JP2563278B2

JP2563278B2 - 治療用ソマトスタチン同族体

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Publication number: JP2563278B2
Application number: JP61215581A
Authority: JP
Inventors: デービッド・エッチ・コイ; ウィリアム・エイ・マーフィー; マーク・エル・ヘイマン
Original assignee: ADOMINISUTOREETAAZU OBU ZA TSUUREIN EDEYUKEISHONARU FUANDO
Current assignee: ADOMINISUTOREETAAZU OBU ZA TSUUREIN EDEYUKEISHONARU FUANDO
Priority date: 1985-09-12
Filing date: 1986-09-12
Publication date: 1996-12-11
Anticipated expiration: 2011-12-11
Also published as: EP0214872A3; DK435186D0; FI863680A0; NO174809C; IE862433L; NO174809B; GR862206B; AU602657B2; FI89062C; EP0214872A2; FI89062B; CA1338301C; DK172212B1; NZ217509A; JPS62116594A; FI863680A; IE59556B1; ES2003739A6; NO863638L; NO863638D0

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、治療用ペプチドに関する。

従来の技術 GH−放出阻害活性を示す多くのソマトスタチン（soma
tostatin）同族体が文献に記載されているが、これは天
然に生ずる14のアミノ酸よりも数少ないアミノ酸を含有
する同族体を含んでいる。例えば、これにより参照され
ているコイ（Coy）外の米国特許第4,485,101号には、Ｎ
−末端アセチル基、Ｃ−末端NH₂、６位のＤ−Trp、およ
び４位ｐ−Cl−Pheを有するドデカペプチドが記載され
ている。（ここでは、配置の指定がされてない時はＬ−
異性体が意図されている。）発明の構成一般に、本発明は、式：〔式中、A₁およびA₂の各々は、別個にH,C_1-12アルキル
基、C_7-10フェニルアルキル基、R₁CO（ここでR₁はC_1-20
アルキル基、C_3-20アルケニル基、C_3-20アルキニル基、
フェニル基、ナフチル基、またはC_7-10フェニルアルキ
ル基である）、またはR₂OCO（ここでR₂はC_1-10アルキル
基またはC_7-10フェニルアルキル基である）であるが、
但しA₁またはA₂の一方がR₁COまたはR₂OCOであるとき他
方はＨでなくてはならず;A₃はCH₂−A₆（A₆はペンタフル
オルフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、フェニル基
またはハロゲン、NH₂、NO₂、OHまたはC_1-3アルキル基で
ｏ−、ｍ−またはｐ−置換されたフェニル基である）で
あり;A₄はｏ−、ｍ−またはより好ましくはｐ−置換Ｘ
−Phe（ここでＸはハロゲン、Ｈ、NO₂、OH、NH₂、また
はC_1-3アルキル基である）、ペンタフルオル−Phe、ま
たはβ−Nalであり;A₅はThr、Ser、Phe、Val、α−アミ
ノ酪酸、またはIleであるが、但しA₃がフェニル基であ
りA₁がＨであってA₂がＨであるときA₅はValであること
はできず；そしてA₇はThr、Trp又はβ−Nalである〕の
オクタペプチドまたはその薬学的に受容できる塩に関す
る。

上に示した式では、置換基A₃を有するアミノ酸残基が
Ｄ−またはＬ−配置をとることができることを示すため
に、A₃が結合している炭素原子でのこの分子の配置は与
えられていない。

本発明の好ましい化合物には、Ｄ−β−Nal−Cys−Ty
r−Ｄ−Trp−Lys−Val−Cys−Thr−NH₂;D−Phe−Cys−T
yr−Ｄ−Trp−Lys−α−アミノイソ酪酸−Cys−Thr−NH
₂;ペンタフルオル−Ｄ−Phe−Cys−Tyr−Ｄ−Trp−Lys
−Val−Cys−Thr−NH₂;N−Ac−Ｄ−β−Nal−Cys−Tyr
−Ｄ−Trp−Lys−Val−Cys−Thr−NH₂;D−β−Nal−Cys
−ペンタフルオル−Phe−Ｄ−Trp−Lys−Val−Cys−Thr
−NH₂;D−β−Nal−Cys−Tyr−Ｄ−Trp−Lys−Val−Cys
−β−Nal−Thr−NH₂;D−Phe−Cys−Tyr−Ｄ−Trp−Lys
−Val−Cys−β−Nal−Thr−NH₂;およびＤ−β−Nal−C
ys−Tyr−Ｄ−Trp−Lys−α−アミノイソ酪酸−Cys−Th
r−NH₂がある。

その他の好ましい具体化では、治療上有効な量の本治
療用化合物および薬学的に受容できるキャリヤー物質、
例えば炭酸マグネシウム、乳糖、または、それとともに
本治療用化合物がミセルを形成することのできるリン脂
質、は一緒に治療用組成物、例えば、人間の患者に経口
投与するための丸剤、錠剤、カプセル剤、または液体、
本化合物を必要とする人間の患者の皮膚に使用するため
の塗布用クリーム、ゲル、ローション、または軟膏、滴
剤またはスプレーとして鼻に投与することができる液
体、あるいは、静脈内、非経口的、皮下、または腹腔内
投与の可能な液体、を形成する。この丸剤、錠剤または
カプセル剤は、この組成物を未崩解のまま患者の小腸ま
で通過させるのに十分な時間、この組成物を患者の胃の
中で胃酸から保護することができる物質で被覆すること
ができる。本治療用組成物はまた筋肉内投与用の生体内
分解性の持効性処方物の形であってもよい。最大の効力
のためには、ゼロ度（zero order）の放出が望ましい。
ゼロ度の放出は、本治療用組成物を投与するのに、皮下
挿入し得るポンプまたは外ポンプ、例えばインフューソ
イド（Infusoid）^TMポンプ、を用いて得ることができ
る。

作用本発明の化合物は、GH、インシュリン、およびグルカ
ゴンの分泌を阻害するのに活性である。さらに、芳香族
親油性Ｎ−末端は、長期間の生体内活性を与えることが
できる。

本発明のその他の特徴および利点は、下記のその好ま
しい具体化の説明、および特許請求の範囲から明らかで
あろう。

構造本発明の化合物は、上に挙げた一般式を有している。
これらはすべて、４位にＤ−Trpを有し;3（A₄）６
（A₅）および８（A₇）位に任意の変形を有するソマトス
タチンのオクタペプチド同族体である。１位のＤ−β−
ナフチルアラニン;3位のTyr;および６位のValが、特に
活性を強化する変形であることがわかった。

本化合物は、薬学的に受容できる塩の形で得ることが
できる。好ましい塩の例は、タンニン酸またはカルボキ
シメチルセルロースのような重合酸と同様に治療上受容
できる有機酸、例えば酢酸、乳酸、マレイン酸、クエン
酸、りんご酸、アスコルビン酸、こはく酸、安息香酸、
サリチル酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
またはパモイン酸、との塩、および、ハロゲン酸（例え
ば塩酸）、硫酸、またはリン酸のような無機酸との塩で
ある。

実施例合成一つのオクタペプチドの合成は次の通りである。本発
明のその他のオクタペプチド類は、下記の合成法の、こ
の分野で通常の技術を有する人の能力内での適当な変形
を行なうことにより製造することができる。

Ｄ−β−ナフチルアラニン−Cys−Tyr−Ｄ−Trp−Lys
−Val−Cys−Thr−NH₂の製造における第一段階は、次の
ような中間体tert−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−β−
ナフチル−アラニン−Ｓ−メチルベンジル−Cys−Tyr−
Ｄ−Trp−N^E−ベンジルオキシカルボニル−Lys−Val−
Ｓ−メチルベンジル−Cys−Ｏ−ベンジル−Thr−ベンズ
ヒドリルアミン樹脂の製造であった。

塩化物イオンの形のベンズヒドリルアミン−ポリスチ
レン樹脂〔ベガ・バイオケミカルズ社（Vega Biochemic
als,Inc.）〕を、次の反応サイクル：（ａ）塩化メチレ
ン；（ｂ）塩化メチレン中の33％トリフルオル酢酸（各
々１および25分間の２回）；（ｃ）塩化メチレン；
（ｄ）エタノール；（ｅ）塩化メチレン；（ｆ）クロロ
ホルム中の10％トリエチルアミン；を実施するようにプ
ログラムしたベックマン（Beckman）990Bペプチド合成
器の反応容器に入れた。

中和した樹脂を、塩化メチレン中のBoc−Ｏ−ベンジ
ル−スレオニンおよびジイソプロピルカルボジイミド
（各々1.5ミリモル）とともに１時間かくはんし、この
結果生ずるアミノ酸樹脂を、次に、上記の洗浄プログラ
ムの段階（ａ）から（ｇ）を通して循環させた。次に、
以下のアミノ酸（1.5ミリモル）を同じ方法によってひ
きつづき結合させた:Boc−Ｓ−メチルベンジル−Cys,Bo
c−Val,Boc−Ne−ベンジルオキシカルボニル−リジン、
Boc−Ｄ−Trp,Boc−Tyr,Boc−Ｓ−メチルベンジル−Cy
s,Boc−Ｄ−β−ナフチルアラニン。

この樹脂を洗浄し、乾燥させてから、０℃でアニソー
ル（4ml）および無水弗化水素（36ml）と混合し、45分
間かくはんした。過剰な弗化水素を乾燥窒素流下で迅速
に蒸発させ、遊離のペプチドを沈澱させ、エーテルで洗
浄した。次にこの粗製ペプチドを90％酢酸800mlに溶解
させ、これに不変の褐色が存在するようになるまでメタ
ノール中のI₂を添加した。次にこの溶液を１時間かくは
んしてから溶媒を真空除去した。こうして得られる油を
最小量の50％酢酸に溶解させ、セファデクスＧ−25のカ
ラム（2.5×100mm）上で溶離した。次に、uv吸収および
薄層クロマトグラフィーにより主成分を含有する分画を
プールし、蒸発させて小容量とし、ワットマン（Whatma
n）LRP−１オクタデシルシラン（15−20uM）のカラム
（2.5×50cm）にかけた。

このカラムを、0.1％トリフルオル酢酸水溶液中の10
−50％の直線勾配のアセトニトリルで溶離した。分画を
薄層クロマトグラフィーおよび分析用高性能液体クロマ
トグラフィーにより検査して、最大純度を与えるように
プールし、必要があれば、異なる塩、例えば酢酸塩また
はリン酸塩、を製造した。この溶液を水からくり返し凍
結乾燥させて、本生成物170mgを白色の綿毛状粉末とし
て得た。

この生成物は、HPLCおよびTLCによって均質であるこ
とがわかった。酸水解物のアミノ酸分析により、このオ
クタペプチドの組成が証明された。

式：ペンタフルオル−Ｄ−Phe−Cys−Tyr−Ｄ−Trp−Ly
s−Val−Cys−Thr−Nh₂,D−Phe−Cys−Tyr−Ｄ−Trp−L
ys−α−アミノイソ酪酸−Cys−Thr−NH₂,N−Ac−Ｄ−
β−Nal−Cys−Try−Ｄ−Trp−Lys−Val−Cys−Thr−NH
₂,D−β−Nal−Cys−ペンタフルオル−Phe−Ｄ−Trp−L
ys−Val−Cys−Thr−NH₂,D−β−Nal−Cys−Tyr−Ｄ−T
rp−Lys−Val−Cys−β−Nal−Thr−NH₂,D−Phe−Cys−
Tyr−Ｄ−Trp−Lys−Val−Cys−β−Nal−Thr−NH₂;お
よびＤ−β−Nal−Cys−Tyr−Ｄ−Trp−Lys−α−アミ
ノイソ酪酸−Cys−Thr−NH₂を有する本発明のオクタペ
プチドが；上述したものと類似の方法に従って製造され
た。

用途哺乳動物、特にヒト、に投与されたとき（例えば経口
的、局所的、静脈内、持効性の生分解し得る形で非経口
的に、経鼻的に、または坐薬により）、本化合物は、イ
ンシュリン、グルカゴン、および膵臓外分泌物を阻害す
るのに有効であると同様にGH放出を阻害するのに有効で
あり、中枢神経系に治療的に作用するのに有効であり得
る。

本化合物は、ソマトスタチンに対して使用される用量
で、あるいはそのより強い効力のためこれより少ない用
量で、哺乳動物、例えばヒト、に投与されることができ
る。本発明の化合物はガン、特に生長ホルモン−依存ガ
ン（例えば骨、軟骨、膵臓（内分泌および外分泌）、前
立腺または乳房）、先端巨大症および関連分泌過多内分
泌状態、の治療、または救急患者および膵炎または下痢
にかかっている患者における出血性潰瘍の治療、のため
に使用されることができる。本化合物はまた、糖尿病の
処理に、および肝硬変または肝炎にかかっている患者の
肝臓を保護するために、も使用されることができる。本
化合物はまた、アルツハイマー病を治療するために、一
定の阿片剤受容体に特異的に作用することにより痛みを
治療するための鎮痛剤として、そして、潰瘍治療のため
の胃細胞保護化合物として、使用されることもできる。
本化合物はまた、特定の型のきのこ中毒を治療するため
にも使用されることができる。

本化合物はまた糖尿病関連の網膜症を治療するために
使用されることもできる。本化合物の抗癌活性は、それ
らの、表皮生長因子のような癌関連生長因子に拮抗する
能力に関連づけられるかもしれない。

本化合物は、哺乳動物、例えばヒトに、用量0.01ない
し1000μg/Kg/日、好ましくは0.1ないし100μg/Kg/日で
投与することができる。

その他の具体化は前記の特許請求の範囲内にある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ウィリアム・エイ・マーフィーアメリカ合衆国ルイジアナ州70433，コヴィントン，ルート８，ボックス 979 (72)発明者マーク・エル・ヘイマンアメリカ合衆国ルイジアナ州70122，ニユー・オーリンズ，ジヤスミン・ストリート 2513 (56)参考文献特開昭59−62557（ＪＰ，Ａ) 特開昭57−158745（ＪＰ，Ａ) 特開昭56−90048（ＪＰ，Ａ) 特開昭61−161300（ＪＰ，Ａ) 特開昭61−293997（ＪＰ，Ａ) 特公平８−5913（ＪＰ，Ｂ２)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式：（式中、A₁およびA₂は各々独立に、Ｈ、C_1-12アルキ
ル、C_7-10フェニルアルキル、R₁CO（ここで、R₁はC_1-20
アルキル、C_3-20アルケニル、C_3-20アルキニル、フェニ
ル、ナフチルまたはC_7-10フェニルアルキルである）、
またはR₂OCO（ここで、R₂はC_1-10アルキルまたはC_7-10
フェニルアルキルである）を表すが、但し、A₁およびA₂
の一方がR₁COまたはR₂OCOであるときはA₁およびA₂の他
方はＨでなければならず； A₃はCH₂−A₆（ここで、A₆はナフチル、フェニルまたは
ｐ−置換フェニルであり、該置換基はハロゲンから選択
される）であり； A₄はｐ−置換されたＸ−Phe（ここで、ＸはOHである）
であり；そして A₅はα−アミノ酪酸残基である。）で表されるオクタペプチドまたはその薬学的に許容され
る塩。
【請求項２】一般式中の、がＤ−β−ナフチルアラニン残基である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。
【請求項３】一般式中の、がＤ−Phe残基である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。
【請求項４】R₁がCH₃またはC₂H₅である、特許請求の範
囲第１項記載の化合物。
【請求項５】Ｄ−Phe−Cys−Tyr−Ｄ−Trp−Lys−α−
アミノ酪酸−Cys−Thr−NH₂のオクタペプチドまたはそ
の薬学的に許容される塩である、特許請求の範囲第１項
記載の化合物。
【請求項６】Ｄ−β−Nal−Cys−Tyr−Ｄ−Trp−Lys−
α−アミノ酪酸−Cys−Thr−NH₂のオクタペプチドまた
はその薬学的に許容される塩である、特許請求の範囲第
１項記載の化合物。
【請求項７】Ｄ−ｐ−Cl−Phe−Cys−Tyr−Ｄ−Trp−Ly
s−α−アミノ酪酸−Cys−Thr−NH₂のオクタペプチドま
たはその薬学的に許容される塩である、特許請求の範囲
第１項記載の化合物。
【請求項８】アセチル−Ｄ−ｐ−Cl−Phe−Cys−Tyr−
Ｄ−Trp−Lys−α−アミノ酪酸−Cys−Thr−NH₂のオク
タペプチドまたはその薬学的に許容される塩である、特
許請求の範囲第１項記載の化合物。