JPH0615558B2 - 新規ポリペプチド、その製造法および医薬 - Google Patents
新規ポリペプチド、その製造法および医薬Info
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- JPH0615558B2 JPH0615558B2 JP58154727A JP15472783A JPH0615558B2 JP H0615558 B2 JPH0615558 B2 JP H0615558B2 JP 58154727 A JP58154727 A JP 58154727A JP 15472783 A JP15472783 A JP 15472783A JP H0615558 B2 JPH0615558 B2 JP H0615558B2
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Description
【発明の詳細な説明】 この発明は、新規ポリペプチド、その製造法、上記ポリ
ペプチドからなる医薬組成物、およびその医薬用有効成
分としての使用に関するものである。
ペプチドからなる医薬組成物、およびその医薬用有効成
分としての使用に関するものである。
さらに詳しく述べると、この発明は、 式（Ｉ） 〔式中、Ａは水素、Ｃ１−３アルキル、または下式で示
される有機もしくは無機酸のアシル残基、 １．ＲＩＣＯ−〔式中、ＲＩは脂肪族、脂環式、芳香
族、または複素環式基、特にＣ１−２０アルキル、Ｃ
３−２０アルケニル、Ｃ３−２０アルキニル、フェニ
ル、ナフチル、またはＣ７−１０（フェニルアルキ
ル）〕 ２．ＲIIＳＯ２−〔式中、ＲIIはＣ１−１０アルキル、
フェニル、またはＣ７−１０（フェニルアルキル）〕 ３．ＲIIIＯ−ＣＯ−〔式中、ＲIIIはＣ１−１０アルキ
ル、またはＣ７−１０（フェニルアルキル）〕 ４． 〔式中、ＲIVは水素、Ｃ１−１０アルキル、フェニル、
またはＣ７−１０（フェニルアルキル、ＲＶは水素、ま
たはＣ１−１０アルキル〕 Ａ１は水素、Ｃ１−３アルキル，Ｃ１−３アルコキシ、
ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、下式で示されるエステル化も
しくはアミド化されたカルボキシ基Ｒ８Ｏ−ＣＯ−また
はＲ８−ＮＨ−ＣＨ−〔式中、Ｒ８はＣ１−１６アルキ
ル〕、または下式で示されるアミド基、Ｒ９−ＣＯＮＨ
−〔式中、Ｒ９はＣ１−１５アルキル〕、Ａ２は水素、
Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、Ｏ
Ｈ、またはＮＯ２、Ａ３は水素、Ｃ１−３アルキル、ま
たはＣ１−３アルコキシ、ＱはＣ１−４アルキレン、 は所望によりハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ
１−３アルキル、およびＣ１−３アルコキシの群から選
ばれた１個または２個以上の基で環置換されていてもよ
い（Ｌ）または（Ｄ）−フェニルアラニン残基、Ｂは所
望によりハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１−３ア
ルキル、およびＣ１−３アルコキシの群から選ばれた１
個または２個以上の基で環置換されていてもよい−ｐｈ
ｅ−、Ｃは所望によりα−Ｎ−メチル化され、所望によ
りハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１−３アルキ
ル、およびＣ１−３アルコキシの群から選ばれた１個ま
たは２個以上の基でベンゼン環が置換されていてもよい
−Ｔｒｐ−または（Ｄ）−Ｔｒｐ−、Ｄは所望によりα
−Ｎ−メチル化され、所望によりε−Ｎ−Ｃ１−３アル
キル化されていてもよい−Ｌｙｓ−、Ｅは−Ｔhr−、Ｆ
は式−ＣＯＯＲ１、−ＣＨ２ＯＲ２、 で示される基〔式中、Ｒ１は水素、またはＣ１−３アル
キル、Ｒ２は水素、ＨＣＯ、Ｃ２−１２アルキルカルボ
ニル、Ｃ８−１２フェニルアルキルカルボニル、または
ベンゾイル、Ｒ３は水素、またはメチル、Ｒ４は式 −ＣＨ（Ｒ５）−Ｘで示される基、Ｒ５は水素、−（Ｃ
Ｈ２）２−ＯＨ、または−（ＣＨ２）３−ＯＨ、−ＣＨ
２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３またはイソブチル、Ｘ
は式−ＣＯＯＲ１、−ＣＨ２ＯＲ２、または−ＣＯＮ
（Ｒ６）Ｒ７で示される基（式中、Ｒ１およびＲ２は上
記の意味、Ｒ６は水素、またはＣ１−３アルキル、Ｒ７
は水素、Ｃ１−３アルキル、フェニル、またはＣ
７−１０フェニルアルキルである）を示す〕、基−ＣＨ
（Ｒ５）−Ｘは（Ｄ）または（Ｌ）配置を有し、Ｙ１お
よびＹ２はそれぞれ水素または一緒になって直接結合手
を意味し、２位および７位の残基はそれぞれ独立に
（Ｌ）または（Ｄ）配置を有する。但し、（Ｌ）および
／または（Ｄ）−システイン残基は２位および７位のみ
に存在するものとする〕 で示されるものであり、上記式（Ｉ）のポリペプチドは
遊離形、または保護形、並びに塩およびコンプレックス
であるものとする。
される有機もしくは無機酸のアシル残基、 １．ＲＩＣＯ−〔式中、ＲＩは脂肪族、脂環式、芳香
族、または複素環式基、特にＣ１−２０アルキル、Ｃ
３−２０アルケニル、Ｃ３−２０アルキニル、フェニ
ル、ナフチル、またはＣ７−１０（フェニルアルキ
ル）〕 ２．ＲIIＳＯ２−〔式中、ＲIIはＣ１−１０アルキル、
フェニル、またはＣ７−１０（フェニルアルキル）〕 ３．ＲIIIＯ−ＣＯ−〔式中、ＲIIIはＣ１−１０アルキ
ル、またはＣ７−１０（フェニルアルキル）〕 ４． 〔式中、ＲIVは水素、Ｃ１−１０アルキル、フェニル、
またはＣ７−１０（フェニルアルキル、ＲＶは水素、ま
たはＣ１−１０アルキル〕 Ａ１は水素、Ｃ１−３アルキル，Ｃ１−３アルコキシ、
ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、下式で示されるエステル化も
しくはアミド化されたカルボキシ基Ｒ８Ｏ−ＣＯ−また
はＲ８−ＮＨ−ＣＨ−〔式中、Ｒ８はＣ１−１６アルキ
ル〕、または下式で示されるアミド基、Ｒ９−ＣＯＮＨ
−〔式中、Ｒ９はＣ１−１５アルキル〕、Ａ２は水素、
Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、Ｏ
Ｈ、またはＮＯ２、Ａ３は水素、Ｃ１−３アルキル、ま
たはＣ１−３アルコキシ、ＱはＣ１−４アルキレン、 は所望によりハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ
１−３アルキル、およびＣ１−３アルコキシの群から選
ばれた１個または２個以上の基で環置換されていてもよ
い（Ｌ）または（Ｄ）−フェニルアラニン残基、Ｂは所
望によりハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１−３ア
ルキル、およびＣ１−３アルコキシの群から選ばれた１
個または２個以上の基で環置換されていてもよい−ｐｈ
ｅ−、Ｃは所望によりα−Ｎ−メチル化され、所望によ
りハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１−３アルキ
ル、およびＣ１−３アルコキシの群から選ばれた１個ま
たは２個以上の基でベンゼン環が置換されていてもよい
−Ｔｒｐ−または（Ｄ）−Ｔｒｐ−、Ｄは所望によりα
−Ｎ−メチル化され、所望によりε−Ｎ−Ｃ１−３アル
キル化されていてもよい−Ｌｙｓ−、Ｅは−Ｔhr−、Ｆ
は式−ＣＯＯＲ１、−ＣＨ２ＯＲ２、 で示される基〔式中、Ｒ１は水素、またはＣ１−３アル
キル、Ｒ２は水素、ＨＣＯ、Ｃ２−１２アルキルカルボ
ニル、Ｃ８−１２フェニルアルキルカルボニル、または
ベンゾイル、Ｒ３は水素、またはメチル、Ｒ４は式 −ＣＨ（Ｒ５）−Ｘで示される基、Ｒ５は水素、−（Ｃ
Ｈ２）２−ＯＨ、または−（ＣＨ２）３−ＯＨ、−ＣＨ
２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３またはイソブチル、Ｘ
は式−ＣＯＯＲ１、−ＣＨ２ＯＲ２、または−ＣＯＮ
（Ｒ６）Ｒ７で示される基（式中、Ｒ１およびＲ２は上
記の意味、Ｒ６は水素、またはＣ１−３アルキル、Ｒ７
は水素、Ｃ１−３アルキル、フェニル、またはＣ
７−１０フェニルアルキルである）を示す〕、基−ＣＨ
（Ｒ５）−Ｘは（Ｄ）または（Ｌ）配置を有し、Ｙ１お
よびＹ２はそれぞれ水素または一緒になって直接結合手
を意味し、２位および７位の残基はそれぞれ独立に
（Ｌ）または（Ｄ）配置を有する。但し、（Ｌ）および
／または（Ｄ）−システイン残基は２位および７位のみ
に存在するものとする〕 で示されるものであり、上記式（Ｉ）のポリペプチドは
遊離形、または保護形、並びに塩およびコンプレックス
であるものとする。
この発明において、ハロゲンはふっ素、塩素および臭素
を含む。慣習にしたがって、略号、例えば−Phe−、−C
ys−等で示されるアミノ酸残基は特にことわらない限り
（Ｌ）配置を示すものとする。
を含む。慣習にしたがって、略号、例えば−Phe−、−C
ys−等で示されるアミノ酸残基は特にことわらない限り
（Ｌ）配置を示すものとする。
Ａのアシル基は、次のような基である。
１．ＲＩＣＯ−〔式中、ＲＩは脂肪族、脂環式、芳香
族、または複素環式基、特にＣ１−２０アルキル、Ｃ
３−２０アルケニル、Ｃ３−２０アルキニル、フェニ
ル、ナフチル、またはＣ７−１０（フェニルアルキ
ル）〕 ２．ＲIIＳＯ２−〔式中、ＲIIはＣ１−１０アルキル、
フェニル、またはＣ７−１０（フェニルアルキル）〕 ３．ＲIIIＯ−ＣＯ−〔式中、ＲIIIはＣ１−１０アルキ
ル、またはＣ７−１０（フェニルアルキル）〕 ４． 〔式中、ＲIVは水素、Ｃ１−１０アルキル、フェニル、
またはＣ７−１０（フェニルアルキル、ＲＶは水素、ま
たはＣ１−１０アルキル〕 ＲＩにおける脂肪族の基は、飽和でも不飽和でもよく、
また分枝状でも直鎖状でもよい。同様に、ＲＩないしＲ
Ｖとして引用したアルキル、アルケニル、およびアルキ
ニル、並びにフェニルアルキル基のアルキル部分は、す
べて分枝状でも直鎖状でもよい。ＲＩないしＲＶの基は
すべて、所望によりさらに置換基を有することができ
る。ＲＩおよびＲＶとして適当な基は、非置換のもので
ある。
族、または複素環式基、特にＣ１−２０アルキル、Ｃ
３−２０アルケニル、Ｃ３−２０アルキニル、フェニ
ル、ナフチル、またはＣ７−１０（フェニルアルキ
ル）〕 ２．ＲIIＳＯ２−〔式中、ＲIIはＣ１−１０アルキル、
フェニル、またはＣ７−１０（フェニルアルキル）〕 ３．ＲIIIＯ−ＣＯ−〔式中、ＲIIIはＣ１−１０アルキ
ル、またはＣ７−１０（フェニルアルキル）〕 ４． 〔式中、ＲIVは水素、Ｃ１−１０アルキル、フェニル、
またはＣ７−１０（フェニルアルキル、ＲＶは水素、ま
たはＣ１−１０アルキル〕 ＲＩにおける脂肪族の基は、飽和でも不飽和でもよく、
また分枝状でも直鎖状でもよい。同様に、ＲＩないしＲ
Ｖとして引用したアルキル、アルケニル、およびアルキ
ニル、並びにフェニルアルキル基のアルキル部分は、す
べて分枝状でも直鎖状でもよい。ＲＩないしＲＶの基は
すべて、所望によりさらに置換基を有することができ
