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pour Nouveaux polypeptides, leur préparation et leur application comme médicaments.
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Invention de : Wilfried Bauer et Janos Pless
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Revendication de la priorité de la demande de brevet déposée en Suisse le 24 août 1982 sous le no. 503l/82 au nom de SANDOZ S. A.
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La présente invention a pour objet de nouveaux polypeptides, leur préparation et leur application en thérapeutique, a titre de principes actifs de médicaments.
L'invention concerne plus particulièrement des polypeptides à chaîne droite ou monocycliques comprenant un fragment heptapeptidique, ledit fragment comportant en position 1 (N-terminal) un reste phenyl- alanine α-N-phénylalkylé,éventuellement substitué dans
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l'un ou les deux noyaux, en position 2 un reste cystéine, en position 3 un reste phénylalanine éventuellement substitué dans le noyau, en position 4 un reste tryptophane éventuellement substitué dans le noyau benzénique, en position 5 un reste lysine éventuellement 3-N-alkylé et en position 7 (C-terminal) un reste
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cystéine ou cystêinol,
les atomes de soufre du reste cystéine en position 2 et du reste cystéine ou cystéinol en position 7 étant liés ensemble dans le cas des polypeptides monocycliques pour former un pont -5-5-,
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les restes situés aux positions 1, 2, 4, 6 et 7 dudit fragment heptapeptidique pouvant chacun avoir la configuration (L) ou (D) et les restes situés aux positions 4, 5 et 6 dudit fragment heptapeptidique pouvant chacun être éventuellement α-N-alkylé, ledit peptide étant sous forme libre ou sous forme protégée, ainsi que leurs sels et leurs complexes.
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Les polypeptides préfères selon l'invention sont ceux correspondant à la formule
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dans laquelle A est 1'hydrogène, en Cl-C3 ou le reste acyle d'un acide minéral ou organique, A. est l'hydrogène, un halogène, alkyle en alcoxy en groupe carboxy esténfiê ou ami ou un groupe amide, A est l'hydrogène, un halogène, en alkoxy en Cl-C3'OH ou N0, A3 est l'hydrogène, un halogène, alkyle en Cl-C3 ou alcoxy en Cl-C3' Q est alkylen en Cl-C4' ) un reste (L) éventuellement dans le noyau par un ou plusieurs substituant choisis parmi les halogênes et les groupes N0, , en Cl-C3 et alcoxy en Cl-C3' B est-Phe-éventuellement dans le noyau par un ou plusieurs substituant choisis parmi les halogènes et les groupes NO.NH, OH,
alkyle en Cl-C3 et alcoxy en Cl-C3' C est et éventuellement dans le noyau benzénique par un ou plusieurs substituant choisis parmi les halogènes et les groupes N0, , en
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Cl-C3 et alcoxy en Cl-C3' D et éventuellement ±-N-substitue par un groupe alkyle en E est le reste d'un a-amino-acide naturel ou d'un (D)-amino-acide correspondant, ledit reste étant éventuellement F est un groupe de formule
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- -' 'R -
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dans lesquelles R-.
est l'hydrogène ou alkyle en Cl-C3' PL est l'hydrogène ou le reste d'un ester physiologiquement acceptable et physiologiquement hydrolysable, R3 est 1'hydrogène, alkyle en Cl-C3'phényle ou phenylalkyl en C7-C10' R4 est l'hydrogène, alkyle en Cl-C3 ou, lorsque R3 signifie l'hydrogène ou méthyle, un groupe de formule-CH est ou représente le substituant fixe sur l'atome de carbone a d'un a-amino-acide naturel et X est un groupe de formule-COUR,,-CHOR ou - ) dans lesquelles R, et R ont les significations données dement, R , R7 est l'hydrogène, alkyle en Cl-C3 ou phênylalkyle en C7-C10' le groupe-CH ayant la configuration (D) ou (L), et
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y et Y chacun l'hydrogène ou représentent ensemble une liaison directe, les restes situes aux positions 2 et 7 ayant chacun, alkyleindépendamment l'un de l'autre, la configuration (L)
ou (D), les restes (L)- et/ou (D)-cystéine étant présents uniquement aux position 2 et 7, lesdits polypeptides de formule 1 étant sous forme libre ou sous forme protégée,
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ainsi que leurs sels et leurs complexes.
Par halogène, on entend dans la présentedescription le fluor, le chlore ou le brome. Conformément à la pratique adoptée dans la chimie des peptides, les restes d'ami no-acides désignés par une abréviation, par exemple-Phe-,-Cys-, etc., sont compris comme ayant la configuration (L), sauf indication contraire.
Les restes acyle représentés par A dans la formule 1 comprennent, en particulier, les restes acyle d'acides carboxyliques organiques (y compris
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par exempte et de di-et d'oligopeptides d'ami no-acidescomportant un groupe carboxy terminal), d'acides sulfoniques, d'acides sulfaminiques et de l'acide carbonique, et leurs dérivés. Les restes acyle appropriés sont, par exemple, les groupes :
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1. est un groupe aliphatique, cycloaliphatique, aromatique ou hétérocyclique, en particulier un groupe alkyle en Cl-C20'alcényle en alcynyle en C-C, naphtyl ou en II II/1 u 2. alkyle en Cl-C10'phényle ou phénylalkyle en C7-C10'
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O-CO-où est alkyle en Cl-C10 ou phenylalkyle en C7-C10'et
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est l'hydrogène, alkyle en Cl-C10' phényle ou phênylalkyle en Cy-C et y est l'hydrogène ou alkyle en Cl-C10.
Lorsque signifie un groupe aliphatique, celui-ci peut être salure ou insaturé, ou 1 V ramifié. Lorsque les des groupes alkyle, alcényle ou alcynyle, ceux-ci peuvent être linéaires ou ramifiés ; il en est de même des restes alkyle des groupes phênylafkyle, lorsque 1 V signifient de tels groupes. Tous les groupes 1 V mentionnés pour peuvent éventuellement porter d'autres substituant. Avantageusement, ces groupes sont non substitués.
Le cycle phênylique du groupe phênylalkyle fixé sur l'atome d'azote a du reste situé en position 1 du fragment heptapeptidique des polypeptides de l'invention, peut être substitué, par exemple comme dans le cas des polypeptides de formule l un ou plusieurs des substituant Al'A2 et A3 a ou ont une signification autre que l'hydrogène, ou être non substitué. Par ailleurs, le reste alkylène de tels groupes
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phény1a1ky1e, par exemple le groupe Q dans la formule I, peut être ou ramifie.
Dans les polypeptides de formule I, les significations suivantes, prises isolement ou en combinaison, sont préférées.
5. A est l'hydrogène, en C1-C3 ou un groupe 1 1 î'J 1 et 2 ci-dessus. Plus préférab1ement, A est 1'hydrogène, en C1-C3 ou 1 spécialement ou 5. Lorsque A signifie un groupe est de préférence en C1-SS'phényle ou phenylalkyle en C7-C10'plus en C1-C15'en particulier alkyle en C1-C10' par exemple II II S. signifie un groupe est de préférence en Cl-C10 ou phényle éventuellement par un ou plusieurs groupes alkyle en (-C-, ment phényle ou phényle mono-ou disubstitué par des groupes alkyle en est plus préférab1ement en C1-C10' 6. A, est l'hydrogène, un groupe carboxy estérifié ou ami de formule R80-CO- respectivement, où R8 est alkyle en C1-C16' ou un groupe amide de formule Rg-CO-NHoù Rg est alkyle en Cl-C1S'Plus blement, est l'hydrogène ou un groupe R8-NH-CO-, est alkyle en C1-C16' spécialement en C1-C10'par exemple CH3 Plus prêfêrablement est 11 7.
A2 est l'hydrogène.
8. A3est
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9. Q est méthylène.
10.) un reste (D)-phênylalanine (Z signifiant benzyle).
11. B est-Phe-ou-Tyr-.
12. C est- 13. D est-Lys-ou-MeLys-, 14. E est le reste d'un a-amino-acide naturel, spécialement-Thr-.
15. F est un groupe de formule spécialement un groupe de formule - )-CH (auquel cas R3 = H ou CH3)'Dans le dernier cas, le reste - de préférence la configuration (L).
15. 1 R3 est de préférence 15. 2 Comme substituant fixé sur l'atome de carbone a d'un ami naturel, c'est-à-dire de formule est de préférence - OH,-CH , ou benzyl, ou bien un CH2) est spécialement un groupe-CHOH .
15. 3 X est de préférence un groupe de formule ou de formule Ru de préférence ou ayant la significtion donnée ci-dessous sous 16. Plus préférab1ement, signifie l'hydrogène.
16. Par l'expression"ester physiologiquement acceptable et physiologiquement hydrolysable" qu'appliquée des restes Ro, entend des esters qui sont hydrolysables sous des conditions physiologiques pour donner des acides qui sont eux-mêmes physiologiquement acceptables aux doses utilisées. Comme reste d'un ester physiologiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable,
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est de préférence alkylcarbonyl en C-C,
RICO-où RIphénylalkylcarbonyle en C8-C12 ou benzoyle.
17. Les restes situés aux positions 2 et 7 ont de préférence la configuration (L).
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18. De préférence, et Y2 ensemble
Y1une liaison directe.
Un groupe particulièrement intéressant de polypeptides de formule l comprend ceux où A
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représente un reste acyle comportant un fragment aliphatique (par exemple comme des groupes définis plus haut sous 1. à 4.) ayant au moins 7 atomes de carbone, ou bien A, est un groupe Rg-CONHtel que défini plus haut sous 6 et dans lequel au moins 7 atomes de carbone, les composés de ce
Rtype, désignés par la suite"polypeptides de type T", se signalant par une plus longue durée d'action lorsqu'ils sont administrés par voie sous-cutanée. Des polypeptides
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de type T préférés sont ceux dans lesquels A est un groupe est alkyle en C7-C15'de alkyle en Cy-C.
Les polypeptides de type T ment préférés sont ceux dans lesquels les autres restes dans la formule l ont les significations plus haut sous 6 à
RICO-ou RILes polypeptides de l'invention, par exemple les polypeptides de formule I, peuvent exister sous forme libre, c'est-à-dire non protégée, ou sous forme protégée, c'est-à-dire sous forme de composés dans lesquels un ou plusieurs groupes ou atomes réactifs, par exemple les groupes amino N-terminaux, les groupes carboxy C-terminaux ou les groupes-SH, sont protégés par un groupe protecteur.
Des groupes protecteurs appropriés, par exemple de l'atome d'azote, du groupe carboxy et de l'atome de soufre, peuvent être l'un quelconque des groupes protecteurs connus et couramment
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utilises dans la chimie des peptides, y compris de tels groupes protecteurs utilises dans les exemples décrits les formes protégées ci-après. Généralement,sont utilisées principalement comme intermédiaires, par exemple pour obtenir les polypeptides non protégés de l'invention.
Cependant, lorsque de telles formes protégées sont elles-mêmes pharmaco1ogiquement acti ves, c'est-à-dire utilisables en thérapeutique comme décrit ci-après, et physiologiquement acceptables aux doses utilisées, comme dans le cas par exemple où des groupes protecteurs présents sont scindés sous les conditions physiologiques pour donner les polypeptides libres de l'invention, par exemple les composés de formule 1 sous forme libre, et où le produit ou produits de scission ainsi obtenus sont eux-mêmes physiologiquement acceptables aux doses utilisées, de telles formes protégées sont elles-mêmes utilisables comme médicaments, par exemple comme pro-drugs (précurseurs chimiques de médicaments).
De telles formes protégées sont définies ci-après comme "pharmaceutiquement utilisables".
Les polypeptides de l'invention, aussi bien sous forme libre que sous forme protégée, peuvent se présenter sous forme de sels ou de complexes. Les sels d'addition d'acides peuvent être ceux dérivant
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par exemple d'acides organiques, d'acides polymères et d'acides minéraux. De tels sels d'addition d'acides comprennent par exemple les chlorhydrates et les acétates.
Par complexes, on entend des composés de type connu,
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formés partir des polypeptides de l'invention par aaddition de substances minérales, par exemple des sels ou hydroxydes minéraux tels que les sels de calcium et de zinc, et/ou par addition de substances organiques polymères.
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oL'invention comprend également un procède de préparation des polypeptides de l'invention. Ces
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composés peuvent être selon des méthodes préparesgénéralement connues dans la chimie des peptides.
C'est ainsi qu'on peut préparer les polypeptides de l'invention, en particulier les polypeptides de
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formule I, sous forme libre ou sous forme protégée, ainsi que leurs sels et leurs complexes, selon un procédé caractérisé en ce que a) on élimine au moins un groupe protecteur dans un polypeptide protégé à chaîne droite ou monocyclique tel que défini précédemment, par exemple un poly- peptide protégé de formule 1 tel que défini précé- dement, ce qui donne le polypeptide correspondant sous forme libre, b) on relie ensemble, par une liaison amide, deux unités peptidiques contenant chacune au moins un reste d'ami no-acide ou d'amino-alcool sous forme libre ou protégée,
lesdites unités peptidiques
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étant telles qu'on obtint un polypeptide à chaîne droite, ou monocyclique tel que défini précédemment sous forme libre ou protégée, par exemple un polypeptide de formule 1 tel que défini précédemment sous forme libre ou protégée, et, si nécessaire,
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on effectue le a), c) on transforme un groupe fonctionnel C-terminal d'un polypeptide à chaîne droite ou monocyclique tel procédéque défini précédemment sous forme libre ou protégée, par exemple le groupe F d'un polypeptide de formule 1 tel que défini précédemment sous forme libre ou protégée, en un autre groupe fonctionnel C-terminal, par exemple en un autre groupe F, et, si nécessaire, on effectue le procédé a),
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d)
on oxyde un polypeptide a droite tel que défini sous forme libre par exemple un polypeptide de formule 1 tel que défini sous forme libre ou protégée et dans lequel Y, et Y2 fient chacun l ce qui donne un polypetide monocyclique tel que défini sous forme libre ou protégée, par exemple un polypeptide de formule 1 tel que défini demment sous forme libre ou protégée et dans lequel Y. et Y2 forment ensemble une liaison directe, et, si nécessaire, on effectue le procédé a), et on récupère le polypeptide sous forme libre ou protégée ainsi obtenu, comme tel ou sous forme de sel ou de complexe.
On opère connues dans la chimie des peptides on peut par exemple opérer de manière analogue aux procédés dans les exemples qui suivent. Lorsque la des produits de départ n'est pas spécialement ceux-ci sont connus ou peuvent être et purifiés selon des méthodes connues.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la 20 Les valeurs sont indiquées non corrigées. Les abréviations suivantes sont utilisées : BOC = tert.-butoxycarbonyï BTFA = tris-trifluoroacêtate de bore DMF = N, MBzl = p-métoxybenzyl ONP = 4-nitrophénoxy TFA = acide tnfluoroacêtique
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Thr-ol = le reste thrêonind ' CH20H Z = benzyloxycarbonyl.
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Exemple 1 Benzyl- On dissout à 0, 95 g de benzyl- Cys (MBzl)-Phe- et 3, 5 ml de thioanisole dans 5 ml de TFA. On refroidit la solution à on ajoute 15 mu solution d'environ 2 moles de BTFA dans TFA et on agite le tout pendant 1 heure et demie à Tout en agitant, on ajoute 50 ml d'un méthanol absolu refroidi à et on agite le tout avec un mélange de 12 ml d'acide chlorhydrique dans de l'ether (environ 5N) dans 3 litres d'ether anhydre. On filtre le précipité qui s'est forme, on le avec de l'ether et on le dissout immédiatement dans 3, 5litresd-'un 7 : 3 de dioxanne et d'eau. On règle pH à 7, 5-8, 0 par addition de NH40H et on agite le ambiante dans un récipient ouvert jusqu'à preuve négative des groupes-SH (par exemple selon la On règle le pH à environ 4, 0 par addition de HC1 on concentre le tout sous pression réduite et on lyophilise.
Le produit lyophilisé est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange de chloroforme, de méthanol, d'acide acétique glacial et d'eau comme On réunit les fractions contenant le produit, on concentre sous pression réduite avec addition de HO et on lyophilise. On obtient ainsi le composé du titre ; Ecd (c = 0, 50 dans l'acide acétique 95%).
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Le produit de départ peut être de la manière suivante : de A 3, 6 g de chlorhydrate de H-Phe- Lys (Z) (obtenu d'une analogue à celle décrite aux exemples la de la demande de brevet britannique n 2 095 261 A), on ajoute 0, 44 ml de triethylamine et 1, 6 g de BOC-Cys (MBzl) et on agite le tout pendant 15 heures à la température ambiante.
Après avoir concentré le mélange sous pression réduite, on le dilue avec du méthanol et on ajoute un peu d'eau pour provoquer la précipitation. On sépare par filtration, on le lave avec du méthanol et on le sèche. On obtient ainsi le du titre ; [cd' (c = 1, 0 dans le DMF) ; F = 1750. b) BzPheDTrDLys ThrCys Ihrg.
On dissout à 3, 5 9 du produit obtenu sous a) dans 25 ml d'un mélange 9 : 1 de TFA et d'eau et on agite pendant 45 minutes à On agite le mélange obtenu dans un mélange de 500 ml et de 5 ml de C1 5N dans de l'éther. On lave avec de 11 qui a précipité et on le ce qui donne le composé du titre.
Le produit se décompose ; Ea] (c = 1, 0 dans l'acide acétique 95%). c) BenzyD) NH A 1 de H- Phe-NH-NH-BOC dissous dans 50 ml de methanol, on ajoute 0, 36 ml de benzaldéhyde o et 4 g d'un tamis moléculaire de 3A et on agite le tout pendant environ 15 heures à la température ambiante. On ajoute ensuite par portion, sous atmosphère d'azote et en l'espace de 20 heures, un
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total de 650 mg de NaCNBH3'le pH étant maintenu à chaque addition à environ 6 par addition de HC1 dans de l'éther. On filtre le produit obtenu, on lave le filtrat avec du methanol, on le concentre sous pression réduite et on le dilue avec de l'éther.
On lave ta l'eau, on la sèche sur Na2S04 et on ajoute 0, 8 ml de HC1 5N dans de l'éther.
On filtre le produit qui a précipité, on le lave a et on le sèche, ce qui donne le du titre. Le produit se décompose ; [aJO= (c = 1, 0 dans le DMF). yl 2i-HCl On dissout 0, 5 g de chlorhydrate de benzyl- (D)-Phe-NH-NH-BOC dans 5 ml de TFA, on laisse reposer pendant 15 minutes à la température ambiante et on ajoute environ 100 ml et 1 de HC1 environ 5N dans de l'éther. avoir agité, on sépare par filtration le qui s'est formé, on le lave a et on le sèche, qui donne le composé du titre. Il se décompose ; [adO (c = 1, 0 dans le DMF).
On On refroidit a-20 0, 35 de chlorhydrate de benzyl- dans 20 ml de DMF et on ajoute, sous agitation, 0, 8 ml de HC1 environ 5N dans de l'ether puis 1, 3 ml de nitrite de tert.butyle. On agite le pendant 10 minutes à on le refroi et on ajoute 0, 58 de triethylamine puis une solution refroidie à et constituée de 0, 86 g du produit obtenu sous b) et de 0, 12 ml de triethylamine dans 10 ml de DMF. On agite le mélange pendant 20 heures à puis pendant environ 16 heures à une température comprise entre-5 et 00, pH étant
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maintenu entre 8, 5 et 9, 0 par addition de triethylamine.
On concentre le sous pression réduite, on le dilue avec du méthanol et on fait précipiter le produit par addition d'eau. On sépare par filtration le qui s'est formé, on le lave avec un mélange parts égales de méthanol et d'eau et on le sèche, ce qui donne le composé du titre. F = 1730 ; O (c = 1, 0 dans le DMF).
Les composés suivants peuvent être obtenus de manière Exemples 2 à 4
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B . -C- 20 [aJO (c = 0, 48 dans l'acide acétique 95%) 3.
CH ) 20 [a] pour l'acetate=+ 6, 20 (c = 0, 5 dans l'acide acétique 95%) 4. CH- CO- -CH-
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20 pour l'acétate (c = l, dans l'acide acétique à 95%).
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Exemples 5 à 8 En procédant de manière analogue à celle décrite aux exemples la 4, mais sans effectuer l'étape finale d'oxydation, on obtient les polypeptides à chaîne droite correspondant à chacun des polypeptides monocycliques les polypeptides chaîneoù les restes-Cys-ne sont pas liés entre eux.
Les polypeptides de l'invention, par exemple de formule 1, sous forme libre ou sous forme protégée pharmaceutiquement utilisable, ainsi que leurs sels et complexes pharmaceutiquement acceptables, n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments.
En particulier, les polypeptides de l'inven- tion exercent une action inhibitrice sur la sécrétion de l'hormone de croissance comme il ressort par exemple chez le rat de l'abaissement des taux d'hormone de croissance dans le sérum. L'essai est effectué avec des rats mâles sous narcose au nembutal. On
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administre la substance à essayer à des doses variables graduées de façon logarithmique, en utilisant au moins 4 rats par dose. Une heure après administration de la substance à essayer, on décapite les animaux, on recueille le sang et on détermine le taux d'hormone de croissance dans le sérum selon la méthode radioimmunologique de dosage.
Dans cet essai, les polypetides de l'invention provoquent une baisse du taux
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d'hormone de croissance dans le sérum lorsqu'ils sont administrés par voie une dose comprise entre 0, 01 et 50 g/kg.
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sous-cutanée aOn peut adapter l'essai ci-dessus pour déterminer l'efficacité des composes de l'invention sur des périodes de temps prolongé, par exemple en décapitant les animaux 6 ou 18 heures après administra-
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tion de 1 substance à essayer. Dans l'essai décrit ci-dessus, les polypeptides de type T tels que définis plus haut se révèlent être actifs sur une période de atemps prolongé, par exemple allant jusqu'à 18 heures, après administration aux doses indiquées.
Grâce à cette propriété, tes polypeptides
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de l'invention, sous forme libre ou sous forme protégée, ainsi que leurs sels et leurs complexes, peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des troubles avec une étiologie comprenant ou associée
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à un excès de sécrétion d'hormone de croissance, par exemple pour le traitement du diabète et de l'angio- pathieainsi que de l'acromégalie.
Les polypeptides de l'invention, sous forme libre ou sous forme protégée, ainsi que leurs sels et leurs complexes, inhibent également la sécrétion gastrique et pancréatique, comme cela a été mis en évidence dans des essais standard effectués sur des animaux de laboratoire, par exemple selon la méthode
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décrite par W. Doepfner et coll. dans Triangle 16 (2), 105 {1977) et par S. J. Konturek et colt. dans Scand.
J. Gastroent. 6, 423 (1971).
Dans ces essais, les polypeptides de l'invention sont actifs lorsqu'ils sont administrés à une dose comprise entre 0, 01 et 50 ug/kg.
Grâce à cette propriété, les polypeptides de l'invention, sous forme libre ou sous forme protégée, ainsi que leurs sels et leurs complexes, peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des
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troubles gastro-intestinaux, par exemple pour le traitement de l'ulcère gastrique, l'hémorragie gastrointestinale et la Pour les indications citées, dose quotidienne à administrer est comprise entre environ 2, 0 g et environ 10 mg de polypeptide, avantageusement administrée en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires, ou sous une forme a ration retardée.
Les doses unitaires contiennent entre environ 0, 5 g et environ 5 mg d'un pancrêatite aiguë.polypeptide selon l'invention sous forme libre ou une quantité équivalente d'une forme protégée pharmaceutiquement utilisable, ou d'un sel ou complexe pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutique, solide ou liquide.
L'invention comprend donc un polypeptide selon l'invention, par exemple un polypeptide de formule 1, sous forme libre ou sous forme protégée pharmaceutiquement utilisable, ou un sel ou complexe pharmaceutiquement acceptable d'un tel polypeptide, pour l'utilisation comme médicament, par exemple pour l'utilisation comme inhibiteur de la sécrétion de l'hormone de croissance pour le traitement des troubles
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dont l'étiologie comprend ou est associée un excès ade sécrétion d'hormone de croissance comme le diabète, l'angiopathie et l'acromégalie, ou comme inhibiteur de la sécrétion gastrique ou pancréatique pour le traitement de troubles gastro-intestinaux tels que l'ulcère gastrique, l'hémorragie gastro-intestinaleet la pancréatiteaiguë.
L'invention comprend également un médicament contenant, comme principe actif, un polypeptide selon l'invention, par exemple un polypeptide de formule 1,
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sous forme libre ou sous une forme protégée pharmaceu- tiquement utilisable, ou l'un de ses sels ou complexes acceptables du point de vue pharmaceutique.
L'invention concerne en outre les compositions pharmaceutiques comprenant un polypeptide selon l'invention, par exemple un polypeptide de formule I, sous forme libre ou sous une forme protégée pharmaceu-
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tiquement utilisable, ou 11 de ses sels ou complexes acceptables du point de vue pharmaceutique, en association avec un diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique.