LU86697A1 - Nouveaux derives de la calcitonine,leur preparation et leur utilisation comme medicaments - Google Patents
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Description
-V
- 1 -
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la calcitonine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
L'invention concerne en particulier les composés de for-
5 mule I
Yi h I1 |2
R-(NH-CH-C0)n-A6-NH-CH-C0-A8-A9-Z-ProNH2 I
10 dans laquelle R représente H ou un groupe R'CO, R'CO représentant le reste acyle d'un acide carboxylique,
Yl représente le reste situé sur l'atome de carbone a d'un 15 a-ami no-acide, Y 2 représente le reste situé sur l'atome de carbone a d'un a-ami no-acide, ou un reste de formule -ch?-s-s-ch9-ch-cooh L I NH0 20 2 -CH2-S-S-CH2-CH2-C00H, -(CH2)p-COOK 0(j -CH2-S-Y3, Y3 représente un groupe alkyle en C1-C4, un groupe benzyle éventuellement substitué par un groupe méthyle ou méthoxy, ou un 25 groupe CH3CO-NH-CH2-, n signifie un nombre de 1 a 4,
Ag représente un groupe Thr ou D-Thr, p signifie un nombre de 3 a 5,
As représente le reste aminoacyle d'un L-a-amino-acide neutre et 30 lipophile,
Ag représente le reste aminoacyle d'un L- ou D-α-amino-acide neutre et lipophile, Z représente le reste polypeptidique correspondant à la séquence 10 a 31 d'une calcitonine naturelle ou d'un de ses 35 dérivés ou analogues possédant une action hypocalcémiante,
•V
- 2 - les restes Υχ, lorsque n est supérieur à 1, pouvant être identiques ou différents et tous les restes amino-acides, a l'exception du reste Ag, pouvant avoir, indépendamment les uns des autres, la configuration L ou D, et 5 le reste aminoacyle N-terminal ne pouvant signifier le groupe H-Cys lorsque Y2 représente un groupe -CH2SH et n signifie 4, et les sels et les complexes de ces composés.
Dans la formule I, Z représente les restes peptidiques des séquences 10 a 31 présentes dans les différentes calcitonines con-10 nues, par exemple la calcitonine humaine, la calcitonine de saumon, d'anguille, des bovins, du mouton, de poulet, de rat ou de porc, ainsi que leurs dérivés et analogues qui ont une action hypocalcé-miante, par exemple comme décrit dans les essais ci-après ou qui présentent une activité semblable a celle de la calcitonine. Par 15 dérivés et analogues des calcitonines mentionnées ci-dessus, on entend en particulier les calcitonines naturelles, dans lesquelles un ou plusieurs restes d'amino-acides sont remplacés par un ou plusieurs autres restes d1amino-acides, ou bien le pont S-S est remplacé par un pont alkylène, ou dans lesquelles un ou plusieurs 20 amino-acides ont été supprimés. Le reste peptidique Z représente avantageusement un reste de 22 amino-acides; il peut cependant contenir un plus petit nombre d'amino-acides lorsque un ou plusieurs restes amino-acides (dérivés désaminoacyle) sont supprimés.
Les composés de formule I préférés sont ceux dans lesquels 25 Z représente a) Gly-Thr-Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Phe-His-Thr-Phe-Pro-Gln-Thr-Al a-Π e-Gly-Val-Gly-Al a b) Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-Gly-Thr 30 c) Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-
Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr.
Les composés de formule I particulièrement préférés sont ceux dans lesquels Z a la signification donnée précédemment sous b) ou c), spécialement sous c).
"λ - 3 -
Le reste R'CO représente avantageusement un reste acyle d'un acide carboxylique aliphatique, cycloaliphatique, aromatique ou hétérocyclique. R' représente de préférence: a) un un groupe alkyle en C1-C17, en particulier un groupe alkyle 5 en C3-C9, de préférence saturé, b') un groupe cycloalkyle en C5-C7 ou (cycloalkyl en C5-C7)-alkyle en C1-C2, c') un groupe adamantyle, adamantylméthyle ou adamantyléthyle, ou d') un groupe phényle, benzyle ou phényléthyle.
10 Les restes alkyle, cycloalkyle ou phényle peuvent être substitués; comme substituants, on peut citer par exemple les halogènes ayant par exemple un nombre atomique compris entre 9 et 35 et les groupes nitro, OH, alcoxy, etc. De préférence, ces restes ne comportent qu'un seul substituant.
15 Le reste R'CO peut par exemple signifier le reste α-désamino d'un ot-ami no-acide naturel.
R' signifie de préférence a'), b') ou c').
L' α-amino-acide correspondant a Yi et Y2 est de préférence un α-amino-acide naturel. L'a-amino-acide peut également être 20 par exemple la 3-cyclohéxylalanine ou l'acide a-aminoisobutyrique.
Lorsque n signifie 4, a") le reste acylamino N-terminal (correspondant au second ami no-acide de la calcitonine naturelle) représente de préférence un groupe Ser, Gly ou Al a, 25 b") le second reste aminoacyle (correspondant au troisième amino- acide de la calcitonine naturelle) représente de préférence un groupe Asn ou Ser, c") le troisième reste aminoacyle (correspondant au quatrième amino-acide de la calcitonine naturelle) représente de préfé-30 rence un groupe Leu, Asn, Ser, Phe, D-Leu ou le reste de la cyclohéxylalanine, d") le quatrième reste aminoacyle (correspondant au cinquième amino-acide de la calcitonine naturelle) représente de préférence un groupe Ser ou Ala.
- 4 -
Lorsque n signifie 3, le reste aminoacyle N-terminal ainsi que le deuxième et le troisième reste aminoacyle ont de préférence les significations b"), c") et d") respectivement.
Lorsque n signifie 2, le reste aminoacyle N-terminal et le 5 deuxième reste aminoacyle ont de préférence les significations c") et d") respectivement.
Lorsque n signifie 1, le reste aminoacyle N-terminal représente de préférence un groupe Ser ou Al a.
Ag représente de préférence un groupe Thr.
10 J2
Le reste -NH-CH-CO- signifie de préférence un groupe Cys, un dérivé de la cystéine tel que défini précédemment pour Y2 ou un reste α-aminoacyle neutre et lipophile, en particulier un groupe Ala ou un reste a-aminoacyle neutre et lipophile, spécialement un 15 groupe Ala. Le reste amino-acyle terminal se réfère à R ou au reste R-(MH-CHY1-C0)- .
As représente de préférence le reste aminoacyle d'un α-amino-acide neutre et lipophile, en particulier un groupe Val ou Gly.
2q Ag représente de préférence le reste aminoacyle d'un α-amino-acide neutre et lipophile, en particulier un groupe Leu ou Phe.
n signifie de préférence 2 et R représente un groupe H ou R'CO, ou en particulier n signifie 1 et R représente un groupe 25 R'CO.
