NO174809B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktivt oktapeptid - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktivt oktapeptid Download PDFInfo
- Publication number
- NO174809B NO174809B NO863638A NO863638A NO174809B NO 174809 B NO174809 B NO 174809B NO 863638 A NO863638 A NO 863638A NO 863638 A NO863638 A NO 863638A NO 174809 B NO174809 B NO 174809B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cys
- tyr
- trp
- lys
- val
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 14
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobutanoic acid Natural products CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002698 D-tryptophano group Chemical group C(=O)(O)[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)N* 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 2
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYQCGLBWQJ-YPMHNXCESA-N (2S,3R)-2-[benzyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyloxy]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)ON([C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LPNYRYQCGLBWQJ-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical group [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000001907 Mushroom Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010034344 Peptic ulcer haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102100021923 Prolow-density lipoprotein receptor-related protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710202113 Prolow-density lipoprotein receptor-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
- C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører fremstilling av terapeutisk aktive oktapeptider.
Et antall av somatostatin-analoger som oppviser GH-frigjø-ringsinhiberende aktivitet er beskrevet i litteraturen, inklusive analoger som inneholder færre enn de naturlig forekommende fjorten aminosyrer. For eksempel beskriver US-patent nr. 4 485 101, som herved inkorporeres ved henvisning, dodekapeptidér som har en N-terminal-acetylgruppe, en C-terminal-NH2, D-Trp ved posisjon 6, samt p-Cl-Phe ved posisjon 4. (Hvis det i denne beskrivelse ikke er noen angivelse av konfigurasjon, så menes L-isomeren).
Generelt dreier oppfinnelsen seg om fremstilling av et oktapeptid med følgende formel:
hvor Ai er H eller C^g-alkyl;
A3 er CH2-A6 (hvori A6 er pentafluorfenyl, naftyl eller fenyl);
A4 er Tyr eller pentafluor-Phe; A5 er Val eller a-amino-smørsyre, og A7 er Thr eller /3-Nal; forutsatt at hvis A3 er fenyl,
så kan A4 ikke være Tyr, A5 ikke være Val; og A7 ikke være Thr.
Fremgangsmåten er karakterisert ved følgende trinn:
1) å knytte en første aminosyre, betegnet ved formel A7 til en harpiks for å danne en aminosyreharpiks; 2) sekvensielt å koble syv ytterligere aminosyrer til nevnte aminosyreharpiks for å danne et oktapeptid koblet til nevnte
harpiks; og
3) eluere oktapeptidet fra harpiksen slik at man får et renset preparat av oktapeptidet.
I den formel som er gitt ovenfor, er konfigurasjonen av molekylet ved det karbonatom som A3 er bundet til, ikke gitt, for å indikere at aminosyreresten som A3 er en substituent i, kan ha D- eller L-konfigurasjon.
Foretrukne forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen inkluderer:
D-)3-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2; D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-a-aminosmørsyre-Cys-Thr-NH2; pentafluor-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2; N-Ac-D-/3-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2; D-/?-Nal-Cys-pentaf luor-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2; D-/?-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-/?-Nal-NH2; D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-/3-Nal-NH2; og
D-/3-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-a-aminosmøresyre-Cys-Thr-NH2.
I andre foretrukne utførelsesformer kan en terapeutisk effektiv mengde av den terapeutiske forbindelse og en farmasøy-tisk akseptabel bærersubstans, f.eks. magnesiumkarbonat, laktose, eller et fosfolipid med hvilket den terapeutiske forbindelse kan danne en micelle, sammen danne et terapeutisk preparat, f.eks. en pille, tablett, kapsel eller væske for oral administrering til en human-pasient, en smørbar krem, gel, lotion, eller smørelse for påføring på huden til en human pasient som har behov for forbindelsen, en væske med evne til å bli administrert nasalt som dråper eller dusj, eller en væske som kan administreres intravenøst, parenteralt, subkutant eller intraperitonealt. Pillen, tabletten eller kapselen kan være belagt med en substans med evne til å beskytte preparatet mot mavesyren i pasientens mave i et tidsrom som er tilstrekkelig til å tillate preparatet å passere udisintegrert inn i pasientens tynntarm. Det terapeutiske preparat kan også være i form av en bionedbrytbar blanding med forsinket frigivelse for intramuskulær administrering. For maksimal effektivitet er det ønsket med frigivelse av null orden. Frigivelse av null orden kan oppnås ved anvendelse av en implan-terbar eller ekstern pumpe, f.eks. en Infusoid<®->pumpe, for å administrere det terapeutiske preparat.
Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er aktive med hensyn til å inhibere sekretering av GH, insulin og glukagon. Videre kan den aromatiske lipofile N-terminal-ende tilveiebringe langvarig aktivitet in vivo.
Andre trekk og fordeler ved oppfinnelsen vil fremgå av den følgende beskrivelse og de foretrukne utførelsesformer derav, og av kravene.
Struktur
Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen har den generelle formel som er gjengitt innledningsvis. De er alle oktapeptidanaloger av somatostatin som har D-Trp ved posisjon 4; og eventuelle modifikasjoner ved posisjonene 3 (A4) 6 (A5) og 8 (A7) . Det er funnet at D-/3-naftylalanin ved posisjon 1; Tyr ved posisjon 3; og Val ved posisjon 6 er modifikasjoner som spesielt forsterker aktiviteten.
Forbindelsene kan tilveiebringes i form av farmasøytisk akseptable salter. Eksempler på foretrukne salter er slike med terapeutisk akseptable organiske syrer, f.eks. eddiksyre, melkesyre, maleinsyre, sitronsyre, eplesyre, askorbinsyre, rav-syre, benzosyre, salicylsyre, metansulfonsyre, toluensulfon-syre eller pamosyre, såvel som polymere syrer, som f.eks. garvesyre eller karboksymetylcellulose, samt salter med uorga-niske syrer som f.eks. hydrohalogensyrene, f.eks. saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre.
Syntese
Syntese av ett oktapeptid følger. Andre oktapeptider kan fremstilles ved å gjøre passende modifikasjoner, i henhold til fagmannens kunnskaper på området, av den følgende syntetiske metode.
Første trinn ved fremstillingen av D-p-naftylalanin-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2 var fremstilling av mellomproduk-tet tert-butyloksykarbonyl-D-6-naftylalanin-S-metylbenzyl-Cys-Tyr-D-Trp-N E<->benzyloksykarbonyl-Lys-Val-S-metylbenzyl-Cys-O-benzyl-Thr-benzyhydrylaminharpiks, som følger.
Benzhydrylamin-polystyrenharpiks (Vega Biochemicals, Inc.) i klorid-ion-form ble anbragt i reaksjonskaret til en Beckman 990B peptid-syntetisator programmert til å utføre følgende re-aks jonssyklus : (a) metylenklorid; (b) 33% trifluoreddiksyre i metylenklorid (2 ganger, 1 og 25 min hver gang); (c) metylenklorid; (d) etanol; (e) metylenklorid; (f) 10% trietylamin i kloroform.
Den nøytraliserte harpiks ble omrørt med Boc-O-benzyl-treonin og diisopropylkarbodiimid (1,5 mmol hver gang) i metylenklorid i 1 h, og den resulterende aminosyreharpiks ble deretter sirkulert gjennom trinnene (a) til (g) i det ovennevnte vaskeprogram. Følgende aminosyrer (1,5 mmol) ble deretter koblet suksessivt ved samme fremgangsmåte: Boc-S-metylbenzyl-Cys, Boc-Val, Boc-Ne-benzyloksykarbonyl-lysin, Boc-D-Trp, Boc-Tyr, Boc-S-metylbenzyl-Cys, Boc-D-B-naftylalanin.
Harpiksen ble vasket og tørket og deretter blandet med
4 ml anisol og 36 ml vannfritt hydrogenfluorid ved 0°C og omrørt
i 45 min. Overskudd av hydrogenfluorid ble fordampet hurtig under en strøm av tørt nitrogen, og fritt peptid ble utfelt og vasket med eter. Det rå peptid ble deretter oppløst i 800 ml av 90% eddiksyre som var tilsatt 1^ i metanol inntil en perma-nent brun farve var tilstede. Løsningen ble så omrørt i 1 h før fjerning av løsningsmiddelet i vakuum. Den resulterende olje ble oppløst i et minimalt volum av 50% eddiksyre og eluert på en kolonne (2,5 x 100 mm) av Sephadex G-25. Fraksjoner som inneholdt en hovedkomponent ved UV-absorpsjon og tynnskikts-kromatografi ble så oppsamlet, inndampet til lite volum og på-ført i en kolonne (2,5 x 50 cm) av Whatman LRP-1 oktadecylsilan (15 - 20 ^M).
Kolonnen ble eluert med en lineær gradient av 10 - 50% acetonitril i 0,1% trifluoreddiksyre i vann. Fraksjoner ble undersøkt ved tynnskiktkromatografi og analytisk høyytelse-væske-kromatografi (HPLC) og oppsamlet at man fikk maksimal renhet og, om ønsket, ble det fremstilt et annet slags salt, f.eks. acetat eller fosfat. Gjentatt lyofilisering av løsningen fra .vann ga 170 mg av produktet i form av et hvitt, fluffy pulver. Produktet viste seg å være homogent ved HPLC og TLC. Ami-nosyreanalyse av et syrehydrolysat bekreftet sammensetningen av oktapeptidet.
Oktapeptidene med formlene pentafluor-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-a-aminosmørsyre-Cys-Thr-NH2, N-Ac-D-/3-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-ValCys-Thr-NH2, D-/3-Nal-Cys-pentafluor-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, D-/3-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Æ-Nal-NH2, D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Ø-Nal-NH2; og D-/3-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-a-aminosmørsyre-Cys-Thr-NH2 ble laget i henhold til metoder som er analoge med dem som er beskrevet ovenfor.
Anvendelse
Ved administrering til pattedyr, spesielt mennesker (f.eks. oralt, topisk, intravenøst, parenteralt i en bionedbrytbar form med forsinket frigivelse, nasalt eller ved stikkpiller), kan forbindelsene være effektive med hensyn til å inhibere GH-frigivelse såvel som å inhibere insulin-, glukagon- og pankreatisk exocrin-sekretering, og for terapeutisk å påvirke sentralnerve-systemet.
Forbindelsene kan administreres til et pattedyr, f.eks. et menneske, i de doser som anvendes for somatostatin eller, pga. sin større styrke, i mindre doser. Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen kan anvendes for behandling av kreft, spesielt veksthormon-avhengig kreft (f.eks. i ben, bruskvev, pankreas (endokrin og exocrin), prostata eller bryst), akromegali og beslektede hypersekretoriske endokrine tilstander, eller av blødende mavesår hos pasienter ved nødhjelp og hos slike som lider av pankreatitt eller diarrhé. Forbindelsene kan også anvendes ved behandling av sukkersyke og for å beskytte leveren hos pasienter som lider av cirrhose eller hepatitt. Forbindelsene kan også anvendes for å behandle Alzheimers sykdom, som analgetiske midler for å behandle smerte ved å virke spesifikt på visse opiat-reseptorer, og som gastriske cytoprotektive forbindelser for mavesårterapi. Forbindelsene kan også anvendes for å behandle visse typer av soppforgiftning.
Forbindelsene kan også anvendes for å behandle diabetes-relatert retinopati. Anti-cancer-aktiviteten til forbindelsene kan relateres til deres evne til å antagonisere cancer-relaterte vekstfaktorer som f.eks. epidermal vekstfaktor.
Forbindelsene kan administreres til et pattedyr, f.eks. et menneske, i en dosering av 0,01 - 1000 mcg/kg/dag, fortrinnsvis 0,1
- 100 mcg/kg/dag.
Claims (9)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt oktapeptid med følgende formel:
hvor Ai er H eller Ci_6<->alkyl: A3 er CH2-A6 (hvori A6 er pentafluorfenyl, naftyl eller fenyl); A4 er Tyr eller pentafluor-Phe; A5 er Val eller a-amino-smørsyre, og A7 er Thr eller /?-Nal; forutsatt at hvis A3 er fenyl, så kan A4 ikke være Tyr, A5 ikke være Val; og A7 ikke være Thr,karakterisert ved
1) å knytte en første aminosyre, betegnet ved formel A7 til en harpiks for å danne en aminosyreharpiks;
2) sekvensielt å koble syv ytterligere aminosyrer til nevnte aminosyreharpiks for å danne et oktapeptid koblet til nevnte harpiks; og
3) eluere oktapeptidet fra harpiksen slik at man får et renset preparat av oktapeptidet.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av D-/3-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, karakterisert ved at det anvendes passende utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av pentafluor-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2( karakterisert ved at det anvendes passende utgangsforbindelser.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-a-aminosmøresyre-Cys-Thr-NH2, karakterisert ved at det anvendes passende utgangsforbindelser.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av N-Ac-D-/3-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, karakterisert ved at det anvendes passende utgangsforbindelser.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av D-/3-Nal-Cys-pentafluor-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, karakterisert ved at det anvendes passende utgangsforbindelser.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av D-/3-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-/?-Nal-NH2f karakterisert ved at det anvendes passende utgangsforbindelser.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-/3-Nal-NH2, karakterisert ved at det anvendes passende utgangsforbindelser.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av D-/3-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-a-aminosmørsyre-Cys-Thr-NH2, karakterisert ved at det anvendes passende utgangsforbindelser.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US77548885A | 1985-09-12 | 1985-09-12 | |
| US87526686A | 1986-06-17 | 1986-06-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO863638D0 NO863638D0 (no) | 1986-09-11 |
| NO863638L NO863638L (no) | 1987-03-13 |
| NO174809B true NO174809B (no) | 1994-04-05 |
| NO174809C NO174809C (no) | 1994-07-13 |
Family
ID=27119054
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO863638A NO174809B (no) | 1985-09-12 | 1986-09-11 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktivt oktapeptid |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0214872A3 (no) |
| JP (1) | JP2563278B2 (no) |
| AU (1) | AU602657B2 (no) |
| CA (1) | CA1338301C (no) |
| DK (1) | DK172212B1 (no) |
| ES (1) | ES2003739A6 (no) |
| FI (1) | FI89062C (no) |
| GR (1) | GR862206B (no) |
| IE (1) | IE59556B1 (no) |
| NO (1) | NO174809B (no) |
| NZ (1) | NZ217509A (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2568228B2 (ja) * | 1987-02-03 | 1996-12-25 | ジ・アドミニストレーターズ・オブ・ザ・ツーレイン・エデュケイショナル・ファンド | 治療用ソマトスタチンアナログ |
| DE3822557C2 (de) * | 1987-07-10 | 1998-07-02 | Ciba Geigy Ag | Arzneimittel, enthaltend Somatostatine |
| US5073541A (en) * | 1987-11-18 | 1991-12-17 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Treatment of small cell lung cancer with somatostatin analogs |
| DK375789A (da) * | 1988-08-18 | 1990-02-19 | Syntex Inc | Peptidderivater |
| IT1277391B1 (it) * | 1995-07-28 | 1997-11-10 | Romano Deghenghi | Peptidi ciclici analoghi della somatostatina ad attivita' inibitrice dell'ormone della crescita |
| WO1998008528A1 (en) * | 1996-08-30 | 1998-03-05 | Biomeasure Incorporated | Method of inhibiting fibrosis with a somatostatin agonist |
| US6262229B1 (en) | 1996-12-04 | 2001-07-17 | Biomeasure Incorporated | Somatostatin antagonists |
| EP2168983A1 (fr) * | 2008-09-30 | 2010-03-31 | Ipsen Pharma | Nouveaux composés octapeptidiques et leur utilisation thérapeutique |
| CN106674329B (zh) * | 2015-11-05 | 2021-07-23 | 程家维 | 具备抗微生物、抗癌/促进伤口愈合活性的肽及其用途 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2917570B1 (de) * | 1979-04-30 | 1980-05-14 | Telefonbau & Normalzeit Gmbh | Schaltungsanordnung fuer eine digitale Fernsprechteilnehmerstation |
| DE19375086I2 (de) * | 1979-11-27 | 2003-01-09 | Novartis Ag | Polypeptide Verfahren zu ihrer Herstellung pharmazeutische Zusammensetzungen die diese Polypeptide enthalten und ihre Verwendung |
| US4282143A (en) * | 1980-06-13 | 1981-08-04 | American Home Products Corporation | Octapeptides lowering growth hormone |
| US4328135A (en) * | 1980-06-13 | 1982-05-04 | American Home Products Corporation | Octapeptides lowering growth hormone |
| DK81082A (da) * | 1981-03-06 | 1982-09-07 | Sandoz Ag | Fremgangsmaade til fremstilling af polypeptider |
| CH647246A5 (en) * | 1981-03-06 | 1985-01-15 | Sandoz Ag | Polypeptide derivatives, their preparation and pharmaceutical products which contain these polypeptide derivatives |
| CH655505B (no) * | 1982-08-24 | 1986-04-30 | ||
| HUT42101A (en) * | 1985-01-07 | 1987-06-29 | Sandoz Ag | Process for preparing stomatostatine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds |
| JPS61161300A (ja) * | 1985-01-07 | 1986-07-21 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | ソマトスタチン誘導体 |
| US4650787A (en) * | 1985-04-25 | 1987-03-17 | Schally Andrew Victor | Biologically active octapeptides |
| US4725577A (en) * | 1985-04-25 | 1988-02-16 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Biologically active lysine containing octapeptides |
-
1986
- 1986-08-27 GR GR862206A patent/GR862206B/el unknown
- 1986-08-29 AU AU62076/86A patent/AU602657B2/en not_active Expired
- 1986-09-09 NZ NZ217509A patent/NZ217509A/xx unknown
- 1986-09-11 CA CA000517969A patent/CA1338301C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-11 DK DK435186A patent/DK172212B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-09-11 ES ES868601814A patent/ES2003739A6/es not_active Expired
- 1986-09-11 NO NO863638A patent/NO174809B/no not_active IP Right Cessation
- 1986-09-11 FI FI863680A patent/FI89062C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-11 IE IE243386A patent/IE59556B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-12 JP JP61215581A patent/JP2563278B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-12 EP EP86307044A patent/EP0214872A3/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI89062C (fi) | 1993-08-10 |
| NZ217509A (en) | 1989-04-26 |
| FI863680A0 (fi) | 1986-09-11 |
| DK172212B1 (da) | 1998-01-05 |
| IE59556B1 (en) | 1994-03-09 |
| DK435186D0 (da) | 1986-09-11 |
| JPS62116594A (ja) | 1987-05-28 |
| IE862433L (en) | 1987-03-12 |
| ES2003739A6 (es) | 1988-11-16 |
| CA1338301C (en) | 1996-04-30 |
| FI89062B (fi) | 1993-04-30 |
| NO863638L (no) | 1987-03-13 |
| NO863638D0 (no) | 1986-09-11 |
| NO174809C (no) | 1994-07-13 |
| AU6207686A (en) | 1987-03-19 |
| FI863680A (fi) | 1987-03-13 |
| EP0214872A2 (en) | 1987-03-18 |
| JP2563278B2 (ja) | 1996-12-11 |
| GR862206B (en) | 1986-12-31 |
| DK435186A (da) | 1987-03-13 |
| AU602657B2 (en) | 1990-10-25 |
| EP0214872A3 (en) | 1989-09-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4871717A (en) | Peptides | |
| US4853371A (en) | Therapeutic somatostatin analogs | |
| US4904642A (en) | Therapeutic somatostatin analogs | |
| US4485101A (en) | Peptides | |
| EP0344297B1 (en) | Treatment of cancer with somatostatin and analogs thereof | |
| CA2012115C (en) | Iodinated somatostatins | |
| EP0457888B1 (en) | Octapeptide analogs of somatostatin having threonine at the sixth position | |
| IE66113B1 (en) | Linear somatostatin analogues | |
| EP0215171B1 (en) | Peptides | |
| NO174809B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktivt oktapeptid | |
| US5633263A (en) | Linear somatostatin analogs | |
| EP0298732B1 (en) | Therapeutic somatostatin analogues | |
| EP0277419B1 (en) | Therapeutic somatostatin analogues |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |