofilizada que contiene péptido PTH de alta pureza como un principio activo, la preparación liofilizada que contiene péptido pTh fabricada usando un método caracterizado por que la exposición de una solución que contiene péptido p Th a ambientes aireados en una instalación de producción farmacéutica antes de la liofilización se controla durante la carga en el medio de liofilización; en donde "alta pureza" significa al menos que la cantidad de al menos un análogo de PTH frente a la suma de la cantidad de péptido PTH y la cantidad total de análogos de PTH en la preparación es 1,0 % o menos y/o que la cantidad total de análogos de PTH frente a la suma de la cantidad de péptido PTH y la cantidad total de análogos de PTH es 5,0 % o menos; la etapa de carga es una etapa que dura tres o más horas; el ambiente aireado es un ambiente que mantiene el flujo de aire unidireccional de aire limpio que ha pasado a través de un filtro HEPA hacia abajo desde arriba; y la velocidad del flujo de aire 20 cm directamente debajo del filtro HEPA es 0,2-1,0 m/s.
[21] Un método para producir una preparación liofilizada que contiene péptido PTH, caracterizándose el método por que la exposición de la solución que contiene péptido PTH a ambientes aireados en una instalación de producción farmacéutica se controla en una o más etapas desde el comienzo de la etapa para preparar una solución que contiene péptido PTH hasta el final de la etapa para cargar en un medio de liofilización.
[22] El método como se describe en [21], en donde la exposición del producto liofilizado a ambientes aireados en una instalación de producción farmacéutica también se controla en la etapa de sellado de viales después de la liofilización.
[23] El método como se describe en [21] o [22] caracterizado por que la exposición de la solución que contiene péptido PTH a ambientes aireados en una instalación de producción farmacéutica se controla en la etapa de carga en un medio de liofilización.
[24] El método como se describe en [23] caracterizado por que la exposición se controla usando una cámara de liofilización equipada con medios para controlar la entrada de aire en una instalación de producción farmacéutica en el medio de liofilización.
[25] El método como se describe en [23] o [24] en donde la etapa para cargar en el medio de liofilización es una etapa que dura tres o más horas.
[26] El método como se describe en [24] o [25] en donde el medio de liofilización es una cámara de liofilización que tiene una puerta secundaria fácil de abrir y cerrar provista en una abertura creada en una unidad de puerta pequeña abierta cuando los recipientes que alojan la solución que contiene péptido PTH antes de la liofilización se cargan y descargan, controlando de este modo la exposición de la solución que contiene péptido PTH a ambientes aireados en una instalación de producción farmacéutica antes de la liofilización abriendo esta puerta secundaria solo durante la carga del recipiente y cerrando rápidamente la puerta secundaria después de la carga.
[27] El método como se describe en [24] o [25] en donde el medio de liofilización es una cámara de liofilización que tiene una abertura creada en una unidad de puerta pequeña abierta cuando los recipientes que alojan la solución que contiene péptido PTH antes de la liofilización se carga en y se descarga de este medio y el medio para controlar la entrada de aire en una instalación de producción farmacéutica en el medio de liofilización es una cubierta de ajuste del flujo de aire que puede cambiar el flujo de aire en una dirección no dirigida desde esta abertura al interior de la cámara.
[28] El método como se describe en [23] o [25] caracterizado por que la exposición de la solución que contiene péptido PTH a ambientes aireados en una instalación de producción farmacéutica antes de la liofilización se controla purgando el interior del medio de liofilización con un gas inerte.
[29] El método como se describe en [23] o [25] caracterizado por que el medio de liofilización es una cámara de liofilización que tiene una puerta secundaria fácil de abrir y cerrar provista en una abertura creada en una unidad de puerta pequeña abierta cuando los recipientes que alojan la solución que contiene péptido PTH antes de la liofilización se cargan y descargan, controlando de este modo la exposición de la solución que contiene péptido PTH a ambientes aireados en una instalación de producción farmacéutica antes de la liofilización abriendo esta puerta secundaria solo durante la carga del recipiente y cerrando rápidamente la puerta secundaria después de la carga y purga del interior del medio de liofilización con un gas inerte en la etapa de carga.
[30] El método como se describe en [23] o [25] caracterizado por que el medio de liofilización es una cámara de liofilización que tiene una abertura creada en una unidad de puerta pequeña abierta cuando los recipientes que alojan la solución que contiene péptido PTH antes de la liofilización se cargan en y descargan de este medio, estando esta abertura equipada con una cubierta de ajuste del flujo de aire, controlando de este modo la exposición de la solución que contiene péptido PTH a ambientes aireados en una instalación de producción farmacéutica antes de la liofilización
cambiando la cubierta de ajuste del flujo de aire en una dirección en la que el flujo de aire no se dirige a la cámara y purgando el interior del medio de liofilización con un gas inerte en la etapa de carga.
[31] El método como se describe en cualquiera de [28] a [30] en donde el gas inerte es nitrógeno.
[32] El método como se describe en cualquiera de [21] a [31] en donde el recipiente que aloja la solución que contiene péptido PTH es un vial de vidrio.
[33] El método como se describe en cualquiera de [21] a [32] en donde la PTH es PTH(1-34) humana.
[34] El método como se describe en cualquiera de [21] a [33] en donde el ambiente aireado en una instalación de producción farmacéutica es un ambiente aireado en el que 1) el aire es de grado A, 2) aire limpio que ha pasado a través de un filtro HEPA que tiene la capacidad de atrapar partículas que tienen un tamaño de partícula de 0,3 pm con una eficacia de 99,97 % o más se mantiene como un flujo de aire unidireccional hacia abajo desde arriba y 3) la concentración de ozono es 0,001-0,1 ppm.
[35] El método como se describe en cualquiera de [21] a [34] en donde el ambiente aireado en una instalación de producción farmacéutica es un ambiente aireado que contiene una concentración de formaldehído de 0,1 ppm o menos.
[36] El método como se describe en cualquiera de [21] a [35] en donde la cantidad de al menos un análogo de PTH frente a la suma de la cantidad de péptido PTH y la cantidad total de análogos de PTH es de 1,0 % o menos y/o la cantidad total de análogos de PTH frente a la suma de la cantidad de péptido PTH y la cantidad total de análogos de PTH es de 5,0 % o menos en la preparación liofilizada que contiene péptido PTH.
[37] El método como se describe en cualquiera de [21 ] a [36] para controlar la producción de análogos de PTH 1 a 11 descritos en [2].
[38] El método como se describe en cualquiera de [21] a [36] para controlar la producción de análogos de PTH 1' a 11' descritos en [3].
[39] Una preparación liofilizada que contiene péptido PTH fabricado usando el método según cualquiera de [21]-[38].
[40] Un método para producir una preparación liofilizada que contiene péptido PTH de alta pureza como un principio activo, el método caracterizado por que la exposición de una solución que contiene péptido PTH a ambientes aireados en una instalación de producción farmacéutica antes de la liofilización se controla durante la carga en el medio de liofilización; en donde "alta pureza" significa al menos que la cantidad de al menos un análogo de PTH frente a la suma de la cantidad de péptido PTH y la cantidad total de análogos de PTH es 1,0 % o menos y/o que la cantidad total de análogos de PTH frente a la suma de la cantidad de péptido PTH y la cantidad total de análogos de PTH es 5,0 % o menos en la preparación; la etapa de carga es una etapa que dura tres o más horas; el ambiente aireado es un ambiente en el que el aire limpio que ha pasado a través de un filtro HEPA se mantiene como un flujo de aire unidireccional hacia abajo desde arriba; y la velocidad del flujo de aire 20 cm directamente debajo del filtro HEPa es 0,2-1,0 m/s.
La presente descripción también se refiere a un método de ensayo que es importante para cumplir con las leyes y regulaciones y asegurar la compatibilidad de la preparación liofilizada que contiene péptido PTH como un producto farmacéutico. Este método de ensayo se caracteriza por confirmar la presencia de uno o más o todos los análogos de PTH anteriores y/o determina las cantidades presentes. Los siguientes también están abarcados como aspectos y realizaciones preferidas.
[41] Un método para probar una preparación liofilizada que contiene péptido PTH, caracterizándose el método por confirmar la presencia de al menos uno o más de los análogos de PTH 1 a 11 de [2] y/o determinar las cantidades presentes en la preparación liofilizada que contiene péptido PTH.
[42] Un método para probar una preparación liofilizada que contiene péptido PTH, caracterizándose el método por confirmar la presencia de al menos uno o más de los análogos de PTH 1' a 11' de [3] y/o determinar las cantidades presentes en la preparación liofilizada que contiene péptido PTH.
[43] El método como se describe en [41] o [42] en donde la determinación de los análogos de PTH incluye calcular el área del pico correspondiente al análogo de PTH en un cromatograma cuando la absorción ultravioleta de una muestra derivada de una preparación liofilizada que contiene péptido PTH se mide por cromatografía líquida de alto rendimiento.
[44] El método como se describe en [43] que incluye el cálculo de la pureza del péptido PTH en la preparación liofilizada que contiene péptido PTH comparando el área de un pico correspondiente a un análogo de PTH en un cromatograma y el área de pico correspondiente a péptido PTH o la suma del área de pico del péptido PTH y el área de pico de todos los demás análogos de PTH detectados en el mismo cromatograma cuando la absorbancia ultravioleta de una muestra procedente de una preparación liofilizada que contiene péptido PTH se mide mediante cromatografía líquida de alto rendimiento.
[45] El método como se describe en [44] que incluye el cálculo de la pureza del péptido PTH en una preparación liofilizada que contiene péptido PTH comparando el área de ese pico y el área de pico correspondiente al péptido PTH
o la suma del área de pico de péptido PTH y el área de pico de todos los demás análogos de PTH detectados en el mismo cromatograma cuando se usan condiciones de cromatografía de modo que se detecten dos o más análogos de PTH cualesquiera como uno o más picos individuales en el cromatograma.
[46] El método como se describe en cualquiera de [41] a [45] para garantizar que la cantidad de al menos un análogo de PTH frente a la suma de la cantidad de péptido PTH y la cantidad total de análogos de PTH es de 1,0 % o menos y/o la cantidad total de análogos de PTH frente a la suma de la cantidad de péptido PTH y la cantidad total de análogos de PTH es de 5,0 % o menos en una preparación liofilizada que contiene péptido PTH.
[47] El método como se describe en cualquiera de [41] a [46] que incluye la detección del número másico de los análogos de PTH usando un espectrómetro de masas de cromatografía líquida de alto rendimiento.
[48] El método como se describe en cualquiera de [41] a [47] que incluye fraccionar una sustancia que da un pico único en el cromatograma e identificar el número másico de los fragmentos producidos al digerir esta sustancia usando tripsina.
[49] Un método para producir un producto farmacéutico que comprende una preparación liofilizada que contiene péptido PTH que incluye una etapa para llevar a cabo el método de ensayo de cualquiera de [41] a [48].
Los siguientes aspectos también están pensados como preparaciones liofilizadas ilustrativas que contienen péptido PTH de la presente descripción.
[50] Una preparación liofilizada que contiene péptido PTH, caracterizándose la preparación liofilizada que contiene péptido PTH por que al menos uno o más análogos de PTH es 1,0 % o menos frente a la suma de la cantidad de péptido PTH y la cantidad total de análogos de PTH y/o la cantidad total de análogos de PTH es 5,0 % o menos frente a la suma de la cantidad de péptido PTH y la cantidad total de análogos de PTH.
[51] Una preparación liofilizada que contiene péptido PTH, caracterizándose la preparación liofilizada que contiene péptido PTH por que cualquiera de los análogos de PTH respectivos es 1,0 % o menos frente a la suma de la cantidad de péptido PTH y la cantidad total de análogos de PTH y/o la cantidad total de análogos de PTH es 5,0 % o menos frente a la suma de la cantidad de péptido PTH y la cantidad total de análogos de PTH.
[52] Una preparación liofilizada que contiene péptido PTH como se describe en [50] o [51] en donde el análogo de PTH es un análogo como se describe en [2].
[53] Una preparación liofilizada que contiene péptido PTH como se describe en [50] o [51] en donde el análogo de PTH es un análogo como se describe en [3].
[54] Una preparación liofilizada que contiene péptido PTH como se describe en [52] en donde la cantidad de análogos frente a la suma de la cantidad de péptido PTH y la cantidad total de análogos de PTH está en al menos las siguientes relaciones:
la cantidad de análogo 1 es 0,04 % o menos;
la cantidad total de análogo 3 y análogo 4 es 0,11 % o menos;
la cantidad de análogo 5 es 0,26 % o menos;
la cantidad de análogo 7 es 0,33 % o menos;
la cantidad de análogo 8 es un porcentaje seleccionado arbitrariamente de 0,21-1,00 %; y
la cantidad de análogo 9 es 0,68 % o menos.
[55] Una preparación liofilizada que contiene péptido de PTH como se describe en [53] en donde la cantidad de análogos frente a la suma de la cantidad de péptido de PTH y la cantidad total de análogos de PTH está en al menos las siguientes relaciones:
la cantidad de análogo 1' es 0,04 % o menos;
la cantidad total de análogo 3' y análogo 4' es 0,11 % o menos;
la cantidad de análogo 5' es 0,26 % o menos;
la cantidad de análogo 7' es 0,33 % o menos;
la cantidad de análogo 8' es un porcentaje seleccionado arbitrariamente de 0,21-1,00 %; y
la cantidad de análogo 9' es 0,68 % o menos.
[56] Una preparación liofilizada que contiene péptido PTH como se describe en [52] en donde la cantidad de análogo 1, cantidad de análogo 2, cantidad total de análogo 3 y análogo 4, cantidad de análogo 5, cantidad de análogo 6, cantidad de análogo 7, cantidad de análogo 8, cantidad de análogo 9 y cantidad total de análogo 10 y análogo 11 son todas 1,0 % o menos frente a la suma de la cantidad de péptido PTH y la cantidad total de análogos de PTH.
[57] Una preparación liofilizada que contiene péptido PTH como se describe en [53] en donde la cantidad de análogo 1', cantidad de análogo 2', cantidad total de análogo 3' y análogo 4', cantidad de análogo 5', cantidad de análogo 6', cantidad de análogo 7', cantidad de análogo 8', cantidad de análogo 9' y cantidad total de análogo 10' y análogo 11' son todas 1,0 % o menos frente a la suma de la cantidad de péptido PTH y la cantidad total de análogos de PTH.
[58] Una preparación liofilizada que contiene péptido PTH según cualquiera de [50] a [57] en donde la preparación liofilizada que contiene péptido PTH es una preparación alojada en un recipiente de vidrio con tapón.
[59] Una preparación liofilizada que contiene péptido PTH según cualquiera de [50] a [58] en donde la preparación liofilizada que contiene péptido PTH es una preparación de vial de vidrio.
[60] Una preparación liofilizada que contiene péptido PTH según cualquiera de [50] a [59] en donde el péptido PTH es PTH(1-34) humana
La presente invención proporciona una preparación liofilizada que contiene PTH de alta pureza. De manera específica, en la presente invención se inhibe y disminuye la producción de análogos de PTH que se han caracterizado y confirmado que se producen en la preparación liofilizada que contiene PTH y cuya producción no es deseable durante la fabricación farmacéutica. También se puede producir una preparación calificada como producto farmacéutico confirmando y garantizando al mismo tiempo la calidad de la preparación liofilizada que contiene PTH de manera sencilla, rápida y precisa determinando los análogos de PTH.
Breve descripción de los dibujos
La [Figura 1] muestra los cromatogramas cuando se midió la absorbancia ultravioleta (214 nm) mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) tomando como muestra un péptido PTH usado como materia prima de una preparación liofilizada de péptido PTH producida como un ejemplo de trabajo y ejemplo comparativo. El eje horizontal representa el tiempo (min) y el eje vertical representa la intensidad de absorción. El pico grande que aparece aproximadamente a los 20-21 minutos es PTH(1-34) humana. "6 (número rodeado)" corresponde al análogo 7 (análogo 7') y "7 (número rodeado)" corresponde al análogo 8 (análogo 8').
La [Figura 2] muestra el cromatograma cuando se midió la absorbancia ultravioleta (214 nm) mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) tomando como muestra una preparación liofilizada de péptido PTH producida como Ejemplo 1. El eje horizontal representa el tiempo (min) y el eje vertical representa la intensidad de absorción. El pico grande que aparece a los 21,157 min (tiempo de retención) es la PTH(1-34) humana. "1 (número rodeado)" corresponde al análogo 1 (análogo 1'); "2 (número rodeado)" corresponde al análogo 2 (análogo 2'); "3 (número rodeado)" corresponde a una mezcla de análogo 3 y análogo 4' (mezcla de análogo 3' y análogo 4'); "4 (número rodeado)" corresponde al análogo 5 (análogo 5'); "6 (número rodeado)" corresponde al análogo 7 (análogo 7'); "7 (número rodeado)" corresponde al análogo 8 (análogo 8'); "8 (número rodeado)" corresponde al análogo 9 (análogo 9'); "9 (número rodeado)" corresponde a una mezcla de análogo 10 y análogo 11 (mezcla de análogo 10' y mezcla 11').
La [Figura 3] muestra el cromatograma cuando se midió la absorbancia ultravioleta (214 nm) mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) tomando como muestra una preparación liofilizada de péptido PTH producida como Ejemplo comparativo 1. El eje horizontal representa el tiempo (min) y el eje vertical representa la intensidad de absorción. El pico grande que aparece a los 20,279 min (tiempo de retención) es la PTH(1-34) humana. "5 (número rodeado)" corresponde al análogo 6 (análogo 6'); el significado de los otros números rodeados es el mismo que en la figura 2.
La [Figura 4] muestra el cromatograma cuando se midió la absorbancia ultravioleta (214 nm) mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) tomando como muestra una preparación liofilizada de péptido PTH expuesta a ozono como en el Ejemplo de ensayo 2. El eje horizontal representa el tiempo (min) y el eje vertical representa la intensidad de absorción. El pico grande que aparece a los 22,670 min (tiempo de retención) es la PTH(1-34) humana. El significado de los números rodeados es el mismo que en la figura 2.
La [Figura 5] muestra la estructura de un compuesto de óxido de metionina.
La [Figura 6] muestra la estructura de una variante de triptófano.
La [Figura 7] muestra los resultados de cromatografía líquida de alto rendimiento-espectrometría de masas (LC/MS) del análogo 1. El eje horizontal representa el tiempo (min) y el eje vertical representa la intensidad de detección.
La [Figura 8] muestra los resultados de cromatografía líquida de alto rendimiento-espectrometría de masas (LC/MS) del análogo 2. El eje horizontal representa el tiempo (min) y el eje vertical representa la intensidad de detección.
La [Figura 9] muestra los resultados de cromatografía líquida de alto rendimiento-espectrometría de masas (LC/MS) de una mezcla de análogo 3 y análogo 4. El eje horizontal representa el tiempo (min) y el eje vertical representa la intensidad de detección.
La [Figura 10] muestra los resultados de cromatografía líquida de alto rendimiento-espectrometría de masas (LC/MS) del análogo 5. El eje horizontal representa el tiempo (min) y el eje vertical representa la intensidad de detección.
La [Figura 11] muestra los resultados de cromatografía líquida de alto rendimiento-espectrometría de masas (LC/MS) del análogo 6. El eje horizontal representa el tiempo (min) y el eje vertical representa la intensidad de detección.
La [Figura 12] muestra los resultados de cromatografía líquida de alto rendimiento-espectrometría de masas (LC/MS) del análogo 7. El eje horizontal representa el tiempo (min) y el eje vertical representa la intensidad de detección.
La [Figura 13] muestra los resultados de cromatografía líquida de alto rendimiento-espectrometría de masas (LC/MS) del análogo 8. El eje horizontal representa el tiempo (min) y el eje vertical representa la intensidad de detección.
La [Figura 14] muestra los resultados de cromatografía líquida de alto rendimiento-espectrometría de masas (LC/MS) del análogo 9. El eje horizontal representa el tiempo (min) y el eje vertical representa la intensidad de detección.
La [Figura 15] muestra los resultados de cromatografía líquida de alto rendimiento-espectrometría de masas (LC/MS) de una mezcla de análogos 10 y 11. El eje horizontal representa el tiempo (min) y el eje vertical representa la intensidad de detección.
La [Figura 16] es un diagrama esquemático que muestra un ejemplo de medios de liofilización preferidos de la presente invención.
La [Figura 17] es un diagrama esquemático que muestra un ejemplo de medios de liofilización preferidos de la presente invención.
La presente invención se describirá ahora con más detalle.
(1) Péptido PTH
La expresión "péptido PTH" en la presente descripción se usa como un término colectivo para PTH natural y sustancias de actividad fisiológica equivalente. La actividad fisiológica de PTH se caracteriza por actuar para elevar el calcio sérico. Los péptidos PTH preferidos abarcan PTH natural y péptidos parciales de los mismos, que pueden ser péptidos que tienen un peso molecular de aproximadamente 4000 a 10.000. Sin embargo, Los péptidos PTH son aquellos en donde ninguno de los restos de aminoácidos constituyentes se ha modificado químicamente en comparación con la forma natural; no incluyen los (2) análogos de PTH analizados posteriormente. Los ejemplos concretos de péptidos parciales incluyen PTH(1-34) humana, PTH humana (1-35), Pt H humana (1-36), PTH humana (1-37), PTH humana (1-38), PTH humana (1-84) y similares, todas los cuales tienen una secuencia de 34-84 aminoácidos. De manera específica, la PTH(1-34) humana es un péptido parcial de la secuencia de forma natural correspondiente a los números de aminoácidos 1-34 de PTH humana natural. Se prefieren PTH(1-34) humana y PTH humana (1-84) y se prefiere especialmente PTH(1-34) humana. La secuencia de aminoácidos de PTH(1-34) humana es la siguiente:
[Fórmula química 4]
H-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe-OH (SEQ ID NO: 4)
El péptido PTH de la presente descripción también puede estar presente como una sal formada con uno o más ácidos orgánicos volátiles. Los ejemplos de ácidos orgánicos volátiles incluyen ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido acético y similares. Como un ejemplo preferido, se puede proporcionar ácido acético. La relación de los dos cuando el péptido PTH libre y un ácido orgánico volátil forman una sal no está particularmente restringida mientras se forme una sal. Por ejemplo, ya que la PTH(1-34) humana tiene nueve restos de aminoácidos básicos y cuatro restos de aminoácidos ácidos en su molécula, teniendo en cuenta la formación de sales en estas moléculas, el resto de aminoácido básico 5 puede convertirse en un equivalente químico de ácido acético. Por ejemplo, si se usa un contenido de ácido acético representado por el peso de ácido acético * 100 (%)/peso del péptido de PTH(1-34) humana como la cantidad de ácido acético, como una teoría, el equivalente químico de ácido acético frente a PTH (1-34) humana libre se convierte en aproximadamente 7,3 % (% en peso). En esta memoria descriptiva, la PTH (1-34) humana libre también se denomina en ocasiones "teriparatida", y el acetato de teriparatida también se denomina en ocasiones "acetato de teriparatida". El contenido de ácido acético en acetato de teriparatida no está particularmente restringido siempre que la teriparatida y el ácido acético formen una sal. Por ejemplo, puede ser 7,3 %, que es el equivalente químico teórico anterior, o superior, o puede ser de más del 0 % a menos del 1 %. Son ejemplos más concretos del contenido de ácido acético en acetato de teriparatida 1-7 %, preferiblemente 2-6 %.
Sin embargo, independientemente de si el péptido PTH de la presente descripción es un compuesto libre o una sal del mismo, la cantidad del péptido PTH en la preparación de la presente descripción, la cantidad de diversos análogos de PTH, la cantidad de mezcla de análogos de PTH y los análogos de PTH totales se pueden determinar mediante análisis de HPLC. Debe observarse que en este caso el péptido PTH y los análogos de PTH se determinan como compuestos libres.
(2) Análogos de PTH
La expresión "análogo de PTH" en la presente descripción se define en sentido amplio como uno detectado como un pico diferente del péptido PTH que es el principio activo en el cromatograma cuando se somete una muestra de una preparación liofilizada que contiene péptido PTH a HPLC. Por lo tanto, si se detectan como un pico diferente del péptido PTH original en el cromatograma, todas las sustancias químicas incluidas en este pico pueden considerarse juntas como un único "análogo de PTH" incluso cuando dos o más sustancias químicas separadas están presentes en la mezcla dentro del pico. Es decir, para fines de medición general y para confirmar la pureza de una preparación liofilizada, incluso una mezcla de múltiples sustancias químicas detectables como un solo pico en el cromatograma de
HPLC se denomina exhaustivamente "análogo" y se realizan en general confirmación de pureza, cálculo de pureza y similares con respecto a un solo pico que consiste en dicha mezcla como un "análogo" por conveniencia. En consecuencia, no existe ningún problema con respecto a una mezcla de múltiples sustancias químicas detectadas como un solo pico en HPLC en condiciones dadas exhaustivamente como un tipo de "análogo de PTH".
En la presente descripción, los análogos de PTH que se ha descubierto que se producían durante la producción de una preparación liofilizada que contenía péptido PTH se caracterizaron como se muestra en la Tabla 1 a continuación.
[Tabla 1]
Tabla 1: Caracterización de análogos de PTH
En la tabla 1 anterior, T1-T3 son fragmentos normales producidos cuando cada análogo es digerido por tripsina y son los siguientes cuando se enumeran basándose en la secuencia de aminoácidos de la secuencia de PTH(1-34) humana.
[Fórmula química 5]
T1: (correspondiente a las posiciones 1-13 de PTH(1-34) humana
Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys (SEQ ID NO: 1)
T2: (correspondiente a las posiciones 14-20 de PTH(1-34) humana His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg (SEQ ID NO: 2) T3: (correspondiente a las posiciones 21-25 de PTH(1-34) humana Val-Glu-Trp-Leu-Arg (SEQ ID NO: 3) Los números de los aminoácidos modificados en la tabla 1 se expresan como los números de aminoácidos correspondientes de la secuencia de PTH(1-34) humana. La misma notación se usa en esta memoria descriptiva a menos que se indique otra cosa.
En las estructuras estimadas de la tabla 1, PTH(1-34) humana-Met 8 [O]-Met 18 [O]-Trp 23 [dioxidación] (análogo 1') significa un análogo de PTH en el que los restos correspondientes a la metionina de posición 8 y 18 de PTH(1-34) humana son cada uno restos de sulfóxido de metionina, el resto correspondiente al triptófano de posición 23 es un resto mostrado por la siguiente estructura (a) (resto de oxidación de Trp 23 (a)) y las otras estructuras son iguales que el péptido PTH original.
[Fórmula química 6]
PTH(1-34) humana-Met 8 [O]-Met 18 [O]-Trp 23 [dioxidación-eliminación de ácido fórmico] (análogo 2') significa un análogo de PTH en el que los restos correspondientes a la metionina de posición 8 y 18 de PTH(1-34) humana son cada uno restos de sulfóxido de metionina, el resto correspondiente al triptófano de posición 23 es un resto mostrado por la siguiente estructura (b) (resto de oxidación de Trp 23 (b)) y las otras estructuras son iguales que el péptido PTH original.
[Fórmula química 7]
De manera similar, PTH(1-34) humana-Met 8 [O]-Met 18 [O] (análogo 3') significa un análogo de PTH en el que los restos correspondientes a la metionina de posición 8 y 18 de PTH(1-34) humana son restos de sulfóxido de metionina y las otras estructuras son iguales que el péptido PTH original. PTH(1-34) humana-Met 8 [O]-Trp 23 [dioxidación] (análogo 4') significa un análogo de PTH en el que el resto correspondiente a la metionina de posición 8 de PTH(1-34) humana es un resto de sulfóxido de metionina, el resto correspondiente al triptófano de posición 23 es un resto de oxidación de Trp 23 (a) y las otras estructuras son iguales que el péptido PTH original. Asimismo, el análogo 3' y el análogo 4' tienden a detectarse como un solo pico, dependiendo de las condiciones de HPLC. En este caso, el análogo de PTH puede definirse como una mezcla de análogo 3' y análogo 4' como se ha analizado anteriormente.
PTH(1-34) humana-Met 18 [O]-Trp 23 [dioxidación] (análogo 5') significa un análogo de PTH en el que el resto correspondiente a la metionina de posición 18 de PTH(1-34) humana es un resto de sulfóxido de metionina, el resto correspondiente al triptófano de posición 23 es un resto de oxidación de Trp 23 (a) y las otras estructuras son iguales que el péptido PTH original.
PTH(1-34) humana-Met 18 [O]-Trp 23 [dioxidación-eliminación de ácido fórmico] (análogo 6') significa un análogo de PTH en el que el resto correspondiente a la metionina de posición 18 de PTH(1-34) humana es un resto de sulfóxido de metionina, el resto correspondiente al triptófano de posición 23 es un resto de oxidación de Trp 23 (b) y las otras estructuras son iguales que el péptido PTH original.
PTH(1-34) humana-Met 8 [O] (análogo 7') significa un análogo de PTH en el que el resto correspondiente a la metionina de posición 8 de PTH(1-34) humana es un resto de sulfóxido de metionina y las otras estructuras son iguales que el péptido PTH original.
PTH(1-34) humana-Met 18 [O] (análogo 8') significa un análogo de PTH en el que el resto correspondiente a la metionina de posición 18 de PTH(1-34) humana es un resto de sulfóxido de metionina y las otras estructuras son iguales que el péptido PTH original.
PTH(1-34) humana-Trp 23 [dioxidación] (análogo 9') significa un análogo de PTH en el que el resto correspondiente al triptófano de posición 23 de PTH(1-34) humana es un resto de oxidación de Trp 23 (a) y las otras estructuras son iguales que el péptido PTH original.
PTH(1-34) humana-Trp 23 [monoxidación] (análogo 10') significa un análogo de PTH en el que el resto correspondiente al triptófano de posición 23 de PTH(1-34) humana es un resto mostrado por la siguiente estructura (c)-1 o (c)-2 (resto de oxidación de Trp 23 (c)) de resto y las otras estructuras son iguales que el péptido PTH original.
[Fórmula química 8]
PTH(1-34) humana-Trp 23 [dioxidación-eliminación del ácido fórmico] (análogo 11') significa un análogo de PTH en el que el resto correspondiente al triptófano de posición 23 de PTH(1-34) humana es un resto de oxidación de Trp 23 (b) y las otras estructuras son iguales que el péptido PTH original. Asimismo, el análogo 10' y el análogo 11' tienden a detectarse como un solo pico, dependiendo de las condiciones de HPLC. En este caso, el análogo de PTH puede definirse como una mezcla de análogo 10' y análogo 11' como se ha analizado anteriormente.
En los análogos anteriores 1' a 11', el péptido PTH cambia porque se introducen los restos de aminoácidos modificados producidos por la oxidación de metionina o triptófano. Por lo tanto, es lógico suponer que la producción de los análogos de PTH de la presente descripción se inicia por contacto entre una sustancia que tiene capacidad oxidante y el péptido PTH. En esta memoria descriptiva, una "sustancia que tiene capacidad oxidante" significa una sustancia que tiene la capacidad de oxidar un aminoácido estructural del péptido pTh , especialmente metionina o triptófano. Dado que ozono, formaldehído y otras moléculas gaseosas oxidantes de este tipo están presentes en ocasiones en el aire en una instalación de producción farmacéutica, como se ha analizado anteriormente, dichas sustancias capaces de oxidar metionina y triptófano que pueden estar contenidas en el aire en una instalación de producción farmacéutica son de interés como "sustancias que tienen capacidad oxidante" en la presente memoria descriptiva.
Asimismo, como resulta evidente a partir de lo anterior, la definición anterior de análogos de PTH se puede aplicar incluso cuando el péptido PTH contenido como principio activo es distinto de la PTH(1-34) humana. Por ejemplo, cuando se usa PTH humana (1-84) como principio activo, el análogo 1' correspondiente también se puede expresar como PTH humana (1-84)-Met 8 [O]-Met 18 [O]-Trp 23 [dioxidación]. En este caso, el análogo puede especificarse como uno en el que los restos de metionina de posición 8 y 18 de PTH humana (1-84) son cada uno restos de sulfóxido de metionina, el resto de triptófano de posición 23 es un resto de oxidación de Trp 23 (a) y las otras estructuras son iguales que PTH humana (1-84).
(3) Detección y determinación de análogos de PTH
Los análogos de PTH en una preparación liofilizada que contiene PTH se pueden detectar o determinar produciendo una muestra mediante la disolución de la preparación en un disolvente adecuado (tampón fosfato que contiene cloruro de benzalconio o similar) y sometiendo esta muestra a HPLC en, por ejemplo, las siguientes condiciones.
<Condiciones de HPLC>
a) Detector: Absorciómetro ultravioleta (longitud de onda de medición: 214 nm)
b) Columna: Tubo de acero inoxidable de 150 mm de longitud con un diámetro interno de 4,6 mm empaquetado con 3,5 pm de gel de sílice octadecilsililado para cromatografía líquida (Zorbax 300SB-C18 fabricado por Agilent Technologies o un producto equivalente)
c) Temperatura de la columna: Temperatura constante cercana a 40 °C
d) Fase móvil:
Fase móvil A: Disolver 28,4 g de sulfato de sodio anhidro en 900 ml de agua y llevarlo a 1000 ml añadiendo agua después de añadir ácido fosfórico para ajustar el pH a 2,3. Añadir 100 ml de acetonitrilo a estos 900 ml de líquido.
Fase móvil B: Disolver 28,4 g de sulfato de sodio anhidro en 900 ml de agua y llevarlo a 1000 ml añadiendo agua después de añadir ácido fosfórico para ajustar el pH a 2,3. Añadir 500 ml de acetonitrilo a 500 ml de este líquido.
e) Suministro de fase móvil: El control del gradiente de concentración se proporciona variando la relación de mezcla de la fase móvil A y la fase móvil B como se muestra en la tabla 2.
[Tabla 2]
Tabla 2: Control de gradiente de concentración
f) Caudal: 1,0 ml/min
g) Tiempo de detección: 45 minutos después de la inyección de la solución de muestra. Sin embargo, esto es de la parte posterior del pico del disolvente.
Ya que el péptido PTH y análogos de PTH de la presente descripción tienen absorbancia sustancial en la región ultravioleta, la supervisión de la absorción ultravioleta es ventajosa para su detección y determinación. La longitud de onda de medición no está particularmente restringida siempre que permita la detección del péptido PTH y análogos de PTH. Se pueden seleccionar una o más longitudes de onda, por ejemplo, en el intervalo de 210-360 nm, preferiblemente 210-280 nm y más preferiblemente 210-254 nm. Un ejemplo de una longitud de onda adecuada es 214 nm. Se puede producir un cromatograma basado en los valores medidos de esta absorción ultravioleta.
La cantidad de cada análogo de PTH y la cantidad de péptido PTH se puede determinar calculando cada área de pico (p. ej., mediante integración automática) en el cromatograma basado en el cromatograma obtenido realizando HPLC como se ha analizado anteriormente. La cantidad de cada análogo de PTH (%) y la cantidad total de análogos de PTH (%) se pueden determinar y comparar basándose en los valores calculados mediante las siguientes fórmulas 1 y 2. Asimismo, el "área de pico total" en las fórmulas es un valor determinado mediante la suma del área de pico del péptido PTH y las áreas de picos de todos los demás análogos de PTH detectados en el cromatograma. Por lo tanto, el "área de pico total" corresponde a la "suma de la cantidad de péptido PTH y la cantidad total de análogos de PTH". Además, a menos que se indique específicamente de otro modo, "%" tiene el significado de la siguiente fórmula en la presente descripción.
<Fórmula 1>
Cantidad de cada análogo de PTH (%) = (área de pico de cada análogo/área de pico total)*100
<Fórmula 2>
Cantidad total de análogos de PTH (%) = (suma total de áreas de pico de cada análogo/área de pico total)*100
Asimismo, los análogos 3 y 4 (análogos 3' y 4') producidos a partir de PTH(1-34) humana se eluyen como un solo pico, como se ha mencionado anteriormente, cuando la HPLC se lleva a cabo en las condiciones anteriores. Ya que la consideración de este pico único como un análogo no afecta a los resultados cuando se usa para confirmar la pureza o medir la preparación en este caso, el pico mixto de los análogos 3 y 4 (análogos 3' y 4') puede considerarse como un análogo. Sucede lo mismo también para los análogos 10 y 11 (análogos 10' y 11').
La tabla 3 a continuación muestra un ejemplo de medición normal cuando se realizó HPLC en las condiciones anteriores en una muestra procedente de una preparación liofilizada que contiene PTH(1-34) humana. Asimismo, la notación "tiempo de retención relativo aproximado" en la tabla se debe a que el tiempo de retención relativo también cambia en ocasiones según la columna usada o la velocidad de flujo de la fase móvil. No obstante, cada análogo puede identificarse y determinarse basándose en el patrón del cromatograma tomando este tiempo de retención relativo como criterio incluso en este caso.
[Tabla 3]
Tabla 3: Ejemplo de medición de HPLC
(4) Preparación liofilizada que contiene péptido PTH
Una preparación liofilizada que contiene péptido PTH de la presente descripción significa una preparación liofilizada que contiene péptido PTH como principio activo.
Una realización de la preparación liofilizada que contiene péptido PTH de la presente descripción es una preparación liofilizada que contiene péptido PTH en donde la cantidad de un análogo de PTH en la preparación es 1,0 % o menos frente a la "suma de la cantidad de péptido PTH y la cantidad total de análogos de PTH" y/o la cantidad total de análogos de PTH en la preparación es 5,0 % o menos frente a la "suma de la cantidad de péptido PTH y la cantidad total de análogos de PTH".
Otra realización de la preparación liofilizada que contiene péptido PTH de la presente descripción es una preparación liofilizada que contiene péptido PTH en donde la cantidad de cualquiera de los análogos de PTH respectivos es 1,0 % o menos frente a la "suma de la cantidad de péptido PTH y la cantidad total de análogos de PTH" y/o la cantidad total de análogos de PTH en la preparación es 5,0 % o menos frente a la "suma de la cantidad de péptido PTH y la cantidad total de análogos de PTH". Asimismo, "1,0 % o menos" y "5,0 % o menos" significan que no está contenido absolutamente ningún análogo de PTH en la preparación liofilizada que contiene péptido PTH de la presente descripción o cuando está contenido ese % o menos.
Preferiblemente, la preparación liofilizada que contiene péptido PTH de la presente descripción no contiene más del 1,0 % de al menos uno o más análogos de PTH frente a la "suma de la cantidad de péptido PTH y la cantidad total de análogos de PTH", y más preferiblemente no contiene más del 1,0 % de ningún análogo de PTH frente a la "suma de la cantidad de péptido PTH y la cantidad total de análogos de PTH". Además, cuando dos análogos dan un solo pico en el cromatograma, como se ha mencionado anteriormente, el pico único se considera un análogo y el análogo así considerado más preferiblemente no está contenido en una cantidad que supere el 1,0 % frente a la "suma de la cantidad de péptido PTH y la cantidad total de análogos de PTH". La cantidad de cada análogo de PTH en la preparación es preferiblemente "1,0 % o menos", pero también se prefieren 0,9 % o menos, 0,8 % o menos, 0,7 % o menos y 0,6 % o menos. Además, la cantidad total de análogos de PTH es preferiblemente "5,0% o menos", pero también se prefieren 4,5% o menos, 4,0% o menos, 3,5% o menos, y 3,0% o menos.
Un ejemplo de una preparación liofilizada adecuada que contiene péptido PTH de la presente descripción aparece a continuación en la tabla 4. (Asimismo, la "cantidad total de PTH" en la tabla significa la "suma de la cantidad de péptido PTH y la cantidad total de análogos de PTH").
[Tabla 4]
Tabla 4: Preparación liofilizada adecuada que contiene péptido PTH de la presente descripción
Para explicar mejor la preparación liofilizada que contiene péptido PTH de la presente descripción, la preparación liofilizada que contiene péptido PTH puede contener diversos aditivos. Los ejemplos de aditivos incluyen azúcares, aminoácidos, cloruro de sodio y similares. Cuando se usan azúcares como aditivos, se añade preferiblemente manitol, glucosa, sorbitol, inositol, sacarosa, maltosa, lactosa o trehalosa en una cantidad de 1 en peso o más (preferiblemente 50-1000 en peso) por peso de péptido PTH. Cuando se usan azúcares y cloruro de sodio como aditivos, se añade preferiblemente cloruro de sodio en una cantidad de 1/1000-1/5 en peso (preferiblemente de 1/100 a 1/10 en peso) por peso de azúcares.
(5) Recipiente de la preparación liofilizada que contiene péptido PTH de la presente descripción
El recipiente usado para la preparación liofilizada que contiene péptido PTH de la presente descripción no está particularmente restringido, pero la preparación es preferiblemente una preparación liofilizada que contiene péptido PTH alojado en un recipiente de vidrio con tapón. El material del tapón no está particularmente restringido, pero se prefiere goma. El tapón preferiblemente se lava, se esteriliza y/o se seca.
La preparación liofilizada que contiene péptido PTH de la presente descripción alojada en un recipiente de vidrio con tapón es, por ejemplo, una preparación liofilizada que contiene péptido pTh alojado en un vial de vidrio que tiene un tapón de goma (preparación de vial de vidrio), preparación de kit que comprende una preparación liofilizada que contiene péptido PTH alojado en un vial de vidrio que tiene un tapón de goma y una ampolla llena de manera estéril con solución acuosa para disolución, preparación del kit que comprende una preparación liofilizada que contiene péptido PTH y una jeringa precargada llena de manera estéril con solución acuosa para disolución o preparación de doble cámara de vidrio (están presentes dos cámaras en una jeringa, una cámara que contiene preparación liofilizada que contiene péptido PTH y la otra que contiene solución acuosa para disolución). Una preparación de vial de vidrio es la más preferida como la preparación liofilizada que contiene péptido PTH de la presente descripción. Los ejemplos del material del tapón de goma incluyen goma de butilo clorado, goma de butilo normal, goma de butadieno, goma de isopreno, goma de silicona, elastómero y similares. Se prefiere vidrio de silicato como el vidrio.
(6) Producción de una preparación liofilizada que contiene péptido PTH
Se produce una preparación liofilizada mediante un proceso que normalmente incluye cualquiera o todas las siguientes etapas, dependiendo de su uso. A menos que se indique otra cosa, la preparación liofilizada que contiene péptido PTH de la presente descripción también se puede producir según las siguientes etapas. Específicamente, el esquema de producción de la preparación liofilizada que contiene péptido PTH de la presente descripción incluye al menos una etapa de preparación de solución que contiene principio activo y una etapa de liofilización explicada a continuación. Habitualmente, incluye una etapa de preparación de solución que contiene principio activo, etapa de carga y etapa de liofilización, y preferiblemente incluye una etapa de preparación de solución que contiene principio activo, etapa de filtración aséptica y distribución de solución farmacológica, etapa de carga, etapa de liofilización y etapa de envasado.
1) Etapa de preparación de solución de principio activo
Esta etapa disuelve un compuesto a granel del principio activo y diversos aditivos según sea necesario en un disolvente (p. ej., agua para inyección). Pueden realizarse ajuste del pH de la solución, ajuste del volumen de la solución y similares según sea necesario. El tiempo necesario para esta etapa no está particularmente restringido siempre que
esté dentro del intervalo aceptable para la producción industrial, pero puede ser de 0,5-5 horas, habitualmente aproximadamente 1-3 horas.
Cuando el péptido PTH de la presente descripción es el principio activo, es preferible disolver el péptido PTH a granel por adelantado y añadirlo a una solución en la que se han disuelto los diversos aditivos. Los ejemplos de aditivos incluyen excipientes, estabilizantes, adyuvantes de disolución, antioxidantes, analgésicos, agentes isotonificantes, reguladores del pH y conservantes.
2) etapa de filtración aséptica y distribución de solución farmacológica
Esta etapa incluye filtración aséptica de la solución que contiene principio activo preparada en la etapa anterior y llenar un recipiente adecuado para la realización de la etapa de liofilización explicada a continuación con esta solución aséptica filtrada (solución farmacológica).
En una etapa normal, se lleva a cabo filtración aséptica usando un filtro. Se pueden usar diversos productos comerciales como el filtro para filtración aséptica. El tamaño de poro del filtro es preferiblemente 0,2 pm o menos o 0,22 pm o menos. Los expertos en la técnica conocen bien equipamiento específico y similares para realizar filtración aséptica. Dicha filtración aséptica hace posible preparar una solución farmacológica para producir una preparación liofilizada para utilizar como producto farmacéutico.
Los especialistas en la técnica también conocen bien el llenado de solución farmacológica normal en esta etapa. Habitualmente, los recipientes individuales se llenan directamente con solución farmacológica después de filtración aséptica de la solución del principio activo. Como alternativa, se puede filtrar de manera aséptica una gran cantidad de solución de una vez y distribuirse posteriormente en recipientes adecuados para su uso en la siguiente etapa. Un ejemplo de estos recipientes es un vial de vidrio que se puede tapar con un tapón de goma o similar. El uso de dichos viales de vidrio es provechoso en la producción de una preparación en un vial de vidrio.
El tiempo necesario para esta etapa tampoco está particularmente restringido siempre que esté dentro del intervalo aceptable para la producción industrial, pero puede ser de 0,5-2 horas, habitualmente 0,5-1 hora, como la etapa de filtración y 3-10 horas, habitualmente 6-10 horas, como la etapa de llenado.
Asimismo, cuando la preparación liofilizada que contiene péptido PTH de la presente descripción se convierte en una preparación en un vial de vidrio, se puede llenar un vial de vidrio, por ejemplo, con aproximadamente 1 g (preferiblemente 0,3-3 g, más preferiblemente 0,5-0,6 g) de solución filtrada de manera aséptica que contiene péptido PTH.
3) Etapa de carga
La expresión etapa de carga significa aquí una serie de etapas por las que los recipientes llenos preparados como se ha descrito anteriormente se transportan (transfieren) al medio de liofilización usado en la siguiente etapa y se cargan y colocan en ese medio.
Los tapones de los recipientes llenos están habitualmente abiertos o parcialmente abiertos para secar al vacío la solución llena congelada en una etapa posterior en la producción de una preparación liofilizada. Un tapón abierto significa que el tapón está completamente abierto y un tapón parcialmente abierto significa que el tapón no está abierto pero no está cerrado. Esto hace posible secar al vacío la solución farmacológica en el recipiente después de congelar. Por ejemplo, cuando el producto es una preparación en un vial de vidrio, se crea un estado de tapón parcialmente abierto como anteriormente al tapar parcialmente el vial lleno usando un tapón de goma después de llenar el vial de vidrio con solución filtrada de manera aséptica (solución farmacológica). Cuando la preparación liofilizada que contiene péptido PTH de la presente descripción se prepara como una preparación en un vial de vidrio o similar, también se incluye una etapa para proporcionar tapado parcial de esta manera en esta etapa de carga.
Un medio de liofilización es un medio que hace posible secar la solución congelada al vacío. Un medio para producción industrial está preferiblemente provisto de una función de refrigeración adecuada para congelar la solución o preferiblemente provisto de una función para calentar adecuadamente el material para liofilizar durante este tratamiento para acelerar la liofilización. Ya que el material para liofilizar se carga en una cámara en un medio de liofilización normal adecuado para producción industrial, este medio tiene una puerta grande (también denominada "puerta grande" en lo sucesivo en el presente documento) que corresponde básicamente a toda su superficie frontal. Un medio de liofilización normal es una cámara de liofilización (también denominada "liofilizador") y se comercializan muchas formas de esta.
Para explicar esta etapa a modo de ejemplo, tomando una preparación en viales de vidrio como ejemplo de la preparación que se va a producir, un proceso mediante el cual los viales de vidrio llenos con solución farmacológica obtenida en la etapa anterior "2)" se tapan parcialmente y se transportan al medio de liofilización y cada vial se carga secuencialmente o una unidad de cantidad se carga junta al mismo tiempo en la cámara de liofilización y se coloca en la misma corresponde a esta etapa. Asimismo, cuando se indica aquí que cada vial se "carga secuencialmente", dependiendo del diseño de la instalación de producción farmacéutica, esto puede significar que cada vial se llena uno tras otro de forma continua mediante la etapa de distribución de solución de fármaco anterior y después secuencialmente cada vial se tapa parcialmente y se transfiere (transporta) al medio de liofilización. Habitualmente, sin embargo, ya que el proceso pasa a
la siguiente etapa de liofilización después de que todos los viales que pueden tratarse a la vez por el medio de liofilización se hayan cargado en el medio de liofilización, cada uno de los viales transportados como se ha descrito anteriormente se introducen uno tras otro (es decir, "carga secuencial") y se coloca en el medio de liofilización hasta alcanzar la cantidad que se puede tratar de una vez. Sin embargo, en el caso de dicha "carga secuencial", la "etapa de carga" de la presente descripción significa una etapa que comienza con un determinado (primer) vial después de que se haya completado la etapa de distribución de solución farmacológica hasta que el vial final para liofilizar junto con este (primer) vial (es decir, de una vez) se haya cargado y colocado en el medio de liofilización.
Cargar los viales "en una unidad de cantidad juntos al mismo tiempo" puede significar, por ejemplo, que hay múltiples bandejas en la cámara de liofilización y múltiples viales llenos de solución farmacológica se colocan juntos en cada bandeja cuando se colocan en la cámara de liofilización y en ocasiones estas bandejas se pueden mover hacia arriba y hacia abajo por conveniencia cuando se cargan los viales llenos de solución farmacológica. En este caso también, la "etapa de carga" de la presente descripción significa una etapa que comienza con un determinado (primer) vial después de que se haya completado la etapa de distribución de solución farmacológica hasta que el vial final para liofilizar junto con este (primer) vial se haya cargado y colocado en el medio de liofilización. En cualquier caso, los viales llenos de solución farmacológica se dejan en un estado parcialmente abierto en esta etapa hasta que comience la siguiente etapa de liofilización y pueden exponerse al ambiente aireado en una instalación de producción farmacéutica explicada a continuación.
El tiempo necesario para esta etapa tampoco está particularmente restringido siempre que esté dentro del intervalo aceptable para la producción industrial, pero es de 3-10 horas, habitualmente aproximadamente 6-10 horas.
4) Etapa de liofilización
Esta es una etapa para sublimar agua del material congelado para que se seque a presión reducida mediante el medio de liofilización anterior. Cuando se produce una preparación liofilizada en viales de vidrio, los viales se pueden colocar en un estado abierto o parcialmente abierto a presión reducida (por ejemplo, con los viales parcialmente tapados) y sellados al final de la liofilización después de que el espacio en el vial se haya purgado con nitrógeno.
El tiempo necesario para esta etapa varía dependiendo de las capacidades del medio de liofilización, la cantidad de sustancia para liofilizar y similares, y debería estar dentro del intervalo aceptable para la producción industrial. Habitualmente, es de aproximadamente 24-72 horas.
5) Etapa de cierre
Esta etapa puede incluirse cuando se produce una preparación liofilizada en un vial de vidrio. De manera específica, es una etapa por la que los viales de vidrio liofilizados obtenidos en la etapa anterior "4)" se cierran mediante una tapa de aluminio por una máquina de taponado de tipo prensa o similar.
6) Etapa de envasado
Esta es una etapa que une una etiqueta a la preparación y la envasa en una caja de papel o similar.
Cuando se produce una preparación liofilizada como un producto farmacéutico, la instalación de producción debe ser una instalación que cumpla con las prácticas correctas de fabricación farmacéutica. Esta instalación cuenta con equipos de preparación de solución farmacológica, equipos de filtración aséptica y equipos (medios) de liofilización y, además de estos, equipos de producción de agua para inyección, equipo de llenado y taponado de viales, máquinas de tapado, etiquetadoras y similares para implementar las etapas explicadas anteriormente.
Cuando se produce una preparación liofilizada como un producto farmacéutico, todas las etapas anteriores 1)-6) o al menos desde el final de la etapa de filtración aséptica hasta el comienzo de la etapa de liofilización deberían llevarse a cabo en ambientes aireados en una instalación de producción farmacéutica. Es decir, el ambiente aireado de la instalación de producción farmacéutica difiere del simple ambiente aireado exterior. De manera específica, es necesario que el ambiente aireado en una instalación para producción de una inyección estéril (farmacéutica) sea "un área crítica de alta limpieza (el contenido de micropartículas en suspensión de tamaño de 0,5 pm o más por m3 de aire debe ser 3520 o menos tanto durante el tiempo de trabajo como durante el de descanso)". Esta calidad del aire corresponde al grado A (denominado clase 100 o ISO 5) según las normas de calidad del aire nacionales e internacionales de uso común actuales.
El ambiente aireado en la instalación que produce una preparación liofilizada que contiene péptido PTH de la presente descripción debería ser al menos equivalente al ambiente aireado en la instalación de producción de inyección estéril anterior, más preferiblemente, un ambiente que mantiene un flujo unidireccional hacia abajo desde arriba de aire limpio que ha pasado a través de filtros HEPA capaces de atrapar partículas de 0,3 pm de tamaño con una eficacia de 99,97 % o más. La velocidad del flujo de aire es preferiblemente 0,2-1,0 m/s en una ubicación 20 cm por debajo del filtro HEPA y 0,1-0,8 m/s en la ubicación donde se lleva a cabo el trabajo de producción, más preferiblemente 0,4-0,7 m/s en una ubicación 20 cm por debajo del filtro HEPA y 0,3-0,5 m/s en la ubicación donde se lleva a cabo el trabajo de producción.
Para crear un ambiente aireado más estéril en una instalación de producción farmacéutica, bacterias suspendidas en el
aire y bacterias adheridas a la maquinaria, paredes, suelos y otras instalaciones similares se esterilizan usando ozono o formaldehído o productos químicos con capacidad oxidante, tales como peróxido de hidrógeno, ácido peracético, dióxido de cloro, glutaraldehído y similares, como desinfectantes. La concentración residual de formaldehído después de fumigación y esterilización por formaldehído generalmente debería mantenerse a 0,1 ppm o menos, preferiblemente 0,08 ppm o menos. Asimismo, con respecto a ozono, el ozono generalmente está presente incluso en el aire exterior en una concentración de 0,001-0,02 ppm como un valor diario promedio. En ocasiones, también están presentes concentraciones de aproximadamente 0,02-0,1 ppm temporalmente dependiendo del tiempo, la ubicación y la estación.
Como una realización de la presente descripción, un método para producir una preparación liofilizada que contiene péptido PTH se caracteriza por que la exposición de la solución que contiene péptido PTH al ambiente aireado en una instalación de producción farmacéutica se controla durante el proceso del curso cuando es necesario un tiempo sustancial en el ambiente aireado en una instalación de producción farmacéutica como se ha descrito anteriormente al comienzo de la etapa para preparar una solución de péptido PTH (principio activo), especialmente desde el final de la etapa de distribución de la solución farmacológica hasta el comienzo de la etapa de liofilización de la solución farmacológica (es decir, etapa de carga).
En la presente descripción, "exposición a ambientes aireados en una instalación de producción farmacéutica está controlada" y "control de la exposición a ambientes aireados en una instalación de producción farmacéutica" significan que al menos uno o más del fármaco a granel de péptido PTH, la solución que contiene péptido PTH y la preparación liofilizada de péptido PTH no tienen ningún contacto en absoluto con ambientes aireados en una instalación de producción farmacéutica y que este contacto está sustancialmente restringido (p. ej., tiempo y nivel de contacto). Por ejemplo, en el caso de un ambiente en el que el aire limpio que ha pasado a través de filtros h EpA como se ha descrito anteriormente se mantiene como un flujo unidireccional en una dirección hacia abajo desde arriba (denominado en lo sucesivo en el presente documento "flujo de aire"), esto incluye la provisión de un medio para controlar el tiempo en contacto con este flujo de aire y el caudal de aire en contacto. Aparecen ejemplos específicos a continuación.
(A) Medios para controlar el contacto de la solución que contiene péptido PTH con flujo de aire
Como se ha descrito anteriormente, los presentes inventores han descubierto que la generación de impurezas (análogos de PTH) en solución que contiene péptido PTH puede controlarse proporcionando medios para controlar el contacto de la solución que contiene péptido PTH con el flujo de aire. Ya que el flujo del aire en la instalación se mantiene en una instalación de producción farmacéutica ordinaria, se puede deducir que una gran cantidad de aire que fluye a medida que el flujo de aire entra en contacto con la solución que contiene péptido PTH y que las sustancias gaseosas que tienen capacidad oxidante (ozono y similares) contenidas en este flujo de aire aumentan los análogos de PTH en la solución causando reacciones y similares con el péptido PTH en la solución.
Los medios para controlar el contacto de la solución que contiene péptido PTH con el flujo de aire en la presente descripción no están particularmente restringidos. Los ejemplos incluyen un medio para controlar la fluidez y el flujo del aire en las inmediaciones de la solución que contiene péptido PTH y un medio para purgar las inmediaciones de la solución que contiene péptido PTH con un gas inerte.
También se ha descubierto que es ventajoso proporcionar medios para controlar el contacto de la solución que contiene péptido PTH con flujo de aire en la etapa de carga en la cámara de liofilización.
Para explicar la realización anterior, una cámara ordinaria de liofilización tiene una puerta en la superficie frontal para cargar los recipientes llenos con la solución para liofilizar. Esta puerta es con frecuencia una puerta (puerta grande) que puede cubrir la superficie frontal completa de la cámara de liofilización. La presente descripción, sin embargo, en una parte de la puerta grande, proporciona adicionalmente una puerta pequeña de un tamaño que corresponde aproximadamente a una de las bandejas colocadas en la cámara de liofilización (con los recipientes llenos para liofilizar dispuestos encima) y se prefiere una cámara de liofilización que tenga una puerta pequeña que se pueda abrir y cerrar fácilmente para cargar los recipientes.
Un ejemplo más preferido es la cámara de liofilización anterior con una puerta pequeña que tiene puertas secundarias que se pueden abrir y cerrar fácilmente provistas de aberturas para cargar (también denominadas en lo sucesivo en el presente documento "aberturas de puerta pequeña") para crear unidades de puerta pequeña para abrir cuando se cargan y descargan los recipientes llenos con el material para liofilizar en la cámara de liofilización y un medio para abrir la puerta secundaria solo durante la carga del recipiente sin dejarla constantemente abierta y cerrarla rápidamente después de la carga. Estas puertas secundarias se proporcionan divididas en 2-5 niveles entre las zonas correspondientes a las aberturas de puertas pequeñas para que solo se pueda abrir la unidad necesaria para la carga. Se prefieren puertas secundarias que hacen posible abrir solo la ubicación necesaria para cargar los recipientes y se prefiere la división en 2-3 niveles. Los ejemplos de puertas secundarias que se pueden abrir y cerrar fácilmente incluyen una puerta secundaria que proporciona una bisagra (bisagra) en la parte superior de la puerta secundaria y se instala en la abertura de la puerta pequeña, una puerta secundaria que se desliza hacia la derecha y hacia la izquierda, una puerta secundaria que se desliza hacia arriba y hacia abajo y similares.
Los ejemplos preferidos de otros medios para controlar el contacto de la solución que contiene péptido PTH y similares con flujo de aire incluyen sellar el equipo para la preparación (tanque o recipiente y similares) después de que el
péptido PTH se haya disuelto en el disolvente en la etapa de preparación de solución que contiene péptido PTH o purga del interior del recipiente utilizado para la preparación por un gas inerte durante la preparación.
El interior del equipo de preparación (tanque o recipiente y similares) en ocasiones se presuriza y la solución preparada que contiene péptido pTh se pasa a través de un filtro estéril y se proporciona al recipiente o tanque para distribución en la etapa de filtración aséptica y distribución de solución farmacológica. Otro ejemplo preferido de un medio para controlar el contacto de la solución que contiene péptido PTH con flujo de aire es usar un gas inerte como el gas para la presurización en este caso.
Otro ejemplo preferido de un medio para controlar el contacto de la solución que contiene péptido PTH con el flujo de aire es purgar el aire dentro del equipo de distribución de solución farmacológica (tanque o recipiente y similares) con un gas inerte por adelantado en la etapa de filtración aséptica-distribución de solución farmacológica y para purgar el recipiente de vidrio que se va a llenar con la solución que contiene péptido PTH con un gas inerte por adelantado.
Como alternativa, otro ejemplo preferido de medio para controlar el contacto de la solución que contiene péptido PTH con el flujo de aire es purgar el espacio dentro del recipiente de vidrio (parte que contiene aire y sin solución de fármaco) lleno de la solución que contiene péptido PTH con un gas inerte en la etapa de filtración aséptica-distribución de solución farmacológica.
Asimismo, los recipientes de vidrio llenos de la solución que contiene péptido PTH se transportan en ocasiones desde el equipo de distribución de filtración aséptica-solución farmacológica hasta cerca de la cámara de liofilización durante el tiempo después del final de la etapa de filtración aséptica-distribución de solución farmacológica hasta la carga de la solución que contiene péptido PTH alojado en los recipientes de vidrio abiertos o parcialmente abiertos en el medio de liofilización. La colocación del ambiente durante el transporte bajo un flujo de gas inerte también se puede proporcionar como un ejemplo preferido de un medio para controlar el contacto de la solución que contiene péptido PTH con flujo de aire en tales casos.
Como alternativa, se puede instalar una compuerta o cubierta de ajuste del flujo de aire (Figura 17) que puede cambiar el flujo del aire que fluye desde la abertura hacia la cámara para controlar la entrada de flujo de aire desde la abertura pequeña de la cámara de liofilización hacia la cámara de liofilización como un medio para controlar el contacto de la solución que contiene péptido PTH con flujo de aire. La forma de esta compuerta o tapa de ajuste del flujo de aire se puede seleccionar según sea apropiado para el tamaño del liofilizador y la abertura de puerta pequeña. Puede estar hecha de una lámina de vinilo, metal, resina o similar. Asimismo, controlar la entrada de flujo de aire desde la abertura de puerta pequeña de la cámara de liofilización a la cámara de liofilización significa que la entrada de flujo de aire se controla hasta el punto en que el contacto entre la solución que contiene péptido PTH y el flujo de aire está sustancialmente controlado, preferiblemente controlado de modo que la velocidad de entrada del flujo de aire desde la abertura de puerta pequeña sea de 0,2 m/s o menos, más preferiblemente 0,1 m/s o menos y lo más preferiblemente 0,0 m/s o menos. Este control se puede lograr mediante la colocación adecuada de una compuerta o tapa de ajuste del flujo de aire o similar cerca de la puerta pequeña.
Además del medio de purga usando gas inerte como se ha descrito anteriormente, el medio para purgar las inmediaciones de la solución que contiene péptido PTH con gas inerte puede ser un medio para purgar el aire dentro de la cámara de liofilización usada en la etapa de liofilización usando un gas inerte o medio para hacer que un gas inerte fluya desde el orificio de carga en la cámara de liofilización al cargar los recipientes de solución que contiene péptido PTH en la cámara de liofilización usada en la etapa de liofilización. El caudal del gas inerte durante la entrada es preferiblemente de 0,1-5 Nm3/min, más preferiblemente 0,2-3 Nm3/min y lo más preferiblemente 0,3-1 Nm3/min. Los ejemplos del gas inerte en la purga por un gas inerte incluyen nitrógeno y argón; se puede proporcionar nitrógeno como ejemplo preferido.
(B) Etapa que proporciona un medio para controlar el contacto de la solución que contiene péptido PTH con el flujo de aire
El "medio para controlar el contacto de la solución que contiene péptido PTH con el flujo de aire" de (A) anterior se puede proporcionar en todas o algunas etapas incluidos desde el comienzo de la etapa para preparar una solución que contiene péptido PTH hasta el comienzo de la etapa de liofilización de esta solución y puede proporcionarse desde el comienzo de la etapa para preparar una solución que contiene péptido PTH. Cuando el método para producir una preparación liofilizada que contiene péptido PTH como un producto farmacéutico de la presente descripción incluye una etapa para preparar una solución que contiene péptido PTH, una etapa para cargar esta solución alojada en recipientes de vidrio abiertos o parcialmente abiertos en una cámara de liofilización y una etapa de liofilización, el medio de (A) anterior se puede proporcionar en algunas o todas las etapas para cargar esta solución alojada en recipientes de vidrio abiertos o parcialmente abiertos en una cámara de liofilización.
(C) Duración de la etapa que proporciona un medio para controlar el contacto de la solución que contiene péptido PTH con el flujo de aire
La duración de la etapa que proporciona un "medio para controlar el contacto de la solución que contiene péptido PTH con el flujo de aire" de (A) anterior puede tener, por ejemplo, como el límite inferior, una hora o más, preferiblemente tres horas o más y más preferiblemente seis horas o más, y, como el límite superior, 20 horas o menos, preferiblemente 12 horas o menos, más preferiblemente 10 horas o menos y lo más preferiblemente nueve horas o menos. Los
ejemplos de la duración de la etapa que proporciona un medio de (A) anterior incluyen 1-20 horas, preferiblemente 3 12 horas, más preferiblemente 6-10 horas y lo más preferiblemente 6-9 horas.
(7) Uso de la preparación liofilizada que contiene péptido PTH
La preparación liofilizada que contiene péptido PTH de la presente descripción puede contener una cantidad farmacéuticamente eficaz de péptido PTH y, por ejemplo, la preparación liofilizada se puede disolver en un disolvente adecuado en el momento del uso para preparar una inyección y usarse en el tratamiento de la osteoporosis.
(8) Método para controlar la producción de análogos de PTH en solución que contiene péptido PTH
El método para controlar la producción de análogos de PTH de la presente descripción es un método que proporciona un medio para controlar el contacto de al menos uno del fármaco a granel de péptido PTH, solución que contiene péptido PTH y preparación liofilizada que contiene péptido PTH con sustancias que tienen capacidad oxidante, especialmente con aire que contiene estas sustancias. Un ejemplo preferido de un método para controlar la producción de análogos de PTH es proporcionar un medio para purgar el aire en contacto con la solución que contiene el péptido PTH mediante un gas inerte (preferiblemente nitrógeno). Un ejemplo más preferido es un método para controlar la producción de uno o más análogos cualesquiera de PTH entre los análogos 1 a 11 mencionados anteriormente y los análogos 1' a 11' por medios para controlar el contacto de la solución que contiene péptido PTH con flujo de aire o medio para purgar el aire en contacto con la solución que contiene péptido PTH mediante un gas inerte (preferiblemente nitrógeno).
Estos métodos de control de la producción pueden implementarse en instalaciones de producción de preparación liofilizada en ambientes aireados en instalaciones de producción farmacéutica como se ha descrito anteriormente. Por ejemplo, su producción en la solución puede controlarse mediante un medio para controlar el contacto de la solución con el flujo de aire durante el transcurso del proceso durante un tiempo predeterminado o más largo desde el comienzo de la etapa para preparar una solución que contiene péptido PTH hasta el comienzo de la etapa de liofilización de esta solución. Las realizaciones preferidas de este medio son las mismas que las realizaciones preferidas de los métodos correspondientes para la producción de una preparación liofilizada que contiene péptido PTH de la presente descripción.
Ejemplos
La presente invención se explica de manera más concreta a continuación mediante ejemplos, ejemplos de referencia y ejemplos de ensayo.
[Ejemplo 1]
Se colocaron aproximadamente 18 kg de agua para inyección a aproximadamente 25 °C en un recipiente de acero inoxidable de 50 l. Se pesó una cantidad de 540 g de sacarosa y 27 g de cloruro de sodio en el recipiente y se disolvieron. A continuación, se añadieron 3541 mg de PTH(1-34) humana como acetato (lote A; 860 mg, lote B; 2591 mg, lote C; 90 mg) y se disolvieron. Después se obtuvo una solución acuosa que contenía péptido PTH añadiendo agua para inyección y corrigiendo el peso a 27 kg. La solución acuosa que contiene péptido Pt H obtenida se filtró de manera aséptica usando un filtro mientras se presurizaba con nitrógeno y se suministró a un tanque de llenado de acero inoxidable de 50 l previamente lleno de nitrógeno. Dentro de una zona que tiene un ambiente de grado A (velocidad del aire de aproximadamente 0,2-0,4 m/s) en una instalación de producción farmacéutica, los viales de vidrio lavados y secos se llenaron con 0,56 g de esta solución acuosa que contenía péptido PTH filtrada de manera aséptica y se obtuvieron viales parcialmente abiertos usando tapones de goma lavados y secos. Se alinearon cada uno de aproximadamente 1000 viales en bandejas de acero inoxidable y las bandejas se transfirieron después delante de una cámara de liofilización fabricada por Ulvac (modelo: DFB, áreas de la bandeja: 24 m2) previamente lleno de nitrógeno en una zona de grado A. Mientras se purgaba el interior de la cámara de liofilización con nitrógeno, se abrió una puerta secundaria que coincidía con la anchura de las bandejas (una puerta equivalente a la puerta secundaria de la figura 16 instalada internamente en la cámara de liofilización comercial anterior), provista en la abertura cuando la puerta pequeña de la cámara de liofilización anterior estaba abierta, y la puerta secundaria se cerró rápidamente después de cargar la bandeja en la cámara de liofilización. Se repitió el mismo procedimiento y los viales parcialmente abiertos se cargaron en la cámara de liofilización durante aproximadamente nueve horas. La solución que contenía PTH se congeló y se liofilizó para sublimar el agua a presión reducida. Después de purgar los interiores de los viales de vidrio con nitrógeno después haberse completado el secado, los viales se sellaron con tapones de goma y se taparon con tapas de aluminio, dando como resultado una preparación liofilizada que contenía péptido PTH.
[Ejemplo 2]
Se colocaron aproximadamente 10 kg de agua para inyección a aproximadamente 25 °C en un recipiente de acero inoxidable de 20 l. Se pesó una cantidad de 280 g de sacarosa y 14 g de cloruro de sodio en el recipiente y se disolvieron. A continuación, el peso se corrigió a 14 kg añadiendo agua para inyección y se preparó una solución aditiva. Se obtuvo una solución acuosa que contenía péptido PTH pesando 1780 mg (lote D) de PTH(1-34) humana como acetato y disolviéndola en 13 kg de la solución aditiva. La solución acuosa que contiene péptido PTH obtenida se filtró de manera aséptica usando un filtro mientras se presurizaba con nitrógeno y se suministró a un tanque de
llenado de acero inoxidable de 50 l previamente lleno de nitrógeno. Dentro de una zona que tiene un ambiente de grado A (velocidad del aire de aproximadamente 0,2-0,4 m/s) en una instalación de producción farmacéutica, los viales de vidrio lavados y secos se llenaron con 0,56 g de esta solución acuosa que contenía péptido PTH filtrada de manera aséptica y se obtuvieron viales parcialmente abiertos usando tapones de goma lavados y secos. Se alinearon cada uno de aproximadamente 1000 viales en bandejas de acero inoxidable y las bandejas se transfirieron después delante de una cámara de liofilización fabricada por Ulvac (modelo: DFB, áreas de la bandeja: 24 m2) previamente lleno de nitrógeno en una zona de grado A. Mientras se purgaba el interior de la cámara de liofilización con nitrógeno, se abrió una puerta secundaria que coincidía con la anchura de las bandejas (una puerta equivalente a la puerta secundaria de la figura 16 instalada internamente en la cámara de liofilización comercial anterior), provista en la abertura cuando la puerta pequeña de la cámara de liofilización anterior estaba abierta, y la puerta secundaria se cerró rápidamente después de cargar la bandeja en la cámara de liofilización. Se repitió el mismo procedimiento y los viales parcialmente abiertos se cargaron en la cámara de liofilización durante aproximadamente seis horas. La solución que contenía péptido PTH se congeló y se liofilizó para sublimar el agua a presión reducida. Después de purgar los interiores de los viales de vidrio con nitrógeno después haberse completado el secado, los viales se sellaron con los tapones de goma, se taparon con tapas de aluminio y se obtuvo una preparación liofilizada que contenía péptido PTH.
[Ejemplo 3]
Se colocaron aproximadamente 19 kg de agua para inyección a aproximadamente 25 °C en un recipiente de acero inoxidable de 30 l. Se pesó una cantidad de 460 g de sacarosa y 23 g de cloruro de sodio en el recipiente y se disolvieron. A continuación, el peso se corrigió a 23 kg añadiendo agua para inyección y se preparó una solución de placebo. Se obtuvo una solución acuosa que contenía péptido PTH pesando 2979 mg (lote D) de PTH(1-34) humana como acetato y disolviéndola en 22 kg de la solución de placebo. La solución acuosa que contiene péptido PTH obtenida se filtró de manera aséptica usando un filtro mientras se presurizaba con nitrógeno y se suministró a un tanque de llenado de acero inoxidable previamente lleno de nitrógeno. Dentro de una zona que tiene un ambiente de grado A (velocidad del aire de aproximadamente 0,2-0,4 m/s) en una instalación de producción farmacéutica, los viales de vidrio lavados y secos se llenaron con 0,56 g de esta solución acuosa que contenía péptido PTH filtrada de manera aséptica y se obtuvieron viales parcialmente abiertos usando tapones de goma lavados y secos. Los viales parcialmente abiertos se transfirieron a una zona de grado A y todos los viales se cargaron durante aproximadamente seis horas en una cámara de liofilización fabricada por Ulvac (modelo: DFB, áreas de la bandeja: 22 m2) previamente llena de nitrógeno hecha de manera que el flujo de aire desde la abertura de la puerta pequeña no entre en la cámara de liofilización usando una lámina de vinilo (una lámina equivalente a la cubierta de ajuste de flujo de aire de la figura 17 instalada internamente en la cámara de liofilización anterior) capaz de cambiar el flujo del aire que fluye en la dirección opuesta a la abertura de la puerta pequeña de la cámara de liofilización. Asimismo, esta lámina de vinilo capaz de cambiar el flujo del aire también se instaló internamente en la cámara de liofilización comercial anterior; se extendió una lámina de vinilo de manera oblicua hacia abajo desde la parte superior de la abertura de la puerta pequeña y se impidió que el flujo de aire entrara desde la abertura cambiando la dirección del flujo de aire de arriba hacia abajo. La solución que contenía péptido PTH se congeló y se liofilizó para sublimar el agua a presión reducida. Después de purgar los interiores de los viales de vidrio con nitrógeno una vez que se hubo completado el secado, los viales se sellaron con los tapones de goma, se taparon con tapas de aluminio y se obtuvo una preparación liofilizada que contenía péptido PTH.
[Ejemplo 4]
Se colocaron aproximadamente 18 kg de agua para inyección a aproximadamente 25 °C en un recipiente de acero inoxidable de 50 l. Se pesó una cantidad de 540 g de sacarosa y 27 g de cloruro de sodio en el recipiente y se disolvieron. A continuación, se añadieron 3525 mg de PTH(1-34) humana como acetato (lote C; 1880 mg, lote E; 1645 mg) y se disolvieron. Después se obtuvo una solución acuosa que contenía péptido PTH añadiendo agua para inyección y corrigiendo el peso a 27 kg. La solución acuosa que contiene péptido PTH obtenida se filtró de manera aséptica usando un filtro mientras se presurizaba con nitrógeno y se suministró a un tanque de llenado de acero inoxidable de 50 l previamente lleno de nitrógeno. Dentro de una zona que tiene un ambiente de grado A (velocidad del aire de aproximadamente 0,2 -0,4 m/s) y una concentración de formalina llevada a 0,08 ppm o menos en una instalación de producción farmacéutica, los viales de vidrio lavados y secos se llenaron con 0,56 g de esta solución acuosa que contenía péptido PTH y se obtuvieron viales parcialmente abiertos usando tapones de goma lavados y secos. Se alinearon cada uno de aproximadamente 1000 viales en bandejas de acero inoxidable y las bandejas se transfirieron después delante de una cámara de liofilización fabricada por Ulvac (modelo: DFB, áreas de la bandeja: 24 m2) previamente lleno de nitrógeno en una zona de grado A. Mientras se purgaba el interior de la cámara de liofilización con nitrógeno, se abrió una puerta secundaria que coincidía con la anchura de las bandejas (una puerta equivalente a la puerta secundaria de la figura 16 instalada internamente en la cámara de liofilización comercial anterior), provista en la abertura cuando la puerta pequeña de la cámara de liofilización anterior estaba abierta, y la puerta secundaria se cerró rápidamente después de cargar la bandeja en la cámara de liofilización. Se repitió la misma etapa y los viales parcialmente abiertos se cargaron en la cámara de liofilización durante aproximadamente ocho horas. La solución que contenía péptido PTH se congeló y se liofilizó para sublimar el agua a presión reducida. Después de purgar los interiores de los viales de vidrio con nitrógeno una vez que se hubo completado el secado, los viales se sellaron con los tapones de goma, se taparon con tapas de aluminio y se obtuvo una preparación liofilizada que contenía péptido PTH.
[Ejemplo 5]
Se colocaron aproximadamente 18 kg de agua para inyección a aproximadamente 25 °C en un recipiente de acero inoxidable de 50 l. Se pesó una cantidad de 540 g de sacarosa y 27 g de cloruro de sodio en el recipiente y se disolvieron. A continuación, Se añadieron 3566 mg de PTH(1-34) humana como acetato (lote H) y se disolvió. Después se obtuvo una solución acuosa que contenía péptido PTH añadiendo agua para inyección y corrigiendo el peso a 27 kg. La solución acuosa que contiene péptido PTH obtenida se filtró de manera aséptica usando un filtro mientras se presurizaba con nitrógeno y se suministró a un tanque de llenado de acero inoxidable de 50 l previamente lleno de nitrógeno. Dentro de una zona que tiene un ambiente de grado A (velocidad del aire de aproximadamente 0,2 -0,4 m/s) y una concentración de formalina llevada a 0,08 ppm o menos en una instalación de producción farmacéutica, los viales de vidrio lavados y secos se llenaron con 0,56 g de esta solución acuosa que contenía péptido PTH y se obtuvieron viales parcialmente abiertos usando tapones de goma lavados y secos. Se alinearon cada uno de aproximadamente 1000 viales en bandejas de acero inoxidable y las bandejas se transfirieron después delante de una cámara de liofilización fabricada por Ulvac (modelo: DFB, áreas de la bandeja: 24 m2) previamente lleno de nitrógeno en una zona de grado A. Mientras se purgaba el interior de la cámara de liofilización con nitrógeno, se abrió una puerta secundaria que coincidía con la anchura de las bandejas (una puerta equivalente a la puerta secundaria de la Figura 16 instalada internamente en la cámara de liofilización comercial anterior), provista en la abertura cuando la puerta pequeña de la cámara de liofilización anterior estaba abierta, y la puerta secundaria se cerró rápidamente después de cargar la bandeja en la cámara de liofilización. Se repitió la misma etapa y los viales parcialmente abiertos se cargaron en la cámara de liofilización durante aproximadamente siete horas. La solución que contenía péptido PTH se congeló y se liofilizó para sublimar el agua a presión reducida. Después de purgar los interiores de los viales de vidrio con nitrógeno una vez que se hubo completado el secado, los viales se sellaron con los tapones de goma, se taparon con tapas de aluminio y se obtuvo una preparación liofilizada que contenía péptido PTH.
[Ejemplo comparativo 1]
Se colocaron aproximadamente 5000 g de agua para inyección a aproximadamente 25 °C en un recipiente de acero inoxidable de 10 l. Se pesó una cantidad de 120 g de sacarosa y 6 g de cloruro de sodio en el recipiente y se disolvieron. A continuación, se añadieron 909 mg de PTH(1-34) humana como acetato (lote F; 335 mg, lote G; 574 mg) y se disolvieron. Después se obtuvo una solución acuosa que contenía péptido PTH añadiendo agua para inyección y corrigiendo el peso a 6000 g. La solución acuosa que contenía péptido PTH obtenida se filtró de manera aséptica usando un filtro mientras se presurizaba con nitrógeno y se suministró a un tanque de llenado de acero inoxidable. Dentro de una zona que tiene un ambiente de grado A (velocidad del aire de aproximadamente 0,2-0,4 m/s) en una instalación de producción farmacéutica, los viales lavados y secos se llenaron con 0,56 g de esta solución acuosa que contenía péptido PTH y se obtuvieron viales parcialmente abiertos usando tapones de goma lavados y secos. Los viales parcialmente abiertos se transfirieron a una zona de grado A y todos se cargaron secuencialmente durante aproximadamente cuatro horas en una cámara de liofilización fabricada por Ulvac (modelo: DFB, áreas de la bandeja: 22 m2) que tiene una puerta pequeña. La solución que contenía péptido PTH se congeló y se liofilizó para sublimar el agua a presión reducida. Después de purgar los interiores de los viales de vidrio con nitrógeno una vez que se hubo completado el secado, los viales se sellaron con los tapones de goma, se taparon con tapas de aluminio y se obtuvo una preparación liofilizada que contenía péptido PTH.
[Ejemplo comparativo 2]
Se colocaron aproximadamente 2000 g de agua para inyección a aproximadamente 25 °C en un recipiente de acero inoxidable de 10 l. Se pesaron cantidades de 100 g de sacarosa y 5 g de cloruro de sodio en el recipiente y se disolvieron. A continuación, se añadieron 515 mg de PTH(1-34) humana como acetato (lote D) y se disolvió. Después se obtuvo una solución acuosa que contenía péptido PTH añadiendo agua para inyección y corrigiendo el peso a 4000 g. La solución acuosa que contenía péptido pTh obtenida se filtró de manera aséptica usando un filtro mientras se presurizaba con nitrógeno y se suministró a un tanque de llenado de acero inoxidable de 5 l. Dentro de una zona que tiene un ambiente de grado A (velocidad del aire de aproximadamente 0,2-0,4 m/s) en una instalación de producción farmacéutica, los viales lavados y secos se llenaron con 0,56 g de esta solución acuosa que contenía péptido PTH y se obtuvieron viales parcialmente abiertos usando tapones de goma lavados y secos. Los viales parcialmente abiertos se transfirieron a una zona de grado A y todos se cargaron secuencialmente durante aproximadamente tres horas en una cámara de liofilización que tiene una puerta pequeña (Kyowa Vacuum Engineering Co., Ltd. (modelo: RL, área de la bandeja: 9 m2)). La solución que contenía péptido PTH se congeló y se liofilizó para sublimar el agua a presión reducida. Después de purgar los interiores de los viales de vidrio con nitrógeno una vez que se hubo completado el secado, los viales se sellaron con los tapones de goma, se taparon con tapas de aluminio y se obtuvo una preparación liofilizada que contenía péptido PTH.
[Ejemplo de ensayo 1]
El método de porcentaje de área que usa HPLC es un método sencillo para evaluar la pureza de una preparación liofilizada que contiene péptido PTH y la cantidad de análogos. Una solución obtenida pesando 0,25 g de cloruro de benzalconio y llevándola a 50 ml mediante la adición de tampón de sulfato 50 mM (pH 2,3) actúa como tampón de carga. Cada preparación de los ejemplos y ejemplos comparativos se disuelve con 1 ml de solución salina fisiológica y una mezcla 9:1 de esta solución y el tampón de carga actúa como solución de muestra. Se ensayo una cantidad de
100 |jl de solución de muestra mediante HPLC en las siguientes condiciones. Asimismo, se usó cloruro de benzalconio para evitar que el péptido que es la diana de medición se adhiera al instrumento y similares.
<Condiciones de ensayo>
Detector: Absorciómetro ultravioleta (longitud de onda de medición: 214 nm)
Columna: Tubo de acero inoxidable de 150 mm de longitud que tiene un diámetro interno de 4,6 mm empaquetado con 3,5 jm de gel de sílice octadecilsililado
Temperatura de la columna: Temperatura constante cercana a 40 °C
Fase móvil: Fase móvil A: Disolver 28,4 g de sulfato de sodio anhidro en 900 ml de agua y llevarlo a 1000 ml añadiendo agua después de añadir ácido fosfórico para ajustar el pH a 2,3. Añadir 100 ml de acetonitrilo a estos 900 ml de líquido.
Fase móvil B: Disolver 28,4 g de sulfato de sodio anhidro en 900 ml de agua y llevarlo a 1000 ml añadiendo agua después de añadir ácido fosfórico para ajustar el pH a 2,3. Añadir 500 ml de acetonitrilo a 500 ml de este líquido. Suministro de fase móvil: El control del gradiente de concentración se proporciona variando la relación de mezcla de la fase móvil A y la fase móvil B de la siguiente manera.
Tiempo después de la inyección:
[Tabla 5]
Tabla 5: Control de gradiente de concentración
Caudal: 1,0 ml/min
Temperatura de la muestra: Temperatura constante cercana a 5 °C
Tiempo de detección: 45 minutos después de la inyección de la solución de muestra. Sin embargo, esto es de la parte posterior del pico del disolvente.
Método de cálculo: La cantidad de cada análogo de PTH y la cantidad total del mismo se determinó realizando cromatografía líquida en las condiciones anteriores, midiendo cada área de pico mediante integración automática y realizando cálculos usando las Fórmulas 1 y 2. Asimismo, el área de pico total fue la suma total del área de todos los picos detectados realizando cromatografía líquida en las condiciones anteriores. En otras palabras, el área de pico total muestra la suma total de péptido PTH y todos los análogos de PTH en la preparación.
Fórmula 1: Cantidad de cada análogo de PTH (%) = (área de pico de cada análogo/área de pico total)*100
Fórmula 2: Cantidad total de análogos de PTH (%) = (suma total de áreas de pico de cada análogo/área de pico total)*100 <Resultados>
La Tabla 6 muestra los resultados obtenidos al evaluar la cantidad de análogos de la PTH(1-34) humana (fármaco a granel) usada en los ejemplos. La figura 1 muestra un gráfico de HPLC. La tabla 7 muestra los resultados obtenidos al evaluar la pureza de las preparaciones liofilizadas que contienen péptido PTH y la cantidad de análogos en el ejemplo de ensayo. La figura 2 muestra un gráfico de HPLC del ejemplo 1 y la figura 3 muestra un gráfico de HPLC del ejemplo comparativo 1. La estructura de cada análogo en la tabla 6 se obtuvo por estimación usando el ejemplo de ensayo 2 a continuación.
[Tabla 6]
Tabla 6: Cantidad de cada análogo (%) en PTH(1-34) humana usada como fármaco a granel
[Tabla 7]
Tabla 7: Cantidad total de análogos (cantidad total) y cantidad de cada análogo (%)
[Ejemplo de ensayo 2]
Se produjeron y fraccionaron análogos de PTH(1-34) humana y se analizaron las fracciones para estimar las estructuras de cada análogo obtenido en el ejemplo de ensayo 1.
(1) Producción y fraccionamiento de cada análogo
Se pesó una cantidad de 4,00 g de sacarosa y 0,20 g de cloruro de sodio y se disolvió añadiendo agua para inyección para preparar una solución de placebo. La PTH(1-34) humana se pesó exactamente y se disolvió añadiendo 100 ml de solución de placebo para preparar una solución madre de reacción. Se produjo un ambiente con una concentración
de ozono de aproximadamente 0,08 ppm por medidor de concentración de ozono usando un generador de ozono y un soplador (velocidad del viento inicial de aproximadamente 7,2 m/s) para hacer circular el ozono y hacer que la concentración sea uniforme en una bandeja que tiene una puerta de cristal de 40 cm de longitud x 90 cm de anchura x 100 cm de altura. Se distribuyeron aproximadamente 15 ml de la solución de reserva de reacción en cada vial de 20 ml. Se introdujo un agitador en el vial y se llevó a cabo degradación agitando al mismo tiempo con agitador hasta que la pureza fue de aproximadamente 20 % (en otras palabras, la cantidad total de análogos de PTH(1-34) humana fue de 80 %) por exposición (durante aproximadamente 20 horas) a una atmósfera de ozono de aproximadamente 0,08 ppm. Asimismo, la pureza se confirmó de acuerdo con las condiciones de ensayo del ejemplo de ensayo 1. La solución degradada se liofilizó y se tomó una solución disuelta con una cantidad adecuada de agua para inyección como solución de degradación forzada. Los análogos se fraccionaron en las siguientes condiciones usando esta solución.
<Condiciones de ensayo>
Las condiciones de ensayo distintas de las siguientes fueron iguales que las condiciones de ensayo en el ejemplo de ensayo 1.
<Condiciones diferentes del ejemplo de ensayo 1>
Columna: Tubo de acero inoxidable de 250 mm de longitud que tiene un diámetro interno de 9,4 mm empaquetado con 5 pm de gel de sílice octadecilsililado
Caudal: 6,0 ml/min
Asimismo, no se observaron diferencias importantes en el patrón de cromatograma a pesar del hecho de que las condiciones anteriores diferían de las del ejemplo de ensayo 1.
Se fraccionaron nueve análogos en las condiciones de cromatografía anteriores. Se desalaron y concentraron y los productos liofilizados se disolvieron en agua destilada para obtener cada análogo (compuesto no digerido). Cada análogo (compuesto no digerido) y la solución de degradación forzada se analizaron mediante HPLC en las condiciones de ensayo del ejemplo de ensayo 1 y se calculó el tiempo de retención relativo de cada análogo (compuesto no digerido), tomando el tiempo de retención de PTH(1-34) humana en la solución de degradación forzada como 1.
<Resultados>
Se confirmó la concordancia básicamente completa con el tiempo de retención relativo de cada análogo en la solución de degradación forzada. La tabla 8 muestra los resultados en los tiempos de retención relativos. La figura 4 muestra un cromatograma de la solución de degradación forzada. Los tiempos de elución de los picos de PTH(1-34) humana difieren ligeramente debido a las diferentes composiciones de las soluciones cargadas en las figuras 3 y 4, pero se supuso que los análogos correspondientes de las figuras 3 y 4 eran iguales dado que los patrones de elución y el porcentaje en peso de cada análogo eran iguales en cada gráfico. Basándose en estos resultados, la ensayo de exposición al ozono aquí parece ser un ensayo que reproduce sustancialmente las reacciones de producción de análogos de PTH desencadenadas cuando se produce solución que contiene péptido PTH en un ambiente aireado en una instalación de producción farmacéutica.
[Tabla 8]
Tabla 8: Comparación del tiempo de retención relativo de los picos relevantes de análogos (compuestos no digeridos) y solución de degradación forzada
(2) Análisis de estimación estructural de cada análogo
Cada uno de los análogos anteriores (compuestos no digeridos) y el patrón humano de PTH(1-34) fueron digeridos por tripsina para producir análogos (compuestos digeridos) y solución de referencia (compuesto digerido). Diez de estas muestras fueron analizadas por LC/MS/MS en las siguientes condiciones.
<Condiciones de LC/MS/MS>
Detector: Absorciómetro ultravioleta (longitud de onda de medición: 210 nm)
Columna: Tubo de acero inoxidable de 150 mm de longitud que tiene un diámetro interno de 1,5 mm empaquetado con 5 |jm de gel de sílice octadecilsililado
Temperatura de la columna: Temperatura constante cercana a 40 °C
Fase móvil: Fase móvil A: Solución acuosa mixta que contiene ácido trifluoroacético (1:1000)
Fase móvil B: Acetonitrilo
Suministro de fase móvil: El control del gradiente de concentración se proporciona variando la relación de mezcla de la fase móvil A y la fase móvil B de la siguiente manera.
Tiempo después de la inyección:
[Tabla 9]
Tabla 9: Control de gradiente de concentración
Caudal: 0,1 ml/min
Temperatura de la muestra: Temperatura constante cercana a 5 °C
Tiempo de detección: 45 minutos después de la inyección de la solución de muestra. Sin embargo, esto es de la parte posterior del pico del disolvente
Modo de ionización: ES+
Cada análogo (compuesto no digerido) fue analizado por LC/MS en las siguientes condiciones.
<Condiciones de ensayo de LC/MS>
Las condiciones distintas a las siguientes fueron iguales que las condiciones de LC/MS/MS.
Suministro de fase móvil: El control del gradiente de concentración se proporciona variando la relación de mezcla de la fase móvil A y la fase móvil B de la siguiente manera.
Tiempo después de la inyección:
[Tabla 10]
Tabla 10: Control de gradiente de concentración
<Resultados>
Los resultados del análisis estructural de los nueve análogos en el ejemplo de ensayo 2 fueron los siguientes.
<PTH(1-34) humana>
La Tabla 11 muestra los fragmentos esperados de PTH(1-34) humana producidos por digestión con tripsina.
[Tabla 11]
Tabla 11: Fragmentos esperados de PTH(1-34) humana
La Tabla 12 muestra los resultados de la medición de la masa de cada fragmento confirmado en LC/MS/MS de la solución de referencia (compuesto digerido). Los valores medidos de cada fragmento en la solución de referencia (compuesto digerido) se compararon con la masa calculada y se confirmó que se obtuvieron cinco fragmentos de estructura estimada en PTH(1-34) humana.
[Tabla 12]
Tabla 12: Resultados de la medición de la masa de la solución de referencia (compuesto digerido)
<Análogo 1>
El análogo que muestra un tiempo de retención = 0,43 en la columna "Análogos (compuestos no digeridos)" en la tabla 8 se tomó como el análogo 1 y la tabla 13 muestra los resultados de la medición de masa en LC/MS/MS del análogo 1 (compuesto digerido). Se confirmaron cambios en la masa de 16 Da en T2, 4 Da en T3 y 16 Da en T1 en el análogo 1 (compuesto digerido) en comparación con los valores medidos de los fragmentos relevantes en la solución de referencia (compuesto digerido).
[Tabla 13]
Tabla 13: Resultados de la medición de la masa del análogo 1 (compuesto digerido)
La tabla 14 muestra los resultados obtenidos mediante análisis de MS/MS de fragmentos que se ha confirmado que tienen cambios en la masa. Como resultado de la comparación con la solución de referencia (compuesto digerido), se confirmaron cambios en la masa de 16 Da en Met 18 en T2, 4 Da en Trp 23 en T3 y 16 Da en Met 8 en T1.
[Tabla 14]
Tabla 14: Resultados del análisis de MS/MS del análogo 1 (compuesto digerido)
La tabla 15 muestra los resultados obtenidos comparando la masa del análogo 1 (compuesto no digerido) obtenido por LC/MS con el valor calculado de 4115,1309 de PTH(1-34) humana. En el análogo 1 (compuesto no digerido) se confirmaron picos de 64 Da y 36 Da en comparación con la masa calculada y el pico de 64 Da parecía ser el pico principal basándose en el tamaño de los picos, como se muestra en la figura 7. El peso molecular del compuesto no digerido es de aproximadamente 4000 Da, pero ya que la masa de un ion multivalente se obtiene como el valor medido en LC/MS, se anticipó un error de aproximadamente ±1 Da en el proceso de cálculo de la masa del compuesto no digerido a partir de la masa del ion multivalente. Se enumeran valores corregidos entre paréntesis para las diferencias estimadas en masa cuando surgió un error en el análisis estructural. Lo mismo sucede en análisis estructurales posteriores.
[Tabla 15]
Tabla 15: Resultados de la medición de la masa del análogo 1 (compuesto no digerido)
Basándose en los resultados del análisis de MS/MS, se estimó que la PTH(1-34) humana 36 Da = (Met 18 16 Da) (Trp 23 4 Da) (Met 8 16 Da). La estructura de la forma cambiada en 4 Da en Trp es b) en la figura 6 y se esperaba que el cambio en la masa de su precursor a) fuera 32 Da. Se suponía que Trp 23 había cambiado de a) a b) en el transcurso de la digestión con tripsina y otros procedimientos similares y se estimó que el pico principal del análogo 1 (compuesto no digerido) era PTH(1-34) humana 64 Da = (Met 18 16 Da) (Trp 23 32 Da) (Met 8 16 Da). En otras palabras, se estimó que el análogo 1 era PTH(1-34) humana-Met 8 [O]-Met 18 [O]-Trp 23 [dioxidación].
<Análogo 2>
El análogo que muestra un tiempo de retención = 0,44 en la columna "Análogos (compuestos no digeridos)" en la tabla 8 se tomó como el análogo 2 y la tabla 16 muestra los resultados de la medición de masa en LC/MS/MS del análogo 2 (compuesto digerido). Se confirmaron cambios en la masa de 16 Da en T2, 4 Da en T3 y 16 Da en T1 en el análogo 2 (compuesto digerido) en comparación con los valores medidos de los fragmentos relevantes en la solución de referencia (compuesto digerido).
[Tabla 16]
Tabla 16: Resultados de la medición de la masa del análogo 2 (compuesto digerido)
Se confirmaron cambios en la masa de 16 Da en Met 18 en T2, 4 Da en Trp 23 en T3 y 16 Da en Met 8 en T1, de la misma manera que en el análogo 1, como resultado del análisis de MS/MS de fragmentos que se ha confirmado que tienen cambios en la masa. La tabla 17 muestra los resultados de la comparación de la masa del análogo 2 (compuesto no digerido) obtenido por LC/MS con la masa calculada de 4115,1309 de PTH(1-34) humana. En el análogo 2 (compuesto no digerido), se confirmaron picos de 24 Da y 92 Da en comparación con las masas calculadas, pero la fiabilidad de estas masas confirmadas parecía ser baja ya que básicamente no se formó ninguna forma de pico, como se muestra en la figura 8, y no se pudieron obtener masas que respalden los resultados del análisis de MS/MS.
