JPS5962557A - 新規ポリペプチド、その製造法および医薬 - Google Patents
新規ポリペプチド、その製造法および医薬Info
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- JPS5962557A JPS5962557A JP58154727A JP15472783A JPS5962557A JP S5962557 A JPS5962557 A JP S5962557A JP 58154727 A JP58154727 A JP 58154727A JP 15472783 A JP15472783 A JP 15472783A JP S5962557 A JPS5962557 A JP S5962557A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は、新規ポリペプチド、その製造法、上記ポリ
ペプチドからなる医薬岨．成物、およびその医薬用有効
成分としての使用に関するものである。
ペプチドからなる医薬岨．成物、およびその医薬用有効
成分としての使用に関するものである。
さらに詳しく述べると、この発明は、ヘプタペプチド部
分からなる直鎖または単環性ポリペプチドにおいて、上
記部分が１位（Ｎ末端）にα−Ｎ−フェニルアルキル化
された、所望により環置換もよい−Ｐｈｅ−１Ｃは所望
によりα−Ｎ−メチル化され、所望によりノ・ロゲン、
Ｎ Ｏ２、Ｎ１１２．０１−１、Ｃ１−３アルキル、お
よびＣ１−３アルコキシの群から選はれた１イ（■また
は２（固以］−の基でベンゼン環が置換されていてもよ
い−Ｔｒｐ−または（Ｌ））−１”１１〕−１１）は所
望によりα−Ｎ−メチル化さｔｔ。
分からなる直鎖または単環性ポリペプチドにおいて、上
記部分が１位（Ｎ末端）にα−Ｎ−フェニルアルキル化
された、所望により環置換もよい−Ｐｈｅ−１Ｃは所望
によりα−Ｎ−メチル化され、所望によりノ・ロゲン、
Ｎ Ｏ２、Ｎ１１２．０１−１、Ｃ１−３アルキル、お
よびＣ１−３アルコキシの群から選はれた１イ（■また
は２（固以］−の基でベンゼン環が置換されていてもよ
い−Ｔｒｐ−または（Ｌ））−１”１１〕−１１）は所
望によりα−Ｎ−メチル化さｔｔ。
所望によりε−Ｎ Ｃ１３アルキル化されていてもよ
い−Ｌｙｓ−１１填ま所望によりα−Ｎ−メチル化され
ていてもよい天然α−アミノ酸または対応で示される基
〔式中、ｋｏは水素、またはＣニー。
い−Ｌｙｓ−１１填ま所望によりα−Ｎ−メチル化され
ていてもよい天然α−アミノ酸または対応で示される基
〔式中、ｋｏは水素、またはＣニー。
アルキル、Ｒ２は水素、または生理的に許容されニルア
ルキル、ｋ は水素、Ｃ１−３アルキル、またはＲ３が
水素もしくはメチルの場合式−ＣＨ（Ｒ）−Ｘで示され
る基、Ｒ５は水素、−（Ｃｌ−１２）−０１−１、また
は−（ＣＩ″１２）３−ＯＨ１まま たは天然α−アミノ酸のα−炭素原子に結合する置換基
を示し、Ｘは式−Ｃ００Ｒ□、−Ｃ１１２０Ｒ２゜また
は−ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７で示される基（式中、Ｒ１およ
びＩ（２は」−記の意“末、艮。はｔＪ（素、またはＣ
１−３アルキル、Ｒ７は水素、Ｃ１−３アルキル、フェ
ニル、またはＣフェニルアルキル−１０ である）を示す〕、基−ＣＨ（Ｒ５）−Ｘは（Ｄ）また
は（ｒ−） 配置を有し、Ｙ およびＹ２はそれぞれ
水素、または−緒になって直接、結合手を意味し。
ルキル、ｋ は水素、Ｃ１−３アルキル、またはＲ３が
水素もしくはメチルの場合式−ＣＨ（Ｒ）−Ｘで示され
る基、Ｒ５は水素、−（Ｃｌ−１２）−０１−１、また
は−（ＣＩ″１２）３−ＯＨ１まま たは天然α−アミノ酸のα−炭素原子に結合する置換基
を示し、Ｘは式−Ｃ００Ｒ□、−Ｃ１１２０Ｒ２゜また
は−ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７で示される基（式中、Ｒ１およ
びＩ（２は」−記の意“末、艮。はｔＪ（素、またはＣ
１−３アルキル、Ｒ７は水素、Ｃ１−３アルキル、フェ
ニル、またはＣフェニルアルキル−１０ である）を示す〕、基−ＣＨ（Ｒ５）−Ｘは（Ｄ）また
は（ｒ−） 配置を有し、Ｙ およびＹ２はそれぞれ
水素、または−緒になって直接、結合手を意味し。
その結果２位および７位の残基はそれぞれ独立に（１，
）または（Ｄ）配置を有する。但し、（Ｌ）および／ま
たは（Ｄ）−システィン残基は２位および７位のみに存
在するものとする〕 で示されるものであり、上記式（Ｉ）のポリペプチドは
ｍ ｊｉｌｔ形、または保護形、並びに塩およびコンプ
レックスであるものとする。
）または（Ｄ）配置を有する。但し、（Ｌ）および／ま
たは（Ｄ）−システィン残基は２位および７位のみに存
在するものとする〕 で示されるものであり、上記式（Ｉ）のポリペプチドは
ｍ ｊｉｌｔ形、または保護形、並びに塩およびコンプ
レックスであるものとする。
この発明１こおいて、ハロゲンはふつ素、塩素および臭
素を含む。慣習にしたがって、略号、例えば−Ｐｈｅ−
１−Ｃｙｓ−等で示されるアミノ酸残基は特にことわら
ない限り（Ｌ）配置を示すものとする。
素を含む。慣習にしたがって、略号、例えば−Ｐｈｅ−
１−Ｃｙｓ−等で示されるアミノ酸残基は特にことわら
ない限り（Ｌ）配置を示すものとする。
Ａのアシル基は、特シこ、有機カルボン酸（例えはアミ
ノ酸およびカルボキシ末端ををするジおよびオリコペア
チトを含む）、スルポン酸、スルファミン酸、および炭
酸並びにそれらの誘導体を含む。１４ 当ｆ、にアシル
基は、例えは次のようす基テある。
ノ酸およびカルボキシ末端ををするジおよびオリコペア
チトを含む）、スルポン酸、スルファミン酸、および炭
酸並びにそれらの誘導体を含む。１４ 当ｆ、にアシル
基は、例えは次のようす基テある。
■
１、ＲＣＯ−［式中、Ｒ■は脂肪族、脂環式、芳香族、
またはｍ素環式基、特に Ｃ１−２０アルキル、Ｃ３−２０アル ケニノペＣ３−２０アルキニル、フ ェニル、ナフチノペまたはＣ７−１０ （フェニルアルキル）〕 ２、 Ｒ” Ｓ Ｏ−Ｃ式中、Ｒ■（よ。
またはｍ素環式基、特に Ｃ１−２０アルキル、Ｃ３−２０アル ケニノペＣ３−２０アルキニル、フ ェニル、ナフチノペまたはＣ７−１０ （フェニルアルキル）〕 ２、 Ｒ” Ｓ Ｏ−Ｃ式中、Ｒ■（よ。
２ １ １０７ ）ｂ十′へフェニル
、またはＣ７−１ｏ（フェ ニルアルキル）〕 ＩＩＩ ｌｌｌ ３、ＲＯ−Ｇｏ−（式中、ｋ はＣ１−１０アルキル、
またはＣ７−１ｏ（フェニルアル キル）〕 ■ 〔式中、Ｒは水素、Ｃ１−１０ア ルキル、フェニル、またはＣ７−１０ （フエユ／Ｉｚ ７ ／、キ２．、ＲＶは水素、または
Ｃｌ−１０アルキル〕 ｋ■における脂肪族の基は、飽和でも不飽和−Ｃもよく
、また分枝状でも直鎖状でもよい。同様に、Ｒ■−ｒ、
ｉいしＲ”として引用したアルキノペアルケニル、およ
びアルキニル、並びにフェニルアルキル基のアルキル部
分は、すべて分枝状でも直鎖状でもよい。ｋ■ないしＲ
