PL150241B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych kalcytoniny - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych kalcytoninyInfo
- Publication number
- PL150241B1 PL150241B1 PL26260286A PL26260286A PL150241B1 PL 150241 B1 PL150241 B1 PL 150241B1 PL 26260286 A PL26260286 A PL 26260286A PL 26260286 A PL26260286 A PL 26260286A PL 150241 B1 PL150241 B1 PL 150241B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- thr
- leu
- ser
- radical
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- BBBFJLBPOGFECG-UHFFFAOYSA-N salmon calcitonin Chemical class C=1N=CNC=1CC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NCC(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C(C)O)C(=O)N1C(CCC1)C(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)CNC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1CSSCC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 45
- -1 acyl radical Chemical group 0.000 claims description 41
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 37
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 21
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 20
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 18
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 16
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical class N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 10
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 9
- 230000001184 hypocalcaemic effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N D-threonine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N 0.000 claims 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 53
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 15
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N divinylbenzene Substances C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N β-cyclohexyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- IDIDJDIHTAOVLG-VKHMYHEASA-N S-methylcysteine Chemical compound CSC[C@H](N)C(O)=O IDIDJDIHTAOVLG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- MHPUGCYGQWGLJL-UHFFFAOYSA-N dimethyl pentanoic acid Natural products CC(C)CCCC(O)=O MHPUGCYGQWGLJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N isocaproic acid Chemical compound CC(C)CCC(O)=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXJXPZVVSLAQOQ-UHFFFAOYSA-N methyl chlorosulfanylformate Chemical compound COC(=O)SCl TXJXPZVVSLAQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- VVNYDCGZZSTUBC-LURJTMIESA-N (2s)-5-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O VVNYDCGZZSTUBC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- LLHOYOCAAURYRL-RITPCOANSA-N (2s,3r)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C LLHOYOCAAURYRL-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIZQNNOULOCVDM-UHFFFAOYSA-M 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CCO KIZQNNOULOCVDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSIYPKPZIBBUFR-LJNLPFSOSA-N CSCC[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(N)=O Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(N)=O KSIYPKPZIBBUFR-LJNLPFSOSA-N 0.000 description 1
- 102000017631 Calcitonin-like Human genes 0.000 description 1
- 108050005865 Calcitonin-like Proteins 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005701 Calcium-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010045403 Calcium-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000013725 Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone disease Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 125000003301 D-leucyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CC(C)C 0.000 description 1
- 125000000197 D-threonyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)[C@H](C)O 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003290 L-leucino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVOFSTUWVSQMDK-KKUMJFAQSA-N Leu-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CC1=CN=CN1 KVOFSTUWVSQMDK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- IDIDJDIHTAOVLG-UHFFFAOYSA-N S-methyl-L-cysteine Natural products CSCC(N)C(O)=O IDIDJDIHTAOVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSJMZMUVNKEENT-IMJSIDKUSA-N Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CO SSJMZMUVNKEENT-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQWNRERCGGZOKG-WEDXCCLWSA-N Thr-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QQWNRERCGGZOKG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- CKHWEVXPLJBEOZ-VQVTYTSYSA-N Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)O CKHWEVXPLJBEOZ-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 1
- SPIFGZFZMVLPHN-UNQGMJICSA-N Thr-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SPIFGZFZMVLPHN-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- 241000927721 Tritia Species 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Substances CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920003053 polystyrene-divinylbenzene Polymers 0.000 description 1
- 201000006409 renal osteodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000007442 rickets Diseases 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical class CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
OPIS PATENTOWY
150 241
URZĄD
PATENTOWY
RP
Patent dodatkowy do patentu nr Zgłoszono: 86 11 26 /P. 262602/
Pierwszeństwo —-— czv TELNIA
Urzędu Patentowego
I» *»? ·
Int. Cl.5 C07K 7/36
Zgłoszenie ogłoszono: 89 02 06
Opis patentowy opublikowano: 1990 08 31
Twórca wynalazku:
Uprawniony 2 patentu: Sando z AG, Bazylea /Szwajcaria/
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH POCHODNYCH KALCYTONINY
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kalcytoniny o wzorze 1, w którym R oznacza wodór lub rodnik acylowy o wzorze R*CO, w którym R* oznacza grupę /C-|_«|γ/alkilową, /C^_y/cykloalkilową, /C^^y/cykloalkilo/C^_2/alkilową, adamantylową, adamantylometylową, adamantyloetylową, fenylową, benzylową lub fenyloetylową, przy czym grupy alkilowe, cykloalkilowe lub fenylowe ewentualnie mogą byó monopodstawione podstawnikami takimi jak atom chlorowca, grupa nitrowa, hydroksylowa lub alkoksylową, Y^ oznacza przyłączony przy atomie węgla oć rodnik ©ć-aminokwasu, takiego jak naturalny aminokwas albo
3-cykloheksyloalanina lub kwas oć-aminoizoma słowy, Y2 oznacza przyłączony przy atomie węgla oć rodnik naturalnego oć -aminokwasu, rodnik o wzorze 6, -CH^-S-S-CHg-CH^-COOH, -/CHg/p-COOH lub -CHg-S-Y^, Y^ oznacza rodnik C^^-alkilowy lub benzylowy ewentualnie podstawiony grupą metylową lub metoksylową, albo CH^CO-NH-CH^-, n oznacza 1-4, A^ oznacza Thr lub D-Thr, p oznacza 3-5, Ag oznacza Val, Gly, Nie lub Aib, A^ oznacza Leu lub Phe,
Z oznacza rodnik polipeptydowy odpowiadający rodnikowi polipeptydowemu znajdującemu się w pozycjach 10-31 naturalnej kalcytoniny, lub jej pochodnej albo analogu wykazującego efekt hipokalcemiczny, w którym, w przypadku gdy występuje więcej niż jeden rodnik o symbolu Y^, rodniki te są takie same lub różne, a wszystkie rodniki aminokwasów, z wyjątkiem rodnika o symbolu Ag, mogą niezależnie wykazywać konfigurację L lub D, przy czym, w przypadku gdy Y2 oznacza -CH2SH i n oznacza 4, wtedy N-końcowy rodnik aminoacylowy stanowi rodnik inny niż H-Cys, ewentualnie w postaci soli lub w postaci kompleksów. VY każdej z tych postaci mogą one byó uwodnione.
Rozumie się, że Z we wzorze 1 oznacza takie rodniki peptydowe, które obecne są w pozycjach 10-31 różnych znanych kalcytonin, np. w kalcytoninie ludzkiej, łososia, węgorza, bydlęcej, baraniej, kurczęcia, szczurzej lub świńskiej, jak również w pochodnych i analo2
150 241 gach tych kalcytonin wykazujących efekt hipokalcemiczny, np. taki, jaki opisano w testach zamieszczonych w dalszej części niniejszego opisu, lub wykazujących aktywność kalcytoninopodobną. Przez pochodne i analogi tych,kalcytonin rozumie się w szczególności kalcytoniny naturalne, w których jeden, lub kilka rodników aminokwasów zastąpionych zostało jednym, lub kilkoma innymi rodnikami aminokwasów, albo mostek S-S jest zastąpiony mostkiem alkllenowym, albo w których jeden lub kilka aminokwasów zostało pominiętych. Rodnik peptydowy o symbolu Z dogodnie ma długość 22 aminokwasów, jednakże w wyniku pominięcia jednej lub kilku reszt aminokwasowych /pochodne dezaminoacylowe/ może zawierać mniej rodników aminokwasów.
Korzystnymi związkami są takie związki o wzorze 1, w którym Z oznacza a/ Gly-Thr-Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Phe-His-Thr-Phe-Pro-Gln-Thr-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala b/ Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-GlyThr c/ Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-GlyThr.
Za szczególnie korzystne uważa się te związki o wzorze 1, w którym Z ma znaczenie zdefiniowane w b/ lub c/, a zwłaszcza w c/, jak wyżej.
R*CO dogodnie oznacza rodnik acylowy wywodzący się z kwasu alifatycznego, cykloalifatycznego, aromatycznego, R' korzystnie oznacza:
a*/ rodnik C^^-alkilowy, a zwłaszcza G^_g-alkilowy /korzystnie jest on nasycony/, b*/ rodnik C^_y-cykloalkilowy lub C^_y-cykloalkilo-C^_2-alkilowy, c */ rodnik adamantylowy, adamantylometyłowy lub adamantyloetylowy, albo d '/ rodnik fenylowy, benzylowy lub fenyloetylowy.
Rodnik alkilowy, cykloalkilowy lub fenylowy może być podstawiony np. chlorowcem /np. o liczbie atomowej od 9 do 35/, grupą nitrową, OH, alkoksylową itp. Korzystnie obecny jest tylko jeden podstawnik.
Rodnik R *00 może np. oznaczać rodnik deaminowy wywodzący się z naturalnego Λ -aminokwasu.
Dla R* korzystne są definicje podane w a */, b7 i c '/.
-aminokwas odpowieda jący symbolom i Y^ korzystnie jest aminokwasem naturalnym.
Alternatywnie, oZ -aminokwasem może być np. 3-cykloheksyloalanina lub kwas <*£ -aminoizomasłowy.
W przypadku, gdy n oznacza 4, wtedy a”/ N-końcowy rodnik aminoacylowy /odpowiadający rodnikowi drugiego aminokwasu w naturalnej kalcytoninie/ korzystnie stanowi Ser, Gly lub Ala, b/ drugi rodnik aminoacylowy /odpowiadający rodnikowi trzeciego aminokwasu w naturalnej kalcytoninie/ korzystnie stanowi Asn lub Ser, c/ trzeci rodnik aminoacylowy /odpowiadający rodnikowi czwartego aminokwasu w naturalnej kalcytoninie/ korzystnie stanowi Leu, Asn, Ser, Phe, D-Leu lub rodnik cykloheksyloalanylowy, d/ czwarty rodnik aminoacylowy /odpowiadający rodnikowi piątego aminokwasu w naturalnej kalcytoninie/ korzystnie stanowi Ser lub Ala.
W przypadku, gdy n oznacza 3, N-końcowy, drugi i trzeci rodnik aminoacylowy korzystnie stanowi rodnik zdefiniowany, odpowiednio, w b/, c’’/ i d/.
W przypadku, gdy n oznacza 2, N-końcowy i drugi rodnik aminoacylowy korzystnie stanowi rodnik zdefiniowany, odpowiednio, w c”/ i d”/.
W przypadku, gdy n oznacza 1, N-końcowy rodnik aminoacylowy korzystnie stanowi Ser lub Ala.
A^ korzystnie oznacza Thr.
Rodnik przedstawiony wzorem 7 korzystnie stanowi Cys, pochodną cysteiny jak wyżej zdefiniowano odnośnie do Y^, lub obojętny, lipofilowy rodnik «ć- -aminoacylowy, zwłaszcza Ala, korzystniej obojętny, lipofilowy rodnik oć -aminoacylowy, zwłaszcza Ala.
150 241
Ag korzystnie oznacza rodnik aminoacylowy wywodzący się z obojętnego, lipofiłowego J -aminokwasu, zwłaszcza Val lub Gly.
Ag korzystnie oznacza rodnik aminoaęylowy wywodzący się z obojętnego, lipofiłowego ^-aminokwasu, zwłaszcza Leu lub Phe.
n korzystnie oznacza 2; R oznacza H lub R*CO, a zwłaszcza n oznacza 1, a R oznacza R*CO. .
Korzystnie wszystkie rodniki aminokwasów mają konfigurację L.
Korzystną grupę związków wytwarzanych sposobem według wynalazku obejmuje wzór 1p, w którym X1 oznacza Gly lub Ser, Y1 oznacza /CH2/4 lub rodnik o wzorze 8, przy czym rodnik ten jest przyłączony swoim końcowym atomem S do sąsiedniej grupy -CHO- w związkach o ¢wzorze 1p, oraz Z oznaoza rodnik polipeptydowy, utworzony z 24 aminokwasów, odpowiadający aminokwasom znajdującym aię w pozycjach 8-31 naturalnej kalcytoniny, lub jej pochodnej, lub analogu wykazującego efekt hipokalcemiczny, oraz w którym wszystkie rodniki aminokwasów, włącznie ze znajdującymi się w pozycjach oznaczonych gwiazdką, wykazują konfigurację L.
Korzystnie X1 oznacza Ser, lub Y1 oznacza rodnik o wzorze 8, albo Z1 oznacza Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr.
Korzystne są także związki, w których wzorze a/ X = Gly i Z = Met-Leu-Gly-Thr-Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Phe-His-Thr-Phe-Pro-Gln-Thr-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala, b/ X = Ser i Z = Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-Gly-Thr.
Inną korzystną grupę związków wytwarzanyoh sposobem według wynalazków obejmuje wzór 1pa, w którym X oznacza NH lub wiązanie, ale w przypadku gdy m” = O, oznacza on jedynie wiązanie, Y^* oznacza rodnik, połączony z atomem węgla oZ naturalnego aminokwasu, Y2 oznacza rodnik połączony z atomem węgla naturalnego®»^ -aminokwasu, rodnik o wzorze 6, -CH2-S-S-CH2-CH2-C00H, -/CH2/p„-COOH lub -CH^S-Yg, Yg oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomów węgla, m oznacza 0 lub 1, n oznacza 0-3, p oznacza 3-5 i Z oznacza rodnik polipeptydowy utworzony z 24 aminokwasów, odpowiadający aminokwasom znajdującym się w pozyojach 8-31 naturalnej kalcytoniny, lub jej pochodnej, lub analogu wykazującego efekt hipokalcemiczny, przy czym rodniki 1-4 o symbolu Y^’ we wzorze 1pa mogą byó takie same lub różne, a wszystkie aminokwasy we wzorze 1 mogą niezależnie wykazywać konfigurację L lub D.
Grupa związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zawiera rodnik o symbolu Z, który oznacza:
a/ Met-Leu-Gly-Thr-Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Phe-His-Thr-Phe-Pro-Gln-Thr-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala b/ Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-Gly-Thr, lub o/ Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr.
We wzorze 1pa rodnik o wzorze 9 korzystnie oznacza rodnik o wzorze 10, w którym n' oznacza 0-2 lub rodnik o wzorze 11, w którym n* 'oznaoza 0 lub 1, oraz rodniki o symbolu Y,j ” korzystnie oznaczają CHgOH, /CH3/2CH-CH2 lub CH2-C0NH2·
Wolną postacią związku o wzorze 1 może być postać wolnej zasady lub, np· w przypadku obecności grupy kwasowej, postać wolna o charakterze kwasowym.
