JPS6267099A - 〔Ｎｌｅｂ，２１，〕−ｒ−ＰＴＨ（１−３４）ペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

皮呈上至五里立国 本発明は、骨代謝が関与する疾患の治療剤として有用な
新規ラット副甲状腺ホルモンＤ−ＰＴＨ）ペプチド誘導
体、即ち、式 ％式％ （式中、ＸはＰｈｅまたはＴｙｒを示す）で表わされる
ペプチドまたはその塩に関する。 従来の技術 ｒ　−Ｐ　Ｔ　Ｈは８４個のアミノ酸よりなるペプチド
ホルモン（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、２５９（５）、
３３２０−３３２９　（１９８４））で、その生物学的
活性はアミノ酸順位１−３４のＮ末端フラグメント、即
ちｒ−ＰＴＨ（１３４）に有り、このｒ−ＰＴＨ（１３
４）はｈ−ＰＴＨ（１−３４）より１０倍活性が強いこ
とが報告されている（Ｓｉｘｔｈ　　Ａｎｎｕａｌ　　
５ｃｉｅｎＬｉｆｉｃ　　Ｍｅｅｔｉｎｇ　　ｏｆ　　
ｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎ　　５ｏｃｉｅｔｙ　　ｆｏｒ
　　Ｂｏｎｅ　　ａｎｄ　　Ｍｉｎｅｒａｌ　　Ｒｅ５
ｅａｒｃｈ　　Ｊｕｎｅ　　２６，２７．２８．２９．
１９８４　　Ｐａｒｋｖｉｅｗ　　Ｈｉｌｔｏｎ　　Ｈ
ｏｔｅｌ　　Ｈａｒｔｆｏｒｄ、Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕ
ｔ）ｅ 明が”°　しようとするシ　声 しかしながら、ｒ−ＰＴＨ（１３４）は８位および２１
位にＬ−メチオニン（Ｍｅｔ）が存在するので、空気中
の酸素により容易に酸化されて、ＰＴＨ活性が失活して
しまうため、空気が存在しても失活せず、ｒ−ＰＴＨ（
１−３４）と同等またはそれ以上の高活性を有するｒ−
ＰＴＨペプチド誘導体が要望される。 問　点を解°するための そこで、本発明者らは、８位および２１位のＭｅｔをＬ
−ノルロイシンに置換したペプチド誘導体およびさらに
３４位のし一フェニルアラニンをＬ−チロシンに置換し
たペプチド誘導体を合成した結果、これらの誘導体はＨ
ｚＯ□で酸化しても失活しない橿めて安定な誘導体であ
ることを見出し、本発明を完成させたものである。 本発明のペプチド（１）は、式（１）で示されるアミノ
酸順序に個々の保護されたアミノ酸（または）保護され
た低級ペプチドを液相合成法により縮合し、縮合反応の
最終段階でＮ末端のアミノ基の保護基および側鎖の官能
基の保護基を酸分解により脱離することにより得られる
。縮合反応自体はペプチド合成のための常法手段に従っ
て、保護基の着脱、縮合反応を操り返すことにより行わ
れる。即ち、本ペプチド（１）の原料ならびに全ての中
間体の製造において使用される各種保護蒸葉ペプチド合
成で既知なもの、したがって、加水分解、酸水解、還元
、アミツリシスまたはヒドラジツリシスのような既知手
段によって容易に脱離することのできる保護基が用いら
れる。このような保護基はペプチド合成化学の分野の文
献ならびに参考書に記載されている。 例えば、アミノ基に使用する保護基としては、ホルミル
基、トリフルオロアセチル基、フタロイル基、ｐ−トル
エンスルホニル基、０−ニトロフェニルスルフェニル基
などのアシル基、ベンジルオキシカルボニル基、０（ま
たはｐ）−ブロモベンジルオキシカルボニル基、０　（
またはｐ）−クロロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニル基などのベンジルオキシカルボニ
ル基、トリクロロエチルオキシカルビニル蟇、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル基、ｔ−アミルオキシカルボニル基
、ジイソプロピルメチルオキシカボニル基などの脂肪族
オキシカルボニル基、２一フエニルーインブロボキシカ
ルボニル店、２−フェニル−イソプロポキシカルボニル
基、２−トリル−イソプロポキシカルボニル４．２−ｐ
−ジフェニルカルボニル基などのアラルキルジカルボニ
ル基などがある。またこれらのアミノ基をベンゾイルア
セトン、アセチルアセトンなどの１．３−ジケトンと反
応させることによって得られるエナミンの形成により保
護することができる。 カルボキシル基は、アミド形成、ヒドラチド形成または
エステル化によって保護される。即ちアミド基は゛、３
，４−ジメトキシベンジル基、ビス−（ｐ−メトキシフ
ェニル）メチル基などによって置換される。ヒドラチド
基はベンジルオキシカルボニル基、トリクロロエチルオ
キシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル基、トリチル基、２−ｐ−ジフェニ
ル−イソプロポキシカルボニル基などによって置換され
る。工・ステル基は、メタノール、エタノール、ｔ−ブ
タノール、シアノメチルアルコールなどのアルカノール
、ベンジルアルコール、ｐ−ブロモベンジルアルコール
、ｐ−クロロベンジルアルコール、２．６−シクロロベ
ンジルアルコール、ｐ−メトキシベンジルアルコール、
ｐ−ニトロベンジルアルコール、ベンズヒドリルアルコ
ール、ベンゾイルメチルアルコール、ｐ−ブロモベンゾ
イルメチルアルコール、ｐ−クロロベンゾイルメチルア
ルコールなどのアラルカノール、２，４．６−トリクロ
ロフエノール、２，４．５−）ジクロロフェノール、ペ
ンタクロロフェノール、ｐ−ニトロフェノール、２．４
−ジニトロフェノールなどのフェノール、チオフェノー
ル、ｐ−ニトロチオフェノールなどのチオフェノールな
どによって置換される。 前記セリンおよびチロシンの水酸基は、例えばエステル
化またはエーテル化によって保護することができる。こ
のエステル化に適する基としては、例えばアセチル基、
ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基、エチルオ
キシカルボニル基などである。またエーテル化に適する
基としては、例えばベンジル基、２．６−シクロロエン
ジル基、テトラヒドロピラニル基、ｔ−ブチル基である
。 これらの水酸基の保護には２，２．２−１リフルオロ−
ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル基、２，２．
２−トリフルオロ−１−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ基も適する。しかしながら、これらの水酸基を必ずし
も保護する必要はない。 前記のアルギニンのグアニジノ基中のアミノ基を保護す
るのに使用する基としては、例えばニトロ基、トシル基
、ベンジルオキシカルボニル基、メシチレン−２−スル
ホニル基などであるが、このグアニジン基を必ずしも保
護する必要はない。 前記ヒスチジンのイミノ基を保護するのに使用する基と
しては、例えばベンジル基、トリチル基、ベンジルオキ
シカルボニル基、トシル基、２，２゜２−トリフルオロ
−１−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル！、２
，２．２−）リフルオロ−１−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノエチル基などであるが、このイミノ基を必ずし
も保護する必要はない。 本発明においては、α−アミノ基の保護に１−ブチルオ
キシカルボニル基、ｔ−アミルオキシカルボニル基を用
い、側鎖のアミノ基、即ちリジンのε−アミノ基の保護
にＯ−クロロベンジルオキシカルボニル基を用い、α−
カルボキシル基の保護にベンジルエステル基、エチルエ
ステル基、フェナシルエステル基を用い、側鎖のカルボ
キシル基、即ちグルタミン酸、アスパラギン酸の側鎖カ
ルボキシル基の保護にベンジルエステル基を用いセリン
の水酸基の保護にベンジル基を用い、チロシンの水酸基
の保護に２．６−ジクロロベンジル基を用い、アルギニ
ンのグアニジン基中のアミノ基の保護にトシル基または
メシチレン−２−スルホニル基を用いるのが好ましい。 本目的化合物（１）の合成においては、個々のアミノ酸
および（または）低級ペプチドの縮合は、例えば保護さ
れたα−アミノ基および活性化末端カルボキシル基をも
つアミノ酸またはペプチドと遊離のα−アミノ基および
保護された末端カルボキシル基をもつアミノ酸またはペ
プチドとを反応させるか、あるいは活性化α−アミノ基
