JP2888912B2 - オクタペプチド - Google Patents

オクタペプチド

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JP2888912B2 JP2065511A JP6551190A JP2888912B2 JP 2888912 B2 JP2888912 B2 JP 2888912B2 JP 2065511 A JP2065511 A JP 2065511A JP 6551190 A JP6551190 A JP 6551190A JP 2888912 B2 JP2888912 B2 JP 2888912B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は治療用ペプチドに関する。
天然に生成する14アミノ酸を含むソマトスタチンより
少ないアミノ酸を含む同族体を含めて、成長ホルモン
（GH）放出抑制活性を有する多くのソマトスタチン同族
体が文献に発表されている。例えば、コイ（Coy）等の
米国特許第4,485,101号（ここに参考文献として関係す
る）はＮ−末端アセチル基、Ｃ−末端NH2、６位置のＤ
−Trp及び４−位置のｐ−Cl−Pheを有するドデカペプチ
ドを開示している（この場合、配位が記載されていない
ならば、Ｌ異性体が意図される）。
一般に、本発明は式： 〔式中、各A1とA2は独立的にＨ、C1-12アルキル、C7-10
フェニルアルキル、R1CO（R1はC1-20アルキル、C3-20ア
ルケニル、C3-20アルキニル、フェニル、ナフチル、ま
たはC7-10フェニルアルキルである）、またはR2OCO（R2
はC1-10アルキルまたはC7-10フェニルアルキルである）
である、但しA1またはA2の一方がR1COまたはR2OCOであ
るならば、他方はＨでなければならない;A3はCH2−A
6（A6はペンタフルオロフェニル、ナフチル、ピリジ
ル、フェニル、またはｏ−,m−、好ましくはｐ−置換フ
ェニル（置換基はハロゲン、NH2、NO2、OHまたはC1〜C3
アルキルである）である；（Ｉ）はチロシンがフェニル
環の３または５炭素位置においてヨウ素化されているこ
とを示す;A5はThr,Ser,Phe,Val,α−アミノ酪酸、また
はIleである、但しA3がフェニル、A1がＨ、A2がＨであ
る場合には、A5はValであり得ない;A7はThr,Trpまたは
β−Nalである〕によって示されるオクタペプチドまた
はその薬剤学的に受容される塩を特徴とする。
上記式において、A3が結合する炭素原子における分子
の配置は、A3が置換基であるアミノ酸残基がＤ−または
Ｌ−配置をとりうることを示すために、記載しない。上
記式において、２つのCysの間に示す結合は環化の存在
を示すものである；本発明の化合物の全てにおいて、こ
のような環化が存在するが、Cys−Cys結合線は便宜上省
略する。３または５位置とは、チロシンの−OH基に対し
てオルト位置にある炭素原子を意味する。
本発明の好ましい化合物は Ｄ−β−Nal−Cys−Try（Ｉ）−Ｄ−Trp−Lys−Val−
Cys−Thr−NH2（［Ｉ］−BIM−23014Cとも呼ばれる）； Ｄ−Phe−Cys−Try（Ｉ）−Ｄ−Trp−Lys−α−アミ
ノ酪酸−Cys−Thr−NH2; ペンタフルオロ−Ｄ−Phe−Cys−Tyr（Ｉ）−Ｄ−Trp
−Lys−Val−Cys−Thr−NH2; Ｎ−Ac−Ｄ−β−Nal−Cys−Tyr（Ｉ）−Ｄ−Trp−Ly
s−Val−Cys−Thr−NH2; Ｄ−β−Nal−Cys−Tyr（Ｉ）−Ｄ−Trp−Lys−Val−
Cys−β−Nal−NH2; Ｄ−Phe−Cys−Tyr（Ｉ）−Ｄ−Trp−Lys−Val−Cys
−β−Nal−NH2; Ｄ−β−Nal−Cys−Tyr（Ｉ）−Ｄ−Trp−Lys−α−
アミノ酪酸−Cys−Thr−NH2; Ｄ−ｐ−Cl−Phe−Cys−Tyr（Ｉ）−Ｄ−Trp−Lys−
α−アミノ酪酸−Cys−Thr−NH2;及び アセチル−Ｄ−ｐ−Cl−Phe−Cys−Tyr（Ｉ）−Ｄ−T
rp−Lys−α−アミノ酪酸−Cys−Thr−NH2である。
他の好ましい実施態様では、治療化合物の治療有効量
を薬剤学的に受容されるキャリヤー物質（治療化合物と
共にミセルを形成しうる、例えば炭酸マグネシウム、ラ
クトースまたはリン脂質）と混合する。最も好ましいキ
ャリヤー物質はマンニトールである。このような組成物
の例はヒト患者への経口投与用のピル、錠剤、カプセル
または液体、化合物を必要とするヒト患者の皮膚に塗布
するための拡散可能なクリーム、ゲル、ローションまた
は軟膏、滴剤またはスプレーとして鼻腔に投与可能な液
体、または静脈内、非経口的、皮下もしくは腹腔内に投
与可能な液体を含む。ピル、錠剤またはカプセルは、組
成物が崩壊せずに患者の小腸に達するために充分な時間
患者の胃中で胃酸から組成物を保護しうる物質によって
被覆することができる。治療組成物は例えばパモ酸のよ
うな親油性塩と結合したオイルエマルジョンまたは分散
液として投与することもできる。治療組成物は筋肉内投
与用の生分解可能な持続放出性組成物として投与するこ
ともできる。最大効力のためには、零次放出が望まし
い。零次放出は移植可能なポンプまたは外部ポンプ（例
えば、インフセッド（Infusaid）TMポンプ）を用いて治
療組成物を投与することによって得られる。
他の態様では、本発明はアミノ酸位置３にチロシン残
基を有し、このチロシンはその３または５炭素位置にヨ
ウ素原子を含む、ソマトスタチンの生物学的活性を有す
るオクタペプチドを特徴とする。
本発明の化合物は主としてGHの分泌を抑制し、これよ
り軽度にインシュリン及びグルカゴンの分泌を抑制す
る。さらに、芳香族親油性Ｎ−末端部は長時間持続性イ
ンビボ活性を提供しうる。第三アミノ酸にヨウ素を加え
ることはソマトスタチンオクタペプチド同族体の代謝安
定性を高める。従って、本発明の同族体は長時間作用性
GH抑制剤である。
本発明の他の特徴と利点は本発明の好ましい実施態様
の下記の説明から及び特許請求の範囲から明らかになる
と思われる。
好ましい実施態様の説明 オクタペプチドの構造 本発明の化合物は上記の発明の概要に記載した一般式
を有する。これらは全て、位置３に３−または５−ヨー
ド−チロシン；位置４にＤ−Trp;及び位置６（A5）と８
（A7）に任意の変更を有するソマトスタチンのオクタペ
プチド同族体である。または、これらはソマトスタチン
様活性を有するポリペプチドである。位置１のＤ−β−
ナフチルアラニン及び炭素位置３または５にヨウ素原子
を有するように変更した、位置３のTyrならびに位置６
のValが特に活性と安定性を高める変更であることが判
明した。
薬剤学的に受容される塩または錯体としてこれらの化
合物を提供することもできる。好ましい塩または錯体の
例は、例えば酢酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、リン
ゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル
酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはパモ
酸のような薬剤学的に受容される有機酸ならびにタンニ
ン酸またはカルボキシメチルセルロースのようなポリマ
ー酸との塩または錯体、及び例えばハロゲン化水素酸
（hydrohalic acid）（例、塩酸）、硫酸またはリン酸
のような無機酸との塩である。
オクタペプチドの合成 本発明のオクタペプチドの合成の例を下記に述べる。
一般に、オクタペプチドを合成し、次に位置３にヨウ素
化チロシンを形成するための幾つかの方法のいずれかに
よってヨウ素化する。
１種類のオクタペプチドの合成は次の通りである。本
発明の他のオクタペプチドとソマトスタチン様化合物は
次の合成方法を当業者の能力の範囲内で適当に変更する
ことによって、製造することができる。
Ｄ−β−ナフチルアラニン−Cys−Tyr（Ｉ）−Ｄ−Tr
p−Lys−Val−Cys−Thr−NH2調製の第１工程は、次のよ
うな、中間体ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−β−ナ
フチルアラニン−Ｓ−メチルベンジル−Cys−Tyr−Ｄ−
Trp−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Lys−Val−Ｓ
−メチルベンジル−Cys−Ｏ−ベンジル−Thr−ベンズヒ
ドリルアミン樹脂の調製であった。
クロリドイオン形のベンズヒドリルアミン−ポリスチ
レン樹脂〔ベガ バイオケミカルス社（Vega Biochemic
als,Inc.）〕を次の反応サイクルを実施するようにプロ
グラムしたベックマン（Beckman）990Bペプチド合成装
置の反応器に装入した；（ａ）塩化メチレン；（ｂ）塩
化メチレン中33％トリフルオロ酢酸（１分間と25分間の
各々に対して２回）；（ｃ）塩化メチレン；（ｄ）エタ
ノール；（ｅ）塩化メチレン；（ｆ）クロロホルム中10
％トリエチルアミン。
中和した樹脂を塩化メチレン中でBoc−Ｏ−ベンジル
−スレオニン及びジイソプロピルカルボジイミド（各１
モル）と共に１時間撹拌し、生成したアミノ酸樹脂を次
に上記洗浄プログラムの工程（ａ）〜（ｇ）に通して循
環させた。次のアミノ酸（1.5mmol）を次に連続的に同
じ方法によって結合させた;Boc−Ｓ−メチルベンジル−
Cys,Boc−Val,Boc−Ne−ベンジルオキシカルボニル−リ
シン,Boc−Ｄ−Trp,Boc,Tyr,Boc−Ｓ−メチルベンジル
−Cys,Boc−Ｄ−β−ナフチルアラニン。
樹脂を洗浄し、乾燥させ、次にアニソール（4ml）及
び無水フッ化水素（36ml）と０℃において混合し、45分
間混合した（チオアニソール、トリフルオロ酢酸及びト
リフルオロメタンスルホン酸を1:90:9の比で６時間用い
ることもできる）。過剰なフッ化水素を乾燥窒素流下で
迅速に蒸発させ、沈殿した遊離ペプチドをエーテルで洗
浄した。次に粗ペプチドを90％酢酸800mlに溶解し、こ
れに永久的な褐色が生じるまでメタノール中のI2を加え
た。この溶液を次に１時間撹拌してから、溶媒を減圧下
で除去した。生成した油状物を少量の50％酢酸に溶解
し、セファデックスＧ−25カラム（1.5×100mm）にかけ
て溶離させた。UV吸収と薄層クロマトグラフィーによっ
て主要成分を含む分画をプールし、蒸発させて少量に
し、ホワットマン（Whatman）LRP−１オクタデシルシラ
ン（15〜20μＭ）のカラム（2.5×50cm）に供給した。
カラムを水中0.1％トリフルオロ酢酸中のアセトニト
リル10〜50％の線状傾斜で溶離した。分画を薄層クロマ
トグラフィーと分析用高性能液体クロマトグラフィーと
によって調べて、最大純度が得られるようにプールし、
任意に例えば酢酸塩またはリン酸塩のような、種々な塩
も調製した。この溶液の水からの凍結乾燥をくり返し
て、生成物170mgを白色のふわふわした粉末として得
た。
生成物はHplcとTlcによって物質であることが判明し
た。酸加水分解物のアミノ酸分析はオクタペプチドの組
成を確認した。次にオクタペプチドを次のようにヨウ素
化した。
オクタペプチドのヨウ素化 下記の方法は位置３にアミノ酸チロシンを含む上記ソ
マトスタチン同族体のヨウ素化に用いることのできる方
法の例である。例えば、ヨウ素化は（ａ）クロラミン−
T/NaI;（ｂ）ラクトペルオキシダーゼ−グルコースオキ
シダーゼ（LP−GO）/NaI;（ｃ）ラクトペルオキシダー
ゼ−H2O2（LP−H2O2）/NaI;（ｄ）エンチモビーズ（Enz
ymobeads）（固定LP−GO）/NaI〔バイオ−ラド ラボラ
トリーズ（Bio−Rad Laboratories）から購入〕；
（ｅ）ヨードビーズ（Iodobeads）（固定クロラミン−
Ｔ）NaI〔ピアスケミカルカンパニー（Pierce Chemical
Company）から購入〕；（ｆ）ヨードゲン（Iodogen）/
NaI;（ｇ）ヨウ素/KI;及び（ｈ）一塩化ヨウ素を用いて
実施される。
ヨウ素化後、ヨウ素化生成物を例えばHPLCによって精
製して、チロシンのニョウ素生成物及び未反応出発物質
を目的のヨウ素化オクタペプチドから分離する。
オクタペプチドBIM−23014Cのクロラミン−T/NaIヨウ
素化を示す特別な例を下記に述べる。
BIM−23014C（0.22mmol）250mgを500mlエーレンマイ
ヤーフラスコに入れ、0.05Mリン酸塩緩衝液（pH7.4）中
の７ヨウ化カリウム67.3ml（67.3mg,0.44mmol）を加え
た。0.05Mリン酸塩（pH7.4）160mlをさらに反応器に加
え、全てのペプチドが溶解するまで撹拌した。リン酸緩
衝液（pH7.4）に溶解したクロラミン−T 150ml（0.17mm
ol）を反応器に加え、連続的に３分間旋回させた。0.01
4Mチオ硫酸ナトリウム溶液20mlを加えることによって反
応を停止させた。最後に、氷酢酸1.5mlを加え、溶液を
過した。
精製のために溶液（〜250ml）を分取HPLCカラムに注
入し、次のような傾斜法で溶離させた。HPLC機器はセプ
テク（Septech）800STであり、カラムはヴァイダク（Vy
dac）15〜20μC18カラムであった。移動相はＡ（0.05M
NH4oAc,pH4.5）；とＢ〔0.05M NH4oAc,pH4.5とCH3CN
（1:1の比）〕であり、傾斜は45分間にわたって30％Ｂ
から75％Ｂまでに構成し、次に75％Ｂ、10分間であり、
流速度は約30ml/分であった。進行は228nmのλを用いて
フォローした。６分画を回収し、HPLCによってオクタペ
プチド含量に関して分析した。目的のオクタペプチドを
主として含む分画を一緒にして、高真空下において回転
蒸発によって低量（〜80ml）になるまで蒸発させた。
生成した液体を前記のような条件を用いて、最終精製
のために分取HPLCカラムに再び負荷させた。６分画を回
収し、HPLCによって含量を分析した。１分画がオクタペ
プチドを含み、これを回転蒸発によって約100mlに濃縮
し、500mlブクナーフラスコ（Buchner flask）に移し、
凍結し、24時間凍結乾燥した。サンプルをH2O50mlに再
溶解し、再び48時間凍結乾燥した。ふわふわした白色粉
末である最終生成物（190mg）をラベル貼布サンプル保
存びんに入れ、栓をし、−20℃において保存した。生成
物は〔Ｉ〕−BIM−23014Cである。
〔Ｉ〕−BIM−23014C1.2mgを生理的食塩水（saline）
1.0mlに溶解し、HPLCによって純度を分析した〔移動相
は0.05M NH4oAc（pH4.6）とCH3CN（6:4の比）であり、
流速度は1.0ml/分であり、進行は５μC18ヌクレオシル
（Nucleosil）カラム上で228nmのλによってフォローし
た〕。３重反復５μ注入を実施し、主要ピークの平均
純度を98.8％と算出した。6.8min.の主要不純物（1.2
％）は非ヨウ素化BIM−23014であることが判明した。
式：ペンタフルオロ−Ｄ−Phe−Cys−Tyr（Ｉ）−Ｄ
−Trp−Cys−Thr−NH2,D−Phe−Cys−Tyr（Ｉ）−Ｄ−T
rp−Lys−α−アミノ酪酸−Cys−Thy−NH2,N−Ac−Ｄ−
β−Nal−Cys−Tyr（Ｉ）−Ｄ−Trp−Lys−Val−Cys−T
hr−NH2,D−β−Nal−Cys−Tyr（Ｉ）−Ｄ−Trp−Lys−
Val−Cys−β−Nal−NH2,D−Phe−Cys−Tyr（Ｉ）−Ｄ
−Trp−Lys−Val−Cys−β−Nal−NH2;D−β−Nal−Cys
−Tyr（Ｉ）−Ｄ−Trp−Lys−α−アミノ酪酸−Cys−Th
r−NH2;D−ｐ−Cl−Phe−Cys−Tyr（Ｉ）−Ｄ−Trp−Ly
s−α−アミノ酪酸−Cys−Thr−NH2;及び炭素位置３ま
たは５におけるチロシンにヨウ素置換基を有するアセチ
ル−Ｄ−ｐ−Cl−Phe−Cys−Tyr（Ｉ）−Ｄ−Trp−Lys
−α−アミノ酪酸−Cys−Thr−NH2を有する本発明のオ
クタペプチド類を上記方法と同様な方法に従って製造し
た。
用途 哺乳動物（特にヒト）に投与（例えば、経口的、局所
的、静脈内、持続放出性生分解可能な形態での非経口
的、鼻腔内投与または坐薬として）した場合に、これら
の化合物はGH放出の抑制に有効であり、これより軽度に
はインシュリン、グルカゴンの分泌及び膵外泌を抑制す
るのに有効であり、また中枢神経系に治療的に影響を及
ぼすのに有効である。
これらの化合物は哺乳動物（例えば、ヒト）にソマト
スタチンに用いられる用量で、またはこれらの方が効力
が大きいために、この用量より少ない量で投与すること
ができる。本発明の化合物は癌、特に成長ホルモン依存
性癌〔例えば骨、軟膏、膵臓（内分泌、外分泌）、前立
腺または胸部癌〕の治療に、末端巨大症的分泌過多もし
くはこれに関連した分泌過多内分泌状態、または緊急患
者及び膵炎もしくは下痢を罹患した患者における出血性
潰瘍の治療に用いることができる。これらの化合物は糖
尿病の治療及び肝硬変または肝炎に罹患した患者の肝臓
を保護するために用いることができる。これらの化合物
はある一定のアヘン剤レセプタに特に作用することによ
って痛みを和らげる沈痛薬としてまた潰瘍治療用の胃細
胞保護性化合物として、アルツハイマー病の治療にも用
いることができる。これらの化合物はある種のキノコ中
毒の治療にも用いることができる。
これらの化合物は糖尿病性網膜症の治療にも用いられ
る。これらの化合物の抗癌活性は例えば表皮成長因子の
ような癌関連性成長因子にこれらの化合物が拮抗しうる
ことに関係する。
内分泌反応の抑制の他に、これらの化合物はオート／
パラミン（auto/paramine）成長因子の放出抑制するま
たはこれらの因子の効果を弱めることによって、抗増殖
剤として作用しうる。
これらの化合物は哺乳動物（例えばヒト）に0.01〜50
mg/kg/日、好ましくは0.1〜5mg/kg/日の用量で投与する
ことができる。
他の実施態様も特許請求の範囲に含まれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/04 ＡＤＰ Ａ６１Ｋ 37/43 ＡＣＳ ＡＤＱ ＡＡＭ ＡＤＵ ＡＤＱ ＡＥＥ ＡＢＬ (56)参考文献 欧州公開215171（ＥＰ，Ａ１) Ｒｅｕｂｉ．Ｊ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ. Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ. Ｍｅｔａｂ．，1987，Ｖｏｌ．65，Ｎ ｏ．６，ｐ．1127−1134 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07K 14/655 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (25)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、各A1とA2は独立的にＨ、C1-12アルキル、C7-10
    フェニルアルキル、R1CO（R1はC1-20アルキル、C3-20ア
    ルケニル、C3-20アルキニル、フェニル、ナフチル、ま
    たはC7-10フェニルアルキルである）、またはR2OCO（R2
    はC1-10アルキルまたはC7-10フェニルアルキルである）
    である、但しA1またはA2の一方がR1COまたはR2OCOであ
    る場合には、他方はＨでなければならない;A3はCH2−A6
    （A6はペンタフルオロフェニル、ナフチル、ピリジル、
    フェニル、またはｏ−、ｍ−もしくはｐ−置換フェニル
    （置換基はハロゲン、NH2、NO2、OHまたはC1〜C3アルキ
    ルである）である）である；（Ｉ）はチロシンがフェニ
    ル環の３または５炭素位置においてヨウ素化されている
    ことを示す； A5はThr、Ser、Phe、Val、α−アミノ酪酸またはIleで
    ある、但しA3がフェニル、A1がＨ、A2がＨである場合に
    は、A5はValであることはできない;A7はThr、Trpまたは
    β−Nalである］ で示されるオクタペプチドまたはその薬剤学的に受容さ
    れる塩。
  2. 【請求項２】 がＤ−β−ナフチルアラニンである請求項１記載のオク
    タペプチド。
  3. 【請求項３】 がＤ−Pheであり、A5がα−アミノ酪酸である請求項１
    記載のオクタペプチド。
  4. 【請求項４】A6がナフチルである請求項１記載のオクタ
    ペプチド。
  5. 【請求項５】R1がCH3またはC2H5である請求項１記載の
    オクタペプチド。
  6. 【請求項６】A6がペンタフルオロフェニルである請求項
    １記載のオクタペプチド。
  7. 【請求項７】式： で示される請求項１記載のオクタペプチドまたはその薬
    剤学的に受容される塩。
  8. 【請求項８】式： で示される請求項１記載のオクタペプチドまたはその薬
    剤学的に受容される塩。
  9. 【請求項９】式： で示される請求項１記載のオクタペプチドまたはその薬
    剤学的に受容される塩。
  10. 【請求項１０】式： で示される請求項１記載のオクタペプチドまたはその薬
    剤学的に受容される塩。
  11. 【請求項１１】式： で示される請求項１記載のオクタペプチドまたはその薬
    剤学的に受容される塩。
  12. 【請求項１２】式： で示される請求項１記載のオクタペプチドまたはその薬
    剤学的に受容される塩。
  13. 【請求項１３】式： で示される請求項１記載のオクタペプチドまたはその薬
    剤学的に受容される塩。
  14. 【請求項１４】式： で示される請求項１記載のオクタペプチドまたはその薬
    剤学的に受容される塩。
  15. 【請求項１５】式： で示される請求項１記載のオクタペプチドまたはその薬
    剤学的に受容される塩。
  16. 【請求項１６】アミノ酸位置３にチロシン残基を有し、
    前記チロシン残基がその３または５の炭素位置にヨウ素
    原子を含む、ソマトスタチンの生物学的活性を有するオ
    クタペプチド。
  17. 【請求項１７】請求項１または16に記載の化合物の治療
    有効量を薬剤学的に受容されるキャリヤー物質と共に含
    む、成長ホルモン、インシュリン及びグルカゴンの放出
    ならびに膵外分泌を抑制しうる治療組成物。
  18. 【請求項１８】成長ホルモン、インシュリン及びグルカ
    ゴンまたは膵外分泌を軽減する必要のあるヒトを除く哺
    乳動物の治療方法において、 前記哺乳動物に請求項１または16記載の化合物の治療有
    効量を投与することを特徴とする方法。
  19. 【請求項１９】前記組成物が前記化合物を必要とするヒ
    ト患者に経口投与するためのピル、錠剤またはカプセル
    の形態である請求項17記載の治療組成物。
  20. 【請求項２０】前記組成物が前記化合物を必要とするヒ
    ト患者に経口投与するための液体の形態である請求項17
    記載の治療組成物。
  21. 【請求項２１】前記ヒト患者の胃において前記組成物
    を、前記ヒト患者の小腸に前記組成物が崩壊せずに達し
    うるために充分な時間、胃酸から保護しうる物質で同組
    成物が被覆されている請求項17記載の治療組成物。
  22. 【請求項２２】前記組成物が前記化合物を必要とするヒ
    ト患者の皮膚に塗布するためのクリーム、ゲル、スプレ
    ーまたは軟膏の形態である請求項17記載の治療組成物。
  23. 【請求項２３】前記組成物が前記化合物を必要とするヒ
    ト患者に滴剤またはスプレーとして鼻腔内投与されうる
    液体の形態である請求項17記載の治療組成物。
  24. 【請求項２４】前記組成物が前記化合物を必要とするヒ
    ト患者に静脈内、皮下、非経口的または腹腔内投与する
    ための液体の形態である請求項17記載の治療組成物。
  25. 【請求項２５】前記組成物が前記化合物を必要とするヒ
    ト患者に筋肉内投与するための生分解可能な持続放出性
    組成物の形態である請求項17記載の治療組成物。
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