JPH085916B2 - 新規カルシトニン誘導体 - Google Patents
新規カルシトニン誘導体Info
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- JPH085916B2 JPH085916B2 JP61288629A JP28862986A JPH085916B2 JP H085916 B2 JPH085916 B2 JP H085916B2 JP 61288629 A JP61288629 A JP 61288629A JP 28862986 A JP28862986 A JP 28862986A JP H085916 B2 JPH085916 B2 JP H085916B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/585—Calcitonins
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はカルシトニン誘導体に関するものである。
本発明は、式（Ｉ）： ［式中、ＲはＨまたはＲ′CO（ここでＲ′COはカルボ
ン酸のアシル基である）であり、 Y1は、α−アミノ酸のα炭素原子に結合している基であ
り、 Y2は、α−アミノ酸のα炭素原子に結合している基、 −CH2‐Ｓ−S-CH2‐CH2‐COOH、 −（CH2）p-COOHまたは、−CH2‐Ｓ−Y3であり、 Y3は、（Ｃ１〜４）アルキル、または所望によりメチル
もしくはメトキシによって置換されていてもよいベンジ
ル、またはCH3CO‐NH-CH2−であり、 ｎは１〜４であり、 A6はThrまたはD-Thrであり、 ｐは３〜５であり、 A8は、中性の親油性Ｌ−α−アミノ酸のアミノアシル基
であり、 A9は、中性の親油性Ｌ−またはＤ−α−アミノ酸のアミ
ノアシル基であり、 Ｚは、天然カルシトニンまたは血中カルシウム低下作用
を有するその誘導体もしくは類似体の10〜31位のポリペ
プチド基に対応するポリペプチド基であり、 ここで、１個以上のY1基がある時、これらは同一または
異なっており、また、A8基を除き全てのアミノ酸基は独
立してＬ−またはＤ−配置を有してよく、ただし、Y2が
−CH2SHでありｎが４である時、Ｎ末端アミノアシル基
はH-CyS以外である］ で示される化合物を提供するものである。
ン酸のアシル基である）であり、 Y1は、α−アミノ酸のα炭素原子に結合している基であ
り、 Y2は、α−アミノ酸のα炭素原子に結合している基、 −CH2‐Ｓ−S-CH2‐CH2‐COOH、 −（CH2）p-COOHまたは、−CH2‐Ｓ−Y3であり、 Y3は、（Ｃ１〜４）アルキル、または所望によりメチル
もしくはメトキシによって置換されていてもよいベンジ
ル、またはCH3CO‐NH-CH2−であり、 ｎは１〜４であり、 A6はThrまたはD-Thrであり、 ｐは３〜５であり、 A8は、中性の親油性Ｌ−α−アミノ酸のアミノアシル基
であり、 A9は、中性の親油性Ｌ−またはＤ−α−アミノ酸のアミ
ノアシル基であり、 Ｚは、天然カルシトニンまたは血中カルシウム低下作用
を有するその誘導体もしくは類似体の10〜31位のポリペ
プチド基に対応するポリペプチド基であり、 ここで、１個以上のY1基がある時、これらは同一または
異なっており、また、A8基を除き全てのアミノ酸基は独
立してＬ−またはＤ−配置を有してよく、ただし、Y2が
−CH2SHでありｎが４である時、Ｎ末端アミノアシル基
はH-CyS以外である］ で示される化合物を提供するものである。
この化合物は、遊離形、塩の形または錯体の形であっ
てよい。これらは各々の形において水化されていてよ
い。
てよい。これらは各々の形において水化されていてよ
い。
式（Ｉ）中のＺは、様々な既知のカルシトニン、例え
ば、ヒト、サケ、ウナギ、ウシ、ヒツジ、ニワトリ、ラ
ットまたはブタのカルシトニン、ならびに、血中カルシ
ウム低下活性（例えば後述の試験に記載されるような）
を有する、またはカルシトニン様活性を有する、上記カ
ルシトニンの誘導体および類似体中の、10〜31位に存在
するペプチド基であると理解される。カルシトニンの誘
導体および類似体とは、特に、１個または数個のアミノ
酸基が１個または数個の他のアミノ酸基によって置換さ
れている、または、Ｓ−Ｓ橋がアルキレン橋によって置
換されている、または、１個もしくは数個のアミノ酸が
削除されている、天然カルシトニンであると理解され
る。ペプチド基Ｚは、長さとしては22個のアミノ酸であ
るのが好都合であるが、１個または数個のアミノ酸基の
削除によって（デスアミノアシル誘導体）、より少ない
アミノ酸基を含んでいてもよい。
ば、ヒト、サケ、ウナギ、ウシ、ヒツジ、ニワトリ、ラ
ットまたはブタのカルシトニン、ならびに、血中カルシ
ウム低下活性（例えば後述の試験に記載されるような）
を有する、またはカルシトニン様活性を有する、上記カ
ルシトニンの誘導体および類似体中の、10〜31位に存在
するペプチド基であると理解される。カルシトニンの誘
導体および類似体とは、特に、１個または数個のアミノ
酸基が１個または数個の他のアミノ酸基によって置換さ
れている、または、Ｓ−Ｓ橋がアルキレン橋によって置
換されている、または、１個もしくは数個のアミノ酸が
削除されている、天然カルシトニンであると理解され
る。ペプチド基Ｚは、長さとしては22個のアミノ酸であ
るのが好都合であるが、１個または数個のアミノ酸基の
削除によって（デスアミノアシル誘導体）、より少ない
アミノ酸基を含んでいてもよい。
式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、Ｚが、 ａ）Gly-Thr-Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Phe-His-Th
r-Phe-Pro-Gln-Thr-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala、 ｂ）Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Th
r-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-Gly-Thr、 ｃ）Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Th
r-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr、 である化合物である。
r-Phe-Pro-Gln-Thr-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala、 ｂ）Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Th
r-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-Gly-Thr、 ｃ）Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Th
r-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr、 である化合物である。
特に好ましい化合物は、Ｚが上記ｂ）またはｃ）、よ
り好ましくはｃ）に示される定義を有する式（Ｉ）の化
合物である。
り好ましくはｃ）に示される定義を有する式（Ｉ）の化
合物である。
Ｒ′COは、脂肪族、脂環式、芳香族または異項環カル
ボン酸のアシル基であるのが好都合であり、Ｒ′は好ま
しくは、 ａ）（C1〜17）アルキル基、特に（C3〜９）アルキル基
（好ましくは飽和の）、 ｂ′）（C5〜７）シクロアルキルまたは（C5〜７）シク
ロアルキル（C1〜２）アルキル基、 ｃ′）アダマンチル、アダマンチルメチルまたはアダマ
ンチルエチル、または、 ｄ′）フェニル、ベンジルまたはフェニルエチル、であ
る。
ボン酸のアシル基であるのが好都合であり、Ｒ′は好ま
しくは、 ａ）（C1〜17）アルキル基、特に（C3〜９）アルキル基
（好ましくは飽和の）、 ｂ′）（C5〜７）シクロアルキルまたは（C5〜７）シク
ロアルキル（C1〜２）アルキル基、 ｃ′）アダマンチル、アダマンチルメチルまたはアダマ
ンチルエチル、または、 ｄ′）フェニル、ベンジルまたはフェニルエチル、であ
る。
アルキル、シクロアルキルまたはフェニル基は、例え
ばハロゲン（例えば原子番号９〜35のもの）、ニトロ、
OH、アルコキシ等により置換されていてよい。好ましく
は、ただ１個の置換基のみが存在する。
ばハロゲン（例えば原子番号９〜35のもの）、ニトロ、
OH、アルコキシ等により置換されていてよい。好ましく
は、ただ１個の置換基のみが存在する。
Ｒ′CO基は、例えば天然α−アミノ酸のデスアミノ基
であってよい。
であってよい。
Ｒ′の定義については、ａ′）、ｂ′）およびｃ′）
が好ましい。
が好ましい。
Y1およびY2に対応するα−アミノ酸は、好ましくは天
然アミノ酸である。そうでない場合はこのα−アミノ酸
は、例えば３−シクロヘキシルアラニンまたはα−アミ
ノイソ酪酸であってもよい。
然アミノ酸である。そうでない場合はこのα−アミノ酸
は、例えば３−シクロヘキシルアラニンまたはα−アミ
ノイソ酪酸であってもよい。
ｎが４である時、 ａ″）Ｎ末端アシルアミノ基（天然カルシトニンにおい
ては第２のアミノ酸基に対応する）は、好ましくはSe
r、GlyまたはAlaであり、 ｂ″）第２のアシルアミノ基（天然カルシトニンにおい
ては第３のアミノ酸基に対応する）は、好ましくはAsn
またはSerであり、 ｃ″）第３のアシルアミノ基（天然カルシトニンにおい
ては第４のアミノ酸基に対応する）は、好ましくはLe
u、Asn、Ser、Phe、D-Leuまたはシクロヘキシルアラニ
ン基であり、 ｄ″）第４のアシルアミノ基（天然カルシトニンにおい
ては第５のアミノ酸基に対応する）は、好ましくはSer
またはAlaである。
ては第２のアミノ酸基に対応する）は、好ましくはSe
r、GlyまたはAlaであり、 ｂ″）第２のアシルアミノ基（天然カルシトニンにおい
ては第３のアミノ酸基に対応する）は、好ましくはAsn
またはSerであり、 ｃ″）第３のアシルアミノ基（天然カルシトニンにおい
ては第４のアミノ酸基に対応する）は、好ましくはLe
u、Asn、Ser、Phe、D-Leuまたはシクロヘキシルアラニ
ン基であり、 ｄ″）第４のアシルアミノ基（天然カルシトニンにおい
ては第５のアミノ酸基に対応する）は、好ましくはSer
またはAlaである。
ｎが３である時、Ｎ末端、第２および第３のアシルア
ミノ基、好ましくは各々ｂ″）、ｃ″）およびｄ″）の
定義を有する。
ミノ基、好ましくは各々ｂ″）、ｃ″）およびｄ″）の
定義を有する。
ｎが２である時、Ｎ末端および第２のアシルアミノ基
は、好ましくは各々ｃ″）およびｄ″）の定義を有す
る。
は、好ましくは各々ｃ″）およびｄ″）の定義を有す
る。
ｎが１である時、Ｎ末端アシルアミノ基は、好ましく
はSerまたはAlaである。
はSerまたはAlaである。
A6は好ましくはThrである。
好ましくはCys、Y2に対して上記に定義したシステイン
の誘導体、または中性親油性α−アシルアミノ基、特に
Alaであり、より好ましくは中性親油性α−アシルアミ
ノ基、特にAlaである。末端アミノアシル基はＲまたはR
-（NH-CH（Y1）‐CO）を意味する。
の誘導体、または中性親油性α−アシルアミノ基、特に
Alaであり、より好ましくは中性親油性α−アシルアミ
ノ基、特にAlaである。末端アミノアシル基はＲまたはR
-（NH-CH（Y1）‐CO）を意味する。
A8は、好ましくは中性親油性α−アミノ酸のアシルア
ミノ基、特にValまたはGlyである。
ミノ基、特にValまたはGlyである。
A9は、好ましくは中性親油性α−アミノ酸のアシルア
ミノ基、特にLeuまたはPheである。
ミノ基、特にLeuまたはPheである。
ｎは好ましくは２であり、ＲはＨまたはＲ′COであ
り、または特にｎが１でありＲがＲ′COである。
り、または特にｎが１でありＲがＲ′COである。
好ましくは全てのアミノ酸基はＬ−配置を有する。
化合物の或る群は、式（Ip）： ［式中、 X1は、GlyまたはSerであり、 Y1は、(CH2)4または であり（ここで後者の基は、末端Ｓ原子により式（Ip）
中の隣接する−CH2−基と結合している）、 Z1は、24個のアミノ酸から成るポリペプチド基であり、
これは、天然カルシトニンまたは血中カルシウム低下活
性を有するその誘導体もしくは類似体の８〜31位のポリ
ペプチド基に対応し、かつ、 ＊印を付した位置のものを含む全アミノ酸基はＬ−配置
を有する］ を有する。
中の隣接する−CH2−基と結合している）、 Z1は、24個のアミノ酸から成るポリペプチド基であり、
これは、天然カルシトニンまたは血中カルシウム低下活
性を有するその誘導体もしくは類似体の８〜31位のポリ
ペプチド基に対応し、かつ、 ＊印を付した位置のものを含む全アミノ酸基はＬ−配置
を有する］ を有する。
好ましくは、X1はSer、またはY1は−Ｓ−Ｓ− またはZ1はVal-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-
Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gl
y-Thrである。
Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gl
y-Thrである。
やはり好ましいのは、 ａ）X1＝Gly Ｚ＝Met-Leu-Gly-Thr-Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-
Phe-His-Thr-Phe-Pro-Gln-Thr-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Al
a ｂ）Ｘ＝Ser Ｚ＝Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-
Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-Gly-Th
r である。
Phe-His-Thr-Phe-Pro-Gln-Thr-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Al
a ｂ）Ｘ＝Ser Ｚ＝Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-
Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-Gly-Th
r である。
化合物の別の群は、式（Ipa）： ［式中、 Ｘ″はNHまたは結合であるが、ｍ″＝０の時は結合のみ
であり、 Y1″は、天然アミノ酸のα−Ｃ原子に結合している基で
あり、 Y2″は、天然α−アミノ酸のα−Ｃ原子に結合している
基、または −（CH2）ｐ″‐COOHまたは−CH2‐S-Y3″であり、 Ｙ″は、Ｃ原子数１〜４個のアルキルであり、 ｍ″は０または１であり、 ｎ″は０〜３であり、 ｐ″は３〜５であり、 Ｚは、24個のアミノ酸から成るポリペプチド基であり、
これは、天然カルシトニンまたは血中カルシウム低下活
性を有するその誘導体もしくは類似体の８〜31位に対応
する。
であり、 Y1″は、天然アミノ酸のα−Ｃ原子に結合している基で
あり、 Y2″は、天然α−アミノ酸のα−Ｃ原子に結合している
基、または −（CH2）ｐ″‐COOHまたは−CH2‐S-Y3″であり、 Ｙ″は、Ｃ原子数１〜４個のアルキルであり、 ｍ″は０または１であり、 ｎ″は０〜３であり、 ｐ″は３〜５であり、 Ｚは、24個のアミノ酸から成るポリペプチド基であり、
これは、天然カルシトニンまたは血中カルシウム低下活
性を有するその誘導体もしくは類似体の８〜31位に対応
する。
ただし、式（Ipa）中の１〜４個のY1″基は同一または
異なる意義を有していてもよく、式（Ｉ）中の全アミノ
酸は独立してＬまたはＤ配置を有していてよい。］ を有する。
異なる意義を有していてもよく、式（Ｉ）中の全アミノ
酸は独立してＬまたはＤ配置を有していてよい。］ を有する。
化合物の或る群は、Ｚ″＝ ａ）Met-Leu-Gly-Thr-Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Ph
e-His-Thr-Phe-Pro-Gln-Thr-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Al
a、 ｂ）Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Le
u-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-Gly-Th
r、または ｃ）Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Le
u-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Th
r、 である。
e-His-Thr-Phe-Pro-Gln-Thr-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Al
a、 ｂ）Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Le
u-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-Gly-Th
r、または ｃ）Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Le
u-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Th
r、 である。
式（Ipa）において、基： は好ましくは、 ［式中、ｎは０〜２である］ または ［式中、ｎ′は０または１である］ であり、 Y1″基は、好ましくはCH2OH、（CH3)2CH CH2またはCH2-CONH2である。
式（Ｉ）の化合物の遊離の形とは、遊離塩基の形また
は例えば酸基が存在する場合は遊離酸の形であってよ
い。
は例えば酸基が存在する場合は遊離酸の形であってよ
い。
本発明に係るポリペプチドは、その塩の形または錯体
の形で存在することができる。酸付加塩は例えばポリマ
ー酸を含む有機酸および無機酸によって形成させること
ができる。このような酸付加塩形は、例えば塩酸塩およ
び酢酸塩を包含する。錯体とは、無機物質、例えばCaお
よびZn塩のごとき無機塩または水酸化物の添加時に、そ
して／またはポリマー有機物質の添加時に式（Ｉ）の化
合物から形成される。既知の形の化合物であると理解す
べきである。
の形で存在することができる。酸付加塩は例えばポリマ
ー酸を含む有機酸および無機酸によって形成させること
ができる。このような酸付加塩形は、例えば塩酸塩およ
び酢酸塩を包含する。錯体とは、無機物質、例えばCaお
よびZn塩のごとき無機塩または水酸化物の添加時に、そ
して／またはポリマー有機物質の添加時に式（Ｉ）の化
合物から形成される。既知の形の化合物であると理解す
べきである。
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を
提供する。これらの化合物は、例えばペプチド化学の分
野で知られる方法、または明らかにこれと化学的に同等
の方法によって製造することができ、例えば、 ａ）式（Ｉ）に示される配列を有する保護されたポリペ
プチドから、少なくとも１個の保護基を除去し、 ｂ）式（Ｉ）で定義される少なくとも１個のアミノ酸ま
たはその誘導体を保護形または非保護形でその各々に含
む２個のペプチド単位（このペプチド単位は、式（Ｉ）
に示される配列を有する保護または非保護ポリペプチド
が得られるようなペプチド単位である）をアミド結合に
よって結合し、必要ならば工程ａ）を実施し、 ｃ）末端R'CO基を有する式（Ｉ）の化合物を生成するた
めに、式（Ｉ）で示される配列を有する保護または非保
護ペプチドを、式R'COOHで示される酸またはその反応性
酸誘導体と反応させ、必要ならば工程ａ）を実施し、 ｄ）式（Ｉ）［式中、Y2は または−CH2‐Ｓ−S-CH2-CH2‐COOHである］の化合物を
生成するために、保護形または非保護形の式（II）： で示される化合物を、式（III）： ［式中、R1は、式（II）のポリペプチド中のCH2SH基の
Ｓ原子との−Ｓ−Ｓ−橋の形成を促進する基を示し、 R2は、水素、アミノまたは保護アミノ基であり、R3は、
OHまたはカルボキシ基の保護基を示す］で示される化合
物と反応させるか、または、 保護形または非保護形の式（IV）： ［式中、R1は前記と同意義である］ で示される化合物を、式（Ｖ）： で示される化合物と反応させ、次いで所望により工程
ａ）を実施し、必要ならばこうして得られるポリペプチ
ドを、遊離形、酸付加塩形または錯体形に変換する、 ことからなる方法によって製造することができる。
提供する。これらの化合物は、例えばペプチド化学の分
野で知られる方法、または明らかにこれと化学的に同等
の方法によって製造することができ、例えば、 ａ）式（Ｉ）に示される配列を有する保護されたポリペ
プチドから、少なくとも１個の保護基を除去し、 ｂ）式（Ｉ）で定義される少なくとも１個のアミノ酸ま
たはその誘導体を保護形または非保護形でその各々に含
む２個のペプチド単位（このペプチド単位は、式（Ｉ）
に示される配列を有する保護または非保護ポリペプチド
が得られるようなペプチド単位である）をアミド結合に
よって結合し、必要ならば工程ａ）を実施し、 ｃ）末端R'CO基を有する式（Ｉ）の化合物を生成するた
めに、式（Ｉ）で示される配列を有する保護または非保
護ペプチドを、式R'COOHで示される酸またはその反応性
酸誘導体と反応させ、必要ならば工程ａ）を実施し、 ｄ）式（Ｉ）［式中、Y2は または−CH2‐Ｓ−S-CH2-CH2‐COOHである］の化合物を
生成するために、保護形または非保護形の式（II）： で示される化合物を、式（III）： ［式中、R1は、式（II）のポリペプチド中のCH2SH基の
Ｓ原子との−Ｓ−Ｓ−橋の形成を促進する基を示し、 R2は、水素、アミノまたは保護アミノ基であり、R3は、
OHまたはカルボキシ基の保護基を示す］で示される化合
物と反応させるか、または、 保護形または非保護形の式（IV）： ［式中、R1は前記と同意義である］ で示される化合物を、式（Ｖ）： で示される化合物と反応させ、次いで所望により工程
ａ）を実施し、必要ならばこうして得られるポリペプチ
ドを、遊離形、酸付加塩形または錯体形に変換する、 ことからなる方法によって製造することができる。
上記の方法は、例えば本明細書中の実施例に記載の方
法と同様にして実施することができる。出発物質の製造
を特に記載しない限り、その化合物は既知であるか、ま
たは当分野において既知の方法に従って製造かつ精製す
ることができる。
法と同様にして実施することができる。出発物質の製造
を特に記載しない限り、その化合物は既知であるか、ま
たは当分野において既知の方法に従って製造かつ精製す
ることができる。
式（Ｉ）の最終化合物は、常法によって精製すること
もでき、これらは５％以下または他のポリペプチドより
少ない副産物を含む。
もでき、これらは５％以下または他のポリペプチドより
少ない副産物を含む。
方法ａ）およびｂ）の出発物質として使用するポリペ
プチドは、同様に既知の方法に従って溶液中でまたは固
相法により製造できる。
プチドは、同様に既知の方法に従って溶液中でまたは固
相法により製造できる。
Y2基として−CH2‐Ｓ−S-CH2-CH2‐COOHまたは−CH2
‐Ｓ−S-CH2-CH(NH2)‐COOH基を含むペプチド単位の製
造は、上記の方法ｄ）と同様にして実施することができ
る。
‐Ｓ−S-CH2-CH(NH2)‐COOH基を含むペプチド単位の製
造は、上記の方法ｄ）と同様にして実施することができ
る。
この方法ｄ）においては、式（III）または（IV）
［式中、R1は、Ｓ−Ｓ−結合を形成しながらメルカプタ
ンと反応する既知の基を示す］の化合物を使用できる。
R1は特にＳ−アルキル、Ｓ−COOアルキル、 または−S-SO3−である。これらの基において、アルキ
ルは特に（C1〜４）アルキルを示す。遊離のSH基を有す
る化合物へのこれらの基の導入は、硫黄化学において知
られる方法と同様に行なう。
［式中、R1は、Ｓ−Ｓ−結合を形成しながらメルカプタ
ンと反応する既知の基を示す］の化合物を使用できる。
R1は特にＳ−アルキル、Ｓ−COOアルキル、 または−S-SO3−である。これらの基において、アルキ
ルは特に（C1〜４）アルキルを示す。遊離のSH基を有す
る化合物へのこれらの基の導入は、硫黄化学において知
られる方法と同様に行なう。
以下、実施例中、温度は全て℃であり、［α］▲20 D
▼値は未補正である。以下の略語を使用する： Boc＝ｔ−ブトキシカルボニル But＝ｔ−ブチル Fmoc＝９−フルオレニルメトキシカルボニル Scm＝メトキシカルボニルスルフェニル Trt＝トリチル Asu＝α−アミノスベリン酸 Cys（Me）＝Ｓ−メチルシステイン Acm＝アセトアミドメチル Cha＝３−シクロヘキシルアラニン基 DMF＝ジメチルホルムアミド DCM＝ジクロロメタン 全てのペプチドは、別途記載のある場合を除き、ペプ
チド含量70〜90％のポリアセテート多水化物として得ら
れる。ポリペプチドは、HPLC分析によると５％以下の他
のペプチドを含む。
▼値は未補正である。以下の略語を使用する： Boc＝ｔ−ブトキシカルボニル But＝ｔ−ブチル Fmoc＝９−フルオレニルメトキシカルボニル Scm＝メトキシカルボニルスルフェニル Trt＝トリチル Asu＝α−アミノスベリン酸 Cys（Me）＝Ｓ−メチルシステイン Acm＝アセトアミドメチル Cha＝３−シクロヘキシルアラニン基 DMF＝ジメチルホルムアミド DCM＝ジクロロメタン 全てのペプチドは、別途記載のある場合を除き、ペプ
チド含量70〜90％のポリアセテート多水化物として得ら
れる。ポリペプチドは、HPLC分析によると５％以下の他
のペプチドを含む。
以下に使用する「Ｆ」は、得られた物質中のポリペプ
チドの割合（＝ペプチド含量）を示し（Ｆ＝１は100％
に相当する）、100％に対する差異は酢酸および水によ
るものである。
チドの割合（＝ペプチド含量）を示し（Ｆ＝１は100％
に相当する）、100％に対する差異は酢酸および水によ
るものである。
ａ）Fmoc-Leu-Ser（But）‐Thr（But）‐Cys（SBut）‐
Val-Leu-OCH2−フェニル−（ｐ）OCH2‐co（ポリスチレ
ン−１％−ジビニル−ベンゼン） ｐ−ヒドロキシメチル−フェノキシメチル−co（ポリ
スチレン−１％−ジビニルベンゼン）1gをジメチルホル
ムアミド／塩化メチレン（1:4（容量／容量））中で膨
潤させ、濾過し、上記の溶媒混合物5mlに入れたFmoc−
ロイシン0.74gおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル0.19gの溶液と混合する。次いで同じ溶媒混合物各5ml
に入れたジシクロヘキシルカルボジイミド0.43gおよび
４−ジメチルアミノピリジン85mgを加える。
Val-Leu-OCH2−フェニル−（ｐ）OCH2‐co（ポリスチレ
ン−１％−ジビニル−ベンゼン） ｐ−ヒドロキシメチル−フェノキシメチル−co（ポリ
スチレン−１％−ジビニルベンゼン）1gをジメチルホル
ムアミド／塩化メチレン（1:4（容量／容量））中で膨
潤させ、濾過し、上記の溶媒混合物5mlに入れたFmoc−
ロイシン0.74gおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル0.19gの溶液と混合する。次いで同じ溶媒混合物各5ml
に入れたジシクロヘキシルカルボジイミド0.43gおよび
４−ジメチルアミノピリジン85mgを加える。
この混合物を20°で16時間撹拌し、濾過し、溶媒混合
物、次いでジメチルホルムアミドで洗浄する。Fmoc-Leu
-OCH2−フェニル−（ｐ）‐OCH2‐co（ポリスチレン−
１％−ジビニルベンゼン）が得られる。ピペリジン／ジ
メチルホルムアミド（1:4、容量／容量）による処理（1
0分間）によってFmoc基を開裂し、ジメチルホルムアミ
ドで洗浄した後、ジメチルホルムアミド各5mlに入れた
以下の試薬:Fmoc−バリン0.71g、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール0.28gおよびジイソプロピルカルボジイミ
ド0.32ml、を加え、混合物を3/4時間撹拌する。同じ反
応（Fmoc基を開裂し、次のFmoc−アミノ酸を結合させ
る）を連続して行なう:Fmoc-Cys（SBut）‐OH（0.9
g）、Fmoc-Thr（But）‐OH（0.83g）、Fmoc-Ser（But）
‐OH（0.8g）およびFmoc-Leu-OH（0.74g）。各結合工程
の後に、ニンヒドリン試験を用いて結合が完全であるこ
とを確認する。
物、次いでジメチルホルムアミドで洗浄する。Fmoc-Leu
-OCH2−フェニル−（ｐ）‐OCH2‐co（ポリスチレン−
１％−ジビニルベンゼン）が得られる。ピペリジン／ジ
メチルホルムアミド（1:4、容量／容量）による処理（1
0分間）によってFmoc基を開裂し、ジメチルホルムアミ
ドで洗浄した後、ジメチルホルムアミド各5mlに入れた
以下の試薬:Fmoc−バリン0.71g、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール0.28gおよびジイソプロピルカルボジイミ
ド0.32ml、を加え、混合物を3/4時間撹拌する。同じ反
応（Fmoc基を開裂し、次のFmoc−アミノ酸を結合させ
る）を連続して行なう:Fmoc-Cys（SBut）‐OH（0.9
g）、Fmoc-Thr（But）‐OH（0.83g）、Fmoc-Ser（But）
‐OH（0.8g）およびFmoc-Leu-OH（0.74g）。各結合工程
の後に、ニンヒドリン試験を用いて結合が完全であるこ
とを確認する。
標記の化合物が得られる。
ｂ）Fmoc-Leu-Ser-Thr-Cys（SBut）‐Val-Leu-OH Fmoc-Leu-Ser（But）‐Thr（But）‐Cys（SBut）‐Va
l-Leu-OCH2−フェニル−OCH2‐co（ポリスチレン−１％
−ジビニルベンゼン1.2g（約0.4mmolペプチド1g）を、
トリフルオロ酢酸／塩化メチレン（1:1）（容量／容
量））10ml中で１時間撹拌する。混合物を濾過し、残留
する樹脂をトリフルオロ酢酸／塩化メチレン（1:1）、
次いで塩化メチレンで洗浄し、濾液を減圧濃縮し、エー
テル25mlで沈澱させる。沈澱をエーテルで洗浄し減圧乾
燥する。標記化合物が得られる。
l-Leu-OCH2−フェニル−OCH2‐co（ポリスチレン−１％
−ジビニルベンゼン1.2g（約0.4mmolペプチド1g）を、
トリフルオロ酢酸／塩化メチレン（1:1）（容量／容
量））10ml中で１時間撹拌する。混合物を濾過し、残留
する樹脂をトリフルオロ酢酸／塩化メチレン（1:1）、
次いで塩化メチレンで洗浄し、濾液を減圧濃縮し、エー
テル25mlで沈澱させる。沈澱をエーテルで洗浄し減圧乾
燥する。標記化合物が得られる。
ｃ）Fmoc-Leu-Ser-Thr-Cys（SBut）‐Val-Leu-Gly-Lys
（Boc）‐Leu-Ser-Gln-Glu（OBut）‐Leu-His-Lys（Bo
c）‐Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-G
ly-Thr-Pro-NH2 工程ｂの生成物1.0gをジメチルホルムアミド15mlに溶
解し、次いでH-Gly-Lys（Boc）‐Leu-Ser-Gln-Glu（OBu
t）‐Leu-His-Lys（Boc）‐Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-T
hr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH22.3g、3,4−ジヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−1,2,3−ベンゾト
リアジン0.33gおよびジシクロヘキシルカルボジイミド
0.31gを添加し、混合物を25°で16時間撹拌する。この
混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固し、残留物をジエチル
エーテル、クロロホルム、アセトンで洗浄し、減圧乾燥
すると標記化合物が得られる。
（Boc）‐Leu-Ser-Gln-Glu（OBut）‐Leu-His-Lys（Bo
c）‐Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-G
ly-Thr-Pro-NH2 工程ｂの生成物1.0gをジメチルホルムアミド15mlに溶
解し、次いでH-Gly-Lys（Boc）‐Leu-Ser-Gln-Glu（OBu
t）‐Leu-His-Lys（Boc）‐Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-T
hr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH22.3g、3,4−ジヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−1,2,3−ベンゾト
リアジン0.33gおよびジシクロヘキシルカルボジイミド
0.31gを添加し、混合物を25°で16時間撹拌する。この
混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固し、残留物をジエチル
エーテル、クロロホルム、アセトンで洗浄し、減圧乾燥
すると標記化合物が得られる。
ｄ）H-Leu-Ser-Thr-Cys（SBut）‐Val-Leu-Gly-Lys（Bo
c）‐Leu-Ser-Gln-Glu（OBut）‐Leu-His-Lys（Boc）‐
Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Th
r-Pro-NH2、アセテート 工程ｃ）の保護ペプチド0.8gをピペリジン／ジメチル
ホルムアミド（1:4（容量／容量））8mlに溶解し、10分
間撹拌する。25°で減圧下に蒸発させた後、残留物をジ
メチルホルムアミド4mlに溶解する。氷酢酸50μｌを加
え、溶液をエーテル80mlに注ぐ。沈澱した生成物を吸引
濾過し、エーテルで洗浄し、20°で減圧乾燥する。標記
化合物が得られる。
c）‐Leu-Ser-Gln-Glu（OBut）‐Leu-His-Lys（Boc）‐
Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Th
r-Pro-NH2、アセテート 工程ｃ）の保護ペプチド0.8gをピペリジン／ジメチル
ホルムアミド（1:4（容量／容量））8mlに溶解し、10分
間撹拌する。25°で減圧下に蒸発させた後、残留物をジ
メチルホルムアミド4mlに溶解する。氷酢酸50μｌを加
え、溶液をエーテル80mlに注ぐ。沈澱した生成物を吸引
濾過し、エーテルで洗浄し、20°で減圧乾燥する。標記
化合物が得られる。
ｅ）H-Leu-Ser-Thr-Cys（Ｈ）‐Val-Leu-Gly-Lys（Bo
c）‐Leu-Ser-Gln-Glu（OBut）‐Leu-His-Lys（Boc）‐
Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Th
r-Pro-NH2、アセテート 工程ｄ）のペプチド0.46gをトリフルオロエタノール
2.5mlに溶解し、アルゴン雰囲気下にトリブチルホスフ
ィン0.69mlと混合する。この溶液を20°で30分間撹拌
し、次いで、なおアルゴン雰囲気下で酢酸エチル50ml中
に注ぎ、遠心分離する。沈澱を酢酸エチルに懸濁し、再
度遠心分離する。湿っている残留物（標記化合物）をそ
のまま直ちに次の反応に使用する。
c）‐Leu-Ser-Gln-Glu（OBut）‐Leu-His-Lys（Boc）‐
Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Th
r-Pro-NH2、アセテート 工程ｄ）のペプチド0.46gをトリフルオロエタノール
2.5mlに溶解し、アルゴン雰囲気下にトリブチルホスフ
ィン0.69mlと混合する。この溶液を20°で30分間撹拌
し、次いで、なおアルゴン雰囲気下で酢酸エチル50ml中
に注ぎ、遠心分離する。沈澱を酢酸エチルに懸濁し、再
度遠心分離する。湿っている残留物（標記化合物）をそ
のまま直ちに次の反応に使用する。
ｆ）Boc-Cys（Scm）‐OH、ジシクロヘキシルアンモニウ
ム塩 クロロホルム／メタノール（2:1（容量／容量））15m
lに入れたBoc-Cys（Trt）‐OH1.39gの−５°に冷却した
溶液を、メトキシカルボニルスルフェニルクロリド0.5m
lおよびジエチルアミン0.31mlと混合し、同じ温度で１
時間撹拌する。ジエチルアミン0.33mlを加え、この溶液
を０°でさらに５分間撹拌し、クロロホルム50mlで希釈
し、10％リン酸、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を蒸発させた後、黄色の油状物をエーテル3m
lに溶解し、＋４°でジシクロヘキシルアミン0.6mlと混
合する。結晶性の塊を吸引濾過し、エーテルで洗浄し、
高度真空下に30°で乾燥する。標記化合物が得られる。
ム塩 クロロホルム／メタノール（2:1（容量／容量））15m
lに入れたBoc-Cys（Trt）‐OH1.39gの−５°に冷却した
溶液を、メトキシカルボニルスルフェニルクロリド0.5m
lおよびジエチルアミン0.31mlと混合し、同じ温度で１
時間撹拌する。ジエチルアミン0.33mlを加え、この溶液
を０°でさらに５分間撹拌し、クロロホルム50mlで希釈
し、10％リン酸、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を蒸発させた後、黄色の油状物をエーテル3m
lに溶解し、＋４°でジシクロヘキシルアミン0.6mlと混
合する。結晶性の塊を吸引濾過し、エーテルで洗浄し、
高度真空下に30°で乾燥する。標記化合物が得られる。
M.p.142〜143℃、［α］▲20 D▼＝−31°（ジメチル
ホルムアミド中ｃ＝１）。
ホルムアミド中ｃ＝１）。
工程ｅ）のペプチドを、アルゴン雰囲気下でトリフル
オロエタノール6mlに溶解し、トリフルオロエタノール6
5ml中のBoc-Cys（Scm）‐OH/ジシクロヘキシルアンモニ
ウム塩0.16gの溶液と混合する。この溶液をアルゴン雰
囲気下で２時間撹拌し、減圧下で約7mlまで濃縮し、エ
ーテル50ml中に注ぐ。沈澱を吸引濾過し、エーテルで洗
浄し、25°で減圧乾燥する。
オロエタノール6mlに溶解し、トリフルオロエタノール6
5ml中のBoc-Cys（Scm）‐OH/ジシクロヘキシルアンモニ
ウム塩0.16gの溶液と混合する。この溶液をアルゴン雰
囲気下で２時間撹拌し、減圧下で約7mlまで濃縮し、エ
ーテル50ml中に注ぐ。沈澱を吸引濾過し、エーテルで洗
浄し、25°で減圧乾燥する。
標記化合物が得られる。
工程ｇ）の保護ペプチド3.0gを窒素雰囲気下にトリフ
ルオロ酢酸100mlに溶解し、20°で15分間放置し、蒸発
乾固し、この生成物を、オクタデシルシリカの「逆相」
クロマトグラフィー（水中アセトニトリル／トリフルオ
ロ酢酸の勾配）により精製する。純粋な生成物を含む分
画を合わせ、蒸発乾固する。生成物を、アセテート型の
塩基性イオン交換体で濾過し、濾液を凍結乾燥する。標
記化合物がポリアセテート、多水化物として得られる。
［α］▲20 D▼＝−42°（95％酢酸中ｃ＝0.3）。Ｆ＝0.
86。
ルオロ酢酸100mlに溶解し、20°で15分間放置し、蒸発
乾固し、この生成物を、オクタデシルシリカの「逆相」
クロマトグラフィー（水中アセトニトリル／トリフルオ
ロ酢酸の勾配）により精製する。純粋な生成物を含む分
画を合わせ、蒸発乾固する。生成物を、アセテート型の
塩基性イオン交換体で濾過し、濾液を凍結乾燥する。標
記化合物がポリアセテート、多水化物として得られる。
［α］▲20 D▼＝−42°（95％酢酸中ｃ＝0.3）。Ｆ＝0.
86。
ａ）Boc-Cys（Acm）‐Val-Leu-OMe HCl・H-Val-Leu-OMe28.1g、Boc-Cys（Acm）‐OH29.2g
および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール13.6gを塩化
メチレン200mlに溶解し、５°に冷却し、次いでジシク
ロヘキシルカルボジイミド21.0gおよびＮ−メチルモル
ホリン10.1mlを加え、この溶液を２時間撹拌し、この間
に20°まで昇温させる。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾
固し、残留物を酢酸エチルに取り、10％リン酸、水、1N
NaHCO3および水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥し、蒸発させると標記化合物が得られる。
および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール13.6gを塩化
メチレン200mlに溶解し、５°に冷却し、次いでジシク
ロヘキシルカルボジイミド21.0gおよびＮ−メチルモル
ホリン10.1mlを加え、この溶液を２時間撹拌し、この間
に20°まで昇温させる。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾
固し、残留物を酢酸エチルに取り、10％リン酸、水、1N
NaHCO3および水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥し、蒸発させると標記化合物が得られる。
ｂ）H-Thr-Cys（Acm）‐Val-Leu-OH Boc-Cys（Acm）‐Val-Leu-OMe20.8gをトリフルオロ酢
酸120mlに溶解する。40分後、溶液を蒸発乾固し、残留
物をメタノールに溶解し、この溶液をわずかに塩基性の
イオン交換樹脂で濾過する。濾液を蒸発乾固する。残留
物をテトラヒドロフランに溶解し、Boc-Thr-OH8.8gおよ
び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール5.4gと混合し、０
°に冷却した後ジシクロヘキシルカルボジイミド8.4gと
混合する。この混合物を20°で２時間撹拌し、濾過し、
蒸発乾固し、次いで残留物を酢酸エチルに溶解し、10％
リン酸、水、1NNaHCO3および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥
し、蒸発させる。残留物をトリフルオロ酢酸150mlに溶
解し、40分後に減圧で蒸発させ、エーテルで磨砕し乾燥
する。この残留物をメタノール200mlに溶解し、1NNaOH4
5mlで処理する。１時間後、水100mlを加え、メタノール
を減圧下に除き、水溶液を弱酸性イオン交換樹脂で濾過
する。濾液を蒸発乾固して標記化合物を得る。
酸120mlに溶解する。40分後、溶液を蒸発乾固し、残留
物をメタノールに溶解し、この溶液をわずかに塩基性の
イオン交換樹脂で濾過する。濾液を蒸発乾固する。残留
物をテトラヒドロフランに溶解し、Boc-Thr-OH8.8gおよ
び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール5.4gと混合し、０
°に冷却した後ジシクロヘキシルカルボジイミド8.4gと
混合する。この混合物を20°で２時間撹拌し、濾過し、
蒸発乾固し、次いで残留物を酢酸エチルに溶解し、10％
リン酸、水、1NNaHCO3および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥
し、蒸発させる。残留物をトリフルオロ酢酸150mlに溶
解し、40分後に減圧で蒸発させ、エーテルで磨砕し乾燥
する。この残留物をメタノール200mlに溶解し、1NNaOH4
5mlで処理する。１時間後、水100mlを加え、メタノール
を減圧下に除き、水溶液を弱酸性イオン交換樹脂で濾過
する。濾液を蒸発乾固して標記化合物を得る。
ｃ）Boc-Ser-Asn-Leu-Ser-NHNH2 Boc-Ser-Asn-Leu-Ser-OMe17gをヒドラジン水化物200m
lに溶解し、20°で２時間撹拌し、25°で蒸発乾固す
る。残留物をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥すると標
記化合物が得られる。
lに溶解し、20°で２時間撹拌し、25°で蒸発乾固す
る。残留物をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥すると標
記化合物が得られる。
ｄ）Boc-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys（Acm）‐Val-Leu-OH Boc-Ser-Asn-Leu-Ser-NHNH213.6gをジメチルホルムア
ミド150mlに溶解し、−20°に冷却し、次いでジオキサ
ン中のHCl（2N）無水溶液40ml、引き続きtert−亜硝酸
ブチル3.6mlを添加する。−20°で10分後、トリエチル
アミン16mlおよびH-Thr-Cys（Acm）‐Val-Leu-OH13.0g
を加え、溶液を25°で16時間撹拌する。混合物を濾過
し、濾液を蒸発乾固し、残留物を1N酢酸および水に繰り
返し懸濁し、濾過し、乾燥すると標記化合物が得られ
る。
ミド150mlに溶解し、−20°に冷却し、次いでジオキサ
ン中のHCl（2N）無水溶液40ml、引き続きtert−亜硝酸
ブチル3.6mlを添加する。−20°で10分後、トリエチル
アミン16mlおよびH-Thr-Cys（Acm）‐Val-Leu-OH13.0g
を加え、溶液を25°で16時間撹拌する。混合物を濾過
し、濾液を蒸発乾固し、残留物を1N酢酸および水に繰り
返し懸濁し、濾過し、乾燥すると標記化合物が得られ
る。
ｅ）Boc-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys（Acm）‐Val-Leu-Gl
y-Lys（Boc）‐Leu-Ser-Gln-Glu（OBut）‐Leu-His-Lys
（Boc）‐Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-S
er-Gly-Thr-Pro-NH2 工程ｄ）の生成物1.0gをジメチルホルムアミド15mlに
溶解し、ここにH-Gly-Lys（Boc）‐Leu-Ser-Gln-Glu（O
But）Leu-His-Lys（Boc）‐Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-T
hr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH22.3g、3,4−ジヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−1,2,3−ベンゾト
リアジン0.33gおよびジシクロヘキシルカルボジイミド
0.31gを加え、25°で16時間撹拌する。混合物を濾過
し、濾液を蒸発乾固し、残留物をジエチルエーテル、ク
ロロホルム、アセトンで洗浄すると、標記化合物が得ら
れる。
y-Lys（Boc）‐Leu-Ser-Gln-Glu（OBut）‐Leu-His-Lys
（Boc）‐Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-S
er-Gly-Thr-Pro-NH2 工程ｄ）の生成物1.0gをジメチルホルムアミド15mlに
溶解し、ここにH-Gly-Lys（Boc）‐Leu-Ser-Gln-Glu（O
But）Leu-His-Lys（Boc）‐Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-T
hr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH22.3g、3,4−ジヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−1,2,3−ベンゾト
リアジン0.33gおよびジシクロヘキシルカルボジイミド
0.31gを加え、25°で16時間撹拌する。混合物を濾過
し、濾液を蒸発乾固し、残留物をジエチルエーテル、ク
ロロホルム、アセトンで洗浄すると、標記化合物が得ら
れる。
工程ｅ）の生成物をクロロホルム／メタノール（1:
1）100mlに溶解する。メトキシカルボニルスルフェニル
クロリド0.18mlを０°で加え、混合物をこの温度で11/2
時間撹拌する。次いでジエチルアミン0.20mlを加える。
０°で５分間の後、Boc−システイン0.3gを加え、室温
でさらに２時間撹拌する。溶液を減圧濃縮し、生成物を
ジエチルエーテルで沈澱させ、吸引濾過し乾燥する。標
記化合物が得られる。
1）100mlに溶解する。メトキシカルボニルスルフェニル
クロリド0.18mlを０°で加え、混合物をこの温度で11/2
時間撹拌する。次いでジエチルアミン0.20mlを加える。
０°で５分間の後、Boc−システイン0.3gを加え、室温
でさらに２時間撹拌する。溶液を減圧濃縮し、生成物を
ジエチルエーテルで沈澱させ、吸引濾過し乾燥する。標
記化合物が得られる。
工程ｆ）の生成物3.0gを窒素雰囲気下でトリフルオロ
酢酸100mlに溶解し、20°で15分間放置し、蒸発乾固す
る。
酢酸100mlに溶解し、20°で15分間放置し、蒸発乾固す
る。
この生成物を「逆相」クロマトグラフィー（水中アセ
トニトリル／トリフルオロ酢酸の勾配）によって精製す
る。純粋な生成物を含む分画を合わせ、蒸発乾固する。
この生成物をアセテート型の塩基性イオン交換体で濾過
し、濾液を凍結乾燥する。標記化合物がポリアセテート
多水化物として得られる。
トニトリル／トリフルオロ酢酸の勾配）によって精製す
る。純粋な生成物を含む分画を合わせ、蒸発乾固する。
この生成物をアセテート型の塩基性イオン交換体で濾過
し、濾液を凍結乾燥する。標記化合物がポリアセテート
多水化物として得られる。
［α］▲20 D▼＝−62°（50％酢酸中ｃ＝0.19）、また
は［α］▲20 D▼＝−64.2°（50％酢酸中ｃ＝0.31）。
Ｆ＝0.80。
は［α］▲20 D▼＝−64.2°（50％酢酸中ｃ＝0.31）。
Ｆ＝0.80。
実施例3:Nα−イソカプロイル−Ser-Thr-Ala-Val-Leu
-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-T
yr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 ａ）Ｎα−イソカプロイル−Ser（But）‐Thr（But）‐
Ala-Val-Leu-OCH2−フェニル−（ｐ）OCH2‐co（ポリス
チレン−１％−ジビニルベンゼン） DMF中のピペリジン（20％（容量／容量））で10分間
処理することにより、Ｎα‐Fmoc保護基をFmoc-Leu-OCH
2−フェニル−（ｐ）OCH2‐co（ポリスチレン−１％−
ジビニルベンゼン）（1.56g。0.7mMolに相当）から除去
し、樹脂をDMFで洗浄する。この樹脂に、DMF5ml中のFmo
c-Val-OH0.71g、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.2
8gおよびジイソプロピルカルボジイミド0.32mlを加え
る。45分後、この混合物を濾過し、樹脂をDMFで洗浄す
る。このサイクル（Fmoc基の除去およびアミノ酸の結
合）を連続してFmoc-Ala-OH（0.65g）、Fmoc-Thr（B
ut）‐OH（0.38g）およびFmoc-Ser（But）OH（0.8g）に
ついて反復する。
-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-T
yr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 ａ）Ｎα−イソカプロイル−Ser（But）‐Thr（But）‐
Ala-Val-Leu-OCH2−フェニル−（ｐ）OCH2‐co（ポリス
チレン−１％−ジビニルベンゼン） DMF中のピペリジン（20％（容量／容量））で10分間
処理することにより、Ｎα‐Fmoc保護基をFmoc-Leu-OCH
2−フェニル−（ｐ）OCH2‐co（ポリスチレン−１％−
ジビニルベンゼン）（1.56g。0.7mMolに相当）から除去
し、樹脂をDMFで洗浄する。この樹脂に、DMF5ml中のFmo
c-Val-OH0.71g、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.2
8gおよびジイソプロピルカルボジイミド0.32mlを加え
る。45分後、この混合物を濾過し、樹脂をDMFで洗浄す
る。このサイクル（Fmoc基の除去およびアミノ酸の結
合）を連続してFmoc-Ala-OH（0.65g）、Fmoc-Thr（B
ut）‐OH（0.38g）およびFmoc-Ser（But）OH（0.8g）に
ついて反復する。
次の反応サイクルにおいては、アミノ酸誘導体をイソ
カプロン酸（0.41g）で置換し、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール0.53gおよびジイソプロピルカルボジイミ
ド0.54gを15時間使用する。樹脂をDMFおよび塩化メチレ
ンで良く洗浄し、減圧下に40℃で15時間乾燥すると、保
護ペプチド樹脂が無色粉末として得られる。
カプロン酸（0.41g）で置換し、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール0.53gおよびジイソプロピルカルボジイミ
ド0.54gを15時間使用する。樹脂をDMFおよび塩化メチレ
ンで良く洗浄し、減圧下に40℃で15時間乾燥すると、保
護ペプチド樹脂が無色粉末として得られる。
ｂ）Ｎα−イソカプロイル−Ser-Thr-Ala-Val-Leu-OH Ｎα−イソカプロイル−Ser（Bu）‐Thr（Bu）‐Ala-
Val-Leu-OCH2−フェニル−（ｐ）OCH2‐co（ポリスチレ
ン−１％−ジビニルベンゼン）（1.0g）を、トリフルオ
ロ酢酸（5ml）および塩化メチレン（5ml）の混合物中で
撹拌する。反応混合物を濾過し、樹脂を同じ混合物（5m
l）、次いで塩化メチレンで洗浄し、減圧濃縮し、生成
物をエーテルで完全に沈澱化する。
Val-Leu-OCH2−フェニル−（ｐ）OCH2‐co（ポリスチレ
ン−１％−ジビニルベンゼン）（1.0g）を、トリフルオ
ロ酢酸（5ml）および塩化メチレン（5ml）の混合物中で
撹拌する。反応混合物を濾過し、樹脂を同じ混合物（5m
l）、次いで塩化メチレンで洗浄し、減圧濃縮し、生成
物をエーテルで完全に沈澱化する。
沈殿を濾別し、エーテルで良く洗浄し、水酸化カリウ
ム固体により減圧で乾燥する。標記化合物が無色の無晶
性粉末として得られる。
ム固体により減圧で乾燥する。標記化合物が無色の無晶
性粉末として得られる。
ｃ）Ｎα−Isocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Gly-Lys
（Boc）‐Leu-Ser-Gln-Glu（OBut）‐Leu-His-Lys（Bo
c）‐Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-G
ly-Thr-Pro-NH2 DMF（7ml）中のＮα−イソカプロイル−Ser-Thr-Ala-
Val-Leu-OH（0.165g）の溶液に、H-Gly-Lys（Boc）‐Le
u-Ser-Gln-Glu（OBut）‐Leu-His-Lys（Boc）‐Leu-Gln
-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-N
H2塩酸塩（0.59g）、3.4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
４−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン（0.017g）、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（0.065g）、次いでＮ−
エチル−Ｎ−Ｎ−ジイソプロピルアミンを湿らせたpH試
験紙で混合物がpH6の反応を示すまで添加する。16時間
後、エーテルの添加によって標記化合物が沈澱するので
これを乾燥する。
（Boc）‐Leu-Ser-Gln-Glu（OBut）‐Leu-His-Lys（Bo
c）‐Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-G
ly-Thr-Pro-NH2 DMF（7ml）中のＮα−イソカプロイル−Ser-Thr-Ala-
Val-Leu-OH（0.165g）の溶液に、H-Gly-Lys（Boc）‐Le
u-Ser-Gln-Glu（OBut）‐Leu-His-Lys（Boc）‐Leu-Gln
-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-N
H2塩酸塩（0.59g）、3.4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
４−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン（0.017g）、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（0.065g）、次いでＮ−
エチル−Ｎ−Ｎ−ジイソプロピルアミンを湿らせたpH試
験紙で混合物がpH6の反応を示すまで添加する。16時間
後、エーテルの添加によって標記化合物が沈澱するので
これを乾燥する。
ｄ）Ｎα−イソカプロイル−Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Gly-
Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pr
o-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 工程ｃ）の生成物0.5gをトリフルオロ酢酸（50％（容
量／容量））および塩化メチレンの混合物に溶解する。
１時間後、エーテル50ml（HCl0.6mMolを含有）を加え
る。生成物を濾別し、エーテルで洗浄し減圧乾燥する。
この生成物を逆相クロマトグラフィーにより、リン酸
（２％）中のアセトニトリルの勾配を用いて精製する。
純物質を含む分画を合わせ、アセテート型の塩基性イオ
ン交換カラムで濾過する。
Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pr
o-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 工程ｃ）の生成物0.5gをトリフルオロ酢酸（50％（容
量／容量））および塩化メチレンの混合物に溶解する。
１時間後、エーテル50ml（HCl0.6mMolを含有）を加え
る。生成物を濾別し、エーテルで洗浄し減圧乾燥する。
この生成物を逆相クロマトグラフィーにより、リン酸
（２％）中のアセトニトリルの勾配を用いて精製する。
純物質を含む分画を合わせ、アセテート型の塩基性イオ
ン交換カラムで濾過する。
標記化合物を凍結乾燥し、ポリアセテート多水化物の
形で得る。
形で得る。
［α］▲20 D▼＝−32.2°（AcOH95％中ｃ＝0.3）。Ｆ＝
0.87。
0.87。
実施例１、２または３と同様の方法により、以下の式
（I）の化合物が製造できる： ａ）式:A-Leu-Ser-Thr-A7‐Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-G
ln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn
-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-ProNH2で示される化合物。
（I）の化合物が製造できる： ａ）式:A-Leu-Ser-Thr-A7‐Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-G
ln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn
-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-ProNH2で示される化合物。
ｂ）式:A-Thr-A7‐Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-L
eu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly
-Ser-Gly-Thr-ProNH2で示される化合物。
eu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly
-Ser-Gly-Thr-ProNH2で示される化合物。
ｃ）式:H-Leu-Ser-A6‐Ala-A8-A9‐Gly-Lys-Leu-Ser-Gl
n-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-
Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-ProNH2で示される化合物。
n-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-
Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-ProNH2で示される化合物。
実施例43:H-Gly-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys（H-Cys-OH）‐
Nle-Leu-Gly-Thr-Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Phe-Hi
s-Thr-Phe-Pro-Gln-Thr-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala-Pro-
NH2 実施例２と同様に製造する。
Nle-Leu-Gly-Thr-Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Phe-Hi
s-Thr-Phe-Pro-Gln-Thr-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala-Pro-
NH2 実施例２と同様に製造する。
［α］▲20 D▼＝−44°（AcOH95％中ｃ＝0.11）。（Ｆ
＝0.75）。
＝0.75）。
実施例44:Nα−イソカプロイル−Ser-Thr-Ala-Val-Le
u-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-
Tyr-Pro-Arg-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-Gly-Thr-Pro-NH2。
u-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-
Tyr-Pro-Arg-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-Gly-Thr-Pro-NH2。
このペプチドは、ポリスチレンを基礎とする樹脂支持
体上で、段階的手法によって組み立てる。α−アミノ基
の保護にはBoc基を使用し、側鎖の官能基は、Lys（２−
クロロベンジルオキシカルボニル）、Ser（ベンジ
ル）、Thr（ベンジル）、Arg（トシル）、His（トシ
ル）、Tyr（４−クロロベンジルオキシカルボニル）、C
ys（４−メチルベンジル）、Glu（ベンジル）として保
護する。
体上で、段階的手法によって組み立てる。α−アミノ基
の保護にはBoc基を使用し、側鎖の官能基は、Lys（２−
クロロベンジルオキシカルボニル）、Ser（ベンジ
ル）、Thr（ベンジル）、Arg（トシル）、His（トシ
ル）、Tyr（４−クロロベンジルオキシカルボニル）、C
ys（４−メチルベンジル）、Glu（ベンジル）として保
護する。
アミノ−４−メチルフェニル−メチル−co（ポリスチ
レン−ジビニルベンゼン）樹脂（0.7mmol/g）を、以下
の工程（１）〜（７）の処理サイクルに付す。
レン−ジビニルベンゼン）樹脂（0.7mmol/g）を、以下
の工程（１）〜（７）の処理サイクルに付す。
（１）DCM （２）DCM中トリフルオロ酢酸（50％） （３）DCM （４）DMF中ジイソプロピルエチルアミン（10％） （５）DMF （６）予め調製された、DMF中のBoc−アミノ酸の対称性
無水物（始発の樹脂1g当たり2.8mmol） （７）DMF 洗液および試薬の容量は、当初の樹脂1g当たり５〜20
mlである。
無水物（始発の樹脂1g当たり2.8mmol） （７）DMF 洗液および試薬の容量は、当初の樹脂1g当たり５〜20
mlである。
各工程は、樹脂の完全な反応（工程２、４、６）また
は樹脂からの前に用いた試薬の完全な排除（工程１、
３、５、７）に必要な回数だけ反復する。
は樹脂からの前に用いた試薬の完全な排除（工程１、
３、５、７）に必要な回数だけ反復する。
樹脂の試料を各サイクル後に取り、ニンヒドリン試験に
より反応の完結を調べる。
より反応の完結を調べる。
Boc−アミノ酸（樹脂1g当たり2.8mmol）およびDCCI
（樹脂1g当たり1.4mmol）を、Boc−アミノ酸の完全な溶
解に充分な量のDMFを含有するDCM中で反応させることに
より、Boc−アミノ酸対称性無水物を、使用直前に生成
させる。この混合物を濾過し、濾液をにさらにDMFを加
え、DCMを15℃を超えない温度で蒸発させることにより
容量を減じ、得られた溶液を工程（６）に使用する。
（樹脂1g当たり1.4mmol）を、Boc−アミノ酸の完全な溶
解に充分な量のDMFを含有するDCM中で反応させることに
より、Boc−アミノ酸対称性無水物を、使用直前に生成
させる。この混合物を濾過し、濾液をにさらにDMFを加
え、DCMを15℃を超えない温度で蒸発させることにより
容量を減じ、得られた溶液を工程（６）に使用する。
工程（６）において、DMF中の予め調製した１−ヒド
ロキシベトリアゾールエステルとして結合させるBoc-Gl
n-OHおよびBoc-Arg（Tos）‐OHを除き、反応（１）〜
（７）のサイクルを、式（Ｉ）の配列が得られるような
アミノ酸基について反復する。
ロキシベトリアゾールエステルとして結合させるBoc-Gl
n-OHおよびBoc-Arg（Tos）‐OHを除き、反応（１）〜
（７）のサイクルを、式（Ｉ）の配列が得られるような
アミノ酸基について反復する。
最終サイクル中、工程（６）において、DMFにイソカ
プロン酸、ジイソプロピルカルボジイミドおよび１−’
ヒドロキシベンゾトリアゾール（全て出発樹脂1g当たり
3.5mmol）を樹脂に添加する。15時間後、樹脂をDMFおよ
びDCMで洗浄し、乾燥する。
プロン酸、ジイソプロピルカルボジイミドおよび１−’
ヒドロキシベンゾトリアゾール（全て出発樹脂1g当たり
3.5mmol）を樹脂に添加する。15時間後、樹脂をDMFおよ
びDCMで洗浄し、乾燥する。
ペプチド樹脂（1g）に、ｐ−クレゾール（1g）、硫化
ジメチル（1ml）およびHF（10ml）を加える。０℃で１
時間の後に揮発成分を０℃で蒸留除去する。残留物を酢
酸エチルで洗浄し、水に入れた酢酸（10％）数回で抽出
し、水性抽出物を凍結乾燥する。凍結乾燥した生成物
を、リン酸（２％）中のアセトニトリルの勾配で溶出す
るオクタデシル−シリカカラムの「逆相」クロマトグラ
フィーにより精製する。純粋な形で本化合物を含む分画
を合わせ、アセテート型の弱塩基イオン交換樹脂で濾過
し、凍結乾燥し乾燥する。標記化合物が白色のふわふわ
した粉末として得られる。［γ］▲D 20▼＝−34.0°
（ｃ＝0.53、酢酸（95％中）、Ｆ＝0.93。
ジメチル（1ml）およびHF（10ml）を加える。０℃で１
時間の後に揮発成分を０℃で蒸留除去する。残留物を酢
酸エチルで洗浄し、水に入れた酢酸（10％）数回で抽出
し、水性抽出物を凍結乾燥する。凍結乾燥した生成物
を、リン酸（２％）中のアセトニトリルの勾配で溶出す
るオクタデシル−シリカカラムの「逆相」クロマトグラ
フィーにより精製する。純粋な形で本化合物を含む分画
を合わせ、アセテート型の弱塩基イオン交換樹脂で濾過
し、凍結乾燥し乾燥する。標記化合物が白色のふわふわ
した粉末として得られる。［γ］▲D 20▼＝−34.0°
（ｃ＝0.53、酢酸（95％中）、Ｆ＝0.93。
式（Ｉ）の化合物ならびにその製薬上許容し得る塩お
よび錯体は、動物実験で示されるように価値ある薬理学
的特性を示す。したがってこれらは医薬としての使用が
適応となる。
よび錯体は、動物実験で示されるように価値ある薬理学
的特性を示す。したがってこれらは医薬としての使用が
適応となる。
特にこれらは血漿中のカルシウム濃度を低下させ、上
皮小体ホルモンに拮抗して、正の骨中カルシウムバラン
スを与える。
皮小体ホルモンに拮抗して、正の骨中カルシウムバラン
スを与える。
本化合物の血中カルシウム低下作用は常套の方法、例
えば、カルシトニン1984シンポジウム（Calcitonin 198
4 Symposium、10月24日、ミラノ）において報告され、1
986年にカレント・クリニカル・プラクティス・シリー
ズNo.42、エクセルプタ・メディカ（Excerpta Medica）
1986、104頁に短報として掲載されたM.アズリア等の方
法に従って観察できる。
えば、カルシトニン1984シンポジウム（Calcitonin 198
4 Symposium、10月24日、ミラノ）において報告され、1
986年にカレント・クリニカル・プラクティス・シリー
ズNo.42、エクセルプタ・メディカ（Excerpta Medica）
1986、104頁に短報として掲載されたM.アズリア等の方
法に従って観察できる。
この方法においては、カルシウム（２＋）イオン選択
性電極を、ウサギの血中カルシウムイオン含量を連続的
に測定するために使用する。化合物は、0.1〜約10μg/k
g、例えば1I.U./kgに対応する容量で静脈投与する。測
定は５時間に渡って実施し、曲線下面積を算出する。
性電極を、ウサギの血中カルシウムイオン含量を連続的
に測定するために使用する。化合物は、0.1〜約10μg/k
g、例えば1I.U./kgに対応する容量で静脈投与する。測
定は５時間に渡って実施し、曲線下面積を算出する。
本化合物は、他の試験、例えばM.クマー等の標準血中
カルシウム低下試験［ジャーナル・オブ・エンドクリノ
ロジー（J.Endocrinology）、（1965）、33巻469頁］に
おいてラットを用い、同じ用量で試験することもでき
る。この試験において300〜6000I.U./mgの血中カルシウ
ム低下活性が得られる。
カルシウム低下試験［ジャーナル・オブ・エンドクリノ
ロジー（J.Endocrinology）、（1965）、33巻469頁］に
おいてラットを用い、同じ用量で試験することもでき
る。この試験において300〜6000I.U./mgの血中カルシウ
ム低下活性が得られる。
実施例３、29および36が好ましい化合物である。
したがって式（Ｉ）の化合物は、血漿中のカルシウム
レベルの低下または骨代謝への影響が望まれる全ての状
態、例えば、甲状腺組織の欠失による内因性サイロカル
シトニンに欠乏または上皮小体の機能亢進の結果として
起こる高カルシウム欠症が適応となる。これらはさら
に、分解亢進に伴う、または骨へのカルシウム沈着が望
まれる全ての骨の病態、例えば様々な原因（例えば、更
年期後の、外傷後の、悪性疾患による副腎皮質ステロイ
ド療法または活動低下に起因する、等）による骨粗鬆
症、骨折、骨軟化症、佝僂病および腎性骨異栄養症、痛
み、例えば骨粗鬆症、神経異栄養性疾患、ページェット
病に伴う骨病、ならびに、特にカルシウムまたはリン酸
塩を用いる複合療法が適応となる。
レベルの低下または骨代謝への影響が望まれる全ての状
態、例えば、甲状腺組織の欠失による内因性サイロカル
シトニンに欠乏または上皮小体の機能亢進の結果として
起こる高カルシウム欠症が適応となる。これらはさら
に、分解亢進に伴う、または骨へのカルシウム沈着が望
まれる全ての骨の病態、例えば様々な原因（例えば、更
年期後の、外傷後の、悪性疾患による副腎皮質ステロイ
ド療法または活動低下に起因する、等）による骨粗鬆
症、骨折、骨軟化症、佝僂病および腎性骨異栄養症、痛
み、例えば骨粗鬆症、神経異栄養性疾患、ページェット
病に伴う骨病、ならびに、特にカルシウムまたはリン酸
塩を用いる複合療法が適応となる。
本発明に係る化合物は、さらに膵臓の分泌を阻害す
る。この阻害は、動物において、例えばS.J.コンツレク
等によるスカンジナビアン・ジャーナル・オブ・ガスト
ロイント（Scand.J.Gastroint.）６巻（1975）に記載の
方法を用いて、常軌と同じ用量で示すことができる。
る。この阻害は、動物において、例えばS.J.コンツレク
等によるスカンジナビアン・ジャーナル・オブ・ガスト
ロイント（Scand.J.Gastroint.）６巻（1975）に記載の
方法を用いて、常軌と同じ用量で示すことができる。
したがって、さらに本発明に係る化合物は、急性膵炎
および潰瘍のごとき胃腸疾患への使用が適応となる。
および潰瘍のごとき胃腸疾患への使用が適応となる。
上記全ての適応に対し、指示される日用量は約５〜約
1500I.U.であり、簡便には単位投薬形態で１日に１回、
または所望により約５〜約1500I.U.の日用量で２または
３日に１回投与する 本化合物は、遊離の形、または製薬上許容し得る塩の
形もしくは錯体の形で投与することができる。これらの
形態の活性は同じ程度である。医薬組成物は、液体また
は固体の担体と組み合わせた、遊離形または薬理学的に
許容し得る塩もしくは錯体の形の式（Ｉ）の化合物から
なる。医薬組成物は常法により製造することができ、例
えば筋肉注射または経鼻投与用とすることができる。こ
の製剤はデポ製剤とすることができる。
1500I.U.であり、簡便には単位投薬形態で１日に１回、
または所望により約５〜約1500I.U.の日用量で２または
３日に１回投与する 本化合物は、遊離の形、または製薬上許容し得る塩の
形もしくは錯体の形で投与することができる。これらの
形態の活性は同じ程度である。医薬組成物は、液体また
は固体の担体と組み合わせた、遊離形または薬理学的に
許容し得る塩もしくは錯体の形の式（Ｉ）の化合物から
なる。医薬組成物は常法により製造することができ、例
えば筋肉注射または経鼻投与用とすることができる。こ
の製剤はデポ製剤とすることができる。
さらに別の局面において本発明は、血中カルシウム低
下効果を導き、またはページェット病もしくは骨粗鬆
症、これに伴う骨痛、神経異栄養性疾患、または膵炎を
処置するために使用する（上記全ての適応を含む）、遊
離形または製薬上許容し得る酸もしくは錯体の形の式
（Ｉ）の化合物を提供するものである。
下効果を導き、またはページェット病もしくは骨粗鬆
症、これに伴う骨痛、神経異栄養性疾患、または膵炎を
処置するために使用する（上記全ての適応を含む）、遊
離形または製薬上許容し得る酸もしくは錯体の形の式
（Ｉ）の化合物を提供するものである。
本発明化合物は、これらの適応への使用ための既知の
標準（例えばサケのカルシトニン）に類似の方法で投与
することができる。
標準（例えばサケのカルシトニン）に類似の方法で投与
することができる。
特定の化合物の適切な日用量は、その相対的活性強度
のような多くの因子に依存して変わる。例えば本発明に
係る好ましい化合物、即ち実施例３、29および36の化合
物は、M.アズリア等の血中カルシウム低下試験におい
て、サケのカルシトニンの137、120および123％の活性
を有することがわかった。クマー試験においては、実施
例２、３および５の化合物は、クマー試験によるサケカ
ルシトニンの活性と同程度の活性を有していた。したが
って、本化合物は、サケカルシトニンについて慣例とし
て用いられてきたと同様またはより低い用量で投与し得
ることが示唆される。
のような多くの因子に依存して変わる。例えば本発明に
係る好ましい化合物、即ち実施例３、29および36の化合
物は、M.アズリア等の血中カルシウム低下試験におい
て、サケのカルシトニンの137、120および123％の活性
を有することがわかった。クマー試験においては、実施
例２、３および５の化合物は、クマー試験によるサケカ
ルシトニンの活性と同程度の活性を有していた。したが
って、本化合物は、サケカルシトニンについて慣例とし
て用いられてきたと同様またはより低い用量で投与し得
ることが示唆される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特表 昭60−500054（ＪＰ，Ａ) 米国特許4537716（ＵＳ，Ａ) 米国特許4497732（ＵＳ，Ａ)
Claims (7)
- 【請求項１】遊離形、塩形または錯体形の式（Ｉ）： ［式中、ＲはＨまたはR'COおよび R'は （ａ）（C1〜17）アルキル基； （ｂ）（C5〜７）シクロアルキル基または（C5〜７）シ
クロアルキル（C1〜２）−アルキル基； （ｃ）アダマンチル、アダマンチルメチルまたはアダマ
ンチルエチル；もしくは （ｄ）フェニル、ベンジル、フェニルエチルまたは５−
オキソ−２−ピロリジニルであり、 Y1は、Leu、Asn、Pro、Ser、Phe、D-Leu、Gly、Ala、シ
クロヘキシルアラニンまたはα−アミノイソ酪酸のα炭
素原子に結合している基であり、 Y2は、Cys、Ala、Glu、Ser、Lys、Arg、Pheのα炭素原
子に結合している基、 −CH2‐Ｓ−S-CH2-CH2‐COOH、 −（CH2）p-COOHまたは−CH2‐S-Y3であり、 Y3は、（Ｃ１〜４）アルキル、所望によりメチルもしく
はメトキシによって置換されていてもよいベンジルまた
はCH3CO-NH-CH2−であり、 ｎは１〜４であり、 A6はThrまたはD-Thrであり、 ｐは３〜５であり、 A8は、Nle、Val、GlyまたはAibのアミノアシル基であ
り、 A9は、LeuまたはPheのアミノアシル基であり、 Ｚは、 （ａ）Gly-Thr-Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Phe-His-
Thr-Phe-Pro-Gln-Thr-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala （ｂ）Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-
Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-Gly-Thr （ｃ）Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-
Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr であり、 ここで、１個より多いY1基が存在する時、それらは同一
または異なっていてよく、また、アミノ酸基A6、A8、A9
およびY1およびY2で定義のアミノ酸基は独立してＤ−ま
たはＬ−配置を有してよい］ で示される化合物。 - 【請求項２】ｎが２であり、ＲがＨもしくはR'COである
か、またはｎが１であり、ＲがR'COである特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】遊離形、塩形または錯体形の または Ｎα−イソカプロイル−Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-
Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Ar
g-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2または Ｎα−イソカプロイル−Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-
Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Ar
g-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-Gly-Thr-Pro-NH2 である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項４】遊離形、塩形または錯体形の式:A-Leu-Ser
-Thr-A7‐Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-L
ys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly
-Thr-Pro-NH2 （式中、ＡがH-Ser-Asn−であり、A7がCysであるか、 ＡがH-Ser-Asn−であり、A7がCys（S-CH2-CH2-COOH）で
あるか、 ＡがH-Ser-Asn−であり、A7がAsnであるか、 ＡがH-Asn−であり、A7が であるか、 ＡがH-Ser-Asn−であり、A7がGluであるか、 ＡがH-Ser-Asn−であり、A7がAla−であるか、 ＡがH-Ser-Asn−であり、A7がSerであるか、 ＡがH-Gly-Asn−であり、A7が であるか、 ＡがH-Ser-Asn−であり、A7がCys（Me）であるか、 ＡがH-Ser−であり、 であるか、 ＡがＨ−であり、A7がAlaであるか、 ＡがH-Ser-Asn−であり、A7がCys（Acm）であるか、 ＡがH-Ser-Asn−であり、A7がLys−であるか、 ＡがH-Ser-Asn−であり、A7がArgであるか、 ＡがＨ−であり、A7がD-Alaであるか、 ＡがCH3CO−であり、A7がAlaであるか、または ＡがＨ−であり、A7がPheである） を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項５】遊離形、塩形または錯体形の式:A-Thr-A7
‐Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-
Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pr
o-NH2 （式中、ＡがH-Ser-Asn-Serであり、A7が であるか、 ＡがH-Ser−であり、A7が であるか、 ＡがH-Ser-Asn-Leuであり、A7が であるか、 ＡがH-Ser-Leuであり、A7が であるか、 ＡがH-Leu-DAlaであり、A7がAlaであるか、 ＡがH-DLeu-Serであり、A7がAlaであるか、 ＡがH-Phe-Serであり、A7がAlaであるか、 ＡがH-Leu-DSerであり、A7がAlaであるか、 Ａがアダマンチルアセチル−Serであり、A7がAlaである
か、 ＡがH-Leu-Ala−であり、A7がAlaであるか、 ＡがH-Leuであり、A7がAlaであるか、 ＡがH-Cha-Serであり、A7がAlaであるか、 ＡがCH3CO‐Serであり、A7がAlaであるか、 ＡがH-Ala-Serであり、A7がAlaであるか、 ＡがH-Pro-Serであり、A7がAlaであるか、 Ａがシクロヘキシルプロピオニル−Serであり、A7がAla
であるか、 Ａがシクロペンチル−CO-Serであり、A7がAlaである
か、 Ａがピログルタモイル−Serであり、A7がAlaであるか、
または Ａがデカノイル−Serであり、A7がAlaである） を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項６】酸付加塩形または錯体形の式:H-Leu-Ser-A
6‐Ala-A8‐A9‐Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys
-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-T
hr-Pro-NH2（式中、A6がThrであり、A8がGlyであり、A9
がLeuであるか、 A6がThrであり、A8がValであり、A9がD-Leuであるか、 A6がD-Thrであり、A8がValであり、A9がLeuであるか、 A6がThrであり、A8がValであり、A9がPheであるか、ま
たは A6がThrであり、A8がAibであり、A9がLeuである） を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項７】遊離形、塩形または錯体形の式（Ｉ）： ［式中、ＲはＨまたはR'COおよび R'は （ａ）（Ｃ１〜17）アルキル基； （ｂ）（Ｃ５〜７）シクロアルキル基または
（Ｃ５〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜２）−アルキル
基； （ｃ）アダマンチル、アダマンチルメチルまたはアダマ
ンチルエチル；もしくは （ｄ）フェニル、ベンジル、フェニルエチルまたは５−
オキソ−２−ピロリジニルであり、 Y1は、Leu、Asn、Pro、Ser、Phe、D-Leu、Gly、Ala、シ
クロヘキシルアラニンまたはα−アミノイソ酪酸のα炭
素原子に結合している基であり、 Y2は、Cys、Ala、Glu、Ser、Lys、Arg、Pheのα炭素原
子に結合している基、 −CH2‐Ｓ−S-CH2−CH2‐COOH、 −（CH2）p-COOHまたは−CH2‐S-Y3であり、 Y3は、（Ｃ１〜４）アルキル基、所望によりメチルもし
くはメトキシによって置換されてもよいベンジルまたは
CH3CO‐NH-CH2−であり、 ｎは１〜４であり、 A6はThrまたはD-Thrであり、 ｐは３〜５であり、 A8は、Nle、Val、GlyまたはAibのアミノアシル基であ
り、 A9は、LeuまたはPheのアミノアシル基であり、 Ｚは、 （ａ）Gly-Thr-Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Phe-His-
Thr-Phe-Pro-Gln-Thr-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala （ｂ）Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-
Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-Gly-Thr （ｃ）Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-
Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr であり、 ここで、１個より多いY1基が存在する時、それらは同一
または異なっていてよく、また、アミノ酸基A6、A8、A9
およびY1およびY2で定義のアミノ酸基は独立してＤ−ま
たはＬ−配置を有してよい］ で示される化合物を、担体と共に含有する、血中カルシ
ウム低下薬。
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