JPS6261997A - 治療用ソマトスタチン同族体 - Google Patents
治療用ソマトスタチン同族体Info
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- JPS6261997A JPS6261997A JP60270577A JP27057785A JPS6261997A JP S6261997 A JPS6261997 A JP S6261997A JP 60270577 A JP60270577 A JP 60270577A JP 27057785 A JP27057785 A JP 27057785A JP S6261997 A JPS6261997 A JP S6261997A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
- C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は治療用イプチドに関するものである。
従来の技術
ＧＨ−放田一阻害活性を示す多くのンマトスタチン（ｓ
ｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ）同族体が文献中に記載されて
おり、この中には天然に生ずる１４のアミノ酸よりも少
ないアミノ酸を含有する同族体が含まれている。例えば
、コイ（ｃｏｙ ）外の米国特許第４．４８５，１０１
号にはＮ−末端アセチル基、Ｃ−末端ＮＨ，，６位のＤ
−Ｔｒｐ、および４位のｐ−Ｃ１−Ｐｈｅを有するド
デカイブチドが記載されている。
ｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ）同族体が文献中に記載されて
おり、この中には天然に生ずる１４のアミノ酸よりも少
ないアミノ酸を含有する同族体が含まれている。例えば
、コイ（ｃｏｙ ）外の米国特許第４．４８５，１０１
号にはＮ−末端アセチル基、Ｃ−末端ＮＨ，，６位のＤ
−Ｔｒｐ、および４位のｐ−Ｃ１−Ｐｈｅを有するド
デカイブチドが記載されている。
（本明細書中で配置の指示がないとぎは、Ｌ−異性体を
意味している。） 発明の構成 一般に、本発明は式： のオクタ４プチドまたはその薬学的に受容できる塩を特
徴としている： 〔式中、Ａ、およびＡ２は各々別個に、Ｈ，Ｃ，−、！
アルキル基、Ｃ１−エ。フェニルアルキル基、ＲｒＣＯ
（Ｒ、ｔｌ’ｉ Ｃ＋−ｘ。アルキル基％ ”ｓ−ｔ。
意味している。） 発明の構成 一般に、本発明は式： のオクタ４プチドまたはその薬学的に受容できる塩を特
徴としている： 〔式中、Ａ、およびＡ２は各々別個に、Ｈ，Ｃ，−、！
アルキル基、Ｃ１−エ。フェニルアルキル基、ＲｒＣＯ
（Ｒ、ｔｌ’ｉ Ｃ＋−ｘ。アルキル基％ ”ｓ−ｔ。
アルケニル基、Ｃ３−、。アルキニル基、フェニル基、
ナフチル基、またはｃｔ−１ｏフエニルアルキル基であ
る）、またはＲ，０ＣＯ（Ｒ１はＣ５−ｔ。アルキル基
またはＣ１−１゜フェニルアルキル基である）であるが
、但しＡ。
ナフチル基、またはｃｔ−１ｏフエニルアルキル基であ
る）、またはＲ，０ＣＯ（Ｒ１はＣ５−ｔ。アルキル基
またはＣ１−１゜フェニルアルキル基である）であるが
、但しＡ。
またはＡ、の一方がＲ，ＣｏまたはＲ，ＯＣＯであると
き他方はＨでなくてはならず：Ａｓｔａｃ仏−Ａ６（Ａ
６Ｖｉｄンタフルオル基、ナフチル基、ピリジル基、ま
たは、場合によりハロゲン、Ｃ１４アルキル基、ＮＯｌ
、ＣＨ−Ｈアルコキシ基、ＮＨ，、またはＯＨＴ壇置
換てれているフェニル基、である）であり：Ａ４は〇−
１扉−または好ましくｒｉｐ−置換Ｘ−Ｐ ｈ ｅ （
Ｘ ｉｊ ハ０ゲン、Ｈ％ＮＨ，、Ｎｏ、 、ＯＨ。
き他方はＨでなくてはならず：Ａｓｔａｃ仏−Ａ６（Ａ
６Ｖｉｄンタフルオル基、ナフチル基、ピリジル基、ま
たは、場合によりハロゲン、Ｃ１４アルキル基、ＮＯｌ
、ＣＨ−Ｈアルコキシ基、ＮＨ，、またはＯＨＴ壇置
換てれているフェニル基、である）であり：Ａ４は〇−
１扉−または好ましくｒｉｐ−置換Ｘ−Ｐ ｈ ｅ （
Ｘ ｉｊ ハ０ゲン、Ｈ％ＮＨ，、Ｎｏ、 、ＯＨ。
またはｃ’、−３アルキル基である）、インタフルオル
アラニン、またはナフチルアラニンであり：そしてＡｓ
Ｆ′１Ｔｈｒ％Ｓｅｒ、Ｐｈａ、Ｖａｌ、またはＩｌｅ
である。〕 上に示した式中、Ａ、が結合した炭素原子での分子の配
置は、Ａｍがその置換基であるアミノ酸残基がＤ−また
はＬ−配置を有することができることを示すために、示
されていない。
アラニン、またはナフチルアラニンであり：そしてＡｓ
Ｆ′１Ｔｈｒ％Ｓｅｒ、Ｐｈａ、Ｖａｌ、またはＩｌｅ
である。〕 上に示した式中、Ａ、が結合した炭素原子での分子の配
置は、Ａｍがその置換基であるアミノ酸残基がＤ−また
はＬ−配置を有することができることを示すために、示
されていない。
本発明の好ましい化合物には、
Ｄ−Ｐｈｓ −Ｃ５−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ’５−Ｖ
ａｌ−Ｃｐｓ−Ｔｈｒ −ＮＨ２：Ｄ−β−ナフチルア
ラニン−Ｃｙ ａ−７ｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ’ｌ ５−
Ｖａ ｌ−（、Ｉ ａ−Ｔｈｒ −ＮＨ，：Ｄ−ｐ−Ｃ
Ｉ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−１３−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−
ＶａＬ−Ｃ’Ｊｓ−Ｔ ｈ ｒ −ＮＨ２： ｔ ｅデ
ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ −ｐ −Ｃ１−Ｐｈ
ｅ−Ｃ’／５−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ
−ＣｙｓＴｈｒ ＮＨ２；およびｔａｒｔ −ブチルオ
キシカルボニル−Ｄ−β−ナフチルアラニン− ＮＨ，がある。
ａｌ−Ｃｐｓ−Ｔｈｒ −ＮＨ２：Ｄ−β−ナフチルア
ラニン−Ｃｙ ａ−７ｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ’ｌ ５−
Ｖａ ｌ−（、Ｉ ａ−Ｔｈｒ −ＮＨ，：Ｄ−ｐ−Ｃ
Ｉ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−１３−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−
ＶａＬ−Ｃ’Ｊｓ−Ｔ ｈ ｒ −ＮＨ２： ｔ ｅデ
ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ −ｐ −Ｃ１−Ｐｈ
ｅ−Ｃ’／５−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ
−ＣｙｓＴｈｒ ＮＨ２；およびｔａｒｔ −ブチルオ
キシカルボニル−Ｄ−β−ナフチルアラニン− ＮＨ，がある。
他の好ましい具体化では、治療上有効竜の本治療用化合
物は、薬学的に受容できるキャリヤー物質、例えば炭酸
マグネシウム、乳糖、または本治療用化合物がそれと一
緒にミセルを形成することのできる燐脂質、と−緒に、
治療用組成物、例えば人間の患者に経口投与するための
丸剤、錠剤、カプセル剤、または液体、本化合物を必要
とする人間の患者の皮膚に使用するための塗布用クリー
ム、ゲル、ローション、または軟膏、滴剤またはスプレ
ーとして鼻から投与することができる液体、または、静
脈内、非経口的、皮下、または腹腔内投与の可能な液体
、を形成する。丸剤、錠剤またはカプセル剤は、本組成
物が崩壊しないで患者の小腸内に入るに十分な時間、患
者の胃内の胃酸から本組成物を保護することのできる物
質で被覆することができる。本治療用組成物はまた、筋
肉内投与のための生体内で分解性の持効性製剤の形であ
ってもよい。
物は、薬学的に受容できるキャリヤー物質、例えば炭酸
マグネシウム、乳糖、または本治療用化合物がそれと一
緒にミセルを形成することのできる燐脂質、と−緒に、
治療用組成物、例えば人間の患者に経口投与するための
丸剤、錠剤、カプセル剤、または液体、本化合物を必要
とする人間の患者の皮膚に使用するための塗布用クリー
ム、ゲル、ローション、または軟膏、滴剤またはスプレ
ーとして鼻から投与することができる液体、または、静
脈内、非経口的、皮下、または腹腔内投与の可能な液体
、を形成する。丸剤、錠剤またはカプセル剤は、本組成
物が崩壊しないで患者の小腸内に入るに十分な時間、患
者の胃内の胃酸から本組成物を保護することのできる物
質で被覆することができる。本治療用組成物はまた、筋
肉内投与のための生体内で分解性の持効性製剤の形であ
ってもよい。
本発明の化合物は、ＧＭ、インシュリン、およびグルカ
ゴンの分泌を阻害するのに活性である。
ゴンの分泌を阻害するのに活性である。
ζらに、芳香族親油性Ｎ−末端は長期持続性の生体内活
性を与えることができる。
性を与えることができる。
本発明のその他の特徴および利点は、下記のその好まし
い具体化の説明、および特許請求の範囲から明らかであ
ろう。
い具体化の説明、および特許請求の範囲から明らかであ
ろう。
好ましい具体化の説明
本発明の化合物は、先に挙げた一般式全有する。
これらはすべて、４位にＤ−Ｔｒｐを有し；３位（Ａ４
）および６位（Ａ５）に場合により変形を有する、ンマ
トスクチンのオクタイプチド同族体である。
）および６位（Ａ５）に場合により変形を有する、ンマ
トスクチンのオクタイプチド同族体である。
１位のＤ−Ｐｈｅ％Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ、 または
最も好ましく＃ｉＤ−β−ナフチルアラニン：３位のＴ
ａｒ ：および６位のＶａｌ：が特に活性を増大させる
変形であることがわかった。
最も好ましく＃ｉＤ−β−ナフチルアラニン：３位のＴ
ａｒ ：および６位のＶａｌ：が特に活性を増大させる
変形であることがわかった。
本化合物は薬学的に受容できる塩の形で得ることができ
る。好ましい塩の例は、治療上受容できる有機酸、例え
ば、タンニン酸またはカルボキシメチルセルロースのよ
うな高分子酸と同様に、酢酸、乳酸、マレイン酸、クエ
ン酸、りんご酸、アスコルビン酸、こはく酸、安息香酸
、サリチル酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸
、またＨパモエ酸、との塩、および、ハロゲン化水素酸
（例えば塩酸）、硫酸、または燐酸、のような無機駿と
の塩である。
る。好ましい塩の例は、治療上受容できる有機酸、例え
ば、タンニン酸またはカルボキシメチルセルロースのよ
うな高分子酸と同様に、酢酸、乳酸、マレイン酸、クエ
ン酸、りんご酸、アスコルビン酸、こはく酸、安息香酸
、サリチル酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸
、またＨパモエ酸、との塩、および、ハロゲン化水素酸
（例えば塩酸）、硫酸、または燐酸、のような無機駿と
の塩である。
実施例
２つのオクターブチドの合成を下に示す。本発明のその
他のオクタ（プチドは、この分野で普通の技術を有する
人の能力の範囲内で、下記の合成法の適当な変形を行な
うことにより製造することができる。
他のオクタ（プチドは、この分野で普通の技術を有する
人の能力の範囲内で、下記の合成法の適当な変形を行な
うことにより製造することができる。
Ｄ−ｐ−ＣＩ−Ｐｈｇ−Ｃｓ−Ｔ’！ｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−
Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−ＴんデーＮＨ，の製造の第一
段階は、下記のような中間体ｔａｒｔ −ブチルカルボ
ニル−Ｄ −ｐ −Ｃ７ｊ−Ｐｈｔ−８−メチルベンジ
ル−Ｃ”／５−Ｔａｒ−Ｄ−Ｔｒｐ −Ｎ６−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−８−メチルベンジ
ル−ＣＪｓ −０−ベンジｋ −Ｔｈｒ−ベンズヒドリ
ルアミン樹脂の製造であった。
Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−ＴんデーＮＨ，の製造の第一
段階は、下記のような中間体ｔａｒｔ −ブチルカルボ
ニル−Ｄ −ｐ −Ｃ７ｊ−Ｐｈｔ−８−メチルベンジ
ル−Ｃ”／５−Ｔａｒ−Ｄ−Ｔｒｐ −Ｎ６−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−８−メチルベンジ
ル−ＣＪｓ −０−ベンジｋ −Ｔｈｒ−ベンズヒドリ
ルアミン樹脂の製造であった。
塩化物イオンの形のベンズヒドリルアミン−ポリスチレ
ン樹脂〔ベガ・バイオケミカルズ社（ＶｅｇαＢｔｏｃ
ｈｅｒｎｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ、）〕（１，３０ｇ、０．
５ミリモル）を、次の反応サイクル：（α） 塩化メチ
レン：（ｂ） 塩化メチレン中３３％のトリフルオル
酢酸（各々１および２５分の２回）：（Ｃ１塩化メチレ
ン；（ｄ） エタノール：（ｅ）塩化メチレン；φ
クロロホルム中の１０％トリエチルアミン；を遂行する
ようにプログラムしたベックマン（Ｅｅｃｋｍｓｎ）
９９０ Ｂ ”！プチド合成器の反応容器内に入れた。
ン樹脂〔ベガ・バイオケミカルズ社（ＶｅｇαＢｔｏｃ
ｈｅｒｎｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ、）〕（１，３０ｇ、０．
５ミリモル）を、次の反応サイクル：（α） 塩化メチ
レン：（ｂ） 塩化メチレン中３３％のトリフルオル
酢酸（各々１および２５分の２回）：（Ｃ１塩化メチレ
ン；（ｄ） エタノール：（ｅ）塩化メチレン；φ
クロロホルム中の１０％トリエチルアミン；を遂行する
ようにプログラムしたベックマン（Ｅｅｃｋｍｓｎ）
９９０ Ｂ ”！プチド合成器の反応容器内に入れた。
中和した樹脂を、塩化メチレン中のＢｏＣ−０−ベンジ
ル−スレオニンおよびジイソプロピルカルボジイミド（
各々１．５ミリモル）とともに１時間かくはんし、得ら
れるアミノ酸樹脂を次に、上記の洗浄プログラム中の段
階（ｃＬ）ないしくｇｌを循環させた。次に、下記のア
ミノ酸（１，５ミリモル）を順次同じ手順で結合させた
： Ｅｏｃ −Ｓ−メチルベンジル−ＣＩ ５ＳＥｏ
ｃ−Ｖａ １． Ｂｏ ｃ−Ｎａ−ベンジルオキシカル
ボニル−リジン、Ｅｏｃ −Ｄ −Ｔｒｐ、 Ｂｏｃ−
Ｔ３／ｒ、ＩＨｏｅ−８−メチルベンジル−（、／ｓ、
Ｂｏｃ−４−クロル−ｐｈａ、洗浄および乾燥後に、完
成した樹脂は重量１．８９ｇであった。
ル−スレオニンおよびジイソプロピルカルボジイミド（
各々１．５ミリモル）とともに１時間かくはんし、得ら
れるアミノ酸樹脂を次に、上記の洗浄プログラム中の段
階（ｃＬ）ないしくｇｌを循環させた。次に、下記のア
ミノ酸（１，５ミリモル）を順次同じ手順で結合させた
： Ｅｏｃ −Ｓ−メチルベンジル−ＣＩ ５ＳＥｏ
ｃ−Ｖａ １． Ｂｏ ｃ−Ｎａ−ベンジルオキシカル
ボニル−リジン、Ｅｏｃ −Ｄ −Ｔｒｐ、 Ｂｏｃ−
Ｔ３／ｒ、ＩＨｏｅ−８−メチルベンジル−（、／ｓ、
Ｂｏｃ−４−クロル−ｐｈａ、洗浄および乾燥後に、完
成した樹脂は重量１．８９ｇであった。
次にこの樹脂（１，８９ｇ、０．５ミリモル）を０℃で
アニソール（４Ｍ）および無水弗化水素（３６ｄ）と混
合して、４５分間かくはんした。過剰の弗化水素を、乾
燥窒素流下で迅速に蒸発させると遊離のイプチドが沈殿
するのでエーテルで洗浄した。その後、粗製のイプチド
を９０％酢酸８００１中に溶解し、褐色が消えなくなる
までメタノール中のＩ、ｔ−加えた。次にこの溶液をＩ
Ｑ間かくはんした後、溶媒を真空除去した。こうして得
られる油を最小容量の５０％酢酸に溶解させて、セファ
デクス（５ｅｐｈｔｕｉｅｚ） Ｇ −２５のカラＡ（
２，５Ｘ１００ｍｍ）上で溶離した。ＵＶ吸収および薄
層クロマトグラフィーにより主成分を含有している分画
をプールし、蒸発させて小容量として、ワットマン（Ｗ
ｈａｔｒｎａｎ ） Ｌ ＲＰ−１オクタデシルシラン
（１５−２０ｕＭ）のカラム（２，５ｘ ５０ｃｍ）に
かけた。
アニソール（４Ｍ）および無水弗化水素（３６ｄ）と混
合して、４５分間かくはんした。過剰の弗化水素を、乾
燥窒素流下で迅速に蒸発させると遊離のイプチドが沈殿
するのでエーテルで洗浄した。その後、粗製のイプチド
を９０％酢酸８００１中に溶解し、褐色が消えなくなる
までメタノール中のＩ、ｔ−加えた。次にこの溶液をＩ
Ｑ間かくはんした後、溶媒を真空除去した。こうして得
られる油を最小容量の５０％酢酸に溶解させて、セファ
デクス（５ｅｐｈｔｕｉｅｚ） Ｇ −２５のカラＡ（
２，５Ｘ１００ｍｍ）上で溶離した。ＵＶ吸収および薄
層クロマトグラフィーにより主成分を含有している分画
をプールし、蒸発させて小容量として、ワットマン（Ｗ
ｈａｔｒｎａｎ ） Ｌ ＲＰ−１オクタデシルシラン
（１５−２０ｕＭ）のカラム（２，５ｘ ５０ｃｍ）に
かけた。
このカラムを、０．１％トリフルオル酢酸水溶液中直線
勾配置０−５０％のアセトニトリルで溶離した。分画ｆ
！：薄層クロマトグラフィーおよび分析用高性能液体ク
ロマトグラフィーによって検査し、最大純度を得るよう
にプールした。この溶液を水からくり返し凍結乾燥させ
ると、１３８Ｉｎ９の生成物が白色の綿毛状の粉末とし
て得られた。
勾配置０−５０％のアセトニトリルで溶離した。分画ｆ
！：薄層クロマトグラフィーおよび分析用高性能液体ク
ロマトグラフィーによって検査し、最大純度を得るよう
にプールした。この溶液を水からくり返し凍結乾燥させ
ると、１３８Ｉｎ９の生成物が白色の綿毛状の粉末とし
て得られた。
この生成物は、ＨｐｌｃおよびＴｌｃにより、均一であ
ることがわかった。醒加水分解生成物のアミノ酸分析に
よりこのオクタ（プチドの組成を確認した。
ることがわかった。醒加水分解生成物のアミノ酸分析に
よりこのオクタ（プチドの組成を確認した。
上記の樹脂（ｔｅｒｔ −ブチルカルボニル−Ｄ−ｐ
−Ｃ７１−Ｐｈ−Ｓ−メチルベンジに−（４ｓ−Ｔｙｒ
−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｎεベンジルオキシカルボニル−ＬＪｓ
−Ｖ ａ １−８−メチルベンジル−Ｃｙｓ −０−ベ
ンジル−Ｔｈｒ−ベンジル−Ｔｈｒ−ベンズヒドリルア
ミン樹脂）から、通常の技術に従って、式：ｔｅデｔ
−ブチルカルボニル−Ｄ−ｐ−ＣＩ−Ｐｈａ−ＮＨ，の
もう一つの本発明の化合物ｅＷ造することができる。
−Ｃ７１−Ｐｈ−Ｓ−メチルベンジに−（４ｓ−Ｔｙｒ
−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｎεベンジルオキシカルボニル−ＬＪｓ
−Ｖ ａ １−８−メチルベンジル−Ｃｙｓ −０−ベ
ンジル−Ｔｈｒ−ベンジル−Ｔｈｒ−ベンズヒドリルア
ミン樹脂）から、通常の技術に従って、式：ｔｅデｔ
−ブチルカルボニル−Ｄ−ｐ−ＣＩ−Ｐｈａ−ＮＨ，の
もう一つの本発明の化合物ｅＷ造することができる。
本発明の別のオクタ々プチド、Ｄ−β−ナフチ−Ｔｈｒ
ＮＨ２ｓ は次のように合成した。
ＮＨ２ｓ は次のように合成した。
第一段階は、最終結合段階でＴ）−ＣＩ−ＰｈｅをＥｏ
ｃ−Ｄ−β−ナフチルアラニンで〔嵯き換えることを除
き、上記中間体について先に記載した方法に従う。中間
体ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−β−ナフチ
ルアラニン−８−メチルベンジル−Ｃ’／Ｉｔ −Ｔｙ
ｒ −Ｄ −Ｔｒｐ −Ｎ’−ベンジｋｙＦ−ｋｉ−’
７カ“ボ＝″−Ｌｙｌｌ −Ｖａｌ −Ｓ−メチルベン
ジル−Ｃｔｓ −０−べｙジル−Ｔｈｒ−ベンズヒドリ
ルアミン樹脂の合成であった。
ｃ−Ｄ−β−ナフチルアラニンで〔嵯き換えることを除
き、上記中間体について先に記載した方法に従う。中間
体ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−β−ナフチ
ルアラニン−８−メチルベンジル−Ｃ’／Ｉｔ −Ｔｙ
ｒ −Ｄ −Ｔｒｐ −Ｎ’−ベンジｋｙＦ−ｋｉ−’
７カ“ボ＝″−Ｌｙｌｌ −Ｖａｌ −Ｓ−メチルベン
ジル−Ｃｔｓ −０−べｙジル−Ｔｈｒ−ベンズヒドリ
ルアミン樹脂の合成であった。
重ｉ１．７８ｇのこの樹脂を、次に、上記のように弗化
水素開裂およびＩ、環化にかけて、凍結乾燥させたオク
タぜプテド１７０■を生成したが、このものはＨｐｌｃ
およびＴｌｃによって均一であることがわかった。酸加
水分解生成物のアミノ酸分析によりこのオクタイプチド
の組成が確認された。
水素開裂およびＩ、環化にかけて、凍結乾燥させたオク
タぜプテド１７０■を生成したが、このものはＨｐｌｃ
およびＴｌｃによって均一であることがわかった。酸加
水分解生成物のアミノ酸分析によりこのオクタイプチド
の組成が確認された。
上記の樹脂（ｔｅｒｔ −ブチルオキシカルボニル−Ｄ
−β−ナフチルアラニン−８−メチルベンジル−（４ｓ
−Ｔｙｒ −Ｄ −Ｔｒｐ −Ｎ’−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌｙｓ −Ｖａｔ −Ｓ−メチルベンジル
−Ｃｙｓ−０−ベンジル−Ｔｙｒ−ベンズヒドリルアミ
ン樹脂）から、通常の技術に従って、式：％式％ −Ｔ ｈ ｒ−ＮＨ２のもう一つの本発明の化合物を製
造することができる。
−β−ナフチルアラニン−８−メチルベンジル−（４ｓ
−Ｔｙｒ −Ｄ −Ｔｒｐ −Ｎ’−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌｙｓ −Ｖａｔ −Ｓ−メチルベンジル
−Ｃｙｓ−０−ベンジル−Ｔｙｒ−ベンズヒドリルアミ
ン樹脂）から、通常の技術に従って、式：％式％ −Ｔ ｈ ｒ−ＮＨ２のもう一つの本発明の化合物を製
造することができる。
式： Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃ’Ｊｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ
ｙｓ−ＶａＬ−Ｃ’１ｓ−Ｔｌげ−ＮＨ，’＜有する本
発明のオクタ被プチドは、上記の方法に類似の方法に従
って製造てれた。
ｙｓ−ＶａＬ−Ｃ’１ｓ−Ｔｌげ−ＮＨ，’＜有する本
発明のオクタ被プチドは、上記の方法に類似の方法に従
って製造てれた。
ＪＬＬ塑肱困
呻乳動物に投与でれたとき（例えは経口的、局所的、静
脈内、持効性の生体内で分解し得る形で非経口的に、鼻
に、または上薬として）、本化合物は、インシュリン、
グルカゴン、およびルメ臓の外分泌性分泌物を阻害する
と同時にＧＨ放出を阻害し、そして中枢神ａ系に治療効
果２与えるのに有効である。
脈内、持効性の生体内で分解し得る形で非経口的に、鼻
に、または上薬として）、本化合物は、インシュリン、
グルカゴン、およびルメ臓の外分泌性分泌物を阻害する
と同時にＧＨ放出を阻害し、そして中枢神ａ系に治療効
果２与えるのに有効である。
本化合物は、哺乳動物、例えば人間、に、ンマトスタテ
ンについて使用される用量で、または、これらがはるか
Ｖこ有効であるためより少ない用量で、投与されること
ができる。本発明の化合物は、ガン、特に成長ホルモン
依存ガン〔例えば骨、軟骨、膵臓（内分泌２よび外分泌
）、前豆腺、または乳房〕、先端巨大症および関連する
分泌過多内分泌状態、または救急、へ者および膵炎筐た
は下痢にかかつている患者の出血性潰瘍の治療に１更用
することができる。本化合物はまた、糖尿病の処置およ
び硬変症または肝炎にかかつている患者の肝臓を保護す
るために、使用することもできる。本化合物はまた、ア
ルツハイマー病金治療するため、一定の阿片剤受答体に
特異的に作用することによって痛みを治療する鎮痛剤と
して、そして、！ＩＩ瘍治療のための冑の細胞保護化合
物として、使用することもできる。本化合物はまた、あ
る型のキノコ中毒の治療にも使うことができる。
ンについて使用される用量で、または、これらがはるか
Ｖこ有効であるためより少ない用量で、投与されること
ができる。本発明の化合物は、ガン、特に成長ホルモン
依存ガン〔例えば骨、軟骨、膵臓（内分泌２よび外分泌
）、前豆腺、または乳房〕、先端巨大症および関連する
分泌過多内分泌状態、または救急、へ者および膵炎筐た
は下痢にかかつている患者の出血性潰瘍の治療に１更用
することができる。本化合物はまた、糖尿病の処置およ
び硬変症または肝炎にかかつている患者の肝臓を保護す
るために、使用することもできる。本化合物はまた、ア
ルツハイマー病金治療するため、一定の阿片剤受答体に
特異的に作用することによって痛みを治療する鎮痛剤と
して、そして、！ＩＩ瘍治療のための冑の細胞保護化合
物として、使用することもできる。本化合物はまた、あ
る型のキノコ中毒の治療にも使うことができる。
本化合物はまた糖尿病に関連する網膜症を治療するため
に使用することもできる。本化合物の抗ガン活性は、そ
の、表皮成長因子のようなガンに関係する成長因子に拮
抗する能力に関係づけられるであろう。
に使用することもできる。本化合物の抗ガン活性は、そ
の、表皮成長因子のようなガンに関係する成長因子に拮
抗する能力に関係づけられるであろう。
本化合物１−ｊＯ，ｏｌないし１０００μｇ／に、９／
日、好ましくは０．１ないし１００μｇ／にｇ／日、の
用量で哺乳動物、例えば人間、に投与することができる
。
日、好ましくは０．１ないし１００μｇ／にｇ／日、の
用量で哺乳動物、例えば人間、に投与することができる
。
その他の具体化は前記の特許請求の範囲内である。
（外５名）
Claims (17)
- （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａ＿１およびＡ＿２は各々別個に、Ｈ、Ｃ＿１
＿−＿１＿２アルキル基、Ｃ＿７＿−＿１＿０フェニル
アルキル基、Ｒ＿１ＣＯ（ここでＲ＿１はＣ＿１＿−＿
２＿０アルキル基、Ｃ＿３＿−＿２＿０アルケニル基、
Ｃ＿３＿−＿２＿０アルキニル基、フェニル基、ナフチ
ル基、またはＣ＿７＿−＿１＿０フェニルアルキル基で
ある）またはＲ＿２ＯＣＯ（ここでＲ＿２はＣ＿１＿−
＿１＿０アルキル基またはＣ＿７＿−＿１＿０フェニル
アルキル基である）であるが、但しＡ＿１またはＡ＿２
の一方がＲ＿１ＣＯまたはＲ＿２ＯＣＯであるとき他方
はＨでなくてはならず；Ａ＿３はＣＨ＿２−Ａ＿６（こ
こでＡ＿６はペンタフルオル基、ナフチル基、ピリジル
基または、場合によりハロゲンＣ＿１＿−＿３アルキル
基、ＮＯ＿２、Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ基、ＮＨ＿２
、またはＯＨで環置換されているフェニル基、である）
であり：Ａ＿４はｏ−、ｍ−または好ましくはｐ−置換
されたＸ−Ｐｈｅ（ここでＸはハロゲン、Ｈ、ＮＯ＿２
、ＯＨ、ＮＨ＿２、またはＣ＿１＿−＿３アルキル基で
ある）、ペンタフルオルアラニン、またはナフチルアラ
ニンであり；そしてＡ＿５はＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ｐｈｅ、
Ｖａｌ、またはＩｌｅである〕のオクタペプチドまたは
その薬学的に受容できる塩。 - （２）▲数式、化学式、表等があります▼がＤ−β−ナ
フチルアラニン 残基である、特許請求の範囲第１項に記載のオクタペプ
チド。 - （３）▲数式、化学式、表等があります▼がＤ−β−ナ
フチルアラニ ン残基、Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ、またはＤ−Ｐｈｅであ
り；Ａ＿４がＴｙｒであり；そしてＡ＿５がＶａｌであ
る、特許請求の範囲第４項に記載のオクタペプチド。 - （４）式： ▲数式、化学式、表等があります▼で表 わされる特許請求の範囲第１項に記載のオクタペプチド
、またはその薬学的に受容できる塩。 - （５）式：▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる、特許請求の範囲第１項に記載のオクタペ
プチド、またはその薬学的に受容できる塩。 - （６）式：▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項 に記載のオクタペプチド、またはその薬学的に受容でき
る塩。 - （７）式：▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項 に記載のオクタペプチド。
- （８）式：▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる、特許請求の範囲第１ 項に記載のオクタペプチド。
- （９）治療上有効量の特許請求の範囲第１項に記載の化
合物ならびに薬学的に受容できるキャリヤー物質より成
る、成長ホルモン、インシュリン、グルカゴンまたは膵
臓の外分泌性分泌物の放出を阻害することができる治療
用組成物。 - （１０）治療上有効な量の特許請求の範囲第１項に記載
の化合物を投与することより成る、成長ホルモン、イン
シュリン、グルカゴン、または膵臓の外分泌性分泌物の
低減を必要とする哺乳動物の治療方法。 - （１１）上記化合物を必要とする人間の患者に経口投与
するための丸剤、錠剤、またはカプセル剤の形の特許請
求の範囲第９項に記載の治療用組成物。 - （１２）上記化合物を必要とする人間の患者に経口投与
するための液体の形の、特許請求の範囲第９項に記載の
治療用組成物。 - （１３）組成物を未崩壊で人間の患者の小腸まで通過さ
せるのに十分な時間上記人間の患者の胃中の胃酸から上
記組成物を保護することのできる物質で被覆されている
、特許請求の範囲第１１項に記載の治療用組成物。 - （１４）上記化合物の必要な人間の患者の皮膚に使用す
るためのクリーム、ゲル、スプレー、または軟膏の形の
、特許請求の範囲第９項に記載の治療用組成物。 - （１５）上記化合物を必要とする人間の患者に滴剤また
はスプレーとして鼻から投与することのできる液体の形
の、特許請求の範囲第９項に記載の治療用組成物。 - （１６）上記化合物を必要とする人間の患者に、静脈内
、皮下、非経口的、または腹腔内投与するための液体の
形の、特許請求の範囲第９項に記載の治療用組成物。 - （１７）上記化合物を必要とする人間の患者に筋肉内投
与するための生体内分解性の特効性組成物の形である、
特許請求の範囲第９項に記載の治療用組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US77548885A | 1985-09-12 | 1985-09-12 | |
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JPH085913B2 JPH085913B2 (ja) | 1996-01-24 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| JP (1) | JPH085913B2 (ja) |
| AT (1) | ATE58542T1 (ja) |
| DE (1) | DE3580674D1 (ja) |
| LU (1) | LU88762I2 (ja) |
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1985
- 1985-11-30 JP JP60270577A patent/JPH085913B2/ja not_active Expired - Lifetime
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- 1985-12-02 DE DE8585308770T patent/DE3580674D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-02 EP EP85308770A patent/EP0215171B1/en not_active Expired - Lifetime
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| EP0215171A3 (en) | 1988-11-09 |
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