Tous les restes amino-acides ont de préférence la configu- r ation L.
Un groupe de composés correspond a la formule Ip
CH.-Y1- C00H
1 1 2 i 30 H-X -Asn-Leu-Ser-Thr-NH-CH-CO-Z -Pro-NHg Ip * dans laquelle χΐ représente un groupe Gly ou Ser, γΐ représente un groupe (CH2)4 ou -S-S-CH2-CH-, NH2 - 5 - ce dernier reste étant lié par l'atome S terminal au groupe -CH2" adjacent dans la formule Ip, et il représente un reste polypeptidique constitué de 24 ami no-acides correspondant a la séquence 8 à 31 d'une calcitonine 5 naturelle ou d'un de ses dérivés ou analogues présentant une activité hypocalcêmiante, et tous les restes amino-acides, y compris ceux qui se trouvent aux positions signalées par un astérisque, ont la configuration L.
De préférence, χΐ représente un reste Ser; ou Yl repré-10 sente un groupe -S-S-CH2-CH-, ou bien NH2 il signifie Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-61n-
Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr.
Sont également préférés les composés dans lesquels 15 a) X = Gly, Z = Met-Leu-Gly-Thr-Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Phe-His-Thr-Phe-Pro-Gln-Thr-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala, b) X = Ser, Z = Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-20 Tyr-Pro-Arg-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-Gly-Thr.
Un autre groupe de composés correspond a la formule Ipa y.' y,, Ί' ' 1 I 1 H-X"-(CH-C0)m-(NH-CH-C0)n-Thr-NH-CH-C0-Z''-Pro-NHg Ipa 25 dans laquelle X" représente un groupe NH ou une liaison, toutefois uniquement une liaison lorsque m" = 0,
Yl" représente le reste situé sur l'atome de carbone a d'un 30 α-amino-acide naturel, Y2" représente le reste situé sur l'atome de carbone a d'un α-amino-acide, ou un groupe -CH2-S-S-CH2-CH-COOH, NH2 -CH2-S-S-CH2-CH2-COOH, -(CH2)p"-C00H ou -CH2-S-Y3"» - 6 - Y3" représente un groupe alkyle en C1-C4, m" signifie 0 ou 1, n" signifie un nombre de 0 a 3, P" signifie un nombre de 3 a 5, et 5 Z" représente le reste polypeptidique constitué de 24 amino-acides correspondant à la séquence 8 a 31 d'une calcitonine naturelle ou d'un de ses dérivés ou analogues présentant une activité hypocalcémiante, les 1 a 4 restes Υχ" dans la formule Ipa pouvant être identiques ou 10 différents et tous les ami no-acides de la formule Ipa pouvant indépendamment avoir la configuration L ou D.
Dans un groupe de composés, Z" a les significations suivantes: a) Met-Leu-Gly-Thr-Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Phe-Hi s-Thr-Phe- 15 Pro-Gln-Thr-Ala-I1e-Gly-Val-Gly-Ala, b) Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-Hi s-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-Gly-Thr, ou c) Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-GLu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr.
20 Dans la formule Ipa, le reste Y·· Y'» I1 |1 H-X''-(CH-CO) -(NH-CH-CO) - FÏ1* ' η i» représente de préférence un groupe 25 Υχ" Υχ" H-X"-(CH-C0)m"-(NH-CH-C0)n"1-Ser-dans lequel n"' signifie de 0 a 2, ou un groupe Yl" Yl" 30 H-X-(CH-C0)m"-(NH-!:H-C0)n,l,,-Leu-Ser-, où n"" signifie 0 ou 1, et les restes Υχ" représentent de préférence un groupe CH2OH, (CH3)2CH-CH2 ou CH2-CONH2· - 7 -
Un composé de formule I sous forme libre peut être un composé sous forme de base libre ou, lorsqu'un groupe acide est présent, sous forme d'acide libre.
Les polypeptides de l'invention peuvent exister sous forme 5 de sels ou sous forme de complexes. Les sels d'addition d'acides peuvent être ceux formés par exemple avec des acides organiques, y compris des acides polymères, et des acides minéraux. De tels sels d'addition d'acides comprennent notamment les chlorhydrates et les acétates. Par complexes, on entend des composés du type connu, for-10 més a partir des composés de formule I par addition de substances minérales, par exemple des sels ou des hydroxydes minéraux comme les sels de Ca et de Zn, et/ou par addition de substances organiques polymères.
La présente invention a également pour objet un procédé de 15 préparation des composés de formule I. Ces composés peuvent être préparés selon les méthodes connues dans la chimie des peptides, par exemple selon un procédé comprenant: a) l'élimination d'au moins un groupe protecteur dans un polypeptide ayant la séquence indiquée dans la formule I, sous 20 forme protégée, b) le couplage de deux unités peptidiques par une liaison ami de, chacune de ces unités contenant au moins un amino-acide tel que défini dans la formule I ou un de ses dérivés, sous forme protégée ou non protégée, les unités peptidiques étant telles 25 qu'on obtient un polypeptide ayant la séquence indiquée dans la formule I, sous forme protégée ou non, et, si nécessaire, la mise en oeuvre du procédé décrit sous a), c) pour la préparation d'un composé de formule I ayant un groupe terminal R'CO-, la réaction d'un peptide protégé ayant la sé- 30 quence indiquée dans la formule I, sous forme'protégée ou non, avec un acide de formule R'COOH ou l'un de ses dérivés réactifs et, si nécessaire, la mise en oeuvre du procédé décrit sous a), d) pour la préparation de composés de formule I, dans laquelle Y2 35 représente un groupe -CH2-S-S-CH2-CH-COOH ou NH2 - 8 -
-CH2-S-S-CH2-CH2-C00Hisoit la réaction d'un composé de formule II
ΥΊ CH,-SH
I 1 » 1
5 R-(NH-CH-C0)n-A6-NH-CH-C0-A8-Ag-Z-ProNH2 II
sous forme protégée ou non protégée, avec un composé de formule III
CH,-S-R.
ίο * 2 1 R2-CH-C0R3 iii dans laquelle représente un groupe qui facilite la formation d'un pont 15 -S-S- avec l'atome de soufre du groupe CH2SH dans le poly peptide de formule II, R2 représente l'hydrogène, un groupe amino ou un groupe amino protégé, et R3 représente un groupe OH ou un groupe protecteur du groupe 20 carboxy,
soit la réaction d'un composé de formule IV
Yi CH,-SR, I 1 j 2 1
R-(NH-CH-C0)n-A6-NH-CH-C0-A8-A9-Z-ProNH2 iV
25 sous forme protégée ou non protégée, formule dans laquelle Ri est tel que défini ci-dessus,
avec un composé de formule V
CH,-SH I ù 30 R2-ch-cor3 y et éventuellement la mise en oeuvre du procédé décrit sous a), et, si nécessaire, la transformation en forme libre, en sel d'addition d'acide ou en complexe du polypeptide résultant.
- 9 -
Le procédé décrit ci-dessus peut par exemple être effectué de façon analogue aux procédés décrits dans les exemples ci-après. Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite en particulier, cela signifie que les composés sont connus ou qu'ils 5 peuvent être préparés et purifiés selon les méthodes connues dans la technique.
Les produits finals de formule I peuvent également être purifiés selon les méthodes classiques, de façon qu'ils contiennent moins de 5 % de polypeptides secondaires.
10 Les polypeptides utilisés comme produits de départ pour les procédés a) et b) peuvent aussi être préparés selon les méthodes connues, en solution ou selon le procédé en phase solide.
La préparation d'unités peptidiques contenant un groupe -CH2-S-S-CH2-CH2-COOH ou CH2-S-$-CH2-CH(NH2)-C00H comme reste Y2, 15 peut être effectuée de manière analogue au procédé d) décrit précédemment.
Dans ce procédé d), on peut utiliser des composés de formule III ou IV dans lesquels Ri représente des restes connus qui réagissent avec les thiols en formant une liaison S-S. Ri repré-20 sente en particulier un groupe S-alkyle, S-COO-alkyle, .s ou -S-SO3-. Dans ces restes, le groupe alkyle représente en particulier un groupe alkyle en C1-C4. L'incorporation de ces restes dans les composés possédant des groupes SH libres a lieu de manière analogue aux méthodes connues dans la chimie du soufre.
25 Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, les températures sont données en degrés Celsius et les valeurs [a]2° sont non corrigées. On utilise les abréviations suivantes: C0- 30 Aib = reste de 11 acide α-aminoisobutyrique (CH3)2~C0 ''nh-
Boc = tert.-butoxycarbonyle
But = tert.-butyle
Fmoc = 9-fluorénylméthoxycarbonyle 35 Scm = méthoxycarbonylsulfênyle - 10 -
Trt = trityle
Asu = acide a-aminosubérique Cys (Me) = S-méthylcystéine Acm = acétoamidomêthyle 5 CO-
Cha = reste de la 3-cyclohéxylalanine C6Hil-CH2-CH^ DCCI = dicyclohexylcarbodiimide NH- DMF = diméthylformamide DCM = dichlorométhane 10 Sauf indication contraire, tous les peptides sont obtenus sous forme de polyacétates polyhydratés, avec une teneur en peptide comprise entre 70 et 90 %. L'analyse HPLC révèle que les polypeptides contiennent moins de 5 % d'autres peptides.
Le symbole "F" indique la proportion de polypeptides (= 15 teneur en polypeptides) dans les produits obtenus (F = 1 correspond à 100%), la différence entre 1 et 100 % étant constituée par de l'acide acétique et de l'eau.
f->
Exemple 1: H-Leu-Ser-Thr-Cys (H-Cys-OH)-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-G1 n- G1u-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-20 Thr-Gly—Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 a) Fmoc-Leu-Ser(But)-Thr(But)-Cys(SBut)-Val-Leu-0CH2-phényl-(p)0ÇH2-c°(polystyrène-l%-diviny]-benzène________________
On laisse gonfler 1 g de p-hydroxyméthyl-phénoxyméthyl-co(polystyrène-l%-divinyl-benzène) dans un mélange 1:4 (vol./vol.) 25 de diméthylformamide/chlorure de méthylène, puis on filtre et on mélange avec une solution constituée de 0,74 g de Fmoc-Leucine et de 0,19 g de 1-hydroxybenzotriazole dans 5 ml du mélange de solvants indiqué ci-dessus. On ajoute ensuite 0,43 g de dicyclohéxyl-carbodiimide et 85 mg de 4-diméthylaminopyridine, chaque produit 30 étant dissous dans 5 ml du même mélange de solvants.
On agite le mélange pendant 16 heures à 20°, on le filtre et on le lave avec le mélange de solvants, puis avec du diméthyl-formamide. On obtient le Fmoc-Leu-0CH2-phényl-(p)-0CH2“co(P°^- - 11 - styrène-156-divinylbenzène). Après avoir éliminé le groupe Fmoc par traitement (10 minutes) avec le mélange pipéridine/diméthyl-formamide (1:4, vol./vol.) et avoir lavé le mélange avec du diméthylformamide, on ajoute les produits de réaction suivants, 5 chacun dans 5 ml de diméthylformamide: 0,71 g de Fmoc-valine, 0,28 g de 1-hydroxy-benzotriazole et 0,32 ml de diisopropylcarbo-diimide, et on agite le mélange pendant trois quarts d'heure. On effectue les mêmes réactions (élimination du groupe Fmoc, couplage du Fmoc-ami no-acide suivant) dans 1'ordre:Fmoc-Cys(SBut)-OH 10 (0,9 g), Fmoc-ThrtButJ-OH (0,83 g), Fmoc-Ser(But)-0H (0,8 g) et
Fmoc-Leu-0H (0,74 g). Après chaque couplage, on vérifie au moyen du test à la ninhydrine que le couplage a bien eu lieu.
On obtient le composé du titre,
b) Fmoc-Leu-Ser-Thr-Cys(SBut]-yal-Leu-OH
15 On agite 1,2 g de Fmoc-Leu-Ser(But)-Thr(But)-Cys(SBut)-
Val-Leu-0CH2-phényl-0CH2-co(polystyrène-l%-divinylbenzène) (environ 0,4 mmole peptide/g) pendant 1 heure dans 10 ml d'un mélange composé a parts égales en volume d'acide trifluoroacétique et de chlorure cfe méthylène. On filtre le mélange, on lave la résine rési-20 duelle avec un mélange a parts égales d'acide trifluoroacétique et de chlorure de méthylène, puis avec du chlorure de méthylène, on concentre le filtrat sous vide et on fait précipiter avec 25 ml d'éther. On lave le précipité avec de l'éther et on le sèche sous vide. On obtient le composé du titre.
25 c) Fmoc-Leu-Ser-Thr-Cys(SBut)-Va1-Leu-Gly-Lys(Boc)-Leu-Ser-Gln-
Glu(OBut)-Leu-His-Lys(Boc)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn- Ι!]Πι!?1^駧Π:§!^ιΙ--γΕ!;2:!^2_________________________________
On dissout 1,0 g du produit de l'étape b) dans 15 ml de diméthylformamide, puis on ajoute 2,3 g de H-Gly-Lys(Boc)-Leu-Ser-30 G1n-Glu(OBut)-Leu-Hi s-Lys(Boc)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-
Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2, 0,33 g de 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-l,2,3-benzotriazine et 0,31 g de dicyclohéxylcarbodiimide, et i - 12 - on agite le mélange pendant 16 heures a 25°. Ce dernier est filtré, le filtrat est évaporé a sec, le résidu est lavé avec de l'éther, du chloroforme, de l'acétone et séché sous vide. On obtient le composé du titre.
5 d) H-Leu-Ser-Thr-Cys($But)-Val-Leu-Gly-Lys(Boc)-Leu-Ser-Gln- G1u(OBut)-Leu-His-Lys(Boc)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn- TÎ}ri01^z§§ÎTz51^iIb3CzEî22z^y2j_5Sëî5ή_______________________
On dissout 0,8 g du peptide protégé de l'étape c) dans un mélange 1:4 en volume de pi péri di ne et de diméthylformamide, et 10 on agite pendant 10 minutes. Après évaporation sous pression réduite a 25°, on dissout le résidu dans 4 ml de diméthylformamide.
On ajoute 50 pi d'acide acétique glacial et on verse la solution dans 80 ml d'éther. On essore le produit qui a précipité, on le lave a l'éther et on le sèche sous vide a 20e. On obtient le compo-15 sé du titre.
e) H-Leu-Ser-Thr-Cys(H)-Val-Leu-Gly-Lys(Boc)-Leu-Ser-Gln-Glu- (OBu*)-Leu-His-Lys(Boc)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-G1 ^-§§γ-61υ-ΤΗγ-Ργο-ΝΗ2^_ a.ǧtate____________________________
On dissout 0,46 g du peptide de l'étape d) dans 2,5 ml de 20 trifluoroéthanol et on mélange sous argon avec 0,69 ml de tributyl-phosphine. On agite la solution pendant 30 minutes a 20e, puis on la verse, toujours sous argon, dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on centrifuge. Le précipité est mis en suspension dans de l'acétate d'éthyle et a nouveau centrifugé. Le résidu humide (composé du 25 titre) est utilisé immédiatement tel quel dans la réaction suivante.
f) Boc-Cys(Scm)-OH,_sel_de_dicyclohéxy]ammonium
Une solution refroidie a -5° et composée de 1,39 g de Boc-Cys(Trt)-OH dissous dans 15 ml d'un mélange 2:l'en volume de 30 chloroforme et de méthanol est mélangée avec 0,5 ml de chlorure de mêthoxycarbonylsulfényle et 0,31 ml de diéthylamine, et agitée pendant 1 heure a la même température. On ajoute 0,33 ml de diéthylamine, on agite la solution pendant 5 minutes a 0°, on la dilue - 13 - avec 50 ml de chloroforme, on la lave avec de l'acide phosphorique à 10¾ et de l'eau et on la sèche sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on dissout l'huile jaune dans 3 ml d'éther et on mélange avec 0,6 ml de dicyclohéxylamine à +4°. On essore la 5 masse cristalline, on la lave avec de l'éther et on la sèche sous vide à 30e. On obtient le composé du titre.
F = 142-143“. [a]jjO = -31e (c = 1 dans le diméthylformamide).
g) H-Leu-Ser-Thr-Cys (Boc-Cys-OH)-Val-Leu-Gly-Lys(Boc)-Leu-Ser-Gln-Glu(OBut)-Leu-His-Lys(Boc)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr- 10 Asn-Thr=Gly=Ser-Gly-Thr=;Pro=NH2 >_§9itate___________________
On dissout sous argon le peptide de l'étape e) dans 6 ml de trifluoroéthanol et on mélange avec une solution composée de 0,16 g de sel de dicyclohéxylammonium du Boc-Cys(Scm)-0H dans 65 ml de trifluoroéthanol. La solution est agitée pendant 2 heures 15 sous argon, concentrée sous vide à environ 7 ml, et versée dans . 50 ml d'éther. Le précipité est essoré, lavé avec de l'éther et séché sous vide à 25e.
On obtient le composé du titre.
h) H-Leu-Ser-Thr-Cys(H-iys-OH)-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu- 20 Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-
Thr-Pro-NH2________________________________________________
On dissout 3,0 g du peptide protégé de l'étape g) sous atmosphère d'azote dans 100 ml d'acide trifluoroacétique, on laisse reposer pendant 15 minutes à 20° et on évapore. On purifie le pro-25 duit par chromatographie liquide à haute performance en phase inverse (gradient d'acétonitrile dans de l'eau/acide trifluoroacétique) sur octadécylsilane. Les fractions contenant le produit pur sont combinées et évaporées a sec. Le produit est filtré sur une résine échangeuse d'ions basique sous forme acétate et le fil-30 trat est lyophylisé. On obtient le composé du titre sous forme de polyacétate, polyhydraté.
[a]20 = -42° (dans l'acide acétique a 95%, c = 0,3). F = 0,86.
« - 14 - \-f
Exemple 2: H-$er-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys (H-Cys-OH)-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-Hi s-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-G1y-Ser-G1y-Thr-Pro-NH2 a) §2Ç;Çys(Açm):yal:Leu:0Me 5 On dissout 28,1 g de HCl.H-Val-Leu-OMe, 29,2 g de Boc-
Cys(Acm)-OH et 13,6 g de 1-hydroxybenzotriazole dans 200 ml de chlorure de méthylène refroidi à 5e, puis on ajoute 21,0 g de dicyclohéxylcarbodiimide et 10,1 ml de N-méthylmorpholine, et on agite la solution pendant 2 heures, au cours desquelles on laisse 10 monter la température à 20°. On filtre ensuite le mélange, on évapore le filtrat a sec, on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on le lave avec de l'acide phosphorique à 10%, de l'eau, du NaHC03 IN et de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on l'évapore, ce qui donne le composé du 15 titre.
b) H:Ihr:Cys(Açm):Val-Leu-OH
On dissout 20,8 g de Boc-Cys(Acm)-Val-Leu-OMe dans 120 ml d'acide trifluoroacétique. Après 40 minutes, la solution est évaporée, le résidu est dissous dans du méthanol et la solution est 20 filtrée sur une résine échangeuse d'ions légèrement basique. Après avoir évaporé le filtrat à sec, on dissout le résidu dans du tétra-hydrofuranne et on ajoute 8,8 g de Boc-Thr-OH et 5,4 g de 1-hydroxy-benzotriazole, puis après avoir refroidi a 0e, 8,4 g de dicyclohéxylcarbodiimide. On agite le mélange pendant 2 heures a 25 20°, on le filtre, on l'évapore à sec, on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on lave avec de l'acide phosphorique à a 10%, de l'eau, du NaHCOß IN et de l'eau, on sèche sur Na2$04 et on évapore. On dissout le résidu dans 150 ml d'acide trifluoroacétique et après 40 minutes, on évapore sous pression réduite, on 30 le triture avec de l'éther et on le sèche. On dissout le résidu dans 200 ml de méthanol et on le traite par 45 ml de NaOH IN. Après 1 heure, on ajoute 100 ml d'eau, on élimine le méthanol sous près- - 15 - sion réduite et on filtre la solution aqueuse sur une résine échan-geuse d'ions faiblement acide. Après évaporation du filtrat, on obtient le composé du titre.
c) §2Çz§sr;-A§n-Leu-S§r;NHNH2 5 On dissout 17 g de Boc-Ser-Asn-Leu-Ser-OMe dans 200 ml
d'hydrate d'hydrazine, on agite pendant2 heures à 20e et on évapore à sec a 25°. On lave le résidu avec de l'éther et on le sèche, ce qui donne le composé du titre, d ) §22:§2![zôsn-Leu-Ser-Ihr;Cys^ Acm]-Val-Leu-OH
10 On dissout 13,6 g de Boc-Ser-Asn-Leu-Ser-NHNH2 dans 150 ml de diméthylformamide, on refroidit a -20°, et on ajoute 40 ml d'une solution anhydre de HCl (2N) dans du dioxanne, puis 3,6 ml de nitrite de tert.-butyle. Après 10 minutes a -20e, on ajoute 16 ml de triéthylamine et 13,0 g de H-Thr-Cys(Acm)-Val-Leu-OH et on agite 15 la solution pendant 16 heures a 25°. On filtre le mélange, on évapore à sec le filtrat, on met le résidu en suspension à plusieurs reprises dans de l'acide acétique IN et dans de l'eau, on filtre et on sèche, ce qui donne le composé du titre.
e) Boc-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys(Acm)-Val-Leu-Gly-Lys(Boc)-Leu-Ser-20 Gln-Glu(OBut)-leu-His-Lys(Boc)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-
Asn-Thr-GI^-Ser-Gl^-Thr-Prö-NHg
On dissout 1,0 g du produit de l'étape d) dans 15 ml de diméthylformamide, on ajoute 2,3 g de H-Gly-Lys(Boc)-leu-Ser-Gln-Glu-(OBut)-Leu-His-Lys(Boc)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-25 Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2» 0,33 g de 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazine et 0,31 g de dicyclohéxylcarbodiimide, et on agite pendant 16 heures a 25°. On filtre le mélange, on évapore a sec le filtrat et on lave le résidu avec de l'éther, du chloroforme et de l'acétone, ce qui donne le composé du titre.
- 16 -(-1 f) Boc-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys (Boc-Cys-OH)-Val-Leu-Gly-Lys(Boc)-Leu-Ser-Gln-Glu(OBut)-Leu-Hi s-Lys(Boc)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro- όί!9ζΙ{ΐΓ:650:Ι!3Γ:§]^:§§Γ:§]^:ΐ!?!ϋ:ΡΓ2:^2______________________
On dissout le produit de l'étape e) dans 100 ml d'un mé-5 lange a parts égales de chloroforme et de méthanol. On ajoute a 0e 0,18 ml de chlorure de méthoxycarbonylsulfényle et on agite le mélange pendant 1 heure et demie à cette température. On ajoute ensuite 0,20 ml de diéthylamine. Après 5 minutes à 0e, on ajoute 0,3 g de Boc-cystéine et on agite pendant encore 2 heures à la tem-10 pérature ambiante. On concentre la solution sous pression réduite, on fait précipiter le produit avec de l'éther, on l'essore et on le sèche. On obtient ainsi le composé du titre.
g) H-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys (H-Cys-OH)Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-G1n-G1u-L eu-H is-Lys-Leu-G1n-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gl y- 15 Ser-Gly-Thr-Pro-NH2_________________________________________
On dissout 3,0 g du produit de l'étape f) sous atmosphère d'azote dans 100 ml d'acide trifluoroacétique, on laisse reposer pendant 15 minutes a 20e et on évapore a sec.
On purifie le produit par chromatographie liquide à haute 20 performance en phase inverse (gradient d'acétonitrile dans de l'eau/acide trifluoroacétique). Les fractions contenant le produit pur sont combinées et évaporées à sec. On filtre le produit sur une résine échangeuse d'ions basique sous forme acétate et on lyophy-lise le filtrat. On obtient le composé du titre sous forme de poly-25 acétate, polyhydraté.
[a]20 s -62° (dans l'acide acétique a 50%, c = 0,19), ou [a^20 = -64,2e (dans l'acide acétique à 50%, c = 0,31). F = 0,80. Exemple 3: f^-Isocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-G1u-Leu-Hi s-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-30 Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 a) l'P-Isocaproyl-Ser(But)-Thr(But)-Ala-Val-Leu-0CH2-phényl-(p]0CH2-co-(polystyrène-l%-divinylbenzène)_
On élimine le groupe protecteur N -Fmoc - 17 - du Fmoc-Leu-0CH2-phényl-(p)0CH2-co(poly-styrène-1%-divinylbenzène) (1,56 g correspondant à 0,7 mMole) par traitement avec de la pîpéridine (20¾ en volunve) dans DMF pendant 10 minutes. On lave la résine avec du DMF et on 5 ajoute, chaque fois dans 5 ml de DMF, 0,71 g de Fmoc-Val-OH, 0,28 g de 1-hydroxybenzotriazole et 0,32 ml de diisopropyl-carbodiimïde. Après 45 minutes, on essore le mélange et on lave la résine avec du DMF. On répète l'élimination du groupe Fmoc et le couplage de 1'amino-acide avec successivement: Fmoc-Ala-OH (0,65 g), 10 Fmoc-Thr(But)-OH (0,38 g) et Fmoc-Ser(But)-OH (0,8 g).
Dans la réaction suivante, on remplace le dérivé d'amino-acide par l'acide isocaproïque (0,41 g), et on utilise 0,53 g de 1-hydroxybenzotriazole ainsi que 0,54 g de diisopropylcarbodiimide, le couplage étant effectué pendant 15 heures. On lave soigneusement 15 la résine avec du DMF et du chlorure de méthylène, on la sèche sous vide à 40° pendant 15 heures, ce qui donne la résine peptidique protégée sous forme d'une poudre incolore, b ) focaproy 1-Ser--Thr:Al Val-Leu-OH
On ajoute 1,0 g de N -Isocaproyl-SeriBu^i-ThriButJ-Ala-20 Val-Leu-0CH2-phényl-(p)0CH2-co(polystyrène-l^divinylbenzène) à un mélange d'acide trifluoroacétique (5 ml) et de chlorure de méthylène (5 ml). On filtre le mélange réactionnel, on lave la résine avec le même mélange (5 ml), puis avec du chlorure de méthylène, on concentre sous pression réduite et on fait précipiter 25 complètement le produit avec de l'éther. On filtre le précipité, on le lave bien avec de l'éther et on le sèche sous pression réduite sur de 1'hydroxyde de potassium solide. On obtient le composé du titre sous forme d'une poudre amorphe et incolore, c) itf*-Isocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Gly-Lys(Boc)-Leu-Ser-Gln- 30 Glu(OBut)-Leu-His-Lys(Boc)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn- ,
Ibr:§lyrSerzGly:Thr:Pro-NH2______________________________ A une solution de l^-Isocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-OH (0,165 g) dans du DMF (7 ml), on ajoute du chlorhydrate de H-Gly- - 18 -
Lys ( Boc) -Leu-Ser-Gln-Glu ( OBu^ ) -Leu-H i s-Lys ( Boc) -Leu-Gl n-Th.r— Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 (0,59 g), de la 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-l,2,3-benzotriazine (0,017 g), du dicyclo-héxylcarbodiimide (0,065 g), puis de la N-éthyl-N-N-diisopropyl-5 amine jusqu'à ce que le mélange présente un pH de 6 sur du papier pH mouillé. Après 16 heures, on fait précipiter le composé du titre par addition d'éther et on le sèche.
d) Na-Isocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-10 Pro:NH2__.....................................................
On dissout 0,5 g du produit obtenu à l'étape c) dans un mélange à parts égales en volume d'acide trifluoroacétique et de chlorure de méthylène. Après 1 heure, on ajoute 50 ml d'éther (contenant 0,6 mMole de HCl). Le produit est filtré, lavé avec de 15 l'éther et séché sous vide. On le purifie par chromatographie HPLC en phase inverse dans un gradient d'acétonitrile dans de l'acide phosphorique (2¾). Les fractions contenant la substance à l'état pur sont combinées et filtrées sur une colonne échangeuse d'ions basique sous forme acétate.
20 Le composé du titre est lyophylisé et est obtenu sous forme de polyacétate, polyhydraté.
[a]20 = -32,2° (c = 0,3 dans AcOH 95%). F = 0,87.
D En procédant de manière analogue à celle décrite aux exemples 1, 2 ou 3, on peut préparer les composés de formule I sui-25 vants: a) composés de formule A-Leu-Ser-Thr-A7-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2.
- 19 - r ,20 II· 1 *1 L α p 4 H-Ser-Asn — Cys 0,79 -40,0e (c = 0,32 » AcOH 50%) 5 H-Ser-Asn- Cys (-S-CH--CH -COOH)*)-52,8 0 (c =0,4 , . AcOH 50%) 5 2 2 6 H-Ser-Asn- Asu 0,78 -20° (c = 0,4 , AcOH 95%) 7 H-Asn- Cys(H-Cys-OH) 0,77 -15° (c = 0,4 > AcOH 100%) 8 H-Ser-Asn Glu 0,70 -21,5e (c = 0,4 » . AcOH 95%) 9 H-Ser-Asn- Ala 0,81 -25,2e (c = 0,23 , AcOH 95%) j^g 10 H-Ser-Asn- Ser 0,77 -26,3e (c = 0,4 , . AcOH 95%) 11 H-Gly-Asn- Cys(H-Cys-OH) 0,83 -41,8e (c =0,28 , AcOH 95%) 12 H-Ser-Asn- Cys(Me) 0,80 -27,7e (c = 0,26 , AcOH 95%) 13 H-Ser- Cys(H-Cys-OH) 0,85 -31,6° (c = 0,38 , AcOH 85%) 14 H- Ala °’91 -30,4e (c = 0,44 , AcOH 95%) 15 15 H-Ser-Asn- Cys(Acm) 0,78 -21° (c = 0,16 , AcOH 95%) 16 H-Ser-Asn- Lys 0,78 -21,7e (c = 0,41 , AcOH 95%) 17 H-Ser-Asn- Arg 0,86 -24,2e (c = 0,33 , ' AcOH 95¾) 18 H ' D-Ala 0,90 -26,5e (c = 0,62 , AcOH 95%) 19 CH3CO- Ala 0,90 -34,7e (c = 0,34 AcOH 95%) 20 20 H- Phe O?83 -30,0e (c = 0,43 , AcOH 95%) ^ F = 0,77 b) composés de formule A-Thr-A7-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-25 Leu-Hi s-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-
Thr-Pro-NH2· - 20 -
Εχ· A Α? tctlD° (c AcOB95%/ F
21 H-Ser-Asn-Ser Cys(H-Cys-OH) -36,8° (0,47) 0,79 22 H-Ser Cys(H-Cys-OH) -44,2° (0,59) 0,85 23 H-Ser-Asn-Leu Cys(H-Cys-OH) -34,9° (0,3) 0,82 5 24 H-Ser-Leu Cys(H-Cys-OH) -34,4° (0,27) 0,85 25 H-Leu-DAla Ala -27,7° (0,53) 26 H-DLeu-Ser Ala -31,3° (0,47) °»83 27 H-Phe-Ser Ala -33,9e (0,52) 0,90 28 H-Leu-DSer Ala -26,4° (0,28) 0,84 29 Adamantanacétyl-Ser Ala -30,5° (0,4) 0,83 30 H-Leu-Ala Ala -31,7e (0,32) 0,90 31 H-Leu Ala -35,4e (0,35) 0,86 32 H-Cha-Ser Ala -26,2e (0,45) 0,85 15 33 CH3CO-Ser Ala -33,3e (0,37) 0,92 34 H-Ala-Ser Ala -32,0e (0,50) 0,90 35 H-Pro-Ser Ala -37,5e (0,44) °»86 36 Cyclohexylpropionyl-Ser Ala -28,3° (0,24) 0,83 37 Cyclopentyl-CO-Ser Ala -35,1e (0,37) 0;90 2037a Pyroglutajnoyl-Ser Ala -34,6 (0,3) 0 87 37b Decanoyl-Ser Ala -25,6 (0,25) O^gi c) composés de formule H-Leu-Ser-Ag-Ala-As-Ag-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-25 Ser-Gly-Thr-Pro-NHg.
Ex. ^ ^ M» c ^ 9S> F
38 ihr Gly leu -25,3” (0,43) 0,85 30 39 flir Val DLeu -26,9» (0,51) °,86 40 DThr Val leu -17,6» (0,55) 0, 41 Thr val Phe -26,6» (0,44) 0,88 42 Thr Aib leu -28,0« (0,50) 0,88 35 - 21 - r-1
Exemple 43: Η-Gly-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys(H-Cys-OH)-N1e-Leu-Gly-Thr-
Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Phe-Hi s-Thr-Phe-Pro-Gl n- Τ13Γζ^1^ιΙ2§:?1^:Κ§1:?]^:Α]§:Ργο-νη2__ιι_
On procède de manière analogue à celle décrite à l'exem- 5 pie 2.
[а] 20 = -44e (c = 0,11 dans AcOH 95¾). (F = 0,75).
Exemple 44: f^-Isocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser- G1n-GIu-Leu-Hi s-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr- 10 Ce peptide est assemblé par étapes sur une résine a base de polystyrène. Le groupe Boc est utilisé pour protéger les groupes α-amino, et les groupes fonctionnels de la chaîne latérale sont protégés comme suit: Lys(2-chlorobenzyloxycarbonyl), Ser(benzyl), Thr(benzyl), Arg(tosyl), His(tosyl), Tyr(4-chlorobenzyloxy-15 carbonyl), Cys(4-méthylbenzyl) et Glu(benzyl).
La résine amino-4-méthylphényl-méthyl-co(polystyrène-divinylbenzène) (0,7 mmole/g) est soumise au cycle suivant, étape (1) à (7) du traitement:
(1) DCM
20 (2) acide trifluoroacétique (50%) dans DCM
(3) DCM
(4) diisopropyléthylamine (10%) dans DMF
(5) DMF
(б) anhydride symétrique d'un Boc-amino-acide dans DMF
25 (2,8 mmole/g de résine de départ)préparé au préalable
(7) DMF
Les volumes de lavage et des produits de réaction représentent entre 5 et 20 ml par gramme de résine de départ.
Chaque étape est répétée aussi souvent qu'il est néces-30 saire, que ce soit pour compléter la réaction de la résine (étapes 2, 4, 6) ou pour éliminer le produit de réaction précédent de la résine (étapes 1, 3, 5, 7). Des échantillons de résine sont prélevés après chaque cycle et sont soumis au test à la ninhydrine pour vérifier si la réaction est terminée.
- 22 -
Les anhydrides symétriques des Boc-amino-acides sont préparés juste avant d'être utilisés, en faisant réagir les Boc-amino-acides (2,8 mmole par g de résine) et le DCCI (1,4 mmole par g de résine) dans DCM, contenant du diméthylformamide en quantité 5 suffisante pour dissoudre complètement le Boc-amino-acide. On filtre le mélange, on rajoute du DMF au filtrat, on réduit le volume par évaporation du DMC à une température ne dépassant pas 15° et on utilise la solution ainsi obtenue dans l'étape (6).
Le cycle de réactions (1) à (7) est répété pour les restes 10 d'ami no-acides de manière a obtenir la séquence de formule I, excepté pour les restes Boc-Gln-OH et Boc-Arg(Tos)-OH qui sont couplés dans l'étape (6) sous forme de leurs esters 1-hydroxybenzo-triazoliques dans le DMF, préparés à l'avance.
Dans le dernier cycle, à l'étape (6), on ajoute à la ré-15 sine de l'acide isocaproïque, du diisopropylcarbodiimide et du 1-hydroxybenzotriazole (tous les trois à raison de 3,5 mmoles par g de résine de départ) dans du DMF. Après 15 heures, on lave la résine avec du DMF et du DMC et on la sèche.
A la résine peptidique (1 g), on ajoute du p-crésol (1 g), 20 du sulfure de diméthyle (1 ml) et du HF (10 ml). Après 1 heure a 0°, les composantes volatiles sont distillées à 0°. Le résidu est lavé avec de l'acétate d'éthyle et extrait avec plusieurs portions d'acide acétique (10¾) dans de l'eau et l'extrait aqueux est lyo-phylisé. Le produit lyophylisé est purifié par chromatographie HPLC 25 en phase inverse, sur une colonne d'octadécylsilane éluée avec un gradient d'acétonitrile dans de l'acide phosphorique (2¾). Les fractions contenant le composé à l'état pur sont combinées, filtrées à travers une résine échangeuse d'ions faiblement basique sous forme acétate, lyophylisées et séchées. On obtient le composé 30 du titre sous forme d'une poudre blanche et duveteuse.
[a]p= -34° (c = 0,53 dans AcOH 95¾). F = 0,93 .
23
Les composés de formule I et leurs sels et complexes pharmaceutiquemervt acceptables, possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques comme il ressort des essais effectués sur les animaux. Ils peuvent donc être utilisés 5 en thérapeutique comme médicaments.
En particulier, ils diminuent les taux de calcium plasmatique et antagonisent 1 a parathormone pour donner un bilan calcique positif en faveur de l'os. L'effet hypocalcêmiant des composés peut être observé 10 selon les méthodes classiques, par exemple selon la méthode de M. Azria et coll. rapportée au Symposium calcitonine 1984 les 2-4 octobre 1984 à Milan, et publiée en 1986 sous forme de brève communication dans Current Clinical Practice Sériés No. 42, Excerpta 15 Medica 1986, p. 104.
Dans cette méthode, on utilise une électrode sélective pour l'ion calcium afin de mesurer en continu la teneur en ion calcium du sang de jeunes 1 api ns. Les composés sont administrés par voie intraveineuse à une 20 dose comprise entre 0,1 et environ 10 /ug/kg, par exemple correspondant à environ 1 unité internationale par kg.
On effectue des essais sur une période de 5 heures et on calcule les aires sous la courbe.
Les composés peuvent également être soumis à 25 d'autres essais, par exemple à l'essai classique hypo-calcémiant chez le rat décrit par M. Kumar et coll. dans J. Endocrinology, ( 1 965), 33_, page 469, en utilisant les mêmes doses. Une activité hypocalcëmiante de 300 à 6000 unités internationales par mg est observée 30 dans cet essai.
Les composés préférés, sont les composés des exemples 3, 29 et 36.
24
Grâce à ces propriétés, les composés de formule I peuvent donc être utilisés en thérapeutique pour le traitement de tous les états dans lesquels il convient de réduire le taux de calcium plasmatique 5 ou d'influencer le métabolisme de l'os, par exemple l'hypercalcémie résultant d'une déficience en thyrocalcitonine endogène due à la perte de la fonction sécrétrice des cellules C de la tyrolde ou à 11hyperfonction de la parathyroïde. Ils sont également indiqués pour 10 toutes les affections osseuses associées à une dégradation accrue ou dans lesquelles une fixation du calcium dans les os est désirée , par exemple l'ostéoporose d'origine diverse (par exemple post-climatérique, post-traumatique, consécutive à la cortico-thérapie ou à l'immobilisation, 15 d'origine maligne e.tc___), les fractures, 1 ' ostéo-mal acie, 1 1 ostéodystrophie rénale et provoquée par le rachitisme, les douleurs, par exemple les douleurs osseuses associées à l'ostéoporose, les troubles neurodystrophiques, la maladie de Paget ainsi que, en parti-20 culier, pour la thérapie combinée avec le calcium ou 1 es phosphates.
Les composés de formule I inhibent également la sécrétion du pancréas. Cette inhibition peut être mise en évidence chez les animaux, par exemple en utili-25 sant la méthode décrite par S.J. Konturek et col! , dans Scand.J. Gastroint. (1975) 6. p. 423, après administration aux mêmes doses que celles indiquées précédemment.
Grâce à ces propriétés, les composés de formule I peuvent également être utilisés en thérapeutique 30 pour le traitement de la pancréatique aiguë et des troubles gastro-intestinaux , tels que les ulcères.
25
Pour les indications mentionnées ci-dessus, les composés de formule I seront administrés â une dose quotidienne comprise entre environ 5 et environ 1500 unités internationales, avantageusement sous forme 5 de dose unitaire une fois par jour ou, si désiré, une fois tous les deux ou trois jours à une dose quotidienne comprenant environ de 5 à environ 1500 unités internationales.
Les composés peuvent être administrés sous 10 forme libre ou sous forme de sels ou de complexes pharma-ceutiquement acceptables;de tels sels ou complexes ont le même ordre d'activité que les formes libres.
L'invention comprend par conséquent un composé de formule I, sous forme libre ou sous 15 forme de sel ou de complexe pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme agent hypocalcémiant, pour le traitement de la maladie de Paget, de l'ostéoporose, des douleurs osseuses associées à l'ostéoporose, des troubles dystrophiques ou de la pancréatique .
20 L'invention concerne . également une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule I, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou complexe pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule solide ou liquide pharmaceutiquement 25 acceptable. Les compositions pharmaceutiques peuvent être préparées selon les méthodes connues et peuvent être utilisées par exemple pour l'injection intramusculaire ou l'administration nasale. On peut également utiliser des compositions à libération prolongée.
Claims (10)
- 26
- 1.- Les composés répondant ä la formule I Tl ?2 (I) _ R-(NH-CH-CO) -A -NH-CH-CO-A -A -Z-ProNH b η ο o 9 2 dans laquelle R représente H ou un groupe R'CO, R'CO représentant le reste acyle d'un acide carboxylique,
- 10 Yi représente le reste situé sur l'atome de carbone a d'un ot- ami no- acide, Y2 représente le reste situé sur l'atome de carbone a d'un a-amino-acide, ou un reste de formule -CH -S-S-CH -CH-COOH 2. 2 i 15 ^2 -CH-S-S-CH.-CH.-COOH, -(CH.) -COOH OU -CH.-S-Y,, 2 2 2 2 p 2 J Y3 représente un groupe alkyle en C1-C4, un groupe benzyle éventuellement substitué par un groupe méthyle ou méthoxy, ou un 20 groupe CH3CO-NH-CH2-, n signifie un nombre de 1 a 4, A5 représente un groupe Thr ou D-Thr, p signifie un nombre de 3 a 5, As représente le reste aminoacyle d'un L-a-amino-acide neutre et 25 1i pophile, Ag représente le reste aminoacyle d'un L- ou D-a-amino-acide neutre et 1i pophile, Z représente le reste polypeptidique correspondant à la séquence 10 a 31 d'une calcitonine naturelle ou d'un de ses 30 dérivés ou analogues possédant une action hypocalcémiante, les restes Υχ„ lorsque n est supérieur a 1, pouvant être identiques ou différents et tous les restes ami no-acides,à l'exception du reste Aq,pouvant avoir, indépendamment les uns des autres, la con- 27 figuration L ou D, et le reste aminoacyle N-terminal ne pouvant signifier le groupe H-Cys lorsque Y2 représente un groupe -CH2SH et n signifie 4, et les sels et les complexes de ces composés.
- 2. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Z signifie Gly-Lys-Leu-Ser-Gin-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr 10 3.- Un composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que -NH-CH(Y2)-CO représente le reste d'un α-amino acide neutre et lipophile.
- 4. Un composé selon l'une quelconque des revendications 113, caractérisé en ce que n signifie 15. et R signifie H ou R'CO.
- 5. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que n signifie 1 et R signifie R'CO.
- 6. Le composé répondant à la formule 20 Na-Isocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 . 25 7.- Le composé répondant à la formule Adamentanacétyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2. 30 8.- Le composé répondant à la formule Cyclohexylpropionyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2. « 28
- 9.- Un procédé de préparation des composés de formule I spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend : a) l'élimination d'au moins un groupe protecteur dans un poly- 5 peptide ayant la séquence indiquée dans la formule I, sous forme protégée, b) le couplage de deux unités peptidiques par une liaison amide, chacune de ces unités contenant au moins un amino-acide tel que défini dans la formule I ou un de ses dérivés, sous forme 10 protégée ou non protégée, les unités peptidiques étant telles qu'on obtient un polypeptide ayant la séquence indiquée dans la formule I, sous forme protégée ou non, et, si nécessaire, la mise en oeuvre du procédé décrit sous a), c) pour la préparation d'un composé de formule I ayant un groupe 15 terminal R'CO-, la réaction d'un peptide protégé ayant la sé- , quence indiquée dans la formule I, sous forme protégée ou non, avec un acide de formule R'COOH ou l'un de ses dérivés réactifs et, si nécessaire, la mise en oeuvre du procédé décrit sous a), 2o d) pour la préparation de composés de formule I, dans laquelle Y2 représente un groupe -CH2-S-S-CH2-CH-COOH ou NH2 -CH2-S-S-CH2-CH2-C00H,soit la réaction d'un composé de formule II 25 f2'stI R-(NH-CH-CO) -A -NH-CH-CO-A -A -Z-ProNH TT n & 8 9 2 11 sous forme protégée ou non protégée, avec un composé de formule III 30 CH--S-R, I 4 * ^2 “CH-COR^ III 29 dans laquelle Rl représente un groupe qui facilite la formation d'un pont -S-S- avec l'atome de soufre du groupe CHgSH dans le polypeptide de formule II,
- 5 R2 représente l'hydrogène, un groupe amino ou un groupe amino protégé, et R3 représente un groupe OH ou un groupe protecteur du groupe carboxy, soit la réaction d'un composé de formule IV 10 Y CH -SR I * . I ^ R-(NH-CH-CO)n-A6-NH-CH-CO-A8-A9-Z-ProNH2 IV sous forme protégée ou non protégée, formule dans laquelle Ri est tel que défini ci-dessus, 15 avec un composé de formule V CH,-SH 1 L R2-CH-C0R3 v et éventuellement la mise en oeuvre du procédé décrit sous a), 20 et, si nécessaire, la transformation en forme libre, en sel d'addition d'acide ou en complexe du polypeptide résultant.
- 10.- Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou complexe pharmaceutiquement 25 acceptable, pour l'utilisation comme agent, hypocal-cémiant ou pour le traitement de la maladie de Paget,de l'ostéoporose , des douleurs osseuses associées à l'ostéoporose, des troubles neurodystrophiques, de la pancréatite ou des troubles gastro-intestinaux . 30 11.- Une composition pharmaceutique, caracté risée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, sous forme libre * 30 ou sous forme d'un sel ou complexe pharmaceutiquement acceptable,en association avec des diluants ou véhicules liquides ou solides pharmaceutiquement acceptables.
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