Ｖの基はすべて、所望によりさらに置僕基を有すること
ができる。Ｒ１およびＲＶ、！ｌて適当な基は、非置換
のものである。
、またはＣ７−１ｏ（フェ ニルアルキル）〕 ＩＩＩ ｌｌｌ ３、ＲＯ−Ｇｏ−（式中、ｋ はＣ１−１０アルキル、
またはＣ７−１ｏ（フェニルアル キル）〕 ■ 〔式中、Ｒは水素、Ｃ１−１０ア ルキル、フェニル、またはＣ７−１０ （フエユ／Ｉｚ ７ ／、キ２．、ＲＶは水素、または
Ｃｌ−１０アルキル〕 ｋ■における脂肪族の基は、飽和でも不飽和−Ｃもよく
、また分枝状でも直鎖状でもよい。同様に、Ｒ■−ｒ、
ｉいしＲ”として引用したアルキノペアルケニル、およ
びアルキニル、並びにフェニルアルキル基のアルキル部
分は、すべて分枝状でも直鎖状でもよい。ｋ■ないしＲ
Ｖの基はすべて、所望によりさらに置僕基を有すること
ができる。Ｒ１およびＲＶ、！ｌて適当な基は、非置換
のものである。
この発明のポリペプチドのへプクペブチド部分の１位残
基におけるα−Ｎ原子上のフェニルアルキル基のフェニ
ル環は、例えは式ＣＩ）のポリペプチドにおいてＡ１、
Ａ２、Ａ３の１イ固または２１固以−にが水素以外の場
合のように、置換されていてもよく、また非置換でもよ
い。さらに、上記フェニルアルキル基のアルキレン部分
、例えは式（Ｉ）における基ｑは、分枝状でも直鎖状で
もよい。
基におけるα−Ｎ原子上のフェニルアルキル基のフェニ
ル環は、例えは式ＣＩ）のポリペプチドにおいてＡ１、
Ａ２、Ａ３の１イ固または２１固以−にが水素以外の場
合のように、置換されていてもよく、また非置換でもよ
い。さらに、上記フェニルアルキル基のアルキレン部分
、例えは式（Ｉ）における基ｑは、分枝状でも直鎖状で
もよい。
式（Ｉ）のポリペプチドにおいて、下記の定義またはそ
の組合わせか好ましい。
の組合わせか好ましい。
５、 Ａは水素、Ｃアルキル、または」−記■−３
■
１．２て定義しブこＲＣＯ−またはＩｔ”５Ｏ２−の基
。さらに好ましくは、Ａは水素、Ｃ１−３アルキル、ま
たは技■ｃｏ−１特に水素、またはＲ’Ｃ：０’−ｃ ５．１ Ａカ基ＲＩＣＯ（Ｄ”３５合、ＲＩハｆｊｒ
マしくはＣアルキル、フェニル、また −１５ はＣ７−１０’フエニルアルキル）、４豹コＣｌ−１５
アルキル、特にＣｌ−１０アルキル、例えばＣｌ−１３
（Ｃｌ４２）８−８５．２ 八が基Ｒ■Ｓ ０２−の場
合、Ｒ■は０ｆましくはＣアルキル、または所１℃に −１０ よりＣアルキルで置換されたフエ −３ ニル、特にフェニル、またはモノもしくはジＣアルキル
置換フェニル。最 −３ ■ も好ましくはＲはＣアルキル。
。さらに好ましくは、Ａは水素、Ｃ１−３アルキル、ま
たは技■ｃｏ−１特に水素、またはＲ’Ｃ：０’−ｃ ５．１ Ａカ基ＲＩＣＯ（Ｄ”３５合、ＲＩハｆｊｒ
マしくはＣアルキル、フェニル、また −１５ はＣ７−１０’フエニルアルキル）、４豹コＣｌ−１５
アルキル、特にＣｌ−１０アルキル、例えばＣｌ−１３
（Ｃｌ４２）８−８５．２ 八が基Ｒ■Ｓ ０２−の場
合、Ｒ■は０ｆましくはＣアルキル、または所１℃に −１０ よりＣアルキルで置換されたフエ −３ ニル、特にフェニル、またはモノもしくはジＣアルキル
置換フェニル。最 −３ ■ も好ましくはＲはＣアルキル。
−１０
６−Ａ１ ハ水素、式Ｒ８０−Ｃ：０−４ タハＲｓ
−Ｎ ｔｌ−〇〇−で示されるエステル化またはアミド
化されたカルホキシ基（式中、Ｒ８はＣ１−１６アルキ
ルを示す）、または式Ｒ９−ＧＯ−Ｎｉｌ −で示され
るアミド基（式中、Ｉ（９はＣ□−１５アルキルを示す
）。さらに々ｒましくは、Ａ１は／ｌ（素、または基Ｒ
８−ＮＴ−１−Ｃ：０− （式中、ｋ はＣアルキル、
特に０１−１０アル１−１６ キル、例えはＣ１４（Ｃ１１２）９−を示す）。最も好
ましくは、八〇は水素。
−Ｎ ｔｌ−〇〇−で示されるエステル化またはアミド
化されたカルホキシ基（式中、Ｒ８はＣ１−１６アルキ
ルを示す）、または式Ｒ９−ＧＯ−Ｎｉｌ −で示され
るアミド基（式中、Ｉ（９はＣ□−１５アルキルを示す
）。さらに々ｒましくは、Ａ１は／ｌ（素、または基Ｒ
８−ＮＴ−１−Ｃ：０− （式中、ｋ はＣアルキル、
特に０１−１０アル１−１６ キル、例えはＣ１４（Ｃ１１２）９−を示す）。最も好
ましくは、八〇は水素。
７、Ａ２は水素１
８、Ａ３ は水素。
９、 Ｑはメチレン。
１０、 ＞Ｎ−ＣＨ（Ｚ）−ＧＯ−ハ（Ｄ）−７Ｉ ＝
、＋１／ ７ ラニン残基（Ｚはベンジル）。
、＋１／ ７ ラニン残基（Ｚはベンジル）。
１１、■３は−Ｐ ｈ ｅ−または−Ｔ ｙ ｒ −。
１２、Ｃは−（Ｄ）−Ｔｒｐ−０
１３、１）は−Ｔ−ｙ ｓ−または−Ｍ ｅ Ｌ ｙ
ｓ ＝、−特（こ−Ｌｙｓ−＝。
ｓ ＝、−特（こ−Ｌｙｓ−＝。
１４、 Ｅは天然α−アミノ酸のれ基、特に−Ｔｈ＋−
〇 １５、Ｆは式−ＧＯ−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４て示される基、特
に式−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）−ＣＩｌ（Ｒ５）−Ｘ（この場
合、■楡はＨまたはＣｌ−１：３）で示される基。後者
の場合、−ＣＩ−１（’Ｒ５）−Ｘ部分は〃ｒましくは
（Ｌ）配置を有する。
〇 １５、Ｆは式−ＧＯ−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４て示される基、特
に式−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）−ＣＩｌ（Ｒ５）−Ｘ（この場
合、■楡はＨまたはＣｌ−１：３）で示される基。後者
の場合、−ＣＩ−１（’Ｒ５）−Ｘ部分は〃ｒましくは
（Ｌ）配置を有する。
１５．１ Ｒ３は好ましくは水素。
１５．２ 天然アミノ酸（すＩ岐っち、式１−Ｔ ２Ｎ
−ＣＨ（Ｒ５）−ＣＯＯＨ）のび−炭素原子に結合する
置換基として、Ｉ＜５は０丁ましくは−ＣＨ２０１−１
，−Ｃ１ｌ（ＯＨ） ＣＩｌ３、イソブチル、またはベ
ンジル、または Ｒ５は−（ＣＨ２）−〇■（、また＋ｔ −（ＣＩｌ２
）３０Ｘ−Ｉ。特に−ｃ Ｉ−Ｉ ２０Ｉ４． また
は−Ｃｒ−１（ＣＩｌ）−ＣＩｌ３゜ １５．３ Ｘは好ましくは式−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７
、または−ｃｌ−１２−ＯＲ２で示される基、特に式−
〇Ｈ２ＯＲ２で示される基であり、Ｒ２は好ましくは水
素、また は下記１６に示す意味。最も好ましく はＩ（２は水素。
−ＣＨ（Ｒ５）−ＣＯＯＨ）のび−炭素原子に結合する
置換基として、Ｉ＜５は０丁ましくは−ＣＨ２０１−１
，−Ｃ１ｌ（ＯＨ） ＣＩｌ３、イソブチル、またはベ
ンジル、または Ｒ５は−（ＣＨ２）−〇■（、また＋ｔ −（ＣＩｌ２
）３０Ｘ−Ｉ。特に−ｃ Ｉ−Ｉ ２０Ｉ４． また
は−Ｃｒ−１（ＣＩｌ）−ＣＩｌ３゜ １５．３ Ｘは好ましくは式−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７
、または−ｃｌ−１２−ＯＲ２で示される基、特に式−
〇Ｈ２ＯＲ２で示される基であり、Ｒ２は好ましくは水
素、また は下記１６に示す意味。最も好ましく はＩ（２は水素。
１６、残基１（２の定義における「生理的に許容される
。生理的に加７Ｊ（分解され得るエステル」の語は、生
理的条件下で加水分解されて酸・ε生じ得る酸エステル
であって、酸自体用潰レベルにおいて生理的に認容され
るものを意味する。生理的Ｖこ許容される、生理的にり
「）水分解され得るエステル残基として、１り２は好ま
しくはＨＣＯ１Ｃ２−１□アルキル力ルホニル、Ｃ８−
１２フエニルアルキルカルボニル、またはベンゾイルで
ある。
。生理的に加７Ｊ（分解され得るエステル」の語は、生
理的条件下で加水分解されて酸・ε生じ得る酸エステル
であって、酸自体用潰レベルにおいて生理的に認容され
るものを意味する。生理的Ｖこ許容される、生理的にり
「）水分解され得るエステル残基として、１り２は好ま
しくはＨＣＯ１Ｃ２−１□アルキル力ルホニル、Ｃ８−
１２フエニルアルキルカルボニル、またはベンゾイルで
ある。
１７．２位および７位Ｑこおける好ましい残基は、（Ｌ
）配置を有するものである。
）配置を有するものである。
１８．１）、了ましくは、Ｙ□およびＹ２は一緒（こな
って直接結合手を意味する。
って直接結合手を意味する。
式（Ｉ）のポリペプチドにおいて特に興味ある群は、Δ
か少なくとも炭素原子７個を有する。脂肪族の基（例え
は上記１ ｆ、ｒいし４に規定した基のＲ■５、ｎ、ｋ
ｎｒ、またはＲＴ１′）を結合したアシル残基、Ａが」
−記６に規定した基Ｒ９Ｃ０１’Ｈ−１−（式中、Ｒ９
は少なくともりＪ素原子７個を有する）のものであり、
このタイプの化合物ｃ以下、Ｔタイプのポリペプチドと
いう）は、皮下投与したとき活性が長期間持続するとい
う特巖を有する。〃Ｉましい］”タイプのポリペプチド
は、Ａが基１ｔＩｃｏ（式中、＋ｔＩはＣアルキル、好
ましくはＣ７−１０アルキ−１５ ル）のものである。特にｔＨましいものは、」−記式（
１）における残りの基が上記らないし１８に規定した意
味を有するものである。
か少なくとも炭素原子７個を有する。脂肪族の基（例え
は上記１ ｆ、ｒいし４に規定した基のＲ■５、ｎ、ｋ
ｎｒ、またはＲＴ１′）を結合したアシル残基、Ａが」
−記６に規定した基Ｒ９Ｃ０１’Ｈ−１−（式中、Ｒ９
は少なくともりＪ素原子７個を有する）のものであり、
このタイプの化合物ｃ以下、Ｔタイプのポリペプチドと
いう）は、皮下投与したとき活性が長期間持続するとい
う特巖を有する。〃Ｉましい］”タイプのポリペプチド
は、Ａが基１ｔＩｃｏ（式中、＋ｔＩはＣアルキル、好
ましくはＣ７−１０アルキ−１５ ル）のものである。特にｔＨましいものは、」−記式（
１）における残りの基が上記らないし１８に規定した意
味を有するものである。
この発明のポリペプチド、例えは式ＣＩ）のポリペプチ
ドは、遊間［形すなわち非保護形でも９．（釆護形すな
わち、例えばＮ末端アミノ基、Ｃ末端カルボキシ基また
は一３ｌｌ基のような１個または２１１旨１す、上の反
応性基または原子が保護基で覆われた形でも１．存在す
ることかできる。適当な保護基、例えはＮ−、カルボキ
シおよびＳ−保護基は、ヘクチド化学で慣用されるもの
であり、以下の実施例で使用するものが含まれる。通常
、保護形は、主として、例えばこの発明の非保護ペプチ
ドを得るための中間体として用いられる。しかし、この
ような保護形そのものが医薬として活性を有する場合に
は、すナイつち、後述のように医薬として使用でき、所
望の用砒レベルで生理的認容性を有し、例えは、存在す
る保護基が生理的条件下で解裂してこの発明の遊離ペプ
チド、例えは式（、Ｉ）の遊離形化合物を４１．成し、
得られる解裂１ヒ合物自体が適用用肘レベルで生理的認
容性を有する場合には、このような保護形自体を医薬、
例えはプロ１−ラッグとして用いることができる。この
ような保護形を、Ｄ、下「医唄］二ノ箇用し得る」とい
う。
ドは、遊間［形すなわち非保護形でも９．（釆護形すな
わち、例えばＮ末端アミノ基、Ｃ末端カルボキシ基また
は一３ｌｌ基のような１個または２１１旨１す、上の反
応性基または原子が保護基で覆われた形でも１．存在す
ることかできる。適当な保護基、例えはＮ−、カルボキ
シおよびＳ−保護基は、ヘクチド化学で慣用されるもの
であり、以下の実施例で使用するものが含まれる。通常
、保護形は、主として、例えばこの発明の非保護ペプチ
ドを得るための中間体として用いられる。しかし、この
ような保護形そのものが医薬として活性を有する場合に
は、すナイつち、後述のように医薬として使用でき、所
望の用砒レベルで生理的認容性を有し、例えは、存在す
る保護基が生理的条件下で解裂してこの発明の遊離ペプ
チド、例えは式（、Ｉ）の遊離形化合物を４１．成し、
得られる解裂１ヒ合物自体が適用用肘レベルで生理的認
容性を有する場合には、このような保護形自体を医薬、
例えはプロ１−ラッグとして用いることができる。この
ような保護形を、Ｄ、下「医唄］二ノ箇用し得る」とい
う。
この発明のポリペプチドは、遊卯［形であっても保護形
であっても、塩またはコンプレックスとして存在し得る
。酸寸加塩は、例えば有機酸、ポリマー酸および爪（機
酸との間で形成し得る。このような酸は加塩形には、例
えば塩酸塩および酢酸塩か含まれる。コンプレックスと
は、無機物質、例えばＣａ塩、じよびＺｎ塩のような無
機塩または水酸物の付加、および／または有機ポリマー
物質の付加により形成されるような、公知の形のものを
指す。
であっても、塩またはコンプレックスとして存在し得る
。酸寸加塩は、例えば有機酸、ポリマー酸および爪（機
酸との間で形成し得る。このような酸は加塩形には、例
えば塩酸塩および酢酸塩か含まれる。コンプレックスと
は、無機物質、例えばＣａ塩、じよびＺｎ塩のような無
機塩または水酸物の付加、および／または有機ポリマー
物質の付加により形成されるような、公知の形のものを
指す。
この発明のポリペプチド（遊１嘲形または保護形）並び
にその塩およびコンプレックスは、ペプチド単位におい
て周′１［ｊの方法、例えは実施例記載の方法によって
得ることができる。したがって、この発明は、上記ポリ
ペプチド、特に」二元式（Ｉ）のポリペプチドの遊ｙｌ
ｌ形または保護形、またはその燻もしくはコンプレック
スの製造法をｊｊＴｌ供するものであり、上記製造法は
、 ａ）前記保護された直鎖または単環性ポリペプチド（例
えは前記式（Ｉ）の保護されたポリペプチド〕の少なく
とも１個の保護基を脱渾［して対応する遊１４１１形の
ポリペプチドを得ること、ｂ）それぞれ少なくとも１個
のアミノ酸またはアミノアルコール残基を遊離形または
保護形として含む２種のペプチド単位であって、前記直
鎖または単環性ポリペプチド（例えば前記式（Ｉ）のポ
リペプチド）の遊離形または保護形が得られるようなペ
プチド単位を、アミド結合によって結合し、必要に応じ
て方法ａ）実施例 Ｃ）前記直鎖または単環性ポリペプチドのＣ末端におけ
る官能基（例えは前記式（Ｉ）のポリペプチドにおける
基Ｆ）の遊睡１形または保護形を、他のＣ末端官能基（
例えは他の基Ｆ’ ）に変換し、必要に応じて方法ａ）
を実施すること、 ｄ）前記直鎖ポリペプチド（例えばｍＪ記式ＣＩ）のポ
リペプチドにおいてＹ およびＹ２がそれぞれ水素のも
の）の遊離形または保護形を酸化して、前記単環性ポリ
ペプチド（例えは前記式ＣＩ）のポリペプチドにおいて
、ＹｌおよびＹ２が一緒になって直接結合手を形成する
もの）の遊離形または保護形を得、必要に応じて方法ａ
）を実施すること、 および得られた遊離形または保護形のポリペプチドをそ
のまま、またはその塩もしくはコンプレックスとして回
収することからなるものである。
にその塩およびコンプレックスは、ペプチド単位におい
て周′１［ｊの方法、例えは実施例記載の方法によって
得ることができる。したがって、この発明は、上記ポリ
ペプチド、特に」二元式（Ｉ）のポリペプチドの遊ｙｌ
ｌ形または保護形、またはその燻もしくはコンプレック
スの製造法をｊｊＴｌ供するものであり、上記製造法は
、 ａ）前記保護された直鎖または単環性ポリペプチド（例
えは前記式（Ｉ）の保護されたポリペプチド〕の少なく
とも１個の保護基を脱渾［して対応する遊１４１１形の
ポリペプチドを得ること、ｂ）それぞれ少なくとも１個
のアミノ酸またはアミノアルコール残基を遊離形または
保護形として含む２種のペプチド単位であって、前記直
鎖または単環性ポリペプチド（例えば前記式（Ｉ）のポ
リペプチド）の遊離形または保護形が得られるようなペ
プチド単位を、アミド結合によって結合し、必要に応じ
て方法ａ）実施例 Ｃ）前記直鎖または単環性ポリペプチドのＣ末端におけ
る官能基（例えは前記式（Ｉ）のポリペプチドにおける
基Ｆ）の遊睡１形または保護形を、他のＣ末端官能基（
例えは他の基Ｆ’ ）に変換し、必要に応じて方法ａ）
を実施すること、 ｄ）前記直鎖ポリペプチド（例えばｍＪ記式ＣＩ）のポ
リペプチドにおいてＹ およびＹ２がそれぞれ水素のも
の）の遊離形または保護形を酸化して、前記単環性ポリ
ペプチド（例えは前記式ＣＩ）のポリペプチドにおいて
、ＹｌおよびＹ２が一緒になって直接結合手を形成する
もの）の遊離形または保護形を得、必要に応じて方法ａ
）を実施すること、 および得られた遊離形または保護形のポリペプチドをそ
のまま、またはその塩もしくはコンプレックスとして回
収することからなるものである。
上記方法の出発原料が公知ですい場合には、これらは周
知の技術により製造し精製することができる。
知の技術により製造し精製することができる。
正である。使用した略号の意味は、下記の通りである。
Ｂ ＯＣ＝ ｉ ３ 級ブトキシカルボニルＢ ’］’
Ｉ” Ａ−ボロン・トリストリフルオロアセテート ＤＭＦ＝Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドＭ Ｂ ｚ Ｉ
＝ ｐ−メトキシベンジルｏＮｐ＝４−二トロフエノ
キシ ＴＥＡ−トリフルオロ酢酸 ］”ｈｒ−ｏｌ＝スレオニノール残基 Ｚ−ベンジルオキシカルボニル 実施例１ ｒ−一一一一一一一一 ヘンジル−（Ｄ）円】ｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｔｒ
ｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ｏｌの製造。
Ｉ” Ａ−ボロン・トリストリフルオロアセテート ＤＭＦ＝Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドＭ Ｂ ｚ Ｉ
＝ ｐ−メトキシベンジルｏＮｐ＝４−二トロフエノ
キシ ＴＥＡ−トリフルオロ酢酸 ］”ｈｒ−ｏｌ＝スレオニノール残基 Ｚ−ベンジルオキシカルボニル 実施例１ ｒ−一一一一一一一一 ヘンジル−（Ｄ）円】ｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｔｒ
ｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ｏｌの製造。
（Ｄ） Ｔｒ ｐ−Ｌｙ ｓ （Ｚ） −Ｔｈ ｒ−Ｃ
ｒｙ ｓ （ＭＢｚ Ｉ ） −Ｔｈ ｒ−ＯＩｏ、９
５Ｆおよびチオアニソール３．５ ａｒｔ、をＴＦＡ５
ｍｌにＯ″Ｃで溶解する。溶液を−１０°Ｃに冷却し、
約２モルＢＴＥＡのＴＥＡ溶液１５ｍ１を加え、全体を
一５°Ｃで１．５時間攪拌する。攪拌下に７！？５（−
６０″Ｃ）無水メタノールを加え、全体を約５Ｎ−Ｉ−
Ｉ Ｃ４／エチルエーテル１２ ｔｎｌとエチルエーテ
ル３リツトルの混合物と共に攪拌する。沈θした生成物
を沖取し、エチルエーテルで洗浄し、直ちにジオキサン
／水（７７３）混合物３．５リツトルに溶］する。Ｉ
Ｎ Ｎ Ｆｌ ４０ Ｈヲ加エテＰ Ｈラフ−５／
８．０に調節し、混合物を解放容器中室温で−Ｓ Ｈ基
の試＠（例工ばエルマン試験）が陰性になるまで攪拌す
る。希１−Ｉ Ｃｒを加えてｐＨを酸性にし、全体を減
圧ｉＡ Ｋ Ｌ 、凍結乾燥する。凍結乾燥物を、クロ
ロホルム／メタノール／氷酢酸／１−Ｉ２０混合物を溶
離剤としてシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
ｒｙ ｓ （ＭＢｚ Ｉ ） −Ｔｈ ｒ−ＯＩｏ、９
５Ｆおよびチオアニソール３．５ ａｒｔ、をＴＦＡ５
ｍｌにＯ″Ｃで溶解する。溶液を−１０°Ｃに冷却し、
約２モルＢＴＥＡのＴＥＡ溶液１５ｍ１を加え、全体を
一５°Ｃで１．５時間攪拌する。攪拌下に７！？５（−
６０″Ｃ）無水メタノールを加え、全体を約５Ｎ−Ｉ−
Ｉ Ｃ４／エチルエーテル１２ ｔｎｌとエチルエーテ
ル３リツトルの混合物と共に攪拌する。沈θした生成物
を沖取し、エチルエーテルで洗浄し、直ちにジオキサン
／水（７７３）混合物３．５リツトルに溶］する。Ｉ
Ｎ Ｎ Ｆｌ ４０ Ｈヲ加エテＰ Ｈラフ−５／
８．０に調節し、混合物を解放容器中室温で−Ｓ Ｈ基
の試＠（例工ばエルマン試験）が陰性になるまで攪拌す
る。希１−Ｉ Ｃｒを加えてｐＨを酸性にし、全体を減
圧ｉＡ Ｋ Ｌ 、凍結乾燥する。凍結乾燥物を、クロ
ロホルム／メタノール／氷酢酸／１−Ｉ２０混合物を溶
離剤としてシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
生成物を含むフラクションを合わせ、水を加えて減圧濃
縮し、凍結乾燥して標記化合物酸）。
縮し、凍結乾燥して標記化合物酸）。
出発原料は次のようにして得られる。
ａ） ＢＯＣ−Ｃｙｓ（ＭＢｚ ｌ ）−Ｐｌｌｅ−
（１））Ｔｒｐ −Ｌｙ ｓ （Ｚ）−Ｔ１１ｒ−Ｃｙ
ｓ （ＭＢ ｚ Ｉ ） −Ｔｈ ｒ−ｏ １トリエ
チルアミン０．４４ ｍｌおよびＢ ＯＣ−Ｃｙ ｓ（
ＭＢｚｌ）−ＯＮＰｌ、６ ｇを１４− Ｐ ｈ ｅ
−（１） ） −１−ｒ ｐ −Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｈｒ
−Ｃｙｓ（ＭＢｙ、Ｉ ）−Ｔｈｒ−ｏｆ 。
（１））Ｔｒｐ −Ｌｙ ｓ （Ｚ）−Ｔ１１ｒ−Ｃｙ
ｓ （ＭＢ ｚ Ｉ ） −Ｔｈ ｒ−ｏ １トリエ
チルアミン０．４４ ｍｌおよびＢ ＯＣ−Ｃｙ ｓ（
ＭＢｚｌ）−ＯＮＰｌ、６ ｇを１４− Ｐ ｈ ｅ
−（１） ） −１−ｒ ｐ −Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｈｒ
−Ｃｙｓ（ＭＢｙ、Ｉ ）−Ｔｈｒ−ｏｆ 。
ＨＣβ３．６ゾ〔英国特ＩＰ＋’第２０９５２６１Ａ号
明、Ｉ（Ｂｉ坏にュージーランド特許出願第１９９９１
１号、１９８２年３月４日出願）の実施例１ａ−１ｊと
同様にして製造〕に加え、全体を室温で１５時間攪拌す
る。
明、Ｉ（Ｂｉ坏にュージーランド特許出願第１９９９１
１号、１９８２年３月４日出願）の実施例１ａ−１ｊと
同様にして製造〕に加え、全体を室温で１５時間攪拌す
る。
生成物を減圧濃縮し、メタノールで希釈し９．少量の■
−１２０を加えて沈殿を生成させる。沈殿をＱ３取し、
メタ／−ルで洗浄し、乾燥して標記化合物を得る。〔α
）２０−−１５．５°（ｃ＝ｌ、Ｑ−）ＭＦ）、ｍＰ＝
１７５°Ｃ６ １）） ＩＩ−Ｃｙｓ （ＭＢ ｚ Ｉ ）−Ｐｈｅ−
（Ｄ）Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｚ） −Ｔｈ ｒ−Ｃｙ ｓ
（ＭＢ ｚ Ｉ ）−Ｔｂｒ−ｏ Ｉ 。
−１２０を加えて沈殿を生成させる。沈殿をＱ３取し、
メタ／−ルで洗浄し、乾燥して標記化合物を得る。〔α
）２０−−１５．５°（ｃ＝ｌ、Ｑ−）ＭＦ）、ｍＰ＝
１７５°Ｃ６ １）） ＩＩ−Ｃｙｓ （ＭＢ ｚ Ｉ ）−Ｐｈｅ−
（Ｄ）Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｚ） −Ｔｈ ｒ−Ｃｙ ｓ
（ＭＢ ｚ Ｉ ）−Ｔｂｒ−ｏ Ｉ 。
１−Ｉ Ｃβ
工程ａ〕の生成物３．５ｇを１’ Ｆ Ａ ／ Ｉ（２
０（ｇ ７１）混合物２５ｍ１に′０°Ｃで溶解し、４
５分間Ｏ″Ｃで攪拌する。得られる混合物をエチルエー
テル５００ ｍｌと約５Ｎ−１−ＩＣ，βエチルエーテ
ル溶液５ゴの混合物中で攪拌する。沈殿するペプチドを
エチルエーテルで洗７争し、乾燥して標記化合物を得る
。
０（ｇ ７１）混合物２５ｍ１に′０°Ｃで溶解し、４
５分間Ｏ″Ｃで攪拌する。得られる混合物をエチルエー
テル５００ ｍｌと約５Ｎ−１−ＩＣ，βエチルエーテ
ル溶液５ゴの混合物中で攪拌する。沈殿するペプチドを
エチルエーテルで洗７争し、乾燥して標記化合物を得る
。
〔・〕〕２０−−１６°・−１，０，９５％酢酸）。
１〕
生成物は１２０°Ｃで分解する。
０ヘンシル−［Ｄ ］ Ｐ ｈ ｅ−Ｎ［−１−Ｎ［−
１−ＢＯＣ−ＨＣ（１ベンズアルデヒド０．３６ 、＊
ｔおよび３Ａモレキユラーシーブ４ｙを、メタノール５
０ｍ１に溶かしたＩＩ −（１）） Ｐｈｅ−Ｎｌ−１
−ＮＨ−１３０Ｃｌ ｆｌに加え、全体を室温で約１５
時間攪拌する。Ｎ ａ ＣＮＢ ０３合計（ｉ ５ Ｑ
ＭＱを、窒素気流中で２０時間にわたって少量づつ加
え、添加の度にｌ−１ｅｄエーテル溶液を加えてｐＨを
約６に保持する。生成物を諷取し、ｒ液をメタノールで
洗浄し、減圧ａ縮し、エチルエーテルで希釈し、水洗し
、エーテル層をＮ ａ ２Ｓ Ｏ４で乾燥し、５Ｎ−Ｈ
Ｃ（４エーテル溶液０．８ ｍｌを加える。沈殿をρ取
し、エーテルで洗浄し、乾燥し１．０、Ｉ）’Ｍ Ｆ
）。分解点１８０°Ｃ６ｄ）ベンジ＃、−（１） ）
Ｐｂ ｅ−ＮＩ−１−Ｎｆ−１２，１１ＣＩベンジル−
（１）） Ｐｌｌｅ−Ｎｌ−１−Ｎｌｌ−ＢＯＣ、ＩＩ
Ｃｇｏ、５９をＴＦ Ａ ５ ｙｒｔｅに溶解し、１５
分間室温で放置し、エチルエーテル約１００ｍ１と約５
Ｎ−ＨＣ１／エーテル１ｍｌ中に混ぜ込む。沈殿する生
成物を脚数し、エーテルで洗浄し０．乾燥して標記化合
物解点１３０°Ｃ０ 二：ン ーＴｈｒ−ｏ１ ヘンシル（Ｄ ） Ｐ ｈ ｅ Ｎ ＨＮｔｌ ２
、Ｉ−Ｉ Ｃ１ｏ、 ３５ｇと１）ＭＦ２０肩ｔを一２
０°Ｃに冷却し、約５Ｎ−ＩＩＣβエーテル溶液０．８
ｍｌ、次いて亜硝酸第３級ブチル１．３ ｙｎｌを攪
拌下に加える。混合物を一１５°Ｃて１０分間攪拌し、
約−２５°Ｃに冷却し、トリエチルアミン０．５８ ｍ
ｌ、次いで工程ｂ）の生成物 σ−１３（０，８６ｇ
とトリエチルアミ７０．１２７１１１！’の１）ＭＦＩ
（］ｍｅ中冷（−１０”Ｃ）溶液を加える。反応混合物
を−１０”Ｃで２０時間、次いて一５°ＣないしＯ″Ｃ
て（＜３ ｉ ６時間攪拌し、トリエチルアミンを加え
てｐＩ−１を８．５−９．０に保持する。混合物を減圧
濃縮し、メタノールで希釈し、水を加えて生成物を沈殿
させる。沈殿を諷取し９．メタノール／水（１／１ ）
で洗浄し、乾燥して標記化合物を得る。
１−ＢＯＣ−ＨＣ（１ベンズアルデヒド０．３６ 、＊
ｔおよび３Ａモレキユラーシーブ４ｙを、メタノール５
０ｍ１に溶かしたＩＩ −（１）） Ｐｈｅ−Ｎｌ−１
−ＮＨ−１３０Ｃｌ ｆｌに加え、全体を室温で約１５
時間攪拌する。Ｎ ａ ＣＮＢ ０３合計（ｉ ５ Ｑ
ＭＱを、窒素気流中で２０時間にわたって少量づつ加
え、添加の度にｌ−１ｅｄエーテル溶液を加えてｐＨを
約６に保持する。生成物を諷取し、ｒ液をメタノールで
洗浄し、減圧ａ縮し、エチルエーテルで希釈し、水洗し
、エーテル層をＮ ａ ２Ｓ Ｏ４で乾燥し、５Ｎ−Ｈ
Ｃ（４エーテル溶液０．８ ｍｌを加える。沈殿をρ取
し、エーテルで洗浄し、乾燥し１．０、Ｉ）’Ｍ Ｆ
）。分解点１８０°Ｃ６ｄ）ベンジ＃、−（１） ）
Ｐｂ ｅ−ＮＩ−１−Ｎｆ−１２，１１ＣＩベンジル−
（１）） Ｐｌｌｅ−Ｎｌ−１−Ｎｌｌ−ＢＯＣ、ＩＩ
Ｃｇｏ、５９をＴＦ Ａ ５ ｙｒｔｅに溶解し、１５
分間室温で放置し、エチルエーテル約１００ｍ１と約５
Ｎ−ＨＣ１／エーテル１ｍｌ中に混ぜ込む。沈殿する生
成物を脚数し、エーテルで洗浄し０．乾燥して標記化合
物解点１３０°Ｃ０ 二：ン ーＴｈｒ−ｏ１ ヘンシル（Ｄ ） Ｐ ｈ ｅ Ｎ ＨＮｔｌ ２
、Ｉ−Ｉ Ｃ１ｏ、 ３５ｇと１）ＭＦ２０肩ｔを一２
０°Ｃに冷却し、約５Ｎ−ＩＩＣβエーテル溶液０．８
ｍｌ、次いて亜硝酸第３級ブチル１．３ ｙｎｌを攪
拌下に加える。混合物を一１５°Ｃて１０分間攪拌し、
約−２５°Ｃに冷却し、トリエチルアミン０．５８ ｍ
ｌ、次いで工程ｂ）の生成物 σ−１３（０，８６ｇ
とトリエチルアミ７０．１２７１１１！’の１）ＭＦＩ
（］ｍｅ中冷（−１０”Ｃ）溶液を加える。反応混合物
を−１０”Ｃで２０時間、次いて一５°ＣないしＯ″Ｃ
て（＜３ ｉ ６時間攪拌し、トリエチルアミンを加え
てｐＩ−１を８．５−９．０に保持する。混合物を減圧
濃縮し、メタノールで希釈し、水を加えて生成物を沈殿
させる。沈殿を諷取し９．メタノール／水（１／１ ）
で洗浄し、乾燥して標記化合物を得る。
実施例２−４
） −Ｇ−（］）） Ｐｈ ｃ−Ｃｙ ｓ −Ｔｙ ｒ
−ＣＤ）Ｔｒ １）−Ｌｙ ５−Ｔｂ ｒ−Ｃｙ ｓ
−Ｔｈ ｒ−ｏ １１ ９５％酢酸）。
−ＣＤ）Ｔｒ １）−Ｌｙ ５−Ｔｂ ｒ−Ｃｙ ｓ
−Ｔｈ ｒ−ｏ １１ ９５％酢酸）。
Ｑ（２） ８（ＴＩＯＮ−Ｕ（−１−（、：ｙｓ−’１
ｙｒ−（１，））ｌｒｐ−ＩＪＳ−１１１ｒ−Ｌ；）’
Ｓ−ｊ、１１ｒ−０１酸）。
ｙｒ−（１，））ｌｒｐ−ＩＪＳ−１１１ｒ−Ｌ；）’
Ｓ−ｊ、１１ｒ−０１酸）。
％酢ｌｖ）。
実施例５−８
最後の酸化工程を除き、実施例１ないし４と同様の方法
により、各巾環性ポリペプチドに対応する直鎖ポリペプ
チドを、化合物５ないし８として得る。
により、各巾環性ポリペプチドに対応する直鎖ポリペプ
チドを、化合物５ないし８として得る。
例えは式（Ｉ）で示されるこの発明のポリペプチドの遊
ｊ４１（形または医薬上適用し得る保護形、並びに医薬
上許容される塩およびコンプレックスは、動物実験にお
いて価値ある薬理的性質を示す。特に、これらは、ラッ
トにおけるＩｆｌｉ ’ａ 生長ホルモン（Ｇ ＩＩ
）レベルの低下で示されるように、Ｇ Ｔ−１分泌仰１
す活性を有する。
ｊ４１（形または医薬上適用し得る保護形、並びに医薬
上許容される塩およびコンプレックスは、動物実験にお
いて価値ある薬理的性質を示す。特に、これらは、ラッ
トにおけるＩｆｌｉ ’ａ 生長ホルモン（Ｇ ＩＩ
）レベルの低下で示されるように、Ｇ Ｔ−１分泌仰１
す活性を有する。
この試験（試験ｌ〕は、ネンブタール麻酔したハ［２ラ
ツトを用いて行なった。試験化合物は、種々の時間（例
えは試１倹開始１．６および１８時間後）に、種々の対
・数的にずらせた用量で、少なくとｓ−’Ｉ］ｎ−ｃ）
ｌも１用歌当り４匹のラットを用いて投与する。ラット
は、投与６０分後斬着し、血液を集め、血清ＧＩＩレベ
ルをラジオイムノアッセイでイ則定する。
ツトを用いて行なった。試験化合物は、種々の時間（例
えは試１倹開始１．６および１８時間後）に、種々の対
・数的にずらせた用量で、少なくとｓ−’Ｉ］ｎ−ｃ）
ｌも１用歌当り４匹のラットを用いて投与する。ラット
は、投与６０分後斬着し、血液を集め、血清ＧＩＩレベ
ルをラジオイムノアッセイでイ則定する。
この、試験において、この発明のポリペプチドは０、
Ｑ ｌ ｆ、ｆいし５０／１ｇ／Ｋｇ皮下投与の用量範
囲で投−□′ｊ−シて有効であった。
Ｑ ｌ ｆ、ｆいし５０／１ｇ／Ｋｇ皮下投与の用量範
囲で投−□′ｊ−シて有効であった。
１）上記１’−Ｔタイプのポリペプチドｊは、この試験
において、上記出用を投与したとき、長時間すなわち１
８時間に泣ぶ期間にわたり、活性を示し得た。
において、上記出用を投与したとき、長時間すなわち１
８時間に泣ぶ期間にわたり、活性を示し得た。
したがって、上記ポリペプチド（遊１静形または保護形
〕、塩およびコンプレックスは、Ｇ Ｉ−１分Ｂの過剰
からなる病因またはこれと結合した病因による障害、例
えば糖尿病、脈管病および先端巨大症の１治療に有用で
ある。
〕、塩およびコンプレックスは、Ｇ Ｉ−１分Ｂの過剰
からなる病因またはこれと結合した病因による障害、例
えば糖尿病、脈管病および先端巨大症の１治療に有用で
ある。
また上記ポリペプチド（遊離形または保護形）塩および
コンプレックスは、標準的動物実験、例えはデ７ナー等
、トライアンクル１６・２巻第１０５頁（１９７７年）
およびコントウレフ等、スカンジナビアン・ジャーナル
・オブ・カストリオエンｌ−ＩＩ５６巻第４２３頁（１
９７１年）記載の方法（こおいて、胃腸および膵臓の分
泌を４：、ｒ ＋ｆｒ＋＋する。
コンプレックスは、標準的動物実験、例えはデ７ナー等
、トライアンクル１６・２巻第１０５頁（１９７７年）
およびコントウレフ等、スカンジナビアン・ジャーナル
・オブ・カストリオエンｌ−ＩＩ５６巻第４２３頁（１
９７１年）記載の方法（こおいて、胃腸および膵臓の分
泌を４：、ｒ ＋ｆｒ＋＋する。
この試１検において、この発明のポリペプチドは、００
１ないし５０μｇ／Ｋｇの用量範囲で投４ ｌ、て有効
である。
１ないし５０μｇ／Ｋｇの用量範囲で投４ ｌ、て有効
である。
したがって、上記ポリペプチド（透面１形または保護形
）、塩２よびコンプレックスは、胃腸障害の治療、例え
ば胃ａ瘍、胃腸出血、および急性膵炎の７治療に有用で
ある。
）、塩２よびコンプレックスは、胃腸障害の治療、例え
ば胃ａ瘍、胃腸出血、および急性膵炎の７治療に有用で
ある。
この発明のポリペプチドの医薬Ｊ９内用し得る保護形並
びに医薬り許容される塩３よびコンプレックスは、上記
の試験において遊ｇｌｌ化合物と同じオーダーの活性を
示す。
びに医薬り許容される塩３よびコンプレックスは、上記
の試験において遊ｇｌｌ化合物と同じオーダーの活性を
示す。
上記の用途に対する指示用量はポリペプチド約２μｇな
いし約１０〃椋であり、１日２〜４回の分割用用として
、または持効性製剤の形で投与するのが好適である。例
えば腸管外投与に対する適当な］り与形態は、この発明
のポリペプチドの％ ”ｆ、ｌ’形約０．０５μｇない
し約５９、またはその医薬上適用し得る保護形、または
医薬り許容される塩もしくはコンプレックスの均等）〒
１と、固体または液体の医薬用希釈剤または担体を含む
ものである。
いし約１０〃椋であり、１日２〜４回の分割用用として
、または持効性製剤の形で投与するのが好適である。例
えば腸管外投与に対する適当な］り与形態は、この発明
のポリペプチドの％ ”ｆ、ｌ’形約０．０５μｇない
し約５９、またはその医薬上適用し得る保護形、または
医薬り許容される塩もしくはコンプレックスの均等）〒
１と、固体または液体の医薬用希釈剤または担体を含む
ものである。
個々の化合物に適当な１日用量は、勿論、活性のＩ：ｚ
１］対力価を含む多数の要因によって変る。この発明に
おける好ましい化合物は、実施例１の標題化合物である
。この化合物は、例えば上記試験１にお・、１で、６０
分後の活性として０．０２μｇ／／ｌ（ｇ皮下投与のＩ
Ｉ〕５ｏ 値を示した。ここでＩ Ｄ ｓ ｏとは、非
処理対照に比較して、Ｃ１１レベルを５０％低丁させる
に要する化合物慴である。公知化合物であるソマトスタ
チンでは、６０分後の活性としての試（＠１によるＩＤ
５ｏ値は９３μｇ／に）皮下投与である。したがって、
実施例１の化合物に対ｒるＧ Ｉ−１分泌抑制剤として
の指示用量は、ソマトスタチンの場合に適当な用量の約
０．０１ないし０．０５％である。
１］対力価を含む多数の要因によって変る。この発明に
おける好ましい化合物は、実施例１の標題化合物である
。この化合物は、例えば上記試験１にお・、１で、６０
分後の活性として０．０２μｇ／／ｌ（ｇ皮下投与のＩ
Ｉ〕５ｏ 値を示した。ここでＩ Ｄ ｓ ｏとは、非
処理対照に比較して、Ｃ１１レベルを５０％低丁させる
に要する化合物慴である。公知化合物であるソマトスタ
チンでは、６０分後の活性としての試（＠１によるＩＤ
５ｏ値は９３μｇ／に）皮下投与である。したがって、
実施例１の化合物に対ｒるＧ Ｉ−１分泌抑制剤として
の指示用量は、ソマトスタチンの場合に適当な用量の約
０．０１ないし０．０５％である。
この発明は、したがって、さらに
−１）治療を必要とする対象に−この発明のポリペプチ
ド（遊離形または医薬上適用し得る保護形〕、または医
薬上許容される塩もしくはコンプレックスの有効−宿を
投与することからなる、上記対象におけるＧ Ｈ分泌の
過剰からなる、またはこれを伴なった病因による障害（
例えは真性糖尿病、脈管病、または先端巨大症）の治療
法、および胃腸障害（例えは胃潰瘍、胃腸出血、または
１色性膵炎）の治療法、並びに ２）この発明のポリペプチド（遊側、形または区薬］−
適用し得る保護形）、または医薬Ｌπ「容される塩もし
くはコンプレックスと、医薬り許容される希釈剤−また
は担体からなる。医薬組成物を提供するものである。
ド（遊離形または医薬上適用し得る保護形〕、または医
薬上許容される塩もしくはコンプレックスの有効−宿を
投与することからなる、上記対象におけるＧ Ｈ分泌の
過剰からなる、またはこれを伴なった病因による障害（
例えは真性糖尿病、脈管病、または先端巨大症）の治療
法、および胃腸障害（例えは胃潰瘍、胃腸出血、または
１色性膵炎）の治療法、並びに ２）この発明のポリペプチド（遊側、形または区薬］−
適用し得る保護形）、または医薬Ｌπ「容される塩もし
くはコンプレックスと、医薬り許容される希釈剤−また
は担体からなる。医薬組成物を提供するものである。
特許出願人 ザンド・アクチェンゲゼルシャフト代理人
弁理士青山 葆 外１名
弁理士青山 葆 外１名
Claims (8)
- （１） へブタペプチド部分からなる直鎖または単環
性ポリペプチドにおいて、」二元部分が１位（Ｎ末端）
にα−Ｎ−フェニルアルキル化された、所望により環置
換されていてもよいフェニルアラニン残基、２位にシス
ティン残基、３位に所望により環置換されていてもよい
フェニルアラニン残基、４位に所望によりベンゼン環が
置換されていてもよいトリプトファン残基、５位に所望
によりε−リ Ｎ−アルキル化されたジン残基、７位（Ｃ−木端）△ にシスティンまたはシスティノール残基をそれぞれ有し
、２位のシスティン残基、および７位のシスティンまた
はシスティノール残基のＳ ｌｆｆ１子は、単環性ポリ
ペプチドの場合互いに結合して−５−５−架橋結合を形
成し、その結果上記へブタペプチド部分の１．２．４．
６および７位の残基はそれぞれ（Ｌ＋または（＋））配
置をとることができ、上記へブタペプチド部分の４．５
および６位は所望によりそれぞれα−Ｎ−アルキル化さ
れていてもよく、上記ポリペプチドは遊離形、医薬上適
用し得る形、または医薬用の塩もしくはコンプレックス
形である、ポリペプチド。 - （２）式（Ｉｌ 〔式中、Ａは水素、Ｃ１−３アルキル、または有機もし
くは無機酸のアシル残基、Ａ は水素、Ｃ１−３アルキ
ル、Ｃアルコキシ、ハロゲン、０１１゜−３ Ｎ Ｏ２、エステル化もしくはアミド化されたカルボキ
シ基、またはアミド基、Ａ は水素、Ｃｌ−３アルキル
、Ｃアルコキシ、ハロゲン、０Ｉ−Ｉ、−３ またはＮＯＡ は水素、Ｃアルキル、ま２・ ３
１−３ たはＣ１−３アルコキシ、ＱはＣ１−４アルキレン、／
Ｎ−ＣＨ−（Ｚｌ−ＧＯ−は所望によりハロゲン、Ｎ
Ｏ２、Ｎ Ｉ（２，０Ｈ１ｃ１−３アルキル、およびＣ
１−３アルコキシの群から選はれた１個または２イ固以
、上の基で環置換されていてもよい（Ｌ）または（Ｄ）
−フェニルアラニン残基、Ｂは所望によりハロゲン、Ｎ
ＯＮＩ■ ０１（、Ｃ１、アルキル、２Ｓ ２
１ およびＣアルコキシの群から選はれた１個−３ または２個以」二の基で環置換されていてもよい−ｐｈ
ｅ−１Ｃは所望によりα−Ｎ−メチル化され、所望によ
りハロゲン、ＮＯ２、ＮＯ２，０’ｌ、 Ｃ１−３アル
キル はれた１個または２個以七の基でベンゼン環か置換され
ていてもよいーＴｒｐ−または（ Ｄ ）−ＩＴ ｒ
Ｉ） −、ｌ）は所望によりα−Ｎ−メチル化され、所
望によりε−Ｎ 、 Ｃ ｉ ａ アルキル化され
ていてもよい一Ｌｙｓ−、 Ｅは所望によりα−Ｎ−メ
チル化されていてもよい天然α−アミノ酸または対応す
る（１））れる基〔式中、１（、は水素、またはＣ１−
３アルキル、Ｒ２は水素、または生理的に許容され生理
的に加水分解され得るエステル残基、Ｒ３は水素、Ｃ１
−３アルキル、フェニル、マたはＣ７ｍ−１０フエ＝
／ｌ／ ７ ／ｌ／ キル、Ｒ ハ水ｓ、Ｃ ア
ルキル、４ １−３ またはＩ（３か水素もしくはメチルの場合式−ＣＪＩ（
Ｒ５）−Ｘで示される基、Ｒ５は水素、− （ ＣＩ−
１ ２）、０１−１、または−Ｃ （ｊ（２） ３−Ｏ
ｌｌ、または天然α−アミノ酸のび一炭素原子に結合す
る置換基を示し、Ｘは式−ＧＯＯＲ，、− Ｃ１１２０
Ｒ ２，。 または−ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７で示される基Ｃ式中、■（
およびＩ（２は上記の意味、Ｒ，は水素、またはＣ１
−３ アルキル、Ｉ（７は水素、Ｃ１−３ アルキル、
フェニル、マタはＣ フェニルアルキ−１０ ルである）を示す〕、基−ＣＨ（Ｒ５）−Ｘは（Ｔ））
または（Ｌ）配置を有し、ＹｌおよびＹ２はそれぞれ水
素または一緒になって直接結合手を意味し、その結果２
位および７位の残基はそれぞれ独立に（Ｌ）またはＣＤ
）配置を有する。但し、（Ｌ）および／または（１））
−システィン残基は２位および７位のみに存在するもの
とする〕 を有し、遊離形または医薬上適用し得る保護形である、
特許請求の範囲第１項記載のポリペプチド、またはその
医薬上許容される塩もしくはコンプレックス。 - （３）式 を有し．遊ｆＪｆｌ形または医薬上適用０得る保護形で
ある、特許請求の範囲第１項記載のポリペプチド、また
はその医薬上許容される塩もしくはコンプレックス。 - （４）治療を必要とする対象に、特許請求の範ｆＪｆＪ
第１項記載のポリペプチド（遊離形または医薬上適用し
得る保護形）またはその医薬上ｉｔ’ｌ答される塩もし
くはコンプレックスの有効！を投与することからなる、
上記対象における生成ホルモン分泌の過剰からなる病因
による障害の治療方法。 - （５） 真性糖尿病、脈管病、または先端巨大症の治
療のための、特許請求の範囲第４項記載の方法。 - （６）治療を必要とする対象に、特許請求の範囲第１項
記載のポリペプチド（遊離形または医薬上適用し得る保
護形）またはその医薬上許容される塩もしくはコンプレ
ックスの有効ｍを投”５− することからなる、」二元
対銀における胃腸障害の治療方法。 - （７）胃潰瘍、胃腸出血、または急性膵炎の治療のため
の、特許請求の範囲第６項記載の方法。 - （８）特許請求の範囲第１項記載のポリペプチド（遊離
形または医薬上適用し得る保護形）またはその医薬上ｒ
「容される塩もしくはコンプレックスと、医薬上許容さ
れる希釈剤または相体からなる、医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH503182A CH655505B (ja) | 1982-08-24 | 1982-08-24 | |
| CH5031/82 | 1982-08-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5962557A true JPS5962557A (ja) | 1984-04-10 |
| JPH0615558B2 JPH0615558B2 (ja) | 1994-03-02 |
Family
ID=4286762
Family Applications (1)
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| JP58154727A Expired - Lifetime JPH0615558B2 (ja) | 1982-08-24 | 1983-08-23 | 新規ポリペプチド、その製造法および医薬 |
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| JP (1) | JPH0615558B2 (ja) |
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6261997A (ja) * | 1985-09-12 | 1987-03-18 | ザ・アドミニストレ−タ−ズ・オブ・ザ・ツ−レイン・エデユケイシヨナル・フアンド | 治療用ソマトスタチン同族体 |
| JPS62116594A (ja) * | 1985-09-12 | 1987-05-28 | ジ・アドミニストレ−タ−ズ・オブ・ザ・ツ−レイン・エデユケイシヨナル・フアンド | 治療用ソマトスタチン同族体 |
| JPS6322600A (ja) * | 1986-06-27 | 1988-01-30 | ジ・アドミニストレ−タ−ズ・オブ・ザ・ツ−レイン・エデュケイショナル・ファンド | 非ペプチド結合を有するペプチド合成方法 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4684620A (en) * | 1984-09-04 | 1987-08-04 | Gibson-Stephens Neuropharmaceuticals, Inc. | Cyclic polypeptides having mu-receptor specificity |
| US4725577A (en) * | 1985-04-25 | 1988-02-16 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Biologically active lysine containing octapeptides |
| US4650787A (en) * | 1985-04-25 | 1987-03-17 | Schally Andrew Victor | Biologically active octapeptides |
| US5006510A (en) * | 1989-06-20 | 1991-04-09 | Ellis Wladislaw V | Method for relieving chronic pain with a somatostatin analog composition |
| JP3227673B2 (ja) * | 1992-06-19 | 2001-11-12 | 味の素株式会社 | 膵炎予防治療薬 |
| US6184208B1 (en) | 1994-06-29 | 2001-02-06 | Immunotech Developments Inc. | Peptide, a method for its preparation and a pharmaceutical composition containing the peptide |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5690048A (en) * | 1979-11-27 | 1981-07-21 | Sandoz Ag | Novel polypeptides* their manufacture* medicinal composition containing them and their use |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4235886A (en) * | 1979-10-31 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | Cyclic hexapeptide somatostatin analogs |
| US4328135A (en) * | 1980-06-13 | 1982-05-04 | American Home Products Corporation | Octapeptides lowering growth hormone |
| US4282143A (en) * | 1980-06-13 | 1981-08-04 | American Home Products Corporation | Octapeptides lowering growth hormone |
| DK81082A (da) * | 1981-03-06 | 1982-09-07 | Sandoz Ag | Fremgangsmaade til fremstilling af polypeptider |
| US4360516A (en) * | 1981-04-13 | 1982-11-23 | Merck & Co., Inc. | Modified D-retro cyclic hexapeptide somatostatin analogs |
-
1982
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- 1983-08-24 ZA ZA836276A patent/ZA836276B/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5690048A (en) * | 1979-11-27 | 1981-07-21 | Sandoz Ag | Novel polypeptides* their manufacture* medicinal composition containing them and their use |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6261997A (ja) * | 1985-09-12 | 1987-03-18 | ザ・アドミニストレ−タ−ズ・オブ・ザ・ツ−レイン・エデユケイシヨナル・フアンド | 治療用ソマトスタチン同族体 |
| JPS62116594A (ja) * | 1985-09-12 | 1987-05-28 | ジ・アドミニストレ−タ−ズ・オブ・ザ・ツ−レイン・エデユケイシヨナル・フアンド | 治療用ソマトスタチン同族体 |
| JPS6322600A (ja) * | 1986-06-27 | 1988-01-30 | ジ・アドミニストレ−タ−ズ・オブ・ザ・ツ−レイン・エデュケイショナル・ファンド | 非ペプチド結合を有するペプチド合成方法 |
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|---|---|
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