および保護された末端カルボキシル基をもつアミノ酸ま
たはペプチドと遊離の末端カルボキシル基および保護さ
れたα−アミノ基をもつアミノ酸またはペプチドを反応
させることにより、実施することができる。 この場合、カルボキシル基は、例えば酸アジド、酸無水
物、酸イミダゾリドまたは活性エステル、例えばジアノ
メチルエステル、チオフェニルエステル、ｐ−ニトロチ
オフェニルエステル、ｐ−ニトロフェニルニスエル、２
，４−ジニトロフェニルエステル、２，４．５−トリク
ロロフェニルエステル、２．４．６−トリクロロフェニ
ルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒド
ロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタル
酸イミドエステルなどに変換することによって活性化す
ることができる。またカルボジイミド、例えばＮ、Ｎ’
　　−ジシクロへキシル−カルボジイミド、Ｎ−エチル
−Ｎ’　　−３−ジメチルアミノブロピルー力ルポジイ
ニド、Ｎ、Ｎ’　　−カルボニル−ジイミダゾールまた
はイソオキシゾリウ塩、例えばウッドワード反応剤など
の縮合剤を使用して反応させることによって活性化する
ことができる。 本発明において好まし縮合方法は、アジド法、活性エス
テル法およびカルボジイミド法である。 縮合の各段階ではラセミ化が起こらない方法またはラセ
ミ化が最少になる方法を用いるのが好ましく、好ましく
はアジド法、活性エステル法、ビュンシュ法（Ｚ、Ｎａ
ｔｕｒｆｏｒｓｃｈ、、２１ｂ、４２６　（１９６６）
）またはガイガー法〔Ｃｈｅｍ　　Ｂｅｒ、、１０３，
７８８　（１９７０）〕とりわけ縮合剤としてＮ−エチ
ル−Ｎ”　−３−ジメチルアミノプロピル−カルボジイ
ミド（ＷＳＣ）を用いる変法などを用いるのが適する。 縮合順序は式（Ｉ〕で示されるアミノ酸順序であれば、
如何なる順序からも合成し得るが、Ｃ−末端側から順次
アミノ酸および（または）ペプチドを連結させるのが好
ましい。 例えば、２９−３４番のアミノ酸順序からなるＣ−末端
フラグメント２３−２８のアミノ酸からなるペプチドフ
ラグメントを縮合させるのがよい。 このＣ−末端フラグメントとへキサペプチド　２３−２
８を縮合させるにはＷＳＣを用いるガイガーｉ法によっ
て行うのが適する。得られたＣ−末端フラグメン）２３
−３４の前に１７−２２番のアミノ酸順序からなるペプ
チドフラグメントを連結させるのであるが、ＷＳＣを用
いるガイガー変法により行うのが適する。得られたＣ−
末端フラグメント１７−３４の前に順次１３−１６番の
アミノ酸順序からなるペプチドフラグメント、８−１２
番のアミノ酸順序からなるペプチドフラグメント、１−
７番のアミノ酸順序からなるペプチドフラグメントを連
結させるのが好ましい。 上記の縮合反応におけるα−アミノ基の保護基、例えば
ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｔ−アミルオキシカル
ボニル基はトリフルオロ酢酸で脱離される。α−カルボ
キシル基の保護基、例えば、エチルニスエルはこれを希
薄な水酸化ナトリウム溶液で分解し、またはヒドラチド
あるいはトリクロロエトキシカルボヒドラチドのような
保護ヒドラチドに変え、フェナシルエステル基は酢酸中
Ｚｎ粉末で分解し、またベンジルエステル基は無水弗化
水素分解、水素添加分解によって分解し、またはヒドラ
チドにかえることができる。 こうして保護されたＮ末端α−アミノ基、ε−アミノ基
、側鎖カルボキシル基、グアニジン基および（または）
水酸基を有するテトラトリアコンたペプチドが得られる
。これらの保護基は、好ましくは酸分解、例えば無水弗
化水素またはトリフオロメタンスルホン酸による方法に
よって一段階で脱離され、式（１）の目的化合物が得ら
れる。 このようにして得られたペプチド（１）は、ペプチドま
たは蛋白質を精製する公知の手段によって分離精製する
ことができる０例えば、セファデックスＧ−２５、セフ
ァデックスＧ−５０、セファデックスＬＨ−２０などの
ゲル濾過剤を用いるゲル濾過、カルボキシメチルセルロ
ース、イオン交換樹脂などを用いるカラムクロマトグラ
フィー、高速液体クロマトグラフィーのどによりおこな
うことができる。 本発明のペプチド（１）は、その方法の条件により塩基
またはそのしお形で得られる。塩としては、無機酸塩、
ぎ酸、酢酸、プロピオ酸、グリコール酸、コハク酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸などの有機酸との塩である。 光里鬼塾米 ＜ＰＴＨ活性測定〉 （１）ＰＴＨレセプターの調製 ＳＤ系雄ラット（体重２００−２５０ｇ）を話頭１．放
血し、開腹の後、腎を摘出し、その表面皮膜を取り除き
、腎皮質部分を切り取り、氷冷する。 以下の操作はできるだけ低温（０−４”Ｃ）下で行う、
上記の腎皮質部分を０．２５Ｍシュクロースおよび／　
ｍ　Ｍ　Ｅ　Ｄ　Ｔ含存ＩＱｍＭトリス塩酸塩緩衝液（
ｐＨ７，５）（以下Ａ液と称す）中に浸し、テフロンペ
ラスルを用いたガラス外套管で腎皮質をその温重景（ｇ
）の３倍容量（ｍＪ）のＡ液を加えてホモゲナイズする
。このホモジネートを１５０Ｘｇ、１０分間遠心分離し
、その上清をさらに２２００Ｘｇ、１５分間遠心分離す
る。上清を捨て、沈澱物の上層の浮濁色の部分をＡ液に
けんだく懸濁し、この懸濁液を２２００Ｘｇ、１５分間
遠心分離により洗浄し、再び懸濁して容器に分注し、−
７０＠Ｃで凍結して一２０°Ｃで保存する。 （２）ＰＴＨとＰＴＨレセプターの反応被検品を２ｐｇ
／ｍｌと１０μｇ／ｍｌの濃度になるようにＡＴＰＭｇ
　　２ｍＭ、ＭｇＣｌ１２　１０ｍＭ、ＫＣｌ　６０ｍ
Ｍ、Ｇ’ｒ’Ｐ２０＃Ｍ、イソブチルメチルキサンチン
１ｍＭ、タレアチンホスフエート８ｍＭおよび牛血清ア
ルブミン（ＢＡＳ）０．２％含有１００ｍＭトリス塩酸
塩緩衝液（ｐＨ７，５）（以下Ｂ液と称す）に溶かし、
これを標準品牛ＰＴＨ（１−８４）についても行う。 これら４つの溶液を５０μβづつガラス試験管に分注し
、各々８本づつ用意する。試料は氷水中に保ち、ＡＴＰ
など他の物質の分解を抑える。 −２０”Ｃに保存したＰ　ＴＨレセプター調製品を室温
で解凍し、Ａ液に予め溶かしておいたクレアチンキナー
ゼを加え、さらにＡ液でクレアチンキナーゼＯ、ｌ　ｍ
　ｇ　／　ｍ　ｌ　、　Ｐ　Ｔ　Ｈレセプター調製品蛋
白量１　、　４　ｍ　Ｋ　／　ｍ　ｅになるように調製
し、水冷中で保つ。上記の分注された試料溶液を３７０
０の恒温槽に数分間つけた後に、上記のＰＴＨレセプタ
ークレアチンキナーゼ液を５０μβづつ加え、３７”Ｃ
で１０分間インキュベートする。 次イテ、０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ）１００μｊ’を加
え、直ちに氷水中につけた後、速やかに試験管を沸騰水
で１分間熱し、反応を停止させる。 （３）生成Ｃ−ＡＭＰの測定 上記の反応停止試料を版溜水で１０−３０倍に希釈し、
２０００Ｘｇ、１５分間の遠心分離により除蛋白を行う
、その上清のＣ−ＡＭＰｖをＲＩＡキット（ヤマサ醤油
社製）で測定する。 （４）ＰＴＨ力価の測定 Ｃ−ＡＭＰの測定値をＰＭ／ｍｇＰＴＨレセプター蛋白
／分の単位に換算し、これを反応の値とし、標準品によ
って得られた値に対して被検菌を平行線検定２×２点法
を用いて検定する。 （５）ＰＴ）（活性結果（Ｌｌ／ｍｇ）〈血清カルシウ
ム、リンに対する作用〉（１）血清中のカルシウム、リ
ン測定法４迦令のウィスター系雄ラットの甲状腺および
副甲状腺を摘出しくＴＰＴＸ）　、２４時間に検体４μ
ｇを静脈注射する。投与２時間後に腹部下行大動脈より
採血し、血清カルシウム濃度を原子吸光により測定し、
また血清りん濃度はゴールデンベルクらの方法（Ｃ１ｉ
ｎ、Ｃｈｅｍ、、ユ。 ８７１−８８２　（１９６６））により測定した。 （２）測定結果 上記の如く、公知のｒ−ＰＴＨ（１３４）はＨｔ　Ｏ□
により容易に酸化されてＰＴＨ活性が全く失活するのに
対し、本発明ｒ　−Ｐ　’ｒ　Ｈペプチド誘導体〔１〕
は、Ｈ，Ｏ□で酸化しても失活しない極めて安定であり
、しかもｒ−ＰＴＨ（１−３４）と同様の高ＰＴＨ活性
を有し、しかもｈ−ＰＴＨ（１−３４）より強い血清カ
ルシウム上昇作用および血清リン低下作用を有するため
、骨代謝が関与する疾患の治療剤として有用である。 特に製剤学的に安定な製剤を提供し得る点で有利である
。 叉■炭 本明細書中に記載の略記号は次の意味を有する。 Ａｌａ；Ｌ−アラニン ＶａｌＨＬ−バリン Ｓ　ｅ　ｒ　；　Ｌ−セリン Ｇ１　ｕ　；　Ｌ−グルタミン酸 １１ｅ；Ｌ−イソロイシン Ｇｌｎ；Ｌ−グルタミン １、ｅｕ；Ｌ−ロイシン Ｎ１６；Ｌ−ノルロイシン ）１ｉｓＨＬ−ヒスチジン Ａｓｎ；Ｌ−アスパラギン Ｇｌｙ；Ｌ−グリシン Ｌｙｓ；Ｌ−リジン Ａｒｇ；Ｌ−アルギニン Ｔｒｐ；Ｌ−）リプトファン Ａ　ｓ　ｐ　；　Ｌ−アスパラギン酸 Ｐ　ｈ　ｅ　；　Ｌ−フェニルアラニンＴｙｒＨＬ−チ
ロシン Ｂｏｃ；ｔ−ブチルオキシカルボニル Ａｏｃ；ｔ−アミルオキシカルボニル Ｚ　　Ｃ１；　ｏ−クロロベンジルオキシカルボニルｆ
３ｚｌ；ベンジル Ｂｚｌ　　Ｃ１ｚ　　；２，６−ジクＤｏベンジルＴｏ
ｓ；）シル ０Ｅｔｉエチルエステル ＯＢ　ｚ　１　＋ベンジルエステル ＯＮＰ；ｐ−ニトロフェニルエステル ０ＰＡＣ；フェナシルエステル ＴＦＡ；トリフルオロ酢酸 ＴｏｓＯＨ；ｐ−）ルエンスルホン酸 ＥｔｓＮ；　トリエチルアミン ＮＭＭ　、Ｎ−メチルモルホリン ＴＢＡｉｔ−ブチルアミン ＤＣＨＡ　、ジシクロヘキシルアミン ＮａＯＨ；水酸化ナトリウム ＴＨＦ、テトラヒドロフラン ＤＭＦ　、ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ；ジメチルスルホキシド エーテル；ジエチルエーテル ＤＣＣ，Ｎ、Ｎ’　　−ジシクロへキシルカルボジイミ
ド ＷＳＣ；Ｎ−エチル、Ｎ’−３−ジメチルアミツノプロ
ピル−カルボジイミド ＨＯＢｔ；１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＰＦ（）
；ＰＦは保護されたアミノ酸またはペプチドフラグメン
トを意味し、 （）内の数字は式（１）のアミノ 酸の順序を示す。 なお、実施例で使用した薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）の担体および展開溶媒系ならびにアミノ酸分析の条
件は次の通りである。 ＜　’ｒ　Ｌ　Ｃ＞ 担体；シリカゲルＧ 展開溶媒系； １、クロロホルム−メタノール−酢酸（９５：５：３） ２、クロロホルム−メタノール−酢酸（８５：１５：５
）、 ３、クロロホルム−メタノール−酢９（８０：２５：２
）、 ４、クロロホルム−メタノール−［２（６２：３２：５
：ｌ） ５、クロロホルム−メタノール−酢！（６’ｌ：２８　
：　４　：　１）、 ６、クロロホルム−メタノール−酢酸（７２：２４：３
：１）、 ７、クロロホルム−メタノール−酢酸（８２：１５：２
：ｌ）、 〈アミノ酸分析〉 特記しない限り、試料は６Ｎ塩酸で１１０　”Ｃ。 ２４−４８時間封管中で加水分解した。 実施例　１ （Ｎｌｅ””）　−ｒ−ＰＴＨ（１−３４）；−Ｇｌｎ
−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−ＯＨの製
造 １）ＰＦ　（２１−２２）；ＢＯ（−Ｎｌｅ−Ｇｌｎ−
ＯＰＡＣ（１） ＢＯＣ−Ｇｌｎ−ＯＰＡＣ７，２ｇ　（２０ｍモル）に
ＴＦＡ３０ｍｌを加え、水冷下で５分間、室温で５分間
攪拌した後、エーテルを加え、沈澱物を濾取した。この
沈澱物をＤＭＦに溶がし、これにＢＯＣ−Ｎｌｅ−ＯＨ
２，３ｇ　（２０ｍモル）およびＨＯＢ　ｔ　２．７　
ｇ　（２０ｍＭ）を加え、−１５”Ｃで冷却下ＷＳＣ４
，２ｍｌを加え、ＮＭＭで中和し、−夜室温で撹拌した
。反応後、沈澱物を濾取し、酢酸エチルに溶解し、０．
ＩＮ塩酸（３回）、５％重曹水（４回）、水（２回）の
順で洗浄した。有機層を無水芒硝で乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣を熱酢酸エチルに溶かし、冷えてからエーテル
を加えて沈澱物を生じさせる工程を３回行って、生成物
（１）を得た。収量３．４３ｇ（収率３６％） ”ｒＬｃ；Ｒｆｔ−０，１７ ２）ＰＦ　（２０−２２）；ＢＯＣ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ
）−Ｎｌｅ−Ｇｌｎ−ＯＰＡ　（２）生成物（１）３．
４ｇ　（７，１ｍモル）を上記と同様の方法により脱Ｂ
ＯＣ化し、得られた沈澱物をＤＭＦに溶かし、これにＢ
ＯＣ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）ＯＨ３，２ｇ　（１，１倍モ
ル）およびＨＯＢｔｌ、０５ｇを加え、−１５°Ｃで冷
却下ＷＳＣ１，４３ｍＪを加え、ＮＭＭで中和し、−夜
室温で攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、残渣を
酢酸エチルに溶かし、５％重曹水、ＩＮ塩酸、水の順で
洗浄し、無水芒硝で乾燥後、減圧濃縮した残渣にエーテ
ルを加えて処理し、生成物〔２〕を得た。収量４．９６
ｇ　（収率８８．７％）３）ＰＦ　　（１９−２２）　
　；ＢＯＣ−Ｇｌｎ　　（ＯＢｚ　　１）−Ａｒｇ　　
（Ｔｏｓ）−Ｎｌｅ　−ＧＩｎ−ＯＰＡＣ（３） 生成物（２）４．８５ｇ　（６２ｍモル）を上記と同様
の方法により脱ＢＯＣ化し、得られた沈澱物をＤＭＦに
溶かし、これにＢＯＣ−Ｇｌｎ（ＯＢｚ　１）−０Ｈ２
，５０ｇおよびＨＯＢｔｌ、Ｏｇを加え、−１５”Ｃで
冷却下ＷＳＣ１，３５ｍ１を加え、ＮＭＭでｐＨ７に中
和し、−夜室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣
を酢酸エチルに溶かし、０．ＩＮ塩酸（４回）、５％重
曹水（４回）、水（２回）の順で洗浄し、無水芒硝で乾
燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−エーテルから
結晶化して生成物〔３〕を得た。収量５゜６７ｇ（収率
９１．５％） ＴＬＣ；　Ｒｆ、雪０．８５ ４）ＰＦ　（１８−２２）：ＢＯＣ−Ｖａ　ｌ　−Ｇｌ
ｎ　（ＯＢｚ　ｌ）−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）−Ｎ　Ｉ　ｅ
−Ｇ　ｌ　ｎ−０ＰＡＣ（４）生成物（３）５．６４ｇ
　（５，６ｍモル）を上記と同様の方法によりＴＦＡ３
　Ｑｍｇを用いて脱ＢＯＣ化し、得られた沈澱物をＤＭ
Ｆに溶かし、これにＢＯＣ−Ｖａ　ｌ−０Ｈ１，４６ｇ
　　（６，７２ｍモル）およびＨＯＢｔＯ，９０ｇを加
え、水冷下ＷＳＣ１，２３ｍｊｌを加えた後、ＮＭＭで
中和し、−夜室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残
渣をクロロホルムに溶かし、５％重曹水で洗浄すると、
結晶が析出したので、結晶とクロロホルム層を水層から
分離して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−エーテルか
ら再沈澱する工程を２回行って生成物［４］を得た。収
！６．０６ｇ（収率９７．９％） １”ＬＣ；Ｒｆｔ−０，８２ ５）ＰＦ　（１７２２）；ＢＯＣ−３ｅｔ　（Ｂｚ　１
）−Ｖａ　１−Ｇｌｎ　（ＯＢｚ　１）−ＡｒＨ（Ｔｏ
ｓ）−Ｎｌｅ−Ｇｌｎ−ＯＰＡＣ〔５〕 生成物（４）５．９７ｇ　（５，４ｍモル）を上記と同
様の方法により脱ＢＯＣ化し、得られた沈澱物をＤＭＦ
に溶かし、これにＢＯＣ−Ｓｅｒ（Ｂｚ　１）−０Ｈ１
，９２ｇ　（６゜５ｍモル）およびＨＯＢｔＯ，８８ｇ
を加え、水冷下ＷＳＣ１゜１　Ｑｍｇを加えた後、ＮＭ
Ｍで中和し、−夜室温で攪拌した。反応液にさらにＢＯ
Ｃ−５ｅｒ−（Ｂｚ　１）−０Ｈ１，１８ｍｇ　（４ｍ
モル）およびＷＳＣｏ、７３ｍ１を加え、−夜室温で攪
拌した０反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶
かし、５％重曹水で１回洗浄した後、減圧濃縮した。残
渣をエタノール−エーテルから２回再沈澱させて生成物
〔５〕を得た。収ｉｔ６．５５ｇ（収率９９．０％） Ｔ　Ｌ　Ｃ；　Ｒｆ　＋　−０、３ ６）ＰＦ　（１７−２２）；ＢＯＣ−３ｅｔ　（Ｂｚ　
１）−Ｖａ　１−Ｇｌｕ　（ＯＢｚ　１）−Ａｒ　ｇ　
（Ｔｏ　ｓ）　−Ｎ　ｌ　ｅ−Ｇ　ｌ　ｎ−ＯＨ−〔６
〕 生成物〔５〕にＺｎ粉末２０ｇおよび酢酸１５９ｍ１を
加え、室温で４時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を
減圧濃縮した。残渣にエーテルを加えた。生じた沈澱物
を濾取し、５％重曹水、水の順で洗浄後、乾燥して生成