る。ＲＩおよびＲＶとして適当な基は、非置換のもので
ある。
この発明のポリペプチドのヘプタペプチド部分の１位残
基におけるα−Ｎ原子上のフェニルアルキル基のフェニ
ル環は、例えば式（Ｉ）のポリペプチドにおいてＡ１、
Ａ２、Ａ３の１個または２個以上が水素以外の場合のよ
うに、置換されていてもよく、また非置換でもよい。さ
らに、上記フェニルアルキル基のアルキレン部分、例え
ば式（Ｉ）における基Ｑは、分枝状でも直鎖状でもよ
い。
基におけるα−Ｎ原子上のフェニルアルキル基のフェニ
ル環は、例えば式（Ｉ）のポリペプチドにおいてＡ１、
Ａ２、Ａ３の１個または２個以上が水素以外の場合のよ
うに、置換されていてもよく、また非置換でもよい。さ
らに、上記フェニルアルキル基のアルキレン部分、例え
ば式（Ｉ）における基Ｑは、分枝状でも直鎖状でもよ
い。
式（Ｉ）のポリペプチドにおいて、下記の定義またはそ
の組合わせが好ましい。
の組合わせが好ましい。
５．Ａは水素、Ｃ１−３アルキル、または上記１，２で
定義したＲＩＣＯ−またはＲIIＳＯ２−の基。さらに好
ましくは、Ａは水素、Ｃ１−３アルキル、またはＲＩＣ
Ｏ−、特に水素、またはＲＩＣＯ−。
定義したＲＩＣＯ−またはＲIIＳＯ２−の基。さらに好
ましくは、Ａは水素、Ｃ１−３アルキル、またはＲＩＣ
Ｏ−、特に水素、またはＲＩＣＯ−。
5.1Ａが基ＲＩＣＯ−の場合、ＲＩは好ましくはＣ
１−１５アルキル、フェニル、またはＣ７−１０（フェ
ニルアルキル）、特にＣ１−１５アルキル、特にＣ
１−１０アルキル、例えばＣＨ３（ＣＨ２）８−。
１−１５アルキル、フェニル、またはＣ７−１０（フェ
ニルアルキル）、特にＣ１−１５アルキル、特にＣ
１−１０アルキル、例えばＣＨ３（ＣＨ２）８−。
5.2Ａが基ＲIIＳＯ２−の場合、ＲIIは好ましくはＣ
１−１０アルキル、または所望によりＣ１−３アルキル
で置換されたフェニル、特にフェニル、またはモノもし
くはジＣ１−３アルキル置換フエニル。最も好ましくは
ＲIIはＣ１−１０アルキル。
１−１０アルキル、または所望によりＣ１−３アルキル
で置換されたフェニル、特にフェニル、またはモノもし
くはジＣ１−３アルキル置換フエニル。最も好ましくは
ＲIIはＣ１−１０アルキル。
６．Ａ１は水素、式Ｒ８Ｏ−ＣＯ−またはＲ８−ＮＨ−
ＣＯ−で示されるエステル化またはアミド化されたカル
ボキシ基（式中、Ｒ８はＣ１−１６アルキルを示す）、
または式Ｒ９−ＣＯ−ＮＨ−で示されるアミド基（式
中、Ｒ９はＣ１−１５アルキルを示す）。さらに好まし
くは、Ａ１は水素、または基Ｒ８−ＮＨ−ＣＯ−（式
中、Ｒ８はＣ１−１６アルキル、特にＣ１−１０アルキ
ル、例えばＣＨ３（ＣＨ２）９−を示す。最も好ましく
は、Ａ１は水素。
ＣＯ−で示されるエステル化またはアミド化されたカル
ボキシ基（式中、Ｒ８はＣ１−１６アルキルを示す）、
または式Ｒ９−ＣＯ−ＮＨ−で示されるアミド基（式
中、Ｒ９はＣ１−１５アルキルを示す）。さらに好まし
くは、Ａ１は水素、または基Ｒ８−ＮＨ−ＣＯ−（式
中、Ｒ８はＣ１−１６アルキル、特にＣ１−１０アルキ
ル、例えばＣＨ３（ＣＨ２）９−を示す。最も好ましく
は、Ａ１は水素。
７．Ａ２は水素。
８．Ａ３は水素。
９．Ｑはメチレン。
１０． は（Ｄ）−フェレニルアラニン残基（Ｚはベンジル）。
１１．Ｂは−Ｐｈｅ−または−Ｔｙｒ−。
１２．Ｃは−（Ｄ）−Ｔｒｐ−。
１３．Ｄは−Ｌｙｓ−または−ＭｅＬｙｓ−。特に−Ｌ
ｙｓ−。
ｙｓ−。
１４．Ｅは−Ｔｈｒ−。
１５．Ｆは式−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４で示される基。
特に式−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３）−ＣＨ−（Ｒ５）−Ｘ（この
場合、Ｒ３はＨまたはＣＨ３）で示される基。後者の場
合、−ＣＨ（Ｒ５）−Ｘ部分は好ましくは（Ｌ）配置を
有する。
場合、Ｒ３はＨまたはＣＨ３）で示される基。後者の場
合、−ＣＨ（Ｒ５）−Ｘ部分は好ましくは（Ｌ）配置を
有する。
15.1Ｒ３は好ましくは水素。
15.2天然アミノ酸（すなわち、式Ｈ２Ｎ−ＣＨ（Ｒ５）
−ＣＯＯＨ）のα−炭素原子に結合する置換基として、
Ｒ５は好ましくは−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ
Ｈ３、イソブチル、またはＲ５は−（ＣＨ２）−ＯＨ、
または−（ＣＨ２）３ＯＨ。特に−ＣＨ２ＯＨ、または
−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３。
−ＣＯＯＨ）のα−炭素原子に結合する置換基として、
Ｒ５は好ましくは−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ
Ｈ３、イソブチル、またはＲ５は−（ＣＨ２）−ＯＨ、
または−（ＣＨ２）３ＯＨ。特に−ＣＨ２ＯＨ、または
−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３。
15.3Ｘは好ましくは式−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、または
−ＣＨ２−ＯＲ２で示される基、特に式−ＣＨ２ＯＲ２
で示される基であり、Ｒ２は好ましくは水素、または下
記１６に示す意味。最も好ましくはＲ２は水素。
−ＣＨ２−ＯＲ２で示される基、特に式−ＣＨ２ＯＲ２
で示される基であり、Ｒ２は好ましくは水素、または下
記１６に示す意味。最も好ましくはＲ２は水素。
１６．Ｒ２は好ましくはＣＨＯ、Ｃ２−１２アルキルカ
ルボニル、Ｃ８−１２フエニルアルキルカルボニル、ま
たはベンゾイルである。
ルボニル、Ｃ８−１２フエニルアルキルカルボニル、ま
たはベンゾイルである。
１７．２位および７位における好ましい残基は、（Ｌ）
配置を有するものである。
配置を有するものである。
１８．好ましくは、Ｙ１およびＹ２は一緒になって直接
結合手を意味する。
結合手を意味する。
式（Ｉ）のポリペプチドにおいて特に興味ある群は、Ａ
が少なくとも炭素原子７個を有する脂肪族の基（例えば
上記１ないし４に規定した基のＲＩ、ＲII、ＲIII、ま
たはＲIV）を結合したアシル残基、Ａ１が上記６に規定
した基Ｒ９ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ９は少なくとも炭素原
子７個を有する）のものであり、このタイプの化合物
（以下、Ｔタイプのポリペプチドという）は、皮下投与
したとき活性が長期間持続するという特徴を有する。好
ましいＴタイプのポリペプチドは、Ａが基ＲＩＣＯ（式
中、ＲＩはＣ７−１５アルキル、好ましくはＣ７−１０
アルキル）のものである。特に好ましいものは、上記式
（Ｉ）における残りの基が上記６ないし１８に規定した
意味を有するものである。
が少なくとも炭素原子７個を有する脂肪族の基（例えば
上記１ないし４に規定した基のＲＩ、ＲII、ＲIII、ま
たはＲIV）を結合したアシル残基、Ａ１が上記６に規定
した基Ｒ９ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ９は少なくとも炭素原
子７個を有する）のものであり、このタイプの化合物
（以下、Ｔタイプのポリペプチドという）は、皮下投与
したとき活性が長期間持続するという特徴を有する。好
ましいＴタイプのポリペプチドは、Ａが基ＲＩＣＯ（式
中、ＲＩはＣ７−１５アルキル、好ましくはＣ７−１０
アルキル）のものである。特に好ましいものは、上記式
（Ｉ）における残りの基が上記６ないし１８に規定した
意味を有するものである。
この発明のポリペプチド、例えば式（Ｉ）のポリペプチ
ドは、遊離形すなわち非保護形でも、保護形すなわち、
例えばＮ末端アミノ基、Ｃ末端カルボキシ基または−Ｓ
Ｈ基のような１個または２個以上の反応性基または原子
が保護基で覆われた形でも、存在することができる。適
当な保護基、例えばＮ−、カルボキシおよびＳ−保護基
は、ペプチド化学で慣用されるものであり、以下の実施
例で使用するものが含まれる。通常、保護形は、主とし
て、例えばこの発明の非保護ペプチドを得るための中間
体として用いられる。しかし、このような保護形そのも
のが医薬として活性を有する場合には、すなわち、後述
のように医薬として使用でき、所望の用量レベルで生理
的認容性を有し、例えば、存在する保護基が生理的条件
下で解裂してこの発明の遊離ペプチド、例えば式（Ｉ）
の遊離形化合物を生成し、得られる解裂化合物自体が適
用用量レベルで生理的認容性を有する場合には、このよ
うな保護形自体を医薬、例えばプロドラッグとして用い
ることができる。このような保護形を、以下「医薬上適
用し得る」という。
ドは、遊離形すなわち非保護形でも、保護形すなわち、
例えばＮ末端アミノ基、Ｃ末端カルボキシ基または−Ｓ
Ｈ基のような１個または２個以上の反応性基または原子
が保護基で覆われた形でも、存在することができる。適
当な保護基、例えばＮ−、カルボキシおよびＳ−保護基
は、ペプチド化学で慣用されるものであり、以下の実施
例で使用するものが含まれる。通常、保護形は、主とし
て、例えばこの発明の非保護ペプチドを得るための中間
体として用いられる。しかし、このような保護形そのも
のが医薬として活性を有する場合には、すなわち、後述
のように医薬として使用でき、所望の用量レベルで生理
的認容性を有し、例えば、存在する保護基が生理的条件
下で解裂してこの発明の遊離ペプチド、例えば式（Ｉ）
の遊離形化合物を生成し、得られる解裂化合物自体が適
用用量レベルで生理的認容性を有する場合には、このよ
うな保護形自体を医薬、例えばプロドラッグとして用い
ることができる。このような保護形を、以下「医薬上適
用し得る」という。
この発明のポリペプチドは、遊離形であっても保護形で
あっても、塩またはコンプレックスとして存在し得る。
酸付加塩は、例えば有機酸、ポリマー酸および無機酸と
の間で形成し得る。このような酸付加塩形には、例えば
塩酸塩および酢酸塩が含まれる。コンプレックスとは、
無機物質、例えばＣａ塩およびＺｎ塩のような無機塩ま
たは水酸物の付加、および／または有機ポリマー物質の
付加により形成されるような、公知の形のものを指す。
あっても、塩またはコンプレックスとして存在し得る。
酸付加塩は、例えば有機酸、ポリマー酸および無機酸と
の間で形成し得る。このような酸付加塩形には、例えば
塩酸塩および酢酸塩が含まれる。コンプレックスとは、
無機物質、例えばＣａ塩およびＺｎ塩のような無機塩ま
たは水酸物の付加、および／または有機ポリマー物質の
付加により形成されるような、公知の形のものを指す。
この発明のポリペプチド（遊離形または保護形）並びに
その塩およびコンプレックスは、ペプチド化学において
周知の方法、例えば実施例記載の方法によって得ること
ができる。したがって、この発明は、上記ポリペプチ
ド、特に上記式（Ｉ）のポリペプチドの遊離形または保
護形、またはその塩もしくはコンプレックスの製造法を
提供するものであり、上記製造法は、 ａ）前記保護された直鎖または単環性ポリペプチド（例
えば前記式（Ｉ）の保護されたポリペプチド）の少なく
とも１個の保護基を脱離して対応する遊離形のポリペプ
チドを得ること、 ｂ）それぞれ少なくとも１個のアミノ酸またはアミノア
ルコール残基を遊離形または保護形として含む２種のペ
プチド単位であって、前記直鎖または単環性ポリペプチ
ド（例えば前記式（Ｉ）のポリペプチド）の遊離形また
は保護形が得られるようなペプチド単位を、アミド結合
によって結合し、必要に応じて方法ａ）を実施するこ
と、 ｃ）前記直鎖または単環性ポリペプチドのＣ末端におけ
る官能基（例えば前記式（Ｉ）のポリペプチドにおける
基Ｆ）の遊離形または保護形を、他のＣ末端官能基（例
えば他の基Ｆ）に変換し、必要に応じて方法ａ）を実施
すること、 ｄ）前記直鎖ポリペプチド（例えば前記式（Ｉ）のポリ
ペプチドにおいてＹ１およびＹ２がそれぞれ水素のも
の）の遊離形または保護形を酸化して、前記単環性ポリ
ペプチド（例えば前記式（Ｉ）のポリペプチドにおい
て、Ｙ１およびＹ２が一緒になって直接結合手を形成す
るもの）の遊離形または保護形を得、必要に応じて方法
ａ）を実施すること、 および得られた遊離形または保護形のポリペプチドをそ
のまま、またはその塩もしくはコンプレックスとして回
収することからなるものである。
その塩およびコンプレックスは、ペプチド化学において
周知の方法、例えば実施例記載の方法によって得ること
ができる。したがって、この発明は、上記ポリペプチ
ド、特に上記式（Ｉ）のポリペプチドの遊離形または保
護形、またはその塩もしくはコンプレックスの製造法を
提供するものであり、上記製造法は、 ａ）前記保護された直鎖または単環性ポリペプチド（例
えば前記式（Ｉ）の保護されたポリペプチド）の少なく
とも１個の保護基を脱離して対応する遊離形のポリペプ
チドを得ること、 ｂ）それぞれ少なくとも１個のアミノ酸またはアミノア
ルコール残基を遊離形または保護形として含む２種のペ
プチド単位であって、前記直鎖または単環性ポリペプチ
ド（例えば前記式（Ｉ）のポリペプチド）の遊離形また
は保護形が得られるようなペプチド単位を、アミド結合
によって結合し、必要に応じて方法ａ）を実施するこ
と、 ｃ）前記直鎖または単環性ポリペプチドのＣ末端におけ
る官能基（例えば前記式（Ｉ）のポリペプチドにおける
基Ｆ）の遊離形または保護形を、他のＣ末端官能基（例
えば他の基Ｆ）に変換し、必要に応じて方法ａ）を実施
すること、 ｄ）前記直鎖ポリペプチド（例えば前記式（Ｉ）のポリ
ペプチドにおいてＹ１およびＹ２がそれぞれ水素のも
の）の遊離形または保護形を酸化して、前記単環性ポリ
ペプチド（例えば前記式（Ｉ）のポリペプチドにおい
て、Ｙ１およびＹ２が一緒になって直接結合手を形成す
るもの）の遊離形または保護形を得、必要に応じて方法
ａ）を実施すること、 および得られた遊離形または保護形のポリペプチドをそ
のまま、またはその塩もしくはコンプレックスとして回
収することからなるものである。
上記方法の出発原料が公知でない場合には、これらは周
知の技術により製造し精製することができる。
知の技術により製造し精製することができる。
以下に示す実施例において、▲〔α〕20 D▼値は末補正
である。使用した略号の意味は、下記の通りである。
である。使用した略号の意味は、下記の通りである。
ＢＯＣ＝第３級ブトキシカルボニル ＢＴＦＡ＝ボロン・トリストリフルオロアセテート ＤＭＦ＝N,N−ジメチルホルムアミド ＭＢｚ１＝ｐ−メトキシベンジル ＯＮＰ＝４−ニトロフェノキシ ＴＦＡ＝トルフルオロ酢酸 Ｔｈｒ−ｏｌ＝スレオニノール残基 Ｚ＝ベンジルオキシカルポニル 実施例１ ベンジル−(D)Phe-Cys(MBzl)-Phe-(D)Trp-Lys(Z)-Thr-C
ys(MBzl)-Thr-ol0.95gおよびチオアニソール3.5mlをTFA
5mlに０℃で溶解する。溶液を−１０℃に冷却し 、約
２モルＢＴＦＡのＴＦＡ溶液１５mlを加え、全体を−５
℃で1.5時間攪拌する。攪拌下に冷（−６０℃）無水メ
タノールを加え、全体を約５Ｎ−ＨＣｌ／エチルエーテ
ル１２mlとエチルエーテル３リットルの混合物と共に攪
拌する。沈澱した生成物を取し、エチルエーテルで洗
浄し、直ちにジオキサン／水（７／３）混合物3.5リッ
トルに溶解する。１Ｎ−ＮＨ４ＯＨを加えてｐＨを7.5/
8.0に調節し、混合物を解放容器中室温で−ＳＨ基の試
験（例えばエルマン試験）が陰性になるまで攪拌する。
希ＨＣｌを加えてｐＨを酸性にし、全体を減圧濃縮し、
凍結乾燥する。凍結乾燥物を、クロロホルム／メタノー
ル／氷酢酸／H2O混合物を溶離剤としてシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製する。生成物を含むフラクション
を合わせ、水を加えて減圧濃縮し、凍結乾燥して標記化
合物を得る。▲〔α〕20 D▼＝−３１℃（ｃ＝0.50、９
５％酢酸）。
ys(MBzl)-Thr-ol0.95gおよびチオアニソール3.5mlをTFA
5mlに０℃で溶解する。溶液を−１０℃に冷却し 、約
２モルＢＴＦＡのＴＦＡ溶液１５mlを加え、全体を−５
℃で1.5時間攪拌する。攪拌下に冷（−６０℃）無水メ
タノールを加え、全体を約５Ｎ−ＨＣｌ／エチルエーテ
ル１２mlとエチルエーテル３リットルの混合物と共に攪
拌する。沈澱した生成物を取し、エチルエーテルで洗
浄し、直ちにジオキサン／水（７／３）混合物3.5リッ
トルに溶解する。１Ｎ−ＮＨ４ＯＨを加えてｐＨを7.5/
8.0に調節し、混合物を解放容器中室温で−ＳＨ基の試
験（例えばエルマン試験）が陰性になるまで攪拌する。
希ＨＣｌを加えてｐＨを酸性にし、全体を減圧濃縮し、
凍結乾燥する。凍結乾燥物を、クロロホルム／メタノー
ル／氷酢酸／H2O混合物を溶離剤としてシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製する。生成物を含むフラクション
を合わせ、水を加えて減圧濃縮し、凍結乾燥して標記化
合物を得る。▲〔α〕20 D▼＝−３１℃（ｃ＝0.50、９
５％酢酸）。
出発原料は次のようにして得られる。
ａ）ＢＯＣ−Ｃｙｓ（ＭＢｚｌ）−Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｔｒ
ｐ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ（ＭＢｚｌ）−Ｔｈ
ｒ−ｏｌ トリエチルアミン0.44mlおよびＢＯＣ−Ｃｙｓ（ＭＢｚ
ｌ）−ＯＮＰ1.６ｇをＨ−Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｔｒｐ−Ｌｙ
ｓ（Ｚ）−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ（ＭＢｚｌ）−Ｔｈｒ−ｏｌ
・ＨＣｌ3.６ｇ〔英国特許第２０９５２６１Ａ号明細書
（ニュージーランド特許出願第１９９９１１号、１９８
２年３月４日出願）の実施例１ａ−１ｊと同様にして製
造〕に加え、全体を室温で１５時間攪拌する。
ｐ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ（ＭＢｚｌ）−Ｔｈ
ｒ−ｏｌ トリエチルアミン0.44mlおよびＢＯＣ−Ｃｙｓ（ＭＢｚ
ｌ）−ＯＮＰ1.６ｇをＨ−Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｔｒｐ−Ｌｙ
ｓ（Ｚ）−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ（ＭＢｚｌ）−Ｔｈｒ−ｏｌ
・ＨＣｌ3.６ｇ〔英国特許第２０９５２６１Ａ号明細書
（ニュージーランド特許出願第１９９９１１号、１９８
２年３月４日出願）の実施例１ａ−１ｊと同様にして製
造〕に加え、全体を室温で１５時間攪拌する。
生成物を減圧濃縮し、メタノールで希釈し、少量のH2O
を加えて沈殿を生成させる。沈殿を取し、メタノール
で洗浄し、乾燥して標記化合物を得る。▲〔α〕20 D▼
＝−１５．５°（ｃ＝１．０、ＤＭＦ）、ｍｐ＝１７５
℃。
を加えて沈殿を生成させる。沈殿を取し、メタノール
で洗浄し、乾燥して標記化合物を得る。▲〔α〕20 D▼
＝−１５．５°（ｃ＝１．０、ＤＭＦ）、ｍｐ＝１７５
℃。
ｂ）Ｈ−Ｃｙｓ（ＭＢｚｌ）−Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｔｒｐ−
Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ（ＭＢｚｌ）−Ｔｈｒ−
ｏｌ・ＨＣｌ 工程ａ）の生成物3.5gをＴＦＡ／H2O（９／１）混合物
２５mlに０℃で溶解し、４５分間０℃で攪拌する。得ら
れる混合物をエチルエーテル５００mlと約５Ｎ−ＨＣｌ
エチルエーテル溶液５mlの混合物中で攪拌する。沈殿す
るペプチドをエチルエーテルで洗浄し、乾燥して標記化
合物を得る。▲〔α〕20 D▼＝−１６°（ｃ＝1.0、９５
％酢酸）。
Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ（ＭＢｚｌ）−Ｔｈｒ−
ｏｌ・ＨＣｌ 工程ａ）の生成物3.5gをＴＦＡ／H2O（９／１）混合物
２５mlに０℃で溶解し、４５分間０℃で攪拌する。得ら
れる混合物をエチルエーテル５００mlと約５Ｎ−ＨＣｌ
エチルエーテル溶液５mlの混合物中で攪拌する。沈殿す
るペプチドをエチルエーテルで洗浄し、乾燥して標記化
合物を得る。▲〔α〕20 D▼＝−１６°（ｃ＝1.0、９５
％酢酸）。
生成物は１２０℃で分解する。
ｃ）ベンジル〔Ｄ〕Ｐｈｅ−ＮＨ−ＮＨ−ＢＯＣ・ＨＣ
ｌベンズアルデヒド０．３６mlおよび３Åモレキュラー
シーブ４ｇを、メタノール５０mlに溶かしたＨ−（Ｄ）
Ｐｈｅ−ＮＨ−ＮＨ−ＢＯＣ１ｇに加え、全体を室温で
約１５時間攪拌する。ＮａＣＮＢＨ３合計６５０mgを、
窒素気流中で２０時間にわたって少量づつ加え、添加の
度にＨＣｌエーテル溶液を加えてｐＨを約６に保持す
る。生成物を取し、液をメタノールで洗浄し、減圧
濃縮し、エチルエーテルで希釈し、水洗し、エーテル層
をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、５Ｎ−ＨＣｌエーテル溶液
０．８mlを加える。沈殿を取し、エーテルで洗浄し、
乾燥して標記化合物を得る。▲〔α〕20 D▼＝−３０．
５°（ｃ＝1.0、ＤＭＦ）。分解点１８０℃。
ｌベンズアルデヒド０．３６mlおよび３Åモレキュラー
シーブ４ｇを、メタノール５０mlに溶かしたＨ−（Ｄ）
Ｐｈｅ−ＮＨ−ＮＨ−ＢＯＣ１ｇに加え、全体を室温で
約１５時間攪拌する。ＮａＣＮＢＨ３合計６５０mgを、
窒素気流中で２０時間にわたって少量づつ加え、添加の
度にＨＣｌエーテル溶液を加えてｐＨを約６に保持す
る。生成物を取し、液をメタノールで洗浄し、減圧
濃縮し、エチルエーテルで希釈し、水洗し、エーテル層
をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、５Ｎ−ＨＣｌエーテル溶液
０．８mlを加える。沈殿を取し、エーテルで洗浄し、
乾燥して標記化合物を得る。▲〔α〕20 D▼＝−３０．
５°（ｃ＝1.0、ＤＭＦ）。分解点１８０℃。
ｄ）ベンジル（Ｄ）Ｐｈｅ−ＮＨ−ＮＨ２・ＨＣｌ ベンジル（Ｄ）Ｐｈｅ−ＮＨ−ＮＨ−ＢＯＣ・ＨＣｌ0.
5gをＴＦＡ５mlに溶解し、１５分間室温で放置し、エチ
ルエーテル約１００mlと約５Ｎ−ＨＣｌ／エーテル１ml
中に混ぜ込む。沈殿する生成物を取し、エーテルで洗
浄し、乾燥して標記化合物を得る。▲〔α〕20 D▼＝−
３１°（ｃ＝1.0、ＤＭＦ）。分解点１３０℃。
5gをＴＦＡ５mlに溶解し、１５分間室温で放置し、エチ
ルエーテル約１００mlと約５Ｎ−ＨＣｌ／エーテル１ml
中に混ぜ込む。沈殿する生成物を取し、エーテルで洗
浄し、乾燥して標記化合物を得る。▲〔α〕20 D▼＝−
３１°（ｃ＝1.0、ＤＭＦ）。分解点１３０℃。
ｅ）ベンジル（Ｄ）Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（ＭＢｚｌ）−Ｐｈ
ｅ−（Ｄ）Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ（Ｍ
Ｂｚｌ）−Ｔｈｒ−ｏｌ ベンジル−（Ｄ）Ｐｈｅ−ＮＨ−ＮＨ２・ＨＣｌ0.35g
とＤＭＦ２０mlを−２０℃に冷却し、約５Ｎ−ＨＣｌエ
ーテル溶液0.8ml、次いで亜硝酸第３級ブチル1.3mlを攪
拌下に加える。混合物を−１５℃で１０分間攪拌し、約
−２５℃に冷却し、トリエチルアミン0.58ml、次いで工
程ｂ）の生成物0.86gとトリエチルアミン0.12mlのＤＭ
Ｆ10ml中冷（−１０℃）溶液を加える。反応混合物を−
１０℃で２０時間、次いで−５℃ないし０℃で約１６時
間攪拌し、トリエチルアミンを加えてｐＨを8.5-9.0に
保持する。混合物を減圧濃縮し、メタノールで希釈し、
水を加えて生成物を沈殿させる。沈殿を取し、メタノ
ール／水（１／１）で洗浄し、乾燥して標記化合物を得
る。
ｅ−（Ｄ）Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ（Ｍ
Ｂｚｌ）−Ｔｈｒ−ｏｌ ベンジル−（Ｄ）Ｐｈｅ−ＮＨ−ＮＨ２・ＨＣｌ0.35g
とＤＭＦ２０mlを−２０℃に冷却し、約５Ｎ−ＨＣｌエ
ーテル溶液0.8ml、次いで亜硝酸第３級ブチル1.3mlを攪
拌下に加える。混合物を−１５℃で１０分間攪拌し、約
−２５℃に冷却し、トリエチルアミン0.58ml、次いで工
程ｂ）の生成物0.86gとトリエチルアミン0.12mlのＤＭ
Ｆ10ml中冷（−１０℃）溶液を加える。反応混合物を−
１０℃で２０時間、次いで−５℃ないし０℃で約１６時
間攪拌し、トリエチルアミンを加えてｐＨを8.5-9.0に
保持する。混合物を減圧濃縮し、メタノールで希釈し、
水を加えて生成物を沈殿させる。沈殿を取し、メタノ
ール／水（１／１）で洗浄し、乾燥して標記化合物を得
る。
▲〔α〕20 D▼＝−１７．３°（ｃ＝1.0）、ＤＭＦ）。
mp＝173℃。
mp＝173℃。
実施例２−４ ２． ▲〔α〕20 D▼（アセテート）＝−２２．７°（ｃ＝0.4
8、９５％酢酸）。
8、９５％酢酸）。
３． ▲〔α〕20 D▼（アセテート）＝6.2゜（ｃ＝0.5、９５％
酢酸）。
酢酸）。
４． ▲〔α〕20 D▼（アセテート）＝−２１°（ｃ＝1.0、９
５％酢酸）。
５％酢酸）。
実施例５−８ 最後の酸化工程を除き、実施例１ないし４と同様の方法
により、各単環性ポリペプチドに対応する直鎖ポリペプ
チドを、化合物５ないし８として得る。
により、各単環性ポリペプチドに対応する直鎖ポリペプ
チドを、化合物５ないし８として得る。
例えば式（Ｉ）で示されるこの発明のポリペプチドの遊
離形または医薬上適用し得る保護形、並びに医薬上許容
される塩およびコンプレックスは、動物実験において価
値ある薬理的性質を示す。特に、これらは、ラットにお
ける血清生長ホルモン（ＧＨ）レベルの低下で示される
ように、ＧＨ分泌抑制活性を有する。
離形または医薬上適用し得る保護形、並びに医薬上許容
される塩およびコンプレックスは、動物実験において価
値ある薬理的性質を示す。特に、これらは、ラットにお
ける血清生長ホルモン（ＧＨ）レベルの低下で示される
ように、ＧＨ分泌抑制活性を有する。
この試験（試験１）は、ネンブタール麻酔した雄ラット
を用いて行なった。試験化合物は、種々の時間（例えば
試験開始１、６および１８時間後）に、種々の対数的に
ずらせた用量で、少なくとも１用量当り４匹のラットを
用いて投与する。ラットは、投与６０分後斬首し、血液
を集め、血清ＧＨレベルをラジオイムノアッセイで測定
する。
を用いて行なった。試験化合物は、種々の時間（例えば
試験開始１、６および１８時間後）に、種々の対数的に
ずらせた用量で、少なくとも１用量当り４匹のラットを
用いて投与する。ラットは、投与６０分後斬首し、血液
を集め、血清ＧＨレベルをラジオイムノアッセイで測定
する。
この試験において、この発明のポリペプチドは0.01ない
し５０μｇ／Kg皮下投与の用量範囲で投与して有効であ
った。
し５０μｇ／Kg皮下投与の用量範囲で投与して有効であ
った。
前記「Ｔタイプのポリペプチド」は、この試験におい
て、上記用量を投与したとき、長時間すなわち１８時間
に及ぶ期間にわたり、活性を示し得た。
て、上記用量を投与したとき、長時間すなわち１８時間
に及ぶ期間にわたり、活性を示し得た。
したがって、上記ポリペプチド（遊離形または保護
形）、塩およびコンプレックスは、ＧＨ分泌の過剰から
なる病因またはこれと結合した病因による障害、例えば
糖尿病、脈管病および先端巨大症の治療に有用である。
形）、塩およびコンプレックスは、ＧＨ分泌の過剰から
なる病因またはこれと結合した病因による障害、例えば
糖尿病、脈管病および先端巨大症の治療に有用である。
また上記ポリペプチド（遊離形または保護形）、塩およ
びコンプレックスは、標準的動物実験、例えばデフナー
等、トライアングル１６・２巻第１０５頁（１９７７
年）およびコントウレク等、スカンジナビアン・ジャー
ナル・オブ・ガストリオエント第６巻第４２３頁（１９
７１年）記載の方法において、胃腸および膵臓の分泌を
抑制する。
びコンプレックスは、標準的動物実験、例えばデフナー
等、トライアングル１６・２巻第１０５頁（１９７７
年）およびコントウレク等、スカンジナビアン・ジャー
ナル・オブ・ガストリオエント第６巻第４２３頁（１９
７１年）記載の方法において、胃腸および膵臓の分泌を
抑制する。
この試験において、この発明のポリペプチドは、0.01な
いし５０μｇ／Kgの用量範囲で投与して有効である。
いし５０μｇ／Kgの用量範囲で投与して有効である。
したがって、上記ポリペプチド（遊離形または保護
形）、塩およびコンプレックスは、胃腸障害の治療、例
えば胃潰瘍、胃腸出血、および急性膵炎の治療に有用で
ある。
形）、塩およびコンプレックスは、胃腸障害の治療、例
えば胃潰瘍、胃腸出血、および急性膵炎の治療に有用で
ある。
この発明のポリペプチドの医薬上適用し得る保護形並び
に医薬上許容される塩およびコンプレックスは、上記の
試験において遊離化合物と同じオーダーの活性を示す。
に医薬上許容される塩およびコンプレックスは、上記の
試験において遊離化合物と同じオーダーの活性を示す。
上記の用途に対する指示用量はポリペプチド約２μｇな
いし約１０mgであり、１日２〜４回の分割用量として、
または持効性製剤の形で投与するのが好適である。例え
ば腸管外投与に対する適当な投与形態は、この発明のポ
リペプチドの遊離形約0.05μｇないし約５mg、またはそ
の医薬上適用し得る保護形、または医薬上許容される塩
もしくはコンプレックスの均等量と、固体または液体の
医薬用希釈剤または担体を含むものである。
いし約１０mgであり、１日２〜４回の分割用量として、
または持効性製剤の形で投与するのが好適である。例え
ば腸管外投与に対する適当な投与形態は、この発明のポ
リペプチドの遊離形約0.05μｇないし約５mg、またはそ
の医薬上適用し得る保護形、または医薬上許容される塩
もしくはコンプレックスの均等量と、固体または液体の
医薬用希釈剤または担体を含むものである。
個々の化合物に適当な１日用量は、勿論、活性の相対力
価を含む多数の要因によって変る。この発明における好
ましい化合物は、実施例１の標題化合物である。この化
合物は、例えば上記試験１において、６０分後の活性と
して0.02μｇ／Kg皮下投与のＩＤ５０値を死した。ここ
でＩＤ５０とは、非処理対照に比較して、ＧＨレベルを
５０％低下させるに要する化合物量である。公知化合物
であるソマトスタチンでは、６０分後の活性としての試
験１によるＩＤ５０値は９３μｇ／Kg皮下投与である。
したがって、実施例１の化合物に対するＧＨ分泌抑制剤
としての指示用量は、ソマトスタチンの場合に適当な用
量の約0.01ないし0.05％である。
価を含む多数の要因によって変る。この発明における好
ましい化合物は、実施例１の標題化合物である。この化
合物は、例えば上記試験１において、６０分後の活性と
して0.02μｇ／Kg皮下投与のＩＤ５０値を死した。ここ
でＩＤ５０とは、非処理対照に比較して、ＧＨレベルを
５０％低下させるに要する化合物量である。公知化合物
であるソマトスタチンでは、６０分後の活性としての試
験１によるＩＤ５０値は９３μｇ／Kg皮下投与である。
したがって、実施例１の化合物に対するＧＨ分泌抑制剤
としての指示用量は、ソマトスタチンの場合に適当な用
量の約0.01ないし0.05％である。
この発明は、したがって、さらに １）治療を必要とする対象に、この発明のポリペプチド
（遊離形または医薬上適用し得る保護形）、または医薬
上許容される塩もしくはコンプレックスの有効量を投与
することからなる、上記対象におけるＧＨ分泌の過剰か
らなる。またはこれを伴なった病因による障害（例えば
真性糖尿病、脈管病、または先端巨大症）の治療法、お
よび胃腸障害（例えば胃潰瘍、胃腸出血、または急性膵
炎）の治療法、並びに ２）この発明のポリペプチド（遊離形または医薬上適用
し得る保護形）、または医薬上許容される塩もしくはコ
ンプレックスと、医薬上許容される希釈剤または担体か
らなる、医薬組成物 を提供するものである。
（遊離形または医薬上適用し得る保護形）、または医薬
上許容される塩もしくはコンプレックスの有効量を投与
することからなる、上記対象におけるＧＨ分泌の過剰か
らなる。またはこれを伴なった病因による障害（例えば
真性糖尿病、脈管病、または先端巨大症）の治療法、お
よび胃腸障害（例えば胃潰瘍、胃腸出血、または急性膵
炎）の治療法、並びに ２）この発明のポリペプチド（遊離形または医薬上適用
し得る保護形）、または医薬上許容される塩もしくはコ
ンプレックスと、医薬上許容される希釈剤または担体か
らなる、医薬組成物 を提供するものである。
Claims (2)
- 【請求項１】式（Ｉ） ［式中、Ａは水素またはＲＩＣＯ−〔式中、ＲＩはＣ
１−２０アルキル〕、Ａ１は水素またはＲ８−ＮＨ−Ｃ
Ｏ−〔式中、Ｒ８はＣ１−１６アルキル〕、Ａ２は水
素、Ａ３は水素、ＱはＣ１−４アルキレン、 は（Ｌ）または（Ｄ）−フェニルアラニン残基、Ｂは所
望によりＯＨで環置換されていてもよい−Ｐｈｅ−、Ｃ
−はＴｒｐ−または（Ｄ）−Ｔｒｐ−、Ｄは−Ｌｙｓ
−、ＥはＴｈｒ−、Ｆは 〔式中、Ｒ３は水素、Ｒ４は−ＣＨ（Ｒ５）−Ｘ，Ｒ５
は−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＯＨ、ＣＨ
２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３またはイソブチル、Ｘ
はＣＨ２ＯＲ２（式中、Ｒ２は水素）である〕、−ＣＨ
（Ｒ５）−Ｘは（Ｄ）または（Ｌ）配置を有し、Ｙ１お
よびＹ２はそれぞれ水素または一緒になって直接結合手
を意味し、２位および７位の残基はそれぞれ独立に
（Ｌ）または（Ｄ）配置を有する。］ を有し、遊離形または医薬上適用し得る保護形であるポ
リペプチドまたはその医薬上許容される塩もしくはコン
プレックス。 - 【請求項２】式 を有し、遊離形または医薬上適用し得る保護形である、
特許請求の範囲第１項記載のポリペプチドまたはその医
薬上許容される塩もしくはコンプレックス。
Applications Claiming Priority (2)
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