Polipeptydy wytwarzane sposobem według wynalazku mogą istnieć w postaci soli lub w postaci kompleksów. Kwaśne sole addycyjne można wytwarzać z kwasami np. organicznymi, w tym polimerycznymi i z kwasami nieorganicznymi. Do wspomnianych postaci będących kwaśnymi solami addycyjnymi należą chlorowodorki i octany. Jako kompleksy rozumie się związki znanego typu wytworzone ze związków o wzorze 1, przy dodaniu substancji nieorganicznych, np. nieorganicznych soli lub wodorotlenków, takich jak sole wapnia i cynku i/lub przy dodaniu polimerycznyoh substancji organicznych.
Sposób według wynalazku wytwarzania związku o wzorze 1 polegp na tym, że łączy się ze sobą wiązaniem amidowym dwie jednostki peptydowe, z których każda zawiera co najmniej jeden aminokwas jak wskazano we wzorze 1 lub jego pochodną w postaci zabezpieczonej lub nie
150 241 zabezpieczonej, przy czym jednostki peptydowe są tego rodzaju, że otrzymuje się zabezpieczony lub nie zabezpieczony pollpeptyd o sekwencji wskazanej we wzorze 1, oraz, jeśli to pożądane usuwa się oo najmniej jedną grupę zabezpieczającą z zabezpieczonego pollpeptydu o sekwencji wskazanej we wzorze 1, oraz, jeśli to pożądane, przekształca się tak otrzymany pollpeptyd w postać wolną, sól addycyjną z kwasem lub kompleks.
Powyższy proces można prowadzić np. w sposób analogiczny do sposobów opisanych w załączonych przykładach· Jeżeli wytwarzanie związków wyjściowych nie zostało opisane specjalnie, oznacza to, że związki te są znane, względnie, że można je wytwarzać 1 oczyszczać sposobami znanymi w tej dziedzinie techniki·
Końcowe związki o wzorze 1 można również oczyszczać w zwykły sposób tak, że zawierają one poniżej 5% lub mniej, lnnyoh pollpeptydowyoh produktów ubocznych·
Pollpeptydy stosowane jako produkty wyjściowe można wytwarzać w zwykły sposób, w roztworze lub z wykorzystaniem procesów prowadzonych w fazie stałej·
Wytworzenia jednostek peptydowych, które zawierają jako rodnik o symbolu Y2, rodnik stanowiący grupę -CH2-S-S-CH2-CH2-COOH lub CH2-S-S-CH2-CH/NH2/-C00H, można dokonać w taki sposób, że związek o wzorze 2, w postaci zabezpieczonej lub niezabezpieczonej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R^ oznacza grupę ułatwiającą tworzenie mostka S-S z atomem S grupy -CH2SH w pollpeptydzie o wzorze 2, R^ oznacza wodór, grupę aminową lub zabezpieczoną grupę aminową i Rj oznacza OH lub grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, albo poddaje się związek o wzorze 4« w którym R^ ma wyżej podane znaczenie, w postaci zabezpieczonej lub niezabezpieczonej, reakcji ze związkiem o wzorze 5·
W opisanym procesie można użyć związków o wzorach 3 lub 4, w których R^ oznacza znane rodniki reagująoe z tiolami z utworzeniem wiązania S-S. W szczególności R^ oznacza rodnik S-alkilowy, S-COO-alkilowy, grupę o wzorze 12 lub -S-SO^-. W rodnikach tych alkil oznacza zwłaszcza C^-alkil. Wprowadzenie tych rodników do związków mających wolne grupy -SH odbywa się w sposób analogiczny do sposobów znanych w chemii siarki.
Związki o wzorze 1, jak również ich farmaceutycznie dozwolone sole i kompleksy wykazują wartościowe właściwości farmakologiczne, jak to wykazano w badaniach na zwierzętach.
Są zatem wskazane do użycia jako farmaceutyki.
W szczególności obniżają one poziom wapnia we krwi i przeciwdziałają wpływowi parathormonu, dzięki czemu doprowadzają do pozytywnego bilansu wapnia w kościach.
Hipokalcemiczny efekt związków można obserwować w zwykły sposób, np. według metody, którą przedstawili M.Azria i wsp. na Calcitonin 1985 Symposium, 24 października, Mediolan, opublikowaną w 1986 r. jako Short Communications in the Current Clinical Practice Series, nr 42, Excerpta Medica 1986, str. 104.
W metodzie tej używa się elektrody selektywnej pod względem jonów Ca w celu ciągłego pomiaru zawartości jonów wapniowych we krwi królików. Związki podaje się podskórnie o dawce od 0,1 do około lO^g/kg, np. odpowiadającej 1 jednostce międzynarodowej/kg. Pomiary prowadzi się w ciągu 5 godzin i mierzy się pole pod krzywą.
Związki można badać także przy pomocy innych testów, np. standardowego testu hipokalcemicznego, podanego przez M. Kumara i wsp., J. Endocrinology, 33* 469 /1965/* u szczurów; w tych samych dawkach. W teście tym otrzymuje się wartość aktywności hipokalcemicznej odpowiadającą 3OO-6OOO jednostek międzynarodowych/mg.
Przykłady III, XXIX i XXXVI odnoszą się do związków korzystnych.
Tak więo, związki o wzorze 1 są wskazane w tych wszystkioh stanach, w których pożądane jest zmniejszenie poziomu wapnia w osoozu i wywarcie wpływu na metabolizm kości, np. przy hiperkalcemii będącej wynikiem niedoboru endogennej tyrokalcytoniny przy utracie tkanki tarczycy lub nadczynności przytarczyc. Są one również wskazane w tych wszystkich stanach kości, którym towarzyszy wzmożona degradacja,lub takich, w których pożądane jest wiązanie wapnia w kościach, np. w osteoporozie wynikłej z rozmaitych przyczyn /np. manopauzalnej, pourazowej* spowodowanej leczeniem kortykoldami lub bezczynnością, w przypadku nowotworów złośliwych/* złamaniach, rozmięknieniu kości, krzywicy i osteodystrofii nerkowej, bólach, np. bólach kości towarzyszących osteoporozie, chorobaoh neurodystrofioznych, chorobie
150 241
Paget'a, jak również w szczególnośoi przy leczeniu kombinowanym, razem z wapniem lub fosforanem.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku hamują także wydzielanie trzustkowe.
Tego rodzaju zahamowanie można wykazać u zwierząt, np. stosując metodę, którą opisali S. J. Konturek i wsp., Scand, J. Gastroint., 6 /1975/. przy dawkowaniu takim samym, jak wskazane powyżej.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są więc także wskazane w ostrym zapaleniu trzustki i zaburzeniach żołądkowo-jelitowych, takich jak choroba wrzodowa.
We wszystkich wyżej wymienionych wskazaniach polecaną dawką dzienną jest dawka wynosząca od około 5 do około 1500 jednostek międzynarodowych, dogodnie podawana w postaci dawki jednostkowej, raz dziennie, lub, jeżeli jest to pożądane, raz na dwa lub trzy dni w dawkach dziennych od około 5 do około 1500 jednostek międzynarodowych.
Związki można podawać w postaci wolnej, lub w postaci farmaceutycznie dozwolonej soli albo kompleksu. Wykazują one aktywność tego samego rzędu. Środek farmaceutyczny zawiera związek o wzorze 1 w postaci wolnej albo w postaci farmaceutycznie dozwolonej soli lub kompleksu, w połączeniu z płynnym lub stałym nośnikiem. Środki farmaceutyczne można wytwarzać w zwykły sposób i mogą to być np. środki do wstrzykiwania domięśniowego lub do podawania do nosa. Mogą to być środki typu depot.
Związki o wzorze 1 w postaci wolnej, albo w farmaceutycznie dozwolonej postaci kwaśnej lub kompleksu, stosuje się w celu wywołania efektu hipokalcemicznego, przy leczeniu choroby Paget'a, osteoporozy i towarzyszących jej bólów, zaburzeń neurodystroficznych lub zapaleniu trzustki /włącznie ze wszystkimi, wyżej wspomnianymi wskazaniami/·
W następującyoh przykładach wszystkie wartośoi temperatury podano w °C, a wartości jako niekorygowane.
Zastosowano następujące skróty:
Alb = reszta kwasu -amino4zomasłowego o wzorze 13.
Boc = tert-butoksykarbonyl.
Bu^ = tert-butyl
Fmoc = 9-fluorenylometoksykarbonyl·
Scm = metoksykarbonylosulfenyl·
Trt = trityl.
Asu = kwas có -aminosuberynowy.
Cys /Me/ = S-metylocysteina
Acm = acetamid ornetyl.
Cha = reszta 3-cykloheksyloalaniny o wzorze 14.
DMF = dimetyloformamid.
DCM = dichlorometan.
Wszystkie peptydy otrzymuje się jako polihydraty polioctanów i jeżeli tego inaczej nie zaznaczono, z zawartością peptydu 70-90%. Polipeptydy zawierają mniej niż 5% innych peptydów, co stwierdzono za pomocą cieczowej chromatografii ciśnieniowej /HPLC/.
Symbol F stosowany w niniejszym opisie odnosi się do udziału polipeptydów /= zawartoś ci peptydu/ w otrzymanych preparatach /F = 1 odpowiada 100%/, przy czym różnicę do 100% do pełnia kwas octowy i woda. _
Przykład I. H-Leu-Ser-Thr-Cys/H-Cys-OH/-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Fro-NH2 a/ Fmoc-Leu-Ser/Bu^/-Thr/But/-Cys/SBu^/-Val-Leu-OCH2-fenylo-/p/OCH2-ko/polistyren-1%-d iwinylobe nze n/ g p-Hydroksymetylo-fenoksymetylo-ko/polistyren-1%-diwinylobenzen/ pozostawia się do spęcznienia w mieszaninie dimetyloformamid/chlorek metylenu 1:4 /obj/obj/, po czym sączy i miesza z roztworem 0,74 g Fmoc-leucyny i 0,19 g 1-hydroksybenzotriazolu w 5 ml wyżej podanej mieszaniny rozpuszczalników. Następnie dodaje się 0,43 g dicykloheksylokarbodiimidu i 85 mg 4-dlmetyloaminopirydyny, każdy z tych odczynników w 5 ml tej samej mieszaniny rozpuszczalników·
150 241
Otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze 20°, sączy 1 przemywa mieszaniną rozpuszczalników, a następnie dimetyloformamidem. Po odszczepieniu grupy Fmoc, za pomooą działania w ciągu 10 minut mieszaniną piperydyna/dimetyloformamid 1:4/obj/obj/, 1 przemyciu dimetyloformamidem, dodaje się następujące odczynniki, każdy w 5 ml dimetyloformamidu: 0,71 g Fmoc-waliny, 0,28 g 1-hydroksybenzotriazolu i 0,32 ml diizopropylokarbodimidu, po czym otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 3/4 godziny. Te same reakcje /odszczepienie grupy Fmoc, dołączenie następnego Fmoc-aminokwasu/ prowadzi się w następującej kolejności: 0,9 g Fmoc-Cys/SBu^AOH, 0,83 g Fmoc-Thr/Bu^/-OH, 0,8 g Emoć-Ser/Bu^Z-OH i 0*74 g Fmoc-Leu-OH. Po każdym procesie łączenia sprawdza się kompletność połączenia testem ninhydry nowym. Otrzymuje się związek tytułowy.
b/ Fmoo-Leu-Ser-Thr-0y8/SBut/-Val-Leu-0H
1,2 g Fmoc-Leu-Ser/But/-Thr/But/-Cys/SBut/-Val-Leu*-OCH2-fenylo-OCH2-ko/polistyren-1%-diwinylobenzen /około 0,4 mmola peptydu/g/ miesza się w ciągu godziny w 10 ml mieszaniny kwas trifluorooctowy /chlorek metylenu 1:1/ obj/obj/. Otrzymaną mieszaninę sączy się, pozostałą żywicę przemywa mieszaniną kwas trifluorooctowy/chlorek metylenu 1:1, a następnie chlorkiem metylenu, otrzymany przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i zadaje w celu wytrącenia osadu 25 ml eteru. Otrzymany osad przebywa się eterem 1 suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się związek tytułowy.
c/ Fmoc-Leu-Ser-Thr-Cys/SBu^/-Val-Leu-Gly-Lys/Boc/-Leu-Ser-Gln-Glu/OBuV-Leu-His-Lys/Boc/-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2
1,0 g produktu ze stadium b/ rozpuszcza się w 15 ml dimetyloformamidu, następnie dodaje się 2,3 g H-Gly-Lys/Boc/-Leu-Ser-Gln-Glu/OBut/-Leu-His-Lys/Boc/-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser*Gly-Thr-Pro-NH2, 0,33 g 3,4-dihydro-3-hydroksy-4-okso-1,2,3-benzotriazyny i 0,31 g dicykloheksylokarbodiimidu, po czym otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze 25°. Następnie mieszaninę sączy się, otrzymany przesącz odparowuje się do sucha, pozostałość przemywa eterem etylowym, chlorofoimem 1 acetonem, po czym suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się związek tytułowy.
d/ H-Leu-Ser-Thr-Cys/SBuV-Val-Leu-Gly-Lys/Boc/-Leu-Ser-Gln-Glu/OBuV-Leu-His-Lys/Boc/ -Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2, octan
0,8 g zabezpieczonego peptydu ze stadium c/ rozpuszcza się w 8 ml mieszaniny piperydyny/dimetyloformamid 1:4/obj/obj/ i miesza w ciągu 10 minut. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 25° pozostałość rozpuszcza się w 4 ml dimetyloformamidu. Dodaje się 50^1 kwasu octowego lodowatego i roztwór wlewa do 80 ml eteru. Wytrącony produkt odsącza się przez ssanie* przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 20°. Otrzymuje się związek tytułowy.
e/ H-Leu-Ser-Thr-Uys/H/-Val-Leu-Gly-Lys/Boc /-Leu-Ser-Gln-Glu-/OBu^/-Leu-His-Lys/Boc/-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2, octan θ>46 g peptydu ze stadium d/ rozpuszcza się w 2,5 ml trifluoroetanolu i miesza w atmosferze argonu z 0,69 ml tributylofosfiny. Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 20°, a następnie wlewa, ciągle w atmosferze argonu, do 50 ml octanu etylu i wiruje. Osad zawiesza się w octanie etylu i ponownie wiruje. Wilgotną pozostałość /związek tytułowy/ stosuje się jako taką bezpośrednio w następnej reakcji.
f/ Boc-Cys/Scm/-OH, sól dicykloheksyloamoniowa
Roztwór 1,39 g Boc-Cys/Trt/-OH w 15 ml mieszaniny chloroform/metanol 2:1/obj/obj/, ozię biony do temperatury -5°, miesza się z 0,5 ml ohlorku metoksykarbonylosulfenylu i 0,31 ml dietyloaminy, po czym całość miesza się w ciągu godziny w tej samej temperaturze. Następnie dodaje się 0,33 ml dietyloaminy, po czym otrzymany roztwór miesza się w ciągu dalszyoh 5 minut w temperaturze 0°, a następnie rozcieńcza 50 ml chloroformu, przebywa 10% kwasem fosforowym i wodą, a potem osusza siarczanem magnezowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika, olej o barwie żółtej rozpuszcza się w 3 ml eteru i miesza z 0,6 ml dicykloheksyloaminy w temperaturze 4°. Odsącza się przez ssanie krystaliczną masę, przemywa ją eterem 1 suszy w warunkach wysokiej próżni w temperaturze 30°. Otrzymuje się związek tytułowy.
150 241
Temperatura topnienia: 142-143°C.
= -31° /c = 1, dimetyloformamid/.
g/ H-Leu-Ser-Thr-cJs/Boo^Cys-OH/-Val'-Leu-Gly-Lys/£oo/-Leu-Ser-Gln-Glu/OBut/-Leu-His-Lya/Boo/-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2, octan
Peptyd ze stadium e/ rozpuszcza się w atmosferze argonu w 6 ml trifluoroetanolu, po czym miesza z roztworem 0,16 g Boo-Cys/Scm/-OH sól dicykloheksyloamoniowa w 65 ml trifluoroetanolu· Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 2 godzin w atmosferze argonu, po czym zatęża do objętości około 7 ml pod zmniejszonym ciśnieniem, β następnie wlewa do 50 ml eteru. Osad odsącza się przez ssanie, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym olśnieniem w temperaturze 25°· Otrzymuje się związek tytułowy.
h/ H-Leu-Ser-Thr-Cys/H^C3Js-0H/-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2
3,0 g zabezpieczonego peptydu ze stadium g/ rozpuszcza się w atmosferze azotu, w 100 ml kwasu trifluorooctowego, odstawia na 15 minut w temperaturze 20° 1 odparowuje do sucha. Otrzymany produkt poddaje się oczyszczaniu na drodze chromatografii z odwróoonymi fazami /gradient acetonitrylu w układzie woda/kwas trifluorooctowy/ na oktadecylowej krzemionce. Frakcje zawierająoe czysty produkt łączy się i odparowuje do sucha. Otrzymany produkt sączy się przez zasadowy jonit w formie ootanowej i uzyskany przesącz poddaje się liofilizacji. Tytułowy związek otrzymuje się jako polihydrat polioctanu.
42° /o = 0,3» 95% kwas ootowy/. F = 0,86.
Przykład II. H-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys/H-cJs-OH/-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 a/ Boc-Cys/Aom/-Val-Leu-OMe
28,1 g HCl.H-Val-Leu-OMe, 29,2 g Boc-Cys/Acm/-OH i 13,6 g 1-hydroksybenzotriazolu rozpuszcza się w 200 ml chlorku mptylenu, oziębia do temperatury 5°, po czym dodaje 21,0 g dioykloheksylokarbod iimidu i 10,1 ml N-metylomorfoliny. Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 2 godzin i w tym czasie pozwala się na wzrost temperatury do 20°. Następnie otrzymaną mieszaninę sączy się i uzyskany przesąoz odparowuje do sucha, po czym pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, a następnie przemywa 10% kwasem fosforowym, wodą, 1 N NaHCO^ i wodą. Fazę organiczną osusza się siarczanem sodowym i odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy.
b/ H-Thr-Cys/Aom/-Val-Leu-OH
20,8 g Boc-Cys/Acm/-Val-Leu-OMe rozpuszcza się w 120 ml kwasu trifluorooctowego. Po upływie 40 minut otrzymany roztwór odparowuje się do sucha i pozostałość rozpuszcza w metanolu. Otrzymany roztwór sączy się przez słabo zasadową żywicę jonowymienną i przesącz odparowuje się do sucha. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w tetrahydrofuranie, po ozym miesza z 8,8 g Boc-Thr-OH i 5,4 g 1-hydroksybenzotriazolu, po czym, po oziębieniu do temperatury 0°, z 8,4 g dicyklohekgylokarbodiimidu. Otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 20°, po czym sączy i po odparowaniu do sucha otrzymaną pozostałość rozpuszcza w octanie etylu. Przemywa się 10% kwasem fosforowym, wodą, 1 N NaHCO^ i wodą. Po osuszeniu Na2S0^ i odparowaniu do suoha otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w 150 ml kwasu trifluorooctowego i po upływie 40 minut odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, uciera z eterem i suszy. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w 200 ml metanolu i zadaje 45 ml 1 N NaOH. Po upływie godziny dodaje się 100 ml wody, po czym usuwa się metanol pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany wodny roztwór sączy się przez słabo kwaśną żywicę jonowymienną. Otrzymany przesącz odparowuje się do sucha, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy.
c/ Boc-Ser-Asn-Leu-Ser-NHNH2 g Boc-Ser-Asn-Leu-Ser-OMe rozpuszcza się w 200 ml hydratu hydrazyny, po czym otrzymany roztwór miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 20°, a następnie odparowuje do suoha w temperaturze 25°· Otrzymaną pozostałość przemywa się eterem etylowym i suszy, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy.
150 241 d / Boc-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys/Acm/-Val-Leu-OH
13,6 g Boc-Ser-Asn-Leu-Ser-NHNH2 rozpuszcza się w 150 ml dimetyloformamidu i otrzymany roztwór oziębia się do temperatury -20°, po czym dodaje się 40 ml bezwodnego 2 N roztworu HCl w dioksanie, a następnie 3.6 ml azotynu tertbutylu. Po upływie 10 minut w temperaturze -20° dodaje się 16 ml trietyloaminy i 13.0 g H-Thr-Cys/Aom/-Val-Leu-0H, po ozym otrzymany roztwór miesza aię w ciągu 16 godzin w temperaturze 25°· Otrzymaną mieszaninę sączy się, przesącz odparowuje do sucha i pozostałość rozpuszcza wielokrotnie w 1 N kwasie octowym i w wodzie, po czym sączy i suszy, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy.
e/ Boc-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys/Acm/-Val-Leu-Gly-Lys/Boc/-Leu-Ser-Gln-Glu/OBu^/-Leu-His-Lys/Boc/-Leu-Gln-Thr-Tyr-Asn-Thr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2
1,0 g produktu ze stadium d/ rozpuszcza się w 15 ml dimetyloformamidu 1 dodaje się
2,3 g H-Gly-Lys/Boc/-Leu-Ser-Gln-Glu/OBu^/-Leu-His-Łys/Boc/-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH^, 0,33 g 3»4-d ihydro-3-hydroksy-4-okso-1,2,3-benzotriazyny i 0,31 g dicykloheksylokarbodiimidu· Całość miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze 25°· Otrzymaną mieszaninę sączy się, przesącz odparowuje do sucha i pozostałość przemywa eterem etylowym, chloroformem i acetonem, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy.
f/ Boc-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys/Boc^c5s-OH/-Val-Leu-Gly-Lys/Boc/-Leu-Ser-Gln-Glu/OBut/-Leu-His-Lys/Boc/-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2
Produkt ze stadium e/ rozpuszcza się w 100 ml mieszaniny chlorof orm/me ta nol 1:1, po czym, w temperaturze 0°, dodaje się 0,18 ml chlorku metoksykarbonylosulfenylu i otrzymaną mieszaninę miesza się w tejże temperaturze w ciągu 1 1/2 godziny. Następnie dodaje się 0,20 ml dietyloaminy. Po upływie 5 minut w temperaturze 0° dodaje się 0,3 g Boo-cysteiny i całość miesza się w ciągu dalszych 2 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzymany roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt wytrąca eterem etylowym. Po odsączeniu przez ssanie 1 wysuszeniu otrzymuje się związek tytułowy.
g/ H-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-c/s/H-c5s-0H/-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2
3.0 g produktu ze stadium f/ rozpuszcza się, w atmosferze azotu, w 100 ml kwasu trifluorooctowego, po czym odstawia na 15 minut w temperaturze 20°. Po odparowaniu do sucha otrzymany produkt poddaje się oczyszczaniu na drodze chromatografii z odwróconymi fazami /gradient acetonitrylu w układzie woda/kwas trifluoroootowy/. Łączy się frakcje zawierające czysty produkt i po odparowaniu do sucha, produkt sączy się przez zasadowy jonit w formie octanowej. Otrzymany przesąoz poddaje się liofilizacji.
Związek tytułowy otrzymuje się jako polihydrat polioctanu.
= _62° /c = °’19, 50% kwaB ootowy/· alb° = -64»2° /c = °’31» 5056 ^99 octowy/. P = 0,80 *2 -fenylo-/p/OCH2-ko/polistyrenPrzykład III. N -Izohe kaanoilo-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 a/ N°^-Izoheksanoilo-Ser/But/-Thr/But/-Ala-Val-Leu-OCH0-fenylo-/p/OCH0-Ł -1%-diwinylobe nze n/
Z 1,56 g /co odpowiada 0,7 mmola/ Fmoc-Leu-OCH2-fenylo-/p/OCH2-ko/polistyren-1%-diwinylobenzen/ usuwa się grupę zabezpieczającą N^-Fmoc za pomocą działania w ciągu 10 minut 20%/obj/obj/ piperydyną w DMF, po czym przemywa się żywicę DMF. Do żywicy dodaje się, w 5 ml DMF, 0,71 g Fmoc-Val-0H, 0,28 g 1-hydroksybenzotriazolu i 0,32 ml diizopropylokarbodiimidu. Po upływie 45 minut otrzymaną mieszaninę sączy się i żywicę przemywa DMF. Cykl ten, a mianowicie usunięcie grupy Fmoc i dołączenie aminokwasu, powtarza się w następującej kolejności: 0,65 g Fmoc-Ala-0H, 0,3θ g Fmoc-Thr/Bu^Z-OH i 0,8 g Fmoc-Ser/Bu^/-0H.
W nowym cyklu reakcji pochodną aminokwasu zastępuje się 0,41 g kwasu izoheksanowego i w ciągu 15 godzin stosuje się 0,53 g 1-hydroksybenzotriazolu i 0,54 g diizopropylokarbodiimidu. Żywicę dokładnie przemywa się DMF i chlorkiem metylenu, po czym suszy pod zmnlejczonym ciśnieniem w temperaturze 40° w ciągu 15 godzin, w wyniku czego otrzymuje się zabez pieczoną peptydożywicę w postaci bezbarwnego proszku.
150 241 b/ N°^-Izoheksanoilo-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-OH
1,0 g N °^-izoheksanoilo-Ser/But/-Thr/Bu^/-Ala-Val-Leu-OCH2-fenylo-/p/OCH2-ko/polistyra n-1%-diwinylobenzen/ miesza się w mieszaninie 5 ml Kwasu trifluorooctowego i 5 ml chlorku metylenu· Otrzymaną mieszaninę reakcyjną sączy się i żywicę przemywa 5 ml tej samej mieszaniny, a następnie chlorkiem metylenu· Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, produkt całkowiole wytrąca się eterem· Osad odsącza się, dokładnie przemywa eterem 1 euezy pod zmniejszonym ciśnieniem nad stałym wodorotlenkiem potasowym, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy jako bezbarwny proszek bezpostaciowy· o/ «J.zoheksanoilo-Ser-Thr-Ala-Val-I»eu-Gly-Lys/Boc/-Leu-Ser-Gln-Glu/OBu^/-Leu-HIs-Lys/Boo/-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2
Do roztworu 0,165 g -izoheksanoilo-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-OH w 7 ml DMF dodaje się 0,59 g chlorowodorku H-Gly-Lys/Boc/-Leu-Ser-Gln-Glu/OBu* /-Leu-His-Lys/Boc/-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NHg, 0,017 g 3,4-dihydro-3-hydrokay-4-okso-1,2,3-benzotriazyny i 0,065 g dicykloheksylokarbodiimidu, a następnie N-etylo-N-N-diizopropyloaminę, aż do wykazania przez mieszaninę reakcyjną pH 6 na papierku wskaźnikowym·
Po upływie 16 godzin związek tytułowy wytrąca się przez dodanie eteru, po czym suszy.
d/ ^.Boheksanoilo-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2
0,5 g produktu ze stadium c/ rozpuszcza się w mieszaninie kwasu trifluorooctowego /50% obj/obj/ i chlorku metylenu. Po upływie godziny dodaje się 50 ml eteru /zawierającego 0,6 nmola HCl/· Otrzymany produkt odsącza się, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Poddaje się go oczyszczaniu na drodze chromatografii z odwróconymi fazami w gradiencie acetonitrylu w 2% kwasie fosforowym. Łączy się frakcje zawierające czystą substancję i sączy przez kolumnę z zasadowym jonitem w formie octanowej. Związek tytułowy poddaje się liofilizacji. Otrzymuje się go w postaci polihydratu polioctanu.
= -32,2° /o = 0,3, 95* kwae octowy/. P = 0,87
Sposobem analogicznym do sposobów opisanych w powyższych przykładach 1, II lub III wytwarza się następujące związki o wzorze 1:
a/ o wzorze A-Leu-Ser-Thr-Ay-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2.
| Przykłac | A | A7 | F | |
| IV | H-Ser-Asn- | Cya | 0,79 -40,0° | /o=O,32, 50* CH^COOH/ |
| V | H-Ser-Asn- | Cya/-S-CH2-CH2-C00H/ | 0,77 -52,8° | /c=0,40 , 50* CH-jCOOH/ |
| VI | H-Ser-Asn- | Aau | 0,78 -20° | /o=O,4O, 95* CHjCOOH/ |
| VII | H-Asn- | Cya/H-CiJa-OH/ | 0,77 -15° | /c=0,40, 100* OH-jCOOH/ |
| VIII | H-Ser-Asn | Glu | 0,70 -21,5° | /c=0,40, 95* CH-jCOOH/ |
| IX | H-Ser-Asn- | Ala | 0,81 -25,2° | /0=0,23, 95* CH^COOH/ |
| X | H-Ser-Asn- | Ser | 0,77 -26,3° | /c=0,40, 95* CH3COOH/ |
| XI | H-Gly-lsn- | Cya/H-C^a-OH/ | 0,83 -41,8° | /c=0,28, 95* CH3COOH/ |
| XII | H-Ser-Asn- | Cys/Me/ | 0,80 -27,7° | /c=0,26, 95* CHjCOOH/ |
| XIII | H-Ser | Cy'a/H-c}a-0H/ | 0,85 -31,6° | /c=0,38, 85* CH3COOH/ |
| XIV | H- | Ala | 0,91 -30,4° | /c=0,44, 95* CH3COOH/ |
| XV | H-Ser-Asn- | Cys/Acm/ | 0,78 -21° | /c=0,16, 95* CH3COOH/ |
| XVI | H-Ser-Asn- | Lys | 0,78 -21,7° | /o=0,41, 95* CH3COOH/ |
| XVII | H-Ser-Asn- | Arg | 0,86 -24,2° | /c=0,33, 95* CH3COOH/ |
| XVIII | H- | D-Ala | 0,90 -26,5° | /c=0,62, 95* CH3COOH/ |
| XIX | CH^CO- | Ala | 0,90 -34,7° | /c=0,34, 95* CHjCOOH/ |
| XX | H- | Phe — — — . . | 0,83 -30,0° | /0=0,43, 95* CH3COOH/ |
150 241 b/ o wzorze A-Thr-Ay-Val-Leu-GIy-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2
| Przykład | A | /o W 95* CH COOH/ | P | |
| XXI | H-Ser-Asn-Ser | Cye/H-Cya-OH/ | -36,8° /0,47/ | 0,79 |
| XXII | H-Ser | Cya/H-Cya-OH/ | -44,2° /0,59/ | 0,85 |
| XXIII | H-Ser-Asn-Leu | Cjla/H-Cjla-OH/ | -34,9° /0,3/ | 0,82 |
| XXIV | Η-Ser-Leu | Cyb/H-Cjls-OH/ | -34,4° /0,27/ | 0,85 |
| XXV | H-Leu-DAla | Ala | -27,7° /0,53/ | 0,90 |
| XXVI | H-DLeu-Ser | Ala | . -31,-3° /0,47/ | 0,83 |
| XXVII | H-Phe-Ser | Ala | -33,9° /0,52/ | 0,90 |
| XXVIII | H-Leu-DSer | Ala | -26,4° /0,28/ | 0,84 |
| XXIX | Adamantanoacetylo-Ser | Ala | -30,5° /0,4/ | 0,83 |
| XXX | H-Leu-Ala | Ala | -31,7° /0,32/ | 0,90 |
| XXXI | H-Leu | Ala | -35,4° /0,35/ | 0,86 |
| XXXII | H-Cha-Ser | Ala | -26,2° /0,45/ | 0,85 |
| XXXIII | CH3C0-Ser | Ala | -33,3° /0,37/ | 0,92 |
| XXXIV | H-Ala-Ser | Ala | -32,0° /0,50/ | 0,90 |
| XXXV | H-Pro-Ser | Ala | -37,5° /0,44/ | 0,86 |
| XXXVI | Cyklohe ksylopropionylo-Ser | Ala | -28,3° /0,24/ | 0,83 |
| XXXVII | Cyklope ntylo-CO-Ser | Ala | -35,1° /0,37/ | 0,90 |
| XXXVIla | Piroglutamoilo-Ser | Ala | -34,6° /0,3/ | 0,87 |
| XXXVIIb | Dekanoilo-Ser | Ala | -25,6° /0,25/ | 0,91 |
c/ o wzorze H-Leu-Ser-A^-Ala-Ag-A^-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-ProNH2
| Przykład | A6 | ab | Ag | Md° ° w | 95* CHjCOOH | P |
| ' XXXVIII | Thr | Gly | Leu | -25,3° | /0,43/ | 0,85 |
| XXXIX | Thr | Val | DLeu | -26,9° | /0,51/ | 0,86 |
| XL | DThr | Val | Leu | -17,6° | /0,55/ | 0,85 |
| XLI | Thr | Val | Phe | -28,6° | /0,44/ | 0,88 |
| XLII | Thr | Aib | Leu | -28,0° | /0,50/ | 0,88 |
Przykład XLIII. H-Gly-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys/H-Cys-OH/-Nle-Leu-Gly-Thr-Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Phe-His-Thr-Phe-Pro-Gln-Thr-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala-Pro-NH2
Związek tytułowy wytwarza się sposobem analogicznym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie II.
[3J j5° = -44° /c = 0,11, 95* CH3COOH/ P = 0,75
Przykład XLIV. -lEoheksanoilo-Ser-Th.r-Ala-Val-Leu-Gly-Lyg-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-Gly-Thr-Pro-NH2
Peptyd ten montuje się stopniowo na nośniku stanowiącym żywicę na bazie polistyrenu. Wykorzystuje się grupę Boc do zabezpieczenia grupcZ -aminowych^a dla grup funkcyjnych łańcuchów bocznych są to: Lys /2-chlorobenzyloksykarbonyl/, Ser /benzyl/, Thr /benzyl/, Arg /tosyl/, His /tosyl/, Tyr /4-chlorobenzyloksykarbonyl/, Cys /4-metylobenzyl/, Glu /benzyl/.
150 241
Żywicę amino-4-metyloferylometylo-ko/polistyren-diwinylobenze η/ /0,7 nmola/g/ poddaje alę następującemu cyklowi reakcji w stadiach /1/ do /7/, polegających na traktowaniu:
/1/ DCM /2/ 50% kwas trif luoro octowy w DCM /3/ DCM /4/ 10% dllzopropyloetyloemina w DMF /5/ DMF /6/ uprzednio wytworzony symetryczny bezwodnik Boo-aminokwaau w DMF w ilości 2,8 mmola/g wyjściowej żywicy /7/ DMF
Objętość odczynników i objętości przyjęte przy przemywaniu wynoszą 5-20 mj/g wyjsolowej żywicy·
Każde stadium prowadzi alę czterokrotnie, jeżeli jeat to niezbędne albo do całkowitego zajścia reakcji na żywioy /stadia /2/, /4/, /6/, albo do całkowitego usunięcia z żywioy poprzedniego odczynnika /stadia /1/, /3/, /5/, /7//· Fo każdym cyklu pobiera się próbki żywicy i sprawdza testem niohydrynowym kompletność zajścia reakoji·
Symetryczne bezwodniki Boc-aminokwasów wytwarza aię bezpośrednio przed użyciem za pomocą poddania Boo-aminokwaau w ilości 2,8 mnola/g żywioy reakcji z DCCI w ilości 1,4 mmola/g żywioy, w DCM zawierającym DMF w ilości dostatecznej do całkowitego rozpuszczenia Boc-amin o kwasu. Mieszaninę sączy aię, dodaje więcej DMF do przesączu, zmniejsza alę objętość za pomooą odparowania DCM w temperaturze nie przekraczającej 15° 1 utworzony roztwór stoauje aię w stadium /6/·
Cykl reakcji /1/ - /7/ powtarza aię w odniesieniu do takloh reszt amino kwa sowy oh, które zapewniają sekwenoję o wzorze 1, z wyjątkiem Boc-Gln-OH 1 Boc-Arg/Tos/-OH, które dołącza się w stadium /6/ w postaci ich uprzednio utworzonych eatrów z 1-hydroksybenzotria zolem, w DMF·
W ostatnim cyklu, w stadium /6/, dodaje się do żywicy kwas izoheksanowy, diizopropylokarbodiimid i 1-hydroksybenzotriazol /wszystkie one w ilości 3»5 nmola/g/ wyjśoiowej żywicy/ w DMF· Fo upływie 15 godzin, żywicę przemywa się DMF i DCM, po czym suszy.
Do 1 g peptydożywicy dodaje się 1 g p-krezolu, 1 ml siarczku metylu i 10 ml HF. Po upływie godziny w temperaturze 0° oddestylowuje się w temperaturze 0° składniki lotne. Pozostałość przemywa się octanem etylu i poddaje ekstrakcji kilkoma porcjami 10% kwasu octowego w wodzie. Ekstrakt wodny poddaje się liofilizacji. Zliofilizowany produkt poddaje się oczyszczaniu na drodze chromatografii z odwróconymi fazami na kolumnie z oktadecylową krzemionką, którą poddaje się elucji w gradiencie acetonitrylu w 2% kwasie fosforowym. Łączy się frakcje zawierające związek w czystej postaci, sączy przez słabo zasadową żywicę jonowymienną w formie octanowej, liofilizuje i suszy. Tytułowy związek otrzymuje się w postaci puszystego proszku o barwie białe j. = -34° /c = 0,53 w 95% kwasie octowym/,
F = 0,93.
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweSposób wytwarzania nowych pochodnych kalcytoniny o wzorze 1, w którym R oznacza wodór lub rodnik acylowy o wzorze R*CO, w którym r' oznacza grupę /C^?/ alkilową, /^_γ/ cykloalkilową, /C^_y/ cykloalkilo /0^2^ alkilową, adamantylową, ad arna ntyl orne tyl ową, adamantyloetylową, fenylową, benzylową lub fenyloetylową, przy czym grupy alkilowe, cykloalkilowe lub fenylowe ewentualnie mogą być monopodstawlone podstawnikami takimi jak atom chlorowca, grupa nitrowa, hydroksylowa lub alkoksylową, Y1 oznacza przyłączony przy atomie węgla rodnik <»£-8minokwasu, takiego jak naturalny aminokwas albo 3-oykloheksyloalanina lub kwas - amino iz oma słowy, Y2 oznacza przyłączony przy atomie węgla rodnik naturalnego ο/,-aminokwasu, rodnik o wzorze 6, -CH2-S-S-CH2-CH2-COOH, -/CH2/p-COOH lub -CHg-S-Y^, Y^ oznacza rodnik C^^-alkilowy lub benzylowy, ewentualnie podstawiony grupą metylową lub metoksylową albo CH^-CO-NH-CHg-, n oznacza 1-4, Ag oznacza Thr lub D-Thr,150 241 p oznacza 3-5, Αθ oznacza Val, Gly, Nie lub Aib, Αθ oznacza Len lub Phe, Z oznacza rodnik polipeptydowy odpowiadający rodnikowi polipeptydowemu znajdującemu się w pozycjech 10-31 naturalnej kalcytoniny, lub jej pochodnej lub analogu wykazującego efekt hipokalcemiczny, w którym, w przypadku gdy występuje więcej niż jeden rodnik o symbolu Y1, rodniki te są takie same lub różne, a wszystkie rodniki aminokwasów, z wyjątkiem rodnika o symbolu Ag, mogą niezależnie wykazywać konfigurację L lub D, przy czym, w przypadku gdy Y2 oznacza -Ci^SH i n oznacza 4, wtedy N-końoowy rodnik aminoacylowy stanowi rodnik inny niż H-CyS, ewentualnie w postaci soli lub w postaol kompleksów, znamię nny tym, że łączy się ze sobą wiązaniem amidowym dwie jednostki peptydowe, z których każda zawiera co najmniej jeden aminokwas,jak wskazano we wzorze 1, lub jago pochodną w postaci zabezpieczonej lub niezabezpieczonej, przy czym jednostki peptydowe są tego rodzaju, że otrzymuje się zabezpieczony lub niezabezpieczony polipeptyd o sekwencji wskazanej we wzorze 1, oraz, jeśli to pożądane, usuwa się co najmniej jedną grupę zabezpieczającą z zabezpieczonego polipeptydu o sekwencji wskazanej we wzorze 1, oraz, jeśli to pożądane, przekształca się tak otrzymany polipeptyd w postać wolną, sól addycyjną z kwasem lub kompleks·Yi Y2R—(NH — C H — COJp— Ag— NH — C H — CO — Αθ- A9-Z —Pro NH2 WZÓR 1CH,—Y1 —COOH , IΗ — X — Asn — Leu — Ser — Thr — NH — C H — CO — Z1—Pro — NH2 *WZÓR 1pΗ - X—(C H - C0)m. -INH-CH-CO)n,.-Thr - NH - CH - CO - Z- Pro -NH2 WZÓR 1paY, CH2 —SHR—(NH—CH —C0)n—A6—NH —CH — CO - Ae- Ag- Z— ProNH2 WZÓR 2CH2— S— R,R2 CH—C0R3WZÓR 3CH2—SR,R— (NH — CH — CO)n— Ag—NH —CH—CO — Αθ — A— Z— ProNH2WZÓR 4150 241CH2—SH R2—CH—C0R3
WZÓR 5 Y1 Y, ch2-s—s—ch2—ch — COOH Η —X — (ć H — C0)m« — (NH — Ć H — C01n»- nh2 WZOR 9 WZÓR 6 y, < H- I — X —(CH —C0)m« (NH —CH —C0)n.„ — Ser - WZÓR 10 -NH—CH —CO- V11 V1* '1 Y1 WZÓR 7 | |H—X — (CH— C0)m„—(NH — CH —CO)n,ni-Leu-Ser-s— s — CH,— CH — 2 I WZÓR 11 I nh2 WZÓR 8 WZÓR 12 ,C0- (CH3)2—/ \nhWZOR 13 /CO- ^6^11 CH2—CH ^NH —WZÓR 14
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL26260286A PL150241B1 (pl) | 1986-11-26 | 1986-11-26 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych kalcytoniny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL26260286A PL150241B1 (pl) | 1986-11-26 | 1986-11-26 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych kalcytoniny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL262602A1 PL262602A1 (en) | 1989-02-06 |
| PL150241B1 true PL150241B1 (pl) | 1990-05-31 |
Family
ID=20033689
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL26260286A PL150241B1 (pl) | 1986-11-26 | 1986-11-26 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych kalcytoniny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL150241B1 (pl) |
-
1986
- 1986-11-26 PL PL26260286A patent/PL150241B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL262602A1 (en) | 1989-02-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0489089B1 (en) | Therapeutic peptides | |
| US4758550A (en) | Calcitonin derivatives | |
| EP0438519B1 (en) | Therapeutic peptides | |
| US4086221A (en) | Polypeptides and process for producing the same | |
| EP0309297B1 (en) | Therapeutic peptides | |
| US5175146A (en) | Synthetic calcitonin peptides | |
| JPS62129297A (ja) | カルシトニン遺伝子関連ペプチド誘導体 | |
| DK167361B1 (da) | Grf-analoge peptider, farmaceutisk acceptable salte heraf og fremgangsmaader til fremstilling af disse | |
| AU695315B2 (en) | Analogues of hGH-RH (1-29)NH2 having antagonistic activity | |
| FI98731C (fi) | Menetelmä superaktiivisten insuliinianalogien valmistamiseksi | |
| US4606856A (en) | [Des-1-amino, 8-glycine]calcitonin | |
| SU1423000A3 (ru) | Способ получени пептидов | |
| US4622386A (en) | [1,7-di-alanine]calcitonin | |
| WO1992021369A1 (en) | Synthetic calcitonin peptides | |
| JPS60204800A (ja) | デスプロリンバソプレシン拮抗物質 | |
| US4659804A (en) | (Bis-1,7-S-acetamidomethyl-L-cysteine)salmon calcitonin | |
| WO1988009342A1 (en) | (n-alpha-acyl, 8-glycine, des-19-leucine)-calcitonin | |
| PL150241B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych kalcytoniny | |
| US4639510A (en) | (1-S-acetamidomethyl cysteine, 7-alanine)calcitonin | |
| JP3324804B2 (ja) | インシュリン様作用を有するペプチド | |
| US4528132A (en) | [16-Alanine]calcitonin | |
| US5461035A (en) | Short peptides with insulin activity | |
| AU607212B2 (en) | Analogs of (1,7-DI-Alanine, des-19-leucine) | |
| HUT72734A (en) | Proces for producing bone-resorption-inhibiting cyclic compounds and compositions | |
| GB2118190A (en) | Peptides with sauvagine-like activity |