[Tabla 17]
Tabla 17: Resultados de la medición de la masa del análogo 2 (compuesto no digerido)
Basándose en los resultados del análisis de MS/MS, se estimó que el análogo 2 había experimentado al menos cambios en la masa de PTH(1-34) humana 36 Da = (Met 18 16 Da) (Trp 23 4 Da) (Met 8 16 Da). En otras palabras, se estimó que el análogo 2 era PTH(1-34) humana-Met 8 [O]-Met 18 [O]-Trp 23 [dioxidación-eliminación de ácido fórmico].
<Análogos 3 y 4>
El pico que muestra un tiempo de retención = 0,46 en la columna "Análogos (compuestos no digeridos)" en la tabla 8 se obtuvo de una mezcla de los análogos 3 y 4, como se explica a continuación. La tabla 18 muestra los resultados de la medición de la masa en LC/MS/MS de una mezcla de los análogos 3 y 4 (compuesto digerido). Se confirmaron cambios en la masa de 16 Da en T2, 4 Da en T3 y 16 Da en T1 en la mezcla de análogos 3 y 4 (compuesto digerido) en comparación con los valores medidos de los fragmentos relevantes en la solución de referencia (compuesto digerido). También se confirmaron fragmentos T2 y T3 no asociados con cambios en la masa.
[Tabla 18]
Tabla 18: Resultados de la medición de la masa de una mezcla de análogos 3 y 4 (compuesto digerido)
Se confirmaron cambios en la masa de 16 Da en Met 18 en T2, 4 Da en Trp 23 en T3 y 16 Da en Met 8 en T1, de la misma manera que en el análogo 1, como resultado del análisis de MS/MS de fragmentos que se ha confirmado que tienen cambios en la masa. La tabla 19 muestra los resultados de la comparación de la masa de una mezcla de análogos 3 y 4 (compuesto no digerido) obtenido por LC/MS con la masa calculada de 4115,1309 de PTH(1-34) humana. En la mezcla de análogos 3 y 4 (compuesto no digerido), se confirmaron picos de 32 Da, 48 Da y 20 Da en comparación con las masas calculadas y 32 Da y 48 Da en una relación aproximada de 1:1 parecían ser el pico principal basándose en tamaño de los picos, como se muestra en la figura 9.
[Tabla 19]
Tabla 19: Resultados de la medición de la masa de una mezcla de análogos 3 y 4 (compuesto no digerido)
En el cromatograma de LC/MS/MS de una mezcla de análogos 3 y 4 (compuesto digerido), T2 16 Da: T2 y T3 4 Da: T3 estaban presentes cada uno en una relación de aproximadamente 1:1, y T2 16 Da: T3 4 Da: T1 16 Da estaban presentes en una relación de aproximadamente 1:1:2. Basándose en los resultados del análisis de MS/MS, se estimó que la PTH(1-34) humana 32 Da = (Met 18 16 Da) (Met 8 16 Da) y la PTH(1-34) humana 20 Da = (Trp 23 4 Da) (Met 8 16 Da). Con respecto a esto último, se suponía que Trp 23 había experimentado un cambio de a) a b) en el transcurso de la digestión con tripsina y otros procedimientos similares, de la misma manera que el análogo 1, y se estimó que la PTH(1-34) humana 48 Da = (Trp 23 32 Da) (Met 8 16 Da). Se estimó que los análogos 3 y 4 eran PTH(1-34) humana 32 Da y PTH(1-34) humana 48 Da, respectivamente. En otras palabras, se estimó que el pico que tenía un tiempo de retención relativo = 0,46 en la tabla 8 era un pico de una mezcla que contenía PTH(1-34) humana-Met 8 [O]-Met 18 [O] y PTH(1-34) humana-Met 8 [O]-Trp 23 [dioxidación].
<Análogo 5>
El análogo que muestra un tiempo de retención = 0,49 en la columna "Análogos (compuestos no digeridos)" en la tabla 8 se tomó como el análogo 5 y la tabla 20 muestra los resultados de la medición de masa en LC/MS/MS del análogo 5 (compuesto digerido). Se confirmaron cambios en la masa de 16 Da en T2 y 4 Da en T3 en el análogo 5 (compuesto digerido) en comparación con los valores medidos de los fragmentos relevantes en la solución de referencia (compuesto digerido).
[Tabla 20]
Tabla 20: Resultados de la medición de la masa del análogo 5 (compuesto digerido)
Se confirmaron cambios en la masa de 16 Da en Met 18 en T2 y 4 Da en Trp 23 en T3, de la misma manera que en el análogo 1, como resultado del análisis de MS/MS de fragmentos que se ha confirmado que tienen cambios en la masa. La tabla 21 muestra los resultados de la comparación de la masa del análogo 5 (compuesto no digerido) obtenido por LC/MS con la masa calculada de 4115,1309 de PTH(1-34) humana. En el análogo 5 (compuesto no digerido), se confirmaron picos de 48 Da y 20 Da en comparación con las masas calculadas y 48 Da parecía ser el pico principal basándose en el tamaño de los picos, como se muestra en la figura 10.
[Tabla 21]
Tabla 21: Resultados de la medición de la masa del análogo 5 (compuesto no digerido)
Basándose en los resultados del análisis de MS/MS, se estimó que la PTH(1-34) humana 20 Da = (Met 18 16 Da) (Trp 23 4 Da). Se suponía que Trp 23 había experimentado un cambio de a) a b) en el transcurso de la digestión con tripsina y otros procedimientos similares, de la misma manera que el análogo 1. Se estimó que el pico principal del análogo 5 (compuesto no digerido) era PTH(1-34) humana 48 Da = (Met 18 16 Da) (Trp 23 32 Da). En otras palabras, se estimó que el análogo 5 era PTH(1-34) humana-Met 18 [O]-Trp 23 [dioxidación].
<Análogo 6>
El análogo que muestra un tiempo de retención = 0,51 en la columna "Análogos (compuestos no digeridos)" en la tabla 8 se tomó como el análogo 6 y la tabla 22 muestra los resultados de la medición de masa en LC/MS/MS del análogo 6 (compuesto digerido). Se confirmaron cambios en la masa de 16 Da en T2 y 4 Da en T3 en el análogo 6 (compuesto digerido) en comparación con los valores medidos de los fragmentos relevantes en la solución de referencia (compuesto digerido). También se confirmaron fragmentos T1 en los que no hubo ningún cambio en la masa.
[Tabla 22]
Tabla 22: Resultados de la medición de la masa del análogo 6 (compuesto digerido)
Se confirmaron cambios en la masa de 16 Da en Met 18 en T2 y 4 Da en Trp 23 en T3, de la misma manera que en el análogo 1, como resultado del análisis de MS/MS de fragmentos que se ha confirmado que tienen cambios en la masa. La tabla 23 muestra los resultados de la comparación de la masa del análogo 6 (compuesto no digerido) obtenido por LC/MS con la masa calculada de 4115,1309 de PTH(1-34) humana. En el análogo 6 (compuesto no digerido), se confirmó un pico de 20 Da en comparación con la masa calculada.
[Tabla 23]
Tabla 23: Resultados de la medición de la masa del análogo 6 (compuesto no digerido)
Basándose en los resultados del análisis de MS/MS, se estimó que el análogo 6 era PTH(1-34) humana 20 Da = (Met 18 16 Da) (Trp 23 4 Da). En otras palabras, se estimó que el análogo 6 era PTH(1-34) humana-Met 18 [O]-Trp 23 [dioxidación-eliminación de ácido fórmico].
<Análogo 7>
El análogo que muestra un tiempo de retención = 0,55 en la columna "Análogos (compuestos no digeridos)" en la tabla 8 se tomó como el análogo 7 y la tabla 24 muestra los resultados de la medición de masa en LC/MS/MS del análogo 7 (compuesto digerido). Se confirmó un cambio en la masa de 16 Da en T1 en el análogo 7 (compuesto digerido) en comparación con los valores medidos de los fragmentos relevantes en la solución de referencia (compuesto digerido).
[Tabla 24]
Tabla 24: Resultados de la medición de la masa del análogo 7 (compuesto digerido)
Se confirmó un cambio en la masa de 16 Da en Met 8 en T1, de la misma manera que en el análogo 1, como resultado del análisis de MS/MS de fragmentos que se ha confirmado que tienen cambios en la masa. La tabla 25 muestra los resultados de la comparación de la masa del análogo 7 (compuesto no digerido) obtenido por LC/MS con la masa calculada de 4115,1309 de PTH(1-34) humana. En el análogo 7 (compuesto no digerido), se confirmó un pico de 16 Da en comparación con la masa calculada.
[Tabla 25]
Tabla 25: Resultados de la medición de la masa del análogo 7 (compuesto no digerido)
Basándose en los resultados del análisis de MS/MS, se estimó que el análogo 7 era PTH(1-34) humana 16 Da = (Met 8 16 Da). En otras palabras, se estimó que el análogo 7 era PTH(1-34) humana-Met 8 [O].
<Análogo 8>
El análogo que muestra un tiempo de retención = 0,62 en la columna "Análogos (compuestos no digeridos)" en la tabla 8 se tomó como el análogo 8 y la tabla 26 muestra los resultados de la medición de la masa en LC/MS/MS del análogo 8 (compuesto digerido). Se confirmó un cambio en la masa de 16 Da en T2 en el análogo 8 (compuesto digerido) en comparación con los valores medidos de los fragmentos relevantes en la solución de referencia (compuesto digerido).
[Tabla 26]
Tabla 26: Resultados de la medición de la masa del análogo 8 (compuesto digerido)
Se confirmó un cambio en la masa de 16 Da en Met 18 en T2, de la misma manera que en el análogo 1, como resultado del análisis de MS/MS de fragmentos que se ha confirmado que tienen cambios en la masa. La tabla 27 muestra los resultados de la comparación de la masa del análogo 8 (compuesto no digerido) obtenido por LC/MS con la masa calculada de 4115,1309 de PTH(1-34) humana. En el análogo 8 (compuesto no digerido), se confirmó un pico de 16 Da en comparación con la masa calculada, como se muestra en la figura 13.
[Tabla 27]
Tabla 27: Resultados de la medición de la masa del análogo 8 (compuesto no digerido)
Basándose en los resultados del análisis de MS/MS, se estimó que el análogo 8 era PTH(1-34) humana 16 Da = (Met 18 16 Da). En otras palabras, se estimó que el análogo 8 era PTH(1-34) humana-Met 18 [O].
<Análogo 9>
El análogo que muestra un tiempo de retención = 0,65 en la columna "Análogos (compuestos no digeridos)" en la tabla 8 se tomó como el análogo 9 y la tabla 28 muestra los resultados de la medición de masa en LC/MS/MS del análogo 9 (compuesto digerido). Se confirmó un cambio en la masa de 4 Da en T3 en el análogo 9 (compuesto digerido) en comparación con los valores medidos de los fragmentos relevantes en la solución de referencia (compuesto digerido).
[Tabla 28]
Tabla 28: Resultados de la medición de la masa del análogo 9 (compuesto digerido)
Se confirmó un cambio en la masa de 4 Da en Trp 23 en T3, de la misma manera que en el análogo 1, como resultado del análisis de MS/MS de fragmentos que se ha confirmado que tienen cambios en la masa. La tabla 29 muestra los resultados de la comparación de la masa del análogo 9 (compuesto no digerido) obtenido por LC/MS con la masa calculada de 4115,1309 de PTH(1-34) humana. En el análogo 9 (compuesto no digerido), se confirmaron picos de 32 Da y 4 Da en comparación con la masa calculada y 32 Da parecía ser el pico principal basándose en el tamaño de los picos, como se muestra en la figura 14.
[Tabla 29]
Tabla 29: Resultados de la medición de la masa del análogo 9 (compuesto no digerido)
Basándose en los resultados del análisis de MS/MS, se estimó que la PTH(1-34) humana 4 Da = (Trp 23 4 Da). Se suponía que Trp 23 había experimentado un cambio de a) a b) en el transcurso de la digestión con tripsina y otros procedimientos similares, de la misma manera que el análogo 1. Se estimó que el pico principal del análogo 9 (compuesto no digerido) era PTH(1-34) humana 32 Da = (Trp 23 32 Da). En otras palabras, se estimó que el análogo 9 era PTH(1-34) humana-Trp 23 [dioxidación].
<Análogos 10 y 11>
El pico que muestra un tiempo de retención = 0,70 en la columna "Análogos (compuestos no digeridos)" en la tabla 8 se obtuvo de una mezcla de los análogos 10 y 11, como se explica a continuación. La tabla 30 muestra los resultados de la medición de la masa en LC/MS/MS de una mezcla de los análogos 10 y 11 (compuesto digerido). Se confirmaron cambios en la masa de 16 Da en 4 Da en T3 como fragmentos separados en la mezcla de análogos 10 y 11 (compuesto digerido) en comparación con los valores medidos de los fragmentos relevantes en la solución de
referencia (compuesto digerido).
[Tabla 30]
Tabla 30: Resultados de la medición de la masa de una mezcla de análogos 10 y 11 (compuesto digerido)
La tabla 31 muestra los resultados obtenidos mediante análisis de MS/MS de fragmentos que se ha confirmado que tienen cambios en la masa. Se confirmó un cambio en la masa de 16 Da en Trp 23 en un T3 como resultado de la comparación con la solución de referencia (compuesto digerido). Se esperaba que la estructura de la forma cambiada de 16 Da en Trp fuera c) en la figura 6. Aunque no se pudieron obtener datos que permitieran especificar los aminoácidos modificados en el otro T3, se estimó un cambio en la masa de 4 Da en Trp 23 a partir de los resultados del análisis de los análogos 1-8.
[Tabla 31]
Tabla 31: Resultados del análisis de MS/MS de una mezcla de los análogos 10 y 11 (compuesto digerido)
La tabla 32 muestra los resultados de la comparación de la masa de una mezcla de análogos 10 y 11 (compuesto no digerido) obtenido por LC/MS con la masa calculada de 4115,1309 de PTH(1-34) humana. En la mezcla de análogos 10 y 11 (compuesto no digerido), se observaron picos de 16 Da y 4 Da en comparación con las masas calculadas, como se muestra en la figura 15.
[Tabla 32]
Tabla 32: Resultados de la medición de la masa de una mezcla de análogos 10 y 11 (compuesto no digerido)
Basándose en los resultados del análisis de MS/MS, estos fueron atribuidos como PTH(1-34) humana 16 Da = (Trp 23 16 Da) y PTH(1-34) humana 4 Da = (Trp 23 4 Da), y se estimó que el pico que mostraba un tiempo de retención = 0,70 en la columna "Análogos (compuestos no digeridos)" en la tabla 8 era una mezcla de los análogos 10 y 11. En otras palabras, se estimó que el análogo 10 era PTH(1-34) humana-Trp 23 [monoxidación] y se estimó que el análogo 11 era PTH(1-34) humana-Trp 23 [dioxidación-eliminación de ácido fórmico].
<Compendio del análisis estructural>
La tabla 33 muestra el tiempo de retención relativo y los resultados de estructura estimados de cada análogo. La figura 5 muestra la oxidación de los restos de metionina en la tabla y la figura 6 muestra a), b) y c) en la tabla. El tiempo de retención relativo de cada análogo en la tabla muestra el tiempo de retención relativo tomando el tiempo de retención de PTH(1-34) humana como 1.
[Tabla 33]
Tabla 33: Tiempo de retención relativo y estructura estimada de cada análogo
Aplicabilidad industrial
Dado que la presente invención proporciona una preparación liofilizada que contiene péptido de PTH de alta pureza, la presente invención se puede utilizar en la industria farmacéutica.
Explicación de los símbolos
Ya que la presente invención proporciona una preparación liofilizada que contiene péptido PTH de alta pureza, La presente invención se puede usar en la industria de fabricación farmacéutica.
Explicación de símbolos
1: Puerta grande
2: Puerta pequeña
3: Puerta secundaria (abierta)
4: Puerta secundaria (cerrada)
5: Cubierta de ajuste de flujo de aire
Claims (12)
1. Una preparación liofilizada que contiene PTH(1-34) humana de alta pureza como principio activo, y que se produce en una instalación de producción farmacéutica que se esteriliza con un desinfectante, en donde "alta pureza" significa al menos que la cantidad de al menos un análogo de PTH frente a la suma de la cantidad de PTH(1-34) humana y la cantidad total de análogos de PTH en la preparación es 1,0 % o menos y/o que la cantidad total de análogos de PTH frente a la suma de la cantidad de PTH(1-34) humana y la cantidad total de análogos de PTH es 5,0 % o menos; y la preparación liofilizada que contiene PTH(1-34) humana se produce por un método caracterizado por que se controla la exposición de la solución que contiene PTH(1-34) humana antes de la liofilización a medios aireados dentro de una instalación de producción farmacéutica, en donde la preparación comprende uno o más entre los análogos 1'-6' y 9'-11', y comprende los análogos 7' y 8
1) análogo 1':
óxido de PTH(1-34) humana en el que los restos correspondientes a las metioninas de la posición 8 y la posición 18 de PTH(1-34) humana se han cambiado a restos de sulfóxido de metionina y el resto correspondiente al triptófano de la posición 23 se ha cambiado a un resto representado por la siguiente fórmula estructural (a);
[Fórmula química a]
2) análogo 2':
óxido de PTH(1-34) humana en el que los restos correspondientes a laa metioninaa de la posición 8 y la posición 18 de PTH(1-34) humana se han cambiado a restos de sulfóxido de metionina y el resto correspondiente al triptófano de la posición 23 se ha cambiado a un resto representado por la siguiente fórmula estructural (b);
[Fórmula química b]
3) análogo 3':
óxido de PTH(1-34) humana en el que los restos correspondientes a las metioninas de la posición 8 y la posición 18 de PTH(1-34) humana se han cambiado a restos de sulfóxido de metionina;
4) análogo 4':
óxido de PTH(1-34) humana en el que el resto correspondiente a la metionina de la posición 8 de PTH(1-34) humana se ha cambiado a un resto de sulfóxido de metionina y el resto correspondiente al triptófano de la posición 23 se ha cambiado a un resto representado por la fórmula estructural (a) anterior;
5) análogo 5':
óxido de PTH(1-34) humana en el que el resto correspondiente a la metionina de la posición 18 de PTH(1-34) humana se ha cambiado a un resto de sulfóxido de metionina y el resto correspondiente al triptófano de la posición 23 se ha cambiado a un resto representado por la fórmula estructural (a) anterior;
6) análogo 6':
óxido de PTH(1-34) humana en el que el resto correspondiente a la metionina de la posición 18 de PTH(1-34) humana se ha cambiado a un resto de sulfóxido de metionina y el resto correspondiente al triptófano de la posición 23 se ha cambiado a un resto representado por la fórmula estructural (b) anterior;
7) análogo 7 ':
óxido de PTH(1-34) humana en el que el resto correspondiente a la metionina de la posición 8 de la PTH(1-34) humana se ha transformado en un resto de sulfóxido de metionina;
8) análogo 8 ':
óxido de PTH(1-34) humana en el que el resto correspondiente a metionina de la posición 18 de la PTH(1-34) humana se ha transformado en un resto de sulfóxido de metionina; y
9) análogo 9 ':
óxido de PTH(1-34) humana en el que el resto correspondiente a la posición 23 de triptófano de la PTH(1-34) humana se ha transformado en un resto representado por la fórmula estructural (a) anterior
10) análogo 10':
óxido de PTH(1-34) humana en el que el resto correspondiente al triptófano de la posición 23 de PTH (1-34 humana) se ha cambiado a un resto de monóxido de triptófano mostrado por la siguiente fórmula estructural (c-1) o (c-2);
[Fórmulas químicas c-1 y c-2]
o
11) análogo 11':
óxido de PTH(1-34) humana en el que el resto correspondiente al triptófano de posición 23 de PTH(1-34) humana se ha cambiado a un resto representado por la fórmula estructural (b) anterior..
2. Una preparación liofilizada que contiene PTH(1-34) humana de alta pureza como principio activo, y la preparación liofilizada que contiene PTH(1-34) humana se fabrica utilizando un método caracterizado por que la exposición de una solución que contiene PTH(1-34) humana a los ambientes aireados dentro de una instalación de producción farmacéutica antes de la liofilización se controla durante la carga en el medio de liofilización; donde "alta pureza" significa al menos que la cantidad de al menos un análogo de PTH frente a la suma de la cantidad de PTH humana (1-34) y la cantidad total de análogos de PTH en la preparación es de 1,0% o menos y/o que la cantidad total de análogos de PTH frente a la suma de la cantidad total de PTH(1-34) humana y la cantidad total de análogos de PTH es 5,0% o menos; la etapa de carga es una etapa que dura tres o más horas; el ambiente aireado es un ambiente que mantiene un flujo de aire limpio unidireccional que ha pasado a través de un filtro HEPA hacia abajo desde arriba; y la velocidad del flujo de aire a 20 cm directamente debajo del filtro HEPA es 0,2-1,0 m / s, en donde la preparación comprende uno o más entre los análogos 1'- 6' y 9'-11', y comprende los análogos 7' y 8 según la reivindicación 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2011127698 | 2011-06-07 | ||
| PCT/JP2012/064229 WO2012169435A1 (ja) | 2011-06-07 | 2012-05-31 | 高純度ｐｔｈ含有凍結乾燥製剤およびその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2833277T3 true ES2833277T3 (es) | 2021-06-14 |
Family
ID=47296001
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES12796142T Active ES2833277T3 (es) | 2011-06-07 | 2012-05-31 | Preparación liofilizada que contiene PTH de alta pureza y método para producirla |
| ES15181579T Active ES2761635T3 (es) | 2011-06-07 | 2012-05-31 | Preparación liofilizada que contiene PTH de alta pureza y método para producirla |
| ES16199737T Active ES2833535T3 (es) | 2011-06-07 | 2012-05-31 | Preparación liofilizada que contiene PTH de alta pureza y método para producirla |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES15181579T Active ES2761635T3 (es) | 2011-06-07 | 2012-05-31 | Preparación liofilizada que contiene PTH de alta pureza y método para producirla |
| ES16199737T Active ES2833535T3 (es) | 2011-06-07 | 2012-05-31 | Preparación liofilizada que contiene PTH de alta pureza y método para producirla |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20140088014A1 (es) |
| EP (3) | EP3170493B1 (es) |
| JP (12) | JPWO2012169435A1 (es) |
| KR (6) | KR101792473B1 (es) |
| CN (3) | CN108195965B (es) |
| ES (3) | ES2833277T3 (es) |
| WO (1) | WO2012169435A1 (es) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2833277T3 (es) * | 2011-06-07 | 2021-06-14 | Asahi Kasei Pharma Corp | Preparación liofilizada que contiene PTH de alta pureza y método para producirla |
| CA2856196C (en) | 2011-12-06 | 2020-09-01 | Masco Corporation Of Indiana | Ozone distribution in a faucet |
| CN108463437B (zh) | 2015-12-21 | 2022-07-08 | 德尔塔阀门公司 | 包括消毒装置的流体输送系统 |
| KR102606317B1 (ko) | 2016-06-02 | 2023-11-23 | 에스케이온 주식회사 | 리튬 이차 전지용 음극 활물질, 이를 포함하는 음극 및 리튬 이차 전지 |
| JP6577683B2 (ja) | 2017-09-22 | 2019-09-18 | 旭化成ファーマ株式会社 | 安定性に優れるテリパラチド含有液状医薬組成物 |
| CA3075984C (en) | 2017-09-22 | 2024-10-01 | Asahi Kasei Pharma Corporation | LIQUID PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING TERIPARATIDE WITH EXCELLENT PHARMACOKINETIC AND/OR SAFETY PROPERTIES |
| CN110917150A (zh) * | 2019-12-31 | 2020-03-27 | 北京博康健基因科技有限公司 | 一种pth冻干制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK137287B (da) | 1970-08-25 | 1978-02-13 | Atlas As | Frysetørringsapparat. |
| JPS5568572A (en) | 1978-11-16 | 1980-05-23 | Ishikawajima Harima Heavy Ind | Method of and apparatus for drying waterrcontaining article having oxidizability |
| JPS55112980A (en) | 1979-02-26 | 1980-09-01 | Nippon Oxygen Co Ltd | Freezing drier |
| JPS5671931A (en) | 1979-11-19 | 1981-06-15 | Canon Inc | Film formation |
| JPS6267099A (ja) * | 1985-09-19 | 1987-03-26 | Toyo Jozo Co Ltd | 〔Ｎｌｅｂ，２１，〕−ｒ−ＰＴＨ（１−３４）ペプチド誘導体 |
| JPH0116799Y2 (es) | 1986-02-05 | 1989-05-17 | ||
| JPS6360904A (ja) | 1986-08-29 | 1988-03-17 | Yoshiaki Matsuo | 農作物等植物栽培用生育促進補助水 |
| JPS6360940A (ja) | 1986-09-01 | 1988-03-17 | Toyo Jozo Co Ltd | 白内障の予防または治療剤 |
| JP2505812B2 (ja) | 1987-07-10 | 1996-06-12 | 旭化成工業株式会社 | ｈ―ＰＴＨ（１―３４）凍結乾燥組成物 |
| US5059587A (en) | 1987-08-03 | 1991-10-22 | Toyo Jozo Company, Ltd. | Physiologically active peptide composition for nasal administration |
| JPH02111A (ja) | 1987-08-03 | 1990-01-05 | Toyo Jozo Co Ltd | 経鼻投与用生理活性ペプチド製剤 |
| JPH0532696A (ja) * | 1990-09-28 | 1993-02-09 | Takeda Chem Ind Ltd | 副甲状腺ホルモン誘導体 |
| US5208041A (en) * | 1991-05-23 | 1993-05-04 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | Essentially pure human parathyroid hormone |
| DE69232017T2 (de) * | 1991-12-06 | 2002-03-21 | Genentech, Inc. | Prohormon Konvertase transformierte Zellen. |
| DE69228828T2 (de) | 1991-12-09 | 1999-12-16 | Asahi Chemical Ind | Stabilisierte parathormonzusammensetzung |
| JP2662842B2 (ja) | 1991-12-09 | 1997-10-15 | 旭化成工業株式会社 | パラサイロイドホルモンの安定化組成物 |
| US5496801A (en) | 1993-12-23 | 1996-03-05 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | Parathyroid hormone formulation |
| JPH0873376A (ja) | 1994-09-07 | 1996-03-19 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 骨粗鬆症治療薬 |
| DE19538687A1 (de) | 1995-10-17 | 1997-04-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Stabile pharmazeutische Darreichungsformen enthaltend Parathormon |
| SE9801495D0 (sv) * | 1998-04-28 | 1998-04-28 | Astra Ab | Protein formulationa |
| AR033639A1 (es) | 1998-08-19 | 2004-01-07 | Lilly Co Eli | Uso de hormonas paratiroideas para preparar medicamentos para reducir el riesgo de fracturas oseas vertebrales o no vertebrales en seres humanos con riesgo de padecer o que padecen osteoporosis |
| AU7363000A (en) * | 1999-09-20 | 2001-04-24 | Eli Lilly And Company | Method for reducing the risk of cancer |
| CN1188111C (zh) * | 1999-10-29 | 2005-02-09 | 耐科塔医药公司 | 分散性得到改进的干粉组合物 |
| US7087248B2 (en) * | 2000-06-30 | 2006-08-08 | Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd. | Pharmaceutical component based on human parathyroid hormone and a pharmaceutical composition for intranasal administration comprising the component |
| US6838264B2 (en) * | 2000-12-05 | 2005-01-04 | Immutopics, Inc. | Antibodies and peptide antigens for producing antibodies having a selective binding specificity to bioactive intact parathyroid hormone (PTH) 1-84 |
| JP4931306B2 (ja) | 2001-09-27 | 2012-05-16 | 旭化成ファーマ株式会社 | 骨形成を安全に促進させる医薬複合剤 |
| AU2005244734A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-12-01 | Alza Corporation | Apparatus and method for transdermal delivery of parathyroid hormone agents |
| CN102512429A (zh) | 2005-03-14 | 2012-06-27 | 惠氏公司 | 替加环素组合物及制备方法 |
| WO2007095288A2 (en) * | 2006-02-13 | 2007-08-23 | Nektar Therapeutics | Methionine-containing protein or peptide compositions and methods of making and using |
| CN1861790A (zh) * | 2006-04-25 | 2006-11-15 | 华东理工大学 | 重组人甲状旁腺激素1－84的制备方法 |
| DK2034951T3 (da) * | 2006-06-22 | 2013-04-29 | Biocompatibles Uk Ltd | Rehydererbart farmaceutisk produkt |
| EP2073789B8 (en) * | 2006-10-03 | 2023-02-08 | Radius Health, Inc. | A stable composition comprising a bone anabolic protein, namely a pthrp analogue, and uses thereof |
| CN101535690B (zh) * | 2006-11-07 | 2013-02-13 | Ima生命北美股份有限公司 | 冷冻干燥机屏障系统 |
| EP2106788A1 (en) | 2008-04-04 | 2009-10-07 | Ipsen Pharma | Liquid and freeze dried formulations |
| CA2734275A1 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the prevention of oxidative degradation of proteins |
| CN102216214A (zh) | 2008-11-18 | 2011-10-12 | 伯卢·拉维·克里希纳 | 用于将固体有机材料转化为碳或活性碳的方法和装置 |
| JP5253246B2 (ja) * | 2009-03-12 | 2013-07-31 | 株式会社アルバック | 凍結真空乾燥装置 |
| ES2833277T3 (es) * | 2011-06-07 | 2021-06-14 | Asahi Kasei Pharma Corp | Preparación liofilizada que contiene PTH de alta pureza y método para producirla |
| JP6416799B2 (ja) | 2016-01-19 | 2018-10-31 | 株式会社ユニバーサルエンターテインメント | 遊技機 |
-
2012
- 2012-05-31 ES ES12796142T patent/ES2833277T3/es active Active
- 2012-05-31 KR KR1020177014870A patent/KR101792473B1/ko active Active
- 2012-05-31 US US14/116,483 patent/US20140088014A1/en not_active Abandoned
- 2012-05-31 CN CN201810017851.5A patent/CN108195965B/zh active Active
- 2012-05-31 ES ES15181579T patent/ES2761635T3/es active Active
- 2012-05-31 EP EP16199737.4A patent/EP3170493B1/en active Active
- 2012-05-31 EP EP12796142.3A patent/EP2719393B1/en active Active
- 2012-05-31 ES ES16199737T patent/ES2833535T3/es active Active
- 2012-05-31 EP EP15181579.2A patent/EP3020409B1/en active Active
- 2012-05-31 CN CN201280026213.0A patent/CN103561757B/zh active Active
- 2012-05-31 WO PCT/JP2012/064229 patent/WO2012169435A1/ja not_active Ceased
- 2012-05-31 KR KR1020137030871A patent/KR20140001255A/ko not_active Ceased
- 2012-05-31 KR KR1020157026789A patent/KR20150116467A/ko not_active Ceased
- 2012-05-31 JP JP2013519467A patent/JPWO2012169435A1/ja not_active Withdrawn
- 2012-05-31 CN CN201510024087.0A patent/CN104645318B/zh active Active
- 2012-05-31 KR KR1020157026794A patent/KR20150116468A/ko not_active Ceased
- 2012-05-31 KR KR1020177014873A patent/KR101787956B1/ko active Active
- 2012-05-31 KR KR1020167014677A patent/KR101891673B1/ko active Active
-
2015
- 2015-01-20 JP JP2015008625A patent/JP6025881B2/ja active Active
- 2015-09-11 JP JP2015179919A patent/JP5922833B2/ja active Active
-
2016
- 2016-01-08 US US14/990,948 patent/US10011643B2/en active Active
- 2016-04-04 JP JP2016075043A patent/JP5960935B2/ja active Active
- 2016-06-23 JP JP2016124401A patent/JP2016172766A/ja active Pending
- 2016-06-23 JP JP2016124400A patent/JP6038374B2/ja active Active
- 2016-06-23 JP JP2016124399A patent/JP5996824B1/ja active Active
- 2016-08-15 JP JP2016159127A patent/JP6031633B1/ja active Active
- 2016-09-20 JP JP2016183054A patent/JP6258426B2/ja active Active
- 2016-09-20 JP JP2016183055A patent/JP6153237B2/ja active Active
- 2016-10-21 JP JP2016206960A patent/JP6057492B1/ja active Active
-
2017
- 2017-12-05 JP JP2017233529A patent/JP2018058883A/ja active Pending
-
2018
- 2018-05-29 US US15/991,485 patent/US10683335B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2833277T3 (es) | Preparación liofilizada que contiene PTH de alta pureza y método para producirla | |
| HK1207825B (zh) | 高纯度含pth冷冻干燥制剂及其制造方法 | |
| HK1257291B (en) | Methods for inspecting a freeze-dried preparation containing a pth peptide and methods for producing a pharmaceutical product comprising the same |