物〔６〕を得た。収量６．０５ｇ ＴＬＣ；Ｒｆｚ　＝０．４５ 融点　；１５５−１７０”Ｃ （α）Ｄ　　　　−４，５９（ｃ＝１．００．ＤＭＳｏ
） 元素分析（ＣｓｔｈＨａｂＮ＋ｏＯ＋ｓＳ　・２Ｈｚ　
Ｏとして〕 ０％　　　【１％　　　Ｎ％ 計算イ辱　５５．９８　７．０５　１１．６６測定値　
５５．８３　６．８６　１１．４８７）ＰＦ　（１７−
３４）；ＢＯＣ−Ｓｅｒ　（Ｂｚ　１）−Ｖａ　１−Ｇ
ｌｕ　（ＯＢｚ　ｌ）−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）−Ｎｌｅ−
Ｇｌｎ−”ｒ”ｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）−Ｌ
ｙｓ（Ｚ−Ｃｊり　　−Ｌｙｓ　−（Ｚ−Ｃ１り　　−
Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ　　（ＯＢｚ　　Ｉ）−Ｖａｌ
　　−−Ｈｌｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−ＯＢｚ　　ｌ〔７〕 ＢＯＣ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ　　（Ｔｏｓ＞−Ｌｙ
ｓ　　（Ｚ−ＣＪ）　　−Ｌｙｓ　　（Ｚ−Ｃｊり−Ｌ
ｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ　−（ＯＢｚ　　１）−Ｖａ　　
ｌ　−Ｈｌｓ−Ｐｈｅ−ＯＢｚｌ　　（特開昭５５−１
１３７５３）４．７１ｇ　（２ｍモル）をジメチルチオ
ール１．Ｑｍｇ、スカトール２　ＱｍｇおよびＴＦＡ８
０ｍＪの混合溶液に溶かし、室温で１時間撹拌した。反
応液を減圧濃縮し、残渣にエーテルを加えた後、生じた
沈澱物を濾取した。得られた沈澱物をＤＭＦに溶かし、
これに生成物（６）２．３２ｇ　（２，１ｍモル）およ
びＨｏＢｔｏ、３２ｇ　’を加え、水冷下ＷＳＣ０，４
４ｍ１を加えた後、ＮＭＭでｐＨ７に調節し、室温で２
日間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、残渣を５％重曹水で処理した。生
じた沈澱物を濾取し、洗浄水のｐＨが７になるまで水で
洗浄した。上記生成物をエタノールエーテルから一回再
沈澱して生成物〔７〕を得た。 収量５．６８ｇ（収率８４％） ＴＬＣ；Ｒｆｓ　＝０．７３．Ｒｆｑ−０，５４８）Ｐ
Ｆ　（１５１６）；ＢＯＣＬｅｕ−Ａｌ　ａ−ＯＰＡＣ
（８） ＢＯＣ−Ａｌａ−ＯＰＡＣ１６，９ｇ　（５５ｍモル）
を前記と同様の方法により脱ＢＯＣ化し、得られた沈澱
物をＤＭＦ　１２０ｍｌに溶かし、ＮＭＭ約４約４アｌ
和した後、ＨＯＢｔ８．２ｇおよびＢＯＣ−Ｌｅｕ−Ｏ
Ｈ１５，Ｉｇ　（１，１倍モル）を加え、−１５”ｃで
水冷下ＷＳＣＩＩ。 １ｍｌを加えた後、室温で一夜攪拌した。反応液を減圧
濃縮し、残渣を酢酸エチル２００ｍｌに溶かし、ＩＮ塩
酸、５％重が水、水の順で洗浄し、無水芒硝で乾燥後、
減圧濃縮した。残渣をヘキサンで処理して生成物〔８〕
を得た。収量１４．５ｇ（収率６２．９％） Ｔ　Ｌ　Ｃ；　Ｒｆ　＋　＝　０　、　６７９）ＰＦ　
（１４−１６）；ＢＯＣ−Ｈｉｓ−Ｌｅ　ｕ−Ａ　ｌ　
ａ−ＯＰＡＣ（９） 生成物（８）１７．１ｇ　（４２ｍモル）を前記と同様
の方法によりＴＦＡ３０ｍｌを用いて脱ＢＯＣ化し、得
られた沈澱物をＤＭＦ　１００ｍｌに溶解した脱ＢＯＣ
化液を得た。 一方、ＢＯＣ−Ｈｉ　ｓ　（Ｔｏ　ｓ）　−０Ｈ−ＤＣ
ＨＡ２１．９４ｇ　（３７，１４ｍモル）にＩＮ硫＃Ｉ
１００ｍｌと酢酸エチル１００ｍ１を加え、分液ロート
で振とうした後、酢酸エチル層を水で２回洗浄し、無水
芒硝で乾燥した後、減圧濃縮して油状物を得た。この油
状物とＨＯＢｔ６．２ｇを前記ＢＯＣ化液に加え、−１
５’Ｃで水冷下ＷＳＣ８，５ｍｊ！を加えた後、ＮＭＭ
で中和し、室温で一夜攪拌した０反応液を減圧濃縮し、
残渣を酢酸エチルに溶かし、ＩＮ塩酸（２回）、５％重
曹水（２回）、水（２回）の順で洗浄し、無水芒硝で乾
燥した後、減圧濃縮して生成物

〔９〕を得た。 収量１４．５ｇ １０）ＰＦ　（１３−１６）：ＢＯＣ−Ｌｙｓ（Ｚ−Ｃ
１）−Ｈｉ　５−Ｌｅｕ−Ａｌａ”０ＰＡＣ（１０） ＢＯＣ−Ｌｙｓ　　（Ｚ−ＣＩ）−ＯＨ−ＴＥＡ８゜３
ｇに酢酸エチル１００ｍＩｌおよびＩＮ塩酸１００ｍ１
を加え、分液ロートで振とうした後、酢酸エチル層を水
で２回洗浄し、無水芒硝で乾燥した後、減圧乾固して油
状物を得た。 一方、生成物（９）９．５ｇ　（１７ｍモル）を前記部
間様の方法により脱ＢＯＣ化し、得られた沈澱物をＤＭ
Ｆに溶解し、これにＨＯＢｔ２．５ｇおよび前記油状物
を加え、−１５°Ｃで氷冷下ＷＳＣ３，４ｍｌを加えた
後、ＮＭＭで中和し、室温で一＆攪拌した。反応液を減
圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、ＩＮ塩酸、５Ｖ
Ｌ重普水、水の順で洗浄し、無水芒硝で乾燥した後、減
圧濃縮した。残渣をエタノール−エーテルより沈澱させ
て生成物（１０）を得た。収１１１１．４３ｇ（収率７
８．７％） アミノ酸分析；Ａｌａｌ、０、Ｌｅｕ　　１、Ｌｙ３１
．１、Ｈｉｓｌ、１ １１）ＰＦ　（１３−１６）；ＢＯＣ−Ｌｙｓ（Ｚ−Ｃ
Ｊ）−Ｈｉ　５−ＬＥＵ−Ａｌａ−ＯＨ（１１） 生成物（１０）５．１３ｇ　（６ｍモル）にＺｎ粉末１
０ｇおよび酢酸５　Ｑｍｊ！を加え、室温で４時間攪拌
した。反応液を濾過し、濾液を減圧ン彦縮した。残渣に
エーテルを加え、生じた沈澱物を濾取して生成物（１１
）を得た。収ｆ４．６３ｇ融点；１７１−１７９’ｃ 〔α）　　　−４３，８０（ｃ＝１．０．ＤＭＤ　　　
　　　　　　Ｓｏ） 元素分析ＣＣ３＊ＨｓｂＮ？Ｏｑ　ｌマＩｃｌ・３）１
□Ｏとして〕 ０％　　　　８％　　　Ｎ％ 計算値　５１．６７　１．１４　１２．４０測定値　５
１．８４　６．８８　１２．２３１２）ＰＦ　（１３−
３４）；ＢＯＣ−Ｌｙｓ（Ｚ−Ｃ１）　−Ｈｉ　５−Ｌ
ｅｕ−Ａ　ｌ　ａ−Ｓｅｒ　　（Ｂｚ　１）−Ｖａ　１
−Ｇｌｕ（ＱＢｚ　１）−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）−Ｎｌｅ
−Ｑｌｎ−’Ｉ’ｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒ　ｇ（τｏ　　ｓ
）　　−ＬＹＳ　　（Ｚ−Ｃｊり　　−Ｌｅｕ−ｑｉｎ
−Ａｓｐ　　（ＯＢｚ　Ｉ）−Ｖａｌ−Ｈｔ　５−Ａ５
ｎ’−Ｐｈｅ−ＯＢｚ　１【１２〕 生成物（７）２．６７ｇ　（０，８ｍモル）をジメチル
スルフ４ト５ ５ｍｌ，スカトールＩ　ＱｍｇおよびＴＦＡ４０ｍｌの
混合溶液に溶かし、室温で１時間攪拌した。反応液を減
圧濃縮し、残渣にエーテルを加え、生じた沈澱物を濾取
した，得られた沈澱物をＤＭＦに溶かし、これに生成物
（１１）０．６６ｇ　（０。 ９ｍモル）、ＨＯＢｔＯ．１４ｇ，ＥＳＣｏ．１８　３
ｍｌを加えた後、ＮＭＭで中和し、室温で一日攪拌した
．さらに、ＷＳＣｏ．１８３ｍ１を加え、室温で一日攪
拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に５％重曹水を加え
、生じた沈澱物を洗浄水のｐＨが７になるまで水で洗浄
した後、エタノール−エーテルより再沈澱して粗製の生
成物〔１２〕を得た。収！３０２２ｇ 上記生成物をできるだけ少量のＤＭＦに溶かし、これを
ＳＰ−セファデックスＣ−２５のカラム（２．８Ｘ７ｃ
ｍ）にチャージし、１５％酢酸含有２５％含水ＤＭＦ３
００ｍｌ−０．２Ｎ酢酸アンモニウム含有２５％含水Ｄ
ＭＦ３　０　Ｑｍｇの直線型濃度勾配による溶出を行っ
た。各フラクシヨンは８ｍｌづつ分画し、２２−２９本
口のフラクションを集め、減圧濃縮した．残渣に５％重
曹水を加え、生じた沈澱物を濾取し、水で洗浄した後、
乾燥して生成物〔１２〕を得た．収量２０５５ｇ（収率
８０．４％） アミノ酸分析；Ａｓｐ　　１．９０　（２）　、５ｅｒ
Ｏ．８０　（１）　、Ｇｌｕ３．０３ （３）　、Ａｌａ　　１　　（１）　、Ｖａｌ　　１、
８２　（２）、Ｌｅｕ　　２、８４　（３）　、Ｐｈｅ
　　Ｏ．９６（１）、Ｌｙｓ　　３．１４　（３） 、Ｈｉｓ　　１．６９　（２）、Ａ ｒｇ　　１．８４　（２）　、’［’ｒｐＯ．６７　（
１）　、Ｎｌｅ　　ｌ。 １３）ＰＦ　　（１１−１２）　　；ＢＯＣ−Ｌｅｕ　
−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌ　　（１３） ＢＯＣ−Ｌｅｕ−ＯＨ　−Ｈｔ　　０４．　　９９ｇ　
　（２ＱｍＭ）を乾燥ＴＨＦ３０ｍｌに溶かし、これに
乾燥ベンゼン５　Ｑｍｇを加、溶媒を共沸により留去し
た．得られた油状物を乾燥ＴＨＦ７０ｍｌに溶かし、こ
れにＨ−Ｇｌｙ−ＯＢｚ　１−ＴｏｓＯＨ（２０ｍＭ）
およびＨＯＢ　ｔ　２．　　７　ｇ　（２　０　ｎＭ）
を加え、次いで一５°Ｃに冷却下ＷＳＣ５ｍｌを加えた
後、室温で一夜撹拌した０反応後、減圧上溶媒を留去し
、残渣を酢酸エチル１　０　０ｍｊ＋にとかした後、Ｉ
Ｎ塩酸で２開、５％重曹水で２回、水で２回の順で洗浄
した。酢酸エチル層を無水芒硝で乾燥した後、減圧濃縮
して油状の目的物（１．３）を得た。 １４）ＰＦ　（ｔｏ−１２）；ＢＯＣ−Ａｓｎ−Ｌｅ　
ｕ−Ｇ　ｌ　ｙ−ＯＢ　Ｚ　ｌ　　（１　４）前記で得
た油状物〔２７〕に一１５℃に冷却下４、３９Ｎ塩化水
素／ジオキサン溶液４　Ｑｍｊ！を加え、９０分間撹拌
した後、減圧濃縮した．残渣にエーテルを加え、生じた
沈澱物を濾取、乾燥した後、乾燥ＤＭＦ’３０ｍｊ！に
溶かした．これに−５℃に冷却下ＥＬ３Ｎを加えてｐＨ
７に調節し、次いでＨＯＢ　ｔ　Ｏ．３　ｇ　（２．２
ｍＭ）およびＢＯＣ−Ａｓ　ｎ−０ＮＰ７．７　７　ｇ
　（２　２ｍＭ）を加え、室温で３日間攪拌した０反応
液に水を加え、析出した沈澱物をクロロホルム２　０　
Ｑｍｇで抽出した。 クロロホルム層をＩＮ塩酸、５％重曹水、水の順で洗浄
し、無水芒硝で乾燥後、減圧上溶媒を留去した。残渣を
酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して目的物〔１４〕を
得た。 収量；８．Ｏｇ（収率７３．８％） 融点１１５２−１５６℃ ！４ 〔α）Ｄ　　　　−３６．１°　（Ｃ＝１．０．ＤＭＦ
）１５）ＰＦ　（９−１２）；ＢＯＣ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ
−Ｌｅｕ−Ｇｌ　ｙ−ＯＢｚ　ｌ，（１　５）化合物（
１　４３　７．３　６　ｇ　（１　５．５ｍＭ）に塩化
メチレン５ｍｌを加え、次いで水冷下ＴＦＡ３２ｍｌを
加えた後、室温で６０分間攪拌した０反応液を減圧濃縮
し、残渣にエーテルを加え、析出した沈澱物を濾取、乾
燥した後、乾燥ＤＭＦ　４０ｍｇに溶かし、ＮＭＭでｐ
Ｈ７に調節して脱ＢＯＣ溶液を得た。 一方、ＢＯ−Ｈｉ　ｓ　（Ｔｏ　ｓ）　−０Ｈ−ＤＣＨ
Ａ　ｌ　０．９９　ｇ　（１８，６ｍＭ）に酢酸エチル
１５０ｍ１および０．５　Ｎ硫酸９０ｍｇを加えて振と
うし、酢酸エチル層を水で３回洗浄し、無水芒硝で乾燥
後、酢酸エチルを減圧上留去して油状物を得た。 この油状物とＨＯＢ　ｔ　２．５　ｇ　（１８，６ｍＭ
＞を乾燥ＤＭＦ６０ｍｊ！に溶かし、その溶液を前記の
脱ＢＯＣ溶液に加え、次いで一１５℃に冷却下ＷＳＣ３
，４ｍｌ　（１８，６ｍＭ）を加えた後、室温で一夜攪
拌した。反応後、減圧した溶媒を留去し、残渣を酢酸エ
チルに溶かし、５％重曹水で３回、水で２回洗浄し、無
水芒硝で乾燥後、減圧上溶媒を留去した。残渣にエーテ
ルを加え、析出した結晶を濾取した。この結晶はＨｉｓ
のＴｏｓが一部脱離されているが、完全に脱離するため
に、この結晶をＤＭＦ　１００ｍｇに溶解し、これにＨ
ＯＢ　ｔ７、０５　ｇを加え、室温で３日間攪拌した。 反応後、減圧下ＤＭＦを留去し、残渣を酢酸エチルに溶
かし、５ｇ重曹水で２回、水の順に洗浄し、無水芒硝で
乾燥後、減圧上溶媒を留去した。析出した結晶にエーテ
ルを加えて濾取して目的物〔１５〕を得た。 収量；７．３２ｇ（収率７４．８％） ＴＬＣ、Ｒｆｔ婁０．１ １６）ＰＦ　（８−１２）：ＢＯＣ−Ｎｌｅ−Ｈｉｓ−
Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｃ１ｙ−０１３ｚ　１　　（１６）化
合物（１５３７，３２ｇ　（１１，６ｎＭに塩化メチレ
ン５ｍｌを加え、次いで水冷下ＴＥＡ３０ｍｌを加えた
後、室温で４０分間攪拌した０反応液を減圧し、残渣に
エーテルを加え、析出した沈澱物を濾取し、５％重曹水
で２回、ＩＮ塩酸で２回、水で３回の順で洗浄し、乾燥
して目的物〔１６〕を得た。 収量；３．７０ｇ（収率４２．９％） ＴＬＣｉ　Ｒｒ、　　−０，２０ １７）ＰＦ　　（８−１２）　　；ＢＯＣ−Ｎｌｅ−Ｈ
ｉｓ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＨ（１７）化合物（
１６）　２．８　ｇ　（３，８ｍＭ）エタノール１００
ｍ１に溶かし、これにｌＯ％ｐａ／Ｃ３００ｍ１を加え
、室温で水素ガスを３時間通じた。 反応液中に不溶物が析出したので、濾過し、ＤＭＦで洗
浄した後、濾液を減圧濃縮した。残渣にエタノール−エ
ーテルを加えて沈澱物を濾取、乾燥して目的（１７〕を
得た。 収量；１．７６ｇ（収率７１．１％） 融点；１１２．５℃ ’ｒＬＣ；　Ｒｆｚ　−０，０５ アミノ酸分析ｉ　Ａ　３１）　０．９６　（１）、ｃｔ
ｙｏ、ｑｓ（１）、Ｌ　ｅ　ｕ　１　（１１、Ｈ１ｓ　
Ｏ，９５（１）、Ｎ１ｅ０．９１８）　ＰＦ　（８−３
４）　　；　ＢＯＣ−Ｎ　ｌ　ａ−Ｈ１ｓ−Ａｓｎ−Ｌ
ｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ　　（Ｚ−Ｃｊり−Ｈｉ　５−Ｌ
ｅｕ−Ａｌａ−Ｓｅｒ　（Ｂｚｌ）−Ｖａ　　１−Ｇｌ
ｕ　　（ＯＢｚ　　ｌ）　　−Ａｒｇ　　（Ｔｏｓ）−
Ｎｌｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ　　（Ｔｏａ
）−Ｌｙｓ　　（Ｚ−Ｃ１）−Ｌｙｓ　　（Ｚ−Ｃｊ）
−Ｌａｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ　　（ＯＢＺ　　１）−Ｖａ
　　１−Ｈｉ　　５−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−ＯＢｚ　　ｌ〔
ｌ　８〕 生成物（１２）　２．５５　ｇ　（０，６４ｍＭ）をジ
メチルスルフィド５ｍｌ、エタンジチオール０．５ｍｌ
スカトール１０ｍｇおよびＴＦＡ４０ｍｊの混合溶液に
溶かし、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧し、残渣
にエーテルを加え、生じた沈澱物を濾取した。得られた
沈澱物をＤＭＦに溶かし、これに生成物（１７）　０．
５０　ｇ　（０，７７ｍＭ）、ＨＯＢ’ｒＯ，ｌＯｇお
よびＷＳＣＯ，１４ｎｔ！を加えた後、ＮＭＭで中和し
、室温で２日間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、残渣に５％重曹を加え、生じた沈
澱物を濾取し、水で充分に洗浄した後、メタノール−エ
ーテルから２回再沈澱させ生成物〔１８〕を得た。収量
２．７３ｇ（収率９４．８％）’Ｉ’ＬＣ、Ｒｆ？　−
０，７６、Ｒｆ、±０．７５１９）ＰＦ　　（６−７）
　　；ＢＯＣＧＩｎ−Ｌｅｕ−ＯＰＡＣ（１９） ＢＯＣ−Ｌｅｕ−ＯＰＡＣ２０，９６ｇ　　（６０ｍＭ
）に塩化メチレン２Ｑｍｊ！を加え、次いで水冷下ＴＦ
Ａ８０ｍｎｊ＋を加え、室温で４０分間攪拌し後、反応
液を減圧濃縮した。残渣にエーテルを加え、生じた沈澱
物を濾取、乾燥した後、乾燥ＤＭＦ７０ｍｌ１に溶かし
、水冷下ＮＭＭを加えてｐＨ７に調簀貨した。この溶液
にＨＯＢｔ８．１ｇ（６０ｍＭ）およびＢＯＣ−Ｇ　ｌ
　ｎ−ＯＨ１４，７８ｇ（６０ｍＭ９　　を乾燥ＤＭＦ
９０ｍりっとくに溶かした溶液を加え、−１５℃に冷却
下ｗｓｃｔｏ。 ９ｍ１（６０ｍＭ）滴下した後、室温で一夜攪拌した。 反応後、ＤＭＦを減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶か
した後、５％重曹水で２回、ＩＮ塩酸で２回、水で３回
の順で洗浄した。酢酸エチル層を無水芒硝で乾燥し、減
圧上溶媒を留去した後、析出した結晶にヘキサンを加え
て濾取、乾燥して目的物〔１９〕を得た。 収量、１７．２５ｇ（収率６０．２％）ＴＬＣ；Ｒｆ＋
　　−ｏ、ａａ ２０）ＰＦ（５７）；ＢＯＣ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ｌ　ｅ
　ｕ−ＯＰＡＣ（２０） 化合物（１９）　　１７．１９　ｇ　（３６ｍＭ）に塩
化化合物（１９）　　１７．１９　ｇ　（３６ｍＭ９　
　塩化メチレン１０ｍｌを加え、次いで水冷下ＴＦＡ７
０ｍｌを加え、室温で６０分間撹拌した後、反応液を減
圧濃縮した。残渣を減圧乾燥後、乾燥ＤＭＦ１３０臀ｌ
に溶かし、水冷下ＮＭＭでｐＨ７に調節した。この溶液
にＨＯＢｔ５．３ｇ　（３９，６ｍＭ）およびＢＯＣ−
１１ｅ−ＯＨ−１／２Ｈｚ　Ｏ９，５ｇ　（３９，６ｍ
Ｍ）を乾燥ＤＭＦ７０ｍ１．に溶かした溶液を加え、−
１５℃に冷却下Ｗ　Ｓ　Ｃ７゜２ｍｌ　（３９，６ｍＭ
）を滴下下後、室温チー夜攪拌した。反応後、ＤＭＦを
減圧留去し、残渣に５％重曹水を加え、生じた沈澱物を
濾取した後、５ｇ重曹水、ＩＮ塩酸で２回、水で３回の
順で洗浄し、乾燥した。この沈澱物をエタノール−エー
テルから再沈澱化して目的物〔２０〕を得た。 収量ｉ１６．３５ｇ（収率７６．９％）ＴＬＣ；　　Ｒ
ｆｌ　　−０，４１Ｓ　Ｒｆｔ　　＝０．６８２１）　
　ＰＦ　　（４−７）　　；ＢＯＣ−Ｇｌｕ　　（ＯＢ
ｚｌ−１１ｅ−Ｇｌ　ｎ−Ｌｅｕ−ＯＰＡＣ（２１）化
合物（２０）　　１６．２４　ｇ　（２７，５ｍＭ）を
塩化メチレン１０ｍ１を加え、次いで水冷下ＴＦＡ７０
ｍｌを加え、次いで水冷下ＴＦＡ７０ｍｌを加え、室温
で６０分間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣に
エーテルを加え、生じた沈澱物を濾取、乾燥した後、乾
燥ＤＭＦＬＯＯｍβに溶かし、次いで水冷下ＮＭＭを加
えてｐＨ７に調節した。この溶液にＨＯＢ　ｔ　４．０
９　ｇ　（３０，２５ｍＭ）およびＢＯＣ−Ｇ　ｌ　ｕ
　（ＯＢ　ｚ　ｌ）　−０Ｈ１０，２ｇ　（３０，２５
ｍＭ）を乾燥ＤＭＦ５０ｍ１５０ｎｊ！に溶かした溶液
を加え、−１５℃に冷却下Ｗ　Ｓ　Ｃ５，５ｍ　ｌを滴
下下後、室温で一夜攪拌した０反応後、ＤＭＦを減圧留
去し、残渣に５％重曹水を加えて生じた沈澱物を濾取し
た後、５％重曹水、ＩＮ塩酸で２回、水で４回の順で洗
浄した、エタノール−エーテルから再沈澱かして目的物
〔２１〕を得た。 収量；２１．６８ｇ（収率９７．１％）ＴＬＣ；　Ｒｆ
ｌ　−０，５２ ２２）ＰＦ　（３−７）；ＢＯＣ−３ｅｔ　（Ｂｚ　１
）−Ｇｌｕ　（ＯＢｚ　１）−１１ｅ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ
−ＯＰＡＣ（２２） 化合物（２１）　２１．４６　ｇ　（２６，５ｍＭ）に
塩化メチレン１０ｍｌ１を加え、次いで水冷下ＴＦＡ９
０ｍβを加え、室温で１時間攪拌した後、反応液を減圧
濃縮した。残渣にエーテルを加えて、生じた沈澱物を濾
取、乾燥した後、乾燥ＤＭＦ　１５０　ｍ　ｌに溶解し
、次いで水冷下ＮＭＭを加えてｐＨ７に調節した。この
溶液にＨＯＢｔ３．９ｇ（２９，１５ｍＭ）およびＢＯ
Ｃ−Ｓｅｒ　（Ｂｚ　Ｉ）　−〇Ｈ８，６ｇ　（２９，
１５ｍＭ）を乾燥ＤＭＦ５０ｍｌに溶かした溶液を加え
、−１５℃に冷却下ＷＳＣ５，３ｍｊ！　（２９，１５
ｍＭ９　　を加えた後、室温で一夜攪拌した。反応後、
ＤＭＦを減圧留去し、残渣に５％重曹水を加え、析出し
た沈澱物を濾取した。これを５％重曹水、ＩＮ塩酸で２
回、水で４回の順で洗浄した後、エーテルに懸濁、濾取
して目的物〔２２）を得た。 収！１１２４．８９（収率９４．７％）ＴＬＣ，Ｒｆ、
冨０．５３ ２３）ＰＦ　（２−７）；ＢＯＣ−Ｖａ　１−Ｓｅｒ（
Ｂｚ　Ｉ）−Ｇｌｕ　（ＯＢｚ　ｌ）　−１１ｅ−ＧＩ
ｎ−Ｌｅｕ−ＯＰＡＣ（２３） 化合物（２２）　２４．６８　ｇ　（２５ｍＭ）塩化メ
チレン２０ｍｇを加え、次いで水冷下１００ｍＪを加え
た後、室温で５０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、
残渣にエーテルを加え、生じた沈澱物を濾取、乾燥した
後、乾燥ＤＭＦ１２０ｍｌに溶かし、次いで水冷下ＮＭ
Ｍを加えてｐＨ７に調節した。この溶液にＨＯＢ　ｔ　
４．０５　ｇ　（３０ｍＭ）およびＢＯＣ−Ｖａ　ｌ−
０Ｈ６，５ｇ　（３０ｍＭ）を乾燥ＤＭＦ８０ｍｊ＋に
溶かした溶液を加え、＝１５℃に冷却下ＷＳＣ５，５ｍ
ｌ１　（３０ｍＭ）を滴下した後、室温で一夜攪拌した
。反応液に沈澱物が析出したので、水を加えて濾取し、
５％重曹水で２回、ＩＮ塩酸で２回、水で４回の順で洗
浄した後、エーテルに懸濁、濾取して目的物〔３〕を得
た。 収量；２６．３２ｇ（収率９６．８％）ＴＬＣ，Ｒｆ＝
０．５４ ２４）ＰＥ　（１−７）；ＢＯＣ−Ａｌａ−Ａａ　１−
Ａｅｒ　（Ｂｚ　１）−Ｇｌｕ　（ＯＢｚ　ｌ）　−１
１ｓ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−ＯＰＡＣ（２４）化合物（２３
）　２６．０７　ｇ　（２４ｍＭ）に塩化メチレン’ｌ
　Ｑｍｊ！を加え、次いで水冷した’ｒＦ　Ａ１００ｍ
ｇを加えた後、室温で４０分間撹拌した、反応液を減圧
濃縮し、残渣にエーテルを加え、生じた沈澱物を濾取、
乾燥した後、乾燥ＤＭＦ　１００ｍｇに溶かし、次いで
水冷下ＮＭＭを加えてｐＨ７に調節した。この溶液にＨ
ＯＢｔ３．９ｇ（２８，８ｍＭ）およびＢＯＣ−１ａ−
ＯＨ５，４ｇ　（２８，８ｍＭ）を乾燥ＤＭＦ５０ｍｊ
＋に溶かした溶液を加え、−１５℃に冷却下Ｗ　Ｓ　Ｃ
５，３ｍ　ｌ　（２８，８ｍＭ）を添加した後、室温で
一夜攪拌した。 反応液に沈澱物が析出したので、水を加えて濾取し、５
％重曹水、ＩＮ塩酸、水の順で洗浄した後、エーテルに
懸濁し、濾取する工程を２回行って目的物〔２４〕を得
た。 収量；２５．６ｇ（収率９２．３％） ＴＬＣ；Ｒｆ＋　＝０．５４ ２５）ＰＦ　（１７）；ＢＯＣ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｓｅ
ｒ　（Ｂｚ　１）−Ｇｌｕ　（ＯＢｚ　１）−１１ｅ−
Ｇ　ｌ　ｎ−Ｌ　ｅ　ｕ−ＯＨ（２５）化合物（２４）
　　１１．６　ｇ　（１０ｍＭ）を酢酸３００ｍｌ！に
溶かし、これに亜鉛末をろ別した。酢酸を減圧留去し、
残渣にエーテルを加え、析出した結晶をろ取、洗浄して
目的物〔２５〕を得た。 収量；１０．２ｇ（収率９７．４％） 融点；２５８℃（分解） ＴＬＣ、Ｒｆｌ　　＝０．１５、Ｒｆｚ−０，６５アミ
ノ酸分析；　Ｓ　ｅ　ｒ　Ｏ，９２（１１、Ａ　ｌ　ａ
　０．９９　（１）、ＧＩ　ｕ　２．０２　＋２１、Ｖ
　ａ　１０．９５（１）、Ｌ　ｅ　ｕ　１　（１）、１
１　ｅ　０．９２　（１） ２６）ＰＥ　（１−３４）；ＢＯＣ−Ａｌａ−Ｖａｌ−
Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−１１ｅ−Ｇｌ
ｎ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ
−Ｌｙｓ　−（Ｚ−Ｃｉ’）　　−Ｈｌｓ−Ｌｅｕ−Ａ
ｌａ−Ｓｅｒ　　（Ｂｚ　　ｌ）　　−Ｖａｌ−Ｇｌｕ
　　（ＯＢｚ　　Ｉ）−Ａｒｇ　　（Ｔｏｓ）−Ｎｌｅ
−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ　　（Ｔ。 ｓ）　　−Ｌｙ　ｓ　−（Ｚ−Ｃ１）　　−Ｌｙ　ｓ　
　（Ｚ−Ｃ１）Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ　　（ＯＢｚ　
　ｌ）　　−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−ＯＢｚ
　　１　　（２６〕 生成物（１２）　２．３７　ｇ　（０，６１ｍＭ）をジ
チルスルフ４卜５ 、スカトール１　０ｍｇおよびＴＦＡ４　０ｍｇの混合
溶液に溶かし、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃
縮し、残渣にエーテルを加え、生じた沈澱物をろ取した
。得られた沈澱物をＤＭＦに溶かし、これに化合物（２
　５）　０．７　６　ｇ　（０．７　３ｍＭ）ＨＯＢｌ
Ｏ．１ｇおよびＷＳＣｏ．１３ｍＪを加え、次いでＮＭ
Ｍで中和した後、室温で一日撹拌した０反応液を減圧濃
縮し、残渣に５％重曹水を加え、生じた沈澱物をろ取し
、水で充分洗浄したのち乾燥して生成物〔２６〕を得た
。収１３．３８ｇＴＬＣ；　Ｒｆ、　−０，８２、Ｒｆ
、−０，７５２７）（Ｎｌｅ”’　　　）　−ｒ−ＰＴ
Ｈ（１−３生成物（２６）３．３８ｇ、アニソール３ｍ
ｌ。 ジメチルスルフィード０．３　ｍ　ｌ、エタンジチオー
ル０．４　ｍ　ｌおよびスカトール５０ｍｇに０℃で無
水　化水素７０ｍｇを加え１時間攪拌した０反応と、Ｈ
Ｆを減圧上留去し、残渣にエーテルを加え、生じた沈澱
物を集め、０．ＩＮ酢酸溶解した。この溶液をダウエッ
クスＷＧＲアセテート型のカラム（３，５Ｘ　ｌ　２ｃ
１１）に通し、ニンヒドリン陽性のフラクションのみ集
めて凍結乾燥して粗生成物２．８０ｇを得た。これを８
Ｍ尿素水溶液５０ｍｇに溶かし、アンモニア水でｐ　Ｈ
７，５〜８．０に調節して１時間後に０．０１Ｍ酢３．
アンモニウム水溶液（ｐＨ４，５）で平衡化したＣＭ・
トヨパールの東洋曹達社製のカラム（３Ｘ３０ｃｍ）に
チャージし、上記緩衝液で尿素を溶出した後、０．０１
酢３．７ンモニウム水溶液（ｐ　Ｈ４，５）　８００ｍ
ｊｌ　〜０．３Ｍ酢３．アンモニウム水溶液（ｐＨ４，
５）８００ｍｇの直線型濃度勾配による流出、次いで０
．３Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（ｐＨ４，５）８００ｍ
ｌ〜０．５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（ｐＨ４，５）の
直線型濃度勾配による溶出を行った。各フランクシラン
ｌ　４ｍｇづつ分画で７１−１２８本目０フランクジョ
ンをＣＨＰ−２０（三菱化成工業社製）に通し田後、０
．１　Ｍギ酸３００ｍ１〜３５％アセニトル含有０．１
　Ｍギ酸３００ｍｇの直線型濃度勾配による溶出を行っ
た。各フランクジョンは９ｍｇづつ分画し、４４〜４８
本目のフラクシヨンを集め、凍結乾燥して（Ｎｌｅｅ、
ｚｔ　　　）−ＴｍＰＴＨ（１−３４）を得た。 収量５０　ｍ　ｇ アミノ酸分析〔２％チオグリコール酸含有６Ｎ塩酸で１
０５℃、２４時間加水分解）；Ａ３１）３゜１８　（３
）　、５ｅｔ１．８２　（２）　、Ｇｌｕ５．０２（５
）　、Ｇｌｙｌ、０Ｂ　（１）　、Ａｌａｌ、８８　（
２）、Ｖａｌ２．８６　（３）　、Ｉ　ｌｅＯ，８２（
１）、Ｌｅｕ５．００　　（５）　　、Ｐｈｅｏ、９７
　　（１）、ｌ、ｙ３．４８　　（３）　　、Ｈｉ　ｓ
２．８４　　（３）　　、Ａｒｇ２．１３１．　　Ｎ１
ｅ１．９７　　（２） アミノ酸分析（トリプシン、アミノペプチダーゼＭ加水
分解）；Ａｓｐｌ、２９　（１）、５ｅｒ２゜４０　（
２）　、Ｇｌｕｌ、９３　　（２）　、Ｇｌｙｌ、３２
（１）　、Ａｌａ２．Ｑ？　（２）　、Ｖａ　１３．２
１　　（３）、ＩＩｅｌ、２３　　（１）、Ｌｅｕ５．
００　（５）、Ｐｈｅｌ、０５　（１）Ｌｙａ３．１１
　　（３）　、Ｈｉｓ（３）　、Ａｒｇ２．１８　　（
２）　、ＴｒｐＯ，８４（１）、Ｎ１ｅ１．８４　（２
）　、Ａｓｎ１．９３　　（２）、Ｇ１ｎ２．８９（３
） 高速液体マロマドグラフィー； カラム；Ｎｕｃ　１　ｅｓ　ｉ　Ｉｓ　Ｃｐｓ　　（４
ｗｌＤＸ１５０ｍ） 緩衝液；０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル（アセトニト
リルの比率は２０分間に２０〜４０％に変化させる直線
型濃度勾配による） 流速；　１ｍ１１分 検出；２２５ｎｍ 測定結果；約２３．４分に１ピーク ｐＫＬ、約９．３ 〔α〕　１ Ｄ　　　　　−７０，８８”　（Ｃ−０，０７９，０，
１Ｍ酢酸） 実施例　２ ＣＮ１ｅ”’、Ｔｙｒ）ｘ　　ＰＴＨ−ｒ−ＰＴＨ（１
−３４）； Ｈ−Ａｌａ−Ｖａｔ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ
−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ　　−Ｌｅｕ−Ｇｌ
ｙ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ　　−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｖ
ａｔ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ　　−Ｎｌｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−
Ｌｅｕ−Ａｒｇ　−Ｌｙａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−
Ａｓｐ　　−Ｖａｌ　−Ｈｉ　５−Ａｓ　ｎ−Ｔｙ　ｒ
−ＯＨ ２８）ＰＥ　（１７−３４）；ＢＯＣ−３ｅｔ　（Ｂｚ
　１）−Ｖａ　１−Ｇｌｎ　（ＯＢｚ　Ｉ）−Ａｒｇ　
（ＴＯＯ３）−Ｎｌｅ−Ｇｌｎ−’ｒｒｐ−Ｌｅｕ−Ａ
ｒｇ　（Ｔｏｓ）−Ｌ）ＦＳ　（Ｚ−Ｃ１）−Ｌｙｓ（
Ｚ−Ｃｊり　−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ　（ＯＢ２１）
−Ｖａ　１−Ｈｏｓ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ　　（Ｂｚ　１（
ＢＺ　１−Ｃ１ｚ　　−０Ｂｚ　ｌ　　（２８）ＢＯＣ
−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ　　（Ｔｏｓ）−Ｌｙｓ　　
（Ｚ−Ｃ１”）　　−Ｌｙｓ　　（Ｚ−Ｃ１）　−Ｌｅ
ｕ−ＧＩ　ｎ−Ａｓｐ　　（ＯＢｚ　　ｌ）　　−Ｖａ
　　１−Ｈｉ　　５−Ａｓｎ−Ｔｙｒ　　（Ｂｚ　　１
−Ｃ１ｔ　　）　　−０Ｂｚ　　ｌ（特開昭５５−１１
３７５３号）　３．５　ｇ　（１，３８ｍＭ）をジメチ
ルスルフィドｌ　Ｑｍｌ、スカトール２０ｍｇおよびＴ
ＦＡ８　Ｑｍｌの混合溶液に溶かし、室温で８０分間攪
拌した０反応液を減圧濃縮し、残渣にエーテルを加え、
生じた沈澱物をろ取した。得られた沈澱物をＤＭＦ８０
ｍｊｌに溶かし、これに実施例１に記載の生成物（６）
１．６０ｇ　（１，４５ｍＭ）　、ＨＯＢ２２４ｍｇを
加え、−１５℃に冷却下ＷＳＣ０，３０ｍｊ！を加えた
後、ＮＭＭでｐＨ７に調節し、室温で一夜攪拌した０反
応液を減圧濃縮した、残渣に５％を加え、生じたちんで
んい物をろ取し、水で充分洗浄した後、熱エタノール処
理した。冷却後エーテルを加え、生じた沈澱物を濾取し
た。濾液は減圧濃縮し、残渣にエーテルを加え生じた沈
澱物を先の沈澱物と合わせてアセトン−エーテルから再
沈澱化して生成物〔２８〕を得た。 収量；１５０〜１５３℃ ’ｒｔ、ｃ　：　Ｒｆｓ　−０，８４、Ｒｔ、。　−０
，３２（ｃｒ）ＰＥ　（１３−３４）：ＢＯＣ−Ｌｙｓ
　　（Ｚ−ＣＩ）−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｓｅｒ　
（Ｂｚ　１）　−Ｖａ　１−Ｇｌｕ　（ＯＢ２１）Ａｒ
ｇ　（Ｔｏｓ）　−Ｎｌｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−
Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）−Ｌｔ　ｓ　　（Ｚ−Ｃ１）−Ｌｙ
ｓ　　（Ｚ−ＣＩ＞　−Ｌｅｕ−Ｇｌ　ｎ−Ａｓ　ｐ　
−（ＯＢｚ　１）−Ｖａｌ−はｌ　５−Ａｓ　ｎ−Ｔｙ
　ｒ　（Ｚ−ＣＩ、）二〇Ｂｚｌ（２９） 生成物（２８）４．８０ｇをジメチルスルフィド１０　
ｍ　ｌ　ｓエタンジチオールｌ　ｍ　ｌ　、スカトール
２０ｍｇおよびＴＦＡ８０ｍｊ！の混合溶液に溶かし、
室温で７０分間攪拌した０反応液を減圧濃縮し、残渣に
エーテルを加え、生じた沈澱物を濾取した。得られた沈
澱物をＤＭＦに溶かし、これに実施例１に記載の生成物
（１１）　１．０８　ｇ、　ＨＯＢＴ２００ｍｇおよび
ＷＳＣｏ、２９ｍＪを加えた後、ＮＭＭで中和し、さら
にＷＳＣｏ、１０ｍｊｌを追加して、室温で一日攪拌し
た０反応後を減圧濃縮し、残渣に５％重曹水を加え、生
じた沈澱物を水で充分に洗浄した後、アセトン−エーテ
ルから結晶化して粗製の生成物〔２９〕を得た。収量５
゜３７ｇ（収１９３．１％） ＴＬＣ；　Ｒｆｓ　−０，５ 融点；１１８〜１２４℃ 〔α〕冨４・５ Ｄ　　　−２，３９°　（Ｃ−０，５，ＤＭＦ）３０）
ＰＥ（８−３４）；　　ＢＯＣ−Ｎｌｅ−Ｈｉｓ−Ａｓ
ｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ　（Ｚ−Ｃｊり　−Ｈｉ　
５−Ｌａｕ−Ａｌａ−５ｅｒ　（Ｂｚ　１）　−Ｖａ　
１−Ｇｌｕ　（ＯＢｚ　１）−Ａｒｇ　（Ｔ。 ５）−Ｎｌ　ｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｔ
ｏｓ）　−Ｌｙｓ　　（Ｚ−Ｃｊり−Ｌｙｓ　　（Ｚ−
Ｃ１）−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ　（ＯＢｚ　ｌ）　−
Ｖａ　１−Ｈ１５−Ａｓ　ｎ−Ｔｙ　ｒ　（Ｚ−Ｃ１ｔ
　）−〇ＢＺ　　１　　（３０） 生成物（２９）　５．０　ｇ　（１，１５３ｍＭ）をジ
メチルスルフィド１０ｍｍ１、エタンジチオール１ｍ１
１スカトール２０ｍｇおよびＴＦＡ−７０ｍＪの混合溶
液に溶かし、水冷下１時間攪拌した０反応液を減圧濃縮
し、残渣にエーテルを加え、生じた沈澱物を濾取した。 得られた沈澱物をＤＭＦに溶かし、これに−１５℃に冷
却下実施冷１に記載の生成物（１７３０，８３ｇ、　Ｈ
ＯＢ　ｔ　１７２ｍＧおよびＷＳＣｏ、３３５ｍＩｌを
加えた後、ＮＭＭでｐＨ７に調節し、室温で一日攪拌し
た。反応後にさらにＷ　Ｓ　Ｃ０，１ｍ　ｌ追加し、さ
らに室温で１日攪拌した０反応液を減る圧濃縮し、残渣
に５％重曹を加え、生じた沈澱物を濾取し、水で充分に
洗浄上後、ＤＭＦ−エーテルより再沈澱化して生成物〔
３０〕を得た。 収量３．６３ｇ（収率６３．３％） 融点；１３６〜１４８℃ 〔α）　ｆｆ１４・Ｓ Ｄｌ、５９℃（−０，５ＤＭＦ） ３１）ＰＥ　　（１−３４）　　；　　　ＢＯＣ−Ａｌ
ａ−Ｖａ　１−３ｓ　ｒ　　（Ｂｚ　　１）−Ｇｌｕ　
　（ＯＢｚ　　１）−１１ｅ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ
−Ｈｌｓ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ　　（Ｚ−
Ｃｊ）−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｓｅｒ　　（Ｂｚｌ
）　　−Ｖａｌ−Ｇｌｕ　　（ＯＢｚ　ｌ）−Ａｒｇ　
　（Ｔｏｓ）−Ｎｌｅ−Ｇｌｅ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒ
ｇ　　（Ｔｏｓ）−Ｌｙｓ　　（Ｚ−Ｃｊり−Ｌｙｓ　
　（Ｚ−Ｃ１＞　　−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ　　（Ｏ
Ｂｚ　　１）−Ｖａ　ｌ　−Ｈｌｓ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ　
　（Ｚ−Ｃ１）−０８ｚｌ　　（３１〕 生成物（３０）　３．５　ｇ　（０，７０ｍＭ）ヲジメ
チルスルフィドｌ　Ｑｍｌ、エタンジチオールｌ　ｍ　
ｌ、スカトール２０ｍｇおよびＴＦＡ５０ｍＭの混合溶
液に溶かし、室温で７０分間攪拌した。反応液を減圧濃
縮し、残渣にエーテルを加え、生じた沈澱物を濾取した
。得られた沈澱物をＤＭＦに溶かし、これに−１５℃に
冷却下実施例１に記載の化合物（２５）　０．８７　ｇ
　（０，８４ｍＭ）　、ＨＯＢｔ　１１４ｍｇおよびＷ
　Ｓ　Ｃ０，１９ｍ　ＩＩを加え、次いでＮＭＭで中和
した後、室温で１日攪拌した。 反応液にさらにＷＳＣｏ、１９ｍｊ！を追加し、室温で
さらに１日攪拌した０反応液を減圧濃縮し、残渣に５％
重曹水を加西、生じた沈澱物を濾取し、水で充分に洗浄
上後、熱アセトンで処理し、冷却下エーテルを加え、生
じた沈澱物を濾取して生成物〔３１〕を得た。収量５．
５９　ｇ 融点；１５８〜１７６℃ 〔α〕８４・５ Ｄ　　−０，８０（Ｃ−０，５，ＤＭＦ）アミノ３０分
析（３％チオグリコール３．含有６Ｎ塩酸で１０５℃、
２４時間加水分解）；Ａｓｐ３゜０７’（３）　、５ｅ
ｒ１．２０　（２）　、Ｇｌｎ４．５２（５）　、Ｇｌ
ｙｌ、１３　（１）　、Ａｌａｌ、８９　（２）、Ｖａ
ｌ２．３６　（３）、ｌ１ｅ０．７６　（１）、Ｌｅｕ
５．００　（５）　、ＴｙｒＯ，９５（１）　、Ｌｙｓ
３．４７　（３）　、Ｈｌｓ２．７６　（３）　、Ａｒ
ｇｌ。 ８２　（２）　、ＴｒｐＯ，５４（１）　、Ｎ１ｅ１．
９９３２）（Ｎｌｅ　　　、Ｔｙｒ　　）　　ｒ−ＰＴ
Ｈ−生成物（３１）５．２ｇ、アンソール５　ｍ　ｌ、
エタンジチオール０．５　ｍ　ｌおよびジメチルスルフ
ィド５ｍｌに一７０℃に冷却下無水　化水素５０ｍ１を
加え０℃で１時間攪拌した後、ＨＦを減圧上留去した。 残渣にエーテルを加え、生じた沈澱物を濾取した。これ
を０．１酢酸に溶かし、この溶液をダウエックスＷＧＲ
（アセテート型）のカラム（２Ｘ１５Ｃ１ｍ）通し、ニ
ンヒドリン陽性のフラクションうのみを集めて凍結乾燥
して粗生成物４．１ｇを得たこれをできるだけ少量の０
．１Ｎギ酸に溶かし、ＣＨＰ−２０（三菱化成工業社製
）のカラム（３，２Ｘ６０Ｃ１１）にチャージし、０．
１　Ｎギ酸１３００ｍｌ〜４０％アセトニトリル含有０
．１Ｎギ酸１３００ｍＭの直線型濃度勾配による溶出を
行った。各フラクションは１４ｍＭづつ分画し、１１３
〜１２４本目のフラクションを集めて凍結乾燥して生成
物１．０２ｇを得た。これを出来るだけ少量の０．　Ｉ
　Ｎ酢酸に溶かし、０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水’ｆ
４液（ｐ）１５．０）で平衡したＣＭ・トヨバール６５
０Ｍ（東洋曹達社製）のカラム（２，５Ｘ５Ｑｃｍ）に
チャージし、０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（ｐＨ
５，０）９５０ｍＭ　Ｎｏ、５Ｍ酢酸アンモ１ニウム水
溶液（ｐＨ５，０）９５０ｍＭの直線型濃度勾配による
溶出、次いで０．５　Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（ｐＨ
５，０）３００ｍＡ！−ＩＭ酢酸アンモニウム水溶液（
ｐＨ５，０）３００ｍＭの直線型濃度勾配による溶出を
行った。各フラクションは１２．５　ｍ　ｌづつ分画し
、１７５〜１８２本目のフラクションを集めて凍結乾燥
下、凍結乾燥品をできるだけ少量のＯ，ｌ酢酸に溶し、
セファデックスＬＨ−２０のカラム（２，５Ｘ　１１５
ｃｍ）にチャージし、０．１　Ｍ酢酸で溶出した。各フ
ラクションを８ｍＭづつ分画し、２０〜３２本目のフラ
クションを集めて凍結乾燥して（Ｎｌｅ　　　、Ｔｙｒ
）−ｒ−ＰＴＨ（１−３４）を得た。収Ｍ６ｍｇ アミノ酸分析〔３％チオグリコール酸含有６Ｎ塩酸で１
０５℃、２４時間加水分解）；Ａｓｐ２゜９７　　（３
）　、５ｅｔ１．６８　（２）　、Ｇｌｎ４．９０（５
）　　、Ｇｌ）’１．０１　　（１）　　、Ａｌａｌ、
９８　　（２）、Ｖａ　　１２．６３　　（３）　　、
１　１ｅｏ、９９　　（１）　　、Ｌｅｕ５．００　　
（５）　　、Ｔｙｒｏ、３　　（１）　　、Ｌｙｓ３．
２４　　（３）　　、Ｈｉｓ３．１１　　（３）　　、
Ａｒｇｌ、７３　　（２）　　、ＴｒｐＯ，９３（１）
、Ｎ１ｅ１．７５　　（アミノ酸分析〔トリプシン、ア
ミノペプチダーゼＭ加水分解）；Ａｓｐｌ、０７　（１
）　、５ｅｔ２゜１７　　（２）、Ｇｌｕｌ、９８　（
２）、Ｇｌｙｌ、０？（１）、Ａｌａｌ、９６　（２）
　、Ｖａｌ２．９７　　（３）、Ｉ　ｌｅｌ、０８　（
１）　、Ｌｅｕ５．ＯＯ（５）Ｔｙｒｌ、０６（１）、
　Ｌ）’ｓ２．８９　（３）　、Ｈｉｓ２．７０　（３
）　、Ａｒｇｌ、８０　（２）　、すｒｐｏ、８８　（
１）　、Ａｓｎ１．９９　　（２）　、Ｇ１ｎ２．５３
　（３）　、Ｎｌ　ｅｌ、７３　（２）高速液体クロマ
トグラフィー（分析条件は実施例１に同じ；測定結果；
　　ｖｉ２３．０分に１ピーク ＰＫＩ；ｖ　　　　ｉ９．３ 〔α］”　　　−４８，０７（Ｃ−１，１０４，０，１
Ｍ酢酸）。 手続補正書 昭和６０年１２月２５日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式、 Ｈ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ
   −Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−
   Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｇ
   ｌｕ−Ａｒｇ−Ｎｌｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒ
   ｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｖａｌ
   −Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｘ−ＯＨ （式中、ＸはＰｈｅまたはＴｙｒを示す）で表わされる
   ペプチドまたはその塩。