JP3324804B2 - インシュリン様作用を有するペプチド - Google Patents
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Description
シュリン様作用を有するペプチドに関する。
なわち21個のアミノ酸残基を含むA鎖および30個の
アミノ酸残基を含むB鎖からなる。A鎖とB鎖は2つの
ジスルフィド結合を介して互いに結合されており、そし
てA鎖の7番目とB鎖の7番目間およびA鎖の20番目
とB鎖の19番目間でシステイン残基により結合されて
いる。第3のジスルフィド結合がA鎖の6番目と11番
目間に存在する。動物およびヒトのインシュリンはプレ
プロインシュリンとしてすい臓中で生成される。ヒトプ
レプロインシュリンは86個のアミノ酸残基を含むプロ
インシュリンに結合された24個のアミノ酸残基を含む
プレペプチドからなり、次の配置:プレペプチド−B−
Arg−Arg−C−Lys−Arg−A(ここでCは
31個の残基を含むアミノ酸鎖である)を有する。ラン
ゲルハンス島からの排出の間、プレペプチドが切断さ
れ、プロインシュリンが生成される。最後にC鎖がタン
パク質の加水分解により切断され、有効なヒトインシュ
リンが生成される。
関して多くの作用を有する。1つの顕著な効果はインシ
ュリンが投与された場合、哺乳動物の血中グルコース濃
度が急速に低下することである。これは筋細胞および脂
肪細胞による血中からのグルコースの急速な取込みのた
めである。インシュリンはまたグリコーゲンシンテター
ゼを活性化し、脂肪分解を抑制する。インシュリンはア
ミノ酸からのタンパク質合成を促進し、グリコキナーゼ
およびホスホフルクトキナーゼの誘導を増加し、そして
糖新生の特定酵素、例えばピルビン酸カルボキシラーゼ
およびフルクトースジホスファターゼの生成を抑制す
る。
型糖尿病は末梢組織例えば筋組織または脂肪組織のイン
シュリン耐性と関連づけられる。その結果としてのグル
コース利用の減少はグルコース輸送および続いての代謝
過程におけるインシュリン刺激がないためである。この
多重の耐性はレセプターまたは後レセプターレベル、す
なわち第2メッセンジャーの生成前における欠乏を示唆
している〔Garvey, Diabetes/Metabolism Reviews
5,727〜742(1989年)〕。
でにドイツ特許出願P40 40 574.5およびP4
1 27 495.4に開示されている。
なペプチドを求めて今般、本発明のペプチドがインビト
ロでのインシュリン様作用、良好な血清安定性、さらに
またインシュリン耐性組織におけるインシュリン様作用
を有し、そしてそれにより糖尿病の治療に好適であるこ
とが見い出された。
を有する式I
−アルキル、または 2) アミノ酸保護基により一置換または多置換されたア
ミノ酸残基、あるいは d) 糖残基であり、 Dはa) アミノ酸残基、 b) ホスホアミノ酸残基、 c) 糖残基、 d) 共有結合または e) −OHであり、 Eはa) 水素原子、 b) −OH、 c) −NH−(CH2)n−NR5 2(ここでR5は同一の、
または異なって1)水素原子、2)1〜6個の糖残基、
または3)1〜6個の、それぞれ独立してメチル、糖残
基、二糖残基、−P(=O)−OH、−P(=O)(OH)−
OH−、−P(=O)(OH)−O−〔CH2〕m−NH2、
イノシトール、イノシトールホスフェート、またはホス
フェート保護基を有するホスフェート残基により一置換
または多置換された糖残基からなる群より選択される基
であり、nは0〜6の整数であり、そしてmは0〜4の
整数である)、 d) グリセロール残基、または e) −NH−(CH2)m−R6−R7(ここでR6は1)−
O−、2)−CO−O−、3)−O−P(=O)(OH)−
O−、4)−P(=O)(OH)−、5)−NH−CO−O
−、6)−S−、7)−SO、8)−SO2、9)−S
O3、または10)−O−CO−O−であり、R7は1)
水素原子、2)1〜6個の糖残基、または3)1〜6個
の、それぞれ独立してメチル、糖残基、二糖残基、−P
(=O)−OH、−P(=O)(OH)−OH、−P(=O)
(OH)−O−〔CH2〕m−NH2、イノシトール、イノ
シトールホスフェート、ホスフェート保護基を有するホ
スフェート残基、または−〔CH2〕m−CNで一置換ま
たは多置換された糖残基であり、そしてmは0〜4の整
数である)であり、 R1はa)−(C1〜C4)−アルキル、 b)=O、または c)−O−(C1〜C4)−アルキルであり、 R2はa)硫黄保護基、 b) −SO2、 c) −SO3、 d) −(C1〜C3)−アルキル、 e) O2基、 f) O3基、 g)
a)水素原子、またはb)メチルであり、そしてwは1
または2の整数である〕のペプチド、その立体異性体、
二量化成分としてシスチンを有する式Iのペプチドの二
量体または式Iのペプチドの生理学的に許容しうる塩
(但し、式Iのペプチドのすべてのアミノ酸が未置換の
場合を除く)に関する。
ペニシルアミン、チオフェンアミノ酸、Tyr、As
n、Phe、Trp、Nal、D−Tyr、D−Asn
またはグルコン酸により置換されたアミノ酸からなる群
より選択される残基であり、DがAsp、Asn、D−
Asp、D−Asn、Tyr、D−Tyr、−OH、グ
ルコサミンまたは共有結合からなる群より選択される基
であり、Eがa)水素原子、b)−NH−(CH2)n−N
R5 2(こごてR5は同一の、または異なって1)水素原
子、2)グルコース、3)グルコン酸、4)ガラクトン
酸、5)マンノン酸、6)グルコサミン、7)マンノー
ス、8)フルクトース、9)ガラクトース、10)ジマ
ンノースまたは11)トリマンノースからなる群より選
択される基であり、そしてnが0〜4の整数である)、
またはc)−NH−(CH2)m−R6−R7(ここでR6は
1)−O−、2)−O−CO−O−、3)−O−P(=
O)(OH)−O−、または4)−NH−CO−O−であ
り、R7は1)水素原子、または2)b)1)〜b)1
1)で定義されるような基であり、そしてmは1〜3の
整数である)であり、R1がa)=Oまたはb)メチル
であり、R2がa)水素原子、b)メチルまたはc)−
SO3であり、そしてwが1または2の整数である式I
のペプチド、その立体異性体または生理学的に許容しう
る塩である。
r、D−TyrまたはAsnからなる群より選択される
残基であり、DがAsn、D−Asnまたは共有結合か
らなる群より選択される残基であり、Eがa)エチレン
ジアミンまたはb)−NH−(CH2)m−R6−R7(ここ
でR6は1)−O−または2)−O−P(=O)(OH)−
O−であり、そしてR7は1)水素原子、2)マンノー
ス、または3)それぞれ独立してメチル、マンノース、
ジマンノース、ガラクトースもしくはジガラクトースに
より一置換から四置換までされたマンノースである)で
あり、R1が=Oであり、R2、R3およびR4がすべて水
素原子であり、そしてwが1である式Iのペプチド、そ
の立体異性体または生理学的に許容しうる塩である。
yr、Asn、D−Tyr、D−Asn、2−(チエン
−2−イル)グリシン、3−(チエン−2−イル)アラ
ニンまたはPheからなる群より選択される残基であ
り、DがAsn、Tyr、D−AsnまたはD−Tyr
からなる群より選択される残基であり、Eが水素原子、
エチレンジアミンまたはエタノールアミンであり、wが
1または2であり、R1が=Oであり、そしてR2が水素
原子またはメチルである式Iのペプチド、その立体異性
体または生理学的に許容しうる塩である。
鎖状の炭化水素鎖を意味する。「アミノ酸」および「ア
ミノ酸残基」なる用語は例えば下記化合物の立体異性
体、すなわちD−体またはL−体を意味する:アラニ
ン、グリシン、プロリン、システイン、ヒスチジン、グ
ルタミン、アスパラギン酸、イソロイシン、アルギニ
ン、グルタミン酸、リシン、セリン、フェニルアラニ
ン、ロイシン、スレオニン、トリプトファン、メチオニ
ン、バリン、チロシン、アスパラギン、2−アミノアジ
ピン酸、2−アミノイソ酪酸、3−アミノアジピン酸、
3−アミノイソ酪酸、β−アラニン、2−アミノピメリ
ン酸、2−アミノ酪酸、2,4−ジアミノ酪酸、4−ア
ミノ酪酸、デスモシン、ピペリジン酸、2,2−ジアミ
ノピメリン酸、6−アミノカプロン酸、2,3−ジアミ
ノプロピオン酸、2−アミノヘプタン酸、N−エチルグ
リシン、2−(チエン−2−イル)グリシン、3−(チ
エン−2−イル)アラニン、ペニシラミン、サルコシ
ン、N−エチルアスパラギン、N−メチルイソロイシ
ン、ヒドロキシリジン、6−N−メチルリジン、アロ−
ヒドロキシリジン、N−メチルバリン、3−ヒドロキシ
プロリン、ノルバリン、4−ヒドロキシプロリン、ノル
ロイシン、イソデスモシン、オルニチン、アロ−イソロ
イシン、N−メチルグリシン。
一般に慣用されている範囲と合致している〔Schroeder,
Luebke, The Peptides, I巻,XXII〜XXIII頁(196
5年);Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chem
ie, XV/1および2巻(1974年)を参照〕。アミノ
酸のpGluはピログルタミル、Nalは3−(ナフタ
−2−イル)アラニン、アザグリ−NH2は式NH2−N
H−CONH2の化合物、そしてD−Aspはアスパラ
ギン酸のD−体を示す。「ホスホアミノ酸」なる用語は
カルボキシル基がホスフェート基で置換されたアミノ酸
を意味する。その化学的性質により、ペプチドは酸アミ
ドであり、加水分解により分解されてアミノ酸となる。
C(それはアミノ酸である)と式II
とおりてある)の化合物との間の結合はペプチド結合で
ある。
合物間、またはc)Eおよび式IIの化合物間(ここでD
およびEはアミノ酸またはアミノ酸残基である)の結合
はすべてペプチド結合である。これはまたEがEc)ま
たはEe)に記載したようなアミン誘導体である場合に
も当てはまる。
できる3〜7個の炭素原子を有するアルドースおよびケ
トースを意味する;これらはまたアミノ糖またはウロン
酸を含む。例としてはグルコース、マンノース、フルク
トース、ガラクトース、リボース、エリスロース、グリ
セルアルデヒド、セドヘプツロース、グルコサミン、ガ
ラクトサミン、グルクロン酸、ガラクツロン酸、グルコ
ン酸、ガラクトン酸またはマンノン酸を挙げることがで
きる。「二糖」は2つの糖単位からなるサッカリドを意
味する。
以上の糖のアセタール型結合により生成され、その結合
はα型またはβ型でありうる。糖間の結合は好ましくは
それぞれの糖の炭素原子1および炭素原子6、炭素原子
1および炭素原子2または炭素原子1および炭素原子4
を介して生成される。α型の糖間結合が好ましい。
は糖のOH基の水素原子上で起こる。本発明の化合物は
1個以上のホスフェート基を含むことができ、それはま
たホスフェート保護基で誘導化されうる。
ジルまたはヒドロキシプロピルニトリル(Houben-Weyl,
Methoden der Organischen Chemie, 12/1巻または
12/2巻;Teiheimer, Synthetic Methods of Organi
c Chemistry, 45巻)。
ばインシュリンレセプターをもはや所有しないラット脂
肪細胞を意味する。
特に薬学的に適用しうるまたは非毒性の塩を意味する。
このような塩は例えば、アルカリ金属またはアルカリ土
類金属例えばNa、K、MgおよびCaを用いて、そし
て生理学的に許容しうる有機アミン例えばトリエチルア
ミンおよびトリス(2−ヒドロキシエチル)アミンを用
いて、酸性基例えばカルボキシルを含む式Iの化合物に
より生成される。塩基性塩例えばアミノ基またはグアニ
ジノ基を含む式Iの化合物は無機酸例えば塩酸、硫酸ま
たはリン酸とともに、そして有機カルボン酸またはスル
ホン酸例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、
フマル酸、酒石酸およびp−トルエンスルホン酸ととも
に塩を生成する。等数の塩基性および酸性基を含む化合
物は中性塩を生成し、第3の塩成分を必要としない。
ボキシル基を含むセグメントまたはその活性化誘導体を
遊離窒素末端のアミノ基を含む適当なセグメントと反応
させること、またはb)ペプチドを段階的に合成するこ
とからなり、必要ならばa)またはb)にり得られた化
合物において他の官能基の保護のために一時的に導入さ
れた1個以上の保護基を除去し、そして所望ならば得ら
れた式Iの化合物をその生理学的に許容しうる塩に変換
することからなる式Iのペプチドの製造法に関する。
法、すなわち炭素末端部から段階的に、またはセグメン
トの結合により製造される(Houben-Weyl, Methoden de
r Organischen Chemie, 15/1,2巻)。ペプチドは
例えば混合無水物法により活性エステルまたはアジドを
介して、あるいはカルボジイミド法により特に反応を促
進しラセミ化を防止する物質例えば1−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール、N−ヒドロキシスクシンイミド、3−
ヒドロキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,2,3
−ベンゾトリアジンまたはN−ヒドロキシ−5−ノルボ
ルネン−2,3−ジカルボキシイミドを添加して、そし
てさらに−10℃〜溶媒の沸点の反応温度好ましくは−
5℃〜40℃において1−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルの活性誘導体またはリン酸、ホスホン酸およびホスフ
ィン酸の無水物を用いて結合させることができる。
ムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリド
ンまたはジメチルスルホキシドである。各成分の溶解度
が許容範囲ならば塩化メチレン、クロロホルムまたはテ
トラヒドロフランのような溶媒もまた使用することがで
きる。上記方法は例えばMeinhofer-Gross, “The Pepti
des", Academic Press, 1巻(1979年)に記載され
ている。
プチドの合成のために、必要ならばアミノ酸の側鎖の官
能基は適当な保護基(例えば、T.W. Greene, “Protect
iveGroups in Organic Synthesis"を参照)により追加
的に保護され、Arg(Tos)、 Arg(Mts)、 Ar
g(Mtr)、 Arg(PMV)、 Asp(OBzl)、As
p(OBut)、 Cys(4−MeBzl)、 Cys(Ac
m)、 Cys(SBut)、 Glu(OBzl)、 Glu(O
But)、 His(Tos)、 His(Fmoc)、 His
(Dnp)、 His(Trt)、 Lys(Cl−z)、 Lys
(Boc)、 Met(O)、 Ser(Bzl)、 Ser(Bu
t)、 Thr(Bzl)、 Thr(But)、Trp(Mt
s)、 Trp(CHO)、 Tyr(Br−Z)、 Tyr(Bz
l)またはTyr(But)が主として用いられる。
り除去することのできるベンジルオキシカルボニル
(Z)基、弱酸で除去することのできる2−(3,5−
ジメトキシフェニル)プロパ−2−イルオキシカルボニ
ル(Ddz)またはトリチル(Trt)基、および第2
アミンで除去することのできる9−フルオレニルメトキ
シカルボニル(Fmoc)基である。システインのSH
基は数多くの保護基でブロックすることができ、トリチ
ル(Trt)基およびS−t−ブチル(StBu)基が
好ましい。トリチル基はヨウ素での酸化により除去され
てシスチン化合物を生成し、または還元的な酸開裂によ
り除去されてシステイン化合物を生成しうる(Liebigs
Ann. Chem. 227〜247,1979年)。
フィンを用いて還元的に最良に除去される(Aust. J. C
hem. 19,2355〜2360,1966年)。側鎖
のOHおよびCOOH官能基は酸で除去することのでき
るt−ブチル(tBu)基により最良に保護される(Me
ienhofer-Gross,“The Peptides", 3巻もまた参照)。
される(H. Paulsen, Augew. Chem.Int. Ed. 21,p
155,1982年)。オリゴサッカリドの合成にはト
リクロロアセトイミデート法を使用するのが好ましい
〔R.R. Schmidt, Angew. Chem.Int. Ed. 25,212
〜235(1986年);T. Ogawa, Tetrahedron Lett.
31,2439〜2442(1990年)〕。
法(W. Bannwarth, Helv. Chim. Acta 70,175〜
186,1987年)により合成され、好ましくは第1
反応段階は式Iのペプチドのペプチド部分を用いて、そ
して第2反応段階はオリゴサッカリド部分を用いて行な
われる。
基が可能である:ベンジル、アセチル、ベンゾイル、ピ
バロイル、トリチル、t−ブチルジメチルシリル、ベン
ジリデンまたはイソプロピリデン保護基。
うる塩は主に、糖尿病またはインシュリン非依存型糖尿
病の治療のための医薬製剤中における活性成分として使
用される。
種の式Iの化合物および/または少なくとも1種のその
生理学的に許容しうる塩を溶解、アモルファスおよび/
または結晶形態で、好ましくはアモルファスおよび/ま
たは結晶形態で含有する医薬製剤に関する。
な保存剤、そして必要ならば適当な緩衝剤、さらにまた
貯蔵成分(すべて滅菌水溶液または懸濁液中)を含み、
約3.0〜9.0、好ましくは約5.0〜8.5のpHを有す
る注射液または懸濁液である。製剤のすべての構成成分
は活性成分を除けば製剤の賦形剤を構成する。
ース、マンニトール、NaClおよびカルシウムまたは
マグネシウム化合物例えばCaCl2またはMgCl2で
ある。好適な保存剤の例はフェノール、m−クレゾー
ル、ベンジルアルコールおよび/またはp−ヒドロキシ
安息香酸エステルである。
使用することのできる緩衝剤物質の例は酢酸ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウムまたはリン酸ナトリウムであ
る。pHを調整するのに好適な他の物質は生理学的に許容
しうる希酸(典型的にはHCl)またはアルカリ性溶液
(典型的にはNaOH)である。
せるために、修飾インシュリン(ヨーロッパ特許出願B
132 769および同B 132 770を参照)およ
び/または非修飾インシュリン、好ましくはボビン、ポ
ルシンまたはヒトインシュリン、特にヒトインシュリン
を加えることもできる。
および/または少なくとも1種のその生理学的に許容し
うる塩を、必要ならば修飾および/または非修飾インシ
ュリン(インシュリン誘導体)、生理学的に許容しうる
賦形剤、適当な添加剤および補助剤とともに、適当な投
与形態に変換することにより製造される。以下の実施例
を用いて本発明をさらに詳しく説明する。
n−NH−CH2−CH2OH 1a) Z−Asn−NH−CH2−CH2−OAc
(2) 8.0g(20.6ミリモル)のZ−AsnONp1を2
00mlのピリジンに溶解し、5g(81.8ミリモル)
のエタノールアミンおよび5mlのN−エチルモルホリン
を加えた。室温で16時間放置した後、50mlの無水酢
酸を5℃で撹拌しながら滴下して加えた。反応混合物を
さらに2時間室温で撹拌し、次いで高真空下で濃縮し
た。残留物を150mlの温メタノールに溶解し、溶液を
濃縮した。100mlの塩化メチレン/メタノール(1
5:1)および200mlのn−ヘプタン/酢酸エチル
(2:1)を加えた後、生成物が結晶化した。6.1g
(収率84%)の白色結晶が得られた(融点175
℃)。TLC〔塩化メチレン/メタノール(9:1)〕
Rf=0.7、C16H21N3O6(351.36)。
−OAc(3) 2.0gのパラジウム/木炭(10%Pd)を200ml
のメタノール/酢酸(1:1)における12.0g(3
4.0ミリモル)の2の溶液に加え、混合物を2時間室
温で水素添加した。溶液をシリカゲルで濾過し、濃縮
し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー〔塩
化メチレン/メタノール/濃アンモニア(30/5/
1)〕により精製した。7.3g(収率98%)の黄色
の油状物が得られた。TLC〔塩化メチレン/メタノー
ル/濃アンモニア(30/5/1)〕R f=0.5、C8
H15N3O4(217.23)。
sn−NH−CH2−CH2−OAc(4) 1.5g(4.5ミリモル)のTOTU 1〔O−(シア
ノ(エトキシカルボニル)メチリデン)アミノ−1,1,
3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレー
ト〕、0.64g(4.5ミリモル)のオキシム〔エチル
(ヒドロキシイミノ)シアノアセテート〕および1.7m
l(13.5ミリモル)のN−エチルモルホリンをDMF
における0.8g(3.7ミリモル)の3および2.8g
(4.5ミリモル)のTrt−Cys−(Trt)−O
Hの溶液に0℃で撹拌しながら加え、混合物を2時間0
℃で撹拌した。200mlの酢酸エチルを加えた後、混合
物を飽和NaHCO3溶液で3回洗浄し、MgSO4で乾
燥し、そして濃縮した。残留物をn−ヘプタン/酢酸エ
チル(6:1)で摩砕した。2.2g(収率74%)の
白色結晶が得られた。融点185℃、TLC〔塩化メチ
レン/メタノール(15:1)〕Rf=0.4、C49H48
N4O5S(805.0)。
−NH−CH2−CH2OH(5) 4.0g(5.0ミリモル)の4を200mlのCH2Cl2
に溶解した。4mlの水および3mlのトリフルオロ酢酸を
加えた。15分後、混合物を飽和NaHCO3溶液で3
回洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。残留
物を50mlの無水メタノールに溶解し、0.5mlの1M
ナトリウムメタノラート溶液を滴下して加えた。15分
後、50mlの塩化メチレンを加え、混合物をシリカゲル
で濾過した。溶媒を濃縮した後、残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー〔塩化メチレン/メタノール(9:
1)〕により精製した。2.2g(収率85%)の白色
のアモルファス固体が得られた。TLC〔塩化メチレン
/メタノール(5:1)〕R f=0.7、C28H32N4O4
S(520.6)。
ys−(Trt)−Asn−NH−CH2−CH2OH
(6)4 の製造と同様にして、2.2g(4.2ミリモル)の
5、2.1g(5.5ミリモル)のBoc−Tyr−(B
oc)−OH、1.8g(5.5ミリモル)のTOTU、
0.8g(5.5ミリモル)のオキシムおよび1.4ml
(11ミリモル)のN−エチルモルホリンを反応させ
た。2.6g(収率70%)の白色結晶を得た。融点1
69〜170℃、TLC〔塩化メチレン/メタノール
(15:1)〕R f=0.3、C47H57N5O10S(88
4.07)。
H−CH2−CH2OH(7) 2.0g(2.3ミリモル)の6を10mlのトリフルオロ
酢酸および10mlのエチルメルカプタンの混合物に溶解
した。4時間後、反応混合物を100mlの水に注ぎ込ん
だ。水相をエーテルで3回抽出し、そして水相を濃縮し
た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー〔塩化メチ
レン/メタノール/濃アンモニア(30/15/5)〕
により精製した。収量0.85g(85%)。TLC
〔塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア(30/1
5/5)〕Rf=0.3、C18H27N 5O6S(441.5
1)、MS(M+H+)=442.5。
snNH−CH2−CH2−O−PO(OH)−O−6M
anα1−OMe 14a) Trt−Cys−(Trt)−AsnNH−
CH2−CH2−O−PO(O−CH2−CH2−CN)−
O−6Man(2,3,4−トリベンジル)α1−OMe
(8)(Meはメチル基であり、Manはマンノース残
基である)1.1g(2.37ミリモル)のメチル−2,
3,4−トリ−O−ベンジル−α−D−マンノピラノシ
ド〔A. Vasella, Helv. Chim. Acta 62,2400〜
2410(1979年)〕を15mlの乾燥アセトニトリ
ルに溶解した。1.36g(4.50ミリモル)のビス
(ジイソプロピルアミノ)(2−シアノエトキシ)ホス
フィン(Aldrich社製)および170mg(2.40ミリモ
ル)のテトラゾール(酢酸エチルから2回再結晶した)
を加えた。20分後、混合物をn−ヘプタン/酢酸エチ
ル(2:1)を用いて少量のシリカゲルで濾過し、濾液
を濃縮した。
アセトニトリルおよび8mlの乾燥塩化メチレンに溶解
し、5mlの乾燥テトラヒドロフランにおける1.5g
(1.97ミリモル)のTrt−Cys−(Trt)−
AsnNH−CH2−CH2−OHの溶液を加えた。17
5mg(2.5ミリモル)のテトラゾールを加えた後、溶
液を2時間室温で放置した。次に、塩化メチレン/メタ
ノール(15:1)を用いて少量のシリカゲルでそれを
濾過し、濾液を濃縮した(3gの粗生成物)。
し、0℃まで冷却した。500mgのメタクロロ過安息香
酸を加えた後、混合物を20分間20℃で撹拌し、20
0mlの塩化メチレンで希釈し、そして飽和NaHCO3
溶液で3回洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾
過し、濃縮し、そしてその残留物をフラッシュクロマト
グラフィー〔塩化メチレン/メタノール(15:1)〕
により精製した。収量1.2g(3段階にわたって45
%)。薄層クロマトグラフィー(TLC)〔塩化メチレ
ン/メタノール(15:1)〕Rf=0.3、C78H80N
5O12PS(1342.61)、MS(M+Li+)=1
348.4。
n−NH−CH2−CH2−O−PO(O−CH2−CH2
−CN)−O−6Man(2,3,4−トリベンジル)α
1−OMe(9) 1.2g(0.89ミリモル)の8を70mlの塩化メチレ
ンに溶解した。1mlの水および1mlのトリフルオロ酢酸
を加えた。15分後、混合物を飽和NaHCO 3溶液で
3回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物を
フラッシュクロマトグラフィー〔塩化メチレン/メタノ
ール(15:1)〕により精製した。収量0.79g
(80%)、TLC〔塩化メチレン/メタノール(9:
1)〕Rf=0.60、C59H66N5O12PS(1100.
28)、MS(M+Li+)=1106.4。
−(Trt)−AsnNH−CH2−CH2−O−PO
(O−CH2−CH2−CN)−O−6Man(2,3,4
−トリベンジル)−α1−OMe(10)4 の製造(実施例1c)と同様にして300mg(0.2
7ミリモル)の9、325mg(0.80ミリモル)のZ
−Tyr−(Bn)−OH(Bachem)、260mg(0.
80ミリモル)のTOTU、115mg(0.80ミリモ
ル)のオキシムおよび0.3ml(2.5ミリモル)のN−
エチルモルホリンを反応させた。320mg(収率79
%)の白色固体を得た。TLC〔塩化メチレン/メタノ
ール(9:1)〕Rf=0.65。
H−CH2−CH2−O−PO(OH)−O−6Manα
1−OMe(11) 40mlのアンモニアを−78℃で液化し、100mgのナ
トリウムを加えた。15分間撹拌した後、20mlの乾燥
テトラヒドロフラン(THF)を加えた。次に10mlの
乾燥THFにおける120mg(0.080ミリモル)の
10の溶液を滴下して加えた。溶液を−78℃で30分
間撹拌した。青色が消えるまで塩化アンモニウムを加え
て処理した。次に20mlのメタノールおよび10mlの水
を注意深く加えた。溶液を濃縮し、残留物をフラッシュ
クロマトグラフィー〔塩化メチレン/メタノール/濃ア
ンモニア(3:3:1)〕により精製した。40mg(収
率71%)の白色固体が得られた。TLC〔塩化メチレ
ン/メタノール/濃アンモニア(3:3:1)〕Rf=
0.2〜0.3、C25H40N5O14PS(697.68)、
MS(M+H+)=698.3。
記の化合物を製造した。
単離したラットの脂肪細胞および横隔膜断片を用いて測
定した。
た:精巣上体の脂肪組織(ウィスターラット、160〜
180g、食事制限なし)をコラゲナーゼで消化し、得
られた単離脂肪細胞を浮遊により数回洗浄した。 ラットの横隔膜断片の調製:数回洗浄した半横隔膜(ウ
ィスターラット、60〜70g、食事制限なし)から小
組織片(直径5mm)をパンチで切除した。
ースのグリコーゲンへの変換からなり、機能性インシュ
リンシグナル伝送カスケードを含む、筋細胞におけるイ
ンシュリン刺激性グリコーゲン合成を測定する。
ライト緩衝剤(KRH緩衝剤)により、インシュリンま
たは本発明のペプチドの存在下または非存在下、50μ
MD−〔U−14C〕グルコースとともに37℃で15分
間インキュベートした。培地を吸引濾過し、組織片を激
しく洗浄し、−70℃で凍結し、次いでポリトロン微粉
砕機により2℃で均質化した。ホモジネートを遠心分離
し(2000g)、上澄み液をピペットで濾紙上に移し
た。生成したグリコーゲンを測定するために、濾紙をト
リクロロ酢酸(TCA)(5%)中に移し、エタノール
およびアセトンで洗浄し、乾燥し、そしてその放射能を
シンチレーション測定(〔14C〕グリコーゲン〔dpm
×10-3〕)により測定した。
ロール−3−P合成、エステル化)/リン脂質/脂肪酸
合成を必要とし、インシュリンシグナル伝送カスケード
を含む、グルコースのトルエン溶解性生成物(トリグリ
セリド、リン脂質、脂肪酸)へのインシュリン刺激性変
換を測定する。
インシュリンまたは本発明のペプチドの存在下または不
存在下、D−〔3−3H〕グルコース(最終濃度0.2ミ
リMまたは1ミリM)とともに37℃で90分間インキ
ュベートした。トルエン溶解性シンチレーションカクテ
ル(scintillation cocktail)の添加により、細胞を消
化し、そして脂質を水溶性生成物およびインキュベーシ
ョン培地から分離した。相分離後、脂質中に取り込まれ
た放射能を、水相を除去することなく直接のシンチレー
ション測定(〔3H〕脂質〔dpm×10-3〕)により
測定した。
を均質化用緩衝剤(20ミリMトリヒドロキシアミノメ
タン(トリス)/HCl、pH7.4、1ミリM、4℃、
EDTA、0.25Mスクロース)で2回洗浄し、次い
でこれらを20mlの同緩衝剤で均質化(テフロン乳棒を
用いたガラスホモジナイザー)することにより得られ
た。
g、15分)し、沈降物を同緩衝剤で懸濁し、そして再
び遠心分離した。沈降物を5mlの均質化用緩衝剤で懸濁
し、スクロースクッション(1.12Mスクロース、2
0ミリMトリス/HCl、pH7.4、1ミリM EDT
A)上に層をなした;遠心分離(100,000×g、
70分)後、形質膜小胞を含む中間層をシリンジで取り
出し、45mlの緩衝剤で希釈し、再び遠心分離(48,
000×g、45分)した。沈降物を10mlの緩衝剤で
懸濁し、再び遠心分離し、そして3mlの緩衝剤中で再び
懸濁した。
本発明のペプチドの存在下または不存在下、25℃で3
0分間インキュベートした。次に、小胞を50μM D
−〔3−3H〕グルコースおよび同じ比放射能のL−
〔1−14C〕グルコースとともに25℃で10秒間イン
キュベートした。混合物をニトロセルロースフィルター
で迅速吸収濾過した。フィルターをたっぷりと洗浄し、
乾燥した。その放射能は液体シンチレーション測定によ
り測定した。輸送比(D−〔3H〕グルコース/L−〔
14C〕グルコース〔dpm×10-3〕)は〔3H〕およ
び〔14C〕の放射能の差として計算した。
パーセントで示す。ヒトインシュリン(HI)の作用の
値を100%とする。使用した本発明まペプチドの濃度
データは最大HI作用が25%または20%に到達した
時の濃度。
Claims (6)
- 【請求項1】 インシュリン様作用を有する式I 【化1】 [式中、 Cはa)水素原子、または b)Tyr、Asn、Phe、Nal、D−Tyr、D
−Asnおよび3−(チエン−2−イル)アラニン(これ
らは直鎖状または分枝鎖状の−CO−(C1−C8)−アル
キルで置換されていてもよい)から選ばれるアミノ酸、 Dは、a)Asp、Asn、D−Asp、D−Asn、
TyrおよびD−Tyrから選ばれるアミノ酸、または
b)共有結合、 Eはa)−OH、 b)−NH−(CH2)n−NR5 2 (ここでR5は同一
の、または異なって、1)水素原子、または2)1〜6
個の糖残基であり、nは0〜6の整数である)、または c)−NH−(CH2)m−R6−R7(ここでR6は1)−
O−または2)−O−P(=O)(OH)−O−であり、R
7は1)水素原子、2)メチル基で置換されていてもよ
い1〜6個の糖残基または3)−(CH2)m−CNであ
り、そしてmは0〜4の整数である)であり、 R1は=Oであり、 R2はa)硫黄保護基または b)水素原子であり、 R3およびR4は水素原子であり、そしてwは1または2
の整数である] のペプチド、その立体異性体、またはその生理学的に許
容しうる塩[但し、式Iのペプチドのすべてのアミノ酸
が未置換の場合、および式X−C−Cys−D(式中C
はTyr、PheまたはNalであり、DはAsp、A
sn、D−Asp、D−Asn、β−AlaまたはAz
agly−NH2であり、そしてXは水素または(C1−
C18)−アルキル−COである)で表される場合を除
く]。 - 【請求項2】 CがTyr、Asn、D−Tyr、D−
Asn、3−(チエン−2−イル)アラニンまたはPh
eからなる群より選択される残基であり、DがAsn、
Tyr、D−AsnまたはD−Tyrからなる群より選
択される残基であり、Eがエチレンジアミンまたはエタ
ノールアミンからなる群より選択される基であり、wが
1または2であり、R1が=Oであり、そしてR2が水素
原子またはメチルである請求項1記載のペプチド、その
立体異性体または生理学的に許容しうる塩。 - 【請求項3】 CがTyr、D−TyrまたはAsnか
らなる群より選択される残基であり、DがAsn、D−
Asnまたは共有結合からなる群より選択される残基で
あり、Eがa)エチレンジアミンまたはb)−NH−
(CH2)m−R6−R7(ここでR6は1)−O−または
2)−O−P(=O)(OH)−O−であり、そしてR7は
1)水素原子、2)マンノース、または3)それぞれ独
立してメチル、マンノース、ジマンノース、ガラクトー
スもしくはジガラクトースにより一置換から四置換まで
されたマンノースである)であり、R1が=Oであり、
R2、R3およびR4がすべて水素原子であり、そしてw
が1である請求項1または2記載のペプチド、その立体
異性体または生理学的に許容しうる塩。 - 【請求項4】 a)遊離炭素末端のカルボキシル基を含
むセグメントまたはその活性化誘導体を遊離窒素末端の
アミノ基を含む適当なセグメントと反応させること、ま
たはb)ペプチドを段階的に合成することからなり、必
要ならばa)またはb)により得られた化合物において
1個以上の保護基を除去し、そして所望ならば得られた
式Iの化合物をその生理学的に許容しうる塩に変換する
ことからなる、請求項1〜3の何れかの項に記載の式I
のペプチドの製造法。 - 【請求項5】 有効量の少なくとも1種の請求項1〜3
の何れかの項に記載の式Iのペプチドを溶解、アモルフ
ァスまたは結晶形態で含有する糖尿病治療用医薬製剤。 - 【請求項6】 少なくとも1種の修飾もしくは非修飾イ
ンシュリンまたはインシュリン誘導体を含有する請求項
5記載の糖尿病治療用医薬